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泮托拉唑的中间体

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  • 拉曼光谱新应用:原位光谱观测多种关键反应中间体
    在 BBC 纪录片《蓝色星球》第二季中,担任解说员的“世界自然纪录片之父”大卫爱登堡(David Attenborough)为了探究二氧化碳对海洋的危害,拜访了一位科学家。▲图 | 大卫爱登堡(左一)和一位海洋科学家(来源:见水印)后者把稀释的酸倒向水中,结果贝壳开始“消失”。贝壳由碳酸钙构成,而酸会溶解它们。构成珊瑚礁的材质,和贝壳是一样的。科学家认为,在 21 世纪之前,珊瑚礁有可能会消失。背后的“罪魁祸首”便是二氧化碳,它们溶解在海水中会变成碳酸。空气中的二氧化碳越多,海水酸性就越强,“死去”的珊瑚礁就越多。有证据显示,燃烧矿物燃料是造成二氧化碳浓度上升的主要原因。因此,全球许多国家都在致力于碳中和。实现“双碳”目标(2030 年前碳达峰、2060 年前碳中和)是中国为应对全球气候变化做出的重大战略决策和庄严承诺,也是构建人类命运共同体和促进人与自然和谐共生的必然选择。其中的战略路径选择之一,是实现碳化工与碳利用产业结构重构,比如利用风能、水能、太阳能等可再生能源,将CO2电催化成为高附加值的化工产品和化学燃料。目前,在用于CO2还原反应的各类催化剂中,铜(Cu)基材料是最具潜力的催化剂,因为其能直接将CO2电催化还原为多种高碳氧和碳氢化合物。此外,人们还可通过调整铜催化剂的形貌、晶面、孔径、颗粒间距离、次表面原子和晶界等参数,来实现特定的催化反应活性和选择性。因此,在实际的电化学反应条件下,原位研究铜表面上CO2的电催化反应、及其反应中间体是非常重要的,这有助于我们更深入地了解 CO2电催化反应机理,并借此设计出更合理、高效的催化剂。尽管目前许多原位表征测试技术,比如表面增强拉曼光谱(SERS,Surface-Enhanced Raman Scattering)、表面增强红外吸收光谱(SEIRAS,Surface-enhanced infrared absorption spectroscopy)、衰减全反射傅里叶变换红外光谱(ATR-FTIR,Attenuated total reflectance-Fourier transform infrared)、X射线吸收光谱、和X射线光电子光谱等,在研究CO2电催化还原反应中取得了快速的发展。但是,如何全面识别其众多表面反应中间体、理解其表面吸附物种之间的相互作用,仍然是一个巨大的挑战。基于此,南京工业大学材料化学工程国家重点实验室邵锋团队及其合作者针对上述挑战,结合运用电化学-壳层隔绝纳米粒子增强拉曼光谱 (EC-SHINERS,electrochemical shell-isolated nanoparticle-enhanced Raman spectroscopy)技术、以及从头算分子动力学(ab initio molecular dynamics,AIMD)模拟,对铜表面的一氧化碳电催化反应过程进行系统而深入的研究,首次用全光谱(40-4000cm-1)观测了多种关键反应中间体,指认了中间体的特征拉曼峰,提出了表面吸附物种相互作用机理,并通过同位素标记实验进一步获得证实。▲图 | 大卫爱登堡(左一)和一位海洋科学家(来源:见水印)概括来说,本研究主要关注CO2电催化还原反应中间体和机理的基础研究,以期指导新型高效铜催化剂的设计与制备。▲图 | EC-SHINERS 技术示意图、(FDTD,Finite-difference Time-domain)以及 AIMD 模拟示意图(来源:PNAS)近日,相关论文以《原位光谱电化学探测铜单晶表面一氧化碳氧化还原过程》(In situ spectroelectrochemical probing of CO redox landscape on copper single-crystal surfaces)为题,发表在 PNAS 上[1]。邵锋教授(南京工业大学)担任第一兼通讯作者,李景国博士(瑞典乌普萨拉大学)和兰晶岗博士(瑞士洛桑联邦理工大学)担任共同通讯作者。▲图 | 相关论文(来源:PNAS)邵锋表示:“(投稿期间)印象最深的一个插曲,是在我们的返回第一轮审稿意见大概两个月后,编辑给我发来邮件说其中的一个审稿人失去联系了,准备再重新找一个新的审稿人开启新一轮的审稿。”而当时正是俄乌冲突发生最激烈的时候,并且欧美也开始了各类制裁和限制俄国和俄裔人士的风潮。课题组担心其中之一的审稿人可能是俄国或俄裔科学家,因此,或多或少会受到了一点影响,也耽误了审稿的进程。“因此我们的论文从投稿到接收,确实经历耗时很久。虽然虚惊一场,好在最后还是得到了编辑的肯定,最终论文被接收了!”邵锋说。同时审稿人表示,论文的光谱实验部分非常令人兴奋,包含大量有价值的信息,对研究反应机理非常有帮助。此外,理论计算部分质量也很高,预测了各种可能中间体的特征振动图谱,并能与实验结果很好地吻合。其还称,这是一项非常扎实的工作,进行了大量的控制实验和对比实验,同时结合了 AIMD 计算,故论文的论证路线和数据分析令人信服。此外,审稿人也提出了非常重要的建议:即对于特征拉曼峰的归属指认,如何排除其他接近的拉曼峰的重叠与干扰?例如,课题组首次观测并指认了 1220 和 1370cm-1 处的拉曼峰,为 CO-CO 耦合后迅速夺取表面水分子的质子而形成的*HOCCOH 中间体的特征峰。然而,这些峰的位置与反应过程中共存的 *HCO3–/*COOH /*CO32–/*CO2– 等表面中间体的拉曼峰十分接近。因此,该团队需要进行严格的对比实验,来排除可能的重叠与干扰。通过控制实验和理论计算相结合,课题组对这些中间体的特征拉曼峰进行了明确归属,并由此提出了相应的电催化反应机理和路径。研究中的第一步是对原位检测技术的选择。鉴于其具有明确的表面状态以及光电性质,铜单晶表面被用作电催化反应基底。常用的 SERS 技术很难应用于单晶界面研究,而基于红外的光谱技术又难以提供低波数范围(至-0.8 V);2. 不同反应氛围(CO 与 Ar 饱和溶液);3. 不同反应阳离子(CsOH、KOH 与 LiOH);4. 不同反应晶面(Cu(100)、(111)与(110)晶面5. 不同反应 pH 值(CsOH、CsHCO3 与 CsCl 溶液);6. 不同同位素标记(13CO 与 D2O 溶液);7. 不同中间体的稳定性(*OCCO、 *HOCCO, 和*HOCCOH物种)。8. 不同特征峰的重叠(*HCO3–/*COOH /*CO32–/*CO2– )等。值得注意的是,课题组的 AIMD 的计算还表明,溶剂水分子不太可能与铜表面吸附的一氧化碳形成氢键,这意味着 *CO 在较低的过电位下,难以直接从溶剂水分子里得到质子进而形成 *COH/*CHO。与此同时,之前文献报道的 *OCCO 和 *HOCCO 作为 C-C 耦合的关键中间体,它们在铜表面依旧拥有较高的反应活性而发生进一步的反应,最终形成 *HOCCOH 中间体。其中,吸附于铜表面的水分子可以作为质子源参与反应,同时还能留下 Cu-OHad 这一表面吸附物种。下一步,该团队计划开展基于新材料的 CO2捕获富集、催化转化与产物分离耦合的过程研究,以提高传统反应过程的资源和能源利用率为目标,助力“双碳”目标的高质量实现。参考资料:1.Shao, F., Wong, J. K., Low, Q. H., Iannuzzi, M., Li, J., & Lan, J. (2022). In situ spectroelectrochemical probing of CO redox landscape on copper single-crystal surfaces. Proceedings of the National Academy of Sciences, 119(29), e2118166119.
  • 注射剂中间体质量标准制定策略
    药物成品之前的都是中间体。根据产品特点及工艺情况,综合确定关键中间体,关键中间体需要制定质量标准,并检验控制。对于注射剂而言,关键中间体一般是指在配液罐中完成调配的药液。对于注射剂产品,一般会将性状、含量、pH值列为中间体检查项,参考成品的质量标准,将含量和pH值的限度收一收。但光是这样做就有些粗糙了,我们应该根据剂型的特点,产品的特点,有目的地设定中间体检查项,更好地做好产品的质量控制。一、性状对于无色溶液,一般简单地规定“无色澄明液体”即可。但对于有色溶液,特别是灭菌后颜色会加深的产品,建议中间体增加溶液颜色检查项。这样一旦成品颜色比正常情况要深,便于分析是配液工序还是灭菌工序发生的异常。有些冻干产品,随着药液储存时间的延长,溶液颜色也逐渐加深,而一旦冻干开始,颜色即不再变化。这类产品更应建立溶液颜色检查项,并以此检查项确定配液灌装工序的储存时限。基于中间体检查需要简单、快速的特点,一般对比色号即可,不建议使用溶液颜色测定仪。二、含量可以认为,制剂成品的含量控制限度即是药物可以在人体内起效的限度,低于这个限度,药效降低。而制定中间体含量标准的目的就是要保证含量在药品有效期内符合其质量标准。对于非常稳定的品种而言,假如成品的含量限度是90.0%-110.0%,那么中间体含量限度定在95.0%-105.0%即可;假如成品的含量限度是95.0%-105.0%,中间体含量限度可定在97.0%-103.0%。由于含量在效期内基本不会发生变化,中控范围只需能够包容检测方法产生的系统误差。对于储存期间含量逐渐下降的品种,中控含量限度除了要包容方法的误差外,还要包容含量降低的幅度。假如成品的含量限度是90.0%-110.0%,含量在效期内预期降低6%,检测误差不会超过2%,则中控限度应定为98.0%-102.0%。对于冻干产品,由于其标示量和水针不同,影响产品含量的还包括装量。灌装机总是有精度误差的,因此在制定中控含量标准时,还应考虑这一因素。下面用一张图表示某冻干产品制定中控含量限度的思路。 对于其他特殊情况,如采用半透性包材包装的注射剂,也应根据其特点制定做相应的调整。此外,由于尚未灌装的药液不存在标示量这一概念,注射剂的中控含量采用浓度表示(如4.8-5.2mg/ml)较为规范。为了方便理解,企业可以在内部文件中注明浓度对应的百分比。如4.8-5.2mg/ml(96.0-104.0%)。三、pH值大多数的注射剂都对pH值非常敏感,一般不能将成品的pH值标准简单收紧作为中控pH值范围。如硫酸阿托品注射液,中国药典规定pH3.5-5.5,但pH低于4时水解速度明显下降;又如氨茶碱注射液,USP规定pH8.0-9.0,但事实上pH低于8.5原料根本无法溶解。因此,一般以药物最适的pH值范围作为中控范围,同时注意不要触及成品pH值的上下限。四、渗透压摩尔浓度因为渗透压的检测方法非常简单快捷,所以建议成品有渗透压检测项的也在中间体制定,有时投料出现偏差能及时发现。所有的输液产品都会规定渗透压检查项,水针品种用法中包含有静脉推注给药方式的要进行渗透压检测。需要注意的是,有的产品,虽然给药方式是静脉推注,但并不等渗。如地西泮注射液和托拉塞米注射液,限于API溶解性或稳定性的原因,处方中加入了较大量的有机溶剂,形成高渗溶液。这类产品建议也增加渗透压检查项,对产品质量形成更有效的控制。五、有关物质一般终端灭菌的注射剂不需在中间体进行有关物质检测。对于极不稳定的某些产品,如易水解的冻干制剂,可在中控中加有关物质项。并以此验证配液和灌装的试产。六、抗氧剂按照要求,制剂产品放行标准应包括所含的抗氧剂的含量测试,以保证有足够的抗氧剂保留在制剂中,能在整个货架期和所拟的使用期间一直对制剂起到保护作用。 依据上述理念,亚硫酸盐这类属于还原剂的抗氧剂的含量还是非常有必要定在中控标准中的,因为配液及药液在配液罐放置过程中,亚硫酸盐即在被消耗。而依地酸二钠的含量不会发生变化,因此无需进行控制。EMA在《药品注册上市许可申请材料中对辅料的要求》(Guideline on Excipients in the dossier for application for marketing authorisation of a medicinal product)中也指出抗氧剂应提供药品生产过程中的控制方法,但不适用于增效剂,如依地酸二钠。七、微生物负载对于注射剂的微生物负载,国内的GMP有很明确的规定,即:对于除菌过滤前非最终灭菌产品微生物的限度标准一般为:10CFU/100ml对于最终灭菌的无菌产品微生物的限度标准一般为:100CFU/100ml但对于微生物负载的取样位置,各企业却有不同的做法。有的企业会在配液罐中取,有的企业会在药液过0.45μm滤芯后取。后一种做法的依据是:GMP中规定最后一步除菌过滤前,料液的微生物含量应不大于 10CFU/100ml。但其实这样做是有些违背GMP理念的。在欧盟《药品、活性物质、辅料和内包材灭菌指南》中,有如下描述:In most situations, a limit of NMT 10 CFU/100 ml (TAMC) would be acceptable for bioburden testing. If a pre-filter is added as a precaution only and not because the unfiltered bulk solution has a higher bioburden, this limit is applicable also before the pre-filter and is strongly recommended from a GMP point of view. A bioburden limit of higher than 10CFU/100 ml before pre-filtration may be acceptable if this is due to starting material known to have inherent microbial contamination. In such cases, it should be demonstrated that the first filter is capable of achieving a bioburden of NMT 10 CFU/100 ml prior to the last filtration. Bioburden should be tested in a bulk sample of 100 ml in order to ensure the sensitivity of the method. Other testing regimes to control bioburden at the defined level should be justified.翻译如下:大多数情况下不超过10 CFU/100 ml(TAMC)的限度对于生物负载测试是可接受的。如果仅作为预防措施添加预过滤器而不是因为未过滤溶液具有更高的生物负载,则此限度也适用于预过滤器,并且从GMP的角度强烈推荐。如果由于已知具有固有微生物污染的起始物料,则预过滤前的生物负载限度高10CFU/ 100ml是可接受的。在这种情况下,应该证明第一个过滤器能够在最后一次过滤之前达到不超过10CFU/100ml的生物负载。生物负载应在100ml的样品中进行测试,以确保该方法的灵敏度。其他在特定浓度控制生物负载的测试方案应该是合理的。 显然,欧盟是建议在配液罐中取样进行微生物负载检测的。GMP的一个核心理念即是“可控”。要知道即使药液微生物负载很大了,经过预过滤滤芯后也会有几个数量级的下降。数据虽然好看了,但焉知预过滤前未知的微生物负载会不会导致细菌内毒素的失控?有的营养性药物,浓度大,确实适合微生物生长,但如果确知微生物的种类,在可控的前提下进行预过滤,是可以接受的。八、细菌内毒素建议在配液罐中取药液进行检测,与中控含量检测同步进行。九、可见异物、不溶性微粒这两个检查项可以取药液过滤后的样品,取滤芯后或灌装初始样品,各企业可以按照自己的习惯进行管理。不溶性微粒的中控标准制定必然是1ml药液含有多少微粒,而制剂成品的标准是每支样品中含有多少微粒。应注意换算关系,确保中控标准严于成品标准。
