康普瑞汀磷酸二钠对照品

《化学药品对照品图谱集》整理了600余种常用化学药品对照品各类谱图数据，从结构到性质对对照品进行了比较全面的描述。化学药品对照品是国家标准物质的重要组成部分，是依法实施药品质量控制的基础。药品标准物质的质量和水平，与医药工业的健康发展和公众安全用药休戚相关。首次结集出版的《化学药品对照品图谱》分为6本——总谱，质谱，红外、拉曼、紫外光谱，核磁共振，热分析，动态水分吸附。 《化学药品对照品图谱集-质谱》分册由中国食品药品检定研究院出版，全部质谱数据采集由岛津企业管理（中国）有限公司采用岛津产品完成，其中十种使用岛津GCMS，其余品种使用岛津LCMSMS。该书实际包含近700个常用化学药品对照品的二级质谱图，裂解规律及相关物性，是目前最全的化学药品对照品质谱图集，对药品生产企业、检验检测机构和高校科研院所人员有很好的参考价值。 关于岛津 岛津企业管理（中国）有限公司是（株）岛津制作所于1999年100%出资，在中国设立的现地法人公司，在中国全境拥有13个分公司，事业规模不断扩大。其下设有北京、上海、广州、沈阳、成都分析中心，并拥有覆盖全国30个省的销售代理商网络以及60多个技术服务站，已构筑起为广大用户提供良好服务的完整体系。本公司以“为了人类和地球的健康”为经营理念，始终致力于为用户提供更加先进的产品和更加满意的服务，为中国社会的进步贡献力量。 更多信息请关注岛津公司网站www.shimadzu.com.cn/an/ 。 岛津官方微博地址http://weibo.com/chinashimadzu。岛津微信平台

近日，The Lancet Rheumatology发表一项研究预测到2050年全球骨关节炎的患病率情况，研究显示，截止到2020年，全球骨关节炎患者增加到5.95亿，约占全球人口的7.6%，增幅高达132%。由此可见，开发针对骨相关疾病的精准无创诊疗技术迫在眉睫，因为它不仅可以连续监测骨代谢、生长、转移、给药和指导手术，而且可以实现骨疾病的高效治疗。然而，设计精准无创的骨疾病诊疗探针是极具挑战的工作。应 用 报 道今年9月，青岛科技大学袁勋教授团队在《Aggregate WILEY》报道了一种新型的金团簇基骨靶向诊疗探针[1]，实现了高时空分辨的体内骨靶向近红外二区（NIR-II）荧光成像和增强的类风湿性关节炎治疗。图1. Au44MBA26-P团簇的体内特异性骨靶向和高分辨率成像该探针的设计关键在于将原子级精确的NIR-II发射Au44团簇的表面进行磷酸化。一方面，Au44团簇的表面磷酸化大大增强了探针的骨靶向能力，使骨主要成分羟基磷灰石对磷酸化前后的Au44团簇探针的理论max吸附量提高了1.36倍，使该团簇探针实现了高对比度和高分辨率的体内骨靶向NIR-II荧光成像（信噪比提升1.4倍，见图1）。图2. Au44MBA26-P团簇对胶原免疫诱导大鼠类风湿性关节炎(CIA)模型的治疗作用另一方面，该团簇探针作为一种新型纳米药物，具有直接的生物效应，可显著抑制脂多糖诱导的小鼠巨噬细胞促炎因子的产生。在II型胶原诱导的大鼠类风湿性关节炎治疗中，该团簇探针表现出优异的抗炎和免疫调节作用，可将破坏的软骨恢复到接近正常状态，比临床治疗药物甲氨蝶呤效果更为显著（图2），且具有良好的肾脏清除率和优良的生物相容性。本研究提出了一种金属纳米团簇基诊疗探针的设计范例，为高分辨率骨靶向荧光成像和类风湿性关节炎治疗提供了新思路。图3.睿光NirVivo-Pro 近红外二区小动物活体荧光成像系统助力科研研究[1]: Phosphorylation of NIR-II emitting Au nanoclusters for targeted bone imaging and improved rheumatoid arthritis therapyhttps://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0142961223001382产 品 推 荐近红外二区小动物活体荧光成像系统NirVivo-Pro 活体荧光成像系统是北京睿光科技自主研发的一款专门用于近红外二区的光学成像系统。该系统可实现高质量荧光图像的采集及图像处理，实时地观察基因在活体动物体内的表达、肿瘤的发生、生长、转移及药物的治疗效果，对同一个动物进行时间、环境、发展和治疗影响跟踪，可用于生命科学、医学研究及药物开发等应用领域。产品特点

FJA-2型微机控制自动滴定系统测定食品添加剂磷酸氢二钠 方建安 张振兴 （南京传滴仪器设备有限公司、徐州天嘉食用化工有限公司） 徐州天嘉食用化工有限公司携带样品与有关分析试剂前来我公司，利用FJA-2 型微机控制自动滴定系统对磷酸氢二钠含量的测定，对多个样品的测试结果表明，电位滴定法测定磷酸氢二钠含量，具有较高的灵敏度与好的测定精度，滴定图谱清晰。现将测试结果报告如下，供能考。 （一）磷酸氢二钠测定方法与结果 用天平称取样品溶液零点几克，精确到0.001g（视样品含量不同而不同）于100ml烧杯中，加c1mol/L盐酸10ml，加50 ml蒸馏水，待样品溶解后，以PH复合电极为指示电极，用NaOH［C(NaOH)＝0.9795mol/L］为滴定剂，在FJA-2微机控制自动滴定系统上进行自动滴定，叁个样品测量结果如下表。滴定曲线如图所示。 测量次数 样品号 样重（克） 滴定剂体积 终点1 (ml) 滴定剂体积 终点2(ml) 磷酸氢二钠含量 （%） NaN2 0.516 6.265 9.894 97.82 NaN2 0.526 6.047 9.750 97.92 NaN2 0.652 5.405 9.987 97.75 计算 磷酸氢二钠%=[C (V2-V1) 0.1420 100]/m 式中： C&mdash &mdash NaOH滴定剂的摩尔浓度； V&mdash &mdash 滴定剂NaOH的耗用量（ml）； m&mdash &mdash 试样重量； 0.1420&mdash &mdash 为磷酸氢二钠的毫摩尔质量。 （二）讨论 1、上述是连续3次测定结果，可以看出，几次测定结果的最大值减最小值的绝对差值都在于0.2% 以内。最后一个图谱为体积对pH滴定曲线。 2、为了保证测定的精度要注意下面几个重要环节： （1）、正确配置NaOH溶液也是控制滴定的精度的一个重要因素。要点是要用饱和NaOH溶液来配制滴定剂，不要固体称重来配制；要用新的去离子水（电导值小于5µ S）来配制滴定剂；滴定剂瓶上要装吸收二氧化碳的过滤器等。 （2）、pH复合电极要靠滴定池边，磁力搅拌要平稳，不要太剧烈，以防样液的损失。 参考文献 【1】 斯维拉。G著，高立译。自动电位滴定。北京。原子能出版社。1985 【2】 方建安，夏 权编著。电化学分析仪器。南京，东南大学出版社，1992 【3】 方建安，影响电位滴定精度的几个问题，分析仪器，（4），1993 【4】 方建安，方 晖等，一种微机控制的自动光度滴定系统，分析化学，（10）24，1233，1996

药物的质量研究与质量标准的制订是药物研发的主要内容之一，药品标准物质也是质量标准和质量研究中不可分割的一部分，是药品质量标准的物质基础。药品标准物质在新药研究中与产品定性、杂质控制及量值溯源密切相关，标准物质的运用贯穿于质量研究与质量标准的制订工作中。一、概述标准品、对照品系指用于药品鉴别、检查、含量测定的标准物质，即药品标准中使用的具有确定的特性或量值，用于对供试药品赋值、定性、评价测定方法或校准仪器设备的物质，其中标准品系指用于生物检定、抗生素或生化药品中含量或效价测定的标准物质。《药品注册管理办法》规定“中国药品生物制品检定所负责标定和管理国家标准物质”，“申请人在申请新药生产时，应当向中国药品生物制品检定所提供制备该药品标准物质的原材料，并报送有关标准物质的研究资料”。但在新药研究中，普遍存在对照品（标准品）的应用超前于中检所制备和标定的情况，鉴于新药研究的连续性以及标准物质在新药研究中涉及量值溯源、产品定性、杂质控制及其在药品质量控制中的重要性，标准物质的制备和标定与药品的质量研究、稳定性研究乃至药理毒理学研究中剂量的确定等临床前基础研究间存在密切关系，因此，药品对照品（标准品）的研究（制备与标定）也是药品审评的一项重要内容。二、对照品来源1、所用对照品（标准品）中检所已经发放提供，且使用方法相同时，应使用中检所提供的现行批号对照品（标准品），并提供其标签和使用说明书，说明其批号，不应使用其他来源者；如使用方法与说明书使用方法不同（如定性对照品用作定量用、效价测定用标准品用作理化测定法定量、UV法或容量法对照品用作色谱法定量等），应采用适当方法重新标定，并提供标定方法和数据；若色谱法含量测定用对照品用作UV法或容量法，定量用对照品用作定性等，则可直接应用，不必重新标定。2、申报临床研究时，如中检所尚无供应，为不影响注册进度，可先期与中检所接洽制备和标定，申报时提供标定报告、标签（应标明效价或含量、批号、使用效期）和使用说明书；也可与省所合作标定，申报时提供标准品或对照品研究资料，“说明其来源、理化常数、纯度、含量及其测定方法和数据”；标定有困难时，可使用国外药品管理当局或药典委员会发放的对照品（标准品）或国外制药企业的工作对照品（标准品），进行标准制订和其他基础性研究，但应提供其标签（应标明其含量）和使用说明书，能保证其量值溯源性；也可使用国外试剂公司（如sigma公司等）提供的对照品（标准品），但应提供试剂公司该批对照品（标准品）的检测报告（用作含量测定时，应有确定的含量数据），如为高纯度试剂，提供了国外试剂公司检测报告（用作含量测定时，应有确定的含量数据）时，也可使用，并应能保证其量值溯源性，但申请人应及时与中检所接洽对照品（标准品）的标定事宜，临床研究期间完成此工作。3、直接申报生产品种，如中检所尚无供应，可参照2中要求进行，并提供相应研究资料，但申请人在标准试行期间应与中检所接洽并完成的标定事宜。三、对照品（标准品）标定的技术要求1、创新药物应说明对照品（标准品）原料的制备路线、精制方法、质检报告，提供理化常数和纯度的测定数据及分析结果（包括相关图谱），提供标定方法的研究和验证资料（如与原料药质量研究项下相同，可不再提供）、含量测定数据及经统计分析得到的对照品（标准品）含量结果，并说明进行临床前药学研究、药理毒理学研究所用样品的含量是否用该批对照品（标准品）确定或可用该批对照品（标准品）进行量值溯源。纯度测定方法应选用色谱法，并采用两种以上不同分离机理或不同色谱条件并经验证的色谱方法相互验证比较，同时采用二极管阵列检测器或其它适宜方法检测HPLC法的色谱峰纯度，而后根据测定结果经统计分析确定对照品（标准品）原料的纯度。对于组份单一、纯度较高的药物，对照品（标准品）标定方法宜首选可进行等当量换算、精密度高、操作简便快速的容量法。可根据药物分子中所具有的官能团及其化学性质，选用不同的容量分析方法，但应符合如下条件：（1）反应按一个方向进行完全；（2）反应迅速，必要时可通过加热或加入催化剂等方法提高反应速度；（3）共存物不得干扰主药反应，或能用适当方法消除；（4）确定等当点的方法要简单、灵敏；（5）标化滴定液所用基准物质易得，并符合纯度高、组成恒定且与化学式符合、性质稳定（标定时不发生副反应）等要求。标定方法的选择要关注如下事项：（1）供试品的取用量应满足滴定精度的要求（消耗滴定液约20ml）；（2）滴定终点的判断要明确，提供滴定曲线。如选用指示剂法，应考虑其变色敏锐，并用电位法校准其终点颜色；（3）为排除因加入其它试剂而混入杂质对测定结果的影响，或便于剩余滴定法的计算，可采用“将滴定的结果用空白试验校正”的办法；（4）要给出滴定度（采用四位有效数字）的推导过程。标定结果要根据3个以上实验室各不少于15组测定结果经统计分析，去除离群值和可疑值后的结果，并报告可信限。如该药物没有可进行等当量换算并符合要求的容量法时，可采用反复纯化的原料，色谱法确定纯度后扣除有关物质、炽灼残渣、水分和挥发溶剂等后的理论含量确定为标准品含量，以此为基准进行对照品（标准品）的换代和量值传递。用于抗生素微生物检定法的第一代基准标准品可参照上述方法标定，如为多组份抗生素，其组份比例应与拟上市产品组份比例一致或接近，或以其中某一组份纯品为基准标准品，但要注意标准品换代时量值传递的恒定。仅用于鉴别定性的化学对照品，注重其结构确证的研究资料，纯度和含量的要求一般可适当降低。杂质对照品，用作限度要求时，应提供其来源（合成路线）、结构确证的研究资料，应具备较高的纯度和含量，并提供纯度和含量的的测定结果，提供质量控制标准。2、其他类别药物用于抗生素微生物检定法的标准品须用上市国的国家标准品或原发厂的工作标准品为基准标准品进行标定。标定时采用的原料药应符合相应要求，并提供原料的制备路线、精制方法、质检报告，提供理化常数和纯度的测定数据及分析结果（包括相关图谱）。标定须用现行版中国药典附录收载的“抗生素微生物检定法”－三剂量法，并提供详细的方法学研究，包括检定菌和培养基的选择、剂量和剂距选择、缓冲液选择（如与质量研究项下相同，可不再提供）。每次标定结果均应照“生物检定统计法－量反应平行线测定法（3.3）”法进行可靠性测验及效价计算。对照品是质量标准的重要组成部分，从日常工作中发现，研发单位在对照品的制备、研究、标定、使用及保存过程中，仍存在部分问题。作为对照品，其研究工作的质量以及质量标准的高低直接影响新药研究的质量，对其提出技术要求是为了保证药品的质量控制与新药研究的结果准确有效，需重视起来。

药物机制解读 | “人民的希望”抗病毒药物瑞德西韦(Remdesivir)病毒变异vs抗病毒药物病毒是一种以DNA或RNA为遗传物质，无独立营养代谢系统，需寄生于宿主内，进行复制和生存的类生物体。病毒在自然界内与宿主共生的过程中，一些病毒可逃脱宿主免疫防御系统，导致宿主发病致死。病毒遗传物质突变几率非常高，可帮助病毒逃脱不断升级的宿主免疫系统。根据病毒进化论学说，病毒发展史要远超过人类进化史，相比之下，人类对病毒知之甚少。随着分子细胞生物学的发展，目前发现病毒种类7000多种，其中可感染人类的病毒有300多种。病毒感染类疾病占传染类疾病的3/4，严重威胁人类健康。从上个世纪60年代开始，已有广谱类的抗病毒药物出现，但由于病毒突变速度非常快，随后陆续产生病毒耐药性和副作用，导致对病毒类感染疾病无特异性有效药物进行临床治疗。瑞德西韦——人民的希望？2020年伊始，COVID-2019肆虐，开发特异性抗新冠病毒药物迫在眉睫。2月1日《新英格兰杂志》发表论文中，报道美国第一例新冠肺炎患者病情恶化后，经瑞德西韦(Remdesivir/GS-5734)静脉注射同情用药后病情好转[1]。2月6日，瑞德西韦“双盲临床实验”在武汉市金银潭医院、市肺科医院和协和医院等入组761例患者进行临床评价[2]。“人民的希望”——瑞德西韦抗新冠肺炎临床疗效，需等至4月底揭晓谜底。瑞德西韦是由一直致力于抗病毒领域的吉利德科学公司研发（抗流感药物奥司他韦，商品名达菲，最早也由吉利德研发，后卖给罗氏进行全球销售）。2013-2016年（西非）和2018-2019年（刚果）埃博拉病毒肆虐期间，全球各大制药公司掷重金进行抗埃博拉病毒药物研发。由美国陆军传染病医学研究所，吉利德科学公司，美国CDC和波士顿大学医学院四家业内顶级实验室联合进行的瑞德西韦抗埃博拉病毒临床前药效学研究，于2016年发表在《自然》杂志[3]。瑞德西韦分子机制——前药(Prodrug)三磷酸代谢物有效制止RdRp酶活性RNA依赖型RNA聚合酶(RNA-dependent RNA-polymerases, RdRp)为广谱的抗病毒药物开发靶点，目前以RdRp为靶点的抗冠状病毒药物多为核苷类似物或RNA干扰类[4]。瑞德西韦以前药(Prodrug)形式进入细胞后，通过三步转化为三磷酸代谢物NTP，NTP和天然ATP竞争结合病毒RdRp，插入RNA合成链中，引起病毒RNA合成终止，并抑制RdRp酶活性（下图a）[3]。瑞德西韦结构上的1‘-氰基，一方面针对RdRp酶提供更好的针对ATP竞争的结合活性，另一方面针对病毒RdRp酶提供了比人源RNA聚合酶II和人源线粒体RNA聚合酶(h-mtRNAP)更好的选择性抑制。在Hela细胞水平，瑞德西韦对两种埃博拉病毒和另外三种病毒都有显著浓度依赖型抑制（下图c）；且在分子水平，瑞德西韦活性分子NTP能选择性抑制病毒RdRp酶活性（下图e蓝色），而对人源RNA聚合酶II（下图e黑色）和线粒体RNA聚合酶（下图e红色）无明显抑制作用[3]。瑞德西韦细胞活性——高效选择性抑制病毒在细胞内复制研究人员又通过进一步的细胞学实验，分别在不同的细胞模型上评价了瑞德西韦(GS-5734)对埃博拉病毒和其他RNA病毒的抗病毒活性。数据显示，瑞德西韦可在五种细胞模型，包括原代巨噬细胞上有效抑制埃博拉活性；并对呼吸道感染病毒，如RSV和MERS，以及出血热感染病毒，如JUNV和LASV病毒有一定抑制作用；但对其他病毒如CHIV，VEEV和HIV-1，无明显抑制（下表）[3]。2019年，在《柳叶刀传染病》杂志报道，美国CDC科研人员建立的Zoanthus绿色荧光蛋白(ZsG)标记的埃博拉病毒体外细胞表型快速评价方法（下图左），再次验证了瑞德西韦可在低浓度抑制两个品系(Ituri/Makona)的埃博拉病毒复制，并对细胞活性无明显影响（下图右）。对Ituri品系埃博拉病毒，EC50为12nm，SI(selectivity index,SI)为303倍；对Makona品系埃博拉病毒，EC50为13nm，SI为279倍[5]。 瑞德西韦体内药效——快速扩散至病灶区，提高模式动物存活率在恒河猴(rhesus monkeys)动物模型上，按10mg/kg计量静脉注射给药后，检测健康恒河猴体内瑞德西韦(下图a黑色) 及其代谢物，丙氨酸代谢物（下图a红色）, 单磷酸代谢物Nuc（下图a蓝色）和三磷酸代谢物NTP（下图a绿色），在不同时间点的血药浓度。数据显示瑞德西韦前药在体内两个小时内达到峰值，随后很快被清除；而其三磷酸活性代谢物NTP在体内，特别是外周血单核细胞(PBMCs)内，可在更长的时间内维持高血药浓度。通过同位素14C标记瑞德西韦药物后，进一步研究药物在体内分部发现，药物可快速到达睾丸、附睾、眼睛和脑部（下图b）[3]。通过病毒暴露动物模型实验，瑞德西韦通过静脉注射给药后，可显著提高恒河猴实验动物的存活率，特别是在病毒暴露3天后按10mg/kg计量的给药组，其28天后存活率和空白对照组同样可达100%（下图d），且通过核酸定量方法进一步验证，给药组体内的病毒RNA拷贝数与空白对照组相比得到明显抑制（下图e）[3]。瑞德西韦抗病毒药物机制总结瑞德西韦以RdRp酶为药物靶点，在广谱抗病毒核苷类似物抑制剂中脱颖而出，主要归因于以下三点：1) 对其药物靶点RdRp酶，比其天然底物ATP有更高的竞争亲和性；2）在体外细胞水平，可高效选择性的抑制RNA病毒在细胞内复制，并无明显细胞毒性。3）在体内动物水平，有良好的药代学基础，其活性代谢物NTP可快速扩散至病灶，抑制体内RNA复制，提高病毒暴露后模式动物存活率。试验方法珀金埃尔默仪器&试剂方案RNA聚合酶活性检测[a-32P]-GTP 同位素标记细胞内病毒感染评价高内涵细胞成像表型分析平台Opera/Operetta细胞成像专用微孔板抗病毒药物细胞毒性评价多模式读板仪 EnVision药物组织分布[14C]GS-5734 同位素标记同位素液闪计数仪病毒基因组测序分析自动化NGS文库制备工作站 Sciclone G3抗病毒药物实验设计及仪器&试剂摘录列表[3，5]“工欲善其事，必先利其器”。在以上瑞德西韦抗病毒药物研发实验设计及检测过程中，珀金埃尔默在每一个环节都给一线的科学家们提供了高效的“实验武器”：经典的同位素标记技术，准确分析RdRp活性和药物组织分布；业内金标准EnVision多模式读板仪和高内涵成像表型分析平台Opera/Operetta，快速进行细胞内病毒感染和药物毒性评价；自动化NGS文库制备工作站Sciclone G3，加速病毒基因组快速分析。扫描下方二维码，即可查看珀金埃尔默病毒感染疾病研究整体解决方案。参考文献1.First Case of 2019 Novel Coronavirus in the United States. NEJM Jan 2020.2.http://www.wuhan.gov.cn/2019_web/whyw/202002/t20200207_304511.html3.Therapeutic efficacy of the small molecule GS-5734 against Ebola virus in rhesus monkeys.NatureMarch 2016.4.Coronaviruses — drug discovery and therapeutic options. NATURE REVIEWS DRUG DISCOVERY May 20165.Characterisation of infectious Ebola virus from the ongoing outbreak to guide response activities in the Democratic Republic of the Congo: a phylogenetic and in vitro analysis. The Lancet Infectious Diseases July 2019

