二氢欧山芹醇对照品

对照品系指用于鉴别、检查、含量测定的标准物质，包括杂质对照品，不包括色谱用的内标物质。在药品检验工作中我们常会用到一种用来检查药品质量的特殊参照物——药品标准物质(对照品)。它在药品检验中具有十分重要的地位。随着仪器分析的广泛使用，必将越来越多地使用药品标准物质。下面远慕生物就来介绍一下如何对对照品进行保存和使用：　　(1)对照品应按说明书规定的条件妥善保存，一般置干燥阴凉处保存，某些对照品如维生素E等需避光低温保存。要注意对照品的使用期限，过期、变质的对照品不宜再使用。开瓶后建议短期内用完，避免开瓶后长期不用，同时，在重复使用过程中应尽量避免对照品的分解、污染或吸潮。　　(2)使用中检所对照品时，应严格按说明书执行。一般情况下，供鉴别、检查用的对照品不能用于含量测定。红外鉴别用的对照品使用时应注意与样品在晶型上的差异，必要时可采用相同的方法对样品和对照品重结晶。例如氨苄西林钠具有多种不同的晶型，可用丙酮对样品和对照品重结晶后测定，以确保二者晶型和红外光谱图的一致。　　(3)由中国药品生物制品检定所提供的对照品或国际对照品为法定对照品，以法定对照品作对照标化的原料可称为二级对照品或工作对照品。药品生产单位为节约成本，可使用工作对照品进行日常检验，但药品检验所必须使用法定的对照品，出具的检验报告书才具有法律效力。　　(4)除另有规定外，对照品使用时应采用适宜的方法测定其水分的含量，按干燥品(或无水物)进行计算后使用，否则会造成含量测定结果偏高。对热稳定的对照品可直接干燥后使用；对热不稳定的对照品可同时另取一份作干燥失重，扣除水分后使用。此外，对照品若含有结晶水或盐基，使用时应注意其换算。　　远慕生物提供以下服务：　　1.中药提取物的定制研发和生产，中药提取物代加工相关服务。　　2.中药高含量提取物的工业化高效分离及分离纯化生产　　3.天然产物原料药和中间体的生产，定制（包括合成，半合成）

精准药物分析的工作，离不开稳定的分析系统和可靠的标准物质（标准品/对照品等）。标准物质具有复现、保存和传递量值的基本作用，对实现测量结果的溯源性，保证测量结果在时间与空间上的连续性与可比性，进而确保测量结果的准确可靠、有效与国际互认具有关键作用。 岛津为制药行业客户提供稳定可靠的标准品/对照品制备解决方案：制备液相系统（Prep LC）、质谱引导的制备液相系统（MS-trigger Prep LC），超快速制备纯化液相色谱系统（UFPLC）、制备超临界流体色谱（Prep SFC）。 超快速制备纯化液相色谱系统（UFPLC）可在线完成从分离、浓缩、纯化到回收的制备全过程。 2020年，中国药科大学药物分析系吴春勇博士于新药仿药CMC实操讨论群进行了精彩而全面的主题分享，并发表在“新药仿药CMC实操讨论”公众号，经过“新药仿药CMC实操讨论”的授权，在此分享吴春勇博士的《化学药物研发过程中的对照物探讨》。 概述案例 对于吴春勇博士的《化学药物研发过程中的对照物探讨》，新药仿药CMC实操讨论群也进行了较为热烈的探讨。PPT正文后续延申的讨论内容如下（基本按照时间先后顺序列出）。 沈晓斌博士（前FDA资深审评员，FDA报批咨询顾问）：very nice.吴博士论述的非常全面、非常细。我们就说比如说在FDA做review的时候呢，我们个人不会接触那么全面，各种各样的方式，这个标准品的这个去就是抽点它的含量呀，就是拿到他的COA，通常不会把各种方法都是看过一遍的。 就是它这个PPT呢，把所有的东西都给想细细的捋了一遍，个人觉得就是这是一个对知识体系的全面的补充，有些东西，因为你以前没有接触过，你不会考虑那么细，当在FDA的时候你看到的是公司怎么做，然后你来评估他是否合理，是否可以接受，或者跟FDA的现有要求，来评估。 想要就说一点，FDA本身他不去说去该怎么去定量，这个标准品他只是负责审评，就是评审你（的资料），外界可以自己去建议你想要的方式，但是你要有足够多的科学依据，然后他（FDA）来评估是否可以接受，就是完全靠自己来论述清楚。 另外就是说国内看起来，这个我以前对国内这个没有太多的，而且也没有特别去关注，因为我这个工作最早才从FDA报批方面的东西，吴教授这个主题一讲，觉得国内在有些方面其实要求是似乎是比USP、FDA的要求更细更多一些，有一种感觉就是弯道超车已经超了，在有些方面实际上是做的更好。只不过，过去这些年，西方就是设定了这种既定的质量标准，那其他国家，就因为你要照着西方去做仿药嘛，你就必须根据他的规则来走，更多的是这方面的区别。 孙亚洲老师（长沙晶易首席科学家）：意见1：研发人员买的非法定对照品，外标法测定杂质含量时，很多人直接采用了COA的赋值，也直接采用相应的测定结果订入了标准，有些不妥。包括批检验，最初的朔源需要是法定对照或者经过标定的对照品。 意见2：在吴博士的ppt中，对于非法定来源的如百灵威，sigma等买到的杂质对照品，拿到后是否需要再行进行研究工作或者分析一下是否存在风险，似乎没有提出来。这个问题建议大家是否深入思考一下。 群主补充：只有经过标化赋值且可溯源（过程，方法，验证）的，风险才是最低的。 群主补充：尽管杂质测定中，如5%的误差是可以接受的（这属于科学性的范畴）；但不等同于对照品/标准品可以草率拿来，草率采用他人的赋值，这完全是两个范畴。也许某份杂质对照品中含水量10%，无机成分包括前处理过程带来的硅胶等30%，若草率定量，杂质的真实含量会被低估如40%。 沈晓斌博士：同意以上的观点。 群友1：通过药品杂质的公司购买的对照品，我们就碰到了，欧美的一家知名公司提供的对照品结构出现偏差，我们通过多次比对都无法拿到和代谢产物吻合的结果，多次交涉和讨论之后才发现该公司的产品是另外一个同分异构体。 吴春勇博士（中国药科大学药物分析系副教授）：看来概率虽然小，这个问题还是客观存在的。 沈晓斌博士：提供化合物的公司没有责任和义务。使用者必须做该做的来证明给监管机构标准品的使用是合理的。 刘国柱博士（长沙晨辰医药创始人、技术总监）：我请教吴博士一个问题，目前国内杂质对照品市场非常混乱，大部分购买的杂质对照品都是经几手倒卖才到厂家手里，对照品塑源存在问题，谱图与赋值真实性也存在问题，请问对此引入的风险有何看法？ 群友2：在购买对照品的时候，在COA的同时能否得到该合成方法的信息，这个在技术层面上是有难度的。没有哪个合成公司愿意提供产品合成路线给对方的。 群友3：好多杂质对照品本身不稳定，需要在-20℃保存，有可能在运输过程中就发生了变化，拿到的第一时间应该进行确认，遇到好几次这种情况。 吴春勇博士：在现有的条件下，购买的商业化对照品全部自己赋值，实践上还是存在相当的困难，成本上也没法控制。所以我个人观点：1）尽量选择知名公司；2）自己对风险进行评估，尤其是校正因子与各国药典不同，或者结构上与待测药物的生色团类似，分子量相当，校正因子却有显著不同。 【插话：知名公司依旧有风险或风险大】 是的，分享的那个案例，购买公司是业界相当知名的！ 群友4：购买杂质时能同时获得合成信息的可能性非常小，最多提供四大谱（还不带解谱的），那就需要公司内部有比较强大的解谱能力，有碰到过解谱结果和供应商提供的不一致的情况，所以购买“商业化”的杂质对照风险是很大，市场良莠不齐，缺乏有效的管控。 群友5：我们碰到问题的那家公司就是业界知名对照品公司，也有出失误的概率。 刘国柱博士：另请教吴博士及大家一个问题，目前国内许多企业对于杂质对照品的结构确证，很多时候都只做了质谱与NMR氢谱与碳谱，不做二维；而事实上不做二维NMR谱，NMR信号是无法归属的，从而不足以确定杂质结构，有可能确证的结构是错的；请问这个问题大家如何看待？ 吴春勇博士：我个人只要做结构确认，一定做二维。 刘国柱博士：那我和您观点一致，强烈呼吁大家做结构确证一定要做二维。 购买的杂质对照品一般只提供质谱与NMR氢谱与碳谱，不做二维与结构解析；在此习惯引导下，国内许多企业自已做杂质结构确证也只做个质谱与NMR氢谱与碳谱，个人观点这是存在风险的做法。 代孔恩（安士研发总监）：法规有明确规定必须这么表征，很多标准品量很小，做全应该不容易。【插话：情况多，复杂，没法一刀切】 黄常康博士（南京百泽医药创始人）：有些杂质是定向合成的，或者是有文献数据的。我觉得根据实际情况来判断需不需要。不用二维定不了结构的，该做就做，有些简单的杂质，其实氢谱已经足够了，质谱只是多一个证据。 自己做的话，还需要加上做结构确证的杂质的钱，很多时候会差很多。 群友6：对照品的检测分析，既要有普遍性的，也要特殊性的，这个普遍性与特殊性的界点怎么界定，很难有一个文件化的说法。 以上讨论内容来源： 新药仿药CMC实操讨论公众号

药物的质量研究与质量标准的制订是药物研发的主要内容之一，药品标准物质也是质量标准和质量研究中不可分割的一部分，是药品质量标准的物质基础。药品标准物质在新药研究中与产品定性、杂质控制及量值溯源密切相关，标准物质的运用贯穿于质量研究与质量标准的制订工作中。一、概述标准品、对照品系指用于药品鉴别、检查、含量测定的标准物质，即药品标准中使用的具有确定的特性或量值，用于对供试药品赋值、定性、评价测定方法或校准仪器设备的物质，其中标准品系指用于生物检定、抗生素或生化药品中含量或效价测定的标准物质。《药品注册管理办法》规定“中国药品生物制品检定所负责标定和管理国家标准物质”，“申请人在申请新药生产时，应当向中国药品生物制品检定所提供制备该药品标准物质的原材料，并报送有关标准物质的研究资料”。但在新药研究中，普遍存在对照品（标准品）的应用超前于中检所制备和标定的情况，鉴于新药研究的连续性以及标准物质在新药研究中涉及量值溯源、产品定性、杂质控制及其在药品质量控制中的重要性，标准物质的制备和标定与药品的质量研究、稳定性研究乃至药理毒理学研究中剂量的确定等临床前基础研究间存在密切关系，因此，药品对照品（标准品）的研究（制备与标定）也是药品审评的一项重要内容。二、对照品来源1、所用对照品（标准品）中检所已经发放提供，且使用方法相同时，应使用中检所提供的现行批号对照品（标准品），并提供其标签和使用说明书，说明其批号，不应使用其他来源者；如使用方法与说明书使用方法不同（如定性对照品用作定量用、效价测定用标准品用作理化测定法定量、UV法或容量法对照品用作色谱法定量等），应采用适当方法重新标定，并提供标定方法和数据；若色谱法含量测定用对照品用作UV法或容量法，定量用对照品用作定性等，则可直接应用，不必重新标定。2、申报临床研究时，如中检所尚无供应，为不影响注册进度，可先期与中检所接洽制备和标定，申报时提供标定报告、标签（应标明效价或含量、批号、使用效期）和使用说明书；也可与省所合作标定，申报时提供标准品或对照品研究资料，“说明其来源、理化常数、纯度、含量及其测定方法和数据”；标定有困难时，可使用国外药品管理当局或药典委员会发放的对照品（标准品）或国外制药企业的工作对照品（标准品），进行标准制订和其他基础性研究，但应提供其标签（应标明其含量）和使用说明书，能保证其量值溯源性；也可使用国外试剂公司（如sigma公司等）提供的对照品（标准品），但应提供试剂公司该批对照品（标准品）的检测报告（用作含量测定时，应有确定的含量数据），如为高纯度试剂，提供了国外试剂公司检测报告（用作含量测定时，应有确定的含量数据）时，也可使用，并应能保证其量值溯源性，但申请人应及时与中检所接洽对照品（标准品）的标定事宜，临床研究期间完成此工作。3、直接申报生产品种，如中检所尚无供应，可参照2中要求进行，并提供相应研究资料，但申请人在标准试行期间应与中检所接洽并完成的标定事宜。三、对照品（标准品）标定的技术要求1、创新药物应说明对照品（标准品）原料的制备路线、精制方法、质检报告，提供理化常数和纯度的测定数据及分析结果（包括相关图谱），提供标定方法的研究和验证资料（如与原料药质量研究项下相同，可不再提供）、含量测定数据及经统计分析得到的对照品（标准品）含量结果，并说明进行临床前药学研究、药理毒理学研究所用样品的含量是否用该批对照品（标准品）确定或可用该批对照品（标准品）进行量值溯源。纯度测定方法应选用色谱法，并采用两种以上不同分离机理或不同色谱条件并经验证的色谱方法相互验证比较，同时采用二极管阵列检测器或其它适宜方法检测HPLC法的色谱峰纯度，而后根据测定结果经统计分析确定对照品（标准品）原料的纯度。对于组份单一、纯度较高的药物，对照品（标准品）标定方法宜首选可进行等当量换算、精密度高、操作简便快速的容量法。可根据药物分子中所具有的官能团及其化学性质，选用不同的容量分析方法，但应符合如下条件：（1）反应按一个方向进行完全；（2）反应迅速，必要时可通过加热或加入催化剂等方法提高反应速度；（3）共存物不得干扰主药反应，或能用适当方法消除；（4）确定等当点的方法要简单、灵敏；（5）标化滴定液所用基准物质易得，并符合纯度高、组成恒定且与化学式符合、性质稳定（标定时不发生副反应）等要求。标定方法的选择要关注如下事项：（1）供试品的取用量应满足滴定精度的要求（消耗滴定液约20ml）；（2）滴定终点的判断要明确，提供滴定曲线。如选用指示剂法，应考虑其变色敏锐，并用电位法校准其终点颜色；（3）为排除因加入其它试剂而混入杂质对测定结果的影响，或便于剩余滴定法的计算，可采用“将滴定的结果用空白试验校正”的办法；（4）要给出滴定度（采用四位有效数字）的推导过程。标定结果要根据3个以上实验室各不少于15组测定结果经统计分析，去除离群值和可疑值后的结果，并报告可信限。如该药物没有可进行等当量换算并符合要求的容量法时，可采用反复纯化的原料，色谱法确定纯度后扣除有关物质、炽灼残渣、水分和挥发溶剂等后的理论含量确定为标准品含量，以此为基准进行对照品（标准品）的换代和量值传递。用于抗生素微生物检定法的第一代基准标准品可参照上述方法标定，如为多组份抗生素，其组份比例应与拟上市产品组份比例一致或接近，或以其中某一组份纯品为基准标准品，但要注意标准品换代时量值传递的恒定。仅用于鉴别定性的化学对照品，注重其结构确证的研究资料，纯度和含量的要求一般可适当降低。杂质对照品，用作限度要求时，应提供其来源（合成路线）、结构确证的研究资料，应具备较高的纯度和含量，并提供纯度和含量的的测定结果，提供质量控制标准。2、其他类别药物用于抗生素微生物检定法的标准品须用上市国的国家标准品或原发厂的工作标准品为基准标准品进行标定。标定时采用的原料药应符合相应要求，并提供原料的制备路线、精制方法、质检报告，提供理化常数和纯度的测定数据及分析结果（包括相关图谱）。标定须用现行版中国药典附录收载的“抗生素微生物检定法”－三剂量法，并提供详细的方法学研究，包括检定菌和培养基的选择、剂量和剂距选择、缓冲液选择（如与质量研究项下相同，可不再提供）。每次标定结果均应照“生物检定统计法－量反应平行线测定法（3.3）”法进行可靠性测验及效价计算。对照品是质量标准的重要组成部分，从日常工作中发现，研发单位在对照品的制备、研究、标定、使用及保存过程中，仍存在部分问题。作为对照品，其研究工作的质量以及质量标准的高低直接影响新药研究的质量，对其提出技术要求是为了保证药品的质量控制与新药研究的结果准确有效，需重视起来。

岛津分析仪器专用试剂、标准品和对照品是由岛津企业管理（中国）有限公司联合四川中测标物科技有限公司共同推出。由中国测试技术研究院确保质量，按照岛津仪器性能特点研发生产。用于评估分析仪器的分析能力和工作状态，确保仪器达到设计需要的分析能力和精密度，保证分析仪器处于稳定可靠、灵敏准确的优良工作状态。 岛津（上海）实验器材有限公司作（简称SGLC）为岛津集团在中国成立的专门经营销售岛津分析仪器纯正部件、色谱消耗品及相关小型仪器的子公司。现全面负责岛津分析仪器专用试剂、标准品和对照品在国内的对外销售业务。 岛津分析仪器专用试剂、标准品和对照品现已涵盖的机种类型有岛津GC、GC-MS、GC-MS/MS，HPLC，LCMS-IT-TOF，LC-MS、LC-MS/MS，UV，AAS，ICP-OES，ICP-MS，TOC等机型。包括仪器重现性测试标准物质、灵敏度测试标准物质、调谐标准物质和验收标准物质等。具体产品选择请参考“岛津分析仪器专用试剂、标准品和对照品”产品目录。（下载产品目录） SGLC一直秉持为仪器分析客户提供更丰富的解决方案，此次引入岛津仪器专用试剂产品，将进一步扩充产品阵容，为分析仪器领域的客户提供更多专业利器。

