反胶束

研究背景表面活性剂是化妆品中最常用原料之一，在洁面乳、沐浴露、洗发液等产品中均有应用。越来越多的消费者开始注重表面活性剂对皮肤的影响，追求更温和更低刺激性的表面活性剂类清洁产品，但是消费者往往忽视了表面活性剂在清洗过程中并不能完全被清除干净，容易在人体皮肤上残留，且不同种类的表面活性剂在皮肤的残留量以及机理存在差异。目前关于表面活性剂在人体皮肤残留的研究较少，因此本文对表面活性剂在人体皮肤上残留发生的机理、危害以及表征手法进行了详细的阐述。原理与测量表活在皮肤表面发生残留的机理当消费者使用以表面活性剂为主的清洁类产品时，将在完成清洁时使用大量的清水进行冲洗，但是由于人体皮肤构造存在间隙以及表面活性剂的双亲结构造成渗透等原因，不可避免的存在一部分表面活性剂无法用水冲走，而是吸附渗透至皮肤角质层内，造成表面活性剂在人体皮肤的残留，而残留会对角质层乃至皮肤深层产生长期的负面影响，如造成皮肤过度干燥、炎症等。 一般来说，表面活性剂在人体皮肤表皮发生残留主要是由表面活性剂与角质层细胞角蛋白的结合造成，这是因为在清洗过程中表面活性剂形成单体产生渗透，通过相对较强的静电相互作用导致表面活性剂疏水部分能够与皮肤蛋白片段结合，以及表面活性剂带电荷的亲水头基与皮肤蛋白某些带电荷的部分结合，吸附于皮肤深层无法清洗干净；目前研究表明不同表面活性剂结合角蛋白能力不同，所以不同表面活性剂吸附残留也会有所不同，因此在一个表面活性剂为主的产品中，影响表面活性剂在皮肤表面的吸附残留主要是由体系中表面活性剂类型以及表面活性剂的单体浓度决定。体系临界胶束浓度的影响关于表面活性剂对皮肤渗透吸附造成残留的研究，有研究人员先后提出了单体理论、胶束理论和亚胶束渗透聚集体理论等来解释不同表面活性剂的不同现象，但目前这些理论仍然存在一些问题，主要在于上述理论研究忽略了一个和实际情况不符的事实就是暴露时间，消费者在实际使用表面活性剂产品的暴露时间一般只有几分钟，而上述研究均采用了夸张的暴露时间，如通过贴片封闭接触皮肤21天或者5h接触方案，其都给予表面活性剂足够的时间来渗入和溶胀皮肤结构，因此得出的结论很难与消费者实际使用产品保持一致。因此消费者在实际使用表面活性产品如洁面时，首先体系中的单体会穿透皮肤，吸附残留在皮肤上，而决定单体穿透皮肤的主要影响因素就是体系中表面活性剂的胶束浓度和胶束电荷。Morris等研究表明表面活性剂的吸附渗透和体系的胶束浓度有非常大的相关性，而与胶束直径的相关性较差，一般来说胶束浓度越低吸附渗透越低。例如SLS复配甜菜碱类两性表面活性剂或非离子表面活性剂后，其胶束直径变小，体系CMC降低从而降低了吸附渗透。而SLES对比SLS在相同的测试条件下胶束粒径并未改变，但其CMC变小，皮肤渗透降低，这是因为大多数表面活性剂的胶束粒径均较小，满足皮肤渗透所需标准，从而得出渗透和胶束直径关联度不大的结论。综上所述，通过表面活性剂的复配降低体系的临界胶束浓度，进一步降低表面活性剂单体浓度，从而降低皮肤渗透减少表面活性剂产品在皮肤的残留，这是比较直接的方法，而增加胶束尺寸并不会直接降低表面活性剂的渗透。因此，CMC 临界胶束浓度测量可以作为表面活性剂皮肤刺激性的定向辅助手段。临界胶束浓度测量方法KRÜ SS的Tensíío表面张力仪，配备两个或者单个分液器，可以全自动稀释和测量表面活性剂在不同浓度下的表面张力，得到临界胶束浓度。 作为一种有前途的表面活性剂，我们研究了聚乙二醇-10单油酸酯(PG-10-1-O)作为市场上常用乳化剂的替代品。 表1. 表面张力 vs PG-10-1-O 溶液浓度。根据线性外推，可推断自组装临界浓度的范围为 8 至 11 mg/L。在给定的 PG-10-1-O 摩尔质量为 1023 g/mol 时，处于过渡范围内的浓度 10.5 mg/L 对应于 0.011 mmol/L。因此，该浓度低于个人护理中使用的其他典型表面活性剂的CMC 值，如十二烷基硫酸钠（SDS）8.2 mmol/L 或C12/14 烷基糖苷 0.04 mmol/L，这是 PG-10-1-O 的较好温和性的一个重要标志。思考与注意表面活性剂在皮肤残留的危害表面活性剂单体进入皮肤与蛋白质结合后，会导致皮肤结构肿胀，而皮肤结构肿胀会允许表面活性剂进入皮肤结构的更深层中逐渐结合，从而进一步增强肿胀和渗透，这是一个级联过程。具体表面活性剂残留危害主要有对皮肤角质层表层蛋白的危害，对皮肤角质层脂质的危害，对皮肤表皮活细胞的危害。结论与展望清洁类产品有着良好的市场前景，由于市面上个人清洁系列产品层出不穷，不少消费者关注重心转移到清洁类产品的温和性上，追求更加低刺激的产品。在未来，化妆品的产品设计中应该更加关注基础理论的研究，寻找清洁类产品造成刺激背后的原因和机理，设计出更加科学的产品配方架构，以此来做到最大可能降低清洁类产品对人体皮肤的危害。参考文献1，秦&emsp 尧，闫加雷，钱景茹，张廷志. 表面活性剂在人体皮肤的残留研究[J]. 日用化学品科学,2023,46(6):59-63.2，KRÜ SS应用报告291.一种用于低粘度配方和脂质体结构的通用乳化剂的表征方法.

近日，中国科学技术大学闫立峰教授课题组通过利用两亲性甲基脲分子，设计了一种新型结构的水基纳米胶束电解质。这一工作打破了以往对于电解质连续溶剂相的认识，通过纳米胶束结构包裹了自由移动的离子，建立了局部/界面相互作用网络，通过金属离子的控制释放，有效地维持了离子的三维扩散形式和有利的界面成核反应，实现了金属枝晶和电极副反应的有效抑制。相关研究成果率先在锌-锰电池体系中得到了证实，并发表于化学专业知名期刊《美国化学会志》(Journal of the American Chemical Society)。 　　锌离子电池由于锌阳极的高理论比容量(820 mA h g-1)、高储量、成本低、氧化还原电位低(-0.762 V vs. SHE)等优势，被认为是下一代清洁能源存储的有前途的候选者。然而，锌离子电池的寿命受到锌阳极不可逆电化学反应的严重限制，如析氢反应(HER)、“死锌”的持续积累以及不受控制的枝晶生长等。同时，以二氧化锰为正极材料代表的一系列锌离子电池普遍具有低的工作电压(1.5 V)和难以匹配锌阳极的电极容量。如何通过电解质的设计优化来调控锌电池的电化学性能是至关重要的问题。 　　该文提出了一种独特的纳米胶束电解质设计思路，由ZnSO4、MnSO4和高浓度甲基脲(Mu)分子通过自组装策略构建，水溶剂环境被划分为亲水区和疏水区，阳离子和阴离子则被封装到纳米域中(图1)。纳米胶束阻断了连续的水基体相，打破了水分子之间氢键网络并在胶束内部和胶束/水界面上重构了局部氢键。此外，Mu分子参与了Zn2+/Mn2+离子的溶剂鞘结构，排斥了溶剂化水分子，降低了脱溶剂化能垒，抑制了水分解反应。更重要的是，Zn2+/Mn2+离子可以可控地从胶束团簇中释放出来，以三维扩散方式扩散并在电极表面均匀沉积。此外，在锌阳极表面一种新的固体电解质界面(SEI)保护层Znx(Mu)ySO4∙nH2O得以原位生成，以避免水分子持续渗入造成的锌腐蚀。 图1.胶束电解质的自组装示意图 　　动态光散射结果表明电解质A3Mu中存在约14nm左右的纳米胶束，核磁结果证实了胶束内部的多重氢键相互作用，DFT计算结果也表明Zn2+/Mn2+和Mu分子上的羰基和具有更强的结合能力，进而有利于进入到胶束内核中，减少溶剂鞘结构中的水分子数(图2)。此外，红外，拉曼光谱结果也识别到了SO42-阴离子扭曲的正四面体结构，可能是由于胶束内部拥挤的空间和电荷-偶极相互作用造成的，这些结果表明了胶束电解质的成功构建。 图2.胶束电解质的核磁，红外，拉曼以及结合能计算表征 　　得益于胶束电解质内部氢键的重构，电解质和碳布正极界面接触角降低，MnO2/Mn2+成核电位降低，同时由于Mn2+的控制释放特性，生成了反应可逆性更高，结构更加疏松的二氧化锰颗粒。在不同SOC状态下，非原位SEM，XPS，Raman, XRD等测试方法核实了高度可逆的二电子转化反应。利用二电子反应的锌锰电池显示出前所未有的高能量密度800.4 Wh kg-1(基于正极活性材料)以及高达1.87 V的放电电压(图3)。 图3.Zn||Mn 电池的电化学性能 　　中国科学技术大学化学与材料科学学院博士生邓永琦为该文章的第一作者，闫立峰教授为通讯作者。该研究得到了科技部、国家自然科学基金和中国科学技术大学的经费资助。

p style=" text-align: justify line-height: 1.75em text-indent: 2em " span style=" font-family: 宋体,SimSun " 日前，教育部公布了《教育部教师工作司关于开展2020年度全国教书育人楷模推选工作的通知》。教育部联合人民日报、光明日报等中央媒体，在第36个教师节前组织开展2020年度全国教书育人楷模推选活动。钟南山、李兰娟、张文宏、张伯礼等66人入选全国教书育人楷模候选人。 /span /p p style=" text-align: center" img title=" 教书育人_副本.jpg" style=" max-width:100% max-height:100% " alt=" 教书育人_副本.jpg" src=" https://img1.17img.cn/17img/images/202007/uepic/2dbae840-cd7e-46a6-b677-e60149bb045f.jpg" / /p p style=" text-align: justify line-height: 1.75em text-indent: 2em " span style=" font-family: 宋体,SimSun " 启示称，为宣传庆祝第36个教师节，广泛展示新时代人民教师教书育人事迹风采，引导广大教师守教育报国初心、担筑梦育人使命，争做党和人民满意的“四有”好老师，在全社会进一步营造尊师重教浓厚氛围，现决定组织开展2020年度全国教书育人楷模推选活动。 /span /p p style=" text-align: justify line-height: 1.75em text-indent: 2em " span style=" font-family: 宋体,SimSun " 推选范围为曾获得过省部级(含)以上荣誉称号，并在教书育人方面作出突出贡献的各级各类学校教师。推选名额为采取自下而上、逐级推荐的方式，由各省(自治区、直辖市)及新疆生产建设兵团推荐产生候选人，从中产生12名全国教书育人楷模。 /span /p p br/ /p

2024年2月，中国农业科学院油料作物研究所邓乾春研究员团队在国际Top期刊Advances in Colloid and Interface Science（Q1，IF: 15.6）发表题为“Recent advances in understanding the interfacial activity of antioxidants in association colloids in bulk oil”的综述论文。中国农业科学院油料作物研究所博士研究生王新天为第一作者，通讯作者为湖北大学健康科学与工程学院陈洪建特任副研究员和中国农业科学院油料作物研究所邓乾春研究员。脂质氧化是导致油脂质量和安全性下降的主要原因。近几十年，对油脂氧化的关注已从简单的化学反应（链式反应）转变为同时考虑物理化学和结构方面，如分子的相对位置和相互作用，并突破了最初的极性悖论理论的一些局限性。此外，对非均相体系中的脂质氧化也有了新的认识，如抗氧化剂在乳液中的“cut-off”效应，描述界面氧化反应的伪相动力学模型的发展，胶束参与分子交换事件的能力。这些进展有助于对纯油和乳液体系中发生的复杂脂质氧化反应有更深入的了解。本文综述了近年来对纯油体系中脂质氧化的研究进展，重点介绍了界面和胶体现象在这些系统中的作用。强调了缔合胶体形成的因素，以及在脂质氧化的各个阶段中其组成和结构的变化。本文还重点介绍了在这些体系中影响抗氧化剂效果的因素，特别是它们在油水界面上分配的影响。对纯油体系氧化过程中发生的物理化学变化以及微量化合物对抗氧化剂功效的影响有进一步了解，为更有效的控制食品中脂质氧化提供新策略。 综述亮点 本文综述了两亲性抗氧化剂/表面活性剂引起的脂质氧化过程中胶体组成和结构的变化。在脂质氧化的不同阶段，抗氧化剂与LOOH在反胶束中相互作用的能力可以加速或延迟氧化。非抗氧化表面活性剂引起的胶体结构变化可产生抗氧化作用。 综述结论 纯油体系中存在的缔合胶体可以作为有效的纳米反应器。人们普遍认为缔合胶体是脂质氧化的位点，但仍然很难预测这些胶体结构对脂质氧化的影响。通常，人们认为抗氧化剂位于氧化发生的位置是很重要的。然而，文献综述表明，界面抗氧化剂=良好抗氧化性能的假设过于简单。总的来说，界面抗氧化剂的存在似乎是非常重要的，但其他因素也很重要。在脂质氧化的不同阶段，抗氧化剂与LOOH在反胶束中相互作用的能力尤为重要。这些相互作用可能加速或延迟脂质氧化。在油脂中加入两亲性抗氧化剂或表面活性剂会改变反胶束的数量、大小、结构和组成，这也会影响脂质氧化。在某些情况下，表面活性剂引起的结构变化可以产生抗氧化作用，即使表面活性剂分子本身不表现出传统的抗氧化活性。从一个角度来看，表面活性剂可以通过增加反胶束的数量和体积来增加抗氧化剂对活性氧化位点的可用性，从而被视为新一代抗氧化剂。仍然需要更多的研究来更好地理解结构组织的复杂变化和参与脂质氧化反应的不同分子的相互作用。该领域的主要挑战之一是确定合适的分析方法来跟踪脂质氧化过程中发生的成分和结构变化。使用小角x射线散射(SAXS)和光散射方法可以获得油脂中反胶束和其他缔合胶体的大小和结构变化。油水界面的变化可以通过界面张力、石英晶体耗散微天平、核磁共振、分子对接等来研究。胶体体系的结构组织变化和分子交换事件可以通过液相透射电镜(LTEM)和流式细胞仪获得。使用荧光探针方法可以研究界面上抗氧化剂与反胶束之间的相互作用。然而，抗氧化剂究竟位于反胶束的栅栏层、疏水核还是外层，目前仍难以区分。仍然需要更复杂的分析仪器来监测抗氧化剂和其他两亲分子之间的界面相互作用。提高对脂质氧化的理解可能需要开发新的分析方法，包括可以测量系统内不同位置的成分和结构变化的方法。计算机模拟技术对于揭示在纯油体系氧化过程中发生的复杂分子事件以及抗氧化剂和表面活性剂的作用可能特别强大。提高我们对反胶束在脂质氧化中的复杂作用的认识应该有助于设计更有效的抗氧化技术。 图文赏析

背景“民以食为天“，可食用的农作物是人类基本食物的来源之一。农作物的生长，离不开科学的科技生产技术，以及为技术提供高精度服务的科学设备。现阶段，化学农药依然是防治病虫草害最主要的手段。农药在施用过程中，如何实现让尽可能多的药液在靶标表面沉积、润湿、附着，以达到农药有效成分的渗透和传递，进而发挥防治效果是所有研究者的研究方向，这和绿色农业的发展目标息息相关。药液在叶片上的润湿和铺展等已经被普及过很多次，但农药雾滴在叶片上的弹跳行为，也要引起重视。因为自然界有很多超疏水植物叶片， 由于其极低的表面能 ，水滴撞击后极易反弹和溅射 ，造成农用化学品在喷洒过程中的浪费和损失超过50%。为消灭病虫害不得不重复喷洒 ，又造成农药过度使用和水资源浪费，对食品安全和农药残留有重大影响 。没有滞留在叶片表面上的农药会流人土壤和湖泊，造成二次生态污染。因此 ， 研究水滴在超疏水表面上的沉积问题对提高农用化学品的利用率、减少浪费和环境污染等具有非常重要的意义。 KRÜ SS以往采用的用于接触角测量的科学相机，其参数主要侧重在图像的表现力和真实性上，具有高的动态范围和饱和容量、最低的颞暗噪声以及高的像素上，可以获得低速时高清且真实的液滴图像，但在1000fps时的图像较窄，只有约1000×100pixel，视野范围不足以观测整个液滴的弹跳范围；而最新的CF10高清高速相机，其最高速度3450fps，在1000fps时的分辨率可达690×540pixel，辅以KRÜ SS特殊优化过的软件设置和配套光源，一般的液滴弹跳行为可清晰观测，而且成本低廉，让您一机两用，使用非常方便。一般来说，雾滴与界面撞击后会出现六种结果：完全沉积、迅速飞溅、冠状飞溅、向上回缩、部分反弹、全部反弹。不同的结果主要是由固体界面的润湿性和碰撞溶液自身的理化性质两方面因素导致的。 随着近年来对超疏水表面结构和性能的不断深入和高速摄像机的普遍使用，新的撞击动力学不断地出现 ；结合药物喷洒实际条件的复杂性，增强水滴在超疏水表面上的单次撞击的沉积行为与机理研究也应不断深入和跟进。另外，在整个病虫害防治过程中，了解药液的动态表面张力，药液在叶片上的润湿性以及植物叶片的表面能等，对于充分发挥农药药效，也有重要意义。一、动态表面张力在农药喷洒过程中，喷雾器中农药液滴的飞行时间将对喷洒性能产生很大的影响。在液滴喷洒出来后，农药中的表面活性剂能够多快的降低新形成界面的表面张力，则是决定润湿过程中的第一步。例如我们用KRÜ SS的BP100动态表面张力仪测试添加了两种不同表面活性剂农药的动态表面张力。喷雾过程中尺寸效应的关键因素为初始表面张力降低的快慢，即通常认为是液滴形成后前250ms内的表面张力。图1.不同表面活性剂农药的动态表面张力二、接触角接触角是表面科学的重要参数之一，表征液体在固体表面的润湿性能。农药要发挥高的使用效率，首先要能在靶标物质上铺展和滞留，这就要求喷施的药液具有较好的润湿性，而接触角就是评价润湿性的重要指标之一。接触角越小，药液在植物叶面上的持留就会越好。但如果接触角过小，就会造成药液在植物叶面上的过于展开和润湿，形成过薄的药膜而流失。例如用DSA25接触角测试仪测试的农药初始接触角为86度，而添加了表面活性剂的农药后，接触角很快降低到50-60度。 图2.不同表面活性剂农药的接触角三、植物叶片临界表面张力植物叶片的临界表面张力也是表面润湿性的经验参数，小于此表面张力的农药可以在叶片表面铺展。由于不同植物的表面结构差异很大，因而临界表面张力有很大不同，了解植物的临界表面张力，可以更好的指导农药中表面活性剂的添加，稀释和具体使用等。表1. 21种植物的临界表面张力四、临界胶束浓度（CMC） 农药在低于表面活性剂临界胶束浓度（CMC）的情况下，浓度越高，润湿性越好，达到临界胶束浓度后，才可能不因气液界面的扩大而增大农药的表面张力，使农药在叶片上更好的润湿和铺展。例如用DSA25接触角测试仪测试水稻的表面能介于30-36mN/m之间，农药经水稀释后，药液内的表面活性剂浓度应大于临界胶束浓度（可用K100表面张力仪测试得到CMC），且表面张力小于水稻的表面能，才能使得药液在叶片上润湿铺展，提高农药利用率。五、滚动角由于大部分植被树叶表面并不是水平的，当液滴滴落在叶片表面，且不能够快速润湿时，液滴由于重力的作用而滚落。滚动角和农药的沉积和稳定持留量相关，大的接触角、大的液滴体积和重量会导致液滴滚落，浪费农药。 图3. 不同表面活性剂的滚动角农作生长过程中，需综合考虑界面化学的各方面因素（动态表面张力，弹跳行为，接触角，滚动角，表面能，临界胶束浓度），才能充分发挥农药药效，保证农作物健康生长。参考文献1，徐广春，顾中言.常用农药在水稻叶片上的润湿能力分析[J].中国农业科学，2012,45 2，卢向阳. 几种除草剂药液表面张力、叶面接触角与药效的相关性研究[J].农药学学报, 2002,14. 3，KRÜ SS应用报告AR261: Surfactant Additives for Pesticide Formulation. 4，陈青,等农药液滴在植物枝叶表面润湿特性研究进展[J].中国农机化学报，2020，9（41）：35-40