对照品系指用于鉴别、检查、含量测定的标准物质，包括杂质对照品，不包括色谱用的内标物质。在药品检验工作中我们常会用到一种用来检查药品质量的特殊参照物——药品标准物质(对照品)。它在药品检验中具有十分重要的地位。随着仪器分析的广泛使用，必将越来越多地使用药品标准物质。下面远慕生物就来介绍一下如何对对照品进行保存和使用：　　(1)对照品应按说明书规定的条件妥善保存，一般置干燥阴凉处保存，某些对照品如维生素E等需避光低温保存。要注意对照品的使用期限，过期、变质的对照品不宜再使用。开瓶后建议短期内用完，避免开瓶后长期不用，同时，在重复使用过程中应尽量避免对照品的分解、污染或吸潮。　　(2)使用中检所对照品时，应严格按说明书执行。一般情况下，供鉴别、检查用的对照品不能用于含量测定。红外鉴别用的对照品使用时应注意与样品在晶型上的差异，必要时可采用相同的方法对样品和对照品重结晶。例如氨苄西林钠具有多种不同的晶型，可用丙酮对样品和对照品重结晶后测定，以确保二者晶型和红外光谱图的一致。　　(3)由中国药品生物制品检定所提供的对照品或国际对照品为法定对照品，以法定对照品作对照标化的原料可称为二级对照品或工作对照品。药品生产单位为节约成本，可使用工作对照品进行日常检验，但药品检验所必须使用法定的对照品，出具的检验报告书才具有法律效力。　　(4)除另有规定外，对照品使用时应采用适宜的方法测定其水分的含量，按干燥品(或无水物)进行计算后使用，否则会造成含量测定结果偏高。对热稳定的对照品可直接干燥后使用；对热不稳定的对照品可同时另取一份作干燥失重，扣除水分后使用。此外，对照品若含有结晶水或盐基，使用时应注意其换算。　　远慕生物提供以下服务：　　1.中药提取物的定制研发和生产，中药提取物代加工相关服务。　　2.中药高含量提取物的工业化高效分离及分离纯化生产　　3.天然产物原料药和中间体的生产，定制（包括合成，半合成）

近日，加拿大发出通报(G/SPS/N/CAN/636)，加拿大卫生部公布关于准许食品添加剂磷酸三钠用于某些标准化肉类、家禽、海产和淡水产品及非标准化食品建议的信息咨询文件。加拿大卫生部收到一项提案，要求凡是已准许使用焦磷酸钠(四元磷酸钠)及/或酸式焦磷酸钠的情况下，合法批准磷酸三钠用于标准化肉类、家禽肉、海产和淡水产品及非标准化食品。磷酸三钠是一种具有不同技术功能的磷酸盐，它能代替其他已允许使用的磷酸盐产品。按磷酸二钠计算，标准化肉类、家禽及海产和淡水类动物产品内磷酸三钠的拟定最高使用标准占磷酸盐添加总量的0.5%。当磷酸三钠单独使用或与其他磷酸盐结合使用时，该最高使用标准适用于磷酸三钠。非标准化食品的使用标准拟作为一种符合良好制造规范(GMP)的使用标准。这些拟定最高使用标准与其他当前已准用于这些食品磷酸盐的法定使用标准相同。 　　加拿大卫生部完成了支持拟定使用食品添加剂提案所述磷酸三钠相关信息的安全评估，并确定不存在与规定使用相关的卫生或安全问题。卫生部确定申请人符合食品药品法规第B.16.002节概述的食品添加剂提案要求。因此，加拿大卫生部拟准许磷酸三钠按技术咨询文件所述合法使用。 　　目前该通报正在征求意见中。

精准药物分析的工作，离不开稳定的分析系统和可靠的标准物质（标准品/对照品等）。标准物质具有复现、保存和传递量值的基本作用，对实现测量结果的溯源性，保证测量结果在时间与空间上的连续性与可比性，进而确保测量结果的准确可靠、有效与国际互认具有关键作用。 岛津为制药行业客户提供稳定可靠的标准品/对照品制备解决方案：制备液相系统（Prep LC）、质谱引导的制备液相系统（MS-trigger Prep LC），超快速制备纯化液相色谱系统（UFPLC）、制备超临界流体色谱（Prep SFC）。 超快速制备纯化液相色谱系统（UFPLC）可在线完成从分离、浓缩、纯化到回收的制备全过程。 2020年，中国药科大学药物分析系吴春勇博士于新药仿药CMC实操讨论群进行了精彩而全面的主题分享，并发表在“新药仿药CMC实操讨论”公众号，经过“新药仿药CMC实操讨论”的授权，在此分享吴春勇博士的《化学药物研发过程中的对照物探讨》。 概述案例 对于吴春勇博士的《化学药物研发过程中的对照物探讨》，新药仿药CMC实操讨论群也进行了较为热烈的探讨。PPT正文后续延申的讨论内容如下（基本按照时间先后顺序列出）。 沈晓斌博士（前FDA资深审评员，FDA报批咨询顾问）：very nice.吴博士论述的非常全面、非常细。我们就说比如说在FDA做review的时候呢，我们个人不会接触那么全面，各种各样的方式，这个标准品的这个去就是抽点它的含量呀，就是拿到他的COA，通常不会把各种方法都是看过一遍的。 就是它这个PPT呢，把所有的东西都给想细细的捋了一遍，个人觉得就是这是一个对知识体系的全面的补充，有些东西，因为你以前没有接触过，你不会考虑那么细，当在FDA的时候你看到的是公司怎么做，然后你来评估他是否合理，是否可以接受，或者跟FDA的现有要求，来评估。 想要就说一点，FDA本身他不去说去该怎么去定量，这个标准品他只是负责审评，就是评审你（的资料），外界可以自己去建议你想要的方式，但是你要有足够多的科学依据，然后他（FDA）来评估是否可以接受，就是完全靠自己来论述清楚。 另外就是说国内看起来，这个我以前对国内这个没有太多的，而且也没有特别去关注，因为我这个工作最早才从FDA报批方面的东西，吴教授这个主题一讲，觉得国内在有些方面其实要求是似乎是比USP、FDA的要求更细更多一些，有一种感觉就是弯道超车已经超了，在有些方面实际上是做的更好。只不过，过去这些年，西方就是设定了这种既定的质量标准，那其他国家，就因为你要照着西方去做仿药嘛，你就必须根据他的规则来走，更多的是这方面的区别。 孙亚洲老师（长沙晶易首席科学家）：意见1：研发人员买的非法定对照品，外标法测定杂质含量时，很多人直接采用了COA的赋值，也直接采用相应的测定结果订入了标准，有些不妥。包括批检验，最初的朔源需要是法定对照或者经过标定的对照品。 意见2：在吴博士的ppt中，对于非法定来源的如百灵威，sigma等买到的杂质对照品，拿到后是否需要再行进行研究工作或者分析一下是否存在风险，似乎没有提出来。这个问题建议大家是否深入思考一下。 群主补充：只有经过标化赋值且可溯源（过程，方法，验证）的，风险才是最低的。 群主补充：尽管杂质测定中，如5%的误差是可以接受的（这属于科学性的范畴）；但不等同于对照品/标准品可以草率拿来，草率采用他人的赋值，这完全是两个范畴。也许某份杂质对照品中含水量10%，无机成分包括前处理过程带来的硅胶等30%，若草率定量，杂质的真实含量会被低估如40%。 沈晓斌博士：同意以上的观点。 群友1：通过药品杂质的公司购买的对照品，我们就碰到了，欧美的一家知名公司提供的对照品结构出现偏差，我们通过多次比对都无法拿到和代谢产物吻合的结果，多次交涉和讨论之后才发现该公司的产品是另外一个同分异构体。 吴春勇博士（中国药科大学药物分析系副教授）：看来概率虽然小，这个问题还是客观存在的。 沈晓斌博士：提供化合物的公司没有责任和义务。使用者必须做该做的来证明给监管机构标准品的使用是合理的。 刘国柱博士（长沙晨辰医药创始人、技术总监）：我请教吴博士一个问题，目前国内杂质对照品市场非常混乱，大部分购买的杂质对照品都是经几手倒卖才到厂家手里，对照品塑源存在问题，谱图与赋值真实性也存在问题，请问对此引入的风险有何看法？ 群友2：在购买对照品的时候，在COA的同时能否得到该合成方法的信息，这个在技术层面上是有难度的。没有哪个合成公司愿意提供产品合成路线给对方的。 群友3：好多杂质对照品本身不稳定，需要在-20℃保存，有可能在运输过程中就发生了变化，拿到的第一时间应该进行确认，遇到好几次这种情况。 吴春勇博士：在现有的条件下，购买的商业化对照品全部自己赋值，实践上还是存在相当的困难，成本上也没法控制。所以我个人观点：1）尽量选择知名公司；2）自己对风险进行评估，尤其是校正因子与各国药典不同，或者结构上与待测药物的生色团类似，分子量相当，校正因子却有显著不同。 【插话：知名公司依旧有风险或风险大】 是的，分享的那个案例，购买公司是业界相当知名的！ 群友4：购买杂质时能同时获得合成信息的可能性非常小，最多提供四大谱（还不带解谱的），那就需要公司内部有比较强大的解谱能力，有碰到过解谱结果和供应商提供的不一致的情况，所以购买“商业化”的杂质对照风险是很大，市场良莠不齐，缺乏有效的管控。 群友5：我们碰到问题的那家公司就是业界知名对照品公司，也有出失误的概率。 刘国柱博士：另请教吴博士及大家一个问题，目前国内许多企业对于杂质对照品的结构确证，很多时候都只做了质谱与NMR氢谱与碳谱，不做二维；而事实上不做二维NMR谱，NMR信号是无法归属的，从而不足以确定杂质结构，有可能确证的结构是错的；请问这个问题大家如何看待？ 吴春勇博士：我个人只要做结构确认，一定做二维。 刘国柱博士：那我和您观点一致，强烈呼吁大家做结构确证一定要做二维。 购买的杂质对照品一般只提供质谱与NMR氢谱与碳谱，不做二维与结构解析；在此习惯引导下，国内许多企业自已做杂质结构确证也只做个质谱与NMR氢谱与碳谱，个人观点这是存在风险的做法。 代孔恩（安士研发总监）：法规有明确规定必须这么表征，很多标准品量很小，做全应该不容易。【插话：情况多，复杂，没法一刀切】 黄常康博士（南京百泽医药创始人）：有些杂质是定向合成的，或者是有文献数据的。我觉得根据实际情况来判断需不需要。不用二维定不了结构的，该做就做，有些简单的杂质，其实氢谱已经足够了，质谱只是多一个证据。 自己做的话，还需要加上做结构确证的杂质的钱，很多时候会差很多。 群友6：对照品的检测分析，既要有普遍性的，也要特殊性的，这个普遍性与特殊性的界点怎么界定，很难有一个文件化的说法。 以上讨论内容来源： 新药仿药CMC实操讨论公众号

全国规模最大的现代中药及天然产物活性物质对照品与标准品资源库，将落户中山健康科技产业基地。 　　全国标准样品技术委员会天然产物标样专业工作组常务副组长张天佑在接受记者采访时说，我国个别中药药品近年来相继出现的问题，正是标准缺失所致。从现代中药及天然产物活性物质中提取有效成分制作对照品与标准品，使之成为溯源性的根据、分析检测仪器的校准标准物质和质量控制的标准，可为中药新药研发、生产提供标准，“这是中药走向国际市场，突破国际技术壁垒的途径。” 　　国家药监局原副局长任德权称，选择在中山建立这个资源库，不仅因为中山国家健康科技产业基地已经具备承载这个项目的成熟条件，而且由于中山毗邻港澳，可联合粤、港、澳的资源共同打造一个国家级的标准平台，为中国争取在国际标准化中的话语权。 　　“这样，中药出口就拿到了‘国际通行证’。”中山国家健康科技产业基地公司总经理梁兆华形象地比喻。 　　该项目由中山健康科技产业基地、全国标准样品技术委员会、中山大学药学院和广东新龙和药业有限公司合作，项目运营后，3至5年内可以建成拥有几千种对照品与标准品的资源库。该项目有望在今年“328”招商经贸洽谈会上签约。

被称为“小华大”的基因测序公司贝瑞和康成功借壳天兴仪表(000710)，受到资本市场热捧，连拉八个涨停版，股价从22.12元/股翻倍至47.41元/股。12月28日晚，天兴仪表公告称，股票交易价格连续两个交易日内收盘价格涨幅偏离值累计超过20%，根据《深圳证券交易所交易规则》的有关规定，属于股票交易异常波动情形，公司正在做必要核查，于12月29日起停牌。　　12月5日，天兴仪表在停牌半年后披露重组方案。方案显示，公司将以发行股份购买资产与重大资产出售同步进行的方式，注入贝瑞和康100%股权，作价43亿元。其中，发行股份购买资产的价格为21.14元/股，合计2034.06万股，出售资产作价为29652.10万元。　　交易完成后，上市公司控股股东将会由天兴集团变更为贝瑞和康控股股东、实际控制人高扬及其一致行动人侯颖，二人共持有上市公司21.27%股份。而贝瑞和康或将成为天兴仪表的全资子公司，天兴仪表的主营业务将变更为以测序为基础的基因检测服务与设备试剂销售相关业务。　　12月19日，天兴仪表股票复牌，并接连录得八个涨停板。　　对于“八个涨停板”现象，一位接近贝瑞和康的“华大系”人士对财新记者表示，“完全在预期内，一是贝瑞和康业绩很好，年增长连续在30%以上，是基因测序风口下非常好的标的。二是贝瑞和康为尽快上市大力压低了估值，少了一半，甚至三分之二，现在是合理的‘补涨效应’。”　　12月28日，天兴仪表公告，公司股票交易价格连续两个交易日内(12月27日、12月28日)日收盘价格涨幅偏离值累计超过20%，特别是12月19日至12月28日期间股票交易价格累计涨幅异常。根据《深圳证券交易所交易规则》的有关规定，属于股票交易异常波动情形。 公司正在就股票交易异常波动情况进行必要的核查，公司股票将自12月29日开市起停牌，待公司完成相关核查工作并公告后复牌。 　　2010年，贝瑞和康成立。2011年，获得君联资本A轮融资1780万美元，2013年年中，获得启明创投领投的B轮融资2500万美元。2014年和2015年，贝瑞和康主攻无创产前基因检测商业化，成为与华大基因并驾齐驱的基因检测龙头企业。　　据贝瑞和康方面公布的信息，2013年至2015年，贝瑞和康营收分别为2.58亿元、3.34亿元和4.46亿元，年化增长率达到31.4%。　　自2014年以来，基因测序行业发展迅速，估值高企，尤其在无创产前筛查与诊断试点全面放开的政策红利之后，达瑞生物、华大基因等都受到资本追捧。相较而言，贝瑞和康是基因测序行业中业务最集中和成熟的公司之一，估值一度高达百亿元，但在此次“借壳”过程中，贝瑞和康调低估值，仅为43.06亿元。　　在贝瑞和康管理层媒体说明会上，贝瑞和康实际控制人高扬表示，基因测序行业平均市盈率为226.26倍，市净率17.94倍，而贝瑞和康对应的2015年的市盈率为98.92倍，如按2017年承诺净利润计算，则动态市盈率仅有18.83倍 贝瑞和康市净率4.78倍，均低于行业水平。　　调低估值，是为了尽快走上资本市场，布局“赛道”。　　贝瑞和康董秘兼财务总监王冬表示，43亿元的估值可以说是贝瑞和康的股东让利上市公司。贝瑞和康和股东们进行磋商并最终达成一致，忍受比较大的估值折扣以及摊薄，是为了尽快登陆资本市场，抓住行业机会把公司做大。　　登陆资本市场后，贝瑞和康的未来计划是围绕基因测序的全产业链布局完善产品线，覆盖出生缺陷三级预防体系，推进肿瘤分子检测与诊断领域的医学产品及服务。具体包括构建涵盖上游，例如研发与生产基因测序仪、试剂耗材，研发软件和构建基因数据库 中游中的遗传学、肿瘤学两个应用方向的基因检测项目 下游中面向基因测序应用机构及终端用户的整套产品及服务体系。　　按照贝瑞和康的承诺，2017年、2018年、2019年，净利润分别不低于22840万元、30920万元、40450万元，对应交易市盈率分别为18.83倍、13.91倍、10.63倍。

据美国物理学家组织网近日报道，德国美因茨马普高分子研究所的研究人员，以构成DNA(脱氧核糖核酸)基本结构单位的寡核苷酸适配子为基础，开发出了一种可以有效检测抗生素、毒品和爆炸物等不同物质的方法。该研究发表在美国化学协会期刊上。 　　这种方法的关键是利用原子力显微镜。原子力显微镜是一种可用来研究包括绝缘体在内的固体材料表面结构的分析仪器。它通过检测待测样品表面和一个微型力敏感元件之间的极微弱的原子间相互作用力来研究物质的表面结构及性质。 　　马普高分子研究所的研究人员重点研究了构成DNA基本结构单位的寡核苷酸适配子。如果某种物质可与寡核苷酸适配子相结合，通过研究两者断裂开时的力的变化，不仅可以在物质浓度极低的条件下进行测量，同时也可以精确地研究该物质，包括这物质是如何与寡核苷酸适配子相结合，以及两者之间的结合力到底有多大等等。 　　寡核苷酸适配子是检测包括遗传物质DNA和RNA(核糖核酸)在内的各种化学物质的理想手段，就像诱饵可以捕捉到鱼一样。组成DNA的四种不同的碱基具有无限可能的序列，这样就可获得多种多样的结果。更为特殊的是，DNA的不同碱基有不同的物理结构。这样，寡核苷酸适配子可以形成特定的囊状结构来适应相应的分子。包括抗生素、可卡因、TNT以及蛋白质在内的大多数分子均可以找到相应的寡核苷酸适配子囊状结构。 　　马普高分子研究所的研究人员试图寻找一种可以分裂为两个部分的寡核苷酸适配子，并且目标分子可在囊状结构的两部分之间形成桥梁。这样的寡核苷酸适配子可以筛选出来。 　　在通用型检测器的首次试验中，研究人员将磷酸腺苷(AMP)作为目标分子，而囊状寡核苷酸适配子可以容纳两个磷酸腺苷分子。然后，他们将囊状寡核苷酸适配子的一部分附着在原子力显微镜探针的尖端，另一部分则置于载物台上。降低探针的尖端，使两部分发生接触，囊状寡核苷酸适配子内的两个碱基之间形成氢键。提高探针的尖端，结合在一起的囊状寡核苷酸适配子的两部分能像弹簧一样发生伸缩。此时，可以测量两者之间所产生的力。随着拉力的不断加大，两者最终会发生断裂。 　　随后，研究人员又进行了第二个实验。在囊状寡核苷酸适配子的两部分发生断裂之前，加入二磷酸腺苷分子溶液。这样两个磷酸腺苷被置于空的囊状寡核苷酸适配子中，囊状寡核苷酸适配子的两部分再次形成氢键。由于磷酸腺苷分子增强了两部分的结合力，因此要想使两部分发生断裂，必须使用更大的力，这样就可通过力的差异测出磷酸腺苷分子。 　　为了确定断裂力的大小，研究人员反复测量了1000次，确定AMP寡核苷酸适配子平均约为39皮牛(piconewtons)，比没有AMP分子时约高12皮牛。作为对照，他们使用不同的囊状适配子，并确定了不同适配子分裂成两部分所需要的力的大小。 　　研究人员表示，新方法不仅适用于检测特定的分子，也可研究单个分子。比如可以确定当适配子不发生断裂时力的大小，进而发现分子适配子氢键的变化 也可以改变目标分子的形成方式，使之形成两个或三个氢键桥，这对于理解目标分子及核酸适配子十分重要。适配子的结合性质具有广泛的应用潜力，比如DNA片段现已广泛应用于环境分析和医疗诊断，作为分子工具和基本结构其应用范围还具有广阔的发展前景。