《化学药品对照品图谱集》整理了600余种常用化学药品对照品各类谱图数据，从结构到性质对对照品进行了比较全面的描述。化学药品对照品是国家标准物质的重要组成部分，是依法实施药品质量控制的基础。药品标准物质的质量和水平，与医药工业的健康发展和公众安全用药休戚相关。首次结集出版的《化学药品对照品图谱》分为6本——总谱，质谱，红外、拉曼、紫外光谱，核磁共振，热分析，动态水分吸附。 《化学药品对照品图谱集-质谱》分册由中国食品药品检定研究院出版，全部质谱数据采集由岛津企业管理（中国）有限公司采用岛津产品完成，其中十种使用岛津GCMS，其余品种使用岛津LCMSMS。该书实际包含近700个常用化学药品对照品的二级质谱图，裂解规律及相关物性，是目前最全的化学药品对照品质谱图集，对药品生产企业、检验检测机构和高校科研院所人员有很好的参考价值。 关于岛津 岛津企业管理（中国）有限公司是（株）岛津制作所于1999年100%出资，在中国设立的现地法人公司，在中国全境拥有13个分公司，事业规模不断扩大。其下设有北京、上海、广州、沈阳、成都分析中心，并拥有覆盖全国30个省的销售代理商网络以及60多个技术服务站，已构筑起为广大用户提供良好服务的完整体系。本公司以“为了人类和地球的健康”为经营理念，始终致力于为用户提供更加先进的产品和更加满意的服务，为中国社会的进步贡献力量。 更多信息请关注岛津公司网站www.shimadzu.com.cn/an/ 。 岛津官方微博地址http://weibo.com/chinashimadzu。岛津微信平台

今年8月7日，据欧洲食品安全局(EFSA)消息，欧洲食品安全局就放宽山葵和欧芹根中布洛芬(Trifloxystrobin)的最大残留限量发表了意见。 　　据了解，依据欧盟委员会(EC)No.396/2005法规第六章的规定，比利时收到一家公司要求放宽山葵和欧芹根中布洛芬最大残留限量的申请。为协调布洛芬的最大残留限量(MRL)，比利时建议对其残留限量进行修订。 　　依据欧盟委员会(EC)No.396/2005法规第八章的规定，比利时起草了一份评估报告，并提交至欧委会，之后转至欧洲食品安全局。欧洲食品安全局对评估报告进行评审后，作出决定：山葵中布洛芬的最大残留限量由现行的0.02mg/kg放宽至0.08mg/kg，欧芹根中布洛芬的最大残留限量由现行的0.04mg/kg放宽至0.08mg/kg。

全国规模最大的现代中药及天然产物活性物质对照品与标准品资源库，将落户中山健康科技产业基地。 　　全国标准样品技术委员会天然产物标样专业工作组常务副组长张天佑在接受记者采访时说，我国个别中药药品近年来相继出现的问题，正是标准缺失所致。从现代中药及天然产物活性物质中提取有效成分制作对照品与标准品，使之成为溯源性的根据、分析检测仪器的校准标准物质和质量控制的标准，可为中药新药研发、生产提供标准，“这是中药走向国际市场，突破国际技术壁垒的途径。” 　　国家药监局原副局长任德权称，选择在中山建立这个资源库，不仅因为中山国家健康科技产业基地已经具备承载这个项目的成熟条件，而且由于中山毗邻港澳，可联合粤、港、澳的资源共同打造一个国家级的标准平台，为中国争取在国际标准化中的话语权。 　　“这样，中药出口就拿到了‘国际通行证’。”中山国家健康科技产业基地公司总经理梁兆华形象地比喻。 　　该项目由中山健康科技产业基地、全国标准样品技术委员会、中山大学药学院和广东新龙和药业有限公司合作，项目运营后，3至5年内可以建成拥有几千种对照品与标准品的资源库。该项目有望在今年“328”招商经贸洽谈会上签约。

第五届中国北京国际食品安全高峰论坛于3月27日在北京国家会议中心召开。作为大会白金赞助商，北京勤邦生物技术有限公司成功参展。公司董事长何方洋博士和公司研发实验室主任陶光灿博士分别在主题论坛和分论坛上作了报告，中国农业大学原副校长现勤邦生物总裁马寅生在大会开幕式上致辞。 北京勤邦生物技术有限公司展台 中国农业大学原副校长现勤邦生物总裁 马寅生先生 中国农业大学原副校长马寅生先生在开幕式致辞中，说到：&ldquo 去年10月份，受到勤邦生物技术有限公司董事长何方洋博士的邀请，也正是勤邦生物公司的现状和发展前景吸引了我，是以何方洋博士为首的这支年轻团队的真诚感动了我，是食品安全快速检测行业所肩负的历史使命激励了我，我毅然放弃了在高等教育继续工作发展的机会，加入到食品安全领域，工作将近5个多月，深感责任重大。&rdquo 　　马先生表示随着社会的发展，食品营养和食品安全越来越受到大家的重视，说明食品质量与安全问题非常突出，但从事食品安全领域工作的人才和社会需求相比是严重滞后的。我国在2003年，才开始设立食品质量与安全专业，尽管目前我国已有70多所院校设立了该专业，但是专业人才的数量与社会的需求是不相匹配的。在食品安全领域的人才培养上，也对各大高等院校提出了更高的要求。 北京勤邦生物技术有限公司董事长 何方洋博士 北京勤邦生物技术有限公司董事长何方洋博士为大家带来了题为《食品安全风险控制》的报告。 　　 国内外食品安全风险控制的现状 　　 何博士在报告中介绍了国内外食品安全风险控制的现状，国际上1963年，联合国粮食和农业组织（FAO）和联合国世界卫生组织（WHO）共同创建了食品法典委员会（CAC）。该委员会的宗旨在于保护消费者健康，保证开展公正的食品贸易和协调所有食品标准的制定工作。出口国现在监控的项目包括有欧盟食品法典、欧盟食品中农兽药残留限量标准、日本肯定列表制度、美国食品安全现代化法案等。 　　 中国现在监控的项目包括《中华人民共和国食品安全法》、中华人民共和国农业部公告235号、《动物性食品中兽药最高残留限量》、《食品中百草枯等54种农药最大残留限量》。我国食品安全检验检测体系框架已经基本形成国家、省、地、县、乡镇各级政府检测机构；食材生产和食品加工品控制测实验室；第三方检验机构。 食品安全检测行业的发展趋势 　　何博士谈到食品安全检测行业的发展趋势：（1）在保证检测精度的前提下，检测时间越短越好；（2）检测灵敏度更高，接近或达到分析仪器的水平；（3）检测仪器微 型化、自动化；（4）检测方法集成化，依稀检测可同时测定多种成分的技术；（5）检测产品国际化，加快开发我国自主生产的快检产品，并供应给其他食品贸易 大国；（6）检测方法标准化，组织国内有关专家共同研究建立国家标准和相关规范，进而推动我国食品安全检测技术的发展。 　　食品安全控制 　　食品安全控制的两条线路：（1）终点控制，即终产品标准控制，思路是按标准验收而不论来源。例如终产品个营养成分和辅助成分的定制定量标准；有害物的限量或禁止标准。（2）路径控制，即溯源控制，对食材、加工各环节过程进行控制，例如有机食品和绿色食品是按溯源来定义的。 　　还应建立食品安全风险数据库，根据不同的检测方法，建立相应的数据库；对重点危险物质，采取批批检测方式；对其它危险物质，进行抽样检测；普检抽检相结合，保障食品安全。 北京勤邦生物技术有限公司研发实验室主任 陶光灿博士 陶博士从食品安全的背景出发，引出食品安全受到国家高度重视。针对食品安全检测行业的发展趋势，陶博士讲到以下几点： 　　1、在保证检测精度的前提下，检测时间越短越好； 　　2、检测灵敏度更高，要求快检方法的灵敏度接近或达到分析仪器的水平，满足超痕量值指标检测的需求； 　　3、检测仪器微型化、自动化。 　　4、检测方法集成化，要求通过一次检测可同时测定多种成分的技术； 　　5、检测产品国际化，研究生产具有我国自主知识产权的食品安全快检产品，同时需加快我国开发快检产品供应其他食品贸易大国，目前主要趋向于东南亚及亚洲等； 　　6、检测方法标准化，组织国内有关科研院所、大专院校和企业的专家共同研究建立国家标准和相关规范，进而推动我国食品安全检测技术的发展。 　　陶博士在报告中重点介绍了用于食品检测的发光免疫分析。该技术是将灵敏的发光分析和特异的免疫反应相结合而建立起来的一种新的检测微量抗原或抗体的新型标记免疫分析技术，该技术利用化学反应释放的自由能激发中间体，使其从激发态回到基态，释放出等能级的光子，经化学发光免疫分析仪对光子的测定，可以精确定量被测物含量。 　　勤邦生物结合公司试剂研发平台，在国内率先将化学发光免疫(CLIA)技术应用到食品安全检测领域，开发出&ldquo 高通量自动化食品安全快速检测设备&rdquo 。接下来博士列举了沙丁胺醇检测实例，并同酶联免疫（ELISA）检测方法、LC-MS检测方法作了对比。证明化学发光免疫(CLIA)技术能有效弥补目前快检技术不能定量，仪器检测过程复杂，成本高等技术缺陷，预言其将成为食品安全检测行业的新兴领域。 关于北京勤邦生物技术有限公司 　　　　勤邦生物专注于食品安全事业，为农业系统、质检体系、工商抽检、企业自检等用户提供专业的咨询服务、先进的技术支撑和高效的行业整体解决方案。公司秉承&ldquo 至诚、至善、至勤、至精&rdquo 企业文化，着重以市场为导向、产业化为目标，依靠自主创新和卓越品质，推进食品安全检测事业的快速发展，为保障百姓食品安全与健康全力以赴。

仪器信息网讯 瑞士时间2012年6月22日，前一天我们就驱车来到了瑞士东北部小镇Herisau。Herisau小镇位于山脚之下，小镇环境优美而寂静，作为瑞士最主要的牛肉产区，牛群随处可见，而这正是瑞士万通的总部所在地，她已植根小镇近70年。上午十点，瑞士万通市场经理Markus Steinke先生前来接我们到瑞士万通总部参观，瑞士万通也是我们此次欧洲工厂行的最后一站。 瑞士万通新的总部大楼 　　关于瑞士万通的两段“轶事” 　　瑞士万通由Bertold Suhner先生于1943年创建，如今其已成为一家全面的离子分析技术及产品供应商，2011年公司销售额达3亿瑞士法郎，滴定仪和离子色谱是瑞士万通最为核心的产品。而Bertold Suhner先生最初创业做的却是收音机产品，Markus Steinke先生告诉我们，“在Herisau，瑞士万通是第二大公司，最大公司叫HUBER+SUHNER(以下简称为HUBER)。HUBER的创始人是Bertold Suhner先生的祖父，作为家里最小的儿子Bertold Suhner先生并不能继承家业，于是Bertold Suhner先生远赴英国创业，设计并制造收音机、电阻计等产品。二战后，Bertold Suhner先生回到家乡Herisau。某天，Bertold Suhner先生在阿尔卑斯山漫步时碰到了化学家J. R. Geigy，受到启发，将电阻计技术应用于化学测量，于是两人联手开发了pH计，Bertold Suhner先生也由此开始了为之奋斗一生的事业。” 瑞士万通生产的最早的滴定仪 　　Markus Steinke先生给我们讲述的另一段故事则与瑞士万通科学基金有关。在创建后的很长一段时间里，瑞士万通一直是一家家族企业。直到上世纪七十年代，Bertold Suhner先生获悉同行业的一个公司总裁因为离婚而不得不出售股权，这引起了Bertold Suhner先生的担心。随后，Bertold Suhner先生与另两位创始人商量，为了保证瑞士万通不被出售，他们决定将股份免费捐给了瑞士万通科学基金。直到今天，瑞士万通还保持这一独特的模式，瑞士万通科学基金将公司每年的部分利润投入公司的再发展，而余下的部分则用于当地的科学教育。Markus Steinke先生还告诉我们，“十几年前，大家对于瑞士万通选择这种模式还不十分认可，然而今天，当经济危机发生时，这种模式的优势就凸显出来，因为我们不以股东利益最大化为目标，而是以客户利益最大化为目标，所以可以专注于更为长期的发展策略。” 　　瑞士万通相信“自己做才能掌控质量” 　　听完了两段故事，我们来到了瑞士万通2011年才投入使用的总部大楼。该总部大楼涵盖了培训、应用、研发、生产及行政等各个功能，总部共有员工约350人，其中研发人员100人，生产人员120人。Markus Steinke先生首先带我们参观了培训实验室、会议室和展示大厅。新建的培训实验室和会议室配备了最先进的设备，并且空间也很大，世界各地的客户及科研工作者可以在这里熟悉瑞士万通的设备，参与技术交流会以及讲座 展示大厅特别将仪器的外壳用透明的材料制作，方便参观者看清内部核心部件及仪器的运作。瑞士万通培训实验室 瑞士万通会议室 瑞士万通仪器展厅展示的产品 　　穿过一条长长的通道，我们来到了瑞士万通的生产区域，也是在这里我们看到了瑞士万通的制造能力，第一次切身体会到瑞士万通在仪器制造上的“亲力亲为”。 　　生产区域分为两层，第一层是机加工中心，中心拥有十几台精密的数控机床，可以加工小到螺丝，大到模具的各类零部件。据Markus Steinke先生介绍，“瑞士万通现有250种仪器项目，涉及到的仪器附件达1500个，小的零部件有1万个，而这1万个零部件都由瑞士万通设计，并在此机加工中心生产制造。” 瑞士万通机加工车间 瑞士万通机加工车间生产的部分零部件展示 　　在生产车间，我们发现瑞士万通的员工都很年长。Markus Steinke先生自豪告诉我们，“瑞士万通的员工都非常有经验，员工的平均工作年限长达13.3年。”并且在人才培养方面，瑞士万通也有独特之处。Markus Steinke先生说，“在总部350名员工中，有10%的员工是学徒，而这是瑞士万通为培养生产制造新生力量所采用的一种方式。这些学徒在15岁中学毕业之后，进入瑞士万通学习专业的技术。三年半之后，瑞士万通会对他们进行严格的测试，合格的学徒就会成为瑞士万通的正式员工。” 　　随后，我们来到了洁净车间。该车间主要是生产各类仪器所需的电路板，瑞士万通根据研发仪器的需求设计电路板并生产、检测，其中也有应用到机器人，通过机器人来组装小的电子零部件。 　　由机加工中心制造的零部件及由电路板印刷车间加工的电路板则在一个组装车间内完成模块组装和测试。据Markus Steinke先生介绍，同一仪器模块通常由几个人组成一个小组完成组装，小组中的每个人只负责其中一个组装步骤，从而大大提高了生产效率。此外，组装好的模块在仪器出厂前均要经过40小时的严格测试。 　　在组装车间角落的玻璃间内，我们看到适用于世界各地标准的电源线。Markus Steinke先生介绍说，“这是一个电源线及连接管路的生产车间，外购的电线及管路原材料在这里加工成所需的产品。” 　　最终，这些生产好的各类仪器模块储存在立体仓库中，等客户下了订单后，这些仪器模块则由统一包装流水线包装，运往世界各地。 　　此外，在瑞士万通生产区域，我们还看到一个非常专业，并具有一定规模的印刷车间，这点颇让我们意外。谈及缘由，Markus Steinke先生说，“自己印刷，既可以保证对印刷内容的灵活调整，并且效率更高，价格更好。瑞士万通的宣传手册及仪器操作手册均由此印刷车间印刷出品，印刷车间每天的用纸量达1吨。” 采访合影 　　后记：此次欧洲工厂行，我们参观了四家不同风格、不同运营模式的公司，而瑞士万通因为她的一切“亲力亲为”给我们留下了深刻的印象。与多数公司零配件的外部加工及采购不同，瑞士万通产品的绝大部分零配件均由自己设计，并加工制造，从小小的螺丝钉到大的模块，从零部件到操作手册，瑞士万通均自己“制造”。Markus Steinke先生告诉我们，“这是瑞士万通的传统及制造理念。”的确，正是由于瑞士万通的“亲力亲为”才造就了瑞士万通产品的经久耐用，据悉，瑞士万通中国举行的离子色谱25周年系列活动之晒照片，用户所晒的离子色谱产品照片有的居然是瑞士万通十年前制造生产的，由此我们可以品味到“自己做才能掌控质量”的深刻意义。（采访编辑：杨娟）

