小鼠结肠癌细胞

p style=" text-align: center " img width=" 450" height=" 300" title=" 001.jpg" style=" width: 450px height: 300px " src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201712/insimg/39a8a653-7aa4-45f8-9539-a9aa0880935a.jpg" border=" 0" vspace=" 0" hspace=" 0" / /p p 　　日本理化学研究所基因组序列分析项目负责人中川英刀和兵库县医科大学教授池内浩基的联合研究小组，对炎症性肠疾病转化结肠癌患者的全基因组进行解析，发现了结肠癌发病机理。该研究成果将于近日发表在美国《Oncotarget》科学杂志上。 /p p 　　在日本，溃疡性大肠炎和克罗恩病等炎症性肠疾病患者近年来数量激增，目前有20多万患者接受长期治疗。而长期患有肠道慢性炎症，导致大肠癌发病风险极高。一旦患上大肠癌，就需接受大肠全部切除手术。常见的大肠癌发生机理已被详细阐明，但结肠癌的发生机理尚未发现，需要对全基因组进行详细研究。 /p p 　　研究小组对90位炎症性肠疾病转化为结肠癌患者的全基因组进行了详细分析。通常在大肠癌中，APC基因变异最多，60%至90%出现APC基因变异。此次全基因组分析发现，结肠癌的APC基因变异仅为15%，TP53和RNF43基因变异分别为66%和11%，这意味着结肠癌有与大肠癌不同的发病机理。特别是RNF43基因，其与APC基因一样具有Wnt信号通路功能，在通常的大肠癌中变异较为少见，因此研究人员认为，该基因在炎症性肠疾病转为癌症的发病过程中具有重要功能。研究还发现，RNF43基因变异与炎症性肠疾病发病和严重程度正相关，而APC基因变异与炎症肠疾病发病和严重程度呈相反关系。结肠癌多呈现黏液癌等非典型病理症状，在RNF43基因变异的结肠癌中，多具有黏液癌和低分化型的病理症状倾向，而APC基因变异的结肠癌多具有典型大肠癌的高分化型病理倾向。 /p p 　　该研究成果从全基因组视角解读了结肠癌发病机理。结肠癌有与大肠癌不同的发病类型以及类似的发病类型，可根据变异基因进行分类。 /p p /p

癌症导致的死亡中，大部分是由恶性肿瘤转移而引起的，在临床上仍然是一个挑战。转移性癌细胞通常与原发癌细胞相似，但它们可能会受到所转移器官附近环境的影响。本文揭示了结直肠癌(CRC)细胞在转移至肝脏(一个关键的代谢器官)后经历代谢的重组过程。特别是肝转移细胞通过GATA结合蛋白6抗体 (GATA6) 上调醛缩酶B (ALDOB)的表达，提高果糖代谢，为肿瘤细胞增殖过程中的主要中心碳代谢提供能量。靶向ALDOB或降低膳食果糖可显著降低肝转移性生长，但对原发肿瘤几乎没有影响。本文的研究结果表明，转移细胞可以在新的微环境中利用代谢重组，尤其是在代谢活跃的器官，如肝脏中，对相关通路的操纵可能会影响转移性生长的过程。原发性肿瘤逐渐累积遗传性改变，并受其肿瘤微环境的影响，直到获得能转移到远处器官的能力(Gupta和Massague, 2006 Valastyan和Weinberg, 2011)。这一过程的典型特征是，结直肠癌（CRC）经过腺瘤到癌的顺序发展，最终导致转移(Barker et al.， 2009)，(约70%的患者) 优先转移到肝脏这个部位 (Rothbarth和van de Velde, 2005) 。在这个阶段，该疾病变得很难治疗，并对大多数形式的联合治疗产生耐药性，使得结直肠癌（CRC）转移成为癌症相关死亡的主要原因。无法进行手术的肝转移患者对化疗干预治疗效果较差，中位生存期为6至9个月 (Alberts et al.， 2005) 。目前针对晚期结直肠癌的化疗并不针对肝转移。部分原因是由于观察到CRC转移与任何特定的基因突变并不一致 (Jones et al.， 2008) ，而且它们通常与原发肿瘤中的细胞相似。然而，新出现的证据表明，非遗传改变，如表观遗传和代谢重组，可能促进癌症转移。将这种机制作为研究的目标可能为开发结直肠癌转移的治疗方法提供新的途径。在本研究中，来自临床样本和经盲肠移植的体内CRC转移模型的数据表明，结直肠癌（CRC）肝转移瘤的特定代谢通路发生了改变。特别是，肝转移会上调ALDOB的水平，这是一种参与果糖代谢的酶。肝内植入表明肝环境导致CRC细胞上调ALDOB。代谢组学和13C标记的果糖追踪研究表明，ALDOB促进果糖代谢，促进糖酵解、糖异生和戊糖磷酸途径。降低ALDOB或限制饮食果糖会抑制CRC肝转移瘤的生长，但不抑制原发肿瘤或肺转移瘤的生长，这突出了肿瘤微环境的重要性。1、在结直肠癌CRC肝转移中BALDOB表达升高为了证实ALDOB在肝转移中的上调，作者将3株CRC细胞株：HCT116和2株肝转移患者来源的异种移植(PDX)细胞株CRC119和CRC57植入NOD/SCID小鼠的盲肠末端。细胞携带双标记报告基因结构，稳定表达荧光蛋白(mCherry或GFP) 和荧光素酶。在盲肠注射前，流式细胞分选(FACS)分析显示，这些CRC细胞株中KHK、ALDOB和HK表达均为单峰。注射盲肠后，CRC细胞在2周内首次形成原位肿瘤。随后，它们在5周内发生了CRC肝转移。收集原发性盲肠和肝转移肿瘤后，利用荧光流式细胞仪(FACS)分离CRC细胞。肝转移瘤的ALDOB水平明显高于原发性转移瘤，而KHK和HK水平基本保持不变(图3B-3D) 。20%至40%的小鼠也出现肺转移，尽管与原发性盲肠肿瘤相比，肺转移中ALDOB没有上调。Figure 3. 肝转移使体内ALDOB表达升高为了研究肝脏微环境是否引起CRC细胞中ALDOB的表达上调，本文将HCT116、CRC119和CRC57细胞同时直接注入小鼠肝脏和盲肠。CRC肿瘤迅速在肝脏和盲肠中形成，注射10天后，分别采集肿瘤。肿瘤经盲肠转移至肝脏之前，在盲肠注射模型中需要3~5周(图3E)。从采集的肿瘤细胞中，利用荧光流式细胞分选(FACS)分离出CRC细胞。Western blot检测证实，从肝脏分离的CRC细胞中ALDOB水平高于盲肠分离的细胞，而KHK和HK水平保持相似(图3F-3H)。另一方面，Transwell迁移实验中迁移和非迁移的CRC细胞表达了相似的ALDOB水平，这表明ALDOB与迁移能力的增强无关。此外，在体外培养后，肝脏和盲肠分离的肿瘤细胞表达相似的ALDOB水平。综上所述，这些数据表明肝脏微环境可导致CRC细胞上调ALDOB的表达。2、ALDOB促进CRC肝转移瘤的生长HCT116、CRC119和CRC57细胞中ALDOB 的表达下调（RNA干扰下调表达），不影响体外含葡萄糖或果糖培养基中培养的CRC细胞迁移 。尽管盲肠移植HCT116、CRC119或CRC57细胞与对照载体均可有效发展肝转移(3个细胞系的5只小鼠中有5只发生了转移) ，但在盲肠注射模型中，ALDOB下调表达可抑制CRC肝转移。经shRNA1干扰的ALDOB的HCT116、CRC119或CRC57细胞分别在5只小鼠中仅有2只、2只和2只出现可检测到的肝转移，而经shRNA2敲除的小鼠分别为2、1和2只(图5A-5E) 。此外，从ALDOB 下调表达细胞中的肝转移比对照细胞中的肝转移肿瘤少得多，且小得多。然后进行肝内注射，观察ALDOB是否促进肝内CRC的生长。对照载体的HCT116、CRC119和CRC57细胞在肝脏中生长明显大于ALDOB表达下调的细胞(图5F-5H) 。Figure 5. RNA干扰ALDOB表达可抑制CRC肝转移3、靶向果糖代谢抑制肝转移接下来考虑的是，果糖摄入量的水平是否会影响肿瘤的生长，尤其是在肝脏。注射CRC至盲肠后 (每组5只小鼠) ，高果糖饮食的小鼠显示CRC肝转移增加，而不含果糖饮食的小鼠相对于对照组显示肝转移减少(图6A-6D) 。随后将这两种治疗方法结合起来。对小鼠注射ALDOB基因敲除剂后，然后按规定对其喂食不含果糖的饮食。这正如预期的那样，抑制了CRC的肝转移(图6A-6D) 。将CT26细胞注射到具有免疫功能的BALB/c小鼠的盲肠中，在果糖饮食对肝转移瘤的影响方面也显示出类似的结果。一直以来，高果糖饮食降低了老鼠的存活率，而低果糖饮食和低碳水化合物能延长老鼠的存活率。用相同shRNA结构转染LV-HCT116细胞，下调ALDOB的表达。与盲肠注射模型一致，ALDOB下调表达和果糖限制饮食抑制了肝脏中CRC肿瘤。关于抑制肝脏LV-HCT116肿瘤，ALDOB下调和果糖限制似乎比5-氟尿嘧啶或奥沙利铂更有效，这两种药物都是晚期和转移性CRC的一线化疗。与ALDOB敲除或果糖限制饮食不同，5-氟尿嘧啶或奥沙利铂在肿瘤抑制或生存方面几乎没有益处。因此, 针对ALDOB和果糖代谢的调节可能会影响肝转移瘤的生长，并对目前的化疗作为一个补充策略。Figure 6. 饮食果糖限制抑制CRC肝转移关于珀金埃尔默：珀金埃尔默致力于为创建更健康的世界而持续创新。我们为诊断、生命科学、食品及应用市场推出独特的解决方案，助力科学家、研究人员和临床医生解决最棘手的科学和医疗难题。凭借深厚的市场了解和技术专长，我们助力客户更早地获得更准确的洞见。在全球，我们拥有12500名专业技术人员，服务于150多个国家，时刻专注于帮助客户打造更健康的家庭，改善人类生活质量。2018年，珀金埃尔默年营收达到约28亿美元，为标准普尔500指数中的一员，纽交所上市代号1-877-PKI-NYSE。了解更多有关珀金埃尔默的信息，请访问www.perkinelmer.com.cn

导读：美国研究人员找到检验癌症的新方法，让医生通过探测血液中是否有癌细胞，确定病人的情况。此法能在十亿个健康血细胞中探测到单个“离群”的癌细胞。 　　找出新方法的波士顿研究组将同药剂公司强生(Johnson & Johnson)合作，推广此新的癌症诊断方法。美国四所大规模的癌症中心将在今年开始试用这个还处于实验阶段的新法。此法广为应用后，将彻底改变乳腺癌、前列腺癌、结肠癌和肺癌等多种癌症的诊断和治疗。 　　参与研发此项检验方法的马萨诸塞州总医院癌症中心主任哈伯说：“这如同是液态的切片检查(biopsy)”，用此法既可避免疼痛的切片检查，又较定期的成像扫描(imaging scan)检查，更方便医生监控病患的状况。 　　目前，好些病人是通过针刺切片，确定细胞是否出现癌病变，但此法无法让医疗人员掌握足够的样本，确认肿瘤是何种基因所诱发，生长途径为何。通常，医生是让病人接受药物或放射线治疗，等待两个月后，再作断层电脑扫描(CT scan)，看肿瘤是否缩小。可是，有些病人可能等不及医生确定下一个疗法。 　　哈伯解释道：“若你能迅速地把它找出来，‘确定药物有效’，就能继续使用，‘确定药物无效’，就试别的疗法。” 　　研究组在报告说，检验人员是使用布满7万8000个细点的微型晶片，进行检验，这些有如实验室玻片(lab slide)的晶片上的细点，就有如牙刷刷毛尖端的细点一般。细点上有能同癌细胞结合的抗体(antibody)，当血液流过晶片时，癌细胞就会粘在细点上。 　　参与晶片设计工作的哈佛大学生物工程师托纳说，此检验方式，能在十亿个以上的细胞当中，找出一个单一的癌细胞。他补充道，研究组之所以能确实此比例，是因为他们把癌细胞混入健康的细胞中，再用晶片去找出来。

与持续性细菌感染相关的慢性和低级别炎症或与结肠肿瘤的发生相关，然而，短暂性和自限性感染在细菌驱动的结肠肿瘤发生中的影响，研究人员尚不清楚。近日，一篇发表在国际杂志Cancer Discovery上题为“Bacterial Genotoxin Accelerates Transient Infection–Driven Murine Colon Tumorigenesis”的研究报告中，来自约翰霍普金斯大学等机构的科学家们通过研究发现，引起常见食物中毒症状的细菌或许会产生一种损伤肠道细胞DNA的特殊毒素，从而潜在诱发结肠癌。这一研究发现或许提出了一种可能性，即全球每年大约200万例结肠癌病例中，有一些患者的发病或许是源于短暂且看似温和的食物中毒事件，同时研究者还指出了未来开发新型药物的可能性，即通过中和这种新发现的名为UshA的毒素来预防结直肠癌的发生。图片来源：Johns Hopkins University Bloomberg School of Public Health此前研究结果表明，定植在肠道中的特定细菌或会通过参与慢性肠道炎症的持续性感染来诱发结直肠癌，引发食物中毒的短暂感染（包括旅行者腹泻，患者通常在1-2天内就能得到缓解）通常被认为是非致癌性的。研究者Fengyi Wan说道，我们希望本文研究或能促进其他科学家进行流行病学研究来调查短暂的腹泻感染和结肠癌发生之间的潜在关联。这项研究中，研究人员利用柠檬酸杆菌来感染小鼠使其患上短暂性的腹泻疾病，这与人类感染上致泻大肠埃希氏菌的症状相似，结果发现，柠檬酸杆菌感染会迅速导致小鼠机体肠道内壁细胞出现明显的DNA损伤迹象。研究者注意到，这种损伤依赖于细菌中一种称之为III型分泌系统的机制，这种注射器样的附属物能被诸如柠檬酸杆菌和致泻大肠稀释菌用来向宿主细胞中注射蛋白质，这种机制有利于入侵的微生物生长和生存。最终研究人员锁定了一种名为UshA的III型分泌系统注射蛋白，其或许是DNA损伤的原因，结果发现，致泻大肠埃希氏菌所产生的UshA蛋白或许含有一种具有分解DNA酶类活性的短片段；研究人员并不清楚DNA分解元件在柠檬酸杆菌生命周期中的功能，剔除该元件似乎会损伤细菌的生长或生存，但研究者在小鼠模型研究中发现证据表明，UshA或许会对被感染的宿主产生明确的致癌作用。随后研究人员利用一种能自发形成结肠肿瘤的遗传工程化小鼠品系进行研究，结果发现，利用含有UshA的柠檬酸杆菌感染这些小鼠或许会明显加速其机体中肿瘤的形成；相比而言，感染了缺失UshA基因的工程化柠檬酸杆菌或许对于加速肿瘤的进展并没有任何影响。此外研究者还发现，柠檬酸加速的结肠肿瘤中的突变与人类结肠肿瘤中的突变类型高度相似，这或许再次强调了其与人类健康的潜在关联性。图片来源：https://cancerdiscovery.aacrjournals.org/content/12/1/236#这种关联性的有力确认或许并不容易实现，因为根据定义，短暂的感染在肿瘤发展时或许早已经消失了，在被检测出来之前，结肠肿瘤或许已经发展了很多年了；研究者Wan表示，建立携带UshA的微生物和人类结直肠癌之间的关联或许需要大量的流行病学研究，而且这些研究可能最好在撒哈拉以南的非洲地区进行，因为在这些地区，致泻性细菌感染和结直肠癌都非常常见。目前研究人员正在联合研究来开发针对UshA毒素的抑制剂，从原则上来讲，研究人员能给予已经存在腹泻疾病的患者这种抑制剂来保护其抵御促癌DNA损伤。综上，本文研究结果表明，UshA或能作为细菌的III型分泌系统依赖性基因毒素，在促进的短暂和非侵袭性细菌感染加速结肠肿瘤发生过程中或许扮演着关键角色。原始出处：Yue Liu, Kai Fu, Eric M. Wier, et al. Bacterial Genotoxin Accelerates Transient Infection–Driven Murine Colon Tumorigenesis, Cancer Discovery (2022). DOI: 10.1158/2159-8290.CD-21-0912

