黄超兰

中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所研究员黄超兰受邀在蛋白质组学国际期刊Expert Review of Proteomics上发表综述文章。黄超兰与博士彭超(该文第一作者)撰述的The Story of Protein Arginine Methylation: Characterization, Regulation, and Function 于1月5日在线发表在此杂志上。该论文系统地介绍了鉴定不同类型的精氨酸甲基化的技术方法及其发展历程，并对精氨酸甲基化不同类型的writers和erasers的最新进展、生物学功能以及与疾病的紧密联系进行了系统性的总结和展望。　　精氨酸甲基化(Arginine methylation)是蛋白质后修饰中重要的一种，它参与了基因表达的调节、DNA的修复等重要的生命过程，与肿瘤、心血管疾病、病毒感染和自身免疫性疾病等多种疾病密切相关 甲基化水平异常的蛋白质可以作为潜在的生物标志物或药物研究靶点。该综述能使读者加深对精氨酸甲基化蛋白质、后修饰位点、表达水平以及其调控机制的了解，有利于人们进一步探索其在生命过程中的作用，特别是与疾病发生的关系，加快相关药物靶点的研究进程。　　黄超兰研究组一直致力于质谱和基于质谱的蛋白质组学应用于蛋白质研究的难题技术研发，相关技术已经帮助广大科学家解决了众多的科学难题，大力促进了科学研究的发展。该项工作得到了中科院引进杰出技术人才、关键技术人才和国家基金委自然科学基金青年项目等的资助。

图源：中国企业家杂志非典型的创业路径，或许是国内生物创新药的一个新解法因为将一款还未进临床的原创新药，卖了70亿元，甚至许多行业内人士都是第一次知道了黄超兰和她所创立的昱言科技。7月11日，法国药企益普生宣布就药物分子FS001与昱言科技达成合作：昱言科技将这款ADC（抗体-药物偶联物）药物在全球范围内的开发、制造和商业化的独家权利许可给益普生，潜在总交易额为10.3亿美元。交易很快引发关注。益普生是一家拥有近百年历史的大型跨国药企，今年在ADC领域的出手仅两笔，而昱言科技只是一家成立仅3年、目前维持在20人左右的初创团队，有些“横空出世”的意味。在近两年整个ADC对外授权的热潮下，这却是一个非典型的创业故事。相较与国内生物医药行业的创始人多数都出自国外知名药企，之后归国创业。黄超兰长期从事基础研究，在这笔交易披露之前，她更为行业所熟知的是临床和学术身份——北京协和医院疑难重症及罕见病全国重点实验室执行副主任、北京协和医学院终身教授、清华—北大生命科学联合中心研究员等。结果，她第一款药就做成了。图源：黄超兰她身上有着浓浓的“科学狂人”的味道，有一套可以上升到“平台”“系统”级别的创新方法论，从靶点设计，就有别于现有国内的药物研发流程。“就像到了一个凶案现场，科学家是那个侦探。水平低的侦探看到一把刀，就认定这是凶器，然后就围绕这个去证明那个人是凶手，整个过程就是去验证他的‘假设’，很容易走错路。而我是要搜集所有的证据，整个房间的人证、物证等等，都要有。”黄超兰觉得现在做药直接从小白鼠开始，就像是在一个完全虚拟的环境里探索事物。她认为，一定要从病人身上搜集“证据”，这才是第一步。FS001就展示了令人惊讶的药效和研发速度。从2021年开始立项，到做成一个药物分子，只用了两年时间。相较之下，传统的药物研发流程到这个节点，一般需要5~7年。整个海外交易也很高效，“只用了大半年时间”。前期的一段时间，黄超兰让公司技术出身的高管去谈判，团队没有商务经验，走了一些弯路。“后来我们在国外找到一个很专业的BD（商务拓展），再加上我、COO以及业务高管临时组成了谈判团队，我5月加入，7月中旬就完成了交易。”行业常规的海外授权交易，周期一般以年来计算。她也并没有因此趁热打铁去融资。在2021年拿到一笔超亿元的首轮融资之后，黄超兰对资本的态度就是“合则来”。她十分在意投资机构对公司的认知和定义，就算在生物制药领域资本遇冷，整个行业都在找现金流的情况下，她也会因为“估值低”而拒绝投资。在她的理解中，首款产品在短时间内就授权成功，就是对公司体系的认可。目前，昱言科技在研的有十几条管线，靶点涵盖肿瘤、自身免疫领域的多个适应症，“并且都瞄准了First-in-Class（原始创新），这是我们跟别人最不一样的地方。”交易环节的打通，对于她最大的意义就是可以更自主地调控节奏，而不是依赖于融资这唯一的一条路。“做公司都有风险，但是对比其他所谓的蛋白质组公司，我们第一，资金流很健康；第二没有拼命招人，都是控制在二十几个人，其他的同类型公司上来就一百多人了。”黄超兰认为对于一家初创公司来说，这样风险最小。2022年，她本来计划是想靠着已初有成果的FS001融一大笔钱，把管线往临床阶段推。现在，她也不想去跟行业“较劲”了，不过最终还是想完整地做出一款药的，只是节奏变了。“我可以卖一个管线，手上就有足够的钱去把我喜欢的一些管线推到临床，现在这个可能性已经存在了。”黄超兰说。她正在把昱言科技变成一个“欧美范儿”十足的创业公司。在生态系统相对发达的欧美制药行业，有一大批科学家一开始创业就是小团队作战，以卖管线来维持生存和积攒能力。这些公司都带有创始人极其个人化的印记，也往往代表着整个行业最前沿的创新趋势。图源：黄超兰于黄超兰而言，创业并不是她意料之中的事，但在当下的环境里，这类摆脱了“大军团作战”固有思维模式的创业路径，或许是这个时代下的新解法。非典型科学家创业者黄超兰算是“半路出家”。在本科毕业后，她先是去中学当了几年教师，发现并不适合这条路，于是重回校园攻读物理化学专业。受博士导师启发，她进入了质谱技术研究领域，这为接下来的创业之路打下重要基础。发明于物理学家的质谱技术，原本是化学领域中非常重要的分析方法，最初科学家只是将它用于分析元素，小分子和中型分子，而由于生物中的大分子比小分子大成千上万倍，且结构非常复杂，因而质谱技术和生物学相隔很远。直到2002年，诺贝尔化学奖颁给了“发明了电喷雾和MALDI两个离子化方法”的两位科学家，质谱技术才走进生命科学领域。随着2003年人类基因组测序的完成，“后基因组时代”到来，人们发现基因组学信息不能完整阐释复杂疾病的发生与发展，人类由此对基因组下面的转录、蛋白和代谢的解读需求变得更高。这其中，蛋白质是生命活动的功能执行者，蛋白质组学也成为其中最重要的研究领域。于是，“看清楚”蛋白质的组成、结构，判断生物大分子的身份功能就格外重要，质谱逐渐成为其中最强劲的工具之一。黄超兰后来前往美国，进入的就是蛋白质组学之父John Yates的实验室。这一待就是8年，在此期间，黄超兰补充了基础生物学和生物信息学的知识，加上之前的学术履历，她有了深度的交叉科学研究背景。2013年，国家蛋白质科学中心筹建，受到邀约的黄超兰带着前沿技术回国。在此工作期间，正是在接触了诸多科学家和临床医生之后，她发现了制药的困境：许多基础生物学的研究人员以发论文为主，但真正解决临床问题是要以转化为主，而科研文章上的研究成果往往很难直接转为真正解决人体问题的结果。难点就在于基础生物学体系中的研究，主要是研究假设为主，从动物模型开始实验。“但动物和人体机制还是相差太大了，由此导致许多药物在后续的临床阶段存在非常高的失败率。”医疗行业常用一句著名的“谚语”——十年十亿美金，来描述这个过程的复杂度。从动物开始，再到人体，靶点如何能精准？“为什么ADC赛道这么卷？因为只有少数药物靶点被验证有效，大多还是从文献上看过来。大家都没有技术实力去开发靶点，于是造成靶点集中。”黄超兰一开始就决定不跟随，这是国内初创药企的典型策略，她要用自己的专长蛋白质组学去找创新靶点。与此同时，2015年，她观察到精准医疗成了风口，但当时的精准医疗主要被基因测序工具所垄断。她有些“不服气”，蛋白质与蛋白质、蛋白质与基因之间的相互作用状态应该更能直接反映疾病的发生、发展状况，这也是精准诊断疾病的核心方法。但还是技术门槛高，数据的可及性低，不是行业首选。她开始利用基于质谱的蛋白质组学及其他多组学技术的整合，辅以生物、化学生物学等其他跨学科领域的技术和手段，大规模地发掘基于疾病问题和临床队列的生物标志物，最终完成了自身技术方法论的开发。这个技术的突破花了6年时间。她还是一贯的思维，并不像一个纯粹的研究者，“发论文随时都可以，但要做出可转化的、可被验证的成果，就要花很长时间。”她那时候还没有强烈的创业想法，但似乎都在为后来的创业做铺垫。2021年，TMT、消费互联网的投资风口势弱，国内外投资机构遍地寻找标的。巢生资本找到了黄超兰，双方决定利用整合多组学推动靶点临床转化，昱言科技由此诞生。获得红杉中国、源码资本、招银国际等机构共计超亿元的首轮投资。此前曾有媒体统计过近70位生物医药上市企业创始人的职业路径，最常见的就是先在国外积累研发经验，然后归国担任跨国药企的国内高管或国内药企高管，把药物研发能力应用在国内市场，加深对此的理解。药物研发能力是这群人创业的根本，而对国内市场的理解，则是最重要的创业动机。从这个层面来看，黄超兰的创业路径并不常规。还是要做出一款药在成立昱言科技之后，黄超兰将此前研究中的一个靶点拿来验证这套技术是否能成药，也就有了FS001。过程很顺利。2022年时，FS001就有机会让黄超兰再融一笔钱。但创新药融资大环境不好，许多投资者对新技术的信心和耐心有限，“很多人不懂昱言的价值，甚至不看昱言是做什么的，只想压低价格‘捡便宜’”。她原本想融足够多的钱，直到把FS001推上市。因为价值一直被低估，她还是果断放弃了融资，选择“曲线”出海交易，先完成整个技术平台的商业闭环。运气不错，昱言科技恰好站上了ADC出海的风口上。图源：视觉中国根据行业咨询机构数据统计，2021年~2024年4月，国产ADC出海的交易金额接近400亿美元。2023年12月，百利天恒更是将一款ADC药物以84亿美元价格授权给百时美施贵宝，创下国内创新药的出海纪录，以及全球ADC领域单个资产总交易额最大的纪录。昱言科技的主攻战场为癌症，大方向是寻找蛋白的表达差异，再转化为抗癌靶点，以及开发相应的药物。“ADC是最吻合的领域，因为它不那么关心功能的因果关系，只关心蛋白在癌症和正常组织的表达差异”，昱言生物首席科学官黎玮曾介绍。FS001很快吸引了多家跨国药企的关注。据黄超兰介绍，最初有五六家企业接触，同时跑到最后的有两家，直到最终选择了益普生。FS001正处于临床前开发的最后阶段，益普生方面表示，“我们准备启动Ⅰ期临床试验，将在选定的实体肿瘤类型中评估FS001。”基于此前在精准医疗上的研究，她还设置了IVD（体外诊断）部门。即便在生物药上走通了流程，她也没打算“放弃”这个第二大业务部门。在此前融资时，关注生物药和IVD的投资机构，黄超兰都有接触，有的直接说，选其一就投，被她拒绝了。直到现在，还是很多人不理解，毕竟整个生物医药圈，这种业务架构的公司几乎没有。黄超兰则认为她实际上是做“发动机”，至于这个技术到底是用在飞机上，还是高铁上，都要基于未来的资金量。“资金够的话，两个赛道都做，不够的话在考虑。”因为从蛋白组学的角度去看，这两个完全不同的赛道，底层逻辑是相通的。昱言科技选的IVD诊断产品聚焦于精神类疾病，如抑郁症、双向情感障碍等。这也是不常见的选择，据黎玮介绍，过去这类疾病主要依靠问卷的方式来诊断，主观性和误诊率很高，“我们认为可以用血液中蛋白表达水平来做辅助诊断，这更客观。”目前，团队发现了一个新的抑郁症相关生物标志物，并开发了针对这个标志物蛋白质表达水平的诊断产品，这同样是全球首创的产品。有投资人建议黄超兰干脆专注于IVD市场，毕竟相较于研发周期长且风险较高的新药研发，面向C端的IVD市场更大，黄超兰的技术优势可能会更明显。但这意味着要去自建一个大的商业化团队，这并不是她当下最理想的选择，她还是会选择合作伙伴来代理。“马斯克也是既做特斯拉，又做火箭。”黄超兰对马斯克推崇备至。她也有“世俗”的一面，有一段时间，团队在“做服务挣钱”，这块业务占比并不多，但能为企业创造现金流，这是她规划的安全垫。她的行为“特立独行”，但在她的理解中，昱言科技就是要做一家“百年老店”，而不是“炒概念”。她没有大公司的运营经验，但警惕于扩张。她强制性地将公司控制在20人的规模，分布于三个地点：北京蛋白质组研发中心，上海转化医学研发中心，以及无锡的IVD部门。“钱都要用在刀刃上”，黄超兰对员工的选择有些“苛刻”，“我会直接跟面试者说，你也许要干十个人的活，如果抱着‘来打工’的心态，那昱言科技不适合你。”她所说的并非是从工作量的角度，她在意“全能性”，否则很难落地她的想法。接下来，她还是想体验一次“全活”——完整地把一款药推到上市。过程中，她可能还需要继续卖管线，也可能会面临各类组织扩张所带来的管理问题，但在她看来，“没有目标才是最苦恼的，现在有了目标，需要做的事情就是寻找各种路径完成它。”

2021年度备受瞩目的拜耳讲席教授、拜耳学者奖、拜耳博士后奖评选结果于9月17日正式揭晓，北京大学医学部精准医疗多组学研究中心主任黄超兰教授荣获拜耳学者奖（Bayer Investigator Award）。该奖项的设立是基于北京大学与拜耳公司签署的全面战略合作协议，旨在鼓励和表彰那些在生命科学和药物研发方面做出突出贡献的北京大学优秀学者。 黄超兰教授长期致力于质谱和蛋白质组学前沿新技术和方法的研究开发，应用范围包括生物学基础、医学和临床研究，是高度跨界，善于交叉学科整合，战略规划制定和人员管理的全方位技能科学家。黄教授曾首次鉴定体内一种新翻译后修饰精氨酸化及其底物Beta-actin，填补了这一领域的空白（Science,2006；Nature Protocol, 2009）；目前开发的单细胞蛋白质组技术 (CuteChip) 被国际同行认可为在单颗体细胞中鉴定的蛋白数量最高的方法，原创研究被Analytical Chemistry (2018)亮点报道；2020年在Cell上发表了基于质谱的绝对定量蛋白质组新方法，揭示了CD3ε多重全新的信号转导功能，开发出更加有效和减少细胞因子副作用的新型CAR-T，此研究成功获评为2020年度“中国生命科学十大进展”项目和中国医学科学院“重要医学进展”。2020年在Nature Communications上发表深度尿液蛋白组揭示早期新冠病毒感染主要为免疫抑制并或存在“两阶段”机制的重要成果，文章获评为期刊年度“Top50 SARS-CoV-2 article”。近日在Cell Research上发表的最新研究成果首次描绘了新冠病毒刺突蛋白的O-糖基化修饰图谱，并揭示了“O-Follow-N”的糖基化新规律。在医学临床领域的研究方向包括基于利用整合多组学技术辅以生物，化学生物学，神经网络等其他跨学科领域的技术和手段，大规模地发掘基于疾病问题和临床队列的生物标志物，同时完成功能验证和机制解析以及IVD的临床应用转化。已有包括肿瘤，精神性疾病在内的多个管线在研发和转化中。目前已在Cell、Science、Cell Research、Nature Cell Biology、Nature Methods、Nature Communications、Nature Protocols、PNAS等高水平SCI期刊发表论文90余篇。2014年获选为中科院“引进杰出技术人才”（技术百人），2021年获得北京大学“第十一届实验技术成果奖”。

2021年6月10日，北京大学医学部精准医疗多组学研究中心黄超兰团队，与中国科学院生物物理研究所薛愿超团队、广东省第二人民医院孙青原团队，合作在Nature Cell Biology上发表了题为“Global profiling of RNA-binding protein targetsites by LACE-seq”的论文，该研究开发了可在微量细胞中鉴定RNA结合蛋白(RNA-binding protein, RBP)作用靶点的新技术LACE-seq(Linear amplificationof cDNA ends and sequencing)。通过线性扩增逆转录酶在RBP结合位点处的终止信号，首次实现了在单碱基分辨率和单细胞层面精准鉴定RBP的结合位点，为研究 RBP在胚胎发育和生殖疾病中的功能机制打开了大门。　　在本研究中，黄超兰团队使用原创新颖的微量样品蛋白质组学技术对Ago2-/-卵母细胞和空白对照细胞进行蛋白质组学分析，共鉴定到2715个蛋白，其中与Ago2结合的蛋白数量为1155个。与对照组相比，在Ago2-/-卵母细胞中出现特异性上调和下调的蛋白数量分别为170和80个。根据endo-siRNA密度将蛋白分为两组后的分析结果显示，Ago2-/-卵母细胞中endo-siRNA密度与蛋白质水平变化呈正相关趋势。此外，黄超兰团队还根据LTR序列逆转录建立了新的数据库进行de novo分析，结果表明在Ago2-/-卵母细胞中可检测到的LTR衍生且上调的嵌合蛋白比例为17.6%。蛋白组学分析结果证实了嵌合蛋白的存在，并进一步说明Ago2-endo-siRNA介导的翻译调控广泛存在于小鼠卵母细胞中。　　此前，黄超兰团队与浙江大学方群团队合作在单细胞蛋白组学分析研究领域取得突破性进展，成果于2018年发表在AnalyticalChemistry上[1]。目前基于质谱的“单细胞”和“极微量样品”蛋白质组学技术已上升到皮升级gOAD chip (3.0), 连续在2019和2020年的国际权威会议上被认可为单一体细胞中鉴定最高蛋白量的最灵敏方法。多组学中心在黄超兰教授的带领下，将继续深耕前沿技术方法开发，为推动基础生物学和临床领域的创新研究提供最有质量保证的蛋白质组和质谱技术手段。　　北京大学医学部精准医疗多组学研究中心主任黄超兰教授，中国科学院生物物理研究所薛愿超研究员，广东省第二人民医院孙青原教授为本文的共同通讯作者 中科院生物物理所博士研究生苏瑞宝、生物物理所副研究员曹唱唱、动物所博士研究生樊立华为本文的共同一作。