p 　　由天津市滨海新区科学技术协会和中国蛋白药物质量联盟主办，北京医恒健康科技有限公司和天津市滨海新区蛋白药物质量和产业技术创新研究会承办的“药品研发中杂质与杂质对照品研究监控、新理念新技术研讨会”于12月10日在天津巨川百合酒店胜利召开。 /p p style=" text-align: center" img src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201712/insimg/bc2519d0-e110-45f9-a4b9-a587227c56be.jpg" title=" 培训现场.jpg" / /p p style=" text-align: center " strong span style=" color: rgb(0, 112, 192) " 培训现场 /span /strong /p p 　　本次研讨会来自全国各地的医药企事业单位及科研院所的药品研发人员、注册申报人员、质量控制人员、项目负责人等有关人员参加了本次研讨会。10日上午，研讨会开幕式由中国蛋白药物质量联盟秘书长史晋海博士主持，介绍了出席此次会议开幕式的嘉宾，包括天津市滨海新区科学技术协会学会处侯立群处长，三位演讲专家余立老师、周立春老师，山广志老师。 /p p style=" text-align: center" img src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201712/insimg/3ed2bb10-7c99-43a4-a149-f4b53818d3c8.jpg" title=" 史晋海博士主持.jpg" / /p p style=" text-align: center " strong span style=" color: rgb(0, 112, 192) " 史晋海博士主持 /span /strong /p p strong span style=" color: rgb(0, 112, 192) " /span /strong /p p style=" text-align: center" img src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201712/insimg/d08b2e76-4772-4265-a184-7061d03658ea.jpg" title=" 余立老师2 .jpg" / br/ /p p style=" text-align: center " strong span style=" color: rgb(0, 112, 192) " 余立老师 /span /strong /p p style=" text-align: center" img src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201712/insimg/b04550f4-a0d4-4b49-96d8-975893232c64.jpg" style=" " title=" 周立春老师.jpg" / /p p style=" text-align: center " strong span style=" color: rgb(0, 112, 192) " 周立春老师 /span /strong /p p strong span style=" color: rgb(0, 112, 192) " /span /strong /p p style=" text-align: center" img src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201712/insimg/94d80e5c-6b2f-49ab-8f61-a6f64f658cb3.jpg" title=" 山广志老师.jpg" / /p p style=" text-align: center " strong span style=" color: rgb(0, 112, 192) " 山广志老师 /span /strong /p p 　　无论是创新药研发还是仿制药一致性评价，无论是原料药还是制剂产品，无论是药品临床前开发还是上市后质量监控，杂质的研究无疑都是重头戏。也是药品申报资料中出现问题最多的模块。由于药品中杂质含量的水平比较活性成分而言大多都是百分之几、千分之几、甚至更低数量级的，一种药品中含有几种、十几种、乃至几十种杂质，所以药品杂质的定性定量都远比活性成分难度要大的多。余立老师就杂质研究与控制思路为与会人员进行的讲解。 br/ /p p 　　杂质定向控制越来越细，质量标准中特定杂质越规定越多，定位，定量，测定响应因子，哪个也少不了杂质对照品。类杂质对照品的制备、纯化、结构确证，特别是赋值方法都有哪些要求，还有杂质对照品分装、保存时的注意事项的相关细节，山广志老师就在这次研讨会中介绍了这方面的常见问题与案例分析。 /p p 　　微信群中常有问杂质研究与杂质检测方法学验证方面的的问题。但微信交流信息局限大，讨论不方便也不具有系统性，解决一两个问题其他问题还是不明白。周立春老师用她30多年的一线审评与实验室工作经验为与会人员讲解了杂质研究与杂质检测的方法学验证。 /p p 　　会后问答环节讨论热烈。与会者意犹未尽，期待更多交流机会。 /p p 　　生物医药产业是天津市八大优势支柱产业之一，更是滨海新区重点发展产业。本次研讨会将创造机会，促进天津市滨海新区与顶级生物制药企业和专业人才的合作，极大地推动相关领域健康快速发展。此次会议搭建了具有国内影响力的生物医药专业交流平台，既利于增强新区医药企业实施创新发展及国际化战略的信心，又扩大新区医药企业在生物医药领域中的影响力，大力促进新区医药产业的健康发展。 /p p 　 /p

1. 文章信息标题：Single Pd-Sx Sites In Situ Coordinated on CdS Surface as Efficient Hydrogen Autotransfer Shuttles for Highly Selective Visible-Light-Driven C-N Coupling页码：4481-4490（2022），DOI：https://doi.org/10.1021/acscatal.2c004332. 文章链接Single Pd-Sx Sites In Situ Coordinated on CdS Surface as Efficient Hydrogen Autotransfer Shuttles for Highly Selective Visible-Light-Driven C-N Coupling3. 期刊信息期刊名：ACS CatalysisISSN：2155-54352021年影响因子：13.084分区信息：中科院1区Top；JCR分区（Q1）涉及研究方向：光催化4. 作者信息： 首要作者是香港中文大学（深圳）理工学院博士后钮峰。通讯作者为香港中文大学（深圳）理工学院涂文广教授、周勇教授和邹志刚院士。文章简介： 随着工业的发展与进步，有机胺广泛应用于农业、医药、家居、军工等领域，其合成在工业生产中有着越来越明显的重要性。基于“借氢机制（氢转移）”，通过胺与醇的C-N偶联被认为是一种较为绿色的合成有机胺的理想路径。这一过程主要包含醇的脱氢、亚胺的生成以及亚胺的加氢这三个主要步骤。其中醇的脱氢是整个反应的决速步骤。然而，基于这一机制，在热催化合成有机胺的过程中存在一些缺点：（1）醇的脱氢决速步骤需要较苛刻的条件（高温高压）；（2）易发生过度偶联，使得产物分布广，不利于分离；（3）反应中使用的催化剂多为高负载量的负载型贵金属催化剂（如Ru/Al2O3、Pd/Al2O3、Rh/Al2O3等），成本较高。因此，开发出高效低成本的催化剂具有一定的挑战性。近年来，利用光氧化还原技术实现常温常压条件下有机胺的合成引起了广泛的关注。研究者们通常采用一些贵金属有机配合物分子进行均相催化反应，但反应后催化剂难以进行分离，在实际工业生产中难以大规模应用。而采用传统的半导体光催化剂进行多相催化反应，则可以有效解决这一难题。然而仅仅依靠半导体本身的催化能力，很难达到较高的催化活性，实际应用过程中往往需要通过负载一些助催化剂或表面修饰来提高催化性能。近些年，单原子催化被认为是较有前景的领域。单原子催化剂由于其独特的电子结构和较高的原子利用效率而表现出优异的催化活性，被广泛应用于光催化水分解制氢、二氧化碳还原、固氮和有机物降解等领域。因此，我们课题组设计开发了一种单原子光催化剂CdS-Pd，该催化剂可以有效地用于可光催化苯甲醇和苯胺的C-N偶联反应，获得具有工业应用价值的二级胺。同时反应过程中释放出清洁能源氢气。这一工作将为温和条件下实现C-N偶联反应提供一种新的途径。文章DOI : https://doi.org/10.1021/acscatal.2c00433原文链接：Single Pd-Sx Sites In Situ Coordinated on CdS Surface as Efficient Hydrogen Autotransfer Shuttles for Highly Selective Visible-Light-Driven C-N Coupling

各有关单位： 按照《中国化学试剂工业协会团体标准管理办法（2021 年修订版）》（中试协字〔2021〕 63 号）的要求，现予批准印发中国化学试剂工业协会 2023 年第二批团体标准《化学试剂 气相色谱用对照品 N,N-二甲基甲酰胺》等 14 项团体标准。请起草单位抓紧落实和实施项目计划，在标准制定过程中加强与有关方面的协调，广泛听取意见，保证标准质量和水平，按时完成团体标准制定任务。标准项目计划执行过程中有关问题，请及时与中试协团标委办公室联系。联系方式：联系人：朱传俊电话：18526778029中试协团标办公室邮箱：hxsjtbw@163.com中国化学试剂工业协会2023年8月16日文件66 2023年印发第二批14项团体标准制定计划通知.pdf

研究背景硅橡胶口腔印模材料已成为口腔固定修复临床中首选的印模材料。但硅橡胶为主链由硅氧饱和键构成的聚硅氧烷化合物，为强疏水性物质，影响印模材料对口腔软硬组织的细节再现性。聚醚改性硅油是一类性能优良的非离子型表面活性剂，在其分子结构中，既存在亲水性的聚醚链段，又存在可以与有机硅材料实现良好共混的聚二甲基硅氧烷链段。本文结合使用了亲水性聚醚改性硅油及新型纳米抗菌无机填料，制备出兼具亲水及抗菌性能的新型多功能硅橡胶口腔印模材料，探讨相关性能。材料与方法硅橡胶口腔印模材料的基本配方具体见表1。表 1 硅橡胶口腔印模材料基本配方润湿性测试：按1∶1 比例称取硅橡胶基质组分与催化组分，将二者混合均匀后，置于涂有脱模剂的聚四氟乙烯模具中（90 mm×90 mm×2 mm），室温下加压聚合，待硅橡胶固化后脱模。选择表面平整光滑、无任何缺陷的部分裁切为正方形试样（30 mm×30 mm×2 mm），每种材料制备3个试样。对照组按照厂家操作要求，同样制备上述试样。用75%乙醇溶液将试样表面清洗干净，备用。测试仪器为KRÜ SS DSA100S接触角测量仪。将待测硅橡胶试样平整放于水平样品台上，采用座滴法测量各试样的静态接触角。液滴体积设为2.0 μL，液滴出水速度设为2.67 μL/s。设液滴释放至试样表面与其接触的时刻为t=0，记录此时接触角大小，并在t=60 s、t=120 s 时刻记录接触角大小，以观察静态接触角随时间的变化。为防止偶然误差，在每个试样的不同位置测量3次取均值。DSA100接触角测试仪结果与讨论润湿性测试结果：各组静态接触角测试结果见图1。在相同时间节点下， 各组接触角之间差异无统计学意义（P0.05）；而在不同时间节点，同一组别的接触角随时间延长逐渐减小，均在0~ 60 s内有明显下降（P 0.05）。图 3 各组静态接触角测试结果Fig 3 Results of contact angle test in each group硅橡胶属于疏水性印模材料，其表面润湿性较差，这主要由于其网状结构骨架为饱和硅氧键，且支链为非极性的烷基或烷氧基。这不仅会在取模时影响印模材料对预备体、牙龈等软硬组织的细节再现性，还会使灌注的石膏模型上产生孔隙、气泡，影响最终修复体的精确度与准确性。为了克服这一问题，通常采用表面改性或本体改性的方法对硅橡胶进行润湿性改善。表面改性主要包括等离子体表面处理、表面接枝改性及表面涂层改性等，但由于其需要特殊设备及额外工序处理，并且不能解决在取模时印模材料与牙体组织之间的润湿问题，因此本体改性的方式更加受到广泛关注。本体改性即通过共混法向材料中加入某些亲水物质，使材料本身具有一定的亲水性。聚醚改性硅油是一类性能优良的非离 子型表面活性剂，在其分子结构中，既存在亲水性的聚醚链段，又存在可以与有机硅材料实现良好共混的聚二甲基硅氧烷链段。经过实验研究，确定加入6%的聚醚改性硅油可在不影响硅橡胶力学性能的同时，获得良好的亲水性，而且润湿性测试结果也与本研究使用的商品化亲水硅橡胶无显著差异。本研究还发现，在不同时间节点，各组的接触角随时间延长而逐渐减小，均在0~60 s内有明显下降 （P0.05），这主要是由于硅橡胶材料中的亲水性表面活性成分逐渐析出所致。本文有删减，详细信息请参考原文：张雪娇,李健新,蒋凤,等.新型亲水抗菌硅橡胶口腔印模材料的制备及性能研究[J].华西口腔医学杂志,2022,40(05):541-548.

导语5月23日，国家药品监督管理局发布“小柴胡颗粒中黄芩提取物检查项补充检验方法”。小柴胡颗粒是由柴胡、黄芩、姜半夏、党参、生姜、甘草和大枣7味药材组成，具解表散热、疏肝和胃的功效，临床用于外感病，症见寒热往来、胸胁苦满、食欲不振、口苦咽干等。其质量标准收载于《中华人民共和国药典》2020年版一部，法定制法为姜半夏、生姜以70%乙醇为溶剂进行渗漉提取，其余黄芩等5味水煎提取；对于臣药黄芩的质控项目包括薄层色谱鉴别和含量测定两项，但均使用黄芩苷对照品作为参照，存在指标化合物较为单一的问题。现行质量标准的不完善，让一些不法生产企业有机可乘，为降低成本，可能存在添加黄芩提取物进行投料的现象。【1】据相关研究表明：黄芩提取物的主要成分为黄芩苷（含量占85%以上）；而黄芩中的黄酮苷为主要的有效成分，包括黄芩苷、黄芩素、汉黄芩苷、汉黄芩素等120种以上，其中前四者含量约占9.0%~20%、0.15%~5.4%、1.7%~4.5%、 0.01%~1.3%，说明两者的物质基础存在明显差异。黄芩药材中掺入黄芩提取物投料或是以黄芩提取物代替黄芩药材投料均为未按法定制法生产，擅自改变小柴胡颗粒的制法，导致其物质基础发生改变，无相应临床数据证实其有效性，存在安全风险。【1】为打击掺入黄芩提取物或将黄芩药材按提取物制法制备后投料生产小柴胡颗粒的违规行为，建标单位建立了黄芩提取物检查项补充检验方法。岛津分析方案分析仪器及色谱柱分析色谱条件柱温：20℃流速：0.6 mL/min检测波长：270 nm进样量：5 µ L流动相：A：0.5%甲酸 B：甲醇岛津复现案例色谱图补充检验方法对照特征图谱峰1：黄芩苷；峰4：汉黄芩苷；峰5：黄芩素使用LC-20AD高效液相色谱仪可以重现标准，对照药材呈现的色谱图峰形良好，主要特征峰均有检出，出峰顺序与标准对照参照图谱一致，各峰实现良好分离，黄芩苷峰理论板数达到190000，满足标准系统适用性要求（应大于5000）。供试品溶液色谱图呈现与对照药材参照物中5个主要特征峰保留时间相对应的色谱峰，其中峰1与峰4应与对照品参照物峰保留时间一致。综上所述，岛津仪器+色谱柱方案可以满足标准检测要求，供相关检测单位参考。参考文献：[1]乔莉,简淑仪,赖竹仪,李华,黄俊忠.超高效液相色谱法检测小柴胡颗粒中掺入的黄芩提取物[J].中国药事, 2023,37(04):450-460. DOI:10.16153/j.1002-7777.2023.04.012.本文内容非商业广告，仅供专业人士参考。

核电安全无小事，反应堆内最重要的大电机，是整个核岛的主力泵站，也是岛内循环的动力源，十多年来不舍昼夜，不免需要“大体检”——而这一次，它们首度远离核岛，接受解剖式的深度检修。　　日前，秦山核电三期重水堆的4台主泵电机分批来沪，这些4米多高、重达50吨的大家伙经过除污处理后进厂，被彻底解体为上万个大小零部件，一一精准维护保养，再回装测试、重新服役。　　记者获悉，首台电机通过检修后一次试验成功，所有数据达原装指标，标志着中国人创造了核电电机维修的自主可控模式，不再需要高价约请老外当“医生”，更不必为此专门再造备份电机，解决了大量主机陆续进入设计寿命后期的大修问题。　　告别“简版体检”　　国内核电站第一批主泵电机当初设计寿命为30年，目前已使用近25年，开展整机检修既是设备持续运行的实际需要，也是针对常见损耗对症下药、争取“延寿”的最佳方案。在秦山第三核电厂，装机容量约140万千瓦的两个重水型反应堆，各自拥有4台主泵电机，均系日本制造，价值上亿元。此前，其他核岛内的核心电机进入检修维保期，因不太可能千里迢迢、远渡重洋送修，不得不由原厂人员到现场进行“简版体检”。如今，经过产学研合作，中核集团选定上海电机学院的校企，达成首期协议，签下这4台机组，开了中国核电主泵离岛出厂的先河。　　没有金刚钻，不揽瓷器活。闵行工业区，江川路上的电机厂区并不起眼，但这里却是上海出入境检验检疫局机电产品检测技术中心，也是西门子在本土之外认定的唯一两个电机特级维修中心之一。走进上海昂电电机有限公司，车间里满是中国各地前来 “问诊”的大型电机。记者发现，第二台秦山核电9000马力的主泵电机四周，已搭起3层施工架，10多名通过培训考核的能工巧匠，正紧张有序对它全身检查，工期长达45天。只见每一根管线拆装时都被立即封口，防止异物进入 甚至数千枚各型螺丝离体后也都装袋贴标，确保丝丝入扣、万无一失。总经理黄平成向记者展示了40多页的一大本检修规程，甲乙双方逐条商定，上百项主要部件每走一步都两人复查、签字确认，甚至拍照取证。　　采用了自有标准　　从兆欧表、匝间仪到双臂电桥，仅为此定制的检测仪器就达数十种，比如大批轴承导瓦、推力瓦，一片片地完成仪器探伤实验。检修中，上海电机人为这些主机尽力 “翻新”：定子水冷器遭冷却液腐蚀，他们用特殊涂料喷砂，进行表面处理 加热器中润滑油积油，他们清油去污，更换密封圈。回装中，每个螺丝要用不同的扭矩扳手，多大螺丝用多大扭矩，多一分、少一分都不可随意，以读取数值为准。凭借这种“造飞机”的匠心，焕然一新的主泵机组通过静态、动态试验，一站式完成 “体检”，并返厂再运行。　　“以往，外国专家入厂检修，无法完成分解程序，也不具备现场试验条件。”上海电机学院科研处处长赵朝会表示，中国人自己也能修核电电机，而且有能力采用自有的国家标准。据透露，近期拥有大亚湾核电站的中广核集团也来沪考察调研，表达了合作意愿。随着国内首批核电站主要电机步入例行检修周期，校企合作推进中国核电维修事业、建设核电电机维修中心，已提上议事日程。

上海同田生物技术有限公司(Shanghai Tauto Biotech Co., Ltd)于2008年底已在西班牙，比利时，韩国，泰国，新加坡，瑞士，南非，捷克，意大利。印度等十一个国家设立代理商，共同致力于同田生物公司对照品业务的国际市场开拓和产品品牌建设，是第一家在国外设立代理商的中国中药对照品企业！ 现面对全国诚招各地代理商，我们将提供优惠的代理政策及完善的服务，望共同拓展国内对照品市场，携手共创美好的未来！ 招商电话：021-51320588-8026 E-mail:sales2@tautobiotech.com URL: www.tautobiotech.com