  • ​【诺华新案例】重氮-叠氮-环合,三步全连续制备药物中间体
    欢迎您关注“康宁反应器技术”微信公众号,点击图片报名一、早期药物发现一个自身免疫性疾病的治疗药物发现项目中,2H-吲唑类化合物被鉴定为高效的选择性TLR 7/8拮抗剂。在先导化合物发现阶段,化合物12被确定可进一步进行体内药效实验研究。图1. 微克级样品的合成路线药物的早期发现使得化合物12和作为关键中间体的化合物5(2H-吲唑)的需求迅速增加。项目团队认识到,该微克级的合成路线可能会在进一步批量放大中产生问题。分离不稳定、潜在危险的叠氮化物中间体4及其在热环化为2H-吲唑5的工艺过程中有安全性的隐患。【考虑到连续工艺在处理高活性、不稳定化合物方面具有的优势,从间歇反应切换到连续流工艺的多个驱动因素中,安全性是最重要的一个因素。在需要快速合成化合物的早期临床前阶段,流动化学作为一种新技术可以大大加快开发过程。】二、连续流工艺探讨针对100克及以上规模的合成,团队启动了流动化学的工艺研究,其主要目标是保持反应体积尽可能小,精确控制反应条件,并避免在任何时间内反应混合物中危险且不稳定中间体的积累。1. 间歇式工艺的连续流技术评估图2. 2H-吲唑类化合物5a的三步合成将氨基醛2a转化为叠氮化物4a,间歇式工艺采用了在酸性条件下使用亚硝酸钠的重氮化方案,然后在0°C下添加叠氮化钠。该反应通常在三氟乙酸(TFA)作为酸性介质和溶剂的存在下进行,可以获得高收率的结果,并常规用于小规模合成。【但含有叠氮化物4a的反应混合物形成的悬浊液明显不适合流动化学筛选。而当该反应在水和盐酸的混合物中进行时,观察到明显较低的产率和大量副产物的形成。考虑到下一步反应,叠氮化合物4与氨基哌啶化合物6在Cu(I)催化的热环化反应仍然面临不适合连续流工艺的固体溶解问题。】研究团队首先需要找到合适的反应溶剂和试剂,对这两步反应来说,合适的溶剂既要溶解所有的物料,又要保持高的转化率。其次,作为另一个重点考虑的事项,需要避免叠氮化合物中间体4的分离。2. 叠氮化合物4a生成的连续流工艺开发 1)溶剂的选择研究者首先用亚硝酸叔丁酯和三甲基叠氮硅烷来代替无机物亚硝酸钠和叠氮化钠,但仅得到了20%的转化率。接着,研究者发现利用二氯乙烷和水的两相混合溶剂与三氟乙酸组合,可以将反应体系中的物质完全溶解,并得到了很高的转化率。而其它酸的应用,如乙酸、盐酸、硫酸和四氟硼酸等,仍会造成沉淀的生成或者反应的转化率降低。2)工艺条件筛选对该反应仔细的研究揭示,需当亚硝酸钠完全消耗后再向反应混合物中添加叠氮化钠,如果过早加入叠氮化钠,它将立即被第一反应步骤中剩余的未反应的亚硝酸钠所消耗。图3. 叠氮化合物4a的连续流工艺流程【Entry 3的实验条件连续稳定运行60分钟,可产中间体16g/h,完全满足下游实验的需要。】3. 2H-吲唑5a连续流工艺开发在完成重氮化及叠氮取代的连续流工艺开发之后,研究团队继续研究铜催化环化的连续流工艺。1)间歇式工艺缺陷间歇式反应中,10% mol的氧化亚铜在体系中悬浮性差,不适合用于连续流工艺。对于流动反应而言,80°C下反应90分钟的时间太长,会导致不可接受的低生产率。这种环化反应的收率通常合理的范围在70−80%,研究团队使用LC-MS鉴定了两种主要副产物氨基亚胺8a和氨基醛2a。图4. 2H-吲唑 5a反应路径及副产物确认2)对铜催化剂和配体的筛选研究者发现,在1当量TMEDA存在下,0.1当量的碘化铜可溶于二氯乙烷中。经反应筛选后,研究者确定了流动条件下环化的合适参数。含有0.1当量碘化铜(I)和1当量TMEDA的0.45M 4a 二氯乙烷溶液,在120°C下,在20分钟的停留时间内,完全转化为吲唑5a。使用LC-MS分析反应混合物表明,叠氮化物4a被完全消耗,得到产物5a、氨基醛2a和亚胺8a,其比例分别为91.5%、3.4%和5.1%,与之前使用的间歇式工艺相比,有了显著的改进。3)停留时间及铜盘管催化为了缩短停留时间和提高生产率,研究者在寻求用更具反应性的催化剂代替碘化铜(I)和TMEDA过程中发现,内径为1mm的铜线圈也有效地催化了该环化反应。推断在铜线圈的内表面上形成了少量的氧化铜(I),起到有效催化该反应的作用。图5. 铜盘管反应器催化反应作为概念证明,制备了0.32M的4a溶液,该溶液已与1.2当量的胺6在甲苯中混合,并在120°C下泵送通过铜盘管,停留时间为20分钟。使用色谱法进行处理和纯化后,分离出5.6g吲唑5a,产率为85%,纯度为98%(图5)。4. 重氮-叠氮-环合三步全连续合成2H-吲唑类化合物图6. 2H-吲唑 5b的连续流工艺结果利用上述研究结果,研究者同样进行了类似物5b的连续流工艺开发。与最初使用的间歇合成相比,新的替代连续工艺不仅避免了危险叠氮化物4a和4b的分离,而且为叠氮化物形成和热环化这两个关键步骤提供了更高的纯度和产率。总结报道了三步反应的连续工艺开发,在100克的规模上制备了两个关键的药物中间体2H-吲唑化合物5a和5b。与最初使用的间歇合成相比,新的替代连续工艺不仅避免了危险叠氮化物4a和4b的分离,而且为叠氮化物形成和热环化这两个关键步骤提供了更高的纯度和产率。通过减小反应器的持液体积,避免固体叠氮化合物的分离,并确保精确控制反应参数,特别是反应温度和试剂的比例,改进了工艺的安全性。将两个连续流步骤整合到化合物12的多步合成中导致更安全地制备和处理叠氮化物中间体,并显著促进了高效和选择性TLR 7/8拮抗剂项目的加速开发。随后,连续流工艺从研究部门转移到化学开发部门,仅对工艺进行了少量的修改,便用于制备千克规模的5b。参考文献:Org.Process Res. Dev. 2022,26, 1308−1317
  • 重要科研用试剂核心中间体研发 申报指南
    关于发布“十一五”国家科技支撑计划重点项目“重要科研用试剂核心中间体研发与产业化应用示范”课题申报指南的通知 各有关单位:   为贯彻落实《国家中长期科学和技术发展规划纲要(2006-2020年)》,满足我国科学研究对试剂需求日益增长的需要,科技部在认真总结前期工作的经验、成果并广泛征求各有关部门(单位)、地方对科研用试剂提出的需求的基础上,决定启动“十一五”国家科技支撑计划重点项目“重要科研用试剂核心中间体研发与产业化应用示范”。通过本项目的实施,将进一步完善产学研相结合的机制,在政府的引导下构建更加完善的科研用试剂产学研用联盟 发挥和提升我国科研用试剂的自主创新及产业化的能力,进一步推动我国科研用试剂行业的稳步发展,为科研提供更有力的支撑。   为充分调动各方的积极性,促进科技资源优化配置,公平、公开、公正地选择课题承担单位,科技部对本项目的课题采取公开申报,择优委托的方式选择课题承担单位,现将项目课题申报指南发给你们,请按照指南要求,做好组织申报工作。   联系人:王建伦 010-58881698       wangjl@most.cn   附件:“十一五”国家科技支撑计划重点项目“重要科研用试剂核心中间体研发与产业化应用示范”课题申报指南   科技部科研条件与财务司   二〇〇九年六月二十三日
  • 爆炸级反应安全化!炸药中间体苦味胺的连续合成
    苦味胺作为关键中间体用于合成DATB、TATB等高能材料,在染料行业被用于制备2,4,6-三硝基苯肼的前体。Scheme1: 对硝基苯胺一步硝化法制苦味胺&bull 先前苦味胺的合成主要是通过邻/对位硝基苯胺的再硝化得到(scheme1),但是硝酸会氧化氨基导致收率下降。有报道称,苦味胺可通过苦味酸和尿素(摩尔比1:3)在173℃@36hr 条件下合成得到,但收率仅有88%。这条路线的风险主要是高温和较长反应时间带来的潜在过程安全风险。截至目前,文献中报道大规模生产苦味胺的工艺具有很大的安全风险且难以放大。&bull 微反应器为此反应提供了机会,在微反应器中,极佳的传热和传质效率可以大大缩短反应的停留时间,在任何时间点上都只有很少量的原料、中间体和产物,对于高能材料而言可显著提升反应的安全性。来自印度的Ankit Kumar Mittal等人开发了一种从对硝基甲醚到苦味胺的连续合成路线(scheme2)。Scheme2: 对硝基苯甲醚两步法制苦味胺&bull 首先进行了step-1的条件筛选和优化,分别优化了不同的温度、停留时间和硝酸用量(Table1):Table1: step1连续合成条件筛选和优化 &bull 根据实验结果,选择硝酸用量2.5e.q.,温度80℃,停留时间2.5min,此条件下中间体TNAN含量最高且杂质苦味酸含量相对较少。&bull Step-1放大至16ml盘管中生产,15min可以得到6.27gTNAN,相当于25g/hr的产量,分离收率90%,纯度99%。&bull 同时做了step-1的连续流和釜式工艺的结果对比,釜式75min仅能达到25%收率,而连续流2.5min就可以达到90%的收率(Table2):Table2: step-1釜式和连续流工艺对比&bull 随后进行了step-2的条件筛选和优化,NH3 用量5.e.q.,温度70℃,停留时间30s,苦味胺纯度100%(Table3):Table3: step-1连续合成条件筛选和优化 &bull Step-2放大由于受到设备(10ml盘管)自身参数的限制,选择了60℃和1min的停留时间,15分钟可以拿到6.68g产品,相当于26g/hr的产能,纯度99%。Scheme3: step-2放大&bull 总结:&bull 1. 使用微反应器成功开发了苦味胺的连续合成工艺,产能26g/hr&bull 2. 两步的条件都很温和,可以在优化后的条件下成功放大&bull 3. 该工艺可以安全、经济地进行苦味胺的工业化生产&bull 4. 后续结合自动监控装置可以更有效地保障工艺的安全性和稳定性参考文献:An Asian Journal Volume 18 Issue 2 Pages e202201028Journal---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------集萃微反应创新中心: 打造微通道反应器定制开发、绿色合成工艺研发、化工连续化与自动化生产技术、化工在线检测与在线数据处理平台;提供连续化、自动化、智能化生产技术、化工高效分离技术、副产物的高效回收与综合利用、在线检测与大数据收集等,实现化学合成生产过程 “连续化、微型化、信息化、智能化”。如您有连续流工艺开发、转化方面的需求,欢迎联系我们!
  • 德祥顺利参展第10届中国(长春)国际医药原料、中间体、包装设备展览会
    2017年3月23日到25日,第10届中国(长春)国际医药原料、中间体、包装设备展览会在长春国际会展中心顺利举办,德祥携手众多进口实验室仪器供应商在展会上亮相。 作为制药行业的展会,我司代理的德国Hettich离心机,德国Heidoph旋蒸、美国SP scientific、冻干机、德国Pharmatest等仪器作为代表参展,在展会期间,我们产品的质量和性能受到客户的高度认可,客户也对他们目前遇到的技术问题与我们工作人员进行沟通,我们的技术人员也一一给予了满意的答复。 德祥,作为进口实验室仪器的代理商,将一如既往为广大新老客户提供*的产品和完善的服务,欢迎来电咨询,了解更多资讯和产品详情! 电话:4009-000-900
  • 创新通恒参展2012中国国际医药原料药、中间体、包装、设备交易会
    第69届中国国际医药原料药、中间体、包装、设备交易会于2012年11月7日至9日在厦门国际会展中心隆重举行。本届展览交易会的主题是“药品安全之源,品牌优质之选”,旨在关注药品安全,打造创新制药品牌,引领中国制药工业发展大势。 本次交易会吸引了大批国内外众多知名厂商参与。 北京创新通恒科技有限公司作为国内能提供工业化核酸药物合成仪及大型工业级制备纯化系统的企业,组织了公司精干技术人员和市场人员参加了本次交易会。创新通恒十多年来一直专注色谱产品领域的研发及生产,不断攻坚克难,满足客户不同需求。本届展览交易会上我公司展出的产品受到了广大参观者的关注和好评。 “因为专注,所以专业”创新通恒一定能为广大客户提供优质的产品和服务,为用户创造价值。 交易会开幕式 客商正在参观创新通恒展品 创新通恒市场人员与客商进行交流 创新通恒技术人员解答客商的问题
  • 德国新帕泰克将参加第62届中国国际医药原料药、中间体、包装、设备春季交易会!
    德国新帕泰克公司将参加第62届中国国际医药原料药、中间体、包装、设备春季交易会(62nd API)! 德国新帕泰克公司将参加于2009年05月12-14日在西安曲江国际会展中心(西安市雁展路1号)举办的&ldquo 第62届中国国际医药原料药、中间体、包装、设备春季交易会&rdquo ,The 62nd API China 2009 Xi&rsquo an。 公司展位号B1309,届时公司会携专利的全自动干湿二合一激光粒度仪HELOS/OASIS 和世界上第一台光子交叉相关光谱纳米激光粒度仪NANOPHOX 参展!期待与大家进行专业的现场技术交流,并可以在现场提供样品粒度检测。 热忱欢迎各界人士光临公司展位!
  • 德国新帕泰克公司将参加第61届中国国际医药原料药、中间体、包装、设备秋季交易会!
    公司将参加于2008年11月05-07日在苏州国际博览中心(苏州工业园区现代大道博览广场.) 举办的“第61届中国国际医药原料药、中间体、包装、设备秋季交易会 The 61st API CHINA&INTERPHEX CHINA”。 公司展位号3A522,公司会携专利的全自动干湿二合一激光粒度仪HELOS/OASIS和世界上 第一台光子交叉相关光谱纳米激光粒度仪NANOPHOX 参展! 随着对原料药出口要求的不断提高,粒径分布已经成为原料药出口过程中一个很关键的参数指标。 德国新帕泰克专注于医药行业的粒度检测需要,在全球尤其欧美拥有大量的医药客户,专利的干 法激光粒度仪HELOS/RODOS能为您提供快速、方便的原料药粒度检测技术,功能强大,完全符 合FDA的各项要求! 届时中国区首席代表耿建芳博士等将与大家进行专业的现场技术交流,并可以在现场测试样品。 热忱欢迎各界人士光临公司展位!