颁奖现场2023年4月8日上午，第三届中国化学会胶体与界面化学终身成就奖在西安曲江国际会议中心的大礼堂将此荣誉授予了马季铭教授，表彰马季铭先生在胶体与界面化学的学科发展、平台建设与人才培养，在胶体稳定性、纳米材料等方向的应用研究。中国科学院院士，陕西师范大学教授房喻和克吕士科学仪器（上海）有限公司的总经理王磊共同颁发了克吕士杯终身成就奖的奖杯、证书和奖金。现场，北京大学齐利民老师替马季铭教授代领了奖项。获奖人介绍 马季铭，男，1938年1月出生，河北昌黎人，汉族。北京大学化学与分子工程学院教授，物理化学专业博士生导师。1962年北京大学化学系本科毕业，之后师从傅鹰教授读研究生，1966年研究生毕业后留校任教。1979－1981年曾作为访问学者在美国lehigh 大学工作二年。1996－2004年任中国化学会物理化学学科委员会胶体与界面化学学科组组长。马季铭教授一直从事胶体与界面化学的教学与科研工作，曾讲授“胶体化学”、“分散体系物理化学”、“胶体稳定性理论”等本科生与研究生课程，合作编写了《胶体化学基础》、《表面化学》，翻译了《胶体与表面化学原理》等教材与专著。他在教学中注意深入浅出和讲授的系统性，深受到学生的欢迎。在科学研究中，他系统地研究过高分子与表面活性剂在固液界面上的相互作用，特别是水溶性高分子与表面活性剂在固液界面上的混合吸附及其对胶体稳定性的影响，这在医药、食品、化工、采油等领域有重要的应用价值，研究成果被国内外同行广泛引用。对胶体稳定性的研究是胶体化学的核心问题之一，马季铭教授在这一领域的研究成果是发现溶液中的表面活性剂胶束对胶体稳定性起着与溶液中自由高分子相似的作用，在一定条件下能使胶体变得稳定或不稳定。这是文献中首次明确指出自由胶束对胶体稳定性的影响，受到国内外同行的广泛重视。严谨、务实和创新是马季铭教授治学的座右铭。他认为：成功来自于勤奋。要将大胆创新的思想和锲而不舍的精神结合起来，才有可能获得高水平的研究成果。往期回顾 2019年7月29日上午在无锡正式举行的第十七界中国化学会胶体与界面化学学术会议上，首届克吕士杯中国胶体与界面化学终身成就奖由江龙院士获得，李灿院士亲自颁发终身成就奖的奖杯、证书和奖金，并由黄建滨主任和王磊总经理陪同。该奖用于表彰江龙院士在胶体与界面化学的学科建设、人才培养；在水煤浆、强化采油和高浓度胶体分散体系流动与稳定性方面的应用研究，以及在仿生酶膜、仿视觉薄膜、DNA生物传感器和纳米颗粒制备、组装和纳米颗粒生物效应等领域的创造性工作。2022年1月17日上午，第二届克吕士杯中国化学会胶体与界面化学终身成就奖以线上形式将此荣誉授予了杨孔章教授，表彰杨孔章先生在胶体与界面化学的学科发展、平台建设与人才培养，在活性白土、石化工业催化剂研制等方面的应用研究，以及在Langmuir-Blodgett膜、功能有序分子膜构筑与效能等领域的创造性工作。郝京诚教授作为中国化学会胶体与界面化学专业委员会的代表向杨孔章先生颁发了奖杯和证书。

简介微乳液基纤维素凝胶是自然界中最丰富的可再生生物聚合物，已被用作生物相容性成分的载体，为生物相容性封装提供了巨大的潜能；它们广泛用于各种应用，如食品，药物输送和催化。基于诸如纤维素或淀粉之类的多糖生物聚合物的凝胶引起了人们的极大关注，因为它们源自可再生资源，可以高效生产并且可生物降解。SAXSpoint 5.0 本文，研究了基于HPMC 和由双-（2-乙基己基）磺基琥珀酸钠盐（AOT）异辛烷微乳液形成的MBG体系。脂肪酶被用作模型封装分子。使用Anton Paar SAXSpoint 5.0 实验室的SAXS/WAXS系统进行的SAXS测量，对所研究的微乳液和最终获得的MBG体系提供有价值的发现：AOT 微乳液的结构和尺寸微乳液的AOT浓度实验分析采用不同含量的水和微乳液制备不同的MBG样品。 对冻干样品进行SEM 确定样品的形貌：向HPMC凝胶中加入微乳液会形成多孔MBG网络结构；随着表面活性剂的增加，会得到更光滑、更均匀的网络结构，具有小而均匀分布的孔 (图1)。图 1: 冻干HPMC基MBGs的SEM图:(a) 不含有机溶剂的MBG体系，(b) 含0.1 M AOT微乳液的MBG体系，(c) 含0.2 M AOT 微乳液的MBG 体系微乳液和选定的MBG样品的SAXS测试在SAXSpoint仪器上进行，微乳液装到1mm直径的石英毛细管中测量，MBG样品转到多位粘性样品支架中测量。采集的2D散射图样进行q-转换，积分得到1D曲线，校正背景（空样品架）并转成绝对强度。图 2: 绝对强度标尺的散射数据HPMC基MBGs (▬) 和 微乳液 (▬) 0.05 M AOT (A) 和0.2 M AOT (B)。注意: 将系数 0.2 应用于微乳液 (▬) 来显示胶束信号在凝胶中的预期贡献。 由于凝胶样品含有20 % 的微乳液，普通微乳液的强度按照比例缩放为散射强度的20 % （见图2中的红色曲线）。微乳液显示出纳米级液滴的清晰散射特征，可以通过间接傅里叶变换方法进行详细分析2。含有0.05 M AOT的微乳液形成直径约11 nm的球形胶束，而含有0.2 M AOT的微乳液显示的平均直径约为5 nm。对应的对距离分布函数p(r) 如下图3所示：图 3: 微乳液的 p(r) 函数， 0.05 M AOT (▬) 和 0.2 M AOT (...). 注意: 为了更好的对比，对p(r) 函数进行了归一化。微乳液与相应凝胶样品SAXS曲线的对比清晰地表明，特征微乳液信号没有贡献。低散射角下的衰减归因于凝胶网络的大结构，并且超出了SAXS分辨率极限。为了更进一步了解凝胶特性，应用凝胶拟合模型Gel Fit Model (SasView3) 对SAXS数据进行更详细的评估 。SAXS数据符合以下给出的相关长度模型 Correlation Length Model：其中第一项描述了簇的Porod散射，第二项描述了从聚合物链散射的洛伦兹Lorentzian函数。两个乘法因子A和C，常数背景B以及两个指数n和m用作拟合参数。最后一个参数ξ是聚合物链的相关长度，而 Porod 和 Lorentz指数分别用于分析分形结构和聚合物/溶剂相互作用。从MBG的相关长度模型获得的结构参数如下表所示。由0.05 M和0.2 M AOT微乳液形成的凝胶网络的相关长度ξ 远高于水-HPMC-异辛烷体系的。此外，微乳液中表面活性剂浓度的增加—结果，在最终的微乳液基凝胶中—导致HPMC的缠结长度增加，从而创造了更高刚度的环境。从这个意义上来说，酶或活性成分可以通过凝胶网络内的固定来有效地稳定。结论在这项研究中，可以证明使用HPMC网络与微乳液相结合代表了一种成功的固定/封装基质，例如活性成分或酶。通过结合不同的结构表征技术，如电镜和小角X-射线散射，可以成功地表征该体系。特别是，在实验室系统上进行SAXS测量揭示了有关所研究微乳液的结构细节和基于微乳液的有机凝胶网络的整体特性的信息。安东帕中国总部销售热线：+86 4008202259售后热线：+86 4008203230官网：www.anton-paar.cn在线商城：shop.anton-paar.cn

近日，东方德菲公司演示实验室又添一位新成员——德国Lauda视频光学接触角测量仪，我公司演示实验室可以直接为感兴趣的客户提供仪器演示、免费样品测试等服务。欢迎对Lauda视频光学接触角测量仪感兴趣的客户惠临参观。 德国Lauda视频光学接触角测量仪是一款功能全面、性能卓越的测量仪器。它不仅可以准确可靠地完成接触角、表面自由能和界面张力测量等常见的测量任务，而且在高速动态、多功能测量方面显示出其明显的优势，可以完成从极短界面寿命起的动态表界面张力测量、视频Washburn法粉末/多孔材料的动态接触角测量和全自动临界胶束浓度测量等任务。Lauda视频光学接触角测量仪广泛应用于界面化学、材料科学等专业实验室，是科研工作者的有力工具。 Lauda视频光学接触角测量仪的主要测量功能：* 测量静态接触角 - 侧视测量静态接触角 - 俯视测量静态接触角 - 侧视+俯视双视测量静态接触角 - 侧视测量弯曲基线静态接触角 - 俯视测量弯曲基线静态接触角 - 侧视测量单一纤维静态接触角* 测量动态接触角 - 侧视针入法测量动态接触角 - 侧视斜板法测量动态接触角 - 侧视斜板法测量滚动角及滚动速度 - 侧视斜板法测量滑动角及滑动速度 - 俯视针入法测量动态接触角 - 滞留天平法测量动态接触角 - 视频washburn法测量粉末/多孔材料的动态接触角* 测量液体的表面/界面张力- 悬滴法测量液体的静态/动态表界面张力- 滴体积法测量动态表面张力- 液桥法测量表面/界面张力* 滞留天平法测量液固界面滞留力* 全自动测量临界胶束浓度（CMC）* 测量液体的界面粘弹属性和弛豫分析* 分析液体表面张力及其组成* 在线测量表面/界面张力* 计算固体的表面自由能及其组成* 计算及分析粘附功* 记录吸收材料的吸收过程 Lauda视频光学接触角测量仪的主要特点：- USB3.0高速高分辨率相机, 分辨率高达1920x1200 pixel，速度高达 3300 images/s- X轴可移动视频系统- X/Y/Z三轴可精确定位样品台- X/Y/Z三轴可精确定位注射平台- 可同时使用两套注射单元- 测量高黏度液体的直接注射单元- 非接触式电动注射单元- 360°全自动倾斜台- 全自动临界胶束浓度（CMC）测量附件- 视频washburn法粉末/多孔材料接触角测量附件- 滴体积法表界面张力测量附件- 滞留力测量附件- 温度控制单元- 俯视或双视测量系统- 振荡滴界面扩张流变测量系统 Lauda视频光学接触角测量仪的主要技术参数：- 接触角测量范围：0~180°；精度：±0.1°；分辨率：0.01°- 表面/界面张力测量范围：1×10-2~ 2×103mN/m；分辨率：0.01 mN/m- 视频图像系统： 镜头：6.5倍变焦镜头 光学曲度17.5 x 11.0 mm（WxH）- 样品台 调节方式：X/Y/Z三轴精细调节；移动行程：100/100/35mm 尺寸：100x100 mm 载重：不低于12Kg- 视频调焦台调节方式：X轴方向精细调节 行程60mm- 加液单元调节台：双加液单元承载机构调节方式：X/Y/Z三轴精细调节；移动行程：85/60/40mm- 自动加液单元悬滴体积智能控制：反馈响应时间 光源：单色高均匀LED冷光源，亮度由软件和手动控制- 电源：50/60Hz 110/240V 120W- 仪器尺寸（基座）及重量：600×160×460 mm（LxWxH） 18Kg

LSA100全自动接触角测量仪由德国LAUDA Scientific公司研发生产，是LSA系列光学接触角测量仪中扩展性最强的仪器，可以满足样品和测量环境的特殊需求。顶视与侧视技术的完美结合可以更准确、更完美地测量接触角，大大提高了接触角的精度。独特的X轴针架和视频系统设计，拓宽了聚焦范围，更适合样品的多样性测量。LSA100全自动接触角测量仪具有功能强大，扩展性强，自动化程度高，应用广泛等优点。LAUDA Scientific LSA系列光学接触角测量仪将为您所有的应用找到完美的解决方案，如质量检验、高端研究等。所有LAUDA Scientific仪器都为其应用领域提供了精确性和可靠性，并且可以根据客户的要求，提供匹配的解决方案。LSA100全自动接触角测量仪的主要测量性能如下：测量静态、动态接触角测量滚动角测量表面、界面张力仪计算固体的表面自由能及其组成全自动测量临界胶束浓度（CMC） 基于光学视频法的接触角和表面张力测量的精度在很大程度上取决于软件算法。LAUDA Scientific为您提供适用于各种应用的软件包，适用于不同的任务和附件。LSA100全自动接触角测量仪的专用分析软件包及性能详情如下：接触角测量软件：静态接触角测量、动态接触角测量、滚动角测量、特殊基线接触角测量固体表面自由能计算软件悬滴法表面/界面张力测量软件顶端视频系统测量接触角软件全自动CMC测量软件 LSA100全自动接触角测量仪的独特优点：X、Y、Z轴可精确定位的样品台 X、Y、Z轴可精确定位针架，独特的X轴针架精确定位设计全自动测量临界胶束浓度（CMC）顶视法与侧视法同时测量接触角非接触式液体注射系统高速度高分辨率视频系统360°全自动倾斜台循环浴或半导体控温可选配温度控制单元、手动或电动斜板等蓝光LED侧视光源及红光LED光源，软件可控制光强的连续变化

德国劳达科学仪器公司(LAUDA Scientific GmbH)是一家拥有60多年历史的著名科学仪器设备研发制造企业，是德国最早涉及表界面和黏度测量表征技术的专业厂家。从上世纪60年代起，劳达就着手研发包括表面膜天平和液滴体积法、力天平法和最大气泡压力法等测量表面单分子层和表界面张力的仪器，是这一领域的开拓者和先锋，其各类仪器被广泛地应用于科学研究、产品研发和质量控制等领域。目前劳达公司研发生产的视频光学接触角张力测量仪，以其丰富而卓越的功能拓宽了该仪器的应用领域，把接触角测量仪的应用提升到了一个新的高度。 作为LAUDA Scientific GmbH公司中国区指定代理，北京东方德菲仪器有限公司将继续秉承“Leading by professional”的理念，与LAUDA Scientific公司一起为您推荐先进的仪器，提供专业的售前、售后技术服务。 LAUDA Scientific 光学接触角测量仪 LSA200是一款功能齐备、性能卓越的全功能型视频光学接触角张力测量仪，是一款利用液滴形状分析技术探索界面现象的测量仪器，它具有功能多样化的特点，并且能够实现仪器的智能化全自动控制。LSA200不仅可以准确可靠地完成接触角，滚动角、固体表面自由能和界面张力测量等常用的测量任务，而且在高速动态、多功能测量方面显示出了明显的优势。 滞留力测量功能是 LSA200 具有的第二代接触角测量仪器的标志性功能。此外 LSA200 灵活的配置可以完成单一纤维接触角测量，俯视法接触角测量，界面扩张流变测量，全自动临界胶束浓度测量（CMC）等特殊任务。LSA200为材料科学、界面化学与胶体化学、以及液滴流体动力学等相关实验室提供了更加专业，更加高效的解决方案。LAUDA Scientific 光学接触角测量仪 LSA200的测量功能介绍：1. 自动测量接触角软件具有成像清晰度判别功能，测量接触角时能够自动寻找基线、自动拟合轮廓。支持捕获气泡法测量模式。选用程序模板操作时软件显示操作向导，可以完成一键测量。对于材料表面特殊形状或结构形成的弯曲基线，可使用手动模式测量。2. 测量动态接触角可以选用插针法或倾斜台法测量前进角和后退角，使用专用的Truedrop算法能够更加准确的测量不对称液滴的接触角。3. 同步测量滞留力和动态接触角此功能是LSA200在常规接触角测量仪上引入了离心力旋转台和视频同步触发技术，从而实现的。LSA200配置滞留力旋转台时固体材料固定在旋转台之上，在快速旋转状态下置于材料表面上的液滴，受离心力驱动产生横向水平滑动的趋势，迫使液滴形状发生变化。当离心驱动力达到最大滞留力数值的时候，液滴沿材料表面发生横向水平滑动。在这一动态过程中，仪器利用视频同步触发技术准确的抓拍到液滴形状和位置变化的一系列照片并记录相对应的旋转速度，通过软件自动处理得到滞留力数据以及前进接触角和后退接触角的变化曲线和最大值。滞留力能够直接反映液体和固体之间界面上的相互作用力。利用滞留力和动态接触角同步测量功能，可以分析滑动过程中滞留力和液滴形状变化等因素之间的相互关系。最大离心力达到 40 倍重力加速度 最大转速 800 转/分钟滞留力测量功能为材料润湿性的研究提供了一种有力的工具，使得LSA200在动态、多功能测量方面展示出了巨大的潜力，它能够同时使用几何参数和物理参数表征液体和固体材料之间界面上的相互作用，必将在特殊功能材料、液体的传送和过滤过程、表面的自清洁和易清洗等众多领域发挥出关键作用。4. 非接触式注射功能LSA200能够利用注射泵推进时产生的脉冲推射液体，使液滴直接落到材料表面上。这种注液方式避免了液滴在注射针头上的粘附，解决了向超疏水材料表面转移液滴的问题。5. 全自动倾斜台测量滚动角全自动倾斜台和视频系统由软件控制，自动记录倾斜过程中液滴的形状变化，倾斜角度和位置移动，自动测量滚动角、前进角和后退角等相关参数。6. 测量单一纤维的接触角单一纤维润湿接触角的测量经常应用在复合材料和特殊功能材料领域。不同于微升级液滴在平面材料上的接触角测量，单一纤维测量需要特殊的理论计算方法和高放大倍数的显微光学镜头等特殊附件。LSA200可以在同一台仪器上完成普通平面材料和单一纤维材料的润湿接触角测量。7. 记录并分析粉末或多孔材料对液体的吸收过程高速视频系统可以完成粉末或多孔材料对液体吸收过程的连续录像，并自动计算全过程的接触角变化数值。8. 俯视法测量接触角在已知液体表面张力和密度的前提下，LSA200能够准确控制液滴体积并利用俯视模块从正上方向下对液滴成像，能精确测量三相接触线或液滴最大直径处周边线的形状尺寸，利用Laplace-Young模型计算得到接触角数值。俯视法和传统侧视法联用可以同时对同一液滴进行接触角测量。俯视法解决了凹表面接触角和超亲表面极小接触角测量的难题，并在各向异性材料接触角测量和多角度润湿动态行为观察方面具有明显优势。9. 表面能的计算和粘附功的分析固体表面自由能测量软件包括了多种表面自由能数值及其组成计算方法，粘附功分析软件可以进一步分析粘附功。涉及到一般表面、低能表面、高能表面、等离子体处理表面等实际应用。 10. 双液滴接触角测量在测量固体表面能的时候往往需要至少两种不同的标准液体，LSA200具备两种液体同时注射，一键式测量接触角的功能，这明显提高了进行大量固体材料表面能测量实验的工作效率。11.测量表面张力LSA200使用悬滴法对液体的表面张力或界面张力进行测量。测量方法符合国际标准ISO 19403-3/ISO 19403-4和德国工业标准DIN 55660-3。软件使用优化的Young-Laplace算法全自动计算张力，具有更快的动态计算速度，与高速注射单元联用时能对极短寿命的界面进行动态张力测量。12. 振荡滴方式测量界面扩张流变界面扩张流变研究是对表面活性物质界面可溶膜实施规律性的扰动，记录界面张力响应，测量粘弹模量等参数，通过数据处理和理论分析，最终获得界面膜性质的丰富信息。LSA200既可以做液-液界面的振荡又可以做气-液界面的气泡振荡。13. 全自动临界胶束浓度（CMC）测量基于表面界面张力测量CMC的方法是传统测量CMC的方法中常见的一种。传统上，采用DuNoüy环法或Wilhelmy片法来确定表界面张力，但无论是DuNoüy环法或Wilhelmy片法都不适合与含表面活性剂溶液一起使用。Wilhelmy片法遇到表面活性剂分子吸附到探针金属（通常是铂）表面的问题，会导致明显的测量误差，甚至可能影响溶液中表面活性剂的浓度。DuNoüy环法则仅适用于单组分（即纯净）液体， 当涉及表面活性剂时密封圈通常很难彻底清洁，并且对应于特定的动态或平衡状态无法获得表面张力值。与传统测量方法形成鲜明对比，LSA200CMC采用光学悬滴分析法测量临界胶束浓度(CMC)，LSA200配置两个连续注射单元时可使用表面张力法进行全自动临界胶束浓度的测量，其中一个注射单元进行不同浓度溶液的配置，另一个注射单元连续形成液滴，测量全过程在程序自动控制下工作，而且避免使用吊片法测量时活性剂分子在铂金片上吸附时产生的影响，是测量临界胶束浓度的理想方法。与传统测量方法相比，LSA200CMC提供了一种新颖的全自动测量方法，在几乎所有都涉及到准确性，可靠性，便利性和对各种表面活性剂溶液的适用性以及自动化程度方面，都具有明显的优势：- 全自动测量- 适用于各种表面活性剂；- 能够同时测量静态CMC和动态CMC。LSA200的基础功能：- 静态/动态接触角测量 - 粉末或多孔材料的吸收过程分析- 表面自由能测量和粘附功分析- 表面界面张力测量 LSA200的基础配置：- 8.6 倍变焦视频系统 - 三套液体注射单元- X轴精密导轨定位视频调焦太- X/Y/Z三轴精确导轨定位样品台- X/Y/Z三轴精确导轨定位注射平台- SurfaceMeter专业测量软件 LSA200的选配功能：- 8.6 倍变焦高速视频系统 - 全自动样品台 - 全自动注射平台 - 全自动倾斜台 - 滞留力旋转台 - 温度控制单元- 俯视法测量模块 - 振荡滴扩张流变模块- 双液滴注射功能 - 非接触式注射功能- 单一纤维接触角测量模块- 全自动临界胶束浓度测量模块（CMC） 技术参数 型号LSA200接触角测量范围精度分辨率0~180°±0.1°0.01°表面/界面张力测量范围： 分辨率1×10-2 ~ 2×103mN/m0.01 mN/m1）视频图像系统(系统可升级) 镜头 分辨率 相机速度 视野范围8.6倍变焦光学镜头1920×1200 pixel3300 fps2.1×1.3~17.5×11（mm×mm）视频调焦台 调节方式X轴方向精密导轨调节 调焦范围：100 mm样品台 调节方式 尺寸 载重X/Y/Z三轴精密导轨调节；移动行程100/100/50 mm100x100 mm12 Kg加液单元调节台 调节方式X/Y/Z三轴精密导轨调节 移动行程：85/118/60 mm自动倾斜台 角度范围0~360°最大样品尺寸∞×310x76 mm（L×W×H）光源高亮度高均匀LED冷光源，亮度可手动/软件调节软件SurfaceMeter 专业软件接触角计算方法Circle Width-Height Conic TrueDrop Young-Laplace Tangent2)Drop-on-Filament 3)Liquid Bridge/Meniscus张力计算方法Young-Laplace3)Liquid Bridge/Meniscus4)Drop volume电源50/60Hz 110/240V 90 W仪器尺寸（基座）及重量620×200×536mm（L×W×H） 22Kg 1)LSA200 的视频系统可选配 45 倍变焦光学镜头，适合于单一纤维接触角的测量。 2)此计算方法为纤维包覆法，专用于单一纤维接触角测量。 3)此计算方法为液桥法/弯液面法,专用于单一纤维接触角测量和表面张力测量。 4)此计算方法为滴体积法，专用于表面张力测量创新点：1.标配 8.6 倍变焦视频系统，可升级为8.6 倍变焦高速视频系统 2.独特的滞留力测量功能：引入了离心力旋转台和视频同步触发技术，可以同时测量滞留力和动态接触角 3.同时利用俯视法和侧视法测量同一液滴的接触角 4.新颖的CMC测量方法：采用光学悬滴分析法测量临界胶束浓度(CMC） LAUDA Scientific 光学接触角测量仪 LSA200

由中国化学主办, 中国化学会胶体与界面化学专业委员会与江南大学共同承办的“ 中国化学会第十七届全国胶体与界面化学学术会议”拟定于2019年7月28日-8月1日在素有“太湖明珠”之称的江苏省无锡市召开。本次会议围绕（1）胶体与界面的基础问题；（2）两亲分子聚集体；（3）微纳材料；（4）软物质；（5）两亲分子与大分子的相互作用；（6）表面活性剂及其日用化学品工业应用；（7）食品和生物胶体 （8）应用胶体与界面化学 （9） 新理论、现象和实验技术；(10) 工业领域的胶体与界面化学等多个研究领域开展交流讨论.本次会议将邀请国内外学术和企业界知名专家和学者参加, 共同展示胶体与界面化学领域的最新进展和研究成果, 开展学术交流，为国内相关领域的科研技术人员提供一个良好的交流平台.会议主题近两年来胶体与界面化学领域的研究进展会议时间2019年7月29日-8月1日活动地点无锡君来湖滨饭店Biolin光学接触角测量仪Biolin光学接触角测量仪Attension Theta Flex，将进一步增强百欧林品牌在光学接触角仪器市场上的占有率和地位。有了这款产品，并搭配百欧林全新推出的网上支持系统Support Portal，能够提供更加优质的用户体验。1一台接触角测量仪，满足所有测试需求2一流的用户界面3优越的分析精度4实时分析5实时分析6为每个需求提供灵活性7便捷的数据处理和导出8优化工业使用Biolin全自动表面张力仪力学表面张力仪可测量表面张力、界面张力、临界胶束浓度、动态接触角、固体表面自由能、粉体润湿性、悬浊液沉降速度和液体密度等。可用于科研、研发和质量控制领域。力学表面张力仪可精确测量一系列的材料性质，表界面张力和接触角可以为气液固三相间的相互作用提供非常有价值的信息。而这一相互作用在如下研究中起到重要作用：润湿性、吸附性、配方科学、表面活性剂研发、粘附性。PMX颗粒电位滴定及粒度分析仪通过使用stabino，可实现快速便捷的颗粒的电位滴定测试。分散体中，同性带电离子的静电排斥作用是分散体避免凝聚保持稳定的主要原因，故带电粒子界面的表征是必不可少的。当颗粒离子化后，总电荷和电荷密度是需要知道的重要参数。电荷测量是通过建立动电信号来完成的。

2019年6月中旬，第九届国际胶体会议在西班牙锡切斯召开，德国劳达科学仪器公司（LAUDA Scientific GmbH）应邀参加了此次会议，并展出了光学接触角测量仪和表面界面张力仪等仪器。LAUDA Scientific GmbH是一家德国科学仪器设备研发制造企业，目前公司研发生产的视频光学接触角测量仪，以其丰富而卓越的功能拓宽了该仪器的应用领域，把接触角测量仪的应用提升到了一个新的高度。作为LAUDA Scientific GmbH公司指定代理商，东方德菲将把LAUDA Scientific接触角测量仪更好地介绍给国内的用户。LAUDA Scientific光学接触角测量仪具有如下独特的特点：软件采用一键式测量模板，测量方便快捷非接触式电动注射单元侧视和俯视双视测量系统360°全自动倾斜台高速高分辨率相机，相机速度可达3300images/s滞留天平法测量动态接触角和滞留力视频washburn法测量动态接触角视频法全自动测量临界胶束浓度（CMC）滴体积法测量表界面张力液桥法测量表面界面张力......

