肿瘤免疫

肿瘤异质性对癌症预后和治疗反应有显著影响。传统的基因组和转录组分析被广泛用于研究不同的癌症类型，在预测预后和对不同治疗的反应以及为癌症治疗提供靶点方面具有潜在作用。不同癌症类型的单细胞分析表明，肿瘤免疫微环境的详细信息在多种癌症类型之间共享。目前，自从发现检查点抑制剂以来，免疫治疗彻底改变了癌症治疗并引起了越来越多的关注。肿瘤免疫微环境由非细胞成分(血管、细胞外基质、信号分子等)和细胞成分(T细胞、髓细胞、成纤维细胞等)组成。尽管传统的基因组和转录组学分析，也强调免疫相关途径和计算方法，并已应用于预测免疫细胞成分，但技术限制阻碍了时间的精确表征。传统的批量基因组和转录组分析获得的信号均来自不同细胞，掩盖了特定细胞类型和状态的识别。原位杂交和免疫组织化学已被用于探索单个细胞的基因组、转录组和蛋白质组学特征，但其产量相对较低。流式细胞术能够分析数千或数百万个单细胞蛋白质组学图谱；然而，这些方法需要事先选择感兴趣的抗体。随着细胞分离和测序技术的突破，单细胞转录组测序已经能够在单次运行中在单细胞水平上对许多细胞进行无偏好的全基因组分析。单细胞转录组测序已被用于分析单个细胞的转录组学，用于解析细胞间的异质性。肿瘤免疫微环境在诊断、治疗和预测不同类型癌症的预后方面显示出了潜力。与传统方法相比，scRNA-seq可用于识别新的细胞类型和相应的细胞状态，加深了我们对肿瘤免疫微环境的理解。1.介绍了scRNA-seq的原理，并比较了不同的测序方法。2.根据肿瘤免疫微环境中新的细胞类型、持续的过渡状态以及肿瘤免疫微环境成分之间的相互通讯网络找到了癌症的预后预测和治疗的潜在靶点。3.总结出在肿瘤免疫微环境中应用scRNA-seq后发现的由癌症相关成纤维细胞、T细胞、肿瘤相关巨噬细胞和树突状细胞组成的新型细胞簇。4.提出了肿瘤相关巨噬细胞和耗尽的T细胞的发生机制，以及中断这一过程的可能靶点。5.对肿瘤免疫微环境中细胞相互作用的干预治疗进行了总结。几十年来，肿瘤免疫微环境中的细胞成分定量分析已被应用于临床实践，预测患者生存率和治疗反应，并有望在癌症的精确治疗中发挥重要作用。总结目前的研究结果，我们认为单细胞技术的进步和单细胞分析的广泛应用可以导致发现癌症治疗的新观点，并应用于临床。最后，作者提出了肿瘤免疫微环境研究领域的一些未来方向，并认为通过scRNA-seq对这些方向进行辅助。相关会议预告：8.30召开，点击报名scRNA-seq在刻画肿瘤免疫微环境中的应用scRNA-seq技术进展scRNA-seq程序主要包括单细胞的分离和提取、cDNA合成、核酸扩增、测序和数据分析。与传统的批量测序相比，scRNA-seq单个细胞中的RNA量相对较少。因此，需要更有效的扩增方法。研究人员已经成功建立了稳定的单细胞文库构建过程，以产生足够的cDNA用于测序。单细胞分离和捕获是scRNA-seq在不同方法中的基本程序。目前单细胞分离和捕获的常用方法。这些程序分为四大类：激光捕获微切割、油滴包裹技术、流式细胞荧光分选技术和微流控微孔技术。scRNA-seq技术的未来发展可能会降低成本并增加细胞产量，使scRNA-seq成为研究单个细胞转录组的标准工具。肿瘤免疫微环境的细胞成分肿瘤免疫微环境的细胞成分包括淋巴细胞(T和NK细胞)、髓细胞(巨噬细胞和树突状细胞)、成纤维细胞和其他免疫细胞。成纤维细胞传统上被归类为基质细胞，因为它们在构建细胞外基质中发挥着重要作用。在这里，作者将肿瘤免疫微环境的癌相关成纤维细胞包括在内，因为它们分泌丰富的促炎和抗炎因子来重塑免疫微环境。细胞毒性CD8+T细胞识别肿瘤细胞上的特异性抗原并随后消除它们，是免疫微环境最常见和最有效的免疫细胞。CD8+T细胞的细胞毒性功能依赖于CD4+T Th1细胞。其他CD4+T细胞，包括Th2细胞和Th17细胞，也促进肿瘤微环境中的免疫反应。调节性T细胞抑制肿瘤免疫微环境并加剧肿瘤进展。自然杀伤T细胞和自然杀伤细胞也参与其中。它们的受体识别肿瘤细胞，从而激活其他免疫细胞。作为先天免疫的重要组成部分，骨髓细胞，包括肿瘤相关巨噬细胞和树突状细胞，在肿瘤免疫微环境中发挥着重要作用。巨噬细胞通常分为促炎M1和抗炎M2表型。肿瘤相关巨噬细胞主要由M2巨噬细胞组成，通过产生生长因子和细胞因子促进肿瘤生长、肿瘤存活和血管生成。DC对于T细胞的抗原呈递至关重要，连接先天免疫和适应性免疫。癌症相关成纤维细胞在肿瘤免疫微环境中维持增殖和分泌调节因子，可分为炎症性CAF和肌纤维母细胞CAF。炎症性CAF具有较高的细胞因子和趋化因子分泌，而肌纤维母细胞CAF高度表达收缩蛋白，成纤维细胞对免疫微环境起相互抑制作用。研究表明，成纤维细胞募集M2巨噬细胞和调节性T细胞，抑制肿瘤微环境中的免疫反应。肿瘤相关成纤维细胞也被发现在某些情况下会支持抗肿瘤免疫。除了分泌抗体，B细胞还通过产生与T细胞相互作用的细胞因子参与细胞免疫。研究表明，B细胞抑制细胞毒性T细胞并诱导CD4+T细胞分化为调节性T细胞。B细胞也是最近引入的三级淋巴结构的重要组成部分，富含B细胞的三级淋巴结构与各种肿瘤的生存和免疫治疗反应有关。先前的研究强调了细胞成分在时间中的重要作用。然而，免疫细胞的鉴定常基于有限的细胞标记，并借助免疫组织化学。个体免疫细胞的转录组图谱是探索不同免疫细胞及其相应功能所必需的。为了理解细胞进化过程及其决定因素，有必要应用scRNA-seq观察每个细胞的转录动态。利用scRNA-seq探索免疫微环境的新发现聚类和注释对于解释scRNA-seq数据探索至关重要。根据细胞相似性对数据进行划分，挑战在于在不提供先验知识的情况下估计固有的簇数或密度。可能的解决方案是采用分层聚类方法来揭示细胞的分层结构，这也与细胞本体相一致。给定聚类方法产生的数据划分结果，需要细胞类型注释来提供生物学意义。注释的主要挑战是确定每个聚类中存在多少细胞类型，以及是否存在当前未发现的细胞类型。在实践中，研究人员通常首先识别每个聚类的标记基因，然后根据专业知识和文献对其进行注释。scRNA-seq使研究人员能够以更高的分辨率将免疫细胞分类为具有不同功能的亚群，描述了免疫细胞的常规亚型。利用scRNA-seq发现的淋巴细胞(T和NK细胞)、髓细胞(巨噬细胞和树突状细胞)和成纤维细胞的组成(图2)。人和小鼠样本的scRNA-seq表明，成纤维细胞可分为抗原呈递CAFs、癌症相关成纤维细胞或肌成纤维细胞。抗原提呈CAFs独特地表达主要组织相容性复合体(MHC)II类基因，包括激活CD4+T细胞的CD74。在结直肠癌中也观察到类似的抗原提呈CAFs亚群。乳腺癌症基因工程小鼠模型中成纤维细胞的scRNA-seq进一步鉴定了血管CAF、基质CAF、发育CAF和循环CAF。血管CAF、基质CAF和发育CAF似乎起源于固有成纤维细胞和恶性细胞发生上皮-间充质转化时的血管周围位置。循环CAF是血管CAF群体中增殖的部分。在其他小鼠模型中也发现了血管CAF和基质CAF，它们在患者乳腺肿瘤样本中是保守的，并且发现它们会增加乳腺癌症细胞的转移。提高CAF的分辨率为开发精确靶向CAF的药物提供了生物标志物。另一项关于乳腺癌症的scRNA-seq研究将调节性T细胞分为五类：共表达细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4的调节性T细胞、具有Ig和ITIM结构域的T细胞免疫受体，以及相互或仅表达相同基因的GITR和其他调节性T细胞，它们具有不同的功能。不同预后的患者具有不同比例的调节性T细胞簇，为个性化治疗提供了靶点。免疫微环境对T细胞和髓细胞进行了更详细的泛癌研究，发现存在颗粒酶K+T细胞、干扰素刺激基因+T细胞、杀伤细胞免疫球蛋白样受体在记忆性T细胞和NK细胞上表达、转录因子7+CD8+T细胞，ficolin 1+常规DC2、分泌性磷酸蛋白1+TAM，以及肿瘤微环境中的叶酸受体β+TAMs。基于scRNA-seq数据，免疫微环境还发现了新的免疫细胞亚群。葡萄膜黑色素瘤的scRNA-seq鉴定了以前未识别的细胞类型，包括主要表达检查点标记LAG3而不是程序性死亡-1或CTLA-4的CD8+T细胞。同时，在肝细胞癌中发现浸润耗尽的CD8+T细胞和具有高表达layilin的记忆T细胞的克隆富集，这些研究为癌症免疫治疗提供了新的靶点。因为CD8+T细胞是参与消除恶性细胞的主要成分。大肠癌CXC基序趋化因子的scRNA-seq鉴定配体BHLHE40+Th1样细胞与干扰素-γ调节转录因子BHLHE40。在不稳定肿瘤中，这些细胞对免疫检查点阻断有良好的反应，可能会提高免疫疗法的疗效。树突状细胞对于呈递抗原以激活肿瘤免疫微环境中的T细胞是必不可少的。胃癌的scRNA-seq揭示了一个新的树突状细胞簇，表达吲哚胺2,3-双加氧酶1和趋化因子C–C基序趋化因子配体(CCL)22、CCL17、CCL19和白细胞介素-32，它们参与T细胞的募集。胰腺导管腺癌的scRNA-seq还鉴定了除了常规细胞标记物之外还高表达吲哚胺2,3-双加氧酶1的树突状细胞簇。吲哚胺2,3-双加氧酶1对于催化色氨酸消耗和犬尿氨酸产生、抑制T细胞增殖和细胞毒性至关重要，这揭示了树突状细胞和T细胞之间的密切相互作用。此外，通过scRNA-seq鉴定了溶酶体相关膜蛋白3+树突状细胞，并且似乎是经典树突状细胞族的成熟形式。溶酶体相关膜蛋白3+DC可以迁移到淋巴结，并高度表达与T细胞相互作用的配体。这些表达特异性标记物的新型树突状细胞簇的发现为癌症免疫治疗提供了一个新的视角。使用scRNA-seq在肺腺癌中发现了肿瘤相关巨噬细胞的新特征基因，包括髓系细胞触发受体2、CD81、具有胶原结构的巨噬细胞受体和载脂蛋白E。此外，乳腺癌症的scRNA-seq表明，除了M2型基因如CD163、跨膜4域A6A和转化生长因子β1外，血管生成因子纤溶酶原激活剂、尿激酶受体和IL-8也在肿瘤相关巨噬细胞中表达。肿瘤相关巨噬细胞中这些新的基因特征图谱与患者生存相关，并为癌症治疗提供了新的潜在靶点。肿瘤样本scRNA-seq显示，一个肿瘤相关巨噬细胞亚群呈现出SPP1、巨噬细胞清除剂受体MARCO和MHC II类基因的高表达。MARCO和SPP1是巨噬细胞激活中的抗炎和免疫抑制信号，而MHC II类基因与促炎功能有关。其他scRNA-seq研究表明，肿瘤相关巨噬细胞经常同时具有促炎和抗炎特征。这一现象表明，肿瘤微环境中的巨噬细胞活化与传统的M1/M2极化不一致。图2：利用scRNA-seq揭示免疫微环境中的新的免疫亚群单细胞数据揭示免疫细胞进化大多数免疫细胞都处于细胞发育过程中。大量的免疫细胞处于发育轨迹的瞬态状态，而不是分化良好的细胞的离散状态。借助scRNA-seq和深入分析，研究人员可以探索分化细胞的特征、特定细胞类型的转变及其可能的机制。最常用的计算方法是拟时序分析。轨迹描述了细胞的发育过程，其特征是基因表达的级联变化。分支点代表细胞分化的显著差异。各种机器学习计算方法已被用于构建轨迹，包括Monocle3、DTFLOW、DPT、SCORPIUS和TSCAN，这些方法已在单独的综述中进行了评估和比较。由于肿瘤相关巨噬细胞和T细胞代表了免疫微环境中最丰富的免疫细胞类型，这里主要关注这两种细胞类型。scRNA-seq显示，TAMs经常共表达M1基因，包括TNF-α和M2基因，如IL-10，并且肿瘤相关巨噬细胞的分化和状态与其抗肿瘤作用直接相关。拟时序轨迹分析证实，肿瘤相关巨噬细胞在M1和M2表型之间连续转换。转录因子IRF2、IRF7、IRF9、STAT2和IRF8似乎在决定TAMs分化中很重要，并可作为表观遗传学靶点诱导肿瘤相关巨噬细胞的M1极化，从而产生促炎和抗肿瘤的微环境。使用环境刺激和抗原T细胞受体(TCR)刺激测定T细胞表型。不同状态的细胞之间TCR库的重叠，即TCR共享，也可用于研究T细胞的进化。结合scRNA-seq和TCR追踪在结直肠癌中发现20个具有不同功能的T细胞亚群。在黑色素瘤肿瘤的耗竭T细胞中发现了28个基因的耗竭特征，包括TIGIT、TNFRSF9/4-1BB和CD27，并且在大多数肿瘤的高耗竭细胞中也被发现上调。另一项关于T细胞的研究进一步鉴定了CD8+T细胞中的其他耗竭标记物，如LAYN、普列可底物蛋白同源物样结构域家族A成员1和突触体相关蛋白47。拟时序轨迹分析表明，T细胞在时间上处于连续激活和终末分化(衰竭)状态(图3)。已经进行了额外的研究来研究耗尽的T细胞的进化和逆转T细胞耗尽的潜在靶点。scRNA-seq与TCR分析相结合表明，功能失调的衰竭T细胞和细胞毒性T细胞可能在时间上与发育有关。因此，研究集中在CD8+T细胞从效应细胞到衰竭T细胞的过渡过程。scRNA-seq鉴定出两个CD8+T细胞簇为非小细胞肺癌中预先耗尽的T细胞。在肺腺癌中，预先耗尽与耗尽的T细胞比率与更好的预后相关。因此，在耗尽前中断预先耗尽的T细胞可能对癌症免疫治疗至关重要。由于免疫细胞和恶性细胞之间的密切相互作用，恶性细胞的进化在免疫细胞进化中也起着至关重要的作用。拟时序轨迹分析表明，转移性肺腺癌的轨迹分支不同于向纤毛细胞和肺泡型细胞的正常分化。受恶性细胞进化的影响，正常的骨髓细胞群体被单核细胞衍生的巨噬细胞和新型树突状细胞取代。T细胞也被发现会衰竭，从而构建免疫抑制的肿瘤微环境。同样，另一项研究表明甲状腺癌症细胞来源于乳头状甲状腺癌症细胞亚簇，其中构建了不同的肿瘤免疫微环境，导致预后显著恶化。图3：肿瘤相关T细胞和巨噬细胞的进化过程免疫微环境中不同细胞间的通讯网络免疫微环境上的细胞通讯与肿瘤进展有关。配体-受体相互作用是一种重要的细胞通讯类型，对于构建免疫微环境和识别潜在的治疗靶点至关重要。scRNA-seq是在细胞基础上进行的，这使得研究未发现的细胞相互作用变得可行。已经开发了许多基于scRNA-seq数据研究配体-受体相互作用的分析工具，包括iTALK、CellTalker和CellPhoneDB。这些工具利用了已知配体-受体对相互作用的数据库。其中，CellTalker利用差异表达的基因，而CellPhoneDB包括配体和受体的亚基结构。其他工具，如NicheNet，也考虑了受体细胞下游通路的变化。在肿瘤进展过程中，恶性细胞导致免疫细胞的募集和功能障碍，从而相互影响肿瘤的发生和恶性细胞的进化，形成恶性循环(图4)。发现TAMs通过表皮生长因子受体-双调节蛋白配体受体对与恶性细胞相互作用。在基底样乳腺癌细胞系中AREG的调节导致抗炎TAMs的招募。同时，基于scRNA-seq，发现了一种EGFR相关的反馈回路可促进胰腺腺鳞癌的进展。来源于TAMs的抑瘤素M也与其在恶性细胞上的受体相互作用，以激活信号转导子和转录激活子3。研究人员通过整合素受体与胶原蛋白、纤维连接蛋白、血小板反应蛋白1配体和富含亮氨酸重复序列的G蛋白偶联受体4-R-反应蛋白3的相互作用，发现CAF与胃癌细胞之间的通信，这些配体调节干细胞。此外，胰腺导管腺癌的scRNA-seq揭示了TIGIT与T细胞和NK细胞中的甲型肝炎病毒细胞受体2之间的相互作用，以及它们在恶性细胞中的相应配体PVR和LGALS9，导致免疫细胞功能障碍和胰腺癌症进展。因此，基于单细胞数据探索免疫细胞和恶性细胞之间的细胞相互作用提供了可能治疗靶点，以打破肿瘤进展的恶性循环。除了恶性细胞外，scRNA-seq和随后的分析还预测了免疫细胞之间在时间上的相互作用，这表现出相反的功能(图3)。例如，研究发现TAM降低了CXCL12-C-X-C基序趋化因子受体3和CXCL12-CXCR4的相互作用，增强了鼻咽癌细胞毒性T细胞和Tregs之间的CD86-CTLA-4相互作用，导致肿瘤免疫微环境加重癌症进展。此外，CAFs通过分泌CXCL12募集Tregs，并通过periostin与M2巨噬细胞相关。图4：免疫微环境中的细胞通讯网络基于scRNA-seq的肿瘤免疫微环境的临床应用和潜在靶点几十年来，临床实践中一直采用时间的量化来预测患者的生存率和对治疗的反应。利用免疫组化分析的免疫评分，量化肿瘤中的原位免疫细胞浸润。与传统的免疫评分相比，scRNA-seq在免疫微环境上提供了前所未有的渗透免疫细胞分辨率。已经鉴定出与预后相关的新的免疫细胞簇。例如，在早期复发的肝细胞癌中发现了一种独特的低细胞毒性先天性样CD8+T细胞表型。这些T细胞过表达KLRB1，同时下调共刺激和耗竭相关分子，包括肿瘤坏死因子受体超家族、成员9、CD28、诱导型T细胞共刺激因子、TIGIT、CTLA-4和HAVCR2。这种T细胞簇的浸润与癌症的不良预后相关。此外，基于scRNA-seq的细胞相互作用也被计算在预测模型中。基于细胞间通讯相关基因构建了机器学习模型，以预测肺腺癌的复发。将八个细胞间通讯相关基因和患者的临床信息相结合，获得了0.841的受试者-操作者特征曲线下面积。除了预后预测外，肿瘤免疫微环境中独特的细胞相互作用也与免疫疗法的反应有关。scRNA-seq分析发现，抗PD-1治疗的应答者和非应答者之间存在不同的细胞-细胞通信网络，有可能预测患者对抗PD-1疗法的反应。因此，在scRNA-seq的帮助下，可以更准确地预测患者的预后和对免疫疗法的反应。利用scRNA-seq在精准医学中具有启发性，例如帮助靶向治疗克服耐药性。例如，医生在使用替比法尼治疗的非CR肌肉浸润性膀胱癌症患者治疗前后应用患者衍生异种移植物的scRNA-seq。在治疗后的PDX中发现PD-L1的上调，并降低了免疫细胞的抗肿瘤作用。因此，选择了用PD-L1抑制剂进行额外治疗。随后，患者获得了良好的反应。此外，在单药耐药性肿瘤中，通过scRNA-seq鉴定了新的免疫亚型。用抗集落刺激因子1受体阻断TAMs不能减少胆管癌的肿瘤进展。scRNAs-eq鉴定了表达APOE的粒细胞髓系衍生抑制细胞的补偿富集，其介导T细胞抑制。TAMs和粒细胞性骨髓源性抑制细胞的双重抑制与抗CSF1R和抗淋巴细胞抗原6复合物、基因座G治疗联合增强了小鼠的免疫检查点阻断效果小鼠模型，这在临床实践中很有前景。除了治疗耐药肿瘤外，scRNA-seq在免疫微环境上的应用也突出了需要进一步研究的潜在新靶点。T细胞是免疫微环境中去除恶性细胞最重要的免疫细胞。然而，在不同的肿瘤中，耗尽的CD8+T细胞会导致不利的预后。除了众所周知的免疫抑制检查点外，scRNA-seq还鉴定了高表达内皮前体蛋白、酪氨酸酶相关蛋白1和内皮素受体B型的耗尽CD8+T细胞，这些细胞可以作为新的潜在靶点。髓细胞是免疫微环境招募免疫细胞所必需的。通过scRNA-seq鉴定TREM2/APOE/补体组分1，q亚组分阳性巨噬细胞浸润为透明细胞肾癌复发的预后生物标志物。另一项研究证实，小鼠中靶向TREM2的抗体与缺乏MRC1+和CX3CR1+巨噬细胞以及表达免疫刺激分子的髓系簇的扩增有关，这促进了T细胞反应并导致更好的预后。细胞相互作用也可以用作治疗靶点。肝内胆管癌的scRNA-seq揭示了血管CAFs与肝内胆管细胞之间的串扰。血管CAFs分泌的IL-6诱导Cajal间质细胞细胞的表观遗传学改变，从而增强恶性肿瘤。因此，IL-6信号在Cajal间质细胞的中断变得非常有趣。表1总结了scRNA-seq显示的癌症治疗的潜在靶点。表1：scRNA-seq显示的癌症治疗的潜在靶点总结scRNA-seq可以绘制全面的肿瘤免疫微环境细胞图谱，为各种肿瘤的临床应用提供了新的视角。此外，免疫微环境的细胞成分和通讯为癌症治疗提供了潜在靶点，并有助于精确医学的发展。技术的进步和单细胞分析的广泛应用可以发现癌症治疗的新观点，助力临床研究。作为突破性的新技术，单细胞分析技术有望逐渐取代传统的整体样本二代测序。单细胞分析技术在临床和药物开发方面的应用前景更为广阔，可以代替或补充分子、细胞和组织病理检测的现有技术，也可以用于新兴的细胞治疗。

