自净机制

p 　　备受关注的韩春雨基因编辑论文争议事件近日有了结果，韩春雨团队在英国著名学术刊物《自然》子刊《自然?生物技术》网站上发表撤稿声明。“施普林格?自然集团”大中华区总裁安诺杰告诉新华社记者：“此次撤稿展现并证明了科研群体对于维护科学发现过程基本规律的承诺。” /p p 　　确实，这次撤稿首先证明了科学界的“自净”机制，也说明了媒体舆论监督的价值，以及学术研究的复杂性。 /p p 　　科学能够“自净” /p p 　　“国际科学界有‘自净’机制”，北京大学生物学家饶毅对新华社记者表达了与安诺杰相似的观点。 /p p 　　一项研究有了数据、形成论文并通过同行评议发表，通常意味着得到了国际科学界的初步承认。但这并不是终点，论文发表后，各国同行会根据论文中的描述来重复实验，如果不能经受这一检验，研究成果就会受到质疑。 /p p 　　韩春雨团队2016年5月在《自然?生物技术》上发表的关于一种新型基因编辑技术NgAgo的论文就是如此。这篇论文因其所宣称成果的重要性而引发巨大关注，各国同行纷纷跟进。但一两个月后就出现质疑，如澳大利亚国立大学的研究人员加埃唐?布尔焦在网上公开发文表示，他不能重复韩春雨论文中描述的实验，并且在与许多同行的讨论中得知他们也无法重复该实验，因此“我对NgAgo技术有严重的怀疑”。 /p p 　　2016年11月，《自然?生物技术》就此发表“编辑部关注”。今年初又有消息说韩春雨团队提供了新的数据，但杂志最终认定：“我们判定韩春雨及同事提供的最新数据不足以反驳大量与其初始发现相悖的证据。我们现在确信韩春雨的撤稿决定是维护已发表科研记录完整性的最好做法。” /p p 　　“维护已发表科研记录完整性”，正是科学界的“自净”机制。论文等科研记录是科学交流的基础，它们必须真实可靠。为了维护这一点，许多科研人员跟在“先行者”后进行没有名利的重复验证。正如《自然?生物技术》社论所说：“那些进行可重复性研究的人，其付出的努力往往得不到回报——这样的工作单调乏味，没有资金支持，还吃力不讨好。”但正是这种对真理的追求让科学不断前进。 /p p 　　媒体可以监督 /p p 　　“这显示了论文发表后的同行评议在全天候媒体时代的重要性”，《自然?生物技术》在社论中提到了这一事件中媒体的重要性。社论说，“这无疑是一篇中国去年被报道最多的论文”，开始时媒体大量报道原论文所宣称的重要成果，而质疑声出现后也很快引起媒体注意，“有关该初始报告有效性的正反两方面的声音开始交锋”。显然，媒体在这一事件中发挥了舆论监督作用。 /p p 　　饶毅也是网络科学媒体“知识分子”的主编，在韩春雨论文发表后，“知识分子”率先报道了论文中所宣称成果的重要性。在质疑声出现后，“知识分子”又刊登了多篇质疑的文章，保持了客观公正。 /p p 　　“新闻的常规是很快报道事情的重要进展，科学新闻的国际标准是请多个专家读论文后发表评论。但即使这样有时也不能判断其中的问题。好在对科学研究的判断还有时间的考验——同行的重复和验证。”饶毅说。 /p p 　　的确，新闻的时效性和科学验证的长期性之间存在矛盾，这就要求媒体报道时理解科学验证的特点。《自然?生物技术》社论认为：“这篇NgAgo论文也显示了社交媒体的利与弊。显然，这些平台对于迅速提醒广大科学界留意该论文可能存在的问题发挥了重要作用。但是它们也抬高了人们的预期，以为有关这篇论文的问题是直截了当，可以快速解决的。然而，关于NgAgo的各种问题是无法在几个星期或几个月内就能澄清的，这是有原因的。即使是简单的实验也需要花费数周来准备、实施、分析和解决出现的问题。” /p p 　　定性不应仓促 /p p 　　韩春雨团队在《自然?生物技术》刊登的撤稿声明是英文，《自然》方面提供的译文是：“由于科研界一直无法根据我们论文提供的实验方案重复出论文图4所示的关键结果，我们决定撤回这项研究。”不过韩春雨团队也表示：“我们会继续调查该研究缺乏可重复性的原因，以提供一个优化的实验方案。” /p p 　　韩春雨工作的河北科技大学也声明说，韩春雨团队一直在进行深入的实验研究工作。鉴于该论文已撤稿，学校决定启动对韩春雨该项研究成果的学术评议及相关程序。 /p p 　　可见，虽然论文的关键成果不能被重复导致撤稿，但各当事方还是在以学术的方式讨论这个问题，并没有仓促定性。 /p p 　　美国乔治城大学神经科学系教授吴建永说，许多科研人员都有过学术失误，“我个人有过多次体会，自己认为百分之百对的事，实际是错的。我没有因为学术错误被捧上天，或被批得身败名裂，都是一种幸运。” /p p 　　当然，如果最终调查证实这不是学术失误而是学术不端，也必然会受到相应处理。就在7月27日，中国科技部、教育部、卫生计生委、自然科学基金会、科协等机构联合公布《肿瘤生物学》107篇论文撤稿事件处理结果，其中有的研究人员被认定无过错，一些研究人员被认定不同程度存在过错并追究责任。 /p p 　　这正是以“实事求是”的态度处理学术问题的最好体现。 /p

仪器信息网讯 2021年7月20日，由清华大学药学院主办、安捷伦科技（中国）有限公司协办的紫荆代谢组学国际会议在北京文津国际酒店成功召开。清华大学药学院胡泽平研究员和中国科学院化学物理研究所许国旺研究员共同担任本次会议主席，会议线上线下同步进行，近百位观众现场参会，近3万人次参与线上互动。会议现场会议开始，清华大学药学院教授、副院长、中药研究院院长、清华大学药学技术中心主任尹航教授，以及安捷伦高级副总裁兼首席技术官、美国国家工程院院士Darlene Solomon博士分别进行了致辞。尹航教授 清华大学药学院副院长尹航教授提到，今年是清华大学建校110周年，清华大学始终坚持面向世界科技前沿和国家的重大战略需要，坚定地走中国特色的自主创新之路。清华大学长期以来以文理学科交叉、中西融合的多学科平台为科学发展和社会进步做出了贡献。在新冠疫情的大环境下，我们积极响应习总书记提出的“面向人民健康”的号召，承担起引领科技发展方向，增进人类健康共同福祉的重要使命。今天的代谢组学会议是从整体角度出发，用高通量、可量化的组学数据分析，为疾病的发生、发展等全过程的全面认识提供支持，通过多组学的数据的整合分析已经成为科学家探索生命机制的新方向。代谢组学检测的是基因转录翻译等系列事件的最终产物，能够准确反映生物体系的状态，是当前组学发展的重要组成部分，期待今天的会议大家能够了解当前代谢组学研究的前沿进展。Darlene Solomon 安捷伦高级副总裁兼首席技术官、美国国家工程院院士Darlene讲到，此次大会聚焦生命科学和转化研究的重要课题，新冠疫情也证明，只有生命科学的进步才能为人类创造更健康的生活环境。目前生命科学研究面临很多挑战，需要技术的持续创新突破相关研究瓶颈。创新是安捷伦的基因，安捷伦不仅通过总部研发的持续投入来实现创新方案的推出，还不断拓展与科研学术客户的紧密合作来发掘创新的源泉。公司非常重视在组学解决方案上的创新，提供行业领先的代谢组学、脂质组学及多组学解决方案，同时整合细胞分析、NGS及病理学分析，帮助科学家实现疾病机制及下一代转化研究。安捷伦愿意成为用户最佳的合作伙伴，成就用户科研目标，提升人类生活质量。本次会议聚焦代谢组学前沿技术、代谢重塑与肿瘤、代谢重塑与病毒传染病等研究中的最新进展，共有10位国内外代谢组学领域具有重要影响力的专家学者通过现场或者在线的形式分享了精彩的报告。许国旺 研究员 中国科学院大连化学物理研究所报告题目：《向着代谢组的全景分析》税光厚 研究员 中科院遗传发育所分子发育生物学国家重点实验室报告题目：《Systematic discovery and functional analysises of metabolic disorders in COVID-19》Jason Locasale,PhD,Duke University（线上）报告题目：《The Impact of Cellular Metabolism on Chromatin Dynamics and Epigenetics 》瑕瑜 教授 清华大学化学系报告题目：《脂质组精细结构分析的质谱方法》张金兰 研究员 中国医学科学院北京协和医学院药物研究所报告题目：《基于代谢途径内源性代谢物分析新方法研究》朱正江 研究员 中国科学院上海有机化学研究所报告题目：《基于离子淌度质谱的多维高分辨代谢组学技术》冉小蓉 博士 安捷伦创新合作研究中心报告题目：《代谢组学、代谢流整合细胞分析——深入功能和机理阐释》Daniel Raftery,PhD, University of Washington报告题目：《So Why is Biomarker Validation So Hard in Metabolomics? Exploring Data Quality and Confounding Effects》Justin R.Cross,PhD,Donald B.and Catherine C.Marron Center Metabolism Center报告题目：《Building a successful in horse metabolomics capability for biomedical research》胡泽平 研究员 清华大学药学院报告题目：《新型代谢组学技术揭示病毒性传染病的代谢重塑》会议特别设置了圆桌讨论环节，主持人胡泽平从对报名听众征集到的200多个的问题中选择了7个具有代表性的问题，包括代谢组学技术标准化、脂质组学质谱精细结构、非靶向代谢组学中代谢物鉴定深度、空间代谢组学、代谢流技术、单细胞和亚细胞的代谢组学、多组学联合研究等内容。与会嘉宾现场进行了热烈的讨论，智慧碰撞，为代谢组学研究人员提供了更多思路。圆桌讨论全体参会人员合影后记：代谢组学作为生命组学家族的最新成员和重要环节，被广泛应用于与生物医药相关的各个领域，如疾病机制阐释、药物靶标发现、药物毒理及安全评价、精准医学和用药及中医药现代化等研究。此外，代谢组学与其他生命组学和人工智能等生物计算技术结合，可推动精准大健康的逐步实现。紫荆代谢组学国际会议，专家们带来了满满的干货，现场嘉宾和听众收获匪浅，纷纷表达了对清华大学药学院和安捷伦的感谢。正如许国旺研究员所言，代谢组学是正在成长发育的青少年，以后前景不可估量。目前代谢组学研究中还存在一些挑战和难题，这样的学术探讨十分必要，期待在相关领域专家和仪器企业的共同努力下，推进代谢组学更快发展，更好的应用于人类健康的保障当中。

中国农业科学院杨国庆博士对紫荆泽兰的研究论文在SCI期刊上成功发表 ——记日本分析工业株式会社仪器对中国研究者的协助 　　2006年，杨国庆博士对紫荆泽兰的研究成果《Physiological effects of allelochemicals from leachates of Ageratina adenophora (Spreng.) on rice seedlings》在Allelopathy Journal 18（2）：237-246（2006）上成功发表。 　　紫荆泽兰为菊科植物，是源起于中美洲墨西哥和哥斯达黎加地带的菊科植物，作为一种典型的恶性入侵杂草，现已在全球很多国家和地区广泛分布，并在这些地区造成了严重的经济和生物多样性损失，甚至对人畜健康构成了一定的威胁。因此，我国非常重视该物种的防治工作，并将该课题立为国家973项目中的重点研究课题。中国农业科学院植物保护研究所的杨国庆博士对紫荆泽兰做了系统的分析，并对其淋溶物质作了深入的研究。 　　凭借着先进的循环制备色谱分离法和生物测定活性跟踪相结合的方法，作者确定了紫荆泽兰地上部分淋溶主效化感物，并利用日本分析工业株式会社生产的循环制备液相色谱LC－9201完成了紫荆泽兰地上部分淋溶物主效化感物的分离和纯化，这在国内还是首次。通过分离纯化的样品，作者成功的通过GC-MS鉴定出主效化感物的结构并研究其对其他生物的作用机理。 　　主效化感物是指植物释放到环境中的，并且对其他植物产生直接或间接影响的物质。对于该物质的研究可以解答紫荆泽兰这种侵略物种是如何抑制本地物种的生长这个问题，为将来的防治工作起到了开拓性的作用。 　　同时，杨博士通过科学严谨的态度和先进的研究方法，在化感物研究领域获得了很大的突破。其文章在化感领域中最权威的期刊之一Allelopathy Journal（１）（SCI）上的发表，无疑就是对于他和其研究方法的最大认可。 　　杨国庆博士能够在入侵生物物种研究上取得如此大的成就是与良好的仪器协助分不开的。未知样品的分离一直是研究过程的一个难关。JAI循环制备液相色谱LC－9201的独特循环功能可以轻松地完成未知样品的分离和纯化，有效的避免溶剂梯度等分离条件对于分离效果的影响，同时还可以提高柱效、减少溶剂消耗。因此在该文章发表后，杨博士特别对我司表示了感谢。同时，我司也为旗下仪器能够为中国的科研事业做出重大的贡献感到荣幸。在我司仪器进入中国市场的二十余年间，已经有多名客户在影响因子较高的SCI期刊上发表文章，其中最有代表性和轰动性的就是在2004年郑兰荪院士研究小组利用我司仪器完成了《Capturing the Labile Fullerene[50] as C50Cl10》，并在SCIENCE成功发表。同时，在国家863、973等各种重点项目的相关课题研究中都可以见到我司仪器的身影。 　　由于近年来日本获得诺贝尔化学奖的野依良智教授和白川英树教授都是我司仪器的知名用户。所以在日本，我司仪器拥有夺诺（贝尔）奖之利器的美誉。我们相信随着更多JAI仪器进入中国市场，我司仪器必将为中国科研领域做出更大的贡献。 注 （1）Allelopathy Journal是目前世界上唯一的植物化感作用专业学术期刊，1994年在印度创刊2000年成为SCI源期刊。近年来，随着化感得到越来越多科学家的重视，其影响因子也有了大幅度的增加。