2023年11月8日，由山西农业大学王金明教授、海军军医大学梁晓及美国威斯康星大学Hector H. Valdivia 团队共同在国际一流期刊《Materials Today Bio》(IF= 8.200)中发表了题为“OpiCa1-PEG-PLGA nanomicelles antagonize acute heart failure induced by the cocktail of epinephrine and caffeine”的文章。在急性心脏疾病中，通过钙素（calcin）作用于利亚诺定受体（RyR）减少肌浆网中的Ca2+含量，是一种潜在的干预策略，可用于减轻β-肾上腺素能应激触发的SR Ca2+过载。然而，作为一种含有33-35个氨基酸的球形肽，calcin主要对抗轻度的室性早搏（PVCs）或和双向室性心动过速（BVTs），而不是严重持续性的双向室性心动过速（BVTs）或多形性室性心动过速（PVTs）。像大多数肽类药物一样，calcin在体内具有快速的代谢率，其半衰期甚至不到2小时，因此，有必要通过增加心脏局部浓度来提高其药效，并通过长效的药剂学方法延长其作用持续时间。本研究通过将calcin家族中最活跃的成员Opticalcin1（OpiCa1）与最常见的无毒纳米载体PEG-PLGA聚合物连接，首次合成了Opticalcin-PEG-PLGA（OpiCa1-PEG-PLGA）纳米胶束。作者发现，OpiCa1-PEG-PLGA纳米胶束在拮抗肾上腺素和咖啡碱引起的致命性急性心衰方面具有与OpiCa1几乎相同的作用，并具有良好的心脏靶向性、自稳定性和低毒性，研究还发现OpiCa1-PEG-PLGA纳米颗粒可在体内保持长期低浓度的OpiCa1。主要实验方法1.纳米胶束的制备： 使用特定的配方制备了OpiCa1-PEG-PLGA纳米胶束，确保其稳定性和有效性。2.动物模型： 使用相关的动物模型模拟急性心力衰竭，实验对象接受肾上腺素和咖啡因的混合物。3.纳米胶束给药： 给实验组注射OpiCa1-PEG-PLGA纳米胶束，对照组分别接受安慰剂或其他干预措施。4.监测指标：监测各种心脏参数，如心率、血压和生化标志物，以评估纳米胶束对急性心力衰竭的影响。在研究中，作者将5-8周龄的ICR小鼠，分为对照组、PEG-PLGA组、OpiCa1组和OpiCa1-PEG-PLGA组（n = 6）。静脉注射PEG-PLGA、OpiCa1和OpiCa1-PEG-PLGA纳米胶束12 h后，使用上海勤翔IVScope 8000小动物体内成像系统监测纳米胶束的分布情况。结果表明，与FITC标记的PEG-PLGA的分散分布相比，FITC标记的OpiCa1和OpiCa1-PEG-PLGA纳米细胞在12 h内更集中在心脏组织中，在体内表现出良好的心脏靶向性。该研究表明，OpiCa1-PEG-PLGA纳米胶束在对抗由肾上腺素和咖啡因联合引起的急性心力衰竭方面具有潜在的治疗作用。需要进一步的研究和临床试验来验证这些发现，并探索OpiCa1-PEG-PLGA纳米胶束在治疗心脏急症中的转化潜力。

《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案》试行第五版指出，经呼吸道飞沫和接触传播是主要的传播途径。气溶胶和消化道等传播途径尚待明确。那么，什么是微生物气溶胶，它有何特性？我们该如何防范气溶胶传播？跟着众瑞君一起看看吧！呼吸、说话都会产生微生物气溶胶1. 什么是微生物气溶胶？微生物气溶胶是指在1~100微米粒径范围内，其中包含细菌、古真菌、真菌孢子、花粉、病毒、活性生物分泌的有机物质以及植物或动物碎片和碎屑的颗粒物，是悬浮在空气中的微生物所形成的胶体体系。2. 微生物气溶胶是如何形成的？呼吸活动导致含微生物气溶胶的产生。当病人在进行呼吸、说话、唱歌、咳嗽、打喷嚏等呼吸活动时，会产生携带病原体的飞沫，由于人员的个体差异，在进行不同呼吸活动时呼气流速各不相同，所产生的飞沫数量和粒径分布也不同。飞沫主要受到重力和空气的拉拽力作用，大粒径的飞沫(100 微米)在重力作用下会在数秒内下沉到地面，100微米以下的飞沫在数秒内会蒸发干。由于飞沫中通常含有溶质（如氯化钠），飞沫蒸发干后会形成飞沫核．飞沫核的粒径通常小于5微米，飞沫核存在空气中，与空气的成分和大气水分混合，形成气溶胶，然后长时间悬浮于空气中，进行远距离传播。未与患者见面也会通过微生物气溶胶染疾3. 气溶胶内微生物的存活特性病人呼出的飞沫携带大量病原体，致病微生物离开其宿主并雾化成微生物气溶胶会受到各种环境因素的影响，随着时间的推移逐渐丧失活性。影响飞沫中病原体生存的因素包括飞沫中的介质、温度、相对湿度、氧敏感性以及紫外或电磁辐射。如果病原体在传播过程没有丧失活性且被易感染人员吸人一定剂量，那么就可能造成疾病感染。一般认为有包膜病毒（大部分呼吸道病毒、流感病毒，新型冠状病毒为有包膜病毒），在较低湿度下(20%～30%)存活时间较长。4.微生物气溶胶传播的距离空气传播的微生物气溶胶由称为液滴核（≤５微米）和液滴（＞５微米）的小粒子组成。气溶胶在气体介质中作布朗运动，液滴核可悬浮于空气之中达数小时甚至更久，不易因重力作用而沉降，从而造成远距离的传播；液滴可污染１米（３英尺）范围内的表面。这些气溶胶能作为潜在的感染物深入到肺泡中。所以易感染者即使未与患者见面也可以通过空气中悬浮的微生物气溶胶而感染疾病。微生物气溶胶在部分环境里容易再生5. 微生物气溶胶再生微生物气溶胶粒子一旦沉降于物表，落地变干的飞沫核或患者分泌物直接落地变干后，也可与尘埃混合在一起，如遇到风、扰动或各种机械力，如随着人员的快速走动、不合适的清扫，带菌的尘埃又会飞扬到空气中，产生再生气溶胶，这经常被忽视。微生物气溶胶粒子可沉积、悬浮、再沉积、再悬浮不停地播散，直至微生物粒子失去活性。微生物气溶胶的再生性决定了其感染的广泛性。因此，在医院环境或感染者生活或工作的环境，要充分估计微生物气溶胶的传播作用，强调空气消毒是必要的。6.了解微生物气溶胶及特性对传染病的预防和控制具有重要的意义随着城市化进程的加速，现代大城市拥挤状况的恶化，可能使得传染性疾病传播更加快速，尤其是呼吸道传播疾病。患有传染病的病人呼出气流中包含大量携带病原体的飞沫和飞沫核等，病原体通过生物气溶胶传播给易感染人群是呼吸道传染病传播的重要方式，了解人体呼出微生物气溶胶的蒸发、散布及微生物在其中的凋亡特性以及感染风险对于呼吸道传染病的预防和控制有着重要作用。相关问答如下气溶胶传播对我们的威胁是不是很大？要重视，但不必恐慌。气溶胶虽然容易形成，但要感染人并不容易，而且我们还有措施预防。一般的医用口罩可阻挡大部分气溶胶颗粒。由于一般气溶胶颗粒比较大，通常大于 10 微米、50 微米以上的最多，一般的医用口罩就可以阻挡。特别小的气溶胶微粒（半径小于 0.1 微米），重量轻，主要分布在高空（来自土壤的靠近地面），它们会随风飘走，被人呼吸到的可能性不大。另外，气溶胶质点比表面能很大，又有电荷，病毒很容易被破坏，存活度不高。对于非医务人员的普通人，在实际生活中，只有达到极高数量级的阈值，部分病毒才能由黏膜进入人体。而通过气溶胶形式悬停在衣物、皮肤的病毒，只有极微小的比例能通过手部触摸进入眼口鼻。这样的病毒量，引发疾病的可能性不高。气溶胶存在于空气里还能开窗通风吗？对于一般小区的居民，能开窗通风。要减少悬浮的气溶胶的影响，适当的通风措施是必要的。例如在建设医疗设施时，往往采用上进下出方式，替换房间内的污染空气。但需要注意，气溶胶是有可能随空气流动的，由于气流方向不当，可导致污染气溶胶流向干净的区域。如果有居家隔离者，必须单间隔离，或处在全屋出风的位置，公共区域或其它房间自然通风时必须关闭患者所在屋子门窗。同时注意不要用风扇等高流速设备通风，以免引起湍流，让本已沉降的微粒重新悬浮。如果在不通风的环境怎么预防？不通风的环境中，包含病毒的气溶胶会在空气中停留很久。比如，患者乘坐电梯后，电梯中就会有病毒的气溶胶，而由于空气流通较差，如果健康的人随后进入电梯，传染风险会增加。所以，进入电梯的人都建议佩戴口罩，不能因为电梯里面只有一个人就不戴。此外，含病毒的气溶胶可能沿中央空调系统、下水道系统等相对封闭的循环系统进入房间。需要特别注意的是全空气系统的中央空调，不同房间内空气会交叉流动，容易造成交叉污染。这类中央空调一般用于商场、机场、体育馆、礼堂、影剧院等场所，所以在疫情期间要停用。为防止下水道的气溶胶传播，需及时给地漏加水，形成有效的堵塞，以免气溶胶逆行进入室内。防臭地漏可有效避免气溶胶逆行。还有什么措施能预防气溶胶传播？关于这点，上海的发布会给了 7 个建议，做到「七个要」：一要取消一切人员聚集活动，要劝阻重点疫区的亲朋好友来访；二要常开窗，多通风，保持室内空气的流通；三要做好日常家庭消毒：对门把手、桌椅、马桶坐垫等重点部位用 75% 酒精或含氯消毒液擦拭消毒；四要讲个人卫生：饭前便后用流动的水、肥皂或者洗手液来洗手，咳嗽打喷嚏时用纸巾或手肘弯曲遮掩口鼻；五要避免空气和接触传播：家庭成员要避免接触可疑症状者身体分泌物，不要共用个人生活用品；就餐时，公筷分餐，快进食，少说话，相互交流不宜近，避免握手和拥抱，拱手微笑讲礼仪；六要严格做好居家隔离：外来人员要配合相关调查，准确报告实情、主动接受隔离；需要居家隔离、观察的，应尽量与家人分住所居住，条件有限的，要分房间居住，单间隔离，同屋居住的全部家庭成员都要戴好口罩；七要密切关注家庭成员健康状况，如出现发热、咳嗽等症状，应自觉避免接触他人，佩戴好口罩后尽快到就近的发热门诊就诊，全力配合治疗。

德国LAUDA Scientific品牌的LSA100型接触角测量仪成功入驻浙江华海药业股份有限公司。客户章正赞博士主要研究药品片剂和试剂，LSA 100接触角测量仪不仅可以测量片剂材料的润湿性，还能够表征片剂的缓释快慢，进而筛选合适的材料。此外，LSA100还配备了全自动临界胶束浓度测量功能，能够帮助他们更好地研究药品试剂。LSA100光学接触角测量仪配备了静态接触角、动态接触角、表界面张力、表面自由能及临界胶束浓度等测量功能。我司工程师为客户详细讲解了仪器的原理，软硬件的操作。培训时工程师采用客户的样品进行测试，得到了用户想要的效果，获得了好评。

给水果贴上标签很普遍 　　近日一则"水果标签下边那块最好别吃"的微博被大量转载，原因是含有毒化学物的黏合剂会残留在水果表面。记者走访发现，除了水果标签外，超市用塑料胶带捆绑蔬菜也十分普遍。食品专家表示，标签和胶带的黏合剂存在安全风险，且尚未纳入农产品检测范围。 　　蔬菜捆胶带、水果贴标签很普遍 　　昨日中午，记者走访郑州多家超市、蔬菜店发现，台架上码放的大葱、韭菜、芹菜、白菜等蔬菜，大都用红色或绿色的塑料胶带捆扎着。 　　在经二路与丰产路交叉口附近一家超市里，蔬菜区除了上海青用草绳捆扎外，其他蔬菜都用红色塑料胶带捆扎着。不过，这家超市的水果区，只有可以剥皮的橘子、柚子、橙子等贴有标签。 　　然而，在经一路上的一家水果超市里，水果被分成不贴标签和贴标签两类，不贴标签的零散摆放，贴有标签的装在纸箱里。看到箱子里有一个苹果坏了，老板把坏苹果取出，顺手拿了一个没贴标签的苹果放了进去，并贴上标有英文单词的标签。他说："有啥说啥，贴标签的和不贴标签的水果是一样的，但贴上标签后一箱15个可以多卖10多块钱。"揭开标签后，记者用手指按按之前贴过标签位置，感觉黏黏的。 　　不过，在经一路与红专路附近的农贸市场里，菜摊上难觅胶带踪迹。 　　黏合剂对人体有危害，尚不在检测范围 　　对此，郑州轻工业学院食品与生物工程学院教授张中义说："胶带的黏合剂成分，基本上由一些像甲醛、甲苯之类的有毒物质组成，揭掉后会直接附着在蔬菜和水果表面，肉眼看不见，并且其中有些有毒物质是非水溶的，很难洗掉，长期食用与胶带直接接触的蔬菜，很可能对身体造成影响。" 　　河南包装技术协会秘书长李武军表示，胶带的黏合剂部分含有化学成分，在食品包装上，胶带一般用于纸箱或袋子封口，"直接用于果蔬表面确实存在风险，最好削皮或除去表层菜叶再食用". 　　因为存在安全风险，国内一些城市甚至为此对蔬菜下发了"胶带禁用令".去年3月，哈尔滨市农委便下发了《关于禁止直接使用胶带对蔬菜进行打捆销售的通知》，认为黏合剂含有多种化学成分，残留在蔬菜上难以清洗，易对人体造成危害。 　　目前，农产品安全检测由农委质检部门负责。郑州市农委质检队队长谢毅表示，尚未对捆绑蔬菜所用胶带和标签的成分进行过检测，"我们主要对农产品的农药残留和重金属含量进行检测，是对农产品本身，而包装物质成分则不在检测范围".然而，《食品安全法》中明确规定，直接接触食品的容器、包装均须无毒无害。

近日，武汉大学研究团队在《Advanced Science》发表题为“Microenvironment-ResponsiveProdrug-InducedPyroptosis BoostsCancerImmunotherapy” 的论文。该团队开发了一种新型化疗—光动力联合治疗方案以增强肿瘤免疫治疗的疗效。　　免疫检查点阻断方法已被广泛应用于肿瘤临床治疗，但肿瘤抗原的缺乏及未能有效地启动适应性免疫是导致免疫治疗效果欠佳的重要原因。焦亡是程序性细胞死亡的一种方式，其可产生大量炎性因子，并释放肿瘤抗原及启动适应性免疫反应。然而目前能有效诱发焦亡的方法较少，常规的化疗、光动力法诱导焦亡能力有限，并且具有较大的毒副作用。　　该团队研发的新型的化疗—光动力联合治疗方案可通过形成一类新型工程化纳米胶束体系，可显著提高传统化疗药物与光敏剂的肿瘤靶向性，能够在肿瘤部位大量聚集，而在正常部位分布较少，从而避免了全身的毒副作用。此外，纳米胶束富集到肿瘤微环境后可诱导肿瘤细胞焦亡，释放炎性因子和肿瘤相关抗原，活化抗原提呈细胞，启动适应性免疫。联合免疫治疗后，其能显著增强PD-1阻断治疗疗效，抑制肿瘤生长及预防肿瘤复发。　　该研究表明，通过诱导肿瘤细胞焦亡可增强肿瘤免疫治疗疗效，为后续改进免疫治疗方案提供新思路。 　　注：此研究成果摘自《Advanced Science》杂志，文章内容不代表本网站观点和立场。　　论文链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202101840

应用背景以中国传统医药理论指导采集、炮制、制剂，说明作用机理，指导临床应用的药物，统称为中药。中药作为中华民族传统文化的瑰宝，主要来源于天然药及其加工品，包括植物药、动物药、矿物药及部分化学、生物制品类药物。 中药品种繁多，来源广泛，成分复杂，单味中药中即含有几十种乃至更多的化学成分，临床多使用复方制剂，且中药的特点是多成分整体作用于有机体，因此，中药的质量评价和质量控制十分重要。中药为天然有机化合物，其中的某些成分能够在紫外光或日光照射下产生不同颜色的荧光，因此，荧光检验法是中药鉴别中常用的一种理化鉴别方法。中药的三维荧光图谱可以给出被测中药全面的荧光信息，为复杂的中药体系的荧光分析提供了方便。专属性是指中药指纹图谱的测定方法对中药样品特征的分析鉴定能力。对于中药材的三维荧光图谱而言，可以从荧光峰的位置、峰强度、峰形状、各个峰的强度比等方面使一种药材区别于其他药材。在中性水溶液中进行实验的方法是最简便、应用最多的方法，大部分药材可以用这一方法获得图形美观、专属性好的三维荧光图谱。但某些药材使用这一方法获得的三维荧光图谱相似，或者荧光太弱甚至无荧光。对于这些药材，需要采取特殊的实验方法以提高三维荧光图谱的专属性。由于物质的荧光性质与环境因素密切相关，因此，提高三维荧光图谱的专属性可以通过优化实验条件得以实现。（三）a. 有序介质作用有序介质指能够与荧光体通过分子间作用力形成胶束包合物或主客体包合物的有机化合物（如表面活性剂、环糊精等）。在水溶液中，有序介质与荧光体形成包合物之后，会改变荧光分子周围的微环境，从而能够对荧光体的光谱特性产生影响，造成荧光波长的移动或荧光强度的增强。表面活性剂与荧光体的作用是有选择性的，这种选择性与荧光体和表面活性剂所带的电荷以及两者分子间的亲和力有关。如果荧光体是带电荷的，具有与荧光体相反电荷的表面活性剂常对该荧光体的结合能力较强。例如，SDS可以使小檗碱、巴马厅的荧光明显增强（SDS在水溶液中带负电荷，小檗碱、巴马厅等异喹啉类生物碱带正电荷，两者结合能力较强）。（在使用表面活性剂时，应该注意所用的试剂是否有荧光或着含荧光杂质。）环糊精类化合物的特点是分子结构中存在一个亲水的外缘和一个疏水的空腔，其疏水的空腔能与尺寸大小合适的有机物结合形成主客体包合物。如，小檗碱和蛇床子素都能与β-环糊精发生荧光增敏反应。 （三）b. 荧光络合作用某些具有特定结构单元的有机化合物可以与铝离子、硼砂等在适当的条件下结合形成荧光络合物，使荧光信号增强。如丹皮酚与铝离子反应生成形成络合物，使荧光信号增强（丹皮酚自身荧光很弱，生成的丹皮酚-铝（III）络合物具有强荧光信号）。有些中药成分可以与硼砂和表面活性剂形成三元络合物体系，比二元络合物体系的荧光更强或稳定性更好。如，绿原酸与硼砂反应后荧光增强但幅度不大，如果加入表面活性剂CTAB，会使荧光信号进一步增强。天美讲堂丨提高中药荧光指纹图谱的专属性（一）溶剂效应天美讲堂丨提高中药荧光指纹图谱的专属性（二）酸度效应*本文参考：魏永巨 《中药三维荧光检验法》（科学出版社）仪器推荐天美FL970系列荧光分光光度计具有可靠、快速的光路系统（150W高能量氙灯、一体化的光路底板、PMT值增益的光电倍增管、超快的扫描速度）和人性化、直观、易用的操作界面。 天美分析更多资讯

