阿戈美拉汀杂质醇

阿托伐他汀片剂杂质鉴定&mdash &mdash 应用ACQUITY UPLC/Xevo G2 QTof系统 阿托伐他汀钙(Atorvastatin Calcium)，又名立普妥，人工合成的HMG-CoA还原酶抑制剂，临床常用降血脂药。有关物质的研究是阿托伐他汀钙质量研究中最重要的一部分，同时也是药品开发过程中的重要内容。本文采用沃特世(Waters® )超高效液相色谱飞行时间质谱联用(ACQUITY UPLC® /Xevo® G2 QTof/MSE)技术对阿托伐他汀(C33H35FN2O5)片剂有关物质进行分析, 快速准确推测其有关物质的分子式和结构式, 并进行相对定量。共分离分析了阿托伐他汀钙片剂明显的全部16个有关物质，给出16个有关物质的分子式和可能结构式，对阿托伐他汀钙有关物质研究工作可以起到积极的参考和推动作用。 点击以下链接下载完整解决方案： http://www.waters.com/waters/library.htm?locale=zh_CN&lid=134717881 关于沃特世公司 (www.waters.com) 50多年来，沃特世公司(NYSE:WAT)通过提供实用和可持续的创新，使医疗服务、环境管理、食品安全和全球水质监测领域有了显著进步，从而为实验室相关机构创造了业务优势。 作为一系列分离科学、实验室信息管理、质谱分析和热分析技术的开创者，沃特世技术的重大突破和实验室解决方案为客户的成功创造了持久的平台。 2011年沃特世公司拥有18.5亿美元的收入，它将继续带领全世界的客户探索科学并取得卓越成就。 联系方式： 叶晓晨 沃特世科技（上海）有限公司市场服务部 xiao_chen_ye@waters.com 周瑞琳(Grace Chow) 泰信策略(PMC) 020-83569288 13602845427 grace.chow@pmc.com.cn

玉米赤霉醇是略带雌激素活性的合成激素，有催生长、提高瘦肉率的药物特性，作为家畜增重的外源激素，效果良好，但对人体生殖系统的形成和血浆中的甲状腺素水平有影响。家畜组织中玉米赤霉醇残留量一般为&mu g/kg水平，尽管极微量，但它仍对人体有潜在的危害。目前，许多国家对玉米赤霉醇用作动物促蛋白合成激素有严格控制，甚至禁止使用。我国农业部第235号公告明确规定玉米赤霉醇禁止用于所有食用动物，所有可食动物尿液。 &alpha -玉米赤霉醇结构式如图1所示。 图1：&alpha -玉米赤霉醇结构图 本文在研究&alpha ‐玉米赤霉醇(&alpha ‐zearalanol)标准物质时，采用高效液相色谱/离子阱－飞行时间/串联质谱仪（HPLC‐IT‐TOF MS）对其中杂质进行定性鉴定。高效液相色谱/离子阱－飞行时间/串联质谱仪是将高效液相色谱和离子阱质谱仪（IONS TRAP）以及飞行时间质谱仪(TOF MS)串联起来，使其在准确质量数和灵敏度方面较之其它多级质谱有较大提高，仪器具备高分辨率性能，能够准确提供分子和碎片离子的结构信息。由HPLC‐IT‐TOF MS 得到杂质的多级谱，对碎片裂解规律进行了探索，利用TOF较高的质量准确度，推测了杂质的可能结构，并用标准品对方法进行验证，结果表明，高效液相色谱/离子阱－飞行时间/串联质谱方法对杂质定性分析是很有效的。 有关玉米赤霉醇及其杂质的离子阱-飞行时间串联质谱定性方法的详细内容请参见http://www.instrument.com.cn/netshow/SH100277/down_171768.htm。 岛津高效液相色谱‐离子阱‐飞行时间质谱LCMS‐IT‐TOF LCMS-IT-TOF是岛津公司的高端质谱仪，该仪器曾于2005年3月获得了全球著名分析仪器匹兹堡展会的银奖，这是该年度质谱仪整机产品得到的最高奖。而后，又获得了国际权威的分析仪器杂志R&D的2006年新产品大奖。 关于岛津 岛津国际贸易（上海）有限公司是（株）岛津制作所为扩大中国事业的规模，于1999年100%出资，在中国设立的现地法人公司。 目前，岛津国际贸易（上海）有限公司在中国全境拥有12个分公司，事业规模正在不断扩大。其下设有北京、上海、广州分析中心；覆盖全国30个省的销售代理商网络；60多个技术服务站，构筑起为广大用户提供良好服务的完整体系。 岛津作为全球化的生产基地，已构筑起了不仅面向中国客户，同时也面向全世界的产品生产、供应体系，并力图构建起一个符合中国市场要求的产品生产体制。 以&ldquo 为了人类和地球的健康&rdquo 为目标，岛津人将始终致力于为用户提供更加先进的产品和更加满意的服务。 更多信息请关注岛津公司网站www.shimadzu.com.cn。

背景介绍近年来，随着人们生活水平的提高、生活方式的改变，高血压合并冠心病的发病率呈逐年增高趋势，其患者多伴有不同程度的血脂异常，阿托伐他汀钙为他汀类血脂调节药，可减少胆固醇的合成，增加低密度脂蛋白受体合成，使血胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平降低，中度降低血清甘油三酯水平和增加高密度脂蛋白水平。阿托伐他汀钙常与氨氯地平等降压药联用，不仅能够有效控制高血压患者的血压水平，还具有抗动脉粥样硬化作用，明显减少心血管意外事件的发生。 在进行阿托伐他汀钙原料药质量控制时，一般用HPLC-UV法评价纯度，但传统的UV检测器对于无/弱紫外吸收的物质和共流出物无法进行有效的检测，在出现未知杂质时也无法确认其结构，此时我们需要质谱来进行检测。岛津新推出的LCMS- 2050小型化单四极杆质谱系统，其高灵敏度和高选择性可轻松应对无紫外吸收峰、共流出峰，利用Mass-it功能可以将质量信息自动添加到PDA检测器数据中以方便识别峰，并使用源内CID技术分析和识别杂质，您可同时享受如同LC检测器般方便的操作体验和质谱检测器的灵敏准确！ 分析条件取市售阿托伐他汀钙原料药(纯度98%)样品溶解成1 mg/mL的溶液。采用Nexera HPLC和LCMS-2050相结合的LC-MS系统进行分析。 分析条件如下 表1 梯度洗脱程序质谱条件Mass-it对阿托伐他汀溶液进行同时紫外-质谱检测，得到的紫外图谱如图1所示。阿托伐他汀出峰在10.5 min，在主峰前后检测到多个杂质峰。利用岛津的Mass-it功能可以将从LCMS-2050中获得的质量信息沿保留时间叠加在紫外图谱上。这样可以直观地了解主要组分和杂质的大量信息，也容易检查是否存在紫外吸收低的隐藏组分。 图1阿托伐他汀的紫外色谱和质谱信息图 源内CID为了进一步对杂质结构进行确认，需要通过离子碎片信息来进行定性分析。LCMS-2050可以通过向Qarray施加电压，在样品进入质谱四极杆分析之前，诱导分析物分子的碰撞解离来测量碎片信息，这种用于结构阐明的测量碎片离子的技术被称为源内CID。 图2源内CID技术图解 用源内CID对上述两种杂质得到的质谱如图3所示。为了阐明结构，将检测到的离子碎片的m/z与通过ACD/Labs MS Workbook Suite软件对已知杂质进行模拟的碎片信息进行匹配。结果显示杂质1和2分别为EP10.4中列出的杂质H和G(图3)。 图3 杂质1与杂质2碎片信息 操作简便LCMS-2050打破了质谱操作维护要求较高的“刻板印象”。在产品设计、仪器控制、数据分析等方面，我们都追求将其作为LC检测器的可用性。LCMS-2050体积小巧，可理想融合在现有实验室里，与岛津LC系统均可连接；它设置简单与光学检测器同样便捷，真空停止状态下，启动后６分钟即可开始工作，启动后，还可以自动检查仪器状态；配合LabSolutions LCMS软件从数据采集到数据分析，提供全程支持，并配有 “AI”积分处理算法，消除分析人员熟练程度和分析经验等的差异而产生的偏差；离子导入口（DL）无需使用工具便可轻松更换，且无需卸除真空状态，停机时间短。为了您的轻松使用，我们在每一个细节竭尽全力~ 总 结在Nexera HPLC系统中添加质谱检测器用于原料药和杂质分析，可轻松获得分子量信息，利用Mass-it功能可将质量信息直接叠加在标准的UV色谱图上，使操作人员可以一目了然地解读分析数据，杂质的结构可以通过源内CID进行确认，LCMS-2050与现有LC系统融合，显著提高数据质量和运营效率。 本文内容非商业广告，仅供专业人士参考。

岛津的工程师在新发布的模块化单四极杆液质上开了一种新型数据处理算法“Mass-it”，可生成MS标记的紫外色谱图，以方便使用单四极杆LC-MS进行药物杂质分析。 在制药CMC中，化学家通常使用LC和或LC-MS来鉴定和定量合成产品中的组分，其中许多组分仅使用LC的紫外检测器进行分析。LC-MS的优点包括灵敏度高和定性能力好。然而，数据分析的复杂性，低耐用性以及电离方法对目标化合物的限制阻碍了LC-MS的引入。 岛津开发的新型质谱，从三个方面提升质谱仪器的性能：1）“Mass-it”新型解卷积算法辅助对MS数据进行解析，2）更好的耐用性，以及3）应用范围更广的离子源。 本次研究的对象是阿托伐他汀、普萘洛尔、西草净、五氯硝基苯，使用岛津Nexera LC-40 XR液相色谱系统进行分析，该系统配置SPD-M40二极管阵列检测器和LCMS-2050模块化质谱仪（图1），该质谱仪与液相色谱仪的自动进样器模块大小相当。 图1 岛津LCMS-2050集成到HPLC/UHPLC中 实验使用ESI / APCI双离子源（DUIS），扫描质量范围（m/z 100-1000）并以正负离子同时扫描模式进行分析。Mass-it处理TIC色谱图峰并生成检测到的质量信号列表，其保留时间通过提取的离子色谱图确定。XIC保留时间使算法能够区分多个共洗脱成分信号和来自单个成分的一组相关离子信号。 图2 阿托伐他汀的紫外色谱图 按Mass-it列出的组分的m / z被标记在UV 色谱图上。图2所示的示例是高纯度阿托伐他汀样品的代表性数据，显示为单一组分。对于实际样品，算法会在检测到多个杂质组分时对其进行标记，图3展示了Mass-it在阿托伐他汀杂质检测中的应用（图3）。 图3 用Mass-it标记的阿托伐他汀多个杂质 那么该系统的耐用性究竟如何呢？工程师做了系统性实验，10000次连续进样中引入30mg化合物来测试（一次注入1μL的3种药物的混合物，每种药物的浓度为1000 ng/μL）。在MS扫描模式下的进行实验，每隔一段时间检查LC-MS的性能，图4数据显示普萘洛尔的峰面积重复性为8.5%RSD。结果表明，即使重复分析高浓度样品，也可以获得稳定的结果。 图4 LCMS-2050的长期稳定性研究显示了对高浓度样品的耐用性 LCMS-2050配备了DUIS离子源， 可通过ESI和APCI组合方式生成离子，扩大了可离子化的化合物的范围。图5展示了使用由ESI和APCI特征电离的化合物评估DUIS离子源的电离能力。DUIS(+)对西草净（Simetryn）的离子化效率与单独使用ESI(+)相当，表明APCI功能的添加仅略微影响了DUIS配置中的ESI功能。而五氯硝基苯（Quintozene）的ESI(-)离子化效果不佳，但在使用DUIS(-)离子化时，灵敏度显著得到提升（10倍）。因此，DUIS是一种多功能且通用的离子源，可以在单次分析中兼顾ESI和APCI离子化方式。 图5 西草净（上）和五氯硝基苯（下）的ESI和DUIS离子化效率对比 LCMS-2050非常坚固耐用，并配备了强大的软件功能，即使对于首次使用MS的用户，LC-MS数据也更易于理解。这些功能有望增加更多的LC-MS用于药物杂质分析。 本文内容非商业广告，仅供专业人士参考。

&beta -内酰胺类抗生素中的高分子杂质是引发速发型过敏反应的过敏原，是药物质量控制过程中的重点检测项目。目前药典中关于&beta -内酰胺类抗生素中高分子杂质的测定多采用葡聚糖凝胶Sephadex G-10自填装玻璃管柱，存在柱效低、分离时间长、分离度差、批间重现性差、操作不便等缺点，为了解决这些问题，采用小粒径、高分辨率的体积排阻色谱成品柱已成为&beta -内酰胺类抗生素中高分子杂质检测的必然趋势。 赛分科技体积排阻色谱柱 SRT® (5 &mu m)、 Zenix&trade (3 &mu m)&mdash &mdash 水溶性体积排阻色谱柱 SRT和Zenix色谱柱固定相采用专利的表面修饰技术(专利US 7,247,387B1和US 7,303,821B1)，通过在高纯度具有良好机械稳定性的硅胶基质上，键合一层均匀的纳米厚度中性亲水薄膜而制备得到。 ● 采用可控的化学修饰技术，能确保柱与柱之间有着可靠的重现性； ● 精心设计的大孔体积可保证高的分离容量以及优异的分辨率； ● 表面亲水涂层覆盖完全，使之具有优异的色谱柱稳定性，延长色谱柱寿命； ● 低盐浓度洗脱，适合LC-MS分析； ● 专利的表面修饰层，确保对样品的最大回收率； ● 广泛适用于生物分子及水溶性聚合物的分离和检测。 SRT和Zenix色谱柱对于水溶性&beta -内酰胺类抗生素中高分子杂质的检测具有良好的效果。 Mono GPC &mdash &mdash 油溶性体积排阻色谱柱 Mono GPC以具有极窄粒径和孔径分布的高交联度聚苯乙烯/二乙烯苯(PS/DVB)颗粒为基质，孔径分布均一，使分析中保留时间与分子量具有准确的线性关系。高交联度的多孔颗粒具有优异的化学和物理稳定性，因此在更换有机溶剂时可以使分子量校正曲线的形状及色谱柱的柱效几乎保持不变。Mono GPC填料具有大的孔体积，可确保对聚合物分离有着高的分辨率。 Mono GPC对于脂溶性&beta -内酰胺类抗生素中高分子杂质的检测具有良好的效果。 Zenix-150对头孢地嗪钠高分子杂质的检测注：分离度按照2010版《中国药典》附录VH计算。 &mdash &mdash 样品来源于某制药公司 良好的批间重现性 &mdash &mdash 色谱条件同上 Zenix SEC-150 材料 表面键合亲水薄膜的硅胶颗粒大小 3 &mu m 孔径 (Å ) ~ 150 蛋白分子量范围 500 - 150,000 水溶性聚合物 分子量范围 500 - 25,000 pH 稳定性 2 &ndash 8.5，短时可耐pH 8.5-9.5 反压 (7.8x300 mm) ~ 1,500 psi 最大耐受压力 (psi) ~ 4,500 盐浓度范围 20 mM - 2.0 M 最高使用温度 (oC) ~ 80 流动相的兼容性 常规水相及有机相溶剂应用实例 头孢地嗪钠 头孢西丁 头孢米诺钠 头孢拉定 头孢呋辛酯头孢地尼 头孢泊肟酯 美洛西林钠 磺苄西林钠 头孢尼西 头孢噻肟钠 头孢噻吩钠 比阿培南 阿莫西林 头孢噻利 头孢丙烯 泰比培南酯 磺苄西林钠破坏物 盐酸头孢替安 头孢硫脒 头孢特仑新戊酯 头孢哌酮钠 注：点击链接可见图谱。 优质服务 ● 提供免费的产品试用 ● 提供实际样品的色谱柱筛选和方法确认 促销公告 即日起至8月30日，凡购买一支体积排阻色谱柱，第二支体积排阻色谱柱享受五折优惠或赠送一支高端C18柱。 注：第二支体积排阻色谱柱市场价不得高于第一支。 订货信息 产品名称 粒度 孔径 规格 订货号 SRT SEC-100 5 &mu m 100 Å 7.8x300 mm 215100-7830 SRT SEC-1505 &mu m 150 Å 7.8x300 mm 215150-7830 Zenix SEC-100 3 &mu m 100 Å 7.8x300 mm 213100-7830 Zenix SEC-150 3 &mu m 150 Å 7.8x300 mm 213150-7830 Mono GPC-100 5 &mu m 100 Å 7.8x300 mm 230100-7830 关于赛分科技 赛分科技有限公司（Sepax Technologies, Inc）总部位于美国特拉华州高新技术开发区，致力于开发和生产药物与生物大分子分离和纯化领域的技术和产品。赛分科技是集研发、生产和全球销售为一体的实业型企业。公司主要产品为液相色谱柱及耗材、固相萃取柱（SPE）及耗材、液相色谱填料以及分离纯化仪器设备。在液相色谱领域里，赛分科技已开发出了100多种不同型号的液相色谱材料，涵盖了反相、正相、超临界（SFC）、手性（Chiral）、离子交换、体积排阻、亲和、HILIC等各种类别，为世界范围内液相色谱产品最为完善的企业之一。 赛分科技的创新技术使之生产出具有最高分辨率及最高效的生物分离产品，包括体积排阻、离子交换、抗体分离、和糖类化合物分离色谱填料和色谱柱，可广泛地应用于单克隆抗体、各种蛋白、DNA、RNA、多肽、多糖和疫苗等生物样品的分析、分离和纯化。赛分科技先进的技术和完善的产品线已使赛分成为全球生物分离的领航者。 公司网站： www.sepax-tech.com.cn www.sepax-tech.com

01 引言 离子色谱法测定甲醇中铵离子 监测甲醇中铵离子含量在煤基合成甲醇工艺中具有重要作用。在煤基合成甲醇过程中，会产生一系列杂质气体 ，如 CO 、NH3 以及有机硫化物、氮的氧化物、煤焦油等，而铵离子会引起合成过程中的催化剂中毒失效，致催化剂效率严重下降；同时铵离子含量较高时会降低低温甲醇洗脱硫效率、对工艺设备有严重影响。因此，通过控制甲醇中铵离子的含量 ，可以防止催化剂中毒，提高转化率，降低成本。工艺控制中工业用甲醇中铵离子含量不得大于0.05mg/L.制定工业用甲醇中铵离子测定方法，是为工业甲醇的杂质检测提供一个试验方法，对指导甲醇为原料的相关生产过程的检测具有重要意义。目前甲醇中NH4+的测定都是采用离子色谱法，2022年3月1日开始实施国标《工业用甲醇中铵离子的测定离子色谱法》，下面小编分享下甲醇中NH4测定的离子色谱法。02 相关标准 GB/T 40395-2021《工业用甲醇中铵离子的测定离子色谱法》03 皖仪科技应对方案 皖仪仪器设备 试剂耗材 甲醇：色谱纯；铵根离子：ρ=1000mg/L；一次性注射器（0.5-2mL）；有机系针式过滤器（0.22μm） 测试结果 标曲线性测试NH4+标曲重叠谱图NH4+线性说明：由于所有胺类物质一次线性范围均较窄，本次按照标准要求配置的标准曲线系列梯度范围较宽，因此，标准曲线采用二次曲线拟合，本次测试铵离子线性相关系数为R2=0.99996，线性良好。------ 重复性测试 ------ NH4+0.05mg/L连续3针测试谱图NH4+0.2mg/L连续3针测试谱图NH4+2.0mg/L连续3针测试谱图 ------ 重复性结果 ------ 说明：根据谱图及测试结果可见，所有组分定量重复性均小于1%，定性重复性均小于0.2%，测试重复性良好。------ 检出限 ------ 注：标准中规定，在进样体积为50μL下，测定下限为0.01mg/L，本测试以NH4+0.05mg/L进样，考察其峰高，取测试最大噪声，以3倍信噪比对应峰高为检出限。------ 测试结果 ------ 经计算，本次测试 NH4+检出限为 0.434μg/L，小于标准要求的 0.01mg/L。04 总结 结果表明 本文采用离子色谱法，对甲醇中 NH4+进行测定，准确度高，灵敏性好，精密度好，该法可用于甲醇中 NH4+的测定。05 注意事项 — END —扫描二维码 ｜