  • 定位中国制药新未来——第82届中国国际医药原料药/中间体/包装/设备交易会在杭州召开
    p    strong 仪器信息网讯 /strong & nbsp 2019年5月8-10日,制药及制药设备行业盛会——第82届中国国际医药原料药/中间体/包装/设备交易会(以下简称“API China”)在杭州国际博览中心盛大召开。1200余家医药原料、辅料配料、医药包装、制药设备及检测仪器企业参展,超过5万名全球药品、保健品与化妆品领域专注研发与生产的精英人士汇聚于此,共同分享大健康产业蓬勃发展带来的巨大市场机遇,探讨中国制药行业未来的发展,为观众打造一场规模盛大、产业链齐全的制药工业展会。 /p p style=" text-align: center " img src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201905/uepic/698835a3-34ce-4bb4-8460-709d2db1275e.jpg" title=" 观众入场.JPG" alt=" 观众入场.JPG" / /p p style=" text-align: center " 观众入场 /p p style=" text-align: center " img src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201905/uepic/2c545a59-36c3-426c-b0df-73dbb1c52986.jpg" title=" 现场.JPG" alt=" 现场.JPG" / /p p style=" text-align: center " 展馆内景 /p p style=" text-align: center " img src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201905/uepic/9decb2af-c7d2-4017-af58-cef6551293c9.jpg" title=" 现场3.JPG" alt=" 现场3.JPG" / /p p style=" text-align: center " 展馆外景 /p p   API China是中国制药领域规模较大、历史悠久的展会,也是海内外数万家药品与保健品生产企业采购原料药、中间体、药用辅料、医药包材、制药设备的“一站式”的平台。展会当天,穿梭于各展馆之中,可以看到现场人头攒动,展商和参展观众热情高涨,气氛十分热烈。 /p p   除了展览之外,本次展会还给展商以及参展观众提供了一个与前沿技术接触、和专家学者交流的机会。当一致性评价、两票制、智能化、信息化、自动化等政策和趋势向制药工业袭来时,很多企业或许无法采取及时有效的应对措施。本次展会特针对于国内各种制药“新政”举办了三十余场高质量会议论坛,邀请了来自NMPA、CDE、核查中心、中检院、药典委、省市药检所等相关政府部门领导及国内外优秀的制药企业、CRO公司、原辅料企业的百余位嘉宾,为制药行业同仁带来最务实的分析、指导和建议。 /p p style=" text-align: center " img src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201905/uepic/0578332c-f636-4dea-9904-fa05e4eea44c.jpg" title=" 高峰论坛.JPG" alt=" 高峰论坛.JPG" / /p p style=" text-align: center " 2019中欧医药产业发展论坛 /p p style=" text-align: center " img src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201905/uepic/1d8d1384-9206-4814-933b-a12bdf29abec.jpg" title=" 仪器论坛.JPG" alt=" 仪器论坛.JPG" / /p p style=" text-align: center " “工欲善其事,必先利其器——论现代仪器技术在药品研发与质控中的应用”论坛 /p p style=" text-align: center " img src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201905/uepic/9d0fe1b5-8f42-471c-b061-58bc2cb1a55e.jpg" title=" 一致性.JPG" alt=" 一致性.JPG" / /p p style=" text-align: center " API China 巡回交流会(杭州)注射剂一致性评价技术和法规研讨会 /p p    span style=" color: rgb(0, 112, 192) " strong 部分实验室仪器设备参展商: /strong /span /p p style=" text-align: center " span style=" color: rgb(0, 112, 192) " strong img src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201905/uepic/909e4ccd-dc69-4316-8f16-ecff5fd194b3.jpg" title=" 永合创新.JPG" alt=" 永合创新.JPG" / /strong /span /p p style=" text-align: center " span style=" color: rgb(0, 112, 192) " strong 永合创信 /strong /span /p p style=" text-align: center " span style=" color: rgb(0, 112, 192) " strong img src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201905/uepic/5699fd34-8a39-4c8e-81af-46217216bedf.jpg" title=" 永岐实验.JPG" alt=" 永岐实验.JPG" / /strong /span /p p style=" text-align: center " span style=" color: rgb(0, 112, 192) " strong 永生仪器 /strong /span /p p style=" text-align: center " span style=" color: rgb(0, 112, 192) " strong img src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201905/uepic/3a5e374c-939a-438e-a34e-dd221ea99dbe.jpg" title=" 苏盈仪器.JPG" alt=" 苏盈仪器.JPG" / /strong /span /p p style=" text-align: center " span style=" color: rgb(0, 112, 192) " strong 苏盈仪器 /strong /span /p p style=" text-align: center " span style=" color: rgb(0, 112, 192) " strong img src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201905/uepic/d1685a44-34c3-4c55-ae7f-ce4241547797.jpg" title=" 真理光学.JPG" alt=" 真理光学.JPG" / /strong /span /p p style=" text-align: center " span style=" color: rgb(0, 112, 192) " strong 真理光学 /strong /span /p p style=" text-align: center " span style=" color: rgb(0, 112, 192) " strong img src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201905/uepic/799f973d-70ba-472e-a4b9-dc1404612bc7.jpg" title=" 长城.JPG" alt=" 长城.JPG" / /strong /span /p p style=" text-align: center " span style=" color: rgb(0, 112, 192) " strong 郑州长城 /strong /span /p p style=" text-align: center " span style=" color: rgb(0, 112, 192) " strong img src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201905/uepic/83938542-3488-4bf2-a322-ed06e4bf6966.jpg" title=" 岩征仪器.JPG" alt=" 岩征仪器.JPG" / /strong /span /p p style=" text-align: center " span style=" color: rgb(0, 112, 192) " strong 岩征仪器 /strong /span /p p style=" text-align: center " span style=" color: rgb(0, 112, 192) " strong img src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201905/uepic/26c575da-30bd-4fde-8bb4-c9015961288f.jpg" title=" 马尔文.JPG" alt=" 马尔文.JPG" / /strong /span /p p style=" text-align: center " span style=" color: rgb(0, 112, 192) " strong 马尔文帕纳科 /strong /span /p p style=" text-align: center " span style=" color: rgb(0, 112, 192) " strong img src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201905/uepic/586bb406-01bb-4eb8-bbe5-e22b1d368003.jpg" title=" 庚yu .JPG" alt=" 庚yu .JPG" / /strong /span /p p style=" text-align: center " span style=" color: rgb(0, 112, 192) " strong 庚雨仪器 /strong /span /p p style=" text-align: center " span style=" color: rgb(0, 112, 192) " strong img src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201905/uepic/aa61d815-7eea-43ce-a924-b7253669736f.jpg" title=" 欧世盛.JPG" alt=" 欧世盛.JPG" / /strong /span /p p style=" text-align: center " span style=" color: rgb(0, 112, 192) " strong 欧世盛 /strong /span /p p style=" text-align: center " span style=" color: rgb(0, 112, 192) " strong img src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201905/uepic/9a4de8d0-be36-4822-8d7b-65df63b0dea2.jpg" title=" 上海雅称.JPG" alt=" 上海雅称.JPG" / /strong /span /p p style=" text-align: center " span style=" color: rgb(0, 112, 192) " strong 上海雅程 /strong /span /p p style=" text-align: center " span style=" color: rgb(0, 112, 192) " strong img src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201905/uepic/7c223040-8f13-45a6-8af4-f80178701006.jpg" title=" 仪器信息网.JPG" alt=" 仪器信息网.JPG" / /strong /span /p p style=" text-align: center " span style=" color: rgb(0, 112, 192) " strong 仪器信息网 /strong /span /p p br/ /p
  • 丹东百特精密仪器亮相第86届中国国际医药原料药中间体包装设备交易会
    在初夏的美丽羊城-广州,丹东百特携百特激光粒度仪Bettersizer 2600,纳米粒度电位仪BeNano 90 Zeta,智能粉体特性仪 BT-1001,图像颗粒分析仪BT-1600参加了为期三天的第86届中国国际医药原料药中间体包装设备交易会。此次展会吸引了生物制药行业上下游众多企业,同时丹东百特也为制药行业提供了全方位的颗粒检测解决方案。会议开展于广交会展馆,拥有9.2、9.3、10.2、10.3、11.2五个展区,分别展示了制药设备、干燥设备、包装设备、检测设备及原料药和辅药材料,吸引了数以万计的观众前来交流学习。期间,到访百特展位的观众络绎不绝,对于粒度检测比较陌生的观众,百特销售经理从激光粒度仪的原理、测试方法、报告解读以及售后保养等方面为每位观众进行详细全面的介绍。对于前来交流的的老客户,百特销售经理更是细心的询问仪器目前的使用状态是否良好,若出现疑问,销售经理和工程师在现场立刻解决问题,保证每位客户在百特展台的交流都有所收获。耐心的仪器讲解、一丝不苟的做事态度赢得了每一位观众的好评。针对生物制药行业,丹东百特深入研究行业标准,产品均符合ISO13320-2016,21CFR Part 11等制药标准及审计追踪。对于药物颗粒检测,Bettersizer 2600 同时可以具备干湿法分散器及微量耐腐蚀样品池进样方式。正反傅里叶光路设计使得粒度检测范围达到0.02μm-2600μm,重复性和准确性都能达到国际水平。对于纳米颗粒检测,例如蛋白质、脂质体、纳米悬浮液,丹东百特研发的第四代纳米粒度电位仪BeNano 90 Zeta,采用高性能APD和准确的温控系统能够准确测量颗粒的粒度和电位变化。BT-1600图像颗粒分析仪是颗粒检测的眼睛,它能够拍摄到清晰的颗粒照片并通过百特自主研发的高速率分析软件进行颗粒的多项指标分析,例如:长径比、圆形度、单体颗粒和颗粒群等。智能粉体特性仪能够测量粉末的14项粉体特性指标,能够充分表征粉末的物理特性。丹东百特仪器有限公司秉着“诚信经营,以客户为本”的经营方针,为广大制药用户提供全方位的颗粒检测方案,展会还在进行中,百特团队在广交会展馆9.2A06展位期待着您的光临。
  • 陈素明课题组实现了电化学中间过程的时间分辨质谱解析
    近日,国际权威学术期刊Angew. Chem. Int. Ed(《德国应用化学》)在线发表了高等研究院陈素明教授课题组在结构导向的质谱分析方面最新研究成果。论文题为“Elucidation of Underlying Reactivities of Alternating Current Electrosynthesis by Time-resolved Mapping ofShort-lived Reactive Intermediates”。武汉大学为论文唯一署名单位,高等研究院万琼琼副研究员为论文的第一作者,陈素明教授、易红研究员为论文共同通讯作者。该工作通过构建具有时间分辨能力的Operando电化学-质谱分析装置,实现了电化学过程中活性中间体以及自由基异构体的结构和动力学解析,揭示了电化学反应的内在机制(图1)。图1.时间分辨的Operando电化学-质谱分析装置与电化学芳胺功能化反应质谱是对分子进行定性和定量的有力工具,但在实际的复杂研究体系中,常规的质谱分析方法很难实现深层次的结构解析和定量分析。其中,化学反应瞬态中间过程的分析就是一个巨大的挑战。电化学合成是合成化学的新兴领域,但是电化学反应过程的机理研究一直受限于短寿命活性中间体的捕获和结构分析鉴定。为了解决电化学中间过程分析的难题,本研究开发了一种具有超快时间响应的原位电化学-质谱分析装置,可以在电合成工况条件下时间分辨地解析电化学反应过程中的短寿命活性中间体。由于该装置可以最大程度地模拟直流电合成和交流电合成反应,因此通过全面解析电化学芳胺功能化反应过程中活性中间体的结构和动力学,揭示了交流电合成相对于直流电合成具有独特反应性的内在机制。包括:减少中间体的过度氧化/还原,促进氧化-还原电生活性中间体的有效反应,尤其是控制多步电合成反应过程中氮中心自由基的动力学来减少竞争反应。这些发现对于深入理解交流电合成反应的机理提供了关键的信息。此外,本研究还发展了一种解析反应过程中氮中心自由基异构体的新型分析策略。由于中性的氮中心自由基和胺自由基阳离子在质谱分析时都会呈现出相同质量的质子化离子峰,因此难以在质谱中进行区分。研究巧妙利用中性自由基能形成碱金属加合峰的特性,并通过时间分辨的电化学-质谱分析装置测定中性自由基和自由基阳离子的寿命差异,从而准确地分辨出了反应过程中的氮中心自由基异构体。该方法不仅揭示了电化学芳胺功能化过程中隐藏的自由基反应历程,而且提供一种氮自由基异构体解析的通用方法,从而可以深入理解氮中心自由基的反应动力学。据悉,该研究得到了国家自然科学基金、国家重点研发计划等项目经费的支持,雷爱文教授课题组为该工作提供了电化学实验装置支持。
  • “渐冻症”患者的福音——连续流工艺生产依达拉奉
