福沙匹坦相关杂质

背景介绍缬沙坦是血管紧张素II受体阻滞剂（ARB）、联苯四氮唑结构的沙坦类化合物，用于各类轻中度高血压的治疗，尤其适用于ACE抑制剂不耐受的患者。2018年7月，药品监管部门首次在含有缬沙坦的产品中发现亚硝胺杂质——N二甲基亚硝胺（NDMA）。随后在沙坦类其他药物和雷尼替丁中都检测到各类亚硝胺杂质，例如N-二乙基亚硝胺（NDEA）、N-二异丙基亚硝胺（NDIPA）、N-乙基异丙基亚硝胺（NEIPA）和N-亚硝基二丁胺 (NDBA)。因此，对使用缬沙坦原料药的药品进行了全球召回，导致缬沙坦药品暂时短缺。 图1 N-亚硝胺的分子结构 根据世界卫生组织 (WHO) 的国际癌症研究机构 (IARC)的研究，大多数亚硝胺会对动物和人类具有致癌和遗传毒性。沙坦类药物大多含有四唑环，四唑环的形成需要亚硝酸钠；药物的生产设备、生产用试剂和溶剂（例如普通溶剂DMF中的二甲胺）也可能会带来污染，都有可能形成亚硝胺。欧洲药典 (Ph. Eur.) 委员会将 API 中亚硝胺的临时限值设定为低于 1 ppm，且于2020年底降至30 ppb。 低限值设定就需要使用灵敏度高和选择性好的分析方法。本应用参照美国FDA指南的方法进行优化，通过GC/MS/MS在EI源 MRM模式下痕量检测缬沙坦药品中的5种亚硝胺杂质 (NDMA、NDEA、NEIPA、NDIPA 和 NDBA)，并根据USP要求进行方法学验证。 实验条件GC-MS/MS 方法检测不同的亚硝胺化合物，使用液体直接进样方式。与FDA方法相比，选择了膜厚更薄（0.5µm而不是1µm）的Supelcowax® 柱，符合USP通则中色谱法的规定。色谱条件以及质谱条件见表1-3。 表1 色谱条件色谱柱SUPELCOWAX® 10, 30 m x 0.25 mm I.D., 0.5µm (24284)检测器MS/MS进样口温度250℃柱温箱程序40℃保持0.5min，20℃/min至200℃, 60℃/min 至250℃保持3min载气及流速氦气，1.0mL/min衬管4 mm单径锥衬管带玻璃棉进样量2 µL进样模式脉冲不分流样品稀释剂二氯甲烷样品制备使用切片工具，取药片的四分之一放入15mL离心管，加入5mL二氯甲烷。将样品涡旋1分钟，并置于离心机中以4000 rpm离心2.5min。取二氯甲烷层上清液2mL，用0.45µm PVDF膜过滤。取续滤液0.5mL到2mL样品小瓶中并加盖。标准溶液二氯甲烷作为溶剂，配制得到浓度分别2.5、5.0、10、20、40、80、100ng/mL的5种亚硝胺(NDMA/NDEA/NEIPA/NDIPA/NDBA)校准溶液。 表2 质谱条件调谐自动调谐离子源及采集模式EI源，MRM碰撞气体氮气 @ 1.5mL/min淬灭气体氦气@ 4.0mL/min 溶剂延迟7 min离子源温度230°C四极杆温度150°C电离电压70 eV驻留时间50 ms 表3 MRM 离子对参数列表峰化合物Transition保留时间1N二甲基亚硝胺MRM274→426.952N二甲基亚硝胺MRM174→446.9522N-二乙基亚硝胺MRM 1102→857.533N-二乙基亚硝胺MRM2102→567.5283N-乙基异丙基亚硝胺MRM1116→997.784N-乙基异丙基亚硝胺MRM271→567.7874N-二异丙基亚硝胺MRM1130→427.971N-二异丙基亚硝胺MRM2130→887.9765N-亚硝基二丁胺MRM1158→999.497N-亚硝基二丁胺MRM284→569.494 五种亚硝胺化合物在10分钟内完全分离，且目标峰与溶剂和基质杂质得到了很好的分离（图 2）。由于使用了0.5µm膜厚的色谱柱，与 FDA 方法相比，分离时间更短。图2：40 ng/mL系统适用性溶液色谱图，峰表见表3.实验得出：N-二乙基亚硝胺(NDEA)和N-二异丙基亚硝胺(NDIPA)的多反应监测MRM Transition最低检测限浓度为2.5ppb，如图3所示。图3 NDEA（上图）和 NDIPA（下图）最低检测限谱图 方法适用性经验证的 FDA-OTR 方法要求 40 ng/mL 标准品六次重复进样的 RSD%≤ 5%。 使用我们的方法，连续6次进样 40 ng/mL 的5种亚硝胺杂质，在两种 MRM 下的 RSD%远小于 5，如表4所示。化合物MRM1 RSD%MRM2 RSD% N二甲基亚硝胺1.81.3N-二乙基亚硝胺1.11.1N-乙基异丙基亚硝胺4.21.5N-二异丙基亚硝胺0.92.2N-亚硝基二丁胺4.33.0表4 40ng/mL 亚硝胺标准品连续六次进样的精密度此外，线性校准曲线的相关系数R2应≥ 0.998。本方法中五种亚硝胺杂质的两个 MRM都超过了这一标准（表 5）。杂质MRM 1MRM 2N二甲基亚硝胺0.99940.9995N-二乙基亚硝胺0.99910.9995N-乙基异丙基亚硝胺0.99950.9995N-二异丙基亚硝胺0.99960.9994N-亚硝基二丁胺0.99830.9981表5 两种MRM定量中两种亚硝胺的相关系数 (R2)缬沙坦制剂中亚硝酸胺的检测在药店购买的缬沙坦药品中加入亚硝胺杂质，浓度为10 ppb（NDBA为40 ppb），5种亚硝胺的回收率在94.5%～105.7%之间。（表6）。杂质10ppb回收率NDMA99 %NDEA103.5 %NEIPA94.5 %NDIPA103.9 %NDBA105.7 %表6缬沙坦药品中5种亚硝胺的加标回收率对于缬沙坦药品中5种亚硝胺的检测，OTR 方法的定量限 (LOQ) 范围是 8 – 40 ppb，本实验方法的 LOQ见表 7。 LOQ 是根据每种化合物校准曲线信噪比 (S/N) 为 10 浓度计算得出的，并且通过缬沙坦片剂的标准添加实验进行了验证。 检出限LOD是信噪比 (S/N) 为 3 的浓度计算得到 。杂质FDA方法 LOQ [ppb]本实验方法LOQ [ppb]NDMA133NDEA85NEIPA83NDIPA85NDBA4032表7 OTR和实验方法LOQ结果结论综上，参考FDA 建议方法，使用 SUPELCOWAX® 色谱柱通过 GC-MS/MS在 MRM 模式下可以轻松实现亚硝胺杂质的测定。所有亚硝胺化合物之间以及与溶剂和基质峰的分离良好，满足所有系统适用性要求。 该方法已成功应用于缬沙坦药物中亚硝胺类杂质的分析。 相关产品描述货号链接SUPELCOWAX® 10 气相毛细管柱30 m × 0.25 mm，0.50 μm24284 https://www.sigmaaldrich.cn/CN/zh/product/supelco/24284 SupraSolv® GC-MS二氯甲烷 1.00668 https://www.sigmaaldrich.cn/CN/zh/product/mm/100668 N二甲基亚硝胺NDMA认证参考物质 5000 µg/mL甲醇溶液CRM40059 https://www.sigmaaldrich.cn/CN/zh/product/supelco/crm40059N-二乙基亚硝胺NDEA 认证参考物质 5000 µg/mL甲醇溶液40334 https://www.sigmaaldrich.cn/CN/zh/product/supelco/40334N-亚硝基二丁胺NDBA 分析标准品442685 https://www.sigmaaldrich.cn/CN/zh/product/supelco/442685 N-乙基异丙基亚硝胺NEIPA EP标准品Y0002262 https://www.sigmaaldrich.cn/CN/zh/product/supelco/y0002262N-二异丙基亚硝胺NDIPA EP 标准品Y0002263 https://www.sigmaaldrich.cn/CN/zh/product/supelco/y0002263

导读2021年欧洲药品质量管理局（EDQM）发布：四氮唑环的沙坦活性物质中存在致突变性叠氮杂质的风险，并根据ICH M7的要求对数据进行审核，确保叠氮杂质的水平低于毒理学关注阈值（TTC）。其后某国际医药公司因叠氮杂质而被召回多批厄贝沙坦药物。沙坦中叠氮类杂质，是继亚硝胺类杂质后又一类需重点关注的基因毒性杂质。 叠氮杂质的由来叠氮化合物是医药行业中常见的化工原料，通常作为起始物料、反应试剂或中间体存在于药物合成过程中，在厄贝沙坦的合成中，通常需要使用三丁基叠氮化锡或叠氮化钠以形成药物结构中的四唑环，如厄贝沙坦原料药中的4’-(叠氮甲基)[1,1-联苯]-2-氰基（AZBC）、5-[4’-(叠氮甲基)[1,1-联苯]-2-基]-2H-四氮唑（MB-X），见下图。 分析方案l 两种叠氮化合物分析采用岛津超高速LC-MS/MS技术，可分别建立快速、稳定、高灵敏度的叠氮化合物AZBC、MB-X的分析方法。 超高效液相色谱-质谱联用仪 AZBC和MB-X的线性范围分别为0.25ng/mL-25 ng/mL和1 ng/mL-75 ng/mL，且线性回归系数R20.999，各标准点校准误差均在±5%以内。 空白厄贝沙坦样品分别加入低、中、高三种不同浓度的标准溶液，AZBC的回收率在95.97%~100.55%之间，MB-X的回收率在103.53%~111.82%之间。 AZBC和MB-X加标回收率 l 岛津遗传毒性杂质解决方案近年来，随着药物杂质分析研究的不断深入，新遗传毒性杂质不断发现，已上市药品中因痕量遗传毒性杂质残留而发生大范围的召回事故，如N-亚硝胺类、磺酸酯类等基因毒性杂质给制药企业带来巨大经济损失。岛津紧跟法规动态，在相关遗传毒性杂质分析检测方面积累了丰富的经验，目前已发布多份关于遗传毒性杂质的解决方案，具体内容可关注“岛津应用云”—方案下载—应用文集，敬请下载。 结语在化学药物研发和生产过程中，杂质分析一直是重要而关键的检测领域，岛津一直积极响应和应对行业最新动态，积极参与新化合物、新药物杂质、新法规指南等分析方法的开发和研究，及时为客户提供完整、准确的应对解决方案，助力客户掌握行业最新的检测技术。 撰稿人：孟海涛 本文内容非商业广告，仅供专业人士参考。

材料是社会进步的重要物质条件，半导体产业近年来已成为材料产业中备受瞩目的焦点。从沙子到晶片直至元器件的制造和创新，都需要应用不同的表征与检测方法去了解其特殊的物理化学性能，从而为生产工艺的改进提供科学依据。仪器信息网策划了“半导体检测”专题，特别邀请到布鲁克光谱中国区总经理赵跃就此专题发表看法。布鲁克光谱中国区总经理 赵跃赵跃先生拥有超过20年科学分析仪器领域丰富的从业经历，先后服务于四家跨国企业，对于科学分析仪器以及材料研发行业具有深刻理解，促进了快速引进国外先进技术服务于中国的科研创新和产业升级。2020年9月，习近平主席在第75届联合国大会上，明确提出中国力争在2030年前实现“碳达峰”，2060年前实现“碳中和”的目标。“双碳”目标的直接指向是改变能源结构，即从主要依靠化石能源的能源体系，向零碳的风力、光伏和水电转换。加快能源结构调整，大力发展光伏等新能源是实现“碳达峰、碳中和”目标的必然选择。目前，光伏产业已成为我国少有的形成国际竞争优势、并有望率先成为高质量发展典范的战略性新兴产业，也是推动我国能源变革的重要引擎。太阳能光伏是通过光生伏特效应直接利用太阳能的绿色能源技术。2021年，全球晶硅光伏电池产能达到423.5GW，同比增长69.8%；总产量达到223.9GW，同比增长37%。中国大陆电池产能继续领跑全球，达到360.6GW，占全球产能的85.1%；总产量达到197.9GW，占全球总产量的88.4%。截止到2021年底，我国光伏装机量为3.1亿千瓦时。据全球能源互联网发展合作组织预测，到2030、2050、2060年我国光伏装机量将分别达到10、32.7、35.51亿千瓦时，到2060年光伏的装机量将是今天的10倍以上。从发电量来看，虽然其发电容量仍只占人类用电总量的很小一部分，不过，从2004年开始，接入电网的光伏发电量以年均60%的速度增长，是当前发展速度最快的能源。2021年我国光伏发电量3259亿千瓦时，同比增长25.1％，全年光伏发电量占总发电量比重达4％。预计到2030年，我国火力发电将从目前的49%下降至28%，光伏发电将上升至27%。预计2030年之后，光伏将超越火电成为所有能源发电中最重要的能源，光伏新能源作为一种可持续能源替代方式，经过几十年发展已经形成相对成熟且有竞争力的产业链。在整个光伏产业链中，上游以晶体硅原料的采集和硅棒、硅锭、硅片的加工制作为主；产业链中游是光伏电池和光伏组件的制作，包括电池片、封装EVA胶膜、玻璃、背板、接线盒、逆变器、太阳能边框及其组合而成的太阳能电池组件、安装系统支架；产业链下游则是光伏电站系统的集成和运营。硅料是光伏行业中最上游的产业，是光伏电池组件所使用硅片的原材料，其市场占有率在90%以上，而且在今后相当长一段时期也依然是光伏电池的主流材料。在2011年以前，多晶硅料制备技术一直掌握在美、德、日、韩等国外厂商手中，国内企业主要依赖进口。近几年随着国内多晶硅料厂商在技术及工艺上取得突破，国外厂商对多晶硅料的垄断局面被打破。我国多晶硅料生产能力不断提高，综合能耗不断下降，生产管理和成本控制已达全球领先水平。2021年，全球多晶硅总产量64.2万吨，其中中国多晶硅产量50.5万吨，约占全球总产品的79%。全球前十硅料生产企业中中国有7家，世界多晶硅料生产中心已移至中国，我国多晶硅料自给率大幅提升。与此同时，在多晶硅直接下游硅片生产中，因单晶硅片纯度更高，转化效率更高， 消费占比也不断走高，至 2020 年，单晶硅片占比已达 90%的水平。用于光伏生产的太阳能级多晶硅料一般纯度在6N～9N之间。无论对于上游的硅料生产，还是单晶硅片、多晶硅片生产，硅中氧含量、碳含量、III族、V族施主、受主元素含量、氮含量测量是硅材料界非常重要的课题，直接影响硅片电学性能。故准确测试上游硅料、单晶硅片中相应杂质元素含量显得尤为必要、重要。在过去的十几年中，ASTM International（前身为美国材料与试验协会）已经对上述杂质元素的定量分析方法提出了国际普遍通行的标准，其中，分子振动光谱学方法因其相对低廉的设备成本、快速、无损、高灵敏度的测试过程，以及较低的检测下限，倍受业内从事品质控制的机构和组织的青睐。值得一提的是，我国也在近几年陆续制定和出台了多个以分子振动光谱学为品控方法的相关行业标准 （见附录）。这标志着我国硅料生产与品控规范进入了更成熟、更完善、更科学、更自主的新阶段。德国布鲁克集团，作为分子振动光谱仪器领域的领军企业，几十年来坚持为工业生产和科学研究提供先进方法学的助力。由布鲁克光谱（Bruker Optics）研发制造的CryoSAS全自动、高灵敏度低温硅分析系统，基于傅立叶变换红外光谱技术，专为工业环境使用而设计。顺应ASTM及我国相关标准中的测试要求，此系统可以室温和低温下（＜15K）工作，通过测试中/远红外波段（1250-250cm-1）硅单晶红外吸收光谱（此波段红外吸光光谱涵盖了硅晶体中间隙氧，代位碳，III-V族施主、受主元素以及氮氧复合体吸收谱带。），可以直接或间接计算出相应杂质元素含量值。检测下限可低至ppta(施主，受主杂质)和ppba量级(代位碳，间隙氧)，很好地满足了上游硅料品控的要求，为中游光伏电池和光伏组件的制作打下了扎实的原料品质基础。随着硅晶原料产能的逐年提高，布鲁克公司的 CryoSAS仪器作为光伏产业链上游的重要品控工具之一，已在全球硅料制造业中达到了极高的保有量。随着需求的提升，电子级硅的生产需求也在持续增加。布鲁克公司红外光谱技术也有成熟的方案和设备，目前国内已有多个用户采用并取得了良好的效果。低温下(~12 K)，硅中碳测试结果（上图），硅中硼、磷测试结果（下图）附录：产品国家标准：《GB/T 25074 太阳能级多晶硅》《GB/T 25076 太阳能电池用硅单晶》测试方法国家标准：《GB/T 1557 硅晶体中间隙氧含量的红外吸收测量方法》《GB/T 1558 硅中代位碳原子含量红外吸收测量方法》《GB/T 35306 硅单晶中碳、氧含量的测定 低温傅立叶变换红外光谱法》《GB/T 24581 硅单晶中III、V族杂质含量的测定 低温傅立叶变换红外光谱法》（布鲁克光谱 供稿）

