人结肠癌转基因细胞

p style=" text-align: center " img width=" 450" height=" 300" title=" 001.jpg" style=" width: 450px height: 300px " src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201712/insimg/39a8a653-7aa4-45f8-9539-a9aa0880935a.jpg" border=" 0" vspace=" 0" hspace=" 0" / /p p 　　日本理化学研究所基因组序列分析项目负责人中川英刀和兵库县医科大学教授池内浩基的联合研究小组，对炎症性肠疾病转化结肠癌患者的全基因组进行解析，发现了结肠癌发病机理。该研究成果将于近日发表在美国《Oncotarget》科学杂志上。 /p p 　　在日本，溃疡性大肠炎和克罗恩病等炎症性肠疾病患者近年来数量激增，目前有20多万患者接受长期治疗。而长期患有肠道慢性炎症，导致大肠癌发病风险极高。一旦患上大肠癌，就需接受大肠全部切除手术。常见的大肠癌发生机理已被详细阐明，但结肠癌的发生机理尚未发现，需要对全基因组进行详细研究。 /p p 　　研究小组对90位炎症性肠疾病转化为结肠癌患者的全基因组进行了详细分析。通常在大肠癌中，APC基因变异最多，60%至90%出现APC基因变异。此次全基因组分析发现，结肠癌的APC基因变异仅为15%，TP53和RNF43基因变异分别为66%和11%，这意味着结肠癌有与大肠癌不同的发病机理。特别是RNF43基因，其与APC基因一样具有Wnt信号通路功能，在通常的大肠癌中变异较为少见，因此研究人员认为，该基因在炎症性肠疾病转为癌症的发病过程中具有重要功能。研究还发现，RNF43基因变异与炎症性肠疾病发病和严重程度正相关，而APC基因变异与炎症肠疾病发病和严重程度呈相反关系。结肠癌多呈现黏液癌等非典型病理症状，在RNF43基因变异的结肠癌中，多具有黏液癌和低分化型的病理症状倾向，而APC基因变异的结肠癌多具有典型大肠癌的高分化型病理倾向。 /p p 　　该研究成果从全基因组视角解读了结肠癌发病机理。结肠癌有与大肠癌不同的发病类型以及类似的发病类型，可根据变异基因进行分类。 /p p /p

癌症导致的死亡中，大部分是由恶性肿瘤转移而引起的，在临床上仍然是一个挑战。转移性癌细胞通常与原发癌细胞相似，但它们可能会受到所转移器官附近环境的影响。本文揭示了结直肠癌(CRC)细胞在转移至肝脏(一个关键的代谢器官)后经历代谢的重组过程。特别是肝转移细胞通过GATA结合蛋白6抗体 (GATA6) 上调醛缩酶B (ALDOB)的表达，提高果糖代谢，为肿瘤细胞增殖过程中的主要中心碳代谢提供能量。靶向ALDOB或降低膳食果糖可显著降低肝转移性生长，但对原发肿瘤几乎没有影响。本文的研究结果表明，转移细胞可以在新的微环境中利用代谢重组，尤其是在代谢活跃的器官，如肝脏中，对相关通路的操纵可能会影响转移性生长的过程。原发性肿瘤逐渐累积遗传性改变，并受其肿瘤微环境的影响，直到获得能转移到远处器官的能力(Gupta和Massague, 2006 Valastyan和Weinberg, 2011)。这一过程的典型特征是，结直肠癌（CRC）经过腺瘤到癌的顺序发展，最终导致转移(Barker et al.， 2009)，(约70%的患者) 优先转移到肝脏这个部位 (Rothbarth和van de Velde, 2005) 。在这个阶段，该疾病变得很难治疗，并对大多数形式的联合治疗产生耐药性，使得结直肠癌（CRC）转移成为癌症相关死亡的主要原因。无法进行手术的肝转移患者对化疗干预治疗效果较差，中位生存期为6至9个月 (Alberts et al.， 2005) 。目前针对晚期结直肠癌的化疗并不针对肝转移。部分原因是由于观察到CRC转移与任何特定的基因突变并不一致 (Jones et al.， 2008) ，而且它们通常与原发肿瘤中的细胞相似。然而，新出现的证据表明，非遗传改变，如表观遗传和代谢重组，可能促进癌症转移。将这种机制作为研究的目标可能为开发结直肠癌转移的治疗方法提供新的途径。在本研究中，来自临床样本和经盲肠移植的体内CRC转移模型的数据表明，结直肠癌（CRC）肝转移瘤的特定代谢通路发生了改变。特别是，肝转移会上调ALDOB的水平，这是一种参与果糖代谢的酶。肝内植入表明肝环境导致CRC细胞上调ALDOB。代谢组学和13C标记的果糖追踪研究表明，ALDOB促进果糖代谢，促进糖酵解、糖异生和戊糖磷酸途径。降低ALDOB或限制饮食果糖会抑制CRC肝转移瘤的生长，但不抑制原发肿瘤或肺转移瘤的生长，这突出了肿瘤微环境的重要性。1、在结直肠癌CRC肝转移中BALDOB表达升高为了证实ALDOB在肝转移中的上调，作者将3株CRC细胞株：HCT116和2株肝转移患者来源的异种移植(PDX)细胞株CRC119和CRC57植入NOD/SCID小鼠的盲肠末端。细胞携带双标记报告基因结构，稳定表达荧光蛋白(mCherry或GFP) 和荧光素酶。在盲肠注射前，流式细胞分选(FACS)分析显示，这些CRC细胞株中KHK、ALDOB和HK表达均为单峰。注射盲肠后，CRC细胞在2周内首次形成原位肿瘤。随后，它们在5周内发生了CRC肝转移。收集原发性盲肠和肝转移肿瘤后，利用荧光流式细胞仪(FACS)分离CRC细胞。肝转移瘤的ALDOB水平明显高于原发性转移瘤，而KHK和HK水平基本保持不变(图3B-3D) 。20%至40%的小鼠也出现肺转移，尽管与原发性盲肠肿瘤相比，肺转移中ALDOB没有上调。Figure 3. 肝转移使体内ALDOB表达升高为了研究肝脏微环境是否引起CRC细胞中ALDOB的表达上调，本文将HCT116、CRC119和CRC57细胞同时直接注入小鼠肝脏和盲肠。CRC肿瘤迅速在肝脏和盲肠中形成，注射10天后，分别采集肿瘤。肿瘤经盲肠转移至肝脏之前，在盲肠注射模型中需要3~5周(图3E)。从采集的肿瘤细胞中，利用荧光流式细胞分选(FACS)分离出CRC细胞。Western blot检测证实，从肝脏分离的CRC细胞中ALDOB水平高于盲肠分离的细胞，而KHK和HK水平保持相似(图3F-3H)。另一方面，Transwell迁移实验中迁移和非迁移的CRC细胞表达了相似的ALDOB水平，这表明ALDOB与迁移能力的增强无关。此外，在体外培养后，肝脏和盲肠分离的肿瘤细胞表达相似的ALDOB水平。综上所述，这些数据表明肝脏微环境可导致CRC细胞上调ALDOB的表达。2、ALDOB促进CRC肝转移瘤的生长HCT116、CRC119和CRC57细胞中ALDOB 的表达下调（RNA干扰下调表达），不影响体外含葡萄糖或果糖培养基中培养的CRC细胞迁移 。尽管盲肠移植HCT116、CRC119或CRC57细胞与对照载体均可有效发展肝转移(3个细胞系的5只小鼠中有5只发生了转移) ，但在盲肠注射模型中，ALDOB下调表达可抑制CRC肝转移。经shRNA1干扰的ALDOB的HCT116、CRC119或CRC57细胞分别在5只小鼠中仅有2只、2只和2只出现可检测到的肝转移，而经shRNA2敲除的小鼠分别为2、1和2只(图5A-5E) 。此外，从ALDOB 下调表达细胞中的肝转移比对照细胞中的肝转移肿瘤少得多，且小得多。然后进行肝内注射，观察ALDOB是否促进肝内CRC的生长。对照载体的HCT116、CRC119和CRC57细胞在肝脏中生长明显大于ALDOB表达下调的细胞(图5F-5H) 。Figure 5. RNA干扰ALDOB表达可抑制CRC肝转移3、靶向果糖代谢抑制肝转移接下来考虑的是，果糖摄入量的水平是否会影响肿瘤的生长，尤其是在肝脏。注射CRC至盲肠后 (每组5只小鼠) ，高果糖饮食的小鼠显示CRC肝转移增加，而不含果糖饮食的小鼠相对于对照组显示肝转移减少(图6A-6D) 。随后将这两种治疗方法结合起来。对小鼠注射ALDOB基因敲除剂后，然后按规定对其喂食不含果糖的饮食。这正如预期的那样，抑制了CRC的肝转移(图6A-6D) 。将CT26细胞注射到具有免疫功能的BALB/c小鼠的盲肠中，在果糖饮食对肝转移瘤的影响方面也显示出类似的结果。一直以来，高果糖饮食降低了老鼠的存活率，而低果糖饮食和低碳水化合物能延长老鼠的存活率。用相同shRNA结构转染LV-HCT116细胞，下调ALDOB的表达。与盲肠注射模型一致，ALDOB下调表达和果糖限制饮食抑制了肝脏中CRC肿瘤。关于抑制肝脏LV-HCT116肿瘤，ALDOB下调和果糖限制似乎比5-氟尿嘧啶或奥沙利铂更有效，这两种药物都是晚期和转移性CRC的一线化疗。与ALDOB敲除或果糖限制饮食不同，5-氟尿嘧啶或奥沙利铂在肿瘤抑制或生存方面几乎没有益处。因此, 针对ALDOB和果糖代谢的调节可能会影响肝转移瘤的生长，并对目前的化疗作为一个补充策略。Figure 6. 饮食果糖限制抑制CRC肝转移关于珀金埃尔默：珀金埃尔默致力于为创建更健康的世界而持续创新。我们为诊断、生命科学、食品及应用市场推出独特的解决方案，助力科学家、研究人员和临床医生解决最棘手的科学和医疗难题。凭借深厚的市场了解和技术专长，我们助力客户更早地获得更准确的洞见。在全球，我们拥有12500名专业技术人员，服务于150多个国家，时刻专注于帮助客户打造更健康的家庭，改善人类生活质量。2018年，珀金埃尔默年营收达到约28亿美元，为标准普尔500指数中的一员，纽交所上市代号1-877-PKI-NYSE。了解更多有关珀金埃尔默的信息，请访问www.perkinelmer.com.cn

与持续性细菌感染相关的慢性和低级别炎症或与结肠肿瘤的发生相关，然而，短暂性和自限性感染在细菌驱动的结肠肿瘤发生中的影响，研究人员尚不清楚。近日，一篇发表在国际杂志Cancer Discovery上题为“Bacterial Genotoxin Accelerates Transient Infection–Driven Murine Colon Tumorigenesis”的研究报告中，来自约翰霍普金斯大学等机构的科学家们通过研究发现，引起常见食物中毒症状的细菌或许会产生一种损伤肠道细胞DNA的特殊毒素，从而潜在诱发结肠癌。这一研究发现或许提出了一种可能性，即全球每年大约200万例结肠癌病例中，有一些患者的发病或许是源于短暂且看似温和的食物中毒事件，同时研究者还指出了未来开发新型药物的可能性，即通过中和这种新发现的名为UshA的毒素来预防结直肠癌的发生。图片来源：Johns Hopkins University Bloomberg School of Public Health此前研究结果表明，定植在肠道中的特定细菌或会通过参与慢性肠道炎症的持续性感染来诱发结直肠癌，引发食物中毒的短暂感染（包括旅行者腹泻，患者通常在1-2天内就能得到缓解）通常被认为是非致癌性的。研究者Fengyi Wan说道，我们希望本文研究或能促进其他科学家进行流行病学研究来调查短暂的腹泻感染和结肠癌发生之间的潜在关联。这项研究中，研究人员利用柠檬酸杆菌来感染小鼠使其患上短暂性的腹泻疾病，这与人类感染上致泻大肠埃希氏菌的症状相似，结果发现，柠檬酸杆菌感染会迅速导致小鼠机体肠道内壁细胞出现明显的DNA损伤迹象。研究者注意到，这种损伤依赖于细菌中一种称之为III型分泌系统的机制，这种注射器样的附属物能被诸如柠檬酸杆菌和致泻大肠稀释菌用来向宿主细胞中注射蛋白质，这种机制有利于入侵的微生物生长和生存。最终研究人员锁定了一种名为UshA的III型分泌系统注射蛋白，其或许是DNA损伤的原因，结果发现，致泻大肠埃希氏菌所产生的UshA蛋白或许含有一种具有分解DNA酶类活性的短片段；研究人员并不清楚DNA分解元件在柠檬酸杆菌生命周期中的功能，剔除该元件似乎会损伤细菌的生长或生存，但研究者在小鼠模型研究中发现证据表明，UshA或许会对被感染的宿主产生明确的致癌作用。随后研究人员利用一种能自发形成结肠肿瘤的遗传工程化小鼠品系进行研究，结果发现，利用含有UshA的柠檬酸杆菌感染这些小鼠或许会明显加速其机体中肿瘤的形成；相比而言，感染了缺失UshA基因的工程化柠檬酸杆菌或许对于加速肿瘤的进展并没有任何影响。此外研究者还发现，柠檬酸加速的结肠肿瘤中的突变与人类结肠肿瘤中的突变类型高度相似，这或许再次强调了其与人类健康的潜在关联性。图片来源：https://cancerdiscovery.aacrjournals.org/content/12/1/236#这种关联性的有力确认或许并不容易实现，因为根据定义，短暂的感染在肿瘤发展时或许早已经消失了，在被检测出来之前，结肠肿瘤或许已经发展了很多年了；研究者Wan表示，建立携带UshA的微生物和人类结直肠癌之间的关联或许需要大量的流行病学研究，而且这些研究可能最好在撒哈拉以南的非洲地区进行，因为在这些地区，致泻性细菌感染和结直肠癌都非常常见。目前研究人员正在联合研究来开发针对UshA毒素的抑制剂，从原则上来讲，研究人员能给予已经存在腹泻疾病的患者这种抑制剂来保护其抵御促癌DNA损伤。综上，本文研究结果表明，UshA或能作为细菌的III型分泌系统依赖性基因毒素，在促进的短暂和非侵袭性细菌感染加速结肠肿瘤发生过程中或许扮演着关键角色。原始出处：Yue Liu, Kai Fu, Eric M. Wier, et al. Bacterial Genotoxin Accelerates Transient Infection–Driven Murine Colon Tumorigenesis, Cancer Discovery (2022). DOI: 10.1158/2159-8290.CD-21-0912

近年来，医学领域的基础研究日趋系统化和多学科交叉，系统生物学的迅猛发展翻开了临床实践、药物研发的新篇章。作为国内较早涉足系统生物学研究的贾伟教授研究团队，近年来应用代谢组学技术对各种临床疾病的早期预测、诊断和预后的生物标志物进行了广泛的研究，现以结直肠癌的系列研究为例介绍我们的研究进展。　　研究团队首先采用气相色谱质谱联用、液相色谱质谱联用分析方法，结合单维统计、多维统计的代谢组学研究技术，对I-IV期的64名肠癌患者和65名健康志愿者分别进行了血清和尿液代谢标志物的筛查，并进一步在扩大的研究对象101名肠癌患者和103名健康人中对所发现的潜在代谢标志物进行了验证。　　研究结果显示，肠癌患者与健康人的血清代谢物组成具有显著差异。肠癌患者的糖酵解通路中的两个代谢产物丙酮酸和乳酸在血清中呈显著性升高，三羧酸循环中的琥珀酸、异柠檬酸、柠檬酸中间产物呈下降趋势 油胺在肠癌病人血清中的含量也有显著性降低 尿素循环代谢物精氨酸、鸟氨酸和瓜氨酸在病人血清中均显著降低，脯氨酸、羟基脯氨酸和谷氨酸也显著下降 另外，色氨酸及其相关的代谢物5-羟基色氨酸和5-羟基吲哚乙酸在肠癌组和正常组之间有显著性差异，提示与5-羟色胺的代谢相关。研究结果还显示，血清代谢产物不仅可以将肠癌Ⅱ-Ⅳ期的患者与健康人明显区分开，还能将Ⅰ期的早期肠癌患者与健康人也区分开来。我们的相关研究结果从2009年开始陆续发表在专业领域内具有较大影响力的杂志Journal of Proteome Research(2009和2013)上。　　尿液代谢组学结果同样显示，结直肠癌患者和正常人的代谢谱亦呈显著差异。结直肠癌患者中的色氨酸代谢上调，组胺和谷氨酸代谢通路、三羧酸循环和肠道菌群代谢紊乱。另外，结直肠癌病人中紊乱的代谢谱，如5-羟色氨酸代谢物、三羧酸循环代谢和肠道菌群代谢物在手术后得到明显改善。研究进而开展了二甲肼(DMH)所致结肠癌早期病变的SD大鼠模型的研究，同样发现这些代谢物的波动和紊乱。研究结果发表在Journal of Proteome Research (2010和2012)上，并得到美国ACS和TIME(时代周刊)为代表的多家权威媒体的重点报道和关注，对该研究结果和前景给予了极高的评价。　　在结直肠癌血清和尿液的代谢组学研究基础上，我们对肠癌的组织也进行了深入的研究，对组织的研究可以有效规避血清、尿研究中由于饮食差异等外界因素对体内代谢物的影响带来对研究结果的影响。研究团队首先对来自上海地区的结直肠癌和癌旁组织进行研究，发现了一组在癌和癌旁组织中具有显著性差异的代谢物。进而对来自北京、浙江和美国加州另外3个不同地区的结直肠癌和癌旁组织也进行了研究。结果显示肠癌组织中总的代谢物变化趋势在4个不同地区的样本具有很高的相似性，其中的15个代谢分子呈现出完全一致的变化趋势。进一步研究发现这些差异性代谢物的变化与所在的代谢通路上的基因表达水平的变化呈高度的一致性。这些差异代谢物包括上调的犬尿氨酸、b-丙氨酸、谷氨酸、半胱氨酸、2-氨基丁酸、棕榈油酸、焦谷氨酸、天冬氨酸、次黄嘌呤、乳酸、豆蔻酸、甘油、尿嘧啶、腐胺，以及下调的肌醇。差异表达性的基因包括LDHA、TALDO1、GOT2、MDH2、ME1、GAD1、ABAT、PANK1、DPYD、ACLY、FASN、SCD、IDO1、GPX1、GSTP1、GSR、GSS、GGCT、ANPEP、CAT、ERCC2。结合代谢物和基因表达变化发现的结直肠癌的代谢物模式和基因表达模式特点主要可以从三个方面阐释其生物特性：1)“瓦伯格效应”(Warburg Effect)：这是肿瘤细胞能量代谢的典型特征，表现在大量地摄取葡萄糖进行有氧糖酵解，生成大量的乳酸，同时为不断生长的肿瘤细胞提供生物合成原料 2)伴随着糖酵解的上升，用于大分子物质合成的代谢中间体显著上升：肿瘤细胞的代谢会产生大分子中间体来支持细胞生长，导致某些特定的游离脂肪酸(豆蔻酸、棕榈油酸)和核酸(次黄嘌呤)的浓度上升。在肿瘤细胞中，高表达的ACLY、 FASN和SCD同样提示了脂肪酸合成的增强。而b-丙氨酸在肿瘤细胞生长中明显的变化可能与脂肪酸合成中的乙酰辅酶A和丙二酸辅酶A有着密切的联系，提示这种变化可能与肠道菌群代谢有相关性 3)肿瘤细胞内维持较高的氧化应激水平：我们发现肿瘤组织内具有抗氧化活性代谢物的浓度显著上升。由于肿瘤细胞加速合成代谢而产生较高的活性氧，从而使胞内氧化应激水平上升。所发现的这些具有抗氧化活性的代谢产物在肿瘤组织中被大量的合成，提示肿瘤细胞通过改变代谢模式，用还原性的分子来平衡活性氧，从而在较高的氧化应激水平下维系其生理和代谢功能。实验中发现，氧化应激的生物标志物视晶酸、2-氨基丁酸在肿瘤细胞中上升。同时，与谷胱甘肽相关的基因包括GPX1、GSR、GGCT、GSTP1也在肿瘤组织中显著升高。该研究结果发表于国际知名的癌症研究期刊ClinicalCancer Research(2014)。　　我们相信对结直肠癌的系统性的代谢研究，对寻找和发现具有临床早期诊断和预后价值的生物标志物研究提供了极大的可能性，为未来的临床转化研究奠定了坚实的基础。　　 　　原文出处：　　1.Qiu, Y. Cai, G. Su, M. Chen,T. Zheng, X. Xu, Y. Ni, Y. Zhao, A. Xu, L. X. Cai, S. Jia, W., Serummetabolite profiling of human colorectal cancer using GC-TOFMS and UPLC-QTOFMS.Journal of Proteome Research. 2009, 8, 4844–4850.　　2.Qiu, Y. Cai, G Su, M. Chen, T. Liu, Y. Xu, Y. Ni, Y. Zhao, A. Cai, S. Xu, L. X. Jia, W.,Urinary Metabonomic Study on Colorectal Cancer. Journal of Proteome Research.2010, 9, 1627–1634.　　3.Cheng, Y., Xie, G., Chen, T., Qiu, Y., Zou,X., Zheng, M., Tan, B., Feng, B., Dong, T., He, P., Zhao, L., Zhao, A., Xu,LX., Zhan,g Y., Jia, W. Distinct urinary metabolic profile of human colorectalcancer. Journal of ProteomeResearch. 2012, 11(2):1354-63.　　4.Tan, B, Qiu,Y, Zou, X, Chen, T, Xie, G, Cheng, Y, Dong, T, Zhao, L, Feng, B, Hu, X, Xu, L.X, Zhao, A, Zhang, M, Cai, G, Cai, S, Zhou, Z, Zheng, M, Zhang, Y & Jia, W.Metabonomics identifies serum metabolite markers of colorectal cancer. Journalof Proteome Research 2013, 12, 1354?1363.　　5.Qiu, Y. Cai,G. Zhou, B. Li, D. Zhao, A. Xie, G. Li, H. Cai, S. Xie, D. Huang,C. Ge, W., Zhou,Z. Xu, L. Jia, Weiping Zheng, S. Yen, Y. Jia, W. Metabonomicsof human colorectal cancer: new approaches for early diagnosis and biomarkerdiscovery. Clinical Cancer Research.2014, 20(8):15.