惠氏营养品在南京铭奥购买了德国盖博的牛奶杂质度测定仪/杂质度检测仪/杂质度分析仪SEDILAB-E。 技术参数 全自动杂质度测定仪 → 用于乳品，牛奶杂质度的测试→ 检测速度：800样品/小时→ 每一滤膜可测500ml牛奶溶液→ 杂质度板直径：32mm

导读NDMA杂质超标下架雷尼替丁？因叠氮杂质召回厄贝沙坦？包材有溶剂残留导致生产企业被监管部门处罚数万元？药用辅料不当导致患者死亡？近几年连续发生多起因药物含有不合规杂质，而被要求市场召回的案例。因药物杂质超标而导致不合格问题，时刻触碰着分析行业老师们的神经：又是杂质？不同杂质参照哪种法规进行检测？杂质如何控制限度？使用哪种仪器进行检测？有没有成熟的方案可参考？药物杂质种类多：包括有机杂质、无机杂质、残留溶剂，涉及到仪器种类广、分析方法和前处理技术复杂多样。今天，我们带来了岛津药物杂质综合分析方案《药物杂质分析综合应用文集》，涵盖色谱、质谱、光谱产品仪器方面的杂质分析案例，快来一起随小编看看吧。药物杂质分析法规指南药物杂质一直是药品研发生产中风险控制的重要内容,药物杂质影响到药物的质量和临床疗效。人用药品注册技术要求国际协调会（ICH）按照杂质理化性质将其分为三大类：有机杂质、无机杂质及残留溶剂。不同杂质参考法规不同，具体如下表所示。杂质类型及法规参考依据《药物杂质分析综合应用文集》密切关注相关药典、法规、标准的更新和发布，聚焦时事热点，如沙坦类物质中亚硝胺类基因毒性杂质事件、溶剂残留检测要求、元素杂质分析国际标准等。针对药物杂质不同理化性质，开发契合标准和法规的药物杂质分析应用报告。形成一份包含多种类型杂质分析的综合应用文集，为相关科研和分析工作人员提供一定的参考。更多应用详情，请关注岛津官网，下载《药物杂质分析综合应用文集 》。典型案例分享案例分享1在线体积排阻反相液相色谱-飞行时间质谱鉴定注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠中聚合物杂质建立在线体积排阻-反相液相色谱-飞行时间质谱法(SEC-RPLC-QTOFMS)用于注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠中的聚合物杂质的鉴定。一维采用SEC分离条件，将头孢哌酮和聚合物杂质进行分离，分离所得聚合物杂质通过中心切割技术收集到二维RPLC中脱盐和进一步分离，采用Q-TOF为检测器，采集分离所得杂质一级和二级质谱信息后对其进行结构鉴定。推测出9个杂质的结构，其中有4个为闭环二聚物。二维SEC-RPLC-QTOFMS杂质鉴定系统流路图头孢哌酮聚合物峰液相色谱图及空白溶剂二维色谱图案例分享2超临界流体色谱系统在原料药杂质分析中的应用二乙酰鸟嘌呤是重要的医药中间体，杂质检测是其质量控制的关键。该化合物在常用溶剂中溶解性差，并且遇水分解，使得常规的RP-HPLC分析不能实现。使用的岛津Nexera UC SFC-UV系统，对药物中间体二乙酰鸟嘌呤中的杂质进行分析，有效避免使用反相色谱分析中该药物不稳定遇水分解的可能，并且SFC系统分析速度快、重现性好、灵敏度高。甲醇和乙醇作为改性剂时分离效果对比（检测波长：264 nm）1.OD-H-甲醇，2.OD-H-乙醇，3.SFC-A-甲醇，4.SFC-A-乙醇案例分享3电感耦合等离子体质谱法测定喷雾剂中的元素杂质含量参考美国药典USP对元素杂质的限量要求及USP对元素杂质的测定方法，利用电感耦合等离子体质谱法（ICP-MS）测定了吸附给药样品中的重金属元素和其它元素杂质的含量。结果全符合USP规定每种目标元素的线性、加标回收率的要求，该方法操作简便、快速，样品前处理简单，可以满足美国药典对口服药中杂质元素限量值的测定要求。样品分析结果及加标回收率《药物杂质分析综合应用文集》目录有机杂质分析1、工艺及降解杂质高效液相色谱法分析盐酸多西环素中的有关物质高效液相色谱法结合Co-injection功能测定双氯芬酸钠肠溶片有关物质采用加校正因子主成分自身对照法测定马来酸依那普利片有关物质二维液相色谱法用于碘帕醇对映异构体杂质的定量分析液相色谱-四极杆飞行时间质谱联用分析头孢替唑钠及其杂质在线体积排阻反相液相色谱-飞行时间质谱鉴定注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠中2、聚合物杂质在线二维液相色谱-四极杆飞行时间质谱法鉴定盐酸氟西汀的杂质超临界流体色谱系统在原料药杂质分析中的应用3、遗传毒性杂质三重四极杆气质联用法同时测定药品中八种磺酸酯类基因毒性杂质三重四极杆气质联用法测定沙坦类药物中六种N-亚硝胺含量高效液相色谱应用于沙坦类原料药中NDMA和NDEA的检测三重四极杆液质联用法检测缬沙坦原料药中六种亚硝胺类杂质厄贝沙坦原料中叠氮类遗传毒性杂质AZBC的分析厄贝沙坦原料中叠氮基遗传毒性杂质MB-X的分析三重四极杆气质联用法测定丁酸氯维地平中基因毒性杂质丁酸氯甲酯和2,3-二氯苯甲醛含量三重四极杆液质联用系统测定甲磺酸伊马替尼中芳香胺类遗传毒性杂质含量药品中无机（元素）杂质分析ICH Q3D X-射线荧光光谱法分析原料药的元素杂质电感耦合等离子体光谱法测定原料药样品中的元素杂质含量利用电感耦合等离子体质谱测定药物中间体中Pd催化剂残留量电感耦合等离子体质谱法测定喷雾剂中的元素杂质含量利用电感耦合等离子体质谱测定葡萄糖注射液中重金属元素含量残留溶剂检测气相色谱结合顶空进样器测定药品中微量环氧氯丙烷残留顶空-气相色谱法测定化学药品中三种溶剂残留气相色谱法测定药用辅料聚山梨酯80中六种杂质含量气质联用仪结合顶空进样器测定药品中溶剂残留顶空-气质联用法测定药物中水合肼含量了解更多应用，敬请下载《药物杂质分析综合应用文集》撰稿人：孟海涛本文内容非商业广告，仅供专业人士参考。

探索寡核苷酸杂质分离 Shim-pack Scepter Claris色谱柱具有治疗潜力的核酸和mRNA疫苗在制药工业成为新的增长点。其中寡核苷酸发展迅猛，寡核苷酸是由20到60个碱基组成的单链或双链核酸片段。包括反义寡核苷酸（ASOs）、小干扰RNA （siRNA）、microRNA以及适配体。在生物化学、分子生物学和遗传学中有着广泛的应用。寡核苷酸由于细胞外稳定性低，溶剂被核酸酶解，同时难以进入细胞等因素的影响发展缓慢，近些年，由于核酸修饰（磷酸骨架，碱基以及糖环的修饰）以及递送介质（脂质体等）等相关技术的突破，使其成为继小分子药物、抗体蛋白质药物之后，出现的一类新模式药物，是近年药物开发的热点之一。寡核苷酸的结构决定了它极性非常强，在常规的反相色谱柱上很难保留，可以使用HILIC模式、离子交换模式或者借助于离了对试剂在反相柱上实现保留，不同分离模式各自有自己的局限性。IP-RP作为其中最常用的一种，应用范围最广，今天我们从方法开发的角度一探究竟。Part 1方法初筛不同离子对试剂的选择对于物质的保留差异较大。此次分析的样品是20个碱基的寡核苷酸，优先选择TEA作为离子对试剂，后期因为涉及进质谱进行质量确认，所以加入了100mmol的HFIP增加灵敏度。采用不同比例的有机相、结合不同浓度的缓冲盐浓度，优化色谱方法，得到24张色谱图，叠加如下文图1所示。整体色谱柱峰形优异，惰性化柱管对于因柱管导致的峰形拖尾等问题，改善明显。从②⑤⑧可以看出，随着离子对试剂浓度的增加，保留提升，分离得到进一步的改善。HFIP浓度以及有机相的比例会影响基线，200mmol/L的HFIP中有100%纯乙腈流动相会引起基线的抬升，比如⑬ , ⑯ , ⑲ 和㉒ 的实验结果。对比结果⑧和结果⑳ ，可以看出HFIP的提升，对于分离展现出不同的效果。此外，在一些文章中也提到需要在流动相中加入一定比例的HFIP，这样使得TEA的溶解度变小， 因而TEA更容易绑缚在固定相上形成更稳定的离子对试剂层 。这促使离子相互作用的分离机制非常显著，尤其针对于硫代寡核苷酸。从②③的实验结果可以看出，不同的有机试剂含量对于杂质分离展现不同的选择性。不同流动相HFIP和TEA中的浓度、以及有机溶剂乙腈与甲醇的混合比例对FLP和FLP相关杂质分离影响较大。最终，通过矩阵设计，考察分离效果，结果表明实验条件⑤的分离效果最佳，采用的流动相条件为:100mM HFIP 10mM TEA/ACN 50%_MeOH 50%。Part 2方法优化文献中提到升高的柱温通常减小峰宽，从而一定程度上改善了杂质分离，因此也是主要的一个影响因素。Scepter Claris C18色谱柱采用杂化硅胶，不仅具有杂化硅胶可以耐受高柱温的特性，而且Scepter Claris色谱柱采用生物惰性涂层，相比于其他柱管的惰性化程度，惰性更优，峰形改善更明显。所以，进一步优化如图3所示，柱温65℃的峰展宽更弱，峰形更窄。完整实验结果请查看“岛津实验器材”微信公众号或直接访问：https://mp.weixin.qq.com/s/NIT32ALeXXVa0t17JJ66uw 采用岛津Nexera XS inert 系统，配套岛津全新卓越惰性杂化硅胶色谱柱——Shim-pack Scepter Claris C18，从流动相比例、梯度、柱温等方面优化方法，避免了不锈钢柱管吸附导致的峰形问题，有效实现寡核苷酸的分离分析。结合LabSolutions MD可实现整个工作流程优化自动化，包括生成分析进度表、如自动峰值跟踪具体的数据处理功能、色谱的评价值和设计空间等，有效提升方法开发的效率。立即询价产品目录《岛津Shim-pack Scepter系列液相色谱柱》点击立即查看最新药斯卡排行榜

p style=" text-indent: 2em " 不同的药物的生产工艺决定了来源各异、种类众多的杂质类型。杂质的成份复杂且含量较低，难以检测。然而，药品的安全关系到千千万万人的生命安全，必须制定严格的要求来控制药品的质量。 /p p style=" text-indent: 2em margin-top: 15px " span style=" color: rgb(0, 112, 192) " strong 相关政策 /strong /span br/ /p p style=" text-indent: 2em text-align: justify margin-top: 10px " 为控制药物中遗传毒性杂质潜在的致癌风险， span style=" color: rgb(255, 0, 0) " strong 2020版中国药典 /strong /span 四部通则部分，添加了 span style=" color: rgb(255, 192, 0) " strong 《9306 遗传毒性杂质控制指导原则》 /strong /span 。这个新的指导原则为药品标准制修订、上市药品安全性再评估提供参考。 br/ /p p style=" text-indent: 2em " 药物杂质包括有机杂质、无机杂质以及残留溶剂等等。其中，2006年提出的基因毒性杂质是近两年关注的热门。该杂质又叫遗传毒性杂质（genotoxic impurities, GTIs），是指能引起遗传毒性的杂质。包括直接或间接损伤细胞DNA产生致突变和致癌作用的物质，也包括其他类型无致突变性杂质。 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " EMEA和FDA发布了相应的指南。2007年欧洲药品局EMEA实施了关于基因毒性杂质的解决方案。2008美国FDA发布了《Guidance for industry—Genotoxic and Carcinogenic Impurities in Drug Substances and Products: Recommended Approaches》 /p p style=" text-indent: 2em text-align: justify " 对于未知数据的基因毒性杂质，制定了 span style=" color: rgb(255, 0, 0) " strong 相关摄入阈值TCC /strong /span （ span style=" color: rgb(255, 192, 0) " strong Threshold of Toxicological Concern，毒性物质限量 /strong /span ），也叫做毒理学关注阈值。其意义在于最大程度上保证服药的安全，使致突变的风险低于相关限度。 span style=" color: rgb(255, 0, 0) " strong TTC的限度为1.5 μg/d /strong /span 。 /p p style=" text-indent: 2em text-align: justify margin-top: 20px " span style=" color: rgb(0, 112, 192) " strong 基因毒性杂质来源与分类 /strong /span /p p style=" text-indent: 2em text-align: justify margin-top: 10px " 基因毒性杂质可能产生的环节包括：1）新药合成；2）原料纯化；3）存储运输（与包装物接触）等。其主要来源有：原料药合成过程中的起始物料、中间体、试剂、反应副产物；药物在合成、储存或者制剂过程中的降解产物；部分药物通过激活正常细胞而产生基因毒性物质。常见类型有卤代烷烃、磺酸酯/烷基磺酸酯/芳基磺酸酯、氮亚硝胺类化合物、硫酸二甲酯和硫酸二乙酯、双烷基硫酸酯、氨基甲酸乙酯、环氧化合物、四甲基哌啶氧化物、肼类、芳香胺、硼酸以及乙酰胺等，在列表中的种类有1,574种。这些结构在药物中就是“警示结构”。（如下图） /p p style=" text-align: center margin-top: 15px " img style=" max-width: 100% max-height: 100% width: 505px height: 423px " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/202007/uepic/8020e615-ec50-477a-954a-243f7067ac87.jpg" title=" 种类.jpg" alt=" 种类.jpg" width=" 505" height=" 423" / /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em margin-top: 15px " 化药中基因毒性杂质的案例有很多报道，比如沙坦类药物中的叠氮化物、亚硝胺类化合物，美罗培南中的318BP、M9、S5，抗艾滋药物Viracept (nelfinavir mesylate)中的甲基磺酸乙酯，以及阿瑞匹坦中的对甲苯磺酸甲酯、对甲苯磺酸异丙酯等等。 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em margin-top: 20px " span style=" color: rgb(0, 112, 192) " strong 基因毒性作用原理 /strong /span /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em margin-top: 15px " 根据Miller理论，基因毒性试剂是亲电试剂或者可以代谢成亲电试剂，与DNA上的亲核基团反应生造成基因毒性。 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em margin-top: 10px " span style=" color: rgb(255, 0, 0) " strong 酰基卤化物： /strong /span 由于卤原子电负性较大，吸引电子，导致羰基碳非常缺电子，一旦和DNA接触，会和腺嘌呤的羰基氧发生酯化反应。二甲氨基甲酰氯和二乙氨基甲酰氯被IARC归为致癌物2A类。 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em margin-top: 10px " span style=" color: rgb(255, 0, 0) " strong 甲醛： /strong /span 高活性致癌物，与DNA发生多种反应。 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em margin-top: 10px " span style=" color: rgb(255, 0, 0) " strong 卤代脂肪族类： /strong /span 毒性取决于卤素的性质、数量和位置以及化合物的分子大小。 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " 一卤甲烷的肝脏代谢的第一步是与谷胱甘肽(GSH)结合，导致S-甲基谷胱甘肽的形成。最终可能转化为甲硫醇（有毒的代谢物）。甲醛产生也可能导致细胞损伤。甲醛来源于细胞色素P450直接氧化母体化合物或甲硫醇的代谢。 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " 二卤代烷烃通常通过谷胱甘肽或者细胞色素P450代谢后活化，产生遗传毒性。 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " 三卤代烷烃容易被P450氧化活化，产生光气，光气是一种高活性的亲电中间体。完全卤代烷烃倾向于自由基机理反应。 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " 四氯化碳在P450中被还原成三氯甲基自由基，该自由基和DNA之间的加合物是导致肝癌的主要原因。 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em margin-top: 10px " span style=" color: rgb(255, 0, 0) " strong 亚硝酸烷基酯亚硝酸酯： /strong /span 亚硝酸酯和DNA上的氮发生酯交换反应。 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em margin-top: 10px " span style=" color: rgb(255, 0, 0) " strong α，β-不饱和羰基： /strong /span 活泼的迈克尔受体，容易被亲核试剂进攻β碳或者羰基碳。 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em margin-top: 10px " span style=" color: rgb(255, 0, 0) " strong 醌： /strong /span 亲核剂的烷基化。易于被亲核试剂进攻，可以和蛋白质上GSH、半胱氨酸烷基化。氧化还原反应。它们可以与相应的半醌自由基进行酶促(即细胞色素P450/P450还原酶)和非酶氧化还原循环，导致ROS的形成，包括超氧阴离子，过氧化氢，并最终形成羟基自由基。ROS是造成衰老和癌变的主要元凶。 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em margin-top: 10px " span style=" color: rgb(255, 0, 0) " strong 烷基化间接作用试剂： /strong /span 单卤代烯烃卤代烯烃经过P450代谢后会被氧化成环氧化合物，然和和DNA反应诱导癌变。多卤代烯烃的反应更为复杂，三氯代乙烯进过P450代谢可以生成酰氯、环氧、氯代醛，这些物质均会诱导癌变。 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em margin-top: 10px " span style=" color: rgb(255, 0, 0) " strong 肼类： /strong /span 该类物质通过P450中氧化酶的催化，肼被氧化成偶氮类化合物。然后反应生成一系列碳正离子、自由基等活性物质，最终导致DNA烷基化，诱导癌变。脂肪族偶氮化合物该系列化合物是肼的氧化中间体。 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em margin-top: 10px " span style=" color: rgb(255, 0, 0) " strong N-亚硝胺化合物： /strong /span 一类非常稳定的化学致癌物。代谢得到活性烷基和大分子（DNA或者蛋白质）烷基化是产生遗传毒性和致癌性的主要原因。得到的小分子醛会进一步和DNA结合造成额外的损伤。NDMA在缬沙坦中的限度被要求限制到＜0.3 ppm。 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em margin-top: 10px " span style=" color: rgb(255, 0, 0) " strong 芳香胺： /strong /span 必须代谢为反应性亲电试剂，才发挥致癌作用。对于芳香胺和酰胺，这通常涉及N-羟基芳胺和N-羟基芳酰胺的初始N-氧化。这是由细胞色素P450介导的。在通过酶的酯化作用进一步活化，形成活性亲电物种。最终造成DNA损伤。 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em margin-top: 20px " span style=" color: rgb(0, 112, 192) " strong 检测方案 /strong /span /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em margin-top: 15px " 对于基因毒性杂质，只有高灵敏度、高选择性的分析方法才能为更好地选择和建立基因毒性杂质的检测方法提供重要参考。分析方法包括 span style=" color: rgb(255, 0, 0) " strong GC、LC、GC-MS和LC-MS法 /strong /span 等，还有相关的前处理技术包括 span style=" color: rgb(255, 0, 0) " strong 顶空分析法、固相萃取法和衍生化法 /strong /span 等。下图所示为，不同的基因毒性杂质的检测策略。 /p p style=" text-align: center " span style=" font-size: 14px " strong 表1 /strong 不同类型杂质的检测方法和前处理办法 /span /p p style=" text-align: center" img style=" max-width: 100% max-height: 100% width: 443px height: 475px " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/202007/uepic/09a28c14-95da-4f42-8d1f-76fe5f0190fc.jpg" title=" 不同杂质的解决方案.png" alt=" 不同杂质的解决方案.png" width=" 443" vspace=" 0" height=" 475" border=" 0" / /p p style=" text-align: center margin-top: 20px " span style=" font-size: 14px " strong 表2 /strong 常用分析方法的特点 /span /p p style=" text-align: center" img style=" max-width: 100% max-height: 100% width: 461px height: 303px " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/202007/noimg/7c9ec587-73dc-4805-9637-bff9c8d74d87.gif" title=" 分析方法特点.gif" alt=" 分析方法特点.gif" width=" 461" height=" 303" / /p p style=" text-align: center" img style=" max-width: 100% max-height: 100% width: 525px height: 428px " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/202007/uepic/3c20ff8e-079b-469e-ba13-e1236aea38f9.jpg" title=" 决策树.png" alt=" 决策树.png" width=" 525" height=" 428" / br/ /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em margin-top: 15px " span style=" color: rgb(0, 112, 192) " strong 具体解决方案【附连接】 /strong /span /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em margin-top: 10px " span style=" color: rgb(255, 0, 0) " （杂质：卤代烷） /span /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " 【Agilent GC-MS】N,N-二甲基-3-氯丙胺盐酸盐（1,3-溴氯丙烷） br/ & nbsp & nbsp & nbsp & nbsp & nbsp & nbsp & nbsp & nbsp & nbsp & nbsp & nbsp & nbsp & nbsp & nbsp & nbsp & nbsp & nbsp & nbsp & nbsp & nbsp & nbsp Intuvo 9000 气相色谱系统+5977B单四极杆质谱检测器 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em margin-top: 10px " span style=" color: rgb(255, 0, 0) " （杂质：N-亚硝基二甲胺，NDMA） /span /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " a href=" https://www.instrument.com.cn/application/Solution-928363.html#advant" target=" _blank" 【Thermo】缬沙坦及雷尼替丁 /a /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " a href=" https://www.instrument.com.cn/application/Solution-924963.html" target=" _blank" 【岛津】氯沙坦： LCMS-8050 高效液相色谱-三重四极杆质谱 /a /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " a href=" https://www.instrument.com.cn/application/Solution-912288.html" target=" _blank" 【WATERS】缬沙坦——UPLC I-Class,Xevo TQ-S micro /a /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em margin-top: 10px " span style=" color: rgb(255, 0, 0) " （杂质：环氧化物/醚） /span /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " a href=" https://www.instrument.com.cn/application/Solution-911034.html" target=" _blank" 【Thermo】盐酸普萘洛尔：高分辨液质Q Exactive Focus+ESI和APCI /a /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em margin-top: 10px " span style=" color: rgb(255, 0, 0) " （杂质：磺酸类、磺酸酯、氨基酯类） /span /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " a href=" https://www.instrument.com.cn/application/Solution-871218.html" target=" _blank" 【Thermo】Triplus 300 顶空自动进样器+1300GC+ISQ-MS /a /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " a href=" https://www.instrument.com.cn/application/Solution-912519.html" target=" _blank" 【SHIMADZU】维格列汀：GCMS-TQ8050 NX /a /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " a href=" https://www.instrument.com.cn/application/Solution-926017.html" target=" _blank" 【SHIMADZU】酸肌酸钠 /a /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " a href=" https://www.instrument.com.cn/application/Solution-532949.html" target=" _blank" 【WATERS】——Waters Xevo TQD 三重四极杆质谱：快速正负切换的模式 /a /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " a href=" https://www.instrument.com.cn/application/Solution-813258.html" target=" _blank" 【Gs-Tek】(毛细管柱)气相柱GSBP-INOWAX 30m-0.25mm-0.25um液体直接进样法 /a br/ /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em margin-top: 10px " span style=" color: rgb(255, 0, 0) " （杂质：4-硝基卞醇） /span /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " a href=" https://www.instrument.com.cn/application/Solution-912413.html" target=" _blank" 【Thermo】 TSQ 8000 Evo+Unknown Screening 插件 /a br/ /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em margin-top: 10px " span style=" color: rgb(255, 0, 0) " （杂质：氯苯胺） /span /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " a href=" https://www.instrument.com.cn/application/Solution-822564.html" target=" _self" 【SHIMADZU】 /a span style=" color: rgb(255, 0, 0) " br/ /span /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em margin-top: 10px " span style=" color: rgb(255, 0, 0) " （杂质：丁酸氯甲酯和2,3-二氯苯甲醛） /span br/ /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " a href=" https://www.instrument.com.cn/application/Solution-910495.html" target=" _blank" 【SHIMADZU】丁酸氯维地平 /a /p p br/ /p p （文中图片来自文献：汪生, 杭太俊. 药物中基因毒性杂质检测策略的研究[J]. 中国新药杂志, 2019(23).） /p p style=" text-align: center" img style=" max-width: 100% max-height: 100% width: 151px height: 46px " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/202007/noimg/857572b4-04e8-4c23-8b52-b8b57dd8fb2c.gif" title=" 箭头分割线.gif" alt=" 箭头分割线.gif" width=" 151" height=" 46" / /p p style=" text-align: center" a href=" https://www.instrument.com.cn/zt/chemmed-impurity" target=" _blank" img style=" max-width:100% max-height:100% " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/202007/uepic/e377c5b6-1a94-40a2-b0ba-868cd2c52f62.jpg" title=" w640h110impurity.jpg" alt=" w640h110impurity.jpg" / /a /p p span style=" color: rgb(255, 0, 0) " strong & nbsp span style=" color: rgb(0, 0, 0) " 欲了解更多”药典与化药杂质“相关内容，请点击 span style=" background-color: rgb(255, 192, 0) color: rgb(255, 0, 0) " 图片 /span 进入以上专题~ /span /strong /span /p p style=" text-align: center margin-top: 10px " a href=" https://www.instrument.com.cn/webinar/meetings/yoloChemDrug2020/" target=" _blank" img style=" max-width: 100% max-height: 100% width: 640px height: 110px " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/202007/uepic/ab578eb9-cc5b-4578-a6d9-26c3d27e426d.jpg" title=" 2020 banner.jpg" alt=" 2020 banner.jpg" width=" 640" vspace=" 0" height=" 110" border=" 0" / /a /p p & nbsp strong 2020年“化药杂质研究与技术”WEBINAR【戳链接，看回放】 /strong span style=" color: rgb(255, 0, 0) " strong /strong /span br/ /p