导读NDMA杂质超标下架雷尼替丁？因叠氮杂质召回厄贝沙坦？包材有溶剂残留导致生产企业被监管部门处罚数万元？药用辅料不当导致患者死亡？近几年连续发生多起因药物含有不合规杂质，而被要求市场召回的案例。因药物杂质超标而导致不合格问题，时刻触碰着分析行业老师们的神经：又是杂质？不同杂质参照哪种法规进行检测？杂质如何控制限度？使用哪种仪器进行检测？有没有成熟的方案可参考？药物杂质种类多：包括有机杂质、无机杂质、残留溶剂，涉及到仪器种类广、分析方法和前处理技术复杂多样。今天，我们带来了岛津药物杂质综合分析方案《药物杂质分析综合应用文集》，涵盖色谱、质谱、光谱产品仪器方面的杂质分析案例，快来一起随小编看看吧。药物杂质分析法规指南药物杂质一直是药品研发生产中风险控制的重要内容,药物杂质影响到药物的质量和临床疗效。人用药品注册技术要求国际协调会（ICH）按照杂质理化性质将其分为三大类：有机杂质、无机杂质及残留溶剂。不同杂质参考法规不同，具体如下表所示。杂质类型及法规参考依据《药物杂质分析综合应用文集》密切关注相关药典、法规、标准的更新和发布，聚焦时事热点，如沙坦类物质中亚硝胺类基因毒性杂质事件、溶剂残留检测要求、元素杂质分析国际标准等。针对药物杂质不同理化性质，开发契合标准和法规的药物杂质分析应用报告。形成一份包含多种类型杂质分析的综合应用文集，为相关科研和分析工作人员提供一定的参考。更多应用详情，请关注岛津官网，下载《药物杂质分析综合应用文集 》。典型案例分享案例分享1在线体积排阻反相液相色谱-飞行时间质谱鉴定注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠中聚合物杂质建立在线体积排阻-反相液相色谱-飞行时间质谱法(SEC-RPLC-QTOFMS)用于注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠中的聚合物杂质的鉴定。一维采用SEC分离条件，将头孢哌酮和聚合物杂质进行分离，分离所得聚合物杂质通过中心切割技术收集到二维RPLC中脱盐和进一步分离，采用Q-TOF为检测器，采集分离所得杂质一级和二级质谱信息后对其进行结构鉴定。推测出9个杂质的结构，其中有4个为闭环二聚物。二维SEC-RPLC-QTOFMS杂质鉴定系统流路图头孢哌酮聚合物峰液相色谱图及空白溶剂二维色谱图案例分享2超临界流体色谱系统在原料药杂质分析中的应用二乙酰鸟嘌呤是重要的医药中间体，杂质检测是其质量控制的关键。该化合物在常用溶剂中溶解性差，并且遇水分解，使得常规的RP-HPLC分析不能实现。使用的岛津Nexera UC SFC-UV系统，对药物中间体二乙酰鸟嘌呤中的杂质进行分析，有效避免使用反相色谱分析中该药物不稳定遇水分解的可能，并且SFC系统分析速度快、重现性好、灵敏度高。甲醇和乙醇作为改性剂时分离效果对比（检测波长：264 nm）1.OD-H-甲醇，2.OD-H-乙醇，3.SFC-A-甲醇，4.SFC-A-乙醇案例分享3电感耦合等离子体质谱法测定喷雾剂中的元素杂质含量参考美国药典USP对元素杂质的限量要求及USP对元素杂质的测定方法，利用电感耦合等离子体质谱法（ICP-MS）测定了吸附给药样品中的重金属元素和其它元素杂质的含量。结果全符合USP规定每种目标元素的线性、加标回收率的要求，该方法操作简便、快速，样品前处理简单，可以满足美国药典对口服药中杂质元素限量值的测定要求。样品分析结果及加标回收率《药物杂质分析综合应用文集》目录有机杂质分析1、工艺及降解杂质高效液相色谱法分析盐酸多西环素中的有关物质高效液相色谱法结合Co-injection功能测定双氯芬酸钠肠溶片有关物质采用加校正因子主成分自身对照法测定马来酸依那普利片有关物质二维液相色谱法用于碘帕醇对映异构体杂质的定量分析液相色谱-四极杆飞行时间质谱联用分析头孢替唑钠及其杂质在线体积排阻反相液相色谱-飞行时间质谱鉴定注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠中2、聚合物杂质在线二维液相色谱-四极杆飞行时间质谱法鉴定盐酸氟西汀的杂质超临界流体色谱系统在原料药杂质分析中的应用3、遗传毒性杂质三重四极杆气质联用法同时测定药品中八种磺酸酯类基因毒性杂质三重四极杆气质联用法测定沙坦类药物中六种N-亚硝胺含量高效液相色谱应用于沙坦类原料药中NDMA和NDEA的检测三重四极杆液质联用法检测缬沙坦原料药中六种亚硝胺类杂质厄贝沙坦原料中叠氮类遗传毒性杂质AZBC的分析厄贝沙坦原料中叠氮基遗传毒性杂质MB-X的分析三重四极杆气质联用法测定丁酸氯维地平中基因毒性杂质丁酸氯甲酯和2,3-二氯苯甲醛含量三重四极杆液质联用系统测定甲磺酸伊马替尼中芳香胺类遗传毒性杂质含量药品中无机（元素）杂质分析ICH Q3D X-射线荧光光谱法分析原料药的元素杂质电感耦合等离子体光谱法测定原料药样品中的元素杂质含量利用电感耦合等离子体质谱测定药物中间体中Pd催化剂残留量电感耦合等离子体质谱法测定喷雾剂中的元素杂质含量利用电感耦合等离子体质谱测定葡萄糖注射液中重金属元素含量残留溶剂检测气相色谱结合顶空进样器测定药品中微量环氧氯丙烷残留顶空-气相色谱法测定化学药品中三种溶剂残留气相色谱法测定药用辅料聚山梨酯80中六种杂质含量气质联用仪结合顶空进样器测定药品中溶剂残留顶空-气质联用法测定药物中水合肼含量了解更多应用，敬请下载《药物杂质分析综合应用文集》撰稿人：孟海涛本文内容非商业广告，仅供专业人士参考。

得利特（北京）科技有限公司专注油品分析仪器领域的开发研制销售，致力于为国内企业提供高性能的自动化油品分析仪器。公司推出系列精品润滑油分析检测仪器、燃料油分析检测仪器、润滑脂分析检测仪器等。垂询电话：010-80764046，807640561、什么叫做试油的机械杂质?答：试油中的机械杂质是指存在于油品中所有不溶于溶剂（汽油，苯）的沉淀状或悬浮状物质。这些杂质多由砂子，粘土、铁屑粒子等组成。现行方法测出的杂质也包括了一些不溶于溶剂的有机成份，如碳青质和碳化物等。2、油品中机械杂质对机组运行以下危害：（1）可引起调速系统卡涩和机组的转动部分磨损等潜在故障。（2）引起绝缘油的绝缘强度、介质损耗因数及体积电阻率等电气性 能下降。（3）影响汽轮机油的乳化性能和分离空气的性能。（4）堵塞滤油器和滤网，影响油箱油位的显示，磨损油泵齿轮。（5）影响变压器散热，引起局部过热故障。相关仪器ENDENDA1280机械杂质测定仪符合GB/T511标准,适用于测定石油产品中的各类轻、重质油、润滑油及添加剂的机械杂质的含量。可广泛应用于电力、石油、化工、商检及科研等部门。仪器特点1.数码显示，智能温控表控温2.外观美观，测试方便，性能稳定可靠3.实现按标准要求的升温速率4.仪器主要由玻璃器皿、恒温水浴、真空 泵、电子控温箱组成技术参数• 工作电源： AC 220V±10%，50Hz• 水浴加热功率： 1000W• 水浴控温范围： 室温～90℃内可调• 水浴温度显示： LED数字显示• 水浴控温精度： ±1℃• 漏斗控温范围： 室温∼90℃内可调• 漏斗控温显示： LED数字显示• 漏斗控温精度： ±2℃• 环境温度： 5℃∼45℃• 相对湿度： ≤85％• 整机功耗： ≤1200W• 外形尺寸： 400*380*600• 重 量： 7.5KG

2018年中旬，长春长生的疫苗案还未彻底了结，缬沙坦原料药事件让N-二甲基亚硝胺（NDMA）又一次上了热搜。 时至今日，风波犹存，欧盟范围内对所有沙坦类药物进行审查。之后EMA通报，分别在印度药企Hetero Labs和Aurobindo Pharma生产的氯沙坦及厄贝沙坦原料药中，同样发现了含量极低的亚硝胺类化合物。美国FDA 仍在继续评估含缬沙坦的药物，并将获得的新信息持续更新「召回范围内的药物清单」和「不在召回范围内的药物清单」。 “治病”？“致病”！众所周知，药品是特殊的商品，它可以预防、治疗、诊断人的疾病。近年来，多种新药例如PD1/PD-L1免疫抑制剂的问世，让攻克癌症不再是梦想。 同时，药品的副作用及其安全性很大程度上决定其使用效果，有时不仅不能“治病”，还可能“致病”，甚至危及生命安全，所以药品生产商和监管部门对药品追溯和管理承担着不可或缺的责任。 揭开“基因毒性杂质”真面目NDMA是亚硝胺化合物的一种，而亚硝胺化合物、甲基磺酸酯、烷基-氧化偶氮等又均为常见的基因毒性杂质。基因毒性杂质（或遗传毒性杂质， Genotoxic Impurity， GTI）一般指能直接或间接损伤细胞DNA，产生致突变和致癌作用的物质，具有致癌可能或者倾向。 基因毒性杂质向来受到了严格的监控，2006年爆发甲磺酸奈非那非(维拉赛特锭)事件后，欧洲药品管理局（ EMA）随即颁布了《基因毒性杂质限度指南》，人用药品注册技术要求国际协调会议（ICH）与美国食品与药品监督管理局（ FDA）出台了相应的法规，中国国家食品药品监督管理总局也密切跟踪国际药品质量控制技术要求，不断完善现有药典收载技术指南，包括方法学验证、药品稳定性评价指导原则以及药品基因毒性杂质评价技术指南等。 药物合成、纯化和储存运输（与包装物接触）等过程中，多个环节均有产生或有可能产生基因毒性杂质。在工艺研究中采用“避免-控制-清除(ACP)”的策略能够最大限度减少基因毒性杂质对原料药物的影响，从而快速灵敏的监测分析手段变得尤为重要。 这时候，飞飞在此！今天赛默飞借助全新一代LC-QQQ技术，让我们一起助力“解密N-二甲基亚硝胺”。 赛默飞针对药品中基因毒性杂质液质检测解决方案 飞飞芳基磺酸酯类基因毒性解决方案Thermo Scientific™ 全新液相色谱三重四极杆质谱TSQ Fortis™ 平台建立了检测8种磺酸酯类的方法（苯磺酸酯类3个、对甲苯磺酸酯类3个、1,5-戊二醇单苯磺酸酯、 1,5-戊二醇二苯磺酸酯）。本方法灵敏度高、专属性强、稳定性好，可以满足各药企对此类基因毒性杂质的检测要求，可为基因毒性杂质风险监控提供有效的技术支持。结果如下：图1. 8种芳基磺酸酯提取离子流图（点击查看大图） 图2. 部分化合物标准曲线图（点击查看大图） 可以看出实验建立了三重四极杆液质联用仪（TSQ Fortis）分析8种芳基磺酸酯类的检测方法。实验结果表明，基于Thermo Scientific™ TSQ Fortis™ 建立的检测方法不仅具有优异的灵敏度和线性范围，同时具备良好的重现性。本方法可用于芳基磺酸酯类基因毒性化合物的日常分析检测。 飞飞N-亚硝基类基因毒性解决方案Thermo Scientific™ TSQ Fortis™ 针对基因毒性物质10个N-亚硝基化合物建立了稳定灵敏的分析方法。该方法在电喷雾离子化(ESI)条件下即可进行有效检测分析，试验结果优异，该方法稳定，快速，满足日常微量基因毒性物质N-亚硝胺类化合物的分析要求。图3. 10个N-亚硝基化合物的色谱图（5ng/mL）（点击查看大图） 图4. 部分化合物标准曲线图（点击查看大图） 从上图中可以看出建立的方法灵敏，快速和稳定性，色谱峰形良好，同时具备优异的重现性，可以满足药品中日常分析N-亚硝基类基因毒性杂质的检测要求。 飞飞总结语此次的应用案例就分享到这里了，不过难道只有这些？不！后续赛默飞更会带来应对基因毒性杂质的多平台解决方案，令“NDMA们” 无所遁形，敬请期待！扫描下方二维码即可获取赛默飞全行业解决方案，或关注“赛默飞色谱与质谱中国”公众号，了解更多资讯

一、对于杂质检查，需要有针对性的确定各原料药或辅料中需要测定的杂质，药品标准中的杂质检查项目，应包括以下几点：药物在研究中和稳定性考察中产生的；药物在生产中产生和降解的杂质。综上，药物在整个周期的杂质检查，应研究起始物料、生产工艺、药品稳定性这三个环节把控杂质检出，从而制定严格的内控质量标准，确保药品安全性。尤其是降解杂质和毒性杂质，通常为必检项目，除降解产物和毒性杂质外，在原料药中已控制的杂质，在制剂中一般不再控制。对于对映体药品，与之相关的异构体应作为杂质来检查。对于消旋体药品，质量标准中，除订入异构体标准外，还需定入旋光度。二、讲述杂质限度相关问题首先明确杂质限度中涉及到的以下术语：报告限度：超出此限度的杂质均应在检测报告中报告，并应报告具体的检测数据； 鉴定限度：超出此限度的杂质均应进行定性分析，确定其化学结构； 质控限度：质量标准中一般允许的杂质限度，如制定的限度高于此限度，则应有充分的依据； TDI:药品杂质的每日总摄入量。注：上表摘自2020版中国药典四部9102药品杂质分析指导原则创新药杂质制定：根据已进行的临床安全性数据获得。仿制药杂质制定：根据已有的标准，制定适应自研产品的杂质内控质量标准。研究杂质过程中，必要研究杂质的LOQ，LOQ浓度不得大于该杂质的报告限浓度（容易忽略项）。对于药品中的杂质检查，有薄层色谱法、高效液相色谱、气相色谱法，最常用的就是高效液相色谱方法和薄层色谱法，现介绍如下：对于采用高效液相色谱法测定杂质检出量，有以下几种办法：外标法（也称杂质对照品法）加校正因子的主成分自身对照法不加校正因子的主成分自身对照法面积归一化法下面一一讲述这几个方法，请耐心看完，表格形式汇总，易查看三、对于采用薄层色谱法测定杂质检出量，有以下几种办法：杂质对照品法；供试品溶液自身稀释对照法；杂质对照品法与供试品溶液自身稀释对照法；对照物法。下面一一讲述这几个方法，请耐心看完，表格形式汇总，易查看！