?经过连日的精心筹备，由Bio-Techne与PerkinElmer共同主办，广州睿贝医学科技有限公司协办的肿瘤免疫与肿瘤微环境研讨会于2018年9月16日在广州花园酒店圆满结束。肿瘤免疫研究领域的专家、学者顶着超强台风“山竹”的肆虐，齐聚一堂，共同度过这次“干货满满”的分享盛会。在半天的议程中，会议聚焦肿瘤免疫研究与治疗以及肿瘤微环境研究的新思路、新方法，从RNA到蛋白多靶点深度解析肿瘤，共同探讨肿瘤免疫治疗的科研成果向临床转化的方式方法。?会议精彩瞬间剪影 Bio-Techne大中华区董事总经理裴立文先生在本次会议上，分享了Bio-Techne品牌的发展历程、在中国的战略布局以及主营业务，并提出Bio-Techne力求推动生命科学发展到极致的服务宗旨。Bio-Techne 大中华区董事总经理裴立文先生致辞 PerkinElmer DAS华南区总经理林森先生回顾了近年来肿瘤免疫领域的突破性进展，并提出PerkinElmer组织原位微环境单细胞分型定量的专利解析方案，以切实帮助学者们在肿瘤免疫领域实现研究突破。PerkinElmer DAS华南区总经理林森先生致辞 本次会议邀请到业界4位知名大咖进行了精彩报告，深度回顾肿瘤免疫研究及治疗领域的现状、瓶颈与突破性进展，无私地分享自己的科研成果与研究思路，共觅医学转化的破晓之光。与会老师们在开放自由的氛围下，共享临床与科研资源，为接下来的合作奠定了坚实基础。精彩报告回顾主讲嘉宾廉哲雄：自身免疫性肝病的免疫学发病机制华南理工大学医学院、生命科学研究院副院长廉老师为我们深度回顾了该实验室近些年在自身免疫性肝病的研究，并高瞻远瞩地提出科研成果向临床转化的意义，让与会的老师们受益匪浅。廉哲雄教授作精彩报告许大康：An integrative approach to narrow gaps to understanding of Immunosuppression in the pancreatic tumor-microenvironment 上海交通大学医学院检验系研究中心主任，医学博士，博士生导师，曾任Monash大学分子与转化医学系研究室主任。许老师就肿瘤微环境的解析问题进行了深入的分享与探讨，无私地向我们回顾了近年来自己的研究成果与研究思路，同时表达出对未来科研向临床转化的重视和期许。许大康教授作精彩报告 周鹏辉：Tumor Microenvironment Impeded Cancer Immunotherapy现任中山大学肿瘤防治中心，华南肿瘤学国家重点实验室教授、博士生导师，先后入选中山大学“百人计划二期”青年杰出人才，中组部“青年千人计划”，长期从事肿瘤免疫学和肿瘤免疫治疗研究。周老师向我们全面介绍了细胞治疗这一近些年的热点研究领域，及领域中的突破性进展，并结合自己正在从事的走在细胞治疗领域前沿的研究，向与会者展示出先进的科研临床转化理念与方案，令与会者获益良多。周鹏辉教授作精彩报告 欧阳能太：RNAscope在肿瘤PD-L1表达的临床应用探讨 中山大学附属孙逸仙纪念医院细胞分子诊断中心主任欧阳老师结合自己强大专业的病理学临床诊断经验积累，同与会者就临床组织水平研究与诊断的方案进行深入探讨，并从临床病理诊断的角度为诠释了肿瘤微环境研究的价值和意义。欧阳能太教授作精彩报告 本次研讨会上与会专家分享真知灼见，引起热烈的讨论与共鸣。相关资料下载：肿瘤免疫微环境景观分析方案：https://www.instrument.com.cn/netshow/sh100168/down_895055.htmVectra-组织切片定量分析系统：https://www.instrument.com.cn/netshow/sh100168/down_895056.htm

p 　　华中科技大学科研团队揭示了肿瘤微环境中肿瘤细胞与免疫细胞相互调节机制。《临床研究杂志》近日在线发表了该成果。 /p p 　　近年来，随着肿瘤免疫治疗，特别是Car-T细胞免疫治疗技术和免疫节点治疗在临床上的成功，深入研究肿瘤微环境对免疫细胞功能的调节机制具有重要的基础研究意义。 /p p 　　华中科技大学基础医学院免疫学系杨想平团队的研究发现，在小鼠模型中，皮下移植的肿瘤细胞在小鼠中生长更快，尾静脉注射的肺腺癌肿瘤细胞向肺转移结节在小鼠中明显增多，血管增多，巨噬细胞向促肿瘤表型极化增强。 /p p 　　杨想平团队和病理系王国平团队合作发现，在人的临床肺腺癌患者组织中，肿瘤细胞能通过其代谢产物调控巨噬细胞囊泡水解酶表达，从而使肿瘤相关巨噬细胞在肿瘤微环境中编程重组为促进肿瘤生长的免疫细胞。 /p p 　　该研究还发现囊泡水解酶表达高低可作为肺腺癌重要的预后标志，因此具有重要的临床意义。 /p p /p

p style=" text-indent: 2em " span style=" text-align: justify text-indent: 2em " 仪器信息网于2020年08月19日举办了“肿瘤微环境与免疫治疗检测方法专题网络研讨会”，应广大网友呼应，现发布回放视频供大家查看。 /span /p p style=" text-indent: 0em text-align: center " span style=" text-align: justify text-indent: 2em " strong 点击对应报告图片即可跳转查看 /strong /span /p p style=" text-indent: 2em " span style=" text-align: justify text-indent: 2em " /span /p p style=" text-align: center" img style=" max-width:100% max-height:100% " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/202008/uepic/0a17c589-5468-42bc-80d2-004d06efa4ec.jpg" title=" 192042020200705.jpg" alt=" 192042020200705.jpg" / /p p style=" text-indent: 2em " span style=" text-align: justify text-indent: 2em " 肿瘤微环境（Tumor microenvironment, TME）不仅包括了肿瘤细胞本身，还有与肿瘤细胞有密切联系的成纤维细胞、免疫和炎性细胞、胶质细胞等各种细胞，同时也包括附近区域内的细胞间质、微血管以及浸润在其中的生物分子。而免疫和炎症是构成肿瘤微环境的两大核心。近年来， 随着多个PD-1免疫检查点抑制剂的获批上市以及多个肿瘤免疫临床试验获得的成功，带动了肿瘤免疫治疗的发展，然而肿瘤免疫治疗领域还存在很多未解决的问题， 如只针对某些特定的肿瘤有作用，总体临床应答率低， 肿瘤免疫联合治疗的安全性， 肿瘤免疫治疗后的复发等。& nbsp 针对肿瘤的耐药现象，医学研究做了大量的工作，包含耐药基因突变研究，肿瘤异质性等，目前肿瘤微环境作为一种新的概念也逐渐得到了临床的重视。肿瘤微环境长期以来都是肿瘤研究当中一个关键和核心的方向，对于认识肿瘤的发生、发展、转移等过程有着重要的意义，而且对于肿瘤的诊断、防治和预后亦有着重要的作用。 /span /p p style=" text-indent: 2em " strong span style=" text-align: justify text-indent: 2em " 1、 a href=" https://www.instrument.com.cn/webinar/video_113335.html" target=" _blank" 《Lipid Metabolic Reprogramming in Tumor-Associated Macrophages》--李咏生& nbsp |& nbsp 教授、主任医师-重庆大学附属肿瘤医院（点击查看回放） /a /span /strong /p p style=" text-indent: 2em " a href=" https://www.instrument.com.cn/webinar/video_113335.html" target=" _blank" span style=" text-align: justify text-indent: 2em " /span /a /p p style=" text-align: center" a href=" https://www.instrument.com.cn/webinar/video_113335.html" target=" _blank" img style=" max-width:100% max-height:100% " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/202008/uepic/2733bcfa-945d-432c-8dd5-9cbe09c02a1c.jpg" title=" 李咏生.jpg" alt=" 李咏生.jpg" / /a /p p style=" text-indent: 2em " strong span style=" text-align: justify text-indent: 2em " 报告摘要： /span /strong span style=" text-align: justify text-indent: 2em " Metabolic reprogramming is critical for the polarization and function of tumor associated macrophages (TAMs) and carcinogenesis, whereas the underlying mechanism remains elusive. Here we show that monoacylglycerol lipase (MGLL) deficiency contributes to lipid accumulation in TAMs and tumor progression. MGLL regulates macrophage activation via CB2-TLR4 interaction. We also found that receptor-interacting protein kinase 3 (RIPK3), a central factor in necroptosis, is downregulated in hepatocellular carcinoma (HCC)-associated macrophages, which correlates with the promoted tumorigenesis, as well as the enhanced accumulation and M2 polarization of TAMs. RIPK3 deficiency in TAMs reduces reactive oxygen species (ROS) and significantly inhibits and caspase1-mediated cleavage of peroxisome proliferator-activated receptors (PPARs) that enables PPAR activation and facilitates fatty acid metabolism including fatty acid oxidation (FAO), as well as induces M2 polarization in the tumor microenvironment. Our findings provide the molecular basis for lipid metabolic reprogramming of TAMs and highlight potential strategies for targeting cancer immunometabolism. /span /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " strong a href=" https://www.instrument.com.cn/webinar/video_113336.html" target=" _blank" 2、《靶向T细胞代谢的肿瘤免疫治疗新探索》-武多娇& nbsp |& nbsp 副教授-复旦大学附属中山医院 /a （点击查看回放） /strong /p p style=" text-align: center" a href=" https://www.instrument.com.cn/webinar/video_113336.html" target=" _blank" strong img style=" max-width:100% max-height:100% " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/202008/uepic/ccc8bf7b-47aa-447f-b1ac-73f7151042e1.jpg" title=" 武多娇.jpg" alt=" 武多娇.jpg" / /strong /a /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " strong 报告摘要： /strong 免疫细胞代谢重组是调控机体固有性和适应性免疫反应的重要机制之一。代谢是免疫细胞执行功能的能量基础，同时也影响着免疫细胞表型分化、功能活化、增殖等关键过程。目前有研究提示在多种疾病中，比如自身性免疫疾病，慢性炎症或者肿瘤中免疫细胞功能的过度激活或者抑制与其异常代谢活动密切相关；免疫代谢的稳态失衡和异常调控促进疾病发生发展。因此全面阐明疾病中免疫代谢机制，不仅增强我们对疾病的理解，也提供跨越病种的创新治疗选择。通过靶向代谢性通路，选择性干扰或增强肿瘤免疫相关疾病的代谢活动，从而达到重塑免疫功能及肿瘤免疫精准治疗的目的。 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " a href=" https://www.instrument.com.cn/webinar/video_113337.html" target=" _blank" strong 3、《载药囊泡激活的抗肿瘤免疫反应在肿瘤治疗中的应用》-唐科& nbsp |& nbsp 副教授-华中科技大学基础医学院（点击查看回放） /strong /a /p p style=" text-align: center" a href=" https://www.instrument.com.cn/webinar/video_113337.html" target=" _blank" strong img style=" max-width:100% max-height:100% " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/202008/uepic/2492654d-7307-42a0-bbc5-1fb4beb86b48.jpg" title=" 唐科.jpg" alt=" 唐科.jpg" / /strong /a /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " strong 报告摘要： /strong 细胞外囊泡因其包含丰富的生物活性物质在细胞间传递信号为大家所熟知，其中包含蛋白质，糖类，RNA分子乃至少量的DNA分子。基于此，我们通过细胞外囊泡包裹化疗药物来治疗恶性肿瘤，前期研究结果发现，载药囊泡除了可以靶向杀伤肿瘤细胞外，其可以有效的激活抗肿瘤免疫反应，在肿瘤的生物免疫治疗中发挥重要的作用。 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " a href=" https://www.instrument.com.cn/webinar/video_113338.html" target=" _blank" strong 4、《NGS助力肿瘤免疫学和癌症转化研究》-王亚俊& nbsp |& nbsp 肿瘤市场经理-Illumina 因美纳（点击查看回放） /strong /a /p p style=" text-align: center" a href=" https://www.instrument.com.cn/webinar/video_113338.html" target=" _blank" strong img style=" max-width:100% max-height:100% " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/202008/uepic/e2037c2b-bb9f-44dc-bf5b-646157022800.jpg" title=" 王亚俊.png" alt=" 王亚俊.png" / /strong /a /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " strong 报告摘要： /strong 近年来，免疫肿瘤学作为肿瘤学的一个新兴领域，在抗击癌症过程中取得了突破性进展。这些发展得益于科学家对肿瘤如何逃避自然免疫反应的深入研究。对肿瘤逃避免疫反应机制的深入研究也为肿瘤免疫药物开发带来新的契机，这些疗法或者提高了免疫系统抗击癌症或者限制了肿瘤逃避免疫反应实现抗击癌症。领先的免疫肿瘤学研究人员正在利用新一代测序技术（NGS）研究免疫治疗反应因子，发现生物标记物，并将基因组学应用于个性化免疫治疗。 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " a href=" https://www.instrument.com.cn/webinar/video_113334.html" target=" _blank" strong 5、《One& nbsp Tissue,& nbsp More& nbsp Answers”& nbsp ---& nbsp Cell& nbsp DIVE& nbsp 超多标组织成像分析技术最新进展及其应用分享》-谢晓哲& nbsp |& nbsp 细胞影像分析产品经理-Cytiva（点击查看回放） /strong /a /p p style=" text-align: center" a href=" https://www.instrument.com.cn/webinar/video_113334.html" target=" _blank" strong img style=" max-width:100% max-height:100% " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/202008/uepic/3ca8b65e-0f21-46de-9d07-386ea9fa4cc2.jpg" title=" Cytiva.jpg" alt=" Cytiva.jpg" / /strong /a /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " strong 报告摘要： /strong 本报告将从技术背景和应用场景等方面介绍全新的 Cell DIVE 超多标组织成像分析技术，能够在一张组织切片上对超过 60 个 Biomarker 进行成像和分析，深度挖掘组织微环境的空间位置信息，细胞间的相互作用关系及定位等信息，从而完成精准的可视化定量分析，助力肿瘤免疫治疗、用药指导、预后判断和病人分层等研究。 /p p style=" text-align: center text-indent: 0em " strong 仪器信息网肿瘤微环境交流群 /strong /p p style=" text-indent: 0em " strong /strong /p p style=" text-align: center " img style=" max-width: 100% max-height: 100% width: 191px height: 254px " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/202008/uepic/e2e1218d-8140-4c1f-89b6-bb97025afb8a.jpg" title=" 交流群 肿瘤微环境.jpg" alt=" 交流群 肿瘤微环境.jpg" width=" 191" height=" 254" / /p

分享：基因编辑技术能否有助于将细胞疗法用于治疗实体瘤？珀金埃尔默旗下Horizon Discovery的乔纳森弗兰普顿 (Jonathan Frampton) 在给Laboratory News的一篇撰文中，介绍了如何利用碱基编辑技术来降低当前昂贵的治疗成本，使其成为治疗癌症的主流方法。开发同种异体细胞疗法还需解决一些挑战，包括如何避免破坏患者的免疫系统。目前有两种有效的细胞疗法能治疗“液体肿瘤”（白血病和淋巴瘤）。诺华研发的Kymriah和吉利德科学研发的Yescarta两种药物使用的细胞均属于嵌合抗原受体(CAR) T细胞——两者最初均表现出高反应率，这种高反应率会在部分患者中形成持久的临床反应。虽然这些疗法的前期效果良好，但如何让下一代细胞疗法能够有效治疗实体瘤，仍面临不少问题。2019年，美国新增约176,000名液体肿瘤患者，而实体瘤新增患者约为160万（几乎增长10倍）。此外，由于Kymriah和Yescarta 均属于自体疗法（使用患者体内的细胞用于药物生产），这种个体的治疗成本很高，分别为475,000美元（Kymriah）和373,000美元（Yescarta），这远远超出了大众可以承受的医疗预算范围。相比之下，如使用一般抗癌药物，患者每月的花费约为10,000 美元。这种情况下，需要作出哪些改变，才能让细胞疗法成为治疗癌症的主要方法呢？基因编辑技术—能否将细胞疗法用于治疗实体瘤？尽管细胞疗法是一种复杂的癌症治疗形式，但它可以直接靶向液体肿瘤。细胞疗法可以通过血液进入白血病和淋巴瘤细胞，从而不需要靶向特定的组织或器官，也无需在杂乱无章的毛细血管网络中进行导航以及长时间驻留在免疫抑制和缺氧的实体瘤微环境中。人们普遍认为，需要进一步完善细胞疗法才能应对和克服这些挑战，从而提高患者的生存率。 避免出现脱靶染色体易位要增加存活率、增殖率和持久性，需要精确调节治疗细胞，这可能涉及对多个基因进行编辑。虽然普遍使用的基因编辑器CRISPR-Cas 在改变单个遗传信息时具有很强的稳健性，但这一过程会使得DNA双链产生断裂 (DSB) ，导致细胞出现脱靶染色体易位。借助单编辑或双编辑技术，在正确的指引和谨慎使用下，就很少会出现遗传信息的改变；不过，如需要编辑多个基因，产生染色体易位和其他遗传畸变的风险就会增加，这种风险可能会引起致癌细胞的产生，对于患者来说这无疑是一种潜在的灾难。在需要对一个或两个基因进行编辑，如果可以精确地识别出用于患者治疗的已编辑过细胞，就可避免易位现象。然而，当需要编辑的细胞较多时，很难精确识别已编辑细胞，进而导致致癌易位风险的增加。碱基编辑器：避免出现双链断裂碱基编辑作为基因编辑领域一项相对较新的技术，正在受到人们的关注。碱基编辑器可以在不使用核酸酶来导入DNA 双链断裂的情况下，持续高效地在原代细胞中进行基因编辑。利用碱基编辑在DNA中形成一个缺口（或单链断裂）并借助脱氨酶改变特定的碱基对，这样就可以通过在早期编码外显子中引入终止密码子来实现高效的基因敲除。未来几年，碱基编辑会对细胞疗法的发展产生更明显的影响，尤其是对同种异体细胞、非自体细胞治疗的发展的影响。通用型同种异体细胞疗法？借助同种异体细胞疗法，可以将健康供体转换为通用型治疗细胞，可以大规模生产治疗细胞并集中储存，在治疗需要时可以随时获取。但要开发同种异体细胞疗法会面临一些挑战，包括如何才能避免破坏患者的免疫系统。为了克服这个问题，就必须改造现行的同种异体细胞疗法，使其具有隐身模式，在这种模式下，患者的免疫系统将它视为“自我”的一部分。要开发出这样的细胞，需要修改多个基因，而且这些基因很可能会被敲除。碱基编辑器将在编辑多个基因方面发挥关键作用，这样能够在不使用免疫抑制药物的情况下，延长同种异体治疗细胞在患者体内的存活时间。同种异体细胞疗法的供应链简单、易大规模生产，成本上比自体细胞疗法更低。相关医疗经济研究结果表明，如果能够实现规模经济，同种异体细胞疗法的费用可以降到每剂7500美元，毫无疑问这将有助于进一步推广细胞疗法，使其成为主流疗法。推广细胞疗法持久临床反应的高效细胞疗法是另一个可以实现的目标。它需要将免疫细胞的疗法在治疗液体肿瘤中的成功经验转应用于治疗实体瘤，它需要修改免疫细胞，使其能够适应更为复杂的实体瘤微环境，同时降低此类疗法的成本。这两个目标都可以通过应用高效的基因编辑技术开发同种异体细胞疗法来实现。目前人们正利用CRISPR-Cas进行细胞开发，随着安全性不断提高，未来的同种异体细胞疗法利用碱基编辑器来改变基因信息，将为真正的细胞疗法治疗肿瘤带来雨霖。作者: Jonathan Frampton，珀金埃尔默旗下Horizon Discovery业务发展合伙人（Corporate Development Partner）