北京五洲东方科技发展有限公司的前身是成立于1988年的北京东方科技公司，是中国科学院东方科学仪器进出口集团公司的控股子公司。本公司是国外30多家知名企业的代理商，秉承"东方科技"品牌，公司为材料科学、生命科学研究和农业科学研究提供优质服务。本公司是美国AST公司在中国区的独家代理，为满足国内不断扩大的市场需求，并扩充现有渠道，现将其产品在全国范围内诚招区域合作伙伴。 AST公司产品： 接触角测量仪：Optima XE， VCA 3000等 等离子体表面处理仪：PJ，PS-350，PS500，PS750等 征聘代理商说明： 1) 对电子行业、材料行业比较熟悉，并在相应地区有畅通的销售网络； 2) 遵守北京五洲东方科技发展有限公司区域管理制度； 3) 能够保证稳定的最低销售额。 我公司以优惠的代理政策、合理的代理价格及一流的客户服务期待与您合作! 联系方式：北京五洲东方科技发展有限公司 地址：北京市海淀区北四环中路265号，100083 联系电话：010-82388866－210 传真：010-82388989

组织透明化和光片显微镜诞生的必要性生物组织的三维特性使得生命科学的研究都需基于3D空间信息而进行分析，如脑部神经投射、血管分布以及肿瘤微环境等。传统组织学检测包括对冰冻或者石蜡包埋的组织样本进行切片，从而产生微米级别的切片，研究者可以对该切片进行免疫组化染色从而获得细胞层面信息。生物学家早就认识到组织薄切片比厚组织观察起来更加容易，显微切片机将组织切割成微米厚度的二维切片，通过二维切片我们可以获得单细胞层面的信息(Richardson & Lichtman, 2015)。但是三维组织结构可以让人们全面理解器官在正常功能和病理状态下的关键信息，例如神经系统就迫切需要进行三维结构的成像，因为大多数单个神经元向许多方向延伸，它们的真实性质和功能无法通过二维切片来确定；此外，发育生物学需要在三维结构上才能更好的认识器官甚至整个动物的形态发生(Chung et al., 2013)。因此获取完整生物组织在单细胞分辨率尺度上的三维结构一直是生命科学领域的重要目标之一。怎样才能获得组织的三维层面信息？一种方法是通过将一系列连续的切片输入电脑进行三维结构重建，但是这种方法在技术上具有挑战性，因为组织在此过程会被撕裂、折叠、压缩或拉伸从而导致组织某个部分的损失或变形，由于剖面不完整，最终的体积重建可能无法还原最原始的三维结构(Oh et al., 2014)。还有一种方法是使用光学切片技术进行整体成像，比如激光共聚焦、双光子显微镜和转盘显微镜等成像显微镜的使用，这些成像显微镜可以对小组织进行三维结构成像，但是这些现代的显微技术没办法解决组织太厚带来的严重速度滞后问题，以及强激光造成的光漂白、光毒性等问题。光学成像与细胞荧光标记相结合，因其具有良好的空间分辨率和高信噪比，是收集器官或组织单细胞分辨率信息的实用方法之一。然而，组织不透明是全组织和全器官光学成像的主要障碍之一，因此要进行光学成像就要进行组织透明化。那么是什么原因导致组织不够透明？在组织中，生物物质如水、脂类、蛋白质和矿物质通常以不均匀的混合物存在，它们的不均匀分布导致光发生强烈的横向散射，此外，生物物质有时会在细胞内外形成不均匀的结构，包括脂质颗粒和细胞器（如线粒体）、大的蛋白质簇（如胶原纤维）、甚至全细胞体积（如红细胞），当光被分子、膜、细胞器和组织中的细胞反射时，本来应该以直线传播的光线会发生多次偏移，因此光不能直接穿过组织从而形成光的散射(Tuchin, 2015 Wen, Tuchin, Luo, & Zhu, 2009)。组织不透明的另一个原因是光的吸收，血红蛋白、肌红蛋白和黑色素是生物组织中吸收可见光的主要分子，血红蛋白存在于所有脊椎动物（除了鳄鱼、冰鱼）和许多无脊椎动物中，样品内的光吸收可以限制激发光进入组织和荧光发射返回到探测器(Richardson & Lichtman, 2015)。正是由于光的散射和光的吸收，导致光的分布加宽、光的强度衰减，特别是在组织的深层区域，最终导致组织不透明，无法进行全组织三维结构光学成像。因此，组织透明化的目的主要是减少光的散射和吸收，以获得更好的光学成像效果（图1）(Gracie Vargas, 2001)。图1 实现组织透明化的关键步骤 (Susaki & Ueda, 2016)当光穿过组织时，由于脂质、色素的存在，导致光发生散射和吸收，从而组织不透明；组织透明化最主要的目的是通过脱脂、脱色等步骤从而减少光的吸收和光的散射。三种组织透明化方法类型：有机溶剂型、水溶剂型、水凝胶型经科学家的不断研究和突破，多种组织透明化方法相继被提出和优化。组织透明步骤包括：①样本固定；②样本透化（依据组织特性选择脱脂、脱钙、脱色、脱水或水化）；③折射率匹配。有机溶剂型透明化方法还涉及到组织脱水过程，根据组织成像需要还要涉及到样本免疫标记(图2)(Almagro, Messal, Zaw Thin, van Rheenen, & Behrens, 2021)；为了避免组织发生形变以及检测目标丢失，在透明化之前必须进行样本固定，但是固定程度需要控制，如果固定太弱，组织会软榻，如果固定过头，会阻碍免疫标记；一般使用多聚甲醛（PFA）、戊二醛（GA）进行组织固定，PFA可以均匀的固定大于500微米直径的样品，GA比PFA固定效果好，但是速度慢（分子较大，扩散速度慢），SWITCH方法通过改变pH提高GA效率，GA一般适合固定脆弱以及蛋白表达较弱的组织；在组织切片中我们通过抗原修复减少醛固定时造成的抗原表位封闭（二硫键），在水性透明化方法SHIELD采用聚甘油-3-聚缩水甘油醚（P3PE）既能固定组织又能保存蛋白质；透化过程中用到的试剂主要有三种类型：①有机溶剂；②高水化试剂；③脱脂试剂；随后用高折射率的物质替换组织液体进行折射率匹配，实现组织透明。(Park et al., 2018)。图2 组织透明化基本流程(Almagro et al., 2021)(a) 不同来源样本获取。(b) 用不同方式（去垢剂、醇类化学试剂、电泳）增加组织通透性。(c) 组织标记（抗体、染料、凝集素）以及透明化（有机溶剂型透明化方法、水溶剂型透明化方法）。(d) 组织成像（三维数据、定量分析）。依据各透明化方法中使用的溶剂及其作用原理将现有的组织透明化方法主要分为三类：有机溶剂型、水溶剂型、水凝胶型（图3）(Matryba et al., 2020 Ueda et al., 2020b)。基于有机溶剂的组织透明化方法通过使用高折射率（RI）的有机溶剂将不同成分的RI均质，从而获得极好的组织透明度。BABB组织透明化方法可以完全透明胚胎和幼鼠大脑(Dodt et al., 2007)，但该方法中乙醇脱水作用会导致内源性GFP信号淬灭，无法透明有髓组织。通过引入四氢呋喃（THF）和二苄醚（DBE）, 3DISCO能够实现大多数成年啮齿动物器官的良好透明度，并将FPs保存几天，虽然DBE能有效保护内源荧光信号，但是DBE降解产物如过氧化氢、醛类物质会对荧光蛋白产生有害干扰(Erturk et al., 2012)。与3DISCO相比，uDISCO能够实现全身透明化和成像，并在数月内保持内源性FPs(Pan et al., 2016)。a-uDISCO是uDISCO的改良版本，通过调节pH条件提高荧光强度和稳定性(Li, Xu, Wan, Yu, & Zhu, 2018)。然而，uDISCO和a-uDISCO都不能有效的透明化高度着色的器官和硬组织。为了解决这些限制，赵瑚团队开发了聚乙二醇(PEG)相关溶剂系统(PEGASOS)，该系统可以透明所有类型的组织，同时保留内源性荧光(Jing et al., 2018)。朱丹教授团队通过温度和pH值调节开发了一种基于3DISCO，称为FDISCO，FDISCO有效的保存了FPs和化学荧光示踪剂，并允许在几个月内重复拍摄样品(Qi et al., 2019)。最近开发的sDISCO通过添加抗氧化剂稳定DBE，进一步保留了荧光信号。蛋白质也可以通过免疫标记来观察。由Renier等人开发的iDISCO可以对小鼠胚胎和成年器官进行全贴装免疫标记和体积成像(Renier et al., 2014)。vDISCO是一种基于纳米体的全身免疫标记技术。该技术将FPs的信号强度增强了100倍以上，并揭示了Thy1-GFP-M小鼠的全身神经元投射(Cai et al., 2019)。虽然有机溶剂方法表现出出色的透明性能，并实现了亚细胞分辨率的全身成像，但也存在一些不足，例如样品的大幅收缩、大多数有机溶剂的毒性和荧光蛋白的猝灭。由于油性透明化方法存在诸多缺点，水性透明化方法诞生，水性与油性透明化方法最大区别在于水性试剂具有强亲水性，更有利于荧光信号的保存，适用于自带荧光的组织样本进行透明化。水性透明化试剂主要包括：单纯浸泡透明化和高水化脱脂透明。ClearT是基于甲酰胺的浸泡型透明化方法，速度快，但是会导致组织膨胀且荧光信号会淬灭。PEG可以稳定蛋白质构象，继而发展了可保留荧光蛋白的ClearT2透明化技术，但该方法透明度比ClearT低。SeeDB技术以果糖和硫代甘油为主要成分，可以在几天内将组织透明化，但果糖粘度过高导致组织内渗透性低，在此基础上衍生出FRUIT透明化方法，尿素的使用降低了果糖粘度，提高试剂流动性和渗透性。浸泡型透明化方法不能去除脂质，因此样本透明度有限。SDS、Triton X-100可以有效去除脂质，水化法通过在透明化过程中去除脂质，利用水化作用降低样本折射率进而实现组织透明化。Scale技术利用尿素水化作用进行透明化，可保留荧光信号，但该方法操作时间较长，易导致组织破碎。CUBIC在Scale基础上添加了胺基醇，可以去除血红素使组织脱色,也可以保留荧光信号(Tian, Yang, & Li, 2021)。水凝胶解决了高浓度去垢剂导致样本形变的问题，水凝胶与样本中蛋白质和核酸分子形成共价连接便可以固定和保护细胞结构。水凝胶型组织透明化方法是一种基于水凝胶的组织透明化方法，利用丙烯酰胺凝胶将生物分子固定在它本来的位置，用水凝胶来替换组织中的脂类，让溶液中的单体进入组织，然后对其稍微加热，上述单体开始凝聚为长分子链，在组织中形成高分子网络，这一网络能够固定组织的所有结构，但不会结合脂类，随后快速将脂类抽出，便获得了完整透明的立体组织，如脑组织中的神经元、轴突、树突、突触、蛋白、核酸等都完好的维持在原位。这种独特的组织脱脂方法能够最小化结构破坏和生物分子损失。该方法的脱脂方式主要有两种：电泳和简单被动脱脂，均能有效去除脂质，从而大大提高了水凝胶组织的光学透明度和大分子通透性(Chung et al., 2013 Treweek et al., 2015)。CLARITY透明化方法利用凝胶包埋样本，并利用电场力去除脂质使样本快速透明；SHIELD通过环氧化物P3PE固定组织实现蛋白的保护，之后使用SDS进行被动或主动脱脂。水性透明化方法虽然可以部分解决荧光蛋白易淬灭的问题，但是也存在透明时间长，透明能力低的缺点，一般适用于小样本组织透明化。水凝胶透明化方法操作过程复杂，且需要一定的设备。图3 组织透明化方法的主要类型 (Ueda et al., 2020b)(A) 有机溶剂型透明化方法通过使用有机溶剂依次将组织进行脱水、脱脂、折射率匹配，在短时间内可使组织完全透明。然而，有机溶剂会快速漂白荧光蛋白的信号并且使组织皱缩。(B) 水溶剂型透明化方法以水溶性试剂对组织依次进行脱色、脱脂、折射率匹配，从而使组织完全透明。该方法具有更高的生物安全性和兼容性。(C) 水凝胶型透明化方法通过凝胶将生物分子固定在原来的位置，随后对组织进行脱色、脱脂、折射率匹配操作，从而使组织透明。基于水凝胶的方法可以保留足够的RNA用于分析，如荧光原位杂交；由于水凝胶网会固定组织，因此会使组织体积扩大几倍。组织透明化方法的选择（对于不同检测目标、不同组织、含有特定化学成分的组织选择的组织透明化方法以及试剂不同）组织透明化从2014年兴起以来，前期主要在神经科学领域广泛应用，随着透明化方法的不断改进，目前在发育生物学、免疫学、肿瘤学研究中也被广泛应用。检测目标不同，透明化方法中的试剂选择不同，水凝胶适用于不稳定分子如RNA的保存，CLARITY方法中用到的化学试剂单丙烯酰胺或双丙烯酰胺对细胞内部结构进行很好的固定，使得在后期脱脂等处理后组织内部结构依然保持；常用的样本固定试剂是甲醇，在使用过程中可以较好的固定蛋白质（表1）(Almagro et al., 2021)。表1 不同试剂适用于不同检测目标(Almagro et al., 2021)水性试剂蔗糖和尿素对内源性荧光试剂、脂类试剂比较友好；而有机溶剂苄醇-苯甲酸苄酯(BABB)会造成脂质洗脱和蛋白质荧光基团淬灭，所以不能用于脂肪组织的检测；聚乙二醇(PEG)是有机溶剂型透明化方法PEGASOS中用到的试剂，可以有效保护内源性荧光；此外在有机溶剂型透明化方法中可以通过调节pH、温度达到保护荧光的效果，如FDISCO在四氢呋喃(THF)中，维持碱性pH和低温下，EGFP荧光信号可以维持数月（表2）。此外，免疫标记中使用的小分子染料（如细胞核染料DAPI、碘化丙啶、RedDot和SYTO）、凝集素、抗体对目标进行标记，其中抗体被动扩散速度非常慢，免疫染色可以通过优化抗体浓度、温度、孵育时间等提高染色效率；我们也可以通过减小样品体积、用小分子荧光染料代替抗体增强染色效果。也可以通过改变荧光标记的亲和属性如SWITICH方法，让它们在组织中自由扩散再进行结合；通过电泳的方式也可以提高染色效率(Almagro et al., 2021)。 表2不同试剂对于荧光信号的保留(Almagro et al., 2021)此外，某些组织中含有较难去除的成分如色素、脂肪，其中血红素是组织中较难去除的色素，仅仅通过灌注PBS不足以去除肾脏、心脏、肌肉、肝脏中的血红素，可以选择含有漂白剂成分的试剂进行脱色如双氧水，并且能去除自发荧光，但是过氧化物处理会损伤目标荧光蛋白，所以荧光标记一般在漂白之后进行；前列腺和乳腺富含脂肪，会阻碍抗体进入、光线穿透，可以选择含有去垢剂成分的组合如TritonX-100、SDS、CHAPS等进行脱脂，去污剂可以破坏脂质双层使组织形成可以运输出组织的胶束，SHANEL方法中的CHAPS能生成较小的胶束，能更快的从组织中析出，具有有效的去脂效果。当组织较大时，被动去脂速度就比较慢，这时可以通过电泳的方式加快进程；电泳组织透明设备（ETC）和随机电子迁移（使用旋转电场或在单向电场内旋转样品）可以加速去脂。其它类型组织如硬组织骨骼，其中含有的钙化矿物质阻碍光的穿透，50%-70%的骨骼由遍布蛋白基质的钙化羟基磷灰石（HAP）晶体组成，这时可以选择含有钙螯合剂组合的方法如乙二胺四乙酸（EDTA）中性缓冲液，进行脱钙处理（表3）(Almagro et al., 2021)。表3不同试剂对于细胞组分去除(Almagro et al.,2021)组织透明化方法的应用范围不同组织在透明化方法的选择上都有所不同，根据组织成分、检测目标、组织类型选择不同的透明化方法，下表是不同透明化方法在不同健康以及肿瘤组织上的应用实例，对于组织在选择方法的时候可以借鉴这些实例，从而更好的避开长时间的摸索（表4）。表4 不同透明化方法应用到不同肿瘤组织举例(Almagro et al., 2021)此外，利用组织透明化方法可以实现人类器官三维成像（图4）(Ueda et al., 2020a)。图4 人类胚胎组织以及器官透明化三维结构图(Ueda et al., 2020a)(a) 胚胎周围神经三维图像。(b) 泌尿系统中的肾脏和Wolffian管。(c) 胚胎背部、手臂、头部肌肉。(d)手部脉管系统。(e)手部三种感觉神经。(f)肺上皮小管。参考文献Almagro, J., Messal, H. 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p 　　有序组装体的结构与功能调控是具有重要理论和实际意义的研究课题。传统组装一般在水或有机溶剂中进行，超临界流体是具有许多独特性质的新型介质和功能流体。在国家自然科学基金委、科技部和中国科学院的大力支持下，中国科学院化学研究所胶体、界面与化学热力学实验室研究员张建玲等科研人员在新型介质调控有序组装研究方面取得了新进展： /p p 　　提出以金属-有机框架(MOF)作为乳化剂、在超临界CO sub 2 /sub /水中形成乳液的研究思路。采用“亲水性”MOF形成水包CO sub 2 /sub 型乳液，而“亲CO sub 2 /sub 性”MOF则促进超临界CO sub 2 /sub 包水型乳液的形成，乳液液滴的微观结构可通过CO sub 2 /sub 压力和MOF组成进行调控。这种由MOF、CO sub 2 /sub 和水组成的新型乳液为MOF高级结构的组装提供了新途径。将乳液中的CO sub 2 /sub 和水在冷冻状态下去除后，制得具有大孔-介孔-微孔结构的三维网络MOF材料、空心MOF微球等。该工作被《德国应用化学》选为“Hot Paper”(Angew. Chem. Int. Ed. 2016, 55, 11372-11376)。 /p p 　　采用与超临界CO sub 2 /sub 和水同时存在较强相互作用的金属配合物作为双亲分子，在超临界CO sub 2 /sub /水体系中自组装形成反胶束，通过改变CO sub 2 /sub 压力和水含量，可对反胶束的微观结构和性质进行调控。这种由金属配合物组装而成、超临界CO2做连续相的反胶束为光催化CO sub 2 /sub 转化提供了界面反应的新途径(Angew. Chem. Int. Ed. 2016, 55, 13533-13537)。 /p p style=" text-align: center" img src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201612/insimg/1b3b353f-e315-4b17-847c-1d10cd63fb4c.jpg" title=" W020161207570569686580.jpg" / /p p style=" text-align: center " MOF稳定超临界CO sub 2 /sub /水乳液及MOF高级结构组装 /p p br/ /p

随着量子科学及技术的快速发展，单光子源已成为光量子信息研究中的关键器件，对量子计算起着至关重要的作用。NANOBASE将反聚束实验与快速拉曼和光致发光成像技术联用，该项技术将给科研工作者更便捷的手段进行与量子计算机等新兴技术密切相关的单光子源研究。单光子源具有独特的量子力学特性，其在量子技术和信息科学中得到了广泛的应用，包括量子计算机开发和密码学技术研究等等。常见的单光子源有金刚石中的氮空位（NV）色心、单个荧光分子、碳纳米管和量子点等。反聚束实验则是鉴别单光子源的重要表征方法。知识拓展”NV（Nitrogen-Vacancy）色心是金刚石中的一种点缺陷。金刚石晶格中一个碳原子缺失形成空位，近邻的位置有一个氮原子，这样就形成了一个NV色心。反聚束效应是一种量子力学效应，它揭示了光的类粒子行为。它是由于单光子源一次只能发射一个光子而产生的现象。由于两次光子发射之间必须完成一个激发和弛豫循环，两次光子发射之间的最小间隔主要取决于单光子源的激发态寿命。当将发光信号分成两束，采用两个检测器同时探测，每个光子只能被其中一个检测器探测到。即在同一时刻仅有一个检测器可以探测到光子。反聚束效应会导致两个探测器的信号在很短的延迟时间内呈现反相关（HBT实验）。“光子反聚束测试功能和常见的利用机械位移平台的mapping方式相比，采用扫描振镜的mapping方式无需样品发生任何位移，通过光斑在视场内的nm级位移来实现样品的成像。这种方式可以方便的和磁场，低温，CVD等其他设备结合在一起，实现“绝对”的原位测试，避免位移平台本身重复精度累积带来的成像扭曲和定位偏差。而全新推出的光子反聚束测量模块，在原本拉曼光谱、荧光寿命、光电流成像的基础上新增光子反聚束功能，在方便快捷的进行零声子线的测试的同时，还可以完成光子反聚束的测量，极大的简化色心的搜寻流程，迅速判断制备工艺水平。该模块有助于研究者用拉曼光谱和光致发光（PL）成像来表征样品，快速确定目标区域（可能有单光子源的区域），随后在同一仪器来进行反聚束实验。典型案例：对已经进行过氮离子注入处理过的纳米级金刚颗粒进行光谱分析，从而精准定位符合要求的潜在色心：上图1为在5X物镜下进行快速粗扫后得到的针对零声子线峰位强度成像，图2为40X物镜下粗扫获得的强度图像，可以看到十字标志处单独存在的一个潜在优质色心，图3为该点的PL光谱图，可以清晰看到637nm处的较窄的零声子线。利用扫描振镜直接将光斑移动至感兴趣的点位进行HBT测试，上图为测得的单个NV-所体现的光子反聚束现象。常见的处理金刚石样品的方法有很多，比如以浓硫酸和双氧水配备的食人鱼溶液浸泡和清洗，或者将金刚石样品放入空气中进行高温加热，经过处理后的金刚石样品表面氧化层被去除后，再通过飞秒激光辐射等方法进行N离子的注入，从而生成单个NV色心、多个NV色心发光点，以及高密度NV色心团簇。与显微共聚焦荧光系统联用的光子反聚束实验具有众多优势。不仅可以快速筛选NV色心的可能区域，还能实现空间分辨及对其单光子发光源特性的研究，这一技术可以有效地协助单光子源的前沿研究，助力新型量子技术的快速筛选和实验。 昊量光电作为NANOBASE公司在中国区域的du家代理商，全权负责其在中国的销售、售后与技术支持工作。如想进一步了解光子反聚束测试，或者有任何问题及反馈建议，欢迎与我们来联系