近日，市科委、中关村管委会联合市教委、市经济信息化局、市财政局、市人力资源社会保障局、市卫生健康委、市市场监管局、市国资委、市金融监管局、市知识产权局、市科协等10部门发布《北京市关于落实完善科技成果评价机制的实施意见》的通知（京科转发〔2022〕226号）。该实施意见为贯彻落实《国务院办公厅关于完善科技成果评价机制的指导意见》（国办发〔2021〕26号），发挥科技成果评价“指挥棒”作用，推动高质量成果产出、营造良好创新生态，助力北京国际科技创新中心建设而制定。为贯彻落实《国务院办公厅关于完善科技成果评价机制的指导意见》（国办发〔2021〕26号），发挥科技成果评价“指挥棒”作用，推动高质量成果产出、营造良好创新生态，助力北京国际科技创新中心建设，制定本实施意见。一、总体要求（一）工作思路以习近平新时代中国特色社会主义思想为指导，坚持面向世界科技前沿、面向经济主战场、面向国家重大需求、面向人民生命健康，坚持科技创新质量、绩效、贡献为核心的评价导向，做好分类评价，解决好科技成果评价“评什么”“谁来评”“怎么评”“怎么用”的问题。建立有利于增加高质量科技成果供给、有利于促进科技成果转化的评价体系，促进创新链、产业链、价值链和资金链的深度融合，提高科技成果转化应用的速度和效益。（二）基本原则坚持问题导向。瞄准科技成果评价中存在的分类评价体系不健全、评价指标单一化、标准定量化、结果功利化的问题，科学确定评价标准，开展多层次差别化评价，提高科技成果评价的标准化、规范化水平。坚持改革思维。以新发展理念为引领，以完善评价制度改革为突破口，加快科技体制改革步伐。着力解决科技成果评价中重数量指标、轻质量贡献等问题，破除“唯论文、唯职称、唯学历、唯奖项”，鼓励广大科技工作者把论文写在祖国大地上。坚持系统思维。兼顾科技项目科学立项、创新组织管理方式、强化评价成果应用，加强创新资源统筹，优化资源配置方式。加强中长期评价、后评价和过程回溯，提高管理专业化、科学化水平，营造一流创新生态。突出首都特色。发挥首都科技资源优势，坚持自主创新，鼓励原始创新，发挥科技成果评价作用，推动解决重大原创科学问题，加快战略性、关键性核心技术突破。率先走出北京国际科技创新中心建设新路子，在推进科技自立自强、实现高质量发展上走在前列、做出示范。二、重点任务（一）科学把握科技成果评价的对象和内容1.科学确定科技成果评价的对象。合理界定基础研究、应用研究、技术开发和产业化三类科技成果边界，全面覆盖本市高精尖产业领域科技成果。细化科技成果形式，涵盖科学论文、专著、原理性模型、专利、专有技术、计算机软件、集成电路布图设计等。建设完善北京市科技成果项目库，根据不同应用需求制定科技成果推广清单，推动财政性资金支持形成的非涉密科技成果信息按规定公开。2.明确科技成果评价的内容。根据科技成果不同特点和评价目的，有针对性地评价科技成果科学、技术、经济、社会和文化价值。对具有重大学术影响、取得显著应用效果、形成技术标准、为经济社会发展和国家安全作出突出贡献等高质量成果，提高其考核评价权重。以破除“唯论文”和“SCI至上”为突破口，不把论文数量、代表作数量、影响因子作为唯一的量化考核评价指标。不把成果完成人的职称、学历、头衔、获奖情况、行政职务、承担科研项目数量等作为科技成果评价、科研项目绩效评价和人才计划评审的参考依据。（二）充分发挥各类主体在科技成果评价中的作用3.大力发展科技成果市场化评价。加快建设现代化高水平技术交易市场，健全协议定价、挂牌交易、拍卖、资产评估等定价模式。支持高等院校、研发机构、医疗卫生机构和企业科技成果进场交易，鼓励一定时期内未转化的财政性资金成果集中进场发布和展示。加强技术经理（经纪）人队伍建设，完善培养、激励和职称评定制度，支持高等院校和研发机构市场化聘用技术经理（经纪）人，鼓励技术转移机构和技术经理（经纪）人全程参与科技成果披露、评估、对接谈判、进场挂牌，面向市场开展科技成果专业化评价活动，推动科技成果转化应用。4.引导规范科技成果第三方评价。发挥行业协会、学会、研究会、专业化评估机构等在科技成果评价中的作用，强化自律管理，健全利益关联回避制度，促进市场评价活动规范发展。制定科技成果评价通用准则，确定具体领域的评价规范及要求。建立健全科技成果第三方评价机构行业规范，明确相关要求，完善相关管理制度及质量控制体系，形成并推广科技成果创新性、成熟度评价指标和方法。加强科技成果第三方评价机构相关管理和服务。5.充分发挥金融投资在科技成果评价中的作用。完善科技成果评价与金融机构、投资公司的联动机制，引导相关金融机构、投资公司对科技成果潜在经济价值、市场估值、发展前景等进行商业化评价，加大对科技成果转化和产业化的投融资支持。加快完善北京科技创新基金体系，推动中国技术交易所与北京证券交易所等金融机构的对接，探索互信机制。加大对科技型企业开展知识产权质押融资的支持力度，引导金融机构和知识产权专业服务机构开展产品创新，促进知识产权融资交易。在知识产权已确权并能产生稳定现金流的前提下，规范探索知识产权证券化。6.持续推进科技项目管理改革。创新出题机制和项目组织方式，深化实施“揭榜挂帅”工作机制，以解决行业及区域发展需求及痛点难点问题为核心，把目标明确、应用亟需、有明确用户需求的攻关任务凝练成政府榜单和企业榜单。深化科研经费管理改革，用好“包干制”等政策，赋予科研人员充分的人财物自主权和技术路线决策权，对“包干制”试点依托单位和项目负责人的信用进行评价、记录和使用。探索建立重大成果研发过程回溯和阶段性评估机制，加强成果真实性和可靠性验证，合理评价成果研发过程性贡献。按照“四个面向”要求深入推进科研管理改革试点，加快建立科技计划成果后评估制度。（三）健全完善科技成果分类评价机制7.基础研究成果突出科学价值评价。基础研究成果推行代表作制度，以同行评议为主，鼓励国际“小同行”评议，主要评价是否解决重大科学问题、提出原创理论与方法、开辟新的研究领域，引导推动产生重大原创性成果。从科学价值、原创性等维度对基础研究成果进行评价，兼顾技术价值，统筹其它价值。科学价值评价指标包括成果解决的重要基础性科学问题、产生新学科方向的潜力、对学科发展的新贡献、支撑领域关键核心技术创新等方面。原创性评价指标主要包括提出新方法、新论证、新表述、新解释、新洞见，获得或采集到新数据、发现新材料等方面。8.应用研究成果突出技术价值评价。应用研究成果以专业评价为主，侧重评价成果的技术价值，兼顾科学价值，统筹其它价值，主要评价是否突破关键核心技术、形成系统解决方案，引导更好支撑社会和经济发展，解决全球性关注问题。以运用科学技术知识在科学研究、技术开发、后续开发和应用推广中取得新技术、新产品，获得自主知识产权，促进生产力水平提高，实现经济和社会效益为评价重点。按照细分专业领域制定评价指标，主要参考应用技术成果的技术指标、投入产出比和潜在市场经济价值等。9.技术开发和产业化成果突出经济价值评价。技术开发和产业化成果以用户评价、市场检验和第三方评价为主，侧重评价成果的经济价值，兼顾社会价值，统筹其它价值。主要评价是否聚焦技术的先进性、创新性，引导技术开发，提升与市场的匹配度。从创新质量和贡献两个维度进行评价，突出成果转化应用取得的应用效益。创新质量包括核心技术的创新性与先进性、实际应用效果和市场价值；创新贡献包括成果产生的经济效益和社会效益、对行业科技进步和高精尖产业发展的带动作用、以及对本市经济社会发展的贡献，技术交易合同金额、市场估值、市场占有率、重大工程或重点企业应用情况等作为主要评价指标。10.创新科技成果评价工具和模式。加强科技成果评价理论和方法研究，利用大数据、人工智能等技术手段，开发科技成果智能评价工具和模式，综合运用概念验证、技术预测、创新大赛、知识产权评估以及扶优式评审等方式，推广标准化评价。建立集成多元化评价工具和评价机构的科技成果评价信息服务平台，发布成果评价政策、标准规范、方法工具和机构人员等信息，提高评价活动的公开透明度。充分利用各类信息资源，建设跨部门、跨区域的科技成果库、需求库、案例库和评价工具方法库。11.建立健全重大项目知识产权管理流程。引导高等院校、研发机构、医疗卫生机构建立专利申请前评估制度，明确评估机构筛选、评估流程、费用分担与奖励等事项，切实提升专利申请质量。完善重大科技项目知识产权管理流程，形成从研发阶段专利导航、专利申请前评估、专利文本质量控制，到专利运用及保护等全生命周期的管理与服务流程。（四）切实用好科技成果评价的结果12.加强科技成果评价结果运用。聚焦“三城一区”、城市副中心、新首钢等重点区域，围绕智慧医疗、超高清视频、工业互联网等领域发布应用场景目录，布局一批重大应用场景，实施重大科技成果产业化应用示范工程，在重大项目和重点任务实施中运用评价结果。13.完善科技成果奖励制度。持续优化北京市科学技术奖励制度，切实提升奖励质量，强化科技奖励与北京国际科技创新中心建设和本市重大战略需求的紧密结合，突出地方特色。完善奖励提名制，规范提名制度、机制、流程，强化提名责任，减轻科研人员负担。加大对基础研究和应用基础研究成果的奖励力度，奖励真正作出创造性贡献的科学家和一线科技人员。培育高水平社会力量科技奖励品牌，构建结构合理、导向鲜明的北京科技奖励体系。科技成果奖励申报实行科研诚信承诺制，严肃查处科技成果奖励中的科研失信、学术不端等行为。14.完善科技成果评价激励和免责机制。加强对高等院校、研发机构、医疗卫生机构及国有企业的科技成果转化绩效考评引导，细化完善有利于转化的职务科技成果评估政策。健全科技成果转化有关资产评估管理机制，明确国有无形资产管理的边界和红线。鼓励高等院校、科研机构、国有企业建立成果评价与转化行为负面清单，完善尽职免责规范和细则，推动成果转化相关人员按照法律法规、规章制度履职尽责，落实“三个区分开来”。三、组织实施（一）加强统筹协调。市科学技术部门发挥主责作用，牵头做好本市科技成果评价改革的组织实施、统筹指导与监督评估，市教委、市经济和信息化局、市财政局、市人力资源社保局、市卫生健康委、市市场监管局、市金融监管局、市知识产权局和市科协等相关单位要积极主动协调配合。各区人民政府和北京经济技术开发区管委会做好政策对接、工作衔接。（二）开展试点工作。按照重点任务分类选取试点单位、创新主体开展试点评价，对试点进度进行督导。各部门为试点单位做好指导和服务。（三）落实主体责任。注重社会监督，对科技成果评价失信行为在本市科技计划管理信用系统中作不良信用记录。各科技评价组织切实承担主体责任，客观公正开展科技成果评价活动。（四）营造良好氛围。坚决反对“为评而评”、滥用评价结果，防止与物质利益过度挂钩，杜绝科技成果评价中急功近利、盲目跟风现象。各部门加强政策宣传解读，及时总结推广典型经验做法，积极营造良好的评价环境。落实《实施意见》任务分工表分类任务编号任务内容责任单位一、科学确定科技成果评价的对象和内容1开展科技成果评价时，将科技成果分为基础研究、应用研究、技术开发和产业化三类，覆盖本市高精尖产业领域科技成果。建设完善北京市科技成果项目库，根据不同应用需求制定科技成果推广清单，推动财政性资金支持形成的非涉密科技成果信息按规定公开。 市科委、中关村管委会，市教委，市经济和信息化局，市卫生健康委，市科协二、大力发展科技成果市场化评价2加快建设现代化高水平技术交易市场。市科委、中关村管委会，市金融监管局 3加强技术经理（经纪）人队伍建设，推动科技成果转化应用。市科委、中关村管委会，市教委，市人力资源社会保障局，市卫生健康委，市科协三、引导规范科技成果第三方评价4发挥行业协会、学会、研究会、专业化评估机构等在科技成果评价中的作用，促进市场评价活动规范发展。制定科技成果评价通用准则，确定具体领域的评价规范及要求。加强科技成果第三方评价机构相关管理和服务。市科委、中关村管委会，市市场监管局，市科协四、充分发挥金融投资在科技成果评价中的作用5完善科技成果评价与金融机构、投资公司的联动机制，引导相关金融机构、投资公司对科技成果潜在经济价值、市场估值、发展前景等进行商业化评价。加快完善北京科技创新基金体系，推动中国技术交易所与北京证券交易所等金融机构的对接，探索互信机制。市科委、中关村管委会，市金融监管局6加大对科技型企业开展知识产权质押融资的支持力度，促进知识产权融资交易。规范探索知识产权证券化。市科委、中关村管委会，市金融监管局，市知识产权局五、持续推进科研管理改革试点。7创新出题机制和项目组织方式，深化实施“揭榜挂帅”工作机制，深化科研经费管理改革，用好“包干制”等政策。探索建立重大成果研发过程回溯和阶段性评估机制，合理评价成果研发过程性贡献。市科委、中关村管委会8深入推进科研管理改革试点，加快建立科技计划成果后评估制度。市科委、中关村管委会，市财政局六、健全完善科技成果分类评价机制。9选取基础研究成果试点单位，突出科学价值评价，兼顾技术价值，统筹其它价值。基础研究成果推行代表作制度，以同行评议为主，主要评价是否解决重大科学问题、提出原创理论与方法、开辟新的研究领域。市科委、中关村管委会，市教委，市卫生健康委，市科协10选取应用研究成果试点单位，以专业评价为主，侧重评价成果的技术价值，兼顾科学价值，统筹其它价值，主要评价是否突破关键核心技术、形成系统解决方案。市科委、中关村管委会，市教委，市经济和信息化局，市生态环境局，市城市管理委，市交通委，市水务局，市农业农村局，市卫生健康委，市国资委，市园林绿化局，市知识产权局，市科协11选取技术开发和产业化成果试点单位，以用户评价、市场检验和第三方评价为主，侧重评价成果的经济价值，兼顾社会价值，统筹其它价值。12支持各类创新主体加强科技成果评价理论和方法研究，建立集成多元化评价工具和评价机构的科技成果评价信息服务平台。市科委、中关村管委会，市科协13引导高等院校、研发机构、医疗卫生机构建立专利申请前评估制度。完善重大科技项目知识产权管理流程。市科委、中关村管委会，市教委，市卫生健康委，市知识产权局七、加强科技成果评价结果运用。14聚焦“三城一区”、城市副中心、新首钢等重点区域，实施重大科技成果产业化应用示范工程，在重大项目和重点任务实施中运用评价结果。市科委、中关村管委会，市经济和信息化局，市卫生健康委，各区人民政府，北京经济技术开发区管委会15持续优化北京市科学技术奖励制度，完善奖励提名制。市科委、中关村管委会16培育高水平社会力量科技奖励品牌。严肃查处科技成果奖励中的科研失信、学术不端等行为。市科委、中关村管委会，市科协八、完善科技成果评价激励和免责机制。17加强对高等院校、研发机构、医疗卫生机构及国有企业的科技成果转化绩效考评引导，细化完善有利于转化的职务科技成果评估政策。市科委、中关村管委会，市教委，市卫生健康委，市国资委18健全科技成果转化有关资产评估管理机制，明确国有无形资产管理的边界和红线。市科委、中关村管委会，市财政局，市卫生健康委，市国资委19鼓励高等院校、科研机构、国有企业建立成果评价与转化行为负面清单，完善尽职免责规范和细则，推动成果转化相关人员按照法律法规、规章制度履职尽责，落实“三个区分开来”。市科委、中关村管委会，市教委，市卫生健康委，市国资委

前言细胞中的RNA质量控制，如RNA的降解及RNA总量稳定的调控，被细胞内的多种蛋白质机器精确调控，比如被称为细胞监视器的RNA外切体（exosome)，RNA外切体激活子NEXT复合物（Nuclear exosome targeting complex），从而维持机体的正常生理功能。NEXT在剪切体上游行使功能，招募RNA外切体对新转录出来的RNA进行降解。很长一段时间里，结构生物学手段利用晶体学手段尝试解析NEXT的结构，以期了解NEXT调控RNA质量稳定的作用机制，但由于复杂的结构组成和高度动态的特征结构解析一直未果。近日，冷冻电镜让NEXT复合物的结构得以呈现，RNA质量稳定背后的详细机制得以窥见。在生物学中，清理机体产生的“废物”与制造物质同等重要。生物体产生的不再需要的细胞、蛋白质或其他分子的聚集，如不及时处理，会导致机体产生一些问题。不过，生物已经进化了出多种方法来完成清理多余物质的清理。一个典型的例子是RNA外切体。RNA分子在细胞中扮演许多角色。其中一些被翻译成蛋白质，一些则与细胞的蛋白质一起形成蛋白质-RNA机器。RNA外切体是一种细胞机器，可以降解有缺陷、有害或不再需要的RNA分子。如果不依靠外切体进行修剪，我们的细胞就会变成功能失调的囤积者，进而无法正常行驶功能。“RNA的监测和降解途径存在于所有形式的生命中，”斯隆凯特林研究所结构生物学项目主席Christopher Lima解释说。“从细菌到人类，所有生物都有监测RNA的状态并靶向降解RNA的机制。Lima博士说，在很长一段时间里，这些降解通路被认为像家务一样，是重复且枯燥的。但事实证明，这些降解通路受到高度调控，并控制着从胚胎发育到细胞周期的许多过程。更重要的是，通路一旦发生失调，从癌症到神经系统退化的许多类型疾病便会产生。在2022年6月9日发表在Cell上的一篇新论文中，Lima博士和实验室的博士后研究员Puno提出了有助于解释RNA外切体如何定位需要降解的RNA的研究结果。在冷冻电镜的帮助下，科学家们解析了一种RNA降解机制的关键部分，名为细胞核外切体靶向复合物（ Nuclear Exosome Targeting ，NEXT）的蛋白质组装体的结构。“我们知道NEXT将RNA靶向递送到RNA外切体，但在生物化学和结构上，我们不知道它是什么样子，也不知道它是如何工作的。”—Puno 结构生物学家现在，通过冷冻电镜，科学家们首次获得了获得了NEXT与RNA结合的第一张清晰图片。这些图片及相关的生化和生物实验揭示了RNA分子被传递到RNA外切体并进行降解的过程。逐渐了解结构几年前，Puno博士开始使用当时的金标准X射线晶体学方法研究NEXT的结构。在这种方法中，蛋白质首先首先进行晶体生长，它们以相同的方式排列并形成晶体。然后，X射线穿过晶体并击中探测器，所形成的图案被用来确定蛋白质的结构。虽然Puno博士能够结晶NEXT蛋白，但由此产生的X射线衍射图像不足以看到结构的细节。“不过，随后出现了冷冻电镜革命，”他说。“冷冻电镜帮助我们可视化这种蛋白质的样子以及它如何结合其RNA底物。动态蛋白质的可视化冷冻电镜的工作原理是捕获冷冻但非结晶的蛋白质样品的许多不同图像，然后使用计算方法将它们校准成最终的清晰图像。“这几乎就像捕捉一堆飞行中的鸟的照片，”Lima博士说：“鸟在飞行过程中又多种动作，导致鸟的翅膀看起来很模糊。但是，如果我们能在所有这些不同的图片中找到翅膀的部分，那么我们就可以通过对齐这些图片来重建鸟的翅膀的样子，并确定它们是如何工作的。”从冷冻电镜图片中，科学家们能够看到NEXT蛋白形成了一个非常灵活的二聚体：这意味着NEXT蛋白的两个单体在一起形成一个功能单元。Puno博士说：“这真的非常非常令人费解”，并指出这些类型的蛋白质以前没有可视化过二聚体的形成。“这几乎就像捕捉一堆飞行中的鸟的照片”—Lima 结构生物学家“从我们进行的生化实验中，我们知道二聚化对降解很重要，”他继续说道。“但对我们来说，尚不清楚二聚体在引导RNA到RNA外切体的过程中起了什么作用。为了解开这个谜团，研究小组希望在降解的不同步骤中捕获相互作用的NEXT复合物，然后用冷冻电镜将这些构象可视化。RNA的降解与疾病RNA降解的重要性不言而喻：有缺陷或失控的降解会引起许多疾病。最著名的例子是便是囊性纤维化，在这种情况下，一些负责编码离子通道或者转运体蛋白的信使RNA被RNA降解通路降，这使得肺粘膜中的一些关键蛋白质无法正常表达，从而造成粘液的堆积并导致呼吸严重受损。“这是RNA质量控制失调的一个典型例子，”Lima博士说。RNA降解途径的缺陷也在几种类型的癌症中发挥作用。事实上，MSK的基因检测平台MSK-IMPACT检测的与RNA外切体途径相关的两个突变基因，其中一个突变在NEXT蛋白上。“不仅信使RNA需要适当的质量控制，”Lima博士解释说。“现实情况是，如果你的RNA质量控制通路出现了问题，你的核糖体将不起作用，你的转移RNA将不起作用，你的剪接体也将不起作用的话，引起一系列连锁反应，会有很多种疾病找上门来”RNA所起的作用之广解释了为什么有缺陷的RNA降解途径会产生严重的致病作用。要理解这些效应，不仅需要对RNA外切体本身有更深入、更广泛的了解，还需要对NEXT等“上游”蛋白质有更深入、更广泛的了解，这些蛋白质有助于监测RNA并确定RNA何时存在缺陷或不再需要。“我们希望能在体外进行RNA降解反应，将样品放入冷冻电镜中，并捕捉到它们在工作时所有可能动态构象。”Lima博士说。“作为结构生物学家，我们希望能够看到动态的过程，重现其工作过程。相关文献摘要RNA质量控制依赖于辅助因子和链接物来识别和准备底物，以便由核糖核酸酶（如3′到5′核糖核酸外显子）进行降解。我们解析了人源细胞核外切体靶向蛋白（nuclear exosome targeting ，NEXT）结合RNA的复合物的冷冻电镜结构，为底物识别以及RNA移交给RNA外切体之前作用机制提供了见解。结构揭示了ZCCHC8作为一个支架蛋白，形成同源二聚体，和MTR4螺旋酶相互作用并介导将柔性较大的RBM7结合到解旋酶的核心位置。三个亚基协同作用以结合RNA：RBM7和ZCCHC8检查3′端上游的序列，促进MTR4捕获RNA。ZCCHC8覆盖了MTR4的表面，这对RNA的结合和释放以及MPP6依赖性的招募和对接到RNA外切体核心很重要。这些相互作用，通过协调RNA的捕获、移位和从螺旋酶中释放到外切体中，完成RNA的降解和调控。总结 RNA的质量控制是细胞生命的重要组成部分。 RNA外切体会降解有缺陷、有害或不再需要的RNA。 科学家们已经使用冷冻电镜来确定降解机制关键部分的结构，称为NEXT。 NEXT蛋白的突变可导致包括癌症在内的疾病。相关文献Structural basis for RNA surveillance by the human nuclear exosome targeting (NEXT) complex

近几年以来，中国在植物学领域实现了质的飞跃，其植物学研究成果占到了全球的20%以上，随着国家对于基础科学研究的重视，一大批优秀的成果脱颖而出。本期介绍的这篇论文就是重要代表之一。中国农业大学武维华院士/王毅教授课题组、李继刚教授课题组和德国明斯特大学J?rg Kudla教授课题组合作完成了拟南芥转录因子MYB59调控低钾条件下K+/NO3-转运的分子机制研究。2019年2月，Plant Cell在线发表了题为“The tranion factor MYB59 regulates K+/NO3-translocation in the Arabidopsis response to low K+stress”的研究论文。该研究揭示了拟南芥转录因子MYB59应答养分胁迫环境，并调控钾和氮协同运输的分子机制。同时，Plant Cell编委还针对该研究内容发表了题为“It' s an uphill battle: The MYB59-NPF7.3 regulatory module and its role in nutrient transport”的专评。钾和氮是植物生长发育所必需的大量元素,直接影响植物的生长发育以及作物的产量和品质。K+在酶促反应、渗透调节、电荷平衡等方面都起着重要的作用，而N则是碳化合物的组成成分，构成了氨基酸、蛋白质、核苷酸等物质。长期的农业生产实践早已证明，按适当比例施用钾肥和氮肥可以显著提高肥料的吸收利用效率。已有的研究报道显示，钾和氮的吸收和转运是协同进行的,但其分子调控机制仍不明确。课题组实验室前期研究发现，拟南芥硝酸根转运体NRT1.5不仅负责NO3-从根向冠的转运，同时还影响K+从根部向冠部的运输过程。因此，NRT1.5很可能是钾和氮协同运输的重要组分。已有研究表明钾缺乏抑制NRT1.5的转录,说明NRT1.5的转录能够响应环境中钾浓度变化，但低钾抑制NRT1.5转录的调控机制尚属未知。本论文工作证明了MYB59是NRT1.5的正向转录调控因子，低钾可通过抑制MYB59的转录及促进MYB59蛋白的降解进而抑制NRT1.5的转录，最终调节拟南芥中钾和氮的协同转运过程。通过表型筛选获得一个拟南芥低钾敏感突变体lks3。离子含量测定结果显示，低钾条件下MYB59突变体的根部积累了更多的K+和NO3-，而冠部的K+和NO3-含量降低，说明MYB59调控K+和NO3-从根向冠的转运过程。实验结果还表明,低钾处理可以同时抑制MYB59及NRT1.5的转录水平。而半体内蛋白降解实验结果表明，低钾处理后MYB59.3蛋白被快速降解。本论文研究结果表明，MYB59是NRT1.5的正向转录调节因子。在正常钾条件下，MYB59促进NRT1.5的转录，进而促进拟南芥中K+和NO3-从根向冠的协同运输过程。低钾胁迫时，MYB59的转录水平和蛋白水平均被下调，结果使NRT1.5的转录被抑制，K+和NO3-从根向冠的协同转运也随之受抑。论文研究工作证明了MYB59和NRT1.5这一转录调控通路在植物响应环境钾亏缺、调控钾/氮协同转运及根冠分配方面有重要作用。 拟南芥通过MYB59-NPF7.3调控机制应答和调节外部K+/NO3-水平在该研究论文中，86Rb+ 吸收实验被用来分析K+的吸收，86Rb+ 同位素作为示踪剂被珀金埃尔默的MicroBeta液闪仪定量检测，珀金埃尔默助力中国科学家取得更大成绩。文章链接1.http://www.plantcell.org/content/early/2019/02/13/tpc.18.006742.http://www.plantcell.org/content/early/2019/02/13/tpc.19.00032关于珀金埃尔默：珀金埃尔默致力于为创建更健康的世界而持续创新。我们为诊断、生命科学、食品及应用市场推出独特的解决方案，助力科学家、研究人员和临床医生解决最棘手的科学和医疗难题。凭借深厚的市场了解和技术专长，我们助力客户更早地获得更准确的洞见。在全球，我们拥有12500名专业技术人员，服务于150多个国家，时刻专注于帮助客户打造更健康的家庭，改善人类生活质量。2018年，珀金埃尔默年营收达到约28亿美元，为标准普尔500指数中的一员，纽交所上市代号1-877-PKI-NYSE。了解更多有关珀金埃尔默的信息，请访问www.perkinelmer.com.cn。

