漫谈窄治疗指数药物及其合理使用——山东大学齐鲁医院主任药师郭瑞臣
窄治疗指数药物及其合理使用作者：郭瑞臣（山东大学齐鲁医院，山东，济南，250012） 摘要 药物效应的产生、强弱与给药剂量和体液浓度有关，较大剂量、较高血液浓度可产生更强药理效应。窄治疗指数药物更易因剂量过低导致无效治疗，剂量过大产生毒性治疗，使治疗失败。加之种族和个体间可能存在的药动力学和药效学差异，临床更须选择正确的给药方案，用药期间监测药物血浓度，密切观察患者血压、血糖等效应指标和提示终止剂量或终止治疗的轻微毒性。本文旨在详细讨论窄治疗窗药物的种类、特点及合理使用，为窄治疗指数药物的临床合理使用提供依据。【关键词】 窄治疗指数；治疗药物监测；药动学；药效学药物效应的产生、强弱与给药剂量有关，与体液浓度有关。较大剂量可产生较高血液浓度，获得更强药理效应。临床实践中，常因剂量过低发生无效治疗，剂量过大产生毒性治疗，导致治疗失败。加之有些药物，无效治疗与毒性治疗的剂量或浓度范围窄，存在种族和个体间的药代动力学和药效动力学的较大差异，更须选择正确的给药方案，即正确的给药间隔、频率、途径，避免无效治疗和毒性治疗。本文将详细讨论窄治疗窗药物的概述、种类、特点及合理使用，最大程度预防或避免无效药物治疗。1. NTI相关术语治疗窗（therapeutic window），为产生期望效应的最小有浓度与产生期望效应的最大有浓度的浓度范围，也可以治疗指数( therapeutic index, TI)表示，药物半数致死量（LD50）与半数有效剂量（ED50）的比值。临床常用药物的TI＞1，多在2-6000间。不同国家由于文化背景不同，造成NTI 术语的多样性。美国联邦政府法规（Code of Federal Regulations，CFR）将TI≤2的药物定义为窄治疗指数药物（narrow therapeutic index drugs, NTIDs），即LD50和ED50数值相差小于2倍，或最低中毒血浓度和最低有效血浓度相差小于2倍。日本药品食品安全局（PFSB）也称窄治疗指数（narrow therapeutic index，NTI）为窄治疗范围（narrow therapeutic range）；加拿大卫生部（Health Canada，HC）则用临界剂量（critical dose）表示，其他还有窄治疗窗（narrow therapeutic window）、低治疗指数（low therapeutic index）等[1]。尽管不同国家或地区对窄治疗指数药物定义不同，但含义相同，指药物剂量或药物血浓度的较小变化即可引起剂量和血浓度依赖性的严重治疗失败或不良反应，表现为持续、不可逆或危及生命的不良反应，导致住院、致残，甚至死亡。其注册、监管、使用也日益引起药品注册机构和医疗机构医生、药师、护士、患者等相关各方重视。2．窄治疗指数药物（NITDs）目前尚缺乏完整统一的NITDs目录，已有目录也大多基于仿制药注册的“特定药物的生物等效性指导原则”等效区间设置和确定、受试者例数选择、试验方案设计，而非基于指导窄治疗指数药物临床合理使用。加拿大DrugBank 数据库，列出75 个NTIDs，日本列出华法林、苯妥英、地高辛、苯巴比妥、环孢素、茶碱、格列齐特，以及抗肿瘤药等37 个NTIDs。美国列出华法林、他克莫司等，已定期开展NTIDs 的筛选论证。国外一些专业工具书及文献，将胰岛素、咪达唑仑、三唑仑、美托洛尔、普罗帕酮、秋水仙碱、奎宁、西沙比利、硫达利嗪以及抗肿瘤药多西他赛等列为NTIDs。中国尚未发布NTIDs目录，但相关书籍、文献有不同程度的收录，品种大同小异[2]。3．NITDs的特点首先，NITDs极易产生无效治疗或毒性治疗。 