艾塞那肽片段

肝癌的发病率和死亡率在癌症中位居前列，全世界每年新增病例超过90万，死亡病例超80万。在所有肝癌病例中，肝细胞癌 (HCC)占比约90%，对肝细胞癌高危人群进行有效、高灵敏度的筛查显得尤为重要。目前对肝癌高危人群早筛的方法是肝脏超声检查和血清甲胎蛋白（AFP）监测，其筛查灵敏度从47%-84%不等，特异性在67%-90%之间。因此，当前急需开发灵敏、高效的非侵入性肝细胞癌筛查方法。　　近期，来自美国约翰霍普金斯大学的研究团队在《Cancer Discovery》上发表题为“Detecting liver cancer using cell-free DNA fragmentomes”的文章。该研究开发出一种基于血液的全基因组cfDNA片段化检测方法（DELFI），为HCC检测提供了一种高性能、具有成本效益的新选择。　　研究人员检测了501名训练队列个体的血浆样本，对cfDNA片段进行低覆盖率基因组测序，分析HCC患者中cfDNA的分子来源，并确定了与片段化变化相关的基因组和染色质特征。通过机器学习方法构建DELFI模型。结果显示，在平均风险人群中，DELFI模型对HCC检测的敏感性为88%，特异性为98%；在高危人群中，DELFI模型对HCC检测的敏感性为85%，特异性为80%。此外，研究人员将来自223名香港患者的全基因组序列数据作为验证队列进行检测。在验证队列中，DELFI模型可将AUC为0.97的HCC患者与高危个体区分开来，有效证明了模型的可靠性。　　该研究开发的全基因组cfDNA片段化特征检测方法对HCC具有高灵敏度和特异性，弥补了血清甲胎蛋白监测敏感性低、准确率差的不足，有望为肝癌高危人群提供可靠且具有成本效益的筛查方式。　　注：此研究成果摘自《Cancer Discovery》杂志，文章内容并不代表本网站的观点和立场，仅供参考。

实验背景Fragment-based drug discovery(FBDD)，是先导化合物发现的主流方法之一。它利用核磁共振技术（NMR）、X-射线单晶衍射（X-ray）以及热迁移分析（TSA） 等方法筛选出与靶蛋白有弱相互作用的小分子片段，之后基于其结构信息对活性片段进行优化，进而得到更高活性的先导化合物进行新药的研发。在筛选小分子片段时，NMR能在接近生理条件的溶液中获得结合部位信息以及Kd，但其缺点为只能检测比较小的蛋白，且样品消耗量大。X-ray则需要先制备蛋白晶体，并且蛋白晶体和其在溶液中的构象可能会有差异。此外，这两种方法都需要非常昂贵的设备，通常只能在专用的平台由专业操作人员协助开展实验。TSA（Thermal shift assay）通过检测蛋白的熔解温度Tm变化来进行蛋白结合配体的筛选，其检测速度快，实验门槛低。因此我们可以先使用TSA进行初级筛选,之后结合NMR或X-ray进行验证。TSA的主要技术有染料法以及无标记的nanoDSF技术。在之前的文章中我们已经介绍过这两种技术的原理及对,小编今天将和大家分享荷兰癌症研究所（NKI）的研究人员发表在JoVE实验视频期刊基于nanoDSF技术建立的片段化合物库筛选Protocol。doi:10.3791/62469实验演示实验小贴士使用蛋白纯度大于95%的均一蛋白蛋白检测浓度通常为200μg/ml, 本文中筛选768个化合物片段消耗～12ml蛋白，仅2.5mg需要提前评估DMSO对蛋白的影响，本文中DMSO终浓度为0.2%操作演示实验小结基于此Protocol，研究人员对三种蛋白（癌症高表达蛋白 Hec1，单极纺锤体蛋白激酶1 Mps1及新冠非结构蛋白5,nsp5）进行了DSi-Poised library（768个片段）的筛选。研究人员指出使用搭载nanoDSF技术的Prometheus蛋白稳定性分析仪在进行TSA筛选时有以下优势：1样品消耗量低，要比其他方法少几个数量级2除Tm外，还可同时检测样品的聚集情况。3传统DSF方法，染料可能会干扰蛋白与配体间的结合除了无标记nanoDSF检测模块外，Prometheus蛋白稳定性分析仪还可搭载动态光散射（DLS），静态光散射（SLS）和背反射（Backreflection）模块，只需要10μl样品就可以完成均一性，热稳定性，胶体稳定性的检测。同时我们还提供自动化解决方案，便于客户进行无人值守的高通量筛选。机械臂自动上样NanoTemper用户介绍荷兰癌症研究所（NKI）成立于1913年，是荷兰唯一的专业癌症中心，一直以来也肩负着国际化科学与临床专业知识、发展及培训中心的重要角色。该中心位于阿姆斯特丹，提供荷兰国内最佳的癌症治疗，并曾推动了多项科学突破。（图片来源百度）[1] Ahmad M , Fish A , Molenaar J , et al. Nano-Differential Scanning Fluorimetry for Screening in Fragment-based Lead Discovery[J]. Journal of Visualized Experiments, 2021(171).

从人类基因组草图到完全图谱——论基因组重复片段研究作者：李东卫，张玉波（中国农业科学院农业基因组研究所，“岭南现代农业”广东省实验室，深圳 518120）2001年发表的人类基因组草图并没有包含全部的基因组序列，直到二十年后，科学家们才正式宣布完成了人类全序列基因组图谱，这其中主要的技术障碍就是重复片段的测序工作。重复片段（segmental duplications，SDs）是指广泛存在于基因组中的大于1 kb且序列相似性超过90%以上的大片段。它们可以通过基因组重排及拷贝数变异产生新基因和驱动进化，其大量存在于子端粒中，并与哺乳动物细胞复制性衰老以及癌症等重要生物学过程密切相关，一直以来备受科学家关注。但是其序列特点使得常规的测序技术难以完全准确测出全部序列，是基因组组装工作的一个难点。人类基因组全图谱的完成将重复片段在生物体进化、延缓衰老、疾病治疗等方面的研究提供基础。本文将就重复片段的重要性，研究的技术难点，研究现状以及未来展望等方面展开论述。重复片段的重要性重复片段是基因组中序列高度相同的大片段，具有广泛的结构多样性。它们占人类参考基因组（T2T-CHM13）中的7.0%，长度为218 Mbp[2 ]，在中心体及子端粒区域富集高达10倍。中心体所包含的5个典型重复为：α卫星，β卫星，CER卫星，γ卫星，CAGGG重复，以及重复子4。子端粒所包含的典型重复为：端粒相关重复（TAR）以及传统的（TTAGGG）n重复[4 ]。重复片段可以介导染色体重排，使常染色体和异染色体之间通过同源重组产生镶嵌类型的重复的染色质[5 ]。在最近新鉴定的人类重复片段中，Mitchell R等预测了182个新的候选蛋白编码基因，并使用T2T-CHM13基因组重构了重复基因（TBC1D3，SRGAP2C，ARHGAP11B），这些基因在人额皮质增生中具有重要作用，揭示了重复片段结构在人和他们近亲物种之间的巨大进化差异[6 ]。大量的染色体子端粒区含有重复片段[8 ]。复制性衰老被认为是一种抗癌机制，限制细胞增殖。长寿的有机体经历更多的细胞分裂，因此具有更高的产生肿瘤的风险。端粒酶能够增加端粒的长度，促进癌细胞不断增殖，因此长寿动物体细胞倾向于抑制端粒酶的活性，从而抑制肿瘤发生的风险[10 ]研究难点：大片段长度、多拷贝数、序列高度相似 重复片段的大的片段长度，多拷贝数以及序列的高度相似是长期以来其研究的难点。各种测序技术的发展致力于解决这个问题。重复片段长度范围是1到400 kb [12 ]。而且，标准的长读段校正工具，例如MUMmer 或Minimap2不能够有效的捕捉低相似的重复片段，也经常将重复片段与其它调控元件混淆[14 ]，为重复片段的研究带来机遇。尤其是PacBio的HiFi读段，具有长读段的同时还具有较高的准确度。但是，很多重复片段的长度要比HiFi读段的平均长度要长，因此很难完全准确的进行组装[3 ]。染色体重排，尤其是染色质断裂常发生在高GC区域[16 ]。同时，在T2T-CHM13基因组基础上，Mitchell R等首次进行了全基因组重复片段的研究。与当前人类参考基因组（GRCh38）鉴定的167 Mbp复制片段相比，鉴定了更多的（218 Mbp）非冗余重复片段（图2 a, b）。新发现91%的重复片段能更好地代表人的拷贝数，通过与非人灵长类基因组相比，前所未有的揭示了人类和其它近亲在重复片段结构中的杂合性以及广泛的进化差异[17 ]。图2 T2T-CHM13中新鉴定的染色体内（a）与染色间（b）的重复片段[1 ]。利用重复片段解析衰老机制未来可期新组装的T2T-CHM13的拷贝数比GRCh38高9倍，因此它能更好的呈现人类拷贝数变异。通过鉴定新基因的拷贝数变异，可筛选相应的药物治疗靶点。例如，CHM13鉴定到LPA、MUC3A、FCGR2基因的拷贝数变异与疾病相关[1]。此外，对于尚具争议的疾病标志基因，例如乳腺癌中ESR1 基因[18]，可以通过CHM13对其进行分子进化分析，进而鉴定其突变和扩增，确定其在乳腺癌中的作用。尽管端粒作为抗衰老靶标已研究多年，但是端粒长短变化与复制性衰老的关系仍不清楚。细胞减数分裂过程中端粒变短的机制是什么？重复片段拷贝数变异与端粒变短有无相关性？很多研究已证明端粒酶具有延长端粒长度的作用，具体的机制是什么？这些问题因此前端粒不能被准确测序而长期未解决。现在，人类基因组完全图谱已基本实现，相信这些谜团会很快解开。未来可以根据人类年龄增长过程中端粒重复片段的拷贝数变异，解析其抗衰老的机制。通过人为干预其拷贝数，可能用于探索生命的极限。1. Vollger MR, Guitart X, Dishuck PC, Mercuri L, Harvey WT, Gershman A, Diekhans M, Sulovari A, Munson KM, Lewis AM et al.Segmental duplications and their variation in a complete human genome. bioRxiv.2021:2021.2005.2026.445678.2. Prodanov T, Bansal V.Sensitive alignment using paralogous sequence variants improves long-read mapping and variant calling in segmental duplications. Nucleic Acids Research.2020 48(19).3. Bailey JA, Yavor AM, Massa HF, Trask BJ, Eichler EE.Segmental duplications: Organization and impact within the current Human Genome Project assembly. Genome research.2001 11(6):1005-1017.4. Courseaux A, Richard F, Grosgeorge J, Ortola C, Viale A, Turc-Carel C, Dutrillaux B, Gaudray P, Nahon JL.Segmental duplications in euchromatic regions of human chromosome 5: a source of evolutionary instability and transcriptional innovation. Genome research.2003 13(3):369-381.5. Giannuzzi G, Pazienza M, Huddleston J, Antonacci F, Malig M, Vives L, Eichler EE, Ventura M.Hominoid fission of chromosome 14/15 and the role of segmental duplications. Genome research.2013 23(11):1763-1773.6. Young E, Abid HZ, Kwok PY, Riethman H, Xiao M.Comprehensive Analysis of Human Subtelomeres by Whole Genome Mapping. PLoS genetics.2020 16(1):e1008347.7. Lander ES, Linton LM, Birren B, Nusbaum C, Zody MC, Baldwin J, Devon K, Dewar K, Doyle M, FitzHugh W et al.Initial sequencing and analysis of the human genome. Nature.2001 409(6822):860-921.8. Seluanov A, Chen ZX, Hine C, Sasahara THC, Ribeiro AACM, Catania KC, Presgraves DC, Gorbunova V.Telomerase activity coevolves with body mass not lifespan. Aging Cell.2007 6(1):45-52.9. Bromham L.The genome as a life-history character: why rate of molecular evolution varies between mammal species. Philos T R Soc B.2011 366(1577):2503-2513.10. Shay JW.Role of Telomeres and Telomerase in Aging and Cancer. Cancer discovery.2016 6(6):584-593.11. Sharp AJ, Locke DP, McGrath SD, Cheng Z, Bailey JA, Vallente RU, Pertz LM, Clark RA, Schwartz S, Segraves R et al.Segmental duplications and copy-number variation in the human genome. American journal of human genetics.2005 77(1):78-88.12. Hartasanchez DA, Braso-Vives M, Heredia-Genestar JM, Pybus M, Navarro A.Effect of Collapsed Duplications on Diversity Estimates: What to Expect. Genome Biol Evol.2018 10(11):2899-2905.13. Numanagic I, Gokkaya AS, Zhang L, Berger B, Alkan C, Hach F.Fast characterization of segmental duplications in genome assemblies. Bioinformatics.2018 34(17):i706-i714.14. Vollger MR, Dishuck PC, Sorensen M, Welch AE, Dang V, Dougherty ML, Graves-Lindsay TA, Wilson RK, Chaisson MJP, Eichler EE.Long-read sequence and assembly of segmental duplications. Nature methods.2019 16(1):88-94.15. Rhie A, McCarthy SA, Fedrigo O, Damas J, Formenti G, Koren S, Uliano-Silva M, Chow W, Fungtammasan A, Kim J et al.Towards complete and error-free genome assemblies of all vertebrate species. Nature.2021 592(7856):737-+.16. Nurk S, Koren S, Rhie A, Rautiainen M, Bzikadze AV, Mikheenko A, Vollger MR, AltemoseN, Uralsky L, Gershman A et al.The complete sequence of a human genome. bioRxiv.2021:2021.2005.2026.445798.17. Zhu Y, Liu X, Ding X, Wang F, Geng X.Telomere and its role in the aging pathways: telomere shortening, cell senescence and mitochondria dysfunction. Biogerontology.2019 20(1):1-16.18. Tabarestani S, Motallebi M, Akbari ME.Are Estrogen Receptor Genomic Aberrations Predictive of Hormone Therapy Response in Breast Cancer? Iranian journal of cancer prevention.2016 9(4):e6565.

STING抑制剂片段筛选案例干扰素基因刺激因子(Stimulator of interferon genes, STING)在天然免疫中发挥重要作用，当细胞被病原体(如病毒)感染时，STING可以诱导I型干扰素和促炎性细胞因子的产生，是靶向治疗自身免疫疾病和癌症的潜在靶标蛋白。近年STING相关研究火爆，管线数量激增。目前全球范围内在研的STING靶向药物超过50种。今天给大家介绍的STING抑制剂片段筛选案例是由NanoTemper和药明康德旗下的Crelux公司合作完成的。研究人员生产纯化了带有His-tag的STING蛋白，随后使用Prometheus蛋白稳定性分析仪进行缓冲液优化并使用环二核苷酸cGAMP作为阳性对照进行Thermal shift assay，快速验证了蛋白的结合活性。案例回顾：差示扫描荧光法表征蛋白配体互作，不加染料的那种接下来研究人员使用Dianthus完成了片段化合物库单点筛选及亲和力排序。在使用Dianthus进行筛选时，其中一个分子需要带有荧光。本实验中, 研究人员使用His-tag荧光标记试剂盒对STING蛋白进行了特异性标记，片段终浓度为500μM，结合缓冲液为50 mM HEPES, pH 7.4, 150 mM NaCl, 3 mM DTT, 0.005% TWEEN® 20, 4% DMSO。 STING片段筛选流程下图为单点筛选结果，2213个片段加上阳性及DMSO对照（均重复一次）总共采集了5376个数据点，即14块384孔板。消耗590μg STING蛋白,上机检测时间约8h（Dianthus 33分钟即可完成一块384孔板检测，↓ 文末查看Dianthus上机演示）。紫色线框中的黄色数据点为阳性对照cGAMP，213个阳性化合物响应值CV仅0.25%，检测重复性非常好。最后将单点筛选结果中的162个hits（上图蓝色数据点）进行12个浓度点的梯度稀释检测亲和力。消耗STING蛋白190μg，上机检测时间约3小时。苗头化合物验证基于片段的药物发现 (FBDD) 是药物研发的主流方法之一。但片段分子量低，且与蛋白靶标亲和力低，通常在μM-mM范围，因此对筛选技术的灵敏度有较高的要求。Dianthus基于光谱位移技术（Spectral shift）检测，不依赖于分子量，可检测pM-mM的亲和力。此外，Dianthus检测一个kd仅需1min，单孔上样体积20μl，是您亲和力筛选项目的强大工具！Dianthus产品介绍：全新Dianthus携光谱位移技术横空出世，1分钟击破亲和力筛选难点！wx搜索NanoTemper视频号，查看Dianthus上机操作演示吧！