    研究背景依达拉奉是一类能清除自由基的脑保护剂,2001年在日本获批用于改善急性脑梗死引起的神经及功能障碍。2017年,FDA批准依达拉奉用于治疗肌萎缩性脊髓侧索硬化(ALS,俗称“渐冻症”)患者。因此,当前市场对依达拉奉的需求不断增加。传统的生产方式是将乙酰乙酸乙酯及苯肼在乙醇中回流得到依达拉奉粗品,通过重结晶来提升产物纯度。这个方法的缺点是收率低,在进行100g规模的制备过程中发现文献报道的杂质3~6出现在粗品产物中(如图1所示),粗品纯度只有82.1%,虽然可以通过重结晶提高产物纯度但收率下降很多。图1 依达拉奉合成路线和文献报道杂质(3-6)近年来有文献报道采用微波法和超声波法合成依达拉奉,收率高,杂质少,但工业化放大有难度。来自沈阳药科大学制药工程学院的孙铁民教授课题组开发了一种连续流合成依达拉奉的新方法。该方法采用两步连续反应、一次重结晶的方法,终产品纯度可达99.95%,收率88.4%(较釜式工艺提高6.2个百分点),产能可达11.3 kg/d。与传统间歇法相比,连续流通过减少反应过程中的水分、氧气和光照的暴露,最大限度地减少了苯肼的分解,有利于提高产品的纯度和收率。本文将详细介绍该方法的开发过程,以期为您连续流工艺研究提供有效参考。 研究过程一、初步研究在初步实验中,以乙醇为溶剂溶解(图1)1和2,在微反应器中反应,最终得到反应液经液相色谱检测,结果表明未得到目标产物依达拉奉,但生成了中间体7。经过反应条件优化后,通过升高反应温度得到了目标产物依达拉奉,但杂质含量却比较高(见图2)。这样的结果显然不够理想。图2. 高温反应液HPLC图谱 通过分析前期的研究数据及反应的机理,研究者提出了一个两步法的解决方案。在早期的研究中在温度较低的情况下主要得到中间体7,此时反应条件温和,杂质较少,且避免了高温下烯醇互变异构产生的杂质6。根据相关文献分析了环化反应的可能反应机理(如图3),作者认为有必要添加碱以使反应容易完成。因此研究者也对碱及重结晶条件浓度、停留时间和反应温度等进行了优化。图3. 可能的反应机理 小贴士反应机理分析整个过程是胺进攻羰基进行亲核加成得到四面体中间态,然后脱去乙氧基得到依达拉奉。加成得到的四面体中间态可以以多种形式存在,质子化的程度和位置不同,如中间体8~10。由于中间体8乙氧基阴离子的离去能力很差,直接从中间体8生成依达拉奉的速度很慢,而更多的是从中间体10生成依达拉奉。当有碱存在时,中间体8会迅速转化成更稳定的中间体10,即使在较低的温度下,反应速度也会比以前快。最后,中间体10定量地产生依达拉奉。应当注意,当使用碱时,也可以避免杂质5,因为中间体10的形成很快,抑制了不希望的消除(脱水)反应。 二、两步连续流合成实验完成了上述研究后,将两步反应按顺序连接到一套装置(图4),将苯肼和乙酰乙酸乙酯输送至微反应器R1(25°C,0.5min,1bar),流速均为10mL/min。然后,反应液通过预热装置使溶液保持在60°C后流入微反应器R2,同时,以10mL/min的速度将氢氧化钠溶液输送至微反应器R2(60°C,1min,1bar),完成第二步环化反应。从R2流出的反应液用6M盐酸调节为中性并过滤后得到粗品依达拉奉。最后,用乙醇−水进行一次重结晶,得到纯度为99.95%的依达拉奉,收率88.4%,较釜式工艺提高6.2个百分点。图4 连续流合成依达拉奉的工艺流程图 结果与讨论: 研究者研究开发了一种两步法连续流生产依达拉奉的新工艺,降低了杂质含量,提高了收率; 与间歇实验相比,该工艺效率更高、速度更快,工艺运行稳定,进行工业化生产的可能性高; 在该方法第二步中,氢氧化钠更容易催化反应,通过调节pH值,使反应液在流出后直接沉淀,得到产物; 研究者两步反应的方法是基于对整个反应过程以及反应机理的理解和研究基础之上的,因此开发连续流工艺深入理解化学反应原理非常重要。 参考文献: https://doi.org/10.1021/acs.oprd.1c00228
  • 安全可控、提质增效!胶原蛋白关键中间体二甲基砜MSM的连续流合成工艺
    甲基砜(MSM)是一种重要的有机硫代物,在胶原蛋白合成中起着关键作用,并具有增加胰岛素敏感性和促进体内糖代谢的潜在健康作用。传统的硝酸氧化法生产MSM存在废酸产量高、气味难闻、安全性差等缺点。在绿色化工的指导下,使用双氧水作为氧化剂,因纯度高、原子利用率高且产物仅为水和氧而备受关注。由于生产工艺的强放热性,使用传统间歇釜存在反应失控甚至爆炸的风险,在绿色化学品和安全化学品的概念下,这种生产过程逐渐被淘汰。微通道反应器作为一种新兴技术,针对强放热反应可以有效避免热失控的风险,且尺寸小持液量少,具有本质安全,显著提高反应的过程安全性。近年来,微通道技术已应用于各种高危反应,包括硝化、氧化、氯化、加氢、烷基化、酰化等。来自南京工业大学的倪老师团队构建了几种不同规格的微通道反应器,并将其应用于MSM的连续流合成。实验开始,作者考察了通道直径、水浴温度、催化用量和停留时间对MSM产率的影响,MSM的收率和纯度都很高:图1:初始实验装置图2:初始考察通道直径、水浴温度、催化用量和停留时间对MSM收率的影响最佳条件为使用3mm*1mm的PTFE管道,水浴温度80℃,催化剂用量0.002e.q., 停留时间4min,收率可达91.5%。考虑到此反应初始阶段原料浓度高放热量较大,作者采用两段温区(温区一Tf+温区二Ts)进行研究:图3:第二阶段实验装置图4:第二阶段不同的温区组合对MSM收率的影响当温区一温度20℃,停留时间1.0 min,温区二温度80℃,停留时间3.0 min时,MSM收率最高98.1%。后续作者在自建的工业化微通道反应器上进行了工业化放大,时间收率为18.36吨/年,空间收率为36.43吨/年/m3(如图5):图5:工业化放大装置图5:釜式和连续流的对比总结:根据反应的放热特性,采用微通道反应器实现了MSM连续流合成工艺。单控温工艺,通道直径为3 mm × 1 mm,水浴温度为80℃,催化剂用量为0.002 mol,停留时间为4 min时,MSM收率达91.5%。双温控工艺,当温区一温度为20℃,停留时间为1.0 min,温区二温度为80℃,停留时间为3.0 min时,MSM的收率可达98.1%。在自建的工业化微通道反应器平台上对MSM的连续流工业化生产进行了研究。MSM年平均时间产量为18.36 吨/年,年平均空间产量为36.43吨/年/m3。微通道技术的应用可有效提高MSM制备过程的本质安全性和生产效率,具有广阔的工业应用前景。
  • 潘远江:质谱成就我们的美妙想象
    p & nbsp & nbsp & nbsp & nbsp strong 仪器信息网讯 /strong 近年来,随着质谱技术的发展,从最早的无机质谱到现在有机、生物、医学质谱的广泛应用,质谱的应用领域越来越广,从业人员越来越多,质谱也不再仅仅是前沿的科研仪器,更是逐渐融入到了我们的日常生活中。以往,各类质谱学术交流活动虽然很多,但多集中于学科内部交流,不同领域之间的交流较少。当前,亟待一个跨学科的大型质谱学术会议来凝聚各领域的质谱同仁,相互交流合作,共谋中国质谱新发展。 /p p & nbsp & nbsp & nbsp & nbsp 为此,由中国质谱学会(中国物理学会质谱分会)、中国化学会质谱分析专业委员会和中国仪器仪表学会分析仪器分会质谱仪器专业委员会联合主办的“2018年中国质谱学术大会”将于2018年11月23-26日在广州市举办。作为第一次联合举办的质谱会议,本次大会标志着中国质谱发展迈入新时代。 /p p & nbsp & nbsp & nbsp & nbsp 在大会举办前夕,我们特别采访了浙江大学潘远江教授,请他谈谈质谱技术在化学反应机制研究中的应用以及对中国质谱未来的期许。 /p p style=" text-align: center" img src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201810/uepic/c57fb61f-1bb3-4c24-8f0a-930509db2436.jpg" title=" 图片 1.png" alt=" 图片 1.png" / /p p style=" text-align: center " 浙江大学潘远江教授 /p p span style=" color: rgb(79, 129, 189) " strong span style=" font-size: 20px " 助力化学反应精准进行,质谱在行动 /span /strong /span /p p & nbsp & nbsp & nbsp & nbsp 化学反应机理作为基础研究,为应用领域提供了很多帮助。例如了解C-H活化的过程,可以提高能源的使用效率;了解大气层臭氧破坏的过程,可以精准地进行大气保护等。但现阶段,化学反应的机理往往是通过理论计算等方法推测的,很难获取直接证据。这是由于在反应的过程中,活性中间体用常规检测手段难以捕获。目前,有机化学家一般是利用红外光谱、核磁共振等手段对这一问题进行探索,虽然有一定的成果,但也面临着很大的局限性。 /p p & nbsp & nbsp & nbsp & nbsp 潘远江表示,虽然利用质谱检测反应中间体也面临很多挑战,但是,借助质谱准确、快速、灵敏的特点,可以将中间体的元素组成、结构信息搞清楚,从而准确判断在反应过程中生成了哪些中间体,而这些中间体又可以导致终产物的形成,最终可以准确、清晰地了解反应全过程。潘远江相信,借助质谱技术最终可以形成一个通用的、普适的用于中间体检测的方法。 /p p & nbsp & nbsp & nbsp & nbsp 对于一些相对较稳定的中间体,可以利用常规的质谱进行分析;但对于稳定性较差的中间体,潘远江团队通过改变反应离子阱的参数,延长中间体活性周期;或采取冷阱技术降低中间体活性等方法延长中间体寿命,便于质谱检测。同时,潘远江团队还与计量科学研究院合作,用大容量的、数字化的线性离子阱,以及串联离子阱技术,增大活性物质的容量,大大提高了阱内离子数,增加了中间体可检测的空间。 /p p & nbsp & nbsp & nbsp & nbsp 潘远江还提到,他希望能够设计一个离子阱,可以将反应的活性中间体收集起来,与相应的化合物反应,获得目标产物,最终达到靶向合成的目的。他的目标是将质谱的离子阱,转化成有机合成的反应器,最终能够实现高效、精准的气相合成。他表示,从分析化学工作者的角度,希望质谱除了在产物检测的基本领域实现价值,还可以成为一个研究有机合成机理的通用型方法。“利用质谱将反应路线落实,解析机理,最终指导反应精准合成。”潘远江表示:“这个研究的前景是非常美好的,我认为从事有机质谱研究的人,很值得在这方面做出努力,完全可以给我们带来一片新天地。” /p p strong span style=" color: rgb(79, 129, 189) font-size: 20px " 打开科研的想象大门,质谱全方位发力 /span /strong /p p & nbsp & nbsp & nbsp & nbsp 除了将质谱应用于化学反应机理的研究,潘远江也表示,质谱可应用的领域非常广阔,他用一句话总结了他眼中的质谱技术——质谱既能给我们带来一些美妙的想象,又能帮助我们解决实实在在的问题。他表示,质谱技术作为一种高效、精准的分子分析手段,给科研工作者带来无穷无尽可以发挥想象力的空间,一些过去棘手的问题,现在可以通过质谱技术得到解决。例如,质谱可以用来进行催化剂的筛选,也可用于探究反应机理等。 /p p & nbsp & nbsp & nbsp & nbsp 质谱更为热门的应用体现在临床以及医学领域,如用于新生儿筛查、真菌感染检测、老年人营养水平检测,以及利用代谢组学判断身体是否有有癌变危险等方面。潘远江表示,未来质谱将更广泛地用于人体健康的检测,当人们感到身体不适时,可以通过质谱对唾液、呼出气体等进行检测、进行疾病的前期诊断。潘远江说到:“未来,可能小型质谱仪就像空气清新器一样进入千家万户,改变我们每个人的生活。” /p p & nbsp & nbsp & nbsp & nbsp 潘远江表示,质谱能应用在众多领域,从根本上来说,就是它能够切实地解决问题。无论是气相混合物还是液相混合物,无论是复杂的生物组学还是最接地气的食品成分,质谱都可以找到对应的手段去解决。 /p p span style=" color: rgb(79, 129, 189) font-size: 20px " strong 中国质谱的未来,在年轻人身上 /strong /span /p p & nbsp & nbsp & nbsp & nbsp 谈到自己的质谱之路,潘远江回忆到,1991年,在兰州大学攻读博士学位期间,他幸运地接触到质谱技术,而彼时质谱在国内还很稀少。1996年,他远赴瑞士从事博士后研究,当导师问他身为质谱博士接触过哪些质谱仪器时,他表示实验室里的几台不同类型质谱仪器都看过,却没有机会实际操作过,这让外国导师十分惊讶。从那之后,他从MALDI-TOF开始学起,一个月学一台,将合作指导导师实验室的仪器学了个遍。 /p p & nbsp & nbsp & nbsp & nbsp 而现在国内的科研条件越来越好,许多实验室的设备条件可能已经超过了国外的实验室。随着国家支持以及质谱发展,年轻的质谱从业者处在前所未有的机遇之下。所以希望年轻人能抓住机会,努力取得更好的成果。 /p p & nbsp & nbsp & nbsp & nbsp 潘远江指出,纵观国内外成名的质谱大家,无一不具有良好的质谱基础,因为基础知识扎实之后,再从事应用的相关研究就会具有不一样的视角和思路,所以年轻人如果想要在质谱研究中有更出色的成果,对技术基础、理论原理的学习还是需要进一步加强。另外,现在中国质谱快速发展,相关从业人员的需求十分旺盛,而相对地,我国的质谱人才还是比较紧缺。所以,为了鼓励更多的年轻人加入质谱行业中来,帮助青年学者走好质谱之路,他也愿意多分享他的经验和知识,也希望有更多的质谱大家为年轻人的教育贡献力量。 /p p & nbsp & nbsp & nbsp & nbsp 潘远江也提到,质谱基础研究比较冷门,从事该领域的人很少。但基础研究是应用研究的先行者,只有基础研究上去了才能真正解决应用领域遇到的一些问题。也希望年轻人不仅仅集中在热门应用领域,也要更重视基础研究的工作。& nbsp /p p & nbsp & nbsp & nbsp & nbsp 他表示,中国质谱大会是一个非常好的契机,是年轻人最好的舞台。作为国内水平最高、规模最大的质谱会议,相信每一个从事质谱工作的人都能找到自己感兴趣的研究方向。希望每一个质谱同仁珍惜这个平台,并通过这个平台让中国质谱事业展现在世界面前。 /p p br/ /p
  • 《质谱学报》“化学反应中间产物的质谱捕捉与测量”专辑征稿通知
    化学反应在自然界中无处不在。揭示化学反应及其相关过程的机制和基本规律,对认识化学反应的本质、创制新的物质有着不可替代的作用。质谱作为一种重要的分析检测技术,由于具有极高的原位性、特异性、灵敏度、操作性,在化学反应中间体的捕捉、化学反应机制的跟踪等方面大放异彩。从化学反应发生的物相来分,有气相反应、液相反应、固相反应、界面反应等 从化学反应发生的驱动力来分,有电化学反应、高电场反应、光化学反应、催化反应等 从化学反应发生的环境来分,有大气化学反应、生物化学反应、微液滴反应、气泡反应等。质谱技术在这些反应所涉及到的中间体捕获和机理探索研究中均已取得了很大的进展。  然而,机遇和挑战并存,化学反应中间产物通常有着不稳定、寿命短等特点,对质谱的进样、电离、结构解析等过程提出了一定的挑战,也对质谱方法的开发提出了新的要求。  为推动质谱技术在化学反应机制研究中的发展,集中报道相关领域的最新成果,促进广大质谱工作者的交流与合作,《质谱学报》计划组织一期“化学反应中间产物的质谱捕捉与测量”专辑。  本刊邀请南开大学张新星研究员担任该专辑的执行主编。  欢迎各位老师不吝赐稿!  1. 征稿范围(包括但不限于):  (1)多种类型、多种环境化学反应中间产物的捕捉与测量   (2)化学反应新、奇、特中间体的发现   (3)化学反应中间产物质谱检测新方法的开发。  2. 发表形式及时间:正刊(EI,中文核心),2024年1月  3. 稿件要求:  (1)研究性和综述论文,接收英文稿件   (2)投稿论文必须为未在正式出版物上发表过,不存在涉密问题,不存在一稿多投现象,不存在学术不端问题。  4. 投稿方式:  请登录《质谱学报》网站(http://www.jcmss.com.cn)进行在线投 稿。投稿时请选择“化学反应中间产物的质谱捕捉与测量”专辑。  5. 截稿日期:2023年8月底  6. 投稿咨询:  邮箱:jcmss401@163.com  电话:010-69357734  执行主编简介:  张新星,南开大学化学学院研究员、博士生导师,美国约翰霍普金斯大学博士,美国加州理工学院博士后。入选一系列国家和地方人才计划,获得中国化学会第二届菁青化学新锐奖、美国质谱学会ASMS新兴科学家称号、中国物理学会2021年度质谱青年奖。在气液界面质谱分析和相关质谱仪器开发,以及微液滴化学质谱分析领域取得了一系列成果,在PNAS,Angew. Chem.,JACS,Nat. Commun.等国际顶尖刊物发表SCI论文90余篇。
  • 东京大学化学家首次原子分辨透射电镜制作化学合成分子视频
    p    strong 仪器信息网讯 /strong 8月23日,东京大学中村荣一(化学系特聘教授/东京大学名誉教授)、原野幸治(化学系特任副教授)合作在Nature Communications刊发文章《Atomistic structures and dynamics of prenucleation clusters in MOF-2 and MOF-5 syntheses》( /p p br/ /p p DOI:10.1038/s41467-019-11564-4 ),首次以原子分辨率透射电镜制作出化学合成视频。 /p p    span style=" background-color: rgb(255, 0, 0) color: rgb(255, 255, 255) " strong 发表者点评 /strong /span /p p    strong 中村荣一 /strong 教授表示:“自2007年以来,物理学家已经实现了超过200年的梦想, 能够看到单个原子的能力。但这并没有就此结束。我们的研究小组已经超越了这个梦想,创造了分子视频,以前所未有的细节观察化学反应。” /p p style=" text-align: center" img style=" max-width: 100% max-height: 100% width: 450px height: 338px " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201908/uepic/72b8ccad-2767-4e1a-8cdd-e5abaf43c6a6.jpg" title=" 00.jpeg" alt=" 00.jpeg" width=" 450" height=" 338" border=" 0" vspace=" 0" / /p p style=" text-align: center " span style=" color: rgb(0, 176, 240) " 东京大学化学系教授中村荣一 /span /p p    strong 原野幸治 /strong 解释道:“这是一个两部分的问题。在宏观上,将独特的高分辨率电子显微镜与快速灵敏的成像传感器结合起来进行连续视频成像存在工程挑战 而在微观层面上,我们必须设计一种方法来捕获感兴趣的分子,把它们固定到位,这样相机就能捕捉起运动作用。” /p p   “让我们感到惊讶的是我们的计划确实有效。这是一项复杂的挑战,但我们首先在2013年对这些分子视频进行了视觉化。从那时到现在,我们努力将这个概念变成一个有用的工具。我们的首个成功是成像和描述一个立方体形状的分子,这是金属-有机骨架合成过程中发生的一种重要的中间形式。我们用了一年时间来说服我们的论文审稿人我们发现的是真实的。” /p p style=" text-align: center" img style=" max-width: 100% max-height: 100% width: 450px height: 270px " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201908/uepic/13ff28e1-e633-48ec-a361-42e4f3160e29.jpg" title=" 0.jpeg" alt=" 0.jpeg" width=" 450" height=" 270" border=" 0" vspace=" 0" / /p p style=" text-align: center " span style=" color: rgb(0, 176, 240) " 原野幸治与研究中使用的原子分辨率透射电子显微镜 /span /p p    strong span style=" background-color: rgb(255, 0, 0) color: rgb(255, 255, 255) " 发表要点 /span /strong /p p   在溶液中捕捉化学反应中一个接一个地产生和消失的中间产物(反应中间体)的每一个分子,并且用电子显微镜观察到并确定了迄今为止未知的反应中间体的结构。 /p p   用以往的分析方法,只能对溶液中发生的各种化学反应中间体的混合物的平均分子图像,或极少一部分的分子图像进行分析。本次提取了每一个分子,并成功确定了结构。 /p p   此次研究表明,此研究方法可以确定以往常规方法无法观察到的化学反应中间体的每一个分子的结构,从材料科学到生物化学有望得到广泛的学术和工业应用。 /p p    span style=" color: rgb(255, 255, 255) background-color: rgb(255, 0, 0) " strong 发表概要 /strong /span /p p   东京大学化学系教授中村荣一和副教授原野幸治等研究小组开发了中间产物(反应中间体),它们在化学反应中一个接一个地产生和消失。在溶液中捕获并且通过原子分辨率电子显微镜(电子显微镜,注释1)观察,成功地确定了迄今未知的反应中间体的结构。 /p p   ( span style=" color: rgb(165, 165, 165) " 注释1:像差校正技术的最新进展使得即使使用适于观察有机材料的低加速电压的电子显微镜也能够以原子分辨率捕获图像。 2015年在东京大学分子生命创新大楼新建立的最先进的透射电子显微镜实现了超高速连续拍摄,空间分辨率为0.08纳米,每秒1600幅图像。 /span ) /p p   化学反应一般在从反应物到生成物的过程中,通过不断形成系列反应中间体推动进行。这些中间体的结构各不相同,而且由于在反应溶液中保持平衡,结构不断变化,所以很难通过实验捕获结构。中村教授等,将对反应中间体具有很强亲和力的“分子鱼钩”装在碳纳米管上,再将纳米管放入反应溶液中进行反应。然后,开发了一种新技术,通过快速冷却和过滤快速停止反应,将在反应进行的各阶段发生的一系列的中间体“抓住在鱼钩”上,一网打尽地依次进行结构分析(图1)。 /p p style=" text-align: center" img style=" max-width: 100% max-height: 100% width: 450px height: 338px " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201908/uepic/f4f19cfd-7e1b-4012-b0a0-6a10f0e90416.jpg" title=" 1.jpg" alt=" 1.jpg" width=" 450" height=" 338" border=" 0" vspace=" 0" / /p p style=" text-align: center "    span style=" color: rgb(0, 176, 240) " 图1.本研究中使用的“分子钩”技术的概念图 /span /p p   本次研究中采用的反应是气体储存材料和催化剂形成金属-有机骨架(MOF)的反应,反应中间具有一维至三维结构(簇),并且从原子水平,统计信息阐明了微小分子聚集体生长成晶体的反应机理。 /p p   除人工化学合成反应外,本方法还可应用于对天然矿物、骨矿等矿物质生成等材料形成的反应分析,有望开发出高效化学反应、阐明生命现象。 /p p    strong span style=" background-color: rgb(255, 0, 0) color: rgb(255, 255, 255) " 发表的内容 /span /strong /p p    strong 研究背景 /strong /p p   “像观看分子模型一样观察分子的反应情况”是科学家长期以来的梦想,也是极其困难的课题。在化学反应中,在将一种物质转换为另一种物质的过程中,存在大量的中间生成物(反应中间体),并且作为混合物形式存在。 /p p   在现有化学反应的分析中,反应总体情况的一般的描述方法是:这些众多反应中间体的平均值,或者主要反应中间体被分离后的结构分析。而每个中间体有各自的形状和大小,关于它们的每种形状和大小的信息并无从获得。特别是,当许多物质参与化学反应时,分析更加困难。为了阐明化学反应机理的细节,有必要建立一种澄清由分子之间的微小反应产生的每个纳米级中间体的结构的方法。 /p p   中村教授等人的研究小组在2007年以来,“它单分子原子分辨率实时间电子显微镜(smart-em)映射”的独立开发的分子运用电子显微镜技术,小分子一个一个的动态视频拍摄记录的研究正在进行。2012年,有机分子的结晶化过程中产生的分子集合体的分子结构及出现频率决定成功,视频拍摄,但单分子不仅分子集合体的研究中也史无前例的最尖端的测量法和报告(nat . mater . 2012, 11, 877)。 /p p   自2007年以来,中村教授等的研究小组充分利用了独立开发的分子电子显微镜技术“原子分辨率单分子实时电子显微镜(SMART-EM)成像”(注4),“小分子一个一个的动态视频拍摄记录的研究正在进行”。2012年,研究小组成功地拍摄确定了有机分子结晶过程中分子组装的分子结构和出现频率,视频拍摄在分子组装和单分子研究中前所未有。相关报道称这是一种最尖端的测量方法(Nat.Mater.2012,11,877)。 /p p   strong  具体的研究内容 /strong /p p   这次,中村教授研究小组, 在碳纳米管尖端引入了化学亲和力,并用它作为“分子钩”从反应混合物中拾取反应中间体,然后使用原子分辨率进行结构解析。通过显微观察成功地以惊人的方式分析了结构(图1)。此外,表明可以基于所获得的数百种反应中间体的结构的统计信息来研究反应机理。 /p p   在这项研究中,主要专注于一组称为金属有机框架(MOF)的物质。MOF内部具有规则的纳米孔,其在储气剂和催化剂中的应用已得到广泛研究,但MOF形成过程的实验信息极为有限。尤其是MOF形成初期发生的纳米尺寸的反应中间体的结构信息,目前尚未获得。因此,这次,由对苯二甲酸(PET瓶的原料)和硝酸锌(图2)合成的两种MOF(称为MOF-2和MOF-5)用于制备具有对苯二甲酸作为分子钓鱼钩的碳纳米管。通过与尖端结合来拾取反应中间体,并进行结构分析(图3)。 /p p style=" text-align: center" img style=" max-width: 100% max-height: 100% width: 450px height: 338px " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201908/uepic/80fb40ca-4192-4136-a008-9153d11fc727.jpg" title=" harano_2.jpg" alt=" harano_2.jpg" width=" 450" height=" 338" border=" 0" vspace=" 0" / /p p style=" text-align: center "    span style=" color: rgb(0, 176, 240) " 图2.通过在溶液中加热对苯二甲酸和六水合硝酸锌而生产的两种MOF(MOF-2和MOF-5)。 MOF-2具有通过溶剂层叠网状平面网络的结构,而MOF-5具有像丛林健身房那样的三维网状结构,并且两种结构都具有纳米尺寸的孔。 下部显示晶体结构。 浅蓝色,红色和灰色球体分别代表锌,氧和碳原子。 /span /p p style=" text-align: center" img style=" max-width: 100% max-height: 100% width: 450px height: 247px " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201908/uepic/fd333a83-18cf-45e3-9623-ba98d8c16f4e.jpg" title=" harano_3.jpg" alt=" harano_3.jpg" width=" 450" height=" 247" border=" 0" vspace=" 0" / /p p style=" text-align: center " span style=" color: rgb(0, 176, 240) " 图3.使用附着在碳纳米管尖端上的“分子钓鱼钩”来升高MOF形成反应中间体的反应示意图。 /span /p p   在反应的每个阶段通过在每个MOF产生、反应、猝灭然后停止反应的温度条件下将碳纳米管与分子钩一起添加到反应混合物中而产生的一系列中间体被鱼钩抓住。然后,将提取的碳纳米管置于电子显微镜中真空条件下观察,以原子分辨率获得MOF形成的反应中间体而产生的1-2纳米尺寸的聚集体(簇)。松散耦合的簇在电子显微镜拍摄的实时尺度上是自发旋转的,因此,可以不倾斜样品而从各种角度观察其三维结构,并在原子水平上揭示了其三维结构。在MOF的形成过程中,产生了由锌离子和对苯二甲酸构成的无数中间体,但是通过取出一个这样的未知分子来确定结构,对于分子结构分析具有重要意义。 /p p   作为MOF-2的反应中间体,除了许多一维链簇之外,还观察到具有作为MOF-2的部分结构的正方形结构的簇(图4)。另一方面,从MOF-5反应溶液中拾取具有立方三维结构的中间体(图5)。通过使用含有碘的对苯二甲酸作为重元素,可以使用碘作为标记物来确定三维结构,并且含有12个有机分子的立方中间体小于1埃,可以精度确定结构(图6)。 /p p style=" text-align: center" img style=" max-width: 100% max-height: 100% width: 600px height: 230px " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201908/uepic/3f5be26a-4141-464f-9cd4-9e741caaf74b.jpg" title=" harano_4.jpg" alt=" harano_4.jpg" width=" 600" height=" 230" border=" 0" vspace=" 0" / /p p style=" text-align: center "    span style=" color: rgb(0, 176, 240) " 图4.从MOF-2反应溶液收集的碳纳米管尖端拾取的反应中间体的电子显微镜图像。 (左)许多一维链簇(箭头)和二维方阵(包围虚线)。 (右)从触摸钟摆的方形簇的电子显微镜电影中提取的每个帧。顶部是真实图像,底部是相应的分子模型。图中的数字是从视频录制开始经过的时间(单位:秒)。原子着色与图1中的相同。 /span /p p style=" text-align: center" img style=" max-width: 100% max-height: 100% width: 600px height: 241px " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201908/uepic/5a962d8f-8b0c-4018-8eaa-b8c9dfb958cd.jpg" title=" harano_5.jpg" alt=" harano_5.jpg" width=" 600" height=" 241" border=" 0" vspace=" 0" / /p p style=" text-align: center " span style=" color: rgb(0, 176, 240) " 图5.用碘原子标记的MOF-5立方反应中间体的原子分辨率电子显微镜电影。图中的数字是从视频录制开始经过的时间(单位:秒)。图中的比例尺为1纳米。 /span /p p style=" text-align: center" img style=" max-width: 100% max-height: 100% width: 600px height: 424px " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201908/uepic/2bb411ce-c5d7-4a49-a86d-5a1a4caaebac.jpg" title=" harano_6.jpg" alt=" harano_6.jpg" width=" 600" height=" 424" border=" 0" vspace=" 0" / /p p style=" text-align: center " span style=" color: rgb(0, 176, 240) "   图6示出了从图5所示的运动图像中提取的电子显微镜图像的帧(左),与每个图像对应的分子模型(右),以及电子显微镜模拟图像(中心)。图中的数字是从视频录制开始经过的时间(单位:秒)。图中的比例尺为1纳米。 /span /p p   这只是能够以精确和可控的方式控制化学合成的第一步,研究人员称之为“示构合成”。随着合成反应的进步,观察反应的细节非常重要,这样才能有效地进行逆向工程。 /p p   化学家200年前的梦想是看到一个原子,现在的梦想是控制分子,以便建筑创造出合成矿物质,甚至是拯救生命的新药。 /p p    strong 附: /strong /p p   本研究的电子显微镜的部分图像分析是在日本科学技术厅(JST)研究成果展开事业尖端测量技术和设备开发计划(课题编号:JPMJSN16B1)的支援下实施的。 /p p   在这项研究中,使用原子分辨率透射电子显微镜(JEM-ARM200F,由JEOL Ltd.制造),这是由国际科学创新中心开发项目引入并由东京大学分子生命创新组织运营的共享仪器。透射电子显微镜观察的一部分是在教育,文化,体育,科学和技术部纳米技术平台的支持下进行的(发行编号:12024046) /p p    strong 论文链接: /strong a href=" https://www.nature.com/articles/s41467-019-11564-4" target=" _blank" style=" color: rgb(0, 176, 240) text-decoration: underline " span style=" color: rgb(0, 176, 240) " https://www.nature.com/articles/s41467-019-11564-4 /span /a /p
  • 新疆理化所潘世烈团队利用高分辨率太赫兹光谱方法为氟化学晶体结构研究提供新途径
    氟在化学世界中具有重要地位。氟在所有原子中电负性最高、极化率最低。同时,氟是所有非惰性气体和非氢元素中半径最小的元素。通常,氟的引入使得有机化合物和无机化合物产生独特的物理性能、化学性能和生物性能。地壳中氟元素的丰度排在第13位,是自然界中含量最丰富的卤素。当前,氟已应用于制药、催化、生物、农业和材料等领域。在无机氧化物体系中,氟和氧的离子半径相似,具有较好的可替代性。因此,利用氟替代氧/羟基成为增强氧化物/羟基氧化物物化性质的有效途径之一。尽管氟化策略已在无机氧化物/羟基氧化物结构和性能改性中受到重视,但反应产物的结构分析仍是化学表征的难题。由于氟和氧对X射线和电子束的散射能力相近,致使准确区分和鉴别这两类元素变得困难。更复杂的是,X射线和电子束几乎不和氢原子相互作用,故X射线和电子束方法难以区分氟和羟基。因此,氟化产物中氟和氧/羟基的准确区分是确定取代位点、研究氟化反应规律以及明晰反应路径等课题的研究基础。近日,中国科学院新疆理化技术研究所潘世烈团队与内蒙古医科大学教授额尔敦、台湾大学教授Hayashi Michitoshi、日本静冈大学教授Tetsuo Sasaki、日本神户大学教授Keisuke Tominaga,以水溶液中硼酸的氟化反应为研究对象,发展了基于高分辨率太赫兹光谱的结构解析方法。在本研究中,我们展示了太赫兹(THz)光谱为应对这一挑战提供的强大工具。该团队利用这一方法测定了反应产物中功能基元上氟和羟基的位点。结果表明,该反应体系中氟原子只出现在BO2F2阴离子功能基元上。在结构测定的基础上,该研究推导了水溶液中硼酸的氟化机理,提出了两步氟化历程。第一步是氟离子和硼酸分子B(OH)3形成配位共价键,促使硼的电子轨道经历从sp2到sp3的转变,形成B(OH)3F中间体。第二步是氟化剂产生的酸性环境使该中间体上的一个OH质子化,形成OH2+优势离去基团。进而,氟离子通过亲核取代路径取代OH2+基团,完成第二步氟化。基于高分辨率太赫兹光谱的结构分析方法,适应于含氟/氧、铍/硼、碳/氮等X射线难以识别元素对的结构体系以及用于研究其他羟基氧化物/氧化物氟化反应机理。水溶液中硼酸的氟化路径示意图该方法为无机氟化学晶体结构基元精确解析和反应理论研究提供了新途径,而这一过程以前由于结构不明确而受到阻碍。在太赫兹光谱学的启发下,这项工作标志着我们在深入了解氧化物/氢氧化物氟化过程中的精确结构和反应机制方面又向前迈进了一步。。相关研究成果发表在《德国应用化学》上。新疆理化所为第一完成单位。研究工作得到科学技术部、国家自然科学基金委员会、中国科学院和新疆维吾尔自治区等的支持。
  • 解决反应中的固体,可放大的端到端三步反应全合成!
    个康宁用“心”做反应让阅读成为习惯,让灵魂拥有温度摘要莫达非尼是一种抗发作性睡病药物,用于治疗与睡眠呼吸暂停和轮班工作障碍相关的白天过度嗜睡并且无副作用或成瘾性。本文将向您介绍如何通过康宁Lab Reactor反应器无需中间纯化步骤,三步串联合成USP级莫达非尼。该工艺可以在单个串联工艺中进行,是构建端到端药物连续生产的一次非常有意义的尝试。[1]图1. 报道的典型的莫达非尼合成路线Bicherov[3]在Maurya的基础上做了改进的三步反应研究:利用硫代硫酸钠和2-氯乙酰胺制备氨甲酰甲基硫酸钠(SCS,图2)SCS与二苯甲醇反应生成 2-(苯甲酰硫代)乙酰胺中间体6中间体6氧化合成莫达非尼(图1)该合成路线,虽然避免使用昂贵的Nafion催化剂和含有巯基的试剂(有强刺激性气味)。但是产率和产能的问题依然没有很好的解决。图2. 适用于连续流技术三步合成莫达非尼研究者受到Bicherov的启发,通过仔细选择低毒性试剂和FDA3级溶剂,研究连续流反应条件。研究过程:一、初步连续流工艺研究图3. 3步连续合成流程图研究者尝试了3步连续合成莫达非尼。该工艺系统在不到6分钟内获得标准剂量莫达非尼(100毫克)。可运行1.5小时以上,产能为23克/天。经过研究3步串联基本反应条件和关键点如下:第一步:为了避免硫代硫酸钠与步骤二中甲酸反应堵塞通道,使用略微过量的2-氯乙酰胺。第二步:反应需保持中间产物6(熔点为110℃)为液体状态,实验选择115℃为反应温度。反应结束后,向反应液加入甲基丙酮(简称MEK)作为溶剂溶解反应物避免管道堵塞。在此步骤中随着反应时间变长选择性降低。第三步:在20℃使用钨酸钠作为催化剂(4 mol%),加入苯基膦酸作为稳定剂,背压7巴,反应时间大大缩短。【编者】作者利用自制微反应器可以做一些连续流反应的初步研究。为了进行更好的工艺条件优化和得到可放大的连续流工艺条件,作者使用康宁Lab反应器进行了实验。康宁反应器可以实现从实验室工艺到大生产的无缝放大,有利于迅速实现工业化生产。二、康宁Lab Reactor 三步连续合成莫达非尼利用康宁Lab反应器,研究者将第一步和第二步的停留时间减少到1分钟。在第二步反应温度调整到150°C,相较于自制微反应器,转化率从78%升高到97%,选择性也从86%增加到88%,纯度99%。采用高温进料方式,可以解决反应过程中的固体析出的难题。康宁反应器可以精确控制反应条件,如物料比和温度,最大程度上减少副产物的生成。图4. 康宁Lab Reactor连续流工艺流程图最终三步合成工艺:第一步:将2-氯乙酰胺和硫代硫酸钠溶液注入康宁Lab Reactor第一个模块,停留时间为1分钟。反应液与二苯甲醇甲酸溶液在第二单元模块混合,反应物流经第三单元模块保持温度150℃,停留时间为1 分钟。第二步:第一步输出溶液连接到Y型混合器与甲基丙酮混合。输出溶液进入第四个Lab Reactor模块。泵入钨酸钠(4 mol%)、苯基膦酸(4.5 mol%)和1.5当量的15%过氧化氢溶液,反应温度20℃,停留时间1.25分钟。Zaiput背压阀背压7巴。冰浴收集粗品,搅拌后通过饱和碳酸钠水溶液来溶解羧酸副产物,用甲基叔丁基醚(MTBE)清洗固体,去除剩余的中间体6,通过HPLC-DAD分析。获得77%的总收率,纯度99 %,符合USP要求。同时,研究者在选用溶剂的时候考虑了毒性问题,选择的都是符合FDA要求的低毒性溶剂。还从经济可行性考虑测算了成本,最后测算结果每片莫达非尼的成本为0.03欧元(每片100毫克)。较Maurya合成法成本7.30欧元相比降低了200多倍。结果与讨论本文报告的工艺展示了流动化学在合成领域的优势:反应时间短,可以精确地控制反应量,以减少杂质的形成,提高再现性;应用康宁AFR反应器串联在3分钟内即可完成整个3步反应,中间产物6的输出量为17.8克/小时,莫达非尼的输出量为5.3克/小时,纯度99%;该三步连续流工艺比目前任何工业化工艺E因子都低。不仅选用的溶剂环保而且产生副产物也是无害的(例如NaCl、NaHSO4);康宁反应器无缝放大的特性有助于未来实现连续工业化生产;药物端到端的多步合成的连续化,为药物的智能制造打开了大门。参考文献:[1]Green Chem., 2022,24, 2094-2103[2]Green Chem.,2017, 19, 629–633.[3]Chem. Bull., 2010, 59, 91–101.