6月11日，由清科集团、投资界主办的&ldquo 第五届中国医疗健康产业投资与并购大会&rdquo 在上海举办。会上，生命滙医学健康中心创始人陈力就&ldquo 基因测序与细胞治疗产业万亿蓝海&rdquo 展开演讲。 生命滙医学健康中心创始人 陈力 　　以下为演讲实录： 　　尊敬的各位来宾各位朋友大家下午好，很简单跟大家分享一下我个人还有过去多少年和我们的合作伙伴还有相应的学术机构，一起学习和探讨一些粗浅的心得。 　　我过去一共工作了20多年，其中十几年做临床、生物医学研究，后面十几年做管理。所以在总结心得的时候也希望能准确一些。 　　总体来讲无论基因也好还是细胞治疗也好，概括起来就是三句话：市场需求是最大的 技术准备以及产业化的过程其实也发展的很快 整个行业的前景应该是利好的。 　　因为这个课题太大了，所以我选择了这当中的三个做一些更详尽的分享，主要是基因检测、免疫细胞治疗和干细胞治疗。 　　基因检测在过去的中国，最早是从20世纪初就开始了，主要的应用在两个领域，一是农业，和我们的食物相关，到底基因合成的食物，转基因的食物安全还是不安全是另外一个巨大的话题，今天就先不涉及了，但它确实是应用的一个领域。另外是医疗和健康，今天我们注重在健康方面的探索。 　　现在整个中国的基因市场在小几十亿，2020年左右预测差不多100亿人民币左右。在下一个领域是免疫细胞药物治疗的现状，整个免疫细胞应该说科研的发展和应用的发展都围绕着肿瘤，应该说都是围绕肿瘤来进行的，因为这是疾病导致死亡排在第一的恶性疾病。目前在全球已经有了几个用免疫细胞治疗癌症的药物，通过了美国FDA的批准或者欧盟FDA的批准，也包括日本的药物上市。因此整体目前在免疫细胞治疗癌症药物的市场上已经有小几十亿美金的市场，预计将来全球免疫细胞治疗癌症的整个市场应该达到250亿美金左右。 　　干细胞是另外一个现在的热门话题，好像从去年到今年凡是健康领域里面相关的领域，无论做哪一个行业的，如果不说点跟干细胞相关的领域都不好意思说自己是做医疗健康的。干细胞领域是一个很成熟的技术了，现在分享的是另外一个也是最接近临床应用的，现在全球已建立了数百家干细胞治疗研究中心。刚才讲的是目前这三个领域的现状，到底技术准备好了没有，以及商业化的价值到底多么成熟，我们可以再仔细看一看。 　　首先让我们看一下基因，其实整个基因测序，是经过了四个时代，那么现在我们用的最多的是基因芯片的测序技术，目前造价还是相对比较高的。应该说最早的基因测序是被运用在科技服务，这个大致已经在未来，是目前占到最主要的一个产业方向。那么未来可能会发展到差不多一百亿人民币的目标市场，什么叫科技服务呢?就是由基因测序作为服务的提供上，为一些做科研的人员提供包括做农业科研和医疗科研的一些人员，作为他们的科研手段当中的一部分，来去进行。当然不仅是包括给他们做基因方面的测序，也包括提供全套的相关解决方案，这是目前最成熟的市场，我们叫科技服务。 　　接下来是还有已经开始基因测序从科技服务逐渐转向医疗服务，这是一个更大市场，差不多估计在一千亿人民币左右，我相信在座很多女士都做过像宫颈癌的筛查还有产前的筛查，比如怀孕以后尤其高龄产妇到底有没有先天的疾病，这个是比较早期的医疗的基因测序方面的服务。将来整个这一块有望达到一千亿人民币左右，目前产业化的转化还不算特别理想，最主要的原因是整个基因芯片的测序还是价格比较昂贵的手段，因此还比较难做到未来希望展望的下一个服务阶段，叫人人服务。对这个人人服务的基础就是通过新一代的高通量的基因测序的技术，它能大大的降低基因测序的成本，同时大大提高它的准确性，而且能用很快的速度搜集大数据的基础信息，从来对生物信息的分析，并且给出一些指导意义的话，能更加的高效，能让大众老百姓所能负担得起。因此我们把它定位&ldquo 人人服务&rdquo 。这一块的目标市场将来有一万亿人民币，这应该还是一块刚刚看得见曙光的时刻，因为整个高通量测序基因也是刚刚开始。到了那一天希望每一个人都能通过基因测序能预测疾病的风险，在诊断的过程当中用到基因的手段更加精确地诊断，更重要的在未来的药物应用方面也能更加的个性化。 　　今年奥巴马板颁布了一个国策，&ldquo 精准医疗&rdquo ，基因测序是一个重要的依托。说到这如果不是学医的朋友可能不太明白是什么，分享一个案例。美国一个著名的医学杂志发表过一篇文章，如果用基因测序参与健康管理的话，他们观察了一群人，发现定期的适量服用阿司匹林能把结肠癌的风险降低30%，肯定是个利好消息，因为阿司匹林不是昂贵的药，老百姓都吃得起。但他们在做临床研究的时候同时发现，有9%的人当他拥有特殊基因的时候，这个对他来说是没有效的，最关键的还有4%的如果在基因表达有特殊性的话，服用阿司匹林不仅不能预防结肠癌，还会增加结肠癌的风险。因此可以看到相同都是服用阿司匹林大部分人能降低结肠癌风险30%人，有一部分人没效，有一部分人甚至增加，那么到底该不该吃，就要用基因测序的方法来判断，这就是精准医疗。 　　从免疫细胞的历史来讲，整个历史都是围绕肿瘤的治疗发展的包括非特异性的免疫刺激，癌症疫苗等等，标红的这些是目前最热的刚刚被FDA批准或者将被批准的免疫治疗的药物，因此整个免疫细胞治疗肿瘤的市场，我们期待未来差不多在250亿美金左右，应该能期待60%左右的肿瘤都能通过免疫细胞的治疗得到一个很好的结果。因此它是在肿瘤治疗方面基于手术、放疗、治疗和靶向药物治疗之后很重要的新型技术。 　　也因此我们很多的业内人士把免疫细胞治疗癌症看成未来的希望，看到2011年的诺贝尔奖颁给了这个领域，其中2013年免疫细胞治疗肿瘤被《自然》杂志评为十大年度突破之首。很多大药厂也纷纷投入了非常多的科研经费在这方面的药物研发，期待能通过免疫细胞治疗在癌症治疗领域得到很好的突破。其实免疫细胞不仅仅是能治疗癌症，它其实也能预防癌症，同时大大提高人们对疾病，还有对很多的亚健康状态的抵抗能力。这个是我们跟日本东京大学一个教授，一起看的临床追踪。他们做了八年的追踪，如果给自体输入经过扩增的NK细胞，能把癌症发生率降低86.7%，因此免疫细胞的治疗，应该说目前已经开始，不仅是从癌症的治疗，会走向整体健康的提升。核心就是把健康的免疫细胞提取出来，在体外做大量的扩增再输回去。因为人在20岁左右的时候免疫力达到高峰，40岁的时候只有20岁时候的50%，因此做自体免疫是抵抗疾病包括恶性肿瘤一个很重要的方法。 　　间充质干细胞，它的应用领域从神经系统、自身免疫性疾病像红斑狼疮、类风湿性关节炎，都已经有很好的疗效，还包括糖尿病、心脑血管疾病、骨骼修复等等。间充质干细胞的安全性，最标志性的文献是美国一篇很著名的杂志，2012年发表的，得出的结论间充质干细胞在使用的时候除了少量短暂发热之外没有任何的重度的副作用，因此证明了它的安全性。全球大概已经有5个国家批的8个药用于间充质干细胞来做心肌梗塞、骨的修复、造血修复、退行性关节炎等等的治疗。 　　最后说一下市场的前景，从基因测序来讲随着成本的降低、准确性的提高，将来越来越多的基因测序会被用到疾病的预防、诊断和治疗过程当中，也就是精准医疗的过程当中，期待2018年的时候全球整个基因治疗的市场达到差不多1117亿美金。 　　整个中国其实是基因测序市场发展最快的国家之一，从2012到2017年，每年的市场增长率大概20%～25%左右。免疫细胞治疗，在政策层面我们现在国家定为第三类医疗技术的新型治疗，但相对来讲技术还比较落后，主要用的是像DC、CIK这些相对落后的免疫细胞治疗技术。大概前年整个市场是10～15亿左右，期待2017年的时候差不多到50～70亿左右。 　　干细胞的应用应该说代表着一个国家在生物科技和生命健康领域一个全国的标志性的水准，因此一个干细胞到底发达不发达，应该说是科技国力的象征，也是现在中国政府大力支持的领域。现在干细胞治疗的领域是635亿人民币左右，到2018年应该能突破千亿。其中无论在糖尿病、重症肝病、肝功能不全，包括老年的退行性病变，免疫性疾病方面都有很好的高效。期待2025年干细胞移植治疗潜在需求，预计将达到1千亿人民币。 　　总结一下，以基因检测为基础，利用新兴的免疫细胞和干细胞治疗技术，配合传统的医疗手段和生活方式的干预，达到精准医疗的目的，造福人类健康，推动产业发展。谢谢。

导读：美国研究人员找到检验癌症的新方法，让医生通过探测血液中是否有癌细胞，确定病人的情况。此法能在十亿个健康血细胞中探测到单个“离群”的癌细胞。 　　找出新方法的波士顿研究组将同药剂公司强生(Johnson & Johnson)合作，推广此新的癌症诊断方法。美国四所大规模的癌症中心将在今年开始试用这个还处于实验阶段的新法。此法广为应用后，将彻底改变乳腺癌、前列腺癌、结肠癌和肺癌等多种癌症的诊断和治疗。 　　参与研发此项检验方法的马萨诸塞州总医院癌症中心主任哈伯说：“这如同是液态的切片检查(biopsy)”，用此法既可避免疼痛的切片检查，又较定期的成像扫描(imaging scan)检查，更方便医生监控病患的状况。 　　目前，好些病人是通过针刺切片，确定细胞是否出现癌病变，但此法无法让医疗人员掌握足够的样本，确认肿瘤是何种基因所诱发，生长途径为何。通常，医生是让病人接受药物或放射线治疗，等待两个月后，再作断层电脑扫描(CT scan)，看肿瘤是否缩小。可是，有些病人可能等不及医生确定下一个疗法。 　　哈伯解释道：“若你能迅速地把它找出来，‘确定药物有效’，就能继续使用，‘确定药物无效’，就试别的疗法。” 　　研究组在报告说，检验人员是使用布满7万8000个细点的微型晶片，进行检验，这些有如实验室玻片(lab slide)的晶片上的细点，就有如牙刷刷毛尖端的细点一般。细点上有能同癌细胞结合的抗体(antibody)，当血液流过晶片时，癌细胞就会粘在细点上。 　　参与晶片设计工作的哈佛大学生物工程师托纳说，此检验方式，能在十亿个以上的细胞当中，找出一个单一的癌细胞。他补充道，研究组之所以能确实此比例，是因为他们把癌细胞混入健康的细胞中，再用晶片去找出来。

4月23日，今凯基因药物实验室(南阳)有限公司在郑州召开新闻发布会，宣告该实验室正式成立并落户我市高新技术开发区，成为我省首个公司制基因抗癌药物实验室。 　　作为我省首个孵化器式实验室、首个风险投资直接介入基础研究的实验室，今凯基因药物实验室(南阳)有限公司，荟萃了一批美国、中国等在基因抗癌药物研究领域的全球知名科学家。实验室带头人、美国基因科学家窦德献博士原籍社旗县。该实验室采用“利用人体自身智慧”系统解决癌症的新理论和方法，开发出来的药物能抑制多种癌细胞，包括肺癌、胰腺癌、结肠癌、前列腺癌、乳腺癌等，是一种有针对性摧毁癌组织的高效抗肿瘤药物。 　　目前，该公司研制的药物已基本完成实验室部分，即将进入临床试验。今凯基因药物公司制实验室建立后，将大大缩短“从技术到商品”这一过程。