p style=" text-align: justify " 　　你是否也遇到过类似的问题: /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " 今天怎么这么背，每件事情都失算， br/ /p p style=" text-align: justify " 　　只想用机械打断法做个核酸样本片段化， /p p style=" text-align: justify " 　　却在转移时把样本混淆了， /p p style=" text-align: justify " 　　时间有限，样品不少，实验无法按预计完成…… /p p style=" text-align: justify " 　　谁能告诉我该怎么办? /p p style=" text-align: justify " 　　放弃曾经(或目前仍为)最主流的二代测序核酸样本片段化方法机械打断法,尝试更便捷、经济、高效的片段化方法新宠酶切法。 /p p style=" text-align: center" img src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201901/uepic/26c8626e-26dc-4cc5-833a-02773eaef459.jpg" title=" 01.jpg" alt=" 01.jpg" width=" 392" height=" 259" style=" width: 392px height: 259px " / /p p style=" text-align: justify " 　　 strong 酶切片段化法相较机械打断法有何过人之处? /strong /p p style=" text-align: justify " 　　一步完成，无需样本转移，不会混淆样本 /p p style=" text-align: justify " 　　速度更快，需要手动操作的时间更少 /p p style=" text-align: justify " 　　样品损失少，产率高，文库质量更好、复杂度更高 /p p style=" text-align: justify " 　　硬件投入低甚至无需硬件投入 /p p style=" text-align: justify " 　　而相较于市面上其它品牌的酶切打断试剂盒，安捷伦最新推出的 SureSelect XT HS 和 XT 低起始量酶切片段化试剂盒则拥有更多亮点。 /p p style=" text-align: justify " 　　 strong 亮点 1：在文库质量方面具有更高的覆盖率和复杂性 /strong /p p style=" text-align: justify " 　　SureSelect XT HS 和 XT 低起始量酶切片段化试剂盒在新鲜冷冻和 FFPE 样品中表现出相同或更高的覆盖率(图 1)及更高的复杂性(图 2)。 /p p style=" text-align: center" img src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201901/uepic/110508c1-d041-46cc-ac50-069662d70890.jpg" title=" 02.jpg" alt=" 02.jpg" width=" 501" height=" 319" style=" width: 501px height: 319px " / /p p style=" text-align: justify " 　　 span style=" font-size: 14px " 图 1. 与机械剪切工作流程相比，SureSelect XT HS 和 XT 低起始量酶切片段化试剂盒可提供更好的 100x 碱基覆盖率。利用试剂盒或 Covaris 仪器对从新鲜冷冻和 FFPE 样品中提取的 10 ng DNA 进行剪切打断。FF 和 FFPE 1(DIN =2.7，ddCq = 1)为子宫样品。FFPE 2 为喉肿瘤样品(DIN = 2.3，ddCq = 2)。 /span /p p style=" text-align: center" img src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201901/uepic/7778f9e4-5626-4585-af12-1d3ad8e516c8.jpg" title=" 03.jpg" alt=" 03.jpg" width=" 519" height=" 303" style=" width: 519px height: 303px " / /p p style=" text-align: justify " 　　 span style=" font-size: 14px " 图 2.与机械剪切工作流程相比，SureSelect XT HS 和 XT 低起始量酶切片段化试剂盒可得到更高的文库复杂性( HS文库大小)。利用 SureSelect XT HS 和XT 低起始量酶切片段化试剂盒或 Covaris 仪器对从新鲜冷冻和 FFPE 样品中提取的 10ng DNA 进行剪切打断。FF 和 FFPE 1(DIN= 2.7，ddCq = 1)为子宫样品。FFPE2 为喉肿瘤样品( DIN = 2.3，ddCq = 2 )。 /span /p p style=" text-align: justify " 　　 strong 亮点 2 ：简单化一的程序应对广泛样本类型与样本质量 /strong /p p style=" text-align: justify " 　　SureSelect XT HS 和 XT 低起始量酶切片段化试剂盒一个程序应对各种 CG 含量样本、不同类型样本(血液、新鲜冷冻组织、FFPE样本等)，以及不同质量的样本。无需针对不同样本类型或样本质量修改或重新摸索最优程序。 /p p style=" text-align: center" img src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201901/uepic/1a8fffd2-b9f6-454b-bba8-6fc2f505eac9.jpg" title=" 04.jpg" alt=" 04.jpg" width=" 459" height=" 300" style=" width: 459px height: 300px " / /p p style=" text-align: justify " 　　 span style=" font-size: 14px " 图 3. SureSelect XT HS 和 XT 低起始量酶切片段化试剂盒对质量不同的 DNA 样品可产生相似的 DNA片段化模式。 /span /p p style=" text-align: justify " 　　 strong 亮点 3：同一程序应对不同起始量样本，无需调校程序 /strong /p p style=" text-align: justify " 　　SureSelect XT HS 和 XT 低起始量酶切片段化试剂盒一个程序应对从10ng – 200ng大跨度起始量的 DNA 样本。无需根据不同的起始 DNA 量优化和调整实验程序。 /p p style=" text-align: center" img src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201901/uepic/3fb00c0a-8957-445a-933f-a46913a69307.jpg" title=" 05.jpg" alt=" 05.jpg" width=" 462" height=" 273" style=" width: 462px height: 273px " / /p p style=" text-align: justify " 　　 span style=" font-size: 14px " 图 4. SureSelect XT HS 和 XT 低起始量酶切片段化试剂盒针对各种 DNA 起始量，可产生高度一致的 DNA 片段谱。 /span /p p style=" text-align: justify " 　　 strong 亮点 4：对 EDTA 的超强容忍度，无需额外纯化步骤 /strong /p p style=" text-align: justify " 　　SureSelect XT HS 和 XT 低起始量酶切片段化试剂盒对不同的 DNA 缓冲液条件不敏感，从而省略了其它酶剪切方法所需的纯化或中和步骤。分别保存在 Tris、0.1× TE(10 mmol/LTris、0.1 mmol/L EDTA，pH 7.5)和 1× TE(10 mmol/LTris、1 mmol/L EDTA，pH 7.5)中的 DNA 可以产生高度相似的 DNA 片段谱(图 5)。 /p p style=" text-align: center" img src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201901/uepic/5ba1fb35-b470-4f7d-83fd-5786367d0796.jpg" title=" 06.jpg" alt=" 06.jpg" width=" 275" height=" 450" style=" width: 275px height: 450px " / /p p style=" text-align: justify " 　 span style=" font-size: 14px " 　图 5. SureSelectXT HS 和 XT 低起始量酶切片段化试剂盒可用于不同的 DNA 缓冲液，并显示了高度相似的 DNA 片段谱。将从新鲜冷冻组织中提取的 10ng DNA 作为起始样品，分别保存在 Tris、0.1× TE(和 1× TE中。将 DNA 样品进行剪切并用以下方法进行文库制备：A. SureSelectXT HS 和 XT 低起始量酶切片段化试剂盒和 SureSelect XT HS 试剂盒。B. Kapa HyperPlus 试剂盒。B 图显示，保存在 1× TE 中且在没有活化溶液的情况下酶解的 DNA，观察到片段化受到完全抑制(橙色线)。 /span /p p style=" text-align: justify " 　　SureSelect XT HS 和 XT 低起始量酶切片段化试剂盒的其它亮点还包括从低质量的 FFPE 样本中获得的假阳性数据的量更少，以及更少的 C 到 T 的突变。该试剂盒支持 SureSelect XT HS 和 SureSelect XT 低起始量建库试剂，实现快速的无需机械打断的文库构建。 /p

据物理学家组织网8月29日(北京时间)报道，美国能源部劳伦斯利弗莫尔国家实验室(LLNL)研究人员最近开发出一种核酸(DNA和RNA)快速扩增技术，使聚合酶链式反应(PCR)的速度大大加快，可在3分钟内将基因组片段扩增10亿倍，迅速识别出病原菌。疾病快速诊断有望很快成为现实。相关论文发表在最近出版的《分析师》杂志上。 　　PCR技术能让研究人员把一段DNA或RNA复制上百万副本，然后用于基因组测序、基因分析、遗传病诊断、亲子鉴定、法庭鉴定、确定疾病感染等。该过程一般需要1小时到几天时间。然而，快速诊断、应急反应或传染病监控往往要求PCR技术缩短到几分钟。 　　领导这项研究的工程师雷金纳德比尔和同事克服酶动力学和热动力学方面的限制，用多孔材料和绝热薄膜制造出一种设备，实现了极速热循环，能每秒钟加热或制冷45℃，一次热循环不超过2.5秒。比尔特别指出：“这种设备的独特之处还在于，它制冷的速度和加热一样快。” 　　开发出这种设备后，比尔和同事从10种商用酶中选出了2种，这2种酶的链式反应速度非常快，将一些参数略作调整，就能使反应更快。 　　他们用一种肠杆菌属的细菌测试了新的PCR设备迅速扩增DNA片段的能力，然后用一段严重急性呼吸道综合征(SARS)DNA片段演示了设备处理威胁公共健康病毒方面的效果。该设备完成对目标DNA30个周期(10亿倍)的PCR扩增，用时仅为2分18秒。 　　目前，研究小组正在开发一种实时探测设备。按照他们的设想，将来一台PCR仪器就能完成整个测试，从样本到结果只需10分钟。市场对这种设备的需求将是巨大的，除传统的公共卫生和医疗研究领域，一台简单实用的实时PCR设备在养殖、农业以及食品加工行业都非常有用，可用来保障食品安全。

环保大比武精彩片段集锦（一）&mdash &mdash 赛前准备篇 公司全动员 各地勤备战 严把质量关 整装齐待发 环保大比武精彩片段集锦（二）&mdash &mdash 领导关注篇 环境监测司魏司长等领导来我公司进行实地调研 魏司长亲自坐镇，指挥大比武现场布置及仪器摆放 万本太总工视察会场 吴晓青部长视察大比武决赛场地及仪器 老领导督查比赛现场 环保大比武精彩片段集锦（三）&mdash &mdash 赛场风采篇 参赛队员入场 部委领导致辞参赛队员代表及裁判员代表宣誓

感谢大家一直以来对阿美特克关注和支持，翘首以盼，SEMICON CHINA 2021活动的视频终于新鲜出炉啦！让我们一起来回顾一下，从布展开始到活动收官的精彩片段吧~针对不同客户的需求，展会结束之后，3月30日~2月份2日，阿美特克举办了为期四天的网络直播，半导体专家介绍了阿美特克在半导体的行业解决方案，讲解如何破解半导体行业难题，实现加速发展。 以下为直播议题 今天，我们为大家整理了直播的精华部分，如果错过直播了或者想要加深了解，可以通过扫描以下二维码，直接进去直播间观看回访噢~ 温馨提示：阿美特克STC材料测试产品经理姜伟先生分享的“芯片、液晶面板等的力学强度检测”在4月2号主题为“光老化、力学强度、程控电源等测试方案”专场噢~

01研究背景Eurofins Discovery是全球领先的早期药物研发服务平台，拥有超过40年的药物发现研究经验。作为业内领导者，Eurofins Discovery为研究者提供包括但不限于药物化学、合成化学、体外药理学、安全性药理学与功效、ADME-Tox（药物吸收、分布、代谢、排泄和毒性研究）以及定制蛋白质和检测服务。Eurofins Discovery支持多种药物发现，如GPCRs（G蛋白偶联受体）、激酶、离子通道、核激素受体以及其他蛋白质和酶。在药物研发领域，GPCR家族因其在细胞信号传导中的重要作用而备受关注。近日，Eurofins Discovery团队利用前沿的生物物理技术--光谱位移（Spectral Shift, SpS），在属于GPCR家族的人类腺苷A2A受体（A2AR）上发现了新拮抗剂片段，为GPCR药物设计提供了新视角。与此同时，该研究也利用了来自NanoTemper公司专利的MST（微量热泳动）、TRIC（温度依赖的荧光强度变化）和nanoDSF技术设计GPCR配体。这项研究不仅为GPCR药物开发提供了新策略，也为基于片段药物发现设计（FBDD）带来了新「组合拳」！02技术亮点基于Eurofins Discovery片段文库和Eurofins CALIXAR专利的去垢剂，利用MST-TRIC和超灵敏光谱位移技术，可以在单剂量实验中，从2342个片段库快速筛选出826个片段，作为第一轮初步Hits筛选。之后，利用MST-TRIC和光谱位移技术进行第二轮Hits确认。利用Echo® MS声滴喷射技术，实现了在384孔板中的纳升级精确分配，确保了数据的稳健性。利用nanoDSF技术作为正交检测手段，进一步确认这些片段Hits的稳定性。最后进行A2AR与参考化合物和片段苗头化合物的分子对接研究（Docking Studies）。点击此处，解锁海报全文 Eurofins Discovery | 片段药物发现新「组合拳」 原创_诺坦普科技（北京）有限公司 (instrument.com.cn)03关于NanoTemperNanoTemper的愿景是致力于创造一个任何疾病都可以被治愈的世界！NanoTemper是全球领先的科学仪器制造商，2008年成立于德国慕尼黑，历经十余载发展，在全球13个国家设立分支机构。卓越的产品和优质的服务使NanoTemper成为全球成千上万的制药公司、学术研究机构及科技公司的首选合作伙伴。Dianthus 高通量筛选平台 可直接在溶液中检测亲和力，无需固定 检测一个Kd仅需1min 标准规格384孔板，单次运行可检测32个Kd 无微流控系统，无需清洗维护 专利技术加持：TRIC（温度依赖的荧光强度变化），Spectral Shift（光谱位移）PR Panta 蛋白稳定性分析仪 高数据质量，超高分辨率，多参数精准表征 天然条件下检测，无需染料标记 检测浓度范围广，低样品消耗量 可同时支持四大技术模块：nanoDSF，DLS，SLS，背反射

抗体是免疫系统中一类重要的蛋白质，它们通过特异性方式来结合抗原。这一特性使之在诊断、治疗、基础研究等方面具有巨大的价值。抗体由四条多肽链构成，两条重链和两条轻链，通过二硫键连接而成。它们通常被糖基化，其中羧基端区域高度保守，而氨基端区域在氨基酸序列上可变，从而产生抗体的特异性和多样性。 在一系列的酶切和化学处理下，抗体分子被裂解为各种片段，通过HPLC分离，结合电泳和质谱等手段，抗体的结构可被了解和鉴定。近日，赛分科技的科学家通过体积排阻色谱、离子交换色谱和反相色谱等多种技术实现抗体异构体、各种抗体碎片的高效分离，可对抗体结构进行可靠的鉴定和验证。此外，为抗体药物的质量控制也提供了有效的监控手段。 一、结构研究 体积排阻色谱法（Zenix&trade SEC） 抗体片段重链和轻链的分离 抗体片段Fc和Fab的分离 离子交换色谱法（Antibodix&trade WCX） 抗体片段Fc和Fab的离子交换色谱法分离 反相色谱法（Bio-C8） Column: Bio-C8 4.6 x 100 (3 &mu m, 300 Å , 4.6 x 100 mm) Mobile Phase A: 0.11% TFA in water Mobile Phase B: 0.09% TFA in ACN Flow: 0.5 mL/min Temperature: 75 oC Detection: UV 280 nm 抗体片段重链和轻链的反相色谱法分离 二、抗体异构体分析 Column: Antibodix&trade WCX NP5 4.6 x 250 mm Mobile phases: A: 20 mM sodium acetate, pH 5.15, B: A + 1 M LiCl Flow rate: 0.8 mL/min Detection: UV 280 nm. 单克隆抗体的稳定性分析 更多信息请参考：http://www.sepax-tech.com.cn/training/Antibody Solution Kit.pdf 关于赛分科技 赛分科技有限公司（Sepax Technologies, Inc）总部位于美国特拉华州高新技术开发区，致力于开发和生产药物与生物大分子分离和纯化领域的技术和产品。赛分科技是集研发、生产和全球销售为一体的实业型企业。公司主要产品为液相色谱柱及耗材、固相萃取柱（SPE）及耗材、液相色谱填料以及分离纯化仪器设备。在液相色谱领域里，赛分科技已开发出了100多种不同型号的液相色谱材料，涵盖了反相、正相、超临界（SFC）、手性（Chiral）、离子交换、体积排阻、亲和、HILIC等各种类别，为世界范围内液相色谱产品最为完善的企业之一。 赛分科技的创新技术使之生产出具有最高分辨率及最高效的生物分离产品，包括体积排阻、离子交换、抗体分离、和糖类化合物分离色谱填料和色谱柱，可广泛地应用于单克隆抗体、各种蛋白、DNA、RNA、多肽、多糖和疫苗等生物样品的分析、分离和纯化。赛分科技先进的技术和完善的产品线已使赛分成为全球生物分离的领航者。 公司网站：www.sepax-tech.com.cn www.sepax-tech.com

佳音不断 捷报频传，2009年10月24日，中国出口埃塞俄比亚的1323台实验室离心机已全部由湘仪生产完毕并准备交付用户使用，在公司全体员工的齐心协力下，仅仅只用了半个月时间便圆满完成任务，表明湘仪离心机的研发能力和生产能力已经真正跨越到了另一新的高点。 随着中东及非洲部分国家的发展也趋于稳定，我们可以看到，许多国家的医疗卫生事业也是越来越完善。另一方面，食品安全及越来越多的全球性疾病（SARS，甲型H1N1流感）等事件已引起各国卫生部的密切关注，同时人们对医疗质量和服务也要求越来越高，需要通过各种各样的精密仪器来辅助医疗卫生事业的发展。这对于中国医疗器械的出口也将产生积极的影响。 湘仪早已率先通过德国TUV认证的ISO13485:2003及ISO9001:2008质量标准。质量体系的有效运行进一步保证了产品质量的稳定和可靠的售后服务以及产品的安全性。通过严格的国际权威认证树立品牌，提高了对外销售能力同时也扩大了市场范围。 2009年对湘仪人来说是不平凡的一年，08金融危机还未消退殆尽，回顾过去，海外市场的不断扩大和稳固、德国TUV认证的率先通过、重获高新技术企业认定、国内外中标喜讯连绵不断，这些可喜可贺的成绩预示了湘仪的明天还会更加精彩，让我们拭目以待吧！

日前，服务科学领域的全球领导者 Thermo Fisher Scientific 和蛋白质组学人工智能领域的领导者 MSAID 合作，为蛋白质组学研究人员提供先进的质谱软件，从而产生市场——通过使用人工智能 (AI) 和深度学习显着提高肽识别和定量能力，从获取的数据中获得领先的生物学洞察力。带有 CHIMERYS by MSAID 的 Thermo Scientific Proteome Discoverer 3.0 软件利用人工智能（AI）显着提高蛋白质组学数据中独特肽识别的识别率和数量。与通常假设串联质谱中的所有峰均来自单个肽的现有方法相比，CHIMERYS 确定了可以解释获得的串联质谱的最小肽集。与现有工具相比，这种创新方法使典型蛋白质组学数据集的独特肽识别数量增加了 1.8 倍，蛋白质识别数量增加了 1.5 倍。除了提高蛋白质覆盖率和定量能力外，Proteome Discoverer 3.0 软件与 CHIMERYS 搭配使用还有助于加快数据采集速度，从而提高样品通量。Thermo Fisher Scientific 和 MSAID 在宾夕法尼亚州费城宾夕法尼亚会议中心举行的第 69 届美国质谱学会（ASMS）质谱和相关主题会议上展示他们的新软件解决方案。「以前的技术无法完全解释使用质谱法生成的数据，因为质谱可能包含来自多个共同分离肽的片段，而这些片段无法使用当前算法进行识别。」 Thermo Fisher Scientific 的色谱和质谱研发副总裁 August Specht 说，「通过使用 Proteome Discoverer 3.0 软件和 CHIMERYS，科学家们现在可以利用人工智能对蛋白质组数据进行更深入的挖掘。这不仅提高了蛋白质组学的覆盖范围，而且还扩展了蛋白质组学科学家获取和应用数据的方式。」MSAID 首席执行官 Martin Frejno 说：「嵌合光谱是基于质谱的蛋白质组学中的一个长期存在的问题。通过 CHIMERYS，我们使用 AI 从头开始重新构想串联质谱的分析来解决它。」Proteome Discoverer 3.0 软件版本还包括更新的 INFERYS 预测模型，扩展了对串联质量标记（TMT）、碰撞诱导解离（CID）的支持，并为免疫肽组学提供了改进的结果。通过 Proteome Discoverer 3.0 软件和 CHIMERYS 的智能数据分析与 Thermo Scientific Vanquish Neo 超高效液相色谱（UHPLC）系统和 Thermo Scientific Orbitrap 质谱平台中的领先硬件技术配对，研究人员将有能力继续突破界限 蛋白质组学研究。有关 Thermo Scientific Proteome Discoverer 3.0 软件和 MSAID 的 CHIMERYS 的更多信息：www.thermofisher.com/proteomediscoverer关于 Thermo Fisher ScientificThermo Fisher Scientific 官网：www.thermofisher.comThermo Fisher Scientific 是科学服务领域的全球领导者，年收入约为 350 亿美元。「我们的使命是让我们的客户让世界更健康、更清洁、更安全。」 无论他们的客户是在加速生命科学研究、解决复杂的分析挑战、改进患者诊断和治疗还是提高实验室的生产力，Thermo 都会在这里为他们提供支持。他们由 90,000 多名员工组成的全球团队通过行业领先的品牌（包括 Thermo Scientific、Applied Biosystems、Invitrogen、Fisher Scientific、Unity Lab Services 和 Patheon）提供无与伦比的创新技术、购买便利和制药服务组合。关于 MSAIDMSAID 官网：https://msaid.de/MSAID GmbH [ m s e d] 改变了科学家分析蛋白质组学数据的方式。MSAID 是德国慕尼黑工业大学蛋白质组学和生物分析系主任的私人控股信息学分拆公司。该公司由一个跨学科的科学家团队创立，其愿景是为蛋白质组学领域提供更好的计算解决方案。该团队成员在蛋白质组学数据的获取、分析和解释方面拥有极其出色的业绩记录和长期的专业知识。作为蛋白质组学人工智能的领导者，他们用强大的、基于人工智能的解决方案取代当前的算法，并为更深入、更可靠的蛋白质组学数据查询方式铺平道路。相关报道：https://www.biospace.com/article/releases/innovative-approach-redefines-data-analysis-in-proteomics-research/?keywords=AI