图. 免疫功能紊乱、胆固醇代谢障碍和心肌功能受损贯穿于新冠肺炎的不同阶段（BBA-Proteins and Proteomics期刊2022年度封面）研究者对来自不同疾病进展阶段的新冠肺炎患者的血清和尿液样本开展了基于DIA-PASEF方法的定量蛋白质组学分析。结果显示，与健康对照组相比，免疫反应在无症状患者中被激活，但在轻中症和重症患者中则出现不同程度的紊乱，免疫反应发生变化的转折点在于中性粒细胞功能的改变。此外，康复患者体内呈现出显著的免疫抑制，这一现象会一直持续到患者康复后的12个月。本研究表明，免疫反应、胆固醇代谢和心血管功能的长期失调可能是潜在后遗症发生的关键诱因，相关研究结果全面揭示了新冠肺炎不同阶段的免疫分子图谱，有助于未来进一步探索有效改善复杂疾病后遗症的早期干预策略。本研究基于具有超高鉴定深度和准确度的血清和尿液蛋白质组学数据，为全面探索新冠肺炎患者的预后评估提供了可靠的重要分子基础和机制信息。多组学中心在黄超兰教授的带领下，基于临床，前沿技术和基础学科的深度交叉融合，已在新冠科研攻关研究中取得了多个重要成果。此前黄超兰主任领衔的多组学中心团队与高福院士领衔的多学科团队紧密合作，发现早期新型冠状病毒感染主要为免疫抑制并或存在“两阶段”机制1，并通过描绘新冠刺突蛋白糖基化图谱，首次揭示了“O-Follow-N”的糖基化新规律2。此外，与本研究结果一致，黄超兰团队还与浙江大学第一附属医院郑敏教授团队开展合作研究，首次关注新冠肺炎康复患者的血清蛋白表达变化，提出康复患者在1个月后仍会出现胆固醇代谢紊乱和心肌受损3。在黄超兰教授的带领下，多组学中心团队始终坚持以具有重要意义的科学和临床问题为起源，开发质谱和蛋白组学的创新方法，探究和揭示生命科学的未知领域，得到能贡献生命科学和人类健康的真正产出。中国科学院高福院士，中国疾控中心病毒病所刘军研究员和北京大学医学部精准医疗多组学研究中心主任黄超兰教授为论文共同通讯作者，北京大学医学部精准医疗多组学研究中心陈扬副研究员、张楠博士，中国疾控中心病毒病所张杰博士，北京大学医学部精准医疗多组学研究中心郭江涛，湖北省麻城市疾控中心董少波研究员为论文共同一作。原文链接:https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1570963921001424?via%3Dihub相关文章：1. Tian, W. M. et al. Immune suppression in the early stage of COVID-19 disease. Nat Commun 11, doi:10.1038/s41467-020-19706-9 (2020).2. Tian, W. M. et al. O-glycosylation pattern of the SARS-CoV-2 spike protein reveals an "O-Follow-N" rule. Cell Res 31, 1123-1125, doi:10.1038/s41422-021-00545-2 (2021).3. Chen, Y. et al. Proteomic Analysis Identifies Prolonged Disturbances in Pathways Related toCholesterol Metabolism and Myocardium Function in the COVID-19 Recovery Stage. J Proteome Res 20, 3463-3474, doi:10.1021/acs.jproteome.1c00054 (2021).

2021年10月14日，正在武汉东湖国际会议中心举办的第十一届中国蛋白质组学大会召开了中国生物化学与分子生物学会蛋白质组学专业委员会（CNHUPO）会议。本次会议中，北京大学医学部精准医疗多组学研究中心主任黄超兰教授当选为新一届的CNHUPO副主任委员，负责主持开展蛋白质组学研究向临床医学和诊断技术、精准医疗方向发展的相关工作。黄超兰教授现任北京大学医学部精准医疗多组学研究中心主任，北大-清华生命科学联合中心研究员，北京大学医学部基础医学院长聘副教授，曼彻斯特大学生物、医学与健康学院荣誉教授，《BBA- PROTEINS PROTEOM》期刊副主编。黄教授长期致力于质谱和蛋白质组学前沿新技术和方法的研究开发，目前专注的研究方向主要包括开发单细胞蛋白质组学、绝对定量蛋白质组学、蛋白质糖修饰组学技术在内的多项前沿技术，以及利用整合性多组学研究策略鉴定疾病标志物、解析疾病机制并广泛应用于临床医学研究等。迄今为止，已在Cell、Science、Cell Research、Nature Cell Biology、Nature Methods、Nature Communications、Nature Protocols、PNAS等期刊发表超过90篇文章。黄教授现已获得多个学术荣誉称号，2014年获选为中科院“引进杰出技术人才”（技术百人），2020年所负责的研究项目成功入选“中国生命科学十大进展”和中国医学科学院“重要医学进展”，2021年获得拜尔学者奖和北京大学“第十一届实验技术成果奖”。多组学中心在黄超兰教授的带领下，将始终坚持以一切具有重要意义的科学和临床问题为起源，开发质谱和蛋白组学的创新方法，探究和揭示生命科学领域的未知，有效建立临床生物标志物开发和验证的高质量标准化程序，得到能贡献生命科学和人类健康的真正产出。

近日，中国科协生命科学学会联合体正式公布2020年度“中国生命科学十大进展”的评选结果，评选延续了将项目成果进行知识创新类和技术创新类分类推荐和评选的方式，组织成员学会推荐，由生命科学、生物技术和临床医学等领域同行资深专家评选，并经中国科协生命科学学会联合体主席团审核，最终确定8个知识创新类和2个技术创新类项目成果为2020年度“中国生命科学十大进展”。　　本次评选重点强调项目的原创性和社会意义。其中，由北京大学医学部黄超兰研究组、中国科学院上海生物化学与细胞生物学研究所许琛琦研究组和美国加州大学圣地亚哥分校惠恩夫研究组合作开发的知识创新类项目“抗原受体信号转导机制及其在CAR-T治疗中的应用”成功入选。该研究通过定量质谱和生化方法发现TCR的CD3ζ链具有特殊的信号转导功能，可以同时招募抑制性分子Csk和活化性分子PI3K。将CD3ζ胞内区加入临床使用的CAR序列中，可使得CAR-T细胞持续性更好，抗肿瘤功能更强，并且细胞因子释放综合症的风险降低。相关成果发表于《细胞》杂志(Cell，2020，182：855-871)　　抗原受体信号转导机制及其在CAR-T治疗中的应用　　嵌合性抗原受体(CAR)的信号原件改造　　CAR-T细胞治疗已经成功地应用于肿瘤的临床治疗，但面临细胞因子释放综合症和细胞持续性低等挑战。CAR的信号元件来自抗原受体TCR的CD3z 链以及共刺激分子如CD28。目前对CAR的改造主要集中在共刺激信号元件，而忽视了抗原信号元件。　　中国科学院上海生物化学与细胞生物学研究所许琛琦研究组、北京大学医学部黄超兰研究组和美国加州大学圣地亚哥分校惠恩夫研究组合作，通过定量质谱和生化方法发现TCR的CD3z 链具有特殊的信号转导功能，可以同时招募抑制性分子Csk和活化性分子PI3K。将CD3z 胞内区加入临床使用的CAR序列中，可使得CAR-T细胞持续性更好，抗肿瘤功能更强，并且细胞因子释放综合症的风险降低。　　点击了解黄超兰团队的研究成果：https://www.instrument.com.cn/news/20200730/555291.shtml

2024人类蛋白质组组织（HUPO）大会即将于10月20日至24日在德国德累斯顿举行，作为全球蛋白质领域最顶尖的学术交流平台，HUPO大会将汇聚全球顶尖科学家，更以其权威奖项表彰在蛋白质组学研究中做出杰出贡献的学者。日前，HUPO官方揭晓了本届大会的五大奖项（Clinical and Translational Proteomics Sciences Award、Discovery in Proteomic Sciences Award、Distinguished Achievement in Proteomic Sciences Award、Rising Star AwardAward、Science and Technology Award）获奖者。其中最为瞩目的“临床转化蛋白质组学科学奖”授予了中国医学科学院北京协和医院黄超兰教授。这一荣誉不仅是对黄超兰教授在蛋白质组学及临床转化领域深耕多年、不懈探索的高度认可，更是对她所引领的科研创新与实践转化成果的国际赞誉。HUPO大会主席Jennifer Van Eyk特向黄超兰教授致以诚挚的祝贺，并强调“临床转化蛋白质组学科学奖”的授予是基于全球范围内27位杰出评委的一致认同与投票支持，这深刻体现了国际专家群体对黄超兰教授在蛋白质组学临床转化领域内所展现出的卓越贡献与非凡成就的高度肯定。黄超兰教授不仅是一位杰出的科学家，还身兼昱言科技董事长及CEO，以其卓越的领导力和深厚的科研功底，成功推动了蛋白质组学从实验室走向临床的重大跨越。在半个多月前，基于临床大队列研究筛选的特异性靶点Target-X，进一步自主研发的ADC药物FS001更是赢得了国际制药巨头益普生的青睐，双方达成高达10.3亿美金的全球独家授权协议。这一里程碑式的合作彰显了蛋白质组学临床转化的巨大潜力，为全球新药研发注入了新的活力与希望。（更多ADC药物FS001详情内容点击下方图片↓）奖项将在2024年HUPO大会上于德国德累斯顿当地时间10月23日 (星期三) 16:45的颁奖典礼和闭幕会议上颁发，在此，我们向黄超兰教授致以最热烈的祝贺，同时也向2024 HUPO大会其他奖项的获奖人表示衷心的祝贺。HUPO大会是一场学术的盛宴，也是全球蛋白质组学领域创新与合作的新起点。让我们共同期待在即将到来的HUPO大会上，来自世界各地的科学家们能够继续碰撞思想火花，携手推动蛋白质组学领域迈向更加辉煌的明天，共同开创人类健康的新篇章！编辑视角：黄超兰教授及其团队的成功并非偶然，而是源于他们对蛋白质组学领域的深刻理解和不懈探索。 她们利用先进的蛋白质组学技术，结合临床大数据和生物信息学分析，成功发现了多个具有临床应用价值的蛋白质标志物和药物靶点。所开发的ADC药物FS001，有望为癌症患者带来新的治疗选择。这项研究成果也为其他疾病的药物研发提供了新的思路和方法，推动着精准医疗的快速发展。

p style=" text-align: justify text-indent: 2em line-height: 1.75em " span style=" text-indent: 2em " 有这么一位有个性的科学家，本科毕业她在高中母校当教师，过着稳定又安逸的生活。4年之后的一天，她突然“开窍”，毅然放弃了高薪安稳的工作，重新投入科研的海洋。“港大化学初相见，一遇质谱误终身”，自此找到了一生的“情人”，专攻质谱技术，爱得难舍难分。她早早意识到质谱在生物大分子研究中的潜力，从香港到圣迭戈，从质谱机理到蛋白质组学，她师从蛋白质组学界的泰斗John Yates，从此便在由质谱技术搭建的世界里，游刃有余地进行着科研和方法开发。 /span /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em line-height: 1.75em " span style=" text-indent: 2em " /span /p p style=" text-align: center" img style=" max-width: 100% max-height: 100% width: 600px height: 400px " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/202008/uepic/53c0ed6d-b03f-4ae2-a402-353dc416522c.jpg" title=" IMG_7388.JPG" alt=" IMG_7388.JPG" width=" 600" height=" 400" border=" 0" vspace=" 0" / /p p style=" text-align: center text-indent: 2em line-height: 1.75em " span style=" text-align: center text-indent: 2em " 黄超兰在实验室 /span /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em line-height: 1.75em " 她就是黄超兰，生性具有强烈的好奇心和求知欲，她喜欢挑战、爱飙车、染艳紫和亮绿的头发、酷爱推理小说；也爱钻研科研，她沉迷质谱技术本身，也擅长利用质谱技术开发新方法解决生物医学研究的难题。 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em line-height: 1.75em " 2013年，放弃国外的优越条件，她以一颗热忱的赤子之心学成归来，投身于国家蛋白质科学中心的建设与发展。如今她更是担任北京大学医学部精准医疗多组学研究中心主任，希望将质谱技术真正应用到临床上，服务精准医疗。 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em line-height: 1.75em " 仪器信息网近日采访了黄超兰教授，与她进行了深入的交谈，探寻她开挂般人生与科研背后的故事。 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em line-height: 1.75em " span style=" color: rgb(0, 112, 192) " strong 因为热爱，可以不断从0到1 /strong /span /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em line-height: 1.75em " 2013年回国前，黄超兰在美国斯克利普斯研究所（Scripps Research Institute）任长聘资深科学家，在一次回国参加学术论坛的机会中，了解到国家将投资建设蛋白质科学中心。“会上有人咨询我建设中心需要采购的质谱仪器，希望我帮忙审核采购内容，当时我便按照中心想要做的事情，列了一个该买的仪器清单，也许因为我是客观的专家，局外人，我的建议被采纳了。”黄超兰说道，“回到美国后我收到邀请，科学院希望我能回国帮助建设蛋白质中心。我在美国时就从零开始建了Scripps的proteomics center (CPP)，也参与Yeast Resources Center（YRC）多年，非常有建设多学科交叉合作中心的经验，我不否认自己是最合适的人选。”经过一番思考黄超兰做出了选择，她决定带着自己刚出生的孩子一起投身到祖国的科学事业中。黄超兰回忆道：“当时从毛坯房开始，设计布局电路，气路，空调，装修等，由中心非常有经验的”老李老师“执行，我手把手地建立了国家蛋白质科学中心（上海）的质谱系统，就和养育我的孩子一样倾注了不少心血。”2014年入驻，2015年4月就完成了国家发改委的验收。在黄超兰的主持下，质谱系统是当时国内最好的，也是国际领先的技术平台，吸引了众多的国内外学者前来合作。在15-17两年间中心质谱系统发表了26篇高水平的文章，其中两篇是和施一公教授合作的影响重大的剪接体结构的Science文章，大大地提高了我国生命科学基础研究的水平。 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em line-height: 1.75em " 中心进入常规平稳的运行后，黄超兰便马不停蹄地朝着下一个“零关卡”进发。“一直以来我的合作者大都是基础科研的科学家，一次机缘巧合，我接触到一个乙肝疾病相关的课题，也使我坚定了质谱技术应该向临床靠近的想法。 strong 这两个不同领域之间存在很大的‘鸿沟’，需要有像我这样的‘交叉人’去搭建桥梁 /strong ，于是，2017年我来到北京，又一次从零开始，建设精准医疗多组学研究中心。”黄超兰笑说自己和Elon Musk的性格很像，都是不达目的不罢休。“即使中途有很多障碍和阻力，能解决的解决，不能解决的就想别的办法，这条路走不通了，我会选择另一条路，哪怕是从零开始自己修一条路，反正无论如何都要朝着最初的目标走。” /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em line-height: 1.75em " 说到精准医疗多组学研究中心的发展目标，黄超兰指着墙上的一张“Med Map”对笔者说到：“ 我在摸索一种结合临床和基础科研的新模式或者新路径，希望借助乙肝的研究进一步演示如何能有效地找到真正的生物标志物。” /p p style=" text-align: center" img style=" max-width: 100% max-height: 100% width: 600px height: 400px " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/202008/uepic/7dd053b8-fcfd-423b-aadf-3a10af1ef458.jpg" title=" medmap.jpg" alt=" medmap.jpg" width=" 600" height=" 400" border=" 0" vspace=" 0" / /p p style=" text-align: center " span style=" text-align: center text-indent: 2em " 北京大学医学部精准医疗多组学研究中心张贴的“Med Map” /span /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em line-height: 1.75em " 黄超兰进一步举例说到，传统的疾病研究，是科学家在实验室用细胞或动物做机制，探究生物学本身的奥秘，虽发表了无数成果，但这对于临床医生治疗病人，还有很远的路要走，所以bench to bed之间有很宽广的距离。 strong “因此，精准医学多组学研究中心的任务就是在实践另一套思路，即一开始就直接从研究对像，也就是人的样品入手。所以我们需要有最specific的临床问题，尽可能地构建相应准确纯粹的疾病队列等，我们从人体样品中找到标志物后，再回到动物、细胞上去验证，应该会更加有效和准确。” /strong 黄超兰补充到。 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em line-height: 1.75em " 精准医疗多组学研究中心正式成立于2018年， 这期间黄超兰也一直在为实现这一目标而努力，她带领团队与不同领域的学者开展交叉研究，探索着质谱技术的无限潜力。 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em line-height: 1.75em " span style=" color: rgb(0, 112, 192) " strong 10年磨一剑 探求科研真相 /strong /span /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em line-height: 1.75em " 近日，黄超兰团队与中国科学院上海生化与细胞所许琛琦、美国加州大学圣地亚哥分校惠恩夫三方联手在国际学术期刊《细胞》上发表了重磅研究成果。该研究通过黄超兰团队开发的基于质谱的绝对定量蛋白质组新方法，揭示了T细胞受体-共受体（TCR-CD3）复合物络氨酸在不同抗原刺激下的动态磷酸化修饰全貌，发现了一条亚基CD3ε的单磷酸化新功能，增加了人们对CD3亚基功能多样性的理解。该研究成果在血液瘤和实体瘤治疗中展现出良好应用前景，也为CAR-T细胞疗法的发展提供了新的思路和指导。 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em line-height: 1.75em " 说到此次合作的契机，黄超兰娓娓道来，“ T细胞是免疫系统里的‘猎人’，它依靠T细胞受体（TCR）识别肿瘤抗原，杀伤肿瘤细胞。而TCR下面有很多条亚基，不同的抗原进来，人体就会‘招募’不同的蛋白实现不同的抵抗功能，那么招募谁关键就在于这几条亚基的络氨酸的磷酸化状况。当时许老师用讲故事的方式吸引了我，希望知道不同的抗原刺激下的TCR究竟是如何被磷酸化，谁多谁少谁快谁慢，这需要进行绝对定量检测。当时我首先被这个有趣的科研问题吸引了，于是便有了这次合作。” /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em line-height: 1.75em " TCR中有20个磷酸化位点，分为12种不同类型，等于有2 sup 12 /sup 种可能，要实现对全部磷酸化位点的同时定量分析，绝非易事。因此，为了直观比较不同TCR刺激下的磷酸化模式，精确绘制出TCR所有酪氨酸磷酸化的动态过程，黄超兰团队开发了一种新颖的绝对定量方法（Targeted-IP-Multiplex-Light-Absolute-Quantitative Mass Spectrometry，TIMLAQ-MS）。“该方法区别于目前报道的蛋白组绝对定量手段，不需要加入同位素重标的合成肽段，而是巧妙地利用串联质量标签（TMT），设计将6个标准样品和4个分析样品混合起来作为内标。标准样品为不同浓度梯度的合成非重标磷酸化/非磷酸化CD3肽和从未经抗原刺激的T细胞中通过IgG抗体免疫沉淀下来的背景蛋白的混合物。用数据依赖采集结合平行反应监测的方式获得抗原刺激下，TCR-CD3免疫沉淀复合物中不同酪氨酸位点的磷酸化/非磷酸化在不同时间点的定量结果。” span style=" color: rgb(0, 0, 0) " TIMLAQ成功绕过了以前的定量方法中通常使用的同位素重标记肽，既节约了成本，又有效降低了方法的复杂性和数据采集误差，进一步提高了定量准确性，最终可完全实现在一次测量中对不同时间点全部ITAM磷酸化修饰的绝对定量，描绘TCR-CD3复合物的酪氨酸动态磷酸化修饰全貌。（点击了解发表成果的详细信息： /span a href=" https://www.instrument.com.cn/news/20200730/555291.shtml" target=" _blank" span style=" color: rgb(0, 112, 192) " 蛋白质组学Cell重磅新成果：黄超兰团队利用新型绝对定量质谱法揭示CD3ε的多重信号转导功能 /span /a span style=" text-indent: 2em " ） /span /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em line-height: 1.75em " 而这一重磅成果的研究过程也如“过山车”般经历了很多，“这个研究进行了近10年，当时我们开发的方法在经过验证后能够很细致地看到一个新颖的单磷酸化的结果，于是许老师便继续深挖它的生物学功能，一次机缘巧合他意识到该结果和其课题组一个CAR-T的研究似乎有关联性，于是便联合了加州大学圣地亚哥分校惠恩夫老师团队，开始进一步研究单磷酸化在CAR-T中的意义。课题一步步深入，从许老师的一个博士生到第二个直博7年的博士生，从上海到北京再到美国，虽然这个源于偶然的成果偏离了我们最初想了解的问题，但科研就是这样，你永远预测不到未来的成果，所以科学家需要耐得住寂寞，不能浮躁，当新的‘线索’出现时，就牢牢把握住，并想尽办法查出‘真相’。” /p p style=" text-align: center" img style=" max-width: 100% max-height: 100% width: 600px height: 400px " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/202008/uepic/f76d7af7-a877-4e7c-9187-4363261d2ee4.jpg" title=" IMG_7405.JPG" alt=" IMG_7405.JPG" width=" 600" height=" 400" border=" 0" vspace=" 0" / /p p style=" text-align: center " span style=" text-align: center text-indent: 2em " 合影（中为黄超兰教授） /span /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em line-height: 1.75em " span style=" font-family: 楷体, 楷体_GB2312, SimKai " 后记： /span /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em line-height: 1.75em " span style=" font-family: 楷体, 楷体_GB2312, SimKai " 谈到合作，黄超兰也表达了她的想法，成功的跨界合作需要志同道合的伙伴，更需要互相信任，大家都心无杂念地朝着一个目标使劲。这次的合作就是我们三方鼎力共同努力的结果，缺一不可。 /span /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em line-height: 1.75em " span style=" font-family: 楷体, 楷体_GB2312, SimKai " 采访的最后，笔者询问黄超兰针对质谱方法开发研究的体会，她说到，“我不是那种先弄个方法出来，然后找别人去用的人，而是‘以问题来驱动方法开发’。质谱领域还有很多方法需要被开发，我就像一个接诊‘疑难杂症’的医生，做自己的课题就当在自我诊断；而合作课题，就像是其他科学家来找我‘看病’，我也能依据他的‘病症’来转变自己的思维。 /span /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em line-height: 1.75em " span style=" font-family: 楷体, 楷体_GB2312, SimKai " 黄超兰再做了这样一个隐喻：“假如某天有人为了能被展示（等同于能被发表）来找我说要做一辆方形轮子的车，即使会得奖我也不会花时间去造一个新奇形状的轮子。因为我知道，最终大家也许都会意识到，车的基本功能是动，而不是‘被展示’。正如我的创意和方法开发，一定会和解决我认为有价值和意义的问题所挂钩。而这个‘问题’，可以是一个和实际应用相关的，也可以是生物学某个基础的科学问题。” /span /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em line-height: 1.75em " span style=" font-family: 楷体, 楷体_GB2312, SimKai " br/ /span /p p style=" text-align: right text-indent: 2em line-height: 1.75em " span style=" font-family: 楷体, 楷体_GB2312, SimKai " 采访撰稿编辑：万鑫 /span /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em line-height: 1.75em " span style=" font-family: 楷体, 楷体_GB2312, SimKai " br/ /span /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em line-height: 1.75em " span style=" font-family: 楷体, 楷体_GB2312, SimKai " 点击了解更多： /span a href=" https://www.instrument.com.cn/news/20161013/203518.shtml" target=" _blank" span style=" font-family: 楷体, 楷体_GB2312, SimKai color: rgb(0, 112, 192) " 爱飙车的美女科学家：像玩车一样玩质谱! /span /a /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em line-height: 1.75em " span style=" font-family: 楷体, 楷体_GB2312, SimKai " /span /p