  • 【科普】多相催化氢化反应在药物合成中的应用
    催化氢化反应是指还原剂或氢分子等在催化剂的作用下对不饱和化合物的加成反应。它是有机化合物还原方法中最方便、最常用、最重要的方法之一。多相催化氢化反应主要包括碳碳、碳氧、碳氮键等不饱和重键的加氢反应和某些单键发生的裂解反应。被还原的底物和氢一般吸附在催化剂表面,活化后进行反应。多相催化氢化主要有如下优点。①还原范围广、反应活性高、选择性好、速度快:有些反应(如碳碳不饱和键的加氢)应用其他方法比较复杂和困难,而应用催化氢化比较方便;②经济适用:氢气本身价格低廉,成本低,操作方便,对醛酮、硝基及亚硝基化合物都能起还原作用,不需其他任何还原剂和特殊溶剂;③后处理方便、反应条件温和、操作方便:反应完毕后,只需滤去催化剂,蒸发掉溶剂即可得到所需产物,产品纯度、收率都比较高,且干净无污染。因此,多相催化氢化在药物合成中有广泛的应用。01碳碳不饱和键的多相催化氢化1) 烯、炔的多相催化氢化:烯键和炔键均为易于氢化还原的官能团。通常用钯、铂和Raney镍作催化剂,在温和条件下即可反应。除酰胺卤和芳硝基外,分子中存在其他可还原官能团时,均可用氢化法选择性还原炔键和烯键。例如:抗精神病药物匹莫齐特(pimozide)中间体的合成。心血管系统药物艾司洛尔(Esmolol)中间体的合成。肺心病治疗药物樟磺咪芬(Trimetaphan)中间体的合成。一般规律:炔键活性大于烯键,位阻较小的不饱和键活性大于位阻较大的不饱和键,三取代或四取代烯需在较高的温度和压力下方能顺利进行反应。p-2型硼化镍能选择性地还原炔键和末端烯键,而不影响分子中存在的非末端双键,效果较Lindlar催化剂好。p-2型硼化镍在还原多烯类化合物时,不导致烯键异构化,也不导致苄基或烯丙基的氢解。在多相氢化反应中,炔烃、烯烃和芳烃的加氢常得到不同比例的几何异构体。一般认为,吸附在催化剂表面的是作用物分子不饱和结构空间位阻较小的一面,已吸附在催化剂表面的氢分步转移到作用物分子上进行同向加成(syn-addition)。因此,氢化产物的空间构型主要由作用物的空间因素和催化剂的性质两个方面决定。在炔类和环烯烃的加氢产物中,由于同向加成,产物以顺式体为主,但由于向反式体转化更稳定等因素,所以仍有一定量的反式体。雌性激素药雌酮(Estrone)中间体的合成。2)芳香环的多相催化氢化:苯为难于氢化的芳烃,芳稠环(如萘、蒽、菲)的氢化活性大于苯环。取代苯(如苯酚、苯胺)的活性也大于苯,在乙酸中用铂作催化剂时,取代基的活性为ArOhArNh2ArCOOhArCh3。不同的催化剂有不同的活性顺序,用铂、钌催化剂可在较低的温度和压力下氢化,而钯则需较高的温度和压力。如苯甲酸可用铂催化剂在较温和的条件下还原为环己基甲酸。激素药炔诺孕酮(Norgestrel)中间体的合成。某些取代苯选用铑作催化剂,可在较温和的条件下氢化,得到较好的收率。02醛酮的多相催化氢化目前,催化氢化还原是应用最广泛的将羰基还原为羟基的两种还原方法之一。醛和酮的氢化活性通常大于芳环而小于不饱和键,醛比酮更容易氢化。脂肪族醛、酮的氢化活性较芳香醛酮低,通常以Raney镍和铂为催化剂,而钯催化剂的效果较差,且一般需要在较高的温度和压力下还原。例如,由葡萄糖氢化的山梨醇(Sorbiol)。治疗帕金森病的药物左旋多巴(Levodopa)中间体的合成。与脂肪族醛、酮氢化不同,钯是芳香族醛、酮氢化十分有效的催化剂。在加压或酸性条件下,芳香族醛、酮氢化所生成的醇羟基能进一步被氢解,最终得到甲基或亚甲基。氢化法是还原芳酮为烃的有效方法之一。在温和条件下,选用适当活性的Raney镍作为还原剂,可得到醇。03羧酸衍生物的多相催化氢化1)酰卤的多相催化氢化:酰卤与加有活性抑制剂(如硫脲)的钯催化剂或以硫酸钡为载体的钯催化剂,于甲苯或二甲苯中,控制通入氢量略高于理论量,即可使反应停止在醛的阶段,得到收率良好的醛。在此条件下,分子中存在的双键、硝基、卤素、酯基等不受影响,如重要制药中间体三甲氧基苯甲醛的合成。2,6-二甲基吡啶的四氢呋喃可作为钯催化剂的抑制剂。在钯催化下,将氢 通入等当量的酰氯及2,6-二甲基吡啶的四氢呋喃溶液中,在室温下反应,即可以良好的产率得到醛。本法条件温和,特别适用于对热敏感的酰氯的还原。如8-壬酮酰氯用本法还原时,羰基不受影响。2)腈的多相催化氢化:催化氢化法是腈类化合物还原的主要方法。催化氢化还原可在常温下以钯或铂为催化剂,或在加压下以活性镍为还原剂,通常其还原产物中除伯胺外,还有较大量的仲胺,这是所生成的伯胺与反应中间物(亚胺)发生副反应的结果。为了避免生成仲胺的副反应,可以钯、铂或铑为催化剂,并在酸性溶剂中还原,使产物伯胺成为铵盐,从而阻止加成副反应的进行;或以镍为催化剂,在溶剂中加入过量的氨,使不易发生进一步脱氨,从而减少副产物的产生。例如,在抗皮炎药物维生素B6(Vitamin B6)中间体的合成中,一步催化氢化实现了硝基成氨基、氰基成氨甲基、氯被氢解掉等三个基团的转化。04含氮化合物的多相催化氢化1)硝基化合物的多相催化氢化:催化氢化法也是还原硝基化合物的常用方法,其具有价廉、后处理手续简便且无"三废"污染等优点。活性镍、钯、铂等均是最常用的催化剂。通常,使用活性镍时,氢压和温度要求较高,而钯和铂可在较温和的条件下进行。例如抗生素奥沙拉秦(Olsalazine)中间体的合成。由于催化氢化还原活性与催化剂及反应条件有关,因而可根据不同的需要,调节或控制反应活性。例如硝基苯还原,可选择合适的氢化条件,使反应停留在生成苯胲阶段,然后在酸性条件转位得对氨基酚。这是生产制药中间体对氨基酚的最简捷路线。硝基化合物尚可采用转移氢化法还原,常用的供氢体为肼、环己烯、异丙醇等。其中,应用最普遍的是肼。其反应设备及操作均十分简便,只需将硝基化合物与过量的水合肼溶于醇中,然后加入镍、钯等氢化催化剂,在十分温和的条件下,即可完成反应。分子中存在的羧基、氰基、非活化的烯键均可不受影响。2)肟和亚甲胺的多相催化氢化:催化氢化法亦是将肟和亚甲胺还原成伯胺或仲胺的有效方法,在制药工业中已广泛采用,常用的催化剂是镍和钯。抗心律失常药美西律(Mexiletine)中间体的合成。3)叠氮化合物的多相催化氢化:叠氮化合物可被多种还原剂还原生成伯胺。其最常用的方法是催化氢化和用金属氢化物。而在催化氢化法中常用的催化剂是活性镍和钯。例如降压药贝那普利(5)芳杂环类的多相催化氢化某些芳杂环类化合物也可发生多相催化氢化反应。其催化还原活性较苯类芳环大,但比醛酮类化合物小。参考:药物合成反应总结氢化反应在医药、精细化工和其他有机合成中具有非常重要的地位。氢化反应原子利用率很高,同时可以减少后续的分离和纯化过程。但氢气参与的反应在实验室和工业化生产中危险系数极大,难于控制,易造成安全事故,国家安监局把氢化反应纳入18类重点监管危险反应中。现阶段随着连续氢化技术的发展,使用连续氢化反应仪或设备将间歇式氢化反应转化成连续氢化反应,可极大的降低反应风险提高设备及操作的安全性。目前欧世盛连续氢化设备能成功实现双键还原,硝基还原,脱苄基,芳香环还原,氰基还原,氢化脱卤等反应。欧世盛研发出全自动加氢反应仪1:可配高压氢气发生器2:压力温度范围宽,满足绝大多数反应需求0-10Mpa,室温-200oC3:智能化程度高 可视智能控制界面,全自动气液分离4:工艺条件可放大至千吨级
  • JACS:原位拉曼技术用于催化研究
    了解金属−氧化物界面表面氧的活化和反应本质非常重要,但由于活性氧物种原位表征的困难,仍然是一个重大挑战。基于此,厦门大学李剑锋等采用表面增强拉曼光谱(SERS)技术,原位探测了CO氧化过程中铂−铈界面上分子氧的活化和反应,并直接观测了CO氧化过程中不同活性氧种类及其演化过程。原位拉曼光谱和同位素交换实验的证据表明,在CO氧化过程中,Pt上的氧在界面Ce3+缺陷点处同时有效分离为化学吸附的O和晶格Ce−O,导致在铂-铈界面的活性比单独在Pt上高得多。进一步的原位时间分辨SERS研究和密度泛函理论模拟表明,通过吸附的CO和化学吸附的Pt−O物种从界面转移的反应,发现了一个更有效的分子途径。这项工作深化了对金属-氧化物界面上氧活化和CO氧化的基本认识,并为工作条件下氧的原位表征提供了一种灵敏的技术。TOC图原位拉曼探测金属表面氧活化和反应过程拉曼光谱可以提供物种的分子结构和信息,特别是那些位于低波数区域,传统方法难以检测的物种,因此,原位表征活性氧是一种很有前途的技术,而正常拉曼光谱的灵敏度较低,无法实现催化氧化过程中界面上吸附的微量氧的研究。相比之下,表面增强拉曼光谱(SERS)即使在单分子水平上也具有极高的灵敏度,显示出原位催化研究的巨大潜力。在SERS中,等离子体金属(原生金、银和铜)可以产生强且高度局部化的电磁场,以增强吸附或位于其表面附近的物种的拉曼信号,从而允许对反应过程和中间体进行原位监测。但是,强烈的SERS效应仅限于特定结构的金、银和铜纳米材料,这极大地限制了SERS在其他金属或氧化物表面催化反应原位研究中的应用。本文借用SERS技术对Pt-CeO2界面的CO氧化过程进行了原位研究,揭示了Pt-CeO2界面在氧活化过程中的关键作用及其分子反应机理。CeO2纳米域沉积在Au@Pt上,形成Au@Pt−CeO2核−壳纳米结构,因此在Pt−CeO2界面上吸附的痕量物种和中间体的拉曼信号得到了显著增强。利用这种借用SERS策略,研究了不同的活性氧物种及其在Pt−CeO2界面的CO氧化过程中的演化。原位漫反射红外光谱(DRIFTS)研究表明,与Pt/SiO2相比,Pt/CeO2上吸附CO转化为CO2的温度要低得多(图1)。然而,由于红外光谱在低波数区的局限性,氧物种和铂−C键的重要特征未观察到。同时,由于正常拉曼光谱的低灵敏度,在对其进行原位拉曼研究期间,未检测到表面物种(图2)。为了实现Pt−CeO2界面氧活化和反应的原位拉曼研究,设计了Au核@Pt壳− CeO2纳米结构(图3a)。在这种核壳纳米结构中,Pt壳层和− CeO2之间形成了丰富的Pt− CeO2界面,而等离子体Au核可以产生强电磁场来放大吸附在Pt− CeO2界面上的物种的拉曼信号。因此,可以同时监测催化剂结构和痕量中间体的演化过程,特别是低波数的中间体。图1 不同温度下CO氧化的原位漫反射红外光谱图2 CO氧化的原位普通拉曼光谱图3 原位SERS示意图为了揭示所制备Au@Pt−CeO2的表面结构,利用苯基异氰酸酯(PIC)作为探针分子对该样品进行了SERS表征。PIC的拉伸频率对表面结构非常敏感。如图4a所示,PIC吸附在Pt和Au上的拉曼光谱分别位于2140和2190 cm−1处。而在Au@Pt和Au@Pt−CeO2上只观察到PIC吸附在Pt上,表明Au被Pt完全包覆,而CeO2在Pt上形成不连续的区域。此外,PIC吸附在Au@Pt−CeO2上的拉伸带与Au@Pt上相比发生蓝移。这意味着Pt上的电子可能部分转移到CeO2上,从而降低了d-π*的反馈,增强了键,从而导致拉曼能带的蓝移。图4 Au@Pt−CeO2的表面结构在自制的拉曼电池中控制气氛和温度,在Au@Pt上进行原位SERS(图5),研究CO氧化条件下Pt表面物种的演化。如图6a所示,490和2090 cm−1处有两个拉曼峰。它们分别归因于在Pt上线性吸附CO的Pt-C和的拉伸模式,可以通过CO同位素交换实验中这些带谱的红移来证明(图6c)。在~395和~2030 cm−1处的小肩峰,分别归因于CO通过桥式吸附在Pt上的Pt-C拉伸模式和CO在配位不饱和Pt上线性吸附的拉伸模式。随着温度升高到110℃,这些条带几乎没有变化,这与纯CO下的结果非常相似(图7)。这说明在低温CO氧化过程中,Pt表面几乎完全被CO占据。图6b为Au@Pt反应气氛由CO转变为O2时的原位SERS谱图。当温度大于100℃时,CO吸附的拉曼谱带开始下降,并完全消失,而在150℃时,在~ 560 cm−1出现了一条新的宽谱带。在18O2同位素实验中,这个峰会红移到较低的值(图6d),因此可以归因于Pt−O物种。在CO/ O2循环切换过程中,这种Pt−O物种会与CO反应,并在150°C时再生(图6b)。这些结果表明,在低温CO氧化过程中,Pt表面几乎被CO完全占据。因此,氧只能在150℃时在纯Pt表面被活化成Pt−O物种,导致其在低温时CO氧化活性较差。不同CO/O2条件下CO氧化的催化结果也可以证明CO的毒性,当CO/O2从1/10增加到1/1时,氧化活性显著下降。图5 自制原位拉曼电解池示意图图6 CO在界面氧化的原位SERS图谱图7 不同温度下SERS谱图图8的a和b分别是Au@Pt−CeO2上CO氧化的原位SERS光谱和不同表面物种对应的拉曼强度随反应温度的变化。当激光功率从0.3到15 mW时,样品的SERS光谱几乎没有变化,说明激光的加热效应确实可以忽略不计(图9)。与Au@Pt不同,CO氧化在Au@Pt−CeO2表面上的SERS光谱随温度变化显著。在低温下,除了吸附在Pt表面(~ 2090 cm−1)的CO拉曼带外,在~ 2110 cm−1处还观察到一个额外的肩峰,这可以归因于吸附在Pt−CeO2界面的CO。随着温度的升高,CO吸附在界面位置的拉曼谱带先下降,然后是Pt表面CO的降低。同时,根据18O2同位素交换实验和块锑CeO2的拉曼光谱,在50℃时,在450 cm−1和550 cm−1出现了两个谱带,分别属于Ce−O和Pt−O(图2)。这些结果表明,与Pt不同的是,在Pt−CeO2界面CO氧化过程中,氧可以在很低的温度下有效地活化为Ce−O和Pt−O物种。图8 CO氧化原位SERS谱图图9 不同激光强度下SERS图谱为了阐明CO在Pt-CeO2界面上的氧化反应机理,采用时间分辨SERS技术对活性表面物种的形成和反应进行了原位研究。首先在系统中引入10 kPa的CO,并获得了在20℃下Au@Pt−CeO2上CO吸附的SERS光谱。然后加入50kPa的氧气,减去CO吸附的SERS光谱,得到不同反应时间的不同SERS光谱,揭示Pt−CeO2界面的动态变化。如图10a,c, Pt−O和Ce−O拉曼谱带在体系中一经引入氧气立即出现,随着反应时间的增加,Pt−O和Ce−O的拉曼谱带强度增大,而CO的吸附量逐渐减小。考虑到Pt单独的氧活化能力差和Pt-CeO2界面上的Ce3+缺陷丰富,预计分子氧首先吸附在缺陷位置,然后立即解离,通过补充氧空位,生成晶格Ce−O物种,同时形成化学吸附的Pt−O物种。另一个需要考虑重要问题是,Pt−O和Ce−O,哪一个在CO氧化中更活跃。为了解决这个问题,将样品暴露在20°C的氧气下,Pt−O和Ce−O首先形成。然后将气氛由O2转换为CO,触发Pt−O和Ce−O与CO的反应。图10显示了O2/CO转换后的SERS光谱随时间的变化。在O2/CO转换时,Pt−O拉曼谱带的强度随时间的延长而不断下降。而Ce−O在800 s之前基本保持不变,然后拉曼强度缓慢下降。这样的结果意味着化学吸附Pt−O物种比晶格Ce−O物种更具活性,优先与吸附CO的反应。因此,在铂表面化学吸附的O和附近吸附的CO之间找到了一条更有效的反应途径,这是对传统金属表面−氧化物界面氧化还原机制的有益补充,这表明吸附的CO将直接与可还原金属氧化物中的晶格氧反应。图10 时间分辨SERS谱图总之,作者通过Au@Pt−CeO2纳米结构的制备,利用SERS策略在Pt−CeO2界面上进行了氧活化和CO氧化的原位研究。Au@Pt−CeO2纳米结构中,等离子体金核可以显著放大吸附在Pt−CeO2界面上的微量表面物种的拉曼信号,从而可以同时对活性位点和中间体的结构演化进行原位研究。催化实验表明,Pt−CeO2界面的存在提高了CO的氧化活性。直接原位拉曼证据结合同位素取代实验表明,这种改善是由于界面Ce3+缺陷处的氧有效活化为化学吸附的Pt−O物种和晶格的Ce−O物种。在进一步的时间分辨原位SERS研究和DFT计算的基础上,发现化学吸附的Pt−O物种比晶格的Ce−O物种更活跃,这些结果为揭示氧活化和CO氧化的分子机理提供了新的见解和重要的光谱支持。参考文献:Diye Wei et al. In Situ Raman Observation of OxygenActivation and Reaction at Platinum−Ceria Interfaces during CO Oxidation. J.Am. Chem. Soc.2021, 143, 15635-15643.