今年重庆市高交会展示现场的太赫兹时域光谱成像仪　　患癌之前就能检查处癌细胞，这还是真的。近日，记者从中国科学院重庆绿色智能技术研究院太赫兹技术研究中心(下称太赫兹技术研究中心)获悉，该研究中心历时3年研究的太赫兹生物医疗研究项目即将结题。该研究项目发现，电磁波太赫兹波能直接“看到”DNA、蛋白质等生物大分子。如果用于生物医疗领域，有望在患癌之前检测到癌细胞，目前，中科院已与第三军医大学展开合作，太赫兹技术或将攻破癌症难治的大门。　　太赫兹近场成像光谱仪局部 　　中科院海归教授领队3年出成果　　太赫兹波是指频率在 0.1～10THz 之间的电磁波，在电磁波谱上位于微波和红外线之间。　　据了解，太赫兹波段的光谱对于物质结构的探索具有重要意义，太赫兹脉冲光源与传统光源相比也具有很多独特的性质。因此，太赫兹生物探测技术已经成为当下一个非常重要的交叉前沿领域。　　太赫兹技术研究中心是中国科学院重庆绿色智能技术研究院的下属研究机构。2013年，研究中心成立后不久，就在重庆市科委的支持下开展太赫兹生物医疗的项目研究。目前，太赫兹技术研究团队有科研人员14人，具备海外留学背景的人员比例超过55%。　　研究中心主任崔洪亮是国家“千人计划”特聘教授，他在太赫兹生物探测等领域有着丰富的经验积累。早在10年前，在美国教学的崔洪亮率先倡导太赫兹光谱检测和识别化学和生物战剂的研究，首次取得在溶液环境下成功测得三文鱼DNA的太赫兹波吸收图谱，这一突破性的成果领先国际同行近十年。　　崔洪亮带领的团队花费了3年的时间研究太赫兹生物医疗项目，该项目将于今年10月底结题。这意味着太赫兹技术研究中心在太赫兹生物医疗研究方面取得突破性成果。太赫兹时域光谱成像仪局部　　检测癌细胞能力超过X光、超声波　　据了解，X光穿透性很强，无法细致地区分正常细胞与癌细胞 超声波穿透性又稍弱，照射不到细胞内部，只能“看到”直径大于1毫米的癌症肿瘤。而太赫兹波却恰好能够检测到细胞内部生化信号变化，分辨出正常细胞和癌细胞的不同。　　崔洪亮认为，生物医疗是太赫兹应用的一个独特的领域，“在生物医疗领域，X光、超声波等传统医学检测手段无法检测到DNA等生物大分子，太赫兹技术能起到很好的补充作用。”　　该项目立项之初，太赫兹技术研究中心就与第三军医大合作。研究中心利用第三军医大提供的信息建立数据库，以此作为太赫兹检测癌细胞研究的基础。第三军医大则把研究的成果逐步运用于临床医学。　　崔洪亮表示，如果太赫兹波技术能够发展成熟，癌细胞有望能在其未扩散之前被检测出来。目前，通过太赫兹技术，中心在实验室里已经能检测出肺癌早期在支气管中癌变的细胞。而在太赫兹技术更为成熟的美国、日本等国家，研究人员已经通过该技术检测出皮肤癌、乳腺癌、结肠癌和胃癌等多种癌细胞。　　太赫兹波技术在未来的医疗卫生领域或将有更进一步的应用。　　据崔洪亮介绍，当太赫兹波在生物医疗方面的研究彻底取得成功时，医生有望利用太赫兹技术治疗癌症。相比于治疗过程中同时杀死癌细胞和正常细胞的化疗、放疗等传统手段，一定频段内的太赫兹波可以实现只针对癌细胞而无损正常细胞的良好治疗效果。　　目前，研究中心已经研发出用于细胞检测的太赫兹光谱仪。但由于设备体积较大，一直仅限于实验室使用。研究中心下一步打算把设备做得更小，以便于日后投入生产线，真正把该设备送进医疗卫生行业。

肿瘤浸润淋巴细胞（Tumour-infiltrating lymphocytes, TIL）具有天然的肿瘤特异性和抗原多样性，因此具有良好的实体肿瘤杀伤能力，其疗效依赖于分选得到的TIL细胞的高效恢复和扩增能力。然而，肿瘤中TIL细胞稀少、有效分离困难，限制了TIL疗法的进一步优化。　　近期，来自西北大学和多伦多大学的研究团队基于微流控技术和免疫磁珠技术研发了新型高通量细胞分选方法，实现TIL的高效识别与分选。研究成果发表于《Nature Biomedical Engineering》，标题为：Efficient recovery of potent tumour-infiltrating lymphocytes through quantitative immunomagnetic cell sorting。研究人员设计了MATIC （magnetic affinity targeting of infiltrating cells）的细胞分选方式，将微流控设备夹在永磁体中间，通过平衡磁力和流体拖拽力，对标记了磁性纳米颗粒的TIL细胞进行分选，实现了每小时处理32亿细胞的高通量，以及90%的捕获效率和95%的分选纯度。与常规细胞分选方法相比，该免疫磁性细胞分选方法可恢复多达30倍数量的TIL细胞，高数量和多活性的TIL细胞加速了TIL细胞扩增，增强了抗肿瘤效果。该分选方法还可识别和分选细胞亚群，在小鼠结肠癌细胞（MC-38）模型中，研究人员基于膜外三磷酸腺苷二磷酸水解酶-1（CD39）表达程度，对TIL细胞进行了进一步的分选，研究证明TIL细胞中CD39中等表达亚群具有最佳的肿瘤治疗效果。　　研究为增强TIL疗法的治疗效果提供了新的方法和思路，但是否普遍存在TIL细胞中CD39中等表达亚群具有更高抗肿瘤效果的现象，还需在更多模型和样本中深入验证。 　　注：此研究成果摘自《Nature Biomedical Engineering》杂志，文章内容不代表本网站观点和立场，仅供参考。　　原文链接：https://doi.org/10.1038/s41551-021-00820-y

研究人员发现可以通过靶向一些分子，令癌细胞进入沉默状态 所有类型的癌症中一种最常见的突变基因就是 p53 基因。然而不幸的是这种基因很难用药物直接靶向。 近期一个由 Weill Cornell 医学院Lewis Cantley博士等人领导的多机构研究团队发现了一个酶家族，对于 p53 遗传突变的癌症发生至关重要。利用新型药物靶向这些酶，也许能阻止 p53 突变的癌症生长，从而惠及大量的肿瘤患者，包括乳腺癌，卵巢癌，肺癌，大肠癌和脑瘤患者。 这一研究成果公布在11月7日的Cell杂志上，研究人员指出当细胞丢失 p53 的时候，两种细胞内的酶：II型磷脂酰肌醇-5-磷酸- 4 -激酶 &alpha 和 &beta （II型 PIP激酶） 就成为了癌细胞生长所必不可少的元素，&ldquo 超过一半的癌症失去了 p53 这个基因，令这些癌症肆无忌惮的生长。&rdquo 研究人员发现， II型PIP激酶对于是正常细胞的生长并不重要，但是对于 p53 突变或丢失的细胞生长却必不可少。科学家在动物实验和人类癌细胞实验室研究中发现，靶向这些分子能有效地关闭 p53 突变癌症的增长。 虽然这项研究是在人类乳腺癌细胞中进行的，但研究人员相信II型PIP激酶抑制剂能阻断与 p53 基因突变或缺失有关癌症的生长。 &ldquo 在正常人体细胞或小鼠中剔除II型PIP激酶基本上不会影响细胞的存活，这表明这些酶抑制剂毒性并不大，&rdquo 文章通讯作者，Weill Cornell 医学院Cantley博士说。 Cantley博士等人正在努力开发能关闭这些激酶的药物，&ldquo 研发II型PIP激酶抑制剂也许能逆转 p53 突变的癌症， &rdquo 他说。 关键关联 Cantley博士是著名的细胞生物学家、生物化学家，他的主要贡献是对PI-3激酶的酶的发现和研究，这对了解癌症和糖尿病十分重要。2013年获生命科学突破奖。 PI 3 -激酶（ PI3K ）与多种细胞功能有关，比如细胞生长和增殖，大多数癌症是通过一个或多个机制激活 PI3K 。Cantley博士的发现有助于个性化癌症疗法的发展。 PI3K 的活性在某些情况下与II型PIP激酶有关，因此在这项研究中，Cantley博士希望能理解这些酶的功能。研究人员知道乳腺癌的一个亚型能表达这些分子，由此他们在更具侵袭性的肿瘤：HER2阳性乳腺癌中寻找这些酶的作用。 结果研究人员发现这种酶在具有健康 p53 的细胞中是沉默的， p53 的关键作用之一就是&ldquo 拯救&rdquo 产生过量活性氧（ROS）的细胞，ROS 是细胞增长过快的副产品。ROS 引起的氧化应激会破坏细胞结构，因此 p53 努力减少受影响细胞内的 ROS 。&ldquo 但是，如果ROS水平超过了 p53 的处理能力，那么 p53 就会启动第二个功能&mdash &mdash 杀死细胞， &rdquo Cantley博士说。 &ldquo 这就是为什么癌细胞需要剔除 p53 基因，如果 p53 基因突变或消失，那么细胞就能保持一个非常高的速度进行增长， &rdquo 他说，&ldquo 然后 ROS 开始损伤基因，令癌症更加具有侵袭性。 &rdquo II型PIP激酶是 p53 的备份救援系统，但它们只会在确保细胞不会死亡的基础上减少 ROS。 （过多的ROS也会杀死细胞）。 这也就是说癌细胞变得&ldquo 依赖于这些激酶才能生长， &rdquo Cantley说。

就像外来非洲杀人蜂(Africanized honey bees)，工蜂像大多数肿瘤细胞，而蜂王是癌症干细胞。蜂王可以重新再生整个杀人蜂群体，但其生存依赖蜂王浆。如果去除蜂王浆，蜂王死亡和整个杀人蜂群也会被杀死，而研究发现Th22源性IL-22就是蜂王浆。HZA007Po ELISA Kit for Angiogenin (ANG) 猪血管生长素(ANG)检测试剂盒 HZA147Po ELISA Kit for Adiponectin Receptor 1 (ADIPOR1) 猪脂联素受体1(ADIPOR1)检测试剂盒 HZA153Po ELISA Kit for Alpha-Fetoprotein (aFP) 猪甲胎蛋白(αFP)检测试剂盒 HZA062Po ELISA Kit for Interleukin 16 (IL16) 猪白介素16(IL16)检测试剂盒 HZB650Po ELISA Kit for Major Basic Protein (MBP) 猪主要碱性蛋白(MBP)检测试剂盒 HZA225Po ELISA Kit for Atrial Natriuretic Peptide (ANP) 猪心钠肽(ANP)检测试剂盒 HZA172Po ELISA Kit for Platelet Factor 4 (PF4) 猪血小板因子4(PF4)检测试剂盒 HZA164Po ELISA Kit for Ubiquitin (Ub) 猪泛素(Ub)检测试剂盒 HZA164Si ELISA Kit for Ubiquitin (Ub) 猴泛素(Ub)检测试剂盒 CEA968Po ELISA Kit for Aprotinin (AP) 猪抑肽酶(AP)检测试剂盒 HZA263Po ELISA Kit for Creatine Kinase, Mitochondrial 1A (CKMT1A) 猪线粒体肌酸激酶1A(CKMT1A)检测试剂盒 HZA083Po ELISA Kit for Leptin Receptor (LEPR) 猪瘦素受体(LEPR)检测试剂盒 HZA085Po ELISA Kit for Leukemia Inhibitory Factor (LIF) 猪白血病抑制因子(LIF)检测试剂盒 HZA088Po ELISA Kit for Monocyte Chemotactic Protein 2 (MCP2) 猪单核细胞趋化蛋白2(MCP2)检测试剂盒 HZA267Po ELISA Kit for Cathepsin K (CTSK) 猪组织蛋白酶K(CTSK)检测试剂盒 HZA274Po ELISA Kit for Insulin Like Growth Factor Binding Protein 6 猪胰岛素样生长因子结合蛋白6(IGFBP6)检测试剂盒 (IGFBP6) HZA093Po ELISA Kit for Macrophage Inflammatory Protein 1 Beta (MIP1b) 猪巨噬细胞炎性蛋白1β(MIP1β)检测试剂盒 HZA095Po ELISA Kit for Macrophage Inflammatory Protein 3 Alpha (MIP3a) 猪巨噬细胞炎性蛋白3α(MIP3α)检测试剂盒 HZA096Po ELISA Kit for Macrophage Inflammatory Protein 3 Beta (MIP3b) 猪巨噬细胞炎性蛋白3β(MIP3β)检测试剂盒 CEA097Po ELISA Kit for Matrix Metalloproteinase 1 (MMP1) 猪基质金属蛋白酶1(MMP1)检测试剂盒 HZA098Po ELISA Kit for Matrix Metalloproteinase 10 (MMP10) 猪基质金属蛋白酶10(MMP10)检测试剂盒 HZA277Po ELISA Kit for Connexin 43 (CX43) 猪间隙连接蛋白43(CX43)检测试剂盒 HZA099Po ELISA Kit for Matrix Metalloproteinase 13 (MMP13) 猪基质金属蛋白酶13(MMP13)检测试剂盒 HZA302Po ELISA Kit for Galectin 2 (GAL2) 猪半乳糖凝集素2(GAL2)检测试剂盒 HZA304Po ELISA Kit for Galectin 4 (GAL4) 猪半乳糖凝集素4(GAL4)检测试剂盒 Th22是一种免疫细胞类型T细胞的子集，通常情况下，T细胞是免疫系统的“士兵”，杀死肿瘤细胞。在结肠癌的情况下，研究人员发现，Th22作为肿瘤的辅助，实际上支持细胞变得能够再生（肿瘤干细胞的标志之一）。

● 快讯近日，上海市第十人民医院精神心理科主任、同济大学医学院麻醉与脑功能研究所常务副所长申远教授与美国哈佛大学麻省总院老年麻醉实验室主任谢仲淙教授的合作团队，历经两年的探索研究，证实常用静脉麻醉药丙泊酚(propofol)或使肿瘤侵袭/转移增加。相关论文于2021年7月15日在《先进科学》（Advanced Science，IF：16.08）在线发表。麻醉药物广泛应用于外科手术或相关临床检查，然而长久以来，麻醉药物对患者脑功能和肿瘤复发转移的影响一直存在争议。 对此，上海市第十人民医院精神心理科主任、同济大学医学院麻醉与脑功能研究所常务副所长申远教授与美国哈佛大学麻省总院老年麻醉实验室主任谢仲淙教授的合作团队，通过一系列体内、体外实验，从分子、蛋白、组织等多层面证实，常用静脉麻醉药丙泊酚(propofol)或使肿瘤侵袭/转移增加。 研究人员以结肠癌细胞为主要研究对象，通过对小鼠尾静脉注射结肠癌细胞的同时注射丙泊酚进行建模，模拟临床围术期中丙泊酚与血管内循环肿瘤细胞接触的过程。小鼠实验结果说明，丙泊酚有可能增加结肠癌细胞的侵袭转移潜能，造成肺部远处转移（见图1）。图1｜标准剂量(standard-dose)丙泊酚促进结肠癌细胞在小鼠肺部的转移丙泊酚是一种γ-氨基丁酸 ( γ-Aminobutyricacid，GABA ) A受体（GABAaR）激动剂。那么，丙泊酚促进结直肠癌肺转移的作用是否是通过激动GABAaR实现的呢？ 研究团队紧接着使用另一种GABAaR特异性激动剂Muscimol体外预处理肿瘤细胞后再注射入体内，同样也在小鼠肺部也发现了肿瘤转移灶的增加，初步锁定了GABAaR在其中的作用。 接下来，研究人员采用同样的体外预处理方法观察了更多肿瘤细胞，包括肺癌、子宫内膜癌细胞等，发现相对于对照组，丙泊酚能使更多的肿瘤细胞黏附到血管内皮细胞，并伴随更大的伸展面积和更多的黏着斑形成。 研究人员据此进一步锁定了研发抗癌药物的重要靶标、同时也是介导细胞黏附的重要原癌基因——Src激酶。研究表明，丙泊酚通过激活肿瘤细胞中的 GABA 受体，减少TRIM21 ，从而增加细胞粘附相关的蛋白Src的表达，增强肿瘤细胞与血管内皮细胞的粘附和伸展，从而促进肿瘤在小鼠肺内转移。抑制 Src 则可以减弱丙泊酚促进肿瘤转移的作用。 综上所述，丙泊酚可能通过调节GABAaR/TRIM21/Src信号通路促进肿瘤细胞在肺部的转移（见图2）。图2｜丙泊酚可能通过调节GABAaR/TRIM21/Src信号通路促进肿瘤细胞在肺部的转移这一发现进一步证实了常用静脉麻醉药丙泊酚或致肿瘤侵袭/转移增加，对于麻醉学、肿瘤学和外科学等领域均具有非常重要的临床意义。文献链接：https://doi.org/10.1002/advs.202102079注博鹭腾助力科研实验本研究中活体成像结果由广州博鹭腾AniView100多模式动物活体成像系统拍摄