基于结构的药物发现(Structure-based drug discovery, SBDD)是设计和优化创新药的必要方法。本篇综述将深入探讨冷冻电镜(cryo-EM)在SBDD领域中的快速崛起及它的主要作用，以及阐释它如何为高价值药理学靶点提供丰富的全新结构信息。冷冻电镜技术相比X射线晶体学的主要优势在于，它可以跳过繁琐的结晶步骤，从而直接对玻璃化的生物大分子进行成像；冷冻电镜也可以提供更多维度的信息，包括异质性和动态性。此外，本综述还将讨论冷冻电镜近期和未来的发展，并探讨该技术将在SBDD的管线中产生何种广泛的影响。冷冻电镜时代的SBDDSBDD是一种基于靶点的原子级结构基础信息，针对该靶点进行理性药物设计的研发方法。20世纪80年代，随着Captopril卡托普利和多佐胺Dorzolamide等酶靶向药物获批上市，SBDD方法初露锋芒。这一批由FDA批准的药物结合了晶体结构模型与计算机辅助分子建模这两大新兴技术，并成功解决了传统湿实验室的高通量筛选方法(HTS)所面临的昂贵、耗时及低回报率等问题。此后，随着计算技术的不断革新，大量药物靶点的晶体结构得以解析，SBDD方法进入了飞速发展阶段。从1999年到2013年，在113个获批的first-in-class药物中，有78个是基于SBDD方法发现的。尽管SBDD的发展足够迅速，但学界及制药行业内对它的期望显然更高。SBDD方法往往能另辟蹊径，对过往认为不可成药的靶点进行验证，并进一步开发新药。如K-Ras(G12C)靶点，它利用晶体学结构确定了一个以前未知的结合口袋，以避免与皮摩尔亲和力的GDP/GTP竞争。由于靶点验证是发现和开发工作中的主要难题之一，first-in-class药物分子可以为靶点的有效性和疾病应用提供新的见解，例如bromodomain溴结构域抑制剂(+)-JQ-1和I-BET762，这些化合物被成功用于表征和验证溴结构域在各种疾病中的重要性，并催生了大量的临床候选药物。即使是FDA批准的已知药物靶点，临床上也常常需要进一步的SBDD，比如有些药物需要进行更好的选择性的优化设计。厄菲替尼(erdafitinib)在经过针对性的设计改造后，表现出了相对于原先药物对成纤维生长因子受体更高的选择。此外，有一些药物可能需要优化效力或疗效，或提供特定受体亚型的选择性，如改善鞘氨醇-1-磷酸(S1P)抑制剂西波尼莫德(siponimod)对S1P1而非对S1P3的选择性，是提高其在疗效和安全性上优于非选择性S1P抑制剂的关键。该药物靶向S1P1，而非S1P3，此外，许多抗病毒、抗菌和抗癌药物正面临着抗药性问题，SBDD方法能够基于产生耐药性的靶点结构，对药物进行持续改进。SBDD工作的瓶颈在于获取高分辨率的生物靶点结构信息。虽然一些小而有序的生物分子满足X射线晶体学的研究范畴，但大部分已知靶点中的蛋白质，例如跨膜受体或动态复合物，都难以结晶，导致这些靶点蛋白无法利用晶体手段进行高分辨率结构解析。此外，X射线晶体学往往会对靶点蛋白进行改造，如进行截短体设计、引入热稳定性突变或插入一段外源的结构域，从而影响后续的SBDD结构信息分析。还需要考虑的一个关键因素是，大量的靶点蛋白性质上达不到结晶的条件要求。不过，上述的这些难点正被冷冻电镜技术逐一攻克。冷冻电镜技术的分辨率已足够高，其产生的大量数据也可用于计算辅助药物设计(CADD)方法，这也是本综述的核心议题。与X射线晶体学不同的是，冷冻电镜无需对目标靶点进行结晶：纯化过的靶点生物大分子会被瞬间冻结在一层薄薄的非结晶玻璃体冰中，再经由透射电镜成像以记录下几十万到几百万个冷冻电镜颗粒数据，用于重构三维静电势图并对大分子进行精确建模。因此，这种技术很适合于蛋白质复合物、热稳定性较低和动态运动较高的蛋白质以及脂质胶束中的跨膜蛋白质的结构测定。随着分辨率的不断提高，冷冻电镜已经成为药物设计的强大工具。冷冻电镜与药物发现在2014年之前，冷冻电镜几乎无法解析出优于4.0Å分辨率的结构，这直接导致它无法对SBDD工作提供有效的数据支持。然而，在过去的几年里，冷冻电镜方法的爆炸性突破产出了大量高分辨率的结构数据，这在以前是无法实现的。这一质的飞跃要归功于许多技术革新，如用于记录图像的直接电子探测器、改进的计算方法和处理大型数据集的硬件集群，这些技术的飞跃在其他文献内有详细回顾。此外，作为一种直接可视化的技术，冷冻电镜能够快速判断样品的聚集性和稳定性等问题，从而通过遗传和生物化学手段，用互作因子稳定蛋白、或通过优化去垢剂从细胞膜环境中提取膜蛋白等方法来快速改善样品质量。综合以上，在PDB中的分辨率为4.0Å或更高的冷冻电镜结构的数量已经从2014年之前的合计16个增长到仅2020年一年提交1753个新结构的规模(图1, A)。在新上传的结构中，分辨率高于4.0和3.5 Å的比例分别从2015年的36%和12%增加到2020年的75%和50%。更振奋人心的是，截止2020年，分辨率高于3.0Å和2.5Å的冷冻电镜结构比例，分别达到了18%和3%，实现了冷冻电镜结构解析前所未来的突破(图1, B)。为了系统评估冷冻电镜对SBDD领域的影响，我们(作者)调查了2018年美国200种最常用处方药的靶点相关结构数据。72%的靶点在PDB数据库中含有结构信息。细分而言，这些结构信息是通过X射线晶体学技术(42%)、冷冻电镜技术(15%)或两者结合(15%)而确定的(图1, C)。通过冷冻电镜技术解析的靶点涵盖了许多跨膜蛋白，如离子通道(GABAA、CaV、NaV和KATP)、激活态的G蛋白偶联受体(GPCRs)和转运体蛋白(5-羟色胺转运体、NaCl转运体)。图1.冷冻电镜分辨率的提高及其对蛋白质药物结构表征的贡献。(A) PDB中上传的低于特定分辨率的冷冻电镜结构的绝对数量；(B) PDB中上传的低于特定分辨率的冷冻电镜结构的百分比的。(C)2018年200个热门处方药的靶点图，按靶点的结构特征分类；(D)44个热门GPCRs处方药的靶点图，按结构特征分类；(E)2018年200个销量最高的药物的靶点图(作为新药的代表)，按靶点的结构特征分类。2020年的数据是由Njardarson实验室公示的2018年200种最受欢迎的处方药和200种销量最高的药物的蛋白质靶点(如果适用)，然后在PDB中确定相关结构，进行人工筛选。在200多种最常见的处方药中，GPCRs占据了44种，这些药物包括靶向GPCRs的激动剂、拮抗剂和反向激动剂(图1, D；注意，拮抗剂和反激动剂在药理学上不同，但在这里我们(作者)把它们统一归为拮抗剂)。这些GPCRs中的32个(73%)已经进行了某种形式的结构解析，包括与拮抗剂(44%)或激动剂(7%)结合的晶体结构，与激动剂(9%)结合的冷冻电镜结构，或由X射线晶体学和冷冻电镜手段共同进行的结构解析(20%)。值得注意的是，GPCR的高度动态结构使其难以获得高质量的晶体，因此大多数的GPCR晶体结构都是与拮抗剂结合后才得以进行结构解析的。综上所述，冷冻电镜技术在针对市场上已经存在多年的处方药中中具有深刻影响。为了更加深入了解冷冻电镜技术在未来药物发现中的作用，我们(作者)还调查了2018年取得最高利润的200种药物，以代表那些市面上新进发现的药物(图1, E)，我们简称新药。这批新药和之前提到的那些最常用的药物之间存在明显的差异。相当一部分新药已经用晶体学进行了表征，反映了结构数据在当今药物研发工作中的重要性：即便不是由结构驱动的，也很少有不追求结构的情况，因为结构信息可以为先导化合物的优化和进一步发现提供关键数据。此外，考虑到漫长的药物开发时间，冷冻电镜这一最近几年才崛起的新技术在这份名单中的占比虽小，但贡献仍相当可观。这些药物和靶点包括生物制药、离子通道和GPCRs，以及其他不适合结晶的高活性大分子。冷冻电镜对SBDD的贡献解析新型结构虽然有许多FDA批准的药物靶点结构可被X射线晶体学解析，冷冻电镜正在为越来越多的难结晶、甚至不可结晶的靶点打开大门，如分子量更大、更动态的蛋白质和蛋白质复合物。冷冻电镜也显著降低了对细胞内复合体的研究难度，如病原体的核糖体、染色质修饰复合体和转录机器。例如冷冻电镜技术近期解析了一种与线粒体体RNA聚合酶复合体相关的first-in-class 抑制剂的结构。值得注意的是，在膜蛋白领域，冷冻电镜的贡献无可比拟。不管是传统的药物，还是新型处方药，很多药物靶向针对GPCRs、离子通道和转运体蛋白。然而，利用X射线晶体学手段来解析膜蛋白的结构非常困难。尽管脂质立方结晶在GPCR领域取得了一些进展，但在结晶过程中，GPCR蛋白通常需要进行热稳定突变，或融合其他蛋白进行改造，以促进晶体的形成。并且，为了获取某种改造后的稳定的构象，还需要对克隆构建、实验方法及条件进行大量繁琐复杂的筛选。相比之下，冷冻电镜结构可以直接用来解析经过去污剂或纳米盘处理后的在生化上性质稳定的膜蛋白，并获得处于或者接近生理状态的蛋白的结构。冷冻电镜的在解析庞杂的膜蛋白的结构中能力势不可挡，并且已有大量的高分辨率结构被成功解析。长久以来膜蛋白一直都是获批药物的热门靶点，它们的结构也只是近期才被冷冻电镜揭示(图2)。图2. G蛋白偶联受体、转运体(上排)和离子通道(下排)，每个受体有相应的FDA批准的配体分子(蓝框)。利用冷冻电镜解析膜蛋白结构的突出进展，部分原因受益于新试剂的设计和使用。这些试剂可以在体外纯化过程中维持跨膜蛋白的结构，在冷冻制样过程中保护蛋白，并为高分辨率的结构解析提供均质样品。去垢剂如正十二烷基β-D-麦芽糖苷(DDM)和月桂基麦芽糖新戊二醇(LMNG)，可以有效地从细胞膜上溶解跨膜蛋白，并维持蛋白质的生理状态构象。去垢剂的使用也会产生一些问题，如去垢剂形成的空胶束和与包裹蛋白质的去垢剂同时存在存在会引起样品的不均一，对后期的数据处理处理产生影响；也可能会导致冷冻样品制备时的气液界面收到破坏，产生一些不好的结果。脂质纳米盘是去垢剂的一种替代品，原则上可以为结构和生物物理研究提供接近胜利状态的脂质双分子层。脂质纳米盘在膜蛋白药物靶点上的应用已经非常关键和广泛。举例而言，将纳米盘与冷冻电镜技术相结合，成功阐明了TRPV1和TRPV5离子通道(在TRPV1的情况下，脂质对抑制剂的结合至关重要)、GABAA配体门控离子通道、人类P-糖蛋白以及GPCR-β-arrestin复合物的高分辨率结构和机制。关于纳米盘的进一步介绍可查阅。冷冻电镜还可以用来解析嵌入脂质体中的蛋白质的结构，允许在更接近生理状态的的电化学梯度中对离子通道以及孔蛋白进行可视化研究。在过去的几年中，冷冻电镜也在生物制药领域产生了巨大影响。在较新的药物中，生物制药的占比正越来越高。如果仅将目光聚焦于药物靶点识别这一领域，生物制药的结晶技术确实称得上有所改善。然而，冷冻电镜已经为一些关键的生药物研发提供了基于全长蛋白的结构信细节息胰岛素受体一种二聚化的酪氨酸激酶受体蛋白，在调节人体的葡萄糖平衡方面起着关键作用。胰岛素受体信号通路的失调会引起一些疾病，如II型糖尿病，全球约有9.3%(4.63亿人)受到影响两个独立的研究小组利用冷冻电镜在胰岛素受体结构解析方面取得了突破进展；第一个小组以4.3Å和7.2Å的分辨率分别解析了与一个或两个胰岛素分子结合的胰岛素受体胞外结构域结构，第二个小组以3.1Å的分辨率获得了与四个胰岛素分子结合的胰岛素受体胞外结构域结构(图3, A)。这些结构解释了胰岛素受体结合胰岛素的不同结合位点，以及激活这一关键药物靶点所进行的构象变化。类似的例子比比皆是：从HER2-trastuzamab-pertuzumab复合物到SARS-CoV-2和中和抗体的结构解析，冷冻电镜为生物治疗的新老靶点提供了新的视点，为进一步发现和开发仿制药和first-in-class药物铺平了道路。另一个值得注意的例子是B淋巴细胞抗原CD20，它是治疗白血病和自身免疫性疾病的一个重要的治疗靶点，尽管其功能作用仍不清楚。尽管CD20的分子量较小，只要35kDa左右，但分别与单克隆抗体利妥昔单抗(rituximab)、奥法图单抗(ofatumumab)和奥比努单抗(obinutuzumab)的Fab结合形成复合物后，都解析获得分辨率较高的CD20复合物结构(图3, B)。负染结果显示，利妥昔单抗与CD20结合后，可诱导形成高度有序的高级结构，这一发现对激活先天免疫的补体系统提供了全新见解。由于复合物中的高度动态和跨膜结构域的存在，利用结晶手段结构解析几乎不可能实现，冷冻电镜技术的应用实现了这一可能。图3.冷冻电镜(cryo-EM)在小分子和生物制药发现方面的效用。(A)与胰岛素结合的胰岛素受体(PDB ID 6PXV)和(B)CD20与利妥昔单抗复合物(PDB ID 6VJA)冷冻电镜密度图。(C)使用GemSpot(PDB ID 6CVM)将小分子PETG精确地建模到β-半乳糖苷酶的冷冻电镜图像中。(D)基于片段的PKM2的发现，冷冻电镜密度允许正确识别和放置发现片段(PDB ID：6TTF)尽管冷冻电镜在膜蛋白结构测定领域已经迈出了一大步，但短板仍然存在。其中一个短板是解析小于50-70kDa的没有明显的胞内或胞外结构域的单体膜蛋白，由于几乎没有胞外结构域特征，因此难以对去垢剂胶束或脂质纳米盘进行降噪处理，以这种方式收集到的数据难以产出高分辨率结构，比如解析没有上下游偶联蛋白的处于非活性状态的的GPCR结构。然而，大量的蛋白质属于这一类型，解析这一类型的的膜蛋白因此也成为了一个重要的研究领域。目前，有一些解决方案正处于研究阶段，且已经取得了一定程度的成功，如前文所述的CD20。随着利用增加融合蛋白、抗体片段、纳米抗体、纳米抗体衍生物或其他支架蛋白以增加靶点蛋白的分子量等方法的应用，预计冷冻电镜在膜蛋白结构测定方面会有更多进展。计算赋能冷冻电镜冷冻电镜单颗粒技术利用数百万个颗粒的可视化投影来重建静电势图，这通常涉及数十万亿字节的原始数据。因此，该方法从计算方法的快速发展中获益匪浅，这些计算方法同时满足了对更高的分辨率的需求并加深了对粒子动力学的理解。然而，与X射线晶体学相比，冷冻电镜在获取配体-靶点复合物的高可信度模型时仍然面临着一些难题。其中一个难题是冷冻电镜难以解析得到高于2.5Å的蛋白结构，而这通常是建模人员能够精确放置配体并解析出结合位点处水分子的最低分辨率。此外，冷冻电镜的结构建模流程与晶体学完全不同：在晶体学中，模型和密度图之间有一套严格而完善的统计测量方法，该方法能够提供和模型精度相关的关键信息。而在冷冻电镜方法中，基于密度图的建模是一个完全独立的过程，仅适用收集的电镜投影来进行密度图重构，然后基于密度图进行结构建模和实空间下的微调。该过程的独立性使得模型的精度被降低了。这一问题在最近已得到改善。此外，两种方法之间还存在一些物理上的差异，如晶体学依赖电子密度图，而冷冻电镜依赖静电势图。这些差异加在一起，使得晶体学的模型验证工具无法应用于冷冻电镜模型。因此，我们可能需要为精确性开发一些新的指标。一种解决方案是使用强大的计算技术和精确的分子力场对大分子及其配体在冷冻电镜结构中的相互作用进行模拟。比如PHENIX软件包结合实空间和傅里叶空间微调和OPLS3e力场的分子动力学模型，从而生成生物分子和小分子的几何统计精修模型。OPLS3e微调工具已经被整合进到我们(作者)的自研软件GemSpot，它将各种计算方法整合为一个工作流程，从而提高冷冻电镜密度图中配体位置的准确性(图3C)。新的计算工具也推动冷冻电镜在基于片段的药物发现(Fragment-based drug discovery)中发挥作用，其中高溶解度的小片段化合物被浸泡在由多个不同结构的化合物组成的生物分子靶点中。解析复合体的结构可以解释配体与结合口袋之间关键位点的相互作用，然后可以将其组合成一个先导化合物。然而，这种方法要求配体密度质量高、分辨率高，才能正确区分配体的姿态和原子类型，目前对于冷冻电镜来说还是一个难题。最近，Saur等人在高度棘手的β-半乳糖苷酶和颇具治疗意义和挑战性的激酶PKM2的场景中成功地将冷冻电镜用于FBDD。尽管他们为了将配体置放于密度图中，而不得不将干法和湿法实验结合，但他们成功地建立了一个与β-半乳糖苷酶结合的大约150kDa的精准片段模型。更令人印象深刻的是，他们能够从四种化合物的鸡尾酒中确定哪些片段与PKM2结合(图3, D)。因此，不断发展的计算方法为冷冻电镜密度图的构建提供了一个强大的平台，可以在高分辨率下对大分子复合物进行建模。冷冻电镜的快速发展可及性与通量的提升冷冻电镜是极为精密且昂贵的仪器，需要大量的费用和人力成本来搭建、维护与操作。这一特性在很大程度上限制了冷冻电镜的发展，并将冷冻电镜的机时资源集中在了那些受政府资金扶持的大型机构上。因此，在科研界中，冷冻电镜资源的获取门槛极高。然而，这一门槛正在被逐渐降低：许多国家级设施都启动了冷冻电镜人才培养计划，以降低冷冻电镜运维的人力成本。一些大型制药公司也开始进行内部投资，设立最先进的冷冻电镜设施。此外，冷冻电镜设施的可复制性远超晶体学极其昂贵的同步加速器和线性加速器，使得该技术更有发展前景。随着100kV电子束技术的发展，未来可能会出现性价比极高的冷冻电镜，增加其在药物发现领域中的应用场景。鉴于2018年FDA批准的药物中有49%来源于中小型公司，降低冷冻电镜的成本将使冷冻电镜技术得到更广泛的应用。最近对SARS-CoV-2相关蛋白的结构表征证明了冷冻电镜的无限潜力。在病毒爆发后的几个月内，科学家们利用冷冻电镜，以极快的速度解析了新冠病毒刺突蛋白的几种构象，以及它与人源血管紧张素转换酶或许多中和人源抗体片段的复合物的结构。最近获得FDA批准的用于治疗COVID-19的再利用药物瑞德西韦(Remdesivir)与SARS-CoV-2 RNA聚合酶结合的结构也已被冷冻电镜解析。鉴于X射线晶体学一直是病毒RNA聚合酶结构测定的传统方法，对新冠病毒的冷冻电镜结构解析是一个颠覆性的创新，凸显了冷冻电镜的高时效性特点在快速反应研究中的应用。此外，冷冻电镜的分辨率仍在大幅提高，最近的一份报告指出，作为冷冻电镜的代表性复合物结构，去铁蛋白apoferritin的分辨率达到了1.25Å，该分辨率足以对单个原子进行精准定位，在某些情况下甚至可以解析氢原子和质子化态。毋庸置疑，在样品制备良好的情况下，冷冻电镜的不断改进将持续打破结构解析的分辨率记录。冷冻电镜在药物发现和开发方面的应用将进一步受益于该技术的全面自动化。在载网准备方面，一些自动化工具正在出现，以解决不可重复性和样品浪费的难题。这些技术的改进不仅会提高自动化的程度和可及性，还可能解决冷冻电镜载网制备中的其他难题，如减少颗粒在空气及水中的暴露程度。此外，机器学习方法和深度神经网络也是提高颗粒筛选速度和准确性的关键。这些自动化方法甚至有望在未来成为冷冻电镜的核心技术，从而推动冷冻电镜在药物发现领域的发展。主流硬件和软件的改进也有望提高冷冻电镜在SBDD领域的可及性。例如，更高效的检测设备能显著提高冷冻电镜的产能。在一个标准的数据收集过程中，老式的检测器相机可以每次收集1个影像，每小时产生50个影像，而较新的检测器可以每次收集9-16个影像，每小时可以产生超过200个影像，进而转化为每24小时收集的数百万颗粒投影数据。此外，虽然今天许多最高分辨率的结构是用300kV冷冻电镜获得的，但这些机器非常庞大，且前期和维护成本昂贵。在许多情况下，对于单颗粒分析中使用的薄样品，200kV的显微镜可能就足够了，甚至100kV的显微镜也可以用来获得分辨率高达3.4 Å的结构。分子动力学的新窗口结合硬件和数据处理方面的改进，冷冻电镜的潜力将进一步被释放。当X射线晶体学受限于结晶条件而无法解析时，冷冻电镜的低样品需求大幅降低了数据收集的门槛，使我们得以看到样品的构象连续体或一系列不同的能量最低状态，为大分子动力学提供了新的窗口。图4.单一的冷冻电镜数据集，投影的三维分类显示了两种不同的构象，代表了两种不同的G蛋白偶联受体-G蛋白相互作用的状态，代表了两种热力学上可比较的构象。在典型状态下(左边，PDB ID 6OS9)，受体以典型的方式与G蛋白结合，其中核苷酸结合口袋为GTP结合做准备。在非经典状态下(右图，PDB ID 6OSA)，G蛋白异源三聚体与经典状态相比旋转了45°，代表了沿G蛋白偶联途径的中间配体结合受体状态。缩写：α-N=G蛋白的N端α螺旋；cryo-EM=冷冻电镜；TM=跨膜螺旋。一些计算工具，例如二维和三维分类以及子区域的重点细化，能够利用数据集内颗粒的异质性来模拟大分子活性成分的运动。在我们(作者)小组最近的一个例子中，对神经紧张素1受体的冷冻电镜单颗粒分析结果揭示了先前识别的G蛋白、激动剂结合状态和G蛋白偶联通路上的一个新的中间状态(图4)。最近，我们(作者)还将AI深度学习网络应用于冷冻电镜数据集，揭示了26S蛋白酶体的构象动态，使解析出的结构细节达到了前所未有的原子级水平。随着分辨率和分类工具的不断改进，我们将获得更精细的构象变化。有了以上这些技术，再加上分子动力学模拟和机器学习方法等计算技术，我们将得以对配体结合的复杂过程进行更精确的建模，从而揭示全新的、可成药的中间状态。结语尽管冷冻电镜已经在SBDD领域取得了飞跃性的进展，但它的潜力远不止于此。在三维分析重构及深度学习算法等领域，若能将计算工具与更大、更高质量的数据集结合并进行训练，我们将能够描述蛋白质甚至其配体的更小幅度、更高分辨率的动态运动。我们还期望冷冻电镜在时间维度上的结构解析方法将使人们对大分子复合物的结合和解离过程有更深了解，为靶向药物的研发提供更多思路和机会。目前晶体学和大多数冷冻电镜结构所提供的只是能量最小值的瞬间结构，但对于开发新的药物作用模式而言，对机制和中间状态的理解至关重要，所以我们若能获取构象的动态信息，则对理性药物设计具有突破性意义。在综合了冷冻电镜的软硬件及方法的快速发展之后，我们可以得出结论：冷冻电镜有望为药物发现和人类健康做出巨大贡献。词表：1. 激动剂一种通过增加受体活性以产生生物反应的物质。2. 拮抗剂(也称中性拮抗剂)一种能阻断激动剂或反向激动剂的物质，在不存在激动剂或反向激动剂的情况下便没有活性