肿瘤免疫是利用免疫学的理论和方法研究肿瘤的抗原性、机体的免疫功能与肿瘤发生/发展的相互关系、机体对肿瘤的免疫应答及其抗肿瘤免疫的机制、肿瘤的免疫诊断和免疫防治的科学，与肿瘤代谢特性及微环境重建有着十分密切的关系，其对研究肿瘤的发病机制、预防、诊断和治疗具有重要意义。能量代谢是生命体最基本的特征之一，代谢的重编程与癌症、免疫、神经退行性疾病、肥胖、糖尿病等息息相关。为此，从细胞能量代谢着手，探索生命现象的奥秘，寻找重大疾病的新疗法，已成为目前的热门研究领域。一文带你解读近期2场会议报告亮点，揭密那些隐藏的小细节！ 6月15日—肿瘤免疫与代谢（点击日程即可报名参会）1.针对肿瘤和自身免疫性疾病等重大疾病，围绕树突状细胞囊泡转运相关分子和T细胞特异性抗原受体库开展系统免疫学研究2.针对肿瘤个体差异和肿瘤空间异质性的问题，发展的代谢组分子分型-代谢物异质分布空间可视化-精准粒子治疗策略，最大化的减少副作用，并达到更好的肿瘤抑制效果3.专注肿瘤免疫生物治疗以及相关代谢机制，在微小囊泡研究领域有一系列的原创性发现。4.安捷伦重磅新品在线赏，能量代谢分析技术强应用6月24日—转化医学之肿瘤免疫学（点击日程即可报名参会）1.重点介绍FOXP3+调节性T细胞功能可塑性及稳定性分子机制研究新进展，以及组织特异性Treg, 特别是自身免疫病，肥胖及衰老相关糖尿病以及肿瘤微环境中FOXP3+Treg功能与免疫疗法相关新进展2.通过研究免疫系统和肿瘤之间的相互作用，鉴定肿瘤特异的免疫细胞，尤其是识别肿瘤抗原的T细胞，以及肿瘤细胞抵抗免疫攻击的逃逸机制，从中发现新的治疗靶标，建立高效的肿瘤免疫治疗新方法3.肿瘤浸润淋巴细胞TIL疗法的进展与挑战4.Cytiva层析技术助力肿瘤免疫学研究 ♥更多精彩尽在网络讲堂：https://www.instrument.com.cn/webinar/

8月4日，中国科学技术大学生命科学与医学部周荣斌、江维教授团队与转化医学与创新药物国家重点实验室唐任宏团队合作，在Science以“First Release”的形式在线发表题为“Pituitary hormone α-MSH promotes tumor-induced myelopoiesis and immunosuppression”的“Research Article”研究论文，报道了下丘脑-垂体轴及其产生的激素α-MSH在介导肿瘤诱导的髓系造血和免疫抑制中的关键作用。肿瘤诱导的免疫抑制是其逃避免疫监视和攻击的重要原因。靶向PD-1和CTLA-4等靶点的免疫检查点治疗（ICT）策略在一定程度上能够逆转肿瘤免疫抑制并取得了较好的治疗效果，但临床响应性还比较低，需要进一步揭示肿瘤免疫抑制机制并寻找新的免疫治疗靶点和策略。肿瘤患者经常遭受抑郁、恐惧、焦虑等精神或情感应激，且流行病学研究发现长期抑郁、压力会加速肿瘤的发展并削弱肿瘤免疫治疗的效果，表明神经系统及其介导的应激反应在肿瘤生长和免疫调控中发挥重要作用。下丘脑-垂体（HP）轴是神经内分泌系统的重要组成部分，也是机体感应应激反应的重要调节中枢。过去的研究发现HP可通过产生激素如促肾上腺皮质激素、促甲状腺激素和催乳素调节免疫反应。此外，在肿瘤患者中HP产生的雌激素、孕激素和糖皮质激素等一些下游激素或效应物显著升高，提示神经内分泌系统和HP轴可能调节肿瘤免疫，但是HP轴在肿瘤免疫中的作用及免疫系统感应肿瘤诱导的神经应激的机制尚不清楚。在该项研究中，研究人员通过构建不同的肿瘤模型（ICT抵抗的LLC和B16F10-GMCSF肿瘤以及敏感的MC38和MCA205肿瘤）来研究下丘脑-垂体轴在肿瘤免疫中的作用，发现荷瘤小鼠血清中α-MSH浓度显著升高，但垂体产生的其他激素如内啡肽、促甲状腺激素、催乳素、卵泡刺激素、黄体生成素等无显著差异。与此同时，研究人员发现荷瘤小鼠下丘脑室旁核（PVH）神经元被激活，并且垂体中叶负责编码α-MSH合成的蛋白POMC的表达也显著增强，表明肿瘤可促进下丘脑活化和垂体α-MSH产生。为了进一步研究POMC及其产物α-MSH在肿瘤免疫中的作用，研究人员利用立体定位注射腺病毒载体的的方式敲低垂体Pomc基因的表达，随后进行荷瘤实验。结果显示敲低垂体Pomc的表达能够显著抑制不同皮下肿瘤的生长。同时，在B16F10肺转移模型和LLC原位肿瘤模型中，敲低垂体Pomc的表达也能够显著抑制肺部转移灶数目和肺部结节数量。进一步研究人员发现敲低垂体Pomc表达能够增强抗肿瘤免疫能力，同时抑制髓系造血和肿瘤相关髓系细胞（MDSCs和TAMs等）的聚集。这些结果表明垂体来源的α-MSH通过诱导髓系造血和免疫抑制促进肿瘤生长。为了探究α-MSH通过何种受体参与调控肿瘤诱导的髓系造血和免疫抑制，研究人员检测了α-MSH的受体的表达情况，发现MC5R在骨髓造血前体细胞高表达。通过构建Mc5r全身或条件型缺陷小鼠进行荷瘤实验，研究人员发现Mc5r缺陷可以显著地增强抗肿瘤免疫并抑制不同类型肿瘤的发生发展。此外，Mc5r缺陷可以抑制肿瘤诱导的髓系造血。更为重要的是，不管是ICT敏感还是抵抗的肿瘤模型中，利用多肽抑制剂阻断MC5R均可抑制肿瘤生长，且MC5R多肽抑制剂与抗PD-1抗体联合使用可提高ICT的效率。最后，研究人员探讨了上述研究的临床相关性，发现非小细胞肺癌（NSCLC）和恶性头颈癌（HNC）患者血清中α-MSH浓度显著升高并与外周血中的MDSCs比例呈正相关。论文链接：10.1126/science.abj2674

髓源抑制性细胞(Myeloid-derived suppressor cells, MDSC)是当前肿瘤微环境研究中的一类细胞。回答&ldquo MDSC是什么？MDSC从哪里来？MDSC的分化命运是什么？&rdquo 这三问，将为我们认识这一新类群提供重要信息。 MDSC是什么细胞MDSC是一类高度异质的具单个核与多型核的髓源性细胞，由位于骨髓（小鼠为脾脏）的髓系祖细胞（Common Myeloid Progenitor, CMP）发育而来。在健康人体外周血内含量极少，但在炎症或感染等疾病状态下特别是肿瘤发生后大量扩增，并经过外周血循环迁移至病灶区域。MDSC通过多种机制对获得性和固有免疫均发挥抑制的功能，包括：抑制T细胞激活、使激活的T细胞失能、抑制NK细胞的细胞毒性、使巨噬细胞向促进肿瘤生长的表型极化等。在临床病人体内，MDSC含量水平常与病人的免疫治疗效果及预后密切相关［1］，这也是当前肿瘤免疫学、肿瘤微环境研究聚焦MDSC的重要原因之一。MDSCs 可分成两大亚群：颗粒型或多型核样(PMN-)和单核样(M-) MDSC。近年通过对人MDSC的深入研究发现存在第三类MDSC。这类具有集落形成的活性，且具有分化为其他髓样前体细胞的功能，被称作早期MDSC (eMDSC)，但其在小鼠中的存在仍待鉴定[2]。 MDSC从何而来目前，MDSC研究的争议和技术困难在于缺乏独特的鉴定标记物，因为无论从表型还是从形态上看，MDSC都与单核细胞和中性粒细胞具有极高的相似性。这要从髓样细胞发育分化说起。髓样细胞是为抵御病原体的入侵进化而来，在面对TLR配体或典型病原模式分子(DAMP, PAMP)的强刺激下, 髓样细胞经历经典的激活途径，导致单核细胞和中性粒细胞从骨髓迁移并表现出较强的吞噬功能、释放大量促炎细胞因子及上调MHC II和共刺激因子达到消除病原体的目的；然而面对肿瘤等慢性炎症的持续性弱刺激存在的条件下对髓样细胞的激活通路发生改变，从而产生的中性粒细胞与单核细胞表现出未成熟的表型。这种激活状态不能达到消灭病原的作用，但却带来了对免疫响应的抑制，进而促进了肿瘤的进展和迁移，因此具有此类表型的髓样细胞被定义为MDSC［3］。 MDSC的积累受两组信号调控：一是未成熟髓样细胞的扩增，二是将扩增后的细胞部分转化为具免疫抑制的细胞群体[4]。但为何只有部分未成熟中性粒细胞与单核细胞实现向MDSC的转化，仍待探讨。在研究中发现，中性粒细胞与PMN-MDSC 可通过lectin-type oxidized LDL receptor 1 (LOX-1)的表达与否进行区分：LOX-1+ 中性粒细胞具有极强的抑制T细胞扩增的功能；而LOX-1&minus 的中性粒细胞群不具有该抑制功能。将LOX-1做为鉴定标记物对人肿瘤样本进行分析，绝大多数病人PMN-MDSC含量在4－8%, LOX-1+ PMN-MDSC占肿瘤实体内全部中性粒细胞的比例为30&ndash 45％［5］。 MDSC的鉴定及获取正如开头所说，MDSC的研究尚处于起始阶段，仍需大量的研究积累工作，首先需要回答的问题就是如何区分中性粒细胞与MDSC，并特异性鉴别MDSC。MDSC可从不同组织和疾病模型中获取，因组织来源不同，获取的方法也有所区别。解离条件除对细胞活力、目的细胞表面抗原的影响外，还需考虑潜在对髓源细胞的激活作用，如解离体系引入病原相关模式分子或过长的解离时间等，会导致相关酶表达的上调，从而改变小鼠MDSC的表型和功能［6］。MDSC可在解离后的组织通过磁性细胞分选或流式细胞分选的方法，依据几种标记物组合得到纯化富集。目前仍缺乏对MDSC独特的标记物，主要依赖某些标记物的组合表达和对白细胞的抑制性功能加以鉴别。如小鼠MDSC可根据 Gr1dim/+ CD11b+得到初步划分，进而可根据Ly6C和Ly6G两个标记物的表达，进一步划分为单核样(M-like)和中性粒细胞样(PMN-like) MDSC细胞亚群；还可参考某些特定标记物，如CD244只在MDSC表达而中性粒细胞不表达，被用于小鼠PMN-MDSC的亚型认定。人来源MDSC 的鉴定和获取除了依据表达标记物组合，还依赖于细胞的密度。PMN-MDSC和中性粒细胞具有类似的表型CD11b+CD14&minus CD15+ (or CD66b+) CD33+，区别在于MDSC 存在于外周血密度梯度离心后所得PBMC 的低密度区域，而中性粒细胞存在于高密度区域；人M-MDSC和单核细胞可根据MHC class II分子的表达加以区分：M-MDSC的鉴定表型为CD11b+CD14+CD15&minus CD33+HLA-DR&minus /lo, 而单核细胞表型为：HLA-DR+［7］。 可用于磁性细胞分选的标记物组合 ✦Ly6G+Gr1high／Ly6G&minus Gr1dim✦CD11b＋Gr1＋✦Ly6C/ Ly6G 如果采用流式细胞分选，圈门策略应在排除淋巴细胞(CD3+CD19+)或圈定CD11b+的基础上，进一步使用CD11b/Ly6G/Ly6C的标记物进行鉴定。小鼠来源PMN-MDSC 可采用CD11b +Ly6G+Ly6Clo 的标记物组合，结合PMN-的标记物（如CD115，CD244）及较高的测向散射值 (SSC)进行圈定［8］。小鼠来源M-MDSCs可借炎性单核细胞的标记组合CD11b+Ly6G&minus Ly6Chi结合低测向散射值，并充分考虑到某些只在M-MDSC 存在表达、而单核细胞不表达的标记物，如CD11c和MHC II［9］。 MDSC分化命运如何MDSC在多种细胞因子的诱导下浸入肿瘤区域，并受肿瘤实体内低氧、高氧化应激、营养缺乏的极端条件影响，其功能和分化都将发生变化。由于PMN-MDSC生存期较短， MDSC 的分化研究主要基于M-MDSC。已有基于不同组织来源的肿瘤，包括乳腺癌、肺腺癌、脑胶质瘤、胰腺癌等进行M-MDSC的分化研究，均出现了M-MDSC在迁移至肿瘤灶分化为肿瘤相关巨噬细胞 (tumor-associated macrophages，TAMs) 的结果。与此同时，M-MDSC分化而来的TAMs也会持续吸引其他组织内的M-MDSC不断向肿瘤灶迁移，对肿瘤内的TAMs进行补充[10] 。肿瘤内MDSC的分化示意图图片源自于：Plasticity of myeloid-derived suppressor cells in cancer（Curr Opin Immunol. 2018 April 51: 76&ndash 82） 参考文献：［1］Zhang S et al. The Role of Myeloid-Derived Suppressor Cells in Patients with Solid Tumors: A Meta-Analysis. PLoS One. 2016 11:e0164514.［2］Shi C, Pamer EG. Monocyte recruitment during infection and inflammation. Nat Rev Immunol. 2011 11(11):762&ndash 774.［3］Filippo V，Myeloid-derived suppressor cells coming of age. Nat Immunol. 2018 February 19(2): 108&ndash 119［4］Condamine T, et al. Transcriptional regulation of myeloid-derived suppressor cells. J Leukoc Biol. 2015 98:913&ndash 922.［5］A. M. Bruger et al, How to measure the immunosuppressive activity of MDSC: assays,problems and potential solutions. Cancer Immunology, Immunotherapy May, 2018［6］Kumar V. et al. CD45 Phosphatase Inhibits STAT3 Transcription Factor Activity in Myeloid Cells and Promotes Tumor-Associated Macrophage Differentiation. Immunity. 2016 44:303&ndash 315.［7］Bronte V et al. Recommendations for myeloid-derived suppressor cell nomenclature and characterization standards. Nature communications. 2016 7:12150.［8］Damuzzo V et al. Complexity and challenges in defining myeloid-derived suppressor cells. Cytometry Part B, Clinical cytometry. 2015 88(2): 77&ndash 91.［9］Movahedi K et al. Identification of discrete tumor-induced myeloid-derived suppressor cell subpopulations with distinct T cell-suppressive activity. Blood. 2008 111(8):4233&ndash 4244.［10］Shand FH et al. Tracking of intertissue migration reveals the origins oftumor-infiltrating monocytes. Proc Natl Acad Sci U S A. 2014 111:7771&ndash 7776.

科学家越来越多地尝试利用人体自身的免疫系统来对抗癌症。波恩大学和澳大利亚和瑞士的研究机构进行的一项新研究现在显示了肿瘤细胞用于逃避这种攻击的策略。为这项工作开发的方法有助于更好地理解免疫防御与疾病之间的“军备竞赛”。结果可能有助于改善现代治疗方法。它们已经发表在《免疫》杂志上。癌细胞与健康的人体细胞不同-外观，行为和其中活跃的基因。通常，这并不容易被忽视：免疫系统会记录到某些错误，并派遣其部队与肿瘤作斗争。但是，这种反应通常太弱，无法长期控制甚至破坏癌症。因此，研究人员多年来一直在努力增强免疫系统的防御反应。他们这样做的方式与警察将他的狗放在逃脱的罪路上的警察类似。在这种情况下，嗅探犬的作用被细胞毒性T细胞所取代：它们可以检测并杀死患病或有缺陷的细胞。每个T细胞针对特定特征，也称为抗原。因此，对于癌症疗法，研究人员正在寻找可检测肿瘤抗原的患者中的T细胞。然后，他们可以例如将它们相乘并将它们重新注入患者体内。通过这种方式，它们可以增强患者对癌症的免疫反应。然而，不幸的是，许多肿瘤已发展出使它们能够逃避免疫系统的策略。波恩大学医院实验肿瘤研究所的迈克埃弗恩博士解释说：“在我们的研究中，我们研究了这些策略的长处以及所依赖的策略。”“我们专注于皮肤癌，即黑色素瘤细胞。”黑素瘤在几个方面与健康细胞不同。例如，各种不同的基因在其中均具有活性。这些都是T细胞的潜在抗原。但是，哪一种特别适合触发强烈而持久的免疫反应?为了回答这个问题，研究人员在他们的实验模型中发明了一种聪明的方法：他们将一种标记物附着在活跃于黑素瘤细胞发育中的各种基因上，并利用它们产生抗原。然后，他们释放了一组针对肿瘤细胞的T细胞，后者将这一分子标记准确地识别为疾病标记。然后，研究人员使用这种策略来研究癌细胞对免疫系统所追寻的反应。根据标记有这种标签的基因，他们发现了显着差异。癌细胞隐藏在免疫系统之外。Effern的同事Nicole Glodde博士解释说：“当T细胞针对负责黑色素瘤典型特征的基因时，我们观察到癌细胞会随着时间的推移改变其外观并抑制这些基因。”“所以这就是他们躲避免疫系统的方式。”相反，该研究中研究的另一种基因对于肿瘤的生存至关重要。这使得下调从而隐藏起来并不那么容易。Effern强调说：“因此，我们认为该基因具有诱导非常有效的T细胞反应的潜力。”波恩大学医院实验肿瘤学研究所所长，波恩大学卓越免疫免疫集群成员MichaelHölzel教授希望：“我们的工作可能为更有效的免疫疗法扫清道路。”“我们开发的方法还可以更好地了解癌细胞在免疫系统的监视下滑动的过程。”