肥胖是指脂肪层的堆积，减肥不仅是为了更美，也是为了更健康，肥胖已被证明会增加多种疾病的发生风险，如心血管疾病、癌症、脂肪肝等，但对于大多数人来说，控制体重却非常困难。减肥则主要通过刺激脂肪组织产热增加全身的能量消耗，运动和节食是我们最常见的方式，但运动和节食太累和痛苦，难以坚持；因此有很多人选择使用药物来进行体重的控制。现有刺激脂肪产热药物大多以β3-肾上腺素能受体（β3-AR）为靶点，通过激活β3-AR及其下游信号通路，活化解偶联蛋白（UCP1），从而引起脂肪组织产热。但是β-AR激动剂会导致血压增加，可能诱发心血管疾病。因此需要一种更低风险和安全的药物靶点。美国加州大学旧金山分校糖尿病中心的研究人员对之前报道的一个与UCP无关的产热机制进行了进一步探索，研究者们将该机制的验证以《Wireless optogenetics protects against obesity via stimulation of non-canonical fat thermogenesis》为题发表在《Nature Communications》上。这个与UCP无关的产热机制涉及依赖于ATP的Ca2+通过肌/内质网Ca2+-ATPase2b (SERCA2b)和Ryanodine受体2 (RyR2)的无效循环（无效循环指两物质自由能始终存在差异，自由能一高一低，即该循环发生必须从循环外注入能量）。之前研究发现作用于RyR2-Calstabin复合体的化学稳定剂S107可以增强Ca2+无效循环，刺激非UCP1依赖的产热，并保护UCP1缺失的小鼠在寒冷暴露后不会降低体温。但是S107是全身性给予小鼠的，无法排除脂肪组织以外的其他组织，如骨骼肌，可能有助于UCP1非依赖性产热的可能性，因此本文采用了独特的光遗传学方法，对脂肪细胞进行特异性操作，以严格测试非典型脂肪产热治疗肥胖的可能。光遗传学是对体内神经元或细胞活动进行时间和空间操作的强大工具。传统的光遗传学研究需要光纤系绳和/或大型头戴式接收器，使其在一般代谢研究中应用受限。而无线供电的光遗传学设备使光能够高效、稳定地传递到行为自由的动物的外周神经，因此本文开发了一种可植入小鼠皮下脂肪组织的无线光遗传学装置，同时该装置刺激的细胞也与之前不同，刺激脂肪细胞而非常见的神经细胞。无线光遗传学装置可以通过光激活转入channelrhodopsin2 （ChR2，光门控的、向内整流的阳离子通道，传输质子和单价Na+，K+和二价阳离子Ca2+，Mg2+）的神经细胞，并可以驱动神经元去极化。而该研究更进一步，将ChR2转入小鼠和脂肪细胞，通过光诱导脂肪细胞激活Ca2+循环的脂肪产热，增加全身能量消耗。首先对细胞层面的可行性进行分析，确定转入ChR2的米色脂肪细胞可以被光激活膜去极化触发细胞内Ca2+内流，通过Echo Revolve正倒置一体显微镜对转入ChR2脂肪细胞在光激活下的Ca2+含量，如视频显示的，光激活后，细胞内Ca2+含量明显升高。且对耗氧量分析发现，光激活的脂肪细胞耗氧量明显增加。进一步对体内脂肪是否会被激活进行检测，通过对温度，耗氧量等的检测确定，光激活后小鼠激活部位温度升高，整体耗氧量增加，表明非UCP1依赖的产热途径在体内脂肪细胞中可以被激活并发挥作用。通过对高脂肪饮食（HFD）的分析发现，光激活小鼠其体重增加明显少于对照组，表明非UCP1依赖的产热途径足以保护小鼠免受饮食诱导的体重增加。此项研究也首次证明了脂肪特异性冷刺激模拟可以通过激活非典型产热来预防肥胖。Echo Revolve正倒置一体显微镜Echo Revolve展现了其非凡的灵活性，可以轻松地实现正置和倒置显微镜转换，创新性地把正倒置显微镜合二为一，开启了显微镜Hybrid时代。▲ Echo Revolve正倒置一体显微镜☑ 视网膜屏显示技术：比拟目镜人眼观察效果。☑ 全视野观察： 更清晰，更方便。☑ 多通道荧光：多达4个EPI荧光通道，无须暗室，就可以轻松快速地完成多色荧光显微分析。☑ 自动化操作：通过iPad Pro点触操控相机及荧光通道之间的切换，实现了完全自动化操作。☑ App应用软件：基于IOS的Echo App是与Apple团队合作研发的专业显微镜软件。☑ 精湛的工艺尽显高端品质：实现非凡的性能。｜申请试用｜我们的仪器可以申请试用哦！扫描下方二维码关注“深蓝云生物科技”公众号，点击“云活动”→“试用中心”即可。

近日，浙江大学张泽院士团队与北京工业大学固体所韩晓东教授课题组和美国佐治亚理工学院朱廷教授团队等合作在《Science》发表题为“Tracking the sliding of grain boundaries at the atomic scale”的研究成果。他们利用原创的原子分辨原位力学实验研究装置（实现专利转化百实创Bestron INSTEM），首次实现了晶界滑移过程的原子层次动态观察，揭示了常温下晶界滑移的原子机制。《Science》期刊用5页详细报道了该突破性发现。北京工业大学为第一单位，北京工业大学王立华与佐治亚理工学院张寅为共同第一作者；通讯作者为北京工业大学韩晓东教授，美国佐治亚理工学院朱廷教授以及浙江大学张泽院士。该成果获北京高校卓越青年科学家计划、国家自然金委基础科学中心、北京市基金重点研究专题等项目支持。多晶材料是应用最广泛的材料体系，它由无数结构相同而取向不同的晶粒组成。 这些结构相同而取向不同的晶粒与晶粒之间的接触界面叫做晶界。晶界是多晶材料中最重要的基本结构单元之一。晶界滑动塑性是多晶材料中基础的变形机制，直接影响着多晶材料的强度、韧性等关键力学性能。正因为晶界滑移的重要性，几十年来，研究者为揭示晶界的变形机制付出了巨大的努力。然而，人们对于晶界滑移的原子尺度机制仍然知之甚少，主要是由于缺乏有效的实验方法和科学仪器，使得跟踪变形过程中晶界处的原子运动极其困难。理论模型和模拟针对一些特殊的重合位置点阵晶界（高对称晶界）进行研究，为理解晶界塑性变形的原子机制提供了重要参考。研究者普遍认为晶界塑性变形总是通过阶错（Disconnection）主导的晶界迁移，这个过程中没有扩散，晶界的结构不会发生变化，然而实际的实验中是否如此尚无直接实验证据。由于缺乏直接的实验方法和实验证据，晶界滑动塑性的原子机制存在很多不确定性，甚至矛盾之处。晶界滑动的原子机制是长期困扰该领域的重要科学难题。团队利用原创自制实验装置实现了晶界滑移过程的原子层次动态观察，揭示出常温下晶界滑移是通过晶界处的原子之间的直接滑动与原子短程扩散相互协调实现。这种原子之间的直接滑动提供滑移方向上的位移，而原子短程扩散协调滑动导致的应力集中。发现晶界滑移过程中，晶界原子阵列合并消失、分裂出新原子阵列、原子迁移并插入晶体内部等多种新型的扩散机制，这些机制在之前的理论中尚未被预测。该突破发现展示了原子分辨的原位TEM技术研究晶界变形原子机制的巨大潜力，并为实验和理论模型提供了新的机遇。图1 A-H.系列Cs-TEM图像展示了非对称倾斜晶界的滑动，左侧和右侧颗粒分别标记为GL和GR；I, J. 图 (A)中绿色方框区域的放大像，可看出晶界的一侧是{111}面（红色虚线标记），另一侧由一系列原子级台阶组成（绿色虚线标记）。这些晶界处有一些五边形的特征结构。图2 展示了不对称的倾斜晶界滑动过程中，分别在0、2.5、6.0和9.0秒时拍摄的Cs-TEM图像，显示沿晶界原子直接滑动与扩散耦合导致原子柱扩散穿过晶界平面。晶粒GL面上的原子列用绿色小写字母标记，晶粒GR面上的原子列用红色大写字母标记。图3 A-C.利用原子追踪技术，原位观察揭示出原子柱h从晶粒GL的表面转移到晶粒GR的密排面，并伴随着产生新原子柱h′；D.从原子追踪软件中分析出原子柱的位移图；E.平面应变分布图。图4 原位观察到五元环的产生，消失，晶界原子扩散最容易在五元环附近发生。A-C. 滑移过程中，形成空位、扩散、晶界位错攀移导致五元环产生、消失、运动；D，E. 从应变分布可以看出在压应变区域，原子密度大，容易通过原子扩散导致原子消失。作者介绍：通讯作者：张泽教授，中国科学院院士张泽，中国科学院院士。张泽院士长期从事先进材料的电子显微结构研究，曾获中国青年科学家奖、求是杰出青年奖、何梁何利奖等10余项奖项，获1986年国家自然科学一等奖。 近20年，针对国家重大需求的结构材料，引领团队系统并原创发展了电子显微学原位实验力学技术，跨亚埃（原子分辨）至宏观（厘米以上尺寸）尺度，跨温区（室温）至1250度，部分性能指标居国际领先水平，引领相关领域发展；进一步创新发展原子分辨环境电子显微学技术；发展高空间分辨螺旋电子束显微学技术。在材料的原位结构演变和使役性能关联的领域取得了系列重要创新性成果，率领团队获国家自然科学二等奖（2021）。通讯作者：韩晓东教授，博士研究生导师韩晓东，国家杰出青年科学基金获得者，长江学者特聘教授。韩晓东长期从事材料力学行为及原子层次机理等本领域的基础科学问题研究及相关方法学和实验技术攻关。团队原创发展了系列材料力学行为的原子层次原位动态表征方法，系统地将材料力学行为表征技术的空间分辨率由纳米提高至皮米尺度。团队开发了具有自主知识产权和国际领先的力热（电）耦合MEMS芯片、透射电子显微镜力学实验仪、多通道电学信号传输电路板等核心部件及配套应用分析软件。团队取得系列重要研究成果，关键技术获国内外授权专利33项，其中美国专利3项，国际PCT专利1项，中国发明专利27项。团队获国家自然科学二等奖（2021），2016年北京市科学技术奖一等奖，北京市创新创业特别贡献奖等。发表论文Science，Nature Mater.，Nature Comm.，Nano Lett，Phys Rev Lett，Acta Mater等高水平论文230余篇；承担国家重点研发计划项目，国家重大科研仪器设备研制专项课题、国家自然科学基金委航空发动机重大研究计划重点项目、科学仪器基础研究专项等。培养2名全国百篇优秀博士学位论文奖及提名奖，北京市优秀博士学位论文奖4项。第一作者：王立华研究员，博士研究生导师王立华，国家优秀青年科学基金获得者。2012年获得北京工业大学博士学位。2015−2017年，获得澳大利亚政府资助（Discovery Early Career Researcher Award），在昆士兰大学（全球排名前50）从事博士后研究工作。入选北京市卓越青年科学家计划、北京市科技新星、霍英东青年教师基金等人才计划。长期从事“原子尺度下材料力学行为的原位实验研究”，在该领域突破多项实验瓶颈，形成特色。发表论文70余篇，包括Science 1篇，Nat. Commun. 5篇，Phys. Rev. Lett. 2篇，Nano Lett. 4篇，Acta Mater. 4篇，ACS Nano 4篇，Scripta Mater. 6篇等，获批专利4项。获2020年度国家自然科学二等奖（排名第三），2016年北京市科学技术奖一等奖（排名第五），北京市卓越青年科学家计划，郭可信优秀青年学子奖等。承担国家重点研发计划子课题、国家自然科学基金优秀青年基金、国家自然科学基金面上等10多项国家及省部级项目。

纳米孪晶金属以其优异的力学性能和良好的导电性受到广泛关注，该材料的变形行为是材料学家长期关注的问题之一。作为一类大角度晶界，共格孪晶界能够强烈地阻碍位错的运动，提高材料的强度，一般来说孪晶片层厚度越小，纳米孪晶材料的强度也应该越高。然而，实验发现，当孪晶片层厚度减小到一个临界尺寸(约为15 nm)以下时，纳米孪晶材料反而出现软化现象。研究者利用分子动力学计算发现，这种软化现象是由于软化模式位错的开动所致，不过到目前为止还未定量地确定纳米孪晶金属的这一宏观力学特性与微观变形机制之间的关系。　　最近，中国科学院金属研究所沈阳材料科学国家(联合)实验室固体原子像研究部杜奎研究组与材料疲劳与断裂研究部卢磊研究组合作，通过原位透射电镜观察和定量应变分析，发现孪晶片层厚度对不同类型位错形核处的局部应力集中有明显影响，因此位错的主导形核机制在某一临界片层厚度(18 nm)会发生转变。这一研究揭示了块体纳米孪晶材料的微观变形机制与宏观力学性能之间的直接联系。　　研究结果表明，在等轴晶纳米孪晶铜的屈服阶段，位错活动的类型主要有两种：I型(Hard mode I)位错在孪晶界上的台阶处形核并在倾斜于孪晶界的滑移面上滑移 III型 (Soft mode)位错在孪晶界/晶界交界处形核并在孪晶界上滑移。当孪晶片层厚度下降到12-37 nm时，主导位错机制从I型位错的形核和滑移为主转变为以III型位错的形核和滑移为主。由于位错形核和局部应力集中有关，所以纳米孪晶铜变形的主导位错形核机制主要取决于孪晶界台阶处和孪晶界/晶界交界处的局部应力集中程度。而局部应力集中受孪晶片层厚度的影响，在孪晶界台阶处的局部应力集中随着孪晶片层厚度的减小而缓慢减小，而孪晶界/晶界交界处的应力集中随着片层厚度的减小而显著增加。两者应力集中程度相等时对应的临界孪晶片层厚度为18nm。这一原子尺度定量应变分析的结果与宏观力学性能测试得到的临界孪晶片层厚度(15nm) 相符，这为预测进而优化具有纳米片层结构的金属材料的力学性能提供了一条新途径。　　该研究得到了国家自然科学基金、科技部“973”计划项目的资助。　　相关论文已于7月16日在线发表于《自然通讯》上(Nature Communications 6:7648 (2015), DOI: 10.1038/ncomms8648)。　　全文链接　　图1 (a-d) I型位错在孪晶界上形核并滑移穿越孪晶界的动态过程。(e-h) III型位错在孪晶界/晶界交界处形核并且在孪晶界上滑移的原位动态过程和相应的示意图。　　图2 具有不同孪晶片层厚度l的纳米孪晶铜在原位形变过程中的两类位错的比例。　　图3 (a) 孪晶界发射I型位错的动态过程。(b) I型位错发射前的剪切应变分布。(c) 图(b)中黑框区域内的定量分析。(d) 孪晶界/晶界交界处发射III型位错的动态过程。(e) III型位错发射前的剪切应变分布。(f) 图(e)中黑框区域内的定量分析。　　图4 纳米孪晶铜中对应于不同孪晶片层厚度l的孪晶界上台阶处和孪晶界/晶界交界处的应力集中因子K。

图1：通过定向固定抗冻蛋白，发现抗冻蛋白的冰结合面和非冰结合面对冰核形成的“janus”效应。图2：分子动力学模拟揭示了抗冻蛋白的冰结合面和非冰结合面上界面水性能具有显著差异，从而提供了抗冻蛋白对冰核形成具有的“janus”效应的分子机制。抗冻蛋白是生活在寒冷区域的生物经过长期自然选择进化产生的一类用于防止生物体内结冰而导致生物体死亡的功能性蛋白质。对于抗冻蛋白抗冻机制的研究有助于揭开冰晶成核、生长和冰晶形貌调控的分子层面的机理。因而，自上世纪60年代首次发现抗冻蛋白以来，科研人员对这类蛋白的抗冻机制进行了近半个世纪的研究。但是，科研人员对抗冻蛋白调控冰晶成核的机制一直有争议，即有些科研人员认为抗冻蛋白能促进冰核的形成，而另一些科研人员认为抗冻蛋白可以抑制冰核的生成。在国家自然科学基金委、科技部和中国科学院的大力支持下，中科院化学研究所研究员王健君课题组与中科院上海应用物理研究所副研究员王春雷、研究员方海平和新疆大学教授马纪合作，根据抗冻蛋白的冰结合面 (ice-binding face)和非冰结合面 (non-ice-binding face)具有截然不同官能团的特性，将抗冻蛋白定向固定于固体基底，选择性地研究了抗冻蛋白冰结合面与非冰结合面对冰核形成的影响。研究表明抗冻蛋白的不同面对冰核的形成表现出完全相反的效应：冰结合面促进冰晶成核，而非冰结合面抑制冰晶成核（图1）。他们通过分子动力学模拟进一步研究了抗冻蛋白的冰结合面和非冰结合面界面水的结构，发现了冰结合面上羟基和甲基有序间隔排列使得冰结合面上形成类冰水合层，从而促进冰核生成；而非冰结合面上存在的带电荷侧链及疏水性侧链，使得非冰结合面上的界面水无序，从而抑制冰核形成。揭示了抗冻蛋白对冰成核“janus”效应分子层面的机制。该研究大大加深了人们对抗冻蛋白分子层面防冻机制的理解，同时对仿生合成防覆冰材料和低温器官保存材料有着重要的指导意义。相关结果发表在《美国科学院院刊》（pnas, 2016, doi: 10.1073/pnas.1614379114）上。

近日，大连化物所质谱与快速检测研究中心（102组群）李海洋研究员团队利用自主研发的光电离飞行时间质谱，提出了二氯甲烷真空紫外光电离中的竞争新机制，对研究大气平流层臭氧消耗机制和有害卤代烃的光降解提供了参考。二氯甲烷（CH2Cl2）是一种用途广泛的有机溶剂，也常用作生产过程中的反应介质，但其沸点低、极易挥发，因此带来的环境危害和健康危害等问题也日益突出。在太阳发射光谱中，存在非常强的真空紫外光，可以使二氯甲烷光解产生对臭氧层破坏性非常强的氯原子，因此二氯甲烷的光化学过程对研究平流层臭氧消耗机制具有重要的意义。本工作中，李海洋团队根据不同气压和不同浓度下二氯甲烷光电离产物的差异，提出了二氯甲烷真空紫外光电离的机制：主要的两种光电离产物是CH2Cl+和CHCl2+，CH2Cl+由两个互相竞争的通道——离子对和光解辅助的光电离产生，离子对通道在高数密度下被有效淬灭；CHCl2+由光解和自由基反应产生的CHCl2•自由基通过光电离产生。本工作建立了定量描述二氯甲烷光电离产物的动力学模型，进一步加深了对二氯甲烷在真空紫外波段复杂光化学行为的理解，揭示了光解离在卤代烃真空紫外光电离过程中的重要性。相关研究以“Ionization of Dichloromethane by a Vacuum Ultraviolet Krypton Lamp: Competition Between Photoinduced Ion-Pair and Photodissociation-Assisted Photoionization”为题，于近日发表在《物理化学快报》（The Journal of Physical Chemistry Letters）上。该工作的第一作者是大连化物所博士研究生于艺。该工作得到了国家自然科学基金、中科院科研仪器设备研制项目、大连化物所创新基金等项目的支持。

p style=" text-align: justify " & nbsp & nbsp 近日，加州圣荷西州立大学物理系教授林磊和清华大学马克思主义学院教授刘立等在《科技中国》上发表《充分利用国内期刊获取“首发权”》一文（以下简称“林文”），讨论了“首发权”这一科学界长期以来关注的话题，引起了科学共同体广泛而热烈的讨论。 /p p style=" text-align: justify " & nbsp & nbsp 在目前科研竞争十分激烈的环境下，无论是国家间，还是一个国家内不同科研机构之间都存在很多相同的研究领域，很多研究进展也是你追我赶。“正如周光召、丁肇中多次引用的说法‘科学研究只有第一，没有第二’。”刘立认为，这关系到科学家的学术声望，也关系到对科学发现的实际贡献，还关系到一个国家的声誉和软实力。“所以大家往往要挤破脑袋争得首发权”。 /p p style=" text-align: justify " & nbsp & nbsp 在中国科学院自然科学史研究所助理研究员樊小龙看来，目前无论国内还是国际学术界，都存在着学术成果发表的两种策略。“如果科学家将‘首发权’作为发表科研成果首要考虑的问题的话，科学家首先应当考虑的是无论通过什么样的途径，都要先把文章发出来。而如果要追求文章的影响力的话，首选是将文章发表在国际顶级期刊上。” /p p style=" text-align: justify " & nbsp & nbsp 不过这两种策略在国内某种程度上成为了一种矛盾。“林文”举例说，中科院科学家将关于外尔费米子的研究成果投稿给美国科学促进会主办的《科学》，遭拒，而普林斯顿科学家的论文则在《科学》上发表，因而获得了外尔费米子发现的优先权。“退稿有种种理由，不一定是国别歧视，但是，投稿给自己国家的期刊是有优势的。” /p p style=" text-align: justify " & nbsp & nbsp 既然投稿给自己国家的期刊，可以获得在研究成果发表方面的时间优势，那为什么很多科学家首选的投稿期刊依然以期刊的影响力作为排序呢？刘立和樊小龙都认为，导致这一矛盾的关键就在于科学家不但要考虑首发权，还要考虑国内的科研评价机制问题。 /p p style=" text-align: justify " & nbsp & nbsp “长期以来，国内的科学家面临着‘数文章’的评价体系，无论是职称晋升、申请经费还是科研和成果评价，看发表文章的数量和影响因子都是其中重要的标准。”樊小龙认为，正因如此，除了学术声誉的考虑外，国内科学家们不得不面对争取在国际高影响因子期刊上发表文章的局面。 /p p style=" text-align: justify " 如何破解目前我国“首发权”和“数文章”的科研评价方式所展现出的矛盾呢？ /p p style=" text-align: justify " & nbsp & nbsp 刘立提到中国科学院物理所提出了改进科研评价的方案：“职称评审和任期考核不数文章数量、不看影响因子、不看经费数量，破除唯论文数量、只看刊物级别倾向，而是强调成果质量和价值，看是否做到国际前沿、是否解决了重要学术难题、是否具有重大原创性突破、是否符合国家发展战略需求。”“这种评价标准对于我们获得重大科学发现的首发权是有帮助的。”刘立认为。 /p p style=" text-align: justify " & nbsp & nbsp 在樊小龙看来，大力发展和建设国内科学期刊是非常有必要的，国内期刊水平在公正性和学术性方面还有待提高，此外，“国际顶级期刊有很强大和高级别的审稿团队和专家团队，这些专家来自于各个国家的优秀科学家，我国要想建设好国内科学期刊，这也是一条必由之路。”樊小龙建议道。 /p p br/ /p