结论分析工作者在药物的有关物质高效液相色谱法的方法开发和检查，应对检验过程中出现的杂质峰予以重视，以免出现误判。结果易被误认为是有关物质的峰包括溶剂峰、有机酸盐峰、无机酸盐峰和辅料峰，本次将举例说明并对这些峰的形成原因进行简单分析。根据药品注册的国际技术要求中杂质的含义，杂质分为有机杂质、无机杂质和残留溶剂。有关物质是杂质的一种，主要是指有机杂质，它可能是原料药合成过程中带入的原料药前体、中间体、试剂、分解物、副产物、聚合体、异构体以及不同晶型、旋光异构的物质，也可能是制剂过程或是在贮藏、运输、使用过程中产生的降解物。有关物质的检查方法很多，主要有薄层色谱法、高效液相色谱法（HPLC法）、气相色谱法和紫外分光光度法等。其中，HPLC法由于分离效果好、专属性强、灵敏度高，在有关物质检查中最为常用。在采用HPLC法对药物进行有关物质分析时，一般要求考察最大杂质峰面积或各杂质峰面积的和，将其与对照溶液的主峰面积（主成分自身对照品法）或总峰面积（面积归一化法）比较，规定应不超过某一特定的数值。但在实际检验过程中，排除配样引进或者是柱子没冲干净这些因素外，色谱图上仍然会出现保留时间较弱的峰，易被误认为是杂质峰，从而造成结果的误判。笔者结合日常检验工作和相关文献，选取了几个具有代表性的品种，将这些易被误认为是杂质峰的峰归纳为溶剂峰、有机酸盐峰、无机酸盐峰和辅料峰，并对这些峰的形成原因进行分析，以期对药物的有关物质HPLC方法的研究和常规检查提供参考。1. 溶剂峰在HPLC法中，由于溶解对照品或供试品的溶剂和流动相在某一波长的吸光值不一样，因此产生了吸光值的变化，表现为出现溶剂峰。溶剂峰可能是正常形状的峰，也可能是倒峰，还有可能是一组奇形怪状的峰。减小该类溶剂峰最有效的方法是使用流动相作为溶剂溶解样品，这样既可以避免样品溶剂和流动相之间任何强度或黏度的不匹配，也可以减少样品分析时基线的漂移。此外，值得注意的是，在进行有关物质分析时，要等基线平稳后，再进空白溶剂。一般进样2次，计算供试品溶液的杂质峰时，溶剂峰位置的峰是不参与计算的。2. 有机酸盐峰《中华人民共和国药典》（以下简称《中国药典》）2020年版（二部）采用HPLC法对苯磺酸氨氯地平的有关物质Ⅱ进行控制。以甲醇-乙腈-0.7%三乙胺溶液（取三乙胺7.0 mL，加水至1000 mL，用磷酸调节pH值至3.0±0.1）（35:15:50）为流动相，色谱柱为十八烷基硅烷键合硅胶柱，检测波长为237nm。标准规定：氨氯地平杂质I峰的峰面积乘以2与其他各杂质峰面积的和应不得大于对照溶液主峰面积的（0.3%）。实际检测时，氨氯地平的出峰时间为17.5min，但是在溶剂峰出峰的位置有响应较高的峰（保留时间3.0min），色谱图见下图。若将该峰判定为杂质峰，则会出现有关物质超标的情况。将苯磺酸配制成一定浓度进样后最终确定该峰为苯磺酸的峰。也有研究采用液相色谱-四级杆飞行时间质谱联用对苯磺酸的出峰予以确证。苯磺酸为一元有机酸，其pKa为0.7，在通常的流动相pH范围内，苯磺酸氨氯地平主要解离为氨氯地平阳离子（被质子化）和苯磺酸阴离子（C6H5SO3-），因此，苯磺酸氨氯地平会出现两个峰，一个是苯磺酸（保留时间较短），一个是氨氯地平。同时，研究表明，采用反相HPLC法同时测定复方感冒药中的多种成分时，对马来酸氯苯那敏色谱峰的识别易出现判断错误，将马来酸的峰误认为是马来酸氯苯那敏。马来酸为二元有机酸，其pKa分别为2.00和6.26，在通常的流动相pH范围内，马来酸氯苯那敏主要解离为氯苯那敏阳离子（被质子化）和马来酸阴离子（HOOCCH=CHCOO-），因此，马来酸氯苯那敏也会出现两个峰。在色谱系统开发过程中，一般会调节流动相pH，与目标化合物pKa相差2个单位以上，使药物全部解离或结合，这样才能准确定量。对于带有机酸根的化合物的液相检测，比如马来酸氯苯那敏、富马酸喹硫平、苯磺酸氨氯地平，在选择的流动相pH条件下，若目标化合物以离子型存在，则马来酸、苯磺酸和富马酸等有机酸也会以盐的形式存在，这些有机酸因含有共轭结构均有紫外吸收，从而在液相条件下也会出现一个色谱峰。因此，做此类物质的有关物质和含量测定时就应注意，不应将有机酸的峰误认为是杂质峰，或者是将有机酸的峰误认为是目标化合物的峰，造成结果的误判。3.无机酸盐峰《中国药品标准》采用HPLC法检测盐酸左氧氟沙星氯化钠注射液的有关物质。以硫酸铜D-苯丙氨酸溶液（取D-苯丙氨酸1.32g与硫酸铜1g，加水1000mL溶解后，用氢氧化钠试液调节pH值至3.5）-甲醇（82:18）为流动相，检测波长为293nm。标准规定，供试品溶液色谱图中如有杂质峰，各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积。实际分析时，在3.3min出现一个很大的峰，色谱图见下图 。经过分析，认为与盐酸稀释后进样的峰位相同，因而在计算有关物质时不应将该峰误认为是杂质峰。笔者在参与针对新版药典用的氢溴酸右美沙芬化学对照品的标化工作中，参照《中国药典》 中氢溴酸右美沙芬胶囊含量测定的方法，对氢溴酸右美沙芬进行有关物质检查，流动相为乙腈－磷酸盐缓冲液（取磷酸和三乙胺各5mL，加水至1000mL）（28:72），检测波长220nm，实际检测时发现在2.5min出了一个很大的色谱峰。为了验证该峰，用溴水稀释后直接进样分析，结果在同样位置出峰。见下图。因此，在结果判定时，应注意不要误将该峰归纳入杂质峰。类似于含有有机酸的药物，含有无机酸的药物在通常的流动相pH条件下也均会发生解离，以盐形式存在的化合物进入液相系统后会以游离碱的形式存在，盐酸和氢溴酸是强酸，也在流动相里解离形成氯离子和溴离子。在对不同水中氯离子含量的比对分析中，用1cm的石英比色皿，取一定浓度的氯化钠标准溶液作为待测液，采用紫外-可见分光光度计，扫描范围280~350nm，确定了氯离子在波长为308.7nm左右处有最大吸收。研究也验证了溴离子在200~220nm波长范围内有较强的紫外吸收。分析原因，可能是氯离子和溴离子有8电子的稳定结构而导致紫外吸收，具体原因还有待进一步分析。

基因毒性杂质，又称遗传毒性杂质，是指能直接或间接损伤细胞 DNA，产生致突变和致癌作用的物质。其主要来源有：- 原料药合成过程中的起始物料、中间体、试剂、反应副产物；- 药物在合成、储存或者制剂过程中的降解产物；- 部分药物通过激活正常细胞而产生基因毒性物质，如化疗药物顺铂等。有关基因毒性杂质的英文文献报道出现于 2006 年。近年来，对于药物研发而言，基因毒性杂质已经不再是新闻：从沙坦类药物中的叠氮化物、亚硝胺类化合物，到美罗培南中的 318BP、M9、S5，再到阿瑞匹坦中的对甲苯磺酸甲酯、对甲苯磺酸异丙酯等，人们对于特定药物品种中基因毒性杂质的研究不断深入。同时，随着 EMA，FDA 及 CFDA 对于原料药和制剂中的基因毒性杂质监管和控制法规的不断强化，目前对于基因毒性杂质的评估要求无疑正在朝着更为严格的趋势发展。安捷伦作为药物杂质分析领域全面解决方案的领导者，可提供涵盖液相、气相、液质、气质、色谱柱与方案包、计算机认证与合规软件在内的完整基因毒性杂质检测技术。在当前市场背景和法规驱动下，继 2018 年发布《安捷伦基因毒性杂质检测解决方案》后，我们持续对市场动态和用户需求以及法规升级保持高度关注，并针对常见药物基因毒性杂质分析方法进行了系统的更新与梳理，适时推出《安捷伦基因毒性杂质检测简报》。简报对于常见的基因毒性杂质类型如卤代烷烃、磺酸酯/烷基磺酸酯/芳基磺酸酯、氮亚硝胺类化合物、硫酸二甲酯和硫酸二乙酯、氨基甲酸乙酯、肼类及其他近二十几类典型基因毒性杂质的分析进行了系统的方法开发，并对方案特点进行了客观详细的说明和总结，对于从事相关研究的用户来说，将是非常有助益的研究工具。访问 www.agilent.com/zh-cn/technology/yaodian，阅读安捷伦药典系列文章。[本文转自“安捷伦视界”公众号，作者为安捷伦 MKT 和 SDT 团队]关注“安捷伦视界”公众号，获取更多资讯。

记者3月17日从湖南大学获悉，受美国《分析化学》(Analytical Chemistry)杂志邀请，该校化学生物传感与计量学国家重点实验室教授谭蔚泓日前获聘出任该刊副主编。该杂志由美国化学会主办，影响因子5.86，是分析化学领域的国际权威杂志。 　　据统计，近五年来，中国大陆在美国分析化学杂志发表总论文的10%均来自湖南大学。此次对谭蔚泓教授的聘用，既是对谭蔚泓多年来在分析化学领域取得的成就的肯定，也是对湖南大学分析化学领域发展与进步的肯定。 　　谭蔚泓现任湖南大学化学化工学院、生物学院教授，化学生物传感与计量学国家重点实验室主任，生物学院院长，系中国科学院海外知名学者，国家纳米科技中心学术委员会委员。2000年度&ldquo 国家杰出青年基金(B)&rdquo 获得者， 2001年长江学者特聘教授，2009年入选国家&ldquo 千人计划&rdquo ，到湖南大学工作。 　　据了解，谭蔚泓在Science、PNAS、Acc. Chem. Res.、J. Am. Chem. Soc.、Angew. Chem. Int. Ed. 和Nature系列等国际知名学术刊物上发表学术论文340余篇，H指数(H-index)达78，他引18500多次。他先后主持国家重大科学研究计划、科技部国家重大仪器设备开发专项、国家自然科学基金国际合作重点项目、国家自然科学基金重点项目、美国国家科学基金、美国国防部基金、美国国家卫生研究院基金等重要课题60多项。其研究成果曾20多次获奖，如1997年度贝克曼基金会杰出青年奖，2004年&ldquo 匹兹堡分析化学和光谱学成就奖&rdquo ，2011年教育部自然科学一等奖，2011年黄智勇优秀教师奖，2012年美国化学会佛罗里达杰出贡献奖以及2013年湖南省自然科学奖一等奖等。

电子气体电子气体广泛应用于半导体制造的诸多环节，包括清洗、离子注入、刻蚀、气相沉积、掺杂等工艺，因此被称为芯片制造的血液。集成电路产业的快速发展，为电子气体国产化发展带来了机遇，同时国产化也面临着分离纯化、分析检测等多方面的挑战。赛默飞凭借其离子色谱的技术优势，与电子气体各细分领域客户通力合作，开发了多种电子气体中无机阴离子和铵根杂质检测的全面解决方案。电子气体国产化所面临的挑战 电子气体是晶圆制造的第二大耗材，在集成电路生产环节，使用的电子气体有近百种这些高纯气体从生产到分离纯化，以及运输供应阶段都存在较高的技术壁垒，特别是在气体纯化方面，涉及的高性能催化材料、过滤吸附等设备都需要大量研发投入。电子气体用途多、用量大，电子气体中的杂质含量直接影响最终芯片的良率和可靠性，赛默飞离子色谱系统可为电子气体中超痕量阴离子和铵根的测定提供同时测定方案，整个系统“只加水”不需要引入任何外接试剂，完全避免引入人工操作带来的污染和试剂中杂质的干扰，获得极低的系统背景和噪音；且对于复杂的气体吸收样品，赛默飞提供了中和、排斥、在线固相萃取、浓缩等多种谱睿技术，帮助客户实现复杂样品的在线基质消除，具有灵敏、抗干扰、稳定、高效、便捷的特点。离子色谱检测高纯气体吸收液样品流程示意图（点击查看大图） 电子级二氧化碳中痕量阴离子和铵根的检测方案 半导体工业中，高纯电子级二氧化碳主要用于清洗技术和沉浸式光刻技术，二氧化碳的超临界特性在加工过程中对芯片的损坏降至最低，有着广泛的前景。国际半导体设备与材料组织（SEMI ）在2018年C55-1104中，对二氧化碳产品的纯度要求要达到 99.999% 以上，发展至今，相关企业对二氧化碳产品的纯度要求已达到 9N级，对阴离子杂质和铵根的限度要求达到 ppb ~ppt级。在样品测定时，电子级二氧化碳通过流量泵通入超纯水中，调节吸收时间和吸收体积，测定最终吸收液中的阴离子和铵根含量。常见的吸收方法有离线吸收、半自动吸收和全自动在线吸收。阴离子分离谱图（点击查看大图）铵根分离谱图（点击查看大图）各种离子的定量限（点击查看大图）滑动查看更多赛默飞 ICS-6000 通过大体积上样和谱睿技术去除二氧化碳基质，并对样品进行浓缩，再进入离子色谱进行分析检测。在所示色谱条件下各种离子的定量限可达到0.2ppb，该方法加标测试满足要求，准确度较高，连续运行结果稳定，可用于电子级 CO2 吸收液中杂质铵根离子和阴离子的分析。该方案同样适用于非反应型惰性气体，也可以应用于高纯气体净化材料和设备的性能考察。 三氟化氮中可水解氟化物的检测方案 高纯三氟化氮（NF3）具有非常优异的蚀刻速率和选择性，在被蚀刻物表面不留任何残留物，同时是非常良好的清洗剂，主要用于等离子体刻蚀和化学气相沉积（CVD）的清洗。随着集成电路制程技术节点的不断减小，高纯三氟化氮的需求快速增长，气体中杂质的检测也备受关注。SEMI组织在2018年C3.39-1011中，对三氟化氮的纯度要求要达到 99.98% 以上，对氟离子的限量要求为小于0.1ppm，用的是氟离子选择性电极测定方法。该方法操作繁琐，影响因素多，且重复性不佳。在GB/T21287-2021电子特气三氟化氮中 气体纯度要求达到5N级，氟离子的限量要求为0.5ppm，已采用离子色谱法测定氟离子的含量，分析效率大大提高。 // 在电子工业迅猛发展的推动下，国内三氟化氮的生产制造水平已与国外发达国家水平相当，目前相关企业对氟离子的限量要求达到ppb级。赛默飞Aquion RFIC离子色谱系统，通过大体积进样和特有的色谱分离技术，可避免基质影响满足三氟化氮中痕量氟离子限量检测要求，该方法分析时间短，无需手配淋洗液和再生液，操作便捷，系统稳定可靠。Aquion RFIC 三氟化氮吸收样品谱图（点击查看大图）在GB/T21287电子特气 三氟化氮中采用了多瓶串联的吸收方式，这种方法也是经典的吸收装置，第一瓶作为吸收瓶，判断吸收是否充分，第二瓶可作为吸收瓶，同时也作为空白瓶提供背景值。通过这种方式既可以判断吸收效率，调节气体流速，还可以提供时时背景，获得更准确的测定结果。三氟化氮吸收装置图（点击查看大图）电子气体的吸收率是值得关注的问题，特别是反应型气体如SiF4 、BF3等，除吸收率外，还要关注反应产物对检测结果的影响。赛默飞期待与更多客户通力合作，探讨更多电子气体的吸收与基质消除技术，共同开发更多电子气体中痕量杂质的检测方法。 赛默飞半导体材料全面解决方案 除了电子气体的分析方案外，赛默飞开发了针对半导体材料包括硅片、光刻胶及辅材、湿电子化学品、靶材的全面解决方案，包括独家的Orbitrap技术对于未知物解析、不同批次样品的差异分析，以及高纯金属、靶材直接进样分析的GDMS技术等，尽在《赛默飞半导体材料检测应用文集》，长按识别下方二维码即可下载或点击阅读原文进入半导体解决方案专题页面获取更多解决方案！