金属蛋白酶（MP）是一个在其活性中心具有金属离子的大型蛋白酶家族。根据结构域的不同，金属蛋白酶可分为多种亚型，主要包括基质金属蛋白酶（MMPs）、解整合素金属蛋白酶（ADAMs）以及具有血栓反应蛋白基序的ADAMs（ADAMTS）。它们具有蛋白质水解、细胞粘附和细胞外基质重塑等多种功能。相关会议推荐点击可免费报名金属蛋白酶在多种类型的癌症中表达，并通过调节信号转导和肿瘤微环境参与涉及肿瘤发生、发展、侵袭和转移的许多病理过程。因此，更好地了解MP在癌症免疫调节中的表达模式和功能将有助于开发更有效的癌症诊断和免疫治疗方法。MP的结构和表达基质金属蛋白酶（MMP）在脊椎动物中，MMP家族由28个成员组成，至少23个在人体组织中表达，其中14个在脉管系统中表达。基质金属蛋白酶通常根据其底物和其结构域的组织结构分为胶原酶（MMP1、MMP8、MMP13）、明胶酶（MMP2、MMP9）、溶血素（MMP3、MMP10、MMP11）、基质溶素（MMP7、MMP26）、膜型MMPs（MT MMPs）或其他MMPs。MMP家族有一个共同的核心结构。典型的MMPs由大约80个氨基酸的前肽、170个氨基酸的金属蛋白酶催化结构域、可变长度的连接肽或铰链区和约200个氨基酸的血红素蛋白结构域组成。不同类型的MMP具有不同于典型MMP的特定结构特征。例如，MT MMPs缺乏前结构域，而MMP7、MMP26和MMP23缺乏Hpx结构域和连接肽。此外，MMP2和MMP9包含纤连蛋白的三个重复。MMPs中的这些不同结构域、模块和基序参与与其他分子的相互作用，从而影响或决定MMP活性、底物特异性、细胞和组织定位。MMPs已在多种人类癌症中检测到，MMPs的高表达通常与大多数癌症的生存率降低有关，包括结直肠癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌和胃癌。其中MMP2和MMP9，能够降解基底膜中的IV型胶原，是研究最广泛的金属蛋白酶，与各种癌症患者的疾病进展和生存率降低相关。解整合素金属蛋白酶（ADAM）ADAMs是锚定在细胞表面膜上的I型跨膜蛋白，迄今已发现30多种。与MMPs类似，ADAMs包括前结构域和锌结合金属蛋白酶结构域。ADAM还包括一个在细胞表面蛋白中独特的去整合素结构域。ADAM的金属蛋白酶结构域高度保守，大多数ADAM都有一个富含半胱氨酸的结构域和跨膜区域相邻的EGF样结构域，然后是一个长度和序列在不同ADAM家族成员之间变化很大的胞内区。由于这些结构域的存在，ADAM可以结合底物并影响细胞粘附和迁移的变化，以及细胞表面分子的蛋白水解释放。它们的主要底物是完整的跨膜蛋白，如生长因子、粘附分子和细胞因子的前体形式。癌细胞通常表达高水平的ADAM，ADAM17是所有ADAM蛋白中研究最广泛的。一项评估ADAM17作为卵巢癌潜在血液生物标志物的研究表明，与对照组相比，培养的卵巢癌细胞系的培养基上清液以及卵巢癌患者的血清和腹水中的ADAM17水平明显更高。具有血栓反应蛋白基序的ADAM（ADAMTS）ADAM不同，ADAMTS是一种分泌型金属蛋白酶，其特征在于辅助结构域包含血栓反应蛋白1型重复序列（TSR）和间隔区，并且缺少跨膜区、胞内域和（EGF）样结构域，人ADAMTS家族包括19种蛋白。ADAMTS蛋白酶参与前胶原和von Willebrand因子的成熟，以及与形态发生、血管生成和癌症相关的ECM蛋白水解。研究表明，不同的ADAMTS具有不同的生物学功能，并且个体ADAMTS可以在不同的癌症中或根据临床环境发挥不同的作用。与MMPs和ADAMs相比，ADAMTS在TME中的参与研究较少，因此迫切需要系统地研究其在癌症中的功能。涉及癌细胞免疫相关MP的信号通路信号转导途径由多个分子组成，它们相互识别和相互作用，并传递信号以调节许多重要的生物学过程，如肿瘤细胞增殖、转移和免疫调节。三种信号通路尤其与免疫调节中的MP密切相关。肿瘤坏死因子信号肿瘤坏死因子-α（TNF-α）是一种重要的促炎细胞因子，参与免疫系统的维持和稳态，以及炎症和宿主防御。可溶性TNF-α通过蛋白水解酶ADAM17，也称为TNF-a转换酶（TACE），从跨膜TNF-α（tmTNF-α）裂解，该酶可通过激活TNF-α来协调免疫和炎症反应。鉴于ADAM17对TNF信号通路的受体和配体的作用，ADAM17被认为以多种方式影响TNF-α信号传导。例如，可溶性TNF-α产生的减少将导致tmTNF-α的积累，其将与TNFR2结合并导致不同的生物学结果。转化生长因子–β转化生长因子-β（TGF-β）作为肿瘤行为的关键调节因子，在肿瘤侵袭和转移、免疫调节和治疗抵抗中发挥重要作用。TGF-β也是TME免疫抑制的核心，根据具体情况对免疫系统具有多效性功能。MMP9和MMP2是已知的两种金属蛋白酶，可切割未激活的TGF-β前体并产生不同的TGF-β蛋白水解切割产物，从而导致TGF-β活化。此外，与CD44结合的MMP9降解纤连蛋白导致活性TGF-β的释放。癌细胞中MMP9的水平不仅可能影响TGF-β的蛋白水解，还可能影响TGFβ和TGF信号通路下游物质的表达。对乳腺癌中MMP9与TGF信号通路之间关系的研究表明，乳腺癌细胞中MMP9的过表达不仅显著上调了SMAD2、SMAD3和SMAD4的表达，还增强了SMAD2的磷酸化。Notch信号通路Notch信号涉及肿瘤生物学的多个方面，其在免疫应答的发展和调节中的作用比较复杂，包括塑造免疫系统和TME的组成部分，例如抗原呈递细胞、T细胞亚群和癌细胞之间的复杂串扰。特别是，Notch在不同免疫细胞的发育和维持中发挥着关键作用。配体与Notch受体结合后，下游信号由包括ADAM家族成员在内的一些蛋白酶介导。首先，受体/配体相互作用暴露了蛋白水解切割位点S2，其被ADAM金属蛋白酶切割。γ-分泌酶介导的S3处的后续裂解发生在跨膜区，导致Notch胞内结构域（NICD）的释放，该结构域转移到细胞核中，并将MAML与RBPJ结合，触发靶基因如Myc、P21和HES1的转录。已知ADAM10和ADAM17参与裂解S2，而ADAM17导致配体非依赖性Notch激活，ADAM10导致配体依赖性激活。MP对肿瘤微环境的调节TME是指肿瘤细胞周围的微环境，包括血管、免疫细胞、成纤维细胞、骨髓源性抑制细胞、各种信号分子和ECM。TME在调节癌症的免疫反应中起着关键作用。MP对ECM的影响ECM是TME基质的非细胞成分，ECM的重塑在癌症的发展和体内稳态以及免疫细胞募集和组织转移中起着重要作用。癌症进展过程中ECM的广泛重塑导致其密度和组成发生变化，具体而言，蛋白酶诱导的ECM成分的分解对于肿瘤细胞跨越组织屏障至关重要。MMPs和ADAMs是参与ECM降解的主要酶，参与ECM降解的MMPs可大致分为膜锚定MMPs和可溶性MMPs。ECM降解主要通过MT1 MMP激活的可溶性MMP（如MMP2、MMP9和MMP13）实现。ECM有三个主要成分：纤维、蛋白聚糖和多糖。MMPs通过与这些基质结合以促进各种ECM蛋白的周转，在组织重塑中发挥重要作用。MMPs降解ECM的具体机制尚不清楚，需要进一步研究。MP与免疫细胞之间的关系MP在促进免疫细胞活性和调节免疫细胞迁移方面发挥重要作用。MP和免疫细胞之间的关系如下图所示。ADAM10和ADAM17在静止的CD4+Th细胞表面表达，对调节CD4+Th的发育和功能很重要。ADAM10/17在T细胞共刺激受体以及共抑制受体的脱落中发挥关键作用。例如，CD154（CD40L）是一种II型膜共刺激受体，在T细胞和APC之间的相互作用后，CD154表达在几个小时内迅速上调，随后在ADAM10和ADAM17裂解后从T细胞表面释放。此外，ADAM10和ADAM17还作用于共刺激受体CD137，以及抑制性受体LAG-3、TIM-3，sLAG-3和sTIM-3的可溶性形式都是在ADAM10和ADAM17蛋白水解裂解后形成的。B细胞是体液免疫的关键细胞成分，位于脾脏中边缘区B细胞（MZB）表达高水平的CD80/86共刺激分子，导致T细胞活化。Notch2信号传导是MZB细胞发育所必需的，在MZB的发育过程中，Notch2异二聚体与基质细胞和APC上的DLL1等配体结合，这启动了一种未知的金属蛋白酶水解受体，导致Notch胞内结构域的释放，该结构域转移到细胞核并触发下游靶基因的表达。这种未知的金属蛋白酶可能是ADAM10。NK细胞表达IgG Fc受体FcγRIII（CD16），CD16分子可被ADAM17从活化的NK细胞表面裂解，ADAM17的抑制会削弱CD16和CD62L的胞外脱落，从而显著增加细胞内TNF-α和IFN-γ的水平。此外，MMPs和ADAMS可以从肿瘤细胞表面切割活化受体NKG2D的配体。这些裂解蛋白的可溶性形式与NKG2D结合，并诱导该受体的内吞和降解，导致肿瘤逃避监控。总的来说，ADAM17裂解的多种底物与NK细胞的不同作用有关。肿瘤相关巨噬细胞（TAM）有助于癌症的发生和恶性进展，高水平的TAM与预后不良和总体生存率降低有关。在多种癌症中，发现TAM通过分泌MMPs促进肿瘤血管生成和侵袭，并调节免疫反应。MMP的调节与TAM分泌的趋化因子密切相关。与MPs相关的免疫调节细胞因子多种来源于肿瘤细胞的细胞因子，包括TGF-β、EGF、HGF和TNF-α，介导许多MP的表达。其中最重要的是MMP9，其在血清和与肿瘤相关的组织中升高，并参与ECM的降解，以促进癌症中免疫细胞的迁移。此外，这些细胞因子必须被MP切割以参与肿瘤免疫过程。例如，被ADAM17切割的TmTNF-α产生活性sTNF-α。IL-12在T细胞发育和扩增中也起着关键作用，未激活的IL-12前体需要在被MMP14切割之后在TME中转变为活性状态。金属蛋白酶和血管生成迄今为止，已经报道了几种类型的肿瘤血管生成，包括萌芽血管生成和血管生成拟态（VM）。萌芽血管生成是通过血管基底膜中各种水解酶（如MP和组织纤溶酶）的上调实现的，这导致基底膜和ECM的降解和重塑。例如，在胰腺神经内分泌肿瘤中，MMP9分泌增加会从基质中释放出隔离的VEGF，从而将血管静止转变为活跃的血管生成。在肺癌细胞中，MMP2活性的抑制减少了其与整合素AVB3的相互作用，并抑制了下游PI3K/AKT信号介导的VEGF的表达，导致血管生成减少。VM是侵袭性肿瘤形成新血管的新模型，为肿瘤生长提供血液供应。研究表明，实体瘤的初始缺氧环境与VM密不可分，缺氧与MMPs的表达和活性密切相关。低氧诱导因子-1α（HIF-1α）已被证明直接调节MMP14、MMP9和MMP2的表达。靶向MP的免疫治疗鉴于MP在癌症免疫调节中的作用，人们开始探索靶向MP的免疫治疗，临床试验中出现了多种广谱MP抑制剂。然而，由于药物的非特异性靶向和MP在免疫调节中的复杂作用，MP抑制剂迄今未能改善癌症患者的生存和预后。最近，有报道称MP抑制剂可用于联合治疗，以提高免疫治疗的疗效。SB-3CT作为一种MMP2/9抑制剂，被认为可以提高抗PD-1和抗CTLA-4治疗黑色素瘤和肺癌小鼠模型的疗效。SB-3CT治疗不仅通过减少多种致癌途径导致PD-L1表达减少，而且与抗PD-1治疗相结合，显著改善了免疫细胞浸润和T细胞的细胞毒性。此外，SB-3CT与抗CTLA-4的组合增强了PD-L1表达的下调，并增加了肿瘤中活化的肿瘤浸润CD8+T细胞的丰度。Andecaliximab（GS-5745）是一种选择性抑制MMP9的单克隆抗体，GS-5745通过与MMP9前体结合并阻止MMP9活化来抑制MMP9，而与活性MMP9的结合则抑制其活性。Fab 3369作用于MMP14，阻断细胞表面表达的内源性MMP14，并抑制三阴性乳腺癌（TNBC）中ECM的降解。此外，有多种抗体可有效抑制ADAM17，包括A12、A9和MED13622。还有一些小分子抑制剂在临床开发中，在临床试验中显示出积极的效果。小结MP在TME中的免疫调节中发挥重要作用，包括ECM重塑、信号通路转导、细胞因子脱落和释放以及促进血管生成。与MP相关的新兴技术和药物在癌症诊断和治疗中得到了越来越多的探索。因此，更好地了解MP在癌症免疫调节中的表达模式和功能将有助于开发更有效的癌症诊断和免疫治疗方法。基于MP的探索和新技术具有巨大潜力，它们可能会为未来的癌症诊断和治疗提供有效的策略。参考文献：1.Immunomodulatory role of metalloproteases in cancers: Current progress and future trends. Front Immunol.2022 13: 1064033.

癌症仍然是威胁人类健康最大的敌人之一，虽然目前针对癌症的治疗方案有了很大的发展，但是癌症治愈难并且治疗费用高的现状仍然不会在短时间内得到改善。因此，除了在治疗阶段应对癌症外，早期的诊断检出仍然是降低肿瘤死亡率的重要手段。除常规筛查外，内源性肿瘤标志物的检测成为当前发展的新兴技术，其中包括CTC，ctDNA以及肿瘤外泌体等的检测。内源性标志物检测的难点在于体内标志物会快速清除且检测背景高以及体内无法富集都是导致它们应用难以推广的重要原因。为解决这个难题，美国斯坦福大学医学院的Sanjiv Gambhir博士团队对免疫细胞中的巨噬细胞进行改造，成功在小鼠肿瘤模型中实现肿瘤细胞的早期检测和跟踪标记。其主要策略是：通过对巨噬细胞进行改造，在肿瘤诱导产生的M2型巨噬细胞的启动子后面标记上生物发光的标记。当在肿瘤环境中，可以更加诱导巨噬细胞向M2型分化，并启动荧光素酶基因的表达。利用该策略可以检测出转移瘤以及皮下瘤的发生。目前，这项技术可用于检测直径小至4毫米大小的肿瘤，不仅更加优于常规肿瘤体积检测，而且与常见生物标志物检测相比，如体外RLU方案，CEA指标检测方案 ，ctDNA，qtPCR方案等检测，表现出更高的灵敏度。参考文献Sanjiv S. Gambhir et al. Engineered immune cells as highly sensitive cancer diagnostics. Nature Biotechnology (2019).

TissueGnostics公司推出的10+1肿瘤免疫微环境多色解决方案，在类流式分析方法的基础上，构建了整套肿瘤免疫微环境大数据深度挖掘体系，拥有1.成熟的多标记染色试剂盒体系 2.大尺寸高倍率全自动连续光谱全景成像 3.可原位追溯的大数据AI深度空间量化分析功能。一体化解决方案优势在于简化了数据的流转环节，允许应用定制APP，全自动的无人值守大大提高了组织原位数据分析操作的效率。a) 基于全新一代TSA染色技术同时标记10种生物标志物后，使用TissueFAXS Spectra系统进行连续全光谱高倍率成像，构建全景（多光谱）虚拟切片。b) Tissue Cytometry技术，能够获取10色独立的真实染色标志物数据，还可以去除背景自发荧光或血细胞/胶原等自发荧光，实现10+1色的独立通道采集。c) 免疫微环境信号量化分析，可提供多种自动化解决方案APP，实现AI大数据深度空间量化分析功能。（APP包括但不限于：核酸分子/亚细胞结构/细胞/组织等目标中的形态学识别、 强度量化统计分析、结构/空间分布关系分析），以及正反向回溯数据（双向）校验机制，对大数据分析结果进行校验。d) 针对创新研发型的肿瘤微环境量化分析需求，可选配量化分析软件StrataQuest，不但可以同时实现所有APP功能，还可以针对稀有样本进行数据获取，其可追溯校验的数据分析模式也获得NCS等期刊的一致认可。