今年的核心技术创新大多集中在人工智能领域。　　从蛋白质工程到3D打印再到深度伪造(deepfake)，《自然》细数了今年值得关注的七大技术。　　面向蛋白质设计的深度学习　　20年前，华盛顿大学的David Baker和同事取得了一个重要突破 ：他们用计算工具从头设计了一种全新的蛋白质。“Top7”能按预期折叠，但它是惰性的：没有实际的生物学功能。如今，从头开始(de novo)的蛋白质设计已经成熟，成了生产定制酶和其他蛋白质的实用工具 。“这个技术现在很强大，”与Baker团队合作设计基于蛋白的疫苗和药物递送载体的华盛顿大学生物化学家Neil King说，“一年半前还不可能的事，现在说做就做。”　　这些进展大部分来自蛋白质序列与结构关联数据集的不断扩充。当然，深度学习这种复杂的人工智能(AI)技术也功不可没。　　“基于序列”的策略利用ChatGPT背后的大语言模型(LLM)(见“ChatGPT?也许明年吧”)。这种策略将蛋白质序列看作由多肽“单词”组成的文档，这些算法能拆解真实蛋白质结构的模式。“它们能学习底层语法。”西班牙巴塞罗那分子生物学研究所的蛋白生物化学家Noelia Ferruz说。2002年，她的团队开发了名为ProtGPT2的算法，能不断输出在实验室合成时稳定折叠的蛋白质[1]。Ferruz参与开发的另一个工具名为ZymCTRL，能利用序列和功能数据设计自然存在的酶家族的成员[2]。　　ChatGPT?也许明年吧　　读者可能已经发现了今年的一个突出主题：深度学习技术的巨大影响。但有一个工具没有进入今年榜单：热度很高的人工智能(AI)对话机器人。ChatGPT及其同类已然进入了研究人员的日常生活，还入围了《自然》2023年度十大人物。《自然》9月的一份问卷的受访者将ChatGPT列为最实用的AI工具，并看好它在处理编程、文献综述和行政任务上的潜力。　　这类工具也有促进公平的意义，能帮助英语非母语者润色文章，让他们的文章发表和晋升道路更顺利。不过，许多这类应用更多是节省劳力而不是改变研究过程。此外，超过2/3的问卷受访者都认为ChatGPT的误导或虚假回复是个需要担心的老问题。虽然值得观察，但这些工具还需要慢慢改进，才能在科研世界发挥更大的作用。　　“基于序列”的方法能利用并调整现有蛋白特征构建新框架，但它们在定制化设计结构元素或特征方面的效率不高，比如以可预测的方式与特定靶点结合的能力。“基于结构”的方法在这里更合适，这类蛋白质设计算法在2023年也取得了有目共睹的进展。其中最精巧的一些算法使用“扩散”模型，扩散模型也是DALL-E这类图像生成工具所使用的模型。这些算法最初的训练目标是清除来自大量真实结构的计算机生成噪音，通过学习如何从噪音中区别真实结构元素，它们能形成生物学上可行的，由用户定义的结构。　　Baker实验室开发的RFdiffusion软件[3]以及马萨诸塞州Generate Biomedicines开发的工具Chroma便是这种策略的集大成者。Baker团队使用RFdiffusion改造能与靶标形成紧密界面的新型蛋白，得到能与界面完美结合的设计，Baker说道。RFdiffusion的一种新型“全原子”迭代[5]让设计师能用计算机围绕非蛋白靶标(如DNA、小分子，甚至是金属离子)塑造蛋白质。由此获得的各种功能为工程改造酶、转录调控因子、功能性生物材料等打开了新大门。　　“深伪”检测　　去年，面向公众的生成式AI算法突飞猛进，合成完全人造但逼真的图像和音视频变得易如反掌。合成作品虽然能带来欢乐，但考虑到持续的地缘政治冲突和近在咫尺的美国大选，社交媒体被武器化的机会也多了起来。　　纽约州立大学布法罗分校的计算机科学家SiweiLyu见过无数AI生成的与巴以冲突有关的“深伪”图像和音频。这只是最新一集猫捉老鼠游戏：一边有人用AI生成欺诈内容，一边是Lyu等社媒识伪人员努力去发现和拦截。　　一个识别办法是让生成式AI开发者在模型输出内容中加入隐藏信号，比如为AI内容打上水印。其他办法则从内容本身下手。比如一些被篡改的视频会将公众人物的某些面部特征替换成别人的特征，而新算法能在替换特征的边界发现人工痕迹，Lyu说道。个人外耳的特殊褶皱也能揭示脸部和头部的不匹配，牙齿的不规则能揭露改动过的对口型视频，这种经过数字处理的视频能让一个人说一些他们没说过的话。AI生成的照片也是个难题，而且是个不断变化的目标。2019年，意大利那不勒斯腓特烈二世大学的媒体识伪员Luisa Verdoliva协助开发了FaceForensics++，这个工具能发现用多款常用软件改动过的面部特征[6]。但图像识伪技术具有主题和软件特异性，泛化难度高。她说：“你无法做出一个通用检测器——这太难了。”　　此外还有执行的问题。美国国防高级研究计划局的“语义取证”(Semantic Forensics)项目开发了一个深伪分析工具，但据《自然》报道，各大社交媒体网站并没有将其列为常用工具。提高这类工具的可及性或能增加使用率，为此，Lyu的团队开发了DeepFake-O-Meter[7]，这个中心化公共算法数据库能从不同角度分析视频内容，发现深伪内容。这类资源很有帮助，但与“AI诈骗”可能是场旷日持久的搏斗。　　大片段DNA插入　　2023年末，美国和英国的监管机构批准了首个面向镰状细胞病和输血依赖型β地中海贫血症的CRISPR基因编辑疗法——宣告基因组编辑作为临床工具的巨大成功。　　CRISPR及其衍生工具利用可编程的短RNA 将切割DNA的酶(如Cas9)引导至特定的基因组位点。这类技术在实验室常被用来使有缺陷的基因失效，引入小的序列改变。以精准且可编程的方式插入更大的DNA序列很难，但新技术能替换缺陷基因的关键片段或是插入全功能性基因序列。斯坦福大学的分子遗传学家Le Cong和同事正在研究单链退火蛋白(SSAP)，这种源自病毒的分子能介导DNA充足。当与CRISPR–Cas系统结合时——该系统中Cas9的DNA切割功能已失效——这些SSAP能让多达2千碱基的DNA精准插入人类基因组。　　其他技术使用名为“先导编辑”(prime editing)的基于CRISPR方法，引入能选择性招募酶的“landing pad”短序列，反过来再将DNA大片段精准插入基因组。2022年，麻省理工学院的基因组工程师Omar Abudayyeh和Jonathan Gootenberg就和同事首次描述了“基于位点特异性靶向元件的可编程添加”(PASTE)，这种技术能精准插入最多36千碱基DNA[8]。PASTE尤其适合用于对患者体内提取的培养细胞进行体外修饰，Cong说，其背后的先导编辑技术已在迈向了临床研究。但对人体细胞的体内修饰来说，SSAP或是一个更紧凑的工具：庞大的PASTE系统需要用三个独立的病毒载体递送，使其编辑效率低于只要两个成分的 SSAP系统。不过，即使是相对低效的基因替换策略也足以缓解许多遗传病的影响。　　这类技术不仅能影响人类健康。中国科学院的高彩霞开发的PrimeRoot技术利用先导编辑引入特定靶点，酶可以利用这些靶点向水稻和玉米中最多插入20千碱基的DNA[9]。高彩霞认为这项技术能广泛用于提高作物的抗疾病和抗病原体能力，推动基于CRISPR的植物基因组工程创新。她说：“我相信这种技术能用于任何一种植物。”　　脑机接口　　Pat Bennett的语速比常人慢，有时还会用词不准。由于患有肌萎缩侧索硬化症这种运动神经元疾病，比起之前话也不能说的她，现在的她已经进步了很多。　　Bennett的康复要感谢美国斯坦福大学神经科学家Francis Willett和他在BrainGate合作组的同事开发的先进的脑机接口(BCI)装置[10]。Willett和同事在Bennett的脑内植入了追踪神经元活动的电极，然后训练深度学习算法将这些信号翻译成语音。经过几周的训练，Bennett每分钟能说62个英文单词，词汇量为12.5万——是讲英语的普通人的两倍词汇量。“这也太厉害了，他们交流的速度。”匹兹堡大学开发BCI技术的生物工程师Jennifer Collinger说道。　　脑机接口技术让Pat Bennett(就坐者)恢复了说话能力。来源：Steve Fisch/Stanford Medicine　　过去几年里，有好几个像BrainGate试验这种验证BCI技术如何帮助重度神经损伤患者重获技能和独立性的研究。这当中的部分进展来自对各种神经疾病患者脑内功能性神经解剖学知识的缓慢积累，BrainGate合作组主任、美国布朗大学神经学家Leigh Hochberg说，但机器学习驱动的分析技术极大推动了这些知识的应用，这些技术告诉我们如何才能更好地插入电极并解码采集到的信号。　　研究人员还在用AI语言模型加速对患者试图交流内容的解读——本质上就是对大脑的“自动填空”。这是Willett研究的核心内容，也是加州大学旧金山分校的神经外科医生Edward Chang的团队的研究目标[11]。在后一项工作中，一种脑机接口神经装置能让一名中风后失语的女性以每分钟78个英文单词的速度交流——几乎是平均英文语速的一半，是该女性在语音辅助装置下的5倍速以上。该领域在其他方面也有进展。2021年，Collinger和匹兹堡大学的生物医学工程师Robert Gaunt在一名四肢全瘫人士的运动和躯体感觉皮质内植入电极，以实现对机械臂的快速精准操控以及触觉感知反馈[12]。BrainGate和荷兰乌得勒支大学医学中心也分别在开展这方面的临床研究，测试一种能让瘫痪人士操控计算机的系统——这是脑机接口装置的首个由工业界赞助的试验。　　身为重症监护专家，Hochberg迫切想要在残疾最重的患者身上使用这些技术。随着脑机接口技术的不断进步，他发现该技术也很适合治疗中度认知损伤和心理健康问题，如情绪障碍等。他说：“使用脑机接口的闭环神经调控系统或能帮助很多很多人。”　　超强分辨率　　Stefan Hell、Eric Betzig和William Moerner被授予2014年诺贝尔化学奖，奖励他们打破了限制光谱空间分辨率的“衍射极限”(diffraction limit)，使分辨率达到几十纳米尺度，让各类分子尺度的成像实验成为可能。不过，一些研究人员还想更进一步，并且进步神速。“我们想缩小从超分辨显微镜到冷冻电镜这类结构生物学技术的差距。”德国马克斯普朗克生物化学研究所的纳米技术研究员Ralf Jungmann说道，他指的是一种能以原子尺度分辨率重建蛋白质结构的技术。　　Hell和他在马克斯普朗克多学科科学研究所的团队在2022年末初涉该领域，他们的技术名为MINSTED，能用一种特殊的光学显微镜以2.3埃(ångström)——约1/4纳米——的精度分辨个体荧光标记[13]。　　新型技术能让传统显微镜达到类似的分辨率，比如Jungmann和他的团队在 2023年描述的一种策略用不同DNA片段给单个分子做标记[14]。这些分子再用染料标记的互补DNA片段检测，这些片段能与它们的靶标瞬时反复结合，从而让个别的荧光“闪”点在同步成像时模糊成团状。这种通过顺序成像增强分辨率(RESI)技术或能分辨DNA片段上的个体碱基对，用标准荧光显微镜达到埃尺度分辨率。　　这种“一步纳米级膨胀”(ONE)显微镜技术由德国哥廷根大学医学中心的神经科学家Ali Shaib和Silvio Rizzoli领导的团队开发，无法完全实现这种尺度的分辨率。不过，ONE显微镜技术提供了前所未有的机会，能对分离后或细胞内的个体蛋白和多蛋白复合物的精细结构直接成像。　　名为RESI的成像形式或能对DNA内的个体碱基对进行成像。来源：Max Iglesias, Max Planck Institute of Biochemistry　　ONE是一种基于膨胀显微镜技术的方法，需要将样本中蛋白质化学耦合到水凝胶基质上，使蛋白质断裂，再让水凝胶体积膨胀1000倍。碎片会向各方向均匀膨胀，保留蛋白质的结构，并能用标准的共聚焦显微镜解析相隔几纳米的特征。“我们取了抗体放在凝胶里，膨胀后做标记，然后喊道，‘哇我们看到Y型了!’”Rizzoli在提到这些蛋白的特征形状时说道。　　Rizzoli说，ONE显微镜技术或有助于揭示构象动态的生物分子的信息，或根据血液样本对蛋白质错误折叠疾病(如帕金森病)进行视诊。Jungmann也很期待将RESI用于记录疾病中个体蛋白的重组或是对药物的反应。它甚至有望进一步提升分辨率。“也许空间分辨率的极限还没有到头，”Jungmann说，“也许还能更好。”　　细胞图谱　　如果你想找一家咖啡店，谷歌地图能给出附近的选择，并告诉你怎么过去。而更复杂的人体地图却没有类似导航，好在多个细胞图谱项目的持续进展或很快绘制出生物学家翘首以盼的全组织细胞图谱，这些进展来自单细胞分析和“空间组学”技术的进步。　　这其中规模最大可能也是目标最高的项目是“人类细胞图谱”(HCA)。该合作组2016年由英国威康桑格研究所的细胞生物学家Sarah Teichmann和如今在加州Genentech生物科技公司担任研究与早期开发主管的Aviv Regev发起。该项目聚集了近100个国家的约3000名科学家，使用来自1万名供体的组织。包括HCA在内的这个生态系统凝聚了各式各样的细胞与分子图谱计划，包括人类生物分子图谱计划(HuBMAP)和创新性神经技术大脑研究(BRAIN)细胞普查网络(BICCN)，两个计划都由美国国立卫生研究院资助，此外还有华盛顿的艾伦脑科学研究所资助的艾伦脑细胞图谱(Allen Brain Cell Atlas)。　　斯坦福大学基因组学家、HuBMAP管理委员会前联合主席Michael Snyder表示，这些计划在一定程度上归功于在单细胞水平上解码分子内容分析工具的开发和快速商业化。比如，Snyder的团队会定期使用加州10X Genomics的Xenium平台进行空间转录组学分析。这些平台可每周对4个组织样本的400个基因的表达同时分析。基于多重抗体的技术，如马萨诸塞州Akoya Biosciences的PhenoCycler平台，能让该团队以单细胞分辨率追踪大量蛋白质，并能实现3D组织重建。其他“多组学”方法能对同一细胞的多个分子类别进行同步分析，包括RNA表达，染色质结构和蛋白质分布。　　人体肺部的细胞图谱描绘了不同细胞类型，以及它们如何受到调控。来源：Peng He　　去年有几十个研究报道了利用这些技术在器官图谱上取得的进展。比如6月，HCA就发表了对49个人体肺数据集的综合分析[16]。Teichmann说：“有了肺部的清晰图谱，就能了解肺纤维化、不同癌症甚至是COVID-19中的变化。”2023年，《自然》发表了来自HuBMAP计划的论文合集，《科学》发表了来自BICCN计划的论文合集。　　不过，仍有大量工作需要完成——Teichmann估计至少还要5年时间HCA才能完成任务。但最后的图谱将意义巨大。Teichmann预计使用图谱数据指导组织和细胞特异性药物寻靶，而Snyder迫切想要了解细胞微环境如何帮助我们了解癌症和肠易激综合征这类复杂疾病的风险和病因学。“我们在2024年能解决这些问题吗?我不认为，这是个需要很多年才能回答的问题，”Snyder说，“但它对整个领域的推动不容小觑。”　　纳米材料3D打印　　很多事情在纳米尺度上都会变得奇特而有趣。这会增加材料科学的预测难度，但也意味着纳米尺度工程师能构建有特殊性能的轻量级材料，比如高强度，与光或声的特殊作用，以及更好的催化或储能能力。　　目前已有不少精准构建这类纳米材料的策略，大部分使用激光诱导光敏材料实现图案化“光聚合”(photopolymerization)，过去几年里，科学家成功克服了影响这些技术广泛应用的诸多限制。　　研究人员使用水凝胶构建了微尺度金属结构。来源：Max Saccone/Greer Lab　　一个障碍是速度，佐治亚理工学院工程师Sourabh Saha表示，利用光聚合的纳米结构组装的速度是其他纳米尺度3D打印技术速度的约三个数量级。这在实验室或许绰绰有余，但对于大规模量产或工业流程还是太慢了。2019年，Saha和香港中文大学机械工程师Shih-Chi Chen与同事证明，他们能用图案化2D光片加速光聚合，而不需要传统的脉冲激光[17]。Saha说：“这能把速度提高1000倍，同时还能保持100纳米的特征。” Chen等研究人员的后续工作发现了实现更快纳米制造的其他方法[18]。　　另一大挑战是：不是所有材料都能通过光聚合直接打印，比如金属就不行。但加州理工学院的材料科学家Julia Greer提出了一种很聪明的办法。2022年，她和她的同事描述了一种方法，让光聚合水凝胶作为微模板，再注入金属盐，加工时能使该金属在收缩的同时形成模板结构[19]。虽然这一技术一开始的目标是微观结构，但Greer团队也将这一策略用于纳米制造，他们团队很看好该技术用于从高熔点金属和合金制造功能性纳米结构的潜力。　　最终一个障碍是经济上的，也是最难攻克的。Saha指出，光聚合方法使用的许多基于脉冲激光的系统成本可达50万美元。但现在也有更多实惠的选择。卡尔斯鲁厄理工学院的物理学家Martin Wegener和他的同事研究了比标准脉冲激光更便宜、紧凑、耗能更少的持续激光[20]。而且Greer创办了一个公司，对制造纳米架构金属层的工艺进行商业化，或能用于制造下一代防弹衣或超耐用和耐冲击航空器外壳等 。　　参考文献：　　1.Ferruz, N., Schmidt, S. & Höcker, B. Nature Commun. 13, 4348 (2022).　　2.Munsamy, G., Lindner, S., Lorenz, P. & Ferruz, N. ZymCTRL: A Conditional Language Model for the Controllable Generation of Artificial Enzymes (MLSB, 2022).　　3.Watson, J. L. et al. Nature 620, 1089–1100 (2023).　　4.Ingraham, J. B. et al. Nature 623, 1070–1078 (2023).　　5.Krishna, R. et al. Preprint at bioRxiv https://doi.org/10.1101/2023.10.09.561603 (2023).　　6.Rössler, A. et al. Preprint at https://arxiv.org/abs/1901.08971 (2019).　　7.Li, Y., Zhang, C., Sun, P., Qi, H. & Lyu, S. Preprint at https://arxiv.org/abs/2103.02018 (2021).　　8.Yarnall, M. T. N. et al. Nature Biotechnol. 41, 500–512 (2023).　　9.Sun, C. et al. Nature Biotechnol. https://doi.org/10.1038/s41587-023-01769-w (2023).　　10.Willett, F. R. et al. Nature 620, 1031–1036 (2023).　　11.Metzger, S. L. et al. Nature 620, 1037–1046 (2023).　　12.Sharlene, N. et al. Science 372, 831–836 (2021).　　13.Weber, M. et al. Nature Biotechnol. 41, 569–576 (2023).　　14.Reinhardt, S. C. M. et al. Nature 617, 711–716 (2023).　　15.Shaib, A. H. et al. Preprint at bioRxiv https://doi.org/10.1101/2022.08.03.502284 (2023).　　16.Sikkema, L. et al. Nature Med. 29, 1563–1577 (2023).　　17.Saha, S. K. et al. Science 366, 105–109 (2019).　　18.Ouyang, W. et al. Nature Commun. 14, 1716 (2023).　　19.Saccone, M. A. et al. Nature 612, 685–690 (2022).　　20.Hahn, V. et al. Nature Photon. 16, 784–791 (2022).　　原文以Seven technologies to watch in 2024标题发表在2024年1月22日《自然》的技术特写版块上