NITDs为LD50和ED50差值，或最低中毒血浓度和最低有效血浓度差值小于2倍的药物，有效剂量与毒性剂量（或效应血浓度与毒性浓度）接近，给药剂量或血浓度的微小变化，便极大可能，或极易导致严重治疗失败，即无效治疗或毒性治疗。已知，氨茶碱不良反应发生率和严重性与其血浓度密切相关，血浓度增加，不良反应的发生率严重性增加。血浓度24h内＞100μg /mL（急性），或 24h后＞30μg / mL（慢性），极可能发生潜在的不可逆脑损伤、致死性心律失常、惊厥性发作和死亡风险[3]。其次，NITDs更易受种族差异或个体差异的影响。已知药物代谢酶、转运体、靶受体基因存在多态性，不同基因型个体存在相关药物机体吸收、分布、代谢、排泄的差异，即药代动力学的差异，或存在药物作用靶点或受体敏感性的差异，即药效动力学的差异。丙戊酸钠、卡马西平、苯巴比妥1098例次的监测结果显示，标准给药剂量、标准给药方案，血浓度达标率（位于治疗窗内）分别为42.6、64.6和37.6[4]。华法林基因相关基因CYP2C9和VKORC1存在明显多态性，CYP2C9*1*1/ VKORC1AA、CYP2C9*1*1/ VKORC1GA、CYP2C9*1*3/ VKORC1AA分别为66.67%、18.75%和 14.58%，而基于基因型检测结果实施的华法林治疗，INR达标率（1.5-2.5）明显高于未进行基因检测患者（p＜0.05）[5]。再次，NITDs常规使用应进行密切监测[6]。开展基于药动学(PK)浓度检测、基于代谢酶、转运体的传统和现代的治疗药物监测，如抗排异药、抗癫痫药、抗心律失常药的血浓度检测；或开展影响药物效应靶受体，如华法林敏感基因VKORC1基因，三环类抗抑郁药5-羟色胺转运蛋白基因等，以及显示效应强弱的药效学(PD)指标如监测血降血糖药的血糖、尿糖、血胰岛素、降血压药的血压、凝血和抗凝血药的凝血酶原、国际标准化比值（INR）、降血脂药的血脂等。的治疗药物监测（TDM）,或密切观察、关注提示终止治疗或降低剂量的轻微毒性，如抗痛风药的口唇麻木、抗风湿性疾病、风湿热药的水杨酸类的恶心、呕吐、解痉药阿托品的口干等。NITDs应实施基于药动学或药效学监测数据的个体化药物治疗，以降低药物的个体差异，降低变异水平。临床药物选择、给药方案包括给药剂量、频次、间隔调整须十分谨慎。用药期间，医生、护士、药师甚至家属、患者，应予以更密切观察、监护、关注。4. NITDs的合理使用避免无效治疗和毒性治疗。对于癫痫、抑郁症、精神分裂症、免疫抑制、心血管疾病、心力衰竭和心房颤动、哮喘和支气管痉挛、抗凝，如果药物浓度低于最低治疗浓度，则导致难以接受无效治疗。如果药物浓度高于最低毒性浓度，则出现严重毒性。不同国家或地区，通常针对NITDs，以黑框警告，或以醒目黑体字黑框提醒医师和患者药物使用过程中可能会发生严重的或威胁生命的不良反应或其他潜在安全性问题。管控安全风险。一项住院患者NTIDs风险管理的研究显示，总计827例患者、7154次用药，非NTIDs发生药物相关事件（drug related problems）占比18.56%,远低于NTIDs的39.63%，以剂量不适、发生相互作用、需进行治疗药物监测更多见，风险比为0.20和 0.50（p＜0.001） [7]。另一项200例患者、1976次用药，非NTIDs发生药物相关事件占比10.5%,远低于NTIDs的16.9%，以剂量不适、发生相互作用、需进行治疗药物监测更多见，风险比为0.08和 0.22（p＜0.001）[8]。国内NTIDs的临床使用同样存在不安全、潜在风险，也须严格把控。 避免不同商品名替换。有国家警示，癫痫患者切换不同商品名抗癫痫药（卡马西平、丙戊酸钠等）,癫痫复发风险增加30%，医生建议患者保持稳定的厂商产品[9]。6例稳定期肝移植受者，改用其他商品名MMF后，新发胃肠道不良反应，皮疹等不良反应，停用或重新改为原商品名MMF后，不良反应消失[10]。