9月27日，国际顶级杂志Science(科学)宣布出版自己的数字化开放获取杂志Science Advances(科学进展)。该杂志是一个涵盖所有学术领域包括计算机、工程、环境、生命、数学、物理以及社会科学的综合性科学刊物，旨在提供一个顶级的科学研究出版平台，快速发表在整个科学研究领域的高水平且在相关领域有重要进展的研究工作。Science杂志主编Marcia McNutt亲自担任Science Advances的主编，中科院大连化物所杨学明院士获邀担任该杂志副主编(Associate Editor)，负责审阅物理化学、化学物理、光谱、动力学、表面光催化等相关领域的稿件。 　　据了解，对于副主编人选条件要求非常严格，一方面本人在其研究领域应具有足够的国际声望，另一方面要在推动跨学科国际合作交流上得到广泛认可。 杨学明主要从事气相及表面化学动力学研究。过去二十年，他利用自行研制和原创的一系列国际领先的科学仪器，与理论学家合作，在化学反应动力学研究领域尤其在反应过渡态动力学以及非绝热动力学研究方面取得了系列性的、备受国际瞩目的重要研究成果，解决了化学动力学研究领域长期存在的一些科学难题。其研究成果于2006、2007连续两年被选为&ldquo 中国十大科技进展新闻&rdquo 。在国际学术刊物上发表文章300余篇，其中Science 10篇，Nature 1篇。曾获多项国际奖项及荣誉，如自由基会议Broida 奖，海外华人物理协会亚洲成就奖，德国洪堡研究奖，2006年入选美国物理学会会士。此外，杨学明与国际上多名顶尖科学家有密切的学术合作交流，如曾邀请美国斯坦福大学Richard N. Zare教授和英国牛津大学David C. Clary教授作为中科院爱因斯坦讲席教授访问我所，曾邀请美国威斯康星大学麦迪逊分校F.Fleming Crim教授和美国加州大学伯克利分校Daniel M. Neumark教授分别来所做所庆60周年学术报告和张大煜讲座，还邀请美国科罗拉多大学Rex T. Skodje教授和美国蒙塔纳州立大学Timothy Karl Minton教授作为中科院外籍专家特聘研究员与我所长期合作，现已发表多篇文章，其中含1篇Science和3篇JACS文章。此外，杨学明还和美国加州大学圣芭芭拉分校Alec M. Wodtke教授联合申请&ldquo 电子化学及其在界面上的催化作用&rdquo 的国际科学研究与研究生交流的计划(即PIRE-ECCI)，以及与荷兰皇家文理学院联合申请&ldquo Imaging of Molecular Dynamics Processes driven by vacuum ultraviolet radiation&rdquo 项目。今年，杨学明还邀请国际著名的表面化学动力学专家、美国华盛顿大学(西雅图)Daniel Auerbach教授来所为物理化学II的博士生教授&ldquo 表面动力学&rdquo 课程。

热门话题探讨：基因毒性杂质分析策略欢迎参加网上在线讲座 内容简介：杂质分析是药物研发、报批、QA/QC等环节均十分重要的工作。基因毒性杂质相对于常规杂质而言，其特点是在很低浓度时即可造成人体遗传物质的损伤，进而导致基因突变并可能促使肿瘤发生。本次讲座将立足有机质谱平台（含GCMS和LCMS），介绍安捷伦在基因毒性杂质分析方面的多种应对策略。 主讲人介绍：张政祥，应用工程师 会议时间：2016年1月12日（星期二）北京时间10:00-11:00 am 点击链接进行注册，参加此次讨论http://www.antpedia.com/webinar/86976.html

p style=" text-indent: 2em " 不同的药物的生产工艺决定了来源各异、种类众多的杂质类型。杂质的成份复杂且含量较低，难以检测。然而，药品的安全关系到千千万万人的生命安全，必须制定严格的要求来控制药品的质量。 /p p style=" text-indent: 2em margin-top: 15px " span style=" color: rgb(0, 112, 192) " strong 相关政策 /strong /span br/ /p p style=" text-indent: 2em text-align: justify margin-top: 10px " 为控制药物中遗传毒性杂质潜在的致癌风险， span style=" color: rgb(255, 0, 0) " strong 2020版中国药典 /strong /span 四部通则部分，添加了 span style=" color: rgb(255, 192, 0) " strong 《9306 遗传毒性杂质控制指导原则》 /strong /span 。这个新的指导原则为药品标准制修订、上市药品安全性再评估提供参考。 br/ /p p style=" text-indent: 2em " 药物杂质包括有机杂质、无机杂质以及残留溶剂等等。其中，2006年提出的基因毒性杂质是近两年关注的热门。该杂质又叫遗传毒性杂质（genotoxic impurities, GTIs），是指能引起遗传毒性的杂质。包括直接或间接损伤细胞DNA产生致突变和致癌作用的物质，也包括其他类型无致突变性杂质。 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " EMEA和FDA发布了相应的指南。2007年欧洲药品局EMEA实施了关于基因毒性杂质的解决方案。2008美国FDA发布了《Guidance for industry—Genotoxic and Carcinogenic Impurities in Drug Substances and Products: Recommended Approaches》 /p p style=" text-indent: 2em text-align: justify " 对于未知数据的基因毒性杂质，制定了 span style=" color: rgb(255, 0, 0) " strong 相关摄入阈值TCC /strong /span （ span style=" color: rgb(255, 192, 0) " strong Threshold of Toxicological Concern，毒性物质限量 /strong /span ），也叫做毒理学关注阈值。其意义在于最大程度上保证服药的安全，使致突变的风险低于相关限度。 span style=" color: rgb(255, 0, 0) " strong TTC的限度为1.5 μg/d /strong /span 。 /p p style=" text-indent: 2em text-align: justify margin-top: 20px " span style=" color: rgb(0, 112, 192) " strong 基因毒性杂质来源与分类 /strong /span /p p style=" text-indent: 2em text-align: justify margin-top: 10px " 基因毒性杂质可能产生的环节包括：1）新药合成；2）原料纯化；3）存储运输（与包装物接触）等。其主要来源有：原料药合成过程中的起始物料、中间体、试剂、反应副产物；药物在合成、储存或者制剂过程中的降解产物；部分药物通过激活正常细胞而产生基因毒性物质。常见类型有卤代烷烃、磺酸酯/烷基磺酸酯/芳基磺酸酯、氮亚硝胺类化合物、硫酸二甲酯和硫酸二乙酯、双烷基硫酸酯、氨基甲酸乙酯、环氧化合物、四甲基哌啶氧化物、肼类、芳香胺、硼酸以及乙酰胺等，在列表中的种类有1,574种。这些结构在药物中就是“警示结构”。（如下图） /p p style=" text-align: center margin-top: 15px " img style=" max-width: 100% max-height: 100% width: 505px height: 423px " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/202007/uepic/8020e615-ec50-477a-954a-243f7067ac87.jpg" title=" 种类.jpg" alt=" 种类.jpg" width=" 505" height=" 423" / /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em margin-top: 15px " 化药中基因毒性杂质的案例有很多报道，比如沙坦类药物中的叠氮化物、亚硝胺类化合物，美罗培南中的318BP、M9、S5，抗艾滋药物Viracept (nelfinavir mesylate)中的甲基磺酸乙酯，以及阿瑞匹坦中的对甲苯磺酸甲酯、对甲苯磺酸异丙酯等等。 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em margin-top: 20px " span style=" color: rgb(0, 112, 192) " strong 基因毒性作用原理 /strong /span /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em margin-top: 15px " 根据Miller理论，基因毒性试剂是亲电试剂或者可以代谢成亲电试剂，与DNA上的亲核基团反应生造成基因毒性。 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em margin-top: 10px " span style=" color: rgb(255, 0, 0) " strong 酰基卤化物： /strong /span 由于卤原子电负性较大，吸引电子，导致羰基碳非常缺电子，一旦和DNA接触，会和腺嘌呤的羰基氧发生酯化反应。二甲氨基甲酰氯和二乙氨基甲酰氯被IARC归为致癌物2A类。 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em margin-top: 10px " span style=" color: rgb(255, 0, 0) " strong 甲醛： /strong /span 高活性致癌物，与DNA发生多种反应。 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em margin-top: 10px " span style=" color: rgb(255, 0, 0) " strong 卤代脂肪族类： /strong /span 毒性取决于卤素的性质、数量和位置以及化合物的分子大小。 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " 一卤甲烷的肝脏代谢的第一步是与谷胱甘肽(GSH)结合，导致S-甲基谷胱甘肽的形成。最终可能转化为甲硫醇（有毒的代谢物）。甲醛产生也可能导致细胞损伤。甲醛来源于细胞色素P450直接氧化母体化合物或甲硫醇的代谢。 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " 二卤代烷烃通常通过谷胱甘肽或者细胞色素P450代谢后活化，产生遗传毒性。 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " 三卤代烷烃容易被P450氧化活化，产生光气，光气是一种高活性的亲电中间体。完全卤代烷烃倾向于自由基机理反应。 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " 四氯化碳在P450中被还原成三氯甲基自由基，该自由基和DNA之间的加合物是导致肝癌的主要原因。 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em margin-top: 10px " span style=" color: rgb(255, 0, 0) " strong 亚硝酸烷基酯亚硝酸酯： /strong /span 亚硝酸酯和DNA上的氮发生酯交换反应。 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em margin-top: 10px " span style=" color: rgb(255, 0, 0) " strong α，β-不饱和羰基： /strong /span 活泼的迈克尔受体，容易被亲核试剂进攻β碳或者羰基碳。 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em margin-top: 10px " span style=" color: rgb(255, 0, 0) " strong 醌： /strong /span 亲核剂的烷基化。易于被亲核试剂进攻，可以和蛋白质上GSH、半胱氨酸烷基化。氧化还原反应。它们可以与相应的半醌自由基进行酶促(即细胞色素P450/P450还原酶)和非酶氧化还原循环，导致ROS的形成，包括超氧阴离子，过氧化氢，并最终形成羟基自由基。ROS是造成衰老和癌变的主要元凶。 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em margin-top: 10px " span style=" color: rgb(255, 0, 0) " strong 烷基化间接作用试剂： /strong /span 单卤代烯烃卤代烯烃经过P450代谢后会被氧化成环氧化合物，然和和DNA反应诱导癌变。多卤代烯烃的反应更为复杂，三氯代乙烯进过P450代谢可以生成酰氯、环氧、氯代醛，这些物质均会诱导癌变。 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em margin-top: 10px " span style=" color: rgb(255, 0, 0) " strong 肼类： /strong /span 该类物质通过P450中氧化酶的催化，肼被氧化成偶氮类化合物。然后反应生成一系列碳正离子、自由基等活性物质，最终导致DNA烷基化，诱导癌变。脂肪族偶氮化合物该系列化合物是肼的氧化中间体。 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em margin-top: 10px " span style=" color: rgb(255, 0, 0) " strong N-亚硝胺化合物： /strong /span 一类非常稳定的化学致癌物。代谢得到活性烷基和大分子（DNA或者蛋白质）烷基化是产生遗传毒性和致癌性的主要原因。得到的小分子醛会进一步和DNA结合造成额外的损伤。NDMA在缬沙坦中的限度被要求限制到＜0.3 ppm。 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em margin-top: 10px " span style=" color: rgb(255, 0, 0) " strong 芳香胺： /strong /span 必须代谢为反应性亲电试剂，才发挥致癌作用。对于芳香胺和酰胺，这通常涉及N-羟基芳胺和N-羟基芳酰胺的初始N-氧化。这是由细胞色素P450介导的。在通过酶的酯化作用进一步活化，形成活性亲电物种。最终造成DNA损伤。 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em margin-top: 20px " span style=" color: rgb(0, 112, 192) " strong 检测方案 /strong /span /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em margin-top: 15px " 对于基因毒性杂质，只有高灵敏度、高选择性的分析方法才能为更好地选择和建立基因毒性杂质的检测方法提供重要参考。分析方法包括 span style=" color: rgb(255, 0, 0) " strong GC、LC、GC-MS和LC-MS法 /strong /span 等，还有相关的前处理技术包括 span style=" color: rgb(255, 0, 0) " strong 顶空分析法、固相萃取法和衍生化法 /strong /span 等。下图所示为，不同的基因毒性杂质的检测策略。 /p p style=" text-align: center " span style=" font-size: 14px " strong 表1 /strong 不同类型杂质的检测方法和前处理办法 /span /p p style=" text-align: center" img style=" max-width: 100% max-height: 100% width: 443px height: 475px " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/202007/uepic/09a28c14-95da-4f42-8d1f-76fe5f0190fc.jpg" title=" 不同杂质的解决方案.png" alt=" 不同杂质的解决方案.png" width=" 443" vspace=" 0" height=" 475" border=" 0" / /p p style=" text-align: center margin-top: 20px " span style=" font-size: 14px " strong 表2 /strong 常用分析方法的特点 /span /p p style=" text-align: center" img style=" max-width: 100% max-height: 100% width: 461px height: 303px " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/202007/noimg/7c9ec587-73dc-4805-9637-bff9c8d74d87.gif" title=" 分析方法特点.gif" alt=" 分析方法特点.gif" width=" 461" height=" 303" / /p p style=" text-align: center" img style=" max-width: 100% max-height: 100% width: 525px height: 428px " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/202007/uepic/3c20ff8e-079b-469e-ba13-e1236aea38f9.jpg" title=" 决策树.png" alt=" 决策树.png" width=" 525" height=" 428" / br/ /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em margin-top: 15px " span style=" color: rgb(0, 112, 192) " strong 具体解决方案【附连接】 /strong /span /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em margin-top: 10px " span style=" color: rgb(255, 0, 0) " （杂质：卤代烷） /span /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " 【Agilent GC-MS】N,N-二甲基-3-氯丙胺盐酸盐（1,3-溴氯丙烷） br/ & nbsp & nbsp & nbsp & nbsp & nbsp & nbsp & nbsp & nbsp & nbsp & nbsp & nbsp & nbsp & nbsp & nbsp & nbsp & nbsp & nbsp & nbsp & nbsp & nbsp & nbsp Intuvo 9000 气相色谱系统+5977B单四极杆质谱检测器 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em margin-top: 10px " span style=" color: rgb(255, 0, 0) " （杂质：N-亚硝基二甲胺，NDMA） /span /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " a href=" https://www.instrument.com.cn/application/Solution-928363.html#advant" target=" _blank" 【Thermo】缬沙坦及雷尼替丁 /a /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " a href=" https://www.instrument.com.cn/application/Solution-924963.html" target=" _blank" 【岛津】氯沙坦： LCMS-8050 高效液相色谱-三重四极杆质谱 /a /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " a href=" https://www.instrument.com.cn/application/Solution-912288.html" target=" _blank" 【WATERS】缬沙坦——UPLC I-Class,Xevo TQ-S micro /a /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em margin-top: 10px " span style=" color: rgb(255, 0, 0) " （杂质：环氧化物/醚） /span /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " a href=" https://www.instrument.com.cn/application/Solution-911034.html" target=" _blank" 【Thermo】盐酸普萘洛尔：高分辨液质Q Exactive Focus+ESI和APCI /a /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em margin-top: 10px " span style=" color: rgb(255, 0, 0) " （杂质：磺酸类、磺酸酯、氨基酯类） /span /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " a href=" https://www.instrument.com.cn/application/Solution-871218.html" target=" _blank" 【Thermo】Triplus 300 顶空自动进样器+1300GC+ISQ-MS /a /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " a href=" https://www.instrument.com.cn/application/Solution-912519.html" target=" _blank" 【SHIMADZU】维格列汀：GCMS-TQ8050 NX /a /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " a href=" https://www.instrument.com.cn/application/Solution-926017.html" target=" _blank" 【SHIMADZU】酸肌酸钠 /a /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " a href=" https://www.instrument.com.cn/application/Solution-532949.html" target=" _blank" 【WATERS】——Waters Xevo TQD 三重四极杆质谱：快速正负切换的模式 /a /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " a href=" https://www.instrument.com.cn/application/Solution-813258.html" target=" _blank" 【Gs-Tek】(毛细管柱)气相柱GSBP-INOWAX 30m-0.25mm-0.25um液体直接进样法 /a br/ /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em margin-top: 10px " span style=" color: rgb(255, 0, 0) " （杂质：4-硝基卞醇） /span /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " a href=" https://www.instrument.com.cn/application/Solution-912413.html" target=" _blank" 【Thermo】 TSQ 8000 Evo+Unknown Screening 插件 /a br/ /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em margin-top: 10px " span style=" color: rgb(255, 0, 0) " （杂质：氯苯胺） /span /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " a href=" https://www.instrument.com.cn/application/Solution-822564.html" target=" _self" 【SHIMADZU】 /a span style=" color: rgb(255, 0, 0) " br/ /span /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em margin-top: 10px " span style=" color: rgb(255, 0, 0) " （杂质：丁酸氯甲酯和2,3-二氯苯甲醛） /span br/ /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " a href=" https://www.instrument.com.cn/application/Solution-910495.html" target=" _blank" 【SHIMADZU】丁酸氯维地平 /a /p p br/ /p p （文中图片来自文献：汪生, 杭太俊. 药物中基因毒性杂质检测策略的研究[J]. 中国新药杂志, 2019(23).） /p p style=" text-align: center" img style=" max-width: 100% max-height: 100% width: 151px height: 46px " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/202007/noimg/857572b4-04e8-4c23-8b52-b8b57dd8fb2c.gif" title=" 箭头分割线.gif" alt=" 箭头分割线.gif" width=" 151" height=" 46" / /p p style=" text-align: center" a href=" https://www.instrument.com.cn/zt/chemmed-impurity" target=" _blank" img style=" max-width:100% max-height:100% " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/202007/uepic/e377c5b6-1a94-40a2-b0ba-868cd2c52f62.jpg" title=" w640h110impurity.jpg" alt=" w640h110impurity.jpg" / /a /p p span style=" color: rgb(255, 0, 0) " strong & nbsp span style=" color: rgb(0, 0, 0) " 欲了解更多”药典与化药杂质“相关内容，请点击 span style=" background-color: rgb(255, 192, 0) color: rgb(255, 0, 0) " 图片 /span 进入以上专题~ /span /strong /span /p p style=" text-align: center margin-top: 10px " a href=" https://www.instrument.com.cn/webinar/meetings/yoloChemDrug2020/" target=" _blank" img style=" max-width: 100% max-height: 100% width: 640px height: 110px " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/202007/uepic/ab578eb9-cc5b-4578-a6d9-26c3d27e426d.jpg" title=" 2020 banner.jpg" alt=" 2020 banner.jpg" width=" 640" vspace=" 0" height=" 110" border=" 0" / /a /p p & nbsp strong 2020年“化药杂质研究与技术”WEBINAR【戳链接，看回放】 /strong span style=" color: rgb(255, 0, 0) " strong /strong /span br/ /p