上一期，主要介绍了抗病毒药物研究的共同靶标相关内容，本文将继续从抗病毒药物研究的共性环节、 抗病毒药物研究的通用策略方面进行阐述与探讨。2 抗病毒药物研究的共性环节2.1 靶向病毒膜融合过程 在包膜病毒的复制周期中，需要病毒和细胞膜融合才能进入细胞。病毒通过受体识别以及膜融合或内吞等步骤进入靶细胞是首要环节。 在该过程中， 介导病毒与细胞受体识别的病毒表面蛋白（surface protein，SP）的 受体结合亚基、介导膜融合的病毒 SP 跨膜亚基、细胞上的受体、切割 SP 所需 的宿主细胞蛋白酶等均是常见的抗病毒靶点[30]。CoV 是 I 型包膜病毒，位于包膜表面的 S 蛋白介导病毒入侵宿主细胞过程，包括受体结合及膜融合等步骤。在膜融合的过程中，形成六螺旋束（six-helix bundle，6-HB）是一个非常保守且关键的机制。目前发现感染人的冠状病毒（HCoV） 中，其 HR1 （heptad repeat- 1）三聚体与 HR2 （heptad repeat-2）作用的表面氨基 酸大都为保守的疏水性氨基酸，因此 HR1 是 CoV S 蛋白上非常保守的药物靶点[30]。2018 年，姜世勃与刘克良团队发现靶向病毒融合蛋白的α-螺旋脂肽具有广 谱抗 MERS-CoV（EC50 = 0.11 μmol L-1 ，CC50 100 μmol L- 1 ）及甲型流感病 毒（influenza A virus，IAV）活性（H1N1 EC50 = 1.73 μmol L- 1，CC50 100 μmol L-1）[31] 。近日，复旦大学姜世勃/陆路团队与上海科技大学杨贝/Wilson 团队合作， 通过系统地筛选与结构修饰，发现了能够广谱抑制多种 HCoV 感染的多肽类融 合抑制剂 EK1 及脂肽 EK1C4，并揭示了其作用靶点与分子机制[32,33] 。该研究同时证明了 CoV 刺突蛋白的 HR1 区域是一个重要且保守的药物靶点， 为后续广谱抗 HCoVs 药物研发提供了思路。2.2 核酸复制 病毒进入靶细胞后， 病毒基因组 DNA/RNA 被释放到细胞中， 作 为模板指导病毒蛋白的合成。 RNA 病毒的基因组复制需要 RNA 依赖的 RNA 或 DNA 聚合酶（RNA-dependent RNA polymerase ，RdRp ；RNA-dependent DNA polymerase，RdDp），这类酶在人体中不存在且相对保守，成为抗病毒药物研发 的重要靶点。不同病毒聚合酶的结构和功能有许多相似之处，因此针对某一种病 毒聚合酶设计的抑制剂往往对其他病毒也有较好的抑制作用[34,35]。自从 1962 年世界第一个抗病毒药物碘苷被批准上市以来，全球已有众多抗病毒核苷类似物药物获批上市。 在病毒疫情暴发时， 核苷类药物往往成为人们的首选。 早在 2014 年西非暴发的大规模 EBOV 疫情中，部分核苷类似物药物在临床阶段均表现出一定的抗病毒活性——例如日本富山化学的新型抗流感药物法匹拉韦（favipiravir）以及瑞德西韦（remdesivir，图 3），特别是瑞德西韦目前已经完成 EBOV 的试验药物 III 期临床试验。随着研究的深入， 瑞德西韦被发现具有广谱抗病毒活性， 涵盖丝状病毒科病毒（EBOV 和马尔堡病毒等） 、沙粒病毒科病毒（拉沙病毒和胡宁病毒等）、 CoV 科病毒（SARS 、MERS 和猫科冠状病 毒等）和黄病毒科病毒（ZIKV 等） 等，因此也成为了治疗 SARS-CoV-2 的首个 小分子药物[36]。阿兹夫定（azvudine ，FNC，图 3）具有抑制 HIV 、丙型肝炎病毒（hepatitis C virus ，HCV）、肠道病毒 71 型等 RNA 病毒复制的功能，2021 年 7 月， 已在 中国上市用于治疗高病毒载量的成年 HIV- 1 感染者。此外， 阿兹夫定在新冠肺炎 临床研究中也取得显著效果[37]。瑞德西韦进入临床研究后，其抗病毒效果与预期有一定差距，原因可能是： 疾病的病程及动物模型与人体药动学差异、药物之间的相互作用和个体差异。 此 外， CoV 特有的“复制矫正”（proofreading）机制，即将掺入 RNA 产物链的核 苷药物“剔除”，进而逃逸核苷类抗病毒药物的抑制， 可能是此类抗病毒药物效 果不佳的一个重要原因[38]。近日，美国乔治亚州立大学的研究人员报道了一种抑制呼吸道合胞病毒 （respiratory syncytial virus，RSV）、相关 RNA 病毒和 SARS-CoV-2 的广谱抗病 毒核苷分子——4' -氟尿啶（4' -FlU，EIDD-2749，图3），它在细胞和分化良好的 人气道上皮中具有高选择性指数。RSV 和 SARS-CoV-2 体外 RdRp 聚合酶抑制显 示掺入后 i 或 i+3/4 位出现转录暂停。每日一次的口服治疗对 RSV 感染的小鼠或SARS-CoV-2 感染的雪貂非常有效[39]。EIDD- 1931（即NHC，图3），是一种核苷酸类似物。 NHC 上的肟形式模仿 尿苷， 与腺苷匹配， 而另一个互变异构体模仿胞苷， 与鸟苷匹配。它的原理是通 过给病毒 RNA 引入大量的突变，“瘫痪”病毒的基因组，进而导致遗传信 息大量错误使病毒无法存活[40-45]。目前仅有 NHC 及其衍生物能够躲避病毒复制 矫正机制的干扰。 在体外模型中，NHC 对 RSV、流感病毒、CHIKF、EBOV、委内瑞拉马脑炎病毒、东部马脑炎病毒、MERS-CoV、SARS-CoV 以及 SARS-CoV- 2（多数变异毒株）等具有广谱抗病毒活性，无明显细胞毒性[46-48]；但在食蟹猕 猴中口服生物利用度较差。 EIDD-2801（molnupiravir，图 3）是 NHC 的异丙 酯前体药物，旨在改善 NHC 体内药代动力学以及在人类和非人类灵长类动物的 口服生物利用度。Molnupiravir 在雪貂和非人类灵长类动物中具有较好的口服 生物利用度。对感染流感病毒的雪貂进行 molnupiravir 口服治疗，可将大流行 流感和季节性甲型流感的病毒载量降低数个数量级， 并可减轻发热、呼吸道上皮 组织病变和炎症[39,49] 。Molnupiravir 使轻 中度新冠肺炎患者的住院率或死亡风险降低了约 50% 。2021 年 11 月 4 日， 英国药品和保健产品监管局（MHRA）已在英国批准 molnupiravir 上市，用于治疗重症和住院风险较高的轻至中度新冠肺炎成人患者（ http:// www.21jingji.com/article/20211104/herald/f0b15254b2fcc17b70b26b839e32b1c6.html）。除了 molnupiravir 之外，法匹拉韦也可以掺入到病毒 RNA 链，诱发病毒的基因组突变， 并通过累积这种突变，导致病毒失活或失去感染能力[50]。总之， 靶向病毒最为保守的 RdRp 是一种开发广谱抗病毒药物非常有前景的策略。 目前处于临床研究阶段的多个新冠病毒 RdRp 抑制剂类药物结构差异较大，靶向 RdRp 影响病毒复制的机制也不尽相同，特别需要从结构生物学角度解析抑制剂与 RdRp 复合物结构，明确作用机制，为精准开发高效特异的、以 RdRp 为靶标的广谱抗病毒药物提供理论基础。2.3 核糖体移码 (ribosomal frameshifting) 在正常细胞内，核糖体（ribosome） 以 3 个碱基为单位（即密码子codon）由 5 到 3 端单向、连续地读取 mRNA 中的 遗传信息， 合成蛋白质[51]。由于体积的限制， 病毒的基因组通常较小， 所携带的 遗传信息较少。 包括 SARS-CoV-2 在内的各种 RNA 病毒在复制过程中会利用一 些特殊的机制调控病毒基因表达，扩展其所携带遗传信息的利用率， 其中一种常 用的机制是称为程序性“移码”的蛋白质合成重编码机制（programmed ribosomal frameshifting，PRF）[52-54]。即核糖体不遵循常规读取 3 个字母的步骤， 而是会漏 掉一两个 RNA 字母。核糖体发生的这种错位被称为“移码”，会导致核糖体错误读取遗传密码。例如， SARS-CoV-2 严重依赖其 RNA 折叠引起的“移码”来 合成蛋白[52-54]。理论上， 任何通过靶向 RNA 折叠来抑制“移码”的化合物都可能作为一种 治疗感染的药物。 “移码”现象在人类自身基因的表达中极为罕见， 因此靶向读 码框“移码”是一个可行的抗病毒策略。研究者通过运用荧光蛋白报告基因系统联合高通量筛选技术， 鉴定出了一个可以高效抑制读码框“移码”的小分子化合物美拉沙星（merafloxacin，图 4），它能在细胞水平（Vero E6 细胞）显著抑制 SARS-CoV-2 复制[55] 。美拉沙星抑制读码框“移码”的机制尚不清楚，可能直接作用于核糖体与病毒 RNA 的结合，或者抑制内源性调控蛋白。近期， Ahn 等[56]从9689 个小分子中发现了一种新型的呋喃[2,3-b]喹啉类化合物 KCB261770（图 4），它能够抑制 MERS-CoV 的“移码”和细胞水平 MERS-CoV 的复制。此外，该化合物还能抑制 SARS-CoV 和 SARS-CoV-2 的“移码”，具有广谱抗病毒活性。3 抗病毒药物研究的通用策略3.1 细胞纳米“海绵” SARS-CoV-2 的细胞结合和进入是由其刺突糖蛋白（S 蛋 白）介导的， S 蛋白不仅与人类血管紧张素转换酶 2（angiotensin convertingenzyme II，ACE2）受体结合， 还与肝素等糖胺聚糖结合。 近期研究发现细胞膜包被的纳 米颗粒（细胞纳米“海绵”）模拟宿主细胞，通过自然的细胞受体吸引和中和 SARS-CoV-2 ，可作为一种广谱抗病毒策略，还发现增加细胞纳米海绵表面肝素密度可以提高抗 SARS-CoV-2 作用[57]。3.2 抗体募集/杀死细胞 2009 年， 研究者设计了一种新的小分子 ARM-H，有可 能通过两种机制抑制 HIV：①通过招募抗体到 gp120 表达病毒颗粒和受感染的人 类细胞， 从而增强其吸收和人类免疫系统的破坏； ②通过结合病毒糖蛋白 gp120， 抑制其与人 CD4 结合和防止病毒进入。研究人员通过实验证明了 ARM-H 能够 同时结合 gp120 和抗 2,4-二硝基苯抗体（DNP ，存在于人血液中） [58]。抗体、 ARM-H 和 gp120 之间形成的三元复合物具有免疫活性，导致补体介导的表达 env 细胞的破坏。此外， ARM-H 可以阻止病毒进入人类 T 细胞， 因此应该能够通过两种相互强化的机制（抑制病毒进入和抗体介导的杀伤） 来抑制病毒复制。这些研究表明， 通过抗体招募的小分子具有可行的抗艾滋病毒活性， 并有可能启动 HIV 治疗的新范式。2020 年，Low 团队通过将神经氨酸酶抑制剂扎那米韦与高免疫原性半抗原2,4-二硝基苯（DNP）结合， 设计并合成了一种双功能小分子， DNP 专门针对游离病毒和病毒感染细胞的表面。该类分子抑制病毒释放的同时， 通过免疫介导清除游离病毒和病毒感染的细胞，对感染 100 倍 MLD50 病毒的小鼠进行鼻内或腹腔注射单剂量药物，可以根除 A 型和 B 型流感毒株的晚期感染[59]。近期研究发现， 抗生素分子 concanamycin A 可让免疫系统杀死被 HIV 感染的人体细胞[60]。DDX3 抑制剂可以让 HIV- 1 感染的细胞选择性死亡，进而耗竭病毒潜伏库[61] ，为根治艾滋病提供了新思路。3.3 多价结合——靶向病毒表面的非特异作用 细胞表面的糖链是细菌、病毒、 免疫细胞的接触点。病毒进入宿主细胞的过程涉及与不同细胞表面受体稳定但短 暂的多价相互作用。几种病毒的最初接触始于在细胞表面附着硫酸肝素蛋白聚糖， 最终导致病毒进入。已经开发出的广谱抗病毒药物如肝素或类肝素材料模拟细胞 表面糖负责最初的病毒附着， 如硫酸乙酰肝素（heparan sulfate）。高磺化金纳米 粒子具有广谱杀病毒性能。然而， 由于未知的清除机制和潜在的长期毒性是金纳 米颗粒成药性的不利因素。环糊精（cyclodextrins，CDs）是天然的葡萄糖衍生物， 具有一种刚性的环状结构，由α（1-4）连接的吡喃葡萄糖组成。磺化环糊精对HIV 具有可逆及特异的抑制活性。最近，英国曼彻斯特大学研究小组对天然葡萄糖衍生物环糊精进行磺化修饰 开发出了一种能够破坏病毒的外壳且对耐药性病毒也有效的新的广谱抗病毒分 子，其有望治疗 HSV 、RSV 、HCV 、HIV 和 ZIKV 等多种病毒感染[62]。基于多价相互作用的抗病毒药物，如柔性纳米凝胶，通过干扰病毒颗粒和阻 断与细胞受体的初始相互作用已经成为广谱抗病毒药物研究的有效策略。负电荷多硫酸盐可以结合 SARS-CoV-2 受体结合区域（ receptor binding domain，RBD）上的正电荷斑块（patches），阻止病毒与宿主细胞相互作用进而 抑制感染。 与肝素相比， 合成的线型聚甘油硫酸酯（linear polyglycerol sulfate ， 图 5）的抗病毒活性更高，且抗凝血活性较低[63]。巨大球状多价糖富勒烯、糖基化碳纳米管能抑制 EBOV、ZIKV 和 DENV 的 感染， 活性可达皮摩尔水平[64-66]。多价唾液化（sialylated）聚甘油对甲型流感毒 株（含耐药株）具有广谱抑制活性[67]。3.4 基于拓扑匹配的药物设计 IAV 颗粒表面均匀分布血凝素和神经氨酸酶。近 期，Nie 等[68]运用拓扑匹配（topology-matching design）的药物设计理念， 设计了 一种纳米颗粒抑制剂（纳米抑制剂， 图 6A）， 它与 IAV 病毒粒子的纳米拓扑结 构匹配，对血凝素和神经氨酸酶具有多价抑制作用， 可以在细胞外中和病毒颗粒， 阻断其附着和进入宿主细胞。病毒复制显著减少了 6 个数量级， 即使在感染24 h 后使用， 仍能达到 99.999%以上的抑制作用。 2020 年， 该团队用类似的思路， 发现了与 IAV 表面空间匹配的尖峰纳米抑制剂（spiky nanoinhibitor，图 6B），峰 值在 5～10 nm 之间的纳米结构与病毒粒子的结合明显优于平滑的纳米粒子，获 得的红细胞膜（erythrocytemembrane，EM）包覆的纳米结构可以有效地阻止 IAV 病毒粒子与细胞的结合， 并抑制随后的感染。 EM 包覆的纳米结构在细胞无毒剂 量下降低了99.9%的病毒复制[69]。2021 年，该课题组运用拓扑匹配设计理念，基于宿主红细胞膜设计了与病 毒状球面相匹配的碗状纳米结构（“纳米碗”，heteromultivalent nanobowl，Hetero- MNB，图 6C），可作为广谱病毒进入抑制剂。与传统的同多价抑制剂不同， 该 类异多价抑制剂由于协同多价效应和拓扑匹配的形状，其半最大抑制浓度为 32.4 ± 13.7 μg mL- 1 。在不引起细胞毒性的剂量下，可减少99.99%的病毒传播。由 于在 SARS-CoV-2 的 S 蛋白上也发现了多个结合位点， 因此， 异多价纳米结构有 望为开发一种有效的预防 CoV 感染提供新思路[70]。3.5 靶向病毒核酸 病毒 RNA 会折叠成复杂的 RNA 结构，在病毒的生命过程调 控中起重要作用，为开发抗病毒疗法的靶标提供了新的机会。很多研究已经发现 多种病毒的非编码区 RNA 结构可以调控病毒的翻译、复制以及稳定性，它们通常在相关病毒中高度保守[71-73] 。例如，黄病毒中 5' UTR 和 3' UTR 之间的分子内 RNA-RNA 相互作用促进基因组环化并帮助协调复制；HCV 5' UTR 内部核糖体 进入位点的结构对于翻译至关重要；并且 ZIKV 和其他黄病毒的 3' UTR 中的多 假性结构已显示出使 RNA 外切核酸酶 Xrn1 失速，从而产生了亚基因组黄病毒 RNA，有助于病毒逃避细胞抗病毒过程[74,75]。需要指出的是，与蛋白质类药物靶标相比， RNA 结构的动态性与复杂性为药物筛选增加了困难， 往往需要借助于高通量筛选。例如， SARS-CoV-2 的 RNA基因组含有 15 个独立的 RNA 调节元件。 研究者通过基于 NMR 的片段筛选， 从含有 768 个小分子的片段库中发现了 SARS-CoV-2 的 RNA 配体[76]。近日，新加坡科学家使用多种 RNA 分子结构探测方法以及 RNA-RNA 相互作用分析技术， 解析了 SARS-CoV-2 基因组 RNA 的二级结构信息和病毒-宿主之间的 RNA 相互作用；同时发现在 SARS-CoV-2 基因组 RNA 上广泛存在 2' -O- 甲基化修饰， 推测可能有助于新冠病毒逃避宿主免疫攻击，揭示病毒逃避宿主免疫的潜在机制[77]。G- 四链体是由 G-quartet 层叠而形成的 DNA 或 RNA 四链构象， 是最重要的非典型核酸二级结构之一， 因其独特的构象、重要的基因功能和生物学意义而备受关注，是很有前途的药物靶点[78]。中国科学院长春应用化学研究所曲晓刚团队使用多种生物物理技术和分子生物学技术，发现 SARS-CoV-2 基因组中存在 G-四链体结构 RNA ，证实 SARS-CoV-2 中的富 G 序列（位于 SARS-CoV-2 核衣壳 磷酸化蛋白 N 编码序列区域）可以在活细胞中折叠成稳定的单分子 RNA G- 四 链体结构。该 G- 四链体 RNA 可以被 G- 四链体特异结合配体 PDP（图 7）等识别 并稳定，进而影响 G- 四链体 RNA 的生物功能。因此，该 G- 四链体可能是抗 SARS- CoV-2 药物新靶点[79]3.6 超分子配位化学 病毒基因组的未翻译区域（the untranslatedregions，UTR） 包含多种保守和动态结构，这些功能性的 RNA 结构对病毒复制至关重要，为广 谱抗病毒研发提供了药物靶点。 然而， 计算机对接筛选对于具有内在柔性特征的 RNA 结构仍存在较大挑战。 研究者将体外 RNA 分析与分子动力学模拟相结合， 构建 SARS-CoV-2 基因组 5' UTR 关键区域结构和动力学的3D 模型，进而确定了 圆柱形金属超分子螺旋（[Ni2L3]4+ 、[Fe2L3]4+）对这种 RNA 结构的约束。这些纳 米尺寸的金属超分子螺旋分子可以与核酸结合，并且在细胞水平具有抗 SARS- CoV-2 等病毒复制作用[80,81]。3.7 核糖核酸酶靶向嵌合体 核糖核酸酶靶向嵌合体（ ribonuclease targeting chimeras，RIBOTACs）是降解 RNA 的新策略， RIBOTACs 基于小分子选择性结 合 RNA（特别是形成复杂的二级和三级结构的RNA）， 进而激活核糖核酸酶 L（ribonuclease L，RNase L）。RNase L 是一种在脊椎动物细胞中广泛表达、具有单链 RNA 内切活性的蛋白质。该技术已被用于靶向 SARS-CoV-2 的 RNA 基因组，抑制 RNA 的移码，并且募集细胞核糖核酸酶彻底杀死 SARS-CoV-2。该策略有望用于抗其他病毒药物研发[82]。3.8 反义核酸技术 反义核酸（antisense oligonucleotides）可以序列特异性地与靶 标 RNA 结合，实现高效的寻靶和抑制活性。近期，北京大学的研究人员构建了 一类靶向 SARS-CoV-2 包膜蛋白 RNA（E-RNA）和刺突蛋白 RNA（S-RNA）的 单链嵌合反义寡聚核苷酸， 通过在 2' 甲氧基修饰的反义核酸序列 5' 端缀合 RNase L 招募基团 2-5A，可实现有效的病毒 RNA 降解并抑制病毒增殖[83]3.9 核酸适配体技术 核酸适配体（nucleic acid aptamers）是一小段经体外筛选 得到的寡核苷酸序列（单链 DNA 或 RNA 分子），能与相应的配体进行高亲和 力和强特异性的结合[84] 。适配体已经在抗病毒药物开发方面 （含 SARS-CoV-2） 展现出巨大的潜力[85-87]。3.10 基于蛋白自组装的配体发现 动态组合化学（ dynamic combinatorial chemistry，DCC）融合了组合化学和分子自组装过程两个领域的特点， 开辟了使 用相对较小的库组装很多的物质的途径， 而不必单独合成每一个物质。早在 2003 年，研究者通过基于点击化学的蛋白模板诱导片段组装， 发现了高活性的 HIV 蛋 白酶抑制剂[88]。2008 年，研究者通过动态连接筛选（dynamic link screening，DLS） 开发了一种潜在的抗 SARS 药物，其亲核片段通过与醛抑制剂的可逆反应将亲核 片段指向蛋白质的活性位点。它们的抑制作用可以通过与荧光酶底物的竞争检测 到。有了这一概念， 与活性位点特异性结合的低亲和力片段在功能酶分析中迅速 被识别出来[89]。2021 年，基于 Knoevenagel 反应的蛋白模板诱导片段组装策略用 于 Enterovirus D68 蛋白酶抑制剂的发现[90]。总之，动态组合化学在抗病毒药物 发现领域仍具有广阔的前景。参考文献，点击查看《浅谈广谱抗病毒药物研发的普适性策略（一）》文末。