伦敦金属交易所(London Metal Exchange,LME)是世界上最大的有色金属交易所，成立于 1876 年，于 2012 年被香港证券交易所英镑收购，成为其全资附属公司。伦敦金属交易所的交易品种主要有铜、铝、铅、锌、镍和铝等，发布的成交价格被广泛作为世界金属贸易的基准价格，其价格和库存对世界范围的有色金属生产和销售有着重要的影响。如同 24K 金与 18K 金的差价一样，不同纯度金属的价格差异明显。因此，伦敦金属交易所对交易金属的纯度有着严格的分级和要求，对检测手段也有着严格的规范。从本文开始，我们将陆续推出伦敦金属交易所有色金属质量控制系列 —— 高纯基体金属的 ICP-OES 分析，以镍、铅、铝等为例，让大家了解电感耦合等离子体发射光谱(ICP-OES)技术在分析高纯度金属基体中的杂质元素的应用，以及珀金埃尔默 Avio 系列 ICP-OES 在此领域应用的技术特点和优势。ICP-OES 的英文为 Inductively Coupled Plasma Optical Emission Spectrometer，基本原理简单说来就是元素的原子或离子受热或电激发后，发生电子层跃迁，随后从激发态回到基态时发射出具有特征波长和强度不同的电磁辐射，从而进行元素的定性和定量。ICP-OES 系统的组成如下图所示。ICP-OES 技术具有高效稳定，连续快速多元素同时测定，精确度高，检测线性宽等特点，能够进行 70 多种金属元素和部分非金属元素的分析，多数元素的检出限能达到 ppb 级，在地质、冶金、环保、化工、生物、医药、食品、农业等方面用途广泛。那么，让我们先从用途最为广泛的合金材料之一金属镍中的杂质检测开始说起吧！金属镍中的杂质检测金属镍(Ni)由于其具备高温和低温下的高耐腐蚀性和高强度，成为合金材料生产制备中最广泛使用的金属材料之一。伦敦金属交易所发布了不同规格的金属镍的杂质要求，表 1 列举了99.80% 纯度金属镍标准规范中的杂质要求。表1.伦敦金属交易所 99.80% 纯度金属镍（镍标准规范）众所周知，谱线干扰是使用 ICP-OES 检测高纯基体金属样品中的杂质时常常遇到的难题。我们看看珀金埃尔默如何使用 Avio 500 电感耦合等离子体光谱仪(ICP-OES)，并利用多谱拟合专利技术(MSF)解析谱线，成功消除主体元素 Ni 对 某些杂质元素如 Bi 和 Sn 的测定干扰，准确检测高纯度金属镍中的杂质元素。样品样品以 5% 硝酸(v/v)消解。按照“99.80% 纯度金属镍标准规范”的要求，所有分析在 1% Ni 溶液中进行，并按照其对杂质元素含量的规定进行加标回收实验。标准工作曲线用 5% 硝酸(v/v)溶液配制浓度水平为 0.25，0.5 和 1.0 ppm 的混合标准溶液。仪器珀金埃尔默 Avio 500 ICP-OES，仪器参数、实验条件设置见表 2，各杂质元素的测定波长见表 3。表2. Avio 500 ICP-OES 仪器参数和实验条件表3. 各杂质元素的测定波长回收率混合标准溶液加到 1% Ni 溶液中的回收率均在 ±10% 以内，结果如图 1 所示，表明能够准确检测低浓度的杂质元素。图1. 各杂质元素在 1% 浓度 Ni 溶液中的加标回收率干扰消除在检测中，Bi 和 Sn 的测定会明显受到 Ni 基体的光谱干扰。使用珀金埃尔默多谱线拟合(MSF)专利技术（原理如图 2 所示），建立模型，可以消除 Ni 谱线干扰。图2. 珀金埃尔默多谱线拟合(MSF)专利技术方法检出限方法检出限定义为连续 7 次测量 1% Ni 溶液中各杂质元素为 0.25 ppm 的测量值的标准偏差的 3 倍，结果如图 3 所示，表明方法的检出限符合金属镍标准规范要求。图3. 1% Ni 溶液中各杂质元素的检出限（蓝色）和金属镍标准规范要求（红色，按100倍稀释99.80%纯 Ni 计算）仪器稳定性通过 6 小时连续分析 1% Ni 溶液中内标物 钪(Sc)的光谱信号强度的变化考察仪器的稳定性，结果见图 4，信号强度的变化在 ±10% 以内，表明仪器有着良好的稳定性 。图 4. 1% Ni 溶液中内标物钪(Sc)的光谱信号强度变化本文证明了珀金埃尔默 Avio ICP-OES 可以对高纯 Ni 中的杂质元素进行准确分析，符合伦敦金属交易所对高纯金属 Ni 的要求。通过使用多谱线拟合(MSF)技术解析谱线， 成功消除了主体元素 Ni 对 Bi 和 Sn 的测定干扰。 Avio 200 ICP-OESAvio 500 ICP-OES 扫描下方二维码，即可下载珀金埃尔默ICP-OES相关应用资料。下期预告伦敦金属交易所有色金属质量控制系列（2），高纯金属基体的ICP-OES分析：Avio 500 分析金属铅中的杂质，将介绍伦敦金属交易所对金属铅的标准规范，以及Avio 系列ICP-OES在其分析中，特别是在成本控制方面的表现，敬请期待。

2015年4月13日，上海——科学服务领域的世界领导者赛默飞世尔科技（以下简称：赛默飞）近日推出了基于Thermo Scientific? Q Exactive? Focus高分辨液质产品的药物杂质定量分析解决方案，该解决方案利用Q Exactive Focus的高灵敏度定量能力，实现了对盐酸美金刚片中微量杂质N-(二甲基金刚烷)甘氨酸的完美定量分析。药物中含有杂质会降低疗效，影响药物的稳定性，有的甚至对人体健康有害或产生其他毒副作用，因此加强对药物杂质的分析与控制已成为国内外药品生产企业共同关注的话题，随着对药物杂质的不断认识和法规要求的日益严苛，需要有更高灵敏度的检测手段来应对此类挑战。Q Exactive Focus结合了高性能四极杆和Orbitrap高分辨质量分析器，具有媲美高端三重四极杆的灵敏度和极佳的重现性，本应用利用Q Exactive Focus的多种高分辨扫描模式，对中重度至重度阿尔茨海默型痴呆治疗药物盐酸美金刚片中杂质N-(二甲基金刚烷)甘氨酸进行了不同方式的定量，获得了远优于进口药品注册标准中的液质定量效果，这表明Q Exactive Focus作为高分辨液质，不仅能胜任定性工作，同时也能够完美的应用于杂质定量研究，Fullscan、SIM和PRM三种扫描方式更可满足杂质定量的广泛性、灵敏度和专属性需求。 产品手册下载链接：http://www.thermoscientific.cn/content/dam/tfs/Country%20Specific%20Assets/zh-ch/CMD/MS/LSMS/documents/Q%20Exactive%20Focus%E4%B8%8D%E5%90%8C%E9%AB%98%E5%88%86%E8%BE%A8%E5%AE%9A%E9%87%8F%E6%96%B9%E5%BC%8F%E5%9C%A8%E8%8D%AF%E7%89%A9%E5%88%86%E6%9E%90%E4%B8%AD%E7%9A%84%E5%BA%94%E7%94%A8-20150304.pdf---------------------------------------关于赛默飞世尔科技赛默飞世尔科技（纽约证交所代码：TMO）是科学服务领域的世界领导者。公司年销售额170亿美元，在50个国家拥有约50,000名员工。我们的使命是帮助客户使世界更健康、更清洁、更安全。我们的产品和服务帮助客户加速生命科学领域的研究、解决在分析领域所遇到的复杂问题与挑战，促进医疗诊断发展、提高实验室生产力。借助于首要品牌Thermo Scientific、Applied Biosystems、Invitrogen、Fisher Scientific和Unity Lab Services，我们将创新技术、便捷采购方案和实验室运营管理的整体解决方案相结合，为客户、股东和员工创造价值。欲了解更多信息，请浏览公司网站：www.thermofisher.com赛默飞世尔科技中国赛默飞世尔科技进入中国发展已有30多年，在中国的总部设于上海，并在北京、广州、香港、台湾、成都、沈阳、西安、南京、武汉等地设立了分公司，员工人数约3700名。我们的产品主要包括分析仪器、实验室设备、试剂、耗材和软件等，提供实验室综合解决方案，为各行各业的客户服务。为了满足中国市场的需求，现有8家工厂分别在上海、北京和苏州运营。我们在全国共设立了6个应用开发中心，将世界级的前沿技术和产品带给国内客户，并提供应用开发与培训等多项服务；位于上海的中国创新中心结合国内市场的需求和国外先进技术，研发适合中国的技术和产品；我们拥有遍布全国的维修服务网点和特别成立的中国技术培训团队，在全国有超过2000名专业人员直接为客户提供服务。我们致力于帮助客户使世界更健康、更清洁、更安全。欲了解更多信息，请登录网站www.thermofisher.cn- See more at: http://www.thermoscientific.cn/about-us/news/Thermo-Fisher-launched-a-solution-for-for-trace-impurities-quantitative-measurement-in-the-drug-by-high-resolution-mass-spectrometry.html#sthash.9BjSejtj.dpuf

岛津中国创新中心与北京阳光诺和药物研究股份有限公司和中国食品药品检验研究院合作，采用岛津二维高效液相色谱串联四极杆飞行时间质谱法（2D-LC-QTOF），对头孢美唑钠热降解的未知杂质进行了定性鉴定。 背景介绍β-内酰胺类抗生素，主要包括头孢菌素类、青霉素类和碳青霉烯类。头孢美唑是第二代半合成的头孢类抗生素。2020版《中国药典》，美国药典（USP43）和日本药典（JP17）都收录了注射用头孢美唑钠。在注射用头孢美唑钠的质量研究中，发现其对热比较敏感，头孢美唑内酯（cefmetazole lactone）和1-甲基-5-巯基四氮唑（1-methyl-5-mercaptotetrazolium）在高温条件下均有明显增加，主峰后出现3个明显的未知杂质。 某仿制药和参比制剂样品中实际检出的未知杂质含量超过了ICH Q3B规定的鉴定阈值（头孢美唑日用最大剂量为4g，对应的杂质鉴定阈值为0.10%；部分样品中如图1所示杂质3的量超过0.10%），故尝试对注射用头孢美唑钠检出的未知杂质进行结构分析。图1给出了注射用头孢美唑钠热解样品的一维（图1A）和3种目标杂质（杂质1-3）的二维（图1B）紫外色谱图。图1 注射用头孢美唑钠热解样品的一维(1A)和3种目标杂质（杂质1-3）的二维(1B)色谱图 解决方案岛津液相系统Nexera LC-40 +高分辨质谱仪LCMS-9030 基于二维液相色谱-高分辨质谱系统，采用中心切割技术将在一维中采用含非挥发性盐的流动相中分离得到的目标未知物导入二维色谱，在二维色谱中采用质谱兼容的挥发性流动相，进而采用高分辨质谱对未知物进行定性鉴定。一维色谱采用《中国药典》中注射用头孢美唑钠的有关物质检查方法，流动相中含不挥发的磷酸盐和离子对试剂（四丁基氢氧化铵，TBAH）。二维色谱采用C18色谱柱，利用磷酸盐在色谱柱上不保留，TBAH在高比例水相下不易洗脱等性质，通过阀切换技术和改变流动向比例等方法洗脱导入废液，避免质谱污染。 表1 头孢美唑钠中杂质的分子式、加和离子和误差 在结构解析中，通过比较头孢美唑钠和未知降解杂质的母离子及特征碎片离子的相关性，结合文献报道的头孢类抗生素及杂质的裂解规律，对头孢美唑钠中的三种未知杂质进行科学合理的定性分析。表1列出了三种未知杂质的分子结构和误差。以杂质2为例，在正模式下的一级质谱图（见图2A）：主要离子为m/z 488.0320，m/z 372.0160，m/z 505.0586。m/z 488.0320与m/z 505.0586相差17，可推断m/z 505.0586为m/z 488.0320的[M+NH4]+峰。m/z 488.0320的二级产物离子质谱图（见图2B）。推测杂质2的结构和裂解规律（见图3），杂质2可能为7-甲巯基头孢美唑。同时，7-甲巯基头孢美唑也是一种常见的头孢美唑杂质。 图2 杂质2在正模式下的扫描离子(2A)和m/z 488.0320的产物离子质谱图(2B) 图3 杂质2可能的结构和质谱裂解规律 结论本研究对头孢美唑中的3种未知杂质进行了科学合理的定性分析，对于头孢美唑的质量控制及安全性评价具有重要意义。本分析方法适用于β-内酰胺类抗生素中未知杂质的分离和定性，具有很强的通用性，同时可对化学药物、天然产物、多组分生化药等复杂组成体系进行定性鉴别，从而提供可靠的质量控制分析方法。 本工作基于创新中心搭建的专属性中心切割二维反相色质谱联用分析平台（2D-LC-QTOF）和开发的《抗生素杂质数字化标准品数据库》，该数据库收录了β-内酰胺类抗生素的一般杂质和聚合物杂质的色谱和高分辨质谱数据，还登录了抗生素相关杂质的液相色谱-三重四极杆质谱分析方法。该分析平台不仅为企业客户大大降低了企业研发成本，同时也为企业的工艺改进、剂型研发、品质提升等方面提供技术参考。 参考文献：《采用二维高效色谱-串联四级杆飞行时间质谱法对注射用头孢美唑钠的未知杂质进行结构解析》《中国药学杂志》中图分类号：R917 文献标识码：A 文章编号：1001-2494(2022) 08-0645-06 doi: 10.11669/cpj.2022.08.009