近日，浙江省农业科学院李有贵、天津中医药大学吴崇明和中国农科院深圳基因组所刘永鑫等团队在iMeta在线联合发表了题为《The gut microbiota-aromatic hydrocarbon receptor (AhR) axis mediates the anticolitic effect of polyphenol-rich extracts from Sanghuangporus》的研究成果。基于齐碳纳米孔测序平台及二代测序平台开展研究，通过16s rRNA基因测序评估SH处理对小鼠肠道微生物群落结构的影响；通过对肠道微生物群落的宏基因组测序，确定与5-羟色胺-3-乙酸（5HIAA）生物合成相关的功能基因序列；通过对微生物，尤其是Alistipes onderdonkii等关键菌株的全基因组测序及组装，进一步理解微生物如何影响宿主健康。最终，本研究证明了桑黄多酚（SH）通过调节肠道菌群有效减轻葡聚糖硫酸钠（DSS）诱导小鼠的结肠炎病理症状，揭示了基于SH和肠道菌群之间的相互作用开发结肠炎治疗策略的潜在途径。背景炎症性肠病（IBD）主要包括溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（CD），是一个全球性的健康问题，影响全球约0.5%人口。IBD的典型症状包括急性腹泻、间歇性腹痛、直肠出血和体重减轻。除了显著降低生活质量外，IBD还增加了结肠癌的患病风险，从而给个人和社会带来了沉重负担。目前，IBD缺乏明确的治疗药物，虽然常用临床药物具有较高的缓解率，但往往会出现继发性失败。因此，迫切需要寻找更有效、更安全的新的治疗干预措施。越来越多的证据证明了肠道菌群失调与IBD 的发生发展内在联系。Machiels等人发现，UC患者肠道微生态失调表现为产丁酸盐物种，如Roseburia hominis和Faecalibacterium prausnitzii的显著减少。丁酸钠治疗可减轻结肠炎的炎症状态和肠黏膜病变。吲哚衍生物是重要的微生物代谢物，已被证实是改善实验性溃疡性结肠炎的有益药物。例如，吲哚-3-乙酸（IAA）、吲哚-3-甲醇（I3C）和吲哚-3-丙酮酸（IPA）可以作为芳基烃受体（AhR）的天然配体，通过提高血清和组织抗炎白细胞介素水平来减轻IBD。因此，肠道菌群及其代谢产物，特别是吲哚衍生物，可能是开发新的抗IBD治疗干预措施的有效途径。成果概述中药（TCM）在中国已成功治疗疾病数千年。越来越多的证据强调了天然药物资源的药理益处。食药用食物已成为一种很有前途的疾病治疗方法。桑黄是一种可食用的药用真菌，可作为药物和膳食补充剂。研究证明，桑黄具有多种药理作用，包括抗炎、抗肿瘤和抗氧化。此外，它还具有调节肠道菌群的能力。然而，桑黄对于IBD的治疗潜力尚未被探索。本研究旨在确定桑黄多酚（SH）的抗结肠炎作用，并探讨其有益作用是否与肠道菌群密切相关，以及潜在的肠道分子机制。本研究首先评估了SH抗结肠炎活性，并通过一种涉及体内功能验证和粪菌移植的综合方法证实了肠道菌群在其抗结肠炎作用中的重要贡献。此外，本研究还确定了关键的肠道细菌种类及其活性代谢产物5-羟基吲哚-3-乙酸（5HIAA），他们是SH改善结肠炎作用的关键介质，主要通过激活AhR信号通路发挥抗结肠炎作用。本研究不仅有助于更深入地了解SH的治疗潜力，而且也为今后探索SH和肠道菌群治疗结肠炎的治疗途径奠定了科学基础。成果亮点1.SH减轻DSS诱导的C57BL/6小鼠结肠炎桑黄在中国已经实现了大规模的人工栽培（图S1A）。SH是桑黄多酚提取物（93.86% ± 2.78%）（图S1B；表S1)。本研究首先评价了SH在葡聚糖硫酸钠（DSS）诱导小鼠中的抗结肠炎作用（图1A）。与正常小鼠相比，结肠炎小鼠表现出体重减轻（图S2A)、疾病活动指数增加（DAI）（图1B)、结肠长度缩短（图1C；图S2B)、隐窝和结肠组织结构受损（图1D；图S2C)，以及明显的炎症反应（TNF-α、IL-1β、IL-6、MCP-1和IL-17α增加，IL-4、IL-10和IL-22降低）（图S3)。低剂量和高剂量SH均可改善结肠炎病理症状，主要表现在增加体重，改善结肠长度和结构损伤（图1B-D；S2）。此外，SH给药以剂量依赖性方式逆转了炎症细胞因子水平的变化（图S3），表明SH具有强大的抗炎作用。氧化应激和肠黏膜屏障对于维持肠道通透性以抵御毒素、致病菌和其他有害物质至关重要。团队在转录和翻译水平上评估了SH对上皮细胞紧密连接蛋白表达的影响，并检测了氧化应激相关基因的表达。与DSS组相比，SH处理组紧密连接蛋白基因Occludin、Claudin-3和Claudin-4的转录水平明显升高（图S4A），结肠组织中NF-kB、Nox4和Stat3的表达水平明显下调（图S4B）。同时，SH也增强了紧密连接蛋白的蛋白表达水平（图S4C-D），证实了SH对粘膜屏障的正向调控作用。此外，经过SH处理后，杯状细胞的数量也显著增加（图S4E）。以上结果表明，SH可显著改善DSS诱导的小鼠结肠炎症状。图1.SH缓解DSS小鼠实验性结肠炎症状，并改变其肠道菌群（A）动物实验示意图；（B）疾病活动指数（DAI）评分；（C）结肠组织图片；（D）苏木精&伊红染色（H&E）结肠病理图（比例尺= 50µ m）；（E）基于Chao1指数和Shannon指数评价肠道菌群Alpha多样性。（F）基于加权UniFrac距离的肠道菌群主坐标分析（PCoA）；（G）属水平上肠道微生物群的分类特征。（H）DSS相关细菌的核心微生物群。内环代表了在NC-DSS-SHL-SHH队列中可重复检测到的OTUs。不同微生物群落的相对丰度显示为蓝色（NC）、绿色（DSS）、红色（SHL）和青色（SHH）热图。alpha多样性分析采用Wilcoxon非参数检验，PCoA分析采用置换多元方差分析（PERMANOVA）。数据显示为平均值±标准误（n = 8）。*p 0.05，**p 0.01，***p 0.001。NC，阴性对照；DSS，葡聚糖硫酸钠；SHL，低剂量桑黄多酚组（250 mg/kg/d）；SHH，高剂量桑黄多酚（400 mg/kg/d）；DAI，疾病活动指数。2.肠道菌群在SH抗结肠炎作用中起关键作用为了评估肠道菌群对SH抗结肠炎作用的贡献，团队进行了16S rRNA基因测序分析，以评估SH治疗对肠道菌群的影响。DSS诱导结肠炎小鼠肠道菌群α-多样性明显低于正常小鼠（p 图2.粪菌移植（FMT）揭示SH调节肠道菌群的抗结肠炎作用（A）动物实验示意图；（B）小鼠体重（g）；（C）疾病活动指数（DAI）评分；（D）结肠长度（cm）；（E）苏木精&伊红染色（H&E）结肠病理切片（上）（比例尺= 200µ m）和Claudin-4紧密连接蛋白免疫荧光图（下）（比例尺= 50µ m）；（F）血清抗炎细胞因子IL-10 水平；（G）血清抗炎细胞因子IL-22 水平；（H）血清促炎细胞因子（TNF-α、IL-1β、IL-6和IL-17α）水平；（I）结肠组织中Occludin，Claudin-3和Claudin-4的蛋白表达。采用单因素方差分析和Dunnett’s检验进行统计学分析。数据显示为平均值±标准误（n = 8）。*p 3.SH富集Alistipes onderdonkii改善结肠炎接下来，团队在属水平上仔细研究了肠道菌群的分类组成，以确定SH抗结肠炎作用的核心细菌。结果显示，与DSS组相比，对照组、SHL组和SHH组中，共有12个菌属表达上调，25个菌属表达下调（图S7A）。与对照组相比，模型组有34个菌属增加，13个属菌降低。低剂量SH处理使得10个菌属上调，4个菌属下调。高剂量SH处理后，20个菌属上调，4个菌属下调（图S7B）。差异表达分析显示，只有Alistipes在DSS组显著减少，而在SH治疗后显著增加（图S7C）。进一步Spearman相关分析表明，3个菌属与DAI评分显著负相关、与结肠长度显著正相关，其中Alistipes相关性最为显著（图S7D）。这些结果表明，SH可以显著调节肠道微生物群落，特异性富集Alistipes。进一步，团队通过物种特异性定量PCR（qPCR）对粪便Alistipes进行定量，发现Alistipes onderdonkii是SH富集的主要菌种（图S7D-E）。团队获得了3株A. onderdonkii，并评价了它们对DSS诱导的结肠炎影响。结果显示，三个菌株中，两个A. onderdonkii 菌株（#1：FDB8和#2：FDFM）可有效预防体重减轻，降低DAI评分，恢复结肠组织损伤，改善炎症状态（图3A-E）。此外， A. onderdonkii提高了紧密连接蛋白的表达，以增强肠道屏障功能（图3F-H）。因此，A. onderdonkii可能是介导SH抗结肠炎作用的关键有效物种。有趣的是， A. onderdonkii（#3）几乎没有改善结肠炎，甚至造成了有害的影响（图S8），表现出了菌株特异性的功能。图3.A. onderdonkii减轻DSS诱导的C57BL/6小鼠结肠炎（A）小鼠体重百分比（%）和体重变化（g）；（B）DAI评分和DAI评分的AUC；（C）苏木精&伊红染色（H&E）的结肠病理切片（比例尺= 200µ m）。（D）血清抗炎细胞因子IL-10和IL-22的水平；（E）血清促炎细胞因子IL-1β和MCP-1的水平；（F）结肠组织Occludin，Claudin-2，Claudin-3，Claudin-4和ZO-1的mRNA表达水平；（G）结肠组织Occludin、Claudin-3和Claudin-4的蛋白表达；（H）Claudin-4紧密连接蛋白免疫荧光图（比例尺= 50µ m）。采用单因素方差分析和Dunnett’s检验进行统计学分析。数据显示为平均值±标准误（n = 8）。*p 4.5-羟基吲哚-3-乙酸（5HIAA）是一种关键活性代谢产物考虑到SH对肠道菌群的调节作用，团队对粪便样本进行了代谢组学分析，旨在识别功能微生物代谢产物。如图S9A所示，与NC小鼠相比，DSS诱导结肠炎小鼠中代谢物水平发生显著改变（图S9A），而SH处理组的代谢物谱与NC组接近，表明SH显著恢复了微生物代谢物的分布（图S9A）。随后，团队确定5HIAA在SH处理后显著升高（图S9B-C）。通过对3株A. onderdonkii功能基因序列的全面分析，发现2株A. onderdonkii（#1：FDB8和#2：FDFM）的基因组中含有一个与诱导吲哚化合物生物合成相关的tpl基因。相比之下，第三株菌株（#3：FDPA）的基因组缺乏这个特定的基因（图S9D）。为了证明A. onderdonkii确实具有产生5HIAA的能力，团队采用高效液相色谱（HPLC）对A. onderdonkii培养上清液中5HIAA含量进行检测，发现5HIAA浓度高达33.5 μg/mL。值得注意的是，5HIAA的产生与A. onderdonkii改善结肠炎的作用相关，主要表现为两个有效的A. onderdonkii菌株产生的5HIAA（33.5和16.83 μg/ml）多于无效菌株（0.83μg/ml）（图S9E)。代谢物与结肠炎指数的相关分析显示，有22种代谢物与结肠炎症状密切相关，其中5HIAA与结肠长度呈正相关，与DAI评分呈负相关（图S9F)。因此，SH可以促进5HIAA产生，这可能是与SH抗结肠炎作用相关的关键微生物代谢产物，尤其是A. onderdonkii。据报道，肠道微生物产生的IAA可以缓解结肠炎。因此，团队研究了与IAA密切相关的衍生物5HIAA对DSS诱导结肠炎的影响（图4A）。IAA治疗显著改善了结肠炎的症状（图4B-F），这与之前的报道结果一致，而5HIAA在缓解结肠炎方面的表现明显优于IAA（图4B-F）。此外，这两种吲哚衍生物都能有效地提高抗炎因子的水平，降低促炎因子的水平，以减轻炎症反应（图S10A-B）。在DSS诱导小鼠中，吲哚衍生物也降低了氧化应激相关基因（NF-kB、Nox4和Stat3）的相对表达（图S10C）。此外，IAA和5HIAA均上调了紧密连接蛋白Occludin和Claudins的表达，后者具有显著性（图S10D-E）。图4.5HIAA治疗可减轻DSS诱导的C57BL/6小鼠结肠炎（A）动物实验示意图；（B）体重百分比（%）；(C)小鼠DAI评分；（D）小鼠结肠长度（cm）；（E）苏木精&伊红染色（H&E）的结肠病理图（比例尺= 200µ m）和小鼠组织学评分；（F）Claudin-4紧密连接蛋白免疫荧光图（比例尺= 50µ m）。采用单因素方差分析和Dunnett’s检验进行统计学分析。数据显示为平均值±标准误（n = 8）。*p 5.结肠AhR激活对SH抗结肠炎具有重要作用既往研究表明，微生物来源的吲哚衍生物可以通过结合并激活AhR来保护结肠炎，提示SH可能通过富集Alistipes及其代谢物5HIAA来激活AhR，从而改善结肠炎。为了证实这一假说，团队首先检测了AhR下游基因（Cypa1、Cypa2和Cypb1）在结肠中的表达水平。结果显示，5HIAA和SH两种处理均显著上调了Cypa1、Cypa2和Cypb1（图5A-B）基因水平，表明AhR在结肠组织中被激活。随后，团队用AhR抑制剂处理DSS小鼠，以验证AhR信号通路对SH抗结肠炎疗效的贡献。AhR拮抗剂StemRegenin 1基本上消除了5HIAA对结肠炎的改善作用，如体重、DAI、结肠长度、血清IL-22和IL-10水平，以及结肠组织病理学（图5C-H）。AhR拮抗剂消除了SH治疗对体重的有益作用（图5C-H），但对DAI、结肠长度等指标的消除作用明显减弱（图5C-H）。通过对Caco-2细胞的体外实验，进一步验证了AhR信号通路的激活情况。CCK-8检测结果显示，五种浓度的5HIAA对Caco-2细胞都没有细胞毒性作用（图S11A）。虽然5-HIAA处理后Caco-2细胞中AhR的表达没有明显变化，但Cypa1、Cypa2和Cypb1的表达明显增加（图S11B），提示5HIAA部分激活了AhR信号通路。以上结果表明，SH至少大部分通过激活AhR信号通路来缓解结肠炎。图5.AhR抑制剂可削弱SH和5HIAA的抗结肠炎作用（A）5HIAA处理结肠炎小鼠结肠组织中Ahr、Cypa1、Cypa2和Cypb1的相对mRNA水平；（B）SH处理结肠炎小鼠结肠组织中Ahr、Cypa1、Cypa2和Cypb1的相对mRNA水平；（C-D）小鼠体重（C）及体重变化（D）；（E）DAI分数；（F）小鼠结肠长度（cm）；（G）血清抗炎细胞因子（IL-22和IL-10）水平；（H）结肠组织和苏木精&伊红染色（H&E）结肠病理图（比例尺= 200µ m）。采用单因素方差分析和Dunnett’s检验进行统计学分析。数据显示为平均值±标准误（n = 8）。*p 0.05, **p 0.01, ***p 0.001。AhR，芳香烃受体。

今年重庆市高交会展示现场的太赫兹时域光谱成像仪　　患癌之前就能检查处癌细胞，这还是真的。近日，记者从中国科学院重庆绿色智能技术研究院太赫兹技术研究中心(下称太赫兹技术研究中心)获悉，该研究中心历时3年研究的太赫兹生物医疗研究项目即将结题。该研究项目发现，电磁波太赫兹波能直接“看到”DNA、蛋白质等生物大分子。如果用于生物医疗领域，有望在患癌之前检测到癌细胞，目前，中科院已与第三军医大学展开合作，太赫兹技术或将攻破癌症难治的大门。　　太赫兹近场成像光谱仪局部 　　中科院海归教授领队3年出成果　　太赫兹波是指频率在 0.1～10THz 之间的电磁波，在电磁波谱上位于微波和红外线之间。　　据了解，太赫兹波段的光谱对于物质结构的探索具有重要意义，太赫兹脉冲光源与传统光源相比也具有很多独特的性质。因此，太赫兹生物探测技术已经成为当下一个非常重要的交叉前沿领域。　　太赫兹技术研究中心是中国科学院重庆绿色智能技术研究院的下属研究机构。2013年，研究中心成立后不久，就在重庆市科委的支持下开展太赫兹生物医疗的项目研究。目前，太赫兹技术研究团队有科研人员14人，具备海外留学背景的人员比例超过55%。　　研究中心主任崔洪亮是国家“千人计划”特聘教授，他在太赫兹生物探测等领域有着丰富的经验积累。早在10年前，在美国教学的崔洪亮率先倡导太赫兹光谱检测和识别化学和生物战剂的研究，首次取得在溶液环境下成功测得三文鱼DNA的太赫兹波吸收图谱，这一突破性的成果领先国际同行近十年。　　崔洪亮带领的团队花费了3年的时间研究太赫兹生物医疗项目，该项目将于今年10月底结题。这意味着太赫兹技术研究中心在太赫兹生物医疗研究方面取得突破性成果。太赫兹时域光谱成像仪局部　　检测癌细胞能力超过X光、超声波　　据了解，X光穿透性很强，无法细致地区分正常细胞与癌细胞 超声波穿透性又稍弱，照射不到细胞内部，只能“看到”直径大于1毫米的癌症肿瘤。而太赫兹波却恰好能够检测到细胞内部生化信号变化，分辨出正常细胞和癌细胞的不同。　　崔洪亮认为，生物医疗是太赫兹应用的一个独特的领域，“在生物医疗领域，X光、超声波等传统医学检测手段无法检测到DNA等生物大分子，太赫兹技术能起到很好的补充作用。”　　该项目立项之初，太赫兹技术研究中心就与第三军医大合作。研究中心利用第三军医大提供的信息建立数据库，以此作为太赫兹检测癌细胞研究的基础。第三军医大则把研究的成果逐步运用于临床医学。　　崔洪亮表示，如果太赫兹波技术能够发展成熟，癌细胞有望能在其未扩散之前被检测出来。目前，通过太赫兹技术，中心在实验室里已经能检测出肺癌早期在支气管中癌变的细胞。而在太赫兹技术更为成熟的美国、日本等国家，研究人员已经通过该技术检测出皮肤癌、乳腺癌、结肠癌和胃癌等多种癌细胞。　　太赫兹波技术在未来的医疗卫生领域或将有更进一步的应用。　　据崔洪亮介绍，当太赫兹波在生物医疗方面的研究彻底取得成功时，医生有望利用太赫兹技术治疗癌症。相比于治疗过程中同时杀死癌细胞和正常细胞的化疗、放疗等传统手段，一定频段内的太赫兹波可以实现只针对癌细胞而无损正常细胞的良好治疗效果。　　目前，研究中心已经研发出用于细胞检测的太赫兹光谱仪。但由于设备体积较大，一直仅限于实验室使用。研究中心下一步打算把设备做得更小，以便于日后投入生产线，真正把该设备送进医疗卫生行业。

就像外来非洲杀人蜂(Africanized honey bees)，工蜂像大多数肿瘤细胞，而蜂王是癌症干细胞。蜂王可以重新再生整个杀人蜂群体，但其生存依赖蜂王浆。如果去除蜂王浆，蜂王死亡和整个杀人蜂群也会被杀死，而研究发现Th22源性IL-22就是蜂王浆。HZA007Po ELISA Kit for Angiogenin (ANG) 猪血管生长素(ANG)检测试剂盒 HZA147Po ELISA Kit for Adiponectin Receptor 1 (ADIPOR1) 猪脂联素受体1(ADIPOR1)检测试剂盒 HZA153Po ELISA Kit for Alpha-Fetoprotein (aFP) 猪甲胎蛋白(αFP)检测试剂盒 HZA062Po ELISA Kit for Interleukin 16 (IL16) 猪白介素16(IL16)检测试剂盒 HZB650Po ELISA Kit for Major Basic Protein (MBP) 猪主要碱性蛋白(MBP)检测试剂盒 HZA225Po ELISA Kit for Atrial Natriuretic Peptide (ANP) 猪心钠肽(ANP)检测试剂盒 HZA172Po ELISA Kit for Platelet Factor 4 (PF4) 猪血小板因子4(PF4)检测试剂盒 HZA164Po ELISA Kit for Ubiquitin (Ub) 猪泛素(Ub)检测试剂盒 HZA164Si ELISA Kit for Ubiquitin (Ub) 猴泛素(Ub)检测试剂盒 CEA968Po ELISA Kit for Aprotinin (AP) 猪抑肽酶(AP)检测试剂盒 HZA263Po ELISA Kit for Creatine Kinase, Mitochondrial 1A (CKMT1A) 猪线粒体肌酸激酶1A(CKMT1A)检测试剂盒 HZA083Po ELISA Kit for Leptin Receptor (LEPR) 猪瘦素受体(LEPR)检测试剂盒 HZA085Po ELISA Kit for Leukemia Inhibitory Factor (LIF) 猪白血病抑制因子(LIF)检测试剂盒 HZA088Po ELISA Kit for Monocyte Chemotactic Protein 2 (MCP2) 猪单核细胞趋化蛋白2(MCP2)检测试剂盒 HZA267Po ELISA Kit for Cathepsin K (CTSK) 猪组织蛋白酶K(CTSK)检测试剂盒 HZA274Po ELISA Kit for Insulin Like Growth Factor Binding Protein 6 猪胰岛素样生长因子结合蛋白6(IGFBP6)检测试剂盒 (IGFBP6) HZA093Po ELISA Kit for Macrophage Inflammatory Protein 1 Beta (MIP1b) 猪巨噬细胞炎性蛋白1β(MIP1β)检测试剂盒 HZA095Po ELISA Kit for Macrophage Inflammatory Protein 3 Alpha (MIP3a) 猪巨噬细胞炎性蛋白3α(MIP3α)检测试剂盒 HZA096Po ELISA Kit for Macrophage Inflammatory Protein 3 Beta (MIP3b) 猪巨噬细胞炎性蛋白3β(MIP3β)检测试剂盒 CEA097Po ELISA Kit for Matrix Metalloproteinase 1 (MMP1) 猪基质金属蛋白酶1(MMP1)检测试剂盒 HZA098Po ELISA Kit for Matrix Metalloproteinase 10 (MMP10) 猪基质金属蛋白酶10(MMP10)检测试剂盒 HZA277Po ELISA Kit for Connexin 43 (CX43) 猪间隙连接蛋白43(CX43)检测试剂盒 HZA099Po ELISA Kit for Matrix Metalloproteinase 13 (MMP13) 猪基质金属蛋白酶13(MMP13)检测试剂盒 HZA302Po ELISA Kit for Galectin 2 (GAL2) 猪半乳糖凝集素2(GAL2)检测试剂盒 HZA304Po ELISA Kit for Galectin 4 (GAL4) 猪半乳糖凝集素4(GAL4)检测试剂盒 Th22是一种免疫细胞类型T细胞的子集，通常情况下，T细胞是免疫系统的“士兵”，杀死肿瘤细胞。在结肠癌的情况下，研究人员发现，Th22作为肿瘤的辅助，实际上支持细胞变得能够再生（肿瘤干细胞的标志之一）。

近日，中国科学院北京基因组研究所（国家生物信息中心）国家基因组科学数据中心开发的癌症单细胞表达图谱数据库CancerSCEM上线。该研究成果以CancerSCEM: a database of single-cell expression map across various human cancers为题在国际学术期刊Nucleic Acid Research在线发表。　　单细胞分辨率的全转录组测序技术（scRNA-seq）具有研究细胞异质性的显著优势，已成为研究肿瘤微环境、癌症发病机制、转移与侵袭以及各类癌症治疗与诊断不可或缺的手段。截至2021年11月，PubMed已有超过1300个癌症相关的单细胞转录组学研究，极大提升了人们对人类癌症发生发展的理解，推动了癌症临床诊断与治疗的进程。大规模癌症scRNA-seq数据在过去十年中呈现爆炸式增长，迫切需要对这些数据进行规范化整合与处理，对各类癌症的肿瘤微环境进行深入挖掘与比较分析。为应对这一需求，该研究团队开发了CancerSCEM数据库。　　CancerSCEM 1.0版本整合分析了208个癌症scRNA-seq数据集，涵盖肺腺癌（LUAD）、结肠直肠癌（CRC）、恶性胶质瘤（GBM）等在内的20种人类癌症类型。通过标准化分析流程处理，获得了精确的细胞类型注释信息。在此基础上，团队还开展了一系列附加分析，包括不同细胞类型间基因差异表达分析（可为新型标志物筛选提供参考）、细胞表面受体-配体基因对表达谱、样本内细胞互作网络构建等，可为用户提供更加丰富的肿瘤微环境相关信息，并开展了基于TCGA表达数据与临床信息的生存分析。　　数据库为用户提供浏览、多重检索、在线分析及下载等服务功能，用户可采用首页快速检索、词云及精确检索等途径查询感兴趣的癌症单细胞数据集或样本。如点击词云里的基因名“HLA-A”或通过搜索框输入，均可触发数据库查询功能，并实时获得目标基因的详细信息及其在单细胞层面与细胞群体（组织）层面的表达分布信息。为方便临床相关用户的使用，团队共审编获得36个常用免疫检查点分子（如PDCD1、CTLA4、LAG3、HMGB1），并提供专门的搜索列表，以帮助各类癌症的临床免疫治疗研究寻找更优的治疗靶点。　　数据库还配备了一个交互式综合在线分析平台，共集成2个分析模块与7个分析功能。通过基因分析模块，用户可开展4个方面的实时分析及可视化展示：样本内目标基因的整体表达概况；样本内基因在不同细胞类型间的表达比较；基因表达相关性计算及筛选；208个样本中单细胞或bulk层面的基因表达比较。通过样本分析模块，用户可进行样本间细胞组成比较、样本内细胞互作网络构建以及基于TCGA的生存分析。该分析平台将为用户开展个性化的癌症scRNA-seq数据挖掘提供友好的增值服务。　　该研究工作得到中科院战略性先导科技专项、国家自然科学基金、国家重点研发计划等项目资助。　　论文链接