新突破新guan肺炎自2019年暴发以来，给全社会带来了灾难性的影响，不仅对quan世界人民的健康造成了巨大威胁，还对全球经济产生了震荡性的影响。因此，对新guan肺炎的研究也显得愈发重要。近期，来自北京大学医学部jing准医疗多组学研究中心的黄超兰团队、中国科学院院士高福团队以及中国科学院天津工业生物技术研究所高峰团队，通过采用基于质谱的糖基化修饰鉴定技术，对新guan肺炎颗粒上S蛋白的O-糖基化修饰图谱进行了整体描绘，进而提出了“O-Follow-N”的O糖基化修饰规律，为新guan肺炎的致病机制探索提供了研究基础。而这项出色的研究，也于2021年8月2日以“O-glycosylation pattern of the SARS-CoV-2 spike protein reveals an“O-Follow-N” rule”为题发表在了Cell Research期刊上。糖基化修饰（Glycosylation）是蛋白质主要的翻译后修饰类型，其广泛参与细胞黏附、识别、信号转导等重要过程，影响蛋白质的分泌、运输和稳态调控，可发生在细胞50-70%的蛋白质上，2021年糖基化修饰鉴定被Nature Methods评为zui值得关注的技术之一。根据糖苷链类型，蛋白质糖基化修饰可以分为四类：（1）N-连接糖基化；（2）O-连接糖基化；（3）C-连接糖基化；（4）糖基磷脂酰肌醇锚定。其中O-糖基化修饰，是在高尔基体中产生。它在人体中有70余种常见糖型，无特定氨基酸结构域。目前，对O-糖基化修饰研究存在许多困难，比如：1糖基化修饰的糖链形成无固定模版；2受200多种糖基转移酶的复杂调控；3糖基化肽段剂量水平低；4规模化糖链结构解析通量低；5糖链构成微不均一性，定性与定量困难；6功能性糖基化位点及关键糖结构指认困难。受这些因素影响，对O-糖基化修饰的研究也是少之又少。现阶段，对于大规模、高通量的蛋白质翻译后修饰的研究，zuihao的途径就是利用基于高分辨质谱的蛋白质组学技术。在这篇报道中，黄教授等团队，就是通过基于质谱的蛋白质组学技术，克服一系列困难，shou次对新guan病毒上S蛋白的O-糖基化进行了综合性描绘。实验中，研究者为获得天然状态下S蛋白的N-和O-糖基化修饰完整图谱，首先从SARS-CoV-2病毒颗粒上获得S蛋白，并使用了LysC+Trypsin, Chymotrypsin, GluC, Elastase 以及 alpha-Lytic等多种蛋白酶将S蛋白酶解成肽段。而对于这种复杂糖蛋白酶解后产生的肽段，普通质谱很难进行检测。研究者则采用了具有超高分辨率的Orbitrap Eclipse 三合一质谱仪，并利用三合一仪器多种碎裂功能中的阶梯HCD（stepped collisional energy SCE），HCD（Higher-energy collisional dissociation）以及组合式的HCDpdEThcD三种碎裂方法进行质谱分析。图1. Orbitrap Eclipse 三合一质谱仪Orbitrap Eclipse三合一质谱仪是一台不仅拥有着CID, HCD, ETD HD, EThcD HD, ETciD, UVPD, PTCR等多种碎裂模式的质谱仪，而且还具有高达50万的分辨率，能够对多种形式的修饰肽段进行jing准定性与定量，为研究者提供了更坚实的硬件基础。研究中，研究者共鉴定到了39个糖基化修饰位点。其中包括此前已报道的22个N-糖基化修饰位点，以及17个O-糖基化修饰位点。值得注意的是，这17个O-糖基化修饰位点是shou次从SARS-CoV-2病毒颗粒中提取的S蛋白上鉴定到的。并且通过深入分析这些位点，研究者发现在这17个位点中，有11个位点位于糖基化的天冬酰胺（Asn, N）附近。为了更准确的对这一现象进行挖掘，研究者将NxS/T共有基序内糖基化的N每一侧的3个氨基酸定义为“N±1-3”。分析结果显示，11个O-糖基化修饰位点分布在“N±1-3”的位置上，位点信息确定的位点有10个，其中7个位点分布在“N+2”的位置上。研究者还通过开展定点突变实验进一步证实N糖基化修饰的存在是“N±1-3”的位置上出现O-糖基化修饰的先决条件。基于以上分析，研究者提出SARS-CoV-2病毒S蛋白的糖基化修饰存在O-糖基化修饰追随N-糖基化修饰发生的现象，并将这一现象命名为“O-Follow-N”规律。图2.新guan病毒S蛋白上符合“O-Follow-N”规律的O糖基化修饰（点击查看大图）小结Summary研究基于前沿的质谱分析技术，通过使用超高分辨的三合一质谱仪Orbitrap Eclipse，揭示了新guan病毒上S蛋白的O糖基化修饰谱，进而提出了O 糖基化修饰的“O-Follow-N”规律，同时这一规律也可能适用于其它蛋白。这个规律提示O-糖基化修饰具有潜在的调控新机制，特别是N-和O-糖基化修饰之间可能存在的协同作用，未来有望在极大程度上推动糖生物学领域的研究。黄超兰（北京大学医学部jing准医疗多组学研究中心主任）问根据您的经验，O-糖基化修饰鉴定的难点在哪里？答对于所有的蛋白翻译后修饰鉴定都普遍存在着几个相同的难点：（1）修饰丰度相对较低，难以直接鉴定，往往需要进行修饰富集，因此对样本量等要求较高；（2）修饰调节为动态变化过程，鉴定重复性会相对低一点。而对于O-糖基化修饰，因其特殊性，又有几个其他因素影响：（1）糖基化修饰的糖链形成无固定模版，且受多种糖基转移酶的复杂调控；（2）规模化糖链结构解析通量低，定性与定量困难；（3）功能性糖基化位点及关键糖结构指认困难。问Orbitrap Eclipse Tribrid三合一质谱联用仪在该研究中发挥了怎样的作用？答在我们的实验体系中，使用了多种蛋白酶对S蛋白进行处理，因此会产生长短不一，形式各异的肽段，而这就要求配套的质谱仪器能够具有多种碎裂模式，而 Orbitrap Eclipse质谱仪就很好地满足了我们的需求。并且Orbitrap Eclipse具有很好的分辨率以及稳定性，这对我们的实验提供了很大帮助。问新guan病毒颗粒上提取的S蛋白O-糖基化修饰图谱的揭示对新xing冠状病毒肺炎的研究有哪些帮助？答我们在实验中发现了“O-Follow-N”变化规律，这对研究糖基化的变化具有很好的提示作用。并且这个规律也显示O-糖基化修饰具有潜在的调控新机制，特别是N-和O-糖基化修饰之间可能存在的协同作用，未来有望在极大程度上推动糖生物学领域的研究。专家介绍黄超兰教授长期致力于质谱和蛋白质组学前沿新技术和方法的研究开发，应用范围包括生物学基础、医学和临床研究，是高度跨界，善于交叉学科整合，战略规划制定和人员管理的quan方位技能科学家。如需合作转载本文，请文末留言。这样的应用图书馆不来了解一下？点击进入小程序完成注册即刻抽取盲盒好礼

当前，新型冠状病毒肺炎(COVID-19)仍在全球范围内持续威胁着人类的健康，截止到2021年6月初，新冠肺炎确诊病例已多达1.72亿，死亡人数超过370万。新冠爆发早期的研究主要集中在探索流行病学和发病机制上，随着人们对新冠病毒的认识逐渐加强，越来越多的临床专家开始关注新冠康复患者的预后评估。此前有研究指出新冠肺炎康复患者会持续出现不同程度的症状和意想不到的实质性器官功能障碍，然而这些后遗症发生的分子机制尚未明确。　　近日，北京大学医学部精准医疗多组学研究中心黄超兰教授团队，和浙江大学第一附属医院郑敏教授团队开展合作研究，首次关注新冠肺炎康复患者的血清蛋白表达变化。通过蛋白质组学数据与临床数据的整合分析，提出康复患者在1个月后仍会出现胆固醇代谢紊乱和心肌受损。该研究以“Proteomic analysis identifies prolongeddisturbances in pathways related to cholesterol metabolism and myocardiumfunction in the COVID-19 recovery stage”为题于2021年6月3日线上发表在Journal of Proteome Research期刊上。　　图. 基于DIA-PASEF方法的定量蛋白质组学分析　　研究者对来自健康志愿者，COVID-19中症及重症病人的患病期和康复期的血清样本开展了基于DIA-PASEF方法的定量蛋白质组学分析。结果显示，与健康对照组相比，康复期的中症和重症患者体内分别有243和163个蛋白质发生了显著变化，其中，与患病期重合的蛋白数量分别为113和88个。进一步的研究结果表明，康复患者体内未恢复至正常水平的蛋白主要参与了胆固醇代谢、转运、酯化，及心肌肥大、心肌组织发育、心肌细胞分化、心血管系统发育等相关通路。值得关注的是，通过系统地统计600名新冠肺炎患者、1177名甲型流感患者和522名H7N9感染患者的总胆固醇水平数据，研究者发现仅新冠肺炎患者的血清总胆固醇在发病后呈上升趋势。相关研究结果有助于进一步探索针对新冠肺炎康复患者的临床治疗决策设计，未来有效改善患者的预后。本研究基于前沿的高通量DIA定量蛋白质组学技术，用高质量的数据为全面开展新冠康复患者的预后评估提供了可靠的重要分子基础和机制信息。此前，黄超兰主任领衔的多组学中心团队还与高福院士领衔的多学科团队紧密合作，揭示早期的新冠感染患者存在显著的免疫抑制，并首次提出COVID-19的发病机制或存在“两阶段”模式。多组学中心在黄超兰教授的带领下，将继续基于临床，前沿技术和基础学科的深度交叉融合，开展协同创新研究，持续为抗击新冠病毒做出多方面的贡献。 北京大学医学部精准医疗多组学研究中心主任黄超兰教授，浙江大学第一附属医院郑敏教授为本文的共同通讯作者 北京大学医学部精准医疗多组学研究中心陈扬副研究员，浙江大学第一附属医院姚航平研究员，北京大学医学部精准医疗多组学研究中心博士研究生张楠，浙江大学第一附属医院吴杰副研究员为本文的共同一作。　　原文链接：　　https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jproteome.1c00054