Michael D. Jones、Andrew Aubin、Paula Hong和Warren Potts 沃特世公司（美国马萨诸塞州米尔福德市） 应用优势 1.正交法进行药物杂质分析 2.用于药物杂质分析的 UPC2 方法 3.对杂质采用超临界流体色谱分析符合 ICH 指南和法规要求 沃特世解决方案 ACQUITY UPC2&trade 系统 ACQUITY UPC2色谱柱套装 Empower® 3软件 ACQUITY® SQD质谱仪 关键词 UPC2，药物杂质，稳定性指示方法，降解分析，方法开发，甲氧氯普胺，合相色谱 简介 超高效合相色谱 (UPC2&trade )以亚2 µ m颗粒为固定相，采用超临界流体二氧化碳作为主要流动相成分。合相色谱是一种使用少量溶剂即可实现高速分析的分析工具，尤其是在分析杂质时，相比于反向液相色谱(LC)，合相色谱的正交方法更有利于发现未知杂质。合相色谱的方法开发不同于液相和气相色谱的方法开发策略，后者已经基本成熟。为了简化这个过程，我们需要研究一种系统的方法，用于开发非手性物质的合相色谱方法。 了解药品和药物材料中的杂质分布是一个重要步骤，样品纯度的评估可帮助制药公司在药物开发过程中做出决策，推进药物上市进程。杂质分布将确定供应商所提供原材料的质量、成品的保质期、合成途径和防止伪造的知识产权保护。色谱图的正交对比有助于生产商作出最明智的决策。在本应用纪要中，实验采用ACQUITY UPC2系统分析甲氧氯普胺及其相关杂质。如图1所示，甲氧氯普胺（胃复安）是一种止吐药，可以治疗胃灼热、胃溃疡以及由化疗导致的恶心。方法开发研究了色谱柱和溶剂，以确定优化特异性和峰形的合适方法条件。 图1. 甲氧氯普胺的化学结构。 实验 UPC2条件 系统：配备PDA和SQD检测器的ACQUITY UPC2系统 色谱柱：ACQUITY UPC2 BEH 2-EP 3.0 × 100 mm，1.7 µ m 流动相A：CO2 流动相B：含1 g/L甲酸铵的甲醇/乙腈(50:50)溶液，加2%的甲酸 清洗溶剂： 70:30的甲醇/异丙醇 分离模式：梯度；溶剂B在5.0 min内由2%增加至30%；达到30%后，保持1 min 流速：2.0 mL/min CCM 反压：1500 psi 柱温：50 ℃ 样品温度：10 ℃ 进样体积： 1.0 µ L 运行时间： 6.0 min 检测条件： PDA 3D通道：PDA，200到410 nm；20Hz PDA 2D通道：270 nm，4.8 nm分辨率（补偿500到600 nm）SQD MS：150到1200 Da；ESi+和ESi- 补液流速：不需要 数据管理： Empower 3软件 样品描述 分离度溶液由甲氧氯普胺和八种相关杂质制备而成，将其置于TruView&trade 最大回收样品瓶中等待进样，如表1所示。杂质的浓度为甲氧氯普胺标准品浓度的0.1% w/w。分离度溶液用于色谱分析方法开发。 表1. 甲氧氯普胺杂质标准品、峰的名称、质量数和欧洲药典分类列表。 结果与讨论 系统筛选 方法开发过程对色谱柱、改性剂和改性添加剂进行了系统筛选，以获得最佳分离结果。初始的配置通过四种改性剂对四种UPC2色谱柱进行了筛选。&ldquo 改性剂&rdquo 是强溶剂流动相，有利于洗脱极性较强的分析物。所使用的四种溶剂分别是甲醇、含0.5%甲酸的甲醇、含2 g/L甲酸铵的甲醇和含0.5%三乙胺的甲醇。筛选过程采用溶剂B在5 min内从5%增加至30%，达到30%时保持1 min的常用梯度。总筛选时间仅两个多小时。对比各色谱柱所得峰可以发现，含有甲酸铵的甲醇总体上可提供最好的峰形，如图2所示。方法筛选过程中通过查看ACQUITY SQD提供的质谱图实现峰跟踪。对于极性较强的分析物，选择性(&alpha )有很大不同。在这些对比实验中，流动相保持恒定，因而不断变化的&alpha 是由[固定相 &ndash 溶质]相互作用所导致。 图2. 色谱柱筛选结果。改性剂(B)是含有2 g/L甲酸铵的甲醇。溶剂B在5 min内从5%增加至30%，达到30%时保持1 min。 基于这些结果，UPC2 2-EP固定相是最佳的色谱柱选择，可以为大多数分析物提供更好的峰形和分离度。UPC2 CSH Flouro-Phenyl色谱柱可以提供较好的选择性和峰形；但是，杂质C未能按预期分离成两个峰。这种未知现象将在未包括在本应用纪要中的另一组实验中进一步考察。1 梯度斜率的影响 在反相LC中，梯度斜率是控制选择性和分离度的常用工具。使用UPC2 2-EP固定相，延长总的梯度运行时间可以降低梯度斜率。斜率的改变对色谱图基本没有影响，仅使峰6和7之间的选择性发生改变，如图3所示。 图3. 归一化的x轴叠加显示甲氧氯普胺，采用延长的12 min和35 min梯度运行时间，其斜率较6 min的筛选实验更小。使用原始梯度；溶剂B由5%增加至30%。 不同洗脱溶剂的影响 使用变化率较平缓的梯度并未增加峰与峰之间的分离度。为提高分离度，将低极性非质子有机溶剂（乙腈）与甲醇（极性较强的洗脱溶剂）以不同比例混合。乙腈的添加提高了分离度，扩展了峰之间的分离间隔。这些现象证明本方法可在方法开发中发挥重要作用，如之前发表的结果所示。1 图4. 如叠加图中突出部分所示，在改性剂成分中添加乙腈后，后部洗脱分析物的分离度明显提高。 在添加剂筛选过程中，我们也考察了每种杂质各自的标准品。甲酸可以优化杂质H的峰形；但是，它会影响其它相关物质的色谱分析性能。添加剂的浓度也会对峰形产生影响。为了得到更理想的峰形，浓度需要高于反向LC的常用浓度。增加甲酸的浓度可以进一步改善杂质H的峰形，如图5所示。但是，杂质F的峰形受到了影响，如图6所示。组合使用甲酸和甲酸铵可同时获得两种添加剂的优势，使全部的分离均获得最佳峰形。在改性剂中使用添加剂甲酸和/或甲酸铵对过期样品进行分析所得结果如图7所示。在此对比实验中使用过期样品使我们能够更好地评估已知杂质在存在未知杂质条件下的选择性和峰形。如图7所示，解决峰形问题最终会影响色谱分离的效率、分离度和灵敏度。 图7. 过期甲氧氯普胺样品的分析，改性剂中分别添加不同的添加剂成分。将甲酸铵和甲酸组合，称之为&ldquo 类缓冲液&rdquo 系统，此系统可使样品中的所有分析物均获得最佳峰形。所使用的改性剂为50:50的甲醇/乙腈。 评估特异性 在确定可对选择性、分离度和峰形产生积极影响的方法条件后，各变量同时获得了优化。实验使用甲氧氯普胺和杂质（对照）的标准混合物和过期的样品混合物对最终方法进行了评估，如图8所示。有关未知杂质的进一步考察，请参阅沃特世（Waters® ）应用纪要。2 图8. 采用&ldquo 实验&rdquo 部分中列出的最终方法条件对甲氧氯普胺对照混合物和降解混合物进行的对比分析。 结论 本实验使用ACQUITY UPC2系统成功对甲氧氯普胺及其相关物质进行了非手性分析。了解杂质结构的特性有利于方法开发。实验中分析的多种杂质包括胺类、羟基、酯类和羧酸。能够影响选择性、分离度和峰完整性的主要方法变量分别是固定相、改性剂的洗脱强度和添加剂的组成。最后甲氧氯普胺相关物质的分析方法展示了此方法对过期甲氧氯普胺样品的特异性。 本方法开发过程通过色谱柱筛选处理中的对比实验揭示了多种[固定相 &ndash 分析物]相互作用。更多的相互作用需要在已发表的研究基础3-6上进行进一步的探索。了解这些方法变量相互作用的影响将有助于创建一种更加适用的方法开发技术。 参考文献 1. Jones MD, et al.Analysis of Organic Light Emitting Diode Materials by UltraPerformance Convergence C hromatography Coupled with Mass Spectrometry (UPC2 /MS).Waters Application Note 720004305EN.2012 April. 2. Jones MD, et al.Impurity Profiling Using UPC2 /MS. Waters Application Note 720004575EN.2013 Jan. 3. West C, Lesellier E. A unified classification of stationary phases for packed column supercritical fluid c hromatography.J Chromatogr A. 2008 May 1191(1-2):21-39. 4. West C, K hater S, Lesellier E. C haracterization and use of hydrophilic interaction liquid c hromatography type stationary phases in supercritical fluid c hromatography.J Chromatogr A. 2012 Aug 1250:182-95. 5. Lesellier E. Retention mec hanisms in super/subcritical fluid c hromatography on packed columns.J Chromatogr A. 2009 Mar 1216(10):1881-90. 6. Zou W, Dorsey JG, C hester T L. Modifier effects on column efficiency in packed-column supercritical fluid c hromatography.Anal Chem.2000 Aug 72(15):3620-6.

基因毒性杂质，又称遗传毒性杂质，是指能直接或间接损伤细胞 DNA，产生致突变和致癌作用的物质。其主要来源有：- 原料药合成过程中的起始物料、中间体、试剂、反应副产物；- 药物在合成、储存或者制剂过程中的降解产物；- 部分药物通过激活正常细胞而产生基因毒性物质，如化疗药物顺铂等。有关基因毒性杂质的英文文献报道出现于 2006 年。近年来，对于药物研发而言，基因毒性杂质已经不再是新闻：从沙坦类药物中的叠氮化物、亚硝胺类化合物，到美罗培南中的 318BP、M9、S5，再到阿瑞匹坦中的对甲苯磺酸甲酯、对甲苯磺酸异丙酯等，人们对于特定药物品种中基因毒性杂质的研究不断深入。同时，随着 EMA，FDA 及 CFDA 对于原料药和制剂中的基因毒性杂质监管和控制法规的不断强化，目前对于基因毒性杂质的评估要求无疑正在朝着更为严格的趋势发展。安捷伦作为药物杂质分析领域全面解决方案的领导者，可提供涵盖液相、气相、液质、气质、色谱柱与方案包、计算机认证与合规软件在内的完整基因毒性杂质检测技术。在当前市场背景和法规驱动下，继 2018 年发布《安捷伦基因毒性杂质检测解决方案》后，我们持续对市场动态和用户需求以及法规升级保持高度关注，并针对常见药物基因毒性杂质分析方法进行了系统的更新与梳理，适时推出《安捷伦基因毒性杂质检测简报》。简报对于常见的基因毒性杂质类型如卤代烷烃、磺酸酯/烷基磺酸酯/芳基磺酸酯、氮亚硝胺类化合物、硫酸二甲酯和硫酸二乙酯、氨基甲酸乙酯、肼类及其他近二十几类典型基因毒性杂质的分析进行了系统的方法开发，并对方案特点进行了客观详细的说明和总结，对于从事相关研究的用户来说，将是非常有助益的研究工具。访问 www.agilent.com/zh-cn/technology/yaodian，阅读安捷伦药典系列文章。[本文转自“安捷伦视界”公众号，作者为安捷伦 MKT 和 SDT 团队]关注“安捷伦视界”公众号，获取更多资讯。

结论分析工作者在药物的有关物质高效液相色谱法的方法开发和检查，应对检验过程中出现的杂质峰予以重视，以免出现误判。结果易被误认为是有关物质的峰包括溶剂峰、有机酸盐峰、无机酸盐峰和辅料峰，本次将举例说明并对这些峰的形成原因进行简单分析。根据药品注册的国际技术要求中杂质的含义，杂质分为有机杂质、无机杂质和残留溶剂。有关物质是杂质的一种，主要是指有机杂质，它可能是原料药合成过程中带入的原料药前体、中间体、试剂、分解物、副产物、聚合体、异构体以及不同晶型、旋光异构的物质，也可能是制剂过程或是在贮藏、运输、使用过程中产生的降解物。有关物质的检查方法很多，主要有薄层色谱法、高效液相色谱法（HPLC法）、气相色谱法和紫外分光光度法等。其中，HPLC法由于分离效果好、专属性强、灵敏度高，在有关物质检查中最为常用。在采用HPLC法对药物进行有关物质分析时，一般要求考察最大杂质峰面积或各杂质峰面积的和，将其与对照溶液的主峰面积（主成分自身对照品法）或总峰面积（面积归一化法）比较，规定应不超过某一特定的数值。但在实际检验过程中，排除配样引进或者是柱子没冲干净这些因素外，色谱图上仍然会出现保留时间较弱的峰，易被误认为是杂质峰，从而造成结果的误判。笔者结合日常检验工作和相关文献，选取了几个具有代表性的品种，将这些易被误认为是杂质峰的峰归纳为溶剂峰、有机酸盐峰、无机酸盐峰和辅料峰，并对这些峰的形成原因进行分析，以期对药物的有关物质HPLC方法的研究和常规检查提供参考。1. 溶剂峰在HPLC法中，由于溶解对照品或供试品的溶剂和流动相在某一波长的吸光值不一样，因此产生了吸光值的变化，表现为出现溶剂峰。溶剂峰可能是正常形状的峰，也可能是倒峰，还有可能是一组奇形怪状的峰。减小该类溶剂峰最有效的方法是使用流动相作为溶剂溶解样品，这样既可以避免样品溶剂和流动相之间任何强度或黏度的不匹配，也可以减少样品分析时基线的漂移。此外，值得注意的是，在进行有关物质分析时，要等基线平稳后，再进空白溶剂。一般进样2次，计算供试品溶液的杂质峰时，溶剂峰位置的峰是不参与计算的。2. 有机酸盐峰《中华人民共和国药典》（以下简称《中国药典》）2020年版（二部）采用HPLC法对苯磺酸氨氯地平的有关物质Ⅱ进行控制。以甲醇-乙腈-0.7%三乙胺溶液（取三乙胺7.0 mL，加水至1000 mL，用磷酸调节pH值至3.0±0.1）（35:15:50）为流动相，色谱柱为十八烷基硅烷键合硅胶柱，检测波长为237nm。标准规定：氨氯地平杂质I峰的峰面积乘以2与其他各杂质峰面积的和应不得大于对照溶液主峰面积的（0.3%）。实际检测时，氨氯地平的出峰时间为17.5min，但是在溶剂峰出峰的位置有响应较高的峰（保留时间3.0min），色谱图见下图。若将该峰判定为杂质峰，则会出现有关物质超标的情况。将苯磺酸配制成一定浓度进样后最终确定该峰为苯磺酸的峰。也有研究采用液相色谱-四级杆飞行时间质谱联用对苯磺酸的出峰予以确证。苯磺酸为一元有机酸，其pKa为0.7，在通常的流动相pH范围内，苯磺酸氨氯地平主要解离为氨氯地平阳离子（被质子化）和苯磺酸阴离子（C6H5SO3-），因此，苯磺酸氨氯地平会出现两个峰，一个是苯磺酸（保留时间较短），一个是氨氯地平。同时，研究表明，采用反相HPLC法同时测定复方感冒药中的多种成分时，对马来酸氯苯那敏色谱峰的识别易出现判断错误，将马来酸的峰误认为是马来酸氯苯那敏。马来酸为二元有机酸，其pKa分别为2.00和6.26，在通常的流动相pH范围内，马来酸氯苯那敏主要解离为氯苯那敏阳离子（被质子化）和马来酸阴离子（HOOCCH=CHCOO-），因此，马来酸氯苯那敏也会出现两个峰。在色谱系统开发过程中，一般会调节流动相pH，与目标化合物pKa相差2个单位以上，使药物全部解离或结合，这样才能准确定量。对于带有机酸根的化合物的液相检测，比如马来酸氯苯那敏、富马酸喹硫平、苯磺酸氨氯地平，在选择的流动相pH条件下，若目标化合物以离子型存在，则马来酸、苯磺酸和富马酸等有机酸也会以盐的形式存在，这些有机酸因含有共轭结构均有紫外吸收，从而在液相条件下也会出现一个色谱峰。因此，做此类物质的有关物质和含量测定时就应注意，不应将有机酸的峰误认为是杂质峰，或者是将有机酸的峰误认为是目标化合物的峰，造成结果的误判。3.无机酸盐峰《中国药品标准》采用HPLC法检测盐酸左氧氟沙星氯化钠注射液的有关物质。以硫酸铜D-苯丙氨酸溶液（取D-苯丙氨酸1.32g与硫酸铜1g，加水1000mL溶解后，用氢氧化钠试液调节pH值至3.5）-甲醇（82:18）为流动相，检测波长为293nm。标准规定，供试品溶液色谱图中如有杂质峰，各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积。实际分析时，在3.3min出现一个很大的峰，色谱图见下图 。经过分析，认为与盐酸稀释后进样的峰位相同，因而在计算有关物质时不应将该峰误认为是杂质峰。笔者在参与针对新版药典用的氢溴酸右美沙芬化学对照品的标化工作中，参照《中国药典》 中氢溴酸右美沙芬胶囊含量测定的方法，对氢溴酸右美沙芬进行有关物质检查，流动相为乙腈－磷酸盐缓冲液（取磷酸和三乙胺各5mL，加水至1000mL）（28:72），检测波长220nm，实际检测时发现在2.5min出了一个很大的色谱峰。为了验证该峰，用溴水稀释后直接进样分析，结果在同样位置出峰。见下图。因此，在结果判定时，应注意不要误将该峰归纳入杂质峰。类似于含有有机酸的药物，含有无机酸的药物在通常的流动相pH条件下也均会发生解离，以盐形式存在的化合物进入液相系统后会以游离碱的形式存在，盐酸和氢溴酸是强酸，也在流动相里解离形成氯离子和溴离子。在对不同水中氯离子含量的比对分析中，用1cm的石英比色皿，取一定浓度的氯化钠标准溶液作为待测液，采用紫外-可见分光光度计，扫描范围280~350nm，确定了氯离子在波长为308.7nm左右处有最大吸收。研究也验证了溴离子在200~220nm波长范围内有较强的紫外吸收。分析原因，可能是氯离子和溴离子有8电子的稳定结构而导致紫外吸收，具体原因还有待进一步分析。