前言吾日三省吾身，定量实验做对照了吗？在荧光定量PCR实验中遇到没有曲线、曲线异常等情况，我们总是会在第一时间去看阳性对照和阴性对照的扩增情况来分析原因。由此可见，实验中做对照的重要性不言而喻。在荧光定量PCR实验中，我们通常会按照如下的流程进行实验：样品采集，运输，样品处理，核酸提取，反转录（RNA 病毒），扩增 ，结果读取。为了提高实验结果的精准度，我们通常会通过设置对照的方式对检测的各个环节进行监控。阴性对照荧光定量PCR的灵敏度较高，对实验室的污染也非常敏感，阴性对照可以用来监控和发现污染的发生。常用的阴性对照包括以下几种：无模板对照（No Template Control, NTC）使用水代替荧光定量 PCR反应中的核酸，其它试剂按比例正常加入，用于监控扩增反应体系中的污染。正常情况下，NTC孔不会有扩增；当NTC出现扩增，则预示体系中有污染。在SYBR Green实验中，引物二聚体的形成也可能导致NTC出现扩增。阴性样本对照（Negative Sample Control）阴性样本对照指不含有目的基因或者靶序列的样本，也可以是样本保存液。和含有目的基因的样本一起进行核酸提取等过程。如果出现扩增，则说明实验过程中存在污染，结合NTC结果进行判断。无逆转录酶对照（No Reverse-Transcriptase Control, No RT）当进行RNA定量实验时，如果引物和探针设计在同一个外显子上，扩增有可能来源于未去除干净的DNA，此时可以设置无逆转录酶对照。无逆转录酶对照中不加逆转录酶。由于没有cDNA，DNA聚合酶无法扩增mRNA，则不应发生扩增。如果检测到扩增，则样本中可能含有未去除干净的DNA。阳性对照阳性对照必然是阳性的结果，用于排除假阴性。如果检测出来了这个样本不是阳性，则说明实验有问题，不可靠。阳性样本对照（Positive Sample Control）阳性内对照虽然可以在一定程度上反应核酸提取效率，但是却很难反馈提取流程中对核酸释放的效率。为了能更好的反映提取效率，可以选择已知阳性的样本或者保存在相似基质中已知浓度的病原体，作为单独的样本进行提取和后续的RT-PCR，通过Ct值评断实验流程。内参基因（Endogenous Control）内参基因可以用于反应样本本身的质量，比如拭子是否刮取到样本、RNA在运输和保存过程中是否有严重的降解等问题。内参基因一般选择在取样组织或细胞中均有足量表达的基因，且其表达量不受环境、实验处理条件和取样时间等因素影响，常用内参基因如表1所示。没有某个内参基因是万能的，内参基因需要根据样本类型和实验处理方式进行评估和选择。实验中通过内参基因的Ct值来判断取样和样本降解情况。在相对定量实验中，内参基因亦可用于对取样量进行均一化。▲ 表1: 已报道的部分物种qPCR内参基因扩增对照（Amplification Control）可使用含有扩增片段的质粒、假病毒或者基因组DNA/cDNA作为扩增阳性对照，监控荧光定量PCR的体系是否正常。当扩增对照没有扩增，或者Ct值大于预期，则说明定量PCR体系存在问题。内部阳性对照（Internal Positive Control, IPC）如果想监控每一份样本的整个实验过程，可以在提取之前在每个样本中加入一段外源DNA或RNA（不含目的片段），并在定量PCR时进行单管多重PCR，同时检测目的基因和这段序列。在每个样本中加入特定拷贝数的IPC，进而从该段序列的Ct值判断对应样品孔中的核酸富集和扩增效率。

从昨日起，全国的大多数地区开始陆续复工。13家寄递企业也于昨日进入正常运营状态，国内的商品和货物的流通开始慢慢恢复正常。但在中国新型冠状病毒被确认为国际关注的突发公共事件后，诸多国际航班受影响，国际快递的收发也遭到波及。色谱分离分析技术所需的各类仪器和耗材产品大多由美日欧国家的企业所垄断，目前主要依靠进口满足国内市场的需求。而眼下又正是研制抗病毒治疗用药的关键阶段，由于国际物流受限，药物的研制进程就像被扼住了咽喉一般。现在，正是国货闪光，共赴时艰的时候。月旭科技在色谱领域坚持自主研发和自主品牌，公司研发团队在色谱填料的研发和色谱分离分析方法开发方面已经达到国内领xian、国际先进的水平。在过去的十几年中，月旭科技团队共开发了百余种色谱固定相，在产品线的丰富性和产品性能方面达到了和国际知名品牌媲美的水平。公司研发的四个系列的19款的色谱柱已被录入美国药典（USP）数据库，Ultimate® XB-C18色谱柱被2010《中国药典》第二增补版列为特征谱图指定品牌色谱柱，在2015版《中国药典》中，已有更多的药品品种被指定使用月旭色谱柱产品。国家卫健委制定的《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案（第五版）》中推荐的治疗药物，月旭科技色谱柱可提供色谱分析解决方案。例：利巴韦林依据中国药典2015版二部标准，采用高效液相色谱法（通则0512），选用月旭Xtimate® SUGAR-H 7.8×300mm， 5μm，以pH=2.5 硫酸水溶液为流动相，检测波长为207nm，对有关物质和含量进行测定。含量测定有关物质测定疏风解毒胶囊依据中国药典2015版第yi版增补本标准，采用高效液相色谱法（通则0512），选用月旭 Ultimate® XS-C18（4.6×250mm，5μm），乙腈-水（15：85）为流动相，检测波长为306nm，对虎杖苷含量进行测定。虎杖苷对照品溶液图依据中国药典2015版第yi版增补本标准，采用高效液相色谱法（通则0512），选用月旭 Ultimate® XS-C18（4.6×250mm，5μm），乙腈-0.1%三乙胺溶液（19：81）为流动相，检测波长为277nm，对虎连翘苷含量进行测定。连翘苷对照品溶液图作为色谱分离纯化整体解决方案供应商，月旭科技可以做出优xiu的色谱分离分析方案。进口的分离纯化产品能做到的，我们国货也一样可以！在做好产品质量，为国货争光的同时，月旭科技也与大家站在一起，共渡难关。在疫情最严重的时候，月旭科技通过各种渠道紧急筹集2.6万余只口罩，分别捐赠向湖北、浙江、上海等地的医院。为打赢这场战“疫”，贡献出一份力量。此外，月旭科技还额外准备了一批口罩和新型浓缩复合型消毒剂，将以赠品的形式回馈给我们的新老客户。在这个特殊的时期，我们无法与您见面，但是我们想向您表达这份对您的关心。赠送详情赠送方式：口罩和新型浓缩复合型消毒剂将在即日起产生的订单中随货发出。赠送数量：订单金额每满5000元随货赠出口罩5只；订单金额每满10000元随货赠出口罩10只、新型浓缩复合型消毒剂1支。注意事项：仅月旭品牌产品订单可获赠品；此赠品回馈活动仅面向终端客户；数量有限赠完即止。口罩及新型浓缩复合型消毒剂的图片及更多详细情况，可咨询当地销售或拨打400-810-6969电话咨询。

2010年8月，“千人计划”入选者博士由于在燃料科学，特别是清洁燃料、催化、二氧化碳捕集和转化领域的杰出贡献被美国化学会授予燃料化学领域的最高学术奖——亨利斯托奇奖。宋春山博士是斯托奇奖设立50余年来入选的唯一一位华人科学家，也是此奖最年轻的获奖者。 　　在美国化学会2010年秋季年会上，在美国化学会主席主持的第二届会士(ACS Fellow)颁奖大会上，由于宋春山博士在化学科学和美国化学会的杰出贡献，当选为2010年美国化学会会士(Fellow)。 　　宋春山博士现为美国宾夕法尼亚州立大学能源研究所所长，地球与矿物科学学院能源与矿物工程系燃料学科终身教授，同时还是化学工程系教授和能源与环境研究院副院长。2010年2月被美国宾夕法尼亚州立大学选为该校杰出教授。 　　宋春山教授由于在清洁燃料、催化和二氧化碳捕集和利用方面的原创性工作而闻名国际学术界。他设计了由萘出发合成高性能聚合物的择形烷基化催化剂，开发了纳米级超高表面积硫化物催化剂水热合成新方法。对于超洁净燃料和燃料电池，设计了在固体表面从烃类燃料中脱除硫的选择吸附新方法，不使用氢气。他的研究组最近发明了由纳米孔基质和功能聚合物组成的分子筐吸附剂捕集二氧化碳新方法，容量大，选择性高。此外，他的研究组还开创了利用二氧化碳的三重整制造合成气的催化转化新工艺，用于液体燃料的低温水蒸气重整的耐硫和抗积炭的多金属催化剂，氧辅助的水汽变换反应的双金属催化剂，煤的低温催化加氢液化，及由煤炭制取化工产品和有机材料以及合成航空燃料的新研究方向。最近，他又提出了用于低温加氢处理和脱芳烃的耐硫贵金属催化剂新概念。 　　宋春山教授获得了许多有影响的荣誉，由于在催化领域的杰出成就获得北美催化协会芝加哥分会颁发的赫尔曼磐因斯(Herman Pines)催化杰出研究奖 美国-英国政府颁发的福布莱特(Fulbright)杰出学者奖 中科院海外杰出学者奖 教育部长江学者讲座教授 中组部海外高层次人才“千人计划” 催化领域引频最高作者奖 美国太平洋西北国家实验室杰出催化学者讲座 加拿大阿尔波特大学罗宾逊(Robinson)杰出学者讲座 日本NEDO学者奖和AIST学者奖 美国化学会燃料化学分会和石油化学分会杰出贡献奖 国际匹兹堡煤科学会议杰出贡献奖 美国宾夕法尼亚州立大学颁发的威尔逊(Wilson)杰出研究奖，优秀导师奖，发明创新奖以及材料科学与工程贡献奖。 　　除了在研究方面的成就，宋春山教授对宾夕法尼亚州立大学的教学、咨询、服务也做出了重要贡献，他教授多门课程，指导了40个硕士、博士研究生。在学校、学院、系各个层次的委员会任职，在推动宾夕法尼亚州立大学和Chevron、ConocoPhillips以及美国能源部(DOE)国家能源技术实验室(NETL)的合作联盟中起到重要作用。多年来他还为中美和中日学术交流作出了很多贡献。最近他推动了宾夕法尼亚州立大学-大连理工大学的校际合作协议备忘录的签署，并促成两校国际联合能源研究中心的建立。

关于噻虫胺和噻虫嗪 噻虫胺和噻虫嗪属于新烟碱类农药活性物质。早在2005年，欧盟就以良好农业规范（GAPs）为基础，设定了噻虫胺和噻虫嗪的最大残留限量。后由于对蜜蜂等授粉昆虫的不利影响，自2018年起二者就被欧盟禁止在室外使用。因此，噻虫胺和噻虫嗪的批准已分别于2019年1月31日和2019年4月30日到期，现处于禁用状态。 降低最大残留限量 近几年，授粉昆虫的减少越来越受到全世界的关注，该问题已经影响到了全球生物多样性和环境的可持续发展，并且严重威胁农业生产力和粮食安全。联合国粮食及农业组织（FAO）呼吁采取行动，解决授粉昆虫减少的现状，以实现全球粮食生产的可持续发展。此外，所有含有噻虫胺和/或噻虫嗪的植物保护产品在欧盟的授权已被撤销。 因此，根据欧盟法规Regulation (EC) No 396/2005附件II第17条和第14(1)(a)条的规定，可以合理删除相应的MRLs。在征求了实验室和欧盟贸易伙伴的意见下，欧盟做出决定，将噻虫胺和噻虫嗪的最大残留限量降低至检测限（LOD）。 部分常见食品的最大残留限量（mg/kg）：食品类别噻虫胺噻虫嗪水果0.01*0.01*块根类蔬菜0.01*0.01*草本植物及食用花卉0.02*0.02*豆类蔬菜0.01*0.01*油籽0.01*0.01*茶叶及咖啡豆0.05*0.05*动物来源的大宗商品0.02*0.02* *表示检测能力的下限（LOD） 为了保证产品的正常销售和顺利进口，欧盟给予了两季的过渡期：该规定将于2026年3月适用于欧盟生产及进口的产品。