截至2016年9月，共有32家精准医疗公司完成融资，其中A轮20家、B轮11家、C轮1家 共有9家公司得到亿元以上的融资。这当中绝大部分是基因测序公司，缺乏核心技术与较好的营业模式。围绕着基因测序是否存在“泡沫”，近期在业界掀起激烈讨论。　　基因测序领域是否真的已经过热?　　分享投资享投就投投资经理张耀洋对基因测序领域有深刻理解，他将在以下分享中回答几个关键问题：　　基因测序是什么?主要应用在哪些方面?　　行业里什么公司能够建立自己的竞争壁垒?　　基因测序行业是否过热?　　近几年，尽管国家卫计委和CFDA对基因检测临床应用市场加强了监管，但目前国内市场上已有超过200家企业和机构从事基因检测相关业务。以下是网上统计的部分现有的基因检测服务机构：　　华大基因、博奥生物、贝瑞和康、诺禾致源、碳云智能、世和基因、泛生子、吉因加、百迈客生物、圣谷同创、康普森、嘉宝仁和、源宜基因、博淼生物、圣庭集团、中美泰和、斯克尔基因、华牛生物、微旋基因、安诺优达、基云惠康、爱普益、麦基诺基因、量化健康、诺赛基因、毅新兴业、博恒生物、百麦华康、华生恒业、路思达、鑫诺美迪、中科紫鑫、海克维尔、瑞德百奥、英木和、溯源精微、华弈生物、奥维森、布斯坦、信诺佰世、银河基因、华诺时代、药明康德、云健康、派森诺生物、晶能生物、美吉生物、宝腾生物、凡迪生物、佰真生物、南方基因、烈冰科技、生工生物、鼎晶生物、锐翌基因、欧易生物、翰宇生物、泛亚基因、尤尼曼、联合基因、吉玛生物、康成生物、赛安生物、吉凯基因、上海敏芯、阿趣生物、博苑生物、丰核信息、生咨生物、英拜生物、凌科生物、泉脉生物、卓立生物、达迈生物、基因科技、基龙生物、源奇生物、赛优生物、湘雅医学检验所、希匹吉生物、吉凯基因、百世嘉、派航生物、思路迪、锐翌生物、惠研生物、嘉因生物、允英医疗、虹舜生物、捷易生物、祥音生物、伯豪生物、千年基因、博大威康、易基因、海普洛斯、瀚海基因、裕策生物、蓝图基因、普元科技、早知道科技、英马诺生物、恒创基因、瑞奥康晨、华因康、达安基因、拓普基因、基准医疗、锐博生物、燃石科技、基迪奥生物、永诺生物、坤图生物、美格生物、金域检验、瑞科基因、赛哲生物、洪祥生物、贝达药业、谷禾生物、浙江天科、中翰金诺、杭州英睿、壹基金、然钠生物、晶佰生物、联川生物、奥拓生物、艾迪康医学、迪安诊断、博圣生物、菲沙基因、康圣环球、贝纳基因、生命之美、数桥科技、锦奥生物、大众源生、帕诺米克生物、金唯智生物、贝斯派生物、天昊生物、苏州生物医药创新中心、 Qiagen、赛业生物、中宜金大、亿康基因、所罗门兄弟医学、迪康金诺、广而生物、苏博生物、锐创生物、健海生物、盘古基因、天津生物芯片、国信凯尔、先导药物̷̷　　基因测序，或称DNA测序，是指分析特定DNA片段的碱基序列，也就是测定DNA上的腺嘌呤(A)、胸腺嘧啶(T)、胞嘧啶(C)与鸟嘌呤的(G)的排列方式。这里说基因测序主要是为了区分两个概念，基因检测和基因测序。这两个概念比较容易搞混。　　基因检测包括：PCR，FISH，芯片技术，基因测序。基因测序技术是基因检测的一种。基因测序目前主要有一代测序 (Sanger测序)、二代测序 (illumina/Life Tech)、三代测序 (单分子测序)等。　　PCR、FISH和芯片技术，主要是通过已知序列去调查特定确定的片段序列或位点的有或无，重点在“检”，而基因测序技术是把基因序列上的核苷酸一个一个的测出来，重点在“测”。相比较而言，基因测序的精准度最高，随着基因测序的成本下降，最终测序技术将取代前三种技术。目前应用最广的是二代测序，即NGS。　　整个基因测序行业，上游的仪器制造已经被illumina、life tech等少数几个公司垄断，中上游的试剂盒产品大部分并不具备技术壁垒，所以主要的机会都在中下游的服务应用。　　基因测序应用的分类　　基因测序的应用主要可以分成两部分：一部分是非人类基因组应用，另一部分可以归为与人类基因组及健康疾病相关应用。　　(一)非人类基因组应用包括：科学研究、农业应用、环境污染监测等。　　科学研究主要包括：基础科学研究、生物多样性保护。农业应用主要包括：遗传育种、食品及药材鉴定。环境监测主要包括微生物测序。这部分业务多来自政府的政策性投入。　　(二)与人类基因组及健康疾病相关的应用主要包括：司法鉴定、消费级应用、医疗级应用三大类。精准医疗中的基因测序属于这里的医疗级应用。　　1、司法鉴定　　司法鉴定的需求主要来自于政府法务部门的刚需，这是一块稳定的市场，且高毛利，可以带来稳定的现金流。 司法鉴定对基因检测技术要求相对于消费和医疗级应用并不高，壁垒在于政府渠道并与政府部门形成稳定的合作关系。这种类型的公司有一定的投资价值。　　2、消费级应用　　消费级应用的测序公司在市场上有一些，主要涉及人类的一些个性特征性基因检测如天赋基因，酒精耐受，家族起源分析等，再就是根据相关基因营养学提供保健、健身、体重控制等保健服务，还有基于相关基因的易感或慢性疾病预防。由于目前这些检测主要的依据来自于科学研究文献，但相关知识、数据积累不够，检测分析结果跟事实并没有百分百的对应关系，参考意义有限，因此消费者对相关产品的购买有非常大的弹性和不确定性，非刚性需求。　　个人消费端市场目前比较混乱，没有形成规范。其中，早期开展的普通人个人基因组疾病风险预测，目前被FDA归为医疗设备进行管理，停止不具备医疗资质的公司开展相关的业务，表明了FDA对疾病风险预测业务的严谨态度。　　这类公司中，代表性的如google旗下的23andMe。　　消费级的应用，目前的问题在于产品不成熟和需求的不确定。这种类型的公司，如果盈利模式单单只是通过对消费者提供这种服务，很难实现盈利，投资存在一定的风险性。　　但随着研究的深入，数据、知识的积累，基因与环境作用的机理的发现，在保健市场和疾病防治、慢病防治领域，有一定的市场空间。美国保健品市场在 100-300亿美元，中国保健品市场规模在2000亿元，预计到2020年将达到4000亿元，在保健品服务市场上，以基因检测作为保健养生的前导服务，与传统保健服务相结合，可以对保健服务进行优化。　　另外，如果这种公司，在给消费者提供消费级服务的同时，跟消费者签订协议，要求可以将其的基因组检测结果免费用于科学研究用途，那么，这类公司就会变为数据公司，后面的估值逻辑可能就变得不一样了。例如23andMe公司，这几年通过在网上销售个人基因检测服务，已经收集了超过一百万例标本数据，当然这个过程是烧了不少钱的。这一百多万例人的基因组标本是个宝库，很多药厂、医疗机构和科研院所都可能是潜在的服务客户。　　如23andMe与Genentech公司合作，就向其提供部分数据库，以帮助其对3000多名帕金森患者做全基因组测序，以进行后续的相关治疗药物研发。　　▲23andMe的产品资料　　3、医疗级应用　　医疗级应用是基因测序行业的主要应用发展方向，也是本文的讨论重点。 根据市场反馈的情况以及咨询机构的测算，未来其在基因测序所有应用中所占比例会越来越大，最终将超过70%。　　目前，医疗级应用主要有：生殖健康 (NIPT、植入前胚胎遗传学诊断)、遗传性疾病检测、心血管疾病、感染性疾病、药物基因组学及新药研发、体检及疾病筛查、医学基础研究、肠道微生物宏基因组、肿瘤诊断及治疗等。医疗级应用的基因测序技术，是精准医疗重要的组成部分，是基因测序技术应用的热点。　　这些应用，从技术上来说，可以大致分成两类，一类是验证性的检测，一类是探索性的检测。　　验证性的检测已经有比较完整的知识依据和对疾病诊断的标准，如生殖健康领域的NIPT检测，有明确的诊断标准和检测SOP，主要针对13、 18、21号染色体的三体检查，这类公司对技术团队的要求不高，因此市场以营销和普及为导向，尽管有一定的市场空间，但由于没有竞争壁垒，目前基本上已经没有什么再投资的价值。　　而带有探索性的复杂的检测，例如肿瘤诊断及治疗，需要高通量测序，检测出的突变结果可能没有明确的标准，需要探索和研究，对团队技术要求高。　　▲NIPT检测　　以市场规模最大的肿瘤检测方向为例：　　根据illumina的测算，在所有这些应用中，目前针对人类第一大杀手疾病——肿瘤的基因测序将会占比最高，市场需求最大。　　关于国内的肿瘤测序市场规模方面，可以做个简单的测算，目前每年新增癌症患者300万人左右，且发病率呈上涨趋势。每个病人的诊疗花费大约在10万，整个市场规模大约在3000亿，而根据医疗过程中，药、检、诊所占的比例，肿瘤的基因诊断市场规模可达百亿级别。　　肿瘤本身是一种基因病，肿瘤细胞的基因在不断的发生突变，肿瘤组织是动态变化的，每个时期所检测出来的基因组可能都有发生变化，目前相关的知识和数据均处在摸索和积累阶段，仍然需要不断的临床实践和研究投入。　　关于肿瘤的NGS基因检测，目前主要有两类，一类是实体瘤的突变基因组panel测序，一类是外周血的ctDNA检测。ctDNA是液体活检的一部分，液体活检还包括CTC和外泌体的检测。　　开发实体瘤NGS panel的代表公司有Foundation Medicine (FMI)，该公司的主要产品 FoundationOne检测315个癌症相关基因的编码区和28个基因内含子的重排区，其检测方法2013年在Nature Biotechnology上发表。但正如MD-anderson癌症中心的病理专家指出，实体瘤NGS panel只是测量实体肿瘤的某一时刻的状态，而不能追踪到肿瘤发生的全过程，人体内肿瘤的状态是会随着时间不断变化的。如对于已经发生转移的癌症患者，如果仅仅取某个部位的癌组织，并不能反应患者的整体情况，但对所有癌组织都取样又不好操作。并且，实体瘤组织活检的相对滞后性对患者的治疗也不利。　　▲FoundationOne的主要检测项目　　ctDNA的监测则只需要外周血标本，可以实时开展。外周血中的ctDNA的含量与肿瘤负荷及肿瘤进展相关，通过NGS对ctDNA进行定量分析，可以更早的发现肿瘤的变化。　　▲ctDNA检测　　ctDNA另一个应用是肿瘤的早期筛查。最新的研究证明ctDNA在肿瘤早期已存在于外周血中，如果开发出高灵敏的检测方法，可以作为很好的先导指标，较影像学及其他检测更早的发现肿瘤的发生。　　另外，在肿瘤的治疗过程中，ctDNA也能较好的监测肿瘤的复发及状态变化，对残留的微病灶进行 (MDR)进行监控。　　ctDNA的检测相对于实体瘤的NGS panel检测要求更高一些。较早进入ctDNA检测领域的代表公司如约翰霍普金斯大学创立的PGDx公司，该公司在2014年获得了无细胞DNA分析的许可，目前其在ctDNA领域有多项领先技术。　　　　▲PGDx公司的ctDNA检测产品：PlasmaSELECT 64　　目前，Illumina、塞默飞、FMI等公司均在研发ctDNA检测。如Illumina公司在2015年投资4000万美元的Grail 公司，据FastCompany报道，近期有望完成一笔17亿美元的融资该公司计划，以在英国开展涉及50万人的大型ctDNA临床试验，目的正是为了划定正常人的ctDNA基线，从而开发设计出肿瘤早筛产品。　　行业里什么公司能够建立自己的竞争壁垒?　　实际上，基因测序服务并非大家通常所理解的仅仅是测序，这只是其中的一步。整个过程实际上包括： 样本处理(提取、建库及捕获)，上机测序，架构算法及数据处理，医学注释对应解读及问题解决。　　在这四个步骤中，除了上机测序只需要买illumina等公司的测序仪直接测，没有什么壁垒之外，其他三个步骤各公司之间差异大，均可形成壁垒。　　以肿瘤的ctDNA检测为例，因为血液中的ctDNA含量低，捕获技术显得尤为重要。目前主要的方法有罗氏旗下的NimbleGen在2014 年发布的CAPP-seq技术，以及约翰霍普金斯PGDx的Bert教授发明的Safe-SeqS技术，文后附参考文献。目前市场上做ctDNA的公司基本都是采用这两种技术。另外，贝瑞和康的cSMART捕获技术仅用于NIPT，还没有应用于肿瘤的文献及报道。上面两种技术虽然已经公开报道，但是每个公司的实验室掌握情况可能并不相同。 据我们调研的一家公司，他们在做ctDNA检测时，捕获技术的实验摸索就花了一年多的时间，对分子实验团队的要求比较高。　　架构算法方面，虽然有传统的开源算法可以模仿，但这些算法最开始主要应用于科研领域，准确度方面还有很大的提升空间，因此需要专业的生物信息团队进行优化提升。因为在测序的医疗应用方面，精准的要求是首要的，即患者基因有什么样的变化，数据必须百分百的准确得到。从测序仪测序得到的原始数据，需要后期经过基因组的比对，数据的过滤筛选等多个步骤才能得到基因组上的变异信息，从而为疾病的诊断和治疗提供参考。基因数据分析和解读也是基因测序服务的关键环节。　　最后是医学注释和解读，拿到了准确的患者基因情况，需要根据最新的临床医学研究进展，对患者的基因情况进行医学解读，这就对医学解读团队提出了很高的要求，需要既懂得生物信息学的临床医学研究生来完成工作。因为目前对肿瘤的认知还在不断进步中，因此，这部分工作还带有一定的探索性，除了对既有的知识的认知，还需要一定的研究分析能力，以发现新的突变和药物靶点。　　另外，标本数据的积累，数据库的构建也十分重要，这需要生物信息团队和医学解读团队协作来完成，对硬件和软件都有较高的要求。这类公司通常都有自己的数据库，并且都在不断的收集数据。　　高水平的医疗级基因测序服务公司仍然是投资市场上的稀缺标的　　因此，一家完善的医疗类基因测序公司，至少包括完整的分子实验团队、生物信息团队和医学解读团队。按照这个能力的标准要求，实际上，国内市场上的能有这样水平的基因测序公司不超过十家，即使是卫计委发放试点牌照的一些LDT试点单位也未必能做到。　　另外，还有一个比较标准是国家卫计委临检中心组织的临床医学实验室的室间质评，符合一定标准的实验室参与评比，由卫计委打分给出最终的评判结果。　　基因测序重点在诊，而对于患者而言，诊断之后，重点在治。因此，行业内一些优秀的公司，除了在肿瘤DNA的测序上不断改进升级，也像 23andMe一样，向下游的疾病治疗进行延伸，与制药公司及生物技术公司合作开展治疗方法的研发和药物的研发，如细胞免疫治疗、靶向药物研发。　　除了肿瘤之外，遗传性疾病的NGS检测，植入前胚胎遗传诊断，目前行业增速也非常快。在药物基因组学、感染性疾病、心血管疾病、肠道微生物宏基因组学领域，NGS都有非常好的应用前景。　　▲肠道微生物宏基因组检测应用　　最后回到开头，基因测序是否过热?根据上面的分析，基因测序的应用领域广泛，行业内的公司并非全部都扎堆在精准医疗的诊断领域，并且实际上，高水平的医疗级基因测序服务公司仍然是稀缺标的。　　前段时间，礼来公司的轻度阿尔茨海默病药物Solanezumab倒在了三期临床，上十亿美金的研发打了水漂。 在医疗行业中，相比起制药来说，基因测序行业的沉没成本要小得多。再从整个资本市场来看，钱多而优质资产少，这种现象并非医疗领域独有。　　因此，目前资本在优质的基因测序公司的投入上，仍然是不够的。