药品中的杂质被定义为无任何疗效、影响药物纯度且可能引起副作用的物质。对药物杂质的分析与控制是国内外药品生产企业共同关注的话题。 2020版药典二部“化学药”在安全性方面要求：进一步完善杂质和有关物质的分析方法，推广先进检测技术的应用，强化对有毒有害杂质的控制；四部通则增修订内容（第四批）中新增《遗传毒性杂质控制指导原则审核稿》。 近年来，一系列基因毒性杂质风波事件加之国内外法规的严格规定，此类杂质的风险评估和分析检测到了紧迫的位置。基因毒性杂质分析面临的挑战是什么呢？ 01 样品基质复杂，需要合适的前处理方法进行分离，纯化，富集；02 杂质结构多样和差异大，含量很低，选择性要求高，需要多种分析手段和高灵敏度的分析方法。那么如何应对新版药典及分析挑战？针对缬沙坦及雷尼替丁事件的罪魁祸首--N-亚硝基二甲胺（NDMA），小编给您推荐以下几种方法。一 Q Exactive™ 高分辨质谱方法利用Q Exactive静电场轨道阱高分辨质谱保持高分辨的情况下不损失定量灵敏度的特点，运用PRM(平行反应监测)及SIM（选择离子监测）同时扫描来实现定量；再根据Q Exactive能够实现快速正负切换的特点，方法采用正负切换进行扫描，从而达到一针同时分析6个基因毒性杂质。从混标样品特征图谱可以看出：NDEA标准溶液2ng/mL连续进样7针，峰面积RSD值为1.51%，方法稳定性极好。此外，Q Exactive提供精确质量数可以有效的避免假阳性或者假阴性，特别是检定结果在检出限附近时。并且高分辨质谱具有未知物定性能力，可以一机多用，满足未来的拓展应用需求。 二 TSQ Fortis LC-MS/MS方法该方法稳定灵敏，在电喷雾离子化(ESI)条件下即可进行有效检测分析，试验结果优异，从下图中可以看出建立的方法灵敏、快速和稳定，色谱峰形良好，同时具备优异的重现性，可以满足药品中日常分析N-亚硝基类基因毒性杂质的检测要求。混标样品特征图谱三ISQ7000气质联用仪+TriPlus500 方法采用ISQ 7000气质联用仪，结合新一代TriPlus 500顶空自动进样器方法。连续6针进样0.050μg/mL标准样品的结果，NDMA和NDEA的RSD分别为2.38%和2.14%；远优于一般方法学要求的5%的要求。0.050μg/mL亚硝胺标准溶液连续进样色谱图叠加四 TSQ 9000气质联用仪+液体直接进样本方案采用赛默飞AEI源配置的TSQ 9000气质联用仪+液体直接进样法，建立了一种选择性强，灵敏度高的检测十二种亚硝胺的方法。验证结果表明该方法线性良好，重复性好，灵敏度高，在5 ng/mL浓度下，各亚硝胺类化合物的信噪比均远大于10，连续6针进样十二种亚硝胺标准样品的RSD均小于5%，满足FDA的要求，可将其应用于制药领域中痕量亚硝胺的控制。 T-SRM模式下十二种亚硝胺以及两种内标的重叠谱图是否意犹未尽？接下来，赛默飞将继续开展“2020版药典系列”系列讨论，与您一起蓄能，迎接史上“最严”药典标准，助您从容应对药典变化。

众所周知，青霉素类注射剂使用前需要进行皮试。由于批次不同，使用前需要严格进行确认时候过敏。否则会导致严重的超敏反应，重则危及生命。资料表明，青霉素过敏中有90%都是由于其中的杂质过敏。由于药物化学和提纯工艺的发展完善，制剂的质量也在不断提高，因此过敏反应发生的概率降低。那么危及生命安全的杂质究竟是何物呢？在药品中都有哪些类型的“杂质”呢？药物杂质的分类和相关政策 药物杂质是指无治疗作用或影响药物的稳定性以及疗效的物质。由于杂质检测和含量控制对药品质量控制以及安全用药密切相关，国家药品监督管理局(NMPA)对药物临床前研究中的杂质分析越来越重视。因此，在已经实施的2020年版《中国药典》中对于药品安全性的监管更加严格。尤其是在化学药品杂质检测方面，相对2015版有较大程度的增修。在二部化学药部分，直接指出需要加强杂质检测的力度：“进一步完善杂质和有关物质的分析方法，推广先进检测技术的应用，强化对有毒有害杂质的控制；加强对药品安全性相关控制项目和限度标准的研究制定”。四部通则中新增《遗传毒性杂质控制指导原则审核稿》，对药物遗传毒性杂质的危害评估、分类、定性和限值制定进行了指导。我国早在2017年6月14日正式加入ICH （人用药品注册技术要求国际协调会），成为全球第8个监管机构成员，此次，化学药部分对元素杂质的控制要求引入了ICH(Q3D)部分，与ICH的规定几乎一致。可见，2020 年版《中国药典》编制大纲要求化学药基本达到国际标准。因此，从“杂质限量”这个维度来看，药物的规格只有两种，即“合格”与“不合格”。药物的杂质有哪些类型呢？应用什么样的分析方法可以进行检测呢？化学药物杂质的分类与检测方法化药中的杂质可分为有机杂质、无机杂质、残留溶剂。对于新药及其制剂来说分为：有活性组分的降解产物、活性组分与赋形剂和（或）内包装/密封系统的反应产物、遗传毒性杂质以及药包材杂质。关于杂质的分析方法，对于有机杂质的分析（起始物、副产物、中间体、降解产物等），使用色谱法分析居多；对于无机杂质（重金属，无机盐等），通常采用ICP/AA/ICPMS等仪器分析；对于残留溶剂杂质，则以GC分析为主。贯穿于药品研发的整个过程的理念就是保证安全。选择合适的分析方法，准确地测定杂质的含量，综合毒理及临床研究的结果可以更好地研究药物杂质。基于此，7月27日，仪器信息网(instrument.com.cn)与天津市分析测试协会共同举办“化学药物杂质研究及检测技术”网络主题研讨会，以期为广大生命科学、制药工作者们提供交流平台，促进相关技术的发展。本次会议特邀报告嘉宾：天津医科大学刘照胜教授、天津大学药学院陈磊副教授、天津市药品检验研究院抗生素室杨倩药师以及河北省药品医疗器械检验研究院化学药品室副主任徐艳梅工程师。同时邀请到来自赛默飞世尔科技的刘钊工程师、岛津企业管理（中国）有限公司的孟海涛工程师以及沃特世科技的陆金金工程师为我们解读药典相关的政策变化和最新的仪器应用案例。（会议详情请您报名或点击阅读原文获取）【报名二维码】小惊喜：成功报名会议+转发会议页面至朋友圈或专业群+截图后—可加专业交流群、会议预告、资料获取、会议回看… … 关注微服务，参会不迷路微信搜索“仪器信息网微服务”，获取百场会议信息，做仪器行业学习的领航者。

截图来源：2020版《中国药典》 2020版《中国药典》已正式发布，在四部中新增“9306遗传毒性杂质控制指导原则”（以下简称9306指导原则），以适应当前国外内法规（如ICH M7）和化学药品遗传毒性杂质控制的实际需要。 概述遗传毒性杂质（genotoxic impurities, GTIs），又称基因毒性杂质。9306指导原则主要关注致突变机制的遗传毒性杂质。致突变性杂质（mutagenic impurities）指在较低水平也可直接引起DNA损伤，导致DNA突变，从而可能引发癌症的遗传毒性杂质。遗传毒性杂质和致突变性杂质的关系 9306指导原则包括危害评估方法、可接受摄入量（acceptable intake，AI）计算方法和限值制定方法。 9306指导原则不适用于：生物制品、中药和天然产物、已上市使用的辅料和包材等，但可参考其风险评估方式。 危害评估致突变性杂质的危害评估方法通过监管机构要求、数据库、文献、定量构效关系评估和遗传毒性试验等评估方法，参考ICH M7等相关分类方法，根据致突变和致癌风险危害程度将杂质分为5类。 遗传毒性杂质分类、控制方式和限度依据 可接受摄入量计算对于可接受摄入量的计算方法，有以下几种情况：1、基于化合物特异性风险评估的可接受摄入量适用于已知可接受摄入量或每日允许暴露量（permitted daily exposure，PDE），这几年热点关注的N-二甲基亚硝胺（NDMA），其AI值约为96 ng/d。2、基于毒理学关注阈值的可接受摄入量对于无毒理学研究数据的杂质，可根据毒理学关注阈值（threshold of toxicological concern，TTC）计算可接受摄入量，TTC为1.5μg/d。3、与给药周期相关的和多个致突变杂质的可接受摄入量。 杂质的可接受摄入量（μg/d）限值制定有了上述过程得到的可接受摄入量，就可根据药物的每日最大用量计算杂质限度，公式如下：在药品生产和药品标准提高及上市药品再评估过程中发现潜在遗传毒性杂质后，根据危害评估方法将杂质进行分类，然后计算杂质的可接受摄入量，结合生产工艺、检测方法、临床使用情况等制定合适的限值，也可采用公认的限值。 岛津 解决方案 岛津为药检机构、制药企业、研发机构、CRO/CDMO等提供完善的遗传毒性杂质检测方案，不限于沙坦类药物、替丁类药物、二甲双胍、磺酸盐类药物等。 遗传毒性杂质样本下载

遗传毒性（Genotoxicity）是指遗传物质中任何有害变化引起的毒性，而不参考诱发该变化的机制，又称为基因毒性。遗传毒性杂质（Genotoxic Impurities, GTIs）是指能引起遗传毒性的杂质，包括致突变型杂质和其他类型的无致突变性杂质。致突变型杂质（Mutagenic Impurities）指在较低水平时也有可能直接引起DNA损伤，导致NDA突变，从而可能引发癌症的遗传毒性杂质[1]。目前遗传毒性列表中有1574种致癌物质，亚硝胺类、磺酸酯类和苯并芘类等属于高遗传毒性物质。近年来，出现多起已上市的药品中发现遗传毒性，继而被召回的案例。　　例如某制药企业在欧洲推出的抗艾滋药物Viracept(nelfinavir mesylate)，EMA在2007年7月暂停了它在欧洲的所有市场活动，因为在其产品中发现甲基磺酸乙酯超标。经自查，发现存储罐中乙醇残留，放置3个月导致甲磺酸乙酯达到2300ppm，去掉存储罐，增加对甲磺酸乙酯的控制要求低于0.5ppm，EMA对新工艺重新评估，对工厂进行现场检查，2007年10月重新获得上市许可。2018年7月，欧盟药品管理局报道在其对某企业含有ARB药物缬沙坦原料药的药物抽查汇总发现了杂质NDMA，其平均含量达66.5ppm，超过欧盟标 准0.3ppm。随后全球已有包括美国，加拿大，挪威，德国等22个国家召回共2300批该企业的含有沙坦类原料药的降压药。相关药企沙坦原料药中的NDMA经推断疑似来源于药物合成过程中使用的溶剂N,N-二甲基甲酰胺（DMF）与亚硝酸钠在酸性条件下反应产生的微量副产物，即NDMA。随后FDA发布了GCMS测定NDMA和NDEA的方法。2019年3月，又一种亚硝胺类杂质（NMBA）在ARB药物氯沙坦中被发现，但是该物质不能直接被GCMS测定。 9月FDA发表声明，在雷尼替丁中发现NDMA，但是不适用于GCMS方法测定。原因是雷尼替丁结构中，硝基和二甲胺在高温下从母核解离，结合成NDMA，对GCMS法测定产生干扰。 　岛津中国创新中心，不仅致力于科研领域，同时时刻关注各行业的发展和社会的需求，秉承着以科学技术向社会做贡献的宗旨不断前行。本项目针对部分亚硝胺类和磺酸酯类遗传毒性杂质在药品原料药中的测定提供检测方法，为行业客户提供参考。针对客户比较关心的几种遗传毒性杂质分别建立了方法，并完成完整的方法学验证。　　2019年6月，创新中心率先推出遗传毒性杂质NMBA（N-亚硝基-N-甲基-4-氨基丁酸）LC-MS/MS解决方案。与此同时，对NDMA和NDEA的研究也已在《分析试验室》2020年39卷2期上发表杂质上发表；关于NMBA的研究已在《中国药学杂志》2020年55卷3期上发表。如下将上述研究报告分别简述，供行业客户参考。 1. HS-GC-MS检测原料药厄贝沙坦中N-亚硝基二甲胺和N-亚硝基二乙胺 　　本文利用岛津公司GCMS-QP2020 NX气相色谱-质谱联用仪结合HS-20顶空进样器，建立了原料药厄贝沙坦中N-亚硝基二甲胺和N-亚硝基二乙胺的同时测定方法。在10~500ng/mL浓度范围内各组分线性关系良好，相关系数均达到0.999以上，100ng/mL标准品溶液连续进样6针，各组分峰面积RSD均小于2.40%。阴性空白样品在40，80，160ng/mL加标浓度时，回收率为100.6%-104.6%，阳性空白样品回收率为101.8%-108.7%。该方法简单方便，顶空进样不污染气化室，能够有效的检测原料药厄贝沙坦中N-亚硝基二甲胺和N-亚硝基二乙胺的含量。 2. 岛津中国推出氯沙坦钾中N-亚硝基-N-甲基-4-氨基丁酸（NMBA）解决方案 　　本文利用岛津公司LCMS-8050高效液相色谱-三重四极杆质谱联用仪，建立了原料药中氯沙坦钾中NMBA的测定方法。该方法中NMBA在0.1 ~ 50.0 ng/mL范围内线性关系良好，日内和日间的精密度保留时间和峰面积的重复性良好(RSD均小于1.10%，n = 6和n = 18)，在低中高3个浓度的平均回收率在94.40 ~ 98.04%之间。该方法简单方便，能够快速有效的检测氯沙坦钾原料药中NMBA的含量。 3. GC-MS内标法测定甲磺酸中甲磺酸甲酯、甲磺酸乙酯、甲磺酸异丙酯 　　本文利用岛津公司GCMS-QP2020 NX气相色谱-质谱联用仪，参照《欧洲药典》9.0和ICH指导原则，建立了以甲磺酸丁酯（BMS）为内标测定甲磺酸中甲磺酸甲酯（MMS）、甲磺酸乙酯（MES）和甲磺酸异丙酯（IMS）的方法并完成方法学验证。在1~10000ng/mL浓度范围内甲磺酸甲酯线性关系良好，在1~100ng/mL内甲磺酸乙酯和甲磺酸异丙酯线性关系良好，相关系数均达到0.999以上，样品平行测定6次，计算各组分含量RSD均小于3.33%。样品在650，850，1000ng/mL加标浓度时，MMS回收率为91.85%-103.09%，在10ng/mL加标浓度时，EMS、IMS回收率为92.21%-105.93%。该方法灵敏度和准确度高，能够有效的检测甲磺酸中MMS、EMS和IMS的含量。 4. GC-MS内标曲线法测定甲磺酸中甲磺酰氯 　　本文利用岛津公司GCMS-QP2020 NX气相色谱-质谱联用仪，参照《欧洲药典》9.0和ICH指导原则，建立了以甲磺酸丁酯（BMS）为内标测定甲磺酸中甲磺酰氯的方法并完成方法学验证。在1~5000ng/mL浓度范围内甲磺酰氯线性关系良好，相关系数达到0.999，样品平行测定6次，计算组分含量RSD为1.19%。样品在320，400，480ng/mL加标浓度时，甲磺酰氯回收率为100.09%-109.84%。该方法灵敏度和准确度高，能够有效的检测甲磺酸中甲磺酰氯的含量。 5. HS-GC-MS法测定甲磺酸倍他司汀中甲磺酸甲酯、甲磺酸乙酯、甲磺酸异丙酯 　　本文利用岛津公司GCMS-QP2020 NX气相色谱-质谱联用仪结合HS-20顶空进样器，参照《欧洲药典》9.0和ICH指导原则，建立了以甲磺酸丁酯（BMS）为内标，通过碘化钠衍生化，测定甲磺酸倍他司汀原料药中甲磺酸甲酯（MMS）、甲磺酸乙酯（MES）和甲磺酸异丙酯（IMS）的方法并完成方法学验证。在1~250ng/mL浓度范围内MMS和EMS线性关系良好，在1.5~250ng/mL内IMS线性关系良好，相关系数均达到0.999以上，样品加标平行测定6次，计算各组分含量RSD均小于2.40%。样品在80，100，120ng/mL加标浓度时，MMS、 EMS和IMS回收率在93.86%~112.21%之间。该方法操作简单，灵敏度和准确度高，能够有效的检测甲磺酸倍他司汀中MMS、EMS和IMS的含量。 6. HS-GC-MS法测定甲苯磺酸舒他西林中甲苯磺酸甲酯、乙酯、异丙酯 　　本文利用岛津公司GCMS-QP2020 NX气相色谱-质谱联用仪结合HS-20顶空进样器，参照《欧洲药典》9.0和ICH指导原则，建立了以甲磺酸丁酯（BMS）为内标，通过碘化钠衍生化，测定甲苯磺酸舒他西林原料药中甲苯磺酸甲酯（MTS）、甲苯磺酸乙酯（ETS）和甲苯磺酸异丙酯（ITS）的方法并完成方法学验证。在1.5~250ng/mL浓度范围内MTS和ETS衍生化后的碘甲烷（MeI）和碘乙烷（EtI）线性关系良好，在3~250ng/mL内ITS衍生后的（iPrI）线性关系良好，相关系数均达到0.998以上，样品加标平行测定6次，计算各组分含量RSD均小于4.50%。样品在20，40，60ng/mL加标浓度时，MTS、 ETS和ITS回收率在92.50 %~108.13%之间。该方法操作简单，灵敏度和准确度高，能够有效的检测甲苯磺酸舒他西林中MTS、ETS和ITS的含量。 7. HS-GC-MS法测定苯磺酸氨氯地平中苯磺酸甲酯、乙酯、异丙酯 　　本文利用岛津公司GCMS-QP2020 NX气相色谱-质谱联用仪结合HS-20顶空进样器，参照《欧洲药典》9.0和ICH指导原则，建立了以甲磺酸丁酯（BMS）为内标，通过碘化钠衍生化，测定苯磺酸氨氯地平原料药中苯磺酸甲酯（MTS）、苯磺酸乙酯（ETS）和苯磺酸异丙酯（ITS）的方法并完成方法学验证。在1.5~250ng/mL浓度范围内MBS和EBS衍生化后的碘甲烷（MeI）和碘乙烷（EtI）线性关系良好，在3~250ng/mL内IBS衍生后的（iPrI）线性关系良好，相关系数均达到0.999以上，样品加标平行测定6次，计算各组分含量RSD均小于5.46%。样品在5，10，15ng/mL加标浓度时，MBS、 EBS和IBS回收率在85.4 %~104.70%之间。该方法操作简单，灵敏度和准确度高，能够有效的检测苯磺酸氨氯地平MBS、EBS和IBS的含量。 [1] 《中国药典》2020年版四部通则增修订内容：遗传毒性杂质控制指导原则审核稿（新增）