抗生素可以根据他们的化学结构进行分类，包括β-酰胺类抗生素（青霉素和头孢菌素），氨基糖苷类抗生素，四环素，氟喹诺酮抗菌素和大环内酯类抗生素（包含林可胺类抗生素和链阳霉素）。在这些种类的抗生素中，青霉素（例如，阿莫西林）和大环内酯类抗生素（例如，红霉素和阿齐霉素）可以利用HPLC直流电化学检测模式进行分析。但是，很少有相关文献报道同时检测多种抗生素。氨基糖苷类抗生素也具有电化学活性，但是他们通常是用HPLC脉冲电化学（PAD）模式进行检测。具体的可以参考ESA应用文献，利用HPLC-PAD分析氨基糖苷类抗生素 本实验室提供了一种梯度HPLC-CoulArray方法，在50min的时间内分析几种不同的青霉素和大环内酯类抗生素。此方法的灵敏度可以达到低pg水平，动态检测范围宽，具有极好的线性回归。此方法可以分析人血浆中提取的阿齐霉素，氯洁霉素，红霉素和竹桃霉素，同时也可以检测此类药物生产中0.1%含量的杂质和降解物。

新的一年，新的科学 　　2012年的日历已然翻开，本年度将有哪些重大事件发生，又有哪些科研进展值得期待?《自然》杂志网络版1月3日刊发文章，就今年科技领域的主要看点进行了简单梳理。 　　地球的未来 　　今年6月，形形色色的科学家、政治家和环保人士将涌向巴西里约热内卢，联合国第四次地球问题首脑会议将在此召开，专门讨论可持续发展和绿色经济。20年前，第一次联合国地球峰会就是在里约热内卢举行，一个12岁小女孩在会上的简短发言直击人心：“请为我们留下最美丽的地球。”会议签署了《联合国气候变化框架公约》，通过了载有2500多条各式各样行动建议的《21世纪议程》，使人类应对气候变化、促进可持续发展有章可循。如今，地球峰会重返里约热内卢，当年小女孩的呼声言犹在耳，但我们破坏地球的脚步从未稍停，曾经绘就的可持续未来蓝图是否有望实现，不知这项2012年重要的环境会议会给出怎样的答案。 　　火星甲烷的来源 　　美国国家航空航天局(NASA)的“好奇”号火星车定于8月抵达火星。这一造价25亿美元、大小与一辆汽车相当的飞行器将借助创新型的着陆系统——“天空起重机”，降落至火星盖尔陨石坑，在那里，岩层将成为它的研究对象，意在揭开这颗红色行星曾经有水存在的历史。它还将嗅出火星大气中的甲烷，并揭示这种气体到底是由地质过程所产生，抑或是来自火星微生物生命。 　　机器人、大脑工程或石墨烯，谁能揽得巨额研究经费? 　　欧盟未来新兴技术旗舰计划的巨额资助究竟花落谁家，今年下半年就可见分晓，届时，6项具有远见的研究提议中的两项将脱颖而出，在未来10年内各自获得10亿欧元(13亿美元)经费。目前参与竞争的项目包括：开发具有强大应用潜力的石墨烯 研制陪护孤独人群的机器人“伙伴” 在全球尺度上建模，模拟人类活动及其对环境的影响 探索无需外部能源支持的智能传感及控制技术 建立多种渠道使科研数据能更有效地应用于卫生保健 研发能模拟大脑的超级计算机。 　　马约拉纳费米子之谜 　　欧洲核子研究中心的巨型粒子加速器大型强子对撞机(LHC)今年将收集足够的数据，来证实或排除希格斯玻色子的存在。希格斯玻色子被认为是赋予其他物质质量的“上帝粒子”。但相比之下，物理学家发现马约拉纳费米子的可能性更大，这种粒子被假设为零质量零电荷，能够自己作为自己的反粒子，这种特性有助于形成稳定的比特用于量子计算。曾有实验表明，在一种被称为拓扑绝缘体的材料中，电子的集体运动生成了一个准粒子，其行为表现得像一个马约拉纳费米子。 　　DNA百科全书 　　生物学家知道，那些一度被冠以“垃圾”之称的DNA(脱氧核糖核酸)其实也有一定的作用。但哪些序列是功能性的?它们能做些什么呢?美国国家卫生研究院的ENCODE(DNA元素百科全书)项目所进行的重大更新将为我们提供迄今为止最好的答案，该项目旨在确定人类基因组中的所有功能元素。 　　制药业带来的希望 　　如果今年的第三期临床试验结果被证实是积极的，用于治疗阿尔茨海默氏症的两种单克隆抗体——solanezumab和 bapineuzumab可望成为制药公司的“大金矿”。这两种抗体均能与β-淀粉样蛋白肽绑定，而阿尔茨海默氏症患者大脑中蛋白质斑块正是由β-淀粉样蛋白肽形成的。与此同时，美国食品和药物管理局(FDA)将再次考虑是否批准减肥药这个棘手问题，该局去年曾以担忧副作用为由，否决了一种减肥药提出的申请。此外，FDA还将决定是否批准马萨诸塞州剑桥市Vertex制药厂生产的治疗囊性纤维化的药物ivacaftor，虽然只适用于拥有某个特定基因突变的人群，但却是针对此类疾病的首个治本而非治标的药物。今年还将继续有一些重量级药物告别专利保护，其中包括抗凝血药物波立维(氯吡格雷片)和催眠镇静药物思瑞康(喹硫平)。 　　寻访冰下之湖 　　俄罗斯研究人员希望能够在未来几周之内完成南极洲冰盖之下的钻探工作，抵达位于冰面下3750米深处的巨大淡水湖沃斯托克湖。这是一场与时间的赛跑：冰层厚达10米至50米，研究团队必须赶在2月份最后一架飞机离开之前，顺利钻透冰层。还将启动的深海钻探研究包括，日本的“地球”号深海钻探船将于4月份起航，前往引发去年3月11日东日本里氏9.0级大地震的海域展开钻探。 　　最大的望远镜阵列 　　南非或者澳大利亚，造价将达21亿美元的平方公里射电望远镜阵列(SKA)会落户谁家?答案将在3月揭晓，位于英国曼彻斯特的SKA项目开发办公室将作出最终的选址决定。如果建成，SKA将成为世界上最大也最为灵敏的射电望远镜，为解答有关宇宙的一些未解之谜提供线索。而到今年年底，坐落在智利阿塔卡玛沙漠中的阿塔卡玛大型毫米波/亚毫米波天线阵也将完成60%的建造工作，该天文望远镜能够拍摄可见光波段无法显现的“世界”，其视力将超过 “哈勃”太空望远镜10倍。 　　航天进步 　　今年2月，美国加利福尼亚州的SpaceX公司有望成为第一个发射无人驾驶货运飞船到国际空间站的商业公司，这也将是私人航天领域一个里程碑式的标志事件。而要说到国家方面在航空航天方面的成就，就不能不提中国，去年神舟八号无人飞船与天宫一号目标飞行器两度顺利进行空间交会对接，这一成功令中国信心百倍，希望今年送宇航员实施载人对接，加速迈向航天强国。 　　一个有用的合成基因组 　　合成生物学家可以利用自然模型从零开始构建整个基因组，他们也能够对遗传物质进行重编程。但到目前为止，还没有人能够将这两种方法结合起来：2010年克雷格文特尔实验室制造出的合成基因组是从一种细菌那里完全照搬来的，其中并不包含新的基因。或许第一个真正有用的人工基因组能够在 2012年诞生?

"工业的维生su"稀土元素被誉为"工业的维生su"，具有丰富的磁、光、电等特性，在现代高新技术产业和功能材料中起到了至关重要的作用。这些材料主要包括稀土永磁材料、稀土催化材料、发光材料、贮氢材料、磁制冷材料、光导纤维、磁光存储材料、巨磁阻材料、稀土激光材料、超导材料、介电材料等，在航空、航天、信息、电子、能源、交通、医疗卫生等领域得到了广泛的应用。高纯稀土通常是指纯度高于99.99%的稀土金属或其氧化物。高纯稀土材料中存在的其它稀土杂质元素常会对最终产品的功能产生影响，随着提炼技术的不断改进，使得稀土氧化物纯度可达到6N（行业上通指稀土杂质元素含量），从而对于痕量稀土杂质测定方法提出了更高的要求。针对高纯稀土中的杂质检测会有下面难点。主基体的浓度太高，会干扰杂质元素的检测对于高纯稀土中的杂质检测，往往样品是5N（99.999%）及以上级别含量非常低，需要仪器有足够高的灵敏度案例分析测定6N级高纯稀土氧化钆(Gd2O3 )中的14种稀土杂质目前氧化钆中稀土杂质检测方法主要依据国标GB/T18115.7中的电感耦合等离子体发射光谱法( ICP-OES) 和质谱法( ICP-MS)。在ICP-OES分析中，由于Gd的谱线十分密集，对其他稀土杂质元素的谱线干扰非常严重，测定范围在0.001%-0.05%之间，难以满足更高纯度要求。单杆ICP-MS 质谱法具有更低的检出限，但Gd具有7个天然丰度同位素，当采用SQ-ICP-MS方法进行氧化钆中其它稀土杂质元素分析时，Yb和Lu将受到严重的[ 152 154 155 156 157 158 160 Gd16 17 18 O]+和[ 152 154 155 156 157 158 160 Gd 16 17 18 OH]+类多原子类干扰，在现有的GB/T18115.7标准方法中，针对氧化钆中镱和镥的测定制定了采用C272柱分离钆基体后再进行ICP-MS法测定方案，各杂质元素的最di定量下限可达0.0001%，能够实现近5N级钆纯度的测定。但这种分离技术非常费时，步骤繁琐，对方法测定结果的影响因素多。"赛默飞三重四极杆ICPMS"赛默飞三重四极杆ICPMS不经任何基体分离手段，能轻松解决高纯稀土元素中杂质元素检测的干扰问题，为高纯稀土质量提供有力质量控制手段。（点击查看大图）实验测定结果（点击查看大图）iCAP TQ 三重四极杆ICPMS-高纯稀土元素检测利器超qiang抗干扰能力利用 Q1的iMS智能化质量筛选功能可有效地将高纯稀土基体离子进行剔除，然后通过Q2碰撞反应池中加入特定的反应气体，如氧气或者氨气，将待测稀土杂质离子或者基体氧化物离子的质量数进行迁移，解决了质量数重叠干扰。简单操作赛默飞Qtegra™ 智能科学数据处理软件（ISDS™ ）通过自带的Reaction Finder 软件工具，能够自动为分析任务确定最you测量模式，帮助用户方便地建立方法，节省了日常方法建立所消耗的时间。为全国稀土行业的客户提供解决方案赛默飞采用iCAP TQ ICPMS/MS三重四极杆质谱仪无需采用繁杂的分离稀土基体技术，就能轻松去除基体元素形成的干扰，从而准确测定稀土杂质元素的含量，为全国稀土行业的客户提供解决方案以满足行业发展的迫切需求。如需合作转载本文，请文末留言。

p 　　药物杂质是活性药物成分或药物制剂中不希望存在的化学成分。药品在临床使用中产生的不良反应除了与药品本身的药理活性有关外，有时与药品中存在的杂质也有很大关系。规范地进行杂质的研究，并将其控制在一个安全、合理的限度范围之内，将直接关系到上市药品的质量及安全性。 /p p 　　因此，杂质的研究是药品研发的一项重要内容，它包括选择合适的分析方法，准确地分辨与测定杂质的含量并综合药学、毒理及临床研究的结果确定杂质的合理限度，这一研究贯穿于药品研发的整个过程。 /p p 　　2017年7月19日，仪器信息网将组织举办“化学药物杂质研究及检测技术”网络主题研讨会，此次会议中岛津液相/液质应用工程师宋玉玲将带来《液质联用技术在药物杂质分析中的应用》的报告。 /p p 　 strong 　报告摘要: /strong /p p 　　药物杂质分析相关技术介绍，包括UHPLC技术与相关应用系统、、杂质制备纯化技术、SFC技术和二维液相色谱技术及质谱技术 /p p 　　报告人姓名： /p p 　　 strong 报告人简介： /strong /p p 　　担任岛津液相/液质应用工程师，在药物分析、生物样本分析方面具有多年丰富经验 /p p 　　欲了解本次会议的详细日程请点击： /p p 　　 a title=" " href=" http://www.instrument.com.cn/webinar/meetings/ChemicalDrug/" target=" _self" http://www.instrument.com.cn/webinar/meetings/ChemicalDrug/ /a /p p /p

众所周知，青霉素类注射剂使用前需要进行皮试。由于批次不同，使用前需要严格进行确认时候过敏。否则会导致严重的超敏反应，重则危及生命。资料表明，青霉素过敏中有90%都是由于其中的杂质过敏。由于药物化学和提纯工艺的发展完善，制剂的质量也在不断提高，因此过敏反应发生的概率降低。那么危及生命安全的杂质究竟是何物呢？在药品中都有哪些类型的“杂质”呢？药物杂质的分类和相关政策 药物杂质是指无治疗作用或影响药物的稳定性以及疗效的物质。由于杂质检测和含量控制对药品质量控制以及安全用药密切相关，国家药品监督管理局(NMPA)对药物临床前研究中的杂质分析越来越重视。因此，在已经实施的2020年版《中国药典》中对于药品安全性的监管更加严格。尤其是在化学药品杂质检测方面，相对2015版有较大程度的增修。在二部化学药部分，直接指出需要加强杂质检测的力度：“进一步完善杂质和有关物质的分析方法，推广先进检测技术的应用，强化对有毒有害杂质的控制；加强对药品安全性相关控制项目和限度标准的研究制定”。四部通则中新增《遗传毒性杂质控制指导原则审核稿》，对药物遗传毒性杂质的危害评估、分类、定性和限值制定进行了指导。我国早在2017年6月14日正式加入ICH （人用药品注册技术要求国际协调会），成为全球第8个监管机构成员，此次，化学药部分对元素杂质的控制要求引入了ICH(Q3D)部分，与ICH的规定几乎一致。可见，2020 年版《中国药典》编制大纲要求化学药基本达到国际标准。因此，从“杂质限量”这个维度来看，药物的规格只有两种，即“合格”与“不合格”。药物的杂质有哪些类型呢？应用什么样的分析方法可以进行检测呢？化学药物杂质的分类与检测方法化药中的杂质可分为有机杂质、无机杂质、残留溶剂。对于新药及其制剂来说分为：有活性组分的降解产物、活性组分与赋形剂和（或）内包装/密封系统的反应产物、遗传毒性杂质以及药包材杂质。关于杂质的分析方法，对于有机杂质的分析（起始物、副产物、中间体、降解产物等），使用色谱法分析居多；对于无机杂质（重金属，无机盐等），通常采用ICP/AA/ICPMS等仪器分析；对于残留溶剂杂质，则以GC分析为主。贯穿于药品研发的整个过程的理念就是保证安全。选择合适的分析方法，准确地测定杂质的含量，综合毒理及临床研究的结果可以更好地研究药物杂质。基于此，7月27日，仪器信息网(instrument.com.cn)与天津市分析测试协会共同举办“化学药物杂质研究及检测技术”网络主题研讨会，以期为广大生命科学、制药工作者们提供交流平台，促进相关技术的发展。本次会议特邀报告嘉宾：天津医科大学刘照胜教授、天津大学药学院陈磊副教授、天津市药品检验研究院抗生素室杨倩药师以及河北省药品医疗器械检验研究院化学药品室副主任徐艳梅工程师。同时邀请到来自赛默飞世尔科技的刘钊工程师、岛津企业管理（中国）有限公司的孟海涛工程师以及沃特世科技的陆金金工程师为我们解读药典相关的政策变化和最新的仪器应用案例。（会议详情请您报名或点击阅读原文获取）【报名二维码】小惊喜：成功报名会议+转发会议页面至朋友圈或专业群+截图后—可加专业交流群、会议预告、资料获取、会议回看… … 关注微服务，参会不迷路微信搜索“仪器信息网微服务”，获取百场会议信息，做仪器行业学习的领航者。

Nature Energy｜梅赛德斯-奔驰联合研究成果：减少锂电池生产过程中杂质颗粒的 4 种方法目前，尽管在实验室研究的锂离子电池材料的研发已经取得巨大进展，但是从实验室几克材料的合成，到千克、以及吨级大规模生产，还存在许多质量控制的盲点。本文作者重点关注下一代锂离子和锂金属电池，分别从电池的原材料、正负极加工工艺、超轻量集流体、以及电池生产过程中的清洁度把控（锂电池清洁度分析）等方面出发，给出了锂电池大规模量产的机遇和挑战。这一研究成果《锂电池从实验室研究到大规模量产》，由太平洋西北国家实验室、华盛顿大学、宾夕法尼亚州立大学和梅赛德斯 - 奔驰北美研发公司以及赛默飞世尔科技共同完成，并发表在国际顶级期刊《nature energy》上。原文链接：https://doi.org/10.1038/s41560-023-01221-y文章解读文中在“对锂电池原材料和生产过程的表征”部分指出，为了实现可控且高品质的电池材料生产，先进的表征手段在这个过程中非常关键。品质把控包括原材料、电极形貌和成分、以及表面处理等众多步骤。在品质把控的过程中，来料中有 2 类金属杂质对于电池性能危害最为严重。一种是非磁性颗粒，比如铜 (Cu)、锌 (Zn) 类。另一种是磁性颗粒，比如铁 (Fe)、铬 (Cr)、镍 (Ni) 以及合金颗粒。目前电池制造商们主要采用以下 4 种策略来减少生产过程中的杂质颗粒。对原料进行严格的品质把控 策略一 这一过程可以借助电感耦合等离子体发射光谱仪、光学显微镜和扫描电镜（ParticleX Battery 锂电清洁度检测系统），来识别原材料的杂质颗粒并分析其成分，这些方法对于磁性颗粒和非磁性颗粒都具有适用性。使用 ParticleX Battery 锂电清洁度检测系统，识别到的磁性和非磁性异物颗粒某些生产环节加入除磁步骤策略二生产工艺中（如搅拌池），添加除磁工艺，以去除磁性颗粒物。监测生产车间的环境清洁度 策略三 生产车间中任何金属零件的磨损，都有可能产生异物颗粒，都会影响生产环境的清洁度。这一过程可以使用光学显微镜和扫描电镜（PaticleX Battery 锂电清洁度检测系统）来追溯污染来源。生产设备的金属表面涂覆防护涂层 策略四 比如在金属储罐表面涂覆聚四氟乙烯涂层，以减少浆料中混入金属碎片的风险。/ ParticleX Battery 全自动锂电清洁度检测系统 /文中使用扫描电镜进行的清洁度检测，正是使用飞纳电镜的 ParticleX Battery 锂电清洁度系统完成的。锂电池中金属异物可能导致严重的安全事故，对金属异物的管控也已经成为行业共识。飞纳电镜 ParticleX Battery 全自动锂电清洁度分析系统，从异物颗粒的图像出发，结合颗粒的能谱（成分）信息，可以自动识别、分析和统计铜（Cu）、锌（Zn）、铁（Fe）等金属异物，进而帮助准确分析异物来源，改善生产条件，减少安全事故的发生。- 自动杂质颗粒识别- 自动高清图像采集- 自动能谱成分分析- 自动杂质颗粒分类