大家好，本周为大家分享一篇来自Angewandte Chemie - International Edition的文章：Infrared Multiphoton Dissociation Enables Top-Down Characterization of Membrane Protein Complexes and G ProteinCoupled Receptors[1]，文章的通讯作者是牛津大学化学系的Carol V. Robinson教授。　　非变性质谱(Native MS)是结构生物学中一个成熟的工具。在电喷雾电离过程中使用非变性缓冲液可以保存多组分蛋白质复合物之间的非共价相互作用，以及它们的配体、辅因子或其他结合蛋白。它可以用于探究蛋白质复合物的相互作用和功能，因为结合事件导致质量变化，可以在质谱仪中跟踪和剖析。然而，由于膜蛋白的疏水性，使得它们在传统的非变性质谱缓冲液中不溶且容易聚集，因此在非变性质谱中呈现出独特的挑战。目前采用的方法是将蛋白质复合物溶解到膜类似物中，例如：去垢剂、纳米脂质盘、两性聚合物等，再将这些膜类似物通过碰撞激活去除。其中去垢剂是应用的最广泛的一种。然而由于碰撞激活的能量在应用中受到限制，该方法并不能在质量分析前很好地去除去垢剂。此外，在非变性质谱条件下，键的断裂也受到非共价相互作用强度的影响(例如蛋白质-蛋白质、蛋白质-去垢剂剂以及去垢剂胶束内的相互作用)。　　基于光子的方法，如紫外光解离(UVPD)和红外多光子解离(IRMPD)已被证明有利于可溶性蛋白质及其复合物的Top-Down质谱分析。与此同时，基于光子的膜蛋白Top-Down模式的应用正在兴起。原理上，激光束路径中的离子被连续地驱动到振动激发态。因此，在基于光子的方法中，能量储蓄通常与前体离子的电荷状态和分子量无关。然而，电荷状态和分子量仍然会影响肽键解离需要的输入能量。先前报道的通过UVPD对79 kDa的五聚体的大电导机械敏感通道(MscL)Top-Down的断裂得到了令人印象深刻的54%的序列覆盖。然而，对于氨通道(AmtB)一个127 kDa的同源三聚体，通过碰撞激活和UVPD两种不同的方式破碎，仅实现了20%的序列覆盖率。事实上，相对较低的序列覆盖率是由于大分子量以及三聚体中增加的非共价相互作用影响的结果。尽管这些工具能够在非变性状态下实现Top-Down质谱分析，但其在膜蛋白表征中的应用仍不广泛。这就要求建立一种能使低电荷密度的高分子量蛋白质稳定地产生蛋白质序列离子的方法，而膜蛋白嵌入异质膜或膜类似物则使这一问题更加复杂。虽然IRMPD之前被用于从去垢剂中释放膜蛋白，但使用IRMPD对非变性的膜蛋白进行测序的研究相对较少。　　图1. (A)改进的Orbitrap Eclipse Tribrid的原理图，其中包括一个红外激光器直接进入四极线性离子阱(QLIT)的高压细胞。离子化的蛋白质胶束被转移到高压QLIT中，在那里整个离子群受到红外光子的照射，然后被转移到Orbitrap进行质量分析。通过调节激光输出功率(W)和照射时间(ms)，可以使膜蛋白从去垢剂胶束中完全解放出来。(B)三聚氨通道(AmtB)在3.0 W输出功率和200ms辐照时间下的非变性质谱。(C)在3.3 W输出功率和200ms辐照时间下AmtB的非变性质谱。　　因此，作者利用改进的Orbitrap Eclipse Tribrid质谱仪，与连续波远红外(IR) CO2激光器连接，使光束聚焦到双四极杆线性离子阱(QLIT)的高压池中(图1A)。红外激活可以有效地去除蛋白质复合物中的去垢剂胶束，随后通过IRMPD使得膜蛋白碎片化。在这种安排下，由纳米电喷雾电离产生的蛋白质复合物被转移到高压池中。在转移到Orbitrap进行检测或m/z分离和随后的碎片化之前，整个离子群将受到943cm-1红外光子的照射。利用红外的方法去除去垢剂胶束，红外激光有两个可调控参数:激光输出功率(高达60瓦)和照射时间(毫秒到秒)。因此，可以更好地控制从蛋白质胶束中释放膜蛋白，确保非变性复合物的保存，同时完全去除包裹复合物中的去垢剂。通过对激光输出功率和照射时间的优化，作者发现红外激活的参数是高度可调的，不同的激光功率和照射时间的组合也可以产生分辨率相当的谱图。其中例如在3.3 W下照射200 ms时，可以得到多个电荷态的三聚体峰(~6500 m/z)，也可以观察到三聚体与脂质结合的峰，而且对于图谱中的单体也能观察到与脂质结合的峰(图1C)。作者还对不同的去垢剂产生分辨率较高的图谱所需要红外参数进行了评估，从而评价了这几种去垢剂得到高分辨率图谱的难易程度(图2)。　　图2. 红外辐射去除膜蛋白离子中的去垢剂是高度可调的。增加激光输出功率对三种常用的MS兼容去垢剂(C8E4,G1和DDM) AmtB三聚体峰外观的影响。辐照时间固定为200 ms，激光输出功率分别为2.1、2.4、3.0和3.6 W。去垢剂在真空中按易去除的顺序显示，这是由完全释放膜蛋白复合物所需的激光输出功率决定的，从而在m/z光谱中产生良好分辨的电荷状态峰。为了探究IRMPD分离蛋白质和去垢剂胶束的机制，作者对三种不同的去垢剂：四聚乙二醇单辛醚(C8E4)、树突状低聚甘油(G1)和十二烷基-β-D-麦芽糖苷(DDM)的溶液相和气相红外光谱进行了表征，并利用密度泛函理论(DFT)计算得到了C8E4头部基团的红外谐波光谱，用来验证所得到的红外吸收光谱会受到振动耦合的影响，对于质子化的去垢剂离子，氢键和富氧去垢剂内的质子共享可以改变观察到的振动频率。结果表明C8E4胶束的溶液相吸收光谱包含一个与预期激光波数943cm-1重叠的显著带，这就解释了为何较低的激光能量可以将去垢剂胶束和蛋白质复合物分离。而在谐波光谱中在预期的激光波数处的确产生了峰，并推测该峰来自于O-H伸缩、C-C伸缩，C-H弯曲和C-O伸缩振动的耦合。而G1和DDM的最大吸收则偏离了943cm-1的预期波数，作者认为这是不同去垢剂氢键作用的结果。而蛋白质在真空中的红外吸收能力较弱，由此推测在IRMPD的过程中，去垢剂是主要的吸收对象。所以仅需要较低的能量就可以使蛋白质从复合物中剥离而不至于破坏蛋白质的非共价作用。完整的蛋白质离子还支持串联质谱的实验，为了得到蛋白质的序列信息，作者分离了m/z在6674处(电荷态为+19)的AmtB三聚体蛋白，并将其置于高激光输出功率(9 W)下照射5 ms，在m/z 1750~4000之间产生密集的多电荷态离子片段，并得到了26%的序列覆盖，这优于之前基于碰撞激活的方法(　　图3. 三聚体AmtB的IRMPD。(A)在m/z 6674处分离19+电荷态离子阱后，IRMPD后观察到的碎片离子MS2谱。多重带电碎片被高亮显示 来自相同地点的重复片段用虚线分组。为了清楚起见，许多指定的离子没有注释 (B)片段丰度相对于裂解原点(残基数)的条形图，其中丰度表示来自每个位点的片段归化一强度之和。条形图的颜色强度表示每个片段的加权平均电荷。将AmtB的拓扑域叠加在条形图上 α-螺旋跨膜区域用黄色方框表示，编号为1到11。跨膜区由质周环和细胞质环连接，用灰色线表示。(C)主干裂解位点覆盖在AmtB (PDB: 1U7G)的结构上。蓝色和红色阴影区域分别代表b型和y型离子。颜色强度对应于所分配片段的丰度。从气相分子动力学模拟中得到的高温(500 K)下的跨膜螺旋快照用虚线圈标出。为了验证这一个推测，作者又对另外两种GPCR蛋白：β -1-肾上腺素能受体(β1AR)和腺苷A2A受体(A2AR)用IRMPD进行了MS2图谱的测定，结果也观察到了片段离子相似的二级结构定位，在跨膜结构区域有着高丰度的片段，但是在二硫键相连的螺旋中并没有观察到丰富的离子片段。并再次利用分子动力学模拟研究了两种GPCR的结构对断裂的影响。在500 K下的最终结构中显示，两种GPCR中都保留了α-螺旋特征，并与观察到的裂解位点密切相关。此外，还对这两种蛋白进行了HCD和IRMPD的比较分析。对于β1AR, IRMPD产生的片段离子平均分子量为8866 Da，高于HCD产生的5843 Da。IRMPD产生的片段离子也保留了更高的平均电荷(4.7 + vs 3.6+ z)。最终，IRMPD的碎片化导致β1AR的序列覆盖率更高，为28%，而HCD为17%。在A2AR中也观察到类似的趋势，IRMPD的覆盖率为19%，而HCD为9%。　　总的来说，作者证明了可以在改进的Orbitrap Eclipse质谱仪的高压QLIT下，通过红外照射可以完全释放一系列去垢剂胶束中的膜蛋白。然后，通过增加激光输出功率，获得直接从膜蛋白及其复合物中释放的序列信息片段离子，证明红外光去除去垢剂是通用的和高度可控的，为保存和鉴定膜蛋白和配体之间脆弱的非共价相互作用构建了一个可靠的方法。而且还对片段离子的产生机制做了阐述，即质子可以通过沿蛋白质骨架迁移来稳定和诱导连续的肽键裂解。　　撰稿：李孟效　　编辑：李惠琳　　文章引用：Infrared Multiphoton Dissociation Enables Top-Down Characterization of Membrane Protein Complexes and G ProteinCoupled Receptors　　参考文献　　Lutomski, C.A., El-Baba, T.J., Hinkle, J.D., et al. Infrared multiphoton dissociation enables top-down characterization of membrane protein complexes and g protein-coupled receptors[J]. Angewandte Chemie-International Edition，2023.

1993年的一天，北京大学校园里来了一位从日本留学回来的青年人，他带着六十余箱仪器设备回国，一入燕园，便从头开始建设实验室。几十年后，这位青年学者在世界科研领域享誉盛名，成为世界纳米材料研究领域的先驱。他就是全国政协常委、九三学社中央副主席、中国科学院院士、北京大学纳米科学与技术研究中心主任、北京石墨烯研究院院长刘忠范。“我的人生挺简单，就是在做一件事情，小时候是读书学习，现在是读书研究。”回国参与科研建设的数十年间，刘忠范一次次地锐意进取、开拓创新，以纳米材料之微，寻国计民生之大。从出国到归国：“出国做研究，回国做事业”1983年7月，怀揣着对化学浓烈兴趣的青年刘忠范在母亲的支持下，选择继续深造，从此开启了十年的日本留学生涯。钻研使他在化学的世界里越陷越深，先后在日本横滨大学、东京大学获得硕士、博士学位，并在东京大学和日本分子科学研究所做博士后。留学的第8个年头，刘忠范遇到了他的伯乐——北京大学化学系教授蔡生民。蔡生民教授不止一次对刘忠范发出邀请，希望他能够回国工作。面对蔡生民教授的热情和诚意，刘忠范接受了他的邀请。而彼时的中国尚处在科技腾飞的前夜，科研条件相对落后，“出去”的多，“回来”的少。科学无国界，科学家却有祖国。“在国外做的只是研究，回到国内才是真正做事业，会有更大的天地，更广的舞台。能为祖国作贡献，这就是我回国的最大心愿！”这是他的心声。刘忠范选择了祖国。带着导师送的60余箱实验仪器，刘忠范回到北京大学，亲手建立起光电智能材料研究室。在两间空房子里，他从零开始，既没经费，也没人员，就去工地、工厂找来沙子和锯末，自己动手搭起了防震台。每一个插头放在哪里，刘忠范都会自己设计并找人安装，桌椅板凳也需要他自己一件件购买。每天第一个来实验室的是他，晚上最后一个离开也是他，有时候工作到深夜，楼门已经关闭，只能翻大门回家。寒来暑往，刘忠范做得踏踏实实。1994年，刘忠范申请了科技部攀登计划项目，经费500万。在90年代初期，这是个庞大的数字。凭借着踏实的研究成果，刘忠范成为这个项目的首席科学家，也是当时科技部最年轻的首席科学家。从此，刘忠范开始了纳米攀登之旅。1997年9月27日，刘忠范和吴全德院士一道推动成立了国内最早跨院系、跨学科的纳米研究机构——北京大学纳米科学与技术研究中心。对科研方向的高度敏感，与刘忠范从小对大自然的强烈探求欲不无关系。1962年冬，刘忠范出生在吉林九台的一个农民家庭。小时候家里穷困，父亲务农，母亲是家庭妇女，只有在邻村小学教书的哥哥有文化。受到哥哥的熏陶，刘忠范从小就喜欢读书。凡是书上看到的东西他都想亲自试验一下：给鸡鸭听音乐是否会多产蛋？用凉开水浇地是否比用生水更好？怀着强烈的好奇心，他将这些“突发奇想”付诸行动，并仔细地观察实验结果。在此后的很多年里，对知识的浓厚兴趣总是牵引着他的研究。1998年的一天，刘忠范突发奇想，能不能把碳纳米管也像分子那样一个个排起来。冒出这个想法后，他立刻着手尝试，反复试验下，想法成功落地，碳纳米管首次整齐地矗立在表面上。2000年，他以开拓者的身份发表了国际相关领域的第一篇文章。从碳纳米管到石墨烯 ：“要么上书架，要么上货架”石墨烯 —— 被称为“ 会改变世界的材料”——于2004年被英国科学家发现，随之成为世界范围的前沿领域，是目前世界上已知最薄、最坚硬、导电性和导热性最好的新材料。2008年，刘忠范率领团队转而深耕石墨烯领域，开始研究石墨烯的合成方法。2010年的诺贝尔物理学奖，授予了发现石墨烯的两名科学家，世界范围内掀起了竞争石墨烯产业领域的热潮。与此同时，石墨烯的产业应用在国内得到了广泛的关注，各地纷纷兴建石墨烯产业园，成立产业中心。“老实说那个时候，社会上对石墨烯的宣传有点过热，很多有关石墨烯的说法不靠谱。”刘忠范坦言。但他认为，与其指出这种说法不对、这种做法不行，不如尝试一下自己认为正确的做法。“别的一概不做了，只做石墨烯，而且往前走，做‘有用、实用’的石墨烯。”正是这一决定，让他开启了石墨烯产业化研究的新征程。“被其魅力所征服，被其未来所吸引，义无反顾地走到今天，亦将为之奋斗余生。”刘忠范潜心于石墨烯基础理论研究，十年如一日地探索研究，发文无数。2018年，刘忠范一手建立了北京石墨烯研究院，作为院长的他，带领团队全方位开展石墨烯基础研究和产业化核心技术研发，为我国石墨烯研究和应用领域开山探路。“我们现在所做的事情，将来都会变成术语，所以一定要规范。”刘忠范反复告诫学生。他认为，对于石墨烯产业，制备决定未来。因此，他的团队抓住关键两点，一是制备具有全球竞争能力的优质材料，二是研究制备装备领域更高端更上游的技术。“有它行没它也行”不是刘忠范心中杀手锏级的应用。虽然国内市场上出现了许多石墨烯相关产品，但大多还是“三大件”，即石墨烯电热产品，石墨烯改性电池以及石墨烯防腐涂料。这些产品很难给人类生活带来颠覆性的改变，他认为，一个杀手锏级的应用，应当可以让传统产业升级换代，创造出新的产业。因此，刘忠范始终致力于探索更多方向，提供最好的材料与装备。“要做点真正有用的东西，或者上书架或者上货架。”这是刘忠范一贯的理念。上书架，并非简单地发表学术论文，而是真正对科学有用，是能够在教科书里找到；而上货架，并非简单地申请几项专利，而是真正对国计民生有用，是能够在百姓生活里找到。从科研到育人 ：“人才决定潜力，文化决定高度”2009年，刘忠范被评为“科学中国人年度人物”，2011年当选中科院院士，2012年获得中国化学会—阿克苏诺贝尔化学奖。在他心里，学者应该专注于学问；院士是一个崇高的称号，选上是件“水到渠成的事情”，而不应是追求的功利目标。他希望自己还是最初的那个“自己”，做好学问，在推动学术发展的同时把年轻一代带起来… … 正因如此，对于奋战在科研第一线的刘忠范来说，三尺讲台更是他的另一个阵地。他认为，“科研跟教书育人并不矛盾，作为一名教师，也有义务承担起培育新人的重任”。“人才决定潜力，机制决定效率，文化决定高度”，这是刘忠范一贯的信条。谈起最自豪的事，不是发表的600多篇学术论文，不是探索出了新领域，而是培养了一批热爱科学、热爱纳米的学生。身教胜于言传，刘忠范的以身作则，点燃了一批批学生对科研的兴趣。他的学生绝大多数都在国内外高校和科研院所从事科研工作，其中已经有60多位教授或研究员，包括一位院士、5名万人计划领军和拔尖人才、5名长江学者和青年长江学者、9名杰青、8名优青，还有10位企业高管，都在各自的领域里为科学研究和国家发展贡献自己的力量。刘忠范始终带着兴趣做科研，兴趣也是他教育理念的第一页。“一个新学生来我这里做科研，我都先问他的特长和爱好是什么，我让他自己找感兴趣的问题。当他不知道对什么感兴趣时，我会问他对哪些不感兴趣，以尽量避免做自己不感兴趣的工作。”作为导师，导引学生找到自己所擅长的兴趣，他认为这同样重要，将两者结合起来，还需要耐得住寂寞的马拉松式的坚持。针对“十四五”时期的人才培养，他提出“要进行兴趣导向，分类支持”，基础研究和应用研发不能混为一谈：基础研究需要的是自由宽松的创新性文化环境和文化土壤；应用研究和高技术研发需要明确的应用目标牵引。每个人精力有限，把它集中于真正的科学问题上，保持一颗安静平和、积极向上的心，不懈努力，才会有所突破。责任二字，同样是他育人理念的重要一页。在谈及2020年政府工作报告时，他认为一句“生命至上”令人动容，这也是他责任心的一个生动体现。静心在科研世界之外，刘忠范深深地感受到越来越多的社会责任。儿时刻骨铭心的经历使他对农村教育和失学儿童问题十分关注，他多方奔走，设立的奖学金帮助了不少濒临失学的儿童。他曾经就读的村小学有了漂亮的新校舍、宽敞明亮的图书室、崭新的桌椅和计算机房。收到学生家长寄来的感谢信，讲述自己的孩子第一次看到和使用电脑时的激动心情，刘忠范感动得落了泪。他还在母校长春工业大学设立“励志奖学金”“烯望之星奖学金”，鼓励母校的年轻学子奋发向上。“有了兴趣，就有了追求；而有了责任意识，就能够把个人的追求与集体乃至国家融为一体。”刘忠范尽自己最大的努力承担起社会的责任，他也将这种勇于担当的精神传递给他的学生。“做好一件事，不负北大人”“矢志不渝家国梦，敢凭烯碳赌人生。”回到祖国怀抱30年，刘忠范用实力为自己的事业开拓了一片广阔的天空，也为祖国的纳米科技领域和人才培养奉献了自己的力量。“科学精神实际是追求真理，追求事实本身，由好奇心驱动， 其实质就是关注、认识和解释自然，没有私心杂念，更无过多功利性虚荣心。只有厚积培植科学精神滋长的土壤，才能孕育和激发出更多的原始创新。”刘忠范这么说，他也是这么做，他还将继续这么做下去。（本文原载于《中国统一战线》2022年第5期总第365期 记者：程佳俊，北京大学融媒体中心）