近年来，医学领域的基础研究日趋系统化和多学科交叉，系统生物学的迅猛发展翻开了临床实践、药物研发的新篇章。作为国内较早涉足系统生物学研究的贾伟教授研究团队，近年来应用代谢组学技术对各种临床疾病的早期预测、诊断和预后的生物标志物进行了广泛的研究，现以结直肠癌的系列研究为例介绍我们的研究进展。　　研究团队首先采用气相色谱质谱联用、液相色谱质谱联用分析方法，结合单维统计、多维统计的代谢组学研究技术，对I-IV期的64名肠癌患者和65名健康志愿者分别进行了血清和尿液代谢标志物的筛查，并进一步在扩大的研究对象101名肠癌患者和103名健康人中对所发现的潜在代谢标志物进行了验证。　　研究结果显示，肠癌患者与健康人的血清代谢物组成具有显著差异。肠癌患者的糖酵解通路中的两个代谢产物丙酮酸和乳酸在血清中呈显著性升高，三羧酸循环中的琥珀酸、异柠檬酸、柠檬酸中间产物呈下降趋势 油胺在肠癌病人血清中的含量也有显著性降低 尿素循环代谢物精氨酸、鸟氨酸和瓜氨酸在病人血清中均显著降低，脯氨酸、羟基脯氨酸和谷氨酸也显著下降 另外，色氨酸及其相关的代谢物5-羟基色氨酸和5-羟基吲哚乙酸在肠癌组和正常组之间有显著性差异，提示与5-羟色胺的代谢相关。研究结果还显示，血清代谢产物不仅可以将肠癌Ⅱ-Ⅳ期的患者与健康人明显区分开，还能将Ⅰ期的早期肠癌患者与健康人也区分开来。我们的相关研究结果从2009年开始陆续发表在专业领域内具有较大影响力的杂志Journal of Proteome Research(2009和2013)上。　　尿液代谢组学结果同样显示，结直肠癌患者和正常人的代谢谱亦呈显著差异。结直肠癌患者中的色氨酸代谢上调，组胺和谷氨酸代谢通路、三羧酸循环和肠道菌群代谢紊乱。另外，结直肠癌病人中紊乱的代谢谱，如5-羟色氨酸代谢物、三羧酸循环代谢和肠道菌群代谢物在手术后得到明显改善。研究进而开展了二甲肼(DMH)所致结肠癌早期病变的SD大鼠模型的研究，同样发现这些代谢物的波动和紊乱。研究结果发表在Journal of Proteome Research (2010和2012)上，并得到美国ACS和TIME(时代周刊)为代表的多家权威媒体的重点报道和关注，对该研究结果和前景给予了极高的评价。　　在结直肠癌血清和尿液的代谢组学研究基础上，我们对肠癌的组织也进行了深入的研究，对组织的研究可以有效规避血清、尿研究中由于饮食差异等外界因素对体内代谢物的影响带来对研究结果的影响。研究团队首先对来自上海地区的结直肠癌和癌旁组织进行研究，发现了一组在癌和癌旁组织中具有显著性差异的代谢物。进而对来自北京、浙江和美国加州另外3个不同地区的结直肠癌和癌旁组织也进行了研究。结果显示肠癌组织中总的代谢物变化趋势在4个不同地区的样本具有很高的相似性，其中的15个代谢分子呈现出完全一致的变化趋势。进一步研究发现这些差异性代谢物的变化与所在的代谢通路上的基因表达水平的变化呈高度的一致性。这些差异代谢物包括上调的犬尿氨酸、b-丙氨酸、谷氨酸、半胱氨酸、2-氨基丁酸、棕榈油酸、焦谷氨酸、天冬氨酸、次黄嘌呤、乳酸、豆蔻酸、甘油、尿嘧啶、腐胺，以及下调的肌醇。差异表达性的基因包括LDHA、TALDO1、GOT2、MDH2、ME1、GAD1、ABAT、PANK1、DPYD、ACLY、FASN、SCD、IDO1、GPX1、GSTP1、GSR、GSS、GGCT、ANPEP、CAT、ERCC2。结合代谢物和基因表达变化发现的结直肠癌的代谢物模式和基因表达模式特点主要可以从三个方面阐释其生物特性：1)“瓦伯格效应”(Warburg Effect)：这是肿瘤细胞能量代谢的典型特征，表现在大量地摄取葡萄糖进行有氧糖酵解，生成大量的乳酸，同时为不断生长的肿瘤细胞提供生物合成原料 2)伴随着糖酵解的上升，用于大分子物质合成的代谢中间体显著上升：肿瘤细胞的代谢会产生大分子中间体来支持细胞生长，导致某些特定的游离脂肪酸(豆蔻酸、棕榈油酸)和核酸(次黄嘌呤)的浓度上升。在肿瘤细胞中，高表达的ACLY、 FASN和SCD同样提示了脂肪酸合成的增强。而b-丙氨酸在肿瘤细胞生长中明显的变化可能与脂肪酸合成中的乙酰辅酶A和丙二酸辅酶A有着密切的联系，提示这种变化可能与肠道菌群代谢有相关性 3)肿瘤细胞内维持较高的氧化应激水平：我们发现肿瘤组织内具有抗氧化活性代谢物的浓度显著上升。由于肿瘤细胞加速合成代谢而产生较高的活性氧，从而使胞内氧化应激水平上升。所发现的这些具有抗氧化活性的代谢产物在肿瘤组织中被大量的合成，提示肿瘤细胞通过改变代谢模式，用还原性的分子来平衡活性氧，从而在较高的氧化应激水平下维系其生理和代谢功能。实验中发现，氧化应激的生物标志物视晶酸、2-氨基丁酸在肿瘤细胞中上升。同时，与谷胱甘肽相关的基因包括GPX1、GSR、GGCT、GSTP1也在肿瘤组织中显著升高。该研究结果发表于国际知名的癌症研究期刊ClinicalCancer Research(2014)。　　我们相信对结直肠癌的系统性的代谢研究，对寻找和发现具有临床早期诊断和预后价值的生物标志物研究提供了极大的可能性，为未来的临床转化研究奠定了坚实的基础。　　 　　原文出处：　　1.Qiu, Y. Cai, G. Su, M. Chen,T. Zheng, X. Xu, Y. Ni, Y. Zhao, A. Xu, L. X. Cai, S. Jia, W., Serummetabolite profiling of human colorectal cancer using GC-TOFMS and UPLC-QTOFMS.Journal of Proteome Research. 2009, 8, 4844–4850.　　2.Qiu, Y. Cai, G Su, M. Chen, T. Liu, Y. Xu, Y. Ni, Y. Zhao, A. Cai, S. Xu, L. X. Jia, W.,Urinary Metabonomic Study on Colorectal Cancer. Journal of Proteome Research.2010, 9, 1627–1634.　　3.Cheng, Y., Xie, G., Chen, T., Qiu, Y., Zou,X., Zheng, M., Tan, B., Feng, B., Dong, T., He, P., Zhao, L., Zhao, A., Xu,LX., Zhan,g Y., Jia, W. Distinct urinary metabolic profile of human colorectalcancer. Journal of ProteomeResearch. 2012, 11(2):1354-63.　　4.Tan, B, Qiu,Y, Zou, X, Chen, T, Xie, G, Cheng, Y, Dong, T, Zhao, L, Feng, B, Hu, X, Xu, L.X, Zhao, A, Zhang, M, Cai, G, Cai, S, Zhou, Z, Zheng, M, Zhang, Y & Jia, W.Metabonomics identifies serum metabolite markers of colorectal cancer. Journalof Proteome Research 2013, 12, 1354?1363.　　5.Qiu, Y. Cai,G. Zhou, B. Li, D. Zhao, A. Xie, G. Li, H. Cai, S. Xie, D. Huang,C. Ge, W., Zhou,Z. Xu, L. Jia, Weiping Zheng, S. Yen, Y. Jia, W. Metabonomicsof human colorectal cancer: new approaches for early diagnosis and biomarkerdiscovery. Clinical Cancer Research.2014, 20(8):15.

绿茶中的表没食子儿茶素没食子酸酯 (EGCG) 可诱导癌细胞凋亡，但其潜在的分子机制仍知之甚少。 近期，伦斯勒理工学院王春雨团队（中国农业大学为第一单位，赵婧为该文章的第一作者）在Nature Communications 在线发表题为“EGCG binds intrinsically disordered N-terminal domain of p53 and disrupts p53-MDM2 interaction”的研究论文，该研究使用 SPR 和 NMR，报告了 EGCG 与肿瘤抑制因子 p53 之间的直接相互作用（KD = 1.6 ± 1.4 μM），其中无序的 N 末端结构域（NTD）被确定为主要结合位点（KD = 4 ± 2μM）。 大规模原子模拟（100 μs）、SAXS 和 AUC 表明 EGCG-NTD 相互作用是动态的，EGCG 导致出现紧凑束缚构象的亚群。EGCG-p53 相互作用破坏了 p53 与其调节性 E3 连接酶 MDM2 的相互作用，并在体外泛素化测定中抑制了 MDM2 对 p53 的泛素化，可能稳定了 p53 的抗肿瘤活性。 总之，该研究工作提供了对 EGCG 抗癌活性机制的见解，并通过与小分子的动态相互作用将 p53 NTD 确定为癌症药物发现的靶标。 近年来，以饮食为基础的癌症预防和治疗受到了相当大的关注。绿茶是一种世界范围内流行的饮料，据报道对各种类型的癌症具有抑制作用，例如乳腺癌、肺癌、前列腺癌和结肠癌。绿茶对癌症的大多数化学预防作用归因于多酚化合物，其中表没食子儿茶素-3-没食子酸酯（EGCG）是最重要的。EGCG占绿茶中儿茶素的50-80%。一杯冲泡的绿茶 (240 mL) 中含有 200–300 mg 的 EGCG。通过喝杯绿茶或服用 EGCG 片剂，可以达到 0.1–1 μM EGCG 的血清浓度。EGCG 的抗癌作用已在流行病学、细胞培养和动物研究以及临床试验中得到证实。 Nakachi 和 Imai 进行的一项为期 10 年的前瞻性研究报告说，与每天饮用 3 杯以下绿茶的人相比，每天饮用超过 10 杯绿茶的人患癌症的风险降低。最近，Shin 等人在韩国的一项随机临床试验中发现，绿茶提取物可将结直肠腺瘤的复发率降低 44.2%。在体外，EGCG 被证明可促进多种人类癌细胞系的细胞生长停滞并诱导细胞凋亡，包括前列腺癌细胞、表皮样癌细胞、膀胱癌细胞和结肠癌细胞。EGCG 以相似的亲和力和结合位点结合全长 p53 和 NTD，由 SPR 和 STD NMR 确定（图源自Nature Communications ） 在小鼠体内，口服绿茶或静脉注射纯化的 EGCG 可抑制血管生成并抑制实体瘤的生长。在分子水平上，EGCG 已被证明与癌症相关蛋白相互作用，例如葡萄糖调节蛋白 78 (GRP78) 和 Ras-GTP 酶激活蛋白 SH3 结构域结合蛋白 1 (G3BP1)，具有大约 μM 的亲和力。 在 EGCG 诱导的细胞凋亡和细胞生长停滞中，发现 p53 起重要作用。p53，通常被称为“基因组的守护者”，是一种重要的肿瘤抑制因子，在超过 50% 的人类癌症中发生突变。p53 促进细胞周期停滞或细胞凋亡，作为对细胞应激刺激的反应，例如氧化应激、癌基因激活和 DNA 损伤。作为转录因子，p53 受到严格调控，半衰期短。p53 蛋白在健康哺乳动物细胞中通常通过连续泛素化和随后的降解维持在低水平。 在细胞应激下，p53 的泛素化被抑制，p53 被稳定。然后 p53 在细胞核中积累并开启靶基因的表达，从而触发细胞周期停滞、细胞凋亡和 DNA 修复过程。除了作为转录因子，p53 还可以转移到细胞质或线粒体。p53 直接与抗凋亡蛋白如 Bax 和 Bcl2 相互作用以诱导细胞凋亡，并且还参与 EGCG 的抗衰老作用。 全长 p53 由 N 末端结构域 (NTD)、DNA 结合结构域 (DBD)、四聚结构域 (TET) 和 C 末端调节结构域 (REG) 组成。NTD进一步分为两个转录激活域（TAD1和TAD2）和一个富含脯氨酸的域（PRD）。NTD 是一种本质上无序的蛋白质 (IDP)，并与许多蛋白质相互作用，充当细胞信号传导的枢纽。NTD 不仅是反式激活所必需的，而且还与 MDM2 结合以介导 p53 的泛素化和降解。EGCG 通过与 p53 的 N 端结合来破坏 p53-MDM2 的相互作用（图源自Nature Communications ） 独立于泛素化，MDM2 还通过阻止一般转录因子与 NTD 结合来抑制转录。EGCG 对人类癌细胞的凋亡作用与其干扰 MDM2 介导的 p53 泛素化有关。据报道，EGCG 还可以稳定 p53，增加关键丝氨酸残基的磷酸化。在最近的一项研究中，EGCG 从 2295 种植物化学物质库中被鉴定为 p53-MDM2 相互作用的抑制剂。然而，EGCG 如何破坏 MDM2-p53 相互作用的分子机制尚不清楚。 在这项工作中，证明了 EGCG 和 p53 之间的直接结合，由 p53 的 NTD 介导。该研究表明 EGCG-p53 相互作用破坏了 p53 与 MDM2 的相互作用并抑制 p53 的泛素化，可能稳定 p53 的抗肿瘤活性，为 EGCG 的抗癌作用提供结构机制。 参考消息：https://www.nature.com/articles/s41467-021-21258-5

研究人员用一种乳腺致癌物质处理一组大鼠，然后给它们喂食整个苹果提取物或者空白提取物。结果，他们发现大鼠肿瘤的数量减少了。　　食物中存在成千上万种分子大小、极性和溶解性各异的植物化合物，而这些分子特性可能影响它们在不同的细胞、组织和器官中的吸收和分布。存在于果实和蔬菜中的植物化合物的这种天然平衡的联合无法通过简单的饭食摄入来模仿。　　早在五年前，Liu和同事就认为新鲜苹果中抗氧化物质能够抑制人类肝脏和结肠癌细胞的生长。而他们的新发现表明吃较多的水果、蔬菜以及完整的谷物食品对健康明显有益。研究人员还指出吃蔬菜和水果还能起到降低发生癌症和心血管疾病的风险的预防作用。英文名称 Mouse Fibronectin ELISA Kit 小鼠纤维连接蛋白(FN) 规格： 96T/48T英文名称 Mouse FDP ELISA Kit 小鼠纤维蛋白原降解产物(FDP) 规格： 96T/48T英文名称 Mouse FB ELISA Kit 小鼠纤维蛋白原（FB） 规格： 96T/48T英文名称 Mouse PAI ELISA Kit 小鼠纤溶酶原激活物抑制因子(PAI) 规格： 96T/48T英文名称 Mouse PAI-1 ELISA Kit 小鼠纤溶酶原激活剂抑制因子1(PAI-1) ELISA试剂盒 规格： 96T/48T英文名称 Mouse PAP ELSIA Kit 小鼠纤溶酶-抗纤溶酶复合物检测(PAP) 规格： 96T/48T英文名称 Mouse Cyclin D3 ELISA Kit 小鼠细胞周期素D3(Cyclin D3) 规格： 96T/48T英文名称 Mouse Cyclin D2 ELISA Kit 小鼠细胞周期素D2(Cyclin D2) 规格： 96T/48T英文名称 Mouse Cyclin D1 ELISA Kit 小鼠细胞周期素D1(Cyclin D1) 规格： 96T/48T英文名称 Mouse Cytochromo P450 ELISA KIT 小鼠细胞色素P450 规格： 96T/48T英文名称 Mouse Cytochrome C ELISA Kit 小鼠细胞色素C（Cytochrome C） 规格： 96T/48T

