肿瘤靶向

[center]靶向药物治疗肿瘤效果明显 市场潜力巨大[/center]近日，由阿斯利康举办的我国首届CSCO靶向治疗知识竞赛在上海、北京、广州3个赛区正式拉开序幕，据阿斯利康公司透露，此次竞赛的目的在于将肿瘤靶向治疗这一先进的治疗方法更广泛、更正确地应用于肿瘤的临床治疗中，从而通过多学科、多途径的治疗，尽可能地提高疗效，改善患者的生活质量。 据了解，肿瘤的发病率不断上升，其中肺癌是目前全球死亡率最高的肿瘤疾病之一。而近年来，我国肺癌尤其是非小细胞肺癌的发病率呈逐年上升的趋势。与此同时，作为治疗晚期非小细胞肺癌最常用的一种手段，化疗的疗效却已经进入了一个瓶颈阶段。 据中山大学肿瘤医院副院长林桐榆教授介绍，临床经验证明，化疗对非小细胞肺癌治疗的有效率一般在30%～40%左右，如何进一步提高疗效，改善患者的生活质量，延长患者的生存时间备受关注。肿瘤靶向治疗作为21世纪肿瘤治疗的热点，其优势在于，它以癌细胞作为特异性靶点，能够准确地作用于肿瘤，因此不会或者很少伤害正常细胞，产生的不良反应相对较小，已被证实能在多种肿瘤的治疗包括非小细胞肺癌、淋巴瘤、头颈癌、乳腺癌、结直肠癌等多种肿瘤的治疗中起到很大的作用。信息来源:医药经济报

[align=center][font='黑体'][size=21px]外泌体对肿瘤疾病靶向治疗的研究进展[/size][/font][/align][size=18px]1[/size][size=18px]外泌体在乳腺癌靶向治疗[/size][size=18px]中[/size][size=18px]的研究进展[/size][size=16px]乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，居我国女性恶性肿瘤发病率的首位。中国女性乳腺癌的发病率呈逐年上升趋势，而且趋于年轻化。外泌体在乳腺癌治疗上也发挥着日益重要的作用，包括调控外泌体的表达、将外泌体作为药物运输载体、将外泌体进行工程化修饰用于靶向治疗等。[/size][size=16px]Limoni[/size][size=16px]等[/size][font='times new roman'][sup][size=16px][12][/size][/sup][/font][size=16px]通过特异性改造，将[/size][size=16px]siRNA[/size][size=16px]装载于[/size][size=16px]HEK293[/size][size=16px]细胞来源的外泌体中，改造后的外泌体显示出显著的[/size][size=16px]HER-2[/size][size=16px]靶向性，并成功敲[/size][size=16px]除[/size][size=16px]低乳腺癌细胞[/size][size=16px]TPD52[/size][size=16px]基因的表达。[/size][size=16px]Liang[/size][size=16px]等[/size][font='times new roman'][sup][size=16px][13][/size][/sup][/font][size=16px]将抗肿瘤药物[/size][size=16px]5-[/size][size=16px]氟尿嘧啶和[/size][size=16px]miRNA-21[/size][size=16px]寡核苷酸拮抗片段一同包裹在外泌体中，成功实现了[/size][size=16px]HER-2[/size][size=16px]阳性肿瘤细胞的靶向治疗。外泌体表面定向性修饰是增强外泌体靶向性的一种有效方式。[/size][size=16px]Yu[/size][size=16px]等[/size][font='times new roman'][sup][size=16px][14][/size][/sup][/font][size=16px]通过修饰改造，将化疗药物[/size][size=16px]Erastin[/size][size=16px]成功装载于叶酸标记的外泌体中，实现了乳腺癌的靶向治疗。[/size][size=16px]Li[/size][size=16px]等[/size][font='times new roman'][sup][size=16px][15][/size][/sup][/font][size=16px]通过对巨噬细胞来源的外泌体做[/size][size=16px]c-Met[/size][size=16px]修饰，成功实现了外泌体携带多西他滨对乳腺癌的靶向治疗。[/size][size=18px]2[/size][size=18px]外泌体在肝癌靶向治疗[/size][size=18px]中[/size][size=18px]的研究进展[/size][size=16px]肝癌是病死率较高的恶性肿瘤，中国是全球肝癌发病率最高的国家。