  • 泡椒凤爪用工业防腐剂? 企业称脱氢醋酸标识有误
    泡椒凤爪又酸又辣,想起来都会流口水,这么好吃的东西竟然传出“有毒”。近日,一条关于泡椒凤爪添加剂有毒的消息在网络里迅速传开。一网友称在一款泡椒凤爪的包装上发现了用于工业防腐剂的“脱氢醋酸”,并质疑这种化学物质对人体健康有害。   【事发】   包装标注出工业防腐剂   近日,网民赵先生在网站发帖称,他在商场购买了一款成都产的泡椒凤爪。而在该食品的包装袋上,他无意间居然看到了用于工业防腐剂和兽药中间体的“脱氢醋酸”。   赵先生专门查询了“脱氢醋酸”的危害,他称这种工业用防腐剂,可快速被人或动物机体吸收,并分布在血浆和各个器官中,抑制多种酶的氧化作用 它在尿排泄的速度相当慢,不应作为“食品防腐剂”使用。   泡椒凤爪用上了工业防腐剂,这可不是闹着玩的。昨日,记者赶紧在杭城几家超市里查看各种泡椒凤爪的配料表。   在杭州体育场路一家小超市里看到,货架上堆放着几十包待售的“有友”牌山椒泡凤爪。翻看包装袋,在配料一栏里标注了十多种食品添加剂,其中同样出现“脱氢醋酸”字样。   而在世纪联华超市望江店,记者看到包括有友、永健、凤巢等牌子的泡椒凤爪标注有“脱氢乙酸钠”,还有些牌子未有标注。   【释疑】   “脱氢乙酸”俗称“脱氢醋酸”   工业用防腐剂怎么跑进食物里了?昨日,记者采访了浙江省食品添加剂协会专家组委员唐家寰。   唐家寰告诉记者,“脱氢醋酸”确实是一种防腐剂,用来抑制霉菌和酵母菌的生长。但是,“脱氢醋酸”难溶于水,一般食品行业都用它的盐类来做防腐剂。   另外,唐家寰称,“脱氢醋酸”是“脱氢乙酸”俗称,今年6月实施的食品添加剂新国标(GB2760-2011)中,“脱氢乙酸及其钠盐”已经列入新国标之中,属于国家允许的食品添加剂,准许添加在熟肉、腌制品等食品内。   随后,记者联系到“有友”牌山椒泡凤爪的生产厂家重庆有友实业有限公司,该公司质检部的龙经理告诉记者,他已经获悉网上盛传关于泡椒凤爪的消息。龙经理解释说,在行业内,企业在食品包装上标注俗名“脱氢醋酸”,但实际上采用的都是脱氢醋酸钠,用作防腐剂。   “脱氢醋酸是一种游离态的物质,单物质存在具有不稳定性,所以食品行业99%都会用它的盐类来当防腐剂。现在消费者出现这样的误区,是我们企业在标识上不够重视导致的。” 龙经理如是说。   【回应】   标注有误纷纷更换包装   “同样这个问题几个月前就有消费者向我们反映了。” 龙经理告诉记者,早有消费者对此产生了质疑,该企业已经在一两个月前就更换了产品包装,新包装袋上标注的是“脱氢醋(乙)酸钠”。   “杭州地区的销售量不及我们本地,本地的新包装基本已经更换完毕,杭州可能还需要两三个月来消化老包装产品。所以,杭州买到的部分有友牌泡椒鸡爪包装袋上可能还会有标脱氢醋酸。”龙经理说,消费者仍可放心食用。   此外,记者了解到,成都当地质监部门对上述网友质疑的厂家进行了检查,发现其生产泡凤爪产品使用的食品添加剂是天润牌“脱氢醋(乙)酸钠”,在其产品包装上标注为“脱氢醋酸”。经检该企业不存在非法添加和滥用食品添加剂的违法行为。但由于没有按标准进行食品添加剂名称标注,该局已经要求企业限期整改。目前已开始更换新的包装。来源:今日早报
  • 固体核磁共振“超级放大镜”观察催化反应网络
    2016年,中国科学院大连化学物理研究所(以下简称大连化物所)院士包信和和研究员潘秀莲等提出的OXZEO催化技术发布于《科学》杂志。该项技术自提出以后就广受关注,并且入选了当年的“中国科学十大进展”。  近日,基于OXZEO催化剂设计概念,大连化物所院士包信和、研究员侯广进等利用固体核磁共振技术,在金属氧化物分子筛(OXZEO)双功能催化剂催化合成气转化机理研究领域取得了新进展。相应研究成果于6月23日发表在《自然-催化》上。  重要的催化过程与复杂的反应网络  催化技术在资源利用、能源转化和环境保护等诸多领域发挥着关键作用,是人类现代社会发展速度与质量的重要保证。而石油资源是当代能源和材料的核心来源。近年来,随着石油资源的日益匮乏,寻找补充性乃至替代性技术路径,以此满足现代社会发展日益旺盛的能源和材料需求尤为重要。  我国长期以来“富煤、缺油、少气”的资源结构,导致石油资源长期高度依赖进口。但是石油进口依赖国际环境,价格不可控,获取也容易受限。此外,人们对生态环境的保护意识也在不断增强,改良乃至废止高污染、高排放化工过程的呼声越来越高。但同时,生产效率又不能被牺牲,这使得催化研究领域面临很大的挑战。  针对国家的需求和能源现状,包信和从20世纪90年代回国起就全身心投入到能源小分子催化转化的科学研究中,带领团队深入的开展基础研究,聚焦“纳米限域催化”领域,一干就是二十余年。2016年,包信和与潘秀莲等在煤基合成气转化制低碳烯烃的研究中,创建了OXZEO催化过程。随着研究的不断深入,OXZEO催化概念已拓展成为碳资源转化的重要平台。  然而,OXZEO催化体系中涉及合成气经C1物种到多碳产物的转化过程,其反应网络非常复杂,包含催化剂表面众多的活化过程和复杂的多碳中间体,如何确定其活性组分和中间产物成为研究的难题,反应机理研究面临着挑战。  独特的设计思路  长期以来,基于在表界面催化及固体核磁共振谱学表征领域积累的丰富研究经验,包信和和侯广进等想到可以借助固体核磁共振方法对复杂多碳物种及其所处吸附相化学环境的原子超高分辨表征的优势,实现对OXZEO催化转化过程中催化剂表面活化多碳中间体的准确鉴别。  “在中科院和大连化物所的大力支持下,为研究团队搭建了优异的仪器平台,特别是前些年中科院的修购计划支持了包括高场800MHz固体核磁共振谱仪等的仪器装备,为催化反应机理研究提供了重要的设备保障。”侯广进说。  先进的表征技术和优秀的研究平台是团队在催化反应机理领域克难攻坚的利器。  基于对OXZEO催化过程的大量反应实践,研究团队发现,以甲醇催化转化为代表的传统C1转化反应机理并不能准确解释OXZEO催化体系中观察到的很多实验现象。为了充分论证OXZEO催化体系中包含的特殊反应路径,基于ZnAlOx金属氧化物是典型的合成气转化制甲醇催化剂,而H-ZSM-5分子筛是经典的甲醇转化制烃催化剂。于是团队提出要建立一个ZnAlOx/H-ZSM-5模型催化体系,可以说,这是一种独特的设计思路。  “如果我们可以在模型体系中观测到不同于甲醇直接转化过程报道过的中间体,并能够与OXZEO催化过程中观测到的独特反应现象相关联,”论文的第一作者纪毅说,“我们就可以说明OXZEO双功能催化概念是独特的,而我们观测到的关键中间体也对应了OXZEO催化中涉及的独特反应路径。”  研究人员利用模型催化体系,借助准原位固体核磁共振-气相色谱联用的分析检测方法,观测了从初始碳-碳键生成到稳态转化过程中,包括表面多碳羧酸盐、多碳烷氧基、BAS吸附环戊烯酮、环戊烯基碳正离子在内多种中间体的动态演化过程。检测到了数量众多、种类丰富的含氧化合物中间体物种,揭示了合成气直接转化的OXZEO过程与传统甲醇转化的重要区别,有力的解释了OXZEO合成气转化过程中烯烃及芳烃产物独特的高选择性。  接下来“向前也向后”  在上述研究的基础上,团队进一步提出和论证了一氧化碳和氢气在分子筛中也参与了含氧化合物的生成,并初步建立了OXZEO催化转化过程中C1中间体到多碳产物的反应网络和反应机理。  除了模型催化体系外,研究人员还在多种OXZEO催化剂上均观测到了关键中间体,验证了包括含氧化合物路径在内的反应机理的普适性。  但是,团队的研究工作不止于此,后续的基础研究会“向前也向后”。  “我们会进一步深入开展金属氧化物上C-O、H-H键活化以及C-H键形成的机理研究,进而拓展到其它碳资源转化领域如二氧化碳加氢等。”论文共同第一作者高攀告诉《中国科学报》。  与此同时,大家心里都有一个“梦”,就是将催化机理研究与实际反应密切结合,尽早实现OXZEO过程的工业化。  “基础研究需要一步一个脚印的积累,如果这些催化化学中基础科学问题的研究成果能够帮助应用研究学者建立一套完整的催化体系,设计出更高效的、理想化的催化剂,那我们的梦想就一定能实现。”侯广进提到。  有了前进的方向,整个团队将卯足精神,向前冲锋。侯广进对组内人员也提出了希望:“每个人都要有自己的思考,带着研究性思想去做工作,及时沟通交流,团队合作,协力攻坚,相信我们一定会取得更多、更好的研究成果。”  “作为包老师研究团队中的一个研究组,核磁共振是我们的特色也是优势,与其他几个研究组形成学科交叉、优势互补。最终目标,肯定是要从基础研究推向实际应用。”侯广进说。
  • Cell主刊 | MST助力人体抑癌基因研究取得新发现!
    01研究背景在正常血氧水平的典型细胞中,大多数丙酮酸进入线粒体,并由三羧酸循环氧化生成 ATP 来满足细胞的能量需求。然而,在癌细胞或其他高度增殖的细胞类型中,糖酵解产生的大部分丙酮酸离开线粒体并通过乳酸脱氢酶 (LDH/LDHA) 的作用产生乳酸, 这一过程通常是在低氧状态时才会出现。有氧情况下产生乳酸称为“有氧糖酵解”或 Warburg 效应,它是肿瘤代谢改变的最早证据之一。p53基因,人体抑癌基因。该基因编码一种分子量为43.7KDa的蛋白质,但因蛋白条带出现在Marker所示 53 kDa处,命名为p53蛋白。该蛋白的失活对肿瘤形成起重要作用,是一个关键的肿瘤抑制蛋白。p53作为转录因子,它通过激活控制DNA修复、细胞周期进程靶基因来保护细胞免受恶性转化。在肿瘤发生过程中,p53的活性会受到磷酸化、乙酰化和泛素化等翻译后修饰的调控。癌细胞的代谢改变导致乳酸等糖酵解中间体的积累,这些乳酸不仅支持细胞增殖,还参与调节免疫细胞分化、肿瘤免疫监视等多种生物学过程。尽管目前已知乳酸可以共价修饰蛋白质,但是其乳酸化的具体机制尚不清楚,同样目前对于p53与乳酸化之间的关联也知之甚少。02研究内容2024年4月22日,苏州大学生物医学研究院周芳芳教授团队在 Cell 发表题为“Alanyl-tRNA synthetase, AARS1, is a lactate sensor and lactyltransferase that lactylates p53 and contributes to tumorigenesis” 的研究论文。DOI: 10.1016/j.cell.2024.04.002IF: 45.5 Q1 在这篇研究中,课题组发现肿瘤源性乳酸是p53的天然抑制剂,可促进p53乳酸化,全基因组CRISPR筛选确定了AARS1是肿瘤细胞中全局赖氨酸乳酸化的介质。AARS1耗竭的肿瘤细胞中增殖、集落形成能力显著降低,并且AARS1的耗竭抑制了乳酸诱导的赖氨酸乳酸化。另外,β-丙氨酸在结构上类似于乳酸,研究者发现用其预处理的细胞赖氨酸乳酸化减少。这些生理表象背后的分子机制,研究者仍需要进行进一步探究。借助NanoTemper公司的MST技术,研究者验证证实了AARS1蛋白(EcAlaRS细菌酶、HsAlaRS人源酶)在分子层面上与乳酸的结合,乳酸与EcAlaRS、乳酸与HsAlaRS的Kd值分别为13 μM和35 μM(图1A),表明EcAlaRS和HsAlaRS可以使用乳酸作为底物直接催化乳酸化。同时,通过MST实验,研究了β-丙氨酸与AARS1的互作,Kd值为2.7 μM(β-alanine与EcAlaRS) 和4.0 μM(β-alanine与HsAlaRS)(图1B), β-丙氨酸有着更强的亲和力。MST的结果在分子层面上非常直观地给出了β-丙氨酸可以抑制乳酸化的结果,从而阐明了生理上β-丙氨酸的拮抗乳酸化的机制(图1C、D)。图1.AASR1与乳酸互作(A),AASR1与β-丙氨酸互作(B), β-丙氨酸与乳酸竞争结合机制(C), β-丙氨酸抑制乳酸结合AASR1(D)但是,AARS1结合了乳酸其后续是如何靶向到p53上的呢? 为了寻找答案,研究人员进行了分子对接模拟及关键位点突变pull-down实验,采用质谱分析结合MST实验的方式,发现AARS1 通过 ATP 依赖的方式催化形成乳酸-AMP 中间体,随后将乳酸转移至目标蛋白的赖氨酸残基上,可实现共价结合。这一过程不仅在人类中,也在大肠杆菌中观察到,表明 AARS1 在物种间具有催化赖氨酸乳酸化的古老功能。 通过MST实验,研究者们得到了验证,HsAlaRS和EcAlaRS在体外直接与p53结合,p53与HsAlaRS和p53与EcAlaRS的Kd分别达到39 μM和21 μM,定量确认了pull-down实验的结果(图2A、B)。结合其他生化实验提出描述AlaRS介导的乳酸化的工作模型(图2C):AlaRS首先与乳酸结合,在ATP存在下形成乳酸AMP和PPi;在底物蛋白存在的情况下,AlaRS将丙酰基转移到底物蛋白上的赖氨酸残基上。图2.p53与HsAlaRS和p53与EcAlaRS定性pull-down结果(A), p53与HsAlaRS和p53与EcAlaRS互作(B), AlaRS介导的乳酸化的工作模型(C)后续进一步通过质谱分析和抗体识别确认了p53上乳酸化的残基是K120和K139。通过MST实验直接比较了乳酸化p53(p53Lac)与非乳酸化p53(p53Non-Lac)对含有p53应答元件的DNA(p53RE-DNA)的亲和力,乳酸化p53(p53K120-Lac、p53K139Lac和p53-Dual-Lac)对p53RE-DNA的亲和力分别降低了约100倍、10倍和1000倍(图3)。之后的生化生理实验进一步表明p53的位点特异性乳酸化减弱了它们的DNA结合和液-液相分离(LLPS),从而降低了p53的抑瘤作用。图3.p53乳酸化减弱了其与DNA结合另外,对于p53上的位点K120和K139, 各种研究表明,p53-K120N可能是无功能的,这些乳酸化模拟变体可能有助于肿瘤发生。研究者通过借助MST实验给出了有力的数据支持(图4),纯化的K120N/Q/E和K139 N/T/Q/E突变体对p53RE-DNA的结合亲和力降低。K120E和K139E的减少更为明显,表明K-to-E突变导致电荷减少更强。在进一步的生化活性实验中发现,K120N/Q和K139N/T/Q部分丧失了刺激p53反应基因表达的能力,而K120E和K139E几乎完全丧失了这种能力。K120、K139上的病理性突变(肿瘤发生)与p53乳酸化(肿瘤发展)都会导致其与DNA结合能力降低,从而活性丧失(图4)。图4.Cy5-p53RE-DNA与p53 WT及其突变蛋白互作(左), p53中乳酸化与模拟突变(右)本项研究中进行了大量的MST实验,通过MST技术,来验证测定AARS1蛋白与肿瘤代谢产物(乳酸)的互作,确认AARS1与p53(蛋白与蛋白)互作的行为, 表征蛋白突变体功能上改变。结合其他生理生化实验完整详细地阐述了关键酶AARS1与肿瘤代谢物(乳酸)在肿瘤发生和发展中重要作用,揭示了p53乳酸化失活机制,提供了一种利用β-丙氨酸阻止p53乳酸化的方法,β-丙氨酸与乳酸竞争结合AARS1,从而加强癌症治疗(图5)。图5.AARS1在赖氨酸乳酸化组和p53乳酸化在肿瘤发生中的作用以及β-丙氨酸的抑制作用03技术优势NanoTemper公司的专利MST技术不依赖于分子量的改变,蛋白用量少,可以轻松进行蛋白与小分子代谢产物实验。MST实验是在溶液中,无需固定蛋白的实验体系,可以便捷地设计多组分的实验方案,验证类似小分子的功能。在这篇研究中,除了采用标记蛋白的方式,在检测多种突变体蛋白与p53RE-DNA互作(蛋白与DNA)时,还选择了标记DNA的方式,使得实验内容设计更加简洁且高效。Monolith系列分子互作平台可以更好的帮助科研人员简便地设计互作方案,在分子层面上直观验证生理机制上的互作结果,为您的实验研究提供强大助力。Monolith 分子互作检测仪 直接在溶液中检测亲和力,无需固定 无惧分子量的变化,轻松检测各种类型小分子 检测一个Kd仅需10min 无微流控系统,无需清洗维护
  • 石药集团下属公司订购沃特世ACQUITY UPLCH-Class