近日，浙江省农业科学院李有贵、天津中医药大学吴崇明和中国农科院深圳基因组所刘永鑫等团队在iMeta在线联合发表了题为《The gut microbiota-aromatic hydrocarbon receptor (AhR) axis mediates the anticolitic effect of polyphenol-rich extracts from Sanghuangporus》的研究成果。基于齐碳纳米孔测序平台及二代测序平台开展研究，通过16s rRNA基因测序评估SH处理对小鼠肠道微生物群落结构的影响；通过对肠道微生物群落的宏基因组测序，确定与5-羟色胺-3-乙酸（5HIAA）生物合成相关的功能基因序列；通过对微生物，尤其是Alistipes onderdonkii等关键菌株的全基因组测序及组装，进一步理解微生物如何影响宿主健康。最终，本研究证明了桑黄多酚（SH）通过调节肠道菌群有效减轻葡聚糖硫酸钠（DSS）诱导小鼠的结肠炎病理症状，揭示了基于SH和肠道菌群之间的相互作用开发结肠炎治疗策略的潜在途径。背景炎症性肠病（IBD）主要包括溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（CD），是一个全球性的健康问题，影响全球约0.5%人口。IBD的典型症状包括急性腹泻、间歇性腹痛、直肠出血和体重减轻。除了显著降低生活质量外，IBD还增加了结肠癌的患病风险，从而给个人和社会带来了沉重负担。目前，IBD缺乏明确的治疗药物，虽然常用临床药物具有较高的缓解率，但往往会出现继发性失败。因此，迫切需要寻找更有效、更安全的新的治疗干预措施。越来越多的证据证明了肠道菌群失调与IBD 的发生发展内在联系。Machiels等人发现，UC患者肠道微生态失调表现为产丁酸盐物种，如Roseburia hominis和Faecalibacterium prausnitzii的显著减少。丁酸钠治疗可减轻结肠炎的炎症状态和肠黏膜病变。吲哚衍生物是重要的微生物代谢物，已被证实是改善实验性溃疡性结肠炎的有益药物。例如，吲哚-3-乙酸（IAA）、吲哚-3-甲醇（I3C）和吲哚-3-丙酮酸（IPA）可以作为芳基烃受体（AhR）的天然配体，通过提高血清和组织抗炎白细胞介素水平来减轻IBD。因此，肠道菌群及其代谢产物，特别是吲哚衍生物，可能是开发新的抗IBD治疗干预措施的有效途径。成果概述中药（TCM）在中国已成功治疗疾病数千年。越来越多的证据强调了天然药物资源的药理益处。食药用食物已成为一种很有前途的疾病治疗方法。桑黄是一种可食用的药用真菌，可作为药物和膳食补充剂。研究证明，桑黄具有多种药理作用，包括抗炎、抗肿瘤和抗氧化。此外，它还具有调节肠道菌群的能力。然而，桑黄对于IBD的治疗潜力尚未被探索。本研究旨在确定桑黄多酚（SH）的抗结肠炎作用，并探讨其有益作用是否与肠道菌群密切相关，以及潜在的肠道分子机制。本研究首先评估了SH抗结肠炎活性，并通过一种涉及体内功能验证和粪菌移植的综合方法证实了肠道菌群在其抗结肠炎作用中的重要贡献。此外，本研究还确定了关键的肠道细菌种类及其活性代谢产物5-羟基吲哚-3-乙酸（5HIAA），他们是SH改善结肠炎作用的关键介质，主要通过激活AhR信号通路发挥抗结肠炎作用。本研究不仅有助于更深入地了解SH的治疗潜力，而且也为今后探索SH和肠道菌群治疗结肠炎的治疗途径奠定了科学基础。成果亮点1.SH减轻DSS诱导的C57BL/6小鼠结肠炎桑黄在中国已经实现了大规模的人工栽培（图S1A）。SH是桑黄多酚提取物（93.86% ± 2.78%）（图S1B；表S1)。本研究首先评价了SH在葡聚糖硫酸钠（DSS）诱导小鼠中的抗结肠炎作用（图1A）。与正常小鼠相比，结肠炎小鼠表现出体重减轻（图S2A)、疾病活动指数增加（DAI）（图1B)、结肠长度缩短（图1C；图S2B)、隐窝和结肠组织结构受损（图1D；图S2C)，以及明显的炎症反应（TNF-α、IL-1β、IL-6、MCP-1和IL-17α增加，IL-4、IL-10和IL-22降低）（图S3)。低剂量和高剂量SH均可改善结肠炎病理症状，主要表现在增加体重，改善结肠长度和结构损伤（图1B-D；S2）。此外，SH给药以剂量依赖性方式逆转了炎症细胞因子水平的变化（图S3），表明SH具有强大的抗炎作用。氧化应激和肠黏膜屏障对于维持肠道通透性以抵御毒素、致病菌和其他有害物质至关重要。团队在转录和翻译水平上评估了SH对上皮细胞紧密连接蛋白表达的影响，并检测了氧化应激相关基因的表达。与DSS组相比，SH处理组紧密连接蛋白基因Occludin、Claudin-3和Claudin-4的转录水平明显升高（图S4A），结肠组织中NF-kB、Nox4和Stat3的表达水平明显下调（图S4B）。同时，SH也增强了紧密连接蛋白的蛋白表达水平（图S4C-D），证实了SH对粘膜屏障的正向调控作用。此外，经过SH处理后，杯状细胞的数量也显著增加（图S4E）。以上结果表明，SH可显著改善DSS诱导的小鼠结肠炎症状。图1.SH缓解DSS小鼠实验性结肠炎症状，并改变其肠道菌群（A）动物实验示意图；（B）疾病活动指数（DAI）评分；（C）结肠组织图片；（D）苏木精&伊红染色（H&E）结肠病理图（比例尺= 50µ m）；（E）基于Chao1指数和Shannon指数评价肠道菌群Alpha多样性。（F）基于加权UniFrac距离的肠道菌群主坐标分析（PCoA）；（G）属水平上肠道微生物群的分类特征。（H）DSS相关细菌的核心微生物群。内环代表了在NC-DSS-SHL-SHH队列中可重复检测到的OTUs。不同微生物群落的相对丰度显示为蓝色（NC）、绿色（DSS）、红色（SHL）和青色（SHH）热图。alpha多样性分析采用Wilcoxon非参数检验，PCoA分析采用置换多元方差分析（PERMANOVA）。数据显示为平均值±标准误（n = 8）。*p 0.05，**p 0.01，***p 0.001。NC，阴性对照；DSS，葡聚糖硫酸钠；SHL，低剂量桑黄多酚组（250 mg/kg/d）；SHH，高剂量桑黄多酚（400 mg/kg/d）；DAI，疾病活动指数。2.肠道菌群在SH抗结肠炎作用中起关键作用为了评估肠道菌群对SH抗结肠炎作用的贡献，团队进行了16S rRNA基因测序分析，以评估SH治疗对肠道菌群的影响。DSS诱导结肠炎小鼠肠道菌群α-多样性明显低于正常小鼠（p 图2.粪菌移植（FMT）揭示SH调节肠道菌群的抗结肠炎作用（A）动物实验示意图；（B）小鼠体重（g）；（C）疾病活动指数（DAI）评分；（D）结肠长度（cm）；（E）苏木精&伊红染色（H&E）结肠病理切片（上）（比例尺= 200µ m）和Claudin-4紧密连接蛋白免疫荧光图（下）（比例尺= 50µ m）；（F）血清抗炎细胞因子IL-10 水平；（G）血清抗炎细胞因子IL-22 水平；（H）血清促炎细胞因子（TNF-α、IL-1β、IL-6和IL-17α）水平；（I）结肠组织中Occludin，Claudin-3和Claudin-4的蛋白表达。采用单因素方差分析和Dunnett’s检验进行统计学分析。数据显示为平均值±标准误（n = 8）。*p 3.SH富集Alistipes onderdonkii改善结肠炎接下来，团队在属水平上仔细研究了肠道菌群的分类组成，以确定SH抗结肠炎作用的核心细菌。结果显示，与DSS组相比，对照组、SHL组和SHH组中，共有12个菌属表达上调，25个菌属表达下调（图S7A）。与对照组相比，模型组有34个菌属增加，13个属菌降低。低剂量SH处理使得10个菌属上调，4个菌属下调。高剂量SH处理后，20个菌属上调，4个菌属下调（图S7B）。差异表达分析显示，只有Alistipes在DSS组显著减少，而在SH治疗后显著增加（图S7C）。进一步Spearman相关分析表明，3个菌属与DAI评分显著负相关、与结肠长度显著正相关，其中Alistipes相关性最为显著（图S7D）。这些结果表明，SH可以显著调节肠道微生物群落，特异性富集Alistipes。进一步，团队通过物种特异性定量PCR（qPCR）对粪便Alistipes进行定量，发现Alistipes onderdonkii是SH富集的主要菌种（图S7D-E）。团队获得了3株A. onderdonkii，并评价了它们对DSS诱导的结肠炎影响。结果显示，三个菌株中，两个A. onderdonkii 菌株（#1：FDB8和#2：FDFM）可有效预防体重减轻，降低DAI评分，恢复结肠组织损伤，改善炎症状态（图3A-E）。此外， A. onderdonkii提高了紧密连接蛋白的表达，以增强肠道屏障功能（图3F-H）。因此，A. onderdonkii可能是介导SH抗结肠炎作用的关键有效物种。有趣的是， A. onderdonkii（#3）几乎没有改善结肠炎，甚至造成了有害的影响（图S8），表现出了菌株特异性的功能。图3.A. onderdonkii减轻DSS诱导的C57BL/6小鼠结肠炎（A）小鼠体重百分比（%）和体重变化（g）；（B）DAI评分和DAI评分的AUC；（C）苏木精&伊红染色（H&E）的结肠病理切片（比例尺= 200µ m）。（D）血清抗炎细胞因子IL-10和IL-22的水平；（E）血清促炎细胞因子IL-1β和MCP-1的水平；（F）结肠组织Occludin，Claudin-2，Claudin-3，Claudin-4和ZO-1的mRNA表达水平；（G）结肠组织Occludin、Claudin-3和Claudin-4的蛋白表达；（H）Claudin-4紧密连接蛋白免疫荧光图（比例尺= 50µ m）。采用单因素方差分析和Dunnett’s检验进行统计学分析。数据显示为平均值±标准误（n = 8）。*p 4.5-羟基吲哚-3-乙酸（5HIAA）是一种关键活性代谢产物考虑到SH对肠道菌群的调节作用，团队对粪便样本进行了代谢组学分析，旨在识别功能微生物代谢产物。如图S9A所示，与NC小鼠相比，DSS诱导结肠炎小鼠中代谢物水平发生显著改变（图S9A），而SH处理组的代谢物谱与NC组接近，表明SH显著恢复了微生物代谢物的分布（图S9A）。随后，团队确定5HIAA在SH处理后显著升高（图S9B-C）。通过对3株A. onderdonkii功能基因序列的全面分析，发现2株A. onderdonkii（#1：FDB8和#2：FDFM）的基因组中含有一个与诱导吲哚化合物生物合成相关的tpl基因。相比之下，第三株菌株（#3：FDPA）的基因组缺乏这个特定的基因（图S9D）。为了证明A. onderdonkii确实具有产生5HIAA的能力，团队采用高效液相色谱（HPLC）对A. onderdonkii培养上清液中5HIAA含量进行检测，发现5HIAA浓度高达33.5 μg/mL。值得注意的是，5HIAA的产生与A. onderdonkii改善结肠炎的作用相关，主要表现为两个有效的A. onderdonkii菌株产生的5HIAA（33.5和16.83 μg/ml）多于无效菌株（0.83μg/ml）（图S9E)。代谢物与结肠炎指数的相关分析显示，有22种代谢物与结肠炎症状密切相关，其中5HIAA与结肠长度呈正相关，与DAI评分呈负相关（图S9F)。因此，SH可以促进5HIAA产生，这可能是与SH抗结肠炎作用相关的关键微生物代谢产物，尤其是A. onderdonkii。据报道，肠道微生物产生的IAA可以缓解结肠炎。因此，团队研究了与IAA密切相关的衍生物5HIAA对DSS诱导结肠炎的影响（图4A）。IAA治疗显著改善了结肠炎的症状（图4B-F），这与之前的报道结果一致，而5HIAA在缓解结肠炎方面的表现明显优于IAA（图4B-F）。此外，这两种吲哚衍生物都能有效地提高抗炎因子的水平，降低促炎因子的水平，以减轻炎症反应（图S10A-B）。在DSS诱导小鼠中，吲哚衍生物也降低了氧化应激相关基因（NF-kB、Nox4和Stat3）的相对表达（图S10C）。此外，IAA和5HIAA均上调了紧密连接蛋白Occludin和Claudins的表达，后者具有显著性（图S10D-E）。图4.5HIAA治疗可减轻DSS诱导的C57BL/6小鼠结肠炎（A）动物实验示意图；（B）体重百分比（%）；(C)小鼠DAI评分；（D）小鼠结肠长度（cm）；（E）苏木精&伊红染色（H&E）的结肠病理图（比例尺= 200µ m）和小鼠组织学评分；（F）Claudin-4紧密连接蛋白免疫荧光图（比例尺= 50µ m）。采用单因素方差分析和Dunnett’s检验进行统计学分析。数据显示为平均值±标准误（n = 8）。*p 5.结肠AhR激活对SH抗结肠炎具有重要作用既往研究表明，微生物来源的吲哚衍生物可以通过结合并激活AhR来保护结肠炎，提示SH可能通过富集Alistipes及其代谢物5HIAA来激活AhR，从而改善结肠炎。为了证实这一假说，团队首先检测了AhR下游基因（Cypa1、Cypa2和Cypb1）在结肠中的表达水平。结果显示，5HIAA和SH两种处理均显著上调了Cypa1、Cypa2和Cypb1（图5A-B）基因水平，表明AhR在结肠组织中被激活。随后，团队用AhR抑制剂处理DSS小鼠，以验证AhR信号通路对SH抗结肠炎疗效的贡献。AhR拮抗剂StemRegenin 1基本上消除了5HIAA对结肠炎的改善作用，如体重、DAI、结肠长度、血清IL-22和IL-10水平，以及结肠组织病理学（图5C-H）。AhR拮抗剂消除了SH治疗对体重的有益作用（图5C-H），但对DAI、结肠长度等指标的消除作用明显减弱（图5C-H）。通过对Caco-2细胞的体外实验，进一步验证了AhR信号通路的激活情况。CCK-8检测结果显示，五种浓度的5HIAA对Caco-2细胞都没有细胞毒性作用（图S11A）。虽然5-HIAA处理后Caco-2细胞中AhR的表达没有明显变化，但Cypa1、Cypa2和Cypb1的表达明显增加（图S11B），提示5HIAA部分激活了AhR信号通路。以上结果表明，SH至少大部分通过激活AhR信号通路来缓解结肠炎。图5.AhR抑制剂可削弱SH和5HIAA的抗结肠炎作用（A）5HIAA处理结肠炎小鼠结肠组织中Ahr、Cypa1、Cypa2和Cypb1的相对mRNA水平；（B）SH处理结肠炎小鼠结肠组织中Ahr、Cypa1、Cypa2和Cypb1的相对mRNA水平；（C-D）小鼠体重（C）及体重变化（D）；（E）DAI分数；（F）小鼠结肠长度（cm）；（G）血清抗炎细胞因子（IL-22和IL-10）水平；（H）结肠组织和苏木精&伊红染色（H&E）结肠病理图（比例尺= 200µ m）。采用单因素方差分析和Dunnett’s检验进行统计学分析。数据显示为平均值±标准误（n = 8）。*p 0.05, **p 0.01, ***p 0.001。AhR，芳香烃受体。

英国科学家声称，以后测癌症就像测酒驾一样简单 　　在可见的将来，对着手机吹气就可以检查是否患有癌症将不是科幻。据英国媒体4月27日报道，英国一家公司宣称两年内可令上述构想变成现实。 　　&ldquo 电子鼻&rdquo 嗅出结肠癌 　　十年前，英国剑桥大学工程系的3名毕业生创立了一家公司Owlstone，专营气味测试仪以帮助石油公司监测污染、协助美国反恐机构追踪爆炸物。然而一年半前，该公司共同创始人之一比利· 博伊尔决定进军医疗领域，利用公司的专利技术制造一款检测癌症的仪器。 　　去年，Owlstone公司成功推出一款名为Lonestar的吹气检测仪，可利用气味判别结肠癌和普通肠道疾病。 　　或可代替传统检查 　　事实上，科学家一直在研究&ldquo 嗅觉标记&rdquo 和各种疾病的关系。作为日常新陈代谢的一部分，人类的身体无时无刻不在产生化学物质散发到空气中去。相比正常细胞，癌细胞的新陈代谢发生变异，会释放出不同气味的化学物质，但这些气味差别过于微弱，人类鼻子无法识别。 　　Lonestar吹气检测仪形似矮胖版的iPad，上面连接有一根吹气管，它可辨别出极低浓度的特定气味。操作时，将仪器放在一个空气环境恒定的房间里，病人进入房间对着仪器管子吹气，其呼出的气体与数据库中已知的结肠癌气味对比，就可以知道受试者是否健康。英国华威大学的研究人员已成功利用该仪器区分出结肠癌和肠炎患者。 　　&ldquo 这款设备可在非常早期的阶段诊断出结肠癌。&rdquo 博伊尔称，未来，这种检测仪可能会取代传统的结肠镜检查和大便隐血测试。 　　将检测仪装进口袋 　　目前，Owlstone公司正在研究如何把吹气检测仪装进口袋。&ldquo 随着智能手机的快速发展，一些最新手机已经配有温度和湿度传感器。我们需要做的就是，将吹气检测仪的核心部件&mdash 芯片&mdash 装进手机，&rdquo 博伊尔说，&ldquo 这并不难，仅需两年的时间就能实现，我们正在寻求投资。&rdquo

发表在Nature杂志上的研究显示，在一种抑制免疫反应和阻碍癌症治疗的细胞中，脂肪酸转运蛋白2（FATP2）高水平表达。将肿瘤细胞从人和小鼠身上分离出来之后，研究人员还发现，FATP2能帮助制造产能脂质并将其运输入细胞。总的来说，这项研究指出FATP2恶意地重新改造身体常见的白细胞，而白细胞是在对抗感染方面起重要反应者的作用。当研究人员敲除一个与FATP2相关的基因时，他们发现一些癌症——淋巴瘤、肺癌、结肠癌和胰腺癌——的肿瘤在小鼠体内生长明显变慢。在2000年代中期内布拉斯加州的Concetta Dirusso发现，与一种破坏细胞复制的药物配合使用FATP2抑制剂Lipofermata同样有助于减缓甚至消除肿瘤。研究表明，在免疫抑制细胞中靶向FATP2可以阻止脂质的累积，减轻肿瘤的进展，而不会产生明显的副作用，研究小组说。“我认为主要的一点是，为什么这会引起一些兴奋，因为它不只针对一种癌症，”本研究的合作者和乔治霍姆斯大学生物化学教授DiRusso说。“能够针对不同癌症常见的一些细胞是非常需要的。”“它不能完全清除（肿瘤），但它只是计划的一部分。我们现在对联合治疗更感兴趣。它不是靶向一个目标，而是以多种方式进行靶向攻击，因为癌症是聪明的。癌症找到了绕过我们好药物的方法，这就是为什么这些药物的组合如此强大，而且，我们期望，更有效。”威斯塔研究所的Dmitry Gabrilovich及其同事几年前首次注意到实体肿瘤中FATP2的升高。他们的观察促使Gabrilovich联系了内布拉斯加州大学林肯分校主要研究脂肪分子如何穿过细胞膜的机制的生物化学家Paul Black。Black实验室对酵母的早期研究发现了一个基因片段和相关的蛋白质，它能激活脂肪酸并将其携带到细胞中，在细胞中，脂肪酸被代谢为能量或嵌入细胞膜中。这个蛋白质就是FATP2。“如果你的膜上有一个控制脂肪进入量的门，然后你开始启动这个门，它会影响下游的东西，” Black说。“如果一个癌细胞需要吃油脂，这样它就可以转移，真正成为一种严重的疾病，它必须向上调节这种蛋白质。所以这个门在所有这些代谢系统中扮演着非常关键的角色。”Black先前的研究也帮助确定了FATP2两种遗传变异体：一种是代谢的主要脂肪酸，另一种是跨细胞膜转运脂肪酸。这一重要的区别证明了DiRusso实验室的努力，该实验室筛选了超过100000个抗-FATP2的复合物，以筛选出可能有助于对抗肥胖和2型糖尿病的药物。药物Lipofermata基本上消除了组织培养中的脂肪积累，并将小鼠体内的脂质吸收率降低了60%以上，这使得Dirusso获得了该药物用于治疗代谢疾病的专利。所以当Gabrilovich联系到Black时，Black很快就和DiRusso联系上了。这两人最终为Gabrilovich提供他团队实验所需的生化方面的建议、样品和药物Lipofermata。“无论是癌症生物学还是糖尿病，或是在这个生物医学世界里你所追求的任何东西，你都不可能再自己单独去做了，”Black说。“很久以前，我们可以在某个地方做自己的事情，成为一个小筒仓。我们早期的一些机械工作就是这样做的，但现在的工作太复杂了。这是一个信息时代。我们还不知道完整的故事，但即将发布的数据将真正非常，非常迅速的推动这方面的进展。”

据《科学进展》杂志2日在线报道，美国莱斯大学的生物工程师表示，他们使用针头大小的可植入“药物工厂”持续提供高剂量白细胞介素-2，在短短6天内根除了小鼠体内的晚期卵巢癌和结直肠癌。该疗法或在今年晚些时候开始人体临床试验。白细胞介素-2是一种可激活白细胞以对抗癌症的天然化合物。试验使用的药珠可通过微创手术植入，每个都含有可产生白细胞介素-2的细胞，这些细胞被包裹在保护壳中。莱斯大学生物工程助理教授奥米德魏瑟的实验室研发了这种治疗方法。他说，人体临床试验最早可能在今年秋天开始。该团队只选择了已证明可安全用于人体的成分，并在多项测试中证明了新疗法的安全性。魏瑟说：“我们只给一次药，但‘药物工厂’每天都在生产药物，直到癌症被消除。一旦确定了正确的剂量，即需要多少家‘药物工厂’，我们就能够根除全部的卵巢癌和7/8的结肠直肠癌。”在新发表的研究中，研究人员将产生药物的珠子植入在肿瘤旁边和腹膜内，腹膜是一种支持肠道、卵巢和其他腹部器官的囊状内层，植入的白细胞介素-2集中在肿瘤内，并限制在其他地方暴露。该研究合著者、美国MD安德森癌症中心妇科肿瘤学和生殖医学教授埃米尔贾再瑞博士说：“免疫治疗领域的一个主要挑战是增加肿瘤炎症和抗肿瘤免疫，同时避免细胞因子和其他促炎药物的全身副作用。在这项研究中，我们证明了‘药物工厂’可在几种小鼠模型中进行可调节的白细胞介素-2局部给药和根除肿瘤。”白细胞介素-2是一种细胞因子，一种免疫系统用来识别和对抗疾病的蛋白质。这是一种FDA批准的癌症治疗方法，但研究人员表示，与现有的白细胞介素-2治疗方案相比，“药物工厂”引发了更强的免疫反应，因为药珠直接提供更高浓度的蛋白质到肿瘤。研究人员称：“如果你通过静脉注射泵给予相同浓度的蛋白质，那将是剧毒的。而对于‘药物工厂’，我们在远离肿瘤部位的身体其他部位观察到的浓度，实际上低于患者在接受静脉注射治疗时必须承受的浓度，高浓度仅处于肿瘤部位。”药珠的外壳保护其产生细胞因子的细胞免受免疫攻击。外壳由被免疫系统识别为异物但不视为直接威胁的材料制成。研究团队发现，异物反应在30天内“安全而有力”地关闭了胶囊中细胞因子的流动。如果有必要，可进行第二个疗程。总编辑圈点“药物工厂”可放置在肿瘤旁边，围绕在这些器官和大多数其他器官的内膜内。如果医生需要不同的细胞因子来靶向特定形式的癌症，还可在药珠上装载工程细胞，制造相关免疫治疗的化合物。更值得欣喜的是，这一方法未来将不局限于文中的两种癌症，也可用于治疗胰腺癌、肝癌、肺癌和其他器官的癌症。