2016年6月20日，国际学术期刊《Cell》子刊《Developmental Cell》以封面文章形式在线发表了北京大学生命科学学院朱健研究组题为 ”Stuxnet facilitates the degradation of Polycomb protein during development” 的研究论文。研究鉴定出了表观遗传领域全新的调控因子Stuxnet (Stx)，并初步阐释了Stx通过调控 Polycomb-group(PcG)多梳蛋白复合体的稳定性而调节表观遗传活性的作用机制。生命科学学院博士后杜娟、朱健研究组原副研究员张俊争为论文的共同第一作者，朱健研究员为论文的通讯作者。表观遗传学是近年来生命科学研究的热点。在DNA序列未发生改变的情况下，基因功能产生可逆且可遗传的改变是表观遗传的基本机制。多梳蛋白复合体是表观遗传过程中主要的调控因子，通过在转录水平特异性抑制下游靶基因的表达而发挥其功能。多梳蛋白复合体下游靶基因包括很多重要的转录因子及信号转导分子，例如同源异型框基因(Homeobox genes)及Notch信号通路组分等，在干细胞维系、基因组印记、胚胎发育等过程中均有重要功能。Pc蛋白是多梳蛋白复合体的重要组分，其功能从果蝇到哺乳动物高度保守。目前研究大多集中于探究其分子作用机制和鉴定其下游靶基因，但是Pc蛋白自身的活性以及多梳蛋白复合体的稳态如何被调控尚不清楚。朱健研究组通过遗传筛选在果蝇中发现并鉴定了一个功能未知的全新基因stuxnet(stx)。他们的研究表明，stx功能缺失的果蝇表现出与Pc活性上调类似的发育紊乱表型。更为有趣的是，stx基因的过表达可以引起Pc蛋白水平的降低，从而阻遏PcG下游靶基因的表达，最终导致果蝇器官的同源异型转化，例如触角向腿和眼的转化。进一步的遗传互作实验证明stx位于Pc的上游，并且能够抑制Pc蛋白的生物学活性。在分子机制研究中，他们鉴定出了Stx蛋白两个重要的功能结构域，即N端的类泛素结构域(UBL)及相邻的Pc结合区域(PcB)。生物化学和遗传学实验表明，Stx调控Pc活性的分子机制从果蝇到哺乳动物高度保守。Stx通过UBL结构域与蛋白酶体结合，从而促使Pc蛋白的降解，这一过程依赖于PcB结构域介导的蛋白相互作用，但是并不依赖于Pc的泛素化修饰。日内瓦大学Fran?ois Karch教授撰写题为“Stuxnet Recruits the Proteasome to Take Down Polycomb”的Preview文章介绍本项研究。图：Stx通过调控Polycomb-group(PcG)多梳蛋白复合体的稳定性而调节表观遗传活性作用机制

美国索尔克研究所和罗格斯大学研究人员首次确定了艾滋病病毒（HIV）Pol蛋白的分子结构，这是一种在HIV复制后期或病毒自我传播并扩散到全身过程中起关键作用的蛋白质，确定分子的结构有助于回答长期以来关于蛋白质如何分解自身以推进复制过程的问题。7月6日发表在《科学进展》杂志上的研究论文，揭示了该病毒中可能被药物靶向的新目标。　　研究人员表示，结构决定功能，可视化Pol分子结构让他们对HIV复制机制有了新的理解。已知HIV Pol是一种多蛋白，它会分解成3种酶：蛋白酶、逆转录酶和整合酶，它们共同作用组装成成熟病毒。蛋白酶通过切碎分子分离其他成分，在启动这一过程中起关键作用。然而，蛋白酶本身是如何从较大的多蛋白HIV Gag-Pol和HIV Pol中解脱出来完成这项任务的？这篇新论文表明，在逆转录酶和整合酶的帮助下，蛋白酶通过自切割或将自身从分子的其余部分中分离出来启动这一过程。　　研究团队使用低温电子显微镜观察HIV Pol蛋白分子的三维结构发现，Pol是二聚体，这意味着它是由结合在一起的两种蛋白质形成的。这一发现令人惊讶，因为其他类似的病毒蛋白是单蛋白组装体。在这种两侧结构中，Pol的蛋白酶成分与逆转录酶成分“松散地束缚”在一种结合构型中，使蛋白酶保持轻微的柔韧性。　　研究人员说，它松散地将蛋白酶保持在一定长度上，给了蛋白酶运动能力，这反过来又允许它启动多蛋白的切割，这是病毒成熟的先决条件。　　目前的艾滋病疗法包括针对所有3种酶的多种抑制剂，这一发现揭示了一种新的药物靶向目标，也为重要的后续研究打开了大门，包括研究参与病毒组装的更大、更复杂的多蛋白Gag-Pol的结构，以及进一步研究在复制过程中整合酶的作用。

偏头痛是一种影响极为广泛的神经系统疾病，在全球范围内波及超过10亿人口，造成了巨大的社会经济负担。据统计，欧洲每年因偏头痛造成超过270亿欧元的经济损失，在中国约每11个成人中就有1人遭受偏头痛的困扰。此外，偏头痛还会伴随包括抑郁症、焦虑症、癫痫、肥胖和其它慢性疼痛等一系列病症，给患者及其家庭带来沉重负担。 　　5-羟色胺(5-HT)家族受体是偏头痛、抑郁症、精神分裂症等中枢神经疾病的重要靶点。其中，5-HT1B、5-HT1D和5-HT1F三种亚型与偏头痛的治疗密切相关。多年以来，靶向5-HT1B/1D的激动剂曲普坦类药物被广泛用于偏头痛的治疗。然而，该类药物的血管收缩特性给患有冠心病、脑血管疾病或高血压病史的患者带来了一定的治疗风险。2019年，美国FDA批准了一种高选择性靶向5-HT1F的新型急性偏头痛治疗药物——拉米替坦(Lasmiditan)。拉米替坦能有效地避免曲普坦类药物在心血管方面的副作用，然而其选择性靶向5-HT1F受体的机理尚不明确。5-HT1F作为极具前景的抗偏头痛靶点，对其结构、功能以及选择性药物的作用机制的研究具有重要意义。 　　近日，中国科学院上海药物研究所徐华强课题组利用冷冻电镜技术，首次解析了5-HT1F受体结合G蛋白以及抗偏头痛药物拉米替坦的复合物结构，揭示了拉米替坦选择性结合5-HT1F受体的结构基础。 　　冷冻电镜技术，也叫冷冻电子显微镜技术，是在低温下使用透射电子显微镜观察样品的显微技术，即把样品冻起来并保持低温放进显微镜里面，用高度相干的电子作为光源从上面照下来，透过样品和附近的冰层，受到散射。研究人员再利用探测器和透镜系统把散射信号成像记录下来，最后进行信号处理，得到样品的结构。 　　冷冻电镜技术作为一种重要的结构生物学研究方法，它与X射线晶体学、核磁共振一起构成了高分辨率结构生物学研究的基础。这项技术获得了2017年的诺贝尔化学奖。获奖理由是“开发出冷冻电子显微镜技术(也称为低温电子显微镜技术)用于确定溶液中的生物分子的高分辨率结构”，简化了生物细胞的成像过程，提高了成像质量。 　　徐华强课题组的成果以“Structural basis for recognition of anti-migraine drug lasmiditan by the serotonin receptor 5-HT1F–G protein complex”为题，于2021年7月8日在《细胞研究》(Cell Research)上在线发表。 5-HT1F属于5-HT1亚家族成员，但在同源性和配体激活效应上与该亚家族的其它亚型差别相对较大，这也使得5-HT1F成为具有潜力的选择性抗偏头痛靶点。研究团队经过纯化、冷冻制样和数据处理等条件摸索，突破了5-HT1F受体-G蛋白复合物表达量低、复合物组装不稳定的技术瓶颈，最终获得高质量的复合物结构。5-HT1F受体的胞外区附近结构相对其他5-HT亚型受体具有显著的构象变化，这也是药物拉米替坦能够高选择性结合5-HT1F受体的结构基础。a-b. 5-HT1F-Gi-拉米替坦复合物的电镜密度图(a)和原子模型(b)； c. 拉米替坦的结合口袋示意图； d. 拉米替坦与5-HT1F受体的相互作用模式图； e. G蛋白招募实验显示拉米替坦对5-HT1F受体具有高度选择性。 徐华强课题组长期致力于在5-羟色胺家族受体的结构与功能研究，并取得了一系列系统性的重要成果。该研究团队于2013年在Science上发表首个5-HT1B受体的晶体结构1；于2018年在Cell Discovery上发表了首个拮抗状态的5-HT1B受体结构2；于2021年3月在Nature上发表3个不同亚型的5-HT受体与G蛋白复合物的冷冻电镜结构，并首次揭示了5-HT受体的脂质调控、组成型激活以及与抗精神分裂症、抗抑郁药物阿立哌唑的作用机制3。该团队在5-HT1F受体和抗偏头痛药物的作用机制上取得的成果，进一步实现了5-HT受体系统研究领域的重要突破。 　　上海药物所和上海科技大学联合培养博士生黄思婕、上海药物所博士生徐沛雨和研究助理谭阳霞为文章的共同第一作者；上海药物所徐华强研究员和蒋轶研究员为文章的共同通讯作者。该研究获得了国家重点研发计划、中国科学院战略性先导科技专项、上海市市级科技重大专项、国家自然科学基金和国家科技重大专项的资助。