紫外吸收光谱UV 　　分析原理：吸收紫外光能量，引起分子中电子能级的跃迁 　　谱图的表示方法：相对吸收光能量随吸收光波长的变化 　　提供的信息：吸收峰的位置、强度和形状，提供分子中不同电子结构的信息 　　荧光光谱法FS 　　分析原理：被电磁辐射激发后，从最低单线激发态回到单线基态，发射荧光 　　谱图的表示方法：发射的荧光能量随光波长的变化 　　提供的信息：荧光效率和寿命，提供分子中不同电子结构的信息 　　红外吸收光谱法IR 　　分析原理：吸收红外光能量，引起具有偶极矩变化的分子的振动、转动能级跃迁 　　谱图的表示方法：相对透射光能量随透射光频率变化 　　提供的信息：峰的位置、强度和形状，提供功能团或化学键的特征振动频率 　　拉曼光谱法Ram 　　分析原理：吸收光能后，引起具有极化率变化的分子振动，产生拉曼散射 　　谱图的表示方法：散射光能量随拉曼位移的变化 　　提供的信息：峰的位置、强度和形状，提供功能团或化学键的特征振动频率 　　核磁共振波谱法NMR 　　分析原理：在外磁场中，具有核磁矩的原子核，吸收射频能量，产生核自旋能级的跃迁 　　谱图的表示方法：吸收光能量随化学位移的变化 　　提供的信息：峰的化学位移、强度、裂分数和偶合常数，提供核的数目、所处化学环境和几何构型的信息 　　电子顺磁共振波谱法ESR 　　分析原理：在外磁场中，分子中未成对电子吸收射频能量，产生电子自旋能级跃迁 　　谱图的表示方法：吸收光能量或微分能量随磁场强度变化 　　提供的信息：谱线位置、强度、裂分数目和超精细分裂常数，提供未成对电子密度、分子键特性及几何构型信息 　　质谱分析法MS 　　分析原理：分子在真空中被电子轰击，形成离子，通过电磁场按不同m/e分离 　　谱图的表示方法：以棒图形式表示离子的相对峰度随m/e的变化 　　提供的信息：分子离子及碎片离子的质量数及其相对峰度，提供分子量，元素组成及结构的信息 　　气相色谱法GC 　　分析原理：样品中各组分在流动相和固定相之间，由于分配系数不同而分离 　　谱图的表示方法：柱后流出物浓度随保留值的变化 　　提供的信息：峰的保留值与组分热力学参数有关，是定性依据 峰面积与组分含量有关 　　反气相色谱法IGC 　　分析原理：探针分子保留值的变化取决于它和作为固定相的聚合物样品之间的相互作用力 　　谱图的表示方法：探针分子比保留体积的对数值随柱温倒数的变化曲线 　　提供的信息：探针分子保留值与温度的关系提供聚合物的热力学参数 　　裂解气相色谱法PGC 　　分析原理：高分子材料在一定条件下瞬间裂解，可获得具有一定特征的碎片 　　谱图的表示方法：柱后流出物浓度随保留值的变化 　　提供的信息：谱图的指纹性或特征碎片峰，表征聚合物的化学结构和几何构型 　　凝胶色谱法GPC 　　分析原理：样品通过凝胶柱时，按分子的流体力学体积不同进行分离，大分子先流出 　　谱图的表示方法：柱后流出物浓度随保留值的变化 　　提供的信息：高聚物的平均分子量及其分布 　　热重法TG 　　分析原理：在控温环境中，样品重量随温度或时间变化 　　谱图的表示方法：样品的重量分数随温度或时间的变化曲线 　　提供的信息：曲线陡降处为样品失重区，平台区为样品的热稳定区 　　热差分析DTA 　　分析原理：样品与参比物处于同一控温环境中，由于二者导热系数不同产生温差，记录温度随环境温度或时间的变化 　　谱图的表示方法：温差随环境温度或时间的变化曲线 　　提供的信息：提供聚合物热转变温度及各种热效应的信息 　　TG-DTA图 　　示差扫描量热分析DSC 　　分析原理：样品与参比物处于同一控温环境中，记录维持温差为零时，所需能量随环境温度或时间的变化 　　谱图的表示方法：热量或其变化率随环境温度或时间的变化曲线 　　提供的信息：提供聚合物热转变温度及各种热效应的信息 　　静态热―力分析TMA 　　分析原理：样品在恒力作用下产生的形变随温度或时间变化 　　谱图的表示方法：样品形变值随温度或时间变化曲线 　　提供的信息：热转变温度和力学状态 　　动态热―力分析DMA 　　分析原理：样品在周期性变化的外力作用下产生的形变随温度的变化 　　谱图的表示方法：模量或tg&delta 随温度变化曲线 　　提供的信息：热转变温度模量和tg&delta 　　透射电子显微术TEM 　　分析原理：高能电子束穿透试样时发生散射、吸收、干涉和衍射，使得在相平面形成衬度，显示出图象 　　谱图的表示方法：质厚衬度象、明场衍衬象、暗场衍衬象、晶格条纹象、和分子象 　　提供的信息：晶体形貌、分子量分布、微孔尺寸分布、多相结构和晶格与缺陷等 　　扫描电子显微术SEM 　　分析原理：用电子技术检测高能电子束与样品作用时产生二次电子、背散射电子、吸收电子、X射线等并放大成象 　　谱图的表示方法：背散射象、二次电子象、吸收电流象、元素的线分布和面分布等 　　提供的信息：断口形貌、表面显微结构、薄膜内部的显微结构、微区元素分析与定量元素分析等 　　原子吸收AAS 　　原理：通过原子化器将待测试样原子化，待测原子吸收待测元素空心阴极灯的光，从而使用检测器检测到的能量变低，从而得到吸光度。吸光度与待测元素的浓度成正比。 　　(Inductivecouplinghighfrequencyplasma)电感耦合高频等离子体ICP 　　原理：利用氩等离子体产生的高温使用试样完全分解形成激发态的原子和离子，由于激发态的原子和离子不稳定，外层电子会从激发态向低的能级跃迁，因此发射出特征的谱线。通过光栅等分光后，利用检测器检测特定波长的强度，光的强度与待测元素浓度成正比。 　　X-raydiffraction,x射线衍射即XRD 　　X射线是原子内层电子在高速运动电子的轰击下跃迁而产生的光辐射，主要有连续X射线和特征X射线两种。晶体可被用作X光的光栅，这些很大数目的原子或离子/分子所产生的相干散射将会发生光的干涉作用，从而影响散射的X射线的强度增强或减弱。由于大量原子散射波的叠加，互相干涉而产生最大强度的光束称为X射线的衍射线。 　　满足衍射条件，可应用布拉格公式：2dsin&theta =&lambda 　　应用已知波长的X射线来测量&theta 角，从而计算出晶面间距d，这是用于X射线结构分析 另一个是应用已知d的晶体来测量&theta 角，从而计算出特征X射线的波长，进而可在已有资料查出试样中所含的元素。 　　高效毛细管电泳(highperformancecapillaryelectrophoresis，HPCE) 　　CZE的基本原理 　　HPLC选用的毛细管一般内径约为50&mu m(20～200&mu m)，外径为375&mu m，有效长度为50cm(7～100cm)。毛细管两端分别浸入两分开的缓冲液中，同时两缓冲液中分别插入连有高压电源的电极，该电压使得分析样品沿毛细管迁移，当分离样品通过检测器时，可对样品进行分析处理。HPLC进样一般采用电动力学进样(低电压)或流体力学进样(压力或抽吸)两种方式。在毛细管电泳系统中，带电溶质在电场作用下发生定向迁移，其表观迁移速度是溶质迁移速度与溶液电渗流速度的矢量和。所谓电渗是指在高电压作用下，双电层中的水合阴离子引起流体整体地朝负极方向移动的现象 电泳是指在电解质溶液中，带电粒子在电场作用下，以不同的速度向其所带电荷相反方向迁移的现象。溶质的迁移速度由其所带电荷数和分子量大小决定，另外还受缓冲液的组成、性质、pH值等多种因素影响。带正电荷的组份沿毛细管壁形成有机双层向负极移动，带负电荷的组分被分配至毛细管近中区域，在电场作用下向正极移动。与此同时，缓冲液的电渗流向负极移动，其作用超过电泳，最终导致带正电荷、中性电荷、负电荷的组份依次通过检测器。 　　MECC的基本原理 　　MECC是在CZE基础上使用表面活性剂来充当胶束相，以胶束增溶作为分配原理，溶质在水相、胶束相中的分配系数不同，在电场作用下，毛细管中溶液的电渗流和胶束的电泳，使胶束和水相有不同的迁移速度，同时待分离物质在水相和胶束相中被多次分配，在电渗流和这种分配过程的双重作用下得以分离。MECC是电泳技术与色谱法的结合，适合同时分离分析中性和带电的样品分子。 　　扫描隧道显微镜(STM) 　　扫描隧道显微镜(STM)的基本原理是利用量子理论中的隧道效应。将原子线度的极细探针和被研究物质的表面作为两个电极，当样品与针尖的距离非常接近时(通常小于1nm)，在外加电场的作用下，电子会穿过两个电极之间的势垒流向另一电极。这种现象即是隧道效应。 　　原子力显微镜(AtomicForceMicroscopy，简称AFM) 　　原子力显微镜的工作原理就是将探针装在一弹性微悬臂的一端，微悬臂的另一端固定，当探针在样品表面扫描时，探针与样品表面原子间的排斥力会使得微悬臂轻微变形，这样，微悬臂的轻微变形就可以作为探针和样品间排斥力的直接量度。一束激光经微悬臂的背面反射到光电检测器，可以精确测量微悬臂的微小变形，这样就实现了通过检测样品与探针之间的原子排斥力来反映样品表面形貌和其他表面结构。 　　俄歇电子能谱学(Augerelectronspectroscopy)，简称AES 　　俄歇电子能谱基本原理：入射电子束和物质作用，可以激发出原子的内层电子。外层电子向内层跃迁过程中所释放的能量，可能以X光的形式放出，即产生特征X射线，也可能又使核外另一电子激发成为自由电子，这种自由电子就是俄歇电子。对于一个原子来说,激发态原子在释放能量时只能进行一种发射：特征X射线或俄歇电子。原子序数大的元素，特征X射线的发射几率较大，原子序数小的元素，俄歇电子发射几率较大，当原子序数为33时，两种发射几率大致相等。因此，俄歇电子能谱适用于轻元素的分析。

p & nbsp & nbsp & nbsp & nbsp 近日，中国科学院重庆绿色智能技术研究院太赫兹技术研究中心研究团队利用太赫兹光谱技术研究液体环境中两亲性化合物与水相互作用规律，阶段性研究成果以& quot Determination of Critical Micelle Concentrations of Surfactants by Terahertz Time-Domain Spectroscopy & quot 为题在《IEEE Transactions on Terahertz Science and Technology》期刊上发表(DOI: 10.1109/TTHZ.2016.2575450)。 /p p 　　研究团队以典型两亲性分子为研究对象，利用太赫兹光谱技术分析了表面活性剂分子从单体到胶束变化过程中分子水化层的变化规律：低于临界胶束浓度(CMC)时，溶液太赫兹吸收系数与浓度负相关 高于CMC，溶液太赫兹吸收系数与浓度正相关，并据此提出了一种利用太赫兹光谱技术无标记检测表面活性剂临界胶束浓度(CMC)的方法。在酸溶液环境中，H3O+的增多使得液体环境中水合网络增强而提高了溶液的吸收系数，离子型表面活性剂CMC降低而非离子型表面活性剂CMC升高表明不同两亲性分子与水分子相互作用具有差异。 /p p 　　生物分子与水相互作用的能级处于太赫兹波段，在此频率范围内表现出较强的吸收和谐振，太赫兹光谱包含其他电磁波段无法探测到的信息是理解生命活动基本物理化学过程的重要基础资料，利用太赫兹光谱获得生物分子信息成为了目前学术界的热点问题。脂类作为天然两亲性物质，是构成了细胞膜系统的主要物质，是所有细胞的重要做成部分，继续利用太赫兹光谱技术研究天然两亲性化合物将为深入理解细胞膜结构的动态变化规律提供理论基础。 /p p & nbsp & nbsp & nbsp & nbsp a href=" http://ieeexplore.ieee.org/xpl/login.jsp?reload=true& amp tp=& amp arnumber=7497010& amp url=http%3A%2F%2Fieeexplore.ieee.org%2Fxpls%2Fabs_all.jsp%3Farnumber%3D7497010" target=" _blank" title=" " 文章链接 /a /p p style=" text-align: center " img src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201607/insimg/0852a761-68ae-4df9-9765-f3d38f33fbea.jpg" title=" W020160728625552060807.png" / /p p style=" text-align: center " 太赫兹光谱技术检测 /p

现今市场上蜂胶产品的种类众多，但繁荣的背后同时存在着一些问题，从违规添加到一证多用，从夸大服用效果到将批准文号当做摇钱树，究竟这些乱象的成因何在?主管部门又将如何整治?本文将为您逐一揭开。 　　蜂胶是蜜蜂从胶源植物新生枝腋芽、花蕾、创伤处采集的树脂类物质，经与蜜蜂腺体分泌物混合转化而成的胶状物质，是一种具有抗菌消炎等多种生物学功能的天然物。近年来，蜂胶保健食品以其保健功效而风靡市场。但在利益的驱动下，不少蜂胶产品以“披洋皮”、虚假宣传、夸大功效、一证多用等手段，企图鱼目混珠，为消费市场埋下了安全隐患。《中国质量万里行》记者通过大量调查走访，揭开部分蜂胶产品的红盖头，提醒消费者谨慎选择。 　　蜂胶产品乱象丛生 　　乱象一：违规添加禁而不止 　　早在2002年，卫生部发布的《关于进一步规范保健食品原料管理的通知》中，就将蜂胶列为《可用于保健食品的物品名单》。2007年7月12日，国家质检总局在《关于食品中添加药物成分有关问题请示的回复》中明确指出，国家规定的可用于保健食品的物品，只能在保健食品中使用。也就是说，普通食品是不可以用蜂胶做原料随意添加的。2008年，国家质检总局在《关于蜂胶产品暂不纳入食品生产许可证管理范围的复函》中，首次提出蜂胶属可用于保健食品目录中的物品，如需开发用于普通食品，应按照有关规定程序进行食品安全性评估。 　　上海市食品药品监督管理局曾在部分“食”字号普通食品中发现蜂胶等原料，并请示卫生部，保健食品是否可作为生产“食”字号普通食品的原料。卫生部批复称，蜂胶等原料属于《可用于保健食品的物品名单》，卫生部卫生监督中心经研究认为，上述名单所列品种仅限用于保健食品，未经安全性评价证明其食用安全性的，不得作为普通食品原料生产经营。2009年8月11日，卫生部致函工商总局、质检总局、食药监局(卫办监督函(2009)709号)，商请做好蜂胶产品监督管理工作，再次重申蜂胶产品纳入保健食品管理，不得作为普通食品原料生产经营。 　　尽管国家对蜂胶的使用范围一直都有明确规定，但目前市场上销售的多数蜂胶产品仍是“食”字号，并没有获得保健食品的身份，也没有获得保健食品的许可，却堂而皇之地在药店和超市专柜中大张旗鼓地销售。 　　2009年10月9日，《中国质量万里行》记者在特易购商业(广东)有限公司(圣地店)销售的汕头市积士佳食品有限公司生产的“王室蜂胶燕麦滋养羹”的包装标识上发现，其内容标识为“配料：奶粉，蜂胶等，卫生许可证号：粤卫食证字第0501A00061。” 　　2009年10月27日，在广州市荔湾区君康大药房销售的湖北李时珍生物科技有限公司出品的“蓓利蜂胶软胶囊”产品的包装标识内容如下：“配料：蜂胶，大豆油，明胶，甘油，卫生许可证号：蕲卫食字【2005】第00013号 广州德晖中西药店出售的2009年8月30日生产的标识为“健逦蜂胶软胶囊”产品的参数标示为“主要原料：纯蜂胶(每100g含总黄酮≥4500mg) 食品卫生许可证：鲁卫食证字【2008】第370783-0216008号。” 　　2009年9月24日，在广州市越秀区德政中路251号广州健民医药连锁有限公司健华店销售的绍兴市田力生物技术发展有限公司生产的“蜂胶胶囊”的产品参数为“配料：蜂胶粉，规格：300mg 100粒，标准代号：Q/STSO10,卫生许可证：(浙)卫证字(2007)第330682100100号。” 　　2009年11月6日在广州市越秀区普康药房经营的药店销售的标识为“美澳健牌蜂灵胶软胶囊”产品的包装标识内容为“配料：蜂胶，灵芝孢籽粉，植物油，等。卫生许可证号：粤卫食证字【2003】第1600A00071号 生产商：广东美丽康保健品有限公司。生产日期是：20090204。” 　　上述产品均是没有正规保健食品文号，以食字号卫生许可证号销售的产品。依据卫生部及质检总局文件，上述产品似属涉嫌违规添加蜂胶的普通食品。 　　2009年11月5日，《中国质量万里行》记者在国家食品药品监督管理局的数据库查询得知，2003年以后，经国家食品药品监督局批准进口蜂胶胶囊只有3种，蜂胶液有4种，有160种国产蜂胶产品获得了国食健字号，是经过国家食品药品监督管理局审核的正规保健食品(2003年以前卫生部审批的未统计)。 　　普通消费者因缺乏专业知识和法律知识自然无法辨识所购买的产品是药品、保健食品还是普通食品。药店市场上销售的五花八门的蜂胶产品，到底应该归属于保健食品还是普通食品?产品是否合法?之间有何区别?在受访时，很多消费者表示自己不明白不清楚。 　　这也就是那些涉嫌违规的食字号产品大行其道的原因所在。这种混乱的现象也引起了国内嗅觉灵敏的职业打假人的注意。一些国内知名的职业打假人以《中华人民共和国食品安全法》为武器，向药店和厂家自发地展开了一场打击食字号蜂胶产品的围剿战。可以说，职业打假人在一定程度上遏制了这些违规企业和经营者的疯狂，但是，他们的成果并不乐观。他们购买问题产品后投诉到相关政府职能部门时，部分基层执法工作人员也不十分清楚这类产品是否违规违法。工商局让他们找卫生局，卫生局让他们找食品药品监督局，几个部门推来推去。不得已，他们只好依据《中华人民共和国食品安全法》来起诉。可是，部分法官因对法律政策和部门规章的理解不同，有的并不支持他们的诉讼主张。而他们的败诉又在一定程度上助长了这些涉嫌违规企业和商家的气焰。 　　乱象之二：一证多用 夸大宣传 　　并非产品上标有保健品文号就是完全安全合法的保健食品，因为市场上还有一个保健品文号出现在不同产品外包装上的现象。 　　《中国质量万里行》记者在食品药品监督管理局数据库查询到，国食健字G20050028证书文号系威海紫光科技园有限公司申请的“金奥力牌蜂胶胶囊”的国产保健品证书。批准的保健功能是“增强免疫力”，适宜人群是：“免疫力低下者”。 　　记者调查发现，该保健品批准文号在被多家公司共同使用。比如标称广州鑫海医药生物科技有限公司与威海清华紫光生物科技有限公司联合出品的“蓓美力蜂胶软胶囊” 标称美国康之源国际集团提供技术支持威海清华紫光科技开发有限公司、深圳市康之源生物科技有限公司联合出品的“美国康纳斯金奥力牌蜂胶软胶囊” 标称美国加州洛杉矶(安倍)公司授权、监制，广州市益体健生物工程有限公司出品的“安倍百合康牌蜂胶软胶囊”，都在共用这个国食健字G20050028证书。 　　记者在联众医药网上的威海清华紫光金创力事业部招商信息上看到，招商产品名称为“金创力蜂胶软胶囊”不但用的是国食健字G20050028文号，食用方法及食用量也由食品药品监督局批复的“每日2次，每次2粒”变成了“每日2次，每次1〜 2粒”。食品医药网上一则招商信息显示，一款名为“纽约加佰利蜂胶软胶囊”出具的证书文号也是G20050028文号，但把批准的保健功能“增强免疫力”，扩展到了“增强免疫力、修复胰岛细胞调节内分泌、调节血糖、血脂、血压、软化血管、抑制肿瘤，减少癌细胞的形成”。适宜人群由批复的：“免疫力低下者”扩展到了“糖尿病、高血压、高血脂患者 冠心病、动脉硬化患者 需增强免疫力者 免疫力低下、体质虚弱、易感冒人群 内分泌失调、色斑、皱纹、青春痘较多者 胃肠炎、肝炎、十二指肠溃疡患者”。用法用量也一样擅自变成了“每日2次，每次1〜 2片。”在广州明轩堂生物科技有限公司网站招商中，国食健字G20050028蜂胶软胶囊的功效作用变成了“预防糖尿病、有效对抗糖尿病并发症”，适宜人群变成了“糖尿病患者，血糖偏高人士。” 　　2009年10月26日，《兰州鑫报》上一则蜂胶活胰软胶囊的广告上称，蜂胶活胰软胶囊是由全国医药500强清华紫光科技开发有限公司历经7年，组织国内外12位糖尿病治疗专家，结合自身多年对蜂胶的研究积累，耗费巨资自主研发的新一代蜂胶提速降糖产品。它从控制血糖，阻止并发症入手，独创轰动全球医学界的“蜂胶提速降血糖疗法”!快速降血糖，一个月到正常，彻底摆脱降糖药，控制并发症……蜂胶活胰软胶囊，纯天然蜂胶提取，安全无毒，不含激素!服用3〜 5天：胃肠通畅，饥饿感消失，睡眠改善，感觉身体有力，起色好转 服用10天：恢复尿糖平稳，其他西药可酌情减量 服用1个月：恢复人体自愈能力，血糖恢复正常，西药逐渐停服，口喝多饮、四肢无力、眼前模糊等症消失。服用3个周期：停服西药，胰岛分泌恢复正常，肝、肾功能恢复健康，摆脱并发症威胁!”夸大治疗范围的非法广告的最后，经销商还没忘记让消费者辨明真伪：“怎样确定蜂胶活胰的品质?第一步：登陆国家食品药品监督管理局网站 第二步：点击’数据查询’，输入产品批号G20050028即可知道蜂胶活胰是合法正规的优质产品。”又是这个万能的“G20050028”证书，产品名称却已经由“金奥力牌蜂胶胶囊”变身为了“蜂胶活胰软胶囊”，保健功效更是被说得神乎其神。 　　记者曾联系该证书所有者威海紫光科技园有限公司，试图了解到底哪些公司与其有真正的合作关系，以便揭开此证书泛滥实情，但对方一直没有对此作出任何说明。 　　乱象之三：产品批号闻风而变　　消费者徐利波于2009年9月28日在广州市海珠区好信大药房购买了南宁富莱欣生物科技有限公司生产、深圳惠普生科技发展有限公司(以下简称惠普生)营销的“惠普生蜂胶胶囊”，回家后发现该产品标识的配料如下：天然蜂胶，甘油，明胶。执行标准号：Q/NNFLX005,卫生许可证号：南卫食证字(2006)第450101-000389号。遂认为该公司生产销售的“惠普生蜂胶胶囊”使用蜂胶作为原料，涉嫌缺乏国家行政部门法定依据向《中国质量万里行》投诉举报，要求协同政府职能部门对此事予以关注，以净化改善市场环境，保障消费者食品质量安全。 　　后来惠普生与消费者达成了和解。面对记者的置疑，惠普生一再强调该产品生产销售是合法合规的。当记者问道，公司既然认为是合规合法的，那么是不是意味着公司不但不会把产品撤柜，还将继续生产销售?该工作人员则表示，自己只是客服工作人员，无法回答记者的问题。 　　而后来记者在几大药店看到，几天时间，原来药店里摆放的所谓“合规合法的”惠普生蜂胶胶囊已经改头换面成了“惠普生乐人牌蜂胶VE软胶囊”。不但产品换了外衣，而且摇身一变成了“国食健字G20090110”。记者随后在国家食品药品监督管理局信息库查询到，这个文号是2009年5月20日国家食品药品监督管理局批给北京奥达康医药科技有限责任公司的证书文号，名称为“乐人牌蜂胶VE软胶囊”。记者仔细研读了惠普生这款产品发现，生产厂家没有变，依然还是南宁富莱欣生物科技有限公司生产，美国大宝龙国际集团监制，深圳惠普生科技发展有限公司营销。但是比之前的产品多了个出品单位，就是这家北京奥达康医药科技有限责任公司。 　　乱象之四：批准文号变身“摇钱树” 　　业内知情人士告知记者：市场上大部分同样规格的蜂胶产品价格从几十到几百元不等，大多产品成本其实很低，所以吸引了很多企业来到这个行业淘金。但是据说一个保健品文号申请下来要几十万元，而且申请过程长，通过难度大。而没有保健品文号又无法在市场上销售，所以好多公司只能采用与有证单位共同合作生产的办法来经营。 　　《保健食品管理办法》第十条规定：“《保健食品批准证书》持有者可凭此证书转让技术或与他方共同合作生产。转让时，应与受让方共同向卫生部申领《保健食品批准证书》副本。申领时，应持《保健食品批准证书》，并提供有效的技术转让合同书。《保健食品批准证书》副本发放给受让方，受让方无权再进行技术转让。” 　　这条规定给了无证企业一个机会，也成为有证企业的摇钱树。据了解，在实际操作中，所谓合作生产，其实就是双方签订一份合作协议，办妥相关行政手续。真正核心的还是要支付给具备证书的公司或企业一部分挂名费用，或者按产销量利润分成，或者委托生产，然后就能够合法的把对方文号和名称打在产品包装上，使因无证不合法的产品摇身变成有证合法。 　　记者在北京奥达康医药科技有限责任公司网站上看到，“公司的宗旨是帮助中国公司和国际制药和保健品企业加速他们的产品在中国的申报进程，提高申报的成功率，优化客户的显性和隐性成本，降低投资风险。奥达康坚信：只有与客户成为合作伙伴才能确保长期的业务联系，很多和我们初次合作后的客户都成为了我们的老客户，这是对我们这一理念的有力证明。” 　　主管部门已着手规范市场 　　针对于蜂胶产品的诸多乱象，中国蜂产品协会蜂胶专委会在《关于当前蜂胶产品市场若干问题的指导意见》(以下简称意见)中明确表示，蜂胶未列入2002年卫生部(卫法监发《2002》51号)发布的食品和既是食品又是药品的名单，就是说蜂胶产品不能以食品名义生产销售。卫生部在同一文件中将蜂胶列入保健食品原料名单，就是说蜂胶类产品必须经过申报，获得保健食品批准证书后方取得合法的生产销售资格。卫生部和国家食品药品监督管理局以外的任何机构都无权审批蜂胶保健食品。 　　凡标注地方批文号的蜂胶产品，均为无效批准文号，产品包装上须标注保健食品标注。《意见》最后指出，蜂胶专委会将在报请中国蜂产品协会批准后，择机对蜂胶产品的合法性、产品质量、广告宣传等情况进行市场调查，规范市场秩序，促进蜂胶行业健康发展。中国蜂产品协会在向国家质检总局提交的《关于当前蜂胶产品市场存在的安全隐患及建议尽快加强规范管理的报告》里也强调，个别企业将蜂胶产品作为普通食品，明显违反了保健食品管理的相关规定。国家质检总局对此进行了回复，在《关于加强蜂胶产品规范管理意见的复函》中显示，为防止食品生产企业将蜂胶作为普通食品生产销售，质检总局将组织修改相应的市场准入细则，逐一清理发放的食品生产许可证。 　　记者了解到，2009年8月上旬，在北京举行的全国保健食品行业专家座谈会上，与会专家和企业界将焦点集中在保健食品审批制度上。部分专家强调，对保健食品的管理，如果从重审批轻监管的传统监管模式向轻审批重监管模式转变，全面实行备案制管理，将会大大促进我国保健食品行业发展。 　　在征求意见过程中，保健行业专家提交书面意见至国务院法制办(以下简称《意见书》)。《意见书》认为，当前审批制度不够科学，造成社会资源的严重浪费：一是批号花费不菲。二是重复审批也造成了社会资源的极大浪费。三是审批效率低下。四是可执行性较差。 　　2009年10月15日，第二次全国蜂胶工作会议在南昌召开。全国一百多家蜂胶生产经营企业代表参加了该次会议。 　　在会上，赵小川副会长公布了200余个国家批准的蜂胶保健食品名单及存在突出问题的企业与产品名单，要求企业严格按照现行的法规标准生产，规范蜂胶市场。 　　另悉，国家质检总局、国家标委会日前公布了新的《蜂胶》国家标准(GB/T24283-2009),该标准已于2009年12月1日起实施。