p 　　 strong 在日益增长的病患需求、不断推进的监管制度和大量资金投入研发及合作 的情况下，国内的细胞治疗产业发展迅速，目前已形成了近百家不同规模的公司。南京传奇生物的 CAR-T 疗法获得国内首个按药物申报的临床批 件。截至 2018 年 5 月，另有 13 家企业的 19 个 CAR-T 项目临床申请获得 CDE 受理，绝大多数都是以 CD19 为靶点。预计未来 3-5 年，国产 CAR-T 产品将陆续上市。 /strong /p p 　　 span style=" color: rgb(146, 208, 80) font-size: 18px " strong 1CAR-T 细胞免疫疗法简介 /strong /span /p p 　　CAR-T 细胞免疫疗法(Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy)指的是嵌合抗原受体T 细胞免疫疗法，是细胞免疫疗法的一种，也是目前临床上较为有效的治疗恶性肿瘤的方式之一。 /p p 　　 span style=" color: rgb(0, 176, 240) " strong 1.1 治疗原理及特点 /strong /span /p p 　　CAR-T 的治疗原理是从肿瘤患者外周血中分离出自身T 细胞，通过基因转导的方法，将能特异性识别肿瘤抗原的CAR 结构转入T 细胞，体外扩增培养后，回输患者体内，杀伤具有相应特异性抗原的肿瘤细胞。细胞免疫治疗的本质上是通过人体自身免疫系统对病变组织进行攻击，故治疗效果更为显著，潜在的毒副作用相对更可控。因输入的免疫细胞可在患者体内增殖，故治疗的持久性也更有保障。 /p p 　　CAR-T 细胞免疫治疗在临床试验中显示出良好的靶向性、杀伤性和持久性，在治疗血液肿瘤方向有突破性进展，并且正在尝试用于实体瘤，具有广阔的发展空间。 /p p style=" text-align: center " img width=" 599" height=" 329" title=" 1.jpg" style=" width: 483px height: 271px " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201808/insimg/1fd05cef-9bc0-4bff-a36c-eee6bbbcc17b.jpg" / /p p 　　 span style=" color: rgb(0, 176, 240) " strong 1.2 较传统疗法优势显著 /strong /span /p p 　　传统肿瘤治疗方法主要有：手术切除、放化疗、小分子靶向药物、单抗药物以及造血干细胞移植。其中，手术切除仅对早期患者有效，若癌细胞转移则效果不佳 放化疗较普遍，但选择性差，对正常组织损伤大 靶向药物(包括小分子和单抗)综合疗效较好，毒副作用相对较小，但也面临刺激肿瘤细胞基因变异、产生药物耐受性等问题。造血干细胞移植疗效迅速，但往往供体选择困难，且术后易发生排斥反应。细胞免疫疗法是肿瘤治疗最前沿领域，临床数据显示，相较其它肿瘤治疗方法，CAR-T疗法具备以下多方面优势： /p p 　　更“精准”：由于CAR-T 细胞是应用基因修饰病人自体的T 细胞，利用抗原-抗体结合的机制，能克服肿瘤细胞通过下调MHC 分子表达以及降低抗原递呈等免疫逃逸。 /p p 　　更“灵活”：CAR-T 既可以利用肿瘤细胞的蛋白质抗原，又可利用肿瘤细胞的糖脂类非蛋白质抗原，扩大了肿瘤抗原靶点范围。 /p p 　　更“广谱”：鉴于很多肿瘤细胞表达相同的肿瘤抗原，针对某一种肿瘤抗原的CAR基因构建一旦完成，便可以被广泛利用。 /p p 　　更“持久”：通过基因工程修饰可在CAR-T 结构中加入促进T 细胞增殖与活化的基因序列，能保证T 细胞进入人体后还可以增殖。CAR-T 细胞具有免疫记忆功能，可以长期在体内存活。 /p p style=" text-align: center " img width=" 600" height=" 446" title=" 2.jpg" style=" width: 493px height: 351px " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201808/insimg/c44d0e48-640d-4d87-9054-338c3dffc0d7.jpg" / /p p span style=" color: rgb(0, 176, 240) " strong 　　1.3 目前上市产品 /strong /span /p p 　　2017 年，FDA 批准了2 个CAR-T 产品上市：，诺华的CAR-T 疗法Kymriah(Tisagenlecleucel，CTL019)、，Kite Pharma 的CAR-T产品Yescarta。2 个产品具有类似的结构。首先，都以CD19 蛋白为靶点。CD19在B 细胞白血病和淋巴瘤中广泛表达，是CAR-T 技术研究相对成熟也是研发最热门的靶点 其次，皆为第二代CAR-T，相比第一代多了细胞内共刺激分子，有利于增强抗肿瘤活性，且CAR-T 细胞的增殖性和持久性都更强。第二代CAR-T 有较多的临床数据支持，稳定性高且技术工艺较为成熟，是目前的主流技术。未来，随着新结构在临床上的试验推广及生产工艺的改进，第三代、第四代CAR-T 产品更为优良的疗效值得期待。 /p p style=" text-align: center " /p p style=" text-align: center " img width=" 599" height=" 427" title=" 3.jpg" style=" width: 486px height: 360px float: none " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201808/insimg/8416a160-d7d6-4d7d-9f6a-6e60bfaaed41.jpg" / /p p style=" text-align: center " img width=" 600" height=" 562" title=" 4.jpg" style=" width: 497px height: 462px " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201808/insimg/c8e275bc-1e64-418b-a365-6e3c1b95babd.jpg" / /p p 　 span style=" color: rgb(146, 208, 80) font-size: 18px " strong 　2国内外研发动态 /strong /span /p p span style=" color: rgb(0, 176, 240) " strong 　　2.1 CAR-T /strong /span /p p 　　2017 年，CAR-T 研究进入白热化阶段，主要由欧美制药企业引领。其中，诺华、Kite Pharma和Juno Therapeutics 是该领域的三只领头羊，无论从产品研发、临床研究还是学术推广上都有较为深厚的积淀。 /p p 　　诺华和Kite Pharma /p p 　　诺华和Kite Pharma 处于全球CAR-T 研发第一梯队，分别上市了全球首个和第二个CAR-T产品，在肿瘤免疫治疗上具有划时代的意义。两个企业均就已在美获批的适应症向欧洲EMA 提交了Kymriah 和Yescarta 的上市申请，且就诸多其他适应症积极开展临床试验，若实验进展顺利，预计未来5 年可获批治疗其他多种类型肿瘤。同时，两家公司也在开发针对其他靶点的CAR-T 产品(见表2)，主要是以BCMA 为靶点治疗多发性骨髓瘤，均处于临床I 期。 /p p 　　Juno 和Celgene /p p 　　Juno Therapeutics 致力于肿瘤细胞免疫研究，是该领域的先驱公司之一，其JCAR015 进度靠前，本有希望成为第一款获批的CAR-T 产品。但在2016 年7 月和11 月，相继有3名和2 名急性淋巴细胞白血病患者在接受JCAR015 治疗的II 期临床试验时，因神经毒性引发的脑水肿死亡，临床试验叫停。在经历了几个月的研究分析后，公司并没能找到确切的原因，因此于2017 年3 月正式宣布放弃JCAR015。竞争对手诺华和Kite Pharma 获得领先。尽管JCAR015 出师未捷，Juno 的CAR-T 研发管线依然十分丰富。同样以CD19 为靶点治疗非霍基金淋巴瘤的还有2 个产品-JCAR017 和JCAR014，均处于临床I 期。不同于JCAR015 使用CD28 作为共刺激结构域、逆转录病毒作为表达载体(类似Kite Pharma 技术)，JCAR017 和JCAR014 均以4-1BB 和慢病毒作为共刺激结构域和表达载体(类似诺华技术)。JCAR017 治疗弥漫性大B 细胞淋巴瘤(DLBCL)的I 期临床数据显示，3 个月和6 个月内，分别有74%和50%的患者得到完全缓解，且3 级或以上的细胞因子释放综合症和神经毒性的发生率仅为1%和14%，安全性良好。公司计划于2018 年提交上市申请。 /p p 　　 span style=" color: rgb(0, 176, 240) " strong 2.2 未来的发展方向-新靶点、新适应症 /strong /span /p p 　　目前，以CD19 为靶点的CAR-T 产品研究相对较深入，已上市的2 个产品均是以CD19为靶点治疗血液肿瘤。全球来看，CAR-T 的研发管线迅速扩张，既包括新靶点的探索，如BCMA、CD123、CD33 等 也包括新适应症的拓展，如由血液肿瘤向实体瘤进阶。全球已有多家公司的项目推进到了临床阶段，预计未来将陆续有针对不同肿瘤的CAR-T 产品问世。 /p p style=" text-align: center " img width=" 600" height=" 410" title=" 5.jpg" style=" width: 491px height: 322px " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201808/insimg/4e49703d-75a2-4d35-bb6b-c2870d4805eb.jpg" / /p p 　 span style=" color: rgb(0, 176, 240) " strong 　2.3 国内发展逐渐步入正轨 /strong /span /p p 　　伴随CAR-T 在国际上的快速发展，我国细胞免疫疗法也大致经历了宽松放开(第一阶段)、“魏则西”事件后的短暂停滞(第二阶段)以及现在的大浪淘沙、行业洗牌(第三阶段)。行业有望向有序、规范、健康的方向稳步前进。 /p p 　　第一阶段-全面放开、秩序混乱(2016 年以前) /p p 　　由于CAR-T 疗法具有特殊性，不同于常规药物，2009 年卫生部将免疫细胞治疗技术纳入可进入临床研究和应用的第三类医疗技术管理。由于监管体制相对宽松，部分医疗机构科室在没有经过卫计委批准的情况下，纷纷开展免疫细胞治疗项目，各种形式的临床试验和临床应用项目迅速增加。 /p p 　　第二阶段-紧急叫停、举步维艰(2016 年) /p p 　　2016 年4 月，“魏则西”事件经过媒体宣传持续发酵，在社会上造成巨大影响，免疫细胞治疗技术的滥用引起监管部门高度重视。5 月，卫计委召开关于规范医疗机构科室管理和医疗技术管理工作的电视电话会议，明确要求所有类型的免疫细胞治疗技术停止应用于临床治疗，仅限于临床研究。包括CAR-T 在内的免疫细胞治疗在国内进入停滞期。 /p p 　　第三阶段-有序放开、步入正轨(2017 年至今) /p p 　　2016 年12 月，CDE 发布了关于《细胞制品研究与评价技术指导原则》(征求意见稿)的通知，根据征求意见稿，细胞制品未来将按药品评审原则进行处理。2017 年12 月，《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则(试行)》发布，提出了细胞治疗产品从早期研发到生产、从药学研究、非临床研究，到临床研究阶段应遵循的一般原则和基本要求，初步规范了细胞治疗产品的研究、开发与评价方法，未来仍将逐步完善、细化与修订。指导原则框架和内容科学合理，符合细胞治疗产品作为药品研发的规律，这是行业的大洗牌，促使提高产业门槛和监管力度，一方面让缺乏核心技术、不符合水准的企业自行淘汰，另一方面鼓励合格研发机构的细胞治疗产品申报，进一步推动我国细胞治疗药品产业的发展和壮大。 /p p style=" text-align: center " img width=" 600" height=" 152" title=" 5.1.jpg" style=" width: 495px height: 113px float: none " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201808/insimg/18ae45ad-cc46-4854-8c54-66f7f765c8e5.jpg" / /p p style=" text-align: center " img width=" 598" height=" 283" title=" 6.jpg" style=" width: 494px height: 234px float: none " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201808/insimg/db24ffdf-043d-43cc-b801-acf17ea03adc.jpg" / /p p 　 span style=" color: rgb(0, 176, 240) " strong 　2.4 中国位列第一梯队，热门靶点竞争激烈 /strong /span /p p 　　在全世界范围内，CAR-T 疗法的临床试验正在大幅增加。美国是开展CAR-T 临床试验最早的国家，据Clinic Trail.gov 的统计数据，截至2017 年4 月，美国登记开展CAR-T 临床研究达165 项，居全球首位。中国紧跟其后，共计登记开展了158 项CAR-T 研究，数量上仅次于美国，超过全球注册总数的40%，并呈逐年递增趋势。 /p p style=" text-align: center " img width=" 598" height=" 370" title=" 7.jpg" style=" width: 482px height: 309px float: none " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201808/insimg/6f2fbe2f-9c36-45ff-a858-597e856407cb.jpg" / /p p style=" text-align: center " img title=" 8.jpg" style=" float: none " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201808/insimg/ffcb942b-2dc6-4520-af66-5d8f6e18165d.jpg" / /p p style=" text-align: center " img title=" 9.jpg" style=" float: none " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201808/insimg/3d4e9c0b-e584-4788-a0ab-c6ed48799147.jpg" / /p p style=" text-indent: 2em " 靶点决定适应症，从适应症上看，有75%的在研CAR-T 项目拟用于白血病、淋巴瘤等血液肿瘤，仅有小部分的在研项目针对肝癌、肺癌等实体肿瘤，与美国在研CAR-T 项目的适应症分布也非常类似。这是因为在早期的临床试验中，CAR-T 仅被证实可以显著改善晚期血液肿瘤患者的预后，但在实体瘤上的突破直到近几年才有所进展，各种实体瘤是CAR-T 继血液肿瘤之后的重要发展方向。 /p p style=" text-align: center text-indent: 2em " img width=" 599" height=" 219" title=" 10.jpg" style=" width: 509px height: 188px " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201808/insimg/8fda02ba-f729-41c9-9a59-ef7087882217.jpg" / /p p 　　 span style=" color: rgb(0, 176, 240) " strong 2.5 多个产品临床申请获得受理，3个纳入优先审评 /strong /span /p p 　　在日益增长的病患需求、不断推进的监管制度和大量资金投入研发及合作的情况下，国内的细胞治疗产业发展迅速，目前已形成了近百家不同规模的公司，且有多家已建立产业化基地，覆盖了从细胞存储到细胞制剂制备、细胞治疗技术研究等各方面。CAR-T 细胞治疗在技术上愈发成熟、安全、高效，制备工艺和临床使用规程也将更加标准化、自动化、精准化。临床申报方面，南京传奇生物的CAR-T 疗法获得国内首个按药物申报的临床批件。截至2018 年5 月，另有13 家企业的19个CAR-T 项目临床申请获得CDE 受理，绝大多数都是以CD19 为靶点。预计未来3-5 年，国产CAR-T 产品将陆续上市。 /p p style=" text-align: center " img width=" 599" height=" 425" title=" 11.jpg" style=" width: 498px height: 352px float: none " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201808/insimg/4875bb32-e1ed-415f-a32d-196db2b1463c.jpg" / /p p style=" text-align: center " img width=" 600" height=" 290" title=" 12.jpg" style=" width: 494px height: 240px float: none " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201808/insimg/ed2c137f-3bba-4617-be9f-6b81cd20fdb8.jpg" / /p p style=" text-align: center " img width=" 600" height=" 204" title=" 13.jpg" style=" width: 487px height: 161px float: none " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201808/insimg/254aa5be-19df-448a-bba2-52818afd313b.jpg" / /p p 　　目前CAR-T 是肿瘤精准治疗的热点前沿领域，国内有近百家不同规模的公司都在从事自主或合作研发，未来免疫细胞治疗将成为一片红海市场，最早上市的产品可占有抢占市场的先发优势。若能领先外资企业产品在国内上市，更有利于在激烈的市场竞争中立足。然而目前CAR-T 细胞制备仍然依赖传统的人工操作，细胞质量和稳定性都难以保证，疗效也会因此大打折扣。CAR-T 按照药物申请上市，必然要通过生物制品质量控制，可预见自动化生产是未来的大趋势，一方面可满足监管机构对药品制备的要求，另一方面便于实施工艺优化，在大规模产业生产条件下(如数百上千份)降低生产成本，才能在竞争中立于不败之地。 /p p & nbsp /p

人类大多数肿瘤是异质性的，由具有不同性质的细胞克隆组成，呈现出不同的特点。高度异质性肿瘤具有较差的临床疗效，但其潜在机制仍不清楚。肿瘤的转移性是大多数癌症患者死亡的原因。因此，了解转移进程的驱动因子是改善临床结果的关键。癌症基因组测序研究已经确定了原发性和转移性肿瘤之间具有极小的遗传差异，并显示原位肿瘤和远处转移病灶具有显著的亚克隆异质性。最近的一些研究表明：微观环境变化是肿瘤转移传播和生长的主要媒介，从而突出了在肿瘤进展中的非细胞自发因子的作用。本期IVIS视角小编带您探究一下Nature最近发表的论文：《亚克隆合作通过修饰局部和全身的免疫微观环境驱动肿瘤转移》本文揭示了表达IL11和FIGF (VEGFD)的乳腺癌细胞的小亚克隆协同作用促进转移进展并产生了驱动性和中性亚克隆组成的多克隆转移。单克隆、多克隆原发灶和转移灶的上皮细胞及基质细胞表达谱分析显示了这种协同作用是间接的，是通过局部和系统微环境介导的。作者确定中性粒细胞为主的白细胞群受表达IL11小亚克隆的调节，敲除中性粒细胞的表达，可以阻止肿瘤转移的生长。来自原发性肿瘤、血液和肺的CD45阳性细胞群的单细胞RNA-seq显示IL11作用于骨髓间充质基质细胞，可诱导产生致瘤性和转移性中性粒细胞前体。本文结合IVIS活体成像系统研究发现了非细胞自发因子和小亚克隆在肿瘤转移中起着关键作用。探究驱动转移的亚克隆协同作用分子机制本文用人类乳腺癌细胞系(MDAMB-468)的肿瘤（来源于异质性肿瘤异种移植模型），研究亚克隆在肿瘤表型之间的相互作用。作者之前已经证实一个小的亚克隆通过非细胞自主的相互作用可以驱动肿瘤生长。本文测试了18个亚克隆，每一种表达一种与转移和血管再生有关的分泌蛋白。并发现具有全部18个亚克隆的多克隆肿瘤生长最快（上图a）。相反只有白细胞介素11 (IL11) 和趋化因子 (C-C motif) 配体5在单克隆肿瘤能够促进肿瘤生长。我们还确定了表达IL11和低聚果糖诱导生长因子（FIGF也被称为VEGFD）的亚克隆两者的混合物在很大程度上能够复制肿瘤这种生长特点。克隆之间合作导致多克隆转移Nature Cell Biology :Published: 01 July 2019https://www.nature.com/articles/s41556-019-0346-xIL11缺失的多克隆肿瘤阻止了肿瘤的生长，揭示了IL11和FIGF因子在肿瘤生长中的协同作用。此外，多克隆肿瘤和仅包括IL11和FIGF亚克隆的肿瘤具有高度的转移性（上图b）。本文首先验证含有IL11+和FIGF+驱动因子的原发性转移瘤MDA-MB-468的克隆能力，像中性子亚克隆。单克隆或绿色荧光蛋白 (GFP)的多克隆混合物荧光素酶表达亲本细胞，红色荧光蛋白 (RFP)植入v5标记的IL11+细胞、RFP+FIGF+细胞植入到免疫缺陷NOG小鼠的乳腺脂肪垫。我们每周用卡尺测量原发肿瘤的生长情况并通过每周生物发光观察转移病灶成像。多克隆肿瘤（含5% IL11+、5%的FIGF+RFP+细胞和90%的GFP+亲本细胞）生长较快，转移性更强与单克隆和亲本肿瘤相比（如下图a）。中性粒细胞的系统性表达降低抑制了由IL11+和FIGF+亚克隆驱动的多克隆肿瘤的转移扩散(或生长)，因此，中性粒细胞的表型和功能特点取决于宿主环境。CD45+细胞群的单细胞分析鉴于作者之前的结果表明，中性粒细胞促进肿瘤转移。作者比较了DOX+或DOX-诱导小鼠血液和肺中性粒细胞单细胞转录组特点。IL11和FIGF诱导上调了几个信号通路如：TGFβ和JAK-STAT信号通路，它们与中性粒细胞的免疫系统中肿瘤预生成和预转移有关，这些特征来自肺部，而不是来自血液。尽管中性粒细胞在肺部有变化，作者通过single-cell RNA-seq没有检测到IL11或GIGF受体的表达。然而，IL11RA的细胞转录本在单独的细胞组中明显存在，这些细胞不能归为中性粒细胞或其他白细胞亚群。这些IL11RA阳性细胞表达编码GP130和SATA3的IL6ST基因，GP130是IL11信号通路中所必需的共同受体。STAT3是LI11下游的作用因子。基于细胞群中基因表达情况，其中还包括细胞外基质和发育相关蛋白，作者将该群体标记为和IL11反应的间充质基质细胞 (MStrCs)。虽然这个群体没有表达典型的间充质干细胞 (MSC)标记物，但其表现了普遍存在于干细胞相关基因的显著特征，这表明它可能是一种未特征化的间充质干细胞前体。之前的研究已经描述过间充质干细胞与白细胞之间的相互作用由多种细胞因子和趋化因子调节的。在本文的研究中，作者着重于研究两个分泌因子，选择的基础是基于作者之前的数据，它是由较小的亚克隆表达的且协同作用促进转移。IL11属于IL6家族的细胞因子，并在多种癌症的耐药性进展中起着重要的作用，包括前列腺癌和结肠癌。在乳腺癌中，IL11被认为和治疗的耐药性和骨转移相关，以及作为不良预后的标志物。FIGF是VEGFR2和VEGFR3的配体，可以刺激血管生成和淋巴管生成。本文发现白细胞可能不是IL11直接作用的细胞靶点，但可通过间充质基质细胞分泌因子（MStrCs）间接影响IL11。有趣的是，这些基质细胞也表达PLXDC2和ANTXR1，这在肿瘤相关的内皮细胞中是高表达的。因此，这些IL11RA阳性的间充质基质细胞可能是产生多种细胞类型的祖细胞。对中性粒细胞亚型的进一步认识和开发导致肿瘤转移的中性粒细胞靶向工具结合抗肿瘤细胞靶点的药物，有可能被用于预防乳腺癌转移研究。PerkinElmer IVIS小动物活体成像系统在该研究中提供了支持，如需了解详情欢迎与我们的工程师取得联系。点击链接了解IVIS小动物活体成像系统：https://url.cn/5fSl2r4关于珀金埃尔默：珀金埃尔默致力于为创建更健康的世界而持续创新。我们为诊断、生命科学、食品及应用市场推出独特的解决方案，助力科学家、研究人员和临床医生解决最棘手的科学和医疗难题。凭借深厚的市场了解和技术专长，我们助力客户更早地获得更准确的洞见。在全球，我们拥有12500名专业技术人员，服务于150多个国家，时刻专注于帮助客户打造更健康的家庭，改善人类生活质量。2018年，珀金埃尔默年营收达到约28亿美元，为标准普尔500指数中的一员，纽交所上市代号1-877-PKI-NYSE。了解更多有关珀金埃尔默的信息，请访问www.perkinelmer.com.cn。

昊诺斯关于肿瘤免疫治疗的讲座在拜西欧斯成功举办编者按：上周，昊诺斯大仪器部销售工程师以及艾森厂家技术工程师应邀在用户单位拜西欧斯(北京)生物技术有限公司(简称：拜西欧斯)举办讲座，讲座主要涉及肿瘤免疫治疗方面，除此之外，昊诺斯厂家艾森的技术工程师还给拜西欧斯的老师们介绍了艾森RTCA技术以及部分艾森产品，并就其他相关问题进行了广泛交流。昊诺斯讲座进行中产品消息 | 交流 | 分享昊诺斯讲座进行中产品消息 | 交流 | 分享用户单位简介： 拜西欧斯(北京)生物技术有限公司(简称：拜西欧斯)成立于2009年，注册资金1000万元，是一家专业从事医药产品研发、转化、推广和应用的国家高新技术企业。拜西欧斯坐落于北京市丰台科技园。拜西欧斯拥有多项具备自主知识产权的核心技术，如单克隆抗体制备技术、双特异性抗体制备技术、肽类药物制备技术，已申请或正在申请国内发明专利、PCT专利，未来拜西欧斯将产生很好的经济效益和社会效益。目前，拜西欧斯在研产品17种，包括注射用缺血性脑卒中神经保护肽、自体gp96复合物肿瘤疫苗冻干粉针、抗体活化的靶向T细胞注射液、CD19CAR-T，HER2CAR-T，PD-1CAR-T细胞注射液、人源化BIHER2和BICD19双特异性抗体等。 访问http://www.herosbio.com/pro.asp?thebigclassid=15查看更多艾森产品信息！扫码关注昊诺斯微信公众号

肿瘤的发生是一个复杂的适应过程，涉及许多细胞功能的改变，包括细胞分化状态、端粒维持、细胞增殖控制、对营养状态改变的适应、血管生成能力的进化、细胞死亡的避免以及对蛋白质毒性和基因组胁迫的适应等等，这些改变被称为肿瘤的生长生存适应（Growth and survival adaptation，GSA）。在肿瘤发生过程中，肿瘤会通过破坏参与抗原处理和呈递的基因或上调抑制性免疫检查点基因来逃避免疫系统。目前已经通过多种方式鉴定发现了肿瘤中的驱动基因，但是这些肿瘤驱动基因是如何发挥作用的还不得而知。为了揭开这一问题的答案，美国霍华德休斯研究所Stephen J. Elledge研究组在Science发文，题为The adaptive immune system is a major driver of selection for tumor suppressor gene inactivation，揭开了肿瘤中肿瘤抑制因子的选择性失活所依赖的主要驱动因素是适应性免疫系统这一机制。肿瘤驱动基因的鉴定主要包括两种方式，其一是通过遗传和生化的方式分析病毒致癌基因或由病毒插入激活的基因【1,2】，其二是通过鉴定家族性癌症综合征以及其他零星发生的癌症鉴定反复出现的突变【3,4】，更为现代的技术对这些基因的分析会通过转座子、RNA干扰、CRISPR基因编辑技术、cDNA过表达以及高通量测序等检定这些基因潜在的肿瘤发生驱动能力。一直以来，肿瘤的生长生存适应基因的系统功能分析一直是癌症研究的焦点，但是目前的一些遗传筛选主要是在体外培养系统之中，这些二维的体外培养系统能够揭示与肿瘤细胞增殖和生存相关的一些基因，但是对于更为复杂的肿瘤微环境中不同细胞类型以及它们之间的相互作用是无法进行揭示的。除了与肿瘤生长和适应相关的基因促使肿瘤的发生和发展之外，肿瘤燎原之火想要进攻机体还需要克服另外一个障碍那就是免疫系统。肿瘤会想办法逃过免疫系统的威胁，造成免疫监视的适应（Immune surveillance adaptation，ISA）。为了对免疫调控基因进行检测，作者们构建了一个CRISPR文库，可以靶向7500个已知或者潜在的药物靶点基因。首先，作者们使用小鼠乳腺肿瘤模型进行文库转染，在选择细胞群体倍增后或者是皮下肿瘤移植到野生型或者是严重联合免疫缺陷型小鼠之中（图1）。通过该筛选，作者们筛到了一些生长调节相关的基因比如Pten，同时也鉴定发现了一些与抗原呈递以及免疫信号通路相关的因子比如B2m、Jak1等。除此之外，作者们还发现了一些熟悉的肿瘤抑制因子在适应性免疫系统存在的情况下出现富集，这引起了作者们的研究兴趣。图1 筛选免疫调控因子的工作流程图为了排除细胞种类特异性的效应，作者们又用相似的方式对结肠肿瘤细胞中进行了鉴定，随后作者们将目标集中在Gna13、Cul3以及Hdac2这三个因子之上，因为在CT26和4T1筛选中这些基因在野生型小鼠中观察到更强的表型以及它们在调节肿瘤细胞对适应性免疫系统的应答中可能存在一些未知的作用。进一步的，为了验证这些基因的作用，作者们对这些基因进行了敲除，这些基因敲除后对于肿瘤的体外增殖生长能力没有显著的影响，但是会在适应性免疫系统存在的情况下出现肿瘤的生长优势（图2），因此Gna13、Hdac2和Cul3会对适应性免疫系统存在的情况下特异性肿瘤抑制，该结果说明肿瘤细胞与免疫系统之间存在一定的相互作用。图2 Gna13基因敲除后只在适应性免疫系统存在的情况下出现肿瘤生长优势为了提高该结果对于药物靶点的指导性，作者们对一些人类肿瘤中已知突变的肿瘤抑制因子进行系统性CRISPR文库筛选。作者们对前500个预测的肿瘤抑制因子每个设计了10个sgRNAs，在三个不同的肿瘤细胞品系中进行转染，然后将肿瘤细胞移植到野生型或者适应免疫缺陷型小鼠中。当肿瘤长到目的大小时，作者们对其中的sgRNA丰度进行分析，筛选到的结果发现比如B2m或者Hdac2等肿瘤抑制因子会以一种适应性免疫系统特异性的方式促进肿瘤的生长。另外，作者们还鉴定发现了一个编码粘多糖降解相关的酶Gusb【5】，在转入Gusb的sgRNAs后只在野生型小鼠中出现阳性选择性生长，说明Gusb在调节肿瘤对适应性免疫系统中起着非常重要的作用。但是这肿瘤抑制因子是如何在适应性免疫系统特异性中的发挥作用的呢？GNA13的突变先前被报道发现发生在散发性癌症中，既可以作为癌基因又可以作为抑癌基因发挥功能，最常发生在淋巴瘤、子宫内膜肿瘤、膀胱肿瘤和肝癌中【6】。在适应性免疫系统存在的情况下，作者们发现GNA13可以作为肿瘤抑制因子发挥作用，但是具体的机制并不清楚。为此，作者们在结肠肿瘤细胞系中的构建了GNA13敲除品系，然后将这些细胞作为皮下肿瘤植入WT小鼠或在体外培养，并使用RNA-seq进行转录组分析。通过该分析，作者们发现GNA13的缺失会导致Ccl2表达的提高，进而导致CCL2分泌的增加。先前的研究表明CCL2是髓系细胞的招募因子。在敲低CCL2的情况下对肿瘤的生长并没有显著的影响，但是得在GNA13敲除的背景下敲低CCL2则会显著地削弱肿瘤的生长。另外，作者们发现过表达CCL2足以促进结肠癌肿瘤细胞的生长。因此，GNA13的肿瘤抑制功能是通过负调控CCL2的表达实现的。总的来说，该工作发现在肿瘤发生过程中，相对于严重联合免疫缺陷小鼠，适应性免疫系统中存在肿瘤抑制基因缺失的显著富集，并且这一机制是以癌症和组织特异性的方式实现的。该工作说明肿瘤中抑制因子的选择性失活所依赖的主要驱动因素是适应性免疫系统，为肿瘤的治疗以及肿瘤学的研究提供了新的见解。原文链接：https://science.org/doi/10.1126/science.abg5784