利用eXtended Performance（XP）色谱柱改进美国药典（USP）噻康唑有机杂质分析方法 Kenneth D.Berthelette、Mia Summers和Kenneth J.Fountain 沃特世公司，美国马萨诸塞州米尔福德 方案优势 ■ 使用XP色谱柱改进耗时的USP美国药典有机杂质分析方法，实现更快速的分析并减少溶剂的使用量，同时仍符合美国药典章指南的规定。 ■ 将样品运行时间缩短80%，从而提高了生产能力。 ■ 将溶剂用量减少90%，降低了运行成本。 沃特世提供的解决方案 ACQUITY UPLC® H-Class系统 Alliance® HPLC系统 XSelect&trade CSH&trade C18色谱柱 Empower® 3软件 eXtended Performance [XP] 2.5 &mu m色谱柱 TruView&trade LCMS认证最大回收样品瓶 关键词 美国药典方法、噻康唑、ACQUITY UPLC色谱柱计算器、沃特世反相色谱柱选择表、仿制药 引言 全世界的制药企业在日常工作中都需要对仿制药中的有机杂质进行分析。使用较为陈旧的仪器和色谱柱技术进行有机杂质分析，因为需要长时间使用大量的溶剂，所以既耗时又费钱。然而通过使用显著改进的仪器和色谱柱技术有机杂质分析会变得更高效。2.5&mu m 粒径的eXtended Performance（XP）色谱柱设计用于高效液相色谱和超高效液相色谱。该色谱柱是改进美国药典方法的理想选择，因为其能够使色谱分析工作者实现更小粒径和低扩散系统带来的利益，同时能够符合美国药典章色谱分析指南的规定。章列出了允许的方法变化幅度。 噻康唑是一种用于治疗酵母菌感染的咪唑类抗真菌化合物。被转换的方法是噻康唑有机杂质的分析方法2。有机杂质分析方法用于测定样品中是否存在杂质及其含量。该XP色谱柱方法是从最初在HPLC系统上的色谱柱规模的美国药典方法缩放至HPLC和UPLC仪器上的。在HPLC仪器上使用XP色谱柱对现行美国药典方法进行改进能够缩短运行时间，从而提高了常规分析实验室的样品通量。而在UPLC系统上使用XP色谱柱则可以比HPLC进一步缩短运行时间并减少溶剂的使用，从而节约了总成本。 实验条件 Alliance 2695 HPLC色谱条件 流动相： 44:40:28乙腈/甲醇/水加2 mL氢氧化铵 分离模式： 等度洗脱 检测波长： 219 nm 色谱柱（L1）： XSelect CSH C18，4.6 x 250 mm，5 &mu m， 部件号：186005291；XSelect CSH C18 XP，4.6 x 150 mm，2.5 &mu m， 部件号：186006729；XSelect CSH C18 XP，4.6 x 100 mm，2.5 &mu m， 部件号：186006111 柱温： 25 ℃ 洗针液： 95:5乙腈/水 样品清洗液： 95:5水/乙腈 密封垫冲洗液： 50:50甲醇/水 流速： 根据方法调整 进样量： 根据方法调整 ACQUITY UPLC H-Class色谱条件 流动相： 44:40:28 乙腈/甲醇/水加2 mL氢氧化铵 分离模式： 等度洗脱 检测波长： 219 nm 色谱柱（L1）： XSelect CSH C18 XP，4.6 x 150 mm，2.5 &mu m， 部件号：186006729；XSelect CSH C18 XP，4.6 x 100 mm，2.5 &mu m， 部件号：186006111；XSelect CSH C18 XP，2.1 x 150 mm，2.5 &mu m， 部件号：186006727 柱温： 25℃ 洗针液： 95:5乙腈/水 样品清洗液： 95:5水/乙腈 密封垫冲洗液： 50:50甲醇/水 流速： 根据方法调整 进样量： 根据方法调整 数据管理： Empower 3软件 样品描述 用100%的甲醇将噻康唑样品制备成表1所述的浓度。将样品转移至一个进样用的TruView最大回收样品瓶中（部件号：186005662CV）。 结果与讨论 全世界制药企业都需要对常规方法制备的噻康唑进行日常分析。本应用纪要使用美国药典专论中规定的有机杂质分析方法，在几种不同规格的色谱柱上对噻康唑及其有关物质A、B、C的分离进行了比较。因为噻康唑许多杂质缺乏实际可用性，所以将噻康唑有关物质A、B、C用作低浓度杂质标准品。美国药典所列的有机杂质分析方法用于分析复杂的样品处方。样品中多种成分的有效分离通常需要使用更长的色谱柱。使用较大填料粒径（&ge 3.5 &mu m）的长色谱柱会使运行时间加长，溶剂使用量增大。例如，最初的美国药典中的噻康唑有机杂质分析需要使用4.6 x 250 mm，5 &mu m的色谱柱，分离时间长达30分钟，每分析一个样品需要耗费30 mL溶剂。但是，使用2.5&mu m粒径的eXtended Performance（XP）色谱柱，可以在缩短运行时间的同时仍然符合考核的要求。由于运行时间缩短，样品通量得到了提高，每次分析所需溶剂减少，从而降低了总成本。现行的美国药典章色谱分析指南规定了允许的方法变化幅度。这些允许的变化包括± 70%的色谱柱长度变化，-50%的粒径变化，± 50%的流速变化。1美国药典要求有关物质B和C之间的分离度要达到1.5，本应用纪要证明:在不同的色谱柱和不同的色谱系统之间进行的方法转换完全满足对这两个难分离化合物的苛刻要求。 在HPLC仪器上使用XP色谱柱进行有机杂质分析 噻康唑的有机杂质分析方法需要使用L1专用色谱柱，为该分离而列出的色谱柱是LiChrosorb RP-182。参照沃特世反相液相色谱柱选择表，本文选用更先进的XSelect CSH C18固定相色谱柱。之所以选择XSelect CSH C18色谱柱是由于其与所列出的色谱柱相类似，并且能提供适用于HPLC UPLC仪器的各种规格和粒径。本文首先使用一根XSelect CSH C18，4.6x250mm，5&mu m色谱柱在Alliance HPLC系统上运行美国药典方法，流速1.0mL/min。如表2所示，本次分离符合考核标准。本次分离的总运行时间为30分钟，在连续批量分析样品时，将面临着时间和成本管理的双重挑战。如果使用原始的美国药典方法， 8小时的一个工作日仅能分析16个样品，要消耗480mL溶剂。通过使用XP色谱柱，在同样的8小时工作日内可分析80个样品，且仅需使用240mL溶剂，显著地提高了样品通量并降低了运行成本。 在不同的系统上使用2.5&mu m XP色谱柱改进的标准方法具有通用性，同时仍符合美国药典章指南的要求，如图1所示。XP色谱柱是一款2.5-&mu m颗粒的HPLC和UPLC色谱柱，经高效填装并能够承受UHPLC系统的高压，使XP色谱柱在HPLC和UPLC仪器上均能使用。 本纪要的标准方法首先从最初的4.6 x 250 mm，5 &mu m色谱柱转换至4.6 x 150 mm，2.5 &mu mXP色谱柱，用以说明使用更小粒径的色谱柱可以缩短运行时间。使用更小的粒径还可以提高分离能力，用色谱柱长度与粒径的比值（L/dp）即可预测。在本例中，L/dp从50,000（初始条件）提高到60,000（4.6 x 150 mm XP色谱柱）。根据ACQUITY UPLC色谱柱计算器的计算，用于该XP色谱柱的最佳流速为2.0 mL/min3。但是，这个流速超出了美国药典章指南规定的变化范围。故采用1.0 mL/min的流速以保证符合美国药典指南的规定，同时也适应HPLC系统反压的限制。噻康唑及其有关物质在原始色谱柱上与在4.6 x 150 mm XP色谱柱上的分离进行了对比，如图2A-B所示。4.6 x 150 mm XP色谱柱将运行时间缩短43%，分离度提高5%，如图2所示。 接着使用一根更短的4.6 x 100 mm，2.5 &mu m XP色谱柱进行分离，用以说明在实现更快速分离的同时，仍保持着合格的分离度。运行时间的缩短对于有机杂质分析尤其有用归因于附加的分离复杂性，这些方法一般比其他方法具有较长的运行时间。需要注意的一个重要问题是，不一定任何时候都会选用具有较低分离能力（L/dp 40,000）的较短色谱柱。例如在辅料和杂质洗脱时间很接近的情况下可能需要保持原始的分离能力。图2C显示了使用4.6 x 100 mm，2.5&mu m XP色谱柱进行分离时，与初始条件相比，运行时间缩短57%，并且仍然符合所有的考核标准，如图2所示。在这种情况下，L/dp从50,000（初始条件）降低至40,000导致有关物质B与C之间的分离度降低15%；但分离度仍然符合要求，这取决于原始分离的复杂程度。 在UPLC仪器上使用XP色谱柱进行有机杂质分析 如图1所示，通过同时使用XP色谱柱和ACQUITY UPLC色谱柱计算器，该方法可以从Alliance HPLC系统转换至ACQUITY UPLC H-Class系统上。更新的仪器，例如ACQUITY UPLC H-Class系统，可以实现更快速、更高效的分离，归因于其高反压耐受能力、进样之间更快速的平衡以及显著降低的系统体积和扩散。为了对比HPLC和UPLC系统之间的分离能力，将图2B中所示的使用4.6 x 150 mm，2.5 &mu m颗粒的 XP色谱柱进行的有机杂质分析方法在ACQUITY UPLC H-Class系统上重新运行，如图3A所示。仅仪器本身的变化&mdash &mdash 从HPLC变到UPLC，会使B与C色谱峰之间的分离度增加5%，使运行时间缩短12%，如表2和表3所示。分离度的增大归因于UPLC系统的低系统体积和低扩散，因为这两个属性都可以改善峰形。 为进一步说明UPLC仪器的优点，如图3B所示在UPLC系统上使用4.6 x 100 mm XP色谱柱进行分离。此分离操作使B与C色谱峰之间的分离度从使用HPLC系统时的1.6（参见表2）提高到使用UPLC系统时的1.8（参见表3）。在UPLC系统上使用4.6 x 100 mm XP色谱柱，得到与在HPLC系统上用原始方法分离相同的分离度，但是比原始方法快57%。 最后，将标准方法转换至一根2.1 x 150 mm 2.5 &mu m XP色谱柱上。这根色谱柱的测试结果说明通过减小色谱柱的内径，在保留相同分离度的同时，还能进一步缩短运行时间，并且大大减少溶剂用量。根据ACQUITY UPLC色谱柱计算器的计算，适合这根色谱柱的流速为0.42 mL/min。但这个流速超出了美国药典章指南的要求，因此实验使用符合规定的0.5 mL/min流速。分析得到的色谱图（如图3C所示）显示，如表3所示与原始条件相比运行时间缩短80%，而适用性要求仍很容易达到。此外，仅仅通过减小色谱柱的内径分析就比使用4.6 x 150 mm XP色谱柱快63%，如图3A所示。最后，通过使用2.1 x 150 mm XP色谱柱，与原始的标准方法相比，溶剂用量减少90%，显著地节约了成本。当对流速进行调整，以保持在美国药典章指南规定的范围内时，B和C色谱峰的分离度从1.9下降至1.8，但仍符合考核标准。 结论 在进行既耗时又费钱的有机杂质分析时，在现有HPLC系统上使用eXtended Performance [XP] 2.5 &mu m色谱柱，与原始的美国药典方法相比，可以缩短运行时间和减少溶剂用量57%。通过将XP色谱柱与UPLC仪器相结合，运行时间可减少80%，溶剂用量可减少90%。既能在HPLC仪器上运行又能在UPLC仪器上运行的XP色谱柱的实用性可以用于在遵循现行美国药典章指南的同时，改进美国药典方法。在常规分析实验室中，使用经更小粒径色谱柱改进的美国药典方法，可以节约大量的时间和运行成本。 参考文献 1. USP General Chapter , USP35-NF30, 258. The United States Pharmacopeial Convention, official from August 1, 2012. 2. USP Monograph. Tioconazole, USP35-NF30, 4875. The United States Pharmacopeial Convention, official from August 1, 2012. 3. Jones MD, Alden P, Fountain KJ, Aubin A. Implementation of Methods Translation between Liquid Chromatography Instrumentation. Waters Application Note 720003721en. 2010 Sept.

12月8日，重庆摩方精密科技股份有限公司（以下简称“摩方精密”）荣登《财富》，这不仅是对摩方精密在高精度制造业领域引领变革的肯定，也是对其在全球经济中举足轻重地位的认可。此前，摩方精密凭借在超高精度微纳3D打印技术、超高精密制造解决方案的绝对创新优势和商业模式，已入选《财富》“2023年中国最具社会影响力的创业公司”榜单。摩方精密荣登《财富》原文《引领高精度制造业变革的先锋》“摩方精密凭借颠覆性的微纳3D打印技术，以其降本增效的独特优势，助力基础工业制造出精密微小型的零部件。”全球对微纳米级零部件的需求不断增长，涵盖了从电子元件到医疗植入物等多个领域。然而，传统制造方式往往难以完成这些精密加工需求。随着终端产品的日益精密化、精细化和小型化的趋势，模具制作、机械加工以及冲压等工艺制造难题日益凸显，成本也更加昂贵。在此背景下，摩方精密为市场提供了一种独特的解决方案。摩方精密欧美区总裁John Kawola阐述道：“我们的微纳3D打印技术能支持生产微米级的零部件，并且在生产量及生产效率方面，非常具有竞争力和成本效益。”他进一步强调：“在当前制造规模上，尚无其他公司能同时兼具这两点优势。”摩方精密研发的微纳3D打印机，采用了面投影微立体光刻（Pµ SL）技术，可快速制作出原型，并能更高效地生产出高公差控制且高分辨率的零部件。例如，厚度仅为传统产品三分之一的牙贴面，以及能够模拟活体组织的生物芯片。凭借雄厚的资金实力和庞大的全球客户体系，摩方精密立足中国、布局全球，目前已在美国、英国、德国和日本等地设立海外分公司。摩方精密正在从设备、服务、技术创新、终端应用四方面同步推进，致力于研发和生产前所未有的超高精密零部件，以创新为动力，不断探索微纳3D打印技术的边界，用高精密制造为技术赋能，为行业未来发展注入无限可能。自2018年底全球平台启动以来，摩方精密已与世界35个国家，近2000家工业企业和科研机构建立起紧密的合作关系。在全球范围内，公司已安装超过400套打印系统，并为1,800多位客户提供设备及打印服务。摩方精密在2022年3亿元人民币C轮融资的基础上，于今年7月，成功完成了1.7亿元人民币的D轮融资，近12个月的融资总额已达到4.7亿元人民币。JohnKawola表示：“这些融资成果充分展示了投资界对摩方精密的高度信任与支持。”摩方精密的成功，很大程度上得益于其自创立之初便秉持的全球视野。JohnKawola表示:“早在公司创立初期，我们就确定了构建全球业务网络的战略目标，以期加速企业的蓬勃发展。”为实现这一目标，摩方精密在全球各地设立了区域办事处，雇佣当地优秀人才，并为进入每一个新市场量身定制了独特的品牌传播策略。满足医疗保健领域不断增长的需求摩方精密独特的微纳加工技术，因其助力基础工业发展的优势，吸引了众多客户。在电子和光学领域，随着无线电频率的不断增加，减小天线尺寸已成为提高处理能力的关键。与此同时，在医疗器械行业，减少无创手术和药物输送方法的影响也已成为社会大众关注的焦点。JohnKawola表示：“在众多领域，我们都看到了对微型零部件加工的迫切需求。”以药物研究为例，传统方法通常通过昂贵、耗时且颇具争议的动物实验，以评估潜在药物与活组织的相互作用。为了寻求更为高效和安全的研究方法，研究人员不断尝试其他途径，如在体外培养组织，或模拟重建组织和器官的芯片。然而，这些替代方法存在一个根本性问题：细胞仅在类似人体环境的条件下才能茁壮成长，这需要细胞周围提供充足的营养物质，并确保废物的有效排出。这就不得不提及摩方精密的生物芯片。这款芯片内部设计了微孔，模拟了毛细血管壁的物质传输，能够更精确地模拟真实的生物过程，有助于生长活组织，从而为拯救生命创造更多机会，并显著缩短药物筛选、测试和验证新药所需的时间。JohnKawola表示：“我们坚信这个创新概念以及这一系列的终端应用，将有助于细胞和组织生长及相关药物测试的未来发展。”他强调。摩方精密还在微创手术设备领域取得了重要突破。通过与北京同仁医院的持续合作，波士顿分部的中国团队成功设计并生产了一种用于治疗青光眼的眼内支架。据美国疾病控制与预防中心（CDC）数据显示，青光眼是全球第二大致盲原因。这款长度不到3毫米的装置，已在五项一期临床试验中展现了令人满意的效果。它不仅减少了青光眼手术的复杂步骤，还将原本可能需耗时45分钟的过程缩短至仅需3到5分钟。此外，摩方精密还生产了一种厚度仅为传统牙贴面三分之一的极薄强韧氧化锆牙齿贴面，能使患者保留更多牙釉质。对于许多追求牙齿矫正和美白的人来说，这款产品简化了矫正过程，带来了无痛的治疗体验。拓展新市场持续关注各关键行业的创新机遇已成为摩方精密企业文化的一部分。JohnKawola表示：“微电子机械系统（MEMS）传感器、半导体测试与封装，以及微机器人等领域正日益受到广泛关注。”他强调，“摩方精密的每位成员每天都在积极学习了解新技术和新应用。”未来十年，3D打印行业将不断拓展和改进其硬件、软件和材料领域，实现更广泛的应用。当然，摩方精密对自身在下一代产品设计及制造中所发挥的作用充满信心。“我们注重应用开发和技术创新，”JohnKawola表示，“摩方精密将引领这一领域。”摩方精密的中国团队与北京一家医院携手合作，成功设计并生产出一种颠覆性的支架，大大缩短了治疗青光眼的手术过程。摩方精密的牙贴面厚度仅为传统牙贴面的三分之一，能够更大程度地保留患者牙釉质。摩方精密的生物芯片设计了微孔，模拟了毛细血管壁的物质传输过程。相较于其他药物研究方法，这种设计能够更精确地模拟真实生物过程。关于《财富》FORTUNE《财富》杂志（Fortune）是一本全球知名的商业杂志，创刊于1930年，由美国时代华纳公司出版。该杂志以深入报道和权威分析全球商业、财经和经济领域的新闻和趋势而闻名，被誉为“商业圣经”。《财富》杂志每年发布多个重量级榜单，如“世界500强企业”、“美国500强企业”等，这些榜单在全球范围内具有极高的知名度和影响力。它是商界人士了解全球市场动态、把握商机、提升企业管理水平的重要参考资料。