基于免疫检查点抑制剂（ICIs）的免疫治疗正在成为一种革命性的肿瘤治疗方案，仅适用于一小部分癌症患者。ICIs的临床反应主要依赖于肿瘤组织中浸润的效应T淋巴细胞（CTL）识别并杀死肿瘤细胞。然而，肿瘤组织中CTL浸润较为有限，且复杂的瘤内物理屏障严重阻碍CTL的浸润，削弱了ICIs的治疗效果。因此，如何重塑肿瘤内物理屏障以增强CTL的浸润成为提高ICIs介导的免疫治疗迫切需要解决的难题。　　1月29日，中国科学院上海药物所研究员张志文、李亚平，以及沈阳药科大学教授王思玲团队合作完成的最新研究成果，以Bioinspired lipoproteins of furoxans-oxaliplatin remodels physical barriers in tumor to potentiate T-cell infiltration为题，在线发表在《先进材料》（Advanced Materials）上。该研究提出并证实利用仿生脂蛋白系统高效递送一氧化氮（NO）供体-奥沙利铂前药，通过重塑肿瘤物理屏障促进CTL瘤内浸润、增强ICIs免疫治疗的新策略。 　　对乳腺癌及结肠癌的临床样本检测发现，肿瘤部位广泛存在各种细胞外基质组分但CD8+ T浸润严重缺乏。基于此，科研团队设计合成了一种细胞内还原响应的NO供体-奥沙利铂前药（FO），构建高效靶向瘤内各种基质细胞的仿生脂蛋白系统（S-LFO）。研究显示，S-LFO能够在肿瘤部位高效蓄积、渗透进入肿瘤深部区域，并可到达瘤内肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）、肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）和血管内皮细胞（ECs）等基质细胞。S-LFO处理后能够显著促进肿瘤血管正常化、灌注能力和血管密度，降低TAMs和CAFs的比例，清除Collagen、Fibronectin和chondroitin sulfate等主要细胞外基质成分，为促进CTL的瘤内浸润铺平了道路。进一步研究发现，S-LFO能够显著增加肿瘤部位CD3+CD8+ T细胞以及表达IFN-γ、Granzyme B亚型的比例，与对照组相比分别提高2.96、5.02和8.65倍，并显著促进CD8+ T细胞向瘤内4T1-GFP癌细胞区域的浸润和扩散能力，进而在胰腺癌PANC02、乳腺癌4T1和结直肠癌CT26等肿瘤模型中，与aPD-L1合用显著增强了抑制肿瘤生长和延长存活期的疗效。该策略为重塑肿瘤基质屏障提高CTL浸润增强ICIs的免疫治疗效果提供了新方法。　　　　　　　　　　研究工作得到国家自然科学基金、山东省自然科学基金和复旦-SIMM联合研究基金等的资助。　　论文链接

近年来，随着国家工业化、城市化迅速发展，随之而来的环境污染以及人口老龄化加剧，导致我国癌症发病率持续上升。　　2020 年全球最新癌症负担数据显示，2020 年全球新增癌症病例 1929 万例，其中中国新增癌症病例 457 万例，占到了全球的 23.7%。 同时，由于目前人们健康意识普遍较低，癌症筛查不到位，我国绝大多数癌症患者确诊时已处于晚期，治疗方案有限，预后较差。2020 年中国癌症死亡人数更是突破了 300 万。因此，亟需研发新的治疗，来改善癌症患者生存。　　近日，美国麻省理工科赫综合癌症研究所 Matthew G. Vander Heiden 博士带领的研究团队和丹娜-法伯癌症研究中心的科研人员合作，在小鼠研究中发现，脂肪含量高、碳水化合物含量低的饮食，可以抑制小鼠肿瘤生长。　　同时，研究人员还找到了其中的具体机制，癌细胞需要脂肪构建细胞膜，当组织中没有脂肪时，癌细胞可以通过 SCD 酶来将饱和脂肪酸转化为不饱和脂肪酸供癌细胞利用。而生酮饮食和热量限制饮食均可抑制 SCD 酶活性，但生酮饮食会同时提供大量的脂肪。相比之下，热量限制饮食既减少了脂肪含量，又抑制了 SCD 酶活性，从而会使得肿瘤生长显著减慢。　　相关研究成果，发表在最新一期的顶级期刊 Nature 杂志上。　　对此，本文主要作者麻省理工科赫综合癌症研究所 Evan C. Lien 博士表示，“热量限制不仅会使肿瘤缺少脂肪而饿死，还会抑制 SCD 酶，损害癌细胞对此的适应过程。这两个机制的结合可以显著抑制肿瘤生长。”　　“不过，本研究的目的并不是推荐饮食，而是真正了解潜在的生物学机制。本研究揭示了热量限制饮食如何抑制癌细胞生长的机制，为未来新药的研发提供了方向。例如，改变癌症患者饮食中不饱和脂肪酸的比例，同时开发新药抑制 SCD 酶活性，或许是一个不错的方向。”　　限制糖摄入“饿死”癌细胞，不太靠谱　　众所周知，我们身体的其他正常细胞在分裂增殖到一定次数后，就会停止分裂增殖，体内的细胞逐渐衰老、减少，最终影响器官组织的功能，导致衰老和与衰老有关疾病。　　而癌细胞是一种生长增殖非常快速，且可以无限分裂增殖的细胞，理论上只要有足够的营养和适合的环境，癌细胞可以无限制的生长。正是因为癌细胞生长速度快，消耗营养多，所以很多晚期癌症患者会出现消瘦现象。　　因此，早在几十年前美国国家科学院院士、美国国家科学院医学研究中心院士、肿瘤血管新生理论之父 Folkman 教授就曾提出“饿死”癌细胞这一设想。简单来说，就是通过切断癌细胞血液和营养供应，来抑制癌细胞增殖。随后，众多科学家在这个方向上进行了大量的探索。　　(来源：University of Missouri)　　随后的研究发现，癌细胞在生长增殖过程中需要消耗大量的葡萄糖。因此，德国的生物学家约翰内斯• 科伊博士在《抗癌饮食》一书中表示，通过调整饮食，降低糖的摄入，长期依赖葡萄糖糖为营养的癌细胞，在持续的低糖饮食下会快速死亡。　　那么，“饿死”癌细胞真的这么简单吗?　　答案显然是否定的，约翰内斯• 科伊博士严重低估了癌细胞的能力。后续一系列的研究表明，葡萄糖并不是癌细胞唯一的能量来源。例如，2019 年的时候，来自加州大学洛杉矶分校的 Heather Christofk 和 Bill Lowry 等人就发现，癌细胞在葡萄糖缺乏的时候可以改变代谢方式利用谷氨酰胺提供能量。　　不仅如此，对于中晚期，特别是晚期癌症患者，由于经过化疗、手术等一系列的治疗方案后，往往会处于一种营养不良状态，导致患者免疫能力下降。此时，限制患者葡萄糖摄入，不但患者无法忍受，相应的治疗无法完成，还会导致患者免疫力进一步下降，病情迅速恶化而死亡。所以临床上经常要求癌症患者吃高营养、高热量、易消化的食物，就是保证患者治疗过程中体质不过度下降。　　因此，单纯从葡萄糖利用角度“饿死”癌细胞是不明智的。　　限制脂肪摄入“饿死”癌细胞，或许可行　　虽然大量研究表明，癌细胞在没有葡萄糖的情况下，可以改变代谢方式充分利用其他物质供能，仍旧可以快速生长，但是，近年来一系列的证据表明，饮食干预的确可以帮助减缓肿瘤生长。　　生酮饮食和热量限制饮食是目前临床上癌症患者经常关心的两种饮食模式。　　所谓生酮饮食就是少吃主食多吃脂肪和蛋白质的饮食模式，这种情况下人体会改变代谢利用酮体而不是葡萄糖供能，因此被称为生酮饮食。　　(图注：生酮饮食(来源：Epilepsy Foundation))　　同样地，所谓能量限制饮食，就是将每顿饭摄入的能量按正常标准减少 25%-50%。初步研究显示，在某些情况下，能量限制饮食或生酮饮食可能可以延长小鼠和其他多种生物的寿命。　　那么，饮食干预是如何限制肿瘤生长的呢?为了弄清楚其中的原因，Vander Heiden 博士带领的研究团队在小鼠体内对生酮饮食以及热量限制饮食进行了研究，试图揭示饮食控制抑制癌细胞生长的奥秘。　　通过胰腺癌小鼠模型的初步饮食干预，研究人员发现，相比于生酮饮食，热量限制饮食对肿瘤的抑制作用要大的多。　　(图注：热量限制饮食(CR)，而不是生酮饮食(KD)，能够移植肿瘤的生长(来源：Nature)　　随后，通过对小鼠胰腺肿瘤组织生长速度和各种营养物质浓度进行系统分析，研究人员发现，相比于正常饮食小时，热量限制饮食和生酮饮食小鼠中葡萄糖浓度均明显下降。不过热量限制饮食小鼠血脂水平也明显下降，但是生酮饮食小鼠血脂水平明显上升。)　　这意味着，葡萄糖水平的降低对于癌细胞生长的抑制没有起到很明显的作用。相反，脂肪水平的变化或许是癌细胞生长抑制的关键。　　由于癌细胞在增殖过程中需要脂肪来构建细胞膜，因此脂肪水平下降理论上是可以抑制癌细胞增殖的。不过，一般情况下，组织脂肪耗竭时，癌细胞可以通过硬脂酰辅酶 A 去饱和酶(SCD)将饱和脂肪酸转化为不饱和脂肪酸，从而加以利用。　　在实验过程中，研究人员也发现，热量限制饮食和生酮饮食均可降低 SCD 酶活性，但是生酮饮食可以为小鼠提供脂肪，而热量限制饮食无法为小鼠提供足够的脂肪，因此肿瘤生长显著减慢。　　最后，研究人员还对人类的数据进行了分析，以探索饮食模式和胰腺癌患者生存的关系，结果发现不同类型脂肪摄入似乎也会影响低糖饮食胰腺癌患者的生存。　　总的来说，这一研究表明，热量限制饮食可以通过抑制 SCD 酶活性，降低肿瘤组织脂肪含量来抑制肿瘤生长，可能对癌症患者有利。　　但是研究人员表示，他们不建议癌症患者使用热量限制饮食，以免产生不良反应。不过，针对 SCD 酶和肿瘤组织脂肪依耐性开发新的药物或许是一个更好的方向。

p 　　近日，全球顶级期刊《自然》杂志上发表了一项超级重磅的研究： /p p style=" text-align: center " img title=" 1.jpg" src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201803/insimg/500ae1db-debb-4356-b5c9-ac64641b7338.jpg" / /p p 　　来自丹麦、美国、捷克三个国家的研究人员合作，通过对丹麦24万例癌症患者的医疗数据进行分析发现， span style=" color: rgb(255, 0, 0) " 长期持续服用双硫仑的癌症患者，相比于没有使用双硫仑的患者，死亡率降低了34%。 /span /p p 　　他们还首次确定了双硫仑抑制癌症的具体机制，并在多种癌症模型中证明了其抗癌活性。更震惊的是，这种广谱抗癌药对肿瘤组织还存在“天然靶向性”。 /p p 　　 span style=" color: rgb(255, 0, 0) " 双硫仑到底是什么?一种普通廉价的戒酒药。 /span /p p 　　怎么发现的? /p p style=" text-align: center " img title=" 1.jpg" src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201803/insimg/678d3d3b-4558-4afe-87d1-67c759aa9a20.jpg" / /p p 　　说来话长，这个却是实实在在的《科学》杂志报道的一个案例上个世纪70年代，一名肿瘤医生报告了一位“奇怪”的病例。 /p p 　　一位38岁的乳腺癌伴随骨转移患者，在确诊后，由于极度悲伤过度变成了重度酗酒者。医生为了让她好好地度过余下时光，停止了所有治疗，选择给她开了戒酒药。 /p p 　　然而，让医生倍感意外的是，这位患者在家该吃吃该喝喝，一直活了近10年，最后还是因为醉酒摔死的。不仅如此，更让医生感到意外的是尸检还发现转移到她骨骼中的肿瘤组织也没了。 /p p 　　 span style=" color: rgb(255, 0, 0) " 难道真的是喝酒把这位患者的癌症给喝没了?亦或是这种戒酒药，双硫仑意外地发挥了重要作用? /span /p p style=" text-align: center " img title=" 3.jpg" src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201803/insimg/9760b443-f712-43ad-93e2-3ee03b67c10d.jpg" / /p p 　　上述病例报告引起了科学工作者极大的兴趣，并进行了大量的临床试验。 /p p 　　1993年，一项包含64名非转移性高危乳腺癌患者的临床二期试验表明，相比于单独化疗， span style=" color: rgb(255, 0, 0) " 双硫仑联合化疗可以使乳腺切除患者在五年随访期内癌症复发率降低54%，死亡率降低近30% /span 。 /p p 　　2015年一项包含42名IV期非小细胞肺癌患者的临床二期试验表明，相比于单独化疗， span style=" color: rgb(255, 0, 0) " 双硫仑联合化疗可以使患者的生存期延长41%。 /span 同时，服用双硫仑的晚期肺癌患者中， span style=" color: rgb(255, 0, 0) " 有两名患者在为期3年的随访结束后仍旧存活，而安慰剂组则没有一人活过两年。 /span /p p 　　但是，为什么一直到现在都很少有医生敢给患者开这种抗癌药? /p p 　　 span style=" color: rgb(255, 0, 0) " 这种药没有专利保护，且这一药物的抗癌机制此前也尚不明确，大型药厂因此不愿做法定的三期临床实验。 /span /p p 　　后来，为此突击研究的一组数据，令医学工作者不知该说什么好! /p p 　　研究人员选择对丹麦2000-2013年间，新诊断的24万例癌症患者的健康数据，以及服药数据进行了系统的分析。 /p p 　　他们发现，相比于在确诊患癌症后听医生劝惜命戒酒而停止使用双硫仑的患者来说， span style=" color: rgb(255, 0, 0) " 那些确诊后不爱惜生命，仍旧大量酗酒并接受双硫仑治疗的癌症患者，其存活时间反而延长了34%。 /span /p p 　　由于在临床上已经使用了近百年，双硫仑的安全性是毋庸置疑的，那么这种古老的戒酒药是如何发挥抗癌活性的呢? /p p 　　说起来就有点专业了， span style=" color: rgb(255, 0, 0) " 这涉及到细胞内的蛋白质平衡。 /span /p p 　　正常情况下，细胞内的蛋白质合成并不是完美无瑕的，一部分蛋白质在合成过程中可能会出现错误，或者是其空间三维结构不正确。而这些不正常的蛋白质的积累最终就会诱导细胞死亡。 /p p 　　这时候就需要细胞内的泛素蛋白酶系统，p97-NPL4通路出马了。 /p p 　　这一通路主要负责细胞内蛋白质的“质量控制”，一旦发现“残次品”，就会主动降解掉这些无用蛋白。尤其是在癌细胞内，由于细胞周期加快，蛋白质的合成速度也非常快，产生的“残次品”也越多。 /p p 　　因此， span style=" color: rgb(255, 0, 0) " 癌细胞的生长和存活更加依赖P97-NPL4通路来进行蛋白的“质量控制”。 /span 此前的研究也表明， p97通路的显著激活，与多种癌症的生长转移密切相关。 /p p style=" text-align: center " img title=" 3.jpg" src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201803/insimg/934619b5-4a84-4bfc-bb73-2b91ffde5963.jpg" / /p p style=" text-align: left text-indent: 2em " 蛋白质需要正常的结构才能发挥功能，图为DNA解旋酶。 /p p 　　来自丹麦的Jiri Bartek教授领导的研究小组发现， /p p 　　双硫仑在机体内的代谢产物会与铜离子结合形成有活性的抗癌复合物，这种复合物可以与p97-NPL4通路中的NPL4蛋白牢固结合，抑制其“质量控制”功能，使癌细胞内积累大量的残次蛋白，最终诱导癌细胞的凋亡。 /p p 　　在此次试验中，Bartek教授也顺便验证了双硫仑的抗癌活性，发现双硫仑的确可以显著抑制乳腺癌，以及黑色素瘤细胞在小鼠体内的生长，大大延长了小鼠的生存期。 /p p style=" text-align: center " img title=" 5.jpg" src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201803/insimg/7017e71c-4e79-49a8-94e8-c1b328605def.jpg" / /p p 　　双硫仑(紫红色)显著延长了黑色素瘤小鼠的寿命。 /p p 　　那么有人可能又会问了， /p p 　　 span style=" color: rgb(255, 0, 0) " 正常细胞内也需要p97的“质量控制”功能啊，使用大剂量双硫仑抗癌会不会引发严重副作用呢? /span /p p 　　在小鼠试验中，Bartek教授还发现： /p p 　　虽然正常细胞的蛋白质“质量控制“也必须要p97蛋白的参与， span style=" color: rgb(255, 0, 0) " 但是在给小鼠喂食双硫仑和铜离子后，双硫仑的代谢产物对肿瘤组织具有“天然靶向性”。 /span 表现为，这种代谢产物主要集中在肿瘤组织。 span style=" color: rgb(255, 0, 0) " 相比于外周正常组织以及血液，肿瘤组织中的浓度要高出10倍。 /span /p p style=" text-align: center " img title=" 6.jpg" src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201803/insimg/257991c0-8fb9-4b7c-8a73-1e664df2dae5.jpg" / /p p 　　这一发现，确定“百年老药“双硫仑抗癌活性的具体机制，也为双硫仑的临床应用奠定了基础。 /p p 　　目前，研究人员正在筹划进行三个临床试验，包括使用双硫仑联合治疗转移性乳腺癌、结肠癌以及胶质母细胞瘤。 /p p 　　 span style=" color: rgb(255, 0, 0) " Bartek教授表示：“这一药物将有望拯救全球无数癌症患者的生命。 /span /p