p 　　肿瘤免疫治疗是指应用免疫学原理和方法，通过激发和增强机体抗肿瘤免疫应答，并应用免疫细胞和效应分子输注宿主体内，协同机体免疫系统杀伤肿瘤、抑制肿瘤生长，打破免疫耐受的治疗方法。由于其副作用小、治疗效果明显，正逐渐成为未来肿瘤治疗的发展方向，被称为继手术、放疗和化疗之后的第四大肿瘤治疗技术。 /p p 　　国外肿瘤免疫治疗产业以免疫治疗药物为主，而我国肿瘤免疫治疗产业主要包括三个部分，免疫细胞存储、肿瘤免疫治疗药物、细胞免疫疗法，其中以细胞免疫疗法为主。 /p p 　　免疫系统是人体自身的医生，而肿瘤免疫治疗被认为是唯一有可能彻底治愈癌症的方法，目前肿瘤免疫治疗多数被用于晚期肿瘤患者，但将来可能会像化疗一样，成为癌症治疗的一线方法。预计到2025年有100-150亿美元的市场只是个开始，未来10年60%的癌症病人将采用免疫治疗，在美国达350亿美元。就国内而言，专家估计三年内将达到几百亿的市场规模。 /p p 　　国内能够开展肿瘤免疫治疗的医疗机构及潜在对象包括： /p p 　　1)已经开展业务的500多家三甲医院，现有技术和管理不成熟，新技术替代可能性较大； /p p 　　2)尚未开展细胞治疗的500多家三甲医院，其中大部分可以推广； /p p 　　3)有条件的三乙、二甲等医疗机构 4)体检中心及高端会所，不属于医疗行为的亚健康人群保健，利润空间更大。 /p p 　　如按三甲医院，一家医院每月收30个病人、每个病人治疗3个疗程、3万/疗程计算(目前市场的平均情况和常规收费)，单三甲医院近几年保守估计就能达到300多亿的市场规模。如按肿瘤病人，每年新发病例312万、未来10年60%的患者接受治疗(现状是经济实力较好的一半都会选择做，一般肿瘤病人大部分会愿意尝试)、3个疗程、3万/疗程，未来10年的市场空间将达到1600多亿。如按药品，可以类比抗肿瘤药的规模，约1000多亿，抗肿瘤费用目前已占到我国医疗消费的20%左右。 /p

p 　　 /p p style=" text-align: center " img width=" 601" height=" 450" title=" 微信图片_20180815094550.jpg" style=" width: 432px height: 279px float: none " src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201808/insimg/5d07b690-f0e6-4943-9da8-475dc21c595b.jpg" / /p p style=" text-align: center " img width=" 599" height=" 450" title=" 微信图片_20180815094557.jpg" style=" width: 434px height: 299px float: none " src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201808/insimg/96076a5e-3b80-4742-8e13-4ccc9c310a83.jpg" / /p p style=" text-align: center " img width=" 598" height=" 450" title=" 微信图片_20180815094606.jpg" style=" width: 437px height: 322px float: none " src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201808/insimg/1214af3f-9f28-4e04-bf94-973de2705e30.jpg" / /p p style=" text-align: center " img width=" 601" height=" 450" title=" 微信图片_20180815094712.jpg" style=" width: 439px height: 299px float: none " src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201808/insimg/f5c0ed6b-b3bf-4ef1-ba2e-38094a33ccc6.jpg" / /p p style=" text-align: center " img width=" 599" height=" 450" title=" 微信图片_20180815094719.jpg" style=" width: 431px height: 305px float: none " src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201808/insimg/6fcbdc4c-de1d-4ae2-89a0-0e00dd2884f9.jpg" / /p p style=" text-align: center " img width=" 598" height=" 450" title=" 微信图片_20180815094724.jpg" style=" width: 426px height: 347px float: none " src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201808/insimg/a9cf6a21-899e-42fe-91d4-ba0bbe9ec6a3.jpg" / /p p style=" text-align: center " img width=" 600" height=" 451" title=" 微信图片_20180815094727.jpg" style=" width: 427px height: 343px float: none " src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201808/insimg/fef30b51-3356-45ef-90d4-820426c78b1a.jpg" / /p p style=" text-align: center " img width=" 600" height=" 448" title=" 微信图片_20180815094736.jpg" style=" width: 432px height: 327px float: none " src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201808/insimg/b83a59dc-1fee-47bf-a0e2-4ef9e6f646ed.jpg" / /p p style=" text-align: center " img width=" 599" height=" 450" title=" 微信图片_20180815094740.jpg" style=" width: 437px height: 324px float: none " src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201808/insimg/a7073cba-5b5c-4083-a6f2-93599f5c7a0e.jpg" / /p p style=" text-align: center " img width=" 598" height=" 450" title=" 微信图片_20180815094743.jpg" style=" width: 439px height: 325px float: none " src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201808/insimg/56d4c926-269e-410b-bf8d-96aecbd9f4ad.jpg" / /p p style=" text-align: center " img width=" 598" height=" 450" title=" 微信图片_20180815094750.jpg" style=" width: 440px height: 308px float: none " src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201808/insimg/0b1133bc-8b10-4a78-86f4-175be80198fd.jpg" / /p p style=" text-align: center " img width=" 599" height=" 450" title=" 微信图片_20180815094754.jpg" style=" width: 437px height: 272px float: none " src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201808/insimg/6472caf3-cf6e-40e6-ae17-01542b97c67d.jpg" / /p p style=" text-align: center " img width=" 599" height=" 450" title=" 微信图片_20180815094757.jpg" style=" width: 429px height: 277px float: none " src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201808/insimg/c5bded28-9d07-4280-ac10-4c235d19b03d.jpg" / /p p style=" text-align: center " img width=" 598" height=" 449" title=" 微信图片_20180815094801.jpg" style=" width: 431px height: 276px float: none " src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201808/insimg/ab620cc7-93e8-4990-9e60-b02bc8f5e984.jpg" / /p p style=" text-align: center " img width=" 600" height=" 449" title=" 微信图片_20180815094804.jpg" style=" width: 431px height: 305px float: none " src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201808/insimg/6eef1626-5817-4f29-8cdc-db73e34a0c40.jpg" / /p p style=" text-align: center " img width=" 599" height=" 450" title=" 微信图片_20180815094807.jpg" style=" width: 440px height: 282px float: none " src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201808/insimg/0b2f4c2a-ffd7-443b-baa7-b470a98c8b9f.jpg" / /p p style=" text-align: center " img width=" 598" height=" 449" title=" 微信图片_20180815094810.jpg" style=" width: 446px height: 292px float: none " src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201808/insimg/b51ba76b-1e32-4af4-8d3c-a43a9b4e7ce7.jpg" / /p p style=" text-align: center " img width=" 600" height=" 451" title=" 微信图片_20180815094814.jpg" style=" width: 441px height: 297px float: none " src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201808/insimg/e447e213-2355-4b48-b201-577a5967c7f1.jpg" / /p p style=" text-align: center " img width=" 599" height=" 450" title=" 微信图片_20180815094817.jpg" style=" width: 443px height: 299px float: none " src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201808/insimg/e1f07b55-0e52-47e8-bc5e-bd7349980c7f.jpg" / /p p style=" text-align: center " img width=" 599" height=" 450" title=" 微信图片_20180815094820.jpg" style=" width: 449px height: 283px float: none " src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201808/insimg/2f4fec23-5a7b-4ce0-8442-4bf5711c0716.jpg" / /p p style=" text-align: center " img width=" 599" height=" 451" title=" 微信图片_20180815094823.jpg" style=" width: 439px height: 324px float: none " src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201808/insimg/7035a03c-5ef1-4c55-954e-293f208e7283.jpg" / /p p style=" text-align: center " img width=" 598" height=" 450" title=" 微信图片_20180815094826.jpg" style=" width: 439px height: 300px float: none " src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201808/insimg/53a4557e-38b5-4c9d-b988-a953835ad6ac.jpg" / /p p style=" text-align: center " img width=" 601" height=" 450" title=" 微信图片_20180815094829.jpg" style=" width: 435px height: 328px float: none " src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201808/insimg/f81fb219-5a22-49a7-ac14-f04c52b469ca.jpg" / /p p style=" text-align: center " img width=" 600" height=" 451" title=" 微信图片_20180815094833.jpg" style=" width: 435px height: 304px float: none " src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201808/insimg/a1b7fbc2-a077-4f0a-81c2-b0ee894f31bb.jpg" / /p p style=" text-align: center " img width=" 600" height=" 449" title=" 微信图片_20180815094836.jpg" style=" width: 431px height: 319px float: none " src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201808/insimg/4909d58f-cdd7-414f-95f4-c8b603a0ee27.jpg" / /p p style=" text-align: center " img width=" 600" height=" 449" title=" 微信图片_20180815094839.jpg" style=" width: 425px height: 267px float: none " src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201808/insimg/80d41752-b85f-4db2-86da-1d9e8a5892ee.jpg" / /p p style=" text-align: center " img width=" 598" height=" 449" title=" 微信图片_20180815094842.jpg" style=" width: 440px height: 321px float: none " src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201808/insimg/578572c8-2010-49f3-9ccc-da3ce8ddc10e.jpg" / /p p style=" text-align: center " img width=" 599" height=" 450" title=" 微信图片_20180815094844.jpg" style=" width: 432px height: 293px float: none " src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201808/insimg/1acbef39-f402-415f-af2b-10d7cadaf6ff.jpg" / /p p style=" text-align: center " img width=" 599" height=" 450" title=" 微信图片_20180815094847.jpg" style=" width: 448px height: 329px float: none " src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201808/insimg/2d18fff8-345c-4866-bf2a-3f5d88608d76.jpg" / /p p style=" text-align: center " img width=" 600" height=" 449" title=" 微信图片_20180815094851.jpg" style=" width: 454px height: 366px float: none " src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201808/insimg/4336b299-8599-4297-9c31-161cb128e03f.jpg" / /p p style=" text-align: center " img width=" 600" height=" 451" title=" 微信图片_20180815094854.jpg" style=" width: 448px height: 339px float: none " src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201808/insimg/f1d29551-46b1-4f4e-858f-dd57ad91c1a5.jpg" / /p p style=" text-align: center " img width=" 598" height=" 450" title=" 微信图片_20180815094857.jpg" style=" width: 444px height: 323px float: none " src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201808/insimg/e32ee567-b2b3-4ff4-bd99-4deb56570c99.jpg" / /p p style=" text-align: center " img width=" 601" height=" 450" title=" 微信图片_20180815094901.jpg" style=" width: 443px height: 335px " src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201808/insimg/6ea62e6c-886b-4ea2-aa52-424a93b9eff4.jpg" / /p p 总结： /p p 　　免疫检查点抑制剂作为率获得临床疗效突破的肿瘤免疫治疗方式，给肿瘤患者带来了长期生存的希望。以欧狄沃和Ipilimumab为代表的免疫检查点抑制剂，引领了肿瘤免疫治疗的发展。 /p p 　　 strong 未来肿瘤免疫治疗面临的挑战： /strong /p p 　　· 探索更加精准的生物标记物，找到不同肿瘤免疫治疗方案的最佳获益人群 /p p 　　· 以PD-1/PD-L1抑制剂为基石的联合治疗，会给肿瘤患者带来更大的生存获益。 /p p & nbsp /p

肿瘤的发展与肿瘤微环境息息相关，肿瘤微环境高度动态且复杂，其中有许多还未发现的作用。而免疫细胞作为肿瘤微环境的关键角色，已经为肿瘤治疗带来了前所未有的突破，例如免疫检查点阻断以唤醒T细胞。然而如此之好的疗效仅有部分个体受益，其他个体仍存在治疗抵抗。在导致治疗抵抗的因素中，肿瘤微环境尤为关键，比如肿瘤微环境中的先天免疫细胞包括吞噬细胞，即单核细胞和巨噬细胞，以及树突状细胞等，在宿主防御、组织内稳态和修复中发挥重要作用。癌症治疗最令人畏惧的障碍就是克服免疫抑制性肿瘤微环境。人体肠道微生物群影响肿瘤微环境中抗肿瘤免疫及对免疫治疗的反应，最近有研究表明癌症患者微生物群对免疫检查点阻断反应存在关联【1,2】，但是分子基础不明。究其原因可能是因为前期研究的着眼点都放在了T细胞上，而对于微生物群是否调节先天免疫细胞的功能还不清楚。2021年10月7日，美国国立卫生研究院国家癌症研究所的Romina S. Goldszmid研究小组在Cell杂志上发表题为The microbiota triggers STING-type I IFN-dependent monocyte reprogramming of the tumor microenvironment的研究论文，在这篇研究论文中，作者发现人体微生物群通过STING-type I IFN依赖机制调节肿瘤微环境的促肿瘤/抗肿瘤平衡，重编程肿瘤内单核吞噬细胞以促进抗癌免疫和免疫检查点阻断法的疗效。在这项研究中，作者在临床前淋巴瘤中进行了单细胞分析、微生物群扰动（microbiota perturbation）分析和功能细胞表征分析。作者首先发现单核吞噬细胞的可塑性很强，微生物信号将肿瘤微环境中的单核吞噬细胞重编程为免疫刺激性单核细胞和树突状细胞。单细胞RNA测序显示，微生物群的缺失以牺牲单核细胞和树突状细胞为代价，使肿瘤微环境向致瘤性巨噬细胞转移。作者接下来的机制探索表明，微生物群衍生的干扰素基因刺激因子（STING）激动剂（例如c-di-AMP）引起了单核吞噬细胞重编程，通过肿瘤内单核细胞诱导I型干扰素（IFN-I），从而调节巨噬细胞极化，以及自然杀伤（NK）细胞-树突状细胞相互作用。由此作者提出疑问，对微生物群进行饮食控制是否能成为临床上重编程肿瘤微环境的新方法？于是作者给小鼠饲喂了高纤维的饮食，发现IFN-I的产生增加了，肿瘤微环境中的单核吞噬细胞也得到了重塑，增加了树突状细胞并改善了抗肿瘤反应，同时，免疫检查点阻断的疗效也大幅提高。这项发现与最近的一些临床研究相符【3,4】。后续研究发现，富含纤维的阿克曼菌（Akkermansia muciniphila）能够产生c-di-AMP并出现和高纤维饮食相同的结果。在黑色素瘤患者中，作者再次验证了前面的发现。免疫检查点阻断应答者的微生物群诱导 IFN-I产生，并重塑先天免疫肿瘤微环境；同时，通过粪便微生物群移植也可以触发IFN-I产生，并重编程肿瘤内单核吞噬细胞以促进抗癌免疫和免疫检查点阻断疗效（图2）。这些观察结果强有力地支持微生物群、IFN-I和免疫检查点阻断反应之间的因果关系。人体微生物群协调肿瘤中IFN-I和先天免疫肿瘤微环境重编程。综上所述，这项研究发现微生物群衍生的STING激动剂通过肿瘤内的单核细胞诱导IFN-I的产生，从而使肿瘤微环境更加有利于抗肿瘤；这些单核细胞调节NK细胞的募集和激活、以及随后的NK细胞-树突状细胞相互作用（图3左）；当微生物群受到破坏时，单核细胞-IFN-I-NK细胞-树突状细胞的级联反应停止，单核细胞分化为促肿瘤巨噬细胞（图3右）；通过高纤维饮食调节微生物群、或通过产c-di-AMP菌、或来自免疫检查点阻断应答者个体的微生物群移植都能够促进IFN-I途径、改善抗肿瘤反应、加强疗效。这项研究填补了微生物群如何调节肿瘤内单核吞噬细胞的空白。该研究揭示了微生物群与先天免疫细胞之间的复杂相互作用，以及微生物群形成肿瘤微环境先天免疫以调节抗肿瘤免疫的机制，为利用微生物群进行癌症治疗带来了启发。原文链接：https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.09.019