一如大家所知，生命科学的中心法则是所有生命活动遵循的基石，DNA双螺旋结构发现者之一Francis Crick在1958年提出的这一规则为现代分子生物学乃至整个生命科学领域奠定了最坚实的科学基础，也为生物医药领域，特别是近年来愈发明显的新型modality、多学科融合的新型疗法、不断涌现的生物技术新范式提供了底层科学上的指导。倚锋资本投资团队遵循这一科学法则，尝试探讨行业发展趋势与其中存在的投资机会。题为“生命科学中心法则系列”，本篇为第一期“基因治疗”，作为开篇，期待讨论与交流。基因治疗的定义基因治疗(gene therapy)是指将外源正常基因导入靶细胞，以纠正或补偿缺陷和异常基因引起的疾病，进而达到治疗的目的。基因治疗是一种根本性的治疗策略，有望从根本上治愈一些现有常规疗法不能解决的疾病。导入的基因可以是与缺陷基因对应、在体内表达具有特异功能的同源基因，也可以是与缺陷基因无关的治疗基因。按照导入基因的策略，可分为三种类型：基因增补、基因抑制、基因编辑。图片来源：Nature，兴业证券研究所基因治疗的三种策略从源头而言，大多数疾病的发生都是基因层面出了问题，根据基因变异类型的不同，大致可分为两类：1）基因突变导致其指导合成的蛋白质功能异常，表现为蛋白质没有功能、功能变弱或过强，甚至产生有害蛋白；2）基因表达强度异常，表现为不该表达的基因表达、应该表达的基因不表达、基因表达的强度过强或过弱等。基因增补：将外源基因导入表达靶细胞(如肝脏细胞)，其表达产物能修饰缺陷细胞的功能，是目前已上市和在研基因疗法的最主要策略。简而言之，就是“缺啥补啥”，也是迄今理论基础最清晰、最容易成药的策略。基因抑制：使无法正常工作的致病基因减弱或沉默，实现方式有些类似于基因编辑，难度较大。相比之下，小核酸干扰机制(RNAi)反而更适用于该策略。基因编辑(以CRISPR/Cas9为代表)：切割靶基因，并对其进行精确编辑(删除、插入、替换等)，实现对患者基因组“错误”基因的修正，基因编辑可以认为是基因治疗的终极手段，其涉及的治疗过程比基因增补复杂、潜在风险也更大、技术挑战也更高，目前发展阶段不如基因增补成熟。基因治疗的作用机制：中心法则生命科学的中心法则：在生物体内，遗传信息沿着“DNA-RNA-蛋白质”的方向逐级传递，蛋白质是遗传信息的表现形式，亦是一切有机生命体的表现形式，因此疾病发生时多表现为蛋白质层面的异常；DNA、RNA、蛋白质三个层面，传统的小分子(如靶向药)、大分子(单抗，重组蛋白等)都是针对蛋白质层面的治疗策略，基因治疗是针对源头(DNA)的治疗策略，RNAi、mRNA是针对中间过程的治疗策略。图片来源：Nature；倚锋资本投资团队绘制；网络根据中心法则，每一个生理过程都可以理解为特定的基因在特定的时间和空间里表达的结果，平衡被打破就会诱发疾病。几乎所有疾病的发生理论上都可以在DNA水平进行解释，这也是基因治疗的理论基础。根据基因变异类型的不同，导致疾病发生的基因异常大致可分为两类：1）基因突变导致基因指导合成的蛋白质功能异常，表现为蛋白质没有功能、功能变弱或功能过强，甚至产生有害蛋白；2）基因表达强度异常，表现为不该表达的基因表达、应该表达的基因不表达、基因表达的强度过高或过低等。然而，疾病的发生往往涉及多个基因，对应的蛋白质之间的相互作用形成了一个庞大的调控网络，仅对某一个或几个基因进行调节难以达到治疗疾病的目的。目前对人体基因功能和疾病发生机制的研究仍然非常有限，存在大量未被发现的新基因和信号网络。基因和疾病太多的不确定性极大地限制了基因治疗的应用领域，故而基因治疗目前只适用于少数致病机制或治疗方案非常明确的疾病，其中以单基因遗传病为代表。资料来源：倚锋资本团队整理基因治疗与传统药物的成药机制比较小分子(以靶向药、小分子抑制剂为代表)、大分子(以单克隆抗体为代表)大多作用在蛋白质层面，基本作用机制是抑制或激活特定蛋白的活性 基因治疗从DNA的层面介入，可以从源头上解决疾病的发生。图片来源：researchgate.net资料来源：倚锋资本团队整理基因治疗的分类体内&体外根据给药方式和治疗流程的不同，基因治疗可分为“体内”治疗和“离体”治疗(体外)两大类:“体内”基因治疗的操作流程相对简单，大致可分为3个步骤：1）利用基因工程的方法将正常基因插入到 病毒载体的DNA上；2）将重组后的病毒DNA体外包装产生具有感染能力的完整工程病毒；3）把重组后的病毒直接注入病人体内，病毒感染病变细胞并将正常基因带到靶细胞中，实现疾病的治疗。“体外”基因治疗可分为6个步骤：1）将正常基因插入到病毒载体的DNA上；2）将重组后的病毒DNA体外包装产生具有感染能力的完整工程病毒；3）获取病人的体细胞，如造血干细胞等，体外培养扩增；4）用重组后的病毒感染获取的病人细胞，病毒把正常基因导入靶细胞中；5）对携带正常基因的重组细胞体外 培养扩增；6）将携带正常基因的重组细胞回输到病人体内，实现疾病的治疗。图片来源：Proceedings Biological Sciences，华金证券研究所细胞与基因治疗(Cell Gene Therapy)细胞治疗是指利用某些具有特定功能的细胞的特性，采用生物工程的方法获取和/或通过体外扩增、特殊培养等处理后，产生的特异性功能强大的细胞，回输体内后，从而达到治疗疾病的目的。细胞治疗和基因治疗并不容易划分清楚，为了更好的概括，有一种方法是将细胞和基因治疗合称细胞和基因治疗(cell and gene therapy，CGT)；另外一种是分为广义、狭义的区分，按照技术类别来分，这种方法更容易区分。狭义的基因治疗只是基因递送，不包括CAR-T/TCR-T和溶瘤病毒治疗，广义的基因治疗则包含了基因递送和 CAR-T/TCR-T、溶瘤病毒。图片来源：The source, harvesting procedure, culture and several potential uses of stem cells，兴业证券研究所基因治疗的技术路径分类(FDA)FDA将基因治疗产品按照技术方式分为五类(载体方式):质粒DNA基因治疗：是指基因工程化的、能够将治疗性基因导入人类细胞的环形DNA分子。通常是分离/扩增目的基因后将其导入到质粒中，然后转染细菌进行质粒的增殖，以生产用于治疗的质粒产品，质粒进入细胞核后可转录出mRNA从而表达目标蛋白。比如2019年3月在日本获批的Collategene，即为搭载肝细胞生长因子 (HGF)的质粒，用于治疗外周动脉闭塞性疾病。病毒载体基因治疗产品：对病毒进行改造(比如删去复制基因)去除其引发传染性疾病的能力，再将目的基因通过质粒共培养的方式装载到病毒颗粒中，病毒感染细胞进入细胞核后释放目的基因并转录表达。比如于 2019年5月由FDA批准上市的诺华公司的Zolgensma，即为搭载SMN1基因的改造AAV9病毒，递送到神经系统后可表达出SMN蛋白从而可以治疗脊髓性肌肉萎缩症(SMA)，曾经为史上最昂贵的药，售价为210万美元。(Bluebird的Zynteglo在2022年8月17号于FDA获批，高达280万美元/1900万人民币，刷新了世界最昂贵药物的记录。但是在短短一个月后，2022年9月16日Bluebird又再一次官方宣布FDA已加速批准基因治疗药物Skysona上市，用于减缓4-17岁早期活动性脑肾上腺脑白质营养不良(CALD)男孩神经功能障碍的进展，Skysona在美国的定价为300万美元，这意味着全球最贵药物的记录在短短30天内再次被打破，最新的天价药王诞生)。细菌载体基因治疗：通过改造去除细菌(如沙门氏菌)引发传染性疾病的能力但仍然保留其对某些组织(如肿瘤)的亲和性，再将目的基因/寡聚核苷酸导入细菌，给药后即可感染靶细胞并释放基因改造材料。暂无该类药物上市，在研的包括癌基因沉默的产品、提高癌抗原表达的产品。基因编辑治疗：能够精确对生物体基因组的特定目标基因进行修饰，从而达到破坏有害基因或者修复变异基因的目的。基因编辑技术包括同源重组、锌指核酸酶(ZFNs)技术、转录激活样效应因子核酸酶(TALEN)技术和获得2020年诺贝尔化学奖的CRISPR/Cas9技术。目前暂无药物上市。细胞基因治疗产品：从患者提取细胞后，经过基因改造(通常使用病毒载体)后返输回患者体内。比如于2017年获批的Kymriah，即是将患者的T细胞取出，通过慢病毒将CD19抗体基因转染到T细胞中，该基因可在T细胞表面表达出CD19抗体，经筛选增殖后回输患者体内，实现对B细胞淋巴瘤的杀伤。图片来源：FDA，The promise and challenge of therapeutic genome editing，兴业证券研究所基因治疗的核心因素核酸序列的设计。1）直接影响目标蛋白的表达，以及分泌效率；2）DNA序列决定了蛋白的表达，同时也决定了表达蛋白的二级、三级结构(蛋白的折叠与空间构象，是生命科学的最重要话题之一)；3）蛋白的二级与三级结构又直接会影响到从靶细胞(如肝脏细胞)向血液中的分泌能力。这是决定药物剂量的第一个因素。将核酸序列递送至靶细胞中，即：递送问题。如何更加有效的将核酸序列递送至靶细胞，取决于载体的递送效率、载体的制备质量、对靶细胞的转染效率。这是决定药物剂量的第二个因素。工业化生产(CMC，临床转化)。基因治疗的CMC(关键化学、制造和控制)不同于传统的化学药，在整个IND临床报批、上市后稳定生产供应要求更高，而且有一点非常关键：基因治疗是新兴技术，获批上市的产品为数尚少，不像传统的小分子与大分子药，没有大范围的可遵循的IND、BLA(NDA)、CMC固定行业标准，所以企业与监管机构的有效沟通显得格外重要。一款优秀的基因治疗产品，从科学到临床的几个要素第一个要素是致病基因。比如DMD，序列改造很重要，将改造后的序列装进容量有限的AAV里面做成药，是几乎所有基因治疗产品都要面对的首要核心话题 又譬如血友病A，删除B Domain，如何保留序列、如何引入外源序列、增强分泌，亦是一个核心的science话题。所以，在第一个层面上的设计，将会很大程度上影响后续的研发与推进；第二个要素是基因表达的系统。病毒的瞬时作用元件，首要是启动子，天然抑或是人工改造的启动子，在基因药物的设计中非常重要，不同的启动子；还有在表观遗传学里面，增强子起到至关重要的调控作用；第三个要素是基因载体。以AAV为例：复制的起点、包装的信号、末端的序列，AAV的自身天然序列ITR，外壳蛋白的CAP序列 第四个要素是基因导入系统。转入到特定的组织细胞里面，AAV不同血清型、突变型、人工改造型，决定了基因药物的有效性、副作用；优化AAV的设计，使其具备更好的组织靶向性、器官靶向性，将会有效的降低剂量、降低毒副作用；第五个要素是在临床用药的实施。不同的给药方式，如静脉、肌肉、鞘内注射、玻璃体/脉络膜上腔注射的具体选择，对于不同的产品、患者群体、以及不同的适应症，是一个非常重要的课题，Zolgensma在国外是静脉注射，在国内报批的临床是鞘内注射(2022年6月开启，北大一院儿科熊晖教授)。核酸序列设计针对翻译后蛋白合成过程进行优化，特异性启动子，蛋白折叠、适量表达等多种因素；启动子效果不能太强、也不能太弱，根据具体的治疗蛋白需求，设计恰到平衡的启动子是关键之一；针对蛋白质分泌过程进行优化，增加目标蛋白向血液中的分泌效率(外泌率)、提高目标蛋白的活性 譬如，如何让肝脏细胞把蛋白快速分泌到血液循环中，真正起到治疗效果；如果生产的蛋白不能正确的折叠、不能有效的分泌出细胞膜，而是“憋”在细胞里面，就会造成毒性。上述两点使得治疗效果得以改善，同时可以降低治疗剂量，这对于基因治疗是关键制约因素之一。序列设计往往在过分强调载体优化的大背景下被忽略。从投资的角度而言，或许是一个差异化的机会。图片来源：网络递送载体现有基因治疗载体的核心话题是基因到达靶细胞的效率，理想状态下只要能把基因递送到指定的细胞上，许多疾病基本可以治疗，但实现起来有诸多困难。比如，肝脏疾病只有40%的传递效率，眼科疾病20-40%，脑科疾病甚至低于10%(由于血脑屏障)；理想的基因治疗载体特性：1）具有靶向特异性，能靶向特定的器官、组织、细胞，且可以高效转导、长期稳定表达转基因；2）有足够的空间来容纳和递送大片段的治疗基因；3）具有高转导效率，能感染分裂和非分裂的细胞；4）缺乏自动复制载体自身的能力，具有较低的免疫原性的或致病性，不会引起炎症；5）高度稳定、易制备、可浓缩和纯化，具备大规模生产的能力。其中：对于靶细胞的转染效率与安全性(毒性)直接相关，因为较高的转染效率意味着较低的使用剂量，直接降低了细胞毒性，最典型的就是肝毒性。图片来源：Nature Reviews Drug Discovery载体的分类非病毒载体:主要有裸露的DNA、质粒、脂质体、微球粒，以及内源性的物质如外泌体、红细胞及囊泡、血小板。该类载体具有低免疫原性、可以多次给药等优点，但目前工程化、量产化的CMC、纯化等工艺问题还存在不少瓶颈；病毒载体：包括腺相关病毒(AAV)、慢病毒(LV)、腺病毒(AdV)和逆转录病毒(RV)等，相比于腺病毒和逆转录病毒来说，腺相关病毒(AAV)与慢病毒载体(LV)安全性较好，两者所占临床试验的比例近年来也在逐步增加，其中AAV载体已经成为基因治疗的首选载体；当前大部分CGT治疗项目为病毒载体，使用非病毒载体的项目大约仅占项目总数的28.3%。几种载体的对比资料来源：倚锋资本团队整理基因治疗的首选载体：AAV - 自然进化的礼物腺相关病毒(adeno-associatedvirus，AAV)是一种大小约为26nm，只包含一条单链线状DNA基因和蛋白质衣壳的无包膜病毒，最早在恒河猴肾细胞的培养物中首次发现；AAV是目前发现的一类结构最简单的单链DNA缺陷型病毒，所以无自主复制能力，需要与辅助病毒(腺病毒或疱疹病毒)进行共感染以便复制，需要辅助病毒(通常为腺病毒)参与复制。目前的科学界共识是AAV不会导致任何人类疾病，大多数成年人都感染过AAV病毒，但尚未发现该病毒是任何疾病的致病因素。图片来源：Semantic Scholar作为基因疗法载体的重组腺相关病毒(rAAV)携带的蛋白衣壳与野生型AAV几乎完全相同，然而衣壳内的基因组中编码病毒蛋白的部分被删除，取而代之的是治疗性转基因(transgene)。AAV基因组中唯一被保留的部分是ITRs，它起到指导基因组的复制和病毒载体组装的作用。将编码病毒蛋白的部分完全删除的优点是：一方面可以最大化重组AAV携带转基因的容量，另一方面减小体内递送转基因时产生的免疫原性和细胞毒性。AAV作用机制重组AAV颗粒通过与宿主细胞表面表达的糖化受体相结合，通过网格蛋白(clathrin)介导的内吞作用进入细胞。在内吞形成的内体(endosome)酸化之后，病毒衣壳的VP1/VP2部分构象发生变化，导致病毒从内体中脱离，并且通过核孔进入细胞核。进入细胞核后，单链DNA从衣壳中释放出来。这时单链DNA还不能进行转录，它们需要变成双链DNA。单链DNA可以利用宿主细胞的DNA聚合酶来 合成互补链，或者两条从不同AAV颗粒中释放的互补链退火(annealing)形成双链DNA。双链形式的AAV基因组然后利用ITRs进行分子内或分子间基因组重组，这一过程让AAV基因组成为稳定的游离DNA(episomal DNA)，导致基因组能够在不再进行有丝分裂的细胞中持续进行基因表达。图片来源：Nature Reviews Drug DiscoveryAAV血清型的靶向性目前已发现12种AAV血清型和100多种突变体，不同血清型的区别在于衣壳蛋白，因此导致不同血清型AAV对各组织或细胞感染效率不同(靶向性)。多数基因疗法的靶向组织是肝脏、横纹肌和中枢神经系统，几乎所有天然AAV能够在肝脏中转染，因此重组AAV为靶向肝脏提供了优良的基因递送平台，包括A型和B型血友病、家族性高胆固醇血症等疾病。AAV8和AAV9衣壳蛋白能够靶向身体中的多种肌肉类型，这让AAV介导的基因疗法能够用于治疗多种肌肉疾病，其中包括杜氏肌营养不良症(DMD)。值得一提的是，肌肉可以作为生成治疗性分子的“体内工厂”，因此靶向肌肉组织的基因疗法可以用于治疗非肌肉疾病。AAV递送的另一个重要方向是中枢神经系统(CNS)，包括眼睛和大脑。眼睛是一个相对隔离的环境，直接进行眼内注射递 送AAV基因疗法能够达到治疗多种遗传性眼病的效果。Spark公司开发的获批疗法Luxturna就是治疗由于RPE65基因突变而导致失明的患者。资料来源：NatureReviews Drug DiscoveryAAV载体面临的一些问题预存免疫(pre-existing anti-AAV antibody)：据传染病学统计，40-80%的人体内携带针对AAV的抗体。这可能导致AAV作为基因疗法载体在未递送转基因时就被免疫系统摧毁，降低转基因的表达水平。解决策略包括使用从非人灵长类中分离的AAV衣壳，AAV载体的理性设计与定向进化。提高AAV载体对于组织的特异性:几乎所有天然AAV衣壳蛋白能够在肝脏中引发有效的转基因表达；AAV8和AAV9衣壳蛋白能够靶向身体中的多种肌肉类型；AAV9和AAVrh.10能够穿越血脑屏障。通过载体设计优化得到更多组织特异性更佳的AAV载体也是当前的方向。装载容量的问题：AAV载体的容量只有约4.7kb,对于很多较大的基因，需要选择其截断的有功能的区域，如递送凝血八因子FVIII时去除了其B-domain，递送DMD基因时，选择了micro-DMD基因。核心解决策略在于优化治疗基因序列的设计。图片来源：Nature Reviews Drug DiscoveryAAV基因治疗的发展现状2016-2019年临床以AAV为载体的基因治疗试验数量增长迅猛，从不足10个增加到了接近45个 临床试验中所用最多的是基于AAV2血清型载体，但是新的血清型如AAV8、AAV9、AAV10也在不断被用于临床试验 以AAV为载体的基因治疗主要靶向眼、肝、肌肉和脑部，其中尤以靶向眼部疾病的临床试验数量为多，大多进行I/II期临床试验。图片来源：NatureReviews Drug Discovery基因治疗的适应症主要包括：眼部疾病、血液疾病、神经退行性疾病以及其它遗传类疾病。目前全球已发现7000多种已确定的罕见病，超过80%的罕见病具有已知的单基因致病机理。从基因治疗MOA的角度而言，最佳的适应症范围即为单基因致病机理的遗传疾病。比如，眼科适应症在基因治疗中具有以下优势：1）相对的免疫豁免；2）两只眼睛，其中一只可以做control；3）相对安全；4）AAV的用量相对较少；5）20%的遗传疾病都发生在眼睛上，可选择疾病种类较多。基因治疗的获批上市产品体内基因治疗获批三款：Glybera(已退市，UniQure)、Luxturna(Spark)、Zolgensma(诺华)资料来源：兴业证券研究所Spark，Luxturna，FDA首款2017年12月，FDA批准了Spark公司的Luxturna上市，用于治疗双等位RPE65基因突变导致的II型先天性黑蒙症 (LCA，Leber’s congenital amaurosis)，Luxturna是FDA历史上第一个基因治疗药物。已有研究发现了19个与LCA相关的致病基因，其中由RPE65基因突变导致的LCA称为LCA II型，约占LCA的16%。RPE65基因突变导致RPE65蛋白失去异构酶活性，从而造成光感受器细胞不能对光发生反应，最终导致视力丧失。Luxturna采用了AAV2载体，递送RPE65基因，直接注射到视网膜色素上皮(RPE)细胞中。在患者细胞表达RPE65蛋白后，细胞内的视黄醛循环得以继续，从而渐渐获得感光的视觉能力。图片来源：Spark公司官网；网络罗氏在2019年12月完成了48亿美元收购企业Spark Therapeutics的交易，包括已上市的罕见眼科疾病药物Luxturna和处于III期阶段的B型血友病疗法SPK-9001等。Luxturna每只眼睛定价42.5万美元，双眼治疗价格在85万美元(眼科基因疗法的独特优势是:可以选择单眼治疗，也可选择双眼治疗)。其2018年共销售了75份，销售额达2700万美元。从Spark Therapeutics公司公布的III期临床试验数据来看,在接受治疗的29名患者中有27名患者的规力得到了显著改善,有效率高达93.1%，随访1年后,仍有21名患者保持良好的治疗效果。Leber氏先天性黑蒙症(LCA)是一组遗传性视网膜变性疾病，由至少18个不同基因的突变引起。它是儿童遗传性失明的最常见原因，10万名儿童中会有3人受到影响。该疾病一般出现在儿童时期，并导致严重的视力丧失和潜在的失明。LCA最常见形式为LCA10，约占所有患者的20%-30%，目前没有可用的治疗选择。全球首个上市的眼科基因疗法Luxturna的方法在LCA10患者中是不可能的，因为导致该病的突变基因太大，无法放入用作运送工具的灭活病毒中。目前正在临床中的做法是采用Crispr基因编辑策略。诺华，Zolgensma2019年，FDA批准了诺华公司研发的AAV基因疗法Zolgensma，用于治疗2岁以下患有存活运动神经元1(SMN1)等位突变导致的脊髓性肌萎缩症(SMA)的儿童患者。Zolgensma采用了AAV9载体，能够透过血脑屏障，将SMN1基因递送到中枢神经系统从而发挥功能。资料来源：FDA官网基因治疗的差异化投资方向1.病毒载体向非病毒载体的过渡，如LNP，特别是人体内源性物质如外泌体、红细胞及囊泡、血小板；未来的大方向是低免疫原性、可重复给药；2.序列设计的持续优化、差异化，从biology的角度降低AAV剂量；3.小分子诱导、转录因子based目标序列表达开关，即带有signal on/off机制的基因治疗；4.AAV的器官靶向优化，降低空壳率，进而降低AAV剂量与毒性；5.从罕见病向常见病的拓展，譬如眼内表达抗VEGF的蛋白(脉络膜上腔注射)；6.明确的MOA(science)，尚待改进的技术手段(technology)。

数十亿年来，月球表面遭受了强烈的太空风化作用，包括微陨石撞击、太阳风及银河宇宙射线的辐射。这些过程极大改造了月球表面物质的微观形貌、晶体结构和化学成分，进而改变了月球的光谱特征，造成地质分析的多解性。因此，深入研究撞击和太阳风辐射与物质的相互作用过程与机理，是认识月球表面物质演化和空间环境变化过程的关键，并为行星的宜居环境及其演化提供了不可替代的作用。然而，由于月壤颗粒的尺寸微小且微观结构复杂，难以区分微陨石撞击和太阳风辐照的特征差异，造成对太空风化作用机制的认识不足。另外，陨石的撞击可能是随机事件，但太阳风的照射与纬度有关。美国阿波罗计划、前苏联月球号采集的样本均处于月球的低纬度范围。嫦娥五号采样点位于中纬度(43.06°N)，为月球不同纬度的空间风化研究提供了独特视角。　　基于该科学问题，中国科学院地质与地球物理研究所电子显微镜实验室高级工程师谷立新、地球与行星物理院重点实验室研究员林杨挺、李金华，联合北京高压科学中心、中科院国家空间科学中心的科研人员，利用电子显微镜实验室开发的单颗粒样品操纵-扫描电镜形貌观察-聚焦离子束精细加工-透射电镜结构解析等系列分析方法，获得了嫦娥五号样品单颗粒表面多相物质（硅酸盐、氧化物、磷酸盐和硫化物）受到相同太空环境下的不同微观结构响应（图1）。　　分析结果表明，暴露在玄武岩碎屑表面的所有矿物相均存在富Si/O元素的再沉积层，往下是太阳风辐照损伤层，但太阳风损伤层的结构和化学成分变化与基体矿物的种类有关（图2）。纳米铁(npFe0)、非晶化和囊泡结构是最常见的太空风化特征。研究发现，辉石受太阳风辐照后损伤层的片层结构与辉石基体的出熔片层结构一致，提供了太阳风还原纳米铁的确凿证据。表面损伤层发生了非晶化，非晶层内的纳米铁颗粒呈球形，但晶粒尺寸（～3-5 nm）与基体片层的铁含量相关。钛铁矿受太阳风辐照保持了晶体结构，但发生了Fe-Ti元素迁移，还原的纳米铁颗粒呈拉长形（～20 nm）。硫化物表面呈锯齿状结构，没有明显的太阳风作用区域，主要是硫化物受太阳风离子剥蚀造成脱硫而形成铁晶须（几十nm～300 nm）。贫铁的白磷钙矿表面没有发现纳米铁颗粒。此外，钛铁矿和白磷钙矿的损伤层均出现了囊泡结构，但其形态不同，可能与各自的晶体结构及受到的表面张力有关。　　结合单颗粒多相物质表面形貌及内部结构的分析可以看出，月壤的太空风化作用主要是受到微陨石撞击、太阳风及宇宙射线的辐照等因素的共同作用，而各自贡献需要借助于精细的形貌和结构表征才能区分（图3）。通过与阿波罗样品的分析结果进行对比，月球样品的表层微观结构特征和形成机制没有表现出较大差异，这为不同维度遥感光谱校正提供了支持。但微观结构的相似性并不意味着月壤表面保存的太阳风注入水没有差异。此外，由于空间风化效应的多样性，将月球的空间风化模型扩展到其他无大气行星时，还需要考虑其组成和空间环境的复杂性。　　相关研究成果近期发表在Geophysical Research Letters。研究工作得到国家自然科学基金项目、中科院重点部署项目、国家航天局民用航天技术预先研究项目和中科院地质与地球物理研究所重点部署项目的共同资助。图1.月壤颗粒表面形貌图2.不同矿物相的微观结构图3.太空风化作用过程及不同矿物相的响应模型

天眼查显示，北京北方华创微电子装备有限公司“碳化硅晶体生长装置”专利公布，申请日期为2023年2月8日，公开日为2024年8月9日，申请公布号为CN118461121A。背景技术随着第三代半导体材料使用领域的扩大，碳化硅单晶材料作为第三代半导体的代表材料，因其特性具有禁带宽度大、热导率高、饱和电子漂移速率高和击穿场强高等性质。在多个领域具有广阔的应用前景，尤其电动汽车、轨道交通和电机驱动(Motor driving)领域增长迅速，占比逐年增大。碳化硅单晶材料普遍采用物理气相传输(Physical Vapor Transport，PVT)法生长，在PVT法中，采用碳化硅粉料作为生长单晶的原料，将碳化硅籽晶粘接在石墨坩埚顶部(石墨盖)作为籽晶，通过电磁感应线圈加热石墨坩埚，石墨坩埚通过热传导将碳化硅原料加热至升华，气相碳化硅在轴向温度梯度作用下输送到籽晶位置开始生长，在特定温度下可生长单晶碳化硅。碳化硅晶体生长中，坩埚是主要的发热源，粉料通过吸收坩埚壁的热量实现升华。由于热量通过粉料间热传导的方式从石墨壁向粉料中心传递，这导致粉料中心的温度始终低于边缘温度。发明内容本发明提供了一种碳化硅晶体生长装置，涉及碳化硅单晶材料的制造技术领域，为解决坩埚内的粉体温度均匀性差的问题而设计。碳化硅晶体生长装置包括坩埚、感应线圈组件和盖设于坩埚上方的盖板，盖板用于在盖板的中心设置籽晶，坩埚内设置有至少一个的感应加热件；感应加热件具有封闭连续的外周面，且能够在感应线圈组件的作用下产生感应涡电流。本发明提供的碳化硅晶体生长装置可以改善坩埚内的粉体温度均匀性。

2023年8月，株式会社 安田精机制作所（Yasuda）中国市场业务代表成经理来我司进行拜访交流。此次交流既是对上一年度仕家万联在中国市场取得突出业绩的感激与肯定，也是对双方合作前景的乐观展望。拜访交流期间，双方就如何进一步开拓中国市场进行了深入的讨论并达成一致意见，未来旨在持续推动智能化设备面向中国市场，契合行业需求，助力打造AI智能化实验室，帮助企业用户更好地应对发展挑战，加速科技创新。同时，仕家万联作为安田精机指定售后服务机构，将继续致力为用户提供一站式高质量服务，涵盖设备的供应、定制、安装、培训、定期保养与维护等环节，确保设备的长期可靠。此外，成经理还带来了一封安田精机的感谢信，信里，安田精机表达了对合作伙伴的诚挚感激与认可肯定。仕家万联作为安田精机中国区代理，双方已经风雨同舟携手并进十余年，未来也将继续在智能化精密物性分析仪器的领域紧密合作，为中国市场带来更多高品质的产品和服务。仕家万联期待在新的一年双方共同取得更加辉煌的成绩。//性能 质量 服务//编辑：十佳同学声明：本图文部分内容来源于公开资料或者互联网，转载的目的在于传递更多信息及用于网络分享，若您发现图文内容（包含文字、图片、表格等）等对您的知识产权或者其他合法权益造成侵犯，请及时与我们取得联系。