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p 　　 span style=" font-family: 楷体,楷体_GB2312, SimKai " 回顾2017年，基于质谱的临床研究有一项突破性发现。普渡大学陶纬国教授团队在2017年3月20日的《美国国家科学院院刊》(PNAS)杂志上发表文章称，他们从人体血液中发现2400多种磷酸化蛋白。该发现首次证明了磷酸化蛋白可以作为基于液体活检的疾病标志物，能用于对癌症等重大疾病更早、更精准的非侵入性诊断，为 “液体活检”提供了全新的检测维度。近日，仪器信息网专访了陶纬国。 /span /p p style=" text-align: center " img title=" 1.jpg" src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201801/insimg/a21a903c-0479-4776-9e2a-5b5c719f76fc.jpg" / /p p style=" text-align: center " strong 普渡大学 陶纬国教授 /strong /p p 　　 span style=" color: rgb(255, 0, 0) " strong 磷酸化蛋白突破性发现 /strong /span /p p 　　通过液体活检来诊断肿瘤和癌症等疾病一直是临床科学家关注的焦点，研究对象多集中在循环肿瘤细胞(CTC)和循环肿瘤DNA(ctDNA)，但是二者都有局限性：由于CTC在血清中的浓度非常低，取少量血液对其检测难度很大 癌症有很多基因突变，而这些突变不一定会显现出来，因此基于ctDNA进行的液体活检的诊断结果只能预测患病的概率，并不能确诊。 /p p 　　蛋白质磷酸化是调节和控制蛋白质活力和功能的最基本，最普遍，也是最重要的机制，同时，与许多疾病的发生密切相关。在众多肿瘤致病机理中，当前学术界对蛋白质磷酸化机理的研究最为清楚，80%-90%的癌症都跟蛋白质磷酸化有关。因此，许多抗肿瘤药物的研制都着眼于磷酸化蛋白。理论上，磷酸化蛋白作为相关基因突变的表达，在临床上能够帮助医生做出更明确的诊断。但是，有关基于液体活检的磷酸化蛋白研究还很少。此前，有个别报道在血液中发现几十种磷酸化蛋白，均是高丰度蛋白，生物学意义不大。“原因就是磷酸化蛋白一旦从细胞进入血液中就被肝脏分泌的磷酸酶水解了。”陶纬国解释说，“所以虽然磷酸化蛋白跟癌症关系非常密切，但人们无法对其进行检测。” /p p 　　陶纬国团队是如何从人体血液中检测到大量磷酸化蛋白的呢?这要从三年前的一篇文献报道说起，当时陶纬国从这篇文章中了解到外泌体和微囊的结构，“当我看到类似于纳米微粒的外泌体、微囊结构时，我认为可能会有磷酸化蛋白被包裹在外泌体中，然后进入血液。如果真是这样，被外泌体包裹的磷酸化蛋白可能会避免被血液中的磷酸酶水解。”于是陶纬国团队对血液中的外泌体、微囊进行了超速离心分离、提取，然后用质谱进行检测。一周以后，实验结果让所有人都惊呆了，他们从中发现了几千个磷酸化蛋白。这个突破性的发现使得临床科学家们今后可以在1毫升血浆里找到几千个磷酸化的位点，并从中筛选出不同疾病的生物标志物。之后，陶纬国团队对乳腺癌病人血清中的磷酸化蛋白做了研究，发现乳腺癌病人体内的磷酸化蛋白与其病症密切相关。 /p p 　　那么，磷酸化蛋白液体活检何时能够应用临床呢?陶纬国回答说：“虽然现在还不好断言，但我认为3-5年内都有可能。”他进一步解释，随着质谱技术的显著提升，一些原来检测不到的生物标志物现在能够检测了，后面的工作主要是考察重复性有多好，假阳性有多低。 /p p 　　谈及未来的工作，陶纬国表示，一方面会继续做乳腺癌的磷酸化蛋白生物标志物确认的工作 另一方面也会做其他疾病磷酸化蛋白生物标志物找筛的工作，“还有很多其它疾病，比如阿尔茨海默病、帕金森综合征等，也都是蛋白磷酸化有关。” /p p 　　 span style=" color: rgb(255, 0, 0) " strong 质谱用于生物大分子检测的思考 /strong /span /p p 　　陶纬国教授做蛋白组学研究至今已有十几年，用到的研究工具主要是质谱。在攻读博士期间，陶纬国师从普渡大学著名质谱专家Graham Cooks教授。博士毕业后，陶纬国加入了西雅图系统生物研究所，在Leroy Hood教授(自动DNA测序仪发明人)和Ruedi Aebersold教授(著名蛋白质组学专家)课题组继续博士后研究。从那时起，陶纬国就开始了他的磷酸化蛋白质组学检测的研究，“重回普渡教书以后，我的工作基本上是围绕着怎么去提高磷酸化蛋白分析手段来开展的。质谱在我的工作扮演着中心角色，包括方法开发，蛋白生物标志物早筛，全靠质谱来做。”首先是早筛，用质谱(Orbitrap)筛选出相关的生物标志物(磷酸化蛋白) 然后对病人的样本进行检测，用统计学的方法对检测结果进行分类 最后，分析统计学上有意义的、跟病人相关的磷酸化蛋白。 /p p 　　在过去二三十年里，质谱在生物大分子检测方面有几个重要的技术突破。首先，80年代末90年代初， ESI和MALDI的出现，使质谱能够用于分析生物样品 第二，近十几年来，高分辨质谱的飞跃发展，大大提升生物大分子的分析效率。“我读博士后时(2002年)，很多仪器还是低分辨的，生物样品还是挺难做的，做完一个磷酸化的蛋白，单是数据库检索就要三天，而且，相对来说，得到的数据假阳性高。现在的高分辨质谱解谱很容易，差不多半个小时就够了，假阳性也降低很多。”此外，陶纬国还说到，“UPLC与质谱的结合在技术上是很大的进步，使色谱的分离效率赶上了质谱的速度，现在一个小时能检测到几千个蛋白，非常快。” /p p 　　同时，陶纬国也指出了目前利用质谱来检测生物大分子的难点。第一，生物样品基体复杂。“像我们实验室做磷酸化蛋白，它本身丰度就很低，假如样本不经过任何分离的话，谱图上将会只能看到高丰度蛋白。”第二，质谱检测假阳性比较高。“其实还是需要统计学算法方面的开发，来解决假阳性率高的问题，这也是现在很多质谱开发者在做的工作。” /p p 　　现如今质谱产品更新迭代非常快，对于质谱工作者来说，是好，也是坏。“新产品的确扫描速度更快了，精度更高。但是，也给质谱工作者带来了不小的压力。特别是像我们这种使用高分辨大仪器的，没有那么多钱换来换去。可是如果你想要紧跟前沿，这些新仪器又十分必要。”陶纬国说，这是目前质谱工作者普遍面临的两难境地。 /p p 　　 span style=" color: rgb(255, 0, 0) " strong 整合临床大数据 /strong /span /p p 　　2017年，陶纬国作为海外高层次人才被东南大学引进回国。谈及回国的初衷，陶纬国表示，国内拥有更多、更丰富的病人样本，这是他选择回国的原因之一。此外，国内对于高分辨质谱等大型仪器的投入力度也更大，有助于前沿研究的开展。谈到选择东南大学的原因，陶纬国说到：“东南大学的生物医学工程学院有转化医学，有生物，然后又有工程，包括产业化，比较适合我。” /p p 　　现在国内，整合医学大数据来服务大健康的概念很热，“在全国，包括南京，都已经有相关工作在开展”。从临床检测这个角度来说，陶纬国希望找到办法来整合DNA检测，microRNA检测，磷酸化蛋白检测几个维度的数据，从而获得更为精准的临床诊断结果。“比如检测一个肿瘤，通过对DNA、mRNA、磷酸化蛋白、糖基检测多维度数据的不断积累，数据会越来越多，结合人工智能、计算机算法，检测结果会越来越精准。 我回来能赶上这个机会也是不容易。”陶纬国如是说到。 /p p 　　目前，医学大数据的采集方式主要为第二代、第三代测序。“但是，质谱也是很重要的一块儿。”陶纬国指出，“比如乳腺癌，基因突变仅仅代表一种患病的可能性，但是到底有没有癌症还是要通过蛋白检测来确定，所以用质谱来检测蛋白的存在、活性、功能，比基因层面更可靠。所以，质谱检测肯定会慢慢跟上来。” /p p 　　陶纬国在东南大学生物医学工程学院的新实验室是电子生物国家重点实验室。对于自己的工作重心，陶纬国表示，现在是过渡时期，未来会逐步将重心转至国内。“国内实验室刚刚开始，看起来前途光明。” /p p 　 span style=" color: rgb(255, 0, 0) " strong 　热衷学界公益事务 出任CASMS主席 /strong /span /p p 　　作为质谱生物大分子检测方面的专家，陶纬国于2017年6月份当选北美华人质谱学会(CASMS)主席。该学会汇聚了众多顶尖的华人质谱学者，已经成为质谱学界重要的华人力量。在一年一度的“美国质谱年会(ASMS)”期间举行“北美华人质谱学术会议”已经成为CASMS的传统。据陶纬国介绍，CASMS已有二三十年的历史，目前注册人数在800人左右，覆盖了北美地区绝大部分优秀的华人质谱学者。ASMS每年参会人数6000-7000人，相当一部分是华人，中国面孔越来越多。“在美国，有很多华人学者做了非常出色的工作，但他们并没有获得相匹配的影响力和威望。” 陶纬国说，“我们学会的宗旨就是提升华人质谱学者在世界质谱领域的影响力。当然， 中国本身的国际地位的重要性是显而易见的。” /p p 　　CASMS的另一个宗旨是促进世界华人质谱界的互相交流。每两年召开一次的“世界华人质谱学术研讨会”是全世界华人的质谱盛会，汇聚了中国内地、台湾、香港、新加坡和北美地区的质谱学者，CASMS是该会议4个主办方之一。2016年，CASMS主办了第六届“世界华人质谱学术研讨会”，这是该会议首次在美国召开，恰逢该会议召开十周年。“我认为非常有意义，促进了两岸三地华人质谱学者的交流合作。我的亲身体会是通过这个会议结识了很多优秀学者，而在此前很多同仁相互间是不认识的。” /p p 　　未来，除了重要的线下会议组织工作，陶纬国希望通过加强线上日常交流，来使学会内部联系更为紧密。 /p p 　　 span style=" font-family: 楷体,楷体_GB2312, SimKai " strong 后记： /strong 临床质谱技术被认为是医学诊断的下一个“基因测序”，应用前景被普遍看好。质谱用于临床检验具有灵敏度高、特异性高、重现性好的优点，可在临床多个领域对传统诊断方法学进行替代。陶纬国教授团队的磷酸化蛋白研究进一步提升了临床质谱应用的含金量。基于该研究，临床科学家们将会找到更多可靠的疾病标志物，从而实现癌症等重大疾病的早期发现和精准诊断。 /span /p p style=" text-align: right " 采访编辑：李博 /p

各有关单位： 按照《中国化学试剂工业协会团体标准管理办法（2021 年修订版）》（中试协字〔2021〕 63 号）的要求，现予批准印发中国化学试剂工业协会 2023 年第二批团体标准《化学试剂 气相色谱用对照品 N,N-二甲基甲酰胺》等 14 项团体标准。请起草单位抓紧落实和实施项目计划，在标准制定过程中加强与有关方面的协调，广泛听取意见，保证标准质量和水平，按时完成团体标准制定任务。标准项目计划执行过程中有关问题，请及时与中试协团标委办公室联系。联系方式：联系人：朱传俊电话：18526778029中试协团标办公室邮箱：hxsjtbw@163.com中国化学试剂工业协会2023年8月16日文件66 2023年印发第二批14项团体标准制定计划通知.pdf

岛津分析仪器专用试剂、标准品和对照品是由岛津企业管理（中国）有限公司联合四川中测标物科技有限公司共同推出。由中国测试技术研究院确保质量，按照岛津仪器性能特点研发生产。用于评估分析仪器的分析能力和工作状态，确保仪器达到设计需要的分析能力和精密度，保证分析仪器处于稳定可靠、灵敏准确的优良工作状态。 岛津（上海）实验器材有限公司作（简称SGLC）为岛津集团在中国成立的专门经营销售岛津分析仪器纯正部件、色谱消耗品及相关小型仪器的子公司。现全面负责岛津分析仪器专用试剂、标准品和对照品在国内的对外销售业务。 岛津分析仪器专用试剂、标准品和对照品现已涵盖的机种类型有岛津GC、GC-MS、GC-MS/MS，HPLC，LCMS-IT-TOF，LC-MS、LC-MS/MS，UV，AAS，ICP-OES，ICP-MS，TOC等机型。包括仪器重现性测试标准物质、灵敏度测试标准物质、调谐标准物质和验收标准物质等。具体产品选择请参考“岛津分析仪器专用试剂、标准品和对照品”产品目录。（下载产品目录） SGLC一直秉持为仪器分析客户提供更丰富的解决方案，此次引入岛津仪器专用试剂产品，将进一步扩充产品阵容，为分析仪器领域的客户提供更多专业利器。

继我们的色谱柱那么多，维护方式快拿走！（一）发出之后深受大家的关注和欢迎，很多朋友询问系列篇（二）什么时候更新呀，今天就来满足一下大家的期待，跟随小编往下看哦！氰基柱氰基柱也是一款正相、反相模式下均可使用的色谱柱。氰基柱在反相条件下的弱点是对中等极性溶剂十分敏感，如THF（四氢呋喃）、EtOH（乙醇）等，因此：1、使用过程中要避免这些中等极性溶剂，也不可保存在这类溶剂中；2、氰基柱相切换使用下要充分过度，然后把流动相和混标全部新配，避免溶剂的影响，按照1OO%甲醇--1OO%乙腈--1OO%异丙醇--1OO%乙腈，各项冲洗40min以上（异丙醇粘度大，压力高，注意调整流速在合适的范围内）；3、流动相平衡足够长的时间（必要时打底进样），待基线稳定了，按照空进样--空白溶剂--对照品--供试品的顺序进样；SCX/SAX阳/阴离子交换（SCX/SAX）色谱柱要避免高比例有机相和高浓度盐（＞1OOmM），否则键合相易脱落，或盐析堵塞柱子，色谱柱也不建议存在高比例有机相中；另外色谱柱存放时间过长也易造成键合相脱落（一般建议在4℃下保存在10%甲醇中，然后隔一天拿出来冲洗一下，确保键合相处于活性的状态）。1、当出现分离度下降，保留时间漂移等问题时，将柱子先用1O%甲醇冲洗（1-2小时），将盐和酸冲干净后，重新配新的流动相，平衡色谱柱。充分平衡后按照进空针--空白溶剂--对照品--供试品的顺序进样；2、若10%甲醇水冲洗无效的话，SCX色谱柱用1OOmmol/L的NaClO4溶液（调节pH 4.0）--10%甲醇水，各项溶剂冲洗60min以上；3、若10%甲醇水冲洗无效的话，SAX色谱柱用1M的硝酸铵--40%甲醇--1OO%异丙醇--水--10%甲醇水，各项溶剂冲洗60min以上；Sugar-H/Sugar-Ca聚合物基质的色谱柱都是以树脂的膨胀形态紧密装填的，如果样品经过了很好的前处理，那么大部分问题都与柱床和填料有关。使用过程中应注意控制柱温和流速，避免温度和脉冲造成的柱床损坏，以及有机相zui大比例不宜超过5%（具体可参见月旭公众号推文：还在头大色谱柱的使用？快收好这份干货）。Sugar-H：当出现峰形异常，柱效下降，分离度降低等问题时，可用：1、pH2.5的酸溶液低流速冲洗12小时，酸可以用硫酸、盐酸、磷酸、高氯酸（避免使用硝酸等强氧化酸），pH都调至2.5。冲洗时注意温度设置80℃或85℃，流速多为0.5mL/min。配制酸溶液的水中尽量不要有其他阳离子的干扰；2、冲洗完后用流动相平衡，然后按照进空针--空白溶剂--对照品--供试品的顺序进样；3、日常使用时注意柱头端和柱尾端是否有温差，以及配制流动相的水中尽量不含其他阳离子（尤其注意Na⁺、K⁺等一价离子）；Sugar-Ca：钙型阳离子柱的问题多是使用过程中Ca²⁺流失所致，因此需注意及时补充流失的Ca²⁺（一般在出现上述问题时，或使用流动相5L之后，需要用Ca²⁺溶液重新活化）：1、用0.5g/L EDTA Ca（CAS：23411-34-9）溶液低流速冲洗12小时，冲洗时注意温度设置80℃或85℃，流速多为0.5mL/min。配制Ca²⁺溶液的水中尽量不要有其他金属阳离子的干扰；2、冲洗完后用流动相平衡，然后按照进空针--空白溶剂--对照品--供试品的顺序进样；3、日常使用时注意柱头端和尾端是否有温差，以及配制流动相的水中尽量不要有其他金属阳离子的干扰（尤其注意Na⁺、Mg²⁺等碱金属离子）；Zn粉还原柱Zn粉还原柱不能碰水，遇水后Zn粉会失活，所以遇到问题时一般处理按照：1、1OO%甲醇冲洗，1.0流速反冲3小时以上；2、冲洗完后用流动相平衡，然后按照进空针--空白溶剂--对照品--供试品的顺序进样；3、若冲出了白色的物质则可能是填料已损坏，需重新购买色谱柱；

中国科学院生态环境研究中心环境化学与生态毒理学国家重点实验室张庆华研究员课题组李英明研究员等人，与岛津中国创新中心合作开发人体血清中卤代多环芳烃的气相色谱串联质谱定量分析方法，应用于母体（PAHs）及卤代多环芳烃的人体内暴露与健康研究中并取得新进展，揭示了相关暴露人群血清中目标化合物的浓度水平、性别差异、累积趋势和健康风险。研究成果以“Parent and Halogenated Polycyclic Aromatic Hydrocarbons in the Serum of Coal-Fired Power Plant Workers: Levels, Sex Differences, Accumulation Trends, and Risks”为题，发表在环境领域国际顶级期刊《Environmental Science & Technology》(中科院JCR 1区，影响因子11.4）（DOI: 10.1021/acs.est.2c03099)。背景介绍多环芳烃 (PAHs)是一类众所周知且普遍存在的致癌物。伴随着燃料的燃烧过程，会产生一类新持久性有机污染物卤代多环芳烃 (HPAHs)。HPAHs是PAHs母环上一个或者多个氢原子被卤素原子取代的化合物，包括氯代多环芳烃和溴代多环芳烃。相较于母体PAHs， HPAHs具有更强的持久性、毒性和生物累积性，而目前其在人体的内暴露水平和潜在的健康风险间的关联尚不清晰。燃煤电厂相关人员对于PAHs和HPAHs具有较高的暴露风险，其内暴露水平以及与健康指标的关联亟待研究（图1）。图1 燃煤电厂相关人员血清中HPAHs内暴露水平和体内累积及其与健康指标的关联研究研究内容本研究采用岛津气相色谱三重四极杆质谱仪（GCMS-TQ8050 NX），建立了血清中16种多环芳烃和23种卤代多环芳烃的定量分析方法。实验结果发现超过80%的血清样本中均可检测到12种PAHs和8种氯代PAHs，以三环PAHs和一氯代HPAHs为主。燃煤电厂相关人员的血清HPAHs浓度显著高于对照组（图2），PAHs和HPAHs血清浓度随年龄和职业暴露持续时间的增加而增加，表明其在人体内的持续累积（图3）。图2 对照组和暴露组中男性与女性PAHs及HPAHs的血清浓度对比(a)和BaPeq（b）对比（C：对照组，E：暴露组；*: p 3 全部参与者(a, d)、男性(b, e)和女性(c, f)的∑12PAHs和∑8HPAHs血清浓度与年龄和职业暴露时间(年)的相关性此外，尽管男性和女性受试者的HPAHs血清浓度差异不显著，但HPAHs各单体与各项健康指标的相关性呈现出性别差异。男性的HPAHs各单体血清水平虽与肝功能指标均呈正相关，但不显著；3-氯菲(3-ClPhe)、9-氯菲(9-ClPhe)和7-氯苯并[a]蒽（7-ClBaA）与高血压和肺功能减退呈正相关（p 参考文献：[1] Zhao, C, et al. Ultrasensitive determination of 39 parent and emerging halogenated polycyclic aromatic hydrocarbons in human serum. Analytical Methods. 2022, 14, (14), 1430-1438.[2] Zhao, C, et al.Parent and Halogenated Polycyclic Aromatic Hydrocarbons in the Serum of Coal-Fired Power Plant Workers: Levels, Sex Differences, Accumulation Trends, and Risks. Environmental Science & Technology. 2022, 56, (17), 12431–12439.