p style=" line-height: 1.5em text-align: justify text-indent: 2em " span style=" text-align: justify " 日前，黄超兰课题组及合作者的最新成果，利用新型绝对定量质谱法解析T细胞受体(TCR)磷酸化修饰动态全过程，揭示了CD3ε 的新型信号转导及其在CAR-T细胞治疗中的应用。相关成果近日发表在《Cell》。 /span br/ /p p style=" text-align: center" img style=" max-width: 100% max-height: 100% width: 600px height: 193px " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/202007/uepic/c9be87de-7748-4400-ab38-28fab92a68ad.jpg" title=" 黄超兰.png" alt=" 黄超兰.png" width=" 600" height=" 193" border=" 0" vspace=" 0" / /p p style=" text-align: justify " strong span style=" text-align: justify " 　　2020年7月29日，北京大学医学部精准医疗多组学研究中心黄超兰团队，中科院上海生化与细胞所许琛琦团队、美国加州大学圣地亚哥分校惠恩夫团队，联手在Cell上发表了题为“Multiple signaling roles of CD3ε and its application in CAR-T cell therapy”的论文，该研究通过开发基于质谱的绝对定量蛋白质组新方法，揭示了T细胞受体-共受体(TCR-CD3)复合物酪氨酸在不同抗原刺激下的动态磷酸化修饰全貌，解析了不同CD3链ITAM结构域磷酸化特征的奥秘，从中发现了其中一条亚基CD3ε的单磷酸化新功能，有望助力于设计全新的CAR-T疗法。 /span /strong /p p style=" text-align: justify " strong span style=" text-align: justify " /span /strong /p p style=" text-align: center" img style=" max-width: 100% max-height: 100% width: 600px height: 245px " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/202007/uepic/b6abe943-5c1a-4258-8d80-ee14ae449013.jpg" title=" high light.png" alt=" high light.png" width=" 600" height=" 245" border=" 0" vspace=" 0" / /p p style=" line-height: 1.5em text-align: justify " 　　TCR-CD3复合物在T细胞的发育、激活及对病原的免疫反应中起着决定性作用。这一重要作用来自于CD3链胞内端的免疫受体酪氨酸激活基序(Immunoreceptor tyrosine-based activation motif-ITAM)。而ITAM的多样性功能主要取决于其结构域的酪氨酸(Tyrosine)磷酸化，比如招募SYK激酶家族蛋白ZAP70进而激活下游的信号传导。另外，ITAM的功能也被广泛应用在对嵌合抗原受体(CAR)的研究中。其中CD3ζ亚链便常用于构建CAR-T细胞疗法抗肿瘤活性，但其他CD3链的功能和对于CAR的设计也还有很多未知。 /p p style=" line-height: 1.5em text-align: justify " 　　 strong 深入探索 CD3 ITAM的酪氨酸动态磷酸化模式可为全面理解不同CD3链的功能提供核心信息。 /strong TCR-CD3受体复合物有10个ITAM结构域分布着20个磷酸化位点，在时间分辨率下实现对全部磷酸化位点的同时定量分析在技术上极具挑战性。为了直观比较不同TCR刺激下的磷酸化模式，精确绘制出TCR所有酪氨酸磷酸化的动态过程，黄超兰团队开发了一种新颖的绝对定量方法Targeted-IP-Multiplex-Light-Absolute-Quantitative Mass Spectrometry(TIMLAQ-MS)。区别于目前报道的蛋白组绝对定量手段，不需要加入同位素重标的合成肽段，而是巧妙地利用串联质量标签(TMT)，设计将6个标准样品和4个分析样品混合起来作为内标。标准样品为不同浓度梯度的合成非重标磷酸化/非磷酸化CD3肽(A)和从未经抗原刺激的T细胞中通过IgG抗体免疫沉淀下来的背景蛋白(B)的混合物 用数据依赖采集(Data-dependent acquisition, DDA)结合平行反应监测(Parallel reaction monitoring, PRM)的方式获得抗原刺激下，TCR-CD3免疫沉淀(IP)复合物中不同酪氨酸位点的磷酸化/非磷酸化在不同时间点的定量结果。 strong TIMLAQ 成功绕过了以前的定量方法中通常使用的同位素重标记肽，既节约了成本，又有效降低了方法的复杂性和数据采集误差，进一步提高了定量准确性，最终可完全实现在一次测量中对不同时间点全部ITAM磷酸化修饰的绝对定量，描绘TCR-CD3复合物的酪氨酸动态磷酸化修饰全貌。 /strong /p p style=" text-align: center" img style=" max-width: 100% max-height: 100% width: 600px height: 492px " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/202007/uepic/17408230-fe19-4e90-a93b-06bbeea1254b.jpg" title=" 111.png" alt=" 111.png" width=" 600" height=" 492" border=" 0" vspace=" 0" / /p p style=" line-height: 1.5em text-align: center " 基于TIMLAQ-MS法的CD3 ITAM磷酸化修饰鉴定 /p p style=" line-height: 1.5em text-align: justify " 　　 strong 利用这一方法鉴定到在不同的TCR刺激条件下，CD3各亚基主要表现为双磷酸化修饰模式，而唯独CD3ε呈现出单磷酸化修饰模式。 /strong 前研究表明，双磷酸化的ITAM与激酶家族蛋白ZAP70有很强的结合而激活下游信号传导，而单磷酸化的ITAM则表现出很低的结合性。 strong 本文中这一特殊的新发现驱使作者进一步深入探索CD3ε在TCR通路中的新潜在功能。 /strong 结果显示，单磷酸化的CD3ε可通过专门募集抑制性Csk激酶减弱TCR信号传导， strong 说明TCR中既有激活基元又有抑制基元，总体呈现为一种自制的信号传导机制。 /strong 作者团队进一步深入研究，发现一旦将CD3ε细胞质结构域整合到第二代CAR中，CD3ε的ITAM结构域可以通过募集Csk减少CAR-T细胞因子的产生，而CD3ε的BRS结构域则可以通过募集p85促进CAR-T细胞的持久性。总体而言，将CD3ε应用于CAR的设计可显著提高CAR-T细胞的抗肿瘤活性。 /p p style=" line-height: 1.5em text-align: justify " 　 strong 　从一个重要的基础生物学问题开始，为解决问题而开发一个新颖方法，得到新发现，再深入探索生物学功能，最后有望贡献在治疗方法上。黄超兰教授，许琛琦教授和惠恩夫教授作为本文的共同通讯作者，完美地演绎了不同交叉领域共同合作而产生的精彩结果。 /strong /p p strong /strong /p p style=" text-align: center" img style=" max-width: 100% max-height: 100% width: 600px height: 338px " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/202007/uepic/e5f4a9aa-d6b8-4604-a6a5-28e0177de6e9.jpg" title=" 222.png" alt=" 222.png" width=" 600" height=" 338" border=" 0" vspace=" 0" / /p p style=" text-align: justify " span style=" text-align: justify " 　　黄超兰教授是北京大学医学部精准医疗多组学研究中心主任，北京大学医学部基础医学院长聘副教授，北京大学生命科学联合中心研究员，曼彻斯特大学荣誉教授。近年来，黄超兰教授带领团队积极开发基于质谱的蛋白质组学新方法，实验室拥有国际领先的仪器、技术和方法，致力于为生物学和临床研究中遇到的难题提供最有质量保证的全面蛋白质组和质谱技术手段。 仅从2015年至今，黄教授在高影响因子的杂志上就发表了近50篇文章 (目前已累计发表SCI论文80余篇)，不但自己开发最前沿的质谱技术(迄今为止，课题组研发的单细胞蛋白质组技术，在单一体细胞中鉴定的蛋白数量是全球领域最高水平)，更发挥了强大的合作力量，以她高超的质谱技术助力了众多科学家的科研发展。曾协助美国普林斯顿大学教授，美国科学院外籍院士颜宁课题组，利用质谱技术有效分析了ACAT1蛋白周围游离的脂质，为ACAT1作用底物的鉴定提供了最为直接有效的证据，相关工作发表在Nature上 sup 1 /sup 。最重量级的是协助中科院院士，西湖大学校长施一公教授利用高分辨交联质谱技术对剪接体复合物的成分和相互作用进行准确鉴定，促进了剪接体复合物在冷冻电镜上的超高分辨率结构鉴定，相关工作发表在两篇Science上 sup 2，3 /sup 。 /span /p p style=" text-align: justify line-height: 1.5em text-indent: 2em " strong span style=" text-align: justify " 北京大学医学部精准医疗多组学研究中心 /span /strong span style=" text-align: justify " ，在“双一流”的支持下，正式成立于2018年6月，为北京大学医学部直属二级单位。黄超兰教授担任中心主任。中心主要基于临床医学热点和难点问题，通过临床医学，创新技术和基础学科的交叉，开展协同创新研究和研发，攻克医学重大难题。 /span span style=" text-indent: 2em " 以重要的临床问题为根，利用前沿的高通量多组学技术（基因、转录、蛋白、翻译后修饰、代谢、微生物）和人工智能分析手段，结合临床信息，打造成规模化专业化的临床生物标志物（包括疾病预防，诊断，机制，疗效和药物靶点）开发、验证和标准化的创新平台。 /span /p p style=" text-align: justify " span style=" text-align: justify " br/ /span /p p style=" line-height: 1.5em text-align: justify " 　　原文链接： a href=" https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.07.018" target=" _blank" https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.07.018 /a /p p style=" line-height: 1.5em text-align: justify " br/ /p p style=" line-height: 1.5em text-align: justify " 　　参考文献： /p p style=" line-height: 1.5em text-align: justify " 　 span style=" font-size: 14px " 　 sup 1 /sup Qian et al., Nature, 2020 581(7808):333-338 /span /p p style=" line-height: 1.5em text-align: justify " span style=" font-size: 14px " 　　 sup 2 /sup Yan et al., Science, 2015 349(6253):1182-1191 /span /p p style=" line-height: 1.5em text-align: justify " span style=" font-size: 14px " 　　 sup 3 /sup Wan et al., Science, 2016 351(6272):466-475 /span /p p br/ /p

仪器信息网讯 自新冠病毒(SARS-CoV-2)出现至今，人类一直处在认知它的路上。在2020年底时，有一研究发现，新冠病毒在早期主要体现为免疫抑制，发展到后期重症会有较强的免疫应答，有部分患者会引发炎性风暴。这一发现，为临床药物治疗带来了新的认知。　　2020年11月17日，北京大学医学部精准医疗多组学研究中心主任黄超兰团队，与中国科学院院士高福团队在Nature Communications(《自然通讯》)期刊线上发表论文《Immune suppression in the early stage of COVID-19 disease》。该研究发现，早期的新冠感染患者存在着显著的免疫抑制，并首次提出COVID-19的发病机制或存在“两个阶段”模式：第一阶段涉及免疫系统抑制、紧密连接受损以及大规模的代谢紊乱 第二阶段涉及部分免疫应答激活，可能进一步导致细胞因子风暴和器官损伤的发生。　　相关链接：https://www.nature.com/articles/s41467-020-19706-9　　研究团队使用定量蛋白质组学分析了来自新冠感染病例、健康供体和非新冠肺炎病例的尿液样本。分子变化表明免疫抑制和紧密连接受损发生在新冠病毒感染的早期。如果将新冠肺炎患者进一步细分为中度和重度类型显示，在重症患者中出现了活化的免疫应答。研究者提出这种不寻常的病毒感染的发病机制“两个阶段”的机制，并为将来的机理和治疗研究提供了真实可靠的资源。因此该文章也荣登了2020年《自然通讯》的年度热门阅读榜单前50。（图片来源黄超兰教授）

基因转录产生的mRNA前体可以通过可变剪接产生不同的mRNA剪接异构体，这些mRNA可以翻译成序列不同的蛋白质，即蛋白质异形体。蛋白质异形体与许多疾病的病理机制密切相关，如癌症、多发性硬化症、心肌肥大、自身免疫病、糖尿病等，蛋白质异形体还被用作生物标志物和疾病治疗的靶标1，因此，开展针对蛋白质异形体的研究有着重要意义。蛋白质异形体的发现、注释与验证是其功能研究的基础，得益于高通量转录组深度测序技术以及可变剪接分析技术的迅速发展，人类基因组编码的蛋白质异形体已经得到了较充分的注释，但由于大多数基因都有一个主要的编码产物，而与疾病发生和蛋白功能调节密切相关蛋白质异形体往往表达量较低，所以，一部分低丰度的蛋白质异形体仍然可能没有被注释。　　近日，北京大学医学部精准医疗多组学研究中心黄超兰团队针对蛋白质新异形体的鉴定开发了整合新连接肽段鉴定策略的蛋白质基因组学分析流程，并应用于深度覆盖的人蛋白质组质谱数据集的分析，成功发现并验证了分别来自2个功能重要的基因NHSL1(编码NHS样蛋白1)和EEF1B2(编码真核翻译延伸因子eEF1B的亚基eEF1β)的3个新蛋白质异形体。该研究以“Proteogenomics integrating novel junction peptide identification strategy discovers three novel protein isoformsof human NHSL1 and EEF1B2”为题于2021年8月21日线上发表在Journal of Proteome Research期刊上。　　本研究首先聚焦了“新连接肽段”这一概念，即被内含子分隔开的新外显子和已注释外显子共同编码的肽段，新连接肽段可提供关于新可变剪接位点的信息，对于鉴定新蛋白质异形体至关重要。目前从质谱数据中挖掘新蛋白质异形体，主要是通过搜索转录组数据的三框翻译库。由于漏注释的蛋白质异形体往往缺少已知转录本和同源蛋白，传统的基于全基因组六框翻译库的蛋白质基因组学策略不能鉴定到新连接肽段，无法获知新可变剪接位点。因此，研究者首先提出了一种鉴定新连接肽段的策略，基本思路为：①假设一个基因可以编码一个新的蛋白质异形体，那么就意味着该基因中存在一个新的蛋白质编码区(CDS)，这个CDS的具体位置是未知的，它可能出现在任意一个已注释CDS的5’端或3’端 ②通过理论酶切的方式枚举所有可能的由新CDS与已注释CDS共同编码的新连接肽段，对于枚举出来的新连接肽段，由新CDS编码的氨基酸序列是未知的，用“X”表示 ③对所有的人类已注释基因都做同样的处理，从而构建一个理论新连接肽段数据库 ④对质谱数据集，采用多参数下的从头测序获取每张二级谱图的所有候选肽段，用以与理论新连接肽段数据库进行匹配，如果候选肽段在理论新连接肽段数据库中存在，那么它就被认为是该谱图对应的可能的连接肽段 ⑤通过这种方式，可以将质谱数据中存在的所有可能的连接肽段枚举出来，然后可加入到已注释蛋白质组数据库中进行搜库，以进一步排除假阳性结果，鉴定高可信新连接肽段 ⑥新连接肽段的来源分析，溯源新可变剪接位点。作者已将上述策略写成自动化软件CJunction，并上传至GitHub (https://github.com/CProteomics/CJunction)，供广大读者直接使用。 　　图1. CJunction枚举质谱数据中可能存在的新连接肽段的原理图随后，研究者建立了针对新蛋白质异形体发现的整合新连接肽段鉴定策略的人蛋白质基因组学分析流程，并应用于一组深度覆盖的HeLa质谱数据集的分析，成功鉴定并验证了1个新连接肽段和2个由外显子单独表达的新肽段。通过生物信息学分析，最终发现并验证了分别来自2个基因NHSL1和EEF1B2的3个新的蛋白质异形体，依次命名为：NHS-like protein 1 isoform X15、NHS-like protein 1 isoform X16和elongation factor 1-beta isoform X2。值得注意的是，上述2个基因的新蛋白质异形体相较经典的编码产物分别有一个96个氨基酸和60个氨基酸长的新N端，这种序列差异暗示它们可能发挥着重要的不同功能，值得进一步探究。本文所提出的策略可应用于更多深度覆盖的蛋白质组质谱数据集中，未来有助于发现更多新的蛋白质异形体。　　图2.基因NHSL1表达的新蛋白质异形体的鉴定　　北京大学医学部精准医疗多组学研究中心、北大-清华生命科学联合中心黄超兰教授为本文的通讯作者，北大-清华生命科学联合中心博士研究生何崔同为本文的第一作者。　　原文链接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jproteome.1c00373

CellRes. | 突破!黄超兰与高福团队描绘新冠刺突蛋白糖基化图谱,揭示“O-Follow-N”糖基化新规律　　蛋白质糖基化修饰是生物体内最重要的翻译后修饰之一，发生在细胞50%-70%的蛋白上。病毒囊膜蛋白的糖基化修饰具有广泛的功能，包括调控蛋白质稳定性、病毒的趋向性、和保护潜在的抗原表位免受免疫监视等。深入了解新型冠状病毒(SARS-CoV-2)刺突蛋白(Spike, S)的糖基化修饰对于新型冠状病毒肺炎(COVID-19)发病机制的探索，疫苗和治疗药物的设计开发，以及检测试剂盒的生产具有重要意义。此前研究者在体外纯化表达的S蛋白胞外域和从病毒颗粒中提取的S蛋白中共鉴定到了22个N-糖基化修饰位点1,2。而由于技术和样本来源的限制，已有研究仅在纯化的S蛋白上鉴定到了一些O-糖基化修饰位点，截止目前，尚未进行病毒颗粒上S蛋白的O-糖基化修饰的研究。近日，北大-清华生命科学联合中心黄超兰团队，和中国科学院院士高福团队，中国科学院天津工业生物技术研究所高峰团队等开展合作研究，采用基于质谱的糖基化鉴定技术，首次揭示了病毒颗粒上提取的S蛋白O-糖基化修饰图谱，并提出了“O-Follow-N”的O糖基化修饰规律。该研究以“O-glycosylation pattern of the SARS-CoV-2 spike proteinreveals an “O-Follow-N” rule”为题于2021年8月2日线上发表在Cell Research期刊上。为获得天然状态下S蛋白的N-和O-糖基化修饰完整图谱，研究者从SARS-CoV-2病毒颗粒上获得S蛋白，用多种蛋白酶酶解成肽段，采用纳升液相色谱以及具有超高分辨率的Orbitrap Eclipse Tribrid三合一质谱联用仪，利用阶梯能量HCD (stepped collisional energy SCE)，HCD (Higher-energy collisional dissociation) 以及HCDpdEThcD三种碎裂方法进行质谱分析。本研究中，研究者不但成功鉴定到了此前已报道的22个N-糖基化修饰位点，还首次从SARS-CoV-2病毒颗粒中提取的S蛋白上鉴定到了17个O-糖基化修饰位点。值得注意的是，研究者发现在这17个位点中，有11个位点位于糖基化的天冬酰胺(Asn)附近。研究者将NxS/T共有基序内糖基化的Asn每一侧的3个氨基酸定义为“N±1-3”。分析结果显示，11个O-糖基化修饰位点分布在“N±1-3”的位置上，位点信息确定的位点数有10个，其中7个位点分布在“N+2”的位置上。研究者还通过开展定点突变实验进一步证实Asn糖基化修饰的存在是“N±1-3”的位置上出现O-糖基化修饰的先决条件。综上，研究者提出SARS-CoV-2病毒S蛋白的糖基化修饰存在O-糖基化修饰追随N-糖基化修饰发生的现象，并将这一现象命名为“O-Follow-N”规律。　　图. SARS-CoV-2病毒S蛋白的糖基化修饰遵循“O-Follow-N”规律 本研究基于前沿的质谱鉴定技术，揭示了S蛋白的O糖基化修饰谱，提出了O糖基化修饰的“O-Follow-N”规律，这一规律可能适用于其它蛋白，提示O-糖基化修饰具有潜在的新机制，特别是N-和O-糖基化修饰之间可能存在的协同作用，未来有望在极大程度上推动糖生物学领域的研究。此前，黄超兰主任领衔的多组学中心团队还与高福院士领衔的多学科团队紧密合作，揭示早期的新冠感染患者存在显著的免疫抑制，并首次提出COVID-19的发病机制或存在“两阶段”模式3。多组学中心在黄超兰教授的带领下，将继续基于临床，前沿技术和基础学科的深度交叉融合，深耕前沿技术方法开发，为推动基础生物学和临床领域的创新研究提供最有质量保证的蛋白质组和质谱技术手段。中国科学院微生物研究所高福院士，北大-清华生命科学联合中心、北京大学医学部精准医疗多组学研究中心黄超兰教授，北京大学医学部精准医疗多组学研究中心陈扬副研究员，中国科学院天津工业生物技术研究所高峰教授为本文的共同通讯作者 北京大学医学部精准医疗多组学研究中心田文敏博士，中国科学院天津工业生物技术研究所李德林博士，北京大学医学部精准医疗多组学研究中心博士研究生张楠，中国科学院天津工业生物技术研究所博士研究生白桂杰、原恺博士为本文的共同一作。 原文链接：https://www.nature.com/articles/s41422-021-00545-2