p style=" text-align: left text-indent: 2em " 春节假期刚刚结束，和亲朋好友团聚时，除了摄入太多大鱼大肉，你是不是也喝了很多酒？ /p p style=" text-indent: 2em " 喝酒伤肝已经成为众人皆知的事实。大量过往研究告诉我们，长期大量饮酒可以导致从脂肪变性、酒精性肝炎、脂肪肝到肝癌等多种肝脏损伤。在全球范围内，酒精性肝损伤已经成为一项不容忽视的致死因素。根据世卫组织于2014年发布的《酒精与健康全球状况报告》，饮酒导致超过300万人死亡，占全世界总死亡人数的5.9%。在我国，随着近20多年来人们生活方式的改变，加之过半的中国人存在酒精代谢酶缺陷，酒精性肝病的发病率也在逐年攀升。 /p p style=" text-align: center " img alt=" " src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201803/uepic/98f98306-dd17-4158-90b8-e22fd6c8319d.jpg" / br/ /p p style=" text-indent: 2em " 酒精主要通过两条途径损伤肝脏：干扰肝脏正常的脂质代谢，使得过量甘油三酯在肝脏中堆积；此外，酒精的摄入导致氧化应激，继而造成肝脏细胞凋亡及炎症。但在过去30多年间，对于酒精性肝病的治疗手段却长期停滞不前。其中的重要原因，细胞抵御酒精损伤的分子机制始终难以破解，因此缺乏靶向控制药物。 /p p style=" text-indent: 2em " 在此前的研究中，一种由分子伴侣介导的自噬（chaperone-mediated autophagy，CMA）过程引起了人们的注意。CMA对维持细胞内部环境的稳定起到重要作用，CMA障碍被认为可能是肝脏代谢失调的重要诱因。如能保证CMA过程的正常进行，将有可能为缓解酒精性肝损伤打开新思路。 /p p style=" text-indent: 2em " 在近期发表于国际著名肝脏学杂志《肝脏病学杂志》（Journal of Hepatology）的一篇论文中，复旦大学沈晓燕教授带领的团队在这一问题上实现重要突破。 /p p style=" text-indent: 2em " 研究团队将目标锁定在一种名为“分选连接蛋白10”（SNX10）的蛋白分子上。研究团队分别选用敲除了SNX10的小鼠，以及正常的野生型小鼠进行对照实验。为了验证SNX10对肝脏代谢的影响，他们用含酒精的液体饲料分别喂养两组小鼠。4周后，研究人员发现对照组小鼠的体重出现明显下降，而敲除了SNX10的小鼠体重保持稳定；相比于野生型小鼠，敲除了SNX10的小鼠血清、肝脏内的甘油三酯、胆固醇浓度明显更低。这些结果共同证实了，SNX10确实是酒精导致脂质代谢失调过程中的重要一环。 /p p style=" text-align: center " & nbsp span style=" color: rgb(153, 153, 153) " img alt=" " src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201803/uepic/1034a52d-c987-4ebe-add0-7599d9ecda29.jpg" / br/ /span /p p style=" text-align: center " span style=" color: rgb(153, 153, 153) " 在用含酒精饲料喂养后，野生型小鼠（红色）与敲除SNX10的小鼠（蓝色）的体重变化图。 /span /p p style=" text-indent: 2em " 对氧化应激及炎症指标的检测也表明，SNX10的敲除显著减轻了酒精过量引起的肝脏氧化应激和炎症。 /p p style=" text-align: center " img alt=" " src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201803/uepic/650da4ba-a8aa-4c45-8277-2d991079cae0.jpg" / /p p style=" text-align: center " span style=" color: rgb(153, 153, 153) " 含酒精的饮食使对照组小鼠的丙二醛（氧化应激指标）浓度上升（右侧白色），而实验组小鼠的丙二醛含量基本不变（右侧黑色）。 /span /p p style=" text-indent: 2em " 由此可见，SNX10分子的缺失对小鼠肝脏起到全方位的保护作用，那么SNX10是通过什么机制影响肝脏健康的？ /p p style=" text-indent: 2em " 沈晓燕团队通过进一步研究找到了答案。文章开头提到，CMA是保证肝脏正常代谢的重要因素，而自噬发生的场所正是溶酶体。当溶酶体大量降解，肝脏代谢自然也受到影响。研究人员发现，在敲除SNX10的小鼠体内，细胞溶酶体LAMP-2A的浓度明显高于对照组，这是因为SNX10的敲除抑制了组织蛋白酶A的活性，从而抑制了溶酶体LAMP-2A的降解、促进CMA过程。 /p p style=" text-align: center " span style=" color: rgb(153, 153, 153) " img alt=" " src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201803/uepic/12698d47-b1dc-4b02-a3f5-436a3e7dc1fd.jpg" / br/ /span /p p style=" text-align: center " span style=" color: rgb(153, 153, 153) " 两组小鼠溶酶体LAMP-2A含量的变化曲线。 /span /p p style=" text-indent: 2em " 这项研究的重要意义在于，它首次揭示了SNX10在酒精性肝损伤中的作用，并且可能为靶向治疗酒精性肝损伤的药物的诞生指明了方向。 /p p style=" text-indent: 2em " 但必须要指出的是，目前我们距离该类药物的真正问世依旧很遥远。即使酒精性肝损伤能够在将来得到有效的治疗，这并不意味着大家可以放宽心大量饮酒——酒精对人体的危害可不只是对肝脏的损伤。此前的研究已经发现，酒精还会对干细胞造成不可逆损伤，增加患多种癌症的风险；最近的《柳叶刀》子刊也将饮酒与痴呆症联系在一起，并认为饮酒是导致痴呆症的最重要因素。因此，今后再上酒桌时，还是要好好斟酌一番。 /p

疟疾是由疟原虫属的单细胞原生动物寄生虫引起的，人类疟疾每年会导致2亿人感染，造成40多万人死亡。真核细胞周期通常分为不同的阶段，核分裂后立即进行胞质分裂。为了确保细胞分裂的正确进行，细胞分裂每个阶段都通过检查点的反馈协调控制分裂进程。但疟原虫有所不同，在恶性疟原虫的无性复制周期中，其经历了多轮不同步的有丝分裂，伴随着未浓缩染色体的分离，随后是具有完整核膜的核分裂。然后，多核细胞经历一轮胞质分裂，产生数十个称为裂殖子的子细胞。迄今为止，还没有发现调节疟原虫分裂的细胞周期检查点的分裂模式。由于疟原虫细胞分裂的特殊性，了解疟原虫中驱动和调节分裂过程的分子机制可以帮助揭示治疗疟疾的新靶点。本次推荐的文章《Depletion of the mini-chromosome maintenance complex binding protein allows the progression of cytokinesis despite abnormal karyokinesis during the asexual development of Plasmodium falciparum》找到了一个与疟原虫分裂相关的蛋白复合物，该蛋白的缺失将导致疟原虫细胞分裂异常。本文的作者鉴定出了微小染色体维持复合物结合蛋白(MCMBP)的疟原虫同系物(PfMCMBP)，它与MCM复合物(基因组DNA复制所需的复制解旋酶)结合。为了研究PfMCMBP在恶性疟原虫无性生命周期中的作用，作者通过同源重组将三份带有去稳定结构域的血凝素表位标签融合到3D7菌株中内源PfMCMBP的羧基末端，产生3D7-PfMCMBP3HADD转基因寄生虫株。即在小分子Shield-1 (Shld1)的存在下，PfMCMBP3HADD蛋白稳定，并且将Shld1在培养基中的含量与PfMCMBP建立联系，量化其在胞内的含量。通过Echo荧光显微镜观察发现PfMCMBP缺失的表型，PfMCMBP缺失可以破坏核形态和寄生虫增殖，但不会阻断DNA复制。PfMCMBP缺失促进了MTOCs的形成，MTOCs具有延伸的纺锤体微管，这些微管附着在空间分离的DNA簇中的染色体上。PfMCMBP缺失促进有丝分裂纺锤体微管的形成，延伸到一个以上的DNA焦点,导致异常的中心粒分布。虽然PfMCMBP缺陷使寄生虫无法正常进行核分裂，但其可以完成胞质分裂，形成具有不同细胞和细胞核大小的非整倍体裂殖子。本文表明寄生虫缺乏一个强大的检查点来停止异常核分裂后的胞质分裂。▲ PfMCMBP缺陷寄生虫在整个环期至早期滋养体的核DNA形状Echo正倒置一体显微镜Echo正倒置一体显微镜兼具正置和倒置显微镜的功能，方便小巧，一机多能，可以非常便利地通过旋转实现正倒置配置的切换；无传统目镜设计，拥有明场，相衬，荧光，偏光等观察方式，可兼容活细胞观察，病理切片，免疫组化，免疫荧光，荧光原位杂交等。▲ Echo正倒置一体显微镜参考文献：Sajuthi S P , Deford P , Li Y C , et al. Type 2 and interferon inflammation regulate SARS-CoV-2 entry factor expression in the airway epithelium[J]. Nature Communications, 2020, 11(1).DOI：10.1038/s41467-020-18781-2

晶界在金属晶体材料中分布广泛，对金属材料各项力学性能具有重要影响，其中晶界可以强化材料，但界面处应力集中会导致疲劳损伤开裂。1984年日本东北大学Watanabe教授提出晶界设计（GBD: Grain-boundary Design）和晶界工程（GBE: Grain-boundary Engineering）的概念，希望通过在延性多晶体中引入性能好的界面来提高材料的综合性能，这为通过调控晶界类型和分布来设计高性能材料提供了新的思路。 为了揭示各种不同晶界对金属材料疲劳损伤机制的影响，中国科学院金属研究所张哲峰研究员团队前期借助于铜双晶体对各种大角晶界和小角晶界疲劳开裂机制进行了系统研究（Zhang ZF and Wang ZG, Prog. Mater. Sci. 53 (2008) 1025-1099）。鉴于孪晶界面与位错交互作用的特殊性，孪晶界面是否具有较高的疲劳抗力值得期待。然而，由于含有孪晶界面大块样品制备困难，对孪晶界面疲劳开裂机制的认识十分有限。过去十余年，张哲峰团队设计和制备了含有不同生长孪晶界面大块铜双晶体，同时，开展了大量含有退火孪晶界面铜及铜合金多晶体的疲劳研究。近期，孪晶界面疲劳损伤开裂机制的研究进展受邀发表在材料科学综述刊物Progress in Materials Science上，其中李琳琳为论文第一作者，张振军项目研究员和张哲峰研究员为论文通讯作者。本文对孪晶界面疲劳开裂机制的新认识如下： 双晶共格孪晶界面疲劳开裂机制：共格孪晶界面与加载轴的夹角决定了两侧晶粒内开动的主滑移系，对其界面疲劳损伤机制起决定性作用。当共格孪晶界面与加载轴成20°-70°时，受附加应力及特殊位错滑移的影响，滑移带易于集中在共格孪晶界面附近，因而疲劳裂纹优先沿共格孪晶界面萌生和扩展（如图1（II-IV）所示）；而当共格孪晶界面近似平行或垂直于加载轴时，滑移带或完全穿过共格孪晶界面，或因取向较硬受限与界面附近，塑性变形主要集中于晶内滑移带处，使滑移带优先萌生疲劳裂纹（如图1(I)、(V)所示）。 双晶非共格孪晶界面疲劳开裂机制：非共格孪晶界疲劳开裂也表现出一定的取向性，当非共格孪晶界垂直于加载轴时（图2(a,b)），孪晶界面两侧晶粒内位错滑移方向相同但滑移面相交，位错易于在非共格孪晶界处塞积而优先疲劳开裂；当非共格孪晶界平行或倾斜于加载轴一定角度时（图2(c,d)），界面两侧位错滑移可以穿过非共格孪晶界，并且非共格孪晶界面自身可发生迁移，因而非共格孪晶界处应变相容性较好，此时，滑移带优先发生疲劳开裂。 多晶体孪晶界面疲劳开裂机制：多晶体疲劳过程中孪晶界附近应力状态复杂，与双晶中孪晶开裂稍有不同。团队利用原创的晶体滑移形貌定取向方法，对不同成分或层错能的铜合金多晶体中孪晶界疲劳开裂行为进行了系统研究，结果发现：铜合金的层错能越低，孪晶界两侧的取向差越大，位错越容易在孪晶界处产生塞积，因而孪晶界越容易疲劳开裂，反之，则是滑移带更容易疲劳开裂。通过提炼晶体取向Schmid因子差和合金层错能，结合位错塞积理论，建立了层错能和取向为参数的孪晶界面疲劳开裂定量判据（图3）。 结合对大、小角晶界疲劳开裂行为的前期研究结果，可以给出各种不同晶界疲劳开裂阻力从大到小顺序为：小角晶界＞孪晶界＞大角晶界，其中孪晶界面疲劳开裂阻力取决于两侧晶体取向差和合金层错能大小。当孪晶界面对两侧位错运动阻碍较强时，会对材料产生明显的强化作用，孪晶界面容易发生疲劳开裂，因此接近于大角晶界特征；当孪晶界面对两侧位错运动阻碍较小时，孪晶界面不容易发生疲劳开裂，但对材料也几乎不产生强化作用，因此与小角晶界作用相似（图4）。 上述研究工作得到了国家自然科学基金重大、杰青、重点和面上项目的长期资助（50571104、50625103、50890173、51171194、51471170、51501197）以及中国科学院青年促进会（2021192）项目及教育部科研业务费的资助。 全文链接图1 铜双晶体共格孪晶界与加载轴呈不同倾角时对应的疲劳损伤机制。图2 铜双晶体中非共格孪晶界与加载轴呈不同倾角时疲劳损伤行为。界面垂直于加载轴时(a) 界面疲劳裂纹与(b)主滑移系；界面倾斜一定角度时(c)主滑移系与(d)滑移带裂纹。图3 层错能和晶体取向对铜合金多晶体滑移带与孪晶界疲劳开裂转变机制的协同影响。图4 大角晶界、孪晶界、小角晶界低周疲劳损伤开裂难易程度比较。

近日，浙江大学团队联合湖北大学，实现了植物生长素极性运输研究的重大突破，让植物向性这一百年科学难题的关键一环得以解决，为生长素极性运输的进一步调控打下基础。 近日，相关论文发布在 Nature 上。担任共同通讯作者的浙江大学医学院生物物理系长聘副教授/附属第四医院双聘教授郭江涛 表示：“对于弄清楚 PIN 蛋白（pin-formed protein）介导生长素转运的分子机制，学界早已翘首以盼，而该工作终于揭晓这一机制。这为开发基于结构靶向 PIN 家族蛋白的新型小分子抑制剂奠定了基础。这些抑制剂既能作为工具，去研究生长素的极性运输机理；也可作为农业除草剂，助力于作物改良。”图 | 浙江大学研究团队主要成员合影。前排左起：郭逸蓉、张素芬、张艳、苏楠楠、竺爱琴、杨帆 ；后排左起：周晨羽、叶繁、郑绍建、郭江涛 、常圣海同时，作为共同作者单位的湖北大学，也借此迎来该校第一篇 Nature 论文。审稿人评价称：本文报道了一个重要的结构，为植物生长素运输提供了新的研究思路；这些发现是开创性的，真正为 PIN 蛋白的功能提供了新的见解，从而为研究打开了许多新的途径。此外，PIN 蛋白与胆汁酸/钠转运蛋白的结构也存在有趣的相似性，这可能有助于更好地理解 PIN 蛋白的起源及其转运机制。另据悉，通过比对拟南芥其他生长素转运蛋白序列，课题组发现生长素转运位点是保守的，这种保守性也会延伸到其他的植物物种中。因此，可以认为此次研究结论，也能被推广到其他植物中。近日，相关论文以《拟南芥生长素转运蛋白 PIN3 的结构与机制》（Structures and mechanisms of the Arabidopsis auxin transporter PIN3 ）为题发表在 Nature 上[1]。图 | 相关论文（来源：Nature）共同通讯作者分别为郭江涛 、浙江大学医学院生物物理学系研究员杨帆 、以及湖北大学生命科学学院&省部共建生物催化与酶工程国家重点实验室吴姗 教授。郭江涛 团队的博士后苏楠楠、杨帆 课题组的博士生竺爱琴、以及吴姗 团队的博士生陶鑫为论文共同一作。PIN 蛋白在拟南芥中介导生长素极性运输机制据介绍，生长素对植物的生长发育起核心调控作用。一般来讲，低浓度的生长素促进生长，高浓度的生长素抑制生长。生长素主要合成部位是在芽、幼嫩的叶和发育中的种子，然后被运输到作用部位。其中，生长素调控植物生长发育与其在植物各个组织中的不对称分布有着密切的关系。而这种不对称分布，主要由于在细胞与细胞之间的生长素运输具有一定的方向性，这也被称为生长素极性运输（Polar Auxin Transport，PAT）。那么，PIN 蛋白缘何能导致植物具有向光性？植物的向光性，是指植物受到单侧光的刺激而引起的生理弯曲现象。而植物体内生长素的不对称分布，和这种向光性息息相关。生长素在植物体内运输有两条途径：一是通过韧皮部完成长距离运输的非极性运输；二是需要转运蛋白参与的单方向极性运输。其中，对于生长素的不对称分布，极性运输起着关键作用。PIN 蛋白可以将生长素转运至细胞外。PIN 蛋白在细胞膜上的极性定位，决定着植物体内生长素极性分布，从而会导致植物的向光性。至于为何要采用拟南芥作为研究对象？郭江涛 表示，拟南芥作为模式植物，其基因组已于 2000 年由国际拟南芥基因组合作联盟完成测序，是第一个实现全序列分析的植物基因组。目前，人们已在 30 多种植物中鉴定出了不同数量的 PIN 基因。作为模式植物，拟南芥中有 8 个 PIN 蛋白成员（PIN1-PIN8）。学界在这方面的生物学功能研究，也比针对植物其他物种的研究更透彻，这能帮助该团队更好地认识 PIN 蛋白的生化、生理以及遗传等特征。同时，鉴于本研究旨在研究植物生长素的极性运输机制，因此其选择拟南芥为研究对象。据介绍，生长素极性运输主要依赖于三种膜定位转运体：AUX/LAX 家族蛋白、 PIN-FORMED 家族蛋白和 ABCB 家族蛋白。通过调控这些家族蛋白，植物可以调节生长素的极性运输和分布。研究发现，拟南芥 PIN 与 ABCB 蛋白可以共同定位。而通过酵母双杂交和免疫共沉淀的实验表明，PIN 和 ABCB 蛋白存在直接的物理互作。PIN蛋白在极性胚胎发育和器官形成等需要定向生长素极性运输的过程中其决定作用，而 ABCB 则在顶端组织生长素转运及长距离运输中起重要作用，二者在调控生长素的转运上具有一定的独立性。AUX 蛋白为生长素转入蛋白，PIN 蛋白为生长素外排蛋白。它们通过协同工作，一起维持植物体生长素平衡。（来源：郭江涛 课题组）解析三个高分辨率冷冻电镜结构本研究最开始且关键的一环是课题选择，首先通过大量的文献调研，课题组确定了研究对象——PIN 蛋白。PIN 蛋白是生长素转运蛋白，在植物的生长素极性运输方面发挥了巨大作用。因此，研究人员希望通过结构生物学的手段解释PIN蛋白介导的生长素极性运输的分子机制。而拟南芥 PIN 蛋白家族被分为两个亚家族，一类是定位在质膜上的 long PINs （PIN1–PIN4、PIN6 和 PIN7），另一类是定位在内质网上的 short PINs （PIN5 和 PIN8），这两大家族通过共同工作，一起维持着植物生长素的内稳态。研究中，该团队首先对 7 个 AtPINs （AtPIN1–5, AtPIN7–8）进行表达纯化筛选，最终选择 AtPIN3 作为研究对象。原因在于，AtPIN3 与其他 long AtPINs 有至少 54% 的序列同源性，可作为 PIN 家族结构和功能分析的模型。随后，通过哺乳动物细胞 HEK293 外源表达系统、对 PIN 蛋白进行过表达并纯化后，课题组得到了均一且稳定的蛋白样品。借助单颗粒冷冻电镜技术，该团队解析了三个高分辨率冷冻电镜结构，分别处于三种状态：PIN 蛋白未结合底物状态、底物 IAA 结合状态以及抑制剂 NPA 结合状态。接下来是功能实验验证阶段。研究团队建立了体外放射性 3H-IAA 转运实验体系，针对底物 IAA 与抑制剂 NPA 结合位点突变体的生长素转运活性和抑制活性，进行相关的测试。随后又通过表面等离子体共振技术，测试底物 IAA 与抑制剂 NPA 结合位点突变体分别与 IAA 和 NPA 的结合能力。然后，通过功能实验的多重验证，课题组阐明了 PIN 转运蛋白对 IAA 的识别和转运机制，以及抑制剂 NPA 抑制生长素转运的分子机制。最终解释了 PIN 蛋白介导的生长素极性运输的分子机制。（来源：郭江涛 课题组）将探索开发新型农药除草剂在整个研究过程中，研究人员遇到了很多困难。AtPIN3 二聚体的分子量仅为 140 kd，蛋白颗粒取向优势严重，从结构上来看几乎只有跨膜区，这对冷冻电镜数据处理带来了极大的挑战。郭江涛 表示：“从拿到均一稳定的蛋白样品到拿到较好的密度图，经历了大半年的时间。我们通过尝试改善蛋白颗粒的取向优势问题，采用不同的电镜数据处理方法，总结经验，最终得到高分辨率结构。”AtPIN3 与底物 IAA 复合物结构的解析，同样是本研究的一大难点。由于 IAA 与 AtPIN3 亲和力相对较弱，研究团队在前后多次对 AtPIN3 与 IAA 的复合物样品进行单颗粒冷冻电镜数据收集，但是 IAA 的密度一直不是很清晰，这让其无法准确判断 IAA 与 AtPIN3 准确的结合模式。后来，通过提高样品中 IAA 的浓度、更换蛋白样品缓冲液体系、更换冷冻电镜样品载网、制样条件、以及改善样品进孔问题，课题组终于成功拿到复合物高分辨结构。（来源：郭江涛 课题组）通过功能实验对 IAA 和 NPA 的作用机制进行验证也是本研究的难点之一。建立一个准确有效的检测生长素转运的实验体系，对他们来说是一个全新的尝试，经过不断摸索学习总结，最终也成功建立了放射性 3H-IAA 外排实验体系。“从最开始的困难重重到最后柳暗花明的整个研究过程中，我们认识到做研究要有决心，有破釜沉舟的勇气，始终要有把工作做到极致的信念，有做世界最一流工作的信念。”郭江涛 总结称。后续，其计划以 PIN 蛋白为靶点筛选新型小分子抑制剂，并通过体外放射性 3H-IAA 转运实验体系对小分子进行功能验证，也将通过冷冻电镜技术手段解析复合物结构，并在此基础上对筛选的小分子化合物进行优化，进而开发新型除草剂农药。