英国科学家声称，以后测癌症就像测酒驾一样简单 　　在可见的将来，对着手机吹气就可以检查是否患有癌症将不是科幻。据英国媒体4月27日报道，英国一家公司宣称两年内可令上述构想变成现实。 　　&ldquo 电子鼻&rdquo 嗅出结肠癌 　　十年前，英国剑桥大学工程系的3名毕业生创立了一家公司Owlstone，专营气味测试仪以帮助石油公司监测污染、协助美国反恐机构追踪爆炸物。然而一年半前，该公司共同创始人之一比利· 博伊尔决定进军医疗领域，利用公司的专利技术制造一款检测癌症的仪器。 　　去年，Owlstone公司成功推出一款名为Lonestar的吹气检测仪，可利用气味判别结肠癌和普通肠道疾病。 　　或可代替传统检查 　　事实上，科学家一直在研究&ldquo 嗅觉标记&rdquo 和各种疾病的关系。作为日常新陈代谢的一部分，人类的身体无时无刻不在产生化学物质散发到空气中去。相比正常细胞，癌细胞的新陈代谢发生变异，会释放出不同气味的化学物质，但这些气味差别过于微弱，人类鼻子无法识别。 　　Lonestar吹气检测仪形似矮胖版的iPad，上面连接有一根吹气管，它可辨别出极低浓度的特定气味。操作时，将仪器放在一个空气环境恒定的房间里，病人进入房间对着仪器管子吹气，其呼出的气体与数据库中已知的结肠癌气味对比，就可以知道受试者是否健康。英国华威大学的研究人员已成功利用该仪器区分出结肠癌和肠炎患者。 　　&ldquo 这款设备可在非常早期的阶段诊断出结肠癌。&rdquo 博伊尔称，未来，这种检测仪可能会取代传统的结肠镜检查和大便隐血测试。 　　将检测仪装进口袋 　　目前，Owlstone公司正在研究如何把吹气检测仪装进口袋。&ldquo 随着智能手机的快速发展，一些最新手机已经配有温度和湿度传感器。我们需要做的就是，将吹气检测仪的核心部件&mdash 芯片&mdash 装进手机，&rdquo 博伊尔说，&ldquo 这并不难，仅需两年的时间就能实现，我们正在寻求投资。&rdquo

仪器信息网讯 溃疡性结肠炎（Ulcerative Colitis）是一种多因素疾病，其发病机理复杂，至今尚不明晰，学界共识是以遗传易感性为背景，肠粘膜屏障（生物屏障、免疫屏障为核心）损伤为中心，环境、心理等多种因素共同的结果。近年来，我国结肠炎患者人数呈明显上升趋势，病程冗长，如果反复发作10年以上有继发结肠癌的高风险，严重影响群体健康。目前，激素和手术治疗都不尽人意，易复发，副作用明显，因此临床急需有效治疗药物的发现和发展。鉴于结肠炎的发生发展，常常诱发肠道菌群紊乱、代谢失衡和异常炎症反应。上海交通大学吕海涛课题组结合前期研究发现，进一步以靶向代谢组学、整合肠道菌群功能研究，从肠道菌群代谢失衡与肠道屏障互作角度，阐明中药黄连有效成分小檗碱（Berberine, 又名黄连素）治疗结肠炎改善肠功能的新机制。即小檗碱通过改善结肠炎引起的肠道菌群异常紊乱，进而调控肠道菌关联Tryptophan metabolites的合成表达，这些功能代谢物进一步激活芳香烃受体AhR发挥修复肠屏障损伤的系统功能。上述研究发现，吕海涛课题组已起草研究论文"Berberine improves colitis by triggering AhR activation by microbial tryptophan catabolites”已经被著名药理学杂志Pharmacological Research正式接收，出版中。论文第一作者为西安交大景王慧副教授，西安交大2019级博士生董思晶与上海交大2017级博士生罗夏琳为共同第一作者；上海交大2020级博士生（硕转博）刘京净与澳门大学学者等也参与课题的开展及论文发表。上海交大吕海涛研究员与西安交大王嗣岑教授为论文共同通讯作者。论文原链接：点击了解更多

生命在癌症面前渺小而脆弱，现代医学 200 年，对癌症诊疗更优方案的探索仍在路上。值得欣慰的是，随着精准医学的出现，人们对各类癌症的了解更加深入，更多的诊疗方法不断涌现，如今，癌症患者的生存时间相较于 20 年前已有了明显的延长，生活质量也大大改善，早期患者的治愈率甚至可以达到 90%以上。精准医学通过寻找和利用分子特征为癌症诊疗提供全新解决方案，通过对人类基因组、人类表观组、转录组、蛋白组、共生微生物组等多组学信息进行整合分析，阐明特定的分子与某种癌症存在的因果关系，寻找发生癌症背后起决定性的生物学原因，加速临床对癌症发展过程的全面认知，探索新的治疗靶点，最终实现肿瘤预测、预防和个体化医疗。破译癌症基因测序技术成为生命科学之匙如果说 19 世纪是属于蒸汽机的时代，20 世纪是属于汽车和计算机的时代，那么 21 世纪必然是属于生命科学的时代。自 DNA 双螺旋结构解析开始，人们在惊叹生命密码神奇之际，开始在探究健康与疾病基因组复杂性与差异性上注入巨大精力。 新一代基因组技术（NGS）使临床医生和生物医学研究人员能够大幅增加从大规模研究群体中收集的基因组数据量，当结合新的信息学方法将多种数据与基因组数据进行集成后，医学界就能够更好地理解并探索各种疾病的遗传基础。癌症对人类健康有着极强的破坏力，大部分患者被确诊为癌症的时候已经处于癌症发展的中晚期，高额的治疗费用和较低的生存率令社会和家庭不堪负重。之所以造成这样的原因是很多癌症在早期没有明显的症状，普通健康体检也缺少对人体分子层面的分析。从根本上来说，肿瘤是基因组变异导致的疾病，当原本的基因表达系统紊乱，可导致基因发生调控错误使某些基因出现异常，变异的细胞生长进入不受控制的状态，从而迅速形成肿瘤。 自 DNA 双螺旋链被解析后，生物学界与临床在探究健康与疾病的基因组的复杂性与差异性上做出了巨大的努力，人类基因组计划的启动让人们强烈意识到需要更强大的数 据 分 析 能 力 才 能 回 答 一 系 列 生 物 学 问 题 ， 但 迫于 当 时 基 因 测 序 通 量 的 限 制 和高昂成本导致生物学界对基因组学的深入分析卡在了瓶颈阶段。直到 2005 年，第一台高通量测序仪的上市初步解决了这个问题。随后的十几年内，人类基因组测序成本迅速下降至1000 美元以内，基因检测技术开始广泛应用于临床实践，包括无创产前检测、肿瘤全周期检测、药物基因组学检测等。在生命科学技术不断攀岩的同时，我国政府层面愈发深刻认识到 NGS 技术对精准诊疗的重要性，先后提出多项科研和基因科技转化医学政策，以满足肿瘤患者对个体化诊疗方案的需求。2019 年 9 月，国家卫健委等 10 部门，联合制定《健康中国行动——癌症防治实施方案(2019—2022 年)》[1]，明确加快推进癌症的早期筛查和早诊早治，扩大癌症筛查和早诊早治的覆盖范围，引导高危人群定期接受防癌体检，提高癌症生存率。新型抗肿瘤药物临床应用指导原则（2021 年版）[2]指出，对于明确作用靶点的药物，须遵循靶点检测后方可使用。检测所用的仪器设备、诊断试剂和检测方法应当经过国家药品监督管理部门批准，特别是经过伴随诊断验证的方法。不得在未做相关检查的情况下盲目用药。从经济层面来看，肿瘤疾病的防治与诊疗事关国民发展，癌症一旦在中晚期时才发现将带来高额的治疗费用和较低的生存率，给家庭和社会造成巨大负担，也成为当前社会民生重大“痛点”。而基因测序技术的出现，通过使用定制化 panel /固定化Panel一次评估多个样本，为患者筛选出有效的治疗方案，节省无效治疗的时间和费用， 提高患者服药的依从性，降低不良反应的发生率，保证了药物安全性和疗效。基因检测技术对肿瘤全周期诊疗方案的制定有着至关重要的意义：① 精准用药方面NGS穷尽技术的极限寻找对患者可能有用的信息，发现难以通过其他方法识别的基因突变，患者在临床医生的指导下通过权威的检测获得有效的用药方案，知晓靶向药物是否对自己产生疗效，节省无效治疗的时间。②复发监控方面基于 NGS 技术的 ctDNA 液体活检方法可较影像学提早发现肿瘤的复发和转移，从微小病灶查找出带有肿瘤特异性的低频病变，对患者进行及时干预和治疗。2019 年国家卫健委发布《关于实施健康中国行动的意见》中提出了2030 年总体癌症 5 年生存率不低于 46.6%的目标[3]。从这一角度上讲，复发监控手段的应用对于我国实现 2030 年目标尤为重要。③早诊早筛方面NGS 技术将肿瘤疾病防治关口前移 5-10 年，对尚未出现明显异常症状的目标人群进行早期癌症和癌前病变的筛查，助力癌症精准防控。NGS 技术助力肿瘤患者个体化精准用药世界卫生组织 Globocan2020 的数据显示，2020 年全球癌症发病例数大约为 1930 万，死亡大约 1000 万；其中，中国癌症发病人数为 456.9 万，约占全球癌症发病的 23.68%，而癌症死亡人数为 300.3 万，约占全球癌症死亡人数的 30.15%；中国癌症发病人数在全球处于首位，相当于每分钟有 8.7 人“中招”[4]。癌症发病率不断增长背后的原因很复杂，它 既反映了人口的老龄化，也反映了癌症主要危险因素的流行和分布的变化。目前我国患癌群体出现两极化：一方面，癌症随着年龄增长发病率逐渐升高，我国第一批和第二批生育高峰人群开始步入癌症的高发年龄，四十岁以上高风险人群患癌几率直线上升；另一方面，国家癌症中心披露数据表示，癌症正呈年轻化趋势，对于年轻人来说，一旦患癌就意味着在未来人生的黄金阶段，与之作伴的将是手术、化疗、放疗和数不尽的服药。众所周知，靶向治疗和免疫治两大新型抗肿瘤疗法，已多次指导临床诊疗方案的实践，也是目前多癌种的主流治疗方案[5]。靶向与免疫治疗要向精准发展，判断药物与患者的匹配度是无法绕过的前提条件。NGS 检测能从分子层面帮助医生评价患者是否适合某种治疗药物，同时，也是评估患者使用药物效果的重要一环。对靶向药物而言，NGS 技术决定了用药对象应该严格限定在靶点阳性的患者，例如吉非替尼、厄洛替尼只适用于发生 EGFR 突变的患者；克唑替尼、色瑞替尼、阿来替尼要求患者存在 ALK 突变。这种对应关系早已形成共识并由指南明文规定[5]。对免疫药物而言，NGS 检测同样能够提供很多生物学信息，以未携带肺癌驱动基因或者没有适合靶向药物的非小细胞肺癌为例，NGS 检测可以给患者提供免疫治疗的生物标志物信息，如微卫星不稳定（MSI）、肿瘤突变负荷（Tumormutational burden，TMB），同时还可以提供与疫治疗疗效相关的基因变异，正向基因中比较熟知的如 POLE、TP53、KRAS 基因等，负向基因中较为熟知的如 MDM2、MDM4、EGFR、ALK、PTEN 等 ，存在负向基因的患者应慎重选择免疫治疗。2021 年 2 月《JAMA Oncology》杂志发表一篇由美国密歇根大学罗杰尔癌症中心发起的大型前瞻性肿瘤学测序研究——Mi-ONCOSEQ，该研究入组分析了 2011 年 5 月－2018年 2 月期间参加密歇根肿瘤学测序计划（Mi-ONCOSEQ）的 1,015 名晚期或转移性癌症患者数据（MET1000 队列）[6]。所有患者均接受了新鲜肿瘤组织活检和血液对照样本的采集，并对 DNA（WES 和 1,700 基因靶向 panel）和 RNA（肿瘤转录组）进行了测序。研究表明：①在 80.5%的患者中发现了潜在的可操作的基因组变异；②在接受测序指导治疗的 132 名患者中，37.1%的患者取得了临床获益，得到了 6 个月或更长时间的生存期；19.7%的患者获得了超级应答（定义为将他们的疾病控制至少一年）；③对于原发灶不明癌患者，在近一半（50.9%）的病例中，NGS 解决了组织溯源问题，为医生提供更好的线索，了解哪些标准疗法和靶向疗法可能会有所帮助；④在 15.8%的癌症患者中发现了潜在的可遗传胚系致病变异（增加患癌风险），其中 4.8%与靶向治疗相关。这项研究证明了基于NGS 的肿瘤伴随诊断实际临床价值，提高了患者生存时间，让肿瘤患者的治疗费用得到控制，避免因耽误病情导致的高额开销。从政策供给端来看，NMPA 加快针对靶向疗法和免疫疗法的审批流程。据国家药监局药品审评中心（CDE）数据统计，2020 年 CDE 共接受申请注册 9768 项，其中 60%为抗肿瘤药申报，2020 年批准的 777 项抗肿瘤药物临床试验申请项目覆盖了 150 个靶点。截至2021 年 12 月 27 日，已经有 24 款创新药物（不包含疫苗和中药）在 2021 年获批上市，创下近 3 年来新高。2020 年获批创新药有 14 款，2019 年则为 16 款。在国内肿瘤创新药审批热情高涨的另一边，医保强势谈判的“定音锤”一举落下。2021 年12 月，国家医保局送给亿万人民的年末健康大礼——新版国家医保药品目录在历经 6 个月调整后将 74 种新药纳入医保，降价幅度再创历史新高。其中，肿瘤用药达18 种，新增肿瘤用药平均降幅达到 64.88%，覆盖肺癌、淋巴瘤、乳腺癌、肝癌、胃癌、骨髓瘤等多个癌种[7]。在药品集采、纳入医保以及新药审批速度加快等因素综合作用下国内靶向药市场的需求更加活跃，拥有成熟靶点的靶向药物渗透率逐渐升高。与此同时，为实现药物的安全应用，需要在给患者用药前进行癌症基因分型，催生了大量相关位点伴随诊断检测的需求，由此极大地促进了 NGS 测序技术发展。监测肿瘤复发，NGS 技术为患者术后探灯肿瘤复发是患者生命不可承受之重。复发本质上是因为患者接受标准治疗之后，病灶位置仍然存在微小病灶残留（MRD）。MRD 在被重新激活后，最终导致了患者的肿瘤复发。目前，MRD 无法被传统的影像学检测方法直接观测到，只能通过其释放的信号来发现其存在。监测肿瘤复发的有效发现方法，就是通过基于 NGS 技术的 ctDNA 液体活检发现的癌来源分子异常进行 MRD 监测。MRD 释放出的 ctDNA 无法避免地会携有肿瘤特异性的低频突变，通过 NGS 测序可以较准确地从血浆 cfDNA 中找到哪些是来自于 MRD 的 ctDNA，再根据ctDNA 的含量判断 MRD 的存在情况。在临床对 MDR 复发监测需求持续增长的同时，国内的指导原则和临床共识已经开始快速跟进。科研领域，关于实体瘤的临床共识已经在肺癌领域率先突破。监管层面上，CDE 则已经开始就血液瘤的相关应用拟定指导原则。2021 年 1 月 21 日结肠癌 NCCN 2021.V2 版指南出炉 2021 年 1 月 21 日，结肠癌 NCCN 2021.V2 版指南出炉，在“可切除结肠癌辅助化疗”的讨论部分新增了“ctDNA”，指出：一些检测方法已被开发出来，希望能够提供预后和预测信息，以帮助决定 II 期和 III 期结肠癌患者的辅助治疗。此外，术后 ctDNA 也被认为是 I-III 期结肠癌复发风险升高的标志物。ctDNA 可以作为 ESCC 患者术后 MRD的可靠生物标志物[8]。2021 年 3 月我国首个《肺癌 MRD 的检测和临床应用共识》2021 年 3 月，第 18 届中国肺癌高峰论坛发布了我国首个《肺癌 MRD 的检测和临床应用共识》提到：早期非小细胞肺癌患者根治性切除术后，MRD 阳性提示复发风险高，需进行密切随访管理。建议每 3~6 个月进行一次 MRD 监测；建议基于 MRD 开展可手术非小细胞肺癌的围手术期临床试验，尽可能提供围手术期精准治疗方案；建议分别探索 MRD 在驱动基因阳性和驱动基因阴性两种类型患者中的作用。局部晚期非小细胞肺癌根治性化放疗后完全缓解患者，建议检测 MRD，有助于判断预后和制定进一步的治疗策略；建议开展基于 MRD 的放化疗后巩固治疗的临床试验，尽可能提供精准的巩固治疗方案；晚期非小细胞肺癌系统治疗后完全缓解患者，建议检测 MRD，有助于判断预后和制定进一步的治疗策略；建议在完全缓解患者中开展基于 MRD 的治疗策略研究，尽可能延长完全缓解持续时间，使患者能最大获益[9]。肿瘤复发监测对临床患者生存率起到决定性作用，要防止复发就要利用药物持续地抑制肿瘤生长或对癌细胞进行有效的阻击，MRD 监测可以指导复发风险分层和辅助治疗策略，尽量延长患者完全缓解持续的时间，使患者能最大化获益。除此之外，相关指南和政策的出台催活了基因测序技术广泛走向多学科的临床应用，为 NGS 技术的基础科研及临床应用作出权威背书，临床医生通过 NGS 测序结果判读，外加整合病患的其他生命体征信息，为走到命运路口的癌症患者提供新的诊疗理念和技术，让他们接下来的“抗癌之路”不再只有一个方向，为无数患者和家庭带去了生的希望。社会癌症负担加重，肿瘤早筛改变生命轨迹早期发现是癌症能否治愈的关键。国内外的经验已经证明，采取早期预防、早期筛查、早期治疗等防治措施，多数癌症在早期肿瘤细胞未扩散时如能及时被发现并治疗，可极大提高患者生存率，对于降低癌症的发病和死亡也具有显著效果。以美国为例，乳腺癌、宫颈癌等癌种的广泛筛查、早诊早筛观念的深入普及有效提高了早期癌症的诊断、治疗，早期、极早期癌症患者比例显著高于中晚期[10]。目前，现有癌症筛查技术均存在一定缺陷，2018 年国家卫健委发布《关于印发原发性肺癌等 18 个肿瘤诊疗规范（2018 年版）的通知》中明确了常见癌症推荐筛查手段，其中 12 种癌症的筛查依赖于 CT、X 光等影像放射检查以及消化内镜内窥镜检查[11]，这类的筛查方案都需要专业的职业医生和护理人员执行完成，并且存在患者依从性差的缺陷，属于资源和劳动密集型手段。其他检测方法依赖于对蛋白标志物的检测，存在特异性和敏感性低的劣势。液体活检是时下备受瞩目的肿瘤早筛创新技术。在身体出现具体症状之前，甚至是在影像检验出微小病灶之前，血液中就会存在突变、CNV、甲基化、miRNA 等多种肿瘤标志物，通过 NGS 手段检测血液中的肿瘤相关标志物的含量，就可发现影像无法识别出的早期肿瘤，及早发现肿瘤并进行干预，可降低肿瘤发病率和死亡率。根据弗若斯特沙利文披露数据，2003 年至 2013 年，中国的癌症整体五年生存率为 40.5%，而美国则为 67.1%，相差 26.6%的背后都是一个个鲜活的生命和完整的家庭。相较于国内来说，美国生存率较高的主要原因是其具有成熟的癌症预防机制、公众对癌症防治的意识较高，政府为癌症筛查及早期检测提供了较大的支持，因此才有了肿瘤早期筛查渗透率较高的数据。众所周知，我国的医疗服务体系以公立医疗为主体，医疗机构和国家医保供给端难以承担14 亿国民全部的医疗需求，所以，这两年国家也在大力提倡“疾病防控＞诊疗”的健康理念，鼓励肿瘤早期筛查的惠民政策相继出台。《“健康中国 2030”规划 纲要》要求，到 2030 年，我国人均预期寿命要达到 79 岁，全民总体癌症 5 年生存率提高 15%[12]《中国癌症防治三年行动计划》提出扩大癌症筛查和早诊早治覆盖面2019 年政府报告中指出，要实施癌症防治行动，推进预防筛查、早诊早治和科研攻[13]结语得益于基因技术和智能医疗科技的进步，精准医学迅速发展，从靶向治疗到免疫治疗的个体化医疗，精准医学正在为临床诊疗方案的选择开启新的时代，未来或成为攻克癌症等重大疾病的关键所在。当下我国已将精准医疗上升为国家发展战略，基因测序行业有望成为未来大健康行业的新风口。参考文献：[1] 国卫疾控发〔2019〕57 号， 关于印发健康中国行动——癌症防治实施方案（2019—2022 年）的通知[S].2019-09-23[2] 国卫办医函〔2021〕612 号，国家卫生健康委办公厅关于印发新型抗肿瘤药物临床应用指导原则（2021 年版）的通知[S]. 2021-12-27[3] 国发〔2019〕13 号，国务院关于实施健康中国行动的意见[S].2019-7-15[4] Hyuna Sung PhD,Jacques Ferlay MSc, ME,Rebecca L. Siegel MPH,MathieuLaversanne MSc,Isabelle Soerjomataram MD, MSc, PhD,Ahmedin Jemal DMV,PhD,Freddie Bray BSc, MSc, PhD.Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185Countries[J].ACS JOURNALS,04 February2021:Pages 209-249.doi.org/10.3322/caac.21660[5] 国卫办医函〔2021〕612 号,国家卫生健康委办公厅关于印发新型抗肿瘤药物临床应用指导原则（2021 年版）的通知[S]. 2021-12-27[6] Erin F. Cobain, MD1 Yi-Mi Wu, PhD2,3 Pankaj Vats, PhD2 et al.Assessment of Clinical Benefit of Integrative Genomic Profiling in Advanced SolidTumors[J].JAMA Oncol. 2021 7(4):525-533. doi:10.1001/jamaoncol.2020.7987[7] 彭韵佳、赵久龙.74 种新药进医保 谈判成功率再创新高——解读 2021 年新版国家医保药品目录[N].新华社.北京 12 月 3 日电[8] PMID: 33724754.Colon Cancer, Version 2.2021, NCCN Clinical PracticeGuidelines in Oncology[S]2021 Mar 2 19(3):329-359.DOI: 10.6004/jnccn.2021.0012[9] 第 18 届中国肺癌高峰论坛，《肺癌 MRD 的检测和临床应用共识》[S]，中国广州，2021年 3 月 6 日[10] 东吴证券.肿瘤早筛行业深度报告[R]. 2021 年 04 月 11 日.[11] 国卫办医函〔2018〕1125 号.《关于印发原发性肺癌等 18 个肿瘤诊疗规范（2018 年版）的通知》[S].2018 年 12 月 13 日[12] 中共中央国务院印发《“健康中国 2030”规划纲要》[S].2016 年 10 月 25 日[13] 国卫疾控发〔2019〕57 号，卫生健康委 发展改革委 教育部 科技部 财政部生态环境部 医保局 中医药局 药监局 国务院扶贫办关于印发健康中国行动——癌症防治实施方案（2019-2022 年）的通知[S].2019 年 9 月 20 日精彩会议预告：点击图片免费报名参加“第五届基因测序网络大会”