Orbitrap自发明起，就一直是科学家实现世界顶ji科研突破的有力伙伴。今天就让我们来一探全球ding尖PI最近发表的文章和技术成果，看看Orbitrap技术是如何助力顶ji科研的：2 基于Orbitrap的全新方法学研究，创新开发BoxCar数据采集方式为了应对蛋白质组学中的动态范围挑战，Mann Lab最近开发了 “BoxCar”的数据采集方法（Meier et al., Nat. Methods, 2018），这显著提高动态范围大的样本中的蛋白鉴定深度，例如血浆或组织样本（Geyer et al., Cell Syst., 2018, Doll et al., Nat Commun., 2017）。Orbitrap质谱仪在灵敏度和采集速度方面取得了很大进展，使蛋白质组覆盖深度范围越来越广。然而，这些进展主要局限于MS2水平，而用于MS1扫描的离子采集仍然非常低效。Mann Lab介绍了一种数据采集方法，称为boxcar，一级全扫时采用分段累积的方法，使得平均离子注入时间相较标准全扫描增加10倍以上。对一个人类癌细胞系进行1h分析，该方法鉴定到之前在24个组分中鉴定到的90%以上的蛋白质，并且定量到了6200多个蛋白。在小鼠脑组织中，仅在100 min内就检测到超过10000种蛋白质，并将灵敏度扩展到低阿摩尔级。如今Boxcar技术已经全面搭载于全新的：Thermo Scientific™ Orbitrap Eclipse™ 三合一质谱平台2 多组学研究进展：为建立调控潜能性状态转变的模型机制奠定了基础多潜能干细胞是高度动态且持续进展的，多潜能性的na?ve和primed两种状态之前已经有深入报道，但是对于两种状态之间的转换过程的研究，却仍然是不完整的。文章剖析了胚胎从着床前到着床后胚层分化的多能态转变动力学，通过对蛋白质组、磷酸化蛋白质组、转录组和基因组的综合分析，发现磷酸化蛋白质组的快速、急性和广泛变化等特点，先于基因组、转录组和蛋白质组的有序变化。文章奠定了调控潜能性状态转变模型的基础，对多潜能性的多层控制提出了全新见解。2 蛋白质组学助力卵巢癌标志物新靶点发现该篇发表在Nature上的文章介绍了一种全新技术：通过将激光捕获显微切割技术与基于Orbitrap的高灵敏蛋白质组分析技术相结合，从11位高级别浆液性卵巢癌(HGSC)病人石蜡包埋组织中提取了107个癌症与基质细胞，随后进行蛋白质组分析， 指出与肿瘤转移密切相关的成纤维细胞(cancer-associated fibroblast，CAF)中调控蛋白N-甲基转移酶(N-methyltransferase(NNMT))是卵巢癌发生、发展以及转移的关键调控因子，可能成为全新治疗靶点，未来同样可能为造福HGSC病人的福音。2 非靶向代谢组学中质谱结构注释有所突破尿液代谢物经常被用于许多临床和生物医学研究，但通常限于少数经典化合物。其实，代谢组学分析可以检测到更多的代谢信号，可以用来精确定义个人的健康状况。然而，许多化合物仍然未被鉴定，妨碍了得出相关生物化学结论。 在这篇文章中，Fiehn Lab用基于HILIC-Q Exactive HF 质谱和 C18-Q Exactive HF两种非靶向代谢组学分析方法，检测到的所有代谢物。检测到9000多种代谢物，其中42%的化合物有MS/MS信息。采用标准品经过精确质量数、保留时间和二级信息鉴定了175种化合物。用一级和二级信息，鉴定到另外578个化合物。 2 FAIMS方法的多重定量表征与优化在定量蛋白质组学中，同位素标记法是提高蛋白组定量通量、精确度的有力技术。然而，定量的动态范围和准确度可能会因标记肽段共隔离的限制，致使肽段释放的报告离子被合并定量。通常采用在线或离线过滤的方式来减轻共隔离的干扰，但是往往会导致蛋白质和肽段鉴定的缺失。为了解决这一问题，本文提出了一种高场非对称波形离子迁移质谱(FAIMS)方法，可以减少前体离子共流出、提高多重定量准确度和动态范围。在不牺牲蛋白质鉴定数量的前提下，FAIMS有力地提高了基于高分辨率MS2（HRMS2）和SPS-MS3的定量准确度。经过进一步优化条件，使FAIMS更加稳健并提供参考方法，推动FAIMS进一步提升同位素标记定量的能力。全新的Thermo Scientific™ FAIMS Pro™ 接口2 结合蛋白基因组与修饰蛋白组学研究，全面剖析结肠癌蛋白基因组学 (Proteogenomics) 是利用蛋白质组学数据，尤其是高精度的串联质谱数据， 结合基因组和转录组数据对基因组进行注释。除此之外，蛋白质组数据还能系统发现蛋白质特有的翻译后修饰、可变剪接等信息。Orbitrap质谱兼具高精度、高灵敏度和高稳定性等优势，可为研究人员提供强有力的生物质谱技术，已然成为蛋白基因组学研究不可或缺的一部分。 本项研究中，研究人员收集了110例结肠癌样本。研究通过对来自110个结肠癌病人的肿瘤样本、临近正常组织（NATs）和血液样本，进行蛋白质组学、全外显子测序、RNA-seq、miRNA-seq研究。为了进一步探究肿瘤和正常组织中的蛋白质组差异，作者还结合TMT标记定量和磷酸化蛋白质组分析，总结肿瘤的临床和病理特征。研究证实，这些基因变异确实伴随着蛋白质组/磷酸化蛋白质组学的变化。研究人员利用基因组、蛋白组和修饰组学相结合的分析策略，首次对结肠癌的蛋白基因组进行了全面的剖析，为结肠癌研究提供了新的研究思路。 随着组学研究的不断深入，质谱技术，尤其是高分辨质谱技术能够助力顶jiPI在方法学研究、技术突破、精zhun医疗等各个领域取得新进展。Orbitrap自发明以来，有越来越多不断探索技术极限的科学家，选择Orbitrap成为研究之路上的伙伴；随着时间的推移，正是越来越多科学家的认可，造就了Orbitrap如今组学研究领域金标准的地位，也成为PI创新研究的共同选择。希望下个20年，Orbitrap能为科学家们带来更具创新性、更突破极限的助力，一起携手，让世界更健康、更清洁、更安全。本文内容来自各PI Lab自有网站及PI近期文献整理色谱质谱明星产品前处理气相色谱离子色谱液相色谱气质联用液质联用AA/ICP/ICPMS软件 更多仪器配置和方案推荐色谱质谱全流程食品安全固废专项临床检测RoHS检测中药分析化药分析代谢组学

p style=" text-indent: 2em " 《细胞》子刊：高胆固醇竟会加速干细胞增殖，使肠道肿瘤生长加速100倍! /p p 　　在以往的研究中我们发现：高胆固醇饮食和胃肠道癌症密切相关。但是高胆固醇和胃肠道癌之间到底存在着什么样的联系呢? /p p 　　在最近一期的《Cell Stem Cell》上，一篇名为“Phospholipid Remodeling and Cholesterol Availability Regulate Intestinal Stemness and Tumorigenesis”的文章揭开了高胆固醇促进癌症发展的一角：发现小肠干细胞中一旦缺少某种酶，癌症就会开始疯狂增长，最终可使癌症发展速度增加100倍! /p p style=" text-align: center " img title=" 1.jpg" src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201802/insimg/a09f5498-822c-4b04-a679-8d9bdb577392.jpg" / /p p 　　来自加利福尼亚大学洛杉矶分校参与本次研究的Peter Tontonoz教授说道：“我们发现胆固醇会影响小肠干细胞的增殖速度，从而加速肿瘤形成速度，而相对于正常的水平来说，这个加速过程高达100倍!” /p p 　　丢失的酶，疯长的干细胞! /p p 　　Tontonoz教授在研究中发现：缺少了Lpcat3酶之后，小肠干细胞开始疯狂增殖。于是研究人员开始研究Lpcat3酶的作用。在小鼠模型中，研究人员利用荧光标记法标记了小鼠的肠道细胞，结果发现：缺失Lpcat3酶的小肠干细胞，增殖速度接近正常情况下的3倍! /p p style=" text-align: center " img title=" 2.jpg" src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201802/insimg/53bb7384-b92c-492c-9497-644c25d04300.jpg" / /p p 　　为此，研究人员开始探索Lpcat3酶缺失到底怎样促进干细胞增长。而在这里，便牵出了我们的主角：胆固醇。 /p p 　　干细胞疯狂增长背后：都是高胆固醇惹的祸! /p p 　　为了探索Lpcat3酶的作用，研究人员进行了进一步研究，发现在Lpcat3酶缺失细胞中，促进胆固醇合成的基因表达上调! /p p style=" text-align: center " img title=" 3.jpg" src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201802/insimg/24b36d50-a542-4702-a9af-e2f5a8f484aa.jpg" / /p p 　　那么干细胞增长和高胆固醇之间有什么关系呢? /p p 　　研究人员在缺少Lpcat3酶表达的细胞中加入了抑制胆固醇合成的药物，结果发现干细胞的疯狂增长停滞! /p p 　　而为了进一步弄清楚高胆固醇和干细胞增长之间的关系，研究人员在小鼠模型中进行了实验：高胆固醇饮食的小鼠体内小肠干细胞的增速比正常的小鼠快了五分之一! /p p style=" text-align: center " img title=" 4.jpg" src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201802/insimg/4a7c3fdc-0eb8-4e21-99b1-ec833841680e.jpg" / /p p 　　疯狂增长的干细胞成了癌细胞生长的温床。通过小鼠的肠癌模型发现：在缺少Lpcat3酶的小鼠体中，肿瘤细胞的发生发展更快，小鼠的生存期大大缩短! /p p style=" text-align: center " img title=" 5.jpg" src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201802/insimg/2fe37f59-f46b-4d72-89ae-029735f07ff2.jpg" / /p p 　　研究人员说道：“高胆固醇使得干细胞的增殖能力增加，从而使肠道内的癌症疯狂增长，增速高达100倍!”胆固醇是人体必需的元素，是细胞膜的重要构成部分，但是富含饱和脂肪和反式脂肪的食物却会为机体带来不必要的胆固醇，这会使得我们机体的胆固醇不断升高。 /p p 　　因此，参与此次研究的Tontonoz教授说道：“我们应该避免使用过多加工过的食物：比如红肉。”在下一个阶段，研究人员将研究胆固醇在其他癌症中的作用。与此同时，本次研究也为他汀类药物降低癌症风险提供了一定的佐证。 /p p 　　而在饮食选择方面，合理的摄入营养元素才是健康的选择。多吃蔬菜水果。 /p

DNA不仅可以按其序列编码信息，也可以按其形状编码信息。人类基因组被分割成由染色质纤维折叠成动态的层次结构组成的染色体。这种空间结构（包括许多染色质环）可以将远端元件拉近，并将转录活动组织到不同的区域，从而限制了DNA的调控和转录机制。而在癌症中，这种染色质环境则发生了深远的改变【1】。近年来，编码癌基因的环状染色体外DNA（ecDNA）被证明在癌症中广泛存在，是癌症基因组的普遍特征，也是人类癌症进展的有力驱动因素。ecDNA是共价闭合双链，不同于在健康体细胞组织中发现的千碱基大小的环状DNA，其大小从100千碱基到数兆碱基不等，且被高度扩增【1】。ecDNA缺乏着丝粒，并且在每次细胞分裂后随机分布在子细胞中，使得其可以快速积累，且可以选择具有耐药性或其他适应性优势的ecDNA变体【2】。ecDNAs可以重新整合到染色体中，因此也可能作为某些染色体扩增的前体【3】。ecDNA具有更高的染色质可及性而缺乏更高的染色质致密性，且包含内源性致癌基因增强子元件，这表明癌基因扩增子可能是通过调控依赖性来扩增转录的【1,4】。值得一提的是，ecDNA存在于正常染色体环境之外，但其在细胞核中的空间组织尚不清楚。此外，ecDNA可以在细胞分裂期间或DNA损伤后聚集，但此生物学后果也尚不清楚。2021年11月24日，来自美国斯坦福大学的Howard Y. Chang团队在Nature上在线发表题为 EcDNA hubs drive cooperative intermolecular oncogene expression 的文章，研究了致癌ecDNA的空间、表观遗传学和转录动力学，揭示了由聚集在间期细胞细胞核中的约10-100个ecDNA组成的ecDNA“中心”，可以驱动分子间增强子信号以促使癌基因表达扩增，从而作为癌基因协同转录的组合增强子平台。研究人员利用DNA荧光原位杂交（FISH）技术，使用靶向多个细胞系中的ecDNA扩增的癌基因的探针来观察间期细胞核中ecDNA的定位，包括前列腺癌细胞系PC3（MYC扩增）、结直肠癌细胞系COLO320-DM（MYC扩增）、多形性成胶质细胞瘤细胞系HK359（EGFR扩增）和胃癌细胞系SNU16（MYC和FGFR2扩增）。结果显示，在进行实验的所有ecDNA阳性癌细胞中，尽管有数十到数百个单独的ecDNA分子，这些ecDNA的DNA FISH信号在很大程度上都局限于间期细胞细胞核的特定区域，由此表明ecDNA彼此发生了强烈聚集，该特征被称为ecDNA“中心”。这些ecDNA“中心”所占据的空间比相同大小的相邻染色体片段大得多，提示它们由许多紧密聚集在该空间中的ecDNA分子组成。进一步实验发现，ecDNA的聚集可以发生在具有不同癌基因扩增的各种癌症类型和原发性肿瘤中。随后，研究人员通过联合DNA和新生RNA FISH，在PC3和COLO320-DM细胞系中观察MYC等位基因的活跃转录，并计算每个ecDNA分子的MYC转录概率。结果显示，大多数新生的MYC mRNA转录本来自ecDNA“中心”，而不是来自染色体位点。ecDNA“中心”上致癌基因的转录活性明显高于染色体位点，表明当同一细胞中有更多的ecDNA拷贝时，每个ecDNA分子转录癌基因的可能性更大，尤其是以ecDNA“中心”的形式。人类染色体8q24上的MYC癌基因是癌症中体细胞DNA重排的热点，在人类癌症中近30%的MYC扩增以ecDNA的形式存在，通常包含MYC和PVT1（浆细胞瘤变体转录本1，位于MYC 3’端55kb处，是人类癌症的常发断点）的5’端部分。MYC的两侧是超级增强子，以赖氨酸27处的组蛋白H3乙酰化（H3K27ac）和BET蛋白（如BRD4）为标记，MYC转录对抑制剂JQ1置换BET蛋白高度敏感。为了检测活细胞中的MYC ecDNA，研究人员在COLO320-DM细胞中的MYC ecDNA中插入Tet-operator (TetO)阵列，并用TetR-eGFP或TetR-eGFP（A206K）标记ecDNA，以最小化GFP二聚化。实验结果显示，JQ1能有效降低COLO320-DM细胞（含MYC ecDNA）中MYC mRNA的水平，但对COLO320-HSR细胞（染色体MYC扩增子或均匀染色区）中MYC mRNA的水平没有显著影响（注：这两种细胞来自同一患者肿瘤，除了MYC扩增的背景外，具有高度相似的遗传背景）。此外，TetO-GFP COLO320-DM细胞的活细胞成像显示ecDNA“中心”在有丝分裂期间分解成更小的颗粒，之后又重新形成大的“中心”。值得注意的是，有丝分裂后的ecDNA“中心”的组装会被JQ1阻断。这些结果表明，COLO320-DM细胞中ecDNA“中心”的形成、维持和癌基因转录对BET蛋白的溴域H3K27ac相互作用具有独特的依赖性。为了将ecDNA结构与MYC转录调控联系起来，研究人员使用五种正交方法重建了COLO320-DM ecDNA，报告了迄今为止组装的最大的ecDNA结构——一个4.328 Mb的ecDNA，包含PVT1-MYC融合、标准MYC序列和来自多个染色体起源的序列（染色体6、8、13和16）的多个拷贝，并且利用DNA FISH验证了PLUT、PCAT1和MYC基因在重建预测的ecDNA上的共定位。接下来，研究人员确定了与癌基因高表达相关的ecDNA调控元件。来自72,049个COLO320-DM和COLO320-HSR细胞的配对单细胞ATAC–seq和RNA-seq确定了47个与高MYC表达相关的ecDNA调控元件，而目前驱动ecDNA上MYC癌基因表达的PVT1启动子（PVT1p），在ecDNA“中心”内接受了广泛的组合增强子输入。进一步地实验表明，分子间增强子-启动子在ecDNA“中心”激活，同时研究人员证实PVT1p作为一种DNA元件，能够反式激活ecDNA“中心”。那么分子间增强子-基因的相互作用是否可以被精确定位和干扰呢？以SNU16细胞系（它包含两种不同的ecDNA类型：一种来自8号和11号染色体的MYC扩增子和一种来自10号染色体的FGFR2扩增子）为研究对象，实验结果表明FGFR2和MYC ecDNA是共同选择的，因此这两个扩增子上的增强子可协同激活MYC表达。然后，MYC蛋白又可以反过来激活FGFR2的表达。顺式和反式调控元件之间几乎没有重叠，这也证实分子间增强子元件是直接通过反式而非下游效应修改基因表达。而进一步评估独立癌症类型中的分子间ecDNA的相互作用显示ecDNA“中心”内的分子间增强子基因激活发生在不同的癌基因位点和多种癌症类型中。综上所述，ecDNA“中心”内ecDNA的局部聚集促进了新的分子间增强子-基因相互作用和癌基因过度表达（图1）。与偏向局部顺式调控元件并跨越100-300nm的染色体转录中心不同，ecDNA“中心”可以跨越1000 nm以上，且涉及位于不同ecDNA分子上的反式调控元件。毫无疑问，这一发现对于ecDNA如何进行选择以及ecDNA上癌基因调控的重组如何促进转录具有深远的意义。同时，对于ecDNA“中心”促进癌基因转录的认识为癌症治疗提供新的潜在机会。原文链接：https://doi.org/10.1038/s41586-021-04116-8