2024年7月9日，为了改进院士遴选机制、维护院士称号纯洁性，《中国工程院章程》再次修订发布，明确了院士的增选机制和退出机制。笔者特别整理出重要概括信息供大家了解： 院士退出机制对年满80周岁的院士授予资深院士称号，资深院士不担任院及学部的领导职务，不参加对院士候选人的提名和选举，可以参加院士会议及咨询、评议和学术交流等活动。中华人民共和国不承认其公民具有双重国籍的规定，院士加入外国国籍后，即为自动放弃院士称号。当院士的个人行为违反科学道德或品行不端，影响院士群体和中国工程院声誉时，应视情节给予相应处理；情节特别严重的，劝其放弃院士称号或撤销其院士称号。当院士的个人行为涉及触犯国家法律，危害国家利益时，应撤销其院士称号。院士本人提出辞去院士称号的辞呈，经主席团审查认可后生效，并通报全体院士。外籍院士如出现严重的科学道德或危害中国国家利益等问题，由主席团审议，撤销其外籍院士称号。 院士增选机制增选院士每两年进行一次，必要时，可提前或延后进行，并由主席团决定。院士候选人可通过以下途径提名：（1）本院院士直接提名候选人。（2）中国工程院委托有关学术团体，按规定程序推荐并经过遴选，提名候选人。（3）主席团可根据国家需要设置特别提名机制。不受理个人申请院士候选人。中国工程院组织外部同行专家对候选人进行评选。评选出的候选人提交院士大会，由全体院士按20%差额无记名投票选出新增选院士。参加大会选举的院士超过全院有投票权院士人数的二分之一，选举有效；获得赞同票数超过投票院士人数二分之一的候选人，按各学部增选名额，根据得票数依序当选。外籍院士增选与国内院士增选同期进行。外籍院士候选人由本院院士提名。外籍院士正式候选人，由院主席团经过讨论并实行无记名投票确定。外籍院士由全体院士会议实行无记名投票选举产生。参加投票的院士人数超过全院有投票权院士人数的二分之一，选举有效；获得投票院士半数以上赞成的候选人当选。外籍院士不参加选举活动。外籍院士如取得了中国国籍，可按程序转为本院院士，并享有同等义务、权利及有关待遇。原文如下：中国工程院章程（2024年6月25日第十七次院士大会修订通过）第一章&ensp &ensp 总则&ensp &ensp &ensp &ensp 第一条&ensp &ensp 中国工程院，是中国工程科学技术界的最高荣誉性、咨询性学术机构，由院士组成，是国家战略科技力量，致力于促进工程科学技术事业的发展。&ensp &ensp &ensp &ensp 第二条&ensp &ensp 中国工程院以马克思列宁主义、毛泽东思想、邓小平理论、“三个代表”重要思想、科学发展观、习近平新时代中国特色社会主义思想为指导，坚持中国共产党的全面领导，遵守中华人民共和国宪法和有关法律法规，合法地开展活动。&ensp &ensp &ensp &ensp 第三条&ensp &ensp 中国工程院的职能和任务&ensp &ensp &ensp &ensp 1.贯彻落实中国共产党的基本理论、基本路线、基本方略和国家的重大战略部署，组织研究、讨论工程科学技术领域的重大、关键性问题，结合国民经济和社会发展规划、计划，对工程科学技术的发展与应用，提出报告和建议；&ensp &ensp &ensp &ensp 2.对国家重要工程科学技术问题组织开展战略性研究、提供决策咨询，接受政府和有关方面委托，对重大工程科学技术发展规划、计划、方案及其实施提供咨询与评估；&ensp &ensp &ensp &ensp 3.促进全国工程科学技术界的团结与合作，推动我国工程科学技术水平不断提高和工程科学技术队伍建设，激励优秀人才成长；&ensp &ensp &ensp &ensp 4.组织开展工程科学技术领域的学术交流与合作，代表中国工程科学技术界，参加相应的国际组织和有关国际学术活动；&ensp &ensp &ensp &ensp 5.弘扬科学精神，传播科学思想，倡导先进科学文化，维护科学道德尊严，普及科学技术知识。第二章&ensp &ensp 院士&ensp &ensp &ensp &ensp 第四条&ensp &ensp 中国工程院院士（以下简称院士），是国家设立的工程科学技术方面的最高学术称号，为终身荣誉。院士由选举产生。&ensp &ensp &ensp &ensp 第五条&ensp &ensp 院士的标准和条件&ensp &ensp &ensp &ensp 在工程科学技术方面作出重大的、创造性的成就和贡献，热爱祖国，学风正派，品行端正，具有中国国籍的高级工程师、研究员、教授或具有同等职称的专家（含居住在香港、澳门特别行政区和台湾省以及侨居他国的中国籍专家），可被提名并当选为院士。&ensp &ensp &ensp &ensp 第六条&ensp &ensp 院士的义务和权利&ensp &ensp &ensp &ensp 拥护中国共产党的领导和社会主义事业，遵守本章程；提倡科学精神，积极促进工程科学技术的研究、开发和应用，努力创新，不断作出成绩；弘扬科学家精神，维护科学道德；发扬学术民主，鼓励学术争鸣；做胸怀祖国、服务人民的表率，追求真理、勇攀高峰的表率，坚守学术道德、严谨治学的表率，甘为人梯、奖掖后学的表率；积极培养人才，推动工程科学技术队伍建设；参加中国工程院及学部的活动，承担中国工程院及学部组织的咨询、评议与评估任务，促进工程科学技术与国民经济、社会发展相结合；参与科普活动。&ensp &ensp &ensp &ensp 对国家工程科学技术的发展和决策有建议权；对院士候选人和外籍院士候选人有提名权；在院士会议上有选举权和被选举权。享受有关待遇。&ensp &ensp &ensp &ensp 第七条&ensp &ensp 对年满80周岁的院士授予资深院士称号。资深院士不担任院及学部的领导职务，不参加对院士候选人的提名和选举，可以参加院士会议及咨询、评议和学术交流等活动。&ensp &ensp &ensp &ensp 第八条&ensp &ensp 增选院士每两年进行一次，必要时，可提前或延后进行，并由主席团决定。每次的增选院士名额，由主席团讨论决定。&ensp &ensp &ensp &ensp 第九条&ensp &ensp 院士候选人可通过以下途径提名：&ensp &ensp &ensp &ensp 1.本院院士直接提名候选人。&ensp &ensp &ensp &ensp 2.中国工程院委托有关学术团体，按规定程序推荐并经过遴选，提名候选人。&ensp &ensp &ensp &ensp 主席团可根据国家需要设置特别提名机制。&ensp &ensp &ensp &ensp 不受理个人申请院士候选人。&ensp &ensp &ensp &ensp 第十条&ensp &ensp 中国工程院组织外部同行专家对候选人进行评选。评选出的候选人提交院士大会，由全体院士按20%差额无记名投票选出新增选院士。参加大会选举的院士超过全院有投票权院士人数的二分之一，选举有效；获得赞同票数超过投票院士人数二分之一的候选人，按各学部增选名额，根据得票数依序当选。&ensp &ensp &ensp &ensp 选举结果经院党组审核、主席团审议通过，报党中央、国务院备案，适时向全体院士通报并正式公布。&ensp &ensp &ensp &ensp 第十一条&ensp &ensp 根据《中华人民共和国国籍法》第三条关于中华人民共和国不承认其公民具有双重国籍的规定，院士加入外国国籍后，即为自动放弃院士称号。&ensp &ensp &ensp &ensp 第十二条&ensp &ensp 当院士的个人行为违反科学道德或品行不端，影响院士群体和中国工程院声誉时，应视情节给予相应处理；情节特别严重的，劝其放弃院士称号或撤销其院士称号。当院士的个人行为涉及触犯国家法律，危害国家利益时，应撤销其院士称号。&ensp &ensp &ensp &ensp 第十三条&ensp &ensp 院士本人提出辞去院士称号的辞呈，经主席团审查认可后生效，并通报全体院士。第三章&ensp &ensp 外籍院士&ensp &ensp &ensp &ensp 第十四条&ensp &ensp 具有很高的工程科学技术水平和在国际上享有良好声誉，对中国工程科学技术事业发展作出贡献或在促进我国工程科学技术界国际交往方面有重要作用的外国籍专家、学者，可被提名并当选为中国工程院外籍院士（以下简称外籍院士）。&ensp &ensp &ensp &ensp 第十五条&ensp &ensp 外籍院士增选与国内院士增选同期进行。外籍院士候选人由本院院士提名。外籍院士正式候选人，由院主席团经过讨论并实行无记名投票确定。外籍院士由全体院士会议实行无记名投票选举产生。参加投票的院士人数超过全院有投票权院士人数的二分之一，选举有效；获得投票院士半数以上赞成的候选人当选。&ensp &ensp &ensp &ensp 第十六条&ensp &ensp 外籍院士对中国工程科学技术发展和本院工作有建议权；可应邀出席本院及学部组织的有关会议和学术活动，可获得本院赠送的出版物。外籍院士不参加选举活动。&ensp &ensp &ensp &ensp 第十七条&ensp &ensp 外籍院士如取得了中国国籍，可按程序转为本院院士，并享有同等义务、权利及有关待遇。&ensp &ensp &ensp &ensp 第十八条&ensp &ensp 外籍院士如出现严重的科学道德或危害中国国家利益等问题，由主席团审议，撤销其外籍院士称号。第四章&ensp &ensp 院士大会&ensp &ensp &ensp &ensp 第十九条&ensp &ensp 中国工程院院士大会，是中国工程院的最高权力机关。院士大会原则上每逢公历双年份6月举行。&ensp &ensp &ensp &ensp 第二十条&ensp &ensp 院士大会的职能&ensp &ensp &ensp &ensp 1.审议并批准中国工程院主席团的工作报告；&ensp &ensp &ensp &ensp 2.修订《中国工程院章程》；&ensp &ensp &ensp &ensp 3.决定学部的设置与调整；&ensp &ensp &ensp &ensp 4.选举院长、副院长及若干名主席团成员；&ensp &ensp &ensp &ensp 5.开展学术活动，讨论重大工程科学技术问题；&ensp &ensp &ensp &ensp 6.讨论、审议院士大会常设领导机构提出的其他议题和议案。第五章&ensp &ensp 常设领导机构&ensp &ensp &ensp &ensp 第二十一条&ensp &ensp 院士大会闭会期间的常设领导机构，是中国工程院主席团（简称主席团）。主席团由院长、副院长、当然成员、各学部主任和若干名经院士大会直接选举的成员组成。院长为主席团执行主席，主持主席团会议。主席团会议原则上每季度举行一次。&ensp &ensp &ensp &ensp 经院士大会直接选举的主席团成员，任期四年，可连选连任一次，每次至少应更换其中二分之一的人数。届中增补成员的任期，不计为连任次数。&ensp &ensp &ensp &ensp 第二十二条&ensp &ensp 主席团的职能&ensp &ensp &ensp &ensp 1.决定召开并主持院士大会；&ensp &ensp &ensp &ensp 2.审议并决定院士大会议程和议案；&ensp &ensp &ensp &ensp 3.审定学部名称及其相应的学科归属；&ensp &ensp &ensp &ensp 4.批准各学部常务委员会的组成和主任、副主任任职；&ensp &ensp &ensp &ensp 5.任免秘书长和副秘书长；&ensp &ensp &ensp &ensp 6.决定增选院士的名额，审议通过院士选举结果；&ensp &ensp &ensp &ensp 7.讨论并投票表决确定外籍院士正式候选人；&ensp &ensp &ensp &ensp 8.审查和批准撤销院士称号的决定；&ensp &ensp &ensp &ensp 9.讨论并通过中国工程院发展规划、工作纲要；&ensp &ensp &ensp &ensp 10.根据需要，决定设立跨学部的常设或临时性的专门委员会；&ensp &ensp &ensp &ensp 11.院党组和院士大会授予的其他职能。&ensp &ensp &ensp &ensp 第二十三条&ensp &ensp 中国工程院设立院常务会议制度，研究、贯彻和执行院士大会、主席团会议和院党组的决议和决定。院常务会议由院长主持，副院长和秘书长、副秘书长参加，必要时请学部主任出席。院常务会议不定期举行。&ensp &ensp &ensp &ensp 第二十四条&ensp &ensp 中国工程院为国务院直属事业单位，院长为法定代表人。中国工程院设院长一人，副院长若干人。院长负责全院工作，副院长协助院长工作。院长、副院长由院士大会在本院院士中选举产生，并由国务院任命，任期四年，可连选连任一次。&ensp &ensp &ensp &ensp 院长、副院长离任后，可在主席团内任一届当然成员。&ensp &ensp &ensp &ensp 中国工程院设秘书长、副秘书长，协助院长、副院长处理日常事务和协调院内办事机构的工作。秘书长和副秘书长由院长提名，经主席团通过并任命，可由非院士担任。由院士担任秘书长、副秘书长的，作为当然成员，参加主席团会议；由非院士担任秘书长、副秘书长的，列席主席团会议。&ensp &ensp &ensp &ensp 中国工程院设立精干的办事机构，承办日常工作。根据事业发展的需要，可设立二级机构。第六章&ensp &ensp 学部&ensp &ensp &ensp &ensp 第二十五条&ensp &ensp 根据工程科学技术的类别和需要，设立若干学部。&ensp &ensp &ensp &ensp 第二十六条&ensp &ensp 学部的设置与调整由院士大会投票表决，参加投票的院士人数不少于全院有投票权院士人数的三分之二，表决有效；获得赞同票不少于投票院士人数三分之二时，可作出决定。&ensp &ensp &ensp &ensp 第二十七条&ensp &ensp 学部全体院士会议选举11至15名常务委员，组成学部常务委员会，负责本学部工作和主持学部全体院士会议。学部常务委员任期四年，可连选连任一次。学部常务委员会每次换届至少应更换三分之一的成员。届中增补委员的任期，不计为连任次数。&ensp &ensp &ensp &ensp 学部常务委员会从本学部常务委员中，推选学部主任1人、副主任2至3人，必要时可设常务副主任。&ensp &ensp &ensp &ensp 学部常务委员和主任、副主任，由主席团批准任职。&ensp &ensp &ensp &ensp 第二十八条&ensp &ensp 学部的职能和任务&ensp &ensp &ensp &ensp 1.根据中国工程院的职能和任务，结合本学部特点，组织院士开展咨询、评议工作，提出报告和建议；&ensp &ensp &ensp &ensp 2.根据国内外发展趋势，组织对重要工程科学技术问题进行研讨，提出发展动态和研究报告；&ensp &ensp &ensp &ensp 3.接受委托，组织对相关工程科学技术问题进行调研、评议和咨询；&ensp &ensp &ensp &ensp 4.开展学术活动，举行学术会议；&ensp &ensp &ensp &ensp 5.开展院士增选工作；&ensp &ensp &ensp &ensp 6.审议学部常务委员会的工作报告。&ensp &ensp &ensp &ensp 第二十九条&ensp &ensp 根据需要，学部内可设立若干专业组。第七章&ensp &ensp 专门委员会&ensp &ensp &ensp &ensp 第三十条&ensp &ensp 为加强对中国工程院某一方面工作的领导，设立跨学部的专门委员会，组织研究有关问题、调查处理相关事项、承担主席团交办的任务。&ensp &ensp &ensp &ensp 第三十一条&ensp &ensp 专门委员会设主任委员、副主任委员，成员由院常务会议和各学部推荐的相关院士、专家组成，由主席团批准任职。专门委员会委员任期四年，可连任一次。届中增补委员的任期，不计为连任次数。第八章&ensp &ensp 出版物&ensp &ensp &ensp &ensp 第三十二条&ensp &ensp 编辑出版反映工程科技进展与成就、体现工程科技战略研究成果、弘扬院士科学家精神的期刊、书籍等出版物。第九章&ensp &ensp 经费和财务管理&ensp &ensp &ensp &ensp 第三十三条&ensp &ensp 中国工程院的经费主要包括国家财政拨款、承担各类科研项目经费、社会捐赠以及其他经费。&ensp &ensp &ensp &ensp 第三十四条&ensp &ensp 中国工程院按照国家财政制度执行财务管理，并纳入中央部门预算决算管理，定期向国家财政部门报告，同时接受国家有关部门的审计和监督。第十章&ensp &ensp 附则&ensp &ensp &ensp &ensp 第三十五条&ensp &ensp 对中国工程科学技术事业的发展作出特殊贡献的中、外知名人士，以适当的方式予以表彰或奖励。&ensp &ensp &ensp &ensp 第三十六条&ensp &ensp 除有特别规定外，院士大会、主席团会议及各学部全体院士会议、学部常务委员会会议、专门委员会会议，参加人数超过有投票权院士人数的二分之一为法定人数，可作决议；决议在付诸表决时，以超过投票院士半数以上赞成的表决通过（包括与会表决和使用传真、信函等方式表决）。&ensp &ensp &ensp &ensp 第三十七条&ensp &ensp 可根据本章程制定相应的实施办法，由主席团批准实施。&ensp &ensp &ensp &ensp 第三十八条&ensp &ensp 本章程的解释权在主席团。

p style=" text-indent: 2em text-align: justify " “身为驻站科学家，过去一年我既要参加望远镜调试，又要搞科研，很多工作不是说不能做，但还是影响到我的科研进度。”国家天文台FAST工程部助理研究员小曾说。 /p p style=" text-indent: 2em text-align: justify " 目前在FAST基地，和小曾有类似经历的科研人员不在少数。由于技术及运维人员的缺乏，科研人员不得不身兼数职、“混搭”工作，让一些人才及管理方面的问题逐渐暴露出来。 /p p style=" text-indent: 2em text-align: justify " 望远镜遭遇“用人荒” /p p style=" text-indent: 2em text-align: justify " 据了解，经过两年的调试和试运行，FAST各项指标均达到甚至超过预期目标，预计将于明年上半年接受国家验收，并正式对科学家开放。正式投用后的FAST，数据量将大幅增长，由每天20TB~80TB增长到500TB左右。数据量激增意味着工作量也成倍增长。 /p p style=" text-indent: 2em text-align: justify " 目前，FAST驻地有各类工作人员20多人，一旦开始24小时观测，以及随之而来的维护管理升级，人员缺口将更加明显。 /p p style=" text-indent: 2em text-align: justify " “现在现场工作量很大，只能让大家最大限度地发挥作用。”中科院国家天文台工程师赵保庆告诉记者，针对缺人的问题，台里正在通过内部挖潜、培养研究生、社会招聘相结合的方式予以缓解。 /p p style=" text-indent: 2em text-align: justify " 记者了解到，不仅是FAST存在人才短缺的问题，已通过验收的内蒙古中国射电频谱日像仪（CSRH）、去年刚获批的新疆110米口径全向可动射电望远镜（QTT），也正在和即将面临技术人才短缺的问题。 /p p style=" text-indent: 2em text-align: justify " 不是“招不到人”那么简单 /p p style=" text-indent: 2em text-align: justify " 事实上，对于天文望远镜等大科学装置来说，科研及相关技术人员的紧缺问题由来已久。特别是望远镜设施，其工作地点多在偏远偏僻地区，而且往往需要24小时轮班值守，无论从工作条件还是工作要求上都比普通岗位苛刻。另一个重要方面，因为地处偏僻等原因，这些大装置的技术人员的薪资待遇缺乏竞争力，还要面对科研产出低、项目经费少、评定职称难等共性问题，因而上升空间相对有限。 /p p style=" text-indent: 2em text-align: justify " 薪资问题与未来职业发展的双重纠葛，使得望远镜技术人才难招又难留，因而在引人、用人、留人方面难免遭遇尴尬。 /p p style=" text-indent: 2em text-align: justify " 以国内某个已运行多年的望远镜项目为例，其数据处理中心近年来一直处于人才入不敷出的状态，男性离职率高且不好招的情况尤其突出，十几个工作人员中只有三四个男性。 /p p style=" text-indent: 2em text-align: justify " 人才管理机制亟待创新 /p p style=" text-indent: 2em text-align: justify " 没有技术人员校准设备，对数据进行预处理，正常的科研工作就无法展开。对于望远镜等科学装置来说，拥有一支构成合理、运行高效的技术管理团队以保障其科研产出，已成为装置平稳运行的必然要件。 /p p style=" text-indent: 2em text-align: justify " “传统上认为驻地技术人员就是观测助手、技工钳工的想法应该改变了，技术人员的春天该来了。”国内某望远镜工作人员说。 /p p style=" text-indent: 2em text-align: justify " 为此，有关专家建议，应尽快完善大科学装置人事管理办法和职称评定方案，合理配备、使用人才，确保望远镜等大科学装置发挥更大的作用。 /p p style=" text-indent: 2em text-align: justify " “我们的人才基数大，但愿意从事天文望远镜工作的人不多，关键在于如何培养一小部分人的热爱并让他们进入到这个领域来。”中科院新疆天文台副台长陈卯蒸在接受《中国科学报》记者采访时表示。 /p p style=" text-indent: 2em text-align: justify " 他同时提醒，在建的望远镜工作量大，需要很多工作人员，但随着调试完毕实现运行，需要的工作人员将减少。因此在进人用人时，要综合考虑人员的合理流动，以避免出现人才结构失衡的问题。 /p p style=" text-indent: 2em text-align: justify " 中科院国家天文台FAST工程总工程师、FAST调试组组长姜鹏也表示，此前FAST处于调试期，岗位类型、岗位数量不确定性大，但通过近一年的工作积累，人员岗位需要已经逐渐明确，所以FAST启动了新一轮人才招聘工作。 /p p style=" text-indent: 2em text-align: justify " “FAST团队已经是具有很强战斗力和丰富经验的队伍。”姜鹏说，现在他更希望有持续的研发工作能把队伍稳定住，让人才发挥更大作用。 /p p style=" text-indent: 2em text-align: justify " 和其他科研领域一样，天文望远镜科研、技术人才的供需变化，背后纵然有种种原因，但是否拥有强烈的兴趣无疑是关键因素之一。国家天文台工作人员米琳莹从小就是天文学发烧友，毕业后如愿从事了天文工作。她曾经裹着两层军大衣在寒夜里露天调试设备，“别人问我苦不苦，我内心是满足的。”她说。 /p