● 快讯近日，上海市第十人民医院精神心理科主任、同济大学医学院麻醉与脑功能研究所常务副所长申远教授与美国哈佛大学麻省总院老年麻醉实验室主任谢仲淙教授的合作团队，历经两年的探索研究，证实常用静脉麻醉药丙泊酚(propofol)或使肿瘤侵袭/转移增加。相关论文于2021年7月15日在《先进科学》（Advanced Science，IF：16.08）在线发表。麻醉药物广泛应用于外科手术或相关临床检查，然而长久以来，麻醉药物对患者脑功能和肿瘤复发转移的影响一直存在争议。 对此，上海市第十人民医院精神心理科主任、同济大学医学院麻醉与脑功能研究所常务副所长申远教授与美国哈佛大学麻省总院老年麻醉实验室主任谢仲淙教授的合作团队，通过一系列体内、体外实验，从分子、蛋白、组织等多层面证实，常用静脉麻醉药丙泊酚(propofol)或使肿瘤侵袭/转移增加。 研究人员以结肠癌细胞为主要研究对象，通过对小鼠尾静脉注射结肠癌细胞的同时注射丙泊酚进行建模，模拟临床围术期中丙泊酚与血管内循环肿瘤细胞接触的过程。小鼠实验结果说明，丙泊酚有可能增加结肠癌细胞的侵袭转移潜能，造成肺部远处转移（见图1）。图1｜标准剂量(standard-dose)丙泊酚促进结肠癌细胞在小鼠肺部的转移丙泊酚是一种γ-氨基丁酸 ( γ-Aminobutyricacid，GABA ) A受体（GABAaR）激动剂。那么，丙泊酚促进结直肠癌肺转移的作用是否是通过激动GABAaR实现的呢？ 研究团队紧接着使用另一种GABAaR特异性激动剂Muscimol体外预处理肿瘤细胞后再注射入体内，同样也在小鼠肺部也发现了肿瘤转移灶的增加，初步锁定了GABAaR在其中的作用。 接下来，研究人员采用同样的体外预处理方法观察了更多肿瘤细胞，包括肺癌、子宫内膜癌细胞等，发现相对于对照组，丙泊酚能使更多的肿瘤细胞黏附到血管内皮细胞，并伴随更大的伸展面积和更多的黏着斑形成。 研究人员据此进一步锁定了研发抗癌药物的重要靶标、同时也是介导细胞黏附的重要原癌基因——Src激酶。研究表明，丙泊酚通过激活肿瘤细胞中的 GABA 受体，减少TRIM21 ，从而增加细胞粘附相关的蛋白Src的表达，增强肿瘤细胞与血管内皮细胞的粘附和伸展，从而促进肿瘤在小鼠肺内转移。抑制 Src 则可以减弱丙泊酚促进肿瘤转移的作用。 综上所述，丙泊酚可能通过调节GABAaR/TRIM21/Src信号通路促进肿瘤细胞在肺部的转移（见图2）。图2｜丙泊酚可能通过调节GABAaR/TRIM21/Src信号通路促进肿瘤细胞在肺部的转移这一发现进一步证实了常用静脉麻醉药丙泊酚或致肿瘤侵袭/转移增加，对于麻醉学、肿瘤学和外科学等领域均具有非常重要的临床意义。文献链接：https://doi.org/10.1002/advs.202102079注博鹭腾助力科研实验本研究中活体成像结果由广州博鹭腾AniView100多模式动物活体成像系统拍摄

剑桥大学的一家分支公司&ldquo 欧尔斯通&rdquo 开发的这台&ldquo 肺癌显示检测器&rdquo 用于检查呼气中的化学物质，从而显示患者是否可能患有肺癌。 尽早诊断可以提高肺癌患者的存活率。 　　据外媒报道，英国的国民保健系统（NHS）医院即将进行肺癌呼气检测的临床试验。 　　剑桥大学的一家分支公司&ldquo 欧尔斯通&rdquo 开发的这台&ldquo 肺癌显示检测器&rdquo 用于检查呼气中的化学物质，从而显示患者是否可能患有肺癌。该公司的一名创办人比利· 博伊尔说，这台手提器材可能在两年内提供给家庭医生使用。 　　他说，该公司的科技原本用于检测爆炸品，后来开始研究用于医学用途是因为他的妻子两年前罹患结肠癌，在去年圣诞节病逝，终年36岁。 　　博伊尔说，人体产生化学物质一般都很正常，但是癌症或其他疾病的细胞一旦出问题，会开始产生不同的化学物质。所以，修改芯片的软体程序，探测这些不同特性的不同化学物质，可以探测出一系列的不同疾病。 　　他说，期望他们的工作可以为全国保健系统节省24500万英镑，更重要的是挽救一万条性命。 　　他希望有关科技可以尽早诊断出患者的肺癌情况。在英国每年有3万5千多人死于肺癌，存活率很低，原因是很多病例诊断出的时候已经属于末期癌症。 　　目前该公司已经有一台桌面版本的&ldquo 呼气分析仪&rdquo ，将用于临床测试。 　　去年，包括来自利物浦大学一个小组的研究人员发现，细胞发出的气体有轻微的基因变异，他们认为利用呼气来诊断肺癌在理论上是可行的。

基因本身是无法自己进入到细胞体内的，必须依靠一定的载体才行，而病毒就是最好的选择，因为病毒可以侵入人体。可是病毒插入染色体后的位置是随机的，谁也无法保证它不会突然触碰到某些癌基因，治病不成，反把它们给激活了。 　　①将修饰的DNA注入载体 　　②载体结合到细胞膜 　　③载体通过囊泡进入细胞 　　④囊泡解体释放出载体 　　⑤载体将新基因导入细胞核内 　　⑥细胞利用新基因表达蛋白 　　图片来源：百度图片 　　距离基因治疗的第一例人体试验已经过去二十多年了，然而，这项曾被寄予厚望的治疗手段至今难以真正在临床上实现应用，人们也经历了从开始的盲目乐观与热情到意识到其副作用时的失望与怀疑。也许，回归理性并坚持走下去，基因治疗才有前途。 　　据2012年12月24日BBC报道，英国科学家分析了20个具有肠癌家族遗传史的人的基因组，发现了两处会引起肠癌发病率显著升高的基因变异，分别是POLE和POLD1。POLE 和 POLD1是负责DNA损伤修复的基因，这两个基因功能异常会导致损伤的DNA积累，从而有可能引起肠癌。而这一结果也被认为有助于医生识别出肠癌高危人群，进行早期诊断和治疗。 　　事实上，从2000年“人类基因组计划”宣布有史以来的第一个人类基因组草图完成，到2012年“千人基因组计划”公布1092个高分辨率人类基因组遗传变异整合图谱，人类谱写的生命“天书”越来越精细，科学家们也试图从中读出遗传和致病的密码。然而，截至目前，美国FDI尚未批准任何一种用于临床的基因治疗药物或者方法，基因治疗并非如大众希望的那样可以成为一种常态化的治疗手段。 　　副作用让基因治疗跌入谷底 　　所谓基因治疗，就是把一个具有治疗作用的基因放到病人的细胞中，借此替换缺失和功能异常的基因，或者，借此过度表达好的基因，把坏的基因遮蔽住，最终达到治疗某种疾病的方法。 　　医生可以选择体内或者体外治疗，前者是直接将携带基因的载体注射到受损细胞所在区域，后者则是抽取病人的血液或者骨髓，分离出未成熟的细胞，接着将基因送入这些细胞，再重新注射到病人的血液中。这些细胞会移动到骨髓，在那边成熟并大量增殖，最终替换掉那些受损的细胞。 　　基因治疗在1990年第一次进行了人体试验，截至2004 年6月底，全世界范围内基因治疗的临床试验方案已有987 个。“基因治疗一度在欧美掀起了一股研究热潮。”中科院北京基因组研究所副研究员聂凌虎说。 　　可正当研究人员信心满怀之时，几起因基因治疗而诱发的事故顿时让这股热潮跌入冰点。 　　自2000 年以来，法国巴黎内克尔医院Fischer 教授对17 名患有严重联合免疫缺陷病的儿童实施基因疗法，正常的基因植入到患儿体内，修复有缺陷的免疫系统，当时疗效很显著，但是从2003 年开始，其中5名患者出现了类似白血病症状，后有一名患病儿童死亡。 　　至此，美国FDA开始意识到基因治疗可能具有潜在的、长期的副作用。大量基因治疗临床试验被搁浅，人们对于基因治疗的期望也跌入谷底。 　　基因载入不可控，一不小心搞破坏 　　其实，基因治疗产生副作用的“罪魁祸首”就是输送治疗基因到达致病靶点的载体。 　　基因本身是无法自己进入到细胞体内的，必须依靠一定的载体才行，而病毒就是最好的选择，因为病毒可以侵入人体。 　　理想的基因治疗应该能根据病变的性质和严重程度的不同，调控治疗基因在适当的组织器官内和以适当的水平或方式表达。可是，目前，科学家还不具备这样的掌控力。 　　聂凌虎说，病毒插入染色体后的位置是随机的，谁也无法保证它不会突然触碰到某些癌基因，治病不成，反把它们给激活了。 　　“因为癌基因被激活的原理之一就是外源DNA插入过程中破坏了其本身的结构。”复旦大学生命科学学院教授李瑶解释。 　　而让李瑶始终不看好基因治疗的，还在于肿瘤疾病几乎都是多基因疾病，致病机制非常复杂。 　　在肿瘤领域，p53被视为最有分量的抑癌基因，50%以上的肿瘤疾病都与这个基因的功能缺失有关。2004年，深圳赛百诺基因技术有限公司推出了p53 抗癌注射液(又名“今又生”)，由我国SFDA批准上市，它也成为了全世界第一个正式用于临床基因治疗的药物。 　　但聂凌虎告诉记者，此后，因其疗效得不到业内的一致认可，开发者又陷入专利和股权官司，“今又生”并没有获得预想的口碑和经济收益。 　　“p53的重要性毋庸置疑，但癌症并不是一股只有单个决口的洪流，一旦发病就是诸多关口一齐崩溃，拦得住p53，也很难拦住所有。”他表示。 　　推进基因治疗，攻克“载体”难题是关键 　　目前，在基因治疗领域，学界主要攻克的对象就是载体，通过改造使其提高安全性和效率。其中，非病毒载体就是一种新的研究方向。 　　非病毒载体最初在基因治疗临床试验中的使用率很低，但它的生物安全性显然要高于病毒载体。随着脂质体、多聚物，以及它们的复合物等载体的出现，结合电脉冲、超声等技术，一定程度上可以提高导入效率和靶向性。因此，聂凌虎认为，很难说，现在的小众产品未来就不会超越主流的病毒载体。 　　而目前被认为最为理想的是一种被称为腺相关病毒(AAV)的载体，它没有毒性，不致病，宿主范围广，稳定性好。 　　美国费城儿童医院和霍华德休斯医学研究所以及宾夕法尼亚大学联合组成的一个研究小组已经在12名年龄介于8岁到44岁之间的利伯氏先天性黑内障(LCA)病人身上，使用了以这种无毒性小病毒为载体的基因疗法。 　　研究人员将正常的基因RPE65植入眼部，在眼球后面产生感光色素，取代了那些因病丧失的色素，从而恢复眼部的光敏性。尽管该疗法并没有让所有病人恢复正常视力，但是，有一半的人重见了光明。 　　不过，据聂凌虎介绍，国外还存在一种新的思路，那就是通过移植基因来改良造血干细胞。造血干细胞属于骨髓细胞，它可以产生血液和免疫系统中所有的细胞，被改良造血干细胞可以使宿主产生新的免疫系统，从而让肿瘤消失，这与直接移植造血干细胞的效果相似。同时，造血干细胞是悬浮的，即使是病毒载体进入，在整个循环系统里面，它们也能相对均匀地接触这些悬浮的细胞，避免冲撞到“要命”的细胞而产生副作用。 　　美国印第安纳州大学医学院研究人员在动物实验中就用通过改良的慢病毒载体将抗黑色素瘤T细胞受体基因插入到小鼠的造血干细胞中，并最终完全消除了肿瘤。 　　“基因治疗的突破也许会从造血干细胞开始。”他认为。 　　基因诊断更成熟，治疗主要靠引导 　　从开始的盲目乐观与热情到意识到副作用时的失望与怀疑，对于基因治疗，人们正在回归理性。正如李瑶说的，基因治疗的确有一定价值，尤其在一些单基因遗传病以及某些肿瘤疾病上，但它并不是万能的，在当前的认识和技术水平下，大多还在Ⅰ/Ⅱ期临床试验阶段，距离应用还差得很远。 　　不过，专家们一致认为，相较于基因治疗，基因诊断技术则要现实和成熟许多。据美国国家疾病控制中心基因检测部公开的数据显示，目前已存在1000多种疾病的基因诊断技术。 　　在那些已知致病基因的疾病诊断中，可以通过个人DNA的检测，观察是否存在染色体异常、对应基因有突变，或者基因表达程度问题，从而判断疾病是否发生。 　　目前应用非常广泛的应该是对新生儿单基因遗传病以及染色体异常的筛选，比如地中海贫血、唐氏综合症、色盲等等。 　　此外，对于成年人来说，还有例如线粒体基因突变糖尿病、镰刀型贫血症、老年性痴呆等等，当然还有人们熟悉的一些癌症，比如结肠癌、乳腺癌等等。 　　而在聂凌虎看来，乳腺癌的基因诊断和治疗模式是当前个体化基因医疗的一个理想模式。 　　BRCA1和BRCA2被称为是乳腺癌的易感基因，一个女性如果发现携带这种基因，在70岁以前她有65%的几率患乳腺癌，BRCA1和BRCA2基因检测在发达国家作为一项预防乳腺癌的手段早已进行。有意思的是，它们虽然“凶猛”，BRCA1突变者对化疗的临床反应率为100%，可以说非常敏感，化疗的治愈效果自然很好。 　　“这种模式，即通过基因诊断先使疾病层层分型，再针对每种类型进行对应的引导治疗。”聂凌虎坦言，单指基因治疗，目前在临床应用上也只能做到引导用药、治疗。

绿茶中的表没食子儿茶素没食子酸酯 (EGCG) 可诱导癌细胞凋亡，但其潜在的分子机制仍知之甚少。 近期，伦斯勒理工学院王春雨团队（中国农业大学为第一单位，赵婧为该文章的第一作者）在Nature Communications 在线发表题为“EGCG binds intrinsically disordered N-terminal domain of p53 and disrupts p53-MDM2 interaction”的研究论文，该研究使用 SPR 和 NMR，报告了 EGCG 与肿瘤抑制因子 p53 之间的直接相互作用（KD = 1.6 ± 1.4 μM），其中无序的 N 末端结构域（NTD）被确定为主要结合位点（KD = 4 ± 2μM）。 大规模原子模拟（100 μs）、SAXS 和 AUC 表明 EGCG-NTD 相互作用是动态的，EGCG 导致出现紧凑束缚构象的亚群。EGCG-p53 相互作用破坏了 p53 与其调节性 E3 连接酶 MDM2 的相互作用，并在体外泛素化测定中抑制了 MDM2 对 p53 的泛素化，可能稳定了 p53 的抗肿瘤活性。 总之，该研究工作提供了对 EGCG 抗癌活性机制的见解，并通过与小分子的动态相互作用将 p53 NTD 确定为癌症药物发现的靶标。 近年来，以饮食为基础的癌症预防和治疗受到了相当大的关注。绿茶是一种世界范围内流行的饮料，据报道对各种类型的癌症具有抑制作用，例如乳腺癌、肺癌、前列腺癌和结肠癌。绿茶对癌症的大多数化学预防作用归因于多酚化合物，其中表没食子儿茶素-3-没食子酸酯（EGCG）是最重要的。EGCG占绿茶中儿茶素的50-80%。一杯冲泡的绿茶 (240 mL) 中含有 200–300 mg 的 EGCG。通过喝杯绿茶或服用 EGCG 片剂，可以达到 0.1–1 μM EGCG 的血清浓度。EGCG 的抗癌作用已在流行病学、细胞培养和动物研究以及临床试验中得到证实。 Nakachi 和 Imai 进行的一项为期 10 年的前瞻性研究报告说，与每天饮用 3 杯以下绿茶的人相比，每天饮用超过 10 杯绿茶的人患癌症的风险降低。最近，Shin 等人在韩国的一项随机临床试验中发现，绿茶提取物可将结直肠腺瘤的复发率降低 44.2%。在体外，EGCG 被证明可促进多种人类癌细胞系的细胞生长停滞并诱导细胞凋亡，包括前列腺癌细胞、表皮样癌细胞、膀胱癌细胞和结肠癌细胞。EGCG 以相似的亲和力和结合位点结合全长 p53 和 NTD，由 SPR 和 STD NMR 确定（图源自Nature Communications ） 在小鼠体内，口服绿茶或静脉注射纯化的 EGCG 可抑制血管生成并抑制实体瘤的生长。在分子水平上，EGCG 已被证明与癌症相关蛋白相互作用，例如葡萄糖调节蛋白 78 (GRP78) 和 Ras-GTP 酶激活蛋白 SH3 结构域结合蛋白 1 (G3BP1)，具有大约 μM 的亲和力。 在 EGCG 诱导的细胞凋亡和细胞生长停滞中，发现 p53 起重要作用。p53，通常被称为“基因组的守护者”，是一种重要的肿瘤抑制因子，在超过 50% 的人类癌症中发生突变。p53 促进细胞周期停滞或细胞凋亡，作为对细胞应激刺激的反应，例如氧化应激、癌基因激活和 DNA 损伤。作为转录因子，p53 受到严格调控，半衰期短。p53 蛋白在健康哺乳动物细胞中通常通过连续泛素化和随后的降解维持在低水平。 在细胞应激下，p53 的泛素化被抑制，p53 被稳定。然后 p53 在细胞核中积累并开启靶基因的表达，从而触发细胞周期停滞、细胞凋亡和 DNA 修复过程。除了作为转录因子，p53 还可以转移到细胞质或线粒体。p53 直接与抗凋亡蛋白如 Bax 和 Bcl2 相互作用以诱导细胞凋亡，并且还参与 EGCG 的抗衰老作用。 全长 p53 由 N 末端结构域 (NTD)、DNA 结合结构域 (DBD)、四聚结构域 (TET) 和 C 末端调节结构域 (REG) 组成。NTD进一步分为两个转录激活域（TAD1和TAD2）和一个富含脯氨酸的域（PRD）。NTD 是一种本质上无序的蛋白质 (IDP)，并与许多蛋白质相互作用，充当细胞信号传导的枢纽。NTD 不仅是反式激活所必需的，而且还与 MDM2 结合以介导 p53 的泛素化和降解。EGCG 通过与 p53 的 N 端结合来破坏 p53-MDM2 的相互作用（图源自Nature Communications ） 独立于泛素化，MDM2 还通过阻止一般转录因子与 NTD 结合来抑制转录。EGCG 对人类癌细胞的凋亡作用与其干扰 MDM2 介导的 p53 泛素化有关。据报道，EGCG 还可以稳定 p53，增加关键丝氨酸残基的磷酸化。在最近的一项研究中，EGCG 从 2295 种植物化学物质库中被鉴定为 p53-MDM2 相互作用的抑制剂。然而，EGCG 如何破坏 MDM2-p53 相互作用的分子机制尚不清楚。 在这项工作中，证明了 EGCG 和 p53 之间的直接结合，由 p53 的 NTD 介导。该研究表明 EGCG-p53 相互作用破坏了 p53 与 MDM2 的相互作用并抑制 p53 的泛素化，可能稳定 p53 的抗肿瘤活性，为 EGCG 的抗癌作用提供结构机制。 参考消息：https://www.nature.com/articles/s41467-021-21258-5