2019年，BioArt曾解读Nature Reviews Cancer上的一篇观点文章（这篇观点文章是3月发表），讲述了染色体外DNA的（Extrachromosomal DNA，ecDNA）过去和未来（详见BioArt报道：特别推荐丨环状DNA的过去和未来），详细介绍了癌基因在ecDNA上扩增的重新发现的过程，强调ecDNA在肿瘤发病机制和加速癌症进化中的重要性。然而ecDNA的结构如何呢？同年11月21日，美国加州大学圣迭戈分校的Paul Mischel教授团队（注：Mischel正是Nature Reviews Cancer的通讯作者之一另外在2017年，Mischel团队曾发表一篇Nature文章揭示了染色体外癌基因扩增与肿瘤的关系）发表了Nature文章对ecDNA进行了详细解析，利用各种技术手段证明了ecDNA的存在形式是—环状，即ecDNA变成了eccDNA（详见BioArt报道：Nature亮点 | 吴思涵等首次解析肿瘤染色体外DNA的环状结构与功能）。功能上，eccDNA在癌症中扮演了重要的角色，尤其是原癌基因（详见BioArt报道：Nat Genet 丨ecDNA：在癌症基因组图谱上画出浓墨重彩的一笔）；来源上，eccDNA不仅来自于染色体，甚至可以整回到染色体中（详见BioArt报道：再一篇！Nat Genetics报道染色体外环状DNA新功能：驱动神经母细胞瘤基因组重排），那么，还有一个问题，eccDNA是否有序列或位置特异性，表观遗传学领域大佬哈佛医学院张毅教授于今年10月20日在Nature上给出了否定的回答，并提到eccDNA可能是基因组DNA随机断裂产生片段的环化产物（详见BioArt报道：专家点评Nature | 突破！张毅团队揭秘染色体之外环状DNA的前世今生）。再回到癌症，基因扩增对于癌症的发展“功不可没”，其扩增可以分为染色体外扩增（如双微体，double minutes，DM）和染色体内扩增（如均匀染色区，homogeneously staining regions，HSR）。除了DM和HSR，还有一种是巨型标记染色体（giant marker chromosomes）或者新染色体（neochromosomes）。这些概念也说明了癌症基因扩增中演化的复杂性。尽管扩增演化中的部分形式的机制已经相对比较明确了，比如串联重复等，但大部分还是不甚清楚。2021年11月15日，德国科隆大学儿童医院Matthias Fischer在Nature Genetics上发表了文章Chromothripsis followed by circular recombination drives oncogene amplification in human cancer，利用小儿神经母细胞瘤的全基因组测序发现一种新型扩增，并命名为“地震扩增”（seismic amplification，注：这一术语原本属于地质学或者地震相关学科），这一扩增的特点为多重重排和不连续的拷贝数，并且在38种不同类型肿瘤的发生率为9.9%（在38种不同类型肿瘤共计2756例病人中，出现例数为274，占9.9%）。机制上，地震扩增起始于染色体碎裂，产生染色体外环状DNA，之后是环状重组，由此导致原癌基因拷贝数增加、表达升高，从而促进癌症的发生。首先，研究人员检测了79例神经母细胞瘤样本的全基因组数据，对其基因扩增进行了详细分析，并将经历过14次及以上内部重排的扩增子定义为“地震扩增”。根据这一定义，神经母细胞瘤中228个扩增子中有20个属于“地震扩增”，并且影响了79例样本中的19例。其热点区域主要有两个，2p24（内部有MYCN）和12q13/12q15（内部有CDK4和MDM2）。除了神经母细胞瘤，研究人员进一步分析了TCGA上37种不同类型癌症的2677个肿瘤样本，对其“地震扩增”进行了描述。由于染色体碎裂可产生大规模的基因重组，研究人员比对了染色体碎裂和“地震扩增”的区域，发现77.6%的地震扩增子与染色体碎裂区域至少部分重合，其中34.9%是完全重合。同时研究人员排除了断裂—愈合—染色体桥循环（breakage-fusion-bridge cycles）是地震扩增起始事件的可能性。之后，研究人员对重排和扩增事件进行了分析，描述了“地震扩增”的过程模型：1）一个或多个染色体区域发生染色体碎裂；2）将随机片段整合为环状DNA；3）发生环状重组事件（这些环状重组事件与肿瘤细胞高频突变有关）；4）扩增区域或保留在双微体中、或以均匀染色区形式整合进染色体中、或形成新染色体。重要的是，“地震扩增”在肿瘤细胞中是稳定的，而非变化的。总之，该研究定义了一种复杂的基因扩增形式——“地震突变”，并描述了其扩增过程，为理解癌症基因组演化包括染色体外环状DNA提供了新的解读。原文链接：https://doi.org/10.1038/s41588-021-00951-7

DNA不仅可以按其序列编码信息，也可以按其形状编码信息。人类基因组被分割成由染色质纤维折叠成动态的层次结构组成的染色体。这种空间结构（包括许多染色质环）可以将远端元件拉近，并将转录活动组织到不同的区域，从而限制了DNA的调控和转录机制。而在癌症中，这种染色质环境则发生了深远的改变【1】。近年来，编码癌基因的环状染色体外DNA（ecDNA）被证明在癌症中广泛存在，是癌症基因组的普遍特征，也是人类癌症进展的有力驱动因素。ecDNA是共价闭合双链，不同于在健康体细胞组织中发现的千碱基大小的环状DNA，其大小从100千碱基到数兆碱基不等，且被高度扩增【1】。ecDNA缺乏着丝粒，并且在每次细胞分裂后随机分布在子细胞中，使得其可以快速积累，且可以选择具有耐药性或其他适应性优势的ecDNA变体【2】。ecDNAs可以重新整合到染色体中，因此也可能作为某些染色体扩增的前体【3】。ecDNA具有更高的染色质可及性而缺乏更高的染色质致密性，且包含内源性致癌基因增强子元件，这表明癌基因扩增子可能是通过调控依赖性来扩增转录的【1,4】。值得一提的是，ecDNA存在于正常染色体环境之外，但其在细胞核中的空间组织尚不清楚。此外，ecDNA可以在细胞分裂期间或DNA损伤后聚集，但此生物学后果也尚不清楚。2021年11月24日，来自美国斯坦福大学的Howard Y. Chang团队在Nature上在线发表题为 EcDNA hubs drive cooperative intermolecular oncogene expression 的文章，研究了致癌ecDNA的空间、表观遗传学和转录动力学，揭示了由聚集在间期细胞细胞核中的约10-100个ecDNA组成的ecDNA“中心”，可以驱动分子间增强子信号以促使癌基因表达扩增，从而作为癌基因协同转录的组合增强子平台。研究人员利用DNA荧光原位杂交（FISH）技术，使用靶向多个细胞系中的ecDNA扩增的癌基因的探针来观察间期细胞核中ecDNA的定位，包括前列腺癌细胞系PC3（MYC扩增）、结直肠癌细胞系COLO320-DM（MYC扩增）、多形性成胶质细胞瘤细胞系HK359（EGFR扩增）和胃癌细胞系SNU16（MYC和FGFR2扩增）。结果显示，在进行实验的所有ecDNA阳性癌细胞中，尽管有数十到数百个单独的ecDNA分子，这些ecDNA的DNA FISH信号在很大程度上都局限于间期细胞细胞核的特定区域，由此表明ecDNA彼此发生了强烈聚集，该特征被称为ecDNA“中心”。这些ecDNA“中心”所占据的空间比相同大小的相邻染色体片段大得多，提示它们由许多紧密聚集在该空间中的ecDNA分子组成。进一步实验发现，ecDNA的聚集可以发生在具有不同癌基因扩增的各种癌症类型和原发性肿瘤中。随后，研究人员通过联合DNA和新生RNA FISH，在PC3和COLO320-DM细胞系中观察MYC等位基因的活跃转录，并计算每个ecDNA分子的MYC转录概率。结果显示，大多数新生的MYC mRNA转录本来自ecDNA“中心”，而不是来自染色体位点。ecDNA“中心”上致癌基因的转录活性明显高于染色体位点，表明当同一细胞中有更多的ecDNA拷贝时，每个ecDNA分子转录癌基因的可能性更大，尤其是以ecDNA“中心”的形式。人类染色体8q24上的MYC癌基因是癌症中体细胞DNA重排的热点，在人类癌症中近30%的MYC扩增以ecDNA的形式存在，通常包含MYC和PVT1（浆细胞瘤变体转录本1，位于MYC 3’端55kb处，是人类癌症的常发断点）的5’端部分。MYC的两侧是超级增强子，以赖氨酸27处的组蛋白H3乙酰化（H3K27ac）和BET蛋白（如BRD4）为标记，MYC转录对抑制剂JQ1置换BET蛋白高度敏感。为了检测活细胞中的MYC ecDNA，研究人员在COLO320-DM细胞中的MYC ecDNA中插入Tet-operator (TetO)阵列，并用TetR-eGFP或TetR-eGFP（A206K）标记ecDNA，以最小化GFP二聚化。实验结果显示，JQ1能有效降低COLO320-DM细胞（含MYC ecDNA）中MYC mRNA的水平，但对COLO320-HSR细胞（染色体MYC扩增子或均匀染色区）中MYC mRNA的水平没有显著影响（注：这两种细胞来自同一患者肿瘤，除了MYC扩增的背景外，具有高度相似的遗传背景）。此外，TetO-GFP COLO320-DM细胞的活细胞成像显示ecDNA“中心”在有丝分裂期间分解成更小的颗粒，之后又重新形成大的“中心”。值得注意的是，有丝分裂后的ecDNA“中心”的组装会被JQ1阻断。这些结果表明，COLO320-DM细胞中ecDNA“中心”的形成、维持和癌基因转录对BET蛋白的溴域H3K27ac相互作用具有独特的依赖性。为了将ecDNA结构与MYC转录调控联系起来，研究人员使用五种正交方法重建了COLO320-DM ecDNA，报告了迄今为止组装的最大的ecDNA结构——一个4.328 Mb的ecDNA，包含PVT1-MYC融合、标准MYC序列和来自多个染色体起源的序列（染色体6、8、13和16）的多个拷贝，并且利用DNA FISH验证了PLUT、PCAT1和MYC基因在重建预测的ecDNA上的共定位。接下来，研究人员确定了与癌基因高表达相关的ecDNA调控元件。来自72,049个COLO320-DM和COLO320-HSR细胞的配对单细胞ATAC–seq和RNA-seq确定了47个与高MYC表达相关的ecDNA调控元件，而目前驱动ecDNA上MYC癌基因表达的PVT1启动子（PVT1p），在ecDNA“中心”内接受了广泛的组合增强子输入。进一步地实验表明，分子间增强子-启动子在ecDNA“中心”激活，同时研究人员证实PVT1p作为一种DNA元件，能够反式激活ecDNA“中心”。那么分子间增强子-基因的相互作用是否可以被精确定位和干扰呢？以SNU16细胞系（它包含两种不同的ecDNA类型：一种来自8号和11号染色体的MYC扩增子和一种来自10号染色体的FGFR2扩增子）为研究对象，实验结果表明FGFR2和MYC ecDNA是共同选择的，因此这两个扩增子上的增强子可协同激活MYC表达。然后，MYC蛋白又可以反过来激活FGFR2的表达。顺式和反式调控元件之间几乎没有重叠，这也证实分子间增强子元件是直接通过反式而非下游效应修改基因表达。而进一步评估独立癌症类型中的分子间ecDNA的相互作用显示ecDNA“中心”内的分子间增强子基因激活发生在不同的癌基因位点和多种癌症类型中。综上所述，ecDNA“中心”内ecDNA的局部聚集促进了新的分子间增强子-基因相互作用和癌基因过度表达（图1）。与偏向局部顺式调控元件并跨越100-300nm的染色体转录中心不同，ecDNA“中心”可以跨越1000 nm以上，且涉及位于不同ecDNA分子上的反式调控元件。毫无疑问，这一发现对于ecDNA如何进行选择以及ecDNA上癌基因调控的重组如何促进转录具有深远的意义。同时，对于ecDNA“中心”促进癌基因转录的认识为癌症治疗提供新的潜在机会。原文链接：https://doi.org/10.1038/s41586-021-04116-8

2012年3月23-25日，第五届蛋白质和多肽大会（五周年庆）在北京国际会议中心隆重召开，本届会议的主题是“强大的蛋白质和多肽”。除主论坛外，大会科技议题还包括：蛋白质科技前沿、蛋白质组学与宏蛋白质组学、人类疾病与蛋白质发现、蛋白药物及其临床意义、非人类蛋白的研发、多肽科学、多肽化学与合成方法、多肽药物发现、对生物活性肽及其应用的探索、肽的新应用、蛋白质工程技术、仪器设备的创新等14大分会和100多个分论坛。赛分科技作为全球知名的生物分离色谱领航者，积极参加了此次会议，并带来了赛分科技的最新科技成果——“抗体分析方法包”。 赛分科技最新解决方案——“抗体分析方法包” 在此次会议中，赛分科技总裁兼首席技术官黄学英博士应邀主持了“蛋白质质量控制/质量评价与分析工具”专场，并发表了“单克隆抗体在分离与鉴定中的全套解决方案”的主题报告。 黄学英博士在报告中 单克隆抗体作为一种重要的治疗蛋白质，越来越受到关注。赛分科技推出的抗体分析方法包为单克隆抗体的分析和鉴定提供了完整的解决方案。其中，Zenix™ 300体积排阻色谱柱可高效分离抗体单体、多聚体、片段、轻链和重链；Antibodix™ 阳离子交换色谱柱用于分离在结构上差异很小的单克隆抗体异构体。Bio-C8反相色谱柱可分离Fab和Fc以及轻重链。 与会观众和专家们对赛分科技的“抗体分析方法包”产生了浓厚的兴趣，积极提问，并纷纷索取相关产品资料。会议交流热烈，气氛友好。 赛分科技展台 赛分科技 赛分科技有限公司（Sepax Technologies, Inc）总部位于美国特拉华州高新技术开发区，致力于开发和生产药物与生物大分子分离和纯化领域的技术和产品。赛分科技是集研发、生产和全球销售为一体的实业型企业。公司主要产品为液相色谱柱及耗材、固相萃取柱（SPE）及耗材、液相色谱填料以及分离纯化仪器设备。在液相色谱领域里，赛分科技已开发出了100多种不同型号的液相色谱材料，涵盖了反相、正相、超临界（SFC）、手性（Chiral）、离子交换、体积排阻、亲和、HILIC等各种类别，为世界范围内液相色谱产品最为完善的企业之一。 赛分科技的创新技术使之生产出具有最高分辨率及最高效的生物分离产品，包括体积排阻、离子交换、抗体分离、和糖类化合物分离色谱填料和色谱柱，可广泛地应用于单克隆抗体、各种蛋白、DNA、RNA、多肽、多糖和疫苗等生物样品的分析、分离和纯化。赛分科技先进的技术和完善的产品线已使赛分成为全球生物分离的领航者。

p 　　 /p p style=" text-align: center" img src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201807/insimg/e82232bb-6b38-4064-b1f2-b9a37729c4dd.jpg" title=" 03.jpg" / /p p & nbsp & nbsp 一些癌症会产生自我毁灭的种子。在快速分裂的肿瘤细胞中积累的某些随机突变，可刺激免疫系统攻击该类癌症。研究人员现在了解到，这种突变程度可预测一种癌症是否会对强大的、基于免疫的新疗法产生反应。最近公布的一项针对这种叫作肿瘤突变负担(TMB)的血液检测或有助于成为指导癌症治疗的实用工具。 br/ /p p 　　癌症研究人员已经可通过对生物活体组织中所选择的一组基因进行测序来检测TMB，这种方法最近在大型肺癌试验中显示出很强的预测能力。一些癌症医生现已在某些病例中实施组织TMB检测。对人体血液循环中脱落的肿瘤DNA进行分析的微创血液检测，或可在对组织检测不起作用的许多患者体内发现TMB。美国哥伦比亚大学医学中心肿瘤学家Naiyer Rizvi说：“我们会看到越来越多的TMB。”尽管如此，他补充说，TMB检测目前在日常临床实践中花费过长时间，癌症研究领域的一些人质疑它最终会有多大的用处。 /p p 　　预测免疫疗法能否在患者体内发挥作用的检测为当下所迫切需要，特别是对于检查点抑制剂来说，它会对免疫细胞释放出抑制作用，并使其攻击肿瘤。自从美国食品和药物管理局(FDA)在2014年批准第一种靶向“检查点”蛋白PD-1的抗体药物以来，这类药物已让癌症治疗发生改变。加州大学洛杉矶分校肿瘤学家Antoni Ribas指出，到今年5月，他所在医院有一半癌症患者过去半年在服用检查点抑制剂。“我们在以非常高的比例使用这些药物，这应该引起注意。”他说。有些病人的反应非常显著，但大多数人仍未能受益，还有一些人则从来没有服用过相关药物。除了肿瘤存在特定DNA修复缺陷的4%的患者之外，医生并不能确定谁会从中受益。 /p p 　　由此，TMB检测来了。大多数分析通过对肿瘤DNA中有限数量的基因进行测序，估计肿瘤中改变蛋白质的突变数量 这一数据或可反映癌细胞表面突变蛋白片段(即新抗原)的密度。这些片段并不能帮助肿瘤生长 它们只是容易出错的肿瘤细胞分裂的副产品。但它们对免疫系统来说的确是外来的——新抗原越多，免疫疗法越有可能使肿瘤缩小并抑制其生长。 /p p 　　在4月于伊利诺伊州芝加哥美国癌症研究协会(AACR)年会上报道的肺癌试验中，研究人员发现，肿瘤组织中的突变负荷预测了检查点抑制剂组合能否比常规化疗更好地帮助肺癌患者。超过40%的肺癌显示出较高的TMB，而平均来看，存在该类肿瘤的患者在免疫治疗方面表现得更好。Rizvi说，对1739名患者进行的III期试验将会获得FDA的批准，该试验由马萨诸塞州剑桥市基础医学公司开发，旨在进行肺癌治疗。(6月中旬，瑞士制药巨头罗氏公司已承诺收购该公司) /p p 　　在6月于芝加哥召开的美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上，更多证据显示了TMB的预测价值。加州大学戴维斯分校肿瘤学家David Gandara报告了对检查点抑制剂Tecentriq在肺癌、膀胱癌、黑色素瘤和其他肿瘤中7项不同试验的回顾性分析。正如同样的组织检测所显示的那样，当TMB较高时，肿瘤对药物的反应速度加倍。“TMB的未来现在已经开启。”Gandara在ASCO会议上说。 /p p 　　然而，组织TMB检测“非常昂贵。它需要大量的组织，而且不是标准化的”。耶鲁大学病理学家David Rimm说。在AACR会议上报告的试验中，医生只能从58%的患者身上获得足够的肿瘤组织。Rizvi补充说，整个过程可能需要3周，对新确诊的患者来说等待的时间太长了。 /p p 　　同样来自基础医学公司的血液TMB测试或可证明与组织测试一样有效。在ASCO会议上，俄亥俄州克利夫兰诊所的Vamsidhar Velcheti报告了对接受TMB血液检测的肺癌患者进行Tecentriq前瞻性试验的初步结果。这种药物使高突变负荷肿瘤缩小了超过36%，但对低TMB肿瘤来说仅缩小了6%。高TMB肿瘤患者的癌症复发时间比低TMB肿瘤患者长两倍。 /p p 　　但宾夕法尼亚州费城福克斯大通癌症中心肿瘤学家Hossein Borghaei在会议上警告说，Velcheti仅报告了第一批58名患者的情况。目前，包括580名患者在内的另一项试验正在展开。Rimm同意初始结果需要验证。 /p p 　　今年4月，FDA认为血液TMB测试是一种值得优先评估的“突破性设备”。但无论是血液检查还是活检，目前尚不清楚TMB能否给医生和病人带来他们所渴望的结果。Rimm指出，试验尚未显示高TMB患者接受免疫疗法比化疗的存活时间更长。Ribas预测，TMB将成为未来复合生物标志物的一个组成部分。 /p p style=" text-align: center" br/ /p p br/ /p