p style=" text-align: justify text-indent: 2em line-height: 1.75em " strong 仪器信息网讯 /strong 由SARS-CoV-2病毒感染引起的新冠肺炎（COVID-19）已成为全球性的大流行病，行之有效的治疗干预措施对疫情的控制至关重要。然而到目前为止，新冠病毒感染后的发病机制尚未明确。 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em line-height: 1.75em " 近日，北京大学医学部精准医疗多组学研究中心主任黄超兰团队，与中国科学院院士高福团队开展协同研究，发现早期的新冠感染患者存在着显著的免疫抑制，并首次提出COVID-19的发病机制或存在“两阶段”模式：第一阶段涉及免疫系统抑制、紧密连接受损以及大规模的代谢紊乱；第二阶段涉及部分免疫应答激活，可能进一步导致细胞因子风暴和器官损伤的发生。 /p p style=" text-align: center" img style=" max-width: 100% max-height: 100% width: 600px height: 290px " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/202011/uepic/723e26ac-d907-4070-8b61-a007fcd73ab1.jpg" title=" 640.png" alt=" 640.png" width=" 600" height=" 290" border=" 0" vspace=" 0" / /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em line-height: 1.75em " 相关研究成果以“Immune suppression in the early stage of COVID-19 disease& nbsp ”& nbsp 为题于11月17日线上发表在Nature Communications期刊上。 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em line-height: 1.75em " 相关链接： a href=" https://www.nature.com/articles/s41467-020-19706-9" target=" _blank" strong https://www.nature.com/articles/s41467-020-19706-9 /strong /a /p p style=" text-align: center" img style=" max-width: 100% max-height: 100% width: 600px height: 372px " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/202011/uepic/3555c641-eba3-436f-b4b6-d688a06653ef.jpg" title=" 640-1.png" alt=" 640-1.png" width=" 600" height=" 372" border=" 0" vspace=" 0" / /p p style=" text-align: center " span style=" text-align: justify text-indent: 2em " 新冠病毒感染的“两阶段”机制 /span /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em line-height: 1.75em " 研究者对来自健康志愿者，COVID-19患者和非COVID-19肺炎患者的尿液样本开展了基于DIA-PASEF方法的定量蛋白质组学分析。结果显示，与健康志愿者和非COVID-19肺炎患者相比，共有1986个蛋白在COVID-19患者体内发生显著变化，其中下调蛋白比上调蛋白的总数多出十倍，大量参与免疫应答和紧密连接形成的蛋白均呈现下调状态。 br/ /p p style=" text-align: center" img style=" max-width:100% max-height:100% " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/202011/uepic/12ba1692-4daf-4197-a5c2-9a3e370a424c.jpg" title=" 2.jpeg" alt=" 2.jpeg" / /p p style=" text-align: center " span style=" text-align: justify text-indent: 2em " 基于DIA-PASEF方法的定量蛋白质组学分析流程 /span /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em line-height: 1.75em " 为深入探索新冠肺炎的疾病进展机制，研究者将COVID-19患者划分为轻中症组和重症组。进一步的研究结果表明，免疫应答在疾病进展早期呈现抑制状态，在疾病进展晚期则表现出一定程度的上调。值得关注的是，与当前研究一致，近期陆续发表的多篇文章均报道COVID-19的临床症状主要呈现为免疫抑制，危重症患者有可能进一步出现“高炎症高细胞因子”症状1-3。 br/ /p p style=" text-align: center" img style=" max-width: 100% max-height: 100% width: 600px height: 322px " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/202011/uepic/a2e2a58d-cd96-4a03-aae5-259c7205564d.jpg" title=" 3.png" alt=" 3.png" width=" 600" height=" 322" border=" 0" vspace=" 0" / /p p style=" text-align: center " span style=" text-align: justify text-indent: 2em " 轻中症患者呈现免疫应答抑制（a）和重症患者呈现免疫应答上调（b） /span /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em line-height: 1.75em " 此次，黄超兰主任领衔的多组学中心团队与高福院士领衔的多学科团队紧密合作，充分利用前沿的高通量DIA定量蛋白质组学技术，用高质量的数据为全面解读COVID-19患者的临床症状提供了可靠的重要分子基础和机制信息，有助于未来进一步探索优化的临床治疗方案设计。本研究示范了临床，前沿技术和基础学科的深度交叉融合。双方团队也在此课题基础上继续开展协同创新研究，持续为抗击新冠病毒做出多方面的贡献。本次研究得到中国疾病预防控制中心（CDC）和首都医科大学附属北京佑安医院的大力支持。北京大学医学部精准医疗多组学研究中心主任黄超兰教授，中国科学院高福院士，北京大学医学部精准医疗多组学研究中心陈扬副研究员，中国疾病预防控制中心病毒病预防控制所谭文杰教授为本文的共同通讯作者；北京大学医学部精准医疗多组学研究中心田文敏博士、张楠同学，首都医科大学附属北京佑安医院院长金荣华教授，首都医科大学附属北京佑安医院科技处冯英梅处长，北京大学医学部精准医疗多组学研究中心王思媛博士为本文的共同一作。 /p p br/ /p

p 　　由SARS-CoV-2病毒感染引起的新冠肺炎(COVID-19)已成为全球性的大流行病，行之有效的治疗干预措施对疫情的控制至关重要。然而到目前为止，新冠病毒感染后的发病机制尚未明确。2020年11月17日，北京大学医学部精准医疗多组学研究中心主任黄超兰教授，中国科学院高福院士，北京大学医学部精准医疗多组学研究中心陈扬副研究员，中国疾病预防控制中心病毒病预防控制所谭文杰教授共同通讯在Nature Communications 在线发表题为“Immune suppression in the early stage of COVID-19 disease ”的研究论文，该研究发现早期的新冠感染患者存在着显著的免疫抑制，并首次提出COVID-19的发病机制或存在“两阶段”模式：第一阶段涉及免疫系统抑制、紧密连接受损以及大规模的代谢紊乱 第二阶段涉及部分免疫应答激活，可能进一步导致细胞因子风暴和器官损伤的发生。 /p p style=" text-align: center" img style=" max-width:100% max-height:100% " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/202012/uepic/03a9fd0b-c50d-48d2-9462-dfc8553b77bc.jpg" title=" 1.jpg" alt=" 1.jpg" / /p p 　　研究者对来自健康志愿者，COVID-19患者和非COVID-19肺炎患者的尿液样本开展了基于DIA-PASEF方法的定量蛋白质组学分析。结果显示，与健康志愿者和非COVID-19肺炎患者相比，共有1986个蛋白在COVID-19患者体内发生显著变化，其中下调蛋白比上调蛋白的总数多出十倍，大量参与免疫应答和紧密连接形成的蛋白均呈现下调状态。 /p p style=" text-align: center" img style=" max-width:100% max-height:100% " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/202012/uepic/71653982-dffb-46b0-ab80-f39ea6ec6e9f.jpg" title=" 2.jpg" alt=" 2.jpg" / /p p style=" text-align: center " 　　图1. 新冠病毒感染的“两阶段”机制 /p p 　　为深入探索新冠肺炎的疾病进展机制，研究者将COVID-19患者划分为轻中症组和重症组。进一步的研究结果表明，免疫应答在疾病进展早期呈现抑制状态，在疾病进展晚期则表现出一定程度的上调。值得关注的是，与当前研究一致，近期陆续发表的多篇文章均报道COVID-19的临床症状主要呈现为免疫抑制，危重症患者有可能进一步出现“高炎症高细胞因子”症状【1-3】。 /p p style=" text-align: center" img style=" max-width:100% max-height:100% " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/202012/uepic/ae059008-5bed-4388-a3ba-f0cfc58e570c.jpg" title=" 3.jpg" alt=" 3.jpg" / /p p style=" text-align: center " 　　图2. 基于DIA-PASEF方法的定量蛋白质组学分析流程 /p p 　　此次，黄超兰主任领衔的多组学中心团队与高福院士领衔的多学科团队紧密合作，充分利用前沿的高通量DIA定量蛋白质组学技术，用高质量的数据为全面解读COVID-19患者的临床症状提供了可靠的重要分子基础和机制信息，有助于未来进一步探索优化的临床治疗方案设计。本研究示范了临床，前沿技术和基础学科的深度交叉融合。双方团队也在此课题基础上继续开展协同创新研究，持续为抗击新冠病毒做出多方面的贡献。 /p p style=" text-align: center" img style=" max-width:100% max-height:100% " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/202012/uepic/f89a5f05-4055-45e8-ad0f-4b2620348c2b.jpg" title=" 4.jpg" alt=" 4.jpg" / /p p style=" text-align: center " 　　图3. 轻中症患者呈现免疫应答抑制(a)和重症患者呈现免疫应答上调(b) /p p 　　本次研究得到中国疾病预防控制中心(CDC)和首都医科大学附属北京佑安医院的大力支持。北京大学医学部精准医疗多组学研究中心主任黄超兰教授，中国科学院高福院士，北京大学医学部精准医疗多组学研究中心陈扬副研究员，中国疾病预防控制中心病毒病预防控制所谭文杰教授为本文的共同通讯作者 北京大学医学部精准医疗多组学研究中心田文敏博士、张楠同学，首都医科大学附属北京佑安医院院长金荣华教授，首都医科大学附属北京佑安医院科技处冯英梅处长，北京大学医学部精准医疗多组学研究中心王思媛博士为本文的共同一作。 /p p 　　原文链接： a href=" https://www.nature.com/articles/s41467-020-19706-9" _src=" https://www.nature.com/articles/s41467-020-19706-9" https://www.nature.com/articles/s41467-020-19706-9 /a /p p br/ /p p 　　在12月7日上午举行的 strong 第十一届质谱网络会议(iCMS 2020) /strong 上， strong 北京大学医学部精准医疗多组学研究中心黄超兰教授 /strong 将做主题为“ strong Discovery of Multiple Signaling Roles of CD3e by Targeted-IP-Multiplex-Light-Absolute-Quantitative Mass Spectrometry (TIMLAQ-MS) /strong ”的报告，欢迎预约聆听： /p p 　　 a href=" https://www.instrument.com.cn/webinar/meetings/iCMS2020" _src=" https://www.instrument.com.cn/webinar/meetings/iCMS2020" https://www.instrument.com.cn/webinar/meetings/iCMS2020 /a /p p br/ /p

p 　　复旦大学化学系教授杨芃原团队、中科院计算技术研究所研究员贺思敏团队、国家蛋白质科学中心(上海)研究员黄超兰团队合作研究，创建了基于质谱的高通量糖基化肽段分析方法pGlyco2.0，为精准N糖蛋白质组学提供了新技术。今天，相关研究成果以《pGlyco2.0：基于综合质控和一步质谱法的精准N糖蛋白质组学糖肽分析方法》为题发表于《自然· 通讯》。 /p p 　　据悉，杨芃原、贺思敏和黄超兰为共同通讯作者。杨芃原为该文的Lead Contact。 /p p 　　糖基化是最复杂的蛋白后修饰之一。与其他蛋白后修饰相比，糖基化不但会产生宏观不均一性(每个蛋白上可能有多个后修饰位点)，更会产生海量的微观不均一性(每个位点上可能有几十甚至上百种不同的后修饰基团)。此外，糖链本身的离子化效率很低。这些因素的结合使得糖基化分析的通量和质量远低于蛋白质组学的常规分析水平。 /p p 　　这项研究通过深入研究和测试质谱条件，开发基于阶梯能量的一步质谱采集法，提高了糖肽鉴定的通量和开发具有自主产权的pGlyco2.0糖肽检索引擎，从糖链、肽段、糖肽三个层面对糖肽数据库检索进行精确质控，从而大幅提升了N糖蛋白质组学分析的通量和质量。 /p p 　　同时，研究人员首次将重标元素应用于糖肽鉴定准确度分析，为该领域的质控分析提供了新的方法及标准。 /p p 　　专家表示，这项研究报道了目前最大的糖基化数据集：在1%的假阳性率下，在小鼠的五个脏器种鉴定到了超过一万条N糖肽。 /p p /p

p style=" text-indent: 2em " strong 仪器信息网讯& nbsp /strong 2018年11月24日，由中国质谱学会（中国物理学会质谱分会）、中国化学会质谱分析专业委员会和中国仪器仪表学会分析仪器分会质谱仪器专业委员会联合主办，中国广州分析测试中心、中山大学承办，广东省分析测试协会及广东省质谱学会协办的“2018年中国质谱学术大会”（CMSC 2018）在广州东方宾馆隆重开幕。本次会议主题为：中国质谱新时代。来自十多个国家地区的质谱技术与应用方面的专家学者、质谱厂商及相关用户共1900余人参加了本次会议，会议规模相比往届再攀新高。仪器信息网作为合作媒体对本次大会进行系列报道。 /p p style=" text-indent: 2em " 本次大会为期2天半(11月24日-26日)，共邀请12个大会报告并开设主题为生命科学与医学、质谱新方法新技术、仪器研发与基础理论、环境与食品、地球科学及材料与能源、临床质谱等多个分会场。会议同期还设置了青年论坛专场和学术墙报展示，以促进我国质谱分析技术的快速发展，展示我国在该领域取得的成绩及增进同行间的学术交流。 /p p style=" text-indent: 2em " 大会第二日的临床质谱论坛上，中央民族大学/中国医学科学院/北京协和医学院药物研究所再帕尔· 阿不力孜教授、北京大学医学部精准医疗多组学研究中心黄超兰教授、中国科学院大连化学物理研究所许国旺教授、北京大学化学与分子工程学院刘虎威教授等重量级专家分享前沿科学成果并开展学术交流。 /p p style=" text-align: center" img src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201811/uepic/e63b01bd-49a6-466c-82f3-eb3d8b79b570.jpg" title=" zhuchiren.jpg" alt=" zhuchiren.jpg" / /p p style=" text-indent: 2em text-align: center " 中国人民解放军总医院检验医学中心主任王成彬教授致辞 /p p style=" text-align: center" img src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201811/uepic/9fd1da61-62f7-48e1-a64e-ecc574a9603a.jpg" title=" zaipaer.jpg" alt=" zaipaer.jpg" / /p p style=" text-indent: 2em text-align: center " 中央民族大学/中国医学科学院/北京协和医学院药物研究所教授再帕尔· 阿不力孜 /p p style=" text-indent: 2em text-align: center " 报告题目：敞开式质谱成像新技术及其应用进展 /p p style=" text-indent: 2em " 再帕尔· 阿不力孜在报告中介绍了质谱技术在生命科学、医学和药学领域的应用，并表示，发展以质谱技术为核心的临床检测、分子诊疗技术是实现精准医学的重要途径。再帕尔· 阿不力孜课题组一直以来从事代谢组学与质谱分子成像技术的相关研究。质谱成像技术与代谢组学相结合，可获得全面、原位的分子时空动态变化信息，实现不同分子的同时直观可视化分析，为药物或候选新药的药效及毒理作用机制的研究、原位标志物的发现及疾病筛查等提供新颖的研究手段。再帕尔· 阿不力孜还介绍了其课题组研发的免标记、便捷、高覆盖、高灵敏的AFAI-MSI技术，可从代谢物和代谢酶两个水平上认识肿瘤代谢。 /p p style=" text-indent: 2em " 就临床质谱未来发展的愿景， 再帕尔· 阿不力孜表示，质谱技术具有很强的生命力和发展空间，在基因组学、蛋白质组学、结构组学等多学科、多手段的交叉组合下，质谱技术、代谢组学有望积极推动精准医学的发展及个体化诊疗、新药研发的应用进程。 /p p style=" text-align: center" img src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201811/uepic/da9a24e5-0771-4f57-b2f3-85898f45e933.jpg" title=" huangchaolan.jpg" alt=" huangchaolan.jpg" / /p p style=" text-indent: 2em text-align: center " 北京大学医学部精准医疗多组学研究中心教授黄超兰 /p p style=" text-indent: 2em text-align: center " 报告题目：Frontier Mass Spectrometry-based Proteomics Technology in Biomedical Research /p p style=" text-indent: 2em " 20世纪80年代末，质谱软电离方式即电喷雾（ESI）和基质辅助激光解析离子化（MALDI）的发明将质谱技术引进蛋白质组学研究中。 span style=" text-indent: 2em " 黄超兰在报告中提到，基础科研和临床应用很多时候并没有串联起来，因此黄超兰提出以临床疾病需求为导向，聚焦Biological Validation和Corhort Validation研究，致力于加速医学科研向临床应用的转化。黄超兰在报告中分享了很多实际研究课题，其中包括用定量蛋白质组学探究抑郁性小鼠病理机制等。 /span /p p style=" text-align: center" img src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201811/uepic/8267e9ce-6211-428a-a3d7-c51c7bc7bb8e.jpg" title=" xuguowang.jpg" alt=" xuguowang.jpg" / /p p style=" text-indent: 2em text-align: center " 中国科学院大连化学物理研究所教授许国旺 /p p style=" text-indent: 2em text-align: center " 报告题目：生物样品中超千个代谢物定量分析的新方法研究 /p p style=" text-indent: 2em " 代谢物通过与生物分子之间的相互作用调控着各种生理病理过程，对维持机体的正常生理功能具有重要意义。许国旺在报告中讲述，精准医疗包括精准诊断和精准治疗。在精准检测方面，越来越多的研究需要借助于大规模样本的代谢组学分析。基于此，许国旺课题组开展了多维色谱-质谱技术、拟靶向综合定性等的相关研究。其课题组针对复杂样品的不同分离需求，构建了相适应的不同模式多维色谱技术。同时还基于LC-MS/MS开发了自动化提取MRM离子对的方法，以用于拟靶向代谢组学方法的建立，实现了超千种代谢物的（半）定量分析。 /p p style=" text-align: center" img src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201811/uepic/e65cb99f-2e6a-481c-8085-afdf7574a3b7.jpg" title=" liuhuwei.jpg" alt=" liuhuwei.jpg" / /p p style=" text-indent: 2em text-align: center " 北京大学化学与分子工程学院教授刘虎威 /p p style=" text-indent: 2em text-align: center " 报告题目：二维液相色谱-串联质谱技术用于临床脂质组学分析 /p p style=" text-indent: 2em " 脂类化合物具有为生命活动储存能量、提供蛋白质相互作用的疏水环境、参与细胞生长到死亡过程的调控等功能，且已经证明很多疾病与脂质的代谢相关。刘虎威在报告中介绍了利用分离能力较强的2D LC-MS/MS方法，进行临床样品的酯类化合物轮廓分析、筛查潜在的脂类标志物。同时针对潜在的脂类标志物，开发用于目标分析的LC-MS/MS或直接ESI-MS和AMS方法，实现了大量临床样本的高通量分析。 /p p style=" text-align: center" img src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201811/uepic/eca89140-6d34-4276-bff1-7fb9f0197072.jpg" title=" heying.jpg" alt=" heying.jpg" / /p p style=" text-align: center " 合影 br/ /p p br/ /p