p 　 strong 　前言 /strong /p p 　　当我还在大学做最后一年的课题研究时, 除了对环境污染及临床化学的应用感兴趣外, 同时也对一篇出自于科学期刊的文章印象深刻, 那是有关过程分析和化学测量的介绍 (Science, p312, Vol 226, 1984) 。当时也没有特别留意到出国留学之后, 冥冥中的安排我一脚踏入光谱过程分析的世界里。 当然二十多年的近红外光谱应用生涯非几页纸可说完，加上最近工作实在繁忙，交稿在即，借助近红外平台分享我在美国各个工作期间的近红外应用琐事和心得，其实每份工作成功或失败经历都值得纪念，希望以后有机会再分享本文之后在美国Barr Laboratories (现为Teva Pharma)，美国先灵葆雅公司(Schering-Plough) (现为 Merck & amp Co 默克药厂)，英国葛兰优素公司(GlaxoSmithKline- 新加坡分厂)工作时的经历。 /p p style=" text-align: center " img title=" IMG_5959.jpg" src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201609/insimg/2020d806-f1da-40e4-9fea-bc2d8f67caf2.jpg" / /p p style=" text-align: center " img title=" 1.png" src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201609/insimg/1ec9462f-3b01-4655-9eff-1855ac7de35b.jpg" / /p p 　 strong 　美国的近红外研究生涯初開始 /strong /p p strong 　　“误入歧途”——选择专业和导师 /strong /p p 　　1985年赴美留学之前，我的研究所计划是分析化学，临床分析或是环境分析均是我考虑的目标。然而进入美国罗得岛大学的化学系之后，面临的分析化学抉择却影响我的一生科研方向。当时系上有两位叫布朗的教授，一个是色谱(HPLC)的Phyllis Brown, 我佩服她的原因主要是她结婚生子之后才开始念研究所，最后成为HPLC在药物生化分析的大师。现在药典中化学分析的标准仪器色谱技术，就是她在上世纪70年代开始奠立起来的!可惜那时她的研究生太多，无法适时加入。系上另外一位教授是Chris W Brown, 是主攻分子光谱分析以及化学计量学应用，曾和红外光谱大师Peter Griffiths先后博士后研究，上世纪70年代申报政府研究经费时最为称道的是以红外光谱指纹辨识海岸石油污染方法，因为每艘货船的油料独特，因此可判断出港湾附近油料污染来源自于何处。研究进展到以迷你计算机计算取代肉眼判读，因此他的实验室有一台像电冰箱的Nova mini-computer，及卡片阅读机，而他的研究方法也成为美国海岸防卫队的海洋油污来源检测法。布朗教授也与工业界合作，曾经是那时期首屈一指的Bio-Rad Digilab FTIR公司和Beckman紫外-可见光仪器公司的技术顾问，因此教研室的各种光谱仪器比较齐全。我那时抱着光谱分析不就是看图说故事的心理，意外的进入分子光谱和计量学世界，在之后的三十年中，我参与杰出学者的百家争呜，评估各种技术的特性，发展现场光谱应用和观看仪器厂商起起落落的惊奇之旅! /p p 　　 strong 比耳定律和化学计量学的初步较量 /strong /p p 　　第一次接触到近红外数据分析之际，我一直百思不解是在大学本科所接触到的一个非常简单的比耳定律(Beer-Lambert Law)。为什么一旦涉及到部分光谱区域，就必须处理矩阵排列，诸如反矩阵，真的把我搞的晕头转向!所以初步学习中，实在是入门困难。尤其当时导师倡导所谓的P-Matrix(反最小平方差-就是现在常用的多变量线性回归)定量校正模型，虽自成一格，但也需要符合光谱波长数目小于或等于样品数目。因此我们釆用「优化选择波长数」和「傅立叶变换」来降低波长数目。记得在那一段日子中，导师常常和另一位提倡K-Matrix(最小平方差)研究学者David Haaland 互相辨证K或P-Matrix的方法优劣。这种争议出现在不同的科学论文或会议中，直到PCR/PLS普及之后才勉强终结战火。化学系的另一位教授，James Fasching也曾开过化学计量学的研究课程，我也曾经有幸研究他的教材以及在迷你计算机上执行AUTHUR图型识别程序(那时和SIMCA分庭抗礼)。在研究所中，第一次所使用的近红外光谱仪是未完全商业化的Bio-Rad Digilab的FT-NIR。由于是初试仪器，所以教研室的每位研究生必须学习如果开机，进行双手微调干涉仪的性能。虽然歩骤有点繁琐，但是在我早期收集不同近红外光谱数据库中，高分辨率(4cm-1)的图谱的确给了我们对近红外光谱所代表官能机结构启发，例如CH2和CH3在芳香族和非芳香族的差别，以及水分中自由水和约束水的影响等!这些近红外光谱库也造就了我未来和另外一位近红外专家Louis Weyer(她最近发表解析近红外谱图的书，国内有中译版)的合作!直到1990年左右，我们得到另一台捐赠的Pacific Scientific NIRSystems 光栅型近红外分析仪，我的师弟妹们才开始增加近红外应用的范围。 /p p strong 　　纯物质在那里? 初探混合物数据库鉴别 /strong /p p 　　在研究所中第一次近红外应用是建立中红外及近红外的标准光谱库，然后进行混合物鉴别(Mixture library search)!当时的研究思路是在一般图谱搜寻时，如果未知物是混合物，传统的一对一比对方式无法有效检测出目标物。因此如何利用化学计量学来定性「分离」出混合成份是研究重点。初期时以C语言处理光谱数据，一个含有3300个气相光谱数据，仅仅是进行主成份分析，在IBM第一代计算器(8086/8088处理器)下的运作就需要至少7个小时，还得配上基于目标光谱重建的验证。所以对我早期不懂程序语言的我，又意外的为光谱分析而学习C语言!然而这项当初想法简单的研究以为到此为止，谁知道在我未来的工业职涯发展中，却总是出现「混合物分析」的实际体验! /p p 　　 strong 搞点在线分析- 近红外技术测量天然气 /strong /p p 　　除此之外，我的第一个近红外实际化工应用则是和美国天然气研究中心合作，以近红外光谱仪计算天然气的热含量，目的是取代传统的气相色谱分析。其计算方式是基于近红外光谱，定量预测不同烷类含量，配合温度、压力、及相对压缩系数计算而成。我们先在100，250和500 psi压力下以偏最小二乘法回归(PLS)分别计算，由于各气体的压缩比例不同, 温度也不同, 后来进展再以非线性的人工神经网络综合不同压力计算。那时候实验室有至少30个标准气体钢瓶，用来做建模之用，因此做实验时必须小心考虑高压气体(500psi)的爆炸性!不过从单独气体样品池到光纤在线分析，我们总算熬过去而没有意外!直到最近有朋友还在质疑近红外是否可以做气体分析，答案是肯定的!而且我们的研究并证明可以用较为便宜的二极阵列近红外取代高分辩率的FI-NIR。 /p p 　　 strong 药物溶出度定量测定，第一次跟C语言说bye-bye /strong /p p 　　在毕业前最后的一篇论文是以当时Beckman的最新型二极阵别紫外可见光仪器，做为药片溶出度试验。当然药典中规定单成份分析可直接用紫外光谱仪定量，而多组份(如感冒头疼止咳药)药物则须以液相色谱分析。我们以化学计量学模型预测溶出度，并可呈现较高密度的溶出度曲缐。但是这篇研究的最挑战之处是我必须重写C语言，控制抽取循环样品，仪器测量，移动样品池，收集光谱，预测浓度，以达到自动化软件控制。这个实验及程序再开发，拖延了我半年，完成之后，布朗教授也体会出「宁为光谱分析专家，不为计量学程序开发」的决心，教研室也正式的向C程序语言正式说再见，学弟妹们也松了一口气。? /p p 　　 strong 其他指导应用工作：水质分析，生物检体，生物发酵，纺织品等 /strong /p p 　　当我开始成为大师兄级别后(意谓着应该毕业滚蛋)，我也和师弟师妹们讨论指导他们研究的方案，林杰博士来自于厦门大学海洋化学，所以他「致力」于以近红外技术测试水溶液的pH值，温度及离子度!当时我们就评估近红外的光谱变化是来自于氢键的「间接」影响水分子的OH结构，但是闲暇之余，我们常常调侃林师弟用5万美金的近红外去当温度计或pH meter! 师妹葛振方博士毕业于上海复旦大学，她则致力于以近红外分析生物检体，包括子宫颈抹片和那时候非常具有潜力的无损血糖分析，她和德国一家生技公司合作测试眼球内溶液和血糖关系，实验室看着大大的牛眼球，却始终无法有一致性的结果。现在葛博士美国FDA工作，也算是我的GMP咨询好友。教研室另外一位师妹李悦博士，研究方向放在近红外非线性神经网络为主的生物发酵模型，并且曾经和美国AT& amp T合作以近红外在线监控清洁半导体晶圆的有机溶剂质量, 她的表现也令AT& amp T惊喜。另外一位来自台湾大学的陈淇旭博士，我曾经指导他利用近红外分析纺织品的组成和色素的研究，原本想法是我们的教研室缺乏HPLC或GC, 因此纺织品成份和色素鉴别不需标准方法，结果研究发表之后意外的成为得奖论文。而陈博士现在也如愿以偿的成为美国辉瑞药厂的过程分析经理。因此我在早期研究所的学习中，和师弟师妹们的互动良好，尤其在研究所及工业界的合作，受益良多(注：美国高校和工业界合作的转化成功率超过10%，尤其是光谱分析应用，但是往往由于机密性，不会发表公开科技论文，一般美国教授并不介意，因为合作有经过学校认可的经费支出，可以列入升等资格)。 /p p 　 strong 　早期工业界阶段: 烟草制造研发, 开启职业生涯 /strong /p p strong 　　有钱好办事- 大手笔采购各种设备与烟叶烟丝在线水分分析 /strong /p p 　　在1991年完成博士论文之后，我就直接到美国中部田纳西州的「美国烟草制造公司 US Tobacco」上班。那段在研发部门的时间，相比我以前研究所经费捉襟见肘的情况下，简直是天壤之别。除了购买几套昂贵的化学计量学软件外，也购买了两台福斯NIR Systems 近红外，主要分析烟叶中的烟碱及其相关成分，含水量及灰分等，目的是提供QC做为常规之用。因此在此项目中，着重在模型的长期稳健性以及模型可更新性(Living Update)，远远超过了在研发过程中所谓的可行性评估。由于烟草化性必须呈报给美国农业部，所以在方法研究上也引进了一般在药厂中所规划的分析方法验证概念，以确认定量模型不仅在建模中必须注意校正集和验证集的误差，而且必须考虑其专一性、线性、准确性，重复性和稳健性等因素。当延申项目至工厂车间内，线上过程分析则多半集中在以滤光片为主的近红外烟草水含量快速检测。有时候发现仪器准确性并不十分稳定，经过研究，大部分的情况可以归属于采样点的位置不佳。由于近红外属于表面分析，如果烟叶/丝在输送带传送过久，表面水份流失太快，当然无法和标准方法一致。这是我第一次投入于在线近红外外技术，因而也造就成日后研究过程分析的基础经验。 /p p 　 strong 　研究烟草来源分类，与专利擦肩而过 /strong /p p 　　利用近红外分辨烟草种类也是研究重点之一，由于烟草的化学成分依据品种、成长地区、气候变化和复烤方式而有所不同，我们也可以近红外技术判断其来源。当时另一比较实际的挑战工作是如何在混合不同烟叶种类的中间成品中，以快速近红外技术确认其过程正确性，我也开始发展混合物模式鉴别方案，自此不再局限于单一品种的模式。当时使用的计算有PLS-DA,神经网络及主成份映对法。记得在1995年的烟草研究员年会中，我的报告也得到当时任职于美国农业部(USDA)的一位老先生的注意，建议我申报专利。可惜当初只喜欢科研而忽略了!不过我还是感谢这位名字像金庸武侠小说的「左天觉」老先生?想必国内从事烟草工作的资深研究员应该对他有印象。 /p p 　 strong 　早期孤独的漫游会议, 结交志同道合挚友 /strong /p p 　　在上世纪90年代初期，近红外技术配合的化学计量学澎勃成长，我记得每次参加分析会议时，总是寻找有无志同道合的老中可以交流，互相切磋学习!那时美国西雅图华盛顿大学的CPAC(过程分析化学中心)/化学系的王永东博士给我极深的印象，高大英俊潇洒，他对我们现在近红外技术最大的贡献之一就是和其研究生导师Bruce Kowalski 教授(chemometrics 的大师之一)开发出多变量仪器标准化的计算，那就是现在我们耳熟能详详的PDS(Piecewise Direct Standardization)模型传递方法。CPAC其他研究生例如葛志红博士是James Callis(1980年代以短波长近红外分析石油产品而著名)的学生，博士论文之一则是以近红外分析生物发酵过程。王子义博士也是Kowaski教授的学生，研究方向则在非线性校正模型上。可惜国内学者并不熟悉这些早期经典的近红外或化学计量学应用有国内杰出研究生的参与!另外值得一提的是那时候我经常参加不同的近红外分析和化学计量学国际学术研讨会，和那些大师们以初生不畏虎的心情讨论相关议题，例如和有近红外之父Karl Norris讨论近红外分析石油性质而申请专利的合适性，和Phils William讨论他在80年代傅立叶信号处理的扩充性，和Peter Griffith(红外光谱大神级)讨论FT和光栅型的差异性(注： Griffiths 博士早期治学较为严谨，有他参加会议，我们会很紧张。但到了2000之后，比较随和)!然而令我印象最深刻的就是是参加好几届Gordon Research Conference(GRC)统计在化学化工的应用，见到欧洲大师级如Svante Wold和其第一代学生或追随者(Sijmen de Jong Harald Martens)，他们在学术界上杰出成果，无庸质疑。每位应邀讲者必须用一个小时报告，接者就是好几次轮回的二小时讨论。所以演讲者若是没有两把刷子，是很难应付接踵而来的专业讨论。记得那时讨论美国统计及实验设计大师George E. P. Box 的一段话 “All models are wrong, but some are useful”，具体可解释为”每个model都建立在一定的假设之上，所以所有的model均不能适用于所有的情况之下。只有在假设被满足时，也就是特定的情况下，可以对该特定情况的前因后果及其路径进行大致有用的描述”. 虽然有其他学者不完全同意, 但衍生至多变量定量建模上，我开始思索倘若一味的追求降低校正集的误差，是否真的适用于未来或未知样品?这对我日后在处理光谱模型的评估上有所启发。然而最令人吃惊的是在研讨会的晚会表现，这些学者们个个多才多艺，搞笑唱歌、古典钢琴、吉他摇滚，真可谓是群魔乱舞，但白天静如学究，夜晚动如疯子。当时的确颠覆我的传统思考，原来国外的教育方向浑然与亚洲不同，学习和才艺可以同时成长，研究和娱乐可以不相抵触，所以开导我未来教导自己的孩子和学生上的方式! /p p 　　 strong 徜徉在自由自在的研发生涯, 开创不同应用领域 /strong /p p strong 　　手持近红外设想“胎死腹中” /strong /p p 　　在UST的职業生涯中，早期最大的困境就是作为近红外技术的推行者的角色实在很寂寞, 开始时无法完全得到共鸣。所幸身处于研发部门，公司主管给我相当大程度的自由，因此有时可以独立做我的研究实验。好奇心是促使我一直搜寻新技术应用的原动力。例如有一次参加烟草拍卖的场合(由美国农业部负责专卖)，了解烟商只能凭借肉眼及触感经验决定烟叶的良劣。此次经历长了见识，因为我实在听不太懂拍卖官的超快速报价英文(注：如果完全听清楚，恭喜一声，你可能是标准的美国南方农民)。然而回去之后在餐厅吃饭时，突然灵机一动思索是否可以发展手提近红外仪器协助烟商在拍卖烟叶时有所客观凭借。刚好那时候我们的产品之一是釆用烟熏复烤烟叶，如果将注意力放在超高含量降烟碱以及其它相关芳香及糖含量，近红外定性鉴别筛检高质量烟叶也许可行。结果实验室近红外结合主成份-马氏距离为主的模型结果证明可行(注：各烟厂公司拥有自己的质量指标)。可惜这个计划虽然立意良好，却由于当时(1994年)软硬件的限制(尤其是计算器)和公司不愿现场分析而得罪烟农的态度，我的手持近红外研究只有胎死腹中了，但实验室的近红外快速筛检仍在收购烟叶时抽样执行检测。 /p p 　　 strong 近红外标准化-模型传递 /strong /p p 　　在此同时，为了配合在线分析模型开发，经过王永东博士的模型传递启发下，我也尝试以PDS处理不同的光谱，包括指导以前研究所学弟研究在不同采样系统(散反射样品池模型传递至过程在线光纤探头)，不同仪器设计(FT仪器传递至光栅仪器)等情况的模型转移。甚至我们也以非线性的人工神经网络进行模型传递，虽然最后效果和PDS差不多，但是所需样品和计算较为复杂。 /p p strong 　　人类肿瘤细胞切片的图型识别 /strong /p p 　　另外还有一项“不务正业”的科研是探讨以近红外进行人类肿瘤细胞切片的图型识别。那时候好友王晓路博士(现美国B& amp W TEK董事长)自上海第二军医大学得到不同的大肠癌及子宫肌瘤的未染色细胞切片以供我分析。我利用不同的化学计量学算法可以区分正常、转型期及癌症期细胞种类。害的我花了一段时间研究病理学，满足我的好奇，心想究竟分子光谱观察癌症细胞时究竟代表何种变化?那时认为可能与蛋白质中Amide 吸收或氢键改变有关系。无奈身为烟草化学研究人员，如果发表癌症检测文章，保证被人误解，因此隐而不发，数年之后才在会议中报告。 /p p strong 　　化学计量学与近红外分析的魔法 /strong /p p 　　为了寻求快速编程, 我开始以MATLAB软件处理光谱数据，并且也使用Barry Wise的公开发出的PLS_ToolBox(注：国内早期化学计量学的开发多半源于此工具箱，可谓之功德无量)。由于计算简单快速，我痛恨的C语言和GRAMS/AI 的Array Basic程序自然而然的放弃了。由于研发中心的分析项目多采多姿，因此每次在会议中谈论到近红外化学计量学的计算思路，同事们起初是「有听没有懂, 半信半疑」，最后他们每次开会时只有一句话形容我的数据分析：「Dr. Lo 又在变魔术了」。所幸我的研发老板Cliff Bennet博士一直支持我的近红外加计量学魔术。有时候回想起来，UST的同事还真说对了!当我们研究近红外分析技术时，通常伴随着数据处理或解析!对于初学者而言，何尝不感觉到复杂的计算如魔术般的玄机神秘感。但是入门一段时间后，我们慢慢知道魔法的来龙去脉，自己也逐渐进阶成为自成一格的魔术师。在此阶段中，每个人对魔术表演的铨示都不一样，观众也不一様，手法各凭经验，有时各凭感觉，最后当然是期望博得满堂彩。 /p p strong 　　工业界阶段之二: 脱离烟草研究，迈入专业应用 /strong /p p strong 　　“天上掉下来的工作”- 摇身一变化学计量学代码开发者 /strong /p p 　　老实说, 烟草行业的待遇和福利还真是不错, 职业压力也不大, 是可以终生干到老的行业。无奈在上世纪90年代，美国社会开始对烟商不满，因此前景暗淡。而离开UST是一件偶然意外的经验。当我去美国加州的圣地亚哥度假时，我的好友希望我能去一家他应征过的公司(Thermo Gamma-Matrics)看看!因此我抱着好玩的心态带着我的三页履历表和他们聊聊，反正如果他们感兴趣，理论上会再安排一次正式面试行程，届时又可逛逛这个经常蓝天白云的海洋城市。然而在4个小时的非正式「面试」中，公司研发小组的5个人轮流依据我履历表上的研究方向、会议报告和发表文章一一询问，并且提出他们公司可能面临化学计量学的难题。我突然发觉这次面试比我博士论文的答辩还要辛苦!此次得到的意外经验就是「千万不要在履历表上作假」，否则有时候如果真的碰到一群研发疯子，按表操作，下场会很悲惨!无奈在当天六点结束之后他们也不讨论我下次再来面试的安排，因为我已经被莫名其妙的录取了。那时公司副总给我的录取信就是他的名片，反面写着相应的工资，奖励和预计工作时间 (可谓实时录取)! 这段面试经历一度被戏谑为“从天上掉下来的工作”。然而这项工作并不轻松，因为我在近红外光谱技术的学习上，一直体验「软(件)硬(件)兼施」的双重需要，如今摇身一变，自软件使用者成为开发者。除了每天搅尽脑汁的思索如何克服瞬发伽马中子活化(PGNAA)元素谱图的非线性定量分析，还得编写以MATLAB为主的定性/定量的光谱数据处理程序。其中最大的挑战之一是在商业化运作前，我必须确认MATLAB的m scripts不致有著作财产权侵犯的可能性。因此那时候常用的PLS -Toolbox (Eigenvecror)必须舍弃重写，而且在转换成C++后，必须确认计算结果和MATLAB一致，那是我第一次和软件设计人员合作。除此之外，Thermo也支持发展手持拉曼光谱作为毒品鉴别的快速筛检方法(圣地亚哥市位于美国-墨西哥边界，毒品走私交易极为严重)。我的同事Scott Sunderland博士负责此一项目，由于市面上的毒品和非法违禁品均非纯成分，往往加入淀粉、糖粉、小苏打粉或是其他添加物，于是「混合物鉴别方法」又再度派上用场，协助基于拉曼技术的毒品确认。我们在美国FBI实验室分析证明混合物计算可行，他们只针对非法化学物质，而其他合法添加物并非重点。但是有2个因素造成手持拉曼计划停顿，其一是当时激光并不穏定，造成拉曼波长位移，会误导分析结果。其二是简单的掌上型计算器(Palm Pilot)的浮点运算不给力，无法进行Single value decomposition的计算。其中针对第一项，公司希望我能够用计量学克服，不过那时我还没有聪明到用掌上计算器解决复杂的基线标准化计算。尽管如此，Sunderland博士还是努力改良硬件，至今虽然换了不少公司，还是始终着重于手持拉曼仪器，如今布鲁克公司的手持拉曼Bravo就有他的早期努力影响。然而在那段「软件运作」期间，顶着巨大的压力，用2台计算器工作，代价是意外的变成：视茫茫而髪疏疏的程序员。因此尽管爱死了美丽的圣地亚哥城市，但是内心深处必须有所决定，寻找可以令我再回到「软硬兼施」的职业生涯轨迹上。 /p p 　　 strong 工业界阶段之三: 加入默沙东制药公司PA(Process Analytics)部门 /strong /p p 　　选择去位于美国东岸的默克大药厂(北美地区称默克 Merck,其他地区称默沙东)时，绝对不是意外，是我一直向往医药行业方向而努力发展的结果。因为我早在UST烟草分析项目中就已经效法制药GMP法规的分析方法验证和在Thermo公司负责计量学及在线分析。因此我时常鼓励年轻的同事或朋友在考虑切换不同领域的职场之前, 需要问「我是否准备好了」? 刚加入默克之时虽然知道需负责过程分析控制(Process Analytics)， 但不知是承接默克研究实验室(MRL)的在线分析项目，然后由我们负责转移项目至工厂车间，同时还需确认合乎GMP的架构。我那时候的经理Joep Timmerman博士人缘与能力优秀，向单位申请到许多经费，记得那时候我们4人小组拥有6台实验室近红外光谱仪，4台近红外过程分析仪，2台过程质谱仪，一台过程拉曼光谱仪，一台拉曼光谱成像及FT近红外成像光谱仪, 在当时默克厂内，可真是光谱专业大户，财大气粗。 当时默克药厂只有不到10个人负责在线过程分析，但技术转移至车间的只有我们4个博士的小组，每个人主要负责两个计划，并支持其他同事的两个项目。由于是直接装置于最终生产线上，并不是所谓的小规模研发项目，因此挑战性极大，常常有不同的状况发生。 /p p 　　 strong 监控原料药(API)的干燥终点- Please give me good spectra! /strong /p p 　　在过程分析中, 最关键的成功因素之一就是在动态测量时, 如何取到高质量的光谱。我的第一个制药在线(In-Line)近红外过程分析是监控原料药(API)的干燥终点。由于早期过程分析的近红外固体探头较为原始，我们必须自行设计高压清除附着在探头表面的自动化机制，而且法蓝(flange)也须自行焊接。默克在此干燥工艺上依赖近红外分析结果确认有机溶剂和水分含量，但是必须维持水含量到某一水平才能够避免晶型改变。每年9月至12月的生产我们都得在头一个月在分厂内值班，以确认在线系统运作无误。当然在试用时问题接踵而至，例如12吋长的光探头在第一年结束后被某位大爷弄弯曲，自动清除粉末装置性能不佳，劣质光谱充斥而造成预测值上下跳动，建模的釆样不均匀性和标准方法的不一致性都必须件件克服。而其中所令人头疼的是近红外控制软件(4-20 mA)和车间的DCS中控系统不完全匹配，偶尓发点脾气中断讯号, 造成我们小组必须时常24小时待命，提供解决方案。所幸在三年商业化生产中逐渐将项目交给分厂负责，而暂时松口气。 /p p 　　 strong PAT(过程分析技术) 的诞生与定量在线分析理解工艺确认预期晶型 /strong /p p 　　当然身在被其他药厂朋友称为「奴隶」公司中，每个人必须吃苦耐劳的同时负责不同的过程分析项目，我的第二项在线分析项目是以近红外定量在线(On-Line)分析溶质，以确认API结晶的起始浓度，然后再加入晶种并开始降温，如此才能得到预期的晶型。自PAT角度而言, 我们必须了解工艺过程和所有关键的差异来源, 例如起始溶剂浓度和晶型的关系。自分析技术上而言，基于近红外分析而控制结晶过程则必须在严密控制的温度下，否则定量模型失效，严重时结晶沉淀会干扰流通池性能。我和研究组的同事George Zhou规划了许久，计划技术转移到新加坡分厂。当我们将分析仪和所有相关设备送到分厂后，在预计出发前的二周才发现新加坡分厂取消安装项目计划，理由是他们有能力控制结晶过程，不需在线仪器监测。所以计划被拦腰砍断，我的新加坡到此一游的梦想也随之破灭。最糟的是直到我离开默克前，我们还找不到我们留在新加坡的那台倍感寂寞的过程近红外仪。即使如此，2003年我又负责技术转移另一项近红外为主的过程分析项目, 此时我们正式采用过程分析技术的术语(Process Analytical Technology) 。其实PAT一词约在2002年自美国FDA发展出来，直到2004年才有正式文件. FDA定义PAT是一个系统，即作为生产过程的分析和控制，是依据生产过程中的周期性检测、关键质量参数的控制、原材料和中间产品的质量控制及生产过程，确保最终产品质量达到认可标准的程序。大家也许会好奇第一个被美国FDA审批通过的PAT项目? 可惜答案并不是大家所期望的光谱方法, 而是英国葛兰素史克(GSK) 药厂在2004年5月批准的快速微生物检测(RMM，Rapid Microbiological Methods)。因为检测结果在24小时内就可知晓，而传统的技术检测方法却需要三到五天。可见FDA对PAT的工具思考角度并非仅包括一般的过程分析化学仪器。如果仔细体会PAT 中的术语, “分析”在学科面上必须包括化学、物理、微生物、数学、风险分析这些学科，并要将其整合的方式导入。简言之，“分析”一词在此就是指“分析性的思维”，而不仅仅是它在分析化学中的含义。 /p p strong 　　近红外在PAT项目中实施- 成功往往来自于态度 /strong /p p 　　我的第三项近红外应用放在新加坡制剂厂的流化床干燥监控，立项原因是传统的温度/湿度控制和停机取样分析无法明确决定水含量干燥终点。在此项目上，是第一次用单一近红外配合multiplexer监测两台流化床干燥器。在美国总厂测试时, 我们已经考虑了光纤探头自我清洁窗口的功能和优化采样位置，并且进行一系列的质量风险评估管理。因此在PAT技术转移上，软硬件的问题不常发生。只是在建模过程中如何取得较宽的水含量范围的特别方案比较琐碎。 在新加坡分厂和当地的工程人员配合及培训时，和他们相融甚欢，也体会了新加坡对执行GMP法规的一丝不苟的态度，工作了3个多星期，直到整个工艺验证结束后才返回美国。当然在默克PAT小组内我也必须支持或暂时负责其他同事的项目，例如过程近红外控制制剂包衣过程终点，混合均匀度终点和在线分析奈米磨碎过程终点等。其中属在线近红外测量液相中磨碎时的粒径大小最具挑战性, 我们必须考虑监控范围以降低非线性因素, 而且必须排除批次间残留液体的干扰。最后虽然成功的执行方法验证，但是由于临床实验结果不佳, 导致从原本2或3台近红外仪器/每年400批次量降到一台近红外4批次量, 近红外分析的时效优点也就不明显了, 令我们有种非战之罪的感觉。回想在默克经历繁重冗长的过程分析项目中, 除了必须仔细规划实用性外, 最大的收获是考虑如何成功的推广PAT(包括近红外实验室方法) 计划。我的个人经验是项目负责人的态度与格局。第一要求必须放下姿态, 作为技术「销售者」, 销售目的就是让车间或QC使用者可以心悦诚服的接受项目, 其次项目负责人也必须具有足够的情商, 扮演部门「协调者」, 协调重点是促使各相关单位共同配合合作。 通常傲慢、官僚与沟通不佳等因素会拖累项目的实现成功率, 往往令PAT工作组疲于奔命。 /p p 　 strong 　基本功不可疏忽- 近红外QC常规分析项目 /strong /p p 　　通常过程分析技术的项目耗时耗力，必须是配合不同单位与分厂人员合作，所以在转移技术时必须靠点运气才能妥善完成。为了不令我在每年的绩效评估上太难看，我同时也积极负责近红外为主的QC常规分析项目, 例如原物料鉴别，药片含水量，药片含量和药粉润滑剂含量等。这些工作比较容易上手，也较易实践。当然最挑战的工作是除了自己做方法开发外，还得进行分析方法验证，以及支持其他分厂(例如荷兰，波多黎哥，新加坡，及美国其他分厂)。当然也得包括准备符合法规要求的申请新药CMC文件。除此之外，由于小组实验室位在研发中心内，我也好奇的思考如何利用光谱分析协助或加强制药配方研究。在这个前提上，我和研究中心的同事们合作评估尝试不同的项目，例如以近红外分析药片在实验稳定性的外观变化 拉曼成像技术评估药片均匀度 近红外评估早期开发配方时，API及辅料对于压片头的相对沾黏性以及生物发酵时原物料的质量问题。综合而言, 在药厂工作时, 不论是发展近红外实验室常规分析模型或是PAT过程监控模型, 我们都是战战兢兢、如履薄冰, 深怕模型不够稳定, 而无法执行质量放行, 后果是直接伤害近红外技术的信赖性。药厂工业的光谱模型必须经的起考验, 自验证批次到未来批次均可正确预测, 如果想要优化更新模型, 绝对无法像其他工业快速实行。必須在遵循严格GMP要求下, 模型更新所需的文件准备, 部门批准和评价时间, 经常需要几个星期才能完成。 /p p strong 　　再跃升一步: 整体PAT软硬件规划设计 /strong /p p 　　由于有了过去实战经验，转战到新加坡的葛兰史克药厂则是另外一项将光谱分析和化学计量学结合实施的挑战。因此在里，我的任务升级到为GSK全球最新的R& amp D全规中试车间进行整体PAT系统设计与规划。化工车间中所有的管线和反应斧/器有额外预留接口，可以顺利安装光纤探头，不像我过去在老旧的反应器上于找不到多余的接口，而无法顺利实行在线分析项目。我那时规划以一台防爆式近红外光谱监控2台干燥器, 采样方式分别为气体池和自动推送式散反散固体探头。然后再以一台多通道近红外放在中控室透过80-120米光纤监控位于4楼及5楼的4个液体蒸馏和结晶器。在生产过程中, 我面临最大的操作挑战包括如何在不同单元操作运行时可以保持多通道近红外运行顺利 (例如蒸馏和结晶)，过程软件不至于闹情绪罢工, 光纤探头防防漏胶片不会失灵。过程近红外分析仪上线6个月之后, 中试车间的领寻深具信心, 修改批次记录，将控制杈连接至车间主控平台，完全以近红外数据为终点判断。当然其他PAT工具还包括过程中红外分析仪, 紫外& amp shy 可见光分析仪，Lasertec(粒径分析仪) 等, 但是它们的实用价值没有近红外技术广泛。同样的经验也发生在GSK的新加坡车间，我和其他同事之间，甚至于和工厂PAT负责朋友彼此尊重，沟通与谦卑，令我在运行两年约20次不同新药制造研究中，只失败了一次。那一次并非技术或协调不佳，而是监控干燥用的气体池阻塞。 /p p 　　 strong 你相信化学计量学的计算结果吗? 比较PLS回归分析在不同商业软件中的结果 /strong /p p 　　另外一项有趣却很费时的研究项目则是比较化学计量学PLS回归分析在不同商业软件中的结果。 从我在Gamma-Metrics工作时就开始评估PLS计算的相等性。在默克工作时候的基本想法是，当使用化学计量学的PLS定量分析时，常用的光谱仪器专用(例如Bruker OPUS，Thermo TQ Analyst, FOSS NIRSsytems VISION等)和第三方软件(例如Unscrambler, Pirouette, GRAMS/AI , SIMCA等)是否计算一致?如果美国FDA审批方法时, 应该如何回答? 我那时利用业界通用的数据组(著名的汽油辛烷值公开近红外光谱集)比较了10种商用软件，也需学习使用10种操作，再加上PLS_Toolbox做为验证，确认软件均釆用NIPAL的PLS演算(注：如果使用其它PLS变种演算，例如SimplePLS, 结果会不一样)。基本上，如果不涉及光谱预处理，软件测试结果均一致。但如果使用Savitzky-Golay导数，包括平滑时(釆奇数点)，那么如何处理光谱起始和终结区间，均可能造成不同的PLS预测结果。此外我也发现某一著名计量学软件在用Savitzky-Golay导数时的归一化(normalization)可能有误，最后他们在2003年改正。当我在匹兹堡会议上报告后，同事听到其他研究人员的耳语：“大概只有默克的财力才能做这项研究吧!”。虽然在默克药厂可以「软硬兼施」的应用光谱分析技术，并寻思编写比较有效益的计算方法，但是第二年老板Joep Timmermans博士忍不住的告诉我?「把注意力放在硬件设计，因为可编辑式计量学软件(例如MATLAB)虽然预测结果极佳，但是保守的药厂文件还是执着于符合GMP要求的软件，容易被更改的程序是不被车间接受的」。因此在往后的数年制药项目上，我是过着“吃硬不吃软”的日子，必须搅进脑汁的专注于“如何改良取样设计以取得优质光谱”的实际方案。只有在应用多变量统计过程控制(MSPC) 技术分析批次生产时, 我又可以使用商业化软件进行分析评价。 /p p strong 　　光谱仪器世界多半以投资大钱来赚小钱, 厂商合并或买卖是时有所闻-仪器公司的“自我陶醉”与“破茧成蝶” /strong /p p 　　在我进入制药的世界中，光谱仪器公司在美国本土的占有率也有着不同的变化。在2000年前后，福斯NIRSystems的近红外是最先完成GMP要求的验证文件(IQ/OQ/OQ)，默克早期使用福斯近红外主要是文件完整和支持及时，主要是那时主管销售的经理Paul Entrope热情负责，客户们有求必应。但是据我个人的观察, 福斯NIR在2000年初期如日中天时犯了一些错误。其一是对美国药典近红外 USP& lt 1119& gt 性能要求测试掉以轻心, 没有适时编入软件中(他们认为药典规划只是推荐而非要求) 其二是美国辉瑞药厂对其穿透药片式近红外设计有意见，但是当时可能没有得到适当反映，因此辉瑞进行新近红外仪器评估, 逐渐改用其他品牌。德国布鲁克光学设计的近红外MPA获得重视，他们引以为傲的验证文件则是得到辉瑞英国分厂的支持。当时默克也决定评估新一代近红外仪器时，Thermo的Antaris第一代表现普通，ABB Bomem的近红外软件并没有得到太多青睬 Brimose的AOTF仪器多用于在线, 不适于实验室中的多功能应用，而布鲁克的MPA居然没有在同事的评估名单上。因此那时在波士顿任近红外经理的王茜博士，专程为此到美国费城外围的默克厂测试而深獲好評。但是Thermo的改良版Antaris II也逐渐得到重视，加上雇用一位以客为尊的銷售经理, 最后打败美国东岸营销不力的布鲁克而成为默克全球首选近红外仪器。当然各家药企也都有着不同的喜好，例如当时在过程分析技术公布前后，辉瑞药厂的实验室近红外仪器釆用布鲁克的MPA, 过程用近用红光谱仪却使用ABB。GSK 原料药厂的过程分析则以布鲁克的Matrix为主，诺华釆用布鲁克或是Thermo, 而Sanofi-Aventis早期的过程分析则使用Brimrose的AOTF近红外。从商业竞事角度而言，仪器公司的高管们不可过于满足于现况，沈迷于占有率的优势, 如果技术设计一直原地踏步，市场销售人员消极懒散，或是服务支持疏忽怠作，有极大的可能被其他积极而为的仪器公司追赶而上，逐渐失去市场。 /p p 　　至于其他的高科技光谱技术，印象比较深刻的是美国Axsun，是一家生产MEMS为主的微型光谱仪器公司。本来觉得其系统的光谱分辨力可能和一般的二极数组仪器差不多，但是我的研究所导师布朗教授告诉我应该看看这套分辨力优于光散式仪器的新一代MEMS检测器。当Richard Crocombe博士(之前曾任职于Bio-Rad Digilab)到默克厂区介绍时，原来的想法是大量生产以压低售价到5000美金左右，因此企业在过程分析使用其微光谱仪可以「plug and play」。在当初推广时，低价和微型的确造成轰动，并成为每个会议及展览的重点。虽然立意甚佳，Axsun一直在「代工OEM」及「自有品牌系统」的商业模式上举棋不定，加上达不到量产，价格始终无法降低，自行系统设计的软件不佳，最终也只有采用OEM模式，但是公司也元气大伤。因此在近红外的仪器发展史上，创新技术公司如何平衡「代工OEM」及「品牌系统」上一直存在经济矛盾和持续改进的困扰。早期的德国Carl Zeiss 光谱仪部门和最近JDSU 公司 (已经改名为Viavi Solutions) 的MicroNIR也自初期的超低價位, 经历过一段「自我陶醉」的挣扎而重新改变商业模式的时段。 /p p strong 　　后语 /strong /p p 　　多年的近红外分析生涯中, 开发和实施时酸甜苦辣, 真可谓如人饮水, 冷暖自知, 感触良深。当然一旦成功的为使用者接受, 彷佛是自己的孩子诞生一般, 兴奋不已。我在实践过程分析时常将在线光谱分析系统理念比拟成傻瓜型相机, 消费者不会研究相机如何自动对焦或是消除红眼睛效应的原理, 他们只要按下快门就可得到清晰照片的结果。同理而言, 我放近红外分析的最终用户也是如此期望, 那就是给他一台分析仪, 具备简单的操作性, 准确的预测性, 和长期的稳定性。问题是谁会负责辛苦的设计规划, 采样建模, 而且偶尓遭到白眼对待或怀疑? 当然是你我这一群对近红外有的无比热情和希望, 有点怨又带点悔的默默耕耘者! /p p 　　最后, 改编星际大战的著名台词 - 愿NIR 原力与你同在 (May the NIR force be with you)! /p p & nbsp /p