临床上治疗疾病常用的方法是手术，化学药物，离子照射，植物药物。而现代医学理论和技术的发展，逐渐把细胞疗法引入了临床。 　　细胞疗法是以功能性细胞为主体的治疗方法。细胞治疗可以作为一种独立的治疗方法，也可以与上述常规的治疗方法相结合。近些年细胞治疗在遗传病、癌症、组织损伤、糖尿病等疾病的治疗上显示出越来越高的应用价值。 　　近期，有关细胞治疗的消息可谓&ldquo 你方唱罢我登场&rdquo &mdash &mdash 备受市场瞩目的干细胞产业政策落地在即，基因测序和细胞免疫两大产业新宠又接连抢占医药板块&ldquo 头条&rdquo 。事实上，细胞治疗不仅正受到产业资本的追捧，更吸引了上市公司纷纷铺路掘金。 　　业内人士指出，我国的细胞治疗产业正在加速推进，在政策、技术的双重突破下，细胞疗法的相关上市公司有望迎来进一步的增长。据研究机构 Global Business Insight 所作的估计，2012年整个细胞疗法市场规模达到27亿美元，而2014年将达到51亿美元，保持30%的年复合增长率，细胞疗法市场前景广阔。 　　在A股市场中，目前涉足细胞治疗的上市公司有十余家，记者分析梳理后，为投资者挖掘出最具潜力的六家公司： 　　加码干细胞产业：中原协和 冠昊生物 　　作为细胞治疗领域的&ldquo 排头兵&rdquo ，干细胞技术早在2009年便被归入&ldquo 第三类医疗技术&rdquo ，若要用于临床治疗，须经卫生部(现卫计委)审批。去年3月，《干细胞制剂质量控制和临床前研究指导原则(试行)》等三个政策文件草案亮相，为这一朝阳产业注入一剂&ldquo 强心剂&rdquo 。 　　而目前，三大政策性文件的正式落地已近在眼前，此前有业内人士透露：&ldquo 6月底应该是个中轴线，专家评审会已经召开过两轮，最新一轮在今年的5月5日已经开完，并且6月底将召开部长级会议，会后，干细胞政策将上报国家有关部门，该政策的落地应该很快会有进展。&rdquo www.southmoney.com 　　从发展趋势来看，干细胞技术将为心血管性疾病、糖尿病、早老性痴呆症、帕金森病和骨髓受损患者带来希望。以干细胞治疗为核心的再生医学，将成为继药物治疗、手术治疗后的另一种疾病治疗途径，从而将会成为新医学革命的核心。目前我国在干细胞领域的研究技术基本与世界前沿技术同步。国内涉及干细胞的企业以中源协和最为典型。 　　中源协和主营脐带血和脐带储存等干细胞前沿业务，在主业干细胞存储方面，公司于2012年收购的和泽生物已经在全国布局脐带血库渠道。尽管受限政策和市场竞争，公司2012年及2013年业绩有所下滑，但公司仍不断加码干细胞业务。今年4月份，中源协和对主营干细胞存储业务进行大幅提价，并在江苏贵州两省成立干细胞库 5月份收购控股子公司协和干细胞公司33%股权，该子公司拥有目前世界上规模最大的天津脐带血造血干细胞库。 　　据悉，今年中源协和将重点布局&ldquo 干细胞存储、干细胞药物、基因检测、体外诊断、干细胞美容、专科医院&rdquo 六大业务版图。谈及干细胞存储的主业，董事长李德福此前接受采访时表示：&ldquo 北京的脐带血库去年的利润为3亿，山东的也有1.2亿，中源协和的利润水平与之相比很落后，我们多年来做了大量的产业布局投入，未来提升的空间很大。&rdquo 　　干细胞的产业格局向好，也为其迎来新的强势逐鹿者。最新的入场者则是是冠昊生物，公司于7月9日公告，公司与北京大学、广东知光在广州共同发起组建北大冠昊干细胞与再生医学产业研究院，旨在建立一个世界领先的干细胞与再生医学研究和产业化转化平台。 　　据了解，冠昊生物是一家专业从事再生医学材料及再生型医用植入器械研发、生产及销售的高科技企业，此次携手北大研究部将为公司在干细胞研究领域提供有力的技术支持。业内人士指出，公司从去年引进ACI技术，建立细胞培养实验室和技术平台，到今年和鑫品生医在免疫细胞储存领域进行合作，再到与北大在干细胞研究领域进行合作，可以看到公司在细胞治疗方面稳扎稳打，进展步伐有加速之势，值得持续关注。 　　有券商分析师认为，干细胞技术堪称再生医学中的&ldquo 圣杯&rdquo ，未来市场应用前景无限广阔。 　　掘金基因测序：达安基因 千山药机 　　在干细胞产业政策还未落地之时，基因测序已抢占各大头版&ldquo 头条&rdquo 。今年4月9日，紫鑫药业基因测序仪项目取得突破性进展，由此打响基因测序产业发令枪，A股市场已&ldquo 先知先觉&rdquo 迈入基因测序领域的达安基因、千山药机、科华生物等上市公司股价纷纷飞涨。 　　7月2日，国家食品药品监督管理总局经审查，首次批准注册了第二代基因测序诊断产品，其中包括基因检测仪、检测试剂盒等。该批产品可通过对孕周12周以上的高危孕妇外周血血浆中的游离基因片段进行基因测序，对胎儿染色体非整倍体疾病进行无创产前检查和辅助诊断。基因检测在时隔5个月后的放行为华大基因、达安基因等率先布局的公司打开空间。 　　据了解，此次食药总局批准的两款第二代基因测序试剂盒，均为华大基因旗下产品。对此，方正证券医药研究员刘亚明表示，在lllumina公司等占据全球70%以上基因测序仪器的背景下，华大基因二代基因测序试剂盒的获批意味着国内企业将在测速试剂上获得一定的机会。 　　除华大基因外，A股上市公司达安基因通过持股42.5%的子公司广州立菲达安涉足第一代基因测序领域，而达安基因另一持股17.14%的子公司广州爱健生物则主要涉足第二代基因测序。目前基因测序业务从产业链来看分为仪器、试剂、服务三大块，在仪器和试剂多被外企垄断供应的背景下，服务端成为国内企业涉足的主要切入点。研究员分析认为，达安基因将从代理国外仪器、发展试剂、独立医学实验室提供服务三大方面切入，很好的符合了行业发展的规律，看好公司在这一业务领域的拓展。 　　随着技术推动成本降低，基因测序带来的商业化推广前景不容小觑。市场人士认为，一代测序技术很成熟，但针对的基因片段很少，所以市场并不大。二代测序基因片段多，速度快，属于大数据，未来是测序的发展方向。未来会向国家申报示范点，包括无创产筛、肿瘤、遗传病等。目前从技术成熟度来看，二代测序技术更具实用性，三四代技术仍在研发中。达安基因在一代、二代测序技术在全面布局，也为公司未来发展蕴藏了巨大的商业化空间。 　　另不得不提的是，千山药机也通过控股子公司宏灏基因直接切入基因芯片技术，6月下旬，千山药机还计划继续收购宏灏基因27.16%股权，以使持股比例增至79.73%。据悉，宏灏基因目前拥有&ldquo 药物基因组学应用技术&rdquo 和&ldquo 基因芯片研制技术&rdquo 两大核心技术，同时已经成功研发了针对高血压、恶性肿瘤、糖尿病、神经系统疾病、器官移植差异性检测共5类个体化药物治疗基因检测芯片，并正在研发消化性溃疡、高血脂症、冠心病、免疫性疾病等个体化药物治疗基因检测芯片。 　　千山药机表示，基因检测行业准入门槛高，而宏灏基因已获得该行业的准入证&mdash &mdash 国家食品药品监督管理局颁发的检测试剂盒(基因芯片法)《医疗器械注册证》，以及国家卫计委的服务准入许可。 　　此次收购同样得到市场的高度认可，自千山药机4月4日复牌，公司股价在A股市场整体孱弱且热点寥寥的背景下连续暴涨，最高涨幅达到127.59%。随着市场对于基因测序概念的热捧，宏灏基因也身价暴涨。6月底，千山药机为进一步抢占市场先机，不惜溢价80%加码宏灏基因27.16%股权。 　　分析人士指出，上市公司密集布局基因测序行业，主要原因就在该行业前景空间广阔。数据显示，随着基因测序费用的下降，以及人们对个性化医疗的关注，2013年全球基因测序分析的市场规模达26亿美元，而2018年有望达到43亿美元。据不完全统计，2013年我国在仪器和试剂上的投入超过了20亿元。由此，国内企业有望在试剂和服务业务中分得更多市场机会。 　　另值得关注的是，基因测序应用前景巨大。对于重大疾病的早期预防(体检)、用药指导、药物筛选以及其它农业、食品等非医学用途均具有重大意义，但目前仅仅局限于产前筛查(唐氏筛查)，市场规模约10亿元左右，主要集中在三甲以上医院妇产科使用。 　　押宝细胞免疫：海欣股份 中珠控股 　　基因测序的投资余热尤存，细胞免疫作为细胞疗法的&ldquo 新秀&rdquo 迅速接棒成为医疗板块新的投资热点。 　　据了解，有&ldquo 活着的药物&rdquo 之称的细胞免疫疗法，在近期受到了世界范围的广泛关注。近日，美国医药巨头辉瑞公司宣布与法国生物科技公司Cellectis签署了一项联合研发癌症免疫治疗药物的协议，辉瑞先期支付Cellectis公司8000万美元的研发费用，从而获得Cellectis公司未来肿瘤免疫疗法的知识产权。在我国第二届结直肠癌外科经验交流研讨会上，采用免疫疗法治疗结肠癌技术也获得新突破。种种迹象均表明细胞免疫疗法将成为人类对抗癌症的新突破点。 　　如此可观的应用前景较早就吸引上市公司&ldquo 烧钱&rdquo 布局。海欣股份算得上A股市场上布局细胞免疫的先行者。据悉，由公司全资子公司持股51%的海欣生物与上海第二军医大学合作研发的国家一类新药&ldquo 抗原致敏的人树突状细胞(APDC)&rdquo 可用于治疗直肠癌，是我国首个自主研发获得国家食品药品监督管理局(SFDA)正式批准、针对晚期大肠癌APDC治疗性疫苗。据介绍，这项研究突出的特点是，采用化疗去除部分免疫抑制因素，利用抗原致敏的树突状细胞激发肿瘤特异性免疫，从而杀伤肿瘤细胞，已取得了较好的临床疗效，是目前最为有效的肿瘤免疫疗法之一。 　　海欣股份董秘何莉莉近日在接受媒体采访时表示，目前APDC的Ⅲ期临床还没开始入组病例，目前在建用于疫苗制备的临床试验基地，基地建造完成后才可以开始做临床。此外，由于是跨行投资医药，公司管理层对APDC项目比较谨慎，可能进度较慢。 　　但有医药行业研究员则看好公司称：&ldquo 不管是背景实力，还是研发进度，海欣股份都在行业内领先。值得市场期待。&rdquo 　　与海欣股份类似，较早布局细胞免疫的还有中珠控股。中珠控股对细胞免疫的关注度则始于2012年，控股子公司湖北潜江制药与美国TNI生物公司合作的治疗血液、骨髓造血系统癌症及癌症患者免疫力恢复抗癌药物&ldquo 中珠1018&rdquo 项目。 　　今年3月中珠控股公告，湖北潜江制药与美国TNI签署《合作补充协议》。美国TNI公司&ldquo 中珠1018&rdquo 用于治疗胰腺癌已进行Ⅰ、Ⅱ期临床试验，同时审定&ldquo 中珠1018&rdquo 在美国进行Ⅲ期临床试验。潜江制药与美国TNI公司双方确认：立即启动&ldquo 中珠1018&rdquo 在中国的新药申报基础性实验、临床试验等工作。公司日前透露，该药品目前在美国已完成二期临床试验，尚未进行三期临床，国内还尚未申报临床。 　　值得一提的是，近期细胞免疫的又迎来新的市场玩家，开能环保1亿元跨界进军细胞免疫领域引来市场围观。公司拟投建免疫细胞储存项目，预计到2020年，项目可实现营收8亿元。消息一出再度点燃市场对细胞免疫的热情。业内人士指出，尽管已有多家上市公司布局细胞免疫，但从核心技术、研发实力及市场前景来看，中珠控股和海欣股份的免疫疗法都已完成了II期临床试验，无疑将在未来市场竞争中抢得先机。 　　有券商研究员分析认为，免疫治疗产品有望成为肿瘤治疗领域的下一座金矿。临床实验结果显示了肿瘤免疫治疗的良好应用前景：利用人体自身的免疫系统治疗肿瘤，即肿瘤免疫治疗，已成为国际药企的研发热点。肿瘤免疫治疗主要包括：非特异性免疫刺激、免疫检验点单克隆抗体、过继T细胞疗法、肿瘤疫苗等方法。肿瘤的免疫治疗方法有望治疗60%以上肿瘤种类，有望带来250亿美元以上的市场机遇，或是肿瘤治疗领域的下一座金矿。 　　继智能穿戴走进医疗保健领域，大数据开启移动医疗之后，细胞治疗&ldquo 三部曲&rdquo 所呈现的商机有望掀起新一波医药科技的投资浪潮。

2019年，上海交通大学丁显廷教授和林关宁教授团队联合在Genome Biology上发表了题为“A Comparison Framework and Guideline of Clustering Methods for Mass Cytometry Data”的文章。 该文章从准确性（precision）、一致性（coherence）和稳定性（stability）三个层面由浅入深地阐明了不同单细胞质谱流式技术（CyTOF）细胞族群分析方法的优劣及其适用场景。这是国际一线杂志第一次报道中国大陆学者在单细胞质谱流式技术数据标准化和分析方法学方面的工作。相比传统荧光标记的流式细胞术，CyTOF技术采用金属同位素标记抗体，避免了荧光重叠和自荧光消除的问题，可在单细胞水平同时测量数百万细胞中近百种蛋白质的表达量。这种同时获取高维度蛋白质的超强能力使得CyTOF技术在药物优化、疫苗开发和疾病标记发现方面具有重要的应用价值。然而，迄今为止CyTOF技术的数据标准化、样本和数据的质量控制、分析方法学，主要还是基于欧美学者提出的Accense，PhenoGraph和Xshift等分析方法。虽然这些分析方法已被广泛应用于不同的领域和临床研究，但是很多研究者对于采用哪个方法能更好地分析个体化的数据仍然存在疑惑。在这篇文章中，研究人员在三类异源（骨髓细胞、肌肉组织、结肠组织）6个单细胞组学的数据集上对目前经典的无监督和半监督细胞分群方法进行了基准分析和深度比较。在准确性（precision）分析上，根据四种内部评价指标（Accuracy，F-measure， NMI和ARI）讨论了不同方法对细胞进行分群的准确性；在一致性（coherence）分析上，利用三种外部评价指标（DB，CH和XB）探讨了细胞分群方法揭示细胞数据内部本质结构的能力；在稳定性（stability）分析方面，研究了随细胞采样数量变化，不同方法的准确性和识别出的细胞亚群数量的鲁棒性。此外，这篇文章还讨论了分群方法的分群分辨率，发现PhenoGraph和Xshifit能够识别出更细粒度的亚群（亚群数量偏多），而DEPECHE倾向于识别粗粒度的亚群（亚群数量偏少）。图1 CyTOF数据细胞分群方法的选择决策树综合上述框架的分析结果，这篇文章为单细胞质谱流式分析领域的研究者，特别是初学者以及没有生物信息学基础的研究者，提供了细胞分群方法的选择决策树。图2 聚类方法的稳定性分析上海交通大学生物医学工程学院个性化医学研究院是中国最早建立起单细胞质谱流式技术的单位之一，并已初步实现技术向临床应用的转化，先后利用单细胞痕量蛋白分析技术完成了寄生虫耐药、银屑病、结肠癌、肺结核方面的相关临床应用研究。刘晓博士、宋炜宸博士生是论文的第一作者。丁显廷教授和林关宁教授是论文的通讯作者。相关研究得到国际人类表型组计划、国家传染病重大专项、上海市高峰高原学科建设计划、国家自然科学基金等项目的支持。

基于免疫检查点抑制剂（ICIs）的免疫治疗正在成为一种革命性的肿瘤治疗方案，仅适用于一小部分癌症患者。ICIs的临床反应主要依赖于肿瘤组织中浸润的效应T淋巴细胞（CTL）识别并杀死肿瘤细胞。然而，肿瘤组织中CTL浸润较为有限，且复杂的瘤内物理屏障严重阻碍CTL的浸润，削弱了ICIs的治疗效果。因此，如何重塑肿瘤内物理屏障以增强CTL的浸润成为提高ICIs介导的免疫治疗迫切需要解决的难题。　　1月29日，中国科学院上海药物所研究员张志文、李亚平，以及沈阳药科大学教授王思玲团队合作完成的最新研究成果，以Bioinspired lipoproteins of furoxans-oxaliplatin remodels physical barriers in tumor to potentiate T-cell infiltration为题，在线发表在《先进材料》（Advanced Materials）上。该研究提出并证实利用仿生脂蛋白系统高效递送一氧化氮（NO）供体-奥沙利铂前药，通过重塑肿瘤物理屏障促进CTL瘤内浸润、增强ICIs免疫治疗的新策略。 　　对乳腺癌及结肠癌的临床样本检测发现，肿瘤部位广泛存在各种细胞外基质组分但CD8+ T浸润严重缺乏。基于此，科研团队设计合成了一种细胞内还原响应的NO供体-奥沙利铂前药（FO），构建高效靶向瘤内各种基质细胞的仿生脂蛋白系统（S-LFO）。研究显示，S-LFO能够在肿瘤部位高效蓄积、渗透进入肿瘤深部区域，并可到达瘤内肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）、肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）和血管内皮细胞（ECs）等基质细胞。S-LFO处理后能够显著促进肿瘤血管正常化、灌注能力和血管密度，降低TAMs和CAFs的比例，清除Collagen、Fibronectin和chondroitin sulfate等主要细胞外基质成分，为促进CTL的瘤内浸润铺平了道路。进一步研究发现，S-LFO能够显著增加肿瘤部位CD3+CD8+ T细胞以及表达IFN-γ、Granzyme B亚型的比例，与对照组相比分别提高2.96、5.02和8.65倍，并显著促进CD8+ T细胞向瘤内4T1-GFP癌细胞区域的浸润和扩散能力，进而在胰腺癌PANC02、乳腺癌4T1和结直肠癌CT26等肿瘤模型中，与aPD-L1合用显著增强了抑制肿瘤生长和延长存活期的疗效。该策略为重塑肿瘤基质屏障提高CTL浸润增强ICIs的免疫治疗效果提供了新方法。　　　　　　　　　　研究工作得到国家自然科学基金、山东省自然科学基金和复旦-SIMM联合研究基金等的资助。　　论文链接