[/size][size=16px]miR-122[/size][size=16px]是目前研究较多的与肝癌相关的外泌体[/size][size=16px]miRNA[/size][size=16px]，它在正常肝组织中丰度最高，约占肝组织[/size][size=16px]miRNA[/size][size=16px]的[/size][size=16px]50%[/size][size=16px]。[/size][size=16px]miR-122[/size][size=16px]在肝癌组织中表达量明显降低，且在肝癌患者血清外泌体中的表达量也显著下降。[/size][size=16px]L[/size][size=16px]o[/size][size=16px]u[/size][size=16px]等[/size][font='times new roman'][sup][size=16px][16][/size][/sup][/font][size=16px]研究证实，将[/size][size=16px]miR-122[/size][size=16px]转染到脂肪组织来源的间充质干细胞中，待其产生大量富含[/size][size=16px]miR-122[/size][size=16px]的外泌体后，将外泌体运载到肝癌细胞中，能提高肝癌细胞对化疗的敏感性。鉴于[/size][size=16px]GPC3[/size][size=16px]在肝癌细胞外泌体分泌的特异性，也表明了[/size][size=16px]GPC3[/size][size=16px]有望成为肝癌的治疗靶点。[/size][size=16px]Zhang[/size][size=16px]等[/size][font='times new roman'][sup][size=16px][17][/size][/sup][/font][size=16px]将阿霉素或索拉菲尼装载至红细胞来源的外泌体中，该载药外泌体可明显抑制小鼠原位肝癌细胞的生长，并且其对肝癌的抑制作用强于传统化疗药物给药方式及剂量所诱导的肝癌抑制作用。[/size][size=18px]3[/size][size=18px]外泌体在胃癌靶向治疗中的研究进展[/size][size=16px]胃癌是起源于胃黏膜上皮的恶性肿瘤，可发生于胃的任何部位，我国是胃癌发病大国，好发于[/size][size=16px]50[/size][size=16px]岁[/size][size=16px]以上[/size][size=16px]的中老年人，其早期发现困难，极易误诊，患者预后差，生存期短。因此对于胃癌的早期诊断以及靶向性治疗研究成为亟待解决的[/size][size=16px]热点问题。在研究[/size][size=16px]miRNA[/size][size=16px]靶点或制定[/size][size=16px]miRNA[/size][size=16px]靶向治疗策略时，发现外泌体可研发成新型[/size][size=16px]miRNA[/size][size=16px]的纳米载体，能够调控某些[/size][size=16px]miRNA[/size][size=16px]的表达，最终抑制肿瘤的进展。[/size][size=16px]Z[/size][size=16px]hang[/size][size=16px]等[/size][font='times new roman'][sup][size=16px][18][/size][/sup][/font][size=16px]研究发现外泌体可以包裹肝细胞生长因子小干扰[/size][size=16px]RNA[/size][size=16px]（[/size][size=16px]HGF siRNA[/size][size=16px]），并将其转运到胃癌细胞中，负向调控[/size][size=16px]HGF[/size][size=16px]表达，从而抑制胃癌细胞的增殖和迁移，[/size][size=16px]HGF siRNA[/size][size=16px]在胃癌的靶向治疗中具有潜在的应用前景。外泌体在胃癌中[/size][size=16px]也[/size][size=16px]可作为治疗靶点。服用[/size][size=16px]PPI[/size][size=16px]抑制剂已被证明是可以减少胃酸产生和促进抗癌作用的药物。[/size][size=16px]Guan[/size][size=16px]等[/size][font='times new roman'][sup][size=16px][19][/size][/sup][/font][size=16px]人最近证明了[/size][size=16px]PPI[/size][size=16px]抑制剂可能抑制外泌体释放作为胃癌治疗的一种潜在的治疗工具。[/size][size=18px]4[/size][size=18px]外泌体在卵巢癌靶向治疗中的研究进展[/size][size=16px]卵巢癌是影响全世界众多女性的最致命的妇科恶性肿瘤，其早期症状隐匿，临床诊断时往往已为中晚期。