杂质控制是药品质量控制的核心内容之一，杂质研究及控制是药品安全保证的关键要素。我国药物杂质研究水平仍处于起步阶段，与国际前沿杂质研究相比呈现相对滞后的态势。国际上杂质研究不断吸纳分析科学成熟的新成就，分析仪器越来越专业化，联用技术越来越成熟，各类数据库越来越丰富，联机智能化解析系统越来越普及，为杂质研究提供了更为完善的利器。为助力我国药物杂质研究水平的快速提升，为期两天的“2017药物杂质研讨会苏州论坛”于11月2日在苏州市吴宫泛太平洋酒店开幕，多位业界权威专家与超过百位的与会者就药物杂质的研究方法与策略、申报和案例展开了深入探讨。本论坛由中国药学会制药工程专委会、美中药协中国分会 (SAPA - China)联合主办。岛津公司倾情赞助并承办了此次论坛。“2017药物杂质研讨会苏州论坛” 于11月2日在苏州市吴宫泛太平洋酒店开幕 论坛现场传真在论坛开幕上，中国药学会制药工程专委会主任委员俞雄先生首先发表致辞为论坛的召开送上祝福。他在致辞中详细介绍并解读了近期国家重磅出台的一系列医药领域相关新政，指出这些新政的推出令我国医药领域迎来了创新发展的大好局面。他在致辞中强调为进一步提升药物杂质分析水平，先进的分析方法与分析工具必不可少，期待通过此次论坛的举办能够促进药物分析技术的发展。在致辞的最后，他特别感谢岛津公司对会议举办的赞助支持。 随后，岛津公司分析仪器事业部吴彤彬事业部长发表致辞。他在致辞中谈到，岛津公司与医药行业专家用户密切沟通，倾听用户声音，开发出一系列具有世界领先水平、独具特色的药物分析工具与应用方法。当今，药物杂质分析重要性日益增加，好的分析工具与方法已成为推进医药行业发展的重要因素。在致辞的最后他预祝论坛获得圆满成功。华海药业副总裁、中国药学会制药工程专委会委员李敏博士介绍了美中药协创建发展的历程和近年来为促进医药和生物技术的发展、促进美中生物医药科技和商业领域的合作与交流以及协助会员事业发展而开展的卓有成效的活动。他特别感谢岛津公司为美中药协举办的多个活动所给予的大力度支持。 中国药学会制药工程专委会主任委员俞雄先生发表致辞岛津公司分析仪器事业部吴彤彬事业部长发表致辞华海药业副总裁、中国药学会制药工程专委会委员李敏博士介绍美中药协简短的开幕式结束后，论坛进入大会报告环节。首先由浙江大学求是特聘教授、博士生导师潘远江先生做了题为《现代分离分析技术在药物研究中的应用》的演讲。潘教授在演讲中首先介绍了现代质谱技术的发展与应用成果，其中涉及到了诺贝尔化学奖获得者岛津公司职员田中耕一先生的研究成就以及岛津公司先进的高端质谱仪的优异性能。潘教授在演讲中基于其长期从事有机分析、药物分析与质谱分析等领域的研究所获得的丰富科研成果为与会者详尽介绍了液质联用技术、现代逆流色谱技术等在药物杂质研究中的最新应用和发展趋势。潘教授的演讲引起与会者的热烈反响，双方召开了深入探讨。浙江大学求是特聘教授、博士生导师潘远江先生做演讲潘教授的演讲引起与会者的热烈反响大会报告环节，岛津分析应用支持中心姚劲挺经理做了题为《现代色谱及其联用技术在药物杂质分析中的应用》的演讲。他在演讲中详细介绍了岛津多种先进的药物杂质分析技术与应用。演讲内容包括：LC/LCMS在药物杂质分析领域的新技术：方法开发系统，用于SFC/LC杂质分析方法快速开发，兼容超临界色谱和液相色谱；高效能制备纯化系统，提高杂质制备效率；鬼峰捕集柱，解决流动相本底干扰，确保得到准确的杂质定量分析结果；二维杂质鉴定系统，用于实现不挥发性缓冲液流动相条件下直接进样进行杂质液质联用分析；三重四极杆液质联用仪进行基因毒性杂质定量分析技术等。岛津分析应用支持中心姚劲挺经理做演讲 与会者和姚劲挺经理探讨技术细节问题随后，华海药业副总裁、中国药学会制药工程专委会委员李敏博士做了题为《药物杂质结构快速解析的策略：运用LC-MSn分子指纹谱技术与合理的药物强降解研究的组合策略得到高可信度的杂质结构》的演讲。他在演讲中指出，当前各国药政部门对药物杂质研究的要求越来越高，如何开展好这项研究尤其是降解杂质的研究是本讲座的重点所在。如何将强降解研究做好还存在很多误区，对此，他结合其丰富的研究成果详尽讲述了运用LC-MSn分子指纹谱技术与合理的药物强降解研究的组合策略，快速得到高可信度的杂质结构和杂质的形成机理。华海药业副总裁、中国药学会制药工程专委会委员李敏博士做演讲在论坛首日的最后一个演讲是华海药业高等分析技术中心副主任、公司原料药分析总监助理朱文泉先生做的题为《药物杂质研究的申报要求与基本思路》的演讲。在演讲中，他剖析了当前药物申报在杂质研究中遇到的一些常见问题以及结合丰富的案例说明了如何满足注册申报的要求。他指出有效、全面、系统的开展药物的杂质研究变的尤为重要，为保证药品质量安全性，杂质研究也正发挥着越来越重要的作用。华海药业高等分析技术中心副主任、公司原料药分析总监助理朱文泉先生做演讲 论坛报告环节结束后，组委会特别安排了与参会者互动时间。演讲嘉宾和与会者就药物杂质的研究方法与策略、申报和案例展开了深入探讨。现场气氛非常热烈。演讲嘉宾和与会者展开了深入探讨，现场气氛非常热烈李敏博士和岛津公司分析仪器事业部刘兵经理（左）主持了今天的论坛论坛次日将有如下演讲，敬请继续关注后续报道。 王玉博士，江苏省药检院原副院长, 国家药典委员会理化专业委员会委员 演讲题目：有关物质分析方法建立和验证 李敏博士，华海药业副总裁, 中国药学会制药工程专委会委员 演讲题目：药物降解化学与药物降解杂质的研究 黄伟新博士，资深药物分析专家, CMC和CGMP法规独立顾问 演讲题目：如何确保分析实验室的数据完整性 张袁超博士，前FDA临床药理高级审评员 演讲题目：从新药临床试验申请（IND）到新药报批（NDA）：美国新药申报中FDA对药物有关物质的要求 关于岛津 岛津企业管理（中国）有限公司是（株）岛津制作所于1999年100%出资，在中国设立的现地法人公司，在中国全境拥有13个分公司，事业规模不断扩大。其下设有北京、上海、广州、沈阳、成都分析中心，并拥有覆盖全国30个省的销售代理商网络以及60多个技术服务站，已构筑起为广大用户提供良好服务的完整体系。本公司以“为了人类和地球的健康”为经营理念，始终致力于为用户提供更加先进的产品和更加满意的服务，为中国社会的进步贡献力量。

? 导 读2020版《中国药典》已于今年6月正式发布，并将于12月30日起开始实施。2020版与此前版本的药典相比，有多处重要的增删与修改，四部新增《9306 遗传毒性杂质控制指导原则》为其中之一。该指导原则的出现，为遗传毒性杂质的控制提供了理论依据。据此，药典二部又在十种药物项下规定了对磺酸烷基酯类和N-亚硝胺类遗传毒性杂质的监控要求。如何建立遗传毒性杂质的监控能力成为一些制药企业与检测机构必须完成的挑战，需尽早做好相应准备。 什么是遗传毒性杂质，新版药典为什么要加入这些内容，具体都有哪些规定呢？让小编为你一一解读。 新版药典遗传毒性杂质内容的解读 根据新版药典的定义，遗传毒性杂质（genotoxic impurities）是指能引起遗传毒性的杂质，包括致突变性杂质和其他类型的无致突变性杂质。其主要来源于原料药或制剂的生产过程，如起始原料、反应物、催化剂、试剂、溶剂、中间体、副产物、降解产物等。 新版药典之所以要增加遗传毒性杂质的内容是为了加强国际标准协调，参考了人用药品注册技术要求国际协调会（ICH）相关指导原则。 药典四部新增《9306 遗传毒性杂质控制指导原则》，用于指导药物遗传毒性杂质的危害评估、分类和限制规定，以控制药物中遗传毒性杂质潜在的致癌风险，为药品标准制修订，上市药品安全性再评估提供参考。 药典二部有10种药物明确指出在必要时，应采用适宜的分析方法对产品进行分析，以确认相关遗传毒性杂质的含量符合我国药品监管部门相关指导原则或ICH M7指导原则的要求。这10种药物关于遗传毒性杂质的规定列表如下： 为了更好的推进磺酸烷基酯及N-亚硝胺的检测方法，岛津根据相关标准开发了多种检测方案。 岛津解决方案之磺酸烷基酯篇 磺酸烷基酯磺酸烷基酯一般是在磺酸盐类药物生产过程中产生的，2007年6月国际制药巨头罗氏制药公司在欧盟国家销售的一种抗HIV药物甲磺酸奈非那韦某些批次检出了甲磺酸乙酯，该事件导致此种药物在欧盟市场一度停售，直到罗氏修正了工艺并增加对甲磺酸乙酯的控制，此后多个国家及国际组织均加强了对磺酸烷基酯的监控。 磺酸烷基酯结构，R1为甲基、苯基或甲苯基，R2为烷基 磺酸烷基酯的分类不同的磺酸盐药物中需要检测的磺酸烷基酯的种类是不同的，下表罗列了各种磺酸盐原料药需要检测的磺酸烷基酯的种类。方案1 顶空+色相色谱质谱岛津HS-20+ GC-MS分析系统 岛津顶空自动进样器特点主要有：• 均一稳定的恒温控制技术，卓越的重现性• 加热炉可以位重叠加热，提高分析效率• 混合振荡功能，可使样品快速达到平衡，缩短分析时间 各磺酸烷基酯衍生物SIM色谱图 方法原理：在顶空条件下使用碘化钠将磺酸烷基酯衍生为的碘代烷烃，然后使用气质检测。方法特点：前处理简单，对仪器污染小，但不能同时检测不同类的磺酸烷基酯。 方案2 气相色谱质谱岛津GC-MS分析系统 岛津气质特点主要有：• 高灵敏度抗污染型离子源，良好的稳定性• 强劲大容量真空系统，大幅度缩短质谱开机后的稳定(抽真空)时间• OD Lens双偏转透镜，聚焦目标离子，减低噪音 八种磺酸酯标准品TIC色谱图 方法原理：药品溶于乙酸乙酯后有机滤膜过滤，直接采用气质检测。方法特点：可以同时检测不同类的磺酸烷基酯，基质复杂样品检测效果可能欠佳。 方案3 三重四极杆气相色谱质谱岛津GCMSMS分析系统 GCMSMS NX系列气质还具有以下特点：• ClickTek技术仪器维护更方便• 新一代AFC全惰性流路，提供更高的检测精度• 智能钟、Smart EI/CI 复合源提高实验效率 八种磺酸酯标准品MRM色谱图 方法原理：药品溶于乙酸乙酯，，有机滤膜过滤后使用三重四极杆气质检测。方法特点：可以同时检测不同类的磺酸烷基酯，三重四极杆气相色谱质谱抗干扰能力强可用于复杂基质样品的检测 岛津解决方案之N-亚硝胺篇 N-亚硝胺N-亚硝胺类化合物是一类强致癌有机化合物，它由前体物质硝酸盐、亚硝酸盐和胺类通过化学或生物学途径合成。典型代表化合物有N，N-二甲基亚硝胺（NDMA）、N，N-二乙基亚硝胺（NDEA）。2018年被爆出沙坦类药物中含有遗传毒性杂质NDMA，尤其是缬沙坦和氯沙坦尤为严重。 N-亚硝胺化合物结构 方案1 液相色谱最高130Mpa的高耐压，完美应对各种分析• 高通量自动进样器，实现样品的连续分析• 可配备流动相精灵，诊断精灵以及修复精灵• 最新设计的三维中文色谱软件，符合GMP标准 NDMA和NDEA 均在10min以内出峰，分离度良好，5 ng/mL标准品溶液灵敏度轻松满足ANSM French OMSL法规要求。 方案2 三重四极杆气相色谱质谱下图为6种N-亚硝胺定量限MRM图，峰型完美。应对欧洲药典质量控制要求so easy。 方案3 液相色谱质谱 • UF-Swiching技术:真正意义上实现了正、负离子同时采集；• UF-Scaning技术:扫描速度可达30000u/sec；• UF- Sweeper Ⅲ技术：离子碰撞过程的超低串扰；• UF- Senstivity技术：三重脱溶剂系统，实现超高灵敏度 轻松再现FDA和EDQM法规中规定的NDMA和NDEA检测方法，并使用LabSolutions软件实现了内标法和外标法同时定量。 5.0 ng/mL标准样品MRM色谱图 岛津自1875年创业以来，始终秉承创始人岛津源藏的创业宗旨“以科学技术向社会做贡献”，不仅视自己为仪器供应商，而且努力向各个行业的用户分享岛津丰富的专业资源和强大的应用支持。为应对制药行业相关用户对遗传毒性杂质的检测需求，岛津公司开发了基于LC、GCMS、HS-GCMS、GC-MS/MS以及LC-MS/MS等平台的相关药物中遗传毒性杂质的检测方法。岛津分析中心也精心推出《沙坦类药物中遗传毒性杂质检测方案》和《药品中遗传毒性杂质检测整体解决方案》，希望我们的工作对您有所帮助。