肿瘤浸润淋巴细胞（Tumour-infiltrating lymphocytes, TIL）具有天然的肿瘤特异性和抗原多样性，因此具有良好的实体肿瘤杀伤能力，其疗效依赖于分选得到的TIL细胞的高效恢复和扩增能力。然而，肿瘤中TIL细胞稀少、有效分离困难，限制了TIL疗法的进一步优化。　　近期，来自西北大学和多伦多大学的研究团队基于微流控技术和免疫磁珠技术研发了新型高通量细胞分选方法，实现TIL的高效识别与分选。研究成果发表于《Nature Biomedical Engineering》，标题为：Efficient recovery of potent tumour-infiltrating lymphocytes through quantitative immunomagnetic cell sorting。研究人员设计了MATIC （magnetic affinity targeting of infiltrating cells）的细胞分选方式，将微流控设备夹在永磁体中间，通过平衡磁力和流体拖拽力，对标记了磁性纳米颗粒的TIL细胞进行分选，实现了每小时处理32亿细胞的高通量，以及90%的捕获效率和95%的分选纯度。与常规细胞分选方法相比，该免疫磁性细胞分选方法可恢复多达30倍数量的TIL细胞，高数量和多活性的TIL细胞加速了TIL细胞扩增，增强了抗肿瘤效果。该分选方法还可识别和分选细胞亚群，在小鼠结肠癌细胞（MC-38）模型中，研究人员基于膜外三磷酸腺苷二磷酸水解酶-1（CD39）表达程度，对TIL细胞进行了进一步的分选，研究证明TIL细胞中CD39中等表达亚群具有最佳的肿瘤治疗效果。　　研究为增强TIL疗法的治疗效果提供了新的方法和思路，但是否普遍存在TIL细胞中CD39中等表达亚群具有更高抗肿瘤效果的现象，还需在更多模型和样本中深入验证。 　　注：此研究成果摘自《Nature Biomedical Engineering》杂志，文章内容不代表本网站观点和立场，仅供参考。　　原文链接：https://doi.org/10.1038/s41551-021-00820-y

结直肠癌的早期诊断为癌症患者提供了最好的预后。现在，基于中红外显微镜的无标记方法已被开发用于快速诊断这种常见的癌症。　　用于检测癌症的传统诊断方法，对最常见的肿瘤类型癌症，结肠直肠癌或肠癌之一的检测是有效的，而红外成像则为这类癌症的鉴定又提供了进一步的的手段。德国鲁尔大学波鸿分校(Ruhr-Universität Bochum)的研究人员已经使用红外显微镜和量子级联激光器来分析常规临床过程中采集的组织标本，进行结直肠癌诊断。 FTIR(傅里叶变换红外)显微镜以前没有被医院采用为诊断工具，因为分析时间太长。然而，该团队正在利用新的激光技术来加速这一过程，将分析时间从一天缩短到几分钟。　　该团队现在还展示了如何结合生物信息图像分析，红外显微镜执行癌症组织的无标签分类，并且可以完全自动化。 Klaus Gerwert，Angela Kallenbach-Thieltges，FrederikGroßerüschkamp，ClausKüpper等团队及其同事在“科学报告(journal Scientific Reports)”杂志上发表了详细信息。　　在以前的研究中，研究人员已经证明了FTIR显微镜结合生物信息图像分析的强大实力。原则证明是可行的，并表明组织分类是可能的。与常规和快速临床诊断测试(大约需要20分钟时间)的主要区别在于，FTIR成像需要一整天的时间。现在，研究人员已经大大简化了测量设置，并通过量子级联激光技术取代了FT技术。换句话说，他们用一束精确的激光束取代了一个发出漫射光的弱光灯泡。　　该团队与鲁尔大学病理学研究所合作，由Andrea Tannapfel领导，使用红外成像技术测试120个患有结肠直肠癌患者的组织样本。该分析基于团队开发的内部算法，该算法用于在硅片上对组织样本的红外图像进行着色。与传统的组织病理学分析相比，结果精确度达到97%。 “因此我们将测量周期缩短了160倍，”Frederik Großerüschkamp说。　　为进行实验比对，使用了两种不同的设备进行测量，并且由多个用户进行分析。结果保持不变。 “该方法现在非常快速，可靠，不依赖于特定的设备或特定用户，”Kallenbach-Thieltges解释说。 “这为将直接从病人身上取得的组织样本进行自动分类开辟了新的途径，”她补充道。　　在未来的工作中，团队希望将红外成像方法纳入临床工作流程。 Tannapfel表示：“自动图像分析可能作为一种节省时间的诊断工具进行部署，甚至可能在原位使用。” Gerwert补充说：“研究结果带来了希望，高度精确的治疗是可以实现的，可以针对每位患者个体化进行个性化处理，因此最终将证明比传统方法更成功。”　　原文请查阅：　　Label free: Infrared cancer diagnosis　　SpectroscopyNOW.com　　Channels: Infrared Spectroscopy　　Published: Jun 1, 2018　　Author: David Bradley符斌供稿

p 　　2017年2月，中国肿瘤驱动基因分析联盟(CAGC)宣布，它已经与Illumina签署了一项协议，在起草关于癌症患者的护理中常规使用新一代测序(NGS)技术的指南时，帮助中国的非营利组织为其提供证据支持。 /p p 　　CAGC的倡议描述了一个分两阶段、对六种类型的癌症实现全面遗传分析的方法，这六种癌症包括肺癌、肝癌、结肠癌、胃癌、乳腺癌和白血病。第一阶段的目标是为NGS的应用提供建议，从而指导肿瘤学的临床决策。第二阶段的目标是启动多中心的临床研究，以便生成解释数据库，将带有不同遗传变异的患者与现有疗法或临床试验相匹配。 /p p 　　“我们的目标是结合资源并利用成员机构的专业知识和技术能力，来指导对癌症管理的建议，”中国临床肿瘤学会理事长、广东省人民医院及广东省医学科学院副院长，广东省肺癌研究所所长吴一龙教授说。 “我们很高兴能与领先的肿瘤学家和研究中心合作，开发基因组学的最佳实践和标准，推进个性化精准医疗，努力改善患者的结果。” /p p 　　CAGC的目标包括成立一个委员会，旨在： /p p 　　制定临床NGS流程的技术标准和程序、共识及规范，内容包括样本处理、测序、分析和报告等关键步骤 /p p 　　通过广泛的覆盖多基因靶点的多臂临床试验研究建立证据我国各类肿瘤的精准诊疗方案 /p p 　　在上述证据基础上，提供指导癌症患者使用NGS技术的建议、体细胞遗传变异评估中的临床实用性、疾病不同阶段需要进行评估的基因变异的内容 /p p 　　为最大限度保证检测质量，提高NGS在中国的采用，提供培训、政策和监管审批的建议。 /p p 　　此外，全球基因测序的领先企业Illumina公司承诺提供边合成边测序(SBS)耗材以及TruSight& reg Tumor 170文库试剂盒，以支持中国队列研究中肿瘤驱动基因数据库的基因变异积累。 /p p 　　 strong 关于中国肿瘤驱动基因分析联盟(CAGC) /strong /p p 　　中国肿瘤驱动基因分析联盟(CAGC)是中国癌症研究领域领先机构之间的合作机制，包括中国临床肿瘤学会、中国胸部肿瘤协作组，以及各个重点领域的医学专家，旨在支持中国最大规模的非盈利组织生成癌症测序数据，为癌症患者常规护理中使用新一代测序(NGS)技术制定指南。 /p

发表在Nature杂志上的研究显示，在一种抑制免疫反应和阻碍癌症治疗的细胞中，脂肪酸转运蛋白2（FATP2）高水平表达。将肿瘤细胞从人和小鼠身上分离出来之后，研究人员还发现，FATP2能帮助制造产能脂质并将其运输入细胞。总的来说，这项研究指出FATP2恶意地重新改造身体常见的白细胞，而白细胞是在对抗感染方面起重要反应者的作用。当研究人员敲除一个与FATP2相关的基因时，他们发现一些癌症——淋巴瘤、肺癌、结肠癌和胰腺癌——的肿瘤在小鼠体内生长明显变慢。在2000年代中期内布拉斯加州的Concetta Dirusso发现，与一种破坏细胞复制的药物配合使用FATP2抑制剂Lipofermata同样有助于减缓甚至消除肿瘤。研究表明，在免疫抑制细胞中靶向FATP2可以阻止脂质的累积，减轻肿瘤的进展，而不会产生明显的副作用，研究小组说。“我认为主要的一点是，为什么这会引起一些兴奋，因为它不只针对一种癌症，”本研究的合作者和乔治霍姆斯大学生物化学教授DiRusso说。“能够针对不同癌症常见的一些细胞是非常需要的。”“它不能完全清除（肿瘤），但它只是计划的一部分。我们现在对联合治疗更感兴趣。它不是靶向一个目标，而是以多种方式进行靶向攻击，因为癌症是聪明的。癌症找到了绕过我们好药物的方法，这就是为什么这些药物的组合如此强大，而且，我们期望，更有效。”威斯塔研究所的Dmitry Gabrilovich及其同事几年前首次注意到实体肿瘤中FATP2的升高。他们的观察促使Gabrilovich联系了内布拉斯加州大学林肯分校主要研究脂肪分子如何穿过细胞膜的机制的生物化学家Paul Black。Black实验室对酵母的早期研究发现了一个基因片段和相关的蛋白质，它能激活脂肪酸并将其携带到细胞中，在细胞中，脂肪酸被代谢为能量或嵌入细胞膜中。这个蛋白质就是FATP2。“如果你的膜上有一个控制脂肪进入量的门，然后你开始启动这个门，它会影响下游的东西，” Black说。“如果一个癌细胞需要吃油脂，这样它就可以转移，真正成为一种严重的疾病，它必须向上调节这种蛋白质。所以这个门在所有这些代谢系统中扮演着非常关键的角色。”Black先前的研究也帮助确定了FATP2两种遗传变异体：一种是代谢的主要脂肪酸，另一种是跨细胞膜转运脂肪酸。这一重要的区别证明了DiRusso实验室的努力，该实验室筛选了超过100000个抗-FATP2的复合物，以筛选出可能有助于对抗肥胖和2型糖尿病的药物。药物Lipofermata基本上消除了组织培养中的脂肪积累，并将小鼠体内的脂质吸收率降低了60%以上，这使得Dirusso获得了该药物用于治疗代谢疾病的专利。所以当Gabrilovich联系到Black时，Black很快就和DiRusso联系上了。这两人最终为Gabrilovich提供他团队实验所需的生化方面的建议、样品和药物Lipofermata。“无论是癌症生物学还是糖尿病，或是在这个生物医学世界里你所追求的任何东西，你都不可能再自己单独去做了，”Black说。“很久以前，我们可以在某个地方做自己的事情，成为一个小筒仓。我们早期的一些机械工作就是这样做的，但现在的工作太复杂了。这是一个信息时代。我们还不知道完整的故事，但即将发布的数据将真正非常，非常迅速的推动这方面的进展。”

有投资者向中源协和(600645)提问， 请问中源维康试剂盒临床试验，截止目前进展如何?　　公司回答表示，投资者，您好。北京中源维康基因科技有限公司持续推进核酸质谱肺癌、结直肠癌靶向药筛查试剂盒临床报批工作。目前人循环肿瘤DNA多基因突变联合检测试剂盒于2020年通过注册检验后，完成入组样本近70%，进展顺利，该试剂盒核心技术于2021年获得发明专利授权 人6基因突变组织样本试剂盒于2021年4月19日取得注册检验合格报告 由中国医学科学院肿瘤医院牵头、北京市胸科医院、南京市鼓楼医院、河南省肿瘤医院4个临床中心均获得委员会批准和临床协议签署，并已获得人类遗传办公室审批，现已启动临床试验。　　中源协和公司主要业务包括“精准预防”领域的细胞检测制备及存储 “精准诊断”领域的体外诊断原料、体外诊断试剂和器械的研产销，生物基因、蛋白、抗体等科研试剂产品，以及基因检测服务 “精准治疗”领域的干细胞、免疫细胞临床应用的研发等 形成“精准医疗”产业链。公司主要产品和服务包括：(1)细胞检测制备和存储服务：包括脐带血造血干细胞、脐带间充质干细胞、胎盘亚全能干细胞、免疫细胞、脂肪干细胞及牙源干细胞的检测、制备与存储服务。(2)体外诊断业务：包括单克隆抗体及多克隆抗体产品等的体外诊断原料 以及Ⅰ类、Ⅱ类、 Ⅲ类体外诊断试剂和医疗器械的研发、生产、销售。覆盖了生化诊断、免疫诊断、分子诊断、POCT 等。(3)生物基因、蛋白、抗体，医药中间体、实验用综合剂的研发、生产、销售。(4)基因检测服务：包括针对孕期的无创产前基因检测 针对儿童及成人的安全用药指导基因检测、疾病遗传基因检测、疾病易感基因检测等。　　精准诊断板块，公司继续加大抗体和蛋白产品的研发，推出新产品，加大市场推广力度，美国科研市场抗体产品和蛋白产品增长较快，病理诊断方面，继续推动全自动免疫染色系统 UltraPATH 装机，报告期内新装机 47 台，促进业务实现快速增长。分子诊断方面，北京中源维康基因科技有限公司持续推进核酸质谱肺癌、结直肠癌靶向药筛查试剂盒临床报批工作。目前人循环肿瘤 DNA 多基因突变联合检测试剂盒于 2020 年通过注册检验后，完成入组样本近 70%，进展顺利，该试剂盒核心技术于 2021 年获得发明专利授权 人 6 基因突变组织样本试剂盒于 2021 年 4 月 19 日取得注册检验合格报告 由中国医学科学院肿瘤医院牵头、北京市胸科医院、南京市鼓楼医院、河南省肿瘤医院 4 个临床中心均获得伦理委员会批准和临床协议签署，并已完成人类遗传办公室审批，现已启动临床试验。

Jennifer Couzin-Frankel与两个孩子正在做游戏。和很多人一样，她希望在孩子成长过程中，通过基因检测在某种程度上保护家人的健康。图片来源：APRIL SAUL 　　Jennifer Couzin-Frankel是一名记者，不过《纽约时报》的文章标题却很少与她本人具有相关性，这正是今年秋天她对此流连许久的原因。这则报道的标题是&ldquo 对犹太女性研究显示与家族病史无关的癌症致病因子&rdquo ，文章刊登在9月5日的版面上。Frankel心神不安地继续往下阅读：&ldquo 研究人员周四发表的报告称，即便家族史上没有发病情况，德系犹太人后裔的女性罹患乳腺癌与子宫癌的发病率更高。&rdquo 　　在过去13年中，科学一直是Frankel的专业报道领域。其间，她曾在基因测试领域撰写了大量文章，而且与该领域最前沿的几十位专家有过交流。她曾记录过科研进展、伦理困境、实验挽救的生命以及它点燃的焦虑，但是她从未想过把镜头对准自己的DNA。 　　预料之外的计划 　　虽然事情有些突然，但却没必要逃避。Frankel的父母都是德系犹太人后裔。而据她本人了解，母亲的家族中并没有人曾患过乳腺癌或子宫癌。但是突然她想到了那篇文章中所说的基因变异，即BRCA1和BRCA2，可能来自于从未注意过的父亲家族，她父亲与叔叔以及3个堂亲中的两个男性的Y染色体都有问题。 　　她想起爷爷曾罹患前列腺癌，并在疾病最终扩散至骨骼后去世。而且，她的伯伯后来也得了这种病。BRCA基因突变会导致乳腺癌和子宫癌，反映在男性中就是前列腺癌。她一直都知道德系犹太人容易在这些基因上产生变异。但这也是她知道的全部。 　　她开始搜寻相关数据，结果并不是那么具有安慰性。通过谷歌引擎快速搜索&mdash &mdash 她后悔自己以前为什么没想到这样做&mdash &mdash 的结果显示，40个德系犹太人中就有1人存在BRCA基因变异，相对而言，一般人群中该基因突变在800人中仅有1人发生。 　　和几乎所有与癌症相关的基因一样，BRCA1和BRCA2最先在具有家族病史的患者中被发现。但是今年9月由耶路撒冷Shaare Zedek医学中心的医学遗传学家Ephrat Levy-Lahad带领的这项研究却认为，其他家庭如果存在同样的基因突变，也具有一样高的罹患相关癌症的风险。 　　该文章的其他几位作者，包括华盛顿大学遗传学家以及BRCA1突变基因的发现者Mary-Claire King均认为，无论是否存在家族史，所有的女性都应该了解她们是否存在危险性突变基因BRCA1和BRCA2。其他一些专家对此则不予认同。可能更具争议性的是在过去十年中，科学家曾筛查过数十个风险基因，但其中一些基因与癌症之间的联系非常弱。 　　或许Frankel可以就双方辩论的焦点写一篇科学报道，但问题涉及到她本人的健康以及486名携带BRCA基因突变的以色列女性，而且其中一半人没有家族病史却存在癌症高发率，这是她迫切需要完成的报道。 　　时间至关重要。Frankel今年38岁，而摘除携带BRCA基因突变的器官的建议年龄是40岁。她给两个孩子(分别已5岁和2岁)出生的费城郊区医院去了电话，向一位基因咨询师说了此事。她有家族病史，也认为BRCA测试值得做，而且医疗保险也可以覆盖她的检测。 　　为此，她做了预约，准备人生中首次进行癌症基因测试，这些测试不仅会测试BRCA基因，而且还涵盖更多不确定性的风险基因。 　　21个基因检测项 　　随着Frankel的脚步迈向医院癌症中心，自动门无声地打开了。一位留着棕色卷发的基因咨询师手里拿着带纸夹的笔记板微笑着走近她。咨询师取出一张纸，把它放在桌面上，上面是与乳腺癌和子宫癌相关的21个基因的名单。其中11项底色为粉色，旁边标注着&ldquo 高风险&rdquo 3项底色是紫色，属于&ldquo 中度风险&rdquo 其他7项是绿松石底色，用的是斜体字，旁边标注着&ldquo 新基因&rdquo 。 　　这是马里兰州盖瑟斯堡市GeneDx公司乳腺/子宫癌部门的测试标准，同样也是肿瘤学的相关测试标准，其中很多基因还会导致其他癌症。其中一个基因突变与胃癌的相关性达到40%~83%。如果检测结果呈阳性，会建议做胃切除手术。另一个基因TP53与女性癌症发病率的关联度接近100%，与男性癌症发病率相关性则为73%，与TP53基因变异相关的癌症包括脑癌和恶性肿瘤。 　　在表格列出的基因中，BRCA1与BRCA2两个基因无疑也位于易发癌症的基因家族之中。基因测试可以挽救生命：对BRCA基因携带器官进行的大量研究发现，那些进行过卵巢摘除手术的患者的子宫癌死亡风险会降低80%，而且乳腺癌死亡率可以降低50%。而预防性乳房切除手术可以使乳腺癌发病率至少降低95%。 　　纽约市斯隆凯特林癌症纪念中心临床基因服务处主管Kenneth Offit表示，几年前由于其他一些基因对健康的影响不确定，所以不鼓励测试，而&ldquo 现在已经可以提供这些基因的测试&rdquo 。由于更多风险性基因已被发现，基因测序的成本价格大幅下降，使得检测表中的DNA解码项目更多。 　　然而，这些基因对哪些人、在哪些年龄段的致癌风险更高却是个常规性的困扰问题。&ldquo 临床研究走在我们前头。&rdquo 明尼苏达州罗切斯特市梅奥诊所的BRCA与其他乳腺癌风险基因权威人士Fergus Couch说，&ldquo 测序技术变化得如此之快，我们几乎来不及对病人和医生提出的问题作出回答。&rdquo 　　2013年夏季，美国最高法院否决了利亚德基因公司对BRCA基因测序的专利申请，受此激励，GeneDx公司成立了乳腺/子宫癌基因检测部门。其他的一些公司，包括利亚德公司和Ambry基因公司以及学术医疗中心都成立了与一系列癌症相关联的数十个基因测序部门。&ldquo 我们在实打实地寻找可以为医生提供治疗方案的靶标。&rdquo GeneDx公司执行主任Sherri Bale说。 　　列有21项基因检测的表格放在Frankel和咨询师的中间，尽管咨询师并没有给出建议，她还是主动对所有的检测项目签了字。 　　不过，咨询师把她的注意力引向了一项紫色的中度风险的基因CHEK2，这个基因旁边的相关癌症清单很长：女性乳腺癌、男性乳腺癌、结肠癌、前列腺炎、甲状腺癌、肾癌、子宫癌。&ldquo CHEK2基因突变在德系犹太人中普遍吗?&rdquo 我问。&ldquo 不很普遍。&rdquo 咨询师回答说。但是Frankel的爷爷曾得过结肠癌。这让她再次陷入困扰。 　　带着困扰，她回了家。 　　知道总比不知道强 　　两天后，GeneDx公司仍然在解析Frankel的DNA。她与宾夕法尼亚大学乳腺癌基因研究专家Susan Domchek通了电话，讨论没有家族病史的癌症风险基因。Domchek主动提起了 CHEK2测验。&ldquo 我们不知道怎样把这个基因与照料患者相联系。&rdquo 谈到检测结果呈阳性的女性与家人，她抱怨说。 　　&ldquo 它与癌症发病相关率达到多少?&rdquo Frankel问道，并未提及自己正在进行CHEK2 检测。Domchek的回答是，大约200名美国人中有1人存在该基因突变，这让她松了一口气。 　　10月份一个星期二的早晨，Frankel的电话铃声响了。&ldquo 你的检测结果出来了。&rdquo 她的咨询师说，彼时距离上次见面过了19天。&ldquo 你想要知道哪些结果?&rdquo 咨询师问。 　　&ldquo 当然是致病性突变。&rdquo 她说。咨询师说了好消息：在此前她担心的3个基因中，均没有发现致病性突变。这让Frankel瞬间松了一口气。 　　&ldquo 您需要了解不确定性突变(VUS)吗?&rdquo 她问。Frankel想到了CHEK2以及此前咨询师所说的1.6%的突变率。&ldquo 几率又有多高呢?&rdquo 她于是请咨询师宣布结果。 　　&ldquo BRCA基因并未发生不确定性突变，但是CHEK2基因检测到了不确定性突变。&rdquo 咨询师告诉她。根据GeneDx出具的报告，她解释说，Frankel的基因突变是缺失DNA核苷酸15，这种突变曾在两名罹患前列腺癌的男性患者中出现，体外分析表明，它会导致该基因部分功能缺失。 　　曾经预料的不幸还是出现了，Frankel突然开始耳鸣，恐惧在她的胃里翻转。相反，她却几乎笑出声。&ldquo 这就是我的病，这就是我和其他人一样患的病?&rdquo 她想。两个患前列腺癌的男性&mdash &mdash 培养皿中的细胞分析&mdash &mdash 失去部分功能的基因&mdash &mdash 抑或会又抑或不会发展成致病性的基因：这不值得自己费神忧虑。 　　&ldquo 人需要更加坦然地面对不确定性。&rdquo 得克萨斯州贝勒医学院临床基因学家Sharon Plon数日之后对她说。但她同时指出，承认不确定性&ldquo 并不是意味着什么都不知道&rdquo 。对很多存在癌症的家庭来说，检测都有提供建设性的指导意见。 　　考虑到她父亲家族史中癌症案例的多发性，Frankel给她在圣弗朗西斯科的堂妹写信分享了检测结果，这位堂妹是她父亲的一位近亲。她的堂妹对很多基因检测都很熟悉，因为她的母亲正在抵抗子宫癌，还签字参加了华盛顿大学的41项基因检测。 　　Frankel的堂妹督促她考虑进行同样的基因检测，因为该校的基因检测已增至48项。最后，她解释说这并不是自己想要的。&ldquo 我知道检测结果经常令人灰心。&rdquo 她的堂妹回信说，她并不同意Frankel的看法。即便没有明确的行动，她也希望知道她的基因携带的信息对未来会有哪些影响。唯一一个让她不能进行基因检测的原因是她的保险不涵盖这项医疗服务。&ldquo 知识就是力量。&rdquo 她的堂妹回信说，&ldquo 我根本不觉得有任何负面影响。&rdquo