9月10日，罗氏(Roche)与Inovio制药联合宣布，双方已签署了一项全球独家许可协议，研究、开发、商业化Inovio制药高度优化的、多抗原DNA免疫疗法INO-5150和INO-1800，分别用于前列腺癌和乙型肝炎的治疗。 　　目前，INO-1800和INO-1800均处于临床前开发阶段，在动物模型中，已显示出能够诱使强大的T细胞反应。 　　根据协议，罗氏将支付1000万美元的预付款，及潜在高达4.125亿美元的开发和商业化里程碑款项，获得这2种免疫疗法的全球独家授权，以及利用Inovio制药CELLECTRA电穿孔技术递送疫苗的权利。同时，罗氏还将拥有一项选择权，获得与所合作研究项目相关的额外疫苗机会。此外，Inovio制药还将有资格获得未来产品销售高达2位数的特许权使用费。 　　Inovio制药的技术，能够刺激机体免疫系统，并帮助免疫系统识别和杀死癌细胞，该公司也计划利用机体免疫系统来治疗B型肝炎。 　　INO-5150是一种双抗原、人工合成DNA疫苗，针对前列腺特异性膜抗原PSMA和前列腺特异性抗原PSA。在猴子中开展的一项研究表明，INO-5150接种后，能够产生强大稳健的T细胞免疫反应，是目前基于PSA免疫疗法在动物研究中所观察到的最强大的免疫反应。 　　INO-1800是一种乙型肝炎免疫疗法，临床前研究数据表明，该疫苗能够产生强大的T细胞和抗体反应，并在小鼠模型中引发了针对性的肝细胞清除。这些结果表明，在人类中，该DNA疫苗具有治疗乙型肝炎的潜力，并有望阻止乙型肝炎进一步发展成肝癌。在一项临床前研究中，研究人员发现，疫苗特异性T细胞表现出了杀伤功能，能够迁移并驻留在肝脏，引发靶细胞的清除。该研究首次证明，肌注免疫能够诱使杀伤性T细胞迁移至肝脏并清除靶细胞。 　　免疫疗法(immunotherapy)，即利用机体的免疫系统来对抗癌症，并具有将一些癌症转化为类似于慢性疾病的潜力，在临床研究中，正获得越来越多的喜人数据。 　　今年5月，罗氏公布了其实验性免疫疗法MPDL3280A的积极数据，在I期临床试验中，该疗法针对数种肿瘤均表现出了令人印象深刻的疗效，同时耐受性良好。该药已被认为是罗氏最有前途的新一代免疫疗法之一。德意志银行(Deutsche Bank)分析师Tim Race在一份研究报告中称，手握MPDL3280A，罗氏潜在地拥有了一个市值超50亿美元且具有横跨数种肿瘤持续性利益的产品。 　　MPDL3280A是一种基因工程抗体，靶向于肿瘤细胞上的一种名为PD-L1的蛋白，肿瘤利用这种防御机制欺骗机体免疫系统中的T细胞，使之保持失活(inactive)状态。一旦T细胞能够识别肿瘤，它们能够生长和繁殖并更有效地攻击癌细胞。所提供的数据显示，到目前为止，MPDL3280A在黑色素瘤、肺癌、肾细胞癌中的响应率分别为31%、22%、13%。目前，该项研究已经被扩大至结肠癌、膀胱癌、头颈部癌症患者。

俄罗斯萨拉托夫国立大学科研人员确定了黑素瘤细胞受到激光辐射发热并产生的超声波信号参数，从而开发出找到血液中癌细胞的有效技术。相关研究结果近日发表在《科学报告》上。 众所周知，大约90%癌症患者的死亡与癌细胞转移有关，初生肿瘤的癌细胞进入淋巴和血管，并进一步通过生物液流扩散至全身。在许多情况下，可以通过外科手术成功切除初生肿瘤，非转移性癌症可以治愈。然而，发生在不同器官中的转移性恶性肿瘤很难被治愈。在这种情况下，当治疗尚有效时，尽早在患者血液中发现循环肿瘤细胞是很重要的，而流式细胞测定法可根据光散射和荧光信号研究血液。 俄研究人员称，为了“看到”血液中感兴趣的外来物，如循环肿瘤细胞，在研究中使用了光声学技术，它集激光医学（如使用激光脱毛）和超声波装置于一体。如果细胞吸收了激光波长上的辐射，它们就会发热，材料会发生热膨胀，产生与信号非常相似的声音，它用于超声波医疗设备。因为信号水平受癌细胞生长条件和阶段的影响很大，据此可以寻找在哪些激光参数下黑素瘤细胞开始有效加热并产生超声波信号。 俄科研人员根据研究结果开发出人工“癌细胞”，它们在相同的参数下开始“发声”，整体上表现得像癌细胞一样。人工“癌细胞”具有完全生物相容性，将它们注射到实验室的小鼠血液中，借助已开发的光声学流动式血细胞计数器“看到”了它们。 目前，研究人员正在完善光声学流动式血细胞计数器并明确实验模型的参数，这些参数可将测量技术从动物转移到人体组织。在不久的将来，研究人员将创建一个模型，可在激光安全参数下直接在人体血液中寻找癌细胞。

癌症一直是威胁着人类身体健康最严重的疾病，科学研究人员一直在研究治疗癌症的有效药物。据广州优瓦标准品网的了解，近日日本冈山大学医院宣布，其研究人员在人体血液中发现了一种能遏制癌细胞增殖并消灭癌细胞的抗体，这一发现将有助于开发出副作用较小的化疗药物。　　在健康人的体内，每天都会出现数千个癌细胞，不过都被各种抗体和免疫细胞清理掉了，但是科学家还不清楚其中的机制。该院研究人员注意到，在癌细胞中，核糖体蛋白L29得以高度表达，而人体血液中就存在核糖体蛋白L29的抗体。研究人员将每毫升中含有5微克(1微克是百万分之一克)抗体的溶液滴到人类肝癌细胞上，再调查癌细胞的增殖状况。结果发现，癌细胞的增殖减少40%。　　研究还发现，这种抗体能够遏制胰腺癌、肺癌、乳腺癌、大肠癌、前列腺癌等癌细胞增殖。研究人员指出，血液中的抗体与核糖体蛋白L29结合后，能够遏制后者的功能，使癌细胞难以分裂，从而凋亡，因此这种抗体应该就是构成人体内肿瘤免疫系统的物质之一。　　这项发现是近期来对癌症治疗研究的最新发现，将有助于研究出对治疗癌症更有效的化疗药物，给身患癌症的患者带来福音。对于目前治疗癌症的相关药物，广州优瓦能够为癌症科研实验提供各类标准品，如需要，敬请拨打我司服务专线咨询详情：020-81215950!

仅在2024年7月份，国内就有来自中国科学院过程工程所、清华大学以及中国科学院上海药物研究所的科研团队针对溃疡性结肠炎治疗药物各自发表研究成果见刊，笔者特别整理供大家学习了解。溃疡性结肠炎（Ulcerative Colitis，UC）溃疡性结肠炎（Ulcerative Colitis，UC）是一种慢性炎症性肠道疾病，其特征是长期炎症，临床表现包括腹泻、粪便中带黏液或血，慢性患者患结直肠癌的风险增加。在全球发病率日益上升，尤其是在亚洲和非洲等许多新兴工业化地区。目前可采用手术的方法或使用皮质类固醇、氨基水杨酸和抗生素等传统药物治疗UC，但这些药物存在严重的不良反应，且成本较高，只能在短期内缓解病情，无法实现疾病治愈和长期的预防。在临床上，阿米洛利类药物用于治疗轻至中度UC患者，但30%的患者要么完全没有反应，要么随着时间的推移逐渐失去临床疗效。虽然糖皮质激素可以缓解中至重度UC患者的症状，但由于副作用的风险，它不是长期解决方案。鉴于上述不令人满意的治疗结果，15%的UC患者（诊断后20年内）不得不接受结肠切除术。因此，研究人员一直在寻求治疗UC的高效新方法。氧化应激是UC干预的关键致病因素研究发现，氧化应激是UC干预的关键致病因素。作为氧化应激的关键信号分子，过量的活性氧（ROS）可触发炎症级联反应，降低ROS水平已被证明有能力恢复氧化还原稳态并预防许多炎症性疾病的恶化。对于溃疡性结肠炎患者来说，他们的肠道微环境活性氧（ROS，Reactive Oxygen Species）较高，这会引起免疫紊乱。研究涉及技术手段流式细胞仪、共聚显微镜、PCR、NGS、小动物活体成像技术、类器官技术等 发表期刊：Cell Host & Microbe 论文题目：Engineered probiotic ameliorates ulcerative colitis by restoring gut microbiota and redox homeostasis 研究团队：中国科学院过程工程所生物药制备与递送重点实验室马光辉院士/魏炜研究员团队与北京大学第一医院崔一民教授团队合作该研究基于机器学习和临床发现，证实了溃疡性结肠炎（UC）患者乳杆菌丰度降低，氧化应激增加，这与炎症严重程度相关，在此基础上设计并创建了嵌合硒点的工程化益生菌制剂，通过协同恢复肠道菌群稳态和氧化还原稳态，安全高效地改善溃疡性结肠炎的症状。益生菌是溃疡性结肠炎 (UC) 的潜在治疗方法，但其疗效经常受到限制黏附和活动的胃肠道疾病的影响。在这里，我们使用机器学习和生物信息学来确认 UC 患者的乳酸杆菌属患病率降低，氧化应激增加，这与炎症严重程度相关。因此，团队开发了一种基于益生菌的治疗方法，可协同恢复肠道氧化还原和微生物群稳态。干酪乳杆菌 (Lac) 被诱导形成细胞周膜，为超小但高活性的硒点 (Se-Lac) 的空间受限结晶提供多糖网络。口服后，嵌入硒点的细胞周膜可有效增强乳酸细胞的胃酸抵抗力和肠黏膜粘附性。在病变部位，硒点可清除活性氧，而乳酸可调节肠道微生物群。在多种小鼠模型和非人类灵长类动物中，这种疗法可有效缓解炎症并减少结肠损伤，因此有望成为 UC 治疗药物。相关论文信息：https://www.cell.com/cell-host-microbe/abstract/S1931-3128(24)00287-7 发表期刊：Science Advances 论文题目：“Two-birds-one-stone” oral nanotherapeutic designed to target intestinal integrins and regulate redox homeostasis for UC treatment 研究团队：清华大学黄龙是第一作者，清华大学邢新会教授、张灿阳副教授和王怡助理教授担任共同通讯作者。该团队研发出一种“一石二鸟”的口服纳米药物，它能精准靶向、并能有效调控病灶免疫微环境，从而让溃疡性结肠炎得到快速、安全的治疗。本次设计的靶向递送体系分为两个核心模块——活性氧清除模块与靶向模块。这两者彼此相辅相成，能够实现体系靶向炎症部位和原位清除活性氧的双重功效。在机制研究上，他们从免疫调控和肠道环境调控两方面，揭示了治疗溃疡性结肠炎的深层机制。结合流式细胞术、Confocal、聚合酶链式反应等分子生物学手段，以及结合 16S 和代谢组学等生物信息学分析技术，课题组将两方面机制通过肠道代谢物联系起来。借此找到了调控免疫、以及修复肠屏障的关键菌群和关键代谢物，系统性地揭示了益生菌治疗溃疡性结肠炎的机理机制。从而为益生菌体系的设计、胃肠道疾病以及免疫紊乱类疾病的治疗，提供了新思路和新方法。设计高效的口服纳米治疗剂，具有针对胃肠道炎症部位的特定靶向功能，用于治疗溃疡性结肠炎 (UC) 是一项值得关注的挑战。在此，我们专注于探索一种特定的靶向口服纳米疗法，作为炎症定向定位和氧化还原稳态调节的“一石二鸟”，从而实现 UC 治疗的“一箭双雕”效果。我们设计的纳米治疗剂 OPNs@LMWH（氧化敏感的低分子量肝素 ε-聚赖氨酸纳米颗粒）同时表现出特定的主动靶向作用和治疗效果。我们的结果表明，OPNs@LMWH 具有较高的整合素 αM 介导的免疫细胞摄取效率，并优先在发炎组织中积累。我们还通过改善氧化应激和抑制炎症相关信号通路的激活，同时模拟炎症，证实了其在小鼠结肠炎治疗实验中的有效性。相关论文信息：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.ado7438#tab-contributors 发表期刊：Journal of Medicinal Chemistry论文题目：The First Discovery of Marine Polyoxygenated Cembranolides as Potential Agents for the Treatment of Ulcerative Colitis研究团队：中国科学院上海药物研究所天然药物研发中心研究员郭跃伟/李序文团队联合代谢疾病研究中心研究员李佳团队该研究对海洋软珊瑚中典型西松烷二萜类分子进行了定向挖掘和系统构效关系分析，并对抗炎机制和体内抗溃疡性结肠炎（UC）药效评价做了深入研究，充分展示了海洋天然产物—西松烷内酯可作为治疗溃疡性结肠炎药物的候选分子。研究人员从中国南海软珊瑚Sinularia pedunculata中分离出31个西松烷二萜（包括21个西松烷内酯），含6个新化合物。值得关注的是，大样本量且结构多样的西松烷二萜为后续系统构效关系分析提供了坚实基础。为系统研究西松烷二萜的潜在抗炎功效，研究人员测试发现，具有α,β-不饱和内酯的西松烷二萜普遍具有显著的生物活性，而内酯片段是重要的活性来源。此外，C-11位的β取代显示出更好的活性，而在C-4至C-8的氧化对活性帮助不大，甚至可能导致活性丧失。值得注意的是，化合物8和9表现出最优的抗炎活性，可显著抑制多种促炎细胞因子的转录和分泌。研究团队研究了两者的作用机制，并在葡聚糖硫酸钠诱导的小鼠急性溃疡性肠炎模型中进行进一步探索。结果表明，化合物8和9可以有效缓解结肠炎症，显著降低疾病活动指数评分及H&E组织病理学评分，同时抑制结肠中炎症细胞因子的表达，改善肠道屏障的完整性。相关论文信息：https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.4c00950

针对肿瘤的单克隆抗体疗法在很大程度上是通过触发巨噬细胞吞噬癌细胞来驱动癌细胞的清除。然而，癌细胞逃避吞噬作用的机制尚不完全清楚。近日，来自美国的科学家团队在《Nature》杂志发表题为“Inter-cellular CRISPR screens reveal regulators of cancer cell phagocytosis”的文章，详细探讨了癌细胞逃避吞噬作用的机制。　　研究人员对阻碍抗体依赖性细胞吞噬（ADCP）的因素进行鉴定。发现在癌细胞中除了簇分化抗原47（CD47）等已知因子外，还存在包括酶脂肪细胞质膜相关蛋白（APMAP）在内的许多对ADCP易感性调节因子。APMAP的缺失与肿瘤抗原靶向单克隆抗体和/或阻断CD47的单克隆抗体协同发挥作用，在多数癌细胞类型中显著增加吞噬功能。APMAP的缺失还可以与几种不同的肿瘤靶向单克隆抗体协同抑制小鼠肿瘤生长。使用全基因组反筛选技术，研究人员发现巨噬细胞中G蛋白偶联受体84介导了对APMAP缺陷癌细胞的吞噬增强作用。　　该研究揭示了一种抗体驱动易化吞噬作用的肿瘤内在调节因子，扩展了我们对肿瘤抵抗巨噬细胞吞噬作用机制的认识。 　　论文链接：　　https://www.nature.com/articles/s41586-021-03879-4

纳米载玻片为无染色细胞分析提供了一条清晰的途径。图1 一种新的显微镜载玻片可以转换介电常数的微妙变化，显示引人注目的颜色对比度澳大利亚的研究人员开发了一种显微镜载玻片，可以通过“揭示”癌细胞的颜色来改善癌症诊断。由澳大利亚的拉筹伯大学（La Trobe University ）高级分子成像研究委员会卓越中心的布莱恩阿贝（Brian Abbey）教授及其同事首创的所谓纳米载玻片（NanoMslide），是一种等离子体活性的显微镜载玻片，可以将样品介电常数的细微变化转化为鲜明的颜色对比。阿贝和他的同事已经使用纳米载玻片在组织中辨别癌细胞，其灵敏度优于一些用于临界诊断的商业生物标志物。正如研究人员在《自然》（Nature）杂志上报道的那样：“这项技术的广泛应用以及它与标准实验室工作流程的结合，可能会证明其应用范围远远超出组织诊断。” 几十年来，研究人员已经知道，由于细胞内蛋白质分布和整体形状的差异等因素，癌细胞倾向于以不同于健康细胞的方式与光相互作用。虽然在生物成像过程中，通常会将染色剂和染料添加到透明的生物样品中，以生成彩色图像，但这些染料往往会改变样品的性质。考虑到这些点，阿贝和同事使用最新的纳米制作技术，来创建一个可以操纵光线和“添加”颜色的等离子体主动显微镜载玻片。图2载玻片在玻璃表面结合了几层精细印刷的金属，以操纵光与细胞的相互作用。结果是在显微镜下观察组织时，大大增强的对比度纳米制剂在墨尔本纳米制造中心（MCN）制作，该中心是澳大利亚国家制造设施（ANFF）的一部分。正如阿贝所强调的：“通过开发一种特殊的纳米涂层，我们改进了普通显微镜载玻片的表面，并将其转化为一个巨大的传感器。”他补充道：“真正引人注目的是，传感器的结构只有几百纳米宽，但在几十厘米或更大的范围内重复的精度惊人。”当样品放置在载玻片上，通过可见光激活载玻片时，就将介电常数转变为颜色对比度的变化。正如阿贝及其同事在《自然》杂志上所写：“非凡的光学对比度涉及光与金属表面自由电子集体振荡的共振相互作用，称为表面等离子体激元。”当透射光通过载玻片上的一组波长光阑时（载玻片与薄电介质试样接触），光谱发生了变化。当使用标准透射亮场显微镜对样品进行成像时，这会导致与局部样品厚度和/或介电常数相关的空间分辨颜色分布，从而产生显著的颜色对比效果。图3 使用纳米载玻片来观察未染色的癌组织。 [拉筹伯大学]根据阿贝的说法，这可能意味着很难通过等离子体增强的颜色对比度在可见光透射图像中清楚地看到光学透明样品中的特征。他说：“纳米载玻片使组织呈现出美丽的全彩对比，使得在一张玻片上更容易区分多种类型的细胞。”。研究人员利用小鼠模型和患者组织，与乳腺癌病理学家一起测试了他们的纳米载玻片。在小鼠模型中，研究人员确信从样本中看到的一些表明癌细胞的特定颜色。在对患者组织进行更复杂的病理学评估时，纳米载玻片也表现强劲，优于一些商业生物标记物，这些标记物被用作边界诊断的辅助手段。“这是我第一次看到癌细胞突然出现在我面前，”艾比的同事、彼得麦克卡勒姆癌症中心的贝琳达帕克（Belinda Parker）教授说。她补充道：“我们所做的只是取一段乳腺癌组织，放在载玻片上，在传统光学显微镜下观察。我们可以很容易地将癌细胞与周围的正常组织区分开来。”。“这张幻灯片还将乳腺癌与其他非癌性异常区分开来，这对早期癌症诊断有很大的希望。”研究人员现在也在测试他们的液体活组织切片载玻片，并希望扩大生产，这将使他们能够探索进一步的应用，并生产出进一步临床验证所需的载玻片数量。阿贝说：“这项技术也可能对不断增长的数字病理学空间产生巨大的好处，在那里，纳米载玻片产生的鲜艳色彩可以帮助开发下一代人工智能算法来识别疾病的迹象。”。该项研究发表在《自然》杂志上。符斌 供稿