概要背景：乙型肝炎病毒（HBV）肝细胞整合与肝癌病毒感染宿主细胞后，会劫持多种细胞功能，以促进其复制和有利于病毒粒子的后代。为了确保这一点，一些病毒进化出将其基因组整合到宿主染色体中的能力，对宿主细胞产生各种后果，包括破坏基因、致癌或细胞过早死亡，并可能最终通过病毒DNA遗传信息在此过程中的改变、被筛选遗促进自身演化。病毒基因组整合到宿主基因组中，是逆转录病毒等病毒的必经步骤，而乙型肝炎病毒（HBV）作为逆转录病毒，早在1980年代即发现其可整合在宿主基因组中。HBV作为DNA致癌病毒之一，是被感染者产生肝细胞癌（HCC）的主要原因。在被感染的肝细胞中，HBV的DNA可以通过插入式诱变过程整合到宿主的基因组中，造成基因组稳定性异常或者导致癌基因的异常激活等，从而诱发肿瘤的发生。越来越多的证据表明，整合的HBV基因组片段，会产生病毒蛋白，即使在未整合的HBV病毒复制被抑制后，也可能持续存在而导致细胞损伤。HBV整合片段几乎存在于全部HBV感染后肝癌中，从这个角度，它也类似肿瘤基因组突变，可以作为肿瘤标志物，继而出现靶向肿瘤中HBV蛋白的免疫治疗方案，促进HCC新型治疗策略的发展。因而针对HBV病毒整合检测的新的方法和技术，慢慢被重视，类似其他基于肿瘤突变检测的手段，可用于监测HBV慢性感染患者中肝癌的发生，并可用于治疗后肿瘤复发监测。HBV整合检测: 杂交、克隆、扩增和下一代测序（NGS）解决方案相对于巨大的人类基因组（3Gb），数百到2000个碱基的HBV DNA片段非常短，插入后会被淹没在宿主基因组背景中。此外，单个肝细胞含有的病毒整合数量有限。虽然目前没有充分的单细胞DNA水平证据探讨明确的单个肝细胞内的病毒整合数量，在携带HBV整合的基因组背景较为均一的细胞系中，HBV不超过10个。例如，HepG2.2.15细胞系最多可能包含5个整合【1】, PLC/PRF/5细胞系有9个整合区【2】。根据体外模型感染肝脏细胞的观察，估计每103∼104个细胞中约有1个整合【3】。因此，需要有足够灵敏度的检测方法来识别组织大量细胞中相对有限的事件。早在20世纪80年代，研究人员用杂交方法证明细胞系和肿瘤组织中存在HBV病毒DNA的整合【4,5】。简单来说，在Southern印迹杂交中，经过限制性酶处理后的消化DNA与32P标记的HBV DNA探针杂交，对分离凝胶中的消化后DNA条带进行放射自显影，从而确定携带放射性片段的目标DNA片段，纯化的得片段可以连接入质粒中，并可以用于放射性标记制备后续原位杂交的探针。对携带整合的这些质粒克隆可以进行Sanger测序之前，应用原位杂交技术查看这些探针与染色体的结合，用这种经典细胞遗传学方法确定病毒整合体的染色体位置【6】。后续结合克隆测序，可以确定病毒整合位点的基因组序列及整合的病毒序列【7】。然而克隆策略本身效率较低，在大量克隆中筛选到的目标克隆较为繁杂，需要完成对大量克隆的单独测序也是制约分析通量的原因，因而对病毒整合的分析刻画缺乏一个全面、高效的技术平台。1995年，Minami等人开发了Alu PCR策略，改进HBV整合分析的方法【8】。Alu序列，作为常见的重复序列，在人类基因组中散在分布，将整个基因组间隔成相对较小的区域，长度适合于进行PCR扩增，在扩增引物引物对中，其中一个可以设计为特异性结合Alu片段，另一个特异性结合HBV序列（多选择HBV的X基因），即可以成功扩增病毒-宿主嵌合区域【9】。采用这种方法，Devrim等人在一项研究中快速从18名患者中发现了21个病毒整合【10】。类似的思路，为实现把巨大基因组分割成适合扩增的小区域，Mason等人首先用NcoI将肝细胞总DNA裂解成片段，同时NcoI在HBV基因组的核苷酸1374处切割DNA，然后将这些片段连接成环，用于病毒-宿主细胞连接处的嵌套PCR，作为整合检测的【11-14】。尽管如此，不是所有的整合都紧挨着Alu元件或NcoI的裂解位点，或者恰好整合了病毒X基因，分析受到扩增引物设计覆盖的影响，未必能无偏发现病毒整合事件。基于第二代测序平台（NGS）的解决方案，无论是直接测序还是病毒DNA富集后的靶向测序，可实现对几十到几百个样本的整合事件平行及近似无偏分析。提取的组织DNA被随机打断以构建测序库，生物信息学分析识别测序数据中所谓的 "交界读长 junction read"或 "嵌合读长 chimeric read"，即源于整合事件的边界，由HBV和人类DNA共同组成的测序读长。前面提到HBV整合的频率相对较低，直接对组织核基因组测序需要足够的测序覆盖率/深度来发现边界区的嵌合片段。Jiang等人采用深度全基因组测序（80X，每个样本240G；240X，每个样本720G），在三个HBV阳性的HCC患者的成对肿瘤和邻近肝脏组织中发现了255个整合【15】。然而这种策略的高成本和高数据分析要求，限制其在人群中的广泛应用。目标DNA片段富集策略被证明在人类基因组外显子测序中非常有效降低了费用和分析负荷，激发了使用病毒DNA探针进行HBV DNA富集后再进行测序分析，从而大大降低测序量，每个组织样本仅用2G测序量即可实现对整合片段的深度测序【1,16】。基于此，Zhao等人在一项研究中从426名患者组织样本中，获得了4225个整合断点，从而为断点规律的分析提供更充分的数据支持，引发后续各研究团队的跟进【16-21】。HBV整合检测与肝癌液体活检病毒DNA富集策略在HCC组织中成功应用不久，2018年开始先后有团队公布在外周血游离DNA（cf DNA）中的尝试。我们的团队在2018年4月EASL年会上以Late Breaker摘要形式收录于Journal of Hepatology，在国际上首次用利用探针捕获方式实现对外周血HBV-宿主细胞整合片段富集，完整研究发表在亚太肝脏研究协会（APASL）会刊Hepatology International上【1】。同年，台湾中研院团队也报道其在肝癌手术前后的外周血监测结果，术后入血的HBV整合片断显著降低甚至消失，依旧存在外周血病毒整合片断检出的个体出现复发【22】。之后，我们在外周血游离DNA全基因组甲基化数据中意外发现，既往报道的病毒整合区域，无论病毒整合是否发生，在HCC组织中均出现显著的去甲基化现象，一些候选区域可作为cf DNA甲基化的标志物用于HCC筛查，表现出极佳的灵敏度合特异性（BMC Medicince，2021）【23】。今年，“无创产检之父”卢煜明教授在Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology 2022撰写最新肝癌液体活检综述 《Circulating biomarkers in the diagnosis and management of hepatocellular carcinoma》 将上述三篇文章列为基于HBV整合的HCC检测的标志性技术进展。“没有配套治疗方案的检测不是好应用”，这应该是基因检测从业者在过去十几年学到的刻骨铭心的经验。明确诊断结果后患者最关心的问题是，然后怎么治疗呢？值得指出的是，2019年Antonio Bertoletti教授团队在Gastraneterology杂志提出利用针对源于病毒整合片断的HBV蛋白谱设计用于HCC免疫治疗的T细胞，并表明即使是整合入肝癌细胞的病毒DNA片段，即便不编码完整的HBsAg而仅是其部分片段，也可产生HBsAg衍生的表位，用于基于T细胞的肝癌免疫治疗【24】；2020年，de Beijer等人尝试确定HBx和聚合酶衍生的T细胞表位，用于有效的HBV抗原特异性免疫疗法【25】。慕尼黑工业大学病毒学研究所所长Ulrike Protzer教授作为科学创始人之一成立新加坡SCG细胞治疗公司，进一步拓展此种T细胞疗法对于HBV感染后HCC的临床治疗，其SCG101是第一个在美国、新加坡和中国获得临床试验批准的细胞疗法产品。可以预见，HBV整合位点的外周血无创检测配合HCC新兴免疫治疗方案，一方面可以动态检测肿瘤的复发，另一方面对HBV整合片断的分析可以协助此类个体化免疫治疗方案的制定与评估。肿瘤液体活检技术中，针对特定基因组突变进行检测，后期在临床推广过程中，受成本控制的要求，往往放弃NGS平台，检测仅需要针对特定位点进行PCR扩增后，对产物进行分析，反而带热了整体检测成本更为低廉、擅长候选位点分析的荧光定量PCR、核酸质谱平台。但病毒整合位点，断裂位点无论在病毒基因组还是在宿主基因组，均存在随机性，无法针对特定位点的检测。DNA序列捕获一方面克服了引物设计扩增无法全面涵盖全部病毒整合的特征，另一方面需要依赖NGS测序平台对断点进行序列分析，同时测序量不高，单个样本1-2G测序量，有可能成为医院小型测序平台，除无创产前诊断外新的拓展应用。此外，除HBV外，各种致癌病毒相关肿瘤的免疫治疗方案也迅速涌现，例如HPV的方案也逐渐浮出水面，未来病毒整合相关的临床检测应用，可真正赋能医院小型自建测序平台，充分展现其临床检测价值。图1 HBV整合断点捕获检测a.研究的阶段设计：阶段I：HepG2.2.15细胞系中捕获探针的设计验证；2）HBV感染后肝癌、胆管癌肿瘤和癌旁组织中的病毒整合检测；3）肝癌患者外周血、肝癌、癌旁配对样本的病毒整合片断分析；4）慢肝患者外周血的病毒整合片断检测；b.宿主DNA打断即整合边界人基因组序列模式特征示意: 整合位点有微缺失，整合区域两侧存在重复序列；c. DNA捕获富集病毒整合的原理；d. NGS平台测序通量要求及测序数据中整合边界来源的HBV-宿主嵌合测序读长的序列比对特征示意。参考文献详见附件：参考文献.docx作者简介：张大可博士张大可博士、北京航空航天大学北京生物医学工程高精尖创新中心副研究员，中国科学院青年创新促进会会员。主要研究方向: 疾病发生、进展及治疗过程中的组织损伤或受累细胞群体的表观遗传重塑，主持及参加国自然、科技部国家“十三五”精准医学重点研发计划、863计划、973计划、国家科技支撑计划、中科院重点部署项目等十余项，任中国抗癌学会肿瘤测序与大数据分析专家委员会委员；国家消化系疾病临床医学研究中心（上海）Cancer Screening and Prevention 杂志编委；北航生物医学工程高精尖期刊Medicine in Novel Technology and Devices 杂志编委；Cell旗下The Innovation杂志青年编委；JCTH《临床与转化肝脏病杂志》2021年度优秀青年编委，共发表SCI论文30篇，其中第一作者或通讯作者SCI论文21篇。如有技术干货、科研成果、仪器使用心得、生命科学领域热点事件观点等内容，欢迎相关行业朋友投稿。投稿邮箱：lizk@instrument.com.cn

7月7-9日，2020第七届国际生物药大会暨生物技术仪器设备与试剂展览会（7th BioCon China 2020）将在上海跨国采购会展中心开幕。本次展会上，珀金埃尔默将在E9展位亮相，欢迎各位新老朋友前来现场参观，与我们的技术人员详谈。珀金埃尔默可为您提供生物治疗药物小规模高通量工艺开发方案及整体解决方案，并携LabChip GXII Touch蛋白分析系统亮相此次会议。Labchip GXII Touch蛋白分析系统为生物治疗药物流程各个环节提供快速分析和样品质控，帮助研发人员在更早 期筛选出具备最佳指征的蛋白。该平台支持使用还原和非还原样品检测多项蛋白表征，包括： • 滴度 • 纯度 • 糖基化程度 • 片段化 • 糖谱分析 • 电荷异质性 • 聚合 适用于多个研发环节：细胞株筛选、表达优化、纯化过程的优化、剂型、生产过程及产品 QC。每 个样品的分析时间耗时少至 42 秒，提供可以媲美传统毛细管电泳的数据同时，通量增加 70 倍。 想要了解更多珀金埃尔默生物制药整体解决方案，欢迎光临Biocon生物制药大会珀金埃尔默展台… …

在实验时，颗粒会依附于血液样品中的每一个单独的癌细胞上，然后会发光。通过激光的辅助可以检测到癌细胞或对其分类。因为有很多不同类型的癌细胞，其中有一些癌细胞远远比其他的更加致命，通过使用这个技术可以检测到这些更致命癌细胞并采集它们，因为这些细胞在采集之后还可以在培养皿中进行培养，用纳米颗粒还可以在给病人真正治疗前，更容易地测试一些潜在的治疗方案。 　　 　　研究人员表明，目前该纳米颗粒可检测小鼠不同类型的乳腺癌细胞。他们还表明，纳米颗粒在添加进人类血液后也能识别出乳腺癌细胞。他们下一步是确定该颗粒能否从患者体内提取的血液样本中发现癌细胞。 　　每个纳米耀斑都是由金色涂层的荧光微粒与DNA片断共同组成的。DNA被选择为对应于在特定的癌症细胞中发现的RNA。一旦引入到血液样本中，纳米颗粒就会进入癌细胞而且纳米颗粒的DNA将结合到靶RNA上，从而触发荧光微粒的释放，从而导致癌细胞发光。可以通过将不同的DNA片段与不同颜色荧光微粒和结合来检测不同类型的癌细胞。 　　范德比尔特大学生物医学工程的教授Melissa Skala表示，循环肿瘤细胞是最致命的一种癌细胞，因为它们会使癌细胞扩散。而这样的细胞，要发现它们是极具挑战性的，因为它们存在的数量非常的少。 　　其他的研究人员也正在开发类似的方法来检测循环肿瘤细胞，不过他们通常是使用纳米颗粒与肿瘤细胞的表面进行结合。而这种新方法具备了两个潜在的优点，第一点是用这种方法使得我们能够更好地区分各种癌细胞 第二点是用这种方法仍然可以保持细胞存活，这样的话它们可以人为培养，而其他方法都趋向于破坏细胞。 　　此前也有国外媒体报道称，Google X实验室也正在开发一种微型磁性纳米粒，可以巡查癌症、心脏病等致命疾病的早期迹象。为了展开项目研究，Google已经招募100多位专家，项目涉及的学科包括天体物理学、免疫学、生物学、肿瘤学、心脏病学和化学领域。Google所研发的技术就是我们上述所提到的纳米微利依附于人体内的细胞、蛋白质和其它分子上。Google会让患者通过服用药丸的方式来使用其纳米粒子。 　　要让基于纳米耀斑的测试获得治疗乳腺癌或其他类型疾病的临床治疗许可，仍然需要等待几年时间。正是因为该技术允许我们在实验室培养或测试特定类型的癌细胞，所以在正式应用于临床之前，通过纳米耀斑这种方法可以让人类更好地了解癌症并帮助人类发现新的治疗药物。