杂质控制是药品质量控制的核心内容之一，杂质研究及控制是药品安全保证的关键要素。我国药物杂质研究水平仍处于起步阶段，与国际前沿杂质研究相比呈现相对滞后的态势。国际上杂质研究不断吸纳分析科学成熟的新成就，分析仪器越来越专业化，联用技术越来越成熟，各类数据库越来越丰富，联机智能化解析系统越来越普及，为杂质研究提供了更为完善的利器。为助力我国药物杂质研究水平的快速提升，为期两天的“2017药物杂质研讨会苏州论坛”于11月2日在苏州市吴宫泛太平洋酒店开幕，多位业界权威专家与超过百位的与会者就药物杂质的研究方法与策略、申报和案例展开了深入探讨。本论坛由中国药学会制药工程专委会、美中药协中国分会 (SAPA - China)联合主办。岛津公司倾情赞助并承办了此次论坛。“2017药物杂质研讨会苏州论坛” 于11月2日在苏州市吴宫泛太平洋酒店开幕 论坛现场传真在论坛开幕上，中国药学会制药工程专委会主任委员俞雄先生首先发表致辞为论坛的召开送上祝福。他在致辞中详细介绍并解读了近期国家重磅出台的一系列医药领域相关新政，指出这些新政的推出令我国医药领域迎来了创新发展的大好局面。他在致辞中强调为进一步提升药物杂质分析水平，先进的分析方法与分析工具必不可少，期待通过此次论坛的举办能够促进药物分析技术的发展。在致辞的最后，他特别感谢岛津公司对会议举办的赞助支持。 随后，岛津公司分析仪器事业部吴彤彬事业部长发表致辞。他在致辞中谈到，岛津公司与医药行业专家用户密切沟通，倾听用户声音，开发出一系列具有世界领先水平、独具特色的药物分析工具与应用方法。当今，药物杂质分析重要性日益增加，好的分析工具与方法已成为推进医药行业发展的重要因素。在致辞的最后他预祝论坛获得圆满成功。华海药业副总裁、中国药学会制药工程专委会委员李敏博士介绍了美中药协创建发展的历程和近年来为促进医药和生物技术的发展、促进美中生物医药科技和商业领域的合作与交流以及协助会员事业发展而开展的卓有成效的活动。他特别感谢岛津公司为美中药协举办的多个活动所给予的大力度支持。 中国药学会制药工程专委会主任委员俞雄先生发表致辞岛津公司分析仪器事业部吴彤彬事业部长发表致辞华海药业副总裁、中国药学会制药工程专委会委员李敏博士介绍美中药协简短的开幕式结束后，论坛进入大会报告环节。首先由浙江大学求是特聘教授、博士生导师潘远江先生做了题为《现代分离分析技术在药物研究中的应用》的演讲。潘教授在演讲中首先介绍了现代质谱技术的发展与应用成果，其中涉及到了诺贝尔化学奖获得者岛津公司职员田中耕一先生的研究成就以及岛津公司先进的高端质谱仪的优异性能。潘教授在演讲中基于其长期从事有机分析、药物分析与质谱分析等领域的研究所获得的丰富科研成果为与会者详尽介绍了液质联用技术、现代逆流色谱技术等在药物杂质研究中的最新应用和发展趋势。潘教授的演讲引起与会者的热烈反响，双方召开了深入探讨。浙江大学求是特聘教授、博士生导师潘远江先生做演讲潘教授的演讲引起与会者的热烈反响大会报告环节，岛津分析应用支持中心姚劲挺经理做了题为《现代色谱及其联用技术在药物杂质分析中的应用》的演讲。他在演讲中详细介绍了岛津多种先进的药物杂质分析技术与应用。演讲内容包括：LC/LCMS在药物杂质分析领域的新技术：方法开发系统，用于SFC/LC杂质分析方法快速开发，兼容超临界色谱和液相色谱；高效能制备纯化系统，提高杂质制备效率；鬼峰捕集柱，解决流动相本底干扰，确保得到准确的杂质定量分析结果；二维杂质鉴定系统，用于实现不挥发性缓冲液流动相条件下直接进样进行杂质液质联用分析；三重四极杆液质联用仪进行基因毒性杂质定量分析技术等。岛津分析应用支持中心姚劲挺经理做演讲 与会者和姚劲挺经理探讨技术细节问题随后，华海药业副总裁、中国药学会制药工程专委会委员李敏博士做了题为《药物杂质结构快速解析的策略：运用LC-MSn分子指纹谱技术与合理的药物强降解研究的组合策略得到高可信度的杂质结构》的演讲。他在演讲中指出，当前各国药政部门对药物杂质研究的要求越来越高，如何开展好这项研究尤其是降解杂质的研究是本讲座的重点所在。如何将强降解研究做好还存在很多误区，对此，他结合其丰富的研究成果详尽讲述了运用LC-MSn分子指纹谱技术与合理的药物强降解研究的组合策略，快速得到高可信度的杂质结构和杂质的形成机理。华海药业副总裁、中国药学会制药工程专委会委员李敏博士做演讲在论坛首日的最后一个演讲是华海药业高等分析技术中心副主任、公司原料药分析总监助理朱文泉先生做的题为《药物杂质研究的申报要求与基本思路》的演讲。在演讲中，他剖析了当前药物申报在杂质研究中遇到的一些常见问题以及结合丰富的案例说明了如何满足注册申报的要求。他指出有效、全面、系统的开展药物的杂质研究变的尤为重要，为保证药品质量安全性，杂质研究也正发挥着越来越重要的作用。华海药业高等分析技术中心副主任、公司原料药分析总监助理朱文泉先生做演讲 论坛报告环节结束后，组委会特别安排了与参会者互动时间。演讲嘉宾和与会者就药物杂质的研究方法与策略、申报和案例展开了深入探讨。现场气氛非常热烈。演讲嘉宾和与会者展开了深入探讨，现场气氛非常热烈李敏博士和岛津公司分析仪器事业部刘兵经理（左）主持了今天的论坛论坛次日将有如下演讲，敬请继续关注后续报道。 王玉博士，江苏省药检院原副院长, 国家药典委员会理化专业委员会委员 演讲题目：有关物质分析方法建立和验证 李敏博士，华海药业副总裁, 中国药学会制药工程专委会委员 演讲题目：药物降解化学与药物降解杂质的研究 黄伟新博士，资深药物分析专家, CMC和CGMP法规独立顾问 演讲题目：如何确保分析实验室的数据完整性 张袁超博士，前FDA临床药理高级审评员 演讲题目：从新药临床试验申请（IND）到新药报批（NDA）：美国新药申报中FDA对药物有关物质的要求 关于岛津 岛津企业管理（中国）有限公司是（株）岛津制作所于1999年100%出资，在中国设立的现地法人公司，在中国全境拥有13个分公司，事业规模不断扩大。其下设有北京、上海、广州、沈阳、成都分析中心，并拥有覆盖全国30个省的销售代理商网络以及60多个技术服务站，已构筑起为广大用户提供良好服务的完整体系。本公司以“为了人类和地球的健康”为经营理念，始终致力于为用户提供更加先进的产品和更加满意的服务，为中国社会的进步贡献力量。

2018年中旬，长春长生的疫苗案还未彻底了结，缬沙坦原料药事件让N-二甲基亚硝胺（NDMA）又一次上了热搜。 时至今日，风波犹存，欧盟范围内对所有沙坦类药物进行审查。之后EMA通报，分别在印度药企Hetero Labs和Aurobindo Pharma生产的氯沙坦及厄贝沙坦原料药中，同样发现了含量极低的亚硝胺类化合物。美国FDA 仍在继续评估含缬沙坦的药物，并将获得的新信息持续更新「召回范围内的药物清单」和「不在召回范围内的药物清单」。 “治病”？“致病”！众所周知，药品是特殊的商品，它可以预防、治疗、诊断人的疾病。近年来，多种新药例如PD1/PD-L1免疫抑制剂的问世，让攻克癌症不再是梦想。 同时，药品的副作用及其安全性很大程度上决定其使用效果，有时不仅不能“治病”，还可能“致病”，甚至危及生命安全，所以药品生产商和监管部门对药品追溯和管理承担着不可或缺的责任。 揭开“基因毒性杂质”真面目NDMA是亚硝胺化合物的一种，而亚硝胺化合物、甲基磺酸酯、烷基-氧化偶氮等又均为常见的基因毒性杂质。基因毒性杂质（或遗传毒性杂质， Genotoxic Impurity， GTI）一般指能直接或间接损伤细胞DNA，产生致突变和致癌作用的物质，具有致癌可能或者倾向。 基因毒性杂质向来受到了严格的监控，2006年爆发甲磺酸奈非那非(维拉赛特锭)事件后，欧洲药品管理局（ EMA）随即颁布了《基因毒性杂质限度指南》，人用药品注册技术要求国际协调会议（ICH）与美国食品与药品监督管理局（ FDA）出台了相应的法规，中国国家食品药品监督管理总局也密切跟踪国际药品质量控制技术要求，不断完善现有药典收载技术指南，包括方法学验证、药品稳定性评价指导原则以及药品基因毒性杂质评价技术指南等。 药物合成、纯化和储存运输（与包装物接触）等过程中，多个环节均有产生或有可能产生基因毒性杂质。在工艺研究中采用“避免-控制-清除(ACP)”的策略能够最大限度减少基因毒性杂质对原料药物的影响，从而快速灵敏的监测分析手段变得尤为重要。 这时候，飞飞在此！今天赛默飞借助全新一代LC-QQQ技术，让我们一起助力“解密N-二甲基亚硝胺”。 赛默飞针对药品中基因毒性杂质液质检测解决方案 飞飞芳基磺酸酯类基因毒性解决方案Thermo Scientific™ 全新液相色谱三重四极杆质谱TSQ Fortis™ 平台建立了检测8种磺酸酯类的方法（苯磺酸酯类3个、对甲苯磺酸酯类3个、1,5-戊二醇单苯磺酸酯、 1,5-戊二醇二苯磺酸酯）。本方法灵敏度高、专属性强、稳定性好，可以满足各药企对此类基因毒性杂质的检测要求，可为基因毒性杂质风险监控提供有效的技术支持。结果如下：图1. 8种芳基磺酸酯提取离子流图（点击查看大图） 图2. 部分化合物标准曲线图（点击查看大图） 可以看出实验建立了三重四极杆液质联用仪（TSQ Fortis）分析8种芳基磺酸酯类的检测方法。实验结果表明，基于Thermo Scientific™ TSQ Fortis™ 建立的检测方法不仅具有优异的灵敏度和线性范围，同时具备良好的重现性。本方法可用于芳基磺酸酯类基因毒性化合物的日常分析检测。 飞飞N-亚硝基类基因毒性解决方案Thermo Scientific™ TSQ Fortis™ 针对基因毒性物质10个N-亚硝基化合物建立了稳定灵敏的分析方法。该方法在电喷雾离子化(ESI)条件下即可进行有效检测分析，试验结果优异，该方法稳定，快速，满足日常微量基因毒性物质N-亚硝胺类化合物的分析要求。图3. 10个N-亚硝基化合物的色谱图（5ng/mL）（点击查看大图） 图4. 部分化合物标准曲线图（点击查看大图） 从上图中可以看出建立的方法灵敏，快速和稳定性，色谱峰形良好，同时具备优异的重现性，可以满足药品中日常分析N-亚硝基类基因毒性杂质的检测要求。 飞飞总结语此次的应用案例就分享到这里了，不过难道只有这些？不！后续赛默飞更会带来应对基因毒性杂质的多平台解决方案，令“NDMA们” 无所遁形，敬请期待！扫描下方二维码即可获取赛默飞全行业解决方案，或关注“赛默飞色谱与质谱中国”公众号，了解更多资讯

p style=" text-indent: 2em text-align: justify " span style=" font-family: 楷体, 楷体_GB2312, SimKai " 化学药品的质量直接关联用药安全。而化药中的杂质是影响药品质量的关键原因。这些检测杂质所应用的仪器在药品质量控制环节中发挥了举足轻重的作用。2020年是新版药典颁布的年份。关于化学药品杂质检测技术有哪些新变化？安捷伦可以提供哪些解决方案呢？仪器信息网邀请安捷伦市场与应用团队来介绍有关化药杂质的相关内容。 /span /p p style=" text-indent: 2em margin-top: 20px " span style=" color: rgb(0, 112, 192) " strong 仪器信息网： /strong /span 2020新版药典中关于化学药品杂质检测技术的内容有哪些新变化？ /p p style=" text-indent: 2em text-align: justify " span style=" color: rgb(255, 0, 0) " strong 安捷伦市场与应用团队： /strong /span 我们注意到2020版药典相对于2015版在化学药品杂质检测这一部分有了较大的程度的修订和增加，总体上来说体现为与国际标准更加接近、更适应行业发展需求以及对于药品安全性的监管更加严格。 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " 本次涉及到的变动主要体现为以下几方面： /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " 1. strong 《9102药品杂质分析指导原则》 /strong 的修订：杂质的确定、研究和检查分析增加了参考ICH Q3A、Q3B、Q3D、Q2A、Q2B部分，体现了我国加入ICH之后积极与国际标准接轨的意愿，也为本土药企更好的开拓海外市场奠定基础。另外，确定了原料药和制剂质量标准应包括已鉴定杂质外、未鉴定杂质、非特定杂质以及杂质总量，对整体药品杂质的质量控制非常严格，这同时也要求药企建立完善的杂质全面检测控制方案，保障药品的安全性。 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " 2. strong 《0861 残留溶剂测定法》 /strong 的修订：主要体现为对药品常见的残留溶剂列表及其限度进行了增加和修改，增加了三乙胺、异丙基苯和甲基异丁基酮及其限度，降低了乙二醇的限度；同时，增加了使用“中等极性色谱柱”时常见有机溶剂在等温法测定时相对于丁酮的保留参考值，充分适应行业发展的趋势。 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " 3．增加了 strong 《遗传毒性杂质控制指导原则》 /strong ：本指导原则弥补了我国药品安全检测指导文件方面的缺失。原则中包含遗传毒性杂质的分类及限度制定方法，以及危害评估方法，包括数据库文献检索评估、(Q)SAR评估以及AMES实验评估等。 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " 4. 增加了 strong 《元素杂质限度和测定指导原则》 /strong ：本原则明确了需要检测的金属元素杂质以及其不同机型允许的元素杂质浓度和每日允许暴露量。是对药物安全检测管理的进一步完善，为行业质控提供了指导意见。 /p p style=" text-indent: 2em text-align: justify margin-top: 20px " span style=" color: rgb(0, 112, 192) " strong 仪器信息网： /strong /span 关于化学药品中杂质的检测项主要有哪些？ 对于这些检测项，目前药典中规定的检测方法是什么？ /p p style=" text-indent: 2em text-align: justify " span style=" color: rgb(255, 0, 0) " strong 安捷伦市场与应用团队： /strong /span 药物杂质是活性药物成分（API，原料药）或药物制剂中不希望存在的化学成分。原料药物中的杂质可能源于合成过程或起始物料、中间体、溶剂、催化剂，以及反应副产物等其它来源。在药品开发过程中，杂质可能由于原料药物成分不稳定、与辅料不兼容，或者是与包装材料发生反应而产生。药物中各种杂质的数量将影响最终药品的安全性。因此，杂质的鉴别、定量、定性和控制已成为药物开发过程的关键组成部分。 /p p style=" text-indent: 2em text-align: justify " span style=" background-color: rgb(255, 192, 0) " strong 许多监管机构都在关注杂质的控制： /strong /span 如国际协调会议（ICH）、美国食品药品管理局（USFDA）、欧盟药管局（EMA）、加拿大药品与健康管理局、日本药物和医疗器械管理局（PMDA），和澳大利亚健康和老龄化的治疗用品部。除此之外，很多官方药典，如英国药典（BP）、美国药典（USP）、日本药典（JP）和欧洲药典（EP）也越来越多地加入了对原料药和药品制剂中杂质限量水平的规定。 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " 化学药品中杂质的主要检测项为有机杂质、无机（元素）杂质以及残留溶剂如原料药、辅料检测相关项目，基因毒性杂质检测等。 span style=" color: rgb(255, 0, 0) " 药典中描述对于残留溶剂一般采用色谱法，对于其他杂质并未明确规定或建议用那种检测方法。 /span 目前根据我们国外和国内研发和应用团队的经验总结，大致如下： /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " 1. span style=" color: rgb(0, 112, 192) " strong HPLC /strong /span : 非挥发性杂质分析，安捷伦 1200 Infinity系列，其中1290 Infinity可以进行二维液相分析，对于复杂的难分离的成分有很好的分析作用； /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " 2. span style=" color: rgb(0, 112, 192) " strong LC-MS /strong /span : 对已知杂质的确认和未知杂质初步结构评估的有效分析工具。如安捷伦 6100系列，6500系列Q-TOF，6400三重四级杆系列。 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " 3. strong span style=" color: rgb(0, 112, 192) " GC & amp GC-MS /span /strong : 试分析大量杂质的首选技术，如卤化物、磺酸盐和环氧化合物。如安捷伦 7690 GC系列等。 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " 4. span style=" color: rgb(0, 112, 192) " strong ICP-OES & amp ICP-MS /strong : /span 强大的多元素分析技术，用于分析金属杂质。如安捷伦 700系列ICP-OES以及7700系列ICP-MS。 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em margin-top: 15px " span style=" color: rgb(255, 0, 0) " 对于遗传毒性物质不同的检定限，有以下方法： /span /p p style=" text-align: center margin-top: 10px " img style=" max-width: 100% max-height: 100% width: 450px height: 309px " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/202006/uepic/6a57d1be-d421-48b9-a115-275a5a6e3c0e.jpg" title=" 1-基因毒性药物的检测方案.png" alt=" 1-基因毒性药物的检测方案.png" width=" 450" vspace=" 0" height=" 309" border=" 0" / /p p style=" text-align: center " span style=" font-family: 楷体, 楷体_GB2312, SimKai font-size: 14px " （注：主要综合参考目前药典委公布的征求意见稿。） /span /p p style=" text-indent: 2em margin-top: 20px " span style=" color: rgb(0, 112, 192) " strong 仪器信息网： /strong /span 安捷伦在化药杂质检测方面可提供哪些仪器产品和解决方案？ /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " span style=" color: rgb(255, 0, 0) " strong 安捷伦市场与应用团队： /strong /span 安捷伦是生命科学、诊断和应用化学市场领域的领导者，为全世界的实验室提供仪器、服务、消耗品、应用与专业知识，以帮助客户获得他们所寻求的深入见解。作为能够为医药行业提供最广泛解决方案产品组合的公司之一，从疾病研究和药物发现到药物开发、制造和质量管理，安捷伦的解决方案为医药行业的各个环节提供了精确的分析结果。贯穿整个流程的完整解决方案意味着客户可以让产品更快进入市场，同时确保客户的仪器和流程符合最严格的法规要求。 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " ICH 指南将原料药物相关杂质分为三个大类：有机杂质，无机杂质和溶剂残留。安捷伦现有产品线可完美覆盖上述主要的杂质检测需求，例如： /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em margin-top: 10px " strong 1.顶空+气相色谱检测器（FID），顶空+气相色谱检测器和质谱检测器组 /strong strong 合。 /strong 后者可以更好地对溶剂残留相关化合物定性。安捷伦公司最新一代智能化GC产品提供了更加可靠便利的分析平台，顶空自动进样器独特的背压控制技术可精确控制顶空加压和充满定量环压力至0.001 psi，二者合体为化学药物的溶剂残留分析提供完美的解决方案。 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em margin-top: 15px " strong 2.化药无机元素检测仪器方案有：方案一ICP-MS；方案二ICP-OES+GFAAS的组合。 /strong /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " 相比于同类产品，安捷伦ICP-MS的优势在于： /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " 1）标配耐高盐进样系统，可以耐受各类化药的盐度，包括NaCl注射液直接进样； /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " 2）可以实现一个碰撞模式完成ChP/USP元素杂质测试要求，方法简单快速，干扰去除彻底； /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " 3）100%有机溶剂溶解化药直接进样，前处理方法简单，分析稳定。 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em margin-top: 10px " 安捷伦ICP-OES+GFAAS组合的优势在于： /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em margin-top: 5px " 1）全新一代ICP-OES对于化药中限量较低的Pb，Cd等元素具有高灵敏度，可以满足口服类药物全元素分析； /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em margin-top: 5px " 2）安捷伦 GFAAS（石墨炉原子吸收）化药分析具有单个样品分析速度快，分析成本低（石墨炉损坏小），灵敏度高等特点。 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em margin-top: 15px " 3.以目前热门的 strong 基因毒性杂质检测 /strong 为例，国内外权威监管部门如中检院、FDA、EMA同时采用安捷伦GCMS与LCMS进行了二甲双胍、沙坦类药物、雷尼替丁等相关基因毒性杂质的检测。 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em margin-top: 15px " 4.此外， strong 安捷伦具备完善的信息学、色谱柱与耗材、售后服务与培训支持体系 /strong ，可帮助用户有效面对复杂的药品杂质分析挑战。 /p p style=" text-align: justify " & nbsp /p table style=" border-collapse:collapse " width=" 648" align=" center" tbody tr class=" firstRow" td style=" border: 1px solid rgb(255, 255, 255) word-break: break-all " width=" 324" valign=" middle" align=" center" p style=" text-align: center" img style=" max-width: 100% max-height: 100% width: 293px height: 414px " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/202006/uepic/c452a724-363f-4d28-9469-a3353fff1a3c.jpg" title=" 2A.png" alt=" 2A.png" width=" 293" vspace=" 0" height=" 414" border=" 0" / /p /td td style=" border: 1px solid rgb(255, 255, 255) " width=" 324" valign=" middle" align=" center" p style=" text-align: center" img style=" max-width: 100% max-height: 100% width: 293px height: 413px " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/202006/uepic/79bebd34-4573-4dae-b0e2-bcf003f09b59.jpg" title=" 2B.png" alt=" 2B.png" width=" 293" vspace=" 0" height=" 413" border=" 0" / /p /td /tr /tbody /table p style=" text-align: justify text-indent: 2em margin-top: 15px " span style=" color: rgb(255, 0, 0) " 基于安捷伦GC产品平台和色谱柱等消耗品产线，提供预调试的药物残留溶剂分析仪系统和详实的应用资料可供参考： /span /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " 1. 5990-7625CHCN 使用安捷伦 7697A 顶空进样器进行 USP& lt 467& gt 溶剂残留的高精度分析 !--467-- !--467-- !--467-- !--467-- !--467-- !--467-- !--467-- !--467-- /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " 2. 5991-0616CHCN 使用安捷伦特殊设计和测试的针对USP& lt 467& gt 的J& amp W DB-Select 色谱柱进行溶剂残留分析 !--467-- !--467-- !--467-- !--467-- !--467-- !--467-- !--467-- !--467-- /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " 3. 5991-1834CHCN 采用配有 安捷伦 7697A 顶空进样器的 安捷伦 7890B 气相色谱仪分析 USP& lt 467& gt 残留溶剂 !--467-- !--467-- !--467-- !--467-- !--467-- !--467-- !--467-- !--467-- /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " 4. 5991-9029ZHCN 使用 安捷伦 Intuvo 9000 气相色谱系统进行残留溶剂分析 /p p style=" text-align: center margin-top: 15px " br/ /p table style=" border-collapse: collapse " data-sort=" sortDisabled" align=" center" tbody tr class=" firstRow" td rowspan=" 1" colspan=" 2" style=" border-color: rgb(255, 255, 255) border-left-width: 1px border-top-width: 1px word-break: break-all " width=" 77" valign=" middle" align=" center" strong [Aglient] Gas Chromagraphy br/ /strong /td /tr tr td style=" border: 1px solid rgb(255, 255, 255) word-break: break-all " rowspan=" 1" colspan=" 2" width=" 578" valign=" top" p style=" text-align: center" strong img style=" max-width: 100% max-height: 100% width: 518px height: 389px " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/202006/uepic/14fcdde2-00f1-4c19-90d2-1868efb9d91b.jpg" title=" 3.jpg" alt=" 3.jpg" width=" 518" vspace=" 0" height=" 389" border=" 0" / /strong /p /td /tr tr td rowspan=" 1" colspan=" 1" style=" border-left-color: rgb(255, 255, 255) border-left-width: 1px border-top-color: rgb(255, 255, 255) border-top-width: 1px word-break: break-all " width=" 266" valign=" middle" align=" center" a href=" https://www.instrument.com.cn/netshow/SH100320/C170097.htm" target=" _blank" textvalue=" Aglient 7890B气相色谱仪" style=" color: rgb(255, 0, 0) font-size: 14px text-decoration: underline " span style=" color: rgb(255, 0, 0) font-size: 14px " strong Aglient 7890B气相色谱仪 /strong /span /a span style=" color: rgb(255, 0, 0) font-size: 14px " strong br/ /strong /span /td td rowspan=" 1" colspan=" 1" style=" border-left-color: rgb(255, 255, 255) border-left-width: 1px border-top-color: rgb(255, 255, 255) border-top-width: 1px word-break: break-all " width=" 296" valign=" middle" align=" center" a href=" https://www.instrument.com.cn/netshow/SH100320/C122881.htm" target=" _blank" style=" color: rgb(255, 0, 0) font-size: 14px text-decoration: underline " span style=" color: rgb(255, 0, 0) font-size: 14px " strong Aglient 7697A顶空自动进样器 /strong /span /a span style=" color: rgb(255, 0, 0) font-size: 14px " strong br/ /strong /span /td /tr /tbody /table p style=" text-align: center" br/ /p p style=" text-indent: 2em " 欲了解更多相关信息，请点击进入 span style=" color: rgb(255, 255, 0) font-size: 18px background-color: rgb(255, 255, 255) " strong /strong /span span style=" font-size: 18px background-color: rgb(255, 255, 255) color: rgb(0, 112, 192) " strong 专题页面《化学药物杂质与检测》 /strong /span 浏览。 /p p style=" text-align: center " img style=" max-width: 100% max-height: 100% width: 95px height: 39px " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/202006/noimg/1779e9c9-3b79-4d88-ab7c-b723c1fbceba.gif" title=" 箭头分割线.gif" alt=" 箭头分割线.gif" width=" 95" height=" 39" / /p p style=" text-align: center margin-top: 15px " a href=" https://www.instrument.com.cn/zt/chemmed-impurity" target=" _blank" img style=" max-width:100% max-height:100% " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/202006/uepic/53e42e2e-6a23-4911-89b4-90bed3d5fc35.jpg" title=" w640h110impurity.jpg" alt=" w640h110impurity.jpg" / /a /p