    中国,上海—— 2010年3月1日,沃特世(WAT:NYSE)公司今天宣布石药集团河北中润制药有限公司在2010年农历新年前成功订购沃特世公司ACQUITY UPLC® H-Class系统,成为在沃特世公司在中国地区第一个订购该系统的用户。而该系统是沃特世公司于2010年1月25日全球同步推出的最新系统。   石药集团公司河北中润制药有限公司是世界主要的抗生素原料药供应商,主要生产头孢类、青霉素类、及碳青霉烯类抗生素原料药集药用中间体。本次采购的ACQUITY UPLC H-Class主要用于药用中间体的质量控制。   抗生素生产过程中,中间产品成份复杂,性质不稳定,分析时间长则会影响分析结果的准确性,进而影响过程指标的调控。而UPLC® 可在极短的时间内得到高分离度的分离,因此可以有效避免分析误差,更好的指导过程调控。此次中润制药有限公司质量技术中心正是基于这类分析的需求,而购买了沃特世公司最新的ACQUITY UPLC H-Class系统。   相信未来会有更多的制药行业、生物制药、食品安全、环境科学等行业的用户接受和订购沃特世公司的ACQUITY UPLC H-Class系统,并通过该系统达到其研发和检测的要求。   关于沃特世ACQUITY UPLC H-Class系统 (www.waters.com/hclass)   ACQUITY UPLC H-Class系统,该系统在拥有耐用性、可靠性的同时,又具有与传统高效液相色谱技术相似的操作方法。结合了高性能、简易性与灵活性,旨在帮助更多的实验室实现亚2-μm(微米)颗粒色谱柱技术所带来的科学与商业效益,从而使其适用于更宽的行业领域、更广的应用范围和更多的用户。   关于沃特世公司 (www.waters.com)   沃特世公司(NYSE:WAT)为实验室型组织提供实用、可持续的创新技术,帮助他们在全球范围内的保健服务、环境管理、食品安全以及水质等领域保持领先水平。   沃特世技术创新和实验室解决方案在一系列分离科学、实验室信息管理、质谱和热分析等相关领域均处于领先地位,为客户的成功提供了长远持久的平台。   2008 年,沃特世公司年收入达 15.8亿美元,拥有 5000 名员工,为推动全球客户的科学发现和卓越运营不懈努力。
  • Arch Pharmalabs与Orochem合作开发API项目
    Arch Pharmalabs公司宣布与Orochem Technologies公司建立伙伴关系,为美国创新企业的临床后期开发项目供应API   马德里 -- (美国商业资讯) -- 小分子流程研发和全生命周期定制合成和生产服务的领先供应商Arch Pharmalabs公司今天宣布与Orochem TechnologiES公司建立战略伙伴关系,采用模拟移动床(SMB)技术,为一家美国创新企业生产临床后期开发中的活性药物成份(API)。Orochem Technologies公司生产SMB设备和色谱固定相,用于生物分析、固相萃取、快速过柱和制备色谱。该合作的财务条款未披露。   Orochem Technologies公司与Arch Pharmalabs公司的合作标志着工厂级SMB首次在印度应用于API的生产。   Arch Pharmalabs公司的首席生产总监Ajit Kamath说:"我们感到自豪的是,本公司世界级的API开发生产能力能够与SMB技术联手,在印度为一家美国创新企业生产分子。采用本公司灵活的SMB能力,我们能够快速而经济有效地化解分离和纯化扩产期间面临的挑战,在整个产品生命周期中提供可靠的API或药物中间体供应链。我们与Orochem Technologies公司的合作进一步加强了本公司作为创新驱动型企业以及全球制药企业值得信赖的开发生产伙伴的地位。"   Orochem Technologies公司总裁兼首席执行官Asha Oroskar说:"通过与Arch Pharmalabs公司的伙伴关系,本公司的产品和专业技能能够更好地协助制药企业在需要分离或纯化的生产流程中取得更高的效率。这一合作为API生产提供了值得依赖和经济有效的解决方案,将显著造福于我们的客户。"   关于模拟移动床技术   模拟移动床(SMB)色谱技术是一种连续纯化技术,与常规的批色谱相比,通量较高,而所需溶剂较少,最高可节约90%。与其他大型分离技术相比,SMB产出高、纯度高、耗时相对较短,可缩短面市周期,同时更加环保。   关于Orochem Technologies公司   Orochem Technologies提供的产品和服务用于学术界、政府研究机构、制药和生物技术公司,包括专业化的色谱固定相和样品制备产品,诸如DNA和RNA纯化盒、蛋白质纯化盘,以及用于生物分析、寡核苷酸合成和纯化的其他材料。该公司是个别定制、以及用于液体处理、平行合成、纯化和加工的高通量样品制备工具的领先开发者。   www.orochem.com   关于Arch Pharmalabs公司   Arch Pharmalabs公司是一家从事单一业务的顶级供应商,即为全球制药业提供API开发和生产服务,该公司总部位于印度,有2400位雇员,以及由2个顶级加工技术中心提供支持的11间生产设施(包括cGMP、美国FDA和EDQM核准的生产点),2008-09年收入为2亿美元。除了SMB,Arch Pharmalabs公司的生产能力包括生物催化、高效能生产、低温生产、光气化、有机金属化合物、双烯酮和其他特殊化工。该公司可根据临床前、临床和核准后的各种要求,提供中间体和API的流程研发、定制合成和生产,同时提供全面的分析和法规服务支持。Arch Pharmalabs公司同时提供品种广泛的市售API,均符合DMF和其他适用文件的要求。2006年,Arch成为中型制药化工企业中首家获得CNBC-ICICI印度崛起奖的公司。   www.archpharmalabs.com
  • 紫外拉曼光谱:破解催化剂技术瓶颈
    新材料作为高新技术的基础和先导,应用范围非常广泛,是21世纪最重要和最具有发展潜力的领域。而新材料的研制与催化剂的使用是分不开的。大连化物所凝聚科学技术研究团队十几年的智慧和心血,研究的催化材料紫外拉曼光谱技术,破解了催化材料的若干关键技术难题,为突破国家建设急需、引领未来发展的关键材料和技术提供了重要技术支持。该成果也因此获得了2011年度国家自然科学二等奖。   催化材料紫外拉曼光谱技术研究的带头人李灿院士告诉记者,作为化学反应中不可替代的催化剂,贵金属在诸多领域发挥着重要的作用。但是稀缺资源的价格都很昂贵,这无疑是横亘在催化剂制造的一道难题。而紫外拉曼光谱技术正是破解这一难题的金钥匙。紫外拉曼光谱是一种无损伤、高灵敏度的测量技术,在物理、化学、生物学、矿物学、材料学、考古学和工业产品质量控制等领域中有着广泛的应用,是研究分子结构和组态、物质成分鉴定、结构分析的有力工具。   紫外拉曼光谱技术破解了世界催化材料发展瓶颈,解决了催化材料关键科学难题,实现了四大突破。一是利用紫外共振拉曼光谱技术解决了一系列重要分子筛材料中有关骨架金属活性中心的结构鉴定难题。建立了微孔和介孔分子筛骨架过渡金属杂原子活性中心鉴定的表征新方法,不仅可以大幅节约贵金属用量,而且单原子相对均一的催化环境有望实现化学反应的高选择性,减少副产物的出现,从而实现真正的绿色催化。   二是紫外拉曼光谱研究了金属氧化物催化材料表面物相结构问题,发现金属氧化物的表面与体相常常具有不同相结构,物相形成过程中表面和体相的相变表现不同步。在太阳能光催化材料研究中,发现表面物相结构和光催化活性有直接关联,提出了“表面异相结和异质结增强光催化活性”的概念。   三是发展了水热催化材料合成中的原位紫外拉曼光谱技术,观察到分子筛合成初期的分子碎片以及模板剂与分子碎片的相互作用形成的微孔结构,提出了分子筛初期形成的重要中间体决定最终分子筛结构的机理。他们的研究发展了表征催化材料的新方法,发现了催化材料合成的重要转化过程和活性中心中间物种,提出了催化材料合成的机理。   四是获得了具有与均相不对称催化相媲美的多相手性催化剂。该催化剂是一大类化合物——手性化合物的一种,而手性药物则是手性化合物中非常重要的一个分支。手性药物是指具有左旋或右旋对映体化学结构的单一对映体化合物,包括光学纯药品、光学纯农业化学品及其他光学纯产品与中间体。利用“手性”技术,人们可以有效地将药物中不起作用或有毒副作用的成分剔除,生产出具有单一定向结构的纯手性药物,从而让药物成分更纯,在治疗疾病时疗效更快、疗程更短。手性药物的研究目前已成为国际新药研究的新方向之一。在国际制药界,手性技术已被广泛应用到消化系统疾病、心血管疾病、癌症等领域新药研发中。   李灿院士告诉记者,1998年他们成功研制出我国第一台具有自主知识产权的紫外拉曼光谱仪,解决了国际拉曼光谱领域长期存在的荧光干扰问题,在国际上最早将其应用于催化及材料科学的研究。到2004年研究组研制成功紫外—可见全波段共振拉曼光谱议,使我国在拉曼光谱的催化表征研究走在世界前面。2008年,研究组与卓立汉光仪器公司合作,开始将紫外拉曼光谱仪产业化。2010年完成国家重大装备研制项目“深紫外拉曼光谱仪的研制”,获得世界上第一张激发波长低至177纳米的深紫外拉曼光谱。   李灿院士骄傲地告诉记者,在过去的10年间,紫外拉曼光谱已经在化学、物理和生命科学等诸多领域显示出巨大的优越性,成为一项重要的分子光谱技术。我国紫外拉曼光谱研究在国际上的领先地位,极大地促进了中国在这个领域的国际合作研究,大化所与国内外十余个研究机构实现技术合作。今后,紫外拉曼光谱仪技术在多家研究机构的推广应用,一定会有力推动我国新能源、节能环保、电动汽车、新材料等七大战略性新兴产业健康快速发展,一定会让更多的新材料、精细化工产业受益。
  • 梅特勒托利多再度亮相世界制药机械、包装设备与材料中国展
    2012世界制药机械、包装设备与材料中国展携&ldquo 第十二届世界制药原料中国展&rdquo 、&ldquo 2012世界生化、分析仪器与实验室装备中国展&rdquo 于2012年6月26-28日在上海新国际博览中心拉开帷幕。据统计,此次展会的展出面积和参观人数均较往届取得了新的突破,展出总面积达13万平方米,4万人多人进馆参观。 梅特勒托利多展位 梅特勒托利多的实验室、工业衡器、包装检测和过程检测等业务部门首次联合参加此次展会,并带来了全面的制药行业检测解决方案。梅特勒托利多始终致力于为用户提供质量卓越的精密仪器和衡器产品,基本覆盖到全球所有的制药研发、科研、药物发现及质量控制实验室。 梅特勒托利多在加速制药行业的工艺研发和放大也有相应的解决方案。梅特勒托利多提供的全自动反应器技术,能全自动精确控制工艺条件(温度、搅拌、pH、加料等),实现无人值守和卓越的重现性;而过程分析技术(PAT)倡导QbD的理念,在工艺过程中原位监测关键参数(如晶体粒径大小、分布、过饱和度、组分浓度等),丰富的过程信息大大加快稳定工艺的开发和优化效率,帮助研发人员以最低的成本、最快的速度获得最高质量的产品: FBRM® 和PVM® 实时在线颗粒分析系统 在实际工艺条件下追踪颗粒的粒径、粒数、分布、形貌的变化 高灵敏的测量颗粒成核、生长、聚结、出油等过程 将颗粒的动态变化同工艺条件相关联 探头式的观测工具,瞬间提供大量信息 ReactIRTM 实时在线反应分析系统 在实际工艺条件下测量反应组分浓度变化 捕捉中间体,研究反应动力学和机理 实时判断反应起点、终点 监控过饱和度,理性设计稳定高效的结晶工艺 展会期间,梅特勒托利多在展商ShowCase现场邀请到诸多制药行业的技术专家就 &ldquo 应用于过程安全和结晶工艺优化的PAT工具&rdquo 、&ldquo 应用创新的EasyMax&trade / OptiMax&trade 全自动反应器技术加快工艺的开发和优化&rdquo 、&ldquo 热分析在制药行业的应用&rdquo 、&ldquo 在线智能5000TOC总有机碳分析技术&rdquo 、&ldquo 药品质量在线检测&rdquo 和&ldquo 配方称量解决方案在制药生产过程中的应用&rdquo 等内容在现场进行了深入的交流与探讨。 梅特勒托利多技术交流会现场 更多信息,请登录梅特勒托利多网站:www.mt.com
  • VWR收购波兰LABART公司
    宾西法尼亚州西切斯特于2010年9月2日电:VWR国际已经宣布收购 LABART SP.ZOO 公司——一家总部位于波兰格但斯克的科学实验设备经销商。LABART 成立于1996年,为工业、制药、科研和政府部门提供实验室设备和耗材。   根据 VWR 的季报显示:VWR 近几年的收购大部分在欧洲,其在欧洲市场占据主导地位。 LABART 简介: LABART 成立于1996年,是波兰最大的实验设备和耗材的独立供货商。LABART因其为工业、制药、科研、药物中间体等领域的企业提供科技产品和服务而知名。LABART核心业务是提供仪器装置,耗材以及为VWR欧洲业务做服务补充。   VWR 简介:   美国 VWR International是全球的实验室仪器设备、试剂、耗材供应商的领军者,向全球的科学工作者提供超过120万种各类实验仪器、实验设备、实验室家具、化学品、试剂、耗材和生物科技研发用品。   VWR 总部位于美国宾西法尼亚州西切斯特,在北美洲、欧洲设有运营中心和现代的物流中心,在全球21个国家和地区成立了分支机构。VWR International 全球营业额超过30亿美金,为石油化工、精细化工、制药、生命科学、食品科学、电子科技等产业以及研发中心、科学实验室和高等院校提供多样化的产品和服务。
  • 由《我不是药神》引出,从粉体看我国仿制药的质量控制
    p style=" text-indent: 2em " 如果你有看过《我不是药神》,那势必会被片中患者渴望生存的眼神所触动,以及被高昂的正版药价所震惊。 /p p style=" text-indent: 2em " 这部特别的电影,引发了观众许多思考:为什么正版药会这么贵?印度仿制药价格为何如此低廉? /p p style=" text-indent: 2em " 仿制药vs原研药 /p p style=" text-indent: 2em " 事实上,正版药贵的主要原因,1是研制费用高、专利价格贵;2是经手渠道多。而仿制药,是药厂在专利药保护期过后模仿专利药成分制作的药物,只需要通过各国部门的药监部门批准就能上市,不需要冒着巨大的风险进行漫长的研发,成本大幅度降低。 /p p style=" text-indent: 2em " 但仿制药制作看似容易,其实不然。根据规定,仿制药在剂量、安全性、效力、作用、质量及适应症上,需与专利药完全相同。 /p p style=" text-indent: 2em " 换句话说,仅模仿成分是不足以成为合格的仿制药的,从寻找合适替代物到临床试验,整个流程对研发能力来说都是极大的考验,只有当药效的重要指标也与原研药达成一致时,才算是合格的仿制药。 /p p style=" text-indent: 2em " 而对于医药粉体来说,其活性成分的生物利用度与其粒径、形貌等性质都有着密切的关系。即使是同一种药物,若粒径等性质有所不同,不仅会对物理性质造成影响,还会使生物活性有着明显差异,干扰药物的临床使用。因此这些指标无论是在新药开发还是一致性评价及仿制药开发过程中,都是API、辅料和制剂中间体的粉体学研究及控制的重点对象。 /p p style=" text-indent: 2em " 仿制药的质量要求 /p p style=" text-indent: 2em " 影片中印度仿制药价格低廉有许多原因,其中最主要便是印度过于宽松的专利条款。但这种做法并不利于知识产权的保护。再者,打开仿制药限制就无法避免“假药”涌入,药品质量的参差不齐,对药品市场的安全稳定和病人的服药安全都是巨大的隐患。 /p p style=" text-indent: 2em " 在我国,为使药品市场健康良性发展,保障患者服用安全,国家食品药品监督总局已全面启动了仿制药一致性评价工作,从源头去控制仿制药质量,淘汰与原研药相比内在质量和临床疗效达不到要求的品种。因此可预见,在未来对医药行业的质量要求将越来越严格。 /p p style=" text-indent: 2em " 但作为与人类生命与健康最为密切相关的特殊领域,严格的质量要求并不为过,且制备过程的难度意味着产品的附加价值将增大。医药粉体作为原料药、制剂中间体、成品的主要载体之一,更是浓缩着最为先进的粉体技术。 span style=" text-indent: 2em " 所谓条条大路通罗马,无论是什么行业,只要涉及到了粉体,所应用的粉体工艺其实是可相通的。 /span /p
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