单细胞测序被评为2013年年度技术 　　单细胞测序 　　近几年来，基于单细胞测序技术的科学研究取得了突飞猛进的发展，其成果有望为一些重要的医学问题提供新的解决方案。文章总结了2013年单细胞测序技术对于人类早期发育、癌症以及神经科学研究等几个重点领域的最新应用成果。文章特别指出，来自中国北京大学的一些研究团队在这方面完成了许多优秀的工作，做出了突出的贡献。 　　单细胞基因组扩增新技术(MALBAC)最早由哈佛大学谢晓亮教授发明，相关论文2012年发表于《科学》 (Science)杂志。该方法通过形成闭合环来抑制DNA片段被重复地复制，以保持DNA扩增的均匀性，解决了传统方法对单细胞基因组扩增的强烈偏好性的问题。这项突破在单个细胞水平实现了全基因组93%的高覆盖率，同时也能准确检测单个肿瘤细胞中的染色体拷贝数异常。 　　2013年是单细胞基因组学突飞猛进的一年。由谢晓亮教授创建的北京大学生物动态光学成像中心(BIOPIC)在这一领域做出了重要贡献。2013年谢晓亮教授哈佛大学课题组与北京大学BIOPIC李瑞强研究员小组合作，将MALBAC技术应用于人类单个精子基因组的测序研究中。他们对一个亚洲男性的99个精子进行了单细胞全基因组DNA扩增，并且利用高通量测序技术对每个精子分别进行了一倍深度的测序。这项工作首次实现了高覆盖度的单个精子的全基因组测序，构建了高精度的男性个人遗传图谱，相关论文发表在《科学》杂志上。 　　美国科学院院士、斯坦福大学教授Stephen Quake评价说：&ldquo 从PCR技术被发明的那天起，人们就在尝试将其应用于分析单个细胞的基因组和转录组，但是直到今天单细胞测序才开始迅速发展。&rdquo 　　单细胞检测技术在癌症研究中也开始发挥重要的作用。2013年12月， BIOPIC白凡研究员和谢晓亮教授团队与北京大学肿瘤医院的王洁教授团队合作共同在《美国科学院院刊》(PNAS)上发表文章，对于癌症病人单个外周血循环肿瘤细胞(CTC)的全基因组、外显子组进行了高通量测序，发现在某一类肺癌患者的所有循环肿瘤细胞中存在着一种特定的基因拷贝数变异(CNV)模式，而不同癌种CTC细胞的基因组拷贝数变异模式不同，为癌症的早期诊断提供了全新的契机。这也是国际上首次实现对外周血循环肿瘤细胞基因组的高通量测序，标志着利用循环肿瘤细胞基因组测序信息进行肿瘤无创诊断时代的到来。 　　由于人类早期胚胎中的细胞数目非常稀少而且很难获得，所以单细胞测序技术无疑对早期胚胎发育研究有着无可替代的重要意义。2013年12月，谢晓亮教授BIOPIC小组和汤富酬研究员小组以及北医三院的乔杰教授小组共同在《细胞》(Cell)上发表文章，对人类单个卵细胞进行了高精度全基因组测序研究。该研究首次详细描绘了人类单个卵子的基因组，建立了人类女性的个人遗传图谱。这一工作可以有效地帮助接受辅助生殖的女性同时检测并排除染色体数目异常的胚胎以及携带单基因突变的胚胎，从而在大幅度提高辅助生殖成功率的同时、降低严重先天性遗传缺陷婴儿的出生率，提高人口素质。目前，该研究团队正在尝试将这项技术应用于胚胎植入前遗传学诊断的临床试验中，获益于这一技术的第一个婴儿将在2014年出生，为这一技术途径的广泛应用带来了希望。 　　2013年，汤富酬研究组、李瑞强研究组与北医三院的乔杰教授合作，利用单细胞转录组测序技术，分析了不同时期的人类早期胚胎细胞的基因表达情况，这一研究发现了两千多个全新的可能参与早期胚胎基因表达调控的长非编码RNA。该项工作发表在《自然&mdash 结构与分子生物学》杂志上。基因的表达模式与DNA 的表观修饰有着密切的关系，因此，单细胞的DNA甲基化组分析可以用于研究癌症细胞的特异性机理，但是此前的标准方法只能做到同时分析50-100个细胞。而同样也在2013年，汤富酬课题组首次成功实现了单个细胞DNA甲基化组的测序分析。 　　表观遗传学专家Wolf Reik对单细胞测序分析的意义做出了充分肯定，他在2013年单细胞大会上说：&ldquo 我之前还不是单细胞团队中的一员，但是我很高兴看到各个领域被单细胞技术推动的如此之快，有了新的技术，我们将会解决更加激动人心的生物学问题&rdquo 。 　　文章指出，单细胞测序技术仍然在快速发展过程中，相信不久的将来将出现新一代更好的技术。科学家们期待在新技术的推动下，癌症、生殖发育、神经科学、免疫等领域能够有所突破。 　　CRISPR和基因组编辑 　　早在两年前，《Nature Methods》就将年度技术颁给了基因组编辑技术，理由是这种技术能通过在某些物种基因组中进行靶向特异性的突变，从而解答并提出更多精确的生物学问题。CRISPR(规律成簇的间隔短回文重复)无疑是这一领域的新生力量，也再次掀起了基因组编辑的热潮。 　　向导RNA/Cas9核酸酶复合物克服了以往工具的某些限制。向导RNA很容易设计，让Cas9蛋白靶定基因组中几乎任何想要的区域。Cas9作为核酸酶或切口酶，在DNA上诱导断裂，随后用于基因敲除、标签插入或基因替换。事实上，Cas9的潜力远远不止DNA切割。 　　在《Nature Methods》10月刊上，哈佛大学的研究人员发表文章称，作为一种RNA导向的dsDNA结合蛋白，Cas9效应物核酸酶是目前已知的第一个统一因子(unifying factor)，能够共定位RNA、DNA和蛋白，从而拥有巨大的改造潜力。1 在他们看来，这种工具有望扩展，在复杂的表观基因组上引入定制变化。 　　两个研究小组最近也利用更为成熟的TALE来修饰表观基因组。霍华德?休斯医学研究所的Bradley Bernstein及其同事就利用去甲基化酶/去乙酰化酶复合物来靶定增强子中的组蛋白标记，以探索它们在转录中的作用。2 而麻省理工学院的Feng Zhang博士则将TALE与光诱导系统相融合，来靶定组蛋白修饰酶，以改变表观遗传修饰。3 　　尽管这些方法很有前途，但TALE的定位比CRISPR/Cas9系统更为繁琐。将Cas9与任何选定的酶相融合，我们不仅可改变组蛋白修饰，从而改变染色质状态，还能影响DNA甲基化，实现全新的细胞功能调控。 　　然而，CRISPR/Cas9系统的特异性仍存在问题。向导RNA序列比ZFN或TALEN所靶定的大部分序列更短，这意味着脱靶效应的几率更高。近期发表的一些文章也证明了脱靶效应是真实存在的。 　　《Nature Methods》编辑Nicole Rusk认为，CRISPR是否能被精心打造成编辑表观基因组的手术刀，而不必担心脱靶效应，这在不久的将来就会清楚。 　　原位测序 　　新一代测序技术在RNA测序上的应用已带来RNA内容的更全面了解。然而，现有的RNA测序技术是基于纯化好的核酸，却丢失了序列的空间背景。原位测序(In situ sequencing)有望更深入地了解细胞的基因表达程序及形态与局部环境之间的关系。《Nature Methods》编辑Tal Nawy认为，尽管预测这一技术的最终形式和潜力还为时过早，但目前已开始朝这一方向努力。 　　原位杂交等方法一直用于定位完整细胞和组织中的序列，但其限制在于必须清楚目标序列。在测序方面，许多技术都利用基于光的读取，这表明它们可能与完整组织的成像相兼容。但扩增和测序反应需要特殊的底物，或需要在乳液中彼此分离。 　　去年10月，瑞典斯德哥尔摩大学的研究人员在《Nature Methods》上发表了一种新策略：滚环扩增(rolling circle amplification)。这种方法依赖一种锁式(padlock)探针，它与目标序列的任一侧杂交，以形成环状模板，进行复制。由于产物是拴在模板上的，这提供了可靠定位，并可通过连续的寡核苷酸探针掺入，实现原位测序。 　　这是第一次实现了在细胞或者组织中对目的RNA分子进行测序，极大地保留了RNA分子的位置信息。也就是说，得到序列的同时，我们还能够知道这些序列来自哪些细胞或者组织的哪个部位。 　　目前，这种技术仍处于原理验证的阶段。虽然测序长度只有4个碱基，但已经可用来检测基因组中一些存在突变的短序列。研究人员以HER2转录本阳性的人乳腺癌组织为样本，证明了转录本片段的测序可在组织切片中直接开展。 　　今后，有必要增加单细胞中可被拷问的转录本数量和序列长度，以及平衡图像分辨率和组织范围的成像能力。在这一放大过程中，图像配准方法是关键要素，而定量与形态关联的工具也是必要的。 　　这一技术的最终目标是测序多个位点，甚至是转录组或基因组中大的片段，但这仍需要解决信号密度的问题：在如此狭小的空间内，细胞包含了太多可被成像的信息。未来，我们有望看到测序与生物学背景的更紧密连接。 　　迷你胞内探针 　　追踪小的分子并干扰其活性对了解活细胞如何工作很有用。随着显微镜分辨率的提高，更多细胞进入到我们的视线。在这一背景下，选择合适的探针就更为关键。于是，《Nature Methods》将目光投向一些细胞内的迷你粘合剂(mini-binders)，认为它们值得关注。 　　对于细胞内蛋白的探针而言，什么最关键?首先，它们应当是目标特异的。其次，不干扰蛋白的功能、定位或表达。此外，它们还应该足够小，这样才能接近角落中的蛋白。研究人员认为，遗传编码的探针是首选，因为它们能轻松导入特定细胞或靶定细胞器。 　　针对这些要求，研究人员开始将注意力转向胞内抗体和适体。胞内抗体(intrabody)是指在细胞内表达并作用于细胞内组分的抗体。它们可从一些天然产生极小抗体的动物(如骆驼或鲨鱼)中获得，也可经大的哺乳动物抗体改造而来。适体(aptamer)是指与特定的目标分子结合的寡聚核酸或是肽链。适体常常从大量的随机序列被挑选出来，但天然的适体依旧存在如核糖开关中。 　　编码这些迷你粘合剂的基因可与其他遗传编码的元件或蛋白相融合，以监控或扰乱细胞内的组分和过程。美国南加州大学的研究人员就在《Neuron》报道了这样的成果。他们将胞内抗体与神经突触蛋白相结合，实时观察活神经元的突触。这使得研究人员首次观察到兴奋性和抑制性的突触。 　　瑞士巴塞尔大学的研究人员也开发出一种遗传编码的方法，来快速去除真核生物遗传体系中的绿色荧光蛋白(GFP)。这种基于纳米抗体的方法是通用的，因为它依赖进化上高度保守的真核功能-泛素通路。纳米抗体也被加州大学的研究人员所采用，来分析G蛋白偶联受体(GPCR)的动态构象变化。 　　此外，哈佛大学医学院的研究人员还以GFP为支架，将不同的分子组件组合在一起，驱动基因表达。他们以结合GFP的纳米抗体为基础，构建出一系列嵌合蛋白或融合蛋白结构域。当两种这样的融合蛋白被导入到细胞时，GFP将它们结合在一起，从而触发这些融合蛋白的相互依赖的活性。 　　《Nature Methods》编辑Erika Pastrana认为，这些探针的进一步优化将使其应用更方便、更广泛。鉴于它们的独特性质，这些迷你粘合剂无疑是生物学实验中大有前途的工具。 　　低温电子显微镜 　　低温电子显微镜(cryo-EM)虽然是结构生物学研究中的重要工具，但其潜力还未充分发挥出来。近期的技术进步大大提高了cryo-EM的分辨率，正在重振这一领域。 　　在单粒子cryo-EM实验中，大分子集合体被冷冻在一层薄薄的冰中，并用电子显微镜成像。单个集合体的数千至数百万幅图像必须经过计算机比对和合并，以获得一个三维结构。 　　与X射线晶体衍射相比，cryo-EM的一个明显优势就是不需要结晶，这大大拓宽了其研究领域，使生物大分子及其复合物的构象研究成为可能。运用这种方法，一些生物样品如病毒和大肠杆菌70S核糖体的三维重构图已经得到，但分辨率不是很高。 　　尽管人们早已认识到，cryo-EM有潜力达到原子级别的分辨率，但目前仍存在一些技术限制。它们包括难以产生足够量的样品，结构异质性，辐射损伤，电子束诱导的样品移动以及相机效率低。 　　不久之前，cryo-EM的用户只有两种选择来捕获电子显微镜的图像：低效的数字CCD照相机或不方便的照相胶卷。而直接检测电子的新型照相机实现了更快速、更高效的图像采集，解决了上述的一些限制。这些照相机记录了样品暴露于电子束过程中的一段视频，可通过帧同步进行校正。 　　2013年发表的两篇文章使用了这一策略。美国加州大学旧金山分校的研究人员利用一种新开发的单电子计数探测器，证实了电子束诱导的移动会大幅降低分辨率，并且，他们发现，快速读取与几乎无噪音的电子计数的组合使图像模糊得以校正，将图像信息恢复到高分辨率。这种方法大大提高了cryo-EM的图像质量和数据采集效率，实现了接近原子的分辨率。 　　英国医学研究委员会的研究人员也评估了新一代的直接电子探测器在cryo-EM结构测定上的潜力。利用一种新开发的statistical movie processing方法来补偿电子束诱导的移动，他们发现核糖体结构可达到接近原子的分辨率，而粒子比之前少了两个数量级。 　　结合快速改进的样品制备方法、繁重任务的自动化以及数据分析的新算法，单粒子低温电子显微镜有望为大分子集合体带来新的见解，而这正是结构鉴定上极具挑战性的一面。

近年来，类器官研究领域的发展迈入新阶段，应用价值逐步释放，为高效精准的生命科学研究带来助力。12月18日，世界500强丹纳赫集团旗下子公司美谷分子（Molecular Devices）隆重举办CellXpress.ai全自动一体化类器官工作站新品发布会。作为一个由人工智能驱动的细胞培养创新中心，CellXpress.ai全自动一体化类器官工作站通过机器学习辅助监测、培养、成像和调度，改进了工作流程，实现了3D生物学自动化，并使检测更加可靠、可重现，提供了以数据驱动的科学为支撑的细胞培养新模式。丹纳赫中国生命科学平台总裁李蕾先生、美谷分子仪器（上海）有限公司总经理张梅郁女士及市场经理艾平先生、Molecular Devices总部全球高级产品经理Jeffrey McMillan、全球高级技术开发经理 Oksana Sirenko、国家医疗器械产业技术创新联盟王临秘书长、山东大学第二附属医院唐东起教授、复旦大学生命科学学院赵冰教授以及来自国内知名院校、医院、企业的专业人士和美谷分子的众多合作伙伴共同见证了CellXpress.ai的发布。从左到右依次为：Molecular Devices 总部全球高级产品经理 Jeffrey McMillan、美谷分子仪器（上海）有限公司总经理张梅郁女士、丹纳赫中国生命科学平台总裁李蕾先生、全球高级技术开发经理 Oksana Sirenko、美谷分子仪器（上海）有限公司市场经理艾平先生李蕾先生表示：“在药物研发和政策监管的双重要求下，类器官为更高效、更精准的生命科学研究带来希望。但是类器官的培养还存在如何实现标准化和重复性，如何利用自动化来提高培养效率的瓶颈。为了应对这些挑战，美谷分子推出 CellXpress.ai 全自动一体化类器官工作站，希望能助力科学家们突破限制，重塑未来。”丹纳赫中国生命科学平台总裁李蕾先生Jeffery与Oksana详细介绍了CellXpress.ai全自动一体化类器官工作站，它是一个完整的整合系统，也是一个创新性的系统，拥有扩大复杂的细胞培养工作流程、及早评估并做出决定、减少人为错误、随时间追踪完整的细胞进程、标准化的实验方案、将数据转化为决策等功能。Molecular Devices总部全球高级产品经理 Jeffrey McMilla与全球高级技术开发经理Oksana Sirenko科学家们利用 CellXpress.ai 全自动一体化类器官工作站，可实现细胞培养过程的自动化，完全掌控要求苛刻的培养和传代计划，缩短实验室手动操作时间；工作站7/24全天候运行，可大幅度提高多种干细胞细胞系、细胞球或类器官的生长和扩增效率，改善筛选工作流程；同时，其机器学习辅助的解决方案可对细胞模型开发过程进行标准化，从而大规模提供高度相似且更具有生理相关性的结果，支持科学家们开发可靠、可重复的检测方法。为共同打造类器官生态圈，联合建立类器官培养标准化流程，本次发布会上，美谷分子分别与伯桢生物科技（苏州）有限公司、上海百赛生物技术股份有限公司、深圳耀速科技有限公司签署战略合作协议，实现了强强联手。签约仪式活动现场，国家医疗器械产业技术创新联盟王临秘书长、山东大学第二附属医院唐东起教授、复旦大学生命科学学院赵冰教授就类器官领域的最新发展趋势和前沿技术进行了主题分享，为推动类器官技术的发展提供新思路和指引。左边：山东大学第二附属医院唐东起教授、右上：国家医疗器械产业技术创新联盟王临秘书长、右下：复旦大学生命科学学院赵冰教授Molecular Devices创立于 1983 年，创始人哈登教授是20世纪杰出的化学家。CellXpress.ai 全自动一体化类器官工作站发布之际，正值Molecular Devices成立40周年。发布会上，全体嘉宾跟随视频共同回顾了Molecular Devices的品牌故事、创新历程，以及在本土的发展。张梅郁女士表示：“Molecular Devices成立至今40年，产品线不断丰富并持续更新迭代。在生命科学仪器行业里一直坚持创新理念、为全球科学家服务。近几年，我们在类器官这个应用赛道上加速布局，今天发布CellXpress.ai 全自动一体化类器官工作站，展示了我们对于类器官应用市场发展的信心和决心。美谷分子也期待与更多科研单位、医院、生物公司携手，推动类器官技术的发展，实现类器官规模化生产及转化应用。我们坚信，只有将创新技术、工具与前沿研究完美融合，才能助力科学家不断前进，开创未来生命科学的新纪元。”美谷分子仪器（上海）有限公司总经理张梅郁女士

2022年3月14日，上海百赛生物技术股份有限公司（以下简称“百赛生物”）旗下子公司苏州优逸兰迪生物科技有限公司（以下简称“苏州优逸兰迪”）和康宁生命科学(吴江)有限公司（以下简称“康宁生命科学”）达成协议，即苏州优逸兰迪从康宁生命科学收购柱法试剂盒产品的生产工艺和制造设备。爱思进Axygen品牌柱法试剂盒产品自2022年3月14日起，将由苏州优逸兰迪提供售后服务。即日起，康宁生命科学将不再接受爱思进Axygen品牌柱法试剂盒订单，也不再进行相关产品的生产制造。柱法试剂盒产品后续将由苏州优逸兰迪生产制造，并以UELandy品牌进行市场推广和销售。柱法试剂盒产品用于核酸的提取与纯化，是分子生物学研究的基础产品，主要服务于科研院校及第三方检测机构。近年来，中国科研市场投入持续增长。2020年全国基础研究经费1504亿元，比上年同增长12.6%；生物科研市场2020-2024预测复合增长率13.6%。受益于终端科研市场投入的持续稳定增长，柱法试剂盒提供的分子生物学基础研究产品解决方案，仍将具有长期稳定的成长潜力。针对一代测序，柱法核酸提取和纯化产品为样品制备提供了优质方案，在分离提取病毒基因等应用领域，柱法试剂盒产品也依然有较大市场潜力待发掘。柱法试剂盒业务市场增长稳定可期，同时在病毒基因提取等新领域拥有较大潜力原爱思进Axygen柱法试剂盒产品品类齐全，拥有56种不同的试剂盒产品，产品覆盖质粒提取、DNA提取、PCR清洁及凝胶回收、RNA提取、体液病毒DNA / RNA提取等各领域，可以满足客户对于不同应用领域及通量的需求。爱思进 (Axygen) 柱法试剂盒产品品类齐全、应用范围广泛此次收购，将丰富苏州优逸兰迪的现有产品品类，形成有效协同，以更好地满足客户对不同方法学的诉求，提供更为完备的解决方案，为客户打造一站式科研物资采购及服务平台。关于苏州优逸兰迪生物科技有限公司苏州优逸兰迪生物科技有限公司，是上海百赛生物技术股份有限公司全资子公司。以科研、加工及销售为一体，主要提供高端生物实验试剂，广泛应用于二代测序市场、体外诊断IVD行业、单克隆抗体制药和科研市场。UE秉持“打造匠心产品，提供专业服务”的宗旨，致力于为生命科学领域科研工作者提供卓越的产品和贴心的服务。关于康宁生命科学康宁是生命科学实验室产品、细胞培养解决方案、生物制程容器以及特种表面的市场领导者之一，在生命科学领域拥有长达一个世纪的行业经验。康宁生命科学的品牌在全球超过100,000个实验室中得以应用，并以高质量和可靠性闻名。关于上海百赛生物上海百赛生物技术股份有限公司成立于2005年，秉承“合作共赢、共创未来”的合作理念，不断拓展业务边界，与康宁、宝生物、丹纳赫达成了战略合作伙伴关系，获得了Corning、Axygen、Takara、Pall、艾杰尔、飞诺美等国际知名品牌的代理，同时也拥有了实验耗材、科研试剂、实验仪器三个领域的自主知识产权品牌。作为一家生命科学服务领域的平台服务商，我们以“百赛服务科学”为使命，根据不同科研、生产场景，打造多维度产品矩阵，致力于为生命科学行业客户提供实验室耗材、试剂和仪器相关的一站式采购解决方案。【后记】关于本次收购， 是顺应国家国产化替代号召，或是更加适合本土化发展？对产品的用户有何影响？欢迎大家在评论区留言讨论，也欢迎留下您感兴趣的问题，我们近期也将邀请业内专业人士进行解读分析。