4月23日，今凯基因药物实验室(南阳)有限公司在郑州召开新闻发布会，宣告该实验室正式成立并落户我市高新技术开发区，成为我省首个公司制基因抗癌药物实验室。 　　作为我省首个孵化器式实验室、首个风险投资直接介入基础研究的实验室，今凯基因药物实验室(南阳)有限公司，荟萃了一批美国、中国等在基因抗癌药物研究领域的全球知名科学家。实验室带头人、美国基因科学家窦德献博士原籍社旗县。该实验室采用“利用人体自身智慧”系统解决癌症的新理论和方法，开发出来的药物能抑制多种癌细胞，包括肺癌、胰腺癌、结肠癌、前列腺癌、乳腺癌等，是一种有针对性摧毁癌组织的高效抗肿瘤药物。 　　目前，该公司研制的药物已基本完成实验室部分，即将进入临床试验。今凯基因药物公司制实验室建立后，将大大缩短“从技术到商品”这一过程。

癌症是严重威胁人类身体健康的重大疾病，已成为人类死亡的主要原因之一。面对中国癌症死亡率居高不下，而且还呈现持续增长的严峻形势，厦门大学一大群科研人员围绕着癌症发生的分子机理进行研究，取得了众多突破性成果，其中包括正在向国家递交新药报批申请的宫颈癌疫苗。 　　服用药物之后，可以使人体中一种蛋白质从癌细胞的“保护者”，“叛变”成能够杀死癌细胞的“杀手”，潜伏其中令癌细胞防不胜防、无处逃身 通过向人体内注射某种蛋白分子，迫使癌细胞纷纷自杀，让肌体细胞进行自我调节，从而避免癌症的发生 像接种乙肝疫苗、流感疫苗、狂犬病疫苗等一样接种癌症疫苗，让你一辈子都不用担心患上癌症…… 　　这些听起来是不是不可思议，有点像是天方夜谭?或是以为这是科幻影视作品的情节，不可能在现实生活中出现。 　　其实，这并不是幻想，而是确确实实已经发生并且正在走入老百姓生活当中。 　　厦门大学科研人员最近宣布，他们已经研制出宫颈癌疫苗和尖锐湿疣疫苗，并正在向国家递交新药报批申请。一旦获得国家药监局批准，那么，疫苗就可以进入临床试验，一旦通过就能上市。 　　这就意味着，女性以后可以像接种乙肝疫苗一样来接种宫颈癌疫苗，一辈子可以高枕无忧地避免患上这种令人恐怖的癌症。宫颈癌是全球妇女第二大常见恶性肿瘤，仅次于乳腺癌，资料显示，全世界每2分钟就有1位妇女死于宫颈癌。 　　成功研制出疫苗的是设立于厦门大学的国家传染病诊断试剂与疫苗工程技术研究中心。在前不久举行的海西生物医药发展论坛上，该中心表示，他们科研人员已成功地利用大肠杆菌表达出HPV16、18、6、11共4种型别的类病毒颗粒，并已经建立大规模发酵工艺和中试纯化工艺，分别已向国家递交了宫颈癌疫苗(HPV16、18型)和尖锐湿疣疫苗(HPV6、11型)的新药报批申请。调查结果显示：针对16、18型的预防疫苗可以预防至少70%的子宫颈癌。而尖锐湿疣是最主要的性传播疾病之一，90%以上的尖锐湿疣由HPV6、11型引起。 　　在人类历史上，曾经出现过多种造成巨大生命和财产损失的疫症，而在预防和消除这些疫症的过程中，疫苗发挥了十分关键的作用。所以疫苗被评为人类历史上最重大的发现之一，因此，从某种意义上来说人类繁衍生息的历史就是人类不断同疾病和自然灾害斗争的历史，控制传染性疾病最主要的手段就是预防，而接种疫苗被认为是最行之有效的措施。 　　如今，疫苗被成功地应用到癌症的防治上来，可谓是人类发展史上一件具有里程碑意义的事件。 　　研究论文全部用英文撰写 　　厦门大学生命科学学院办公楼位于厦门大学上弦场体育场边上。当记者走进厦门大学生命科学学院院长、博导林圣彩教授的办公室时，感觉像是走进一个工厂一样，满眼都是各式各样的实验器材，连办公室外边走廊也都摆着大型的设备，瓶瓶罐罐摆得到处都是，空气中弥漫着一股说不出来的味道，再加上那些实验仪器运行的声音，生命科学学院整栋楼房成了一个巨大的实验室。 　　这与生命科学学院办公楼前边号称厦大最美体育场的上弦场有着天壤之别。而正是在这里，关于癌症的许多世界突破性研究诞生了。 　　林圣彩院长跟记者介绍说，厦门大学生命科学学院的前身是生物学系，创建于1922年，与厦门大学几乎同时创立，迄今已造就了一批在国内外享有盛誉的著名学者。学院由生物学系、生物化学与生物技术系、生物医学科学系、国家传染病诊断试剂与疫苗工程技术研究中心、细胞生物学与肿瘤细胞工程教育部重点实验室等单位组成。 　　前边提到的研制宫颈癌疫苗和尖锐湿疣疫苗的国家传染病诊断试剂与疫苗工程技术研究中心，正是厦大生命科学学院的一个组成单位，该研究中心是一个公益性、不以营利为目的的开放性研究开发平台。 　　在普通人眼里，或许这些科研人员的研究对象过于“微不足道”，因为都是肉眼无法看见的细胞、分子等，平常人根本就不可能深入了解。像生物医学科学系，是利用最新现代分子生物学实验技术方法，从生物学角度研究重要生理与重大疾病的分子机理，并将基础理论研究成果应用于保障健康和疾病的诊断与治疗。 　　因为林圣彩院长的说法太过于专业不好理解，记者提出查阅癌症方面的研究资料时，林院长说是有一大堆资料，这令早报记者喜出望外。结果，早报记者却发现所有的论文资料全部是英文撰写的，对于外行人而言简直就是“天书”，无法看懂。 　　林院长笑着说，如果用中文写的话，没有多少人能看懂，也无法写得出来，因此，他们科研人员的论文几乎都是用英文撰写，因为其研究水平属于国际一流，这些论文都是要发表在当今世界最有影响力的科技期刊上，其中包括发表在NatureImmunology等国际一流刊物上。 　　癌细胞“杀手”一年前已经发现 　　从厦门大学生命科学学院科研秘书王老师提供给早报记者的资料来分析，厦大众多的癌症研究已经处于国际一流水平。 　　2009年8月，厦大生命科学学院院长林圣彩教授课题组研究成果揭示了细胞如何防止癌变的内在机理，这属于癌症研究的新突破，这一发现可能为癌症治疗提供新的思路和途径。 　　林圣彩教授介绍说，从医学上来说，癌症发生的一个很重要的原因是因为细胞基因组发生了突变，继而出现细胞生长和分裂的异常，并将有缺陷的遗传物质传递下去，直至癌组织的出现。林圣彩教授课题组在一项研究中发现，存在于细胞内的一种名为Axin的蛋白分子可以通过控制一种名为p53的抑癌基因的活性来决定细胞“命运”，这也就意味着，含有过度受损基因组的细胞“命运”可以通过二者特定的相互作用促使细胞进行“死亡”，从而避免个体发生癌变。 　　林圣彩教授课题组的这一最新研究成果刊登在国际著名学术期刊《NatureCellBiology》(《自然—细胞生物学》)上。该杂志是英国《自然》杂志的子刊，被认为是细胞生物学领域的顶尖杂志。 　　2008年10月，厦大生物医学研究院教授、长江学者讲座教授张晓坤博士及其团队发现了一种神奇的小肽，它可以使人体中一种蛋白质从癌细胞“保护者”，“叛变”为能够杀死癌细胞的“杀手”。这种肽能直接作用于一个名为“Bcl-2”的蛋白质，使之从一个保护癌细胞免受程序性死亡调控转变为能够杀死癌细胞的蛋白。这一新发现被认为可能引发一种新型的癌症治疗模式，具有重大的意义。更为关键的是，这种肽十分容易合成，换句话说，这一新发现使科学家能够基于Bcl-2蛋白构象变化寻找新型治疗药物，为抗癌药物的研发提供了一个新方向。这被认为是肿瘤生物学领域的一个重大创新性发现，在国际生物医学科学研究领域激起了很大的反响和广泛的关注。 　　2006年12月，厦门大学生物医学工程研究中心研发出一种高效、低毒治疗恶性肿瘤的全新抗癌药物制剂。以往化疗药剂无法区分好坏细胞，导致癌症患者在化疗过程中会出现掉发、身体素质快速下降的状况，而这种药剂在应用过程中只对癌症细胞起到杀伤作用，在肿瘤局部药物浓度达到最高，具有定向给药的特点。 　　现状分析 　　厦门3人中有1个死于癌症 　　福建省是全国肿瘤发病率最高的省份之一，是肝癌、鼻咽癌等癌症的主要分布区之一。同时，福建的癌症死亡率位居全国前列，近年来平均每年新增约8万癌症患者，有4万人死于癌症，其中男性恶性肿瘤死亡率居全国第三位，女性居全国第四位。 　　厦门市放射肿瘤学会副主任委员、福建省放射肿瘤学会委员侯如蓉介绍说，厦门市癌症发病率、死亡率远高于全国平均水平。根据厦门市疾病预防控制中心公布的2008年全市居民死亡原因分析报告，全市居民前十位疾病死因中，恶性肿瘤依然以141.75/10万的死亡率居首，占总死亡率的31.3%，并出现年轻化趋势。这意味着3个死亡的厦门市民中，就有1个是被恶性肿瘤夺去生命的。其中，肝癌、肺癌、食道癌、胃癌、肠癌分列前五大肿瘤杀手。 　　与全国其他发达省市相比，福建省和厦门市癌症医疗资源还是比较缺乏。据统计，福建省肿瘤医院床位总数约1100张，厦门市肿瘤中心核定病床数为143张。但是，癌症病号的增加速度远远超过了病床位增加的速度。目前，在厦门十几万的癌症病人中，癌痛得到规范治疗的不到三成，七成癌症病人处于长期忍痛的状态之中。 　　作为一名从事肿瘤临床治疗长达30多年的老医生，侯如蓉主任用“太残忍、太可怕”来形容当前的厦门癌症现状，五六岁的癌症患者也有，20岁左右的乳腺癌患者也很普遍，连见多识广的侯如蓉主任也感觉到现在的癌症非常触目惊心。 　　杀死癌细胞就像打靶一样 　　一个立足于海峡西岸经济区、辐射港澳台和东南亚地区，实施治疗与研究的世界顶级肿瘤治疗与研究中心要落户厦门。有专家表示，随着治癌新药的问世，将来治疗方式越来越简单。 　　当前，癌症仍是我们人类面临的巨大挑战，就全球人口与先进国家来说，癌症均居国民死亡原因第二位。据日内瓦(GENEVA)世界癌症报告(当今全球综合性最强的调查)，全球每年大约有1090万人被诊断出患有癌症，有670万患者死亡。 　　癌症极大威胁人类健康，人们一直在寻找有效的治疗方法去征服癌症，抗癌研究是当今生命科学中极富挑战性且意义重大的领域。 　　后基因组时代的到来，让人们对基因及其功能的认识逐渐深入，肿瘤细胞与正常细胞间在细胞内的信号转导途径的差异正在被认识，恶性肿瘤细胞内的信号转导、细胞周期的调控、细胞凋亡的诱导、血管生成以及细胞与胞外基质的相互作用等各种基本过程正在被逐步阐明，癌症在分子水平上的发病机制研究得越来越清楚。 　　随着肿瘤细胞增殖、凋亡等信号传导通路的阐明，过去那种以统一制式的疗法进行的癌症治疗，由于产生了许多副作用，这些副作用包含身体的不适，有些甚至威胁到生命安全，正在被近来悄然上市的靶向药物产品所替代，靶向治疗方式是以杀死癌细胞为主要目标。靶标抗癌药物直接针对的是分子靶点，就像击靶，将能有效克服目前临床上常用的细胞毒类抗肿瘤药物难以避免的选择性差、毒副作用强、易产生耐药等缺点。 　　厦门大学生物医学研究院下属有一个癌症研究中心。癌症研究中心的建设将以研究肿瘤细胞信号转导为基础，通过对肿瘤细胞信号转导通路的阐述，发现更多特异性强的分子靶点和途径，为发展新的肿瘤治疗、预防和诊断提供技术支持。 　　厦门要建顶级肿瘤中心 　　一边是社会对癌症治疗的强烈需求，一边是薄弱的癌症治疗技术力量，还有厦门大学强大的癌症科研水平，这形成了一对奇怪的矛盾。 　　建设肿瘤医院、开展癌症治疗研究，这对于促进经济社会和谐发展也具有重要意义。 　　为此，厦门市政府向省政府提出建议，依托厦门大学生命科学、医学、化学等学科优势，建设厦门肿瘤医院暨癌症治疗研究中心，即厦门肿瘤治疗与研究中心。该中心的长远目标是建成世界一流水平的肿瘤研究中心，短期目标则是厦门肿瘤医疗方面的水平三五年内要提升到全国先进水平。 　　2009年6月，厦门肿瘤治疗与研究中心筹备领导小组成立，由厦门大学朱崇实校长担任组长，厦门市副市长潘世建、厦门市卫生局局长黄如欣担任副组长。由厦大校长来担当这个肿瘤治疗与研究中心筹备领导小组的组长，其用意非常明显，那就是要充分调动厦大生命科学、医学、化学等学科的优势。 　　厦门市副市长潘世建表示，在厦门市的医疗卫生事业当中，让人“最不安心”的就是肿瘤的诊断、治疗水平。恶性肿瘤已经成了威胁厦门人民生命健康的第一大杀手。因此，厦门市必须要建立一个高起点、高标准的肿瘤治疗与研究中心。 　　据介绍，在起步阶段，厦门肿瘤治疗与研究中心在研究领域将主要依托厦门大学生命科学学院的力量建设，因为该学院的肿瘤研究团队已经是目前国内相关领域最优秀的团队之一。在未来的发展过程中，中心还会积极向美国休斯敦、中国台湾等地的相关机构取经。在建设过程中，中心会面向全球招聘精英，相关设备的购置也会遵循高起点的要求。 　　厦门大学生命科学学院院长林圣彩也是厦门肿瘤治疗与研究中心筹备领导小组成员之一。林教授表示，目前国内一流的肿瘤中心屈指可数，厦门的想法很有前瞻性。要把这个中心建设好，首先要密切厦大的科学研究和地方医院的临床诊疗之间的联系，要重视培养有临床背景的研究人才。同时，也要对现有的医疗资源进行充分的整合和利用。 　　观点 　　癌症研究任重道远 　　每年2月4日是“世界抗癌日”。早在前两年，美国国立癌症研究所所长埃申巴赫就提出，如果能将该研究所每年50亿美元的研究经费5年间再增加42亿美元，到2010年，他们就能实现“消除癌症患者痛苦和死亡”的目标。也就是说，只要研究经费充足，科学家完全可以提早让癌症患者免于死亡。 　　埃申巴赫所预言的2010年也就是今年，早报记者问林圣彩教授埃申巴赫的说法是否有可能实现。 　　林教授直言“不可能”，癌症的预防与治疗牵涉到许多方面，癌症的起因十分复杂，要在这样短的时间内攻克各种不同的癌症似乎不太可能，并非增加投入研究经费就可以立马解决的事情。林教授认为，如果经费有增加，可以用于研发先进的医疗技术，并用于临床试验的基础结构建设，2010年要达到“癌症患者免于死亡”这一目标是不可能的，但充足的经费必将有助于缩短实现这一目标的时间。 　　林圣彩教授是细胞生物学与肿瘤细胞工程教育部重点实验室和福建省肿瘤生物学重点实验室的主任，他领导的课题组长期致力于肿瘤细胞生物学的研究。 　　林教授认为癌症的发生和发展极其复杂，一项学术成果仅仅是癌症研究进展中的一项而已，接下来要走的路还很长很长。 　　癌症极大威胁人类健康，人们一直在寻找有效的治疗方法去征服癌症，抗癌研究是当今生命科学中极富挑战性且意义重大的领域。 　　作为一名研究癌症几十年的医生，侯如蓉主任表示，癌症其实是一种“生活方式”疾病。与其去寻找什么治癌的“灵丹妙药”，还不如在日常生活中培养良好的生活习惯。 　　侯如蓉主任表示，世界各地肿瘤高发区环境中存在着大量的致、促癌因素，而患癌者仅占千分之几，90%以上的人不发生癌症，这说明上述各种外界的致、促癌因素即使进入人体也不一定发病，因为正常人体具有完整的免疫系统，具有一定的抗癌能力。