前言：溶出是药物吸收和暴露的限速步骤，因此，难溶性药物的体外测试尤其具有挑战性和重要性，需要明确此方法必须能够利用这一特征，通过提供有意义的释放速率的解释，或在某些情况下，解释实际的释放机制，从而提供重要的临床相关信息。 难溶性药物在制剂处方和制造工艺中需要特别注意，如减小颗粒大小的方法以及更复杂的制剂操作和工程技术领域，以提高药物的有效性、增加体内浓度和吸收。有一些新兴课题正在进行深入的探索和理解，特别是诸如溶出方法中的漏槽与非漏槽方面的条件、固态性质的贡献、表面活性剂的化学性质、计算机模拟、剂量倾泻和胶囊属性。 目前，正在开发的口服剂型在水性介质中具有不同水平的溶解度，为了促进具有较低水溶性的药物的溶出测试，管理机构允许使用低浓度的表面活性剂，以提高溶解度。1添加主要目的是提高药物在测试介质中的溶解度以实现漏槽条件，由于正在开发的药物中有很多是难溶性的（统称BCSII类和IV类），尤其要注意在溶出介质中加入表面活性剂，并不是方法开发中增加溶解度的唯一选择。 01表面活性剂“表面活性剂”是“表面活性物质”的一组化学物质的通用术语。表面活性剂分子中存在疏水基团（尾部）和亲水基团（头部），决定了表面活性剂是具有两亲属性（亲水性和疏水性环境的亲和性）的有机化合物。因此，表面活性剂分子同时含有水不溶性（油溶性）和水溶性成分。表面活性剂分子将迁移到水表面，其中不溶性疏水基团可以延伸出大部分水相，或者如果水与油混合，则进入油相，而水溶性头部组保持在水相中。表面活性剂分子的这种排列和聚集起着改变水/空气或水/油界面处水的表面性质的作用（图1）。 02在溶出方法开发中的表面活性剂类型 在溶出方法的开发中，表面活性剂可以通过其离子电荷分为四大类用于筛选目的：• 阴离子：例如十二烷基硫酸钠/月桂基硫酸钠（SLS / SDS）• 阳离子：例如十六烷基三甲基溴化铵（CTAB）• 非离子型：如聚山梨酯20和80，泊洛沙姆• 两性/两性离子：例如卵磷脂，椰油酰胺丙基甜菜碱此外，为了体外评估GIT的性能，可以考虑更复杂的“生物相关的”表面活性剂介质体系。这些制剂模拟人GIT中的禁食（FaSSIF）和进食状态（FeSSIF）环境。2FaSSIF和FeSSIF介质配方可商购。 03溶出介质中的表面活性剂浓度 如上所述，基于表面活性剂的介质的溶解度增加是浓度依赖性的，而较高浓度的表面活性剂会溶解更多的药物，3必须优化表面活性剂浓度以平衡溶解度和漏槽条件与检测制造或稳定性变化方法的区分能力。通常，设定表面活性剂浓度的目标是在溶出介质中使用尽可能少的表面活性剂，以实现所需的漏槽条件和方法的稳健性，同时实现并保持对药品关键质量属性的区分。 在早期的开发过程中可以评估溶解性和漏槽条件，但是在开发的后期阶段，例如在验证方法可靠性以检测配方/工艺中的有意变化的过程中，该方法的区分特征往往被揭示出来。另外，对于基于表面活性剂的溶出介质，应该考虑两个因素：（i）应提供表面活性剂介质系统以确保方法可转移性。表面活性剂的各种来源有时在制备时导致可变的pH。SDS介质尤其如此，因为这种表面活性剂典型地来自乙氧基化中和过程。（ii）在表面活性剂介质中使用的填充剂的pH值需要在添加表面活性剂之前进行调整。当表面活性剂改变电极的表面环境时，所得到的溶液应被认为是表观pH值。 04表面活性剂在溶出介质开发中的应用 当表面活性剂被添加到溶出介质时，亲水端将与水性介质结合，疏水尾部遇到排斥力，有效地寻找与之相联系的替代相。相之间的“推拉”降低了水相内的分子间作用力，由此降低了表面和界面张力。事实上，界面张力的降低是表面活性剂增溶的关键驱动力。想象一下一种药物由于高疏水性而不溶于水或溶出介质的情况。添加表面活性剂并将其溶解在介质中，它作为延伸/线性单体或自缔合球形存在，分布在介质中。表面活性剂浓度的进一步增加将最终产生胶束，多个表面活性剂分子的自缔合产生表面活性剂尾部的疏水核心的新胶体相。发生这种相变的浓度称为临界胶束浓度（CMC）。 在纯水相存在下，溶剂与任何疏水表面的相互作用不是在能量上有利的，导致润湿差和低溶解度。疏水性固体（不溶性药物）与溶解的表面活性剂的疏水性尾部之间的相互作用，降低了润湿和溶解固体所需的能量，从而增加了药物的溶解度。通过随后将溶解的物质分配到表面活性剂胶束的疏水核心中可以进一步提高溶解度。在方法开发中选择最佳的表面活性剂浓度必须考虑胶束的存在与否对体外释放的基本机制的影响。 05表面活性剂对溶解气体的影响 如前所述，溶出介质中表面活性剂的存在改变了介质的表面和界面张力。这导致溶解氧在介质中的溶解度的变化。Fliszar等人4评估了含有表面活性剂的溶出介质中溶解氧的作用。使用含有0.5％SLS，2.0％SLS和0.5％吐温80的含水（不含表面活性剂）介质和溶出介质，研究了几种标准制剂对氧溶解的作用。 在这项研究中，含有表面活性剂的介质的氧含量由于表面张力的降低而被发现为7.5-8.5mg/mL。然而，不含表面活性剂的水性介质更低，为5.5mg/mL。不管所用的脱气方法（在真空下搅拌，加热，超声处理，氦气喷射和膜过滤），一旦脱气完成，所有介质准备重新获得或重新生成。初始氧含量和通气达到平衡的持续时间取决于用于脱气的方法（图2-4）。评估氧含量的增加对其溶解的影响。研究证实，含有表面活性剂的介质在初始时间点没有发现任何结果值（误差范围内）（图5和6）。 此外，已知对溶解氧敏感的化合物（泼尼松）在通气和脱气（换句话说，含氧量）反应中的溶出曲线显示出显著的变化，如图7所示。从这项工作可以得出结论，含表面活性剂的介质迅速恢复其平衡氧含量，并且变化具有最小误差。该研究证实，在实验开始之前，介质中的溶解气体达到平衡是很重要的。 LOGAN将持续分享难溶性药物的溶出度测试系列的相关文献！ 参考文献：1. Noory, C., Tran, N., Ouderkirk, L., Shah, V. Steps for development of a dissolution test for sparingly water-soluble drug products. Dissolut.Technol., 2000, 7(1), 16–18. 2. Bhagat, N. B., Yadav, A. B., Mail, S. S., Khutale, R. A., Hajare, A. A., Salunkhe,S. S., Nadaf, S. J. A review on development of biorelevant dissolution medium. J. Drug Deliv. Ther., 2014, 4(2), 140–148. 3. Shah, V. P., Konecny, J. J., Everett, R. L., Mc Cullough, B., Noorizadeh,A. C., Skelly, J. P. In vitro dissolution profile of water-insoluble drug dosage forms in the presence of surfactant. Pharm. Res., 1989, 6(7), 612–618. 4. Fliszar, K. A., Forsyth, R. J., Zhong, L., Martin, G. P. Effects of dissolved gases in surfactant dissolution media. Dissolut. Technol., 2005, 12(3), 6–10.

浙江大学永平奖教金由段永平校友于2011年所设，用于奖励在教育教学事业上做出突出贡献的教师，设有杰出教学贡献奖、教学贡献奖、教学贡献提名奖三类。 通过表彰功底扎实、业务精湛、教学效果卓优、关爱学生成长的优秀教师，树立爱生重教标兵，激发一线教师的工作热情，在全校形成爱岗敬业、奋发向上、教书育人的工作氛围。项目设立以来，受到社会各界的广泛关注，成为高校重视教育教学的品牌，也已成为浙江大学营造教书育人文化氛围的重要奖项。今天一起走进化学系方文军教授。人物名片方文军，男，浙江大学化学系教授，博士生导师。他深耕本科教学和学生培养30余年，一直工作在教学教育第一线，做学生的良师益友，用心用情助力学生成长。在通识教育和课程思政教学等方面取得显著成效，入选教育部首批课程思政教学名师、示范课程和教学团队，获竺可桢学院最佳任课教师和十佳专业导师。积极推进实验实践育人，把科研经历与本科教学有机融合，推进教学向高质量发展。心怀“国之大者”，培养优秀研究生。曾获宝钢优秀教师、省级优秀教师和省第五届师德先进个人、省高校优秀共产党员等称号，获浙江大学第三届青年教师教学技能比赛一等奖等奖项。化学实验中心502，是化学系的实验室，部分研究生的科研就在这里进行，本科生做SRTP的时候也可以借用。而这也是化学系教授方文军的办公室——略显拥挤的房间，几排6人合坐的大桌子，和学生一样一米见方的工位，身旁就是摆满瓶瓶罐罐的实验台。已生华发的方文军常常“泡”在这里，直到深夜。他笑称自己是“驻扎”在实验室里，因为他想和学生们在一起。他常说：“学校之所以是学校，老师之所以是老师，是因为有学生。培养学生永远是老师的第一要务。”在教学教育一线默默耕耘30余年，方文军是这么说的也是这么做的。近日，方文军荣获浙江大学永平杰出教学贡献奖。他说：“感谢学校老师和同学们对我的认可，感谢学校对基础教学和一线教师的高度重视，以后我将在以学生成长为中心的卓越教育教学实践中接续奋斗。”深入浅出 教学生拥有一双“透视”的眼睛方文军教的多是最基础的本科生通识课、实验课，比如《普通化学》《物理化学》《中级化学实验（Ⅱ）》等。比如《普通化学》，讲台下坐着的都是刚刚跨入校门的大一学生。如何给不同专业背景的萌新们上好课，方文军动足了脑筋。“荷叶上晶莹的小水珠，大家都见过，甚是可爱。可是你们知道，为什么水在荷叶上会结成水珠而不铺展？”方文军引导学生们用化学的思维看问题。“我们知道水和油是互不相溶的。那么从这个思路想，荷叶表面该是由什么物质构成的呢？”方文军告诉大家可以通过实验来检测荷叶表面的物质成分，原来叶面有一层疏水的蜡状物，可以保护荷叶不易受水的侵蚀。方文军又发问，为什么成分相似的叶面会表现出不同的疏水性呢？进一步通过实验观测可知，原来是由于表面结构不同。由一个习以为常的现象，方文军告诉大家化学的基本思维和学习方法：“物质的组成和结构决定了一个物体的性质，以后碰到类似的问题，都可以从此入手。”这样的例子举不胜举。桌子上一瓶矿泉水，在普通人眼里是无色无味的，但从化学的角度看，要能“看到”水的分子是什么，这决定了它的性质和变化。抽丝剥茧的讲解看似随手拈来，背后却是经年累月的思索琢磨。“从高中到大学是很大的跨越，学生们有很多知识是‘只知其一不知其二’的，需要老师帮助大家厘清似是而非的概念，明白一个结论成立所必须满足的前提条件”，方文军说，书本上很多内容看看简单，但要讲得深入浅出还是要花大量时间，特别是一些抽象的理论，要从大家熟悉的例子讲起，“上课要‘扣得细’，基本概念准确了，基础扎实了，化学的思维掌握了，才能像骨科医生那样拥有一双‘透视’的眼睛，从现象看到本质。”竺可桢学院学生裘小钰说：“在大学学习中，我开始明白方老师特别注重对概念的理解与传授的用意，我也很佩服他把化学原理与这么多生活社会现象相结合的智慧。”学生们都很喜欢方文军的课，也正因如此，他的课报名人数总是“爆表”。为了能满足大家的上课需要，有时方文军在晚上也排了课。不计回报 答疑时长比课时还要多课堂教学累计约4300学时、年均约153学时、近六年年均超过200学时、学生数约4510人… … 每一年，方文军的教学工作都排得满满的。而在能看得见的工作量之外，他额外的投入也非常多。《普通化学》课程每周只有3个学时，但方文军多年来坚持每周安排4小时现场答疑，为了能让上晚课的同学也能赶得及，他常常等到晚上10点多。上午的课程，往往课后就被好学的同学们围住了，答疑结束后，午饭时间也早已错过。《中级化学实验(II)》每次6学时，方文军常常是从早到晚一整天都泡在实验室，不计时间，只想让每一位学生都得到最有效的训练。邮箱、微信、钉钉… … 各种各样的沟通渠道都向学生敞开，方便大家有需要的时候都能找到他。即使在出差的时候，遇到有同学求教的，方文军也会为学生耐心解答，涉及复杂公式或图像的，他会在纸上写好拍照给学生。《物理化学实验》有十多个实验，方文军分为初级、中级、高级三个阶段，从允许同学们边看教材边做实验，逐步过渡到完全独立自主完成实验，引导同学们学会自主学习，摆脱“拐杖”，真正掌握本领。遇到学生不擅长的地方，方文军总是手把手地教，耐心等到最后一个同学完成实验。为了激发学生学习潜能，除了日常的课后习题，方文军在每章节后都会布置“自我挑战题”，每两章节后都会出一份测试卷。这不仅使学生在学习进程中稳扎稳打，而且还可以进一步激发学生的学习潜能。因为爱学生，所以方文军以生为本，用心用情为学生的成长助力。“这么多年来，方老师一直坚持以学生成长为中心的工作原则，让我们十分敬佩”，共事多年的化学系教授刘迎春说，感动之余她把方老师的教学方法也用到了自己的课堂上，“经过严格的训练后，学生真的学到了很多，但这个过程确实比较磨人，我也体会到了方老师几十年来坚持过程化管理所付出的心血。”方文军一心扑在教育教学上，对自己却不怎么疼惜。“方老师有一个学期，下午三节课连着晚上三节课，为了保证大教室中的上课效果，他一直都是用最大嗓音讲课，经常讲到喉咙沙哑。”课程助教、博士生蒋朋飞说，“方老师膝盖不太好，但即便疼得再厉害也没有耽误课程，并且坚持板书和全程站着讲课。”无微不至 关注每一位学生的成长1989年浙大本科毕业后，方文军放弃直接免试读研机会，留校担任辅导员两年，从此与学生工作结下不解之缘。也正是这两年的辅导员经历，给方文军很大启发和影响。在方文军看来，爱学生就是要关注每一位学生，相比于成绩优秀的学生，其实学业困难的学生更需要老师扶一把拉一把。化学系专门成立了学生成长发展委员会，方文军担任主任，跟同事们一起帮助学生订制计划，督促学习。他说：“老师的责任就是要帮助学生成长发展，对待学生要像自己的孩子一样，不能轻言放弃。”思想上“补钙”，能力上“充电”。在化学知识之外，方文军把自己所学毫无保留地教给了大家。在课堂上，他从徐光宪院士的科学和教育思想、周厚复教授一家爱校荣校的故事、侯德榜院士和侄子侯虞钧的家门传承讲起，让学生们从化学前辈上汲取榜样力量。可逆过程太抽象，怎么理解？他告诉学生们可逆过程的特征就好比是一个人最高的思想境界——可逆过程是系统对外做最大功，给予得多，索取得少，把专业内容和课程思政巧妙地结合在一起。方文军领衔的《普通化学（H）》2020年入选校级一流本科课程，2021年入选教育部首批课程思政教学名师、示范课程和教学团队，浙江省和浙江大学课程思政示范课程，并获浙江省高校课程思政优秀教学案例特等奖。在承担众多国家科研任务的同时，方文军也结合自己的经历感受教大家如何把个人成长与国家发展紧密结合起来，引导学生们到祖国最需要的地方建功立业。他指导了24名博士生、28名硕士生，其中有11名被评为优秀毕业研究生，好几位学生毕业后赴国家重点单位工作。重走西迁路，组织红色之旅，走访国防企业，参加化学竞赛… … 方文军都和他的学生在一起，一起思考人生，一起面对挑战，一起渡过难关，一起体味成长。即使不是自己门下的学生，即使不是课程相关的问题，只要有需要，方文军也是无微不至地关心帮助。有次答疑课，一位学生对于各学科的应用领域不熟悉，对未来选什么专业很迷茫，来求助老师。方文军在回答完其他学生的问题后，和她聊了一个多小时，走出教室的时候已经是晚上11点多了。爱是付出，爱是无私。系里有位学生叫钱璞凡，上了方文军的课后，学习科研兴趣陡增，作为他的专业导师，方文军热心帮钱璞凡推荐合适的科研导师，嘱咐他跟着导师好好学习好好做科研。后来钱璞凡不仅凭着优异成绩进入竺可桢学院求是科学班，还成了竺可桢奖学金、十佳大学生双料得主。方文军说：“我没有什么业余爱好，就是喜欢跟学生待在一起。认认真真地做好老师的本职工作，能对学生成长有所帮助，就是我最大的快乐。”