全球最具影响力的商业杂志&mdash &mdash 《财富》(Fortune)9月19日评出2013年度全球40位40岁以下精英。华大基因37岁的院长王俊上榜且位列第8，是自2009年公布榜单以来首位上榜的中国科学家，也是首位生命科学界入选精英。 　　华大基因20日向此间媒体介绍，与王俊共同跻身榜单的有雅虎CEO、Twitter联合创始人、Facebook创始人等。 　　华大基因2007年落户深圳以来，在产、学、研道路上斩获颇丰。其中，华大基因院长王俊获得汤森路透社2012年度最热门科学人物之一、科学研究领域&ldquo 影响世界华人大奖&rdquo 、《自然》杂志评选出2012年世界科学界年度十大人物等荣誉 年仅21岁的研究员赵柏闻入选《麻省理工科技创业》杂志2013年度科技创新35俊杰(TR35)、&ldquo 2011年生命科学十大风云人物&rdquo 等荣誉。 　　2013年3月，华大基因成功完成对美国上市公司CompleteGenomics的收购，打破了中国基因测序仪市场一直被国外垄断的局面，为长远发展奠定了坚实基础。这个被人誉为不按规则出牌的&ldquo 疯狂&rdquo 团队，也获得了世界知名商业杂志《福布斯》杂志(ForbesAsia)的关注，2013年8月该杂志发表报道称基因组学的梦想正在中国得到实现，华大基因拥有全球人类基因组测序的最大实力，而个人基因测序价格的大众化也使得更长寿、更健康的生活成为了可能。刚刚出版的美国前副总统阿尔· 戈尔的新书《未来：改变全球的六大驱动力》中多次提及华大基因，并赞叹其基因数据产出量将超过全美的总合，将其誉为中国崛起的代表。 　　迄今为止，华大已在《自然》、《科学》等世界顶尖学术期刊上共发表科研论文80余篇，被《自然》评为2008-2012年间亚太地区生命科学研究机构的第六强，中国只有两家机构进入六强，另一家是中国科学院。在未来发展中，华大基因将为全球大众提供前沿生物科技在医疗、健康、农业、环境及能源等领域的应用服务，推动个体化医疗和健康的新模式，真正做到让基因科技改善每个人的生活，做全球生物科技和产业的引领者。

遗传毒性（Genotoxicity）是指遗传物质中任何有害变化引起的毒性，而不参考诱发该变化的机制，又称为基因毒性。遗传毒性杂质（Genotoxic Impurities, GTIs）是指能引起遗传毒性的杂质，包括致突变型杂质和其他类型的无致突变性杂质。致突变型杂质（Mutagenic Impurities）指在较低水平时也有可能直接引起DNA损伤，导致NDA突变，从而可能引发癌症的遗传毒性杂质[1]。目前遗传毒性列表中有1574种致癌物质，亚硝胺类、磺酸酯类和苯并芘类等属于高遗传毒性物质。近年来，出现多起已上市的药品中发现遗传毒性，继而被召回的案例。　　例如某制药企业在欧洲推出的抗艾滋药物Viracept(nelfinavir mesylate)，EMA在2007年7月暂停了它在欧洲的所有市场活动，因为在其产品中发现甲基磺酸乙酯超标。经自查，发现存储罐中乙醇残留，放置3个月导致甲磺酸乙酯达到2300ppm，去掉存储罐，增加对甲磺酸乙酯的控制要求低于0.5ppm，EMA对新工艺重新评估，对工厂进行现场检查，2007年10月重新获得上市许可。2018年7月，欧盟药品管理局报道在其对某企业含有ARB药物缬沙坦原料药的药物抽查汇总发现了杂质NDMA，其平均含量达66.5ppm，超过欧盟标 准0.3ppm。随后全球已有包括美国，加拿大，挪威，德国等22个国家召回共2300批该企业的含有沙坦类原料药的降压药。相关药企沙坦原料药中的NDMA经推断疑似来源于药物合成过程中使用的溶剂N,N-二甲基甲酰胺（DMF）与亚硝酸钠在酸性条件下反应产生的微量副产物，即NDMA。随后FDA发布了GCMS测定NDMA和NDEA的方法。2019年3月，又一种亚硝胺类杂质（NMBA）在ARB药物氯沙坦中被发现，但是该物质不能直接被GCMS测定。 9月FDA发表声明，在雷尼替丁中发现NDMA，但是不适用于GCMS方法测定。原因是雷尼替丁结构中，硝基和二甲胺在高温下从母核解离，结合成NDMA，对GCMS法测定产生干扰。 　岛津中国创新中心，不仅致力于科研领域，同时时刻关注各行业的发展和社会的需求，秉承着以科学技术向社会做贡献的宗旨不断前行。本项目针对部分亚硝胺类和磺酸酯类遗传毒性杂质在药品原料药中的测定提供检测方法，为行业客户提供参考。针对客户比较关心的几种遗传毒性杂质分别建立了方法，并完成完整的方法学验证。　　2019年6月，创新中心率先推出遗传毒性杂质NMBA（N-亚硝基-N-甲基-4-氨基丁酸）LC-MS/MS解决方案。与此同时，对NDMA和NDEA的研究也已在《分析试验室》2020年39卷2期上发表杂质上发表；关于NMBA的研究已在《中国药学杂志》2020年55卷3期上发表。如下将上述研究报告分别简述，供行业客户参考。 1. HS-GC-MS检测原料药厄贝沙坦中N-亚硝基二甲胺和N-亚硝基二乙胺 　　本文利用岛津公司GCMS-QP2020 NX气相色谱-质谱联用仪结合HS-20顶空进样器，建立了原料药厄贝沙坦中N-亚硝基二甲胺和N-亚硝基二乙胺的同时测定方法。在10~500ng/mL浓度范围内各组分线性关系良好，相关系数均达到0.999以上，100ng/mL标准品溶液连续进样6针，各组分峰面积RSD均小于2.40%。阴性空白样品在40，80，160ng/mL加标浓度时，回收率为100.6%-104.6%，阳性空白样品回收率为101.8%-108.7%。该方法简单方便，顶空进样不污染气化室，能够有效的检测原料药厄贝沙坦中N-亚硝基二甲胺和N-亚硝基二乙胺的含量。 2. 岛津中国推出氯沙坦钾中N-亚硝基-N-甲基-4-氨基丁酸（NMBA）解决方案 　　本文利用岛津公司LCMS-8050高效液相色谱-三重四极杆质谱联用仪，建立了原料药中氯沙坦钾中NMBA的测定方法。该方法中NMBA在0.1 ~ 50.0 ng/mL范围内线性关系良好，日内和日间的精密度保留时间和峰面积的重复性良好(RSD均小于1.10%，n = 6和n = 18)，在低中高3个浓度的平均回收率在94.40 ~ 98.04%之间。该方法简单方便，能够快速有效的检测氯沙坦钾原料药中NMBA的含量。 3. GC-MS内标法测定甲磺酸中甲磺酸甲酯、甲磺酸乙酯、甲磺酸异丙酯 　　本文利用岛津公司GCMS-QP2020 NX气相色谱-质谱联用仪，参照《欧洲药典》9.0和ICH指导原则，建立了以甲磺酸丁酯（BMS）为内标测定甲磺酸中甲磺酸甲酯（MMS）、甲磺酸乙酯（MES）和甲磺酸异丙酯（IMS）的方法并完成方法学验证。在1~10000ng/mL浓度范围内甲磺酸甲酯线性关系良好，在1~100ng/mL内甲磺酸乙酯和甲磺酸异丙酯线性关系良好，相关系数均达到0.999以上，样品平行测定6次，计算各组分含量RSD均小于3.33%。样品在650，850，1000ng/mL加标浓度时，MMS回收率为91.85%-103.09%，在10ng/mL加标浓度时，EMS、IMS回收率为92.21%-105.93%。该方法灵敏度和准确度高，能够有效的检测甲磺酸中MMS、EMS和IMS的含量。 4. GC-MS内标曲线法测定甲磺酸中甲磺酰氯 　　本文利用岛津公司GCMS-QP2020 NX气相色谱-质谱联用仪，参照《欧洲药典》9.0和ICH指导原则，建立了以甲磺酸丁酯（BMS）为内标测定甲磺酸中甲磺酰氯的方法并完成方法学验证。在1~5000ng/mL浓度范围内甲磺酰氯线性关系良好，相关系数达到0.999，样品平行测定6次，计算组分含量RSD为1.19%。样品在320，400，480ng/mL加标浓度时，甲磺酰氯回收率为100.09%-109.84%。该方法灵敏度和准确度高，能够有效的检测甲磺酸中甲磺酰氯的含量。 5. HS-GC-MS法测定甲磺酸倍他司汀中甲磺酸甲酯、甲磺酸乙酯、甲磺酸异丙酯 　　本文利用岛津公司GCMS-QP2020 NX气相色谱-质谱联用仪结合HS-20顶空进样器，参照《欧洲药典》9.0和ICH指导原则，建立了以甲磺酸丁酯（BMS）为内标，通过碘化钠衍生化，测定甲磺酸倍他司汀原料药中甲磺酸甲酯（MMS）、甲磺酸乙酯（MES）和甲磺酸异丙酯（IMS）的方法并完成方法学验证。在1~250ng/mL浓度范围内MMS和EMS线性关系良好，在1.5~250ng/mL内IMS线性关系良好，相关系数均达到0.999以上，样品加标平行测定6次，计算各组分含量RSD均小于2.40%。样品在80，100，120ng/mL加标浓度时，MMS、 EMS和IMS回收率在93.86%~112.21%之间。该方法操作简单，灵敏度和准确度高，能够有效的检测甲磺酸倍他司汀中MMS、EMS和IMS的含量。 6. HS-GC-MS法测定甲苯磺酸舒他西林中甲苯磺酸甲酯、乙酯、异丙酯 　　本文利用岛津公司GCMS-QP2020 NX气相色谱-质谱联用仪结合HS-20顶空进样器，参照《欧洲药典》9.0和ICH指导原则，建立了以甲磺酸丁酯（BMS）为内标，通过碘化钠衍生化，测定甲苯磺酸舒他西林原料药中甲苯磺酸甲酯（MTS）、甲苯磺酸乙酯（ETS）和甲苯磺酸异丙酯（ITS）的方法并完成方法学验证。在1.5~250ng/mL浓度范围内MTS和ETS衍生化后的碘甲烷（MeI）和碘乙烷（EtI）线性关系良好，在3~250ng/mL内ITS衍生后的（iPrI）线性关系良好，相关系数均达到0.998以上，样品加标平行测定6次，计算各组分含量RSD均小于4.50%。样品在20，40，60ng/mL加标浓度时，MTS、 ETS和ITS回收率在92.50 %~108.13%之间。该方法操作简单，灵敏度和准确度高，能够有效的检测甲苯磺酸舒他西林中MTS、ETS和ITS的含量。 7. HS-GC-MS法测定苯磺酸氨氯地平中苯磺酸甲酯、乙酯、异丙酯 　　本文利用岛津公司GCMS-QP2020 NX气相色谱-质谱联用仪结合HS-20顶空进样器，参照《欧洲药典》9.0和ICH指导原则，建立了以甲磺酸丁酯（BMS）为内标，通过碘化钠衍生化，测定苯磺酸氨氯地平原料药中苯磺酸甲酯（MTS）、苯磺酸乙酯（ETS）和苯磺酸异丙酯（ITS）的方法并完成方法学验证。在1.5~250ng/mL浓度范围内MBS和EBS衍生化后的碘甲烷（MeI）和碘乙烷（EtI）线性关系良好，在3~250ng/mL内IBS衍生后的（iPrI）线性关系良好，相关系数均达到0.999以上，样品加标平行测定6次，计算各组分含量RSD均小于5.46%。样品在5，10，15ng/mL加标浓度时，MBS、 EBS和IBS回收率在85.4 %~104.70%之间。该方法操作简单，灵敏度和准确度高，能够有效的检测苯磺酸氨氯地平MBS、EBS和IBS的含量。 [1] 《中国药典》2020年版四部通则增修订内容：遗传毒性杂质控制指导原则审核稿（新增）

对苯二甲酸（PTA）是一种重要的有机化工原料，以对二甲苯（PX）为原料加工而成，主要用于生产聚对苯二甲酸乙二醇酯（PET）、聚对苯二甲酸丙二醇酯（PTT）和聚对苯二甲酸丁二醇酯（PBT），被广泛用于聚酯切片，化纤、涤纶和汽车等行业。杂质，尤其是对羧基苯甲醛（4-CBA） 和对甲基苯甲酸（p&ndash TOL） 的含量将大大降低聚合反应的速度，影响聚合物的颜色。因此，4-CBA和pTol是PTA生产企业必须检测的重要指标。 目前，PTA产品分析均采用离子交换、毛细管电泳或者HPLC的方法。其中毛细管电泳和离子交换能够实现各组分较好的分离，但是方法重现性差，色谱柱耐受性不好，使用寿命短。而HPLC由于分离度不能满足要求，4-CBA和PTA主产物不能完全分离，检测灵敏度不高。 应用Waters ACQUITY UPLC H-Class/TUV系统，结合BEH C18 色谱柱优良的分离性能，可实现PTA样品中各组分，尤其是PTA与4-CBA、pTol的完全快速分离。对PTA中的杂质有效进行分离鉴定，提高产品纯度和生产效率。 图1 ACQUITY UPLC H-Class 分析PTA样品的分离效果图（240nm） 图2 ACQUITY UPLC H-Class 分析PTA样品放大图（254nm） 图3 ACQUITY UPLC H-Class 分析PTA样品放大图（240nm） 了解更多沃特世解决方案： http://www.waters.com 关于沃特世公司 （www.waters.com） 50多年来，沃特世公司(NYSE:WAT)通过提供实用和可持续的创新，使医疗服务、环境管理、食品安全和全球水质监测领域有了显著进步，从而为实验室相关机构创造了业务优势。 作为一系列分离科学、实验室信息管理、质谱分析和热分析技术的开创者，沃特世技术的重大突破和实验室解决方案为客户的成功创造了持久的平台。 2011年沃特世公司拥有18.5亿美元的收入，它将继续带领全世界的客户探索科学并取得卓越成就。