ZIC® -HILIC色谱柱快速检测婴幼儿奶粉中双氰胺 默克密理博应用实验室 2013-01-29 1 前言 2013 年1 月，新西兰牛奶及奶制品被检测出含有低含量的有毒物质双氰胺(二氰二氨Dicyanodiamide，DCD），已经下令禁售含有DCD的奶制品。中国的进口奶粉八成来自新西兰，全球60%以上的奶源产自新西兰。新西兰奶农通常会在牧草上喷洒双氰胺，防止肥料中的副产品硝酸盐流入河流和湖泊。 双氰胺 目前，还没有相应的食品含量标准和检测标准。默克密理博致力于分析方法的开发，为客户提供简便、快速的解决方案。双氰胺极性较强，易溶于水，中性及酸性条件下易电离，适合使用默克密理博的两性离子型亲水作用(ZIC® -HILIC)色谱柱分离。同时，双氰胺在218nm下有强紫外吸收，可以采用ZIC® -HILIC 色谱柱在HPLC-UV条件进行快速分析，亦可在LC-MS/MS进行痕量检测。 2 仪器及试剂 2.1 仪器设备 2.1.1 色谱柱：ZIC® -HILIC, PEEK HPLC Column 250 x 4.6 mm, 5 &mu m, 200 Å （1.50458.0001） 2.1.2 HPLC：Agilent 1260HPLC(DAD检测器) 2.1.3 单道移液器Transferpette® S，Digital adjustable 500-5000ul（Brand：BR704782） 2.1.4 微孔滤膜:0.45um,PTFE(Millipore：SLFHX13NL) 2.1.5 纯水系统:Milli-Q3（Millipore） 2.1.6 PP离心管：50mL,带盖，含底座（货号:114822BR） 2.2 试剂 2.2.1 色谱乙腈:LichroSolv® Acetonitrile Gradient Grade（1.00030.4008） 2.2.2 乙酸铵：Ammonium acetate for analysis EMSURE® ACS,Reag. Ph Eur（1.01116.1000） 2.2.3 甲酸：Formic acid 98-100% for analysis EMSURE® ACS,Reag. Ph Eur（1.00264.1000） 2.2.4 2%甲酸溶液：取20ml甲酸，加入1000ml超纯水中 2.2.5 乙腈-甲酸溶液：取700ml乙腈（2.2.1）,与300ml 甲酸溶液（2.2.4）混合 3 实验方法 3.1 样品处理 方法1: 取婴幼儿配方奶粉2g于50mL PP管（2.1.6）中，加18mL 2%的甲酸水溶液，加盖密闭。摇振60秒，再超声30分钟，取出，再摇振60秒，放入离心机中离心（4000转），20分钟。取出，吸取上清液50ul，于10ml PP管中，加入950ul乙腈，加盖密闭，振摇60秒，吸取溶液，过滤，即得供试液。 方法2： 取婴幼儿配方奶粉2g于50mL PP管中，加20mL 乙腈-甲酸水溶液（2.2.4），加盖密闭。摇振60秒，再超声30分钟，取出，再摇振60秒，静置，吸取上层溶液，过滤，即得供试液。 加标样品同法配制。 3.2 测试条件 3.2.1 色谱条件 流动相 (v/v): A-醋酸铵溶液（10 mM）,B-乙腈 比例*：A:B=12：88 流速:1 mL/min 进样量：20ul *必要时设置如下方法对色谱柱进行再生和平衡： 时间，min % % 流速 ml/min 0 12 88 1 等度 10 12 88 1 等度 10.5 30 70 2 再生 15 30 70 2 再生 15.1 12 88 2 平衡 20 2 88 2 平衡 3.3 测试结果 按照方法1处理，结果如下： 3.3.1 对照品图谱 图1 对照品图谱(DCD浓度1.25ug/ml) 双氰胺保留时间4.98min,理论塔板数13086,拖尾因子1.1. 3.3.2 无检出的奶粉空白 图2 配方奶粉空白 3.3.3 奶粉加标 图3 奶粉加标（测试液中加入的标样浓度:5ug/ml） 图4 奶粉加标（测试液中加入的标样浓度：0.05ug/ml） 3.3.4 某知名品牌奶粉 图5 某进口奶源的知名品牌奶粉图谱 该品牌奶粉中未检出双氰胺. 4 结论 采用ZIC® -HILIC色谱柱，可用于双氰胺的快速检测。处理方法简单，色谱峰型良好，方法重现性良好（RSD 100 0 0.400 equilibration 16.0-24.9 100 0 0.600 equilibration 24.9-25.0 100 0 0.400 equilibration 详细方法可参考： FDA Laboratory Information Bulletin 4487 Journal of Chromatography A 1220 (2012) 101&ndash 107 更多详情，请拨打默克密理博实验室基础业务 400-889-1988