2020年是蛋白质组学发展关键的一年，全球新冠疫情突显了蛋白质组学在应对公共卫生危机中的临床应用。人类可以从这次新冠疫情中汲取许多经验，毫无疑问地，这些将在未来几年内影响蛋白质组学发展。近日，Technology Networks与布鲁克道尔顿生命科学质谱执行副总裁Rohan Thakur博士进行了交流，讨论了蛋白质组学的研究现状以及蛋白质组学在新冠疫情研究中发挥的作用。Rohan Thakur：我认为HUPO Connect 2020大会有两个特别的亮点：PaSER的推出和实现真正意义上的单细胞分析。首先是PaSER的推出，这是我们IPA并购的第一款基于GPU强大数据处理功能的搜索引擎软件。PaSER适用于翻译蛋白质组学，其涉及到很多运算并产生的文件格式较大。当您进行搜库时，这些生成的大量数据集将遇到很多问题，如假阳率等。PaSER致力于解决减少搜库时间以至于花费更少的时间用在数据分析上。间由传统60-90分钟的运行缩短到11分钟。例如Roman Fischer博士和Andrew Webb博士的研究就利用timsTOF Pro成功缩短了分析时间。 布鲁克于2020年5月8日完成了与IPA的资产并购，并在HUPO 2020大会推出了新产品PaSER，实现了“实时数据采集与分析”功能，当数据采集完成时很快即可以获得蛋白与肽段信息。第二个亮点是Matthias Mann教授发表了关于单细胞蛋白质组学在原型系统上取得了早期数据。从这个系统得到的单细胞的数据实现真正的单细胞蛋白质组学分析，而不是仅仅将多个细胞放在一起并称之为单细胞分析。这是蛋白质组学中一个突破性成就，Matthias展示的数据非常让人震撼。Rohan Thakur：Catherine Wong（黄超兰）教授在《Nature Communications》上发表的一篇关于COVID-19的研究论文。他们利用timsTOF Pro得到蛋白质组学数据并提出了新冠肺炎两阶段的发病机制。Rohan Thakur：由于许多软件都是为分析小型数据而编写的，所以我们现在面临最根本的挑战是如何处理成爆发势态的海量数据。如果需要比较蛋白质组学与基因组学，您需要通过取得基因组学、蛋白质组学、糖组学、代谢组学等一系列数据，比较多组学数据才能提供生物护照或完整个人报告，这也是为什么个性化医疗从五年前开始如此流行的原因。近年来，蛋白组学处理数据速度不同往昔，高速的数据采集与处理允许您首先决定蛋白质组学研究数据是否合理。科学家们可以成功进行全群体的蛋白质组学研究，这些在短短两三年内取得的进步，实际正在改变人们对数据的看法，我认为这是我们所有人都面临的挑战。Rohan Thakur：MetaboScape是布鲁克代谢组学分析的关键软件包，SCiLS是一款出色的成像软件。在MALDI-2发布后，我们使用SpatialOMx从一个组织样本中收集蛋白质组学和代谢组学数据。通过综合这些信息并将其提供给技术人员、病理学家或肿瘤科医生，他们可以根据治疗或疾病进展来查看不同的分子特征，并决定如何进行个性化治疗。这就是我们正在进行的工作——连接软件生态系统，为用户提供各组学间的无缝体验，加速或扩宽用户决策过程并提供更合理的治疗方案。但是，目前生成的海量数据只会带来新的问题，还不能帮助科学家做出具有可行性的决定，这也是布鲁克主要想解决的目标。Rohan Thakur：我们有两项主要工作。一个是澳大利亚JeremyNicholson教授团队在研究COVID-19相关代谢和代谢物方面展现了出色的研究成果，为了解新冠后综合症铺平了道路。图：澳大利亚国家表型研究中心（ANPC）第二个项目是，Catherine Wong（黄超兰）教授团队用timsTOF Pro技术对COVID-19患者与健康志愿者的尿液样本进行蛋白质组学分析。这项研究利用dia-PASEF等方法可以检测到更多蛋白质提高了蛋白的覆盖深度。我认为新冠疫情带来的积极面在于为组学带来前所未有的关注度，科学家试图利用蛋白质组学和代谢组学来了解全世界的疾病，这几乎接近“登月”式的共同努力，有助于突出“组学”的运用来解决真正影响人类健康的问题。

p 　　 span style=" color: rgb(0, 112, 192) " 近日，浙江大学方群团队联合北京大学黄超兰团队在单细胞蛋白质组学分析研究领域取得了突破性进展。 /span 此项成果近日以全文形式在线发表于美国化学会的Analytical Chemistry杂志上(影响因子 6.32)，论文题目为“Nanoliter-Scale Oil-Air-Droplet Chip-Based Single Cell Proteomic Analysis”。 /p p style=" text-align: center " img src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201805/noimg/0d88aade-7372-4d68-b5da-4d57efa64b73.jpg" title=" 001.jpg" width=" 650" height=" 478" border=" 0" hspace=" 0" vspace=" 0" style=" width: 650px height: 478px " / /p p style=" text-align: center " span style=" color: rgb(0, 112, 192) " strong 图：纳升级油-气-液滴(OAD)芯片和自动定位(SAM)装置的结构示意图(a)和用于单细胞蛋白质组分析的样品前处理和上样的全流程图(b)。 /strong /span /p p 　　蛋白质组学是后基因组计划之一，也是近年来的热点研究领域。作为生命体内功能直接执行者的蛋白质，和基因相比在揭示生命发育和疾病的发生发展的机制方面有更重大的意义。近年来，基于细胞群体内的蛋白质组学研究，因为不可避免地会将大量细胞内的信息平均化，已经越来越难以满足对生命功能更加深入探究的需要。从单细胞层面去了解细胞特征以及彼此之间的相互影响，可以为生物系统中细胞间的异质性提供更宝贵的信息，因此有着越来越大的迫切需求。 span style=" color: rgb(0, 112, 192) " 鉴于蛋白质不具有直接扩增的特性，以及蛋白质组学分析灵敏度的限制，目前对于少量乃至单细胞内蛋白质的检测在技术上还是极具挑战的。 /span /p p 　　 span style=" color: rgb(0, 112, 192) " 单细胞内蛋白质含量极少，就典型体细胞而言仅为0.1- 0.2 ng，远远小于常规蛋白质组学样品前处理所需要的微克级蛋白量。 /span 并且细胞内的蛋白质通常需要在离心管内完成复杂多步的前处理操作，包括细胞裂解和蛋白质释放、蛋白质沉淀纯化、蛋白质还原和烷基化、酶切等，一个全细胞裂解蛋白质组的最后反应体积均是几十甚至过百微升，在这个蛋白质组学常规前处理的过程中，由于样品与离心管的接触、多步的样品转移和不完全上样等原因，在进入质谱之前不可避免地带来了蛋白质的损失。用此流程来处理单细胞，即使之后结合液相色谱仪器的自动进样阀可以以小于十微升的体积完成上样也无济于事，因为尚未等到分离蛋白质样品就有可能已经损失大半了。 /p p style=" text-align: center " img src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201805/noimg/ce546442-97dc-4a87-a243-558d62afe43e.jpg" title=" 003.png" / /p p 　　 span style=" color: rgb(0, 112, 192) " 如果说单细胞蛋白质组学是在米粒上雕刻，那么两个团队就是造出了适合在米粒上雕刻的工具刀。 /span span style=" color: rgb(0, 112, 192) " 该项研究起自2014年，两个团队的研究人员协同合作将微流控液滴技术与蛋白质组分析技术相结合，发展了一种微型化的油-气-液“三明治”芯片及相应的纳升级液体操控和进样方法，能够在原位静态的纳升级液滴中完成少量细胞蛋白质组学分析所必需的多步样品前处理操作，并且实现了将液滴样品直接高效地注入到色谱分析柱内完成后续的液相色谱分离与质谱检测。 /span 通过采用优化后的芯片材料、裂解试剂、酶切比例和色谱质谱参数等实验条件，该芯片系统可以分别成功地从100、50、10和1个HeLa细胞内鉴定到1360、612、192和51个蛋白质。更重要的是，研究人员首次实现了以单个鼠卵母细胞为初始样本的蛋白质组学分析，一共鉴定到355种蛋白质，其中存在一系列与生殖发育(Ovgp1和Pabpc1)、疾病相关(AnxA6，Kpna2，Cct6a和Pcbp2)的基因。在该工作中，还采用两种常规的基于离心管的前处理方法进行了对照实验，实验结果明确证实了微流控液滴体系具有更低的样品吸附损失、更高的酶切效率和更高效的疏水性蛋白质鉴定能力等明显优势，更适用于微量蛋白质样品的蛋白质组学分析。 /p p 　　 span style=" color: rgb(0, 112, 192) " 此项研究带来三个突破 /span ：首先是成功发展了适合进行单细胞及类似微量样品的蛋白质组学分析样品前处理芯片和方法。芯片内550 纳升的液滴与芯片的接触面积仅为常规离心管模式下的十五分之一，显著减少了样品与反应器接触所带来的损失；二是发展了一种实现纳升级液滴的直接进样方法，利用3D打印加工的自动定位装置和高压气泵高效地(& gt 99%)将液滴样品注入到分析色谱柱内，完全避免了样品转移和经过液相仪器内复杂管路带来的损失；第三是为避免在常规微流控液滴系统中由于油相直接接触液滴而造成的缺陷，提出了一种采用气相来间隔液滴相和油相的新型液滴芯片结构，在成功防止液滴明显蒸发的同时，还避免了油相和液滴相直接接触带来的脂溶性样品的损失，也使系统能更方便地进行后续的分离柱进样、色谱分离和质谱检测。 /p p 　　 span style=" color: rgb(0, 112, 192) " 该项研究在基于质谱的单细胞及微量样品的蛋白质组学分析方面开启了全新的技术，其所具有的系统结构简单、容易搭建、操作方便、可靠性高等特点，使其有望被广泛应用到细胞间异质性的研究以及与临床相关的研究，包括稀有的循环肿瘤细胞分析、生殖细胞相关研究和疾病诊疗等方面，因此在未来具有巨大的持续开发和应用转化前景。 /span /p p style=" text-align: center " span style=" color: rgb(0, 112, 192) " img src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201805/noimg/91e71d83-0fde-4b69-8b5f-10de6af33876.jpg" title=" 未命名_meitu_0.jpg" width=" 400" height=" 400" border=" 0" hspace=" 0" vspace=" 0" style=" width: 400px height: 400px " / /span /p p style=" text-align: center " strong span style=" color: rgb(0, 112, 192) " （左上：浙江大学 /span span style=" color: rgb(0, 112, 192) " 教授 /span span style=" color: rgb(0, 112, 192) " 方群、 /span /strong strong span style=" color: rgb(0, 112, 192) " 右上： /span span style=" color: rgb(0, 112, 192) " 北京大学 /span span style=" color: rgb(0, 112, 192) " 教授 /span span style=" color: rgb(0, 112, 192) " 黄超兰、 /span /strong strong span style=" color: rgb(0, 112, 192) " 左下： /span span style=" color: rgb(0, 112, 192) " 浙江大学博士生李紫艺、 /span span style=" color: rgb(0, 112, 192) " 右下：前国家蛋白质科学中心· 上海高级工程师 /span span style=" color: rgb(0, 112, 192) " 黄敏 /span span style=" color: rgb(0, 112, 192) " ） /span /strong /p p 　　该论文的第一作者为浙江大学博士生李紫艺，通讯作者为浙江大学化学系微分析系统研究所方群教授和北京大学医学部精准医疗多组学研究中心主任黄超兰教授。工作得到了国家自然科学基金和中国科学院杰出技术人才项目的支持。黄超兰教授的部分工作在前单位中科院国家蛋白质科学中心· 上海完成，特此鸣谢! /p p style=" line-height: 16px " img src=" /admincms/ueditor1/dialogs/attachment/fileTypeImages/icon_pdf.gif" / a href=" http://img1.17img.cn/17img/files/201805/ueattachment/b0d2802c-066e-4fdf-86c9-b683f1c317de.pdf" style=" color: rgb(0, 112, 192) text-decoration: underline " span style=" color: rgb(0, 112, 192) " Nanoliter-Scale Oil-Air-Droplet Chip-Based Single Cell Proteomic Analysis.pdf /span /a /p p span style=" color: rgb(0, 112, 192) " 文章链接： /span a href=" https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.analchem.8b00661" _src=" https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.analchem.8b00661" style=" color: rgb(0, 112, 192) text-decoration: underline " span style=" color: rgb(0, 112, 192) " https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.analchem.8b00661 /span /a /p