p 　　由天津市滨海新区科学技术协会和中国蛋白药物质量联盟主办，北京医恒健康科技有限公司和天津市滨海新区蛋白药物质量和产业技术创新研究会承办的“药品研发中杂质与杂质对照品研究监控、新理念新技术研讨会”于12月10日在天津巨川百合酒店胜利召开。 /p p style=" text-align: center" img src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201712/insimg/bc2519d0-e110-45f9-a4b9-a587227c56be.jpg" title=" 培训现场.jpg" / /p p style=" text-align: center " strong span style=" color: rgb(0, 112, 192) " 培训现场 /span /strong /p p 　　本次研讨会来自全国各地的医药企事业单位及科研院所的药品研发人员、注册申报人员、质量控制人员、项目负责人等有关人员参加了本次研讨会。10日上午，研讨会开幕式由中国蛋白药物质量联盟秘书长史晋海博士主持，介绍了出席此次会议开幕式的嘉宾，包括天津市滨海新区科学技术协会学会处侯立群处长，三位演讲专家余立老师、周立春老师，山广志老师。 /p p style=" text-align: center" img src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201712/insimg/3ed2bb10-7c99-43a4-a149-f4b53818d3c8.jpg" title=" 史晋海博士主持.jpg" / /p p style=" text-align: center " strong span style=" color: rgb(0, 112, 192) " 史晋海博士主持 /span /strong /p p strong span style=" color: rgb(0, 112, 192) " /span /strong /p p style=" text-align: center" img src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201712/insimg/d08b2e76-4772-4265-a184-7061d03658ea.jpg" title=" 余立老师2 .jpg" / br/ /p p style=" text-align: center " strong span style=" color: rgb(0, 112, 192) " 余立老师 /span /strong /p p style=" text-align: center" img src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201712/insimg/b04550f4-a0d4-4b49-96d8-975893232c64.jpg" style=" " title=" 周立春老师.jpg" / /p p style=" text-align: center " strong span style=" color: rgb(0, 112, 192) " 周立春老师 /span /strong /p p strong span style=" color: rgb(0, 112, 192) " /span /strong /p p style=" text-align: center" img src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201712/insimg/94d80e5c-6b2f-49ab-8f61-a6f64f658cb3.jpg" title=" 山广志老师.jpg" / /p p style=" text-align: center " strong span style=" color: rgb(0, 112, 192) " 山广志老师 /span /strong /p p 　　无论是创新药研发还是仿制药一致性评价，无论是原料药还是制剂产品，无论是药品临床前开发还是上市后质量监控，杂质的研究无疑都是重头戏。也是药品申报资料中出现问题最多的模块。由于药品中杂质含量的水平比较活性成分而言大多都是百分之几、千分之几、甚至更低数量级的，一种药品中含有几种、十几种、乃至几十种杂质，所以药品杂质的定性定量都远比活性成分难度要大的多。余立老师就杂质研究与控制思路为与会人员进行的讲解。 br/ /p p 　　杂质定向控制越来越细，质量标准中特定杂质越规定越多，定位，定量，测定响应因子，哪个也少不了杂质对照品。类杂质对照品的制备、纯化、结构确证，特别是赋值方法都有哪些要求，还有杂质对照品分装、保存时的注意事项的相关细节，山广志老师就在这次研讨会中介绍了这方面的常见问题与案例分析。 /p p 　　微信群中常有问杂质研究与杂质检测方法学验证方面的的问题。但微信交流信息局限大，讨论不方便也不具有系统性，解决一两个问题其他问题还是不明白。周立春老师用她30多年的一线审评与实验室工作经验为与会人员讲解了杂质研究与杂质检测的方法学验证。 /p p 　　会后问答环节讨论热烈。与会者意犹未尽，期待更多交流机会。 /p p 　　生物医药产业是天津市八大优势支柱产业之一，更是滨海新区重点发展产业。本次研讨会将创造机会，促进天津市滨海新区与顶级生物制药企业和专业人才的合作，极大地推动相关领域健康快速发展。此次会议搭建了具有国内影响力的生物医药专业交流平台，既利于增强新区医药企业实施创新发展及国际化战略的信心，又扩大新区医药企业在生物医药领域中的影响力，大力促进新区医药产业的健康发展。 /p p 　 /p

卵巢癌是卵巢肿瘤的一种，是严重威胁女性健康的恶性肿瘤之一。由于卵巢癌早期缺少症状，即使有症状也不特异，筛查的作用又有限，因此早期诊断比较困难，而晚期病例又疗效不佳。虽然卵巢癌的发病率低于宫颈癌和子宫内膜癌居妇科恶性肿瘤的第三位，但死亡率却超过宫颈癌及子宫内膜癌之和，高居妇科癌症首位，是严重威胁妇女健康的疾病之一。本期小编给大家介绍几个卵巢癌的大队列样本分析的经典案例。卵巢癌案例一利用不同蛋白质组学分析策略研究CT45—卵巢癌的化疗敏感性介质与免疫治疗的新靶标大多数高级别浆液性卵巢癌(HGSOC)患者对铂类化疗产生耐药性并复发，但也有15%的患者在10年以上仍然无病。为了发现长期生存的驱动因素，由芝加哥大学医学研究小组等研究者定量分析了微量福尔马林固定石蜡包埋肿瘤中铂耐药和敏感HGSOC患者的蛋白质组学分析，运用了基于质谱的定量蛋白组学、磷酸化蛋白组学技术，针对卡铂耐药和卡铂敏感患者进行分析，探究高级别浆液性卵巢癌患者的长期生存的驱动因素。相关研究成果发表在国际专业学术期刊《Cell》上。 研究者将25例来自美国芝加哥大学未接受化疗的卵巢癌组织样本库的HGSOC组织样本，用基于质谱法的蛋白组学方法将组织样本分离，并使用微量FFPE（石蜡包埋）样品鉴定和定量到9000多种蛋白，定量动态范围高达6个数量级。在分析了9000余种蛋白水平后，发现CT45是高级别浆液性卵巢癌患者独立预后因子。为了对这一发现进行验证，研究者检测了200余例卵巢癌患者肿瘤组织，发现其中82例患者肿瘤组织中无CT45表达，42例高表达，随访研究发现CT45高表达患者无病生存期均较长，寿命相比CT45缺乏的患者提高了7倍。再次证实了CT45是晚期高级别浆液性卵巢癌的独立预后因子。图1 基于高分辨质谱Orbitrap的HGSOC蛋白质组学分析流程（点击查看大图） 此外，研究者对化疗反应的分子机制也进行了探讨，卡铂的标准化疗能引起卵巢癌的DNA损伤，而卡铂化疗在CT45高表达肿瘤细胞中带来的DNA损伤更为显著，可导致培养的细胞死亡和小鼠肿瘤缩小。为了进一步研究CT45介导的化疗敏感性原因，研究者利用定量互作蛋白组学分析发现CT45与进化保守的蛋白质磷酸酶4（PP4）复合物的相互作用，CT45是PP4信号传导的新型内源调节因子，通过抑制PP4参与DNA损伤途径。而CT45过表达有效提高了肿瘤细胞的化疗敏感性！未来通过激活肿瘤细胞中的CT45表达有望提高铂类化疗的疗效。 图2 CT45分子作用机制（点击查看大图）该研究认为CT45是卵巢癌独立预后因子，与晚期卵巢癌患者无病生存期较长显著相关且可作为铂类敏感性调节剂和卵巢癌的免疫治疗靶点。这是第一个基于质谱法的蛋白组学发现的预后和功能性的生物标志物，运用了包括shot-gun蛋白质鉴定、LFQ蛋白质定量、磷酸化蛋白质组学、蛋白质相互作用组学以及免疫肽组学，可见临床癌症蛋白质组学鉴定化疗和免疫疗法靶点具有非常显著的临床意义。 案例二高级别浆液性卵巢癌蛋白质组学研究—揭示卵巢癌转移机理2019年5月，Nature上发表了标题为Proteomics reveals NNMT as a master metabolic regulator of cancer-associated fibroblasts的卵巢癌研究内容（*由芝加哥大学的Ernst Lengyel团队发表）。该研究通过将激光捕获显微切割(laser-capture microdissection)与基于Orbitrap蛋白质组学分析策略结合，对临床石蜡包埋组织样品中细胞进行研究，最少可做到5000个细胞。通过联合运用，他们发现与肿瘤转移密切相关的成纤维细胞(cancer-associated fibroblast，CAF)中调控蛋白N-甲基转移酶(N-methyltransferase(NNMT))参与卵巢癌的发生发展以及转移过程。 通过搜集了11位高级别浆液性卵巢癌（High-grade serous carcinoma，HGSC）病人107个组织样本，然后使用显微切割技术将肿瘤组织和基质分别提取进行蛋白质组学分析（流程见下图）。 图3 微量显微切割肿瘤组织和基质样品蛋白质组学分析流程（点击查看大图） 对于这种低浓度样本，Orbitrap高分辨质谱可实现临床石蜡样本数据深度覆盖，共鉴定到6944个蛋白，其中FABP4蛋白变化显著，在网膜转移(omental metastases)肿瘤中高表达，比较网膜转移和原发型肿瘤基质，发现NNMT蛋白上调，NNMT介导催化S-腺苷甲硫氨酸（SAM）的转化。通过免疫组化实验验证了NNMT在网膜转移的肿瘤基质中高表达，并且当CAF细胞中敲低NNMT后，细胞形态接近正常。 后续通过动物模型验证蛋白表达趋势，作者构建HGSC转移小鼠模型，确认将NNMT敲低的CAF与HGSC细胞共同注射到小鼠体内，肿瘤细胞的增殖和肿瘤大小则显著降低，并且用NNMT的抑制剂处理也能降低。通过临床样本数据分析，基质中NNMT高表达的病人预后更差，而在肿瘤组织中NNMT高表达的病人却并没有显著差异。综上研究作者推断NNMT是调控高级别浆液性卵巢癌转移的关键角色。 案例三高分级浆液性卵巢癌早期诊断生物标志物的研究新策略加拿大Thomas Kislinger教授团队在Cell Systems上发表了高级别浆液性卵巢癌相关研究文章。在这篇研究中，研究者开发了一个使用临床相关患者来源的异种移植物(PDX)和N-糖肽富集的工作流程，使用原位移植的PDX模型，可以在小鼠血清背景中轻松识别“人类独特的”蛋白质，从而克服与基于蛋白质组学的生物标记物发现相关的限制，目的是鉴别肿瘤相关的人来源蛋白。 图4 基于高分辨质谱的异种移植物(PDX)和N-糖肽富集的工作流程（点击查看大图） 该研究2种不同的PDX模型，收集PDX-肿瘤和PDX-血清，以来自非移植的同基因小鼠血清（NEGsera）作阴性对照，运用label-free定量N糖基化蛋白质组加以分析。研究发现，与对照组NEG血清相比，PDX-血清样本与PDX-肿瘤样本存在显著差异。各样品类型中共鉴定到3922个糖基化位点，其中绝大部分糖基化位点（约2077多个位点）仅在PDX-肿瘤中发现分布。PDX-肿瘤和PDX-血清中定量到649个位点，表明这些肽可用作HGSC生物标记物。总之，基于PDX的N-糖蛋白组策略可以检测血清中的肿瘤相关蛋白。 随后通过生物信息学分析，作者获得了PDX-血清中各种丰度的蛋白质功能注释。作者将小鼠蛋白质定位到它们的人类直向同源物中，产生总共745种独特的蛋白质。比较PDX-血清和PDX-肿瘤中定量到的1559个糖基化位点的强度，表明人类独特的糖基化位点在PDX-肿瘤中具有更高的强度。为了能够对来自HGSC患者的血清中的肿瘤相关肽进行定量，作者使用平行反应监测质谱（PRM-MS）系统地开发了靶向蛋白质组学测定。他们通过优化色谱梯度和标准化碰撞能量（NCE）来最大化测定响应，并通过使用稳定同位素标准（SIS）肽评估测定特异性。研究者快速开发了通过基于PDX的N-糖蛋白组学策略发现的408种肽的PRM-MS分析，成功率为90％。图5 使用平行反应监测质谱（PRM-MS）系统地对潜在标记物进行筛选（点击查看大图） 该篇文章开发的原位移植的PDX模型新策略，能够识别潜在的新的肿瘤相关蛋白。最后，合成稳定的同位素标记肽的使能够快速开发用于HGSC患者血清定量的靶向蛋白质组学分析，当然这一策略仍旧需要在更大的患者队列中进行验证。 大规模的临床样本，完善的临床预后信息，超高深度的蛋白质组学数据，精细缜密的生物学验证，均需要高分辨率、高灵敏度、高质量精度、高稳定性的质谱仪器作为辅助手段。历经多年风雨，Orbitrap质谱一直伴随着蛋白质组学研究成长，终得硕果。赛默飞拥有蛋白质组学分析的最佳工具Orbitrap高分辨质谱仪，同时具有最全面、最完整的组学分析技术流程，实现从蛋白质功能到结构的解析，并具备充分的功能验证手段，助力高水平研究成果产出。我们也更加期待蛋白质组学驱动精准医学成果在未来预防、诊断、治疗多方面的应用转化，共同促进精准医学飞速发展。 参考文献： 1. Multi-level Proteomics Identifies CT45 asa Chemosensitivity Mediator and Immunotherapy Target in Ovarian Cancer https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0092867418311668 2. Proteomics reveals NNMT as a master metabolic regulator of cancer-associated fibroblasts https://www.nature.com/articles/s41586-019-1173-8 3. N-Glycoproteomics of Patient-Derived Xenografts: A Strategy to Discover Tumor-Associated Proteins in High-Grade Serous Ovarian Cancer https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30981729/

大家好，本周为大家介绍一篇本课题组发表在ACS Chem. Biol.上的文章，Insights into Phosphorylation-Induced Protein Allostery and Conformational Dynamics of Glycogen Phosphorylase via Integrative Structural Mass Spectrometry and In Silico Modeling1。变构调节在自然界中广泛存在，可以用于调控细胞过程。糖原磷酸化酶（GP）是第一个被鉴定出的与变构调节相关的磷酸化蛋白。GP是一个分子量约196kD的同源二聚体蛋白，是糖代谢中重要的组分，也是2型糖尿病及癌症的靶点。AMP结合以及Ser14的磷酸化介导了GP的变构调节，使其构象从非活化的T-state GPb（未磷酸化状态）转变为活化的R-state GPa（磷酸化状态）。即使目前X-射线晶体学法解析出了GP的原子级蛋白结构，但受限于较大分子量，其结构动态性的检测较为困难，因此与GP变构调节相关的结构动态变化过程仍较为模糊。核磁共振（NMR）谱及分子动力学（MD）模拟等是探究蛋白质结构动态性的常用方法，但NMR分析存在分子量上限，且样品消耗量大，MD模拟的时间尺度和力场准确度有限。质谱（MS）法具有快速、灵敏的特点，是蛋白质结构、动态性以及构象变化分析中强有力的一款技术。氢氘交换质谱（HDX-MS）通过监测蛋白骨架酰胺氢原子与溶液中氘的交换来反映蛋白质构象动态性，因此适用于探究由配体、蛋白结合或共价修饰引起的蛋白质构象变化。同时，多个软件实现了由HDX-MS数据计算保护因子（PFs）和吉布斯自由能，从而提取残基水平的蛋白动态性信息。此外，在先前的工作中2, 3，我们整合了native MS和top-down方法（native top-down，nTD-MS技术），成功实现了多个蛋白复合物的一级序列到高阶结构等多方面信息的检测（包括测序、翻译后修饰、配体结合、结构稳定性、朝向等）。整合多种结构质谱法（整合结构质谱法）可以有效填补传统生物物理法中结构到动态性联系中的空缺，更好地表征变构调控现象。本文整合了HDX-MS、nTD-MS、PF分析、MD模拟以及变构信号分析检测了磷酸化介导的GP变构调控的结构和动态性基础，为GP的变构调控过程提供了见解。根据X-射线晶体学结构报道（图1a），T-state GPb转变为R-state GPa时，二聚体界面中N-末端尾部、α2、cap’（图1b）以及tower-tower helices区（图1c）发生了明显的结构重排，导致催化位点开放，从而底物磷酸吡哆醛（PLP）可以结合。尽管有晶体学报道，但与变构调控关联的构象动态性仍有待探寻。图1.（a）磷酸化介导T-state GPb（PDB：8GPB）向R-state GPa（PDB：1GPA）的构象转变；亚基相互作用界面：（b）C端区域和（c）tower-tower helices，GPb为蓝色，GPa为绿色。首先我们通过nTD-MS进行了检测。如图2a、b，谱图中观察到了GPb的单体和二聚体信号，其中二聚体为主要形式；GPa除了单体和二聚体外，谱图中还存在少量四聚体，但仍以二聚体为主要形式。当增加sampling cone（SC）电压时，GPb、GPa保留了其二聚体形式（图2c、d）。随后我们选择离子（29+）并在trap池中进行了碎裂（图2e、f、g、h），谱图低质荷比区GPa的碎片相对峰强度较GPb高，说明GP的二聚体互作界面较为稳定，且GPb亚基结构较GPa稳定。nTD-MS不仅能够探究GPb、GPa的结构差异，也能够为接下来的HDX-MS实验做好前期样品质量检查工作。图2.不同活化条件下GPb、GPa的nTD-MS谱图。（a、b）SC=40V；（c、d）SC=150V；（e、f）SC=150V、trap=100eV；（g，h）SC=150V、trap=200eV。左侧为GPb，右侧为GPa。随后我们进行了HDX-MS实验。图3a中展示了五个时间点的HDX heat map。图3b为通过PyHDX软件计算产生的PF值。其中N-端（1-22）以及tower helix前的loop区域（256-261）的氘代值较高、PF值较低，说明这些区域较为柔性或是结构较为无序。此外我们发现，tower-tower helices（262-276）区域的氘代值较低、PF值较高，表明helices的旋转可能是由前端可塑性铰链区触发的，而非helices本身的变形和重塑引起的，这些发现在晶体结构数据中均有吻合之处。除这两个区域外，GPa和GPb基本保持了稳定的整体结构。而从1μs原子级MD模拟计算得到的均方根波动（RMSF）和溶剂可及表面（SASA）中我们也发现（图3c），这两个区域数据与HDX-MS信息有所吻合，但MD模拟中部分区域未和HDX-MS相吻合的区域可能跟序列覆盖不足相关。图3. （a、d）GPb和GPa在不同标记时间下的氘代热图并映射到结构中（PDB: 1GPA）。（b、e）基于HDX-MS数据计算得到的PF值并映射到晶体结构中。（c、f）MD模拟中RMSF和SASA值并映射到结构中。从氘代差异图（图4a）中可以看出，4个区域呈氘代降低趋势（红色方框），多个区域呈氘代上升趋势（蓝色方框）（GPa-GPb）。而PF差的变化趋势与氘代变化趋势基本一致（图4b）。由数据可知，N-端和tower-tower helices的变化说明磷酸化介导的变构稳定了这两个区域，α1-cap-α2区域的动态性轻微下降。除此之外多个区域（尤其是tower-tower helices序列后的区域）均表现为PF值下降，说明相比于GPb，GPa催化位点附近的区域动态性增强了。接下来我们根据HDX kinetic plot特征将其进行了分类，并详细讨论了所属区域的变化。图4.（a）GPa-GPb HDX-MS的氘代差异图。（b）GPb到GPa PF的变化。 首先是N-端和C-端的变化（图5）。N-端残基1-22表现氘代下降，这说明N-端具有一定可塑性。受N-端区域磷酸化和结构变化影响，C-端区域也产生了一定的变化。此外，残基30-50（cap区）和残基111-117（α4back-loop）区表现氘代下降，而103-109（α4front）表现氘代上升。根据晶体结构推测，cap区和α4back-loop的氘代变化受N-末端变化影响，原有的残基相互作用被打破，形成新的残基间相互作用，同时这两个区域也经历了结构重排，因此表现出较明显的氘代变化。残基88-99（β2-α3）和残基125-141（β3-L-α6）氘代上升。总的来说，磷酸化使得cap′/α2界面互作增强了，同时磷酸化基团和精氨酸残基的静电相互作用是cap区产生变化的主要原因，而α1和α2起到锚定作用，其相对位置基本保持不变。图5.GPb（a）和GPa（b）的N-端和C-端区域的局部结构和HDX动力学曲线（c）。 此外，tower-tower helices（α7，残基262-278）区的变化同样值得关注（图6）。250s loop是表面暴露区域，未与其他区域发生接触，其氘代下降可能是因为自身结构的收缩。而肽段262-267和268-274氘代下降提示该区域可能发生了低周转率或强互作的结合反应。280s loop区氘代值上升。这些变化均说明，tower-tower helix的角度的改变不仅影响了二聚体界面结构，而且还影响了其靠近催化位点的周围区域。因此我们结合晶体结构推测，磷酸化和N-端相对位置的改变，使250s loop自身结构收缩，从而打破了Tyr262' -Pro281和Tyr262-Tyr280′之间的相互作用，导致两个亚基的tower helices发生相对滑动，倾斜角度增加。图6.GPb（a）和GPa（b）tower helix区域的局部结构和HDX动力学曲线（c）。 最后是催化位点、PLP结合位点和糖原存储位点的变化情况（图7）。催化位点周围多数区域均表现氘代上升趋势。我们推测，随着Pro281、Ile165和Asn133间的相互作用被打破，Arg569与Ile165、Pro281、Asn133间的互作也随之打破，因此催化位点和PLP结合位点周围的残基溶剂可及性上升，局部区域结构变得更为灵活，催化位点开放并转变为活化构象。糖原储存位点位于GP表面，距离催化位点30Å，除了α23（残基699−708）外，HDX-MS在糖原存储区没有观察到明显的变化。图7.GPb（a）和GPa（b）的催化位点和PLP（橙色）结合位点的局部结构和HDX动力学曲线（c）。结合以上所有数据，我们对磷酸化调节的动态机制进行了推测（流程图1）。磷酸化后，N-端尾部残基与acidic patch的互作被打破，也导致N-端尾部的有序化以及C-端尾部的无序化以及伴随的其他结构变化。通过在pSer14和Arg69和Arg43′之间形成新的盐桥，N-端残基被重定位，随之带来的是Asp838和His36′间的盐桥断裂。随着三级和四级结构的转变，250s loop收缩并发挥类似“门环”的作用，当其收缩时，Tyr262′-Pro281与Tyr262-Tyr280′之间的相互作用、276-279区与162-164区之间的氢键也被打破，导致tower helix发生相对滑动，tower-tower helices之间的作用被打破，同时将结构变化传递到催化位点。最后，280s loop和催化位点以及PLP结合位点附近的残基松动，通往催化位点和底物磷酸盐识别位点的通道打开，酶得以活化。流程图1.GP变构调节过程中，被打破（蓝色）或新形成的（红色）关键残基相互作用。 本文整合nTD-MS、HDX-MS、PF分析和MD模拟检测了GP磷酸化变构调节过程的结构和动态基础，通过该整合结构手段揭示了GP构象柔性、局部动态性以及长程变构调控构象变化中值得关注的信息。各个方法具有各自的优势，但也在一定层面存在局限，我们期待将HDX-MS信息与计算模拟信息进行更深度的整合以实现二者对蛋白质结构更精确的分析。撰稿：罗宇翔编辑：李惠琳原文：Insights into Phosphorylation-Induced Protein Allostery and Conformational Dynamics of Glycogen Phosphorylase via Integrative Structural Mass Spectrometry and In Silico Modeling李惠琳课题组网址：https://www.x-mol.com/groups/li_huilin参考文献1. Huang, J. Chu, X. Luo, Y. Wang, Y. Zhang, Y. Zhang, Y. Li, H., Insights into Phosphorylation-Induced Protein Allostery and Conformational Dynamics ofGlycogen Phosphorylase via Integrative Structural Mass Spectrometry and In Silico Modeling. ACS Chem. Biol. 2022.2. Li, H. Nguyen, H. H. Ogorzalek Loo, R. R. Campuzano, I. D. G. Loo, J. A., An integrated native mass spectrometry and top-down proteomics method that connects sequence to structure and function of macromolecular complexes. Nat. Chem. 2018, 10 (2), 139-148.3. Li, H. Wongkongkathep, P. Van Orden, S. L. Ogorzalek Loo, R. R. Loo, J. A., Revealing ligand binding sites and quantifying subunit variants of noncovalent protein complexes in a single native top-down FTICR MS experiment. J. Am. Soc. Mass Spectrom. 2014, 25 (12), 2060-8.