2例肾移植受者，改用其他商品名MMF后，血浓度上升，出现腹泻。2例肾移植受者改用其他商品名MMF后，血清肌酐上升，均出现急性排斥反应[11]。一项对比房颤患者不同商品名华法林切换出血/血栓风险的回顾性研究，总计37,756例，分为原研组（4468，11.8%），仿制药组（20,292， 53.7%）转换组（12,996，34.4%），结果显示，不同商品名华法林间相互切换使用，显著增加出血和血栓风险（P≤0.001）[12]。如表1所示。 表1不同商品名华法林切换出血和血栓风险比较华法林替换方案出血风险比率（N=1614）血栓风险比率（N=1689）风险比95%CIp风险比95%CIp一直用原研11原研 仿制药1.511.17-1.930.0011.811.42-2.31＜0.001仿制药 原研1.601.23-2.10.0011.761.35-2.3＜0.001仿制药 仿制药1.741.45-2.11＜0.0011.891.57-2.29＜0.001一直用某仿制药1.040.88-1.220.6491.231.04-1.440.015 开展代谢酶、转运体、受体相关基因检测。FDA新的监测药物基因药物目录的20个NTIDs中，有13个与CYP药物代谢酶有关。华法林靶（受体）基因，VKORC1单倍型可分为A型和非A型，分布存在种族差异，与华法林剂量选择有关，与效应相关[13]。开展药物毒副反应相关基因。卡马西平，HLA-B*1502等位基因携带者（亚洲人群高，菲律宾、泰国达、马来西亚、中国香港15%，中国台湾10%，中国北方4%，而白人、非洲人、美国土著、南美人可忽略不计），极易发生中毒性表皮坏死松解症和重症渗出性多形红斑药疹（史蒂文森-约翰综合征）[14]。避免药物相互作用发生。NTIDs治疗窗窄，更易发生药剂学、药动学、药效学的相互作用。与其他CYP代谢酶诱导/抑制剂联用，可引起药动学相互作用，导致血浓度降低/升高，效应增强或减弱。厄洛替尼与CYP3A4强抑制剂酮康唑联用，厄洛替尼AUC升高86％；与CYP3A4抑制剂环丙沙星联用，厄洛替尼AUC升高39％，Cmax升高17％。厄洛替尼与强效CYP3A4诱导剂利福平联用，可致厄洛替尼AUC降低69％；与其他CYP3A4诱导剂（如苯妥英、卡马西平、巴比妥类和圣约翰草提取物）也可致暴露减少[15]。5．小结NTIDs治疗窗窄，易受药物、食物影响，存在PK、PD个体、种族差异，标准剂量、标准给药方案，极易产生无效治疗和毒性治疗，具有更高药物治疗风险，导致治疗失败。因此，应针对NTIDs开展TDM、相关基因检测，实施个体化治疗；应加强NTIDs风险管控，加强用药期间的密切观察，及时处理可能发生的治疗风险。同时，关注可能发生的药物-药物、食物-药物相互作用，慎重实施不同商品名NTIDs切换、替换。 参考文献1．许文频，李丽，陈立勋，贺锐锐，韩鸿璨，杨进波.FDA/HC/EMA/PMDA/CFDA对口服固体制剂中窄治疗指数药物的仿制药人体生物等效性研究要求[J].中国新药杂志, 2017,26 (24)：2913-2917.2．张相林主编，治疗药物监测临床应用手册。人民卫生出版社，20203．马雪皎，刘超，王长之，杨雪. 458例氨茶碱注射液不良反应/事件报告分析[J].中国药业. 2017, 26(18)：82-85.4．张伟，于桂兰. 3种抗癫痫药物血药浓度监测1098例次结果的回顾性分析[J].药物流行病学杂志, 2017, 26(05)：349-351.5．汪亚南，冯晓俊，张蕾，李艺，李玲利，刘圣。基于CYP2C9和VKORC1基因型检测的华法林个体化用药分析[J].中国临床药学杂志, 2019, 28(04)：277-281.6. 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