盼望着，盼望着，二月龙抬头，春风拂柳，万物复苏，在这万紫千红春光灿烂的时节，有些特殊的植物也悄悄“小荷才露尖尖角”，而它们一旦落入不法分子手中，那么就会变成可怕的毒 品.那什么是毒 品原植物呢？毒 品原植物，即用来提炼、加工成鸦片、海洛因、甲基苯丙胺、吗啡、可卡因等麻醉药品和精神药品的原植物。大麻大麻是一年生植物,含有400多种化学物质,其中有60多种具有类似的化学特性，因此被统称为大麻素。吸食大麻的人会出现严重的健康问题,如支气管炎、肺气肿和支气管哮喘。长期大剂量使用大麻可引起脑退行性变化的脑疾病、严重的行为损伤、免疫系统抑制和神经疾病等。罂粟罂粟是一年生草本。叶片碧绿,花朵五彩缤纷,茎株亭亭玉立,葫果高高在上,夏季开花,花大,单生枝顶。花瓣4片，红色、紫色或白色。果实球形或椭圆形,种子小而多。罂粟是制取鸦片的主要原料,从葫果上提取的汁液,可加工成鸦片、吗啡和海洛因。罂粟成为世界上毒 品的重要根源,因而罂粟这一美丽的植物被称为恶之花。古柯植物古柯原产南美洲高山地区,属于当地的一大特产,可以制作成医用局部麻醉剂。古柯叶能够提取出的古柯碱(Cocaine),主要用于制造毒 品可卡因。恰特草巧茶,又名阿拉伯茶、也门茶、埃塞俄比亚茶、恰特草,是一种卫矛科巧茶属的植物,分布在热带非洲、埃塞俄比亚、阿拉伯半岛等地。"巧茶"酷似市场上常见的苋菜,吸毒者可以直接像吃生菜一样嚼食,如果将恰特草晒千,外形又像茶叶一样,但无论是生吃还是晒干磨粉冲服,服食后的效果与海洛因相差无几,毒效惊人且成瘾性大。迷幻蘑菇“迷幻蘑菇”是一种非食用毒草。外形与普通菇相似,茎粗,顶部亦尖长及细小,在一些地方被加工成粉末食用,味苦,让人神经麻痹出现幻觉,因而得名。迷幻蘑菇中含有一种被称为裸盖菇素的物质,这种物质是一种血清素受体激动剂。在血清素缺席的场合,它能够刺激一些受体,使人产生做梦一样的感受。它能导致神经系统的紊乱和兴奋,人的言行失去控制。手持式拉曼光谱仪针对新形势下禁毒应用，厦门赛纳斯自主研发了1064 nm的手持式拉曼光谱仪，内置大量管控精神类药品和麻醉药品、毒 品数据库，结合表面增强拉曼试剂可实现低浓度（

近年来，分子互作分析仪市场涌现出很多新品牌、新产品参与市场竞争，技术多元化，“百花齐放”。目前国内外分子互作分析仪厂商已涌现近20余家，为帮助广大科研工作者了解前沿分子互作分析技术、增强业界相关人员之间的信息交流，同时也为用户提供更丰富的分子互作分析产品与技术解决方案，仪器信息网特别策划了《“百舸争流”，谁将成为下一代金标准？——分子互作技术与应用进展》专题。本期，我们特别邀请到马尔文帕纳科生命科学业务发展经理、微量热技术&分子互作技术产品经理韩佩韦谈一谈马尔文帕纳科的创新分子互作分析技术及他对该技术应用及市场的看法。仪器信息网：贵司在分子互作分析领域主推的仪器产品是什么？请您谈谈该产品的核心竞争力。韩佩韦：马尔文帕纳科公司不断致力于为基础科研与药物研发领域提供更先进的分析仪器和解决方案，在分子互作分析领域我们公司主推的产品是一种将动力学分析与热力学分析整合为一体的非标记分子互作平台，包括Creoptix WAVE系列分子相互作用仪和MicroCal PEAQ-ITC系列等温滴定量热仪等。众所周知，深入全面研究分子间相互作用需要借用多种原理互补的技术进行多角度分析，其中，动力学分析技术能够准确描述分子间的识别能力与结合的稳定性和半衰期，是一种实时、动态检测的手段；而热力学分析则深入探究分子互作的能量学本质，即分子间互作的机理，包括特异性相互作用驱动、疏水相互作用以及构象变化驱动。我们Creoptix WAVE分子相互作用仪拥有基于光栅耦合干涉技术（Grating-Coupled Interferometry，GCI）的光学生物传感器，实现了在更广泛的样品范围内提供更高质量的分子结合亲和力数据和动力学数据，帮助药物和生物科学研究人员加快新药发现和开发的进程。另外，Creoptix WAVE产品采用了waveRAPID动力学检测方式和创新性微流控技术。不同于传统力学的检测方式，只需一个浓度的样品，无需稀释，能够更快地得到动力学数据（waveRAPID 比传统动力学检测约快10倍），解决了市面部分分子互作技术的低灵敏度、无法捕获快速动力学、表观亲和力偏离、流路易堵塞以及动力学分析中需要配制大量浓度梯度等问题。Creoptix WAVE 分子相互作用仪MicroCal PEAQ-ITC 是一款高灵敏度、低容量的等温滴定量热仪，可用于生物分子相互作用的无标记溶液内研究。它可以在单次实验中直接测量所有结合参数，并且可使用低至10μg容量的样品对无论是高亲和力还是低亲和力的结合剂进行分析。MicroCal PEAQ-ITC可用于多种应用，包括表征小分子、蛋白质、抗体、核酸、脂质和其他生物分子的分子间相互作用等。MicroCal PEAQ-ITC 等温滴定量热仪仪器信息网：请回顾一下贵公司分子互作分析仪技术的发展历程。韩佩韦：分子间相互作用的生物物理表征是研究分子互作的重要环节，马尔文帕纳科一直致力于帮助用户从不同角度阐述分子互作的机理和特征。其中，采用热力学代表技术的MicroCal ITC系列成立于1977年，是最早商业化的微量热技术品牌，在业界拥有众多粉丝，其先后多款经典产品如VP-ITC, ITC200以及PEAQ-ITC都有众多的用户群和文献支持；动力学代表技术Creoptix WAVE系列则成立于其他技术如SPR/BLI等相对成熟的时期，正是在发现了现有技术的某些局限和不足后，Creoptix开发并成功商业化了新一代动力学分析技术——光栅耦合干涉技术（Grating-Coupled Interferometry，GCI）。目前，MicroCal和Creoptix品牌都是马尔文帕纳科旗下分子互作分析的中坚力量，与MicroCal DSC和Light Scattering一起打造了从样品质量控制直至动力学与热力学全面分析的Label-Free分析平台。仪器信息网：贵公司分子互作分析仪的主要应用领域有哪些？韩佩韦：马尔文帕纳科旗下的非标记分子互作平台几乎应用于分子互作相关研究的各个领域：在药物研发领域包括药靶确认，片段药物、小分子药物、肽段和核酸药物的筛选、表征与优化，抗体药物筛选、表位分析、结构改造，制剂开发、稳定性、可比性和生物相似性研究等；诊断试剂开发与优化、生理条件下（如血清、血浆等复杂体系）测试等等；在基础科研中则包括癌症、神经科学、免疫科学、膜蛋白、环境科学等领域。目前，研究者应用我们的技术和产品组合来研究分子互作相关的定性与定量信息，包括有无结合、结合特异性和选择性、结合强弱、结合快慢与稳定性以及部分非生物和非水相体系，如超分子组装、有机溶剂环境等。比如在冠状病毒（COVID-19）疫苗研发过程中，Creoptix WAVE system为病毒蛋白和抗体的结合动力学研究提供了有力支持。WAVE system系统将高信号和高时间分辨率与ELISA(酶联免疫吸附测定)才能实现的样品稳定性结合起来。实时分析广泛的生物流体样品的相互作用，提供完整的动力学数据，包括亲和力和高精度的结合和解离常数。由于整个微流体都包含在外置的传感器芯片WAVEchip中，可将实验中交叉污染的风险降至最低。WAVE system可用于表征病毒样颗粒（VLPs）的动力学，为研发疫苗的诱导免疫反应提供一个有效的平台。一种单克隆抗体结合嵌入VLPs中的蛋白质仪器信息网：您如何看待当前分子互作分析仪市场及前景？未来看好哪些细分领域?韩佩韦：我未来更看好分子互作技术在医学临床分析、食品分析、细胞与基因治疗领域等领域的应用。我的个人观点是当今的分子互作分析市场百花争艳，百家争鸣。各种不同原理的技术和产品层出不穷，研究者可以更好的根据自己的需求和问题来找到适合的技术，这对于技术发展和研究者而言都无疑是件好事，无论是进口的还是国产的技术，每种技术都有其各自的优点和局限，能够解决自己问题的才是最好的。随着市场的竞争，我未来更看好分子互作技术在医学临床分析、食品分析、细胞与基因治疗领域等领域的应用。马尔文帕纳科 韩佩韦韩佩韦，中科院生物物理所生物物理学博士，马尔文帕纳科生命科学业务发展经理、微量热技术和分子互作技术产品经理。长期负责蛋白质稳定性以及分子间相互作用技术如DSC,ITC,SPR等的技术支持和市场拓展。在2014年加入马尔文帕纳科之前，多年任职于通用电气（中国）医疗集团生命科学部（现Cytiva），曾任技术经理、Biacore & MicroCal产品经理和Label-Free技术资深应用科学家等职位。韩佩韦博士长期活跃于生命科学领域和生物制药行业，组织和举办过相关的几百场技术交流会和培训班，并在多个大型会议上做分会技术报告，在分子相互作用领域和微量热应用领域具有丰富的经验。

由中国医药国际交流中心和杜塞尔多夫展览（上海）有限公司主办的第16届中国国际医药（工业）展览会暨技术交流会（CHINA-PHARM 2011）将于2011年10月25日至28日在上海新国际博览中心隆重召开。创办至今与GMP共同成长的CHINA-PHARM十几年来已发展成为在医药领域最具权威性、代表性和影响力的知名国际性专业展会。届时艾力特公司将携生物制药行业先进设备盛装出席本次展览会，我们的展台位于W5 馆，展位号5411，欢迎大家莅临！ CHINA-PHARM 2011今届还将推出更多精彩的同期行业学术和技术交流论坛和活动。与CHINA-PHARM 2011合作了五年的国际制药工程中国大会将于2011年10月25日至28日在上海再次举办，主题是&ldquo 共享全球最佳实践经验，深度解析新版GMP实施&rdquo 。大会将举办一个主论坛以及固体口服制剂、公用工程、无菌、质量体系、调试与验证五个分论坛，与会代表可自由选择参加。五个分论坛主席均由行业权威人士担任，让企业从容应对行业变化，分享最佳实践规范，解决工作实际问题。 艾力特公司将展示的产品： 德国MMM集团脉动真空高压蒸汽灭菌器、恒温恒湿箱 英国ABER活细胞浓度在线分析仪 美国Refine细胞截留设备 美国Broadly James PH电极，DO电极 &hellip &hellip &hellip 艾力特国际贸易有限公司致力于为中国实验室用户提供先进的实验室仪器、技术和实验室理念。通过多年的发展，我们正将涉及生命科学、生物安全、制药、精细化工、食品等领域的先进实验室仪器和设备源源不断的引入中国，为快速发展的中国贡献我们的力量。 我们承诺为我们的用户提供最优质的产品和最专业的服务。由我们的技术应用专家、产品专员和售后服务人员组成的团队，将为我们的客户提供优质、专业的售前技术咨询、方案设计和售后服务。 公司理念：创新改变未来，为中国科技进步加油！ 艾力特国际贸易有限公司独家代理： ☆德国MMM Medcenter&mdash &mdash 恒温恒湿箱、药物稳定性试验箱、人工气候箱、植物生长箱、光照培养箱、低温培养箱、生化培养箱、恒温培养箱、高温烘箱、真空干燥箱 ☆德国MMM Group&mdash &mdash 大型、中型脉动真空高压蒸汽灭菌器 ☆德国OMNILAB&mdash &mdash 凯氏定氮仪系列 ☆英国ABER&mdash &mdash 活细胞浓度在线分析仪 ☆英国Cellexus&mdash &mdash 袋式气升混匀生物反应器 ☆美国Refine&mdash &mdash ATF System细胞截留设备 ☆德国Trace&mdash &mdash 生物制药便携式葡萄糖乳酸分析仪、在线葡萄糖分析仪 ☆德国Rowaik &mdash &mdash Tissue Surgeon激光组织切片机Cell Surgeon活细胞激光显微解剖仪 ☆德国RuMed&mdash &mdash 高低温实验箱、植物生长箱、大容量恒温恒湿箱 ☆德国GFL&mdash &mdash 恒温摇床、水浴摇床、摇床、恒温水浴 ☆美国BJ&mdash &mdash pH/DO电极 展会官方网站：http://www.chinapharmex.com 艾力特公司网站：http://www.alit.com.cn

近年来，在世界范围内，恐怖分子利用隐藏爆炸物制造的恐怖事件屡屡发生。对隐藏爆炸物的检测越来越受到各个国家的高度重视。常规的X射线、射线等检测技术大都是通过探测行李和包裹的密度来进行成像,依靠操作人员的经验来判断其中是否含有爆炸物。这种方法并不是基于分子水平上的检测技术，所以它无法肯定告知行李和包裹里是否含有爆炸物。因此开发简单、便捷、可靠的实用化仪器对爆炸物气态分子和颗粒物作实时痕量检测就成为探测隐藏爆炸物的一种不可缺少的手段。最早期对于爆炸物的痕量检测主要是依靠犬类的嗅觉以及一些实验室的电化学分析法比如气相或液相色谱(HPLC,GC)、质谱(MS)等，但通常这些实验室方法因设备笨重、方法复杂、分析时间长，很难在现场使用。20世纪60年代末出现的IMS技术因当时技术限制，分辨率较差而未引起重视。近年来,技术的发展和对IMS技术的深人研究使IMS技术显示出检测限低、响应迅速、灵敏度高的特点,从而使相对低成本的、结构紧凑的、实用化的现场分析仪器成为可能。SHINS-P200手持式痕量爆炸物探测仪是赛纳斯联合嘉庚创新实验室公共安全联合研究中心，研发的最 新一款手持式痕量爆炸物探测仪，采用蓝牙无线连接技术，通过非接触式抽气采样，5秒快速识别爆炸物，可连续实时监测，当仪器周围环境炸药浓度或采样质量达到探测限时，仪器能快速发出报警指示,把危险扼制在萌芽状态。SHINS-P200“电子鼻”即是仿照生物的嗅觉系统而研制出的检测气体的传感器或集成系统。赛纳斯SHINS-P200产品基于功能仿生狗鼻的启发：狗鼻内部粘膜有约3亿个气味受体细胞，气体分子与这些受体细胞接触，引起级联放大的生化反应，进而识别气体成分。基于功能仿生材料设计，具有“一点接触、多点响应”的链效应特点的荧光淬灭爆炸物检测技术被普遍认为是灵敏度最 高、选择性最 好的可实用化、可微型化的技术，有利于“电子鼻”传感薄膜的制备。赛纳斯SHINS-P200型产品基于自主技术产权，打破了目前国外企业垄断荧光淬灭安检产品的现状，达到国际领 先水平。颠覆了现有检测方法局限，创新性的发展了微型化、智能化、非接触式爆炸物检测的超灵敏“仿生电子狗鼻”，对未来战争、航线保障、反恐防爆、国防安全具有重要意义。【产品特点与优势】 1、手持式、重量500克，方便携带 2、一键式操作、简单方便、易学易用、使用性强 3、耗材元件更换简单，无需复杂拆机操作 4、警用安全防护设计 5、仪器报警后，按复位键即可重新检测，无需校准或等待步骤 6、环境适应性强 7、开机时间小于3秒 8、可检测40 余种爆炸物，包括：　　民用炸药（硝酸铵、黑火药、鞭炮药、点火药、TATP 等）　　军用炸药（TNT、DNT、特屈儿、苦基胺、黑索金、太安等液体炸药（硝基甲烷等） 【应用范围】汽车站/火车站/机场安全、边界/边疆巡逻搜查、道路区/地区搜查、海岸巡逻队/海巡、建筑物搜查、外交官邸/VIP旅馆安全、公共设施/娱乐场所、港口/船舶、海关/关卡安全、监狱/搜寻/救援求助、货柜/集装箱码头、快递/车辆/行李/物流货物运输、飞机/火车运输及客运车箱安检等。

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2022年是世界上首部国际禁毒公约——《海牙国际鸦片公约》颁行110周年，也是《1972年修正的议定书》议定50周年。一百多年来，国际禁毒工作取得一系列重要进展，但全球毒情形势依然严峻，毒 品问题治理面对诸多挑战，尤其是以芬太尼等为代表的新精神活性物质的滥用成为全球毒 品治理的突出问题。什么是芬太尼什么是芬太尼?芬太尼类药又称策划药"或""实验室毒 品"，是继传统毒 品、合成毒 品后全球流行的第三代毒 品，也称新精神活性物质。这些药物一种比一种更强效，芬太尼与舒芬太尼、瑞芬太尼的效价比为1:12和1:1.2。现在，芬太尼的另一种衍生物卡芬太尼(carfentanil）更强效，药效是芬太尼的100倍，海洛因的5000倍，吗啡的10000倍。只要0.02克，就足以使一名成年人毙命。芬太尼检测当前芬太尼检测的普遍方式传统方式用气相色谱质谱联用仪(CC-KS)作为管控药品的“黄金标准”。然而样品从现场采集后送至司法实验室进行检测，往往需要排期、走流程，花费较长的时间，以致影响案件审理和司法判决，而且实验室分析样品的时间较长，单个样品的分析通常需要15-60分钟。传统方式缺点很明显:无法现场进行稽查,并且耗时长。快速检测方案赛纳斯SHINS-P1000手持式拉曼光谱仪已在多地区警情缉毒现场大显身手。专门针对芬太尼类物质推出的检测方案，采用国际领先的拉曼光谱技术，可以在数秒内完成快速、准确检测。具备快速,无需接触样品,给出明确的物质类别和化学成分。有效降低荧光干扰，不断更新新型精神药物标准谱库。还可以随时自建谱图库，拍照取证，检测新出现的芬太尼。目前已经在全国各地多个公安系统进行现场运用。SHINS-P1000为厦门赛纳斯科技有限公司推出的为行业代表性的产品，具有性能稳定、实际应用成熟等特点。技术上基于1064nm激发波长的拉曼光谱技术开发，不易激发物质的荧光特性，从而具有超强的荧光抑制作用，保证了可以有效的收集到物质的拉曼指纹光谱进行快速准确的分析。【技术优势】SHINS-P1000手持式拉曼光谱仪，则从根源上抑制了荧光的产生，常见的海洛因、麻果等天然植物中提取出来的毒 品以及芬太尼种，传统拉曼光谱无法有效检测，而1064nm的拉曼光谱仪，可以轻松检出，尤其芬太尼的检测种类高达116种，基本涵盖了目前已知被列入管控的芬太尼种类。超强的检测识别能力是普通拉曼所无法实现的，这是普通拉曼技术原理所决定的，而不是简单通过软件修正、去荧光等技术手段可以解决的。