目前对于药品中含有的极少量物质（如基因毒性杂质等），在对其进行痕量分析时，通常采用的检测手段是：利用先进的液质联用（如LC-MS或LC-MS/MS等）、气质联用（如GC-MS或GC-MS/MS等）设备，对其微量物质进行检测时所需液相色谱系统可能为更高级的超高效液相色谱仪。如检测药物中含有亚硝胺类基因毒性杂质NDMA，根据不同原料药的性质不同，目前国际上公布的方法主要有：GC-MS法、GC-MS/MS法、UPLC-APCI-MS/MS法，HPLC-UV法（EDQM公布）。国内官fang公布的方法主要有GC-MS法、GC-MS/MS法、UPLC-APCI-MS/MS法，如中国药典2015年版二部推荐使用GC-MS法（详见《缬沙坦》原料中N-ya硝基二甲胺的含量测定方法），不推荐使用HPLC-UV法，因为HPLC-UV法灵敏度比质谱仪的灵敏度差很多，而且专属性差些，容易受到检测干扰，故HPLC-UV法具有很大的局限性，只能准确测定那些含量相对较高的物质。然而现有检测技术中：● 质谱仪价格昂贵，运行成本高，所需的试剂要求高，抗干扰能力差，维护保养费用很高，同时对质谱仪操作人员的水平要求非常高，需要高层次的人才方能准确操控。故质谱仪普及率非常低，一般企业较少购置，对于需要使用质谱仪进行痕量分析时只能委托特定的机构使用质谱仪进行检测。● 气相色谱/质谱法操作过程繁琐，经过前处理后样品损失严重。● 高效液相色谱仪价格便宜，操作容易，覆盖面广，一般企业均很常见。但是单纯使用HPLC-UV法进行检测含量极少的物质时，其灵敏度差，不能准确定量检测出复杂原料药中含量极低的物质，且检测过程中目标化合物所受干扰亦较大，目标化合物与其它杂峰之间的分离难度较大。在缺少质谱仪的情况下，中国药企如何走出杂质痕量检测的困境呢？ /Father's day/ 基于以上痕量检测的难点，没有质谱仪的帮助，实验人员是否可以通过长期大量的研究，不断尝试各项色谱条件的调试，诸如：流动相试剂的组成、梯度程序设置、柱温、流速的改变等。特别是色谱柱的筛选，如虽然同样都是十八烷基硅烷键合色谱柱，可以尝试不同品牌、不同系列的C18柱，色谱柱间填料的差异会呈现出对样品的不同选择性。另外，色谱柱规格的差异也会带来不同的检测效果，如色谱柱的内径越细灵敏度越高、色谱柱越长柱效越高、填料的粒径越小分离效率越高……光是色谱柱就有多达7项以上的可调节参数。最近就有一家药企尝试走了这样一条路，对尼扎替丁中所含痕量杂质N-ya硝基二甲胺（NDMA）检测方法进行了长期研究，最终探索出一种采用HPLC法测定样品中NDMA的方法，该方法简便快速，且测定结果准确。这就是湖南威特制药股份有限公司。在他们的开发报告中记录到：“我们首先尝试解决了色谱分离的问题，因供试品溶液浓度很大，其他峰对目标物质NDMA的干扰较多，在摸索优化检测方法的过程中，对色谱柱的选择做了大量的工作，既要不被干扰，又要保证峰形正常，且需能够增加该峰的检出能力，最后选择了特定的月旭Ultimate® ODS-3 4.0×250mm，3μm色谱柱，且此型号的色谱柱批间差异较小。保证了该方法成功通过了方法学验证，并最终获得了发明专li授权。”湖南威特测试了来自至少4个色谱柱厂家的十几种C18柱，最终月旭Ultimate® ODS-3 4.0×250mm，3μm这款柱子展现了其du特的分离和检测特性，4.0mm内径具有更高的灵敏度，3μm粒径也提供了更高的柱效。在这款色谱柱的基础上，客户继续配合优化其他的色谱条件，最终确定了这个简便快捷，且测定结果准确的HPLC方法。艰辛的付出，终于获得了回报。感谢湖南威特为我们示范了超高的液相方法开发水平，展示了不同色谱条件配合玩转色谱柱，为方法开发带来的无限可能！参考文献：一种HPLC法检测尼扎替丁中N-ya硝基二甲胺的方法（专li号：ZL202110045224.4；授权公告日：2023.07.28）附：Ultimate® ODS-3色谱柱技术参数

美国药典（U.S.Pharmacopeia，简称USP） 是一家制定法定公共医药保健产品标准的权威机构，主要药品质量标准和检定方法作出的技术规定。美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，简称FDA）的职责是对药品进行管理和监督，在管理和监督过程中就会引用USP相关标准。很多没有法定药典的国家通常都采用美国药典作为本国的药品法定标准，因此国内相关药厂向美国以及这些国家出口的药品或原材料或辅料时就必须符合美国药典的要求。药物杂质按其性质可以分为有机杂质、无机杂质、残留溶剂三大类，其中对于无机杂质主要涉及杂质元素的检测，美国药典2008年9月份提出对杂质元素的检测进行修改，正式实施的日期是2015年12月1号。美国药典USP232明确要求测定各元素杂质含量，并规定了15 种金属元素杂质（Cd、Pb、As、Hg、Ir、Os、Pd、Pt、Rh、Ru、Cr、Mo、Ni、V和Cu）的每日允许暴露值（PDE），USP233提供了两种基于现代分析仪器的检测方法，并已由USP 下属的分析开发部门验证。新通则中所述两种方法分别是电感耦合等离子体原子发射光谱法（ICP-AES法或ICP-OES法）、电感耦合等离子体质谱法（ICP-MS 法），样品均采用封闭容器微波消解法。对于准备进入美国或相关市场或已在该市场有销售的原料药或制剂厂家，必须在新法规执行之前做好充分的准备，提前对即将上市申报的产品进行金属元素杂质风险评估；同时需要做好硬件和软件上的升级，按照法规的要求，开发和验证适合自己公司产品的金属杂质检测方法，保证上市产品符合法规要求。否则，即使现在药品申请已被FDA批准，在2015 年12 月1日新法规正式执行生效后，还需对工艺中的各个阶段潜在的、加入的或不经意引入的金属元素杂质进行风险评估，并再次经FDA批准，后续工作将非常烦琐。针对以上情况，PerkinElmer推出针对USP 232/233的解决方案来应对美国药典元素杂质的检测要求。解决方案下载地址：http://go.perkinelmer.com/l/32222/2014-08-26/28svh/32222/57362/PerkinElmer_USP232233.pdf

11月2日，由中国药学会制药工程专委会、美中药协中国分会 (SAPA - China)联合主办，岛津公司倾情赞助并承办的“2017药物杂质研讨会苏州论坛”在苏州市吴宫泛太平洋酒店进入第二天的日程。业界权威专家继续与超过百位的与会者热议药物杂质的研究方法与策略、申报和案例。论坛现场传真 在论坛次日的大会报告环节，首先由江苏省药检院原副院长、国家药典委员会理化专业委员会委员王玉博士做了题为《有关物质分析方法建立和验证》的演讲。他想演讲中深入介绍了建立有关物质分析方法的基本思路，以及分析方法应满足的要求，并通过对ICH、美国药典和中国药典中有关验证项目和参数的解读，论述了如何对有关物质分析方法进行验证，讨论验证应达到的要求和验证中的注意事项。 江苏省药检院原副院长、国家药典委员会理化专业委员会委员王玉博士做演讲 华海药业副总裁、中国药学会制药工程专委会委员李敏博士继首日演讲后，再次做了题为《药物降解化学与药物降解杂质的研究》的演讲。他从药物的结构、与辅料的相容性（对于制剂方法而言）以及相应的降解化学入手，系统地讲述水解降解化学、氧化降解化学、药物与辅料间各种常见的降解化学、并重点介绍各类氧化降解的机理，包括对开发制剂处方有重大影响的药物自氧化化学Udenfriend Reaction。根据每个药物分子的结构，判断其最可能的降解途径，然后设计合理的强降解反应，使得到的降解杂质谱与真实条件下产生的杂质谱最大程度上相似，从而为制剂的设计和高质量的指示稳定性分析方法的开发提供坚实的基础。通过对药物降解化学的理解使设计的制剂处方具有满意的稳定性，是质量源于设计（QbD）理念的一个具体表现。华海药业副总裁、中国药学会制药工程专委会委员李敏博士做演讲 随后，资深药物分析专家、CMC和CGMP法规独立顾问黄伟新博士做了题为《如何确保分析实验室的数据完整性》的演讲。他在演讲中首先指出近几年来，国外有关法规部门在CGMP检查和PAI审计期间已经观察到一些国内制药企业严重涉及数据完整性的GMP违规。这些数据完整性相关的违规会导致了法规部门对某些企业实施许多监管行动，包括警告信、进口禁令和合意判决，数据完整性的违规会破坏了公司药品质量并严重损害其业务和声誉。在药品生产和实验室检测过程中，数据完整性是其质量控制体系的一个重要环节，确保药品质量安全和有效。也是法规部门监管药物质量和保护大众健康对制药行业管理一个基本要求。他在演讲中例举了审计中观察到一些常见药企数据完整性问题和讨论生产过程和实验室数据完整性的重要性。同时按照CGMP和FDA数据完整性的指导原则探讨了药企怎样按照这个指导原则来完善其数据完整性，并基于风险的策略预防和有关数据完整性问题应采取哪些有意义和有效的措施去管理生产和QC实验室数据。资深药物分析专家、CMC和CGMP法规独立顾问黄伟新博士做演讲 前FDA临床药理高级审评员张袁超博士带来了论坛的最后一个演讲《从新药临床试验申请（IND）到新药报批（NDA）：美国新药申报中FDA对药物有关物质的要求》。他在演讲中从临床前毒理学及临床安全性的角度，讨论了FDA在审核相关原料药方面的监管要求。结合CMC资料的法规要求，讨论了从最初的IND（新药临床试验申请）启动，经过临床研究各阶段，直至NDA（新药上市许可申请）申报，这当中各个不同阶段所采用的药物开发策略。并讨论了FDA关于IND/NDA的一般法规政策以及与FDA审评部门的沟通环节，包括会议及信息交流情况。前FDA临床药理高级审评员张袁超博士做演讲 在论坛次日，专家和与会者继续热议药物研究的新方法关于岛津 岛津企业管理（中国）有限公司是（株）岛津制作所于1999年100%出资，在中国设立的现地法人公司，在中国全境拥有13个分公司，事业规模不断扩大。其下设有北京、上海、广州、沈阳、成都分析中心，并拥有覆盖全国30个省的销售代理商网络以及60多个技术服务站，已构筑起为广大用户提供良好服务的完整体系。本公司以“为了人类和地球的健康”为经营理念，始终致力于为用户提供更加先进的产品和更加满意的服务，为中国社会的进步贡献力量。

检测石油产品中的机械杂质具有重要的意义，主要体现在以下几个方面：产品质量和安全性：机械杂质（如金属颗粒、砂粒等）如果存在于石油产品中，可能会对设备和引擎造成严重损害。特别是对于精细加工和高精度设备，即使微小的机械杂质也可能导致设备故障或性能下降。因此，检测机械杂质能够确保产品质量，减少因杂质造成的设备损坏和维修成本。生产过程控制：检测石油产品中的机械杂质可以帮助生产厂家和加工企业控制生产过程的质量。通过监测杂质的存在和数量，可以调整生产流程和设备，以确保产品符合标准和客户要求。环境保护：机械杂质可能不仅对设备造成损害，还可能在使用过程中进入环境，对生态系统造成污染。特别是在石油开采和加工过程中，如果未能有效控制机械杂质，可能会对土壤和水体造成负面影响。因此，通过检测和控制机械杂质，有助于减少对环境的不利影响。合规性和法规要求：许多国家和地区都有关于石油产品质量和安全的法规和标准。检测机械杂质是符合这些法规和标准的重要一环。通过合规的检测和控制，企业可以确保其产品在市场上的合法性和可信度，避免法律问题和罚款。品牌信誉：良好的产品质量控制不仅可以提高产品的市场竞争力，还能增强品牌的信誉度。消费者对于品牌产品的信任往往建立在其质量和安全性上，而检测和控制机械杂质是保证这些要素的重要手段之一。综上所述，检测石油产品中的机械杂质不仅是为了确保产品质量和设备安全，还涉及到环境保护、法规合规和品牌信誉等多方面的重要意义。有效的杂质控制和管理对于石油行业的可持续发展和市场竞争具有至关重要的影响。

由山东省分析测试协会主办，山东省分析测试中心承办的&ldquo 药物杂质制备与分析技术交流会&rdquo 于2014年9月25日在济南胜利召开。 　　&ldquo 药物杂质制备与分析技术交流会&rdquo 是&ldquo 第十一届山东国际科学仪器仪表及实验室装备展览会暨学术交流大会&rdquo 系列学术会议的重要组成部分。会议对药物杂质分析、分离中的热点问题和前沿技术进行了探讨，为提高药品质量标准的提供理论实验依据。来自省内外30余家药品检验机构、制药企业、科研院所等相关技术负责人参加会议。 　　会议上，山东省食品药品监督管理局审评认证中心刘军田科长分别从近几年我国药品注册受理和审批情况、药品注册现场核查环节常见问题及分析、申报资料常见问题及分析等三个方面对药品注册环节常见问题进行了全面解读。济南市食品药品检验检测中心张秋红副所长从法律依据及配套规定、药品注册现场核查分类、常见问题和注意事项等角度对药品注册现场核查进行了全方位的讲解和例证。北京市理化分析测试中心张经华主任对天然产物国家标准样品研复制及分离纯化技术，做了精彩报告。山东省分析测试中心副主任孙庆雷博士在药物杂质分离、结构确证和材料撰写方面和参会人员进行了深入沟通交流。北京创新通恒科技有限公司、月旭材料科技(上海)有限公司工程师分别对制药工业纯化工艺技术最新进展和工程制备色谱填料的选择及优化进行了全面介绍。 　　本次会议的召开对于加强山东省分析测试中心与广大制药企业的沟通联系起到积极作用，通过研究所与企业团结协作，共同为我省制药企业在药物质量标准的提高，加速新药审批进度做出贡献。 　　上图：会议现场 　　上图：山东省食品药品监督管理局审评认证中心刘军田科长 　　上图：济南市食品药品检验检测中心张秋红副所长 　　上图：北京市理化分析测试中心张经华主任 　　上图：山东省分析测试中心副主任孙庆雷博士 　　上图：北京创新通恒科技有限公司工程师 　　上图：月旭材料科技(上海)有限公司工程师 　　上图：现场踊跃提问 　　上图：展示仪器及耗材 　　山东省分析测试协会 山东省分析测试中心 供稿 　　2014年9月26日