随着人类基因组计划的完成，因对基因组的解读需求，后基因组时代到来；蛋白质是生命活动的功能执行者，是基因编码的终产物和药物作用于体内的直接靶标，我们期待借助超高分辨质谱技术为依赖的蛋白质组学技术来解读基因组学的天书，让质谱表征的蛋白质组学能够为生命活动提供更加贴近表型的解释。它为疾病致病机理发现、癌症的早期诊断及新型标志物研发、预后预测、精zhun分型、指导用药、临床样本数字化等均提供了准确全面的信息，为人类的疾病治疗策略、药物开发等提供新方案，是人类对抗疾病、保持健康的又一利器。1. 蛋白质组学与癌症的诊断与治疗基于超高分辨质谱的癌症蛋白质组学分子图谱的全景研究，目前已得到长足的发展，其中中国的蛋白质组学人也作出了非常优异的工作。科学家们试图对癌症患者的样本进行蛋白质组学分析，寻找每种癌症的驱动靶点，并使用特定的药物进行干预治疗。CNHPP团队有许多代表性工作，如2019年发表于Nature的围绕乙肝病毒感染相关的临床早期肝细胞癌患者样本进行蛋白质组学与磷酸化蛋白质组学分析，将患者分为三个亚型，并发现了早期肝癌的治疗靶点SOAT1[1]；而发表于Cell的关于肺腺癌的研究，选取了中国人群的103例肺腺癌的癌与癌旁组织，进行蛋白质组学表达谱及磷酸化翻译后修饰谱的表征，发现了aging这一在不吸烟的女性患者显著富集的特征，通过蛋白质组学数据将病人分为三个亚型且可有效指征病人的预后，并发现了HSP90β可作为潜在的诊断标志物[2]。Fig1. HBV相关的早期肝细胞癌样本多组学分析示意图（点击查看大图）Fig.2 肺腺癌样本多组学分析示意图（点击查看大图）2. 人类的追求：瘦与长寿除了我们一直关注的肿瘤的话题，特别是年轻人，总有一个特别关注点，那就是减肥，而随着工业化进程的推进，现代人拥有了源源不断的能量来源，也使得肥胖成为一个全球性的问题。发表于蛋白质组学专业领域杂志MCP上的文章中[3]，作者应用TMT定量蛋白质组学技术，揭示了年龄因素及长期、短期高脂饮食对小鼠的影响的研究发现，在短期的高脂饮食组中，差异蛋白主要集中于脂代谢和氧化还原通路，而长期的高脂饮食则使得差异变化的蛋白集中于免疫应答通路及体液调节系统-肾素-血管紧张素系统；值得关注的是，若再引入年龄因素，在高脂饮食与衰老因素的共同作用下，发生了剧烈的蛋白质表达量的变化(155个差异蛋白)，主要集中于尿素循环、免疫应答/补体激活、细胞外基质重塑以及细胞凋亡等途径。这也提示我们，随着我们年龄的增长，要更加关注自己体重的变化哦。Fig.3 各比较组差异蛋白（点击查看大图）随着年龄的增长，许多疾病的风险加大，而衰老本身，也是一个人类关注的永恒的主题。作为神经退行性疾病的阿尔茨海默病(AD),对患者本身及其家庭都会带来较重的负担，故对高危患者的早期识别与诊断尤其重要。发表于衰老领域专业杂志Aging cell的文章[4]，作者根据患者的认知障碍程度，将患者分为轻度及重度认知障碍组与对照人群组的与神经元在生物学上有相似之处的血小板样品进行TMT标记的差异蛋白质组学分析,发现四种血小板蛋白PHB，UQCRH，GP1BA和FINC的组合有希望成为判断患者认知能力的生物标志物。Fig.4轻度及重度认知障碍组与对照人群组差异蛋白及通路图（点击查看大图）同样发表于Aging cell的文献对衰老的蛋白质组学研究中的标志物和通路进行综述[5]，在对血浆、血清、尿液、唾液及多种组织的研究中，共鉴定到232种年龄相关的蛋白，对这蛋白进行富集分析，其主要集中于胰岛素样生长因子(IGF)通路、丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)、缺氧诱导因子1(H1F1)、细胞因子信号通路、叉形头转录因子O亚型(FOXO)代谢通路、叶酸代谢通路、晚期糖基化终末产物(AGE)以及其受体 (RAGE)的代谢通路等。这些通路许多都已证明与衰老相关，如IGF1通路，其激活的下游MAKP通路以及PI3K通路汇聚靶点mTOR都会影响细胞的生长、分化等功能，并最终影响人类的衰老、寿命。Fig.5衰老相关蛋白富集通路分析（点击查看大图）3. 未来已来：质谱技术在生物大分子临床检测中的应用在各个领域的疾病的基础研究及临床检测中，基于质谱的定量蛋白质组学均可作为一个强劲的工具，为人类关注的健康主题开展研究，探究其治病机制、寻找更可靠有效的治疗手段等；而除基础研究外，质谱大分子检测技术也直接走向临床，造福患者。如依赖超高分辨质谱检测的类胰岛素生长因子IGF1的案例，IGF1是一种人体内的激素，其与胰岛素有着相似的功能，可参与并维持血糖水平，并与生长激素一起促进骨骼和组织的生长。IGF1检测可用于临床诊断生长发育迟缓的青少年儿童及用药后评价。质谱对于检测IGF1突变的检测优于免疫法，且不受制于抗体的产品，使得质谱法对IGF1的检测逐渐成为金标准。利用Transcend II TLX-4与Orbitrap超高分辨质谱连用的方法，使得对IGF1的超高通量的精zhun定量成为可能。Fig.6 IGF1检测流程图（点击查看大图）面对新冠大流行的局面，RT-qPCR技术以其超高的灵敏度成为新冠病毒检测的金标准；而面对日益增长的检测需求，RT-qPCR也出现了如试剂短缺等问题。质谱仪器同样具备超高的灵敏度，使用质谱来辅助新冠病毒检测的方法也应运而生。2020年发表于AC的文章中[6]，研究人员利用超高分辨质谱的PRM的采集模式，对来自新冠病毒的NP蛋白和S蛋白的特异的靶标肽段，在模拟的体液复杂样品体系中进行定量, 结果显示检测所需病毒颗粒的滴度约为2 × 105个病毒颗粒/mL, 使其成为一种有吸引力的替代RT-qPCR的检测方法。Fig.7 SARS-CoV-2靶标肽段PRM分析工作流程示意图（点击查看大图）参考文献：

关于对2022年第二批自治区重大科技专项、重点研发任务专项、自然科学基金拟立项项目进行公示的通知各有关单位：2022年第二批自治区重大科技专项、重点研发任务专项、自然科学基金已完成项目受理、形式审查、项目初评、自治区科技计划管理委员会审议、项目实施方案论证等立项环节。现根据《新疆维吾尔自治区科技计划项目管理办法》（新科规〔2019〕1号）的要求，将拟立项项目进行公示。公示时间自2022年9月16日至22日（公示期为5个工作日）。在此期间，任何单位或者个人对公示拟立项项目的承担（依托）单位、项目负责人等内容存在异议的，均可向自治区科技厅资源配置与管理处提出书面意见，并提供必要的证明材料。以单位名义提出异议的，应当加盖本单位公章；个人提出异议的，应当在异议材料上签署真实姓名和联系方式。超出期限的异议不予受理。自治区重大科技专项、重点研发任务专项联系人及联系电话：高新处：魏迪雅3836818农村处：吴林蔚3828086社基处：米热尼沙3838787自治区自然科学基金项目联系人及联系电话：社基处：麦尔哈巴马木提、米热尼沙3838787资源配置与管理处：陈龙忠3836149诚信监督电话：0991-3652231、3839835通讯地址：乌鲁木齐市北京南路科学一街353号邮政编码：830011附件：1. 2022年度第二批自治区创新环境（人才、基地）建设专项—自然科学基金项目拟立项项目表 2. 2022年度第二批自治区重大科技专项拟立项项目表 3. 2022年度第二批自治区重点研发任务专项拟立项项目表 自治区科技厅2022年9月16日2022年第二批自治区创新环境（人才、基地）建设专项—自然科学基金地州科学基金项目拟立项项目表序号项目名称申报单位申报人1青少年抑郁症伴自我伤害的团体辩证行为治疗对照研究阿克苏地区第四人民医院朱军2基于分子流行病学调查阿克苏地区牛梨形虫病及其治疗效果评价阿克苏地区动物疫病控制诊断中心李佳3石榴花活性多糖治疗奶牛乳房炎作用研究阿克苏地区动物疫病控制诊断中心努尔艾力麦提尼亚孜4新疆库拜煤田深部煤层气、煤系气、砂岩气资源潜力评价及开发技术研究拜城县非常规能源科技开发有限责任公司李祥5衰老-炎症-主动脉瓣膜钙化的分子网络机制研究博尔塔拉蒙古自治州人民医院冯俊6长链非编码RNA-LincIN/miR325轴调控磷酸化应激蛋白-STIP1诱导肾癌细胞向骨转移细胞分化的机制研究博尔塔拉蒙古自治州人民医院王江7左房应变自动定量成像技术评价无心血管疾病症状早期高血压患者左房功能的研究昌吉回族自治州人民医院马丽8基于肌骨超声和血清细胞因子技术探讨金牛芪斛远痹汤治疗湿热痹阻型类风湿关节炎的作用昌吉回族自治州中医医院黄勇9铁调素与慢性心力衰竭的相关性分析哈密市中心医院马丽娟10人胚胎干细胞微泡中m6A甲基化酶METTL3诱导视网膜 Müller细胞分化对视网膜变性疾病治疗的研究和田地区人民医院冯强11基于转录组学整合蛋白质组学的罗补甫克比日丸治疗更年期综合征作用机制研究和田维吾尔药业股份有限公司吴乐和12高血压达标中心管理模式在医共体中的应用与研究吉木萨尔县人民医院张瑞红13西北戈壁地区急性缺血性脑小血管病的责任血管类型及机制吉木萨尔县人民医院朱仁敬14喀什地区代谢相关脂肪性肝病患者与健康对照肠道菌群差异性研究喀什地区第一人民医院木也赛尔麦麦提依明15BRMS1通过PI3K/AKT/mTOR信号通路（自噬）影响多发性骨髓瘤进展的机制研究喀什地区第一人民医院努尔阿米娜依明尼亚孜16亳火针点刺结合拔罐放血治疗急性痛风性关节炎的疗效研究喀什地区第一人民医院杨霞17经阴道三维超声自由解剖成像联合容积对比成像技术诊断宫腔粘连患者应用价值的研究喀什地区第一人民医院高晶18乳腺动态增强磁共振（DCE-MRI）影像组学特征与乳腺癌分子分型相关性研究喀什地区第一人民医院阿迪力阿布来提19床旁超声快速判断鼻空肠营养管置管成功的临床研究喀什地区第一人民医院易绍龙20基于Kim分型的脑白质病变合并认知功能障碍患者 神经影像结合血液生物标记物纵向变化在南疆地区多民族比较的初步研究喀什地区第一人民医院胡瑞红21南疆地区首发抑郁症患者肠道菌群结构及抗抑郁治疗对肠道菌群的影响喀什地区第一人民医院热孜亚• 阿不来孜22小儿肾结石术前、术后检测生物标记物尿NGAL水平对诊断和评估AKI的作用和早期预警研究喀什地区第一人民医院哈日热依丁23振幅整合脑电图对窒息早产儿的远期神经行为的预测作用研究喀什地区第一人民医院布伟麦尔也木玉苏甫24GDF15对Erastin诱导的宫颈癌铁死亡的作用及机制研究喀什地区第一人民医院夏木西卡玛尔• 阿布都克热木25ESAT-6通过NEAT1/miRNA-125b/TNF-α通路诱导巨噬细胞凋亡的机制研究喀什地区第一人民医院祖力皮喀尔阿卜杜热合曼26miR-370-3p通过靶向调控TLR4-NLRP3-caspase-1细胞焦亡途径参与肺结核进展的作用和机制研究喀什地区第一人民医院刘雯27基于4D-Lab-free技术探讨结核性胸腔积液与恶性、炎性胸腔积液患者差异蛋白的研究喀什地区第一人民医院排尔达• 艾呢28基于行为转变理论的延续性护理对慢性心力衰竭患者的干预效果喀什地区第一人民医院张译友29慢性痛风降尿酸药物的综合评价研究克拉玛依市中心医院赵江林30下调miR183在米托蒽醌诱导HepG2发生免疫原性死亡中的价值研究克拉玛依市中心医院菅辉玲31果园生草对库尔勒香梨园生态环境和果实品质的影响研究库尔勒市香梨研究中心张峰32新疆地区二级医院医疗质量安全管理指标体系建设与实证研究皮山县人民医院郭阿娟33新疆荒漠肉苁蓉复方咀嚼片的制备及抗疲劳药效学研究沙雅县人民医院王郑园34天山不同海拔高度雪岭云杉树冠对降雨分配的比较研究天池博格达生态环境监测站徐柱35血浆蛋白Z、蛋白Z依赖蛋白酶抑制剂检测在预测妊娠期高血压疾病的可行性研究乌鲁木齐市妇幼保健院冯凯娣36企业科研诚信行为规范工作指引的研制乌鲁木齐市技术创新研发与科技成果转化中心文洪江37采用宏基因技术对新疆地区人群不同饮食结构间慢性萎缩性胃炎胃内菌群的构成变化及应用研究乌鲁木齐市友谊医院傅海燕38PTPRF介导FYN促进甲状腺乳头状癌颈部淋巴结转移的机制研究乌鲁木齐市友谊医院张亮39肥大细胞上IgE高亲和力受体交联糖基化N-甘氨酸化NPC2介导过敏性哮喘的机制研究乌鲁木齐市友谊医院刘甚红40MRI联合经直肠腔内超声在肛瘘术前诊断中的应用价值乌鲁木齐市中医医院蔡玉新41C-MYC 在特发性肺纤维化疾病进展中的作用和机制研究乌恰县人民医院秦辉42miR-324-3p/PGAM1信号轴通过糖代谢重编程调控骨肉瘤发展的机制研究乌恰县人民医院蒋羽清43单侧双通道内镜技术与后路椎间盘镜技术在治疗腰椎管狭窄症的前瞻性随机对照研究新疆阿克苏地区第一人民医院杨晨44宛氏拟青霉提取物对氯化钠胁迫下加工辣椒幼苗生长及生理影响的研究新疆巴音郭楞蒙古自治州农业科学研究院叶远荣45低温胁迫对海岛棉种子萌发期的影响新疆巴音郭楞蒙古自治州农业科学研究院范阿棋46普惠金融约束下的新疆中小企业信贷决策方法新疆昌吉职业技术学院陈佳佳47马铃薯黑痣病病原菌分离鉴定及防治机理研究新疆国亮农业科技有限公司曹洪梅48没食子提取物对金黄色葡萄球菌生物膜的影响及分子机制研究新疆奇沐医药研究院（有限公司）魏玉洁49基于生态气象指数的阿克苏地区生态旅游舒适度评价指标研究新疆维吾尔自治区阿克苏地区气象局陈丹50内毒素蓄积引起肠道菌群和黏液屏障改变致慢性低度炎症的研究新疆维吾尔自治区阿克苏职业技术学院严杜建51哈密市短时强降水预报预警指标研究新疆维吾尔自治区哈密市气象局白松竹52急性心肌梗死患者急诊PCI术前血清miR-21及VCAM-1表达水平与预后相关性研究新疆维吾尔自治区喀什地区第二人民医院吐地海尼木阿布都热依木53喀什地区老年脑卒中患者衰弱的行动研究新疆维吾尔自治区喀什地区第二人民医院邹燕萍54西昆仑山北坡高山降水梯度变化特征及水汽来源研究新疆维吾尔自治区喀什地区气象局玛依热艾海提55掺风积沙水泥稳定土工程性能研究新疆应用职业技术学院王海56文化润疆背景下融入花文化元素的植物压花旅游文创作品设计与制作新疆应用职业技术学院杨逢玉57二代测序技术用于单基因糖尿病的筛查及家系研究。叶城县人民医院吾哈力吐鲁甫58伊犁州犊牛腹泻病快速诊断技术的研究应用伊犁哈萨克自治州动物疾病控制与诊断中心王楠59伊犁地区类风湿关节炎诊疗现况调查及研究伊犁哈萨克自治州中医医院田孟江60皮山多胎红羊在伊犁州直不同饲养方式下的适应性和生产性能研究伊犁职业技术学院王骁61基于水热调控方法的新疆阿魏优质种苗繁育技术研究伊犁职业技术学院刘忠权62碱性成岩环境下富火山碎屑砂砾岩中次生孔隙的形成机理研究中国石油大学（北京）克拉玛依校区牛君63基于沉淀/溶解原理的油田阻垢纳米缓释剂的研制中国石油大学（北京）克拉玛依校区明惠64非均相电芬顿污水处理技术中功能化阴极的制备及催化性能研究中国石油大学（北京）克拉玛依校区马金贵65水合物法提浓LNG尾气中氦气研究中国石油大学（北京）克拉玛依校区李璟明