Orbitrap自发明起，就一直是科学家实现世界顶ji科研突破的有力伙伴。今天就让我们来一探全球ding尖PI最近发表的文章和技术成果，看看Orbitrap技术是如何助力顶ji科研的：2 基于Orbitrap的全新方法学研究，创新开发BoxCar数据采集方式为了应对蛋白质组学中的动态范围挑战，Mann Lab最近开发了 “BoxCar”的数据采集方法（Meier et al., Nat. Methods, 2018），这显著提高动态范围大的样本中的蛋白鉴定深度，例如血浆或组织样本（Geyer et al., Cell Syst., 2018, Doll et al., Nat Commun., 2017）。Orbitrap质谱仪在灵敏度和采集速度方面取得了很大进展，使蛋白质组覆盖深度范围越来越广。然而，这些进展主要局限于MS2水平，而用于MS1扫描的离子采集仍然非常低效。Mann Lab介绍了一种数据采集方法，称为boxcar，一级全扫时采用分段累积的方法，使得平均离子注入时间相较标准全扫描增加10倍以上。对一个人类癌细胞系进行1h分析，该方法鉴定到之前在24个组分中鉴定到的90%以上的蛋白质，并且定量到了6200多个蛋白。在小鼠脑组织中，仅在100 min内就检测到超过10000种蛋白质，并将灵敏度扩展到低阿摩尔级。如今Boxcar技术已经全面搭载于全新的：Thermo Scientific™ Orbitrap Eclipse™ 三合一质谱平台2 多组学研究进展：为建立调控潜能性状态转变的模型机制奠定了基础多潜能干细胞是高度动态且持续进展的，多潜能性的na?ve和primed两种状态之前已经有深入报道，但是对于两种状态之间的转换过程的研究，却仍然是不完整的。文章剖析了胚胎从着床前到着床后胚层分化的多能态转变动力学，通过对蛋白质组、磷酸化蛋白质组、转录组和基因组的综合分析，发现磷酸化蛋白质组的快速、急性和广泛变化等特点，先于基因组、转录组和蛋白质组的有序变化。文章奠定了调控潜能性状态转变模型的基础，对多潜能性的多层控制提出了全新见解。2 蛋白质组学助力卵巢癌标志物新靶点发现该篇发表在Nature上的文章介绍了一种全新技术：通过将激光捕获显微切割技术与基于Orbitrap的高灵敏蛋白质组分析技术相结合，从11位高级别浆液性卵巢癌(HGSC)病人石蜡包埋组织中提取了107个癌症与基质细胞，随后进行蛋白质组分析， 指出与肿瘤转移密切相关的成纤维细胞(cancer-associated fibroblast，CAF)中调控蛋白N-甲基转移酶(N-methyltransferase(NNMT))是卵巢癌发生、发展以及转移的关键调控因子，可能成为全新治疗靶点，未来同样可能为造福HGSC病人的福音。2 非靶向代谢组学中质谱结构注释有所突破尿液代谢物经常被用于许多临床和生物医学研究，但通常限于少数经典化合物。其实，代谢组学分析可以检测到更多的代谢信号，可以用来精确定义个人的健康状况。然而，许多化合物仍然未被鉴定，妨碍了得出相关生物化学结论。 在这篇文章中，Fiehn Lab用基于HILIC-Q Exactive HF 质谱和 C18-Q Exactive HF两种非靶向代谢组学分析方法，检测到的所有代谢物。检测到9000多种代谢物，其中42%的化合物有MS/MS信息。采用标准品经过精确质量数、保留时间和二级信息鉴定了175种化合物。用一级和二级信息，鉴定到另外578个化合物。 2 FAIMS方法的多重定量表征与优化在定量蛋白质组学中，同位素标记法是提高蛋白组定量通量、精确度的有力技术。然而，定量的动态范围和准确度可能会因标记肽段共隔离的限制，致使肽段释放的报告离子被合并定量。通常采用在线或离线过滤的方式来减轻共隔离的干扰，但是往往会导致蛋白质和肽段鉴定的缺失。为了解决这一问题，本文提出了一种高场非对称波形离子迁移质谱(FAIMS)方法，可以减少前体离子共流出、提高多重定量准确度和动态范围。在不牺牲蛋白质鉴定数量的前提下，FAIMS有力地提高了基于高分辨率MS2（HRMS2）和SPS-MS3的定量准确度。经过进一步优化条件，使FAIMS更加稳健并提供参考方法，推动FAIMS进一步提升同位素标记定量的能力。全新的Thermo Scientific™ FAIMS Pro™ 接口2 结合蛋白基因组与修饰蛋白组学研究，全面剖析结肠癌蛋白基因组学 (Proteogenomics) 是利用蛋白质组学数据，尤其是高精度的串联质谱数据， 结合基因组和转录组数据对基因组进行注释。除此之外，蛋白质组数据还能系统发现蛋白质特有的翻译后修饰、可变剪接等信息。Orbitrap质谱兼具高精度、高灵敏度和高稳定性等优势，可为研究人员提供强有力的生物质谱技术，已然成为蛋白基因组学研究不可或缺的一部分。 本项研究中，研究人员收集了110例结肠癌样本。研究通过对来自110个结肠癌病人的肿瘤样本、临近正常组织（NATs）和血液样本，进行蛋白质组学、全外显子测序、RNA-seq、miRNA-seq研究。为了进一步探究肿瘤和正常组织中的蛋白质组差异，作者还结合TMT标记定量和磷酸化蛋白质组分析，总结肿瘤的临床和病理特征。研究证实，这些基因变异确实伴随着蛋白质组/磷酸化蛋白质组学的变化。研究人员利用基因组、蛋白组和修饰组学相结合的分析策略，首次对结肠癌的蛋白基因组进行了全面的剖析，为结肠癌研究提供了新的研究思路。 随着组学研究的不断深入，质谱技术，尤其是高分辨质谱技术能够助力顶jiPI在方法学研究、技术突破、精zhun医疗等各个领域取得新进展。Orbitrap自发明以来，有越来越多不断探索技术极限的科学家，选择Orbitrap成为研究之路上的伙伴；随着时间的推移，正是越来越多科学家的认可，造就了Orbitrap如今组学研究领域金标准的地位，也成为PI创新研究的共同选择。希望下个20年，Orbitrap能为科学家们带来更具创新性、更突破极限的助力，一起携手，让世界更健康、更清洁、更安全。本文内容来自各PI Lab自有网站及PI近期文献整理色谱质谱明星产品前处理气相色谱离子色谱液相色谱气质联用液质联用AA/ICP/ICPMS软件 更多仪器配置和方案推荐色谱质谱全流程食品安全固废专项临床检测RoHS检测中药分析化药分析代谢组学

不久前，中科院广州生物医药与健康研究院研发出一种可检测出癌症相关基因突变的试纸。在家中，只要用一张小小的试纸便可知道自己是否带有癌症突变基因。 　　用一张小小的试纸，滴两滴血即可知道待检人是否带有遗传病相关基因、耐药性突变或肿瘤突变基因。这种试纸的“学名”叫核酸检测生物传感器，是中科院广州生物医药与健康研究院曾令文研究组研发完成的。 　　通过验血来诊断癌症的说法由来已久。新西兰惠灵顿一家医学研究所的研究人员也提出过验血诊断癌症的说法。据报道，他们用验血法诊断结肠癌、肺癌和肝癌已经取得成功。这家研究所的研究人员贝里奇博士说，他们是通过检测因癌细胞迅速增殖而在人体血清中所留下的指纹印的方法来诊断癌症的。 　　临床应用有待探索 　　“取两滴血，经过核酸提取后，与检测试剂室温反应半小时，再滴到试纸上5分钟后就可观察到结果，如果有单核苷酸多态性引起的遗传病、肿瘤疾病的易感基因存在或病原微生物，检测就会显现出来，没有则不显示。”曾令文介绍说，例如胰腺癌中的K—ras基因突变。 　　曾令文表示，这项研究并不是简单地使用一个原理，而是运用多个原理整合而成。利用了四大技术：发夹结构探针技术、核酸信号转移放大技术、纳米晶金粒的可视化技术和试纸条简单、快速、方便的技术优点的结合，开发出该核酸生物传感器。 　　如果“试纸验癌”成功运用于临床，将会是广大家庭的福音。“我们就是想开发一些简单、快速，并且便宜的检测癌症相关基因突变的方法，让一些先进的检测技术走进家庭。”曾令文说，“如此一来，人们便不需要到医院里使用很昂贵的仪器去检测了。” 　　针对此项研究成果，首都医科大学附属北京胸科医院主治医师李宝兰表示，从目前该领域进展情况看，研究尚属于探索阶段，至于能否应用临床还有大量的工作要做。而首都医科大学附属北京朝阳医院主治医师安广宇认为，“试纸验癌”并不尽可靠。安广宇解释说：“癌症只能检测出易感基因，并且测定的费用很高，即便有基因异常度也不代表就是患上了肿瘤。” 　　然而一滴血验癌的方法也并非完全是纸上谈兵，近日在首都图书馆举行的癌症专题讲座中，中国工程院院士、中国医学科学院肿瘤研究所内科肿瘤学专家孙燕表示，一滴血查某些癌症是可以的，但是不是所有癌症都能查到。比如肝癌患者的血液中，甲胎蛋白含量会很高，所以可以通过血液查出。还比如血液中PRC高，可能有前列腺癌，但并不是所有的癌症都能查出。 　　市场需求或前景广阔 　　“这种传感器一经研发并且走向家庭，它的市场需求应该是很大的。”在谈及此项研究应用于临床的需求前景时，曾令文表示说，“现在大家吃、穿、住、行都不愁了，健康问题就变得越来越重要了，大家都想知道自己有没有癌基因的突变，而且这种方法做起来很方便快速。” 　　曾令文表示，这项技术还可以用来检测耐药性，从而实现“个体化医疗”。这里所谓的“个体化医疗”便是一种医疗的人性化体现。“比如说肿瘤，在肿瘤治疗的时候有一些药物非常昂贵，这些药物可能只对一部分人有作用，这一部分人基因的突变决定了其对这种药物是不是敏感。”曾令文补充说，“此时，我们便可以通过这个传感器来检测基因的突变，从而得知患者是否适合用这种药。否则，花钱买对自己没用的药物就得不偿失了，而且还会贻误治疗时机。” 　　“我们的目标是要走向家庭。但目前该项研究仍处于实验刚刚结束阶段，我们做过了一些临床的样品实验，下一步要做的就是进一步优化这个技术。”曾令文说：“该项研究在实践阶段还没有完全准备好。核酸提取的装置仍需进一步完善。装置完善之后，就可以形成很完整的产品，并逐步向产业化方向发展，进而走向家庭。” 　　曾令文介绍说：“核酸提取装置研发有两种途径。一种是利用别人开发的核酸提取装置直接和核酸传感器结合起来，组成一个走向家庭的产品。另一种是我们自己正在研发的核酸提取装置，这个装置研发出来之后与核酸生物传感器进行结合。” 　　此外，曾令文提醒说：“并不是一个传感器就能检测所有的癌症，我们会针对某一种癌症进行专门设计，开发一系列针对不同癌症的传感器。虽然它并非百分之百的准确无误，但基本可以检测出患某种癌症的几率有多大。此时，患者便可以进一步的做些体检，检查有无这方面的癌症。” 　　预防癌症需日常注意 　　据孙燕介绍，肿瘤在欧美国家发病率最高，中国次之，非洲、拉丁美洲发病率相对较低。如果不采取措施，到2020年，全球因肿瘤死亡人数会超过1000万。中国在发展中国家里，发病率较高，接近发达国家水平。癌症虽然可怕，但却是可以在日常生活中加以注意预防的。对于预防癌症，美国国家科学会有一篇文章提出了如下建议： 　　1.饮食上少吃油和脂肪、糖和盐，多吃新鲜蔬菜、水果和五谷杂粮 　　2.保持乐观愉快的生活态度，心情不愉快会影响身体的各种功能，尤其是免疫功能。 　　孙燕提醒人们，远离致癌因素，要定期连续有效的健康查体，妥善处理癌前病变，注意锻炼身体，保持身心健康。

结直肠癌（colorectal cancer，CRC）是最常见的严重危害人类健康的恶性消化道肿瘤之一，在世界范围内有很高的发病率和死亡率，根据世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布的2020年全球最新癌症负担数据显示，2020年我国结直肠癌新发56万，占所有新发肿瘤的12.2%；死亡数29万，占所有死亡肿瘤的9.5%。 ▲结直肠癌发病人数排名第二 随着人们生活水平的提高以及生活方式的改变，尤其是膳食结构的改变，结直肠癌的发病率日渐提高，严重危害我国居民的健康。 01 肠癌越早干预，获益越大 一般来说，结直肠癌发展需要10-15年时间，我们可以在它癌变前通过早筛来实现有充足的时间发现和治愈。 然而，60～70%的患者在被诊断时发现为中晚期结肠癌，而只有大约10%的患者被发现为早期。美国预防服务工作组（USPSTF）的统计数据显示，如果健康人每年进行定期筛查，可以避免约60%的CRC死亡，平均5年生存率可从46%增加到73%。因此，一种有效的结直肠癌早期筛查方法可以提高5年生存率，从而降低死亡率。 ▲结直肠癌早期干预生存率高 结直肠癌的预后与诊断分期紧密相关，筛查和早诊早治对于提高患者生存率具有重要意义。随着科技的进步，除了便潜血、肛门指检、结肠镜等传统结直肠癌筛查方式外，还有新型的检测方法——人类肠癌基因甲基化检测，就是一项无创结直肠癌筛查技术。 02 甲基化检测技术优势 精准：无检测盲区，特异性达95.9%，早期敏感性达76.6%；早诊：提前发现癌前病变和早期肠癌；无创：无需肠道准备，仅需抽血。 因此基因甲基化检测可以作为肿瘤早期筛查的标记物以及预后评估指标，在临床肠癌筛查中具有巨大潜力。 03 博瑞生物甲基化检测，助力肠癌早筛 深圳博瑞生物提供围绕一体化数字PCR集设备、试剂及配套耗材的解决方案和产品，积极推动结直肠癌的早期筛查。 博瑞生物一体化数字PCR仪 DropXpert S6 博瑞生物数字PCR仪操作流程简便，结果精准且高效，提高“早发现”的能力。将数字PCR应用于基因的甲基化检测，可以大大提高检测的灵敏度和特异性并实现绝对定量。 博瑞生物DropXpert S6操作流程 04 血液基因甲基化检测，让肠癌早筛更精准 博瑞生物人Spetin9、SDC2、SFRP2甲基化检测试剂盒是一款基于一体化数字PCR的快速检测试剂盒。该试剂盒通过三个基因位点甲基化的检测，结合数字PCR定量的准确性，进而用于结直肠癌的早期筛查。 博瑞生物人Spetin9、SDC2、SFRP2甲基化检测试剂盒 结直肠癌早筛对于提高患者的存活率至关重要，数字PCR技术检测相关基因甲基化具有定量准、灵敏度高、重复性好的优势，博瑞生物结合自身技术优点开发出的人Septin9/SDC2/SFRP2位点的甲基化试剂盒，初步验证结果良好，能够为结直肠癌的肿瘤早筛提供新的解决方案。 05 重视结直肠癌的预防 《中国结直肠癌预防共识意见》提到，66%-78%的CRC可以通过以下几点来避免：● 调整饮食习惯● 改变生活习惯● 定期筛查，积极治疗癌前病变 博瑞生物作为数字PCR领域的领军企业，征途不止于肠癌这一个目标，始终秉承“用科技的力量，睿见生命的质量”的理念，向更多癌症的早筛领域孜孜不倦地探索前行，致力于肿瘤筛查创新科技的研发，助力癌症的早发现、早诊断、早治疗。