瘦肉精事件自今年3月份的源头事件后就消息不断，农业部表态称违法瘦肉精现象仍未禁绝。近期又爆出了一种新型的瘦肉精：苯乙醇胺A。 苯乙醇胺A又称克伦巴胺，是一种人工合成的化学物质。 英文名：2-(4-(nitrophenyl)butan-2-ylamino)-1-(4-methoxyphenyl)ethanol， 化学命名：2-[4-（4-硝基苯基）丁基-2-基氨基]-1-（4-甲氧基苯基）乙醇， 分子式：C19H24N2O4 分子量：344.17 结构式： 苯乙醇胺A最早是在四川省检测出来的。2010年9月四川省广安市广安区枣山镇畜牧兽医站对某养猪场例行违禁药物监测中，用莱克多巴胺测试卡分别检测母猪、仔猪和育肥猪尿液，发现该场育肥猪尿检呈阳性，之后确认是新型添加物苯乙醇胺A。 苯乙醇胺A是福莫特罗的同分异构体，是美国礼来公司合成莱克多巴胺的副产物，具有同瘦肉精和莱克多巴胺相同的作用和效果，属于&beta -肾上腺素受体激动剂，具有营养再分配作用。2010年11月农业部发布第1486号公告－1-2010《饲料中苯乙醇胺A的测定高效液相色谱-串联质谱法》，2010年12月农业部第1519号，禁止了苯乙醇胺A在饲料和动物饮水中的使用。 现为应广大客户的需求，上海安谱科学仪器有限公司推出苯乙醇胺A参考品 适用于农业部1486号公告－1-2010《饲料中苯乙醇胺A的测定高效液相色谱-串联质谱法》 货号：CDBO-1100726 中文名：苯乙醇胺A（克伦巴胺）参考品 规格：10mg/L于甲醇，纯度99%，1mL 价格请询。 欲了解更多信息，请与我司业务员联系。电话：021-54890099。 上海安谱科学仪器有限公司 地址：上海市斜土路2897弄50号海文商务楼5层 [200030] 电话：86-21-54890099 传真：86-21-54248311 网址：www.anpel.com.cn 联系方式：shanpel@anpel.com.cn 技术支持：techservice@anpel.com.cn

仪器信息网讯 2021年1月4日消息——纽勤公司(NASDAQ: NEOG)宣布收购了总部位于爱尔兰的Megazyme, Ltd.，该公司是全球食品和饮料行业质量控制实验室使用的分析解决方案的主要供应商。Megazyme将继续作为独立业务运营，并将通过NEOGEN在苏格兰的欧洲业务进行管理。　　Megazyme成立于1988年，是一家全球性公司，专注于开发和提供用于饮料、谷物、乳制品、食品、饲料、发酵、生物燃料和葡萄酒产业用的分析试剂、酶和检测试剂盒。Megazyme的许多检测试剂盒产品已经为众多官方科学协会(包括AOAC, AACC , RACI, EBC和ICC等)，经过严格的审核，批准认证为官方标准方法，确保以准确、可靠、定量和易于使用的测试方法，满足客户的质量诉求。　　Megazyme被公认为欧洲最具活力和创新的生命科学企业之一。Megazyme获得了2016年爱尔兰时报生命科学和医疗类创新奖，在2017年和2018年代表爱尔兰参加欧洲商业奖，并在2020年爱尔兰实验室奖中被评为“年度食品实验室”。　　纽勤公司(NEOGEN)成立于 1982，现销售，足迹遍及美国及世界各地。纽勤致力于研发、制造并销售食品安全和动物安全产品，产品种类繁多，能满足不同客户的需求。　　纽勤食品安全部位于密歇根州兰辛市，主要负责脱水培养基和快速诊断试剂盒的研发和销售。这些产品是用于检测食源性细菌、腐败菌、天然毒素、食品过敏原、转基因、药物残留、植物病毒以及环境卫生隐患。纽勤动物安全部位于肯塔基州列克星顿市，负责研发和销售一条完整的包括诊断法、兽仪器、兽药、营养增补剂、消毒剂和灭鼠剂的产品线。纽勤位于内布拉斯加州林肯郡 的 GeneSeek 子公司在动物农业综合企业和兽面是的DNA 检测供应商。　　纽勤国际业务副总裁Jason Lilly博士表示：“NEOGEN与Megazyme有着长期的合作关系，我们高度尊重McCleary博士开发和建立的业务和产品。Megazyme产品线与NEOGEN传统食品安全产品的整合将扩大我们与食品公司以及那些符合我们食品安全和质量使命公司的商业关系，不仅确保食品安全，而且确保最高质量和营养含量。”　　Megazyme的联合创始人和首席执行官 Barry McCleary博士将担任NEOGEN食品质量诊断领域的战略顾问。他表示：“我很荣幸能成为这样一家伟大的公司的一员，并期待着与NEOGEN合作开发和销售新型的创新膳食纤维和碳水化合物分析产品和解决方案。”

2022年10月21日，欧盟委员会发布了法规(EU)2022/2002，修订了法规(EC)No 1881/2006的附件，该附件规定了食品中某些污染物的最高水平，包括二噁英和二噁英和类二噁英多氯联苯(PCB)的最高含量。　　2018年，欧洲食品安全局(ESFA)就曾经通过了一项关于饲料和食品中存在二噁英和类二噁英多氯联苯对动物和公众健康造成的风险的科学意见。欧洲食品安全署建议重新评估世界卫生组织 2005-TEFs (有毒等效因子)，其目的是在国际层面上统一二噁英和二噁英类化合物的TEFs。世界卫生组织对TEFs的审查预计将于2023年完成。与此同时，欧洲食品安全管理局在肉类和肉制品等食品中制定了二噁英和二噁英类多氯联苯的最高水平，并将现有的鸡蛋最高水平扩展到所有禽蛋，但鹅蛋、牛奶和乳制品除外。此外，甲壳类动物腹部肌肉的含量最高，而不仅仅是附属物的肌肉。　　此次，欧盟(EU)新发布的法规(EU)2022/2002修订变更详情见下表，本修正案将于2023年1月1日生效。（图源：沃特世公众号）　　这些变化意味着什么?　　欧盟成员国、第三国和食品经营者必须确保其产品符合有关食品中二噁英和类二噁英多氯联苯最高含量的新规定。就在2021年，食品安全国家标准审评委员会秘书处发布了《食品安全国家标准食品中二噁英及其类似物毒性当量的测定(征求意见稿)》，我国对于食品中二噁英及其类似物检测的国家标准也呼之欲出。

压电位移台常用术语中英文对照表Absolute accuracy : Deviation between the actual position and the desired one. If a stage has to move 100µm but it moves only 99.99µm (measured through an ideal scale), then the inaccuracy is 10nm. The permanent positioning error along an axis is designated as accuracy. Absolute accuracy is aff¬ected by calibration errors, linearity errors, hysteresis, Abbe errors and positioning noise. 绝dui精度：实际位置与所需位置之间的偏差。 如果一个平台必须移动 100µm，但它仅移动 99.99µm（通过理想标尺测量），则误差为 10nm。 沿轴的泳久定位误差称为精度。 绝dui精度受校准误差、线性误差、滞后、阿贝误差和定位噪声的影响。Backlash : Backlash is a positioning error occurring upon change of direction. Backlash can be caused by insufficiently preloaded thrust or inaccurate meshing of drive components, for example gear teeth. Piezoconcept’s flexure motion translation mechanism and piezo actuator designs are inherently backlash free. 齿隙：齿隙是在运动方向改变时发生的定位误差。 齿隙可能是由于预载推力不足或驱动部件（例如齿轮齿）啮合不准确造成的。 Piezoconcept 的弯曲运动平移机构和压电致动器设计本质上是无间隙的。Bandwidth : The frequency range to which the amplitude of the stage' s motion is dropped by 3dB. It reflects how fast the stage can follow the driving signal. 带宽：载物台运动幅度下降的频率范围为3dB。 它反映了平台能够以多快的速度跟随驱动信号。Drift : A position change over time, which includes the e¬ffects of temperature change and other environmental e¬ffects. The drift may be introduced from both the mechanical system and electronics. 漂移：位置随时间的变化，包括温度变化和其他环境影响的影响。 漂移可能来自机械系统和电子设备。Friction : Friction is defined as resistance between contacting surfaces during movement. Friction may be constant or speed dependent. Because they use flexure, the nanopositioners from Piezoconcept are friction free. 摩擦力：摩擦力定义为运动过程中接触表面之间的阻力。 摩擦力可以是恒定的或取决于速度的。 因为使用柔性连接，Piezoconcept 的纳米定位器是无摩擦的。Hysteresis : The positioning error between forward scan and backward scan. A closed-loop control is an ideal solution for this problem and is done by using a network of High Resolution silicon sensor to provide feedback signals. 滞后：前向扫描和后向扫描之间的定位误差。 闭环控制是该问题的理想解决方案，它通过使用高分辨率硅传感器网络提供反馈信号来完成。Linearity error : The error between the actual position and the first-order best fit line (straight line). Our nanopositioning products are calibrated with laser interferometry and the non linearity errors are compensated down to 0.02% of the full travel.线性误差：实际位置与一阶蕞佳拟合线（直线）之间的误差。 我们的纳米定位产品使用激光干涉仪进行校准，非线性误差补偿低至全行程的 0.02%。Orthogonality error : The angular off¬set of two defined motion axes from being orthogonal to each other. It can be interpreted as a part of crosstalk. 正交性误差：两个定义的运动轴相互正交的角度偏移。 它可以解释为串扰的一部分。Position noise : The amplitude of the stage shaking when it is on a static command. It is usually measured and specified with Peak-To-Peak value. It is a combination of the sensor noise, driver electronics noise and command noise, etc. The position noise of our stages is very limited due to the very high Signal-To-Noise ratio of the Silicon HR sensors we use. 位置噪声：在静态命令下载物台晃动的幅度。 它通常用峰峰值来测量和指定。 它是传感器噪声、驱动器电子噪声和命令噪声等的组合。由于我们使用的 Silicon HR 传感器具有非常高的信噪比，我们平台的位置噪声非常有限。Range of motion : The maximum dISPlacement of the nanopositioners. 运动范围（行程）:纳米定位器的蕞大位移。Resolution : The minimum step size the stage can move. 分辨率:舞台可以移动的蕞小步长。Resonant frequency : Piezostage are oscillating mechanical systems characterized by a resonant frequency. The resonant frequency that we give is the lowest resonant frequency that can be seen on a nanopositioner. In general, the higher the resonant frequency of a system, the higher the stability and the widerworking bandwidth the system will have. The resonant frequency of a piezostage is determined by the square root of the ratio of sti¬ness and mass. 谐振频率：压电级是以谐振频率为特征的振荡机械系统。 我们给出的共振频率是在纳米定位器上可以看到的蕞低共振频率。 一般来说，系统的谐振频率越高，系统的稳定性和工作带宽就越宽。 压电级的共振频率由刚度和质量之比的平方根决定。Silicon HR sensor : Piezoconcept use temperature compensated High-Resolution silicon sensors network for reaching highest long-term stability. This measuring device is capable of measuring position noise in the picometer range and its response is not dependent of the presence of pollutants, air pressure changes like other high-end sensors can be. Si-HR 传感器：Piezoconcept 使用温度补偿高分辨率硅传感器网络，以达到蕞高的长期稳定性。 该测量装置能够测量皮米范围内的位置噪声，并且其响应不依赖于污染物的存在，应对改变气压带来的影响与其他高端传感器一样。Step response time : The step response time is the time needed by the nanopositioner to do the travel from 10% of the commanded value to 90% of the commanded value. The step response time reflects the dynamic characteristics of the system and is relatively to the installation method and load of the stage.阶跃响应时间：阶跃响应时间是纳米定位器从指令值的 10% 到指令值的 90% 所需的时间。 阶跃响应时间反映了系统的动态特性，并且与位移台的安装方式和负载有关。更多详情请联系昊量光电/欢迎直接联系昊量光电关于昊量光电：上海昊量光电设备有限公司是国内知名光电产品专业代理商，代理品牌均处于相关领域的发展前沿；产品包括各类激光器、光电调制器、光学测量设备、精密光学元件等，涉及应用领域涵盖了材料加工、光通讯、生物医疗、科学研究、国防及更细分的前沿市场如量子光学、生物显微、物联传感、精密加工、先进激光制造等；可为客户提供完整的设备安装，培训，硬件开发，软件开发，系统集成等优质服务。相关技术文

项目编号：2022zfcg00371项目名称：甘肃省药品检验研究院2022年实验用试剂、耗材、对照品项目预算金额：396.48(万元)最高限价：396.48(万元)采购需求：具体品目、技术参数和数量详见招标文件第五章 技术规格书合同履行期限：按合同约定执行本项目（是/否）接受联合体投标：否

近日，应欧盟委员会的要求，欧盟食品安全局食品添加剂和营养源科学专家组(ANS Panel)发布氢化葡萄糖浆作为食品添加剂的安全性评估意见。 　　氢化葡萄糖浆属于氢化淀粉水解产物，主要由麦芽糖醇、山梨糖醇和更高分子量的多羟基化合物组成。对所有年龄段的人来说，早餐的谷物食品、饼干和糕点是氢化葡萄糖浆最重要的潜在来源。对此，专家组进行了一系列的小鼠饲喂试验和人体学试验研究。以个人体重级别来分类，专家组评估了来源于所有推荐的食物中氢化葡萄糖浆的每日最高暴露量。其中，成人对氢化葡萄糖浆的暴露最少。 　　专家组指出，氢化葡萄糖浆饮食暴露的最高水平小于13周小鼠试验得到的无害作用剂量，其所评估的暴露水平是基于氢化葡萄糖浆应用于所有食物中后存在的假设。专家组认为，从推荐的食物用法和用量水平的角度来说，人体试验中服用的剂量和案例中报道的剂量的暴露水平已经接近于肠胃紊乱的剂量。因此，应该考虑添加其他允许使用的多羟基化合物类食品添加剂来起到通便作用。另外，氢化葡萄糖浆现有的毒理学数据不足以建立其每日允许摄入量(ADI)，但是基于现有的资料，可以断定氢化葡萄糖浆目前所推荐的用法和用量不存在安全方面的担忧。