肿瘤免疫治疗的策略之一就是使免疫系统特异性靶向肿瘤细胞而不是正常细胞。而突变相关的新抗原（neoantigen）正是这样的靶标，肿瘤细胞中体细胞突变产生的序列改变的肽段被细胞处理，被主要组织相容性复合体（major histocompatibility complex，MHC）呈递至细胞表面，进而被T细胞识别，对肿瘤细胞进行杀伤。由于新抗原只在肿瘤细胞中存在，其成为肿瘤免疫治疗的热门靶标之一【1】。但是大部分肿瘤只有有限的肿瘤突变荷载并不能够产生新抗原相关的反应，同时只有5%的新抗原能被MHC分子提呈，而能激活有效的杀伤性T细胞的新抗原更少【2】。同时，肿瘤细胞中大部分的促癌因子和蛋白都是胞内蛋白，这也限制它们作为新抗原被人白细胞抗原（human leukocyte antigen, HLA, 人MHC分子）呈递作为肿瘤治疗的靶标【1】。神经母细胞瘤（Neuroblastoma）是儿童中常见的一种恶性肿瘤，其具有很少的肿瘤突变，相反其是由于转录调控网络表观遗传学上的失调而引起的【3】。在实体瘤，尤其是肿瘤突变荷载少的实体瘤中发现特异性以及免疫原性都较好的肿瘤免疫治疗新靶标，一直以来是肿瘤免疫治疗存在的挑战。2021年11月3日，来自美国宾夕法尼亚儿童医学院的John M. Maris团队在Nature上发表题为Cross-HLA targeting of intracellular oncoproteins with peptide-centric CARs的文章。团队分析神经母细胞瘤的免疫肽组，在HLA-A*24:02上发现来自神经母细胞瘤主要促癌转录因子PHOX2B的未突变肽段QYNPIRTTF具有很好的肿瘤特异性，以该肽为中心设计的CARs能识别多种不同HLA呈递的QYNPIRTTF，且在体外和小鼠模型中具有不错的效果。高度多态性的人白细胞抗原（HLA-A,-B,-C）基因编码的MHCI分子能够将来自于细胞内蛋白质组的一段8-14个氨基酸长度肽段提呈至细胞表面，这些肽段为免疫肽组（immunopeptidome），随后T细胞识别监视这些肽-MHC复合体（pMHC），发现来自于外来病原的抗原。研究团队假设肿瘤细胞的免疫肽组中存着在一部分来自于肿瘤发生必须的促癌因子的特异性的肽，针对这些肽便可设计出以肽为中心的嵌合抗原受体（peptide-centric CARs, PC-CARs）来特异性靶向肿瘤细胞。首先，研究团队对8个神经母细胞瘤细胞来源的异种移植物和病人来源的异种移植物（cell-derived xenografts (CDX), patient-derived xenografts PDX）进行免疫肽组的检测，通过MHC的捕获，肽段洗脱以及后续LC-MS/MS质谱等一共发现了7608个肽段。筛选这些肽段和HLA的结合力，筛选到2286个强亲和力的肽段。随后分析肿瘤组织和正常组织的RNA-Seq数据，研究团队筛选到61个肽段，其来源的母基因在肿瘤组织中高表达。最后研究团队分析正常组织中MHC肽组，进一步把可能在正常组织中提呈的肽段筛选掉。最后得到13个肽段，其来自于9个特异在神经母细胞瘤中表达的基因。同时研究团队在原代神经母细胞瘤中也进行同样的免疫肽组筛选，发现56个肽段。CDX和PDX筛选的13个肽有7个在原代肿瘤细胞中也被筛选到。随后，根据pMHC结合力，HLA等位基因频率，母基因表达情况以及神经母细胞瘤生物学信息对这些肽进行排序，6条分别来自来自CHRNA3, GFRA2, HMX1, IGFBPL1, PHOX2B 和TH的肽段被选择继续研究。分析不同发育时期的转录组学数据，研究团队发现PHOX2B只在胎儿发育过程中表达而在出生前的正常组织中PHOX2B完全被沉默。PHOX2B也是神经母细胞瘤发生的主要调控因子，PHOX2B的表达也是神经母细胞瘤诊断检测的手段之一。这表明，PHOX2B是神经母细胞瘤高度特异性的肿瘤抗原且是免疫治疗的理想靶标。由于自身抗原的免疫原性较弱，研究团队决定设计基于scFv-CARs而不是TCRs来靶向PHOX2B。随后研究团队筛选sc-Fvs库，寻找能结合PHOX2B肽的特异性克隆，并通过sCRAP算法预测排除其抗原交叉反应。研究团队筛选到10LH克隆并进一步研究，scFv 10LH和PHOX2B具有很强的亲和力，KD为13 nM，kd是 7.6 × 10-4 s-1。据此，研究团队设计出识别在HLA-A*24:02上提呈的PHOX2B 9氨基酸肽QYNPIRTTF的PC-CARs。发现PHOX2B 9氨基酸肽QYNPIRTTF也可被其他类型的HLA-A提呈，而10LH PC-CARs能打破传统的HLA限制和不同种类pMHC识别结合。随后在体外细胞模型以及体内PDX模型中证明了PHOX2B特异性的PC-CAR T细胞的跨HLA肿瘤杀伤能力。图1 肿瘤抗原的发现以及PC-CARs设计工作流程本文利用多种技术手段从非突变的促癌蛋白中发现神经母细胞瘤的肿瘤特异性抗原，并靶向这些肿瘤自身肽段设计出了PC-CARs，具有较好的肿瘤杀伤能力以及跨HLA的反应活性。该方法将非免疫原性的胞内促癌蛋白纳入到选择中，极大扩大了肿瘤免疫治疗的候选靶标，有助于神经母细胞瘤以及其他肿瘤的免疫疗法的发展。同时打破传统的HLA限制，也会扩大肿瘤免疫治疗的受益人群。原文链接：https://doi.org/10.1038/s41586-021-04061-6

p 　　中国科学院上海有机化学研究所与信达生物制药(苏州)有限公司近期就肿瘤免疫靶向小分子药物的授权开发达成了合作协议。信达生物以首付款、研发里程碑和销售里程碑付款共计4.57亿美元另加销售提成的合作方式，获得上海有机所研发的吲哚胺 2,3-双加氧酶(IDO)小分子抑制剂的全球独家开发许可权。这是目前国内科研院所与本土生物制药企业达成的合作金额最高的项目，充分体现了分子创制的价值，有望成为中国院企创新药合作的重大里程碑事件。 /p p 　　创新药物的研发是当前国际科技竞争的战略制高点之一，对经济发展和社会进步具有重要而深远的影响。国际创新药物研发的一个重要趋势是以基础研究的突破为引领。目前，在国际创新药物研发中，肿瘤免疫治疗药物研发成为备受关注的新方向。中科院生物与化学交叉研究中心研究员王召印、朱继东致力于肿瘤免疫治疗小分子靶向药物及肿瘤免疫治疗的研究攻关，通过紧密合作研究，获得新型结构的高活性IDO抑制剂，成为肿瘤免疫治疗药物开发的“种子选手”。 /p p 　　科技创新绝不仅仅是实验室里的研究，而是必须将科技创新成果转化为推动经济社会发展的现实动力。信达生物制药致力于抗体创新药的研发，目前已与多家国际著名制药企业达成肿瘤免疫疗法的合作。中科院上海有机所研发的IDO抑制剂与信达生物当前正在开发的肿瘤免疫类抗体有着潜在的协同治疗效果。此次合作，是科研院所与中国生物药创新企业在重要的免疫疗法上的强强联合，将共同开创肿瘤免疫治疗的新天地，合作成果不仅有望惠及中国乃至全球病人，而且将推动中国生物药抢占国际市场，打响“中国创新”品牌。 /p p 　　近年来国内外临床研究证明，IDO抑制剂与PD-1抗体的联合疗法已取得令人满意的临床结果。PD-1是信达生物的“拳头产品”，目前信达生物与其国际战略合作伙伴合作开发的PD-1抗体已进入三期临床。此次院企联手，可使信达生物的PD-1产品“如虎添翼”，有望达到更加有效的治疗作用。 /p p 　　IDO可以抑制免疫细胞的活性，目前研究已发现在前列腺癌、胰腺癌、乳腺癌、胃癌等多种肿瘤细胞内都有IDO的过度表达。所谓IDO过度表达，是指肿瘤细胞通过过度释放IDO造成色氨酸耗尽而阻止免疫细胞增殖激活，从而使肿瘤细胞逃避免疫系统的监视而“逍遥法外”，这也是早期癌症难以被免疫系统发现的原因之一。IDO抑制剂可以对IDO的过度表达进行抑制，从而让肿瘤微环境中的免疫细胞重新恢复活性，精准杀死肿瘤细胞。 /p p /p

p style=" text-indent: 2em " 人类与肿瘤抗争已逾百年。冷静地说，阶段性胜利并不多，免疫治疗大概算一个。昨天，2018年诺贝尔生理学或医学奖颁布，美国科学家詹姆斯· 艾利森（James P. Allison）与日本科学家本庶佑（Tasuku Honjo）因在肿瘤免疫领域的原创发现分享了该奖。 /p p style=" text-align: center" img src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201810/uepic/9967c246-cf33-4186-a068-11851263511b.jpg" title=" 1.jpg" alt=" 1.jpg" / /p p style=" text-indent: 2em " 都说免疫治疗开启了肿瘤治疗的第三次革命，具有划时代意义。放眼全球，肿瘤的威胁确实来势凶猛，已日益成为与心脑血管疾病并驾齐驱的人类健康主要“杀手”。那么，今天我们不谈高精尖的科学术语，就来聊聊一个接地气的话题：当免疫治疗得诺贝尔奖了，我们距离治愈肿瘤还有多远？ /p p style=" text-indent: 2em " 免疫治疗与“超级幸运者” /p p style=" text-indent: 2em " 科学家普遍认为肿瘤治疗领域有三次革命，第一次是化疗放疗，针对肿瘤分化分裂；第二次是靶向治疗，针对的是基因突变；第三次就是荣获本次诺奖的免疫检验点，它针对的是免疫逃逸。 /p p style=" text-indent: 2em " 詹姆斯· 艾利森对一种充当免疫系统“刹车片”的蛋白质进行了研究，他认识到松开这一“刹车片”，可以重新释放人体免疫细胞攻击肿瘤的潜力，后来这种概念发展成了治疗患者的新方法。 /p p style=" text-indent: 2em " 本庶佑则发现了免疫细胞的一种蛋白，并证明这种蛋白充当了制动器的角色，但作用机制有所不同。基于这一发现的疗法在对抗癌症方面非常有效。 /p p style=" text-indent: 2em " 可以说，由于两位科学家的原创发现，带来了过去十年癌症领域的一系列革命。随着更多科学家的关注、参与，逐渐推动临床出现了一系列振奋成就。 /p p style=" text-align: center" img src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201810/uepic/0ad0e1fb-34d3-4f10-a62f-eaea2c7d8a64.jpg" title=" u=233057320,1556578971& amp fm=173& amp app=25& amp f=JPEG.jpg" alt=" u=233057320,1556578971& amp fm=173& amp app=25& amp f=JPEG.jpg" / /p p style=" text-indent: 2em " 免疫治疗之所以令人激动，主要原因在于：首先，免疫疗法能治疗已广泛转移的晚期癌症，部分标准疗法全部失败的晚期癌症患者在使用免疫治疗后取得了很好的效果。其次，免疫疗法有“生存拖尾效应”。响应免疫疗法的患者有很大机会高质量长期存活，这批曾被判死刑的晚期癌症患者被称为“超级幸存者”。 /p p style=" text-indent: 2em " 在黑色素瘤、肺癌、肾癌等患者中，免疫疗法都制造出了一批“超级幸存者”，最初接受治疗的一批患者很多已存活10年以上。这种“拖尾效应”是免疫药物与化疗、靶向药物最大的区别。 /p p style=" text-indent: 2em " “美国的詹姆斯· 艾利森找到的这种蛋白质是CTLA-4，日本的本庶佑找到的蛋白质就是著名的PD-1。”结构生物学家、中科院生物物理研究所副研究员叶盛表示，基于PD-1这套系统，现在开发出了一些已上市的、效果非常好的、广谱抗癌药物。“这些药物的作用方式和传统抗癌药物的作用方式有着很大区别。传统的药物通常是直接作用于癌细胞去杀死它们，但抗体药物针对的是PD-1或与之结合的PD-L1，通过抗体与它们的结合，阻止这两个蛋白相互识别结合，也就阻止了癌细胞对T细胞的抑制作用。” /p p style=" text-indent: 2em " 简言之，这种免疫治疗的逻辑是调动人体自身的免疫系统去抵御外敌。 /p p style=" text-indent: 2em " “PD-1这种生物标记在癌症患者中的表达高，针对PD-1进行封锁性免疫治疗，对癌症患者将大有助益。”上海交通大学医学院附属仁济医院肿瘤科主任王理伟教授告诉记者，这一里程碑式疗法是目前在全球较热门的特异免疫性治疗方法，其最大的特点是不分瘤种，如今在欧美国家的临床使用中，已有近30%的患者从中获益。 /p p style=" text-indent: 2em " 为癌症治疗打开了一扇新大门 /p p style=" text-indent: 2em " 不过就此认为人类战胜了肿瘤，还为时尚早。专家在接受记者采访时均提到，免疫治疗为肿瘤治疗打开了一扇新大门，每个方法有其特定的治疗方案和特定的临床指征。也就是说，包治百病的灵丹妙药从未出现过，谈“攻克肿瘤”为时尚早。 /p p style=" text-indent: 2em " “目前肿瘤免疫治疗，如免疫检查点抗体，对实体瘤治疗的有效率在10%-50%。”上海交通大学医学院附属瑞金医院肿瘤科张俊教授提到，以肺癌为例，对PD-1免疫治疗有反应的病人，有约50%的患者有长期生存的机会，但对所有未经筛选的病人，生存期只平均延长了三个月。 /p p br/ /p p style=" text-indent: 2em " 张俊提到，负性调节因子确实对肿瘤治疗起到了很好的作用，但不代表免疫治疗可以作为普适治疗方式。目前，美国FDA批准的PD-1单抗的适应症在于错配基因修复缺失的实体瘤病人。对多数实体瘤患者，现在需要关注的就是免疫检查点抑制剂，包括PD-1/PD-L1抑制剂、CTLA-4抑制剂等。这类药物对部分实体瘤如肺癌、黑色素瘤、肾癌、膀胱癌、头颈癌等效果不错。 /p p style=" text-indent: 2em " 另一个值得血液癌症患者关注的免疫疗法是CAR-T疗法。 /p p style=" text-indent: 2em " 整体而言，免疫疗法的副作用小于传统化疗、靶向药物，有5%-10%的患者可能会出现较严重的免疫相关反应，比如甲状腺炎症、免疫性肺炎、免疫性肠炎、免疫性肝炎甚至免疫性心肌炎。这些问题如发现不及时，可能发生致命事故。因此，也有科研人员提醒，随着免疫疗法流行，基层医生熟悉免疫疗法副作用的处理，至关重要。 /p p style=" text-indent: 2em " “从这个角度而言，我们需要能在正确的时间给正确的病人用到正确的药。”张俊表示，进一步通过生物标记物的筛选帮助病人治疗肿瘤至关重要。 /p p style=" text-indent: 2em " 提高有效率是下一步研究重点 /p p style=" text-indent: 2em " 应该说，随着整个科研链条的整合及人类对肿瘤愈加深入的认识，治疗手段和药物的研发耗费的时间在缩短。如果把肿瘤比喻成一幅拼图的话，现在人类可能已拼出了这幅图的六七成框架，但中间还有很多未解之谜。对全世界的肿瘤科研人员而言，最大的愿景就是每个实验室一点点地这儿拼一点、那儿拼一点，最后能把肿瘤形成、转移、发展的机理这张拼图拼完整，找到治愈肿瘤的突破点。 /p p style=" text-align: center" img src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201810/uepic/5cb75c86-5143-4be3-9b42-f39fcbc22cf8.jpg" title=" u=3322499851,2911953909& amp fm=173& amp app=25& amp f=JPEG.jpg" alt=" u=3322499851,2911953909& amp fm=173& amp app=25& amp f=JPEG.jpg" / /p p style=" text-indent: 2em " 免疫治疗有其特定的方法和适应症，需更多精准医疗和免疫治疗的临床试验数据来阐明。2015年被称为免疫治疗元年，尚有大量临床数据还未获得。 /p p style=" text-indent: 2em " 比如，目前已有研究发现，在绝大多数实体瘤患者中，单独使用PD-1抑制剂的有效率其实并不高，在10%-25%左右。如何提高免疫疗法有效率，使得用免疫疗法来治疗肿瘤的可能性会越来越大，是下一步研究的重中之重。 /p p style=" text-indent: 2em " 也有研究认为，免疫治疗可能需要研究与化疗、放疗、靶向治疗等肿瘤治疗方式的联合应用。一剂式的肿瘤解决方案堪称“神药”，但似乎并不现实。如何联合用药，这也是科学家下一步要进一步研究的。 /p p style=" text-indent: 2em " 恭喜获得诺奖的科学家们，他们为肿瘤治疗开辟了一些新方向，也确实为不少在死亡边缘线上挣扎的患者争取到了“加时”。这段“加时”可能只有几个月，但谁又能否认这几个月的力量？它可能冰释了多年的遗憾，可能成全了一生的心愿，也可能放下了所有的固执。更重要的是，人类的医学文明何尝不就是从这几个月、几个月的延长与努力中获得进步的。可以肯定的是，在努力把癌症真正变成慢性病的路上，诺奖远不是终点。 /p

35d神经元类器官。样本由蔡司激光片层扫描显微系统Lightsheet 7拍摄癌症，从人类诞生之初就如阴影般伴随人类。近年来随着技术手段的进步，对不同肿瘤进行测序和表征为我们提供了大量关于肿瘤的新信息。尤其是肿瘤微环境的相关研究，将我们对于肿瘤成因及其发展的认知提高到了新的高度，由此带来的癌症免疫疗法的兴起更是为千万癌症患者带来了治愈的曙光。恶性肿瘤表征手段的增多离不开样品制备技术和显微成像技术的蓬勃发展。多重免疫荧光标记法和数字切片全景扫描让我们得以窥见肿瘤微环境的冰山一隅，类器官培育技术和光片显微术则为我们带来了药物筛选及验证的新手段。肺癌样本。样本由艾克发生物提供，使用蔡司玻片扫描系统Axioscan 7拍摄从肿瘤微环境到药效分析，从样品制备到显微成像，蔡司显微镜将联合艾克发生物一起，为您梳理当下癌症精准医疗与肿瘤特征分析的全新思路，给您带来肿瘤表征分析的完整解决方案。会议信息蔡司显微成像赋能生物制药系列网络研讨会：肿瘤免疫专题时间：2022-8-23 星期二 14:00-15:00语言：中文主题：蔡司显微成像方案助力肿瘤免疫治疗• 肿瘤微环境分析• 肿瘤亚细胞特征研究• 药物体外疗效评价主讲人 任烨蔡司显微镜应用专家，主要负责光学显微镜成像系统的售后培训及应用支持，帮助客户解决显微镜应用问题，助力客户取得更多科研成果，在荧光显微成像，切片制备技术等方面拥有丰富经验。主题：评估肿瘤免疫微环境 发现更多生物标志物——基于多色免疫荧光（mIF）评估TiME• mIF整体解决方案• mIF在创新药物开发中的应用案例• mIF方法学建立及验证牛诚祎 艾克发生物市场总监毕业于中国科学院动物研究所，拥有丰富的免疫学、肿瘤学及细胞生物学等领域的应用经验，已发表多篇SCI科研论文。致力于为CRO及药厂客户提供应用支持和整体解决方案。扫描二维码报名参会

聚力新一代免疫治疗/干细胞/溶瘤病毒/基因编辑/伴随诊断的创新突破，助力中国未来精准医疗商业化发展过去10年里，同其他国家一样，中国临床肿瘤学实践逐渐迈入精准医疗时代，中国科研工作者合成一系列具有良好疗效的靶向药物应用于临床。在免疫治疗领域，几十项国内和国际试验，正将PD-1/PD-L1抑制剂推入临床。毋庸置疑的是，肿瘤免疫治疗已经占据了长期风口。随着治疗方案的不断优化，肿瘤免疫治疗正在步入2.0时代——免疫联合治疗时代。但未来挑战仍有多种可能，NGS和ctDNA液体活检等新技术促进生物标志物试验快速发展的同时，如何克服EGFR和ALK TKI耐药的作用机制，解决生物标记物伴随诊断和检测的标准化问题，另外肿瘤异质性等一系列问题仍需医药研发科学家进一步探索和克服。为促进和加强肿瘤免疫治疗及精准医疗领域的交流与合作，帮助药企解读最新国内外药政法规，审评与监管政策，助力加速企业研发，临床申报与上市，推动中国生物药的产业化发展，GEC Events携手知名行业协会等机构将于2021年8月20-21日在上海召开PMIO China 第四届中国精准医学与肿瘤免疫治疗峰会，邀您一起“ 共话肿瘤免疫，助力精准医疗”。 PMIO 2021将致力于为立足创新前沿、取得突破性进展的生物科技公司，制药公司，细胞或基因治疗公司的同仁们提供思想碰撞的舞台，为精准医疗服务技术供应商搭建一站式垂直交流平台。大会将诚邀50位重磅演讲嘉宾，500多位生物医药科研及产业界参会人员共聚一堂，贯穿肿瘤免疫治疗创新药物研发（免疫细胞/干细胞、抗体、疫苗、小分子），前沿疗法的 CMC 药学与工艺开发、探索伴随诊断、基因测序、单分子/单细胞检测技术、大数据与人工智能在精准医疗与转化医学的前沿应用和领先实践！将为您带来肿瘤免疫联合疗法创新药、细胞/基因治疗从研发到上市全周期的最新动态与前沿技术，提供高品质交流机会，共同推进中国生物药的商业化发展。大会特色 ● 500+ 专业高层参会代表●100+ 参会机构● 40+ 国际知名演讲嘉宾● 70%+核心市场（肿瘤免疫治疗, 细胞基因治疗, 基因编辑, 二代测序等）参会者● 60%+公司决策层及总监级别以上参会者● 两会合一及4个专题分会场热点话题●2021/22年中国精准医疗与肿瘤免疫治疗行业趋势●免疫治疗药物开发全球合作及未来研发方向●NGS在肿瘤精准免疫治疗中应用●基因测序与大数据应用最新进展●创新液体活检技术的开发与临床应用●新一代免疫细胞治疗技术: 通用性细胞技术, 新生抗原, 新靶点, 新结构●最新欧美CAR-T、TCR-T临床数据及商业化模式●下一代免疫疗法与免疫联合治疗●细胞治疗产业化与降本增效前沿技术●基因治疗, 干细胞, 基因编辑等技术从实验室到临床应用往届精彩回顾敬请期待PMIO China 2021峰会更多精彩！电话：+86 150 0218 0039邮箱：enquiry@gecgroup.com.cn官网：www. PMIO-summit.com