岛津专家提出食品安全检测方案亮相全国进出口食品安全关键技术研讨会，引发各食品检验检疫部门专家关注。 近来社会屡屡出现食品问题热点，食品安全直系百姓，相关部门亦担负着重担。为了进一步加强进出口食品安全检验检测学术交流，推动食品安全相关产业健康发展，针对食品安全关键技术研发专项进行深入研讨，9月7-9日，全国进出口食品安全关键技术研讨会特在京举办。此次研讨会由中国检验检疫科学研究院食品安全研究所主办，岛津公司独家赞助，来自全国出入境检验检疫系统的专家学者200余人参与此会，广泛交流分享了关于各食品检测技术和多年的专项研究成果。岛津公司分析测试仪器市场部曹磊部长携两位技术专家出席此次会议，期望岛津“以科学技术向社会做贡献”的理念协助推进检测领域技术发展。 会议现场，专家齐聚会议首先由国家质检总局进出口食品安全局熊先军处长致开幕辞，他指出当今食品问题是全球关注的焦点，综合性原因促使中国食品贸易快速发展，食品进出口传统监管工作迎来巨大挑战，需要防范风险，完善新的监管体系制度。并希望全系统专家展开交流，加快研发和建立标准方法的制定工作，与国家要求高度一致，推动促进全国检验检疫技术发展。中国检验检疫科学院李莉副院长随后为大会发表了热情洋溢的致辞。她代表主办方热烈欢迎各位专家学者的积极参与，并希望此次会议将成为一个标志性的品牌，在食品监测方面成为全国专家交流学术意见和成果的优秀平台，秉承拓宽交流范围，提高学术水平，广交学术人才的目的，提供更良好的发展空间。国家质检总局进出口食品安全局熊先军处长致辞中国检验检疫科学院李莉副院长致辞湖南省检验检疫科学技术研究院黄志强院长作了题为《LCMS-IT-TOF保健食品中非法添加物多级高分辨质谱筛查技术》的报告，其中提到了岛津技术在食品检测研究中起到的重要作用，并对保健食品的非法添加检测方法进行了讲解，LCMS-IT-TOF能够针对多级离子碎片数据库无对照品准确定性，具有高精确度，高分辨率，高灵敏度，真正MSn分析能力，快速极性转换功能，优化数据分析能力等多种出色性能，能够搭载数据分析软件建立高分辨质谱库，更便捷有效的进行分析检测工作。湖南省检验检疫科学技术研究院黄志强院长做报告山东检验检疫局技术中心主任梁成珠作了题为《食品安全国内外检测方法的评估》的报告中国检验检疫科学研究院食品安全研究所所长张峰作了《食品中化学有害物筛查技术研究》的报告浙江检验检疫局技术中心副主任谢文作了题为《茶叶中蒽醌残留量检测技术及污染物来源分析》的报告江苏检验检疫局技术中心研究员丁涛作了题为《蜂蜜质量安全检测简介》上海检验检疫局动植物与食品检验检疫技术中心高级工程师伊雄海作了题为《高分辨质谱在食品安全检测中的应用》的报告深圳检验检疫局食品检验检疫技术中心副主任岳振峰作了题为《香港检测技术》的报告北京市理化分析测试中心研究员武彦文作了题为《食品中矿物油污染物的分析方法开发》的报告福建检验检疫局技术中心副主任杨方作了题为《GC-QTOF/MS或GC-MS/MS用于茶叶中多种农药残留时的前处理方法探讨》的报告湖北检验检疫局技术中心副主任王鹏作了题为《分子印迹材料的制备及其应用研究》的报告黑龙江检验检疫局技术中心副主任吴岩作了题为《食品中酪蛋白磷酸肽含量检测技术研究》的报告AOAC INTERNATIONAL理事鲍蕾作了题为《AOAC检测方法在食品安全及国际贸易中的应用》的报告中国科学院生态环境研究中心研究员张庆华作了题为《我国二恶英分析概况》的报告北京检验检疫局技术中心高级工程师张朝晖作了题为《MALDI MASS在食品检测领域中的应用》的报告岛津分析中心专家李艳敏博士在报告会中作了以质谱显微镜的可应用范围为内容，题为《原位分子可视化时代》的报告，并希望在利用岛津iMScope TRIO质谱显微镜可在形态和分子结构上有双重的可视化结果，从而延伸到各种食品检测的应用当中。岛津分析测试仪器市场部产品专家尹宏瑞先生作了题为《科技还原真实：基于超临界流体技术对现有分析模式的改变》的报告，针对多种维生素同时分析的应用进展进行了剖析。他指出超临界流体色谱兼有GC和LC的特点，它既可分析高沸点、低挥发性样品，又有着较LC更快的分析速度，并且能与多种类型检测器相匹配，扩大了其应用范围和分类能力，在定性、定量方面有较大的选择范围。可以用多种手段来优化色谱条件，从而比HPLC更易达到更高的柱效率。岛津公司利用先进理念和控制技术，实现超临界流体萃取-超临界流体色谱-质谱联用分析，此外还可根据应用领域的不同，组建为SFC-UV、SFC-MS、手性化合物分析方法开发、离线SFE、SFC-LC切换系统等各种不同配置，满足不同分析目的需求。岛津质谱专家李艳敏博士作报告岛津技术专家尹宏瑞先生作报告会议签到现场参会来宾合影在岛津用户交流会上，分析测试仪器市场部曹磊部长发表致辞，他表示出入境检验检疫系统在维护国民健康、社会发展和国家安全战略方面具有举足轻重的地位。岛津（中国）作为日本岛津公司的全资子公司，目前在中国拥有14个分公司，事业规模不断扩大，历来非常重视与检验检疫系统实验室的合作，希望进一步为质检事业改革发展和质量安全监管能力现代化贡献力量。岛津分析测试仪器市场部曹磊部长发表致辞 关于岛津 岛津企业管理（中国）有限公司是（株）岛津制作所于1999年100%出资，在中国设立的现地法人公司，在中国全境拥有13个分公司，事业规模不断扩大。其下设有北京、上海、广州、沈阳、成都分析中心，并拥有覆盖全国30个省的销售代理商网络以及60多个技术服务站，已构筑起为广大用户提供良好服务的完整体系。本公司以“为了人类和地球的健康”为经营理念，始终致力于为用户提供更加先进的产品和更加满意的服务，为中国社会的进步贡献力量。

近日，在北京召开的第七届中国电动汽车百人会论坛（2021）上，比亚迪股份有限公司董事长王传福表示，“按照规划，到2025年，我国新能源汽车新车销售量将达到汽车新车销售总量的20％左右。”这意味着接下来5年，新能源汽车行业年复合增长率将达37%以上。结合前期“特斯拉Model Y低价发售”、“宁德时代逼近万亿股价”、“蔚来包下宁德时代磷酸铁锂电池生产线！”等新闻发酵，不难发现随着磷酸铁锂电池以其低成本高安全性的优势在中低端市场不断渗透，特别是相关技术的进步也助推磷酸铁锂电池自2020年起重新扩展市场空间，其需求快速反转向上。中国汽车动力电池产业创新联盟日前发布的数据显示，2020年我国动力电池累计销量达65.9GWh，同比累计下降12.9%。其中，三元锂电池累计销售34.8GWh，同比累计下降34.4%；磷酸铁锂电池累计销售30.8GWh，同比累计增长49.2%，是唯一实现同比正增长产品。中信证券指出，目前，特斯拉、戴姆勒等海外新能源汽车主流企业均明确了磷酸铁锂电池技术路线，预计宝马、大众等其他海外车企也将在其动力电池技术路线中选择磷酸铁锂方案。而国内无论是宁德时代的CTP电池管理控制技术还是比亚迪的“刀片电池”，磷酸铁锂的高安全性助力了其在乘用车领域的回暖，都让磷酸铁锂电池开始经历第二春！伴随着宁德时代年产8万吨磷酸铁锂投资项目签署，磷酸铁锂第二春的帷幕已然拉开，大规模的量产也必将刺激高性能激光粒度仪的市场需求。众所周知，激光粒度分析仪在锂离子电池行业有着广泛的应用需求，主要应用于正极材料、三元前驱体材料、负极材料、导电剂、隔膜涂覆用氧化铝等材料的粒度测试。从大量的制浆经验以及行业交流反馈来看，诸如钴酸锂(LiCoO2)、锰酸锂(LiMn2O4)、镍酸锂(LiNiO2)、镍钴锰酸锂(LiNiCoMnO2)和磷酸铁锂(LiFePO4)等多种不同的正极材料，通常采用中值粒径D50、代表大颗粒的D90作为关键质控指标。不同材料不同工艺的产品对原材料的粒径要求也不尽相同，以分布在1-20μm范围内居多。负极材料以石墨为例，当其平均粒径为16-18μm，且粒度分布较为集中时，电池有较好的初放容量及首次效率。此外，随着电池隔膜的厚度要求不断提高，对其中添加阻燃材料的粒径要求也随之不断提高，常使用的隔膜氧化铝粒径从微米级逐渐发展到亚微米甚至是纳米级。随着电池性能提高对原材料的粒度要求不断提高，激光粒度仪发挥着不可替代的作用，同时对粒度测量仪器的重复性、重现性、分辨能力提出了更高的要求。锂离子电池正、负极材料标准中的粒度分布要求激光粒度仪的高分辨能力在电池材料的检验中，对测试样本中少量的大颗粒或小颗粒的准确识别有着重要的意义。比如说在电池材料活性物质中如果存在少量的大颗粒，可能会对涂布、滚压造成负面影响。如果在原材料检测时就发现，则可以避免后续不良品的产生。另一个典型的例子是粒径过小的石墨粉在粉碎过程中更易于使其晶型结构发生改变，小颗粒石墨粉中菱形晶数量相对较多，而菱方结构的石墨具有较小的储锂容量，使电池的充放电容量有所降低。另外颗粒直径太小，单位重量总表面积就会很大，需要的包覆材料越多，导致电极材料的堆积密度减小而体积能量密度下降。如果能准确的对各种原材料进行粒度测试，在一定程度上有助于预判后续产品性能、防范风险… … 可见，电池性能的诸多方面都与正负极材料和隔膜材料等的粒径息息相关。欧美克Topsizer激光粒度分析仪对少量的大/小颗粒及样品各个粒径组分的准确识别，需要仪器制造商在无盲区光学设计、高品质高精度元器件、装配工艺、算法及软件智能控制上不断优化，提高产品分辨能力。例如早先的激光粒度仪将多个光电转换元件探测通道放置在一块或两块平面上，然而傅立叶透镜的聚焦面通常呈弧形分布，平面布置的探测器很难将所有角度的散射光信号都精确地聚焦获取，通过精准的独立探测器焦点曲面排布设计和一致性定位工装提高粒度仪分辨能力和仪器之间的重现性。欧美克Topsizer激光粒度分析仪和Topsizer Plus激光粒分析仪是在锂离子电池行业被广泛应用的高性能激光粒度分析仪。量程宽、重现性好、分辨能力强、自动化程度高、故障率低等优异性能保证了测试结果和分析能力，而且与国内外、行业上下游黄金标准保持一致，不仅为用户节省了方法开发和方法转移上的时间和成本，更重要的是可以避免粒径检测不准带来的经济损失和风险，无论在产品研发、过程控制还是质量控制上，都能够为用户带来真正的价值。欧美克LS-609激光粒度分析仪而欧美克LS-609激光粒度分析仪就采用了先进的激光粒度仪散射光能探测的设计，将常见的失焦影响较大的多个大角探测器通道以分个独立的方式精确放置于与其散射角相对应的傅立叶透镜焦点位置，以保证所有散射光角度的信号都是无混杂的，提高了散射光分布角度分辨能力。与此同时，各个独立的探测器有利于在探测器上布置杂散光屏蔽装置，同时也防止了散射光在不同探测器上的相互干扰，进一步降低系统的噪声，提高细微差异的分辨能力。我们以具体的电池材料样品来看欧美克激光粒度分析仪的测试性能对材料准确表征的案例。1. 欧美克Topsizer激光粒度仪测试含有少量大颗粒的石墨原材料的粒度分布图和粒度分布表如下图所示，可以看到对于体积含量在0.5%以下的极少量60-100μm的颗粒，以及体积含量在1%左右的2μm以下颗粒，均能够灵敏的检测出来其详尽的粒度分布。显示了Topsizer对粉体材料的大、小颗粒具有高超的分辨能力，对于最终下游应用中电池产品的安全性能和容量性能有更准确的指导意义。如果对于对少量小颗粒特别关注，在软件上，甚至可以采用数量分布替代体积分布的计算方法，进一步放大小颗粒的权重，对小颗粒数量上的变化进行更易识别的测试和生产质控。但需要注意的是，对于分布较宽的样品，由于大小颗粒在尺寸上差异本身就很大，同样体积的大小颗粒的数量相差将会异常巨大，取样和分散测量上的少许波动会导致测试结果数量分布上较大的偏差。2. 下图是欧美克LS-609激光粒度仪对磷酸亚铁锂3次取样分散测试粒度分布的叠加图，及特征粒径的统计结果，显示该仪器对磷酸亚铁锂的测试拥有优良的重现性。由此可见高分辨能力和重现性的激光粒度分析仪在电池原材料粒度检测领域能带来更好的质控效益。正如中国科学院院士、中国电动汽车百人会副理事长欧阳明高所说，中国动力电池技术创新模式已经从政府主导向市场驱动转型，目前中国电池材料研究处于国际先进行列。而在中国动力电池的快速创新发展必然也离不开高分辨能力和重现性的激光粒度分析仪作为质控的好帮手。通过给动力电池行业提供更专业优化的粒度检测方案，欧美克激光粒度仪的行业销售也在持续高速增长。欧美克必将一如既往不断探索，与中国动力电池行业并行快速发展，携手创造中国奇迹，助力新能源引领世界美好未来！参考资料：1. 沈兴志，珠海欧美克仪器有限公司，《高性能激光粒度分析仪在电池材料测试中的应用》2. 经济日报，《第七届中国电动汽车百人会论坛举办》3. 腾讯网，《磷酸铁锂厂家齐涨价，2021年将回潮迎来“第二春”？》4. 中国证券报，《磷酸铁锂电池迎来发展“第二春” 2020年累计销售同比增长近

2017年11月13-17日，第五届中国药典分析检测技术交流与研讨班如期在北京荣华天地酒店举行，来自中国药典委员会的张伟秘书长和各部药典的负责人就2020版药典的修订思路和进展做了报告。瑞士万通做为制药行业重要的分析仪器供应商也参与了此次会议，并针对制药行业用户普遍关注的问题做了报告。图为瑞士万通离子色谱产品经理做离子色谱在制药行业应用的报告图为瑞士万通卡氏水分仪产品经理做卡尔费休水分测定方法的报告图为瑞士万通光谱产品经理做近红外光谱仪和手持拉曼在制药行业应用的报告 报告受到学员的极大关注，在报告结束后，学员们纷纷来到瑞士万通展位就自己关心的问题与瑞士万通各产品经理进行详细的交流。瑞士万通离子色谱仪具有自动化程度高，智能化程度高，稳健耐用等特点，可搭配电导检测器、安培检测器和紫外检测器三款离子色谱常用检测器，满足各行各业对离子分析的需求。 在制药行业，瑞士万通离子色谱可用于双磷酸盐类药物、盐酸头孢吡肟、肝素钠、厄贝沙坦、硫酸依替米星、二氧化硫残留等检测，搭配的magictm软件具备审计追踪、分级权限、电子签名等功能，完全符合fda cfr part 11的要求，满足制药行业用户的应用需求。 940 系列谱峰思维tm离子色谱系统 940系列谱峰思维tm离子色谱的出现，标志着离子色谱新时代的到来。该系列离子色谱在保障最佳系统可靠性和最简便仪器可操作性的同时，还为客户提供最灵活的系统定制方案。它是迄今最灵活、可信、简便的离子色谱系统。仪器特点：一体式模块化设计的高性能离子色谱系统超强的样品适应性，可分析样品浓度范围覆盖ng/l~%智能化组件保障结果的可靠性全面兼容各种类型的检测系统：电导检测器，安培检测器和紫外/可见检测器全面兼容瑞士万通英蓝样品前处理技术magic net软件全程控制，符合glp和fda规范维护成本低，使用寿命长瑞士制造，瑞士品质抑制系统的客户定制940系列谱峰思维tm离子色谱可兼容化学-二氧化碳串联抑制系统、化学抑制系统和非抑制系统，客户可根据实验分析的具体需求选择合适的抑制系统。同时，瑞士万通可提供三种具有不同抑制容量的化学抑制器转子：《msm-hc》，《msm ii》和《msmlc》。而且只需选择合适型号的适配器，即可实现三种化学抑制器转子的任意替换。实验者可根据实际应用和所选择的色谱柱进行选择，以便达到最佳的分析结果。检测系统的客户定制940系列谱峰思维tm离子色谱完美兼容瑞士万通公司提供的所有检测系统——电导检测器、安培检测器和紫外/可见检测器。可针对分析检测的需要选择最佳的检测系统。同时，对于一些特殊的分析检测项目，该系列离子色谱在配置上述检测系统的同时，也可与ms和icp/ms等第三方检测系统进行联用。色谱动力系统的客户定制940系列谱峰思维tm离子色谱全面兼容各种色谱梯度动力系统。针对不同的分析检测需求，瑞士万通公司可提供高压梯度模块，低压梯度模块和dose-in梯度模块。根据实验分析的不同需求，瑞士万通公司可提供高达五元的梯度动力系统。无限的系统扩展性940系列谱峰思维tm离子色谱具有独特的一体式模块化设计。瑞士万通公司同时提供一系列外置功能模块—942系列扩展模块，为您的离子色谱系统提供近乎无限的系统扩展功能。而且只需不到一个小时的时间，即可完成阴离子分析系统和阳离子分析系统的互相切换。可自由选择的色谱柱940系列谱峰思维tm离子色谱全面兼容各种类型色谱分离柱。根据实验室分析检测项目的不同，可选择合适的色谱分离柱进行试验。瑞士万通公司可提供不同填料，不同选择性，不同容量，不同尺寸的色谱分离柱，满足实验室的分析需求。

红外光谱官能团对照表是用于解释化合物红外光谱的图形工具。这些图表提供了不同官能团特征分子振动所产生的相对应的吸收峰位置。随着尖端技术和先进仪器的不断发展，分析技术的日益提升，红外光谱官能团对照表尽管看似有些落伍，但其实用性却已成功经受了时间的考验。下面，我们将探究为何这种“化石般古老的”光谱解释工具能够长期沿用，为何它们在如今快节奏的世界中仍然存在很高科学价值。红外光谱官能团对照表的永恒魅力过去，人们在使用FTIR光谱仪进行红外光谱测试时，需要参照样品红外光谱官能团对照表来鉴定材料。不仅如此，这些官能团对照表在鉴定官能团方面具有非常可靠的参照价值。由于包含大量信息且内容高度浓缩，这些图表还成为分享信息和进行现场分析的理想工具。为什么呢？因为只需扫一眼谱图的特征峰，即可快速查到所需答案。在大学校园里，这种简单直观的查询方法非常方便。它可以指导学生如何解释官能团，以及如何更方便地获取复杂的数据，并让学生学会识别不同官能团的特征峰，从而为化合物分析奠定坚实的基础。在实验室中，红外光谱官能团对照表仍然发挥着它的价值。在有机化学、制药和材料科学研究中，红外光谱官能团对照表依然是不可或缺的工具。例如，研究人员可利用该工具，快速识别和确认新合成化合物中的官能团。为此，他们只需将FTIR光谱中观察到的峰值与红外光谱对照图上的特征吸收频率进行比较。这种对比验证对于确保准确合成新化合物至关重要，并且有助于排除故障和优化工艺。在识别官能团方面，尤其是在无法使用高级软件或大规模谱库的情况下，使用红外光谱官能团对照表的方法省时又省力。现代化学分析中不太起眼的老工具尽管红外光谱官能团对照表对比分析方法一直存在，但不可否认的是，在当今FTIR技术背景下，它们已成为一种不太起眼的老工具。利用现代FTIR仪器，我们能够毫不费力地在包含大量化合物信息的庞大数据库中进行检索。这些数据库中甚至还包含一些罕见的、特殊的化合物结构。这些软件通过便捷的自动化分析，简化了鉴定过程，此外，光谱比较、峰值标定和定量分析等功能还有助于增强我们对样品的了解。布鲁克OPUS软件（所有布鲁克光谱仪器都安装了该软件）是一款将丰富的常用功能，与用户友好的界面，高级扩展功能无缝衔接的优秀软件。在此基础上，布鲁克公司开创性的开发出业界首款用于红外光谱的触控软件OPUS TOUCH。通过该软件，您能够以前所未有的方式，直观便捷地控制您的红外分析过程。即使是初次使用FTIR光谱仪的用户，也能够便捷、快速并准确的操控仪器。按步骤轻松完成FTIR分析。1：选择光谱测试工作流；2：选择测试方法，预览测试谱图；3：查看谱图分析结果；4：生成PDF报告结论红外光谱官能团对照图表具有快捷、直观、官能团参考对比价值和节省成本的优点。因此在研究机构等领域，它们仍然具有非常高的实用性。相比之下，现代谱库检索工具可提供全面的光谱数据库、自动化分析和更高的准确性。您选择哪种工具呢？归根结底，这取决于化合物鉴定所涉及的具体要求、资源和复杂程度。但无论您选择哪种工具，布鲁克将始终为您提供合适的解决方案。