生物技术药物（简称：生物药）是什么？采用DNA重组技术或其他创新生物技术生产的治疗药物。 为什么制药企业这么关注质量控制？大多生物药由微生物或哺乳动物细胞制备而来，在生产过程中极易受到各种生物或理化条件的影响。 生物药品监管中质量控制都包括哪些内容？主要包括理化特性分析、生物学活性测定、生产工艺的优化、残留杂质检测、制剂安全性研究等等，贯穿生物药整个生产过程。其中，杂质与辅料的分析与控制，是不可缺少的环节之一。 岛津有好的解决方案吗？岛津全新推出《生物药杂质和辅料分析解决方案》，快来关注。 法规与技术指南生物医药行业发展迅猛，各种新技术、新产品不断出现，生物技术产品相关标准不断提高。为指导和规范生物技术药物的研究与评价工作，国家食品药品监督管理总局（NMPA）针对生物技术药物质量控制，先后出台了若干法规和技术指南，并紧跟国际前沿、不断完善条例标准、引进成熟技术应用于生物技术药物的质量控制，使得药物安全性得到进一步提高。这些法规和技术指南均是我国生物技术药物质量控制研究的重要指导依据，为生物技术药物杂质与辅料分析提供了强有力的指导和技术支撑。 岛津《生物药杂质和辅料分析解决方案》岛津紧跟生物药行业发展，将前沿先进的分析手段应用到生物技术药物研发过程，继推出《蛋白类生物技术药物开发和临床试验解决方案》后，细化生物技术药物研究领域，推出《生物药杂质与辅料分析解决方案》，助力生物技术药物质量研究发展。 《生物药杂质和辅料分析解决方案》 典型方案概览 一、浸出物与工艺杂质分析 应用案例1：LCMS-8050定量分析单抗生产用一次性细胞培养袋浸出物抗氧化剂bDtBPP标准品色谱图 bDtBPP标准曲线相关参数（采用1/C加权） 应用案例2：LCMS-8050定量测定Fc融合蛋白药物原液中的氢化可的松残留加标样品MRM谱图（2.0 ng/mL） 校准曲线参数（线性回归，权重为1/C） 应用案例3：ICPMS-2030测定蛋白药物中的杂质元素含量 样品分析结果及加标回收率（部分元素结果）备注：1.N.D表示未检出；2.*为使用No Gas模式，其余为He气碰撞模式 二 、聚集体与不溶性微粒分析 应用案例1：利用岛津Nexera Bio生物兼容液相系统分析贝伐单抗生物类似药的多聚体UHPLC-UV (220nm) 贝伐单抗生物类似药的色谱图 UHPLC-UV (220nm) 贝伐单抗生物类似药六次进样分析的色谱图 应用案例2：动态颗粒图像分析系统iSpect DIA-10测试生物药中不溶性微粒的粒度、粒形和颗粒圆度单抗药物中不溶性微粒粒形图 三、药用辅料分析 应用案例1：LC-MSMS定量重组人白介素中十二烷基硫酸钠实际样品中SDS典型色谱图 工作曲线及相关系数不同厂家重组人白介素产品中SDS的含量测定应用案例2：应用台式MALDI-TOF对注射剂中辅料吐温80进行降解评价不同保存条件下注射液制剂中吐温80的一级质谱图 更多应用详情，请关注岛津官网，下载岛津《生物药杂质和辅料分析解决方案》。*本文内容非商业广告，仅供专业人士参考。

由于肝素钠在分子量分布和电荷差异上的异质性，对其进行有效分析一直是一个挑战。而且，这些杂质通常具有与肝素钠相类似的特性，使得在使用分析方法时很难区分肝素钠与其杂质。为了有效将肝素钠从杂质中（包括生产过程产生的杂质如硫酸皮肤素和非法添加的杂质如多硫酸软骨素）分离出来，美国药典（USP）颁布了一种采用离子交换色谱鉴定肝素钠及其杂质的色谱方法（注：中国药典对肝素钠的检测方法和USP相同）。然而，目前市面上的离子交换色谱柱很少能够满足USP的分离度标准，因此，迫切需要有一种新型填料来对其进行改善。赛分科技近日开发了一种离子交换色谱柱&mdash &mdash Glycomix&trade SAX，可对如肝素钠这样的带多电荷聚糖样品实现高效分离。 图1肝素钠、硫酸皮肤素和多硫酸软骨素在Glycomix&trade SAX上的分离色谱图 色谱条件 Column: Glycomix&trade SAX, 4.6 x 250 mm Guard column: Glycomix, 4.6 x 50 mm Mobile phase: A: 0.04% NaH2PO4, pH 3.0 B: 0.04% NaH2PO4+14% NaClO4, pH 3.0 Flow rate: 0.22 mL/min Gradient: 20% - 90% B in 60 minutes Wavelength: 202 nm Column temp: 25 ℃Injection volume: 10 mL Pressures: 9.5 bar Sample: 20 mg/mL Heparin sodium 1 mg/mL Dermatan sulfate (DS) 1mg/mL Oversulfated chondroitin sulfate (OSCS) in H2O 在Glycomix&trade SAX柱上，肝素钠和硫酸皮肤素的分离度为3.8，肝素钠和多硫酸软骨素之间的分离度为5.8，远远超过USP所要求的1.0和1.5。 图2 肝素钠、硫酸皮肤素和多硫酸软骨素的标准曲线 图3 Glycomix&trade SAX的批次重现性 更多信息：http://www.sepax-tech.com.cn/products/tjpz1/lzjh/Glycomix/13.html 《Glycomix&trade SAX产品手册》 点击下载 关于赛分科技 赛分科技有限公司（Sepax Technologies, Inc）总部位于美国特拉华州高新技术开发区，致力于开发和生产药物与生物大分子分离和纯化领域的技术和产品。赛分科技是集研发、生产和全球销售为一体的实业型企业。公司主要产品为液相色谱柱及耗材、固相萃取柱（SPE）及耗材、液相色谱填料以及分离纯化仪器设备。在液相色谱领域里，赛分科技已开发出了100多种不同型号的液相色谱材料，涵盖了反相、正相、超临界（SFC）、手性（Chiral）、离子交换、体积排阻、亲和、HILIC等各种类别，为世界范围内液相色谱产品最为完善的企业之一。 赛分科技的创新技术使之生产出具有最高分辨率及最高效的生物分离产品，包括体积排阻、离子交换、抗体分离、和糖类化合物分离色谱填料和色谱柱，可广泛地应用于单克隆抗体、各种蛋白、DNA、RNA、多肽、多糖和疫苗等生物样品的分析、分离和纯化。赛分科技先进的技术和完善的产品线已使赛分成为全球生物分离的领航者。 公司网站：www.sepax-tech.com.cn www.sepax-tech.com

波谱学是物理学提供给化学、生物、医学和材料科学等研究物质的一种从原子分子水平的结构和动力学性质等到宏观行为的非常有效的工具。从有机分子、生物大分子到蛋白质的结构；从农药、医药的药理特性，到活体检测、医学诊断、脑功能成像等，都属于波谱学研究范围。《波谱学杂志》是国内磁共振波谱领域唯一的学术性期刊，由中国物理学会波谱学专业委员会和中国科学院武汉物理与数学研究所共同主办，创刊于1983年6月，得到诺贝尔奖获得者Ernst等著名科学家的支持。本刊前任主编叶朝辉院士是我国著名的波谱学家，现任主编由中国科学院武汉物理与数学研究所所长、波谱与原子分子物理国家重点实验室主任刘买利担任。《波谱学杂志》为国产波谱事业的发展做出了不可磨灭的贡献。在2021年度北京波谱年会上，仪器信息网特别采访到了《波谱学杂志》副主编，中科院精密测量科学与技术研究院（原武汉物理与数学所）蒋滨研究员，他就近年来国产波谱的发展情况、技术难题与解决方向，当下波谱技术的研究热点与技术提升需求，以及《波谱学杂志》推动国产波谱行业发展这几个方面提出了自己的一些看法。近年来，国产波谱行业发展迅猛，蒋滨从科研发展、产业发展以及波谱行业从业人数增长这三个方面介绍了国产波谱行业的发展情况。从科研角度，国内发表核磁共振相关的SCI论文，从2000年的7%左右上升到2020年的28%左右，《波谱学杂志》收稿质量有明显提升，影响因子也在不断攀升。从产业发展角度，拥有自主研发技术的国产波谱仪器公司，如主做高场核磁波谱仪的中科牛津公司，主做电子顺磁谱仪的国仪量子公司，主做低场核磁的苏州纽迈公司，近年来发展迅猛。另外，做临床核磁共振成像仪的如联影医疗和东软医疗等公司，产品也可以和国外知名厂商相媲美。关于波谱行业的从业人数，其实从近年来文章数量的增长、国产波谱仪器销量的增长、国内商业公司的人才引进等情况都说明了波谱行业从业人数的大幅增长。波谱行业发展态势良好，离不开技术的不断突破，但依旧有技术难题仍未能攻克，蒋滨提出了当前三大技术难题：磁体、探头、原材料。磁体形成的高场场强仍无法满足更高的要求；先进探头如超低温探头、高速魔角旋转探头，国内也比较欠缺相关技术；原材料如超导线材及高端芯片仍受制于人。关于如何解决，他提出了建议：国产仪器公司自身要加大科研投入，与多方合作，通过多学科交叉融合的合作研究共同解决核磁人面临的问题；波谱从业人员也要勇于使用国产仪器、积极反馈，给国产仪器公司以支持。那么，当下波谱仪器技术的研究热点是什么呢？蒋滨介绍到，与仪器相关最大的研究热点：样品极化技术。核磁共振的短板是灵敏度低，常规解决方法是提高磁场强度或采用超低温探头技术，但成本昂贵，发展已经接近瓶颈。另外的方法就是提高样品的极化度，现在比较主流的就是动态核极化技术(DNP)和气体核自旋交换光抽运技术(SEOP)这两个技术，两者都是当下的研究热点。很有意思的是，被问及对当前技术的提升需求时，他提出了一个口号“更高更快更强”，希望核磁共振时空分辨率更高，实验速度更快，磁场更强，对于分子量较大的蛋白质三维结构也能进行解析，以及谱峰归属自动化等。蒋滨说：“我们对技术提升的需求是永无止境的！”最后，蒋滨介绍了关于《波谱学杂志》助力国产波谱行业发展所做的努力，主要是自媒体宣传、杂志专栏宣传及做好培训工作这三方面。在微信公众号上宣传波谱仪器公司的仪器动态；杂志期刊特别设置了仪器硬件相关内容专刊；与中科院磁共振联盟、中科院精密测量院、中科大、中科大昆明植物所，以及国仪量子公司等联合主办核磁共振波谱培训班、电子顺磁培训班等，讲解磁共振基本原理、技术、国产仪器的操作等。以下为详细视频：

分析仪器产品应用领域广泛，包括电力、冶金、石化、环保等多个行业，其景气程度与宏观经济运行情况相关，受到技术进步、需求升级、政策刺激等多重因素影响，总体波动幅度较小。行业整体的周期性不明显。 分析仪器市场与工业企业固定资产投资相关，不同应用领域有所差别，个别细分市场具有一定的周期性。然而，从整体来看，近年来我国工业固定资产投资持续增加，工业自动化程度不断提高，企业装备持续更新改造升级，分析仪器市场近年来持续增长，无明显周期性特征。A1280机械杂质测定仪符合GB/T511标准,适用于测定石油产品中的各类轻、重质油、润滑油及添加剂的机械杂质的含量。可广泛应用于电力、石油、化工、商检及科研等部门。仪器特点1.数码显示，智能温控表控温2.外观美观，测试方便，性能稳定可靠3.实现按标准要求的升温速率4.仪器主要由玻璃器皿、恒温水浴、真空 泵、电子控温箱组成技术参数工作电源： AC 220V±10%，50Hz水浴加热功率： 1000W水浴控温范围： 室温～90℃内可调水浴温度显示： LED数字显示水浴控温精度： ±1℃漏斗控温范围： 室温～90℃内可调漏斗控温显示： LED数字显示漏斗控温精度： ±2℃环境温度： ≤35℃相对湿度： ≤85％整机功耗： 不大于1200W

p 　　国内近些年之所以专注于杂质研究(尤其是有机杂质)、并逐渐呈现“面面俱到、尽善尽美”之态势，盖因大部分研发者认为杂质与药物不良反应息息相关，并习惯性地认为“杂质越小/越少、临床不良反应发生几率就会越小/越少”，进而在进行杂质研发与控制时陷入“精益求精、追求完美”的学术思维窠臼。殊不知，药物不良反应与杂质的关联性并非想象得那样密切，甚至是基本无关。 br/ /p p 　　在ICH组织于2002年9月12日颁布的《疗效--M4E(R1)人用药品注册的通用技术文档：模块2的临床回顾和临床概述与模块5：临床研究报告》中有如下阐述：“对看起来与药物有关的较常见的不良反应(例如，显示出剂量-效应和/或药物和安慰剂组发生率明显差异的事件)，应对下列相关因素给予更多关注。这些因素包括：剂量 单位剂量 给药方案 疗程 总剂量 人口统计学特征 联合用药 其他基础特征 效能特性 药物浓度。”可见，药物不良反应主要与主成分的不合理使用和患者个人体质差异相关，而与杂质无关。 /p p 　　下面笔者解读不同给药方式下杂质与药物不良反应间的关系： /p p 　　1口服给药 /p p 　　此种给药方式使得药物在进入人体血液循环系统过程中具备了最为坚固的消化道屏障，因此这是一种最安全的给药方式，适量的杂质几乎不会带来安全性问题，临床不良反应多为药物自身引起。因为“是药三分毒”，当用法用量不当、超出安全用药浓度上限时，将对人体带来伤害、产生不良反应(如治疗窗狭窄药物就常发生此情形)。这些不良反应均是主成分所为，而非杂质所为。 /p p 　　而目前我国此类药物的主要问题是：部分仿制药质量与原研药存在较大差距，此差距是对于各种患者体内生物利用度的差距，绝非杂质差距 而生物利用度又与体外溶出行为密切相关。国家食品药品监管总局自2008年起开展“国家药品评价性抽验”工作至今，已发现国内已上市的部分口服固体制剂体外多条溶出曲线与原研制剂具有显著性差异，这也为临床差距提供了强有力的佐证。 /p p 　　至于少量杂质会阻碍药物靶点/结合点、影响药物有效性的观点，笔者认为这是没有任何根据的臆断。 /p p 　　2静脉滴注给药 /p p 　　很多同仁认为，静脉滴注给药方式已无生物利用度问题，此时不良反应与杂质密切相关，故应着重关注。其实这种认知是偏颇的。 /p p 　　静脉滴注给药方式使得药物进入人体封闭血液循环系统过程中，外来物质一股脑儿地侵入，此时人体必然产生应激反应，其中呈现出的不良反应强弱和患者的身体机能与主成分自身毒性/用法用量息息相关，与杂质基本无关。因此，此种给药方式带来的不良反应是必然存在的。虽然这些不良反应为“小概率事件”，但由于其发生率依然远高于肌肉注射和口服给药方式，所以世界卫生组织早在多年前就已制订“能吃药不打针(系指肌肉注射，此时存在肌肉组织屏障)、能打针不输液”的用药准绳。 /p p 　　然而过去的十多年间，我国临床用药由于某些主观因素，导致大量无序地使用静脉滴注给药方式，且还往往使用至最高剂量与频次，这就使得临床不良反应发生率无限增高，最终使得“小概率事件”在某种程度上变成了“大概率事件”。 /p p 　　但令人遗憾的是，在探求注射剂不良反应根源时，很多专家将其归咎于杂质，并逐渐形成一种思潮，于是自2008年起拉开了对杂质研究的大幕：科研立项、投入巨资，并购买大量高精尖设备，甚至很多科研工作者已趋于吹毛求疵之状态。 /p p 　　此外，2002～2006年间，很多五类“改装”仿制药堂而皇之上市 同时，我国药物上市后的再评价也很不到位，使得因药物自身毒性、只能采取口服给药方式的药物，在我国却长期采用注射给药方式，结果导致不良反应发生率较高。 /p p 　　3其他给药方式 /p p 　　对于如软膏剂、滴眼剂等外用剂型，杂质对于临床而言无足轻重，更是无需投入过多精力去研究。 /p p br/ /p