仪器信息网讯 2023年3月31日，由北京理化分析测试技术学会北京质谱学会主办，北京质谱中心协办的“2022年度北京质谱年会”在中国科学院大学（雁栖湖校区）隆重召开，约300位来自科研院所、高校、政府实验室以及仪器企业等单位的代表参加了此次会议。会议为期两天，本届会议交流形式包括大会报告、专题报告、青年论坛、质谱技术及应用培训和仪器展示，旨在展现我国质谱及相关领域的最新研究进展和成果，增进广大质谱科学工作者及相关从业人员间的交流和合作。大会当天还举行了青年论文评选活动，该奖项由杭州谱育科技发展有限公司赞助，奖项共评选出1名一等奖，2名二等奖、4名三等奖以及5名优秀奖。会议现场 北京质谱学会荣誉理事长 再帕尔阿不力孜 教授 再帕尔阿不力孜教授为本届北京质谱年会致开幕辞。再帕尔阿不力孜教授在致辞中表示，大疫三年后，一年一度的北京质谱年会终于如期举行，同时他也对所有莅临本次会议的专家学者、企业代表表示感谢。北京质谱年会，一直以来保持着优良的传统，会议除了会邀请活跃在我国质谱学界的青年学者、知名专家作高水平的质谱前沿技术与应用新进展报告；同时，为了帮助广大青年学者及学生更好地从事质谱相关研究工作，会议还提供了技术培训，包括有机质谱培训、无机质谱培训。另外，会议也得到了广大质谱厂家的大力支持，众多企业进行了新产品技术报告及仪器展示。本届会议的宗旨是为大家提供一个信息分享的交流平台，推动质谱技术交流与推广。会议分别由再帕尔阿不力孜研究员、中国医学科学院基础医学研究所李智立教授、北京质谱中心赵镇文副主任、北京协和医学院黄超兰教授、中国科学院化学研究所聂宗秀研究员主持。《嫦娥五号玄武岩精确定年——超高空间分辨SIMS定年技术与应用》中国科学院地质与地球物理研究所 李献华 院士火山活动是月球具有内动力的表现，火山活动停止表明月球失去了内动力，因此研究火山岩可以揭示月球化学组成和热演化历史。在最新的研究中，科研人员利用超高空间分辨率铀-铅（U-Pb）定年技术，对嫦娥五号月球样品玄武岩岩屑中50余颗富铀矿物进行分析，确定玄武岩形成年龄为20.30±0.04亿年，证实月球最“年轻”玄武岩年龄为20亿年。该成果为改进撞击坑统计年代函数提供了一颗“金钉子”。报告整体介绍了月球玄武岩精确定年的质谱关键技术、研究挑战以及新的科学问题。《单细胞代谢物的质谱分析》清华大学 张新荣 教授单细胞质谱检测技术的蓬勃发展对癌症等生物医学前沿领域的基础科研与临床应用起到巨大的推动作用。在单细胞质谱领域，张新荣教授及团队一直走在前列。报告分享了过去数十年间，张新荣团队在单细胞质谱技术上所做的重要工作，包括利用稀土同位素探针取代荧光探针，ICP-MS检测器取代荧光检测器的质谱流式细胞分析技术的探索、利用质谱流式技术进行成像分析以及在单细胞代谢物分析方法研究，更重点介绍了近年来团队及宁波大学合作方在自动化质谱单细胞分析系统研究及商品化方面的进展。《纳米材料及其代谢影响质谱成像研究》中国科学院化学研究所 聂宗秀 研究员纳米材料由于其特殊的物理化学特性，已被广泛应用到包括疾病诊断、癌症治疗、生物传感、能量储存等在内的诸多领域，但由此产生的潜在生物暴露影响和生物安全性的担忧和讨论始终存在。因此，研究纳米粒子在生物体内的分布及其对内源性代谢的影响至关重要。 聂宗秀课题组长期致力于生物质谱成像新方法研究，报告介绍了该团队利用质谱成像技术，从空间代谢角度分析了纳米粒子在生物体内的行为和癌症治疗的代谢研究进展。 Frontier Omics Technology Advances the Development of Biological and Translational北京协和医学院 黄超兰 教授黄超兰教授长期致力于质谱和蛋白质组学前沿新技术和方法的研究开发，并带领团队与不同领域的学者开展交叉研究，探索者质谱技术的无限潜力。报告主要介绍了黄超兰团队近期在揭示新冠肺炎不同阶段的免疫分子图谱等相关领域的研究进展。《质谱技术在航天领域的应用》中国航天员科研训练中心 黄刚 研究员在上个世纪60年代，美国航天局与欧洲航天局开始把质谱仪放到了太空的卫星里用来检测太空中的各种有机物。2010年美国航天局发布环控生保的技术路线图，继续重点发展质谱技术。随着“天和”核心舱的成功发射，我国载人航天已全面迈入空间站时代。中国载人空间站将开展大规模多学科的空间科学研究、技术验证和空间应用，其中科学仪器设备将在多方面助力开展科学研究工作。报告重点介绍了为符合开展空间科学研究研制的质谱仪器设备，该质谱仪器从加工工艺、核心部件、载气等各方面作出定制化研制成果。《感染中的蛋白质翻译后修饰解析》北京大学基础医学院 刘小云 研究员基于质谱的蛋白质组学在近20年有巨大的发展，在其应用中，病原微生物和与感染相关的蛋白质组学具有重要科学意义。刘小云团队致力于发展新型高通量、高灵敏度蛋白质组学方法研究人类重要病原菌与宿主相互作用的分子机理。报告重点介绍了刘小云团队从感染中病原微生物和宿主的蛋白质组学方面入手开展的相关应用研究进展。《单细胞质谱成像新技术》厦门大学 杭纬 教授探究化学物质在生物组织甚至单细胞内的位置分布是生命科学研究的重要方向之一。特别是随着金属元素组学和元素标记技术的发展，对于元素的分析检测显得愈加重要。杭纬教授长期致力于激光溅射解吸质谱技术与装置的研制，其中在基于激光解吸电离的高空间分辨质谱成像技术中微透镜光纤激光解吸电离质谱技术更是作出丰富的成果。报告重点介绍了杭纬团队基于质谱成像技术在单细胞研究工作的最新进展。《环境超细颗粒物的质谱分析与表征》中国科学院生态环境研究中心 刘倩 研究员纳米尺度上的表征和追踪对深入理解物质的本质和转化机制具有至关重要的作用。然而，目前的技术仍存在许多局限性，如缺乏准确的分子结构信息、不能实时监测或跟踪中间体、易受基质干扰等。质谱具有强大的定性和定量能力，已展现出成为一种强大的纳米表征和溯源工具的潜力。近年来，刘倩课题组在质谱用于纳米尺度上材料的表征和溯源方面开展了较为系统的研究。报告主要介绍了质谱技术在纳米多维表征中的应用，涵盖了纳米表征的几乎所有方面，充分展现质谱在纳米表征中的潜力。《气液界面质谱分析》南开大学 张新星 研究员无论是环境中占地球表面70%的海洋表面和云彩表面，还是人体中肺部、眼睛和各种粘膜的表面，均为气液界面。然而气液界面仅有数十到数百纳米厚，因此在技术上如何采样而不受到体相的干扰成为了十分关键的问题。基于此，张新星团队自主研发了一系列场致液滴电离-质谱技术（FIDI-MS），包括其首创的悬浮液滴气液界面的质谱电离进样技术，报告还重点介绍了其团队利用该技术开展的相关研究工作进展。中国医学科学院基础医学研究所 李智立 教授北京质谱中心 赵镇文 副主任赛默飞世尔科技（中国）有限公司、岛津企业管理（中国）有限公司、沃特世科技（上海）有限公司、SCIEX中国、北京艾飞拓科技有限公司、安捷伦科技(中国)有限公司也带来了最新的质谱新技术分享。《Orbitrap高分辨质谱技术突破蛋白质组学分析极限》赛默飞世尔科技（中国）有限公司 史碧云《岛津GCMS在食品安全和健康中的应用》岛津企业管理（中国）有限公司 栗真真 《Waters最新质谱平台助力前沿科学研究》沃特世科技（上海）有限公司 王志英《非凡创新-SCIEX ZenoTOF 7600系统新技术介绍》SCIEX中国 刘冰洁 《飞行时间二次离子质谱应用进展》北京艾飞拓科技有限公司 高聚宁《智能有谱，可靠通用——Agilent液质联用技术助力漫漫科研之路》安捷伦科技(中国)有限公司 张自强本届会议还安排了13个青年论坛报告，分别由中国医学科学院北京协和医学院药物研究所丁贤、清华大学化学系许柠、安捷伦科技（中国）有限公司张自强、北京理工大学翟雁冰、北京理工大学张文静、北京理工大学洪杰、赛默飞世尔科技（中国）有限公司史壁云、中国农业大学动物医学院严祖浩、中国医学科学院药物研究所朱颖、中国科学院化学研究所陈俊宇、中国科学院化学研究所刘星凯、中国科学院化学研究所周阳、中国医学科学院基础医学研究所张沫等带来报告分享。报告结束后举行了2022年度北京质谱年会青年论文评选仪式，该奖项由杭州谱育科技发展有限公司赞助，奖项共评选出1名一等奖，2名二等奖、4名三等奖以及5名优秀奖。杭州谱育科技发展有限公司技术总工程师 姚继军 博士青年论文颁奖合影（一等奖）青年论文颁奖合影（二等奖）青年论文颁奖合影（三等奖、优秀奖） 岛津、赛默飞、安捷伦、沃特世、SCIEX、IONTOF、磐诺仪器、上海析维、普敦科技、莱伯泰科、珀金埃尔默、谱育、布鲁克、上海润榕、北京衡昇、北京帅恩、航宇九天等质谱仪器制造商及相关仪器耗材、服务相关企业在会议期间设有展位，提供质谱仪器及应用的相关信息。展位现场展商掠影本届会议还设立了有机质谱、无机质谱技术及应用两个分组学术沙龙，供参会者根据兴趣选择参与。

仪器信息网讯 刚刚过去的2020年，中国科学仪器行业发生了哪些让你难忘的事件，有哪些让你感动的人物，哪些令你怀念的时刻?　　为了回顾这个不平凡的2020，梳理中国科学仪器行业发生的重大事件，仪器信息网特别发起“2020中国科学仪器行业十大新闻”评选活动，我们将通过广泛收集和甄别，邀请行业专家与广大网友参与投票，为您揭晓科学仪器行业权威榜单，带您回味属于2020年的新闻记忆。　　当前，我们已经从政府要闻、新品成果、方法标准、知名企业等类别中筛选出2020中国科学仪器行业新闻TOP50，接下来将首先邀请业内专家进行投票。　　哪条新闻最重磅，最能代表这个特殊的2020？由专家筛选出的TOP30榜单揭晓在即，敬请期待!　　以下是“2020中国科学仪器行业十大新闻”入围名单：序号标题新闻类别115国正式签署RCEP，区域内多类仪器贸易将实现零关税！政策要闻2税务总局：研发机构采购国产设备，全额退还增值税！政策要闻3美国将对华实施更严格限制 科学仪器又遭管辖政策要闻42020年新政策！14省支持国产仪器优先采购！政策要闻5减少22亿!国家自然科学基金2020年预算大幅降低政策要闻6五部门印发加强“从0到1”基础研究工作方案 强调高端科学仪器自主研发与创新政策要闻7“重大科学仪器设备开发”重点专项2020拟立项公示，皖仪、磐诺在列政策要闻8《公共卫生防控救治能力建设方案》重磅发布，附仪器采购清单！政策要闻9六部委：鼓励民企组建科学仪器服务机构，参与国家科研仪器管理运营政策要闻10卫健委发布疾控中心实验室主要仪器配备标准 涉及320类仪器政策要闻11破除“论文至上”！两部委发文规范SCI指标使用政策要闻12李克强：允许符合条件的三方检测机构开展新冠病毒核酸检测政策要闻13重磅！北京发布三年新基建方案，科学仪器位列其中政策要闻14中国禁止/限制出口基因测序等多类仪器及技术政策要闻15《质谱分析方法通则》国家标准正式发布方法标准16药典委修订33种禁用农药定量限标准并公示中药有害残留物限量指导原则方法标准17我国首个口罩用熔喷布团体标准发布，按过滤效率产品分6级方法标准18生态环境部发布十五项新标准 首涉LC-ICPMS方法标准1920多年首修 新版《激光拉曼光谱分析方法通则》12月1日实施方法标准20爱丁堡仪器显微共聚焦拉曼新品RMS1000全球同步首发新品成果21关亚风团队研制深海原位气相色谱仪、荧光传感器海试成功新品成果22高歌猛进！放弃“嫁入豪门”，凯杰连推4款数字PCR新品新品成果23技术创新突破国外垄断 国产“两虫”检测新产品强势首发新品成果24Science封面| 冷冻超分辨与FIB-SEM结合新技术：三维蛋白超微结构可视化新品成果25北京大学白玉副教授最新成果：多维度有机质谱流式细胞仪实现单细胞中蛋白质和代谢物同时分析新品成果26黄超兰与高福团队等合作发现早期新冠病毒感染主要为免疫抑制并或存在“两阶段”机制新品成果27快速、精准、高通量 小海龟科技推出新冠病毒三靶标并行检测试剂盒新品成果28伯乐发布全球首款数字PCR一体机新品成果29日本电子发布分辨率达53pm球差电镜JEM-ARM300F2新品成果30珀金埃尔默发布NexION® 5000多重四极杆ICP-MS新品新品成果31至纯之选 由此开启 默克生命科学Milli-Q®家族新成员全网首发新品成果32雷磁举办创建80周年庆典 将打造中国科学仪器的“百年老店”厂商动向33先河环保发布“生态大脑” 加速智能生态环保升级新品成果34朱溢眉等开发出TEM衍生产品：引入加速器技术，低成本捕捉微观动态新品成果35紫外光谱 | 一滴唾液，一分钟搞定新冠核酸表观检测新品成果36质谱技术助力新型冠状病毒肺炎呼气检测方法新品成果37别了，瓦里安！一代仪器巨头的消亡史厂商动向387616万元！天瑞仪器出售MALDI-TOF产品线厂商动向39皖仪科技科创板鸣锣上市厂商动向40日立高新：关于收购天美科仪（天美集团子公司）100%股权的通知厂商动向41全球生命科学领域的领先者Cytiva（思拓凡）正式成立厂商动向42重磅：赛默飞宣布放弃收购QIAGEN厂商动向43华大智造公开质疑中国疾控中心：程序不正义，结果无意义厂商动向44专注实验分析检测仪器领域十八年，莱伯泰科今日科创板成功上市厂商动向45国产电镜首次入围R&D100创新奖 入围产品揭秘厂商动向46强强联手 岛津和堀场合作开发LC-Raman仪器系统厂商动向47月球样品实验室细节全公布，哪些品牌仪器在分析月壤？其他48华为终于向“仪器圈”出手了！这次是为了毫米波/太赫兹？其他49疫苗来了 军事科学院成功研制出重组新冠疫苗其他50中国学者首次详细发表冠状病毒等的检测方法，核酸检测成为新突破口其他

2022年7月，国家自然科学基金委员会交叉科学部组织评审2022年度基础科学中心项目、创新研究群体项目、国家杰出青年科学基金项目、优秀青年科学基金项目。根据国家自然科学基金委员会相关规定，现公布会议评审专家组成员名单(按姓名笔画排序)。丁 克丁希仑丁建东于达仁卫海桥马光辉马琰铭王开友王江云王 均王秀杰王 勇尤著宏车 涛车慧正龙亿涛龙 勉卢仲毅帅建伟申有青田永君田 捷付 琨冯西桥巩金龙尧德中吕中元吕金虎吕厚远吕昭平朱永法乔俊飞向 华庄 林刘 文刘光慧刘 庄刘青山刘明杰刘峰奇刘海燕刘 滨江 俊江朝光许瑞明孙 伟苏 刚杜军平李小森李亚平李 舟李迎光李树涛李 振李晓明李 涛李润伟李象远李寒莹李 新李震宇杨 伟杨朝勇肖 奕吴丁财吴 凯吴家睿邱丽荣何 军何国威狄增如沈红斌宋保亮宋 涛张文清张立军张宏科张 法张学记张建平张 健张浩力张 跃张增辉陈卫标陈 红陈国强陈洛南陈航榕陈海波陈维毅林 京罗 坤岳建民周 昆周海军周耀旗於志文郑小平郑南峰郑海荣屈军乐赵永生赵永席赵 瑾赵巍胜胡伟达胡炳文祝宁华聂广军夏 洋夏照帆徐平勇徐胜元徐海阳徐富强高 山席建忠黄 华黄志伟黄建平黄超兰盛 敏庾石山庾建设梁华国逯乐慧隋解和蒋锡群惠利健谢胜利谢高岗詹乃军蔡新霞裴艳中廖 强魏孝荣魏钟鸣

1月8日，国家蛋白质科学研究(上海)设施质谱分析系统用户清华大学施一公课题组在国际期刊《科学》(Science)上在线发表了题为The 3.8 A Structure of the U4/U6.U5 tri-snRNP: Insights into Spliceosome Assembly and Catalysis 的研究论文。报道了酿酒酵母剪接体组装过程中的一个关键复合物U4/U6.U5 tri-snRNP高达3.8埃分辨率的冷冻电镜结构，并在此基础上分析了剪接体的组装机制，为进一步理解剪接体的激活及前体信使RNA(pre-mRNA)剪接反应的催化机制提供了重要分子基础。上海设施质谱分析系统负责人黄超兰和她的团队成员黄敏参与了此项课题的研究，同时也是这篇论文的作者。　　该研究通过单颗粒冷冻电子显微技术(冷冻电镜)进行蛋白复合物三维结构解析。该文章为清华大学教授、中科院院士施一公与上海设施质谱分析系统的第二篇有关剪接体的合作论文。利用高分辨质谱技术对剪接体复合物的成分进行了准确鉴定，并利用交联质谱技术对剪接体复合物组成蛋白的分子间相互作用进行分析。质谱数据为蛋白复合物的结构搭建提供分子基础，更为酿酒酵母剪接体结构搭建提供了除冷冻电镜之外的最直接有效的证据。　　自上海设施试运行以来，质谱分析系统陆续为全国及其它国家超过100个用户的200余个课题提供技术服务，参与的用户合作课题已经在Science，Nature Immunology，Molecular cell，PNAS 等国际期刊上发表了 10 余篇文章，为多领域科学家的科学研究提供了有力的技术支持。质谱分析系统现在正全面运行开放。

仪器信息网讯 近年来，我国女性科技人才队伍规模逐步扩大、结构不断优化、能力显著提升，在基础理论、应用技术、工程实践等各个方面做出杰出贡献，充分彰显出巾帼力量。但从总体上看，女性科技人才在科技创新中的作用尚未得到充分发挥。因此2021年7月，科技部会同全国妇联等12家部门印发《支持女性科技人才在科技创新中发挥更大作用的若干措施》，提出建立有利于女性科技人才发展的评价机制，为女性科技人才成长进步、施展才华、发挥作用创造更好的政策环境。　　当前，质谱技术在生物、医药、材料、食品、环境、公共安全等众多领域发挥着不可替代的作用。女性学者在质谱领域的占比也越来越高，并在其各自的岗位发挥着重要作用。质谱学领域中越来越多的女教授、女专家，还有资深女工程师… … 正在通过自己的思考与行动影响着该行业的发展。　　2021年7月22日仪器信息网携手Females in Mass Spectrometry(FeMS)成功举办了 “第一届女性质谱学者国际研讨会”。会议为期一天，共邀请了FeMS共同创始人Anne K Bendt教授、FeMS委员会成员Erin S Baker教授、FeMS科学顾问委员会成员/斯克里普斯研究所John R Yates III教授、FeMS成员/威斯康星大学李灵军、葛瑛教授、北京大学黄超兰教授、中国药科大学叶慧副教授以及复旦大学张莹教授和多位优秀的青年学者分享精彩的报告。学术内容聚焦质谱在多组学研究的技术应用进展，而与其他学术研讨会不同的地方是，多位报告嘉宾积极分享了自己是如何走上质谱研究之路，以及在科研道路上的心路历程，并且还特别对后浪科研工作者提出了一些平衡工作与生活等方面的建议。会议期间互动氛围热烈，共吸引了超过600位海内外质谱领域同行参与。　　报告嘉宾云合影　　北卡罗莱纳州立大学Erin S. Baker教授做了题为《基于多维特征分析实现高可信度质谱检测》的报告。Baker教授团队应用离子迁移谱与质谱 (IMS-MS)、多组学分析和大数据评估来推动创新的质谱技术、系统生物学评估、新的软件功能以及人类健康与环境之间的联系。报告介绍了该团队近期基于IMS-MS开展的研究进展以及接下来的研究计划。　　美国斯克利普斯研究所的John R. Yates III教授首先简要分享了他的科研历程，在20世纪90年代盛行基因组学的背景下，他开始思考“蛋白质生物化学和质谱技术在基因组学时代将扮演什么角色”这一话题，也借由此逐步开展了他在化学蛋白质组学领域的科研生涯。紧接着，Yates教授做了题为《单神经元蛋白组学》的报告，介绍了其团队利用蛋白组学研究阿尔兹海默症的最新进展。　　美国威斯康星大学李灵军教授表示她很幸运在2000年前后在Jonathan V. Sweedler 教授课题组开始利用MALDI质谱技术开展单细胞研究，也为其后来在该领域持续深耕打下坚实的基础。此后，她加入了西北太平洋国家实验室Richard D. Smith课题学习和应用了高分辨质谱技术。紧接着李教授做了题为《MALDI质谱成像结合原位化学反应实现空间分辨的生物组织多组学分析》的报告，介绍了课题组近期的研究进展。　　美国威斯康星大学葛瑛教授提到，她本科毕业于北京大学化学学院，毕业后赴美国康奈尔大学攻读博士学位。她基于top-down的蛋白质组学研究也起始于博士求学期间，师从Fred W. McLafferty教授和Tadhg Begley教授。她也从自身平衡工作和生活的经验中提到女性科研工作者互相帮助的重要性，也号召更多的质谱界女性工作者加入FeMS组织。紧接着葛教授做了题为《精准医学中的Topdown蛋白组学和代谢组学研究》的报告，分享了其课题组的最近进展。　　新加坡国立大学Anne K Bendt教授首先提到她创立females in Mass Spectrometry(FeMS)组织的其中一个目标就是，希望提高东方国家的科研工作者在FeMS中的声音，也希望扩大FeMS在中国的影响力，号召更多的质谱人加入FeMS，以帮助更多地学者更好地开展工作和生活。紧接着Bendt教授做了题为《搭建研究群体：血浆脂质组学》的报告，分享了其课题组的最新研究进展。　　北京大学医学部精准医疗多组学研究中心黄超兰教授首先分享了她在平衡工作和生活以及育儿方面的经验和心得。关于对女性科研工作者开展工作和生活的建议，黄教授提出几个观点，包括不刻意区分工作和家庭，将其都视为生命的一部分；视养育18岁前的孩子为一个重要的课题；此外她也提到在这段生命旅程中，大家要学会寻找各种帮助，这些帮助可以来自伴侣、家人、朋友、亲戚甚至是专业人士。紧接着，黄教授做了题为《深度尿液和血清蛋白质组与新冠的免疫图谱》的报告，介绍了近期该课题组基于新冠病毒样本开展的研究进展。　　中国药科大学叶慧教授带来了题为《化学蛋白质组学：从药物靶标发现到解码糖酵解代谢靶标组》的报告。其课题组近期的研究重点是结合蛋白质组学和分子生物学技术，研究细胞中具有代谢调控能力的小分子的代谢靶标，从而进一步理解生物事件。最后，叶教授也为与会听众详细介绍了FeMS组织的职能以及能够为业内女性工作者提供的机会和平台，她也提到，希望国内的同行可以更多地关注FeMS，共同提高女质谱工作者在国内以及国际上的声音。　　复旦大学张莹教授带来了题为《蛋白质糖基化质谱分析新方法及应用》的报告。糖基化是蛋白质中最重要的翻译后修饰之一，同时蛋白质糖基化在机体健康的维持及疾病发生发展中起着关键的作用。报告介绍了张老师所在的复旦大学糖复合物重点实验室陆豪杰教授课题组开发的系列蛋白质糖基化的质谱定性和定量分析的新方法以及相关研究工作进展。　　安捷伦公司的LC-MS应用科学家胡楠博士带来了题为《安捷伦多组学分析方案及热点应用》的报告。报告主要介绍了代谢组学工作流程及分析方法以及机理机制的深入研究。报告最后，胡博士还特别介绍了安捷伦公司关于女性职业发展以及职场环境等方面的企业文化，充分体现了作为跨国公司的安捷伦，其员工拥有多元文化和多样的个人优势。　　中科院大连化学物理研究所刘健慧博士带来了题为《基于碎片离子的高精准蛋白质组动态分析新方法》的报告。刘博士目前在张玉奎院士和张丽华研究员的课题组下从事蛋白质组定量新方法的开发并将其开展到相应地应用研究中。　　国家蛋白质科学中心付玲博士带来了题为《氧化还原蛋白质组学》的报告。付博士目前在杨靖教授的课题组从事氧化还原蛋白质组学在生物学相关的研究工作。　　清华大学林巧红博士带来了题为《基于正交衍生的氨基磷脂组深度分析策略》的报告。林博士在瑕瑜教授的课题组从事化学衍生-串联质谱联用技术的脂质结构解析相关的研究工作。　　中国科学院大连化学物理研究所的吕佳纹博士带来了题为《基于微球辅助的蛋白质沉淀策略的药物靶点筛选研究》的报告。吕博士在叶明亮研究员课题组里开展了基于质谱的蛋白质组学技术，应用于配体-蛋白相互作用等的研究。