让我们乘坐时光机，前往东晋的夏日夜晚。有一位名为车胤的少年，由于家境贫寒，会在黑暗的夜晚出门捕捉萤火虫。他把它们装在白色丝袋中，照亮书本。聚集在袋子里的萤火虫们不会知道，它们的光亮，点亮了车胤官至吏部尚书的平步青云之路，也促成了比喻学习勤奋的成语“囊萤夜读”。现在，我们返回1700年后的当下。与车胤的故事相似，西湖大学生命科学学院PI宋春青、申恩志的团队合作，在细胞微观维度上聚拢了“萤火虫”，研发出能够更自如、更灵活地照亮DNA这本浩瀚之书的基因“探照灯”——CRISPR FISHer技术。近日，他们的研究论文“CRISPR FISHer enables high-sensitivity imaging of nonrepetitive DNA in living cells through phase separation-mediated signal amplification”在Cell Research杂志在线发表、并被选为封面文章。CRISPR FISHer，即实现了活细胞单拷贝基因成像的标记系统（或称，基于相分离信号放大的高敏活细胞DNA元件示踪方法），是基于CRISPR技术而来。它具有追踪任何特定细胞固有或外源DNA序列的潜力，极大地拓宽了活细胞成像的应用范围，为生物学过程研究和生物医学诊断的进一步发展奠定了基础。原文链接：https://www.nature.com/articles/s41422-022-00712-z“基因剪刀”CRISPR：我可以照亮基因之书我们都知道，你之所以是你，我之所以是我，是由于我们每个人拥有着独一无二的基因组（指生物体所有遗传物质的总和）。基因组就像是一本特别的书，以基因片段为“字词”，记载着我们的个人信息，也将在我们的一生中发挥重要作用。CRISPR技术，是基因编辑技术的一种，常被比拟为“基因剪刀”。它能够针对性地对基因组之书的错误靶点进行剪切，在提供模板的情况下可以进行错误“纠正”——简要理解，就是找到错误的地方，“剪”掉错误的内容，然后“替换”成正确的字词。这得益于它的核心组成部分，gRNA和Cas9 蛋白。gRNA（也叫guide RNA，即向导RNA），是这把“剪刀”的导航，能够在基因组的“字词”海洋里找到出错的地方、规划抵达的路线；Cas9核酸内切酶，则是“剪刀”的刀锋，能沿着路线抵达指定位置，并一刀切下去。当然，以上是CRISPR技术最基础的应用方式，随着CRISPR基因编辑技术的发展，2013年，科学家们发现了CRISPR的另一种作用——“剪刀”丧失剪切功能（dCas9，即核酸酶失活形式的Cas9），但却带着“灯”（EGFP，增强绿色荧光蛋白）锁定并照亮基因组的“段落”；自此，CRISPR成像技术在基因成像领域崭露头角。这种带“灯”的CRISPR有什么用？比如，我们可以去观察基因本身，去看一个染色体的状态、记录染色体的运动，也就是当下“流行”的4D染色体研究；又比如，我们可以观察病毒DNA入侵细胞的过程；再比如，可以帮助我们研究癌症的原理，研究诸如染色体易位这样的异常染色体状态与癌症发生的关系；还有，我们可以观察携带基因的载体是否将DNA带到“目的地”，例如，实时动态追踪用于治疗遗传性视网膜疾病和脊髓性肌萎缩症的AAV载体是否承载了疗效基因……看到了这盏“灯”的强大作用后，很多科学家开始聚焦于基于CRISPR技术的活细胞成像研究。最初科学家通过增加向导RNA（即gRNA,“导航”）的量来招募更多的荧光蛋白（即“灯”）照亮局部位点，但是多个“导航”很难同时进入同一个细胞；与此同时，在细胞中游离的“灯”会产生很强的背景光亮，这就使得目标位点的光照分辨率变的很低。2016年，CRISPRainbow活细胞成像系统面世，它像一串彩虹色“霓虹灯”，能实现基因组不同位点的标记；2018年，又诞生了CRISPR-Sirius系统，一个“导航”能够携带更多个数的“灯泡”，从而实现更高分辨率的成像……CRISPR FISHer: 强大的“基因探照灯”，来了！较之在基因成像领域更传统、更广泛应用的DNA原位杂交技术（需要将细胞固定，DNA变性后才能实现,不能实时记录DNA的状态），基于CRISPR技术的“灯”可以在细胞中的靶位点DNA非变性的情况下，实现DNA在活细胞内的动态成像。然而，这样的“灯”目前能照亮、使我们能读到的，仅限于基因组的“书”中那些在同一页中重复出现的内容，也就是临近位置重复出现多次的DNA序列（即成簇存在的多拷贝位点）。而在我们人类的基因组的“书”中，大多数都是非重复的内容，即单拷贝基因。于是，超过65%的人类基因组序列利用现有的成像系统很难检测得到。也就是说，现在给基因“书”用的“灯”，不管怎么打造，总是不够“亮”，很难让我们看清书中那些处于细微处且只出现一次的“字词”。是否可以做出一盏更厉害的基因灯？有了这个理想，西湖大学宋春青实验室和申恩志实验室合作，历经近两年，最终，CRISPR FISHer诞生了。东晋少年车胤之所以聚拢萤火虫，是因为单只萤火虫的光很微弱，且它们分散在大自然中，无法照亮书页；但在聚集后，微弱之光便变强了。同样的，CRISPR FISHer系统，正是在先前版本的CRISPR成像系统上，聚拢了更多的“灯”，实现了在基因维度更强大的成像功能——因而，我们无惧所需照亮的基因“字词”之细小，能够阅读DNA书本的更多细节内容了。具体来说，该系统由dCas9蛋白，包含2个PP7配体的sgRNA(sgRNA-2×PP7)和foldon-GFP-PCP蛋白组成。在成像标记的过程中，dCas9（即“钝刀”的刀锋，上文所述的不会切割的Cas9蛋白）和sgRNA-2×PP7（可理解为导航兼连接支架）会首先在目标DNA序列位点稳定结合，并充当“种子”，使得foldon-GFP-PCP（即“灯”）和其余的sgRNA-2×PP7在目标DNA位点处快速聚集，从而通过相分离的方式最大化募集GFP荧光蛋白“灯”至标记位点（可以理解为形成更庞大的串联的结构，“刀锋-支架-灯”基础上，可以继续串联更多的“支架-灯”结构，形成“刀锋-支架-灯-支架-灯-支架-灯……”），同时大大降低细胞核背景中弥散的GFP信号（如图一）。图一随后，为了验证CRISPR FISHer系统的功能是否强大，研究团队开展了一系列验证实验。他们证实，CRISPR FISHer超越了已有“基因灯”的技术。在相同的拍摄条件下，CRISPR FISHer所标记的端粒荧光强度信噪比最高可以达到246，远远高于传统的成像系统（信噪比在2左右）（图二）。这说明，在照亮基因“书”的重复内容时，因为光更强，所以我们有机会看得更清楚了。图二之后他们证实，那些在书中仅仅出现一次的内容，也就是之前人类没法“看到”的那些单拷贝基因，现在也能看清了。团队发现，相对于对照组细胞呈现出的弥散绿色荧光信号，在CRISPR FISHer所标记的PPP1R2基因的细胞中可以明显的观察到2-4个荧光信号点（如图三a和图三b），这说明CRISPR FISHer系统是具备单拷贝基因成像标记能力的，并且在单拷贝基因的成像标记过程中表现出很好的特异性，能够“看到”基因“书”中的特定的、只出现一次的“字词”内容。最让研究团队兴奋的是，他们发现——当基因“书”被某些因素影响发生改变，成了不常规的“书”，比如，基因组不稳定性或染色体结构变异可诱导 DNA损伤和修复，有时会产生染色体外的DNA；或者，一些外源入侵者，例如病毒，可以感染细胞并将其基因组传递到细胞核中，导致细胞功能障碍和疾病的发生发展——这些时候，这盏“灯”依然能带着我们看清楚最新情况。图三从利刃到钝刀，他们致力于“透视”基因层面的人类病痛不知道千百年前，终于以萤虫之光照亮夜间学海之路的车胤，是否为此激动不已。总之对于创新了CRISPR FISHer活细胞单拷贝基因成像标记系统的宋春青团队和申恩志团队来说，他们对于打造一盏世界上前所未有的“灯”，去照亮、去看见那些在“黑暗”中的基因，等待已久。研究团队从有想法到最终实现，他们整整走了近两年。事实上，两年是往短了说的。这次之所以能够实现原创的突破性的基因成像技术，与研究者们关于CRISPR更早期、更长年累月的研究密不可分。早在2015年至2019年在麻省大学医学院RNA治疗研究所进行博士后研究时，宋春青接触了CRISPR技术，并且练就了如何在“利刃”CRISPR上玩出花的本领——也就是常规意义上的“基因剪刀”的基因编辑功用。正是基于“利刃”的研究经验，熟悉了CRISPR的基本原理，做“钝刀”灯，才会势如破竹。宋春青展望未来，CRISPR FISHer由于拥有能够追踪任何特定内源或外源DNA序列的潜力，将极大地拓宽了活细胞成像技术的应用范围，为生物学过程研究和生物医学诊断的发展奠定基础。换句话说，拥有了这盏超强基因“探照灯”，我们能够看到基因的更多动态，挖掘更多关于人类身体机理和疾病的“秘密”。西湖大学生命科学学院宋春青课题组2020级博士生吕欣原，博士后邓远，2020级博士生黄晓燕，和申恩志课题组2020级博士生李珍珍为该论文的共同第一作者。西湖大学生命科学学院宋春青研究员和申恩志研究员为该论文的共同通讯作者。Ref.1. Ain, Q., et al., Extrachromosomal Circular DNA: Current Knowledge and Implications for CNS Aging and Neurodegeneration. 2020. 21(7): p. 2477.2. Foxman, E.F. and A.J.N.R.M. Iwasaki, Genome-virome interactions: examining the role of common viral infections in complex disease.2011. 9(4): p. 254-264.3. Schwarzacher, T. and J.S.J.M.i.M.B. Heslop-Harrison, Direct fluorochrome-labeled DNA probes for direct fluorescent in situ hybridization to chromosomes. 1994. 28: p. 167.4. Qi, L.S., et al., Repurposing CRISPR as an RNA-guided platform for sequence-specific control of gene expression. 2013. 152(5): p. 1173-1183.5. Chen, B., et al., Dynamic Imaging of Genomic Loci in Living Human Cells by an Optimized CRISPR/Cas System. 2013. 155(7): p. 1479-1491.6. Ma, H., et al., Multiplexed labeling of genomic loci with dCas9 and engineered sgRNAs using CRISPRainbow. 2016.7. Ma, H., et al., CRISPR-Sirius: RNA scaffolds for signal amplification in genome imaging. 2018. 15(11).8. Sawada, H. and G.F. Saunders, Transcription of Nonrepetitive DNA in Human Tissues. 1974. 34(3): p. 516-520.9. Xu, H., et al., TriTag: an integrative tool to correlate chromatin dynamics and gene expression in living cells. 2020.10. Gu, B., et al., Transcription-coupled changes in nuclear mobility of mammalian cis-regulatory elements. 2018. 359(6379): p. 1050-1055.实验室招聘宋春青研究组主要通过CRISPR技术建立小鼠模型，运用细胞生物学、分子生物学及其生物信息学等手段来解析肝癌以及组织再生和衰老的分子机制。此外实验室聚焦于CRISPR相关的技术的改进、应用和遗传性疾病的修复。实验室主页：http://songlab.web.zhanhi.com/vip_songlab.html申恩志课题组主要集中于非编码核酸（non-coding RNA，ncRNA）的研究，ncRNA是转录组的主要组成部分，广泛参与细胞的一系列生物学过程，对生物体的功能调节起着至关重要的作用。例如，小非编码核酸siRNA、miRNA和piRNA（Piwi-interacting RNA）可以靶向调节基因的表达，进而确保生物体转录组的稳定和生殖发育的正常进行。以线虫和小鼠为模式生物，集中在系统研究piRNA的生物学功能和作用机制。实验室介绍：https://sls.westlake.edu.cn/Our_Faculty/202006/t20200617_5886.shtml实验室长期招聘科研助理、博士后和助理研究员，欢迎有志之士加盟！简历投递到 songlab@westlake.edu.cn shenenzhi@westlake.edu.cn。

赛默飞世尔公司参与推出禽流感快速高通量检测新技术 　　赛默飞世尔公司产品KingFisher系列自动化磁珠提取纯化仪器，联合Invitrogen公司Ambion病毒RNA提取试剂盒，将传统方法的禽流感检测由21天缩短至4小时左右。此技术经过美国国家兽医服务实验室(NVSL)验证，是美国农业部认可的禽流感检测的分子生物学方法。该技术已由赛默飞世尔公司引进中国，将对促进我国禽产品的出口创汇、降低成本和疫情早期诊断具有重大意义。 　　禽流感快速高通量检测新技术是基于分子生物学的方法，在病毒感染的初期即可快速确诊病毒的存在。该方法包括两大主要步骤。第一步，联合使用赛默飞世尔公司的KingFisher自动化磁珠提取纯化仪器，及Invitrogen公司的Ambion病毒RNA提取试剂盒，进行自动化的病毒RNA提取。该步骤需要约30分钟。第二步，实时定量RT-PCR检测病毒RNA。该步骤需要约3小时。整体方法经过优化，并经过超过200,000禽类咽喉拭子样品的检测验证。 　　这项技术可以用于从生物体液和无细胞样品中，如血清、血浆、口腔拭子和细胞培养液中，提取病毒RNA。从无细胞样品中分离纯化RNA比从组织和培养细胞中分离纯化RNA更具挑战性。这是因为低的病毒滴度、大的操作体积和样品的复杂性，且操作步骤必须适合实时定量RT-PCR。使用自动化磁珠提取方法可满足上述各项要求，赛默飞世尔公司的KingFisher专利磁珠提取技术，不需有机溶剂或RNA沉淀步骤，消除了基于滤膜的方法经常碰到的问题，如滤膜堵塞、大的洗脱体积和不稳定的产率。而结合后续的实时定量RT-PCR，可仪检测到低至10拷贝的病毒RNA，极大提高了禽流感病毒检测的灵敏度。 　　禽流感快速高通量检测新技术比较传统方法的优势 　　• 灵敏度极高，可从100-400ul样品中分离到少至10拷贝的病毒RNA 　　• 对于96个样品，整个磁珠提取纯化过程不超过30分钟，整个禽流感检测过程不超过4个小时 　　• 用于低病毒浓度时尤其理想 　　• 线性纯化效率低至50转录子 　　• 经美国国家兽医服务实验室(NVSL)认证可用于AI/ND病毒 　　线性纯化效率可低至10拷贝的转录子 　　用MagMAX病毒RNA提取试剂盒，可以从血浆和血清中定量纯化病毒RNA，线性范围大于约5个数量级。这可由血浆、血清和水样品的试验体系中，以系列稀释的RNA作对照。 　　 图一 病毒RNA提取效率 　　图一的定量RT-PCR结果说明RNA的纯化率在很大的病毒浓度的范围内均为线性，含少至10个拷贝的转录子的样品也可被纯化。 　　基于磁珠的纯化技术的好处 　　磁珠用于从细胞中纯化RNA和从无细胞样品中纯化病毒RNA有许多好处。RNA产率更稳定，不仅是实验到实验间的差异极小，而且是大范围的样品尺寸所得到的RNA产率也很稳定。磁珠技术消除了因细胞聚集而产生滤膜堵塞的情况，因为高效的磁珠结合仅需很小体积的磁珠，所以结合的RNA用20-50ul的不含核酸酶的水就可以洗脱。这使得磁珠纯化技术对于从大体积、稀释样品中浓缩RNA极其有用。 　　 图二 赛默飞世尔公司KingFisher Flex自动化磁珠提取纯化仪 　　KingFisher(图二)专利的磁珠提取纯化技术，用转移磁珠代替了转移溶液，因此具有更高的提取纯化效率和产率。 　　关于赛默飞世尔科技(Thermo Fisher Scientific) 　　赛默飞世尔科技 (Thermo Fisher Scientific)(纽约证交所代码：TMO)是全球科学服务领域的领导者，致力于帮助客户使世界更健康、更清洁、更安全。公司年销售额超过100亿美元，拥有员工约33,000人，在全球范围内服务超过350,000家客户。主要客户类型包括：医药和生物公司，医院和临床诊断实验室，大学、科研院所和政府机构，以及环境与工业过程控制装备制造商等。公司借助于Thermo Scientific和Fisher Scientific这两个主要的品牌，帮助客户解决在分析化学领域从常规的测试到复杂的研发项目中所遇到的各种挑战。Thermo Scientific能够为客户提供一整套包括高端分析仪器、实验室装备、软件、服务、耗材和试剂在内的实验室综合解决方案。Fisher Scientific为卫生保健，科学研究，以及安全和教育领域的客户提供一系列的实验室装备、化学药品以及其他用品和服务。赛默飞世尔科技将努力为客户提供最为便捷的采购方案，为科研的飞速发展不断地改进工艺技术，提升客户价值，帮助股东提高收益，为员工创造良好的发展空间。欲获取更多信息，请浏览公司的网站：www.thermo.com.cn