点评 | 朱锦芳（NIH）2022年5月23日，上海交通大学基础医学院生化与分子细胞生物学系童雪梅教授课题组及其合作团队，上海市免疫学研究所李斌研究员课题组和复旦大学附属华山医院/脑科学转化研究院杨辉研究员，在Nature Metabolism杂志在线发表题为 Non-oxidative pentose phosphate pathway controls regulatory T cell function by integrating metabolism and epigenetics 的研究论文，揭示非氧化磷酸戊糖途径（非氧化PPP）对调节性T（Treg）细胞代谢模式及细胞功能的调控机制。Nature Metabolism同期发表伦敦帝国理工学院Margarita Dominguez-Villar博士为该研究撰写的News & Views特评，认为该文章发现非氧化PPP在Treg细胞活化和功能调控中的中心地位（a central regulator）。表达特征转录因子Foxp3的Treg细胞是一类具有免疫抑制功能的CD4+ T细胞亚群，维持机体免疫系统稳态，防止免疫过激诱发自身免疫病。已知葡萄糖酵解、脂肪酸氧化和氨基酸分解代谢等都参与 Treg 细胞功能调控。PPP是一条不产生ATP的葡萄糖分解代谢途径，由生成NADPH的氧化PPP和产生5-磷酸核糖的非氧化PPP组成。非氧化PPP包括4个代谢酶催化的5步可逆反应，可以通过改变代谢物流向来满足细胞的功能需求。非氧化PPP是否参与免疫细胞如Treg细胞的代谢与功能调控尚不清楚。转酮醇酶TKT是非氧化PPP中催化两步可逆反应的代谢酶。童雪梅团队已发现TKT在肝脏、脂肪和肠道中调控糖脂代谢平衡的重要作用（Li M et al, Cancer Research, 2019 Tian N et al, Diabetes, 2020 Tian N et al, Cell Death & Disease, 2021）。在本研究中，研究人员通过构建Treg细胞特异性敲除TKT的小鼠模型，深入探究非氧化PPP是否和如何调控Treg细胞代谢及功能。他们研究发现，Treg细胞特异性敲除TKT的小鼠出生3周后发生严重自身免疫性疾病，并且在断奶之后相继死亡，其表型与缺失Foxp3基因的小鼠相似。进一步研究发现，敲除TKT在不影响Treg数目和转录因子Foxp3 水平的情况下，阻断Treg细胞的免疫抑制功能。为了排除炎症反应的影响，研究者根据Foxp3基因位于X染色体和雌鼠X染色体选择性失活的特点，构建了在同一只鼠中既有TKT缺失又有TKT正常表达的Treg细胞嵌合小鼠模型。该小鼠Treg细胞的转录组和表观遗传组分析表明，TKT缺失导致Treg细胞中87.9%的差异表达基因被下调，染色质可及性降低。这些被下调的基因几乎全部为效应性Treg特征性基因，表明非氧化PPP对调控Treg细胞免疫抑制功能是必需的。研究者进一步发现，TKT缺失导致Treg 细胞NADPH 减少和氧化应激增加，葡萄糖进入线粒体氧化减少，脂肪酸氧化增加，氨基酸分解代谢显著增强，分解代谢重构使线粒体功能受损。同时，被氧化应激和线粒体损伤诱发的还原性TCA循环使α-酮戊二酸/琥珀酸及α-酮戊二酸/富马酸比率降低，DNA甲基化增加，抑制Treg细胞特征性功能基因表达，导致其免疫抑制性功能丧失。文章也发现非氧化PPP中的另外一个代谢酶——转醛醇酶（TAL），对维持效应性Treg特征性功能基因表达也不可或缺。此外，在自身免疫性病人外周血 Treg细胞中，TKT水平显著降低。综上所述，此研究首次揭示非氧化PPP对于调控Treg细胞中糖、脂和蛋白质分解代谢稳态、维持代谢物依赖的表观遗传修饰和功能基因表达有关键作用，即非氧化PPP可以通过整合三大营养物质代谢和表观遗传修饰控制Treg细胞功能。这项研究将为通过调控Treg功能防治自身免疫性疾病和其它免疫相关疾病提供新策略新手段。非氧化 PPP 通过整合代谢组和表观遗传组调控Treg细胞功能上海交通大学医学院博士生刘琪、阿拉巴马大学伯明翰分校博士生朱方明和上海市免疫学研究所博士生刘鑫男是该研究论文的共同第一作者。此项研究得到复旦大学生物医学研究院叶丹研究员、海军军医大学附属长征医院风湿免疫科徐沪济主任、上海交通大学附属仁济医院沈南主任、上海交通大学基础医学院徐天乐教授、清华大学药学院胡泽平研究员、阿拉巴马大学伯明翰分校胡晖教授等合作实验室的大力协助。通讯作者为童雪梅教授、李斌研究员和杨辉研究员。专家点评朱锦芳Jeff Zhu (Chief, Molecular and Cellular Immunoregulation Section, NIH)调节性T细胞（Tregs）在维持免疫耐受和免疫稳态中发挥关键作用，并且参与调节感染和癌症中的各种免疫反应。一方面，Treg功能的丧失通常与自身免疫和过度炎症有关；另一方面，肿瘤微环境中激活的Treg往往会抑制肿瘤免疫。因此，了解Treg的产生、激活及其获得抑制性功能的机制不仅将拓展基础免疫学认知，而且将为各种免疫相关疾病提供新颖有效的临床疗法。不同的代谢途径在控制Treg和效应性辅助型CD4+ T（Th）细胞的发育和分化中作用不同。经典观点认为，Tregs更倾向于脂肪酸氧化，而效应Th细胞主要利用葡萄糖作为能量来源。在本项工作中，童雪梅团队及其合作实验室共同发现，非氧化磷酸戊糖途径（非氧化PPP）在控制Treg细胞激活和抑制功能中起着关键作用。非氧化PPP是葡萄糖分解代谢的一个分支，它在Treg和效应性Th细胞中的功能尚不清楚。令人惊奇的是，在Treg中敲除非氧化性PPP中的重要酶—转酮醇酶（TKT），小鼠会产生致死性自身免疫病。Treg细胞特异性 TKT 缺失导致其失去免疫抑制功能，却不影响其发育和Foxp3蛋白表达。机制上，童雪梅及其合作团队发现TKT缺失诱导线粒体氧化应激和还原性TCA循环，导致α-酮戊二酸（α-KG）水平降低。α-KG作为重要的表观遗传辅助因子，能调控组蛋白和DNA去甲基化酶的功能。TKT缺失时，Treg中众多基因的DNA甲基化增加，染色质可及性下降。并且，α-KG补充能够改善由Treg特异性TKT 缺失引起的自身免疫反应。此外，在临床自身免疫性疾病患者外周血Treg中，TKT水平被下调。Treg获得抑制功能需要被激活，TKT缺失诱发的自身免疫反应是由活化Treg特征性基因表达减少所导致的。由于Treg细胞群体的异质性，单细胞分析可以为TKT如何调节Treg激活和表观修饰提供一个更清晰的解释。然而，该研究发现在大约1000个激活态Treg特征基因中，只有124个受到TKT缺失的影响，却诱发了显著的小鼠自身免疫病表型，表明这个小的基因群体包含对Treg功能至关重要的效应分子，例如IL-10和TIGIT等。因此，本项研究发现令人印象非常深刻。本项工作不仅促进我们全面认识Treg细胞激活和功能的机理，而且在未来治疗人类疾病方面具有潜在重要转化价值。原文和特评链接：https://www.nature.com/articles/s42255-022-00575-z，https://www.nature.com/articles/s42255-022-00574-0

根据《中国药典》2015年版编制工作进度安排，第一批拟增修订通则草案已于2014年3月在国家药典委员会网站面向社会各界公开征求意见。2014年6~7月国家药典委员会陆续组织召开各相关专业委员会对《中国药典》2015年版通则内容进行了全面审定，并对第一批公示内容的反馈意见和建议进行了研讨，根据会议讨论审核意见，经整理形成了第二次总则(草案)征求意见稿(详见附件)。 　　现将有关事项通知并说明如下： 　　一、为进一步完善2015年版药典总则内容，现将药典总则(草案)整体框架和药典通则第二次征求意见稿内容在我委网站公开征求意见，即日起公示期一个月。 　　二、独立一卷的名称为&ldquo 《中国药典》2015年版总则&rdquo ，包括现有药典一部、二部、三部的附录(现改为&ldquo 通则&rdquo )内容和药用辅料品种正文(详见附件1)。 　　三、通则编码按照&ldquo XXYY&rdquo 四位罗马数字表示，其中XX代表现有附录编码的大罗马字母(Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ&hellip &hellip )，YY代表现有附录编码的英文字母(A、B、C&hellip &hellip )。新旧附录/通则编码对照表详见附件2。 　　四、拟增修订的通则草案详见附件3。请相关单位认真研核，若有异议，请附相关说明及/或实验数据，及时来文来函(见附件4)。 　　五、联系人及联系方式： 　　许华玉(电话：010&ndash 67079521) 　　尚 悦(电话：010&ndash 67079578) 　　靳桂民(电话：010&ndash 67079527) 　　传 真：010&ndash 67152769 　　E-mail: ywzhc@chp.org.cn 　　附件： 1. 《中国药典》2015年版总则（草案） 2. 新旧附录/通则编码对照表 3. 药典通则目录及增修订内容 《中国药典》2015年版通则目录 编号 通则名称 0100 制剂通则 0101 片剂 0102 注射剂 0103 胶囊剂 0104 颗粒剂 0105 眼用制剂 0106 鼻用制剂 0107 栓剂 0108 丸剂 0109 软膏剂、乳膏剂 0110 糊剂 0111 吸入制剂(第一次公示) 0112 喷雾剂 0113 气雾剂(第一次公示) 0114 凝胶剂 0115 散剂 0116 糖浆剂 0117 搽剂 0118 涂剂 0119 涂膜剂 0120 酊剂 0121 贴剂 0122 贴膏剂 0123 口服溶液剂 口服混悬剂 口服乳剂 0124 植入剂 0125 膜剂 0126 耳用制剂 0127 洗剂 0128 冲洗剂 0129 灌肠剂 0181 合剂 0182 锭剂 0183 煎膏剂(膏滋) 0184 胶剂 0185 酒剂 0186 膏药 0187 露剂 0188 茶剂 0189 流浸膏剂与浸膏剂 0200 其他通则 0211 药材和饮片取样法（未修订） 0212 药材和饮片检定通则（第二增补本） 0213 炮制通则（未修订） 0251 药用辅料 0261 制药用水 0291 国家药品标准物质通则（第二增补本） 0300 0301 一般鉴别试验（第二增补本） 0400 光谱法 0401 紫外-可见分光光度法 0402 红外分光光度法 0405 荧光分光光度法 0406 原子吸收分光光度法 0407 火焰光度法 0411 电感耦合等离子体原子发射光谱法 0412 电感耦合等离子体质谱法 0421 拉曼光谱法 0431 质谱法 0441 核磁共振波谱法 0451 X射线衍射法 0500 色谱法（未修订） 0501 纸色谱法0502 薄层色谱法 0511 柱色谱法（未修订） 0512 高效液相色谱法 0513 离子色谱法 0514 分子排阻色谱法 0521 气相色谱法（未修订） 0531 超临界流体色谱法 0532 临界点色谱法 0541 电泳法 0542 毛细管电泳法 0600 物理常数测定法 0601 相对密度测定法（未修订） 0611 馏程测定法 0612 熔点测定法 0613 凝点测定法 0621 旋光度测定法 0622 折光率测定法（未修订） 0631 pH值测定法 0632 渗透压摩尔浓度测定法 0633 黏度测定法 0661 热分析法（第二增补本） 0681 制药用水电导率测定法（未修订） 0682 制药用水中总有机碳测定法（未修订） 0700 其他测定法 0701 电位滴定法与永停滴定法（未修订） 0702 非水溶液滴定法 0703 氧瓶燃烧法（未修订） 0704 氮测定法 0711 乙醇量测定法 0712 甲氧基、乙氧基与羟丙氧基测定法（未修订） 0713 脂肪与脂肪油测定法（未修订） 0721 维生素A测定法（未修订） 0722 维生素D测定法（未修订） 0731 蛋白质含量测定法 0800 限量检查法 0801 氯化物检查法（未修订） 0802 硫酸盐检查法（未修订） 0803 硫化物检查法（未修订） 0804 硒检查法（未修订） 0805 氟检查法（未修订） 0806 氰化物检查法 0807 铁盐检查法（未修订） 0808 铵盐检查法（第二增补本） 0821 重金属检查法（第一增补本） 0822 砷盐检查法（未修订） 0831 干燥失重测定法 0832 水分测定法 0841 炽灼残渣检查法（第二增补本） 0842 易炭化物检查法（未修订） 0861 残留溶剂测定法（未修订） 0871 甲醇量检查法 0872 合成多肽中的醋酸测定法（未修订） 0873 2-乙基己酸测定法（未修订） 0900 物理特性检查法 0901 溶液颜色检查法 0902 澄清度检查法 0903 不溶性微粒检查法 0904 可见异物检查法 0921 崩解时限检查法 0922 融变时限检查法（未修订） 0923 片剂脆碎度检查法（未修订） 0931 溶出度测定法（合并释放度测定法） 0941 含量均匀度检查法 0942 最低装量检查法 0951 吸入制剂微细粒子空气动力学特性测定法 0952 粘附力测定法 0981 结晶性检查法（未修订） 0982 粒度和粒度分布测定法（第一增补本） 0983 锥入度测定法 1000 分子生物学技术 1100 生物检查法 1101 无菌检查法 1105 非无菌产品微生物限度检查：微生物计数法 1106 非无菌产品微生物限度检查：控制菌检查法 1107 非无菌药品微生物限度标准 1121 抑菌效力检查法 1141 异常毒性检查法 1142 热原检查法 1143 细菌内毒素检查法 1144 升压物质检查法 1145 降压物质检查法（未修订） 1146 组胺类物质检查法 1147 过敏反应检查法（未修订） 1148 溶血与凝聚检查法 1200 生物活性测定法 1201 抗生素微生物检定法（未修订） 1202 青霉素酶及其活力测定法（未修订） 1205 升压素生物测定法 1206 细胞色素Ｃ活力测定法（未修订） 1207 玻璃酸酶测定法（未修订） 1208 肝素生物测定法（第三增补本） 1209 绒促性素生物测定法 1210 缩宫素生物测定法 1211 胰岛素生物测定法（未修订） 1212 精蛋白锌胰岛素注射液延缓作用检查法（未修订） 1213 硫酸鱼精蛋白生物测定法（未修订） 1214 洋地黄生物测定法（未修订） 1215 葡萄糖酸锑钠毒力检查法（未修订） 1216 卵泡刺激素生物测定法 1217 黄体生成素生物测定法 1218 降钙素生物测定法 1219 生长激素生物测定法（未修订） 1401 放射性药品检定法（详见药典委网站：关于&ldquo 附录ⅩⅢ放射性药品检定法&rdquo 修订草案的公示） 1421 灭菌法（未修订） 1431 生物检定统计法（未修订） 2000 中药相关检查方法 2001 显微鉴别法（第二增补本） 2101 膨胀度测定法（第二增补本） 2102 膏药软化点测定法（未修订） 2201 浸出物测定法（未修订） 2202 鞣质含量测定法（第二增补本） 2203 桉油精含量测定法（未修订） 2204 挥发油测定法（未修订） 2301 药材和饮片杂质检查法 2302 灰分测定法（未修订） 2303 酸败度测定法（未修订） 2321 铅、镉、砷、汞、铜测定法（未修订） 2322 汞和砷元素形态及其价态测定法 2331 二氧化硫残留量测定法 2341 农药残留量测定法 2351 黄曲霉毒素测定法 2400 中药注射剂有关物质检查法（未修订） 3000 生物制品相关检查方法 3100 含量测定法 3101 固体总量测定法 3102 唾液酸测定法 3103 磷测定法 3104 硫酸铵测定法 3105 亚硫酸氢钠测定法 3106 氢氧化铝（或磷酸铝）测定法 3107 氯化钠测定法 3108 枸橼酸离子测定法 3109 辛酸钠测定法 3110 乙酰色氨酸测定法 3111 苯酚测定法 3112 间甲酚测定法 3113 硫柳汞测定法 3114 对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯含量测定法 3115 O-乙酰基测定法 3116 己二酰肼含量测定法 3117 高分子结合物含量测定法 3118 人血液制品中糖及糖醇测定法 3119 人血白蛋白多聚体测定法 3120 人免疫球蛋白类制品IgG单体加二聚体测定法 3121 人免疫球蛋白类中甘氨酸含量测定法 3122 重组人粒细胞刺激因子蛋白质含量测定法 3123 组胺人免疫球蛋白中游离磷酸组胺测定法 3124 IgG含量测定法 3200 化学残留物测定法 3201 乙醇残留量测定法 3202 聚乙二醇残留量测定法 3203 聚山梨酯80残留量测定法 3204 戊二醛残留量测定法 3205 磷酸三丁酯残留量测定法 3206 碳二亚胺（EDAC）残留量测定法 3207 游离甲醛测定法 3208 人血白蛋白铝残留量测定法 3209 羟胺残留量测定法 3300 微生物检查法 3301 支原体检查法 3302 病毒外源因子检查法 3303 鼠源性病毒检查法 3400 生物测定法 3401 免疫印迹法 3402 免疫斑点法 3403 免疫双扩散法 3404 免疫电泳法 3405 肽图检查法 3406 质粒丢失率检查法 3407 SV40核酸序列检查法 3408 外源性DNA残留量测定法 3409 抗生素残留量检查法 3410 激肽释放酶原激活剂测定法 3411 抗补体活性测定法 3412 牛血清白蛋白残留量测定法 3413 大肠杆菌菌体蛋白质残留量测定法 3414 假单胞菌菌体蛋白质残留量测定法 3415 酵母工程菌菌体蛋白质残留量测定法 3416 类A血型物质测定法 3417 鼠IgG残留量测定法 3418 无细胞百日咳疫苗鉴别试验 3419 抗毒素、抗血清制品鉴别试验 3420 A群脑膜炎球菌多糖分子大小测定法 3421 伤寒Vi多糖分子大小测定法 3422 b型流感嗜血杆菌结合疫苗多糖含量测定法 3423 人凝血酶活性检查法 3424 活化的凝血因子活性检查法 3425 肝素含量测定法 3426 抗A、抗B血凝素测定法 3427 人红细胞抗体测定法 3428 人血小板抗体测定法 3429 猴体神经毒力试验 3430 人血浆病毒核酸检测技术要求 3431 单抗纯度茨顶方法-CE-SDS毛细管电泳（还原和非还原） 3500 生物活性/效价测定法 3501 重组乙型肝炎疫苗（酵母）体外相对效力检查法 3502 甲型肝炎灭活疫苗体外相对效力检查法 3503 人用狂犬病疫苗效价测定法 3504 吸附破伤风疫苗效价测定法 3505 吸附白喉疫苗效价测定法 3506 类毒素絮状单位测定法 3507 白喉抗毒素效价测定法 3508 破伤风抗毒素效价测定法 3509 气性坏疽抗毒素效价测定法 3510 肉毒抗毒素效价测定法 3511 抗蛇毒血清效价测定法 3512 狂犬病免疫球蛋白效价测定法 3513 人免疫球蛋白中白喉抗体效价测定法 3514 人免疫球蛋白Fc段生物学活性测定法 3515 抗人T细胞免疫球蛋白效价测定法(E玫瑰花环形成抑制试验) 3516 抗人T细胞免疫球蛋白效价测定法(淋巴细胞毒试验) 3517 人凝血因子Ⅱ效价测定法 3518 人凝血因子Ⅶ效价测定法 3519 人凝血因子Ⅸ效价测定法 3520 人凝血因子Ⅹ效价测定法 3521 人凝血因子Ⅷ效价测定法 3522 重组人促红素体内生物学活性测定法 3523 干扰素生物学活性测定法 3524 重组人白介素-2生物学活性测定法 3525 重组人粒细胞刺激因子生物学活性测定法 3526 重组人粒细胞巨噬细胞刺激因子生物学活性测定法 3527 重组牛碱性成纤维细胞生长因子生物学活性测定法 3528 重组人表皮生长因子生物学活性测定法 3529 重组链激酶生物学活性测定法 3530 鼠神经生长因子生物学活性测定法 3531 尼妥珠单抗生物学活性测定法 3532 白介素-11-生物活性测定方法 3600 特定生物原材料/动物 3601 无特定病原体鸡胚质量检测要求 3602 实验动物微生物学检测要求 3603 实验动物寄生虫学检测要求 3604 新生牛血清检测要求 3611 细菌生化反应培养基 8000 试剂与标准物质（待定） 8001 试药 8002 试液 8003 试纸 8004 缓冲液 8005 指示剂与指示液 8006 滴定液 8061 标准物质 9000 指导原则 9001 原料药与药物制剂稳定性试验指导原则（未修订） 9011 药物制剂人体生物利用度和生物等效性试验指导原则（第一次公示） 9012 生物样品定量分析方法验证指导原则（第一次公示） 9013 缓释、控释和迟释制剂指导原则（未修订） 9014 微粒制剂指导原则（第一次公示） 9015 药品晶型研究及晶型质量控制指导原则 9101药品质量标准分析方法验证指导原则 9102 药品杂质分析指导原则 9103 药物引湿性试验指导原则（未修订） 9104 近红外分光光度法指导原则（未修订） 9105 中药生物活性测定指导原则 9106 基于基因芯片药物评价技术指导原则 9107 中药材DNA条形码分子鉴定法指导原则 9201 药品微生物检验替代方法验证指导原则（未修订） 9202 非无菌药品微生物限度检查指导原则 9203 药品微生物实验室质量管理指导原则 9204 微生物鉴定指导原则 9205 药品洁净实验室微生物监测和控制指导原则 9206 无菌检查用隔离系统验证指导原则 9301 注射剂安全性检查法应用指导原则 9302 中药有害残留物限量制定指导原则 9303 色素检测指导原则 9304 中药中铝、铬、铁、钡元素测定指导原则 9305 中药中真菌毒素测定指导原则 9401 生物制品定量分析方法指导原则 9501 正电子类放射性药品质量控制指导原则（未修订） 9502 锝［99mTc］放射性药品质量控制指导原则（未修订） 9601 药用辅料功能性指标研究指导原则（第三增补本） 9621 药包材通用要求指导原则（第一次公示） 9622 药用玻璃材料和容器指导原则（第一次公示） 9901 国家药品标准物质制备指导原则（第二增补本） 附表 原子量表 附表 国际单位转换表 一部正文品种后 成方制剂中本版药典未收载的药材和饮片 4. 反馈意见单 国家药典委员会 2014年7月30日