肿瘤组织除了发生细胞本身的特征变化之外，肿瘤转移也是一个极其复杂的过程，涉及多方面因素。肿瘤微环境本质上讲，是一个极其复杂且精密的动态网络，在多年的探索中，研究者们逐渐意识到除了组成肿瘤微环境的多种细胞之外，也存在着不同的组织结构，对肿瘤及其微环境的调节起着重要的作用，共同影响着肿瘤发生、扩大与肿瘤转移。深入研究肿瘤微环境，探索微环境中相关因子的改变，可为肿瘤的早期诊断及治疗提供新思路。在近些年对肿瘤微环境的研究方案中，组织原位多色标记技术已经开始被大家所熟知，其在揭示肿瘤免疫逃逸机制、肿瘤免疫抑制剂关键靶点以及肿瘤周边的”亚组织结构“构成方面，正在起着越来越重要的作用。且已当选封面文章。近日，中山大学附属口腔医院王智教授团队和北京大学白凡教授团队，共同在 Journal of Clinical Investigation 杂志上发表题为：TDO2+ myofibroblasts mediate immune suppression in malignant transformation of squamous cell carcinoma 的研究论文，针对上皮肿瘤的免疫逃逸机制提出了新的关注方向，可能成为未来有力的治疗靶点。为探究肿瘤微环境中基质细胞是否对T细胞具有免疫调节作用，研究者对基质细胞进行聚类分群，发现基质细胞中存在2群肌成纤维细胞亚群（高表达ACTA2和THY1），两个亚群均呈现正常组织中缺如，癌前病变和癌组织中逐渐增加的特征，其中一个亚群（MF-C1-TDO2，高表达TDO2和CXCL9）同时具有T细胞趋化和色氨酸代谢功能，而另一个亚群（MF-C2-ELN，高表达ELN）则具有基质重塑功能。实验部分使用TissueGnostics公司TissueFAXS Spectra全景多光谱组织扫描定量分析系统获取图像。获取到图像利用StrataQuest软件进行定量分析。应用TissueFAXS Cytometry技术，研究者通过免疫荧光证实TDO2仅表达于癌组织的a-SMA+肌成纤维细胞中，并且通过多色免疫组化（mIHC）染色证明：1. TDO2+肌成纤维细胞(TDO2+α-SMA+)、TDO2-肌成纤维细胞(TDO2-α-SMA+)和癌细胞(Pan-CK+)及癌巢近端/远端的空间定位关系。2. CD4+和CD8+T细胞在TDO2+和TDO2-肌成纤维细胞周围分布的关系。3. TDO2+和TDO2-肌成纤维细胞(半径图3. TDO2+肌成纤维细胞介导抑制T细胞图4. TDO2抑制CD8+T细胞的增强效应抗肿瘤免疫图5. mIHC全景组织图像（DAPI，Pan-CK，α-SMA，TDO2，CD4，CD8，Foxp3）

在非小细胞肺癌(NSCLC)靶向治疗过程中，有可能会出现获得性耐药的问题。虽然目前已经发现了许多获得性耐药的驱动因素，但在治疗过程中导致肿瘤进化的潜在分子机制还不完全了解，治疗在多大程度上通过促进突变过程积极推动肿瘤的发展尚不明确。因此来自美国马萨诸塞州总医院的Hideko Isozaki和Ammal Abbasi等科学家发表了一篇名为《APOBEC3A drives acquired resistance to targeted therapies in non-small cell lung cancer》的文章，文中作者研究了在NSCLC靶向治疗期间，是否有特定的突变机制驱动肺癌的基因组进化。结果表明靶向治疗诱导胞苷脱氨酶APOBEC3A (A3A)突变可能促进非小细胞肺癌获得性耐药的发展。作者在研究中发现，临床常用的肺癌靶向治疗诱导A3A的表达，导致耐药癌细胞持续发生突变。诱导A3A可以促进了药物治疗细胞中双链DNA断裂(DSBs) 的形成，从而导致耐药细胞进化过程中的染色体不稳定性，如拷贝数改变和结构变异。通过基因缺失或RNAi介导的抑制来预防治疗诱导的A3A突变可以延缓耐药的出现。因此，靶向治疗诱导A3A突变可能促进非小细胞肺癌获得性耐药的发展。抑制A3A的表达或酶活性可能是一种潜在的治疗策略，以预防或延迟获得性耐药的肺癌靶向治疗。因此靶向治疗诱导A3A突变可能促进非小细胞肺癌获得性耐药的发展。抑制A3A的表达或酶活性可能是一种潜在的治疗策略，以预防或延迟获得性耐药的肺癌靶向治疗。在DNA双链损伤形成时,H2AX的Ser139 位点会被迅速磷酸化,从而形成γH2AX，γH2AX可以作为双链修复的标志物。文章中作者通过免疫荧光技术，利用ECHO Revolve正倒置一体荧光显微镜进行免疫荧光观察。在奥希替尼治疗2周后，我们观察到PC9细胞中组蛋白变体H2AX的Ser139磷酸化水平升高（图1），说明TKI诱导的A3A突变导致基因组不稳定，促进耐药克隆的进化。将γH2AX映射到TKI处理的PC9细胞的细胞周期分布上显示，γH2AX最显著地定位于一个恢复细胞分裂并处于G2期的细胞亚群（图2），因此，TKI治疗诱导增殖耐药细胞中A3A催化的基因组损伤。▲图1：用1 μM奥希替尼处理PC9细胞0或14天，用γH2AX染色以量化DNA损伤。NT，没有处理；比例尺= 70μm。▲图2：左图是用1 μM奥希替尼处理PC9细胞14天，用EdU/DAPI染色以分辨细胞周期，代表G1、S、G2细胞 比例尺= 10 μm。右图是EdU细胞周期试验的散点图，用γH2AX定量DNA损伤。NT：未处理。作者的研究结果表明，TKI治疗后APOBEC突变信号的获取可能指示了耐药克隆的进化路径，并提供了一种新的机制，通过该机制，靶向治疗可能在治疗期间无意中增加了癌细胞的适应性突变。因此，阻止A3A的表达或酶活性可能是一种潜在的治疗策略，以预防或延迟获得性耐药的肺癌靶向治疗。参考文献：H Isozaki, Abbasi A , Nikpour N , et al. APOBEC3A drives acquired resistance to targeted therapies in non-small cell lung cancer. 2021.DOI:10.1101/2021.01.20.426852Revolve Gen 2正倒置一体电动荧光显微镜新一代Revolve正倒置一体电动荧光显微镜，拥有流行的触屏操控方式，配备智能荧光成像系统，将Z-Stacking全景深成像和DHR数字处理功能有机联合，提升分辨率告别照片模糊，为您打造全新的成像体验。

论文题为“Structural basis for the severe adverse interaction of sofosbuvir and amiodarone on L-type Cav channels”（《索非布韦和碘胺酮药物联用阻断L型钙离子通道引起严重不良作用的分子机制》），通过高分辨冷冻电镜、结合细胞活性、分子模拟等实验，揭示了丙肝特效药索非布韦与抗心律失常药碘胺酮联合使用产生严重副作用的分子机制，为开发更加安全的丙肝治疗药物奠定了结构基础，为药物副作用临床研究带来新的启示。高帅和美国普林斯顿大学博士后姚霞博士为共同第一作者，高帅和颜宁为共同通讯作者。索非布韦作为靶向丙肝病毒NS5B聚合酶的药物使得丙肝的治愈率达到近乎百分百，碘胺酮为抗心律失常药物主要通过抑制心脏的离子通道发挥作用。索非布韦与碘胺酮联合用药后，发现患者出现严重的心律过缓现象，甚至出现一例死亡的病例，深入研究后发现索非布韦或其类似物可以增强碘胺酮对L型钙离子通道的抑制作用。通过高分辨冷冻电镜结构发现，碘胺酮主要通过疏水作用结合在钙离子通道开放窗位点，其叔胺基团指向离子孔与索非布韦的磷酸基团存在静电相互作用，将索菲布韦稳定在离子孔里面，阻碍钙离子的通过。此外我们通过细胞实验发现索非布韦与碘胺酮存在协同抑制作用，与二氢吡啶类降血压药物（尼菲地平等）抑制无协同作用，与心血管药物维拉帕米存在竞争性抑制作用，我们通过结构分析解释了这两种心血管药物不产生类似副作用的原因。更重要的是，我们通过分子对接技术发现，仅需要改变索非布韦的磷酸手性就可以打破分子之间的相互作用，提高抗丙肝药物的安全性。这是继2021年7月Nature、2022年4月Cell Research发表靶向钙离子通道的镇痛药物齐考诺肽，抗晕动症药物桂利嗪药物作用机制以来，高帅在该领域的又一系统性、突破性进展，展现了结构生物学对药物研发、药物评价的积极作用，为新型创新药的研发奠定了重要的结构基础。

本文分析了试验机制造2012年经济运行简况，整体经济运行状态见表1。 表1、试验机制造2012年经济运行状态 　　　　——在11个运行指标中，除管理费用率和财务费用率差于上年外，其余9个指标均好于上年，其中销售收入实现81.2亿元，同比 25.18%(比全国仪器仪表高6.79个百分点)，净增16.3亿元，利润总额实现7.5亿元，同比 28.70%(比全国仪器仪表高14.55个百分点)。 　　与全国同行相比，利润率、总资产利用率和财务费用率等3个指标略好，其余6个指标均差，经营安全率(34.76%)低于同行8.55个百分点，应收账款率(20.92%)高于同行2.68个百分点，管理费用率(9.34%)高2.61个百分点，主业利润率(7.95%)低0.59个百分点。 　　——利润总额净增166240千元，主业利润贡献了188360千元，贡献度113.31%，其他利润-22120千元、贡献度-13.31%。(见图1) 　　——毛利增长416519千元，对主业利润增长188360千元的贡献度为221.13%，期间费用增长-228159千元，贡献度为-121.13%(见图2)。销售收入增长对毛利增长的贡献度为87.14%，毛利率增加的贡献度则为12.86%。 　　——销售收入增长对销售成本增长的贡献度为105.07%，材料价格下降对销售成本增长的贡献度为-5.07%。销售收入增长对期间费用增长的贡献度为108.59%，运行费用降低对期间费用增长的贡献度为-8.59%(见图3)。 图1 试验机制造2012年利润总额波动分析 图2 试验机制造2012年主业利润波动分析 图3 试验机制造2012年成本、费用波动分析

生命体是最复杂的物质运动形式，小到细胞内纳米级分子，大到组织乃至人体，通过研究和解析这些不同水平的生命对象，方能够更好地理解疾病机制、攻克医学难题。这个过程中，成像技术扮演着举足轻重的角色。北京大学孙育杰教授长期致力于成像技术的开发和生物学应用研究，尤其在染色质结构与功能的研究中取得了显著成果。仪器信息网有幸采访了孙育杰教授，围绕他如何与成像技术和生物学结缘、当前团队主要的研究工作以及对我国超分辨显微镜发展现状的看法进行访谈。孙育杰教授 北京大学受访人简介：孙育杰现为北京大学终身教授，博雅特聘教授，未来技术学院 • 国家生物医学成像科学中心（NBIC），生物医学前沿创新中心（BIOPIC），膜生物学国家重点实验室研究员、博士生导师，获得Elsevier Scopus高引青年科学家奖、青年海外高层次人才引进计划、国家基金委杰青基金，任多模态跨尺度生物医学成像国家重大科技基础设施副总工程师。跨专业“结缘”单分子技术 确立发展先进工具回答生物学问题的研究范式事实上，从本科到博士，孙育杰的专业一直都不是生物学。本科和硕士阶段，孙育杰就读于中国科学技术大学应用化学系，主修物理化学；后来到美国匹兹堡大学攻读博士，仍是化学专业，直到博士阶段后期才真正接触生物学。而这一次的接触，却成为了之后所投身事业的开端。也是这个时候，孙育杰开始与单分子技术打交道，当时是用原子力显微镜研究生物样品，这让他感到颇有意思，同时认为这是一个很有潜力的方向。于是博士毕业后，孙育杰申请到宾夕法尼亚大学医学院的博士后职位，继续开展相关研究。孙育杰回忆最开始转向生物学领域时所面临的困难：“我当时所在的实验室主要是用单分子成像和单分子操纵技术研究生物大分子，这类研究要求科研人员具备综合的知识背景，既要懂技术，也要懂生物学，还要懂物理化学的原理。其他两个方面同我的背景都很契合，面临的最大困难，就是生物学背景相对薄弱。”于是，在研究初期，孙育杰通过自学，快速恶补所欠缺的生物学知识，后来结合自己长期积累的物理和化学知识，终于顺利地开展相关课题，用单分子技术研究和揭示马达蛋白的工作机制。“从这个时候，我也就确定了兴趣点。什么叫兴趣点？就是未来或许研究对象会改变，但我的研究思路和研究范式基本不变，这个研究范式就是发展先进的工具来解决生物学和医学的问题。”孙育杰介绍道。以染色质结构和功能为研究主线 用成像技术获得独特发现2011年初，孙育杰回国加入北京大学生物医学前沿创新中心（BIOPIC），仍延续之前的研究范式，即用单分子技术研究生物大分子，并在实验室里搭建了单分子荧光、单分子定位超分辨、光镊、磁镊等多种单分子技术平台。由于中心挂靠在北京大学生命科学学院，实验室很多研究生是生物学背景，为了能够因材施教，孙育杰让团队中一部分学生集中做成像技术和探针标记方法的开发，另一部分对生物学感兴趣的学生用这些技术去开展生物学研究。2013年，孙育杰确定以“染色质的结构和功能”作为主要生物学研究方向。“染色质是我们细胞里的遗传物质，以人的细胞为例，细胞核直径只有10微米，但其中的染色体抻开后总长度却可以达到两米，并且复制、转录、修复和调控都很精准，这是一个很有冲突、很有趣的现象。所以围绕染色质的结构和功能去发展我们开发的技术以及解答更多生物医学问题就变成了我们的研究主线。”孙育杰介绍道。基因组的紊乱或失调会导致很多疾病，研究基因组的结构和功能对于理解疾病、解决医学难题非常关键。这项研究自2008年从美国兴起后，很快成为生命科学领域热门的研究分支，许多实验室纷纷加入，希望解析出基因组结构变化与疾病的关系。谈到基因组研究，人们很容易联想到高通量测序技术。孙育杰却另辟蹊径，用成像技术来研究基因组，这也是团队的最大特色。他认为，任何技术都不是完美的，成像技术会获得基因测序技术不能实现的独特发现。“我们也会与做基因测序的团队合作开展课题研究，两种技术相互补充以便同时获得成像数据和测序数据，进而更好地回答生物学问题。其实无论是什么技术，能够获得靶点信息、找到解决方案、帮助人们理解疾病，才是重点。”2021年，孙育杰团队用随机光学重构超分辨显微技术（STORM）观察DNA的复制过程，得到了一些“非常有趣”的结论和模型，相关成果在PNAS和Genome Biology上发表。这一研究也得到了美国“4D核组学计划”研究团体知名专家的关注和肯定。开发高通量、自动化的超分辨成像技术 用于药物和靶点筛选经过多年发展，孙育杰课题组取得了丰硕的成绩，不仅在成像技术开发、染色质结构和功能研究、相关策略对生物学和医学领域具体应用以及多模态成像探针等方面发表了百余篇文章，实验室还培养出许多优秀的学生，有些博士毕业生已经成为香港科技大学、悉尼科技大学、重庆医科大学和西南大学等知名高校的教授。此时，孙育杰又开始思考：除了当前的研究内容，还能做哪些更有实际应用价值、更有影响力的技术？在基因组的研究过程中，孙育杰发现，能够动态、高分辨率解析细胞超微结构和变化过程的工具十分紧缺，当前的研究工具并不成熟。于是在2018年，孙育杰对团队的构成作了调整，专门组建了一支小团队来研发基于单分子定位的高通量、自动化超分辨显微成像技术(SMLM)。该技术是主流的超分辨成像技术之一，包括随机光重建显微术（STORM）和光激活定位显微术（PALM）。“我一直在思考这个技术，它是所有超分辨率成像技术中分辨率最高、最精准、定量能力最强的，却也是成像最慢、最难用的。我们要把这种超分辨成像设备改造成一种快速、高通量、自动化的体系，将来用于靶点筛查与药物筛选。”孙育杰介绍到，“这项技术如何实现筛选功能呢？细胞里的微观结构可以反映病理，观察微观结构需要超分辨成像技术。用药后，我们用这个体系观察这些微观结构的变化，从而判断药物是否产生作用。此外，该体系还可以进行大规模基因敲除，通过观察微观结构的改变筛选靶点。”2020年，孙育杰团队获得了国家自然科学基金委的重大科研仪器研制项目支持。项目的合作方有清华大学做微孔阵列的团队和北京航空航天大学做自动化和图像算法的团队。国产超分辨显微镜发展，瓶颈在于核心部件的工程和工艺2014年，诺贝尔化学奖颁给了三位在超分辨率荧光显微技术方面做出卓越贡献的科学家。此后，超分辨成像技术及其产业化在全球得以快速发展，我国也不例外。尤其近两年，多家创业公司及传统国产光学仪器企业纷纷推出商业化超分辨光学显微镜，资本界也将目光投向这一领域，整个市场一片繁荣景象。孙育杰教授既是超分辨显微成像技术的使用者，也是技术开发者，谈及国产超分辨显微镜的发展，他认为，经过了近三十年的发展，超分辨技术再想有百分之百的原理创新已非常困难，所以国内纯粹的原理创新不太多；但从技术推进的角度来说，研究人员都在对已有的原理进行创新发展，对技术进行改良和创新，这方面我国与国际处于并跑水平。对于当前我国超分辨显微镜发展所面临的困难和挑战，孙育杰表示最大的问题是许多核心零部件被“卡脖子”。他讲到：“超分辨显微镜的显微系统和普通显微镜的显微系统很多零部件是不一样的，包括物镜、平移台、相机、光学滤片等，都要求十分精密。成像分辨率越高，成像需求就越特殊，某些国产核心零部件的水平还存在明显差距。”近些年，科学仪器行业的“国产替代”的声音日趋增多，面对这些困难，超分辨显微镜的国产替代之路又有多长？孙育杰认为，大概需要10年，最快5年。同时，他也认为，超分辨显微镜没有必要完全国产化，但要做到不被“卡脖子”。“目前国内已经有一些公司在生产这些零部件，但他们做出来的产品稳定性还不够好。能不能做到良好的稳定性，涉及到材料和工艺，因此现在要解决的不是技术问题，而是工程和工艺问题。”担任生物医学成像大设施副总工程师 最看重团队和人才2020年，北京大学作为法人建设单位，联合中科院生物物理所等单位共同建设多模态跨尺度生物医学成像国家重大科技基础设施，孙育杰担任副总工程师。2022年11月，生物医学成像大设施竣工。该平台是我国科学家在生物医学成像领域首倡的大科学设施，包括宏观、介观、微观的各种成像设备和全尺度图像整合平台四部分，整个设施共有100多台/套仪器设备。大设施将在今年年底开始试运行，试运行一年后将正式运行。孙育杰讲到：“生物医学成像大设施是给研究者们提供的一站式打破尺度壁垒的成像体系，是一个非常好的生态。然而大设施最宝贵的并不是价值十几亿的仪器设备，而是跨领域的人才团队。成像大设施聚集了精通数学、成像技术、算法、机械、电子等各个学科的人才，经过多年融合、打磨，形成交叉学科研究团队，数学家了解成像，成像专家懂算法，算法工程师也了解生物学……这才是大设施最有价值、最宝贵的财富。”孙育杰团队掠影后记：要了解孙育杰团队的研究工作，首先要弄清楚单分子技术的概念。孙育杰从一个长期研究者的角度进行了诠释：单分子技术是一类把研究对象作为一个分子去测量的技术，有像荧光显微镜这种观察的技术，也有像原子力显微镜这种操纵的技术。我认为单分子是揭示生物学问题内在机制非常强大的一类技术，因为用这个工具一个一个地测分子，再将测得的值合到一起，画一个直方图，就可以同时得到两个结果，集群平均值和具体分布。单分子技术测得的分布可以揭示很多集群实验得不到的额外信息，比如过渡态、罕见发生的事件、一些不同步的体系等。我总说它是下游技术，因为无论是研究发育、遗传，或是其他应用，前面动物、器官、生化等实验都做过了，后面想知道具体机制的时候，单分子技术就能在细胞内或体外用纯化的组分研究相关机制。总体而言，在已有的细胞生物学和生化研究基础上提出假设，单分子技术可以证明这个假设，更好地揭示机制。采访中，孙育杰一再强调，无论是开发成像技术还是标记方案，最终都是为了更好地回答生物学和医学问题，这才是发展这些先进工具的意义。