【招商赞助中】iCCA2023 第六届细胞分析网络会议 日程公布！(点击查看） 加速免疫肿瘤学研究，Discovery与Akoya达成合作生物技术公司Discovery Life Sciences, Inc.宣布正式成为Akoya Biosciences公司的全球服务供应商之一。该资格认证过程评估了Discovery在染色、成像和分析方面的能力，使该公司能够为研究人员提供全面的空间成像服务，涵盖发现、转化和临床研究。通过这项资格认证，Discovery获得了使用Akoya的PhenoImager® HT工作流程的机会，该工作流程可以提供对肿瘤微环境（TME）的洞察力，其细节和细胞共表达的空间背景在细胞类型之间达到前所未有的水平。点击进入Akoya Biosciences在线展位"成为Akoya的全球服务提供商是Discovery的一个重要里程碑，"Discovery全球组织生物标志物服务负责人Christiaan Neeleman表示， "我们很高兴利用这项技术为我们的生物制药客户提供对肿瘤微环境的更佳洞察。 借助Akoya可靠的多重技术，我们可以对单个组织切片进行更快、更高质量的分析，帮助我们更好地了解复杂的疾病机制，从而让我们的客户能够开发更有效的治疗方法。"部分产品展示：Akoya PhenoCycler-Fusion单细胞原位空间组学分析平台（点击查看更多）产品特点：PhenoCycler™-FusionPhenoCycler-Fusion提供集合了自动化、超多重生物标志物检测和高速成像的优势，提供端到端、高集成的空间生物学检测方案。该工作流程以前所未有的速度获取百万个细胞、超多重标志物的空间信息，实现空间多组学无偏差研究，开启空间生物学2.0序幕。快速 – 10分钟描绘记录100万细胞原位信息 客观 – 实现全组织图像无偏差记录 超高参数 – 单个样本同时检测100种以上蛋白标志物 高通量 – 单周可以实现5-100张以上样本拍摄 高精度 – 实现真正单细胞水平像素，可达0.25 um/像素 多组学- 同时支持蛋白和RNA组织原位检测。Akoya PhenoImager Fusion 多光谱多色荧光定量成像仪（点击查看更多）产品特点：Akoya Biosciences PhenoImager™ Fusion是一款为细胞微环境的定量空间分析所设计、新型超快速成像仪。PhenoImager Fusion集合了快速全片成像和多重免疫荧光检测蛋白或核酸的功能，能够在完整的组织切片中定位生物标志物的表达，以及区分数十种细胞类型和它们的相互作用。当与PhenoCycler™集成时，PhenoImager Fusion能够支持超过100个生物标志物发现的工作流程。Akoya PhenoImager HT 全自动定量病理成像仪（点击查看更多）产品特点：Akoya Biosciences PhenoImager™ HT 是新一代的全组织切片多色荧光定量分析仪，创新性的将光谱成像和切片全景扫描功能完美融合，实现革新性的技术跨越。• 兼顾明场/ 荧光两种成像模式• 光谱拆分技术有效识别多重信号（多达9色荧光）• 高速自动化全组织片扫描成像（10X—40X）荧光：仅需6分钟完成整张组织切片7色荧光扫描• 高敏对焦技术，提升扫描稳定性• 荧光脉冲激发，减少荧光淬灭！！招商中！！【精彩会议Webinar】第六届细胞分析网络会议，全日程公布重磅来袭！全日程公布：https://www.instrument.com.cn/webinar/meetings/icca2023.html围绕4大主题：【1】类器官与器官芯片【2】单细胞分析技术：微流控、质谱、测序、转录组【3】细胞治疗产品的CMC质量控制分析【4】细胞成像分析技术8月30日精彩等你：https://insevent.instrument.com.cn/t/uus（主办单位：仪器信息网，赞助联系13683372576）

2022年9月27日，美国纽约癌症研究所（Cancer Research Institute）将2022 年度威廉 科利奖（William B. Coley Award）授予北京生命科学研究所（NIBS）邵峰院士（炎明生物联合创始人），哈佛医学院 Judy Lieberman 和吴皓，基因泰克 Vishva Dixit 四位科学家。其中，邵峰院士是自 1979 年以来首位基于在中国本土做出的原创科学发现而获此殊荣的科学家，并作为获奖代表进行主旨演讲。威廉 科利奖（William B. Coley Award）是肿瘤免疫学届顶级大奖，该奖项于 1975 年设立，以纪念肿瘤免疫治疗先驱威廉 科利博士。威廉 科利奖由美国纽约癌症研究所（Cancer Research Institute）负责评审，授予在基础免疫和肿瘤免疫学领域做出重大贡献的杰出科学家，他们的科学发现使人类对免疫系统、癌症和其他疾病有了深刻的理解，推动了基于人体免疫系统的多种疗法的发展。利用免疫系统对抗癌症，并不是最近才诞生的新概念。早在 100 多年前，威廉 科利医生就曾对癌症患者注射细菌或细菌产物，以求增强免疫系统的活性，治疗癌症。一些资料表明，威廉 科利在他 40 年的行医生涯里，曾对近 1000 名癌症患者进行过类似的治疗，是当之无愧的癌症免疫治疗先驱。遗憾的是，受限于当时的科技水平，威廉 科利开创的这种免疫疗法概念太过超前，疗效也不够稳定，并未得到重视和推广。如今，经过多年的研究发展，在众多科学家的努力下，肿瘤免疫疗法成为肿瘤研究中最为重要的领域，多款通过调节病人免疫系统来进行肿瘤治疗的药物已经获得批准上市，以威廉 科利命名的基础免疫学和肿瘤免疫学奖项——威廉 科利奖，也成为免疫学领域的最重要的奖项之一。在获得威廉 科利奖的科学家中，迄今已有多位获得了诺贝尔奖。2011 年诺贝尔生理或医学奖获得者 Ralph M. Steinman、Jules A. Hoffmann、Bruce A. Beutler 分别于 1998、2003 及 2006 年获得该奖项；James P. Allison 和本庶佑分别于 2005 及 2014 获得威廉 科利奖，并于 2018 年获得诺贝尔生理或医学奖。耶鲁大学的华人科学家陈列平博士，由于在 PD-1/PD-L1 信号通路的卓越贡献于 2014 年获得威廉 科利奖；美国西南医学中心的华人科学家陈志坚博士由于在 cGAS-STING 信号通路的卓越贡献于 2020 年获奖。邵峰院士邵峰院士因在细胞焦亡（pyroptosis）领域的原创性发现获得 2022 年度威廉 科利奖。邵峰实验室 2015 年在世界上首次揭示了 GSDMD 作为炎症性 caspase 底物来执行细胞焦亡的分子机制。在近 10 年的研究中，又陆续将这一家族的其它蛋白 GSDME 和 GSDMB 的机制阐明。基于细胞焦亡的免疫激活特性，也开创性的建立了通过细胞焦亡来提高抗肿瘤免疫活性的概念框架。这些工作不仅重新定义了细胞焦亡的生物学概念，同时也深刻的改变了大家对程序性细胞死亡的传统认识。

p 　　 strong span style=" font-family: 楷体, 楷体_GB2312, SimKai " 导读： /span /strong span style=" font-family: 楷体, 楷体_GB2312, SimKai " 受Frontiers in Immunology杂志邀请，陆军军医大学第二附属医院(新桥医院)临床医学研究中心李咏生教授与肿瘤科朱波教授一起主编了“Metabolism of Cancer Cells and Immune Cells in the Tumor Microenvironment”专题，于2019年3月21日正式发表。本专题旨在汇集一系列肿瘤免疫代谢的优秀论文，回顾癌细胞和免疫细胞代谢的进展和前景，激发研究人员对未来肿瘤免疫代谢的研究，以及为临床癌症治疗提供线索。 /span /p p 　　免疫编辑协调肿瘤的发生和发展。尽管最近免疫疗法的进展令人鼓舞，并且无数患者已经从中显著获益，但由于肿瘤微环境(tumor microenvironment，TME)的复杂性和多样性，大部分患者仍然对免疫疗法反应较弱。探索TME驱动的肿瘤发生和发展的潜在机制对于开发癌症治疗的潜在精确方法是亟待解决的科学问题。 /p p 　　细胞需要能量来维持其存活，并且多种代谢物自身也具有生物活性。代谢调节细胞的表型和生物学功能已被广泛认知。在TME中，肿瘤细胞和免疫细胞重编程其代谢模式以适应缺氧、酸性和低营养的微环境。例如，肿瘤细胞显示增强的有氧糖酵解(Warburg效应)但减少氧化磷酸化(OXPHOS)。巨噬细胞倾向于M2极化，表现出上调的脂肪酸合成和β-氧化。细胞毒性T淋巴细胞显示出下调的糖酵解，但OXPHOS增强。因此，肿瘤微环境中各种细胞的代谢重编程对肿瘤免疫编辑具有重要意义。了解肿瘤细胞和免疫细胞的代谢重编程将为调节肿瘤免疫提供新的方向。 /p p style=" text-align: center" img src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201903/uepic/4c17f871-5c6d-449f-bdda-7274907c4744.jpg" title=" 1.png" alt=" 1.png" width=" 460" height=" 600" border=" 0" vspace=" 0" style=" width: 460px height: 600px " / /p p style=" text-align: center " strong 《肿瘤免疫代谢》专题电子书封面 /strong /p p 　　在这种背景下，受Frontiers in Immunology杂志邀请，陆军军医大学第二附属医院(新桥医院)临床医学研究中心 strong 李咏生 /strong 教授与肿瘤科 strong 朱波 /strong 教授一起主编了“ strong Metabolism of Cancer Cells and Immune Cells in the Tumor Microenvironment /strong ”专题，于2019年3月21日正式发表(电子书链接: a href=" https://www.frontiersin.org/research-topics/5072/metabolism-of-cancer-cells-and-immune-cells-in-the-tumor-microenvironment" target=" _self" https://www.frontiersin.org/research-topics/5072/metabolism-of-cancer-cells-and-immune-cells-in-the-tumor-microenvironment /a )。本专题旨在汇集一系列肿瘤免疫代谢的优秀论文，回顾癌细胞和免疫细胞代谢的进展和前景，激发研究人员对未来肿瘤免疫代谢的研究，以及为临床癌症治疗提供线索。 /p p style=" text-align: center" img src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201903/uepic/661bc123-fa6c-4ca4-b61b-6a30f3023e23.jpg" title=" 2.png" alt=" 2.png" / /p p style=" text-align: center " strong 电子书内容目录 /strong /p p 　　缺氧有助于致癌基因的激活和肿瘤抑制因子的丧失，这些抑制因子构成了Warburg效应的主要调节因子和许多其他代谢途径，例如谷氨酰胺酶水解。缺氧诱导因子通过增加血管内皮生长因子促进血管生成并调节TME中的细胞表型。 strong Sormendi和Wielockx总结了目前在癌症发展过程中缺氧重编程TME中癌细胞和免疫细胞代谢的进展及机制。内皮细胞(EC)介导血管新生用于向肿瘤组织输送氧气和营养物质。Zecchin等讨论了EC如何调整其代谢以在TME中形成血管。 /strong /p p 　　免疫和线粒体彼此紧密相关。线粒体是细胞能量代谢最重要的细胞器。它们调节免疫细胞的活化，分化和存活，以及释放信号，如线粒体DNA(mtDNA)和线粒体ROS(mtROS)，以调节免疫细胞的转录。 strong Angajala等讨论了线粒体协调驱动不同免疫反应的潜在机制。 /strong /p p 　　甲羟戊酸代谢常由糖酵解推动，它是癌症干细胞和免疫细胞的关键代谢途径，可调控免疫监视。 strong Gruenbacher和Thurnher讨论了激活和分化诱导的代谢重编程如何影响免疫和癌细胞中胆固醇生物合成的甲羟戊酸途径。他们得出结论，虽然抑制肿瘤细胞中甲羟戊酸代谢可能会减弱生长和增殖，但先天免疫细胞如巨噬细胞中的甲羟戊酸途径可能有助于肿瘤免疫。 /strong /p p 　　芳烃受体(AhR)是一种重要的胞浆中配体依赖性转录因子，并且在癌症的起始、进展、侵袭和转移中起关键作用。AhR和免疫系统之间的相关性已被认识并被建议作为免疫抑制效应物。 strong Xue等综述了AhR在肿瘤免疫中的作用及其在TME中的潜在机制。 /strong /p p 　　T细胞是抗肿瘤免疫的主要成分。他们动态的代谢程序决定了其分化、激活和功能。目前，操纵T细胞代谢途径的重编程是一种治疗方法，特别是用于抗肿瘤免疫。 strong Kouidhi等介绍了一些与T淋巴细胞功能和分化有关的潜在细胞代谢途径。他们还总结了T细胞亚群特定的代谢需求和信号通路的前沿进展。 /strong /p p 　　总之，构成该专题的八篇文章提供了对TME中癌细胞和免疫细胞代谢的关键机制的见解。该专题将有助于激发研究人员探索代谢免疫学的问题，并有助于在临床癌症治疗中制定有效的策略。 /p p 　 span style=" font-family: " times=" " new=" " 　References /span /p p span style=" font-family: " times=" " new=" " 　　1. https://www.frontiersin.org/research-topics/5072/metabolism-of-cancer-cells-and-immune-cells-in-the-tumor-microenvironment /span /p p span style=" font-family: " times=" " new=" " 　　2. Garaude J. Reprogramming of mitochondrial metabolism by innate immunity. Curr Opin Immunol. 2018 Oct 1 56:17-23. /span /p p span style=" font-family: " times=" " new=" " 　　3. Stienstra R, Netea-Maier RT, Riksen NP, Joosten LAB, Netea MG. Specific and Complex Reprogramming of Cellular Metabolism in Myeloid Cells during Innate Immune Responses. Cell Metab. 2017 Jul 5 26(1):142-156. /span /p p span style=" font-family: " times=" " new=" " 　　4. Biswas SK. Metabolic Reprogramming of Immune Cells in Cancer Progression. Immunity. 2015 Sep 15 43(3):435-49. /span /p p span style=" font-family: " times=" " new=" " 　　5. Kelly B, O& #39 Neill LA. Metabolic reprogramming in macrophages and dendritic cells in innate immunity. Cell Res. 2015 Jul 25(7):771-84. /span /p p span style=" font-family: " times=" " new=" " 　　6. Li Y, Wan YY, Zhu B. Immune Cell Metabolism in Tumor Microenvironment. Adv Exp Med Biol. 2017 1011:163-196. /span /p p span style=" font-family: " times=" " new=" " ------------------------------- /span /p p style=" text-align: center " strong span style=" font-family: " times=" " new=" " 欢迎关注 3i生仪社 公众号，了解更多生命科学资讯! /span /strong /p p style=" text-align: center " span style=" font-family: " times=" " new=" " img src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201903/uepic/1ed19b9c-4c7b-4e26-81bb-7d9c586dfca6.jpg" title=" 3i生仪社二维码.jpg" alt=" 3i生仪社二维码.jpg" / /span /p

肿瘤微环境中存在一层细胞外基质（ECM），其组成的“物理屏障”，严重降低免疫细胞对肿瘤细胞的浸润及杀伤效果。盘状结构域受体1（DDR1）是近年来发现的一种酪氨酸蛋白激酶受体，与乳腺癌等肿瘤进展密切相关。近日，美国乔治华盛顿大学的研究团队在《Nature》发表了题为“Tumour DDR1 promotes collagen fibre alignment toinstigate immune exclusion”的文章。　　利用多个三阴性乳腺癌小鼠模型，研究人员发现敲除DDR1可以促进肿瘤内T细胞的浸润，并能抑制肿瘤的生长。DDR1胞外结构域可以增强ECM中胶原蛋白的结合，使胶原纤维致密排列，阻碍了免疫细胞对肿瘤的浸润。进一步开发出一种靶向DDR1的中和抗体，发现其可破坏ECM中胶原纤维的排列，提高免疫浸润并抑制肿瘤细胞的生长。　　研究表明，抑制DDR1的表达可以降低肿瘤微环境中的免疫抑制作用，有可能成为肿瘤免疫治疗的新靶点。 　　论文链接：　　https://www.nature.com/articles/s41586-021-04057-2

肿瘤免疫疗法是当前肿瘤治疗领域中最具前景的研究方向之一，已发展成为继手术、化疗和放疗之后的第四种肿瘤治疗模式。肿瘤免疫学治疗的方法种类繁多，目前各大医药研发企业的关注焦点主要包括：免疫检查点抗体药物，CAR-T疗法，溶瘤病毒等等，但新型的免疫疗法如何进行可靠有效的临床前效果评估，是推进肿瘤免疫疗法的一关键节点。百奥赛图自主研发了一系列免疫检查点人源化小鼠，为免疫检查点抗体药物筛选提供了可靠的体内药效模型，此外基于重度免疫缺陷B-NDG小鼠建立的免疫系统人源化小鼠模型也为药物验证提供了更多的选择。本期转化医学系列webinar邀请到的是百奥赛图药理药效事业部总监郭雅南博士，郭博士将给大家介绍：1. 免疫检查点抗体单用或联用在体内药效筛选的策略2. 利用免疫重建小鼠和B-hCD3e人源化小鼠进行双特异性抗体的体内药效评估与毒性检测3. 利用重度免疫缺陷小鼠B-NDG小鼠对CAR-T药物进行体内药效评估与毒性检测转化医学系列网络讲座第五期讲座题目：人源化模式小鼠在肿瘤免疫药物研究中的应用讲座时间：7月25日下午14:00-15:00主讲人：郭雅南 博士（百奥赛图）讲座形式：网络讲座，手机或PC即可参与（会议链接和如下报名链接相同）即刻报名扫描下方二维码主讲人简介郭雅南 博士百奥赛图 药理药效事业部总监清华大学生物科学与技术系本科；美国罗切斯特大学神经生物学/药理学博士学位；2009-2013年，在哈佛大学医学院伯明翰妇女医院转化医学系从事博士后研究工作；2014年回国，担任百奥赛图基因生物技术有限公司研发部副总监。拥有10多年癌症生物学和神经生物学的研究经验，现担任药理药效事业部总监。更多转化医学系列网络讲座安排，具体时间以珀金埃尔默微信推送时间为准。敬请关注！主题预计时间高内涵筛选助力个性化癌症医疗8月小分子激酶抑制剂研究最新进展9/19/2019使用Alpha技术研究RNA甲基化“橡皮擦” （ALKBH5）10/24/2019研究蛋白相互作用就是这么简单11/7/2019细胞成像分析前沿应用案例心得分享11/28/2019原来药物研发还可以这样做——基于表型筛选的药物研发11月小动物活体成像技术助力脑靶向载体的研究12/19/2019关于珀金埃尔默：珀金埃尔默致力于为创建更健康的世界而持续创新。我们为诊断、生命科学、食品及应用市场推出独特的解决方案，助力科学家、研究人员和临床医生解决最棘手的科学和医疗难题。凭借深厚的市场了解和技术专长，我们助力客户更早地获得更准确的洞见。在全球，我们拥有12500名专业技术人员，服务于150多个国家，时刻专注于帮助客户打造更健康的家庭，改善人类生活质量。2018年，珀金埃尔默年营收达到约28亿美元，为标准普尔500指数中的一员，纽交所上市代号1-877-PKI-NYSE。了解更多有关珀金埃尔默的信息，请访问www.perkinelmer.com.cn

p style=" line-height: 1.5em " 　　2018年7月19日，赛默飞世尔科技(以下简称：赛默飞)宣布推出基于高通量测序技术(NGS)的Oncomine TCR Beta-SR Assay(SR = Short Reads)试剂。该产品可用于全面评估免疫系统的多样性，从而评价人体对感染、疫苗、细胞免疫治疗的免疫反应状况，反映免疫组库与疾病和治疗的关系，进一步发掘免疫反应相关的潜在标志物。Oncomine TCR Beta-SR Assay的上市，进一步完善了赛默飞旗下T细胞免疫组库解决方案，其兼容血液、FFPE(石蜡包埋组织)、以及cfDNA样本，并以双条码技术进一步降低引物干扰和误差，提升检测灵敏度，有利于肿瘤免疫研究的不断发展。 /p p style=" line-height: 1.5em " 　　近年来，以干细胞治疗和CAR-T(嵌合抗原受体T细胞免疫疗法)免疫细胞治疗为代表的肿瘤细胞治疗成为了引领未来医学革命的方向之一，并受到了业界瞩目。随着相关研究深入，T细胞免疫组库逐渐成为肿瘤免疫治疗及细胞治疗研究的热点以及突破口。赛默飞在2017年推出TCR免疫组库检测NGS试剂(Oncomine TCR Beta-LR Assay)。此次上市的Oncomine TCR Beta-SR Assay与此前发布的Oncomine TCR Beta-LR Assay形成了优势互补，进一步完善了旗下T细胞免疫组库解决方案。 /p p style=" line-height: 1.5em " 　　Oncomine TCR Beta-SR Assay的独特设计使研究人员可选择DNA或者RNA作为起始样本开展检测，且不受引物偏差的干扰，研究者使用Ion GeneStudio S5系统和Ion Torrent分析系统可在48小时内得到分析结果。与Oncomine TCR Beta-LR Assay结合使用时，研究人员可以实现全面的TCR beta测序，获得包括TRBV等位基因在内的分型结果，用于免疫应答相关的克隆型分析以及工程化T细胞监测。 /p p style=" line-height: 1.5em " 　　赛默飞大中华区总裁艾礼德(Tony Acciarito)表示：“支持肿瘤免疫治疗研究是赛默飞近年来在生物医药领域的业务重点之一，我们希望借由Oncomine TCR Beta-SR Assay的上市进一步完善我们的T细胞免疫组库解决方案，全方位地帮助我们的客户加速肿瘤免疫治疗向临床转化，践行赛默飞让世界变得更健康的使命。” /p p br/ /p