2023 年11 月，上海诗健生物科技有限公司(以下简称“诗健生物“)与 昱言科技(北京)有限公司(以下简称“昱言生物”)产品开发合作框架协议签约仪式在上海顺利举行，双方就诗健生物联接子-载荷技术EZWi-Fit®与昱言生物发现的First-in-class靶点及抗体达成ADC共同开发战略合作。双方合作的首个ADC 靶点高度新颖，与当下ADC研发赛道靶点重度雷同的情形迥异。双方前期合作研究结果表明，该ADC分子在多种肿瘤模型上的药效及抗耐药性等方面都具备前所未有的显著优势，在灵长类毒理实验中表现出良好的安全性，具有差异化的临床适应症和开发途径，有望成功应对较为广泛类型的肿瘤治疗的未满足临床需求。合作项目目前价值逾50亿元人民币，并获得多家海外MNC的高度青睐，已就海外权益的授权开展洽谈。此后，双方将持续致力于ADC系列产品开发、临床及商业化的深入合作。　　诗健生物是一家临床阶段的ADC新药研发公司，拥有ADC临床管线及全面的新药研发能力，也建立了拥有自主知识产权的新一代ADC技术平台EZWi-Fit®。　　昱言生物在质谱-蛋白质组学领域多年深耕，拥有多个世界领先、不断更新迭代优化、全面的整合蛋白组学技术，包括目前领跑全球的单细胞蛋白组、针对血液的DeepSEEN®、针对组织的SurfSEEN®等核心工具。昱言自主获取全质控、高质量、高深度、多维度、无偏倚的全景蛋白质组学信息，利用昱言内部独有的整合组学系统PrOmics®，发现真确的疾病机理，开发出更精准的、高度可验证可转化的创新生物标志物和创新药物靶点。　　此次合作，双方旨在通过各自优势技术的有机联合，加速开发 First-in-class ADC药物，实现互利共赢。　　昱言生物创始人兼董事长黄超兰教授表示: 诗健生物是一家处于临床阶段的ADC药物研发公司，具有自主知识产权，独特和领先的ADC linker-payload平台，我们联合开发的ADC药物展现了高度优异的有效性和安全性。首个合作的ADC药物分子FS001在结直肠癌，胆管癌，肺鳞癌等难治癌种当中有着极大的治疗潜力和市场前景。我们看好FS001将成为全球新药物靶点领域，兼具First-in-class和Best-in-class属性的ADC治疗药物。此次，昱言生物与诗建生物战略合作，强强联合，必将使实体瘤治疗更上一个高台阶，为癌症精准医疗开拓出一个崭新的前景。我们相信，经过共同努力，我们双方一定能够在ADC药物开发的发展上，建立长期的、深入的合作，实现优势互补、互利共赢。　　诗健生物创始人兼CEO周清博士表示：昱言生物是一家优秀的蛋白质组学研发公司，具备从临床蛋白组信息挖掘，靶点及抗体的发现和验证，最终到产品转化的一站式整合蛋白质组学能力。在双方前期合作当中，昱言公司展现出了在First-in-class靶点及抗体发现上的超高实力。此次诗健生物与昱言生物合作的首个ADC分子具备显著的优效性和安全性。双方在ADC领域的深度战略合作，将大大助力诗健公司的EZWi-Fit®平台技术和其他创新成果拓展到更广阔的First-in-Class治疗靶点和临床适应症。　　关于昱言生物　　Foreseen Biotechnology　　昱言生物成立于2021年，由黄超兰教授在巢生孵化，红杉，源码，招银国际等资本支持下创办。有多位具有跨国药企研发经验的海归博士为创始高管团队。昱言生物蓬勃高速发展，目前在北京、上海、和无锡各设有一个研发中心，北京逾千平的总部运行了多台高精度的质谱仪用于临床大队列样本的蛋白质组获取和整合组学系统PrOmics®的靶点筛选 上海研发中心位于上海市的张江药谷核心地带，多名在跨国药企有丰富创新项目研发经验的海归博士带领团队，专注于临床蛋白组信息挖掘和下游产品的转化，具有药物靶点选择，靶点验证，抗体筛选，抗体验证，生物标志物的检测试剂盒开发和治疗药物早期开发等一系列的顶尖转化医学能力 无锡研发中心致力于精神神经类疾病诊断产品的后期临床转化开发和临床获批。　　关于诗健生物　　Escugen Biotechnology　　诗健生物于2017年在上海浦东新区张江高科技园成立，聚焦ADC新药研发，公司由兼具数十年国外和本土生物医药企业研发经验的资深“海归”科学家创建，创业团队在国内外行业领先的生物医药企业累积了丰富和成功的研发经验，研发能力覆盖抗体发现、生物偶联、工艺开发和质量研究、临床前研究和临床研究。诗健生物的首个临床阶段管线ESG-401是一款靶向TROP-2 的ADC，采用创新型稳定可降解联接子，从而显著降低了脱靶毒性。临床研究数据提示，ESG-401耐受剂量远高于同靶点其他ADC，脱靶毒性和在靶毒性发生率低，程度轻，有明显的安全性优势。由此带来的ADC剂量和体内暴露的提升，使该管线在晚期多线经治乳腺癌患者中展现出令人鼓舞的药效，且对内脏和颅内转移灶都有显著抑瘤效果。　　　　关于诗健生物EZWi-Fit® ADC 技术平台　　EZWi-Fit®是诗健生物具有自主知识产权的新一代ADC技术平台，已成功递交专利优先权申请，并取得注册商标。　　EZWi-Fit®技术平台采用稳定可降解联接子和拓扑异构酶I(TopI)抑制剂载荷。该平台产生的针对多种靶点的ADC体内活性明显高于其他TopI抑制剂为载荷的ADC 在包括MMAE、Dxd在内的多种载荷分子耐药模型上，仍显示出强大的抗肿瘤活性 在靶点表达水平低、异质性高的多种PDX模型上稳定地展现肿瘤抑制和消除的作用 具有良好的药代动力学特征和安全性。诗健生物已系统地完成了平台技术的机制研究，在分子、细胞和体内水平完成了抗耐药、旁观者效应、低表达靶点肿瘤模型上的体内活性等方面阐明了机理，为该技术相对国际对标技术平台的竞争优势提供了具有说服力的客观证据。诗健生物已利用该平台技术对针对多个靶点的ADC开展体外和体内研究，均获得了优效性证据，也在数款ADC的非人灵长类动物安全性评价中获得了优异的安全性数据。　　EZWi-Fit®在多个维度超越了国际ADC领域对标技术。诗健生物正以此为依托，拓展”First-in-Class”和“Best-in-Class”ADC管线的布局。

ASMS美国质谱年会组委会公布了2022年的ASMS各大奖项的获奖者名单，其中Biemann奖章的获得者是北卡罗莱纳州立大学Erin Baker副教授.该奖项是授予其职业生涯早期的个人，以表彰其在基础质谱或应用质谱方面的重大成就。Baker博士是北卡罗来纳州立大学化学副教授，因其在新型离子淌度技术（ IMS-MS ）开发和该技术支持的各种贡献而获奖，她的创新科学贡献的包括：(1) 新的 IMS 技术和方法的开发以及对改进的漂移管 IMS (DTIMS) 平台的重大贡献； (2) 改进的 IMS-MS 平台与固相的耦合萃取和 LC 分离以实现高通量 IMS 测量并提高灵敏度，并用于代谢组学、脂质组学、蛋白质组学和暴露组学应用； (3) 创造第一碰撞横截面 (CCS) 数据库，包含 500 多种代谢物和异生物质，以实现大规模IMS技术的代谢组学和暴露组学研究； (4) 化学信息学工具箱的开发称为基于结构的连接性和组学表型评估 (SCOPE)，以实现评估环境和临床研究中脂质组学关联的可视化。此外，baker博士建立了“女性质谱女者 (FeMS)”这一组织，并建立了一个全球网络（也包括男性，跨性别者参与），为教育、合作和研究指导提供频繁的线上交流机会。仪器信息网于2021年与Erin Baker副教授以及FeMS组织携手举办了“第一届女性质谱学者国际研讨会”，共邀请了FeMS共同创始人Anne K Bendt教授、FeMS委员会成员Erin S Baker教授、FeMS科学顾问委员会成员/斯克里普斯研究所John R Yates III教授、FeMS成员/威斯康星大学李灵军、葛瑛教授、北京大学黄超兰教授、中国药科大学叶慧副教授以及复旦大学张莹教授和多位优秀的青年学者分享精彩的报告。学术内容聚焦质谱在多组学研究的技术应用进展，而与其他学术研讨会不同的地方是，多位报告嘉宾积极分享了自己是如何走上质谱研究之路，以及在科研道路上的心路历程，并且还特别对后浪科研工作者提出了一些平衡工作与生活等方面的建议。北卡罗莱纳州立大学Erin S. Baker副教授做了题为《基于多维特征分析实现高可信度质谱检测》的报告。Baker教授团队应用离子迁移谱与质谱 (IMS-MS)、多组学分析和大数据评估来推动创新的质谱技术、系统生物学评估、新的软件功能以及人类健康与环境之间的联系。报告介绍了该团队近期基于IMS-MS开展的研究进展以及接下来的研究计划。

不只是测序，赛默飞让精准医学更精准 “精准医疗”已成为未来医疗卫生技术发展的重要方向。生物质谱的蛋白质组学和代谢组学技术的发展及其在生物医药和精准医学领域的应用无疑是“精准医疗”皇冠上璀璨的明珠。在南方科技大学化学系田瑞军课题组的组织下，由南方科技大学主办、深圳市人民医院协办，赛默飞独家赞助的“2016首届国际生物质谱与生物医药研究论坛”于11月7日在美丽的鹏城---深圳南方科技大学拉开帷幕。会议旨在积极响应国家和深圳市大力发展精准医学相关研究的号召，特邀请张玉奎院士、杨芃原教授、刘虎威教授、蔡宗苇教授、黄超兰研究员等十几位国内外生物质谱领域和生物医药领域的资深专家，共同探讨关于如何推进生物质谱技术在生物医药和精准医学领域广泛应用的问题，同时也吸引了80余位国内外专家参会，共同探讨和推动深圳市乃至中国生物质谱技术的发展趋势及其在生物医药和精准医学领域的广泛应用。 2016第一届国际生物质谱与生物医药研究论坛赛默飞质谱研究产品市场副总裁Ken Miller博士在本次论坛中阐述了赛默飞创新的解决方案：让精准医学更精准——整合蛋白质组学与基因组学，更准确地理解疾病。基因组分析正在改变我们对癌症的认识。我们的个性化治疗方法虽然已经有了一定的进步，但仍然有许多实例表明基于基因组的预测难以得到预期的改善。有越来越多的科学证据表明, 在肿瘤或细胞的基因组分析中增加蛋白质组信息, 也就是蛋白基因组学，能使我们鉴定到突变信息的传递和更准确地对癌症进行分类，使我们的精准医学更精准。Dr. Ken Miller着重强调蛋白基因组学取得的成就，并讲解该方法在卵巢癌和乳腺癌研究中的大规模应用。Dr. Ken Miller做论坛报告 为了更好地促进与会专家间的相互交流和思维碰撞，会议特设“头脑风暴”讨论专场，以轻松和活跃的形式对相关学科领域展开讨论，提出可供参考借鉴的权威观点与方法经营。这种新颖的交流方式在现场反响良好、专家们积极沟通，热烈交流。 会场外特设的赛默飞展台也吸引了大家的目光，全方位展示了蛋白组学研究的整体解决方案，包括从蛋白质谱样品制备、到多重组学定量标记等实用工具，以及Orbitrap系列超高分辨质谱系统，使客户一站式体验了从蛋白制备到定性定量的研究全流程。 赛默飞展台现场南方科技大学化学系田瑞军课题组致力于蛋白质组学的方法学和应用研究，以细胞信号转导研究为切入点，开展蛋白质组学相关新方法和新技术研究，并强调在肿瘤微环境和干细胞定向分化等生物医学方向的实际应用。

刚刚过去的2020年，中国科学仪器行业发生了哪些让你难忘的事件，有哪些让你感动的人物，哪些令你怀念的时刻?　　为了回顾这个不平凡的2020，梳理中国科学仪器行业发生的重大事件，仪器信息网特别发起“2020中国科学仪器行业十大新闻”评选活动。我们通过邀请行业权威专家，筛选出了2020年度科学仪器新闻TOP35，现诚邀广大网友参与十大新闻投票，赢取竞猜好礼!　　有奖竞猜办法：　　1、从35条候选新闻中，用投票的形式选择10条您认为能最终入选“十大新闻”的事件。　　2、前十位选中全部“十大新闻”的用户，将各获得价值20元的京东卡一张。(注：以返回投票的时间排序，且所选新闻条数不得超过10条)　　3、该活动网上投票时间为2021年1月11日至2021年1月18日。　　有奖竞猜结果在“十大新闻”发布时予以公布，欢迎大家踊跃投票并及时关注!　　请点击下述二维码进入投票页面：长按二维码进入投票页面点击下方“我要竞猜”进入投票页面。我要竞猜　　浏览各条新闻详情，可点击下述链接!序号标题1全球爆发新冠肺炎疫情，科学仪器投身抗疫阻击战2别了，瓦里安！一代仪器巨头的消亡史3国产电镜首次入围R&D100创新奖 入围产品揭秘4专注实验分析检测仪器领域十八年，莱伯泰科今日科创板成功上市5月球样品实验室细节全公布，哪些品牌仪器在分析月壤？6五部门印发加强“从0到1”基础研究工作方案 强调高端科学仪器自主研发与创新7疫苗来了 军事科学院成功研制出重组新冠疫苗8税务总局：研发机构采购国产设备，全额退还增值税！9Science封面| 冷冻超分辨与FIB-SEM结合新技术：三维蛋白超微结构可视化10北京大学白玉副教授最新成果：多维度有机质谱流式细胞仪实现单细胞中蛋白质和代谢物同时分析11美国将对华实施更严格限制 科学仪器又遭管辖127616万元！天瑞仪器出售MALDI-TOF产品线13华大智造公开质疑中国疾控中心：程序不正义，结果无意义14华为终于向“仪器圈”出手了！这次是为了毫米波/太赫兹？1515国正式签署RCEP，区域内多类仪器贸易将实现零关税！16破除“论文至上”！两部委发文规范SCI指标使用17爱丁堡仪器显微共聚焦拉曼新品RMS1000全球同步首发18关亚风团队研制深海原位气相色谱仪、荧光传感器海试成功19皖仪科技科创板鸣锣上市202020年新政策！14省支持国产仪器优先采购！21技术创新突破国外垄断 国产“两虫”检测新产品强势首发22日立高新：关于收购天美科仪（天美集团子公司）100%股权的通知23“重大科学仪器设备开发”重点专项2020拟立项公示，皖仪、磐诺在列24重磅！北京发布三年新基建方案，科学仪器位列其中25《质谱分析方法通则》国家标准正式发布26中国学者首次详细发表冠状病毒等的检测方法，核酸检测成为新突破口27六部委：鼓励民企组建科学仪器服务机构，参与国家科研仪器管理运营28质谱技术助力新型冠状病毒肺炎呼气检测方法29中国禁止/限制出口基因测序等多类仪器及技术30黄超兰与高福团队等合作发现早期新冠病毒感染主要为免疫抑制并或存在“两阶段”机制31快速、精准、高通量 小海龟科技推出新冠病毒三靶标并行检测试剂盒32日本电子发布分辨率达53pm球差电镜JEM-ARM300F233珀金埃尔默发布NexION® 5000多重四极杆ICP-MS新品34雷磁举办创建80周年庆典 将打造中国科学仪器的“百年老店”35重磅：赛默飞宣布放弃收购QIAGEN