靶向杀灭恶性肿瘤细胞是一个高效的方式，外泌体和外泌体模拟物在靶向药物的治疗剂递送中的新兴作用已得到广泛认可[/size][size=16px]。[/size][size=16px]卵泡刺激素受体[/size][size=16px]β[/size][size=16px]（[/size][size=16px]FSHβ[/size][size=16px]）链特定的氨基酸片段能够特异性的识别[/size][size=16px]FSHβ[/size][size=16px]阳性的卵巢癌细胞，锚定[/size][size=16px]FSHβ[/size][size=16px]的外泌体通过其表面的特异表达分子诱导外周血[/size][size=16px]T[/size][size=16px]淋巴细胞的增值效应从而激发其抗肿瘤效应，负载外泌体[/size][size=16px]/FSHβ[/size][size=16px]的树突状细胞能显著激活[/size][size=16px]T[/size][size=16px]细胞的卵巢癌细胞杀伤力，展示了外泌体装载靶向肽的潜力[/size][font='times new roman'][sup][size=16px][20][/size][/sup][/font][size=16px]。外泌体[/size][size=16px]miR-21-5p[/size][size=16px]在肿瘤患者中高表达，研究表明其可促进腹膜间皮细胞间皮[/size][size=16px]-[/size][size=16px]间质转化，促进肿瘤细胞腹腔转移，外泌体[/size][size=16px]miR-21-5p[/size][size=16px]可能成为腹腔转移的新型治疗靶点[/size][font='times new roman'][sup][size=16px][21][/size][/sup][/font][size=16px]。此外[/size][size=16px]miR-1246[/size][size=16px]在卵巢癌外泌体中高表达，[/size][size=16px]Kanlikilicer[/size][size=16px]等[/size][font='times new roman'][sup][size=16px][22][/size][/sup][/font][size=16px]发现其表达水平是来源细胞的几百倍，抑制[/size][size=16px]miR-1246[/size][size=16px]的表达，可显著降低肿瘤负荷。[/size][size=18px]5[/size][size=18px]外泌体在肺癌靶向治疗中的研究进展[/size][size=16px]近年来外泌体在肺癌治疗方面的研究越来越多，认为外泌体在肺癌的治疗领域中有望为新的治疗靶点。可通过减少外泌体含量、调控特异性[/size][size=16px]miRNA[/size][size=16px]的表达，增强肿瘤细胞对药物敏感性、提高抗肿瘤免疫等途径促进肿瘤细胞凋亡，抑制肿瘤细胞增殖、侵袭及转移。[/size][size=16px]L[/size][size=16px]i[/size][size=16px]等[/size][font='times new roman'][sup][size=16px][23][/size][/sup][/font][size=16px]证实耐紫杉醇肺腺癌细胞（[/size][size=16px]A549/PTX[/size][size=16px]）、顺铂耐药肺癌细胞（[/size][size=16px]A549/PTX[/size][size=16px]）中[/size][size=16px]miR[/size][size=16px]-181a[/size][size=16px]过度表达，促进肺腺癌细胞（[/size][size=16px]A549[/size][size=16px]）细胞上皮间充质转化（[/size][size=16px]EMT[/size][size=16px]），而抑制[/size][size=16px]miR[/size][size=16px]-181a[/size][size=16px]表达，可逆转[/size][size=16px]A549/PTX[/size][size=16px]和[/size][size=16px]A549/PTX[/size][size=16px]细胞[/size][size=16px]EMT[/size][size=16px]表型，并增强肺腺癌细胞对紫杉醇和铂类化疗敏感性。上调外泌体[/size][size=16px] mi[/size][size=16px]R[/size][size=16px]-630[/size][size=16px]在[/size][size=16px]NSCLC[/size][size=16px]细胞中的表达，通过靶向[/size][size=16px]LM03[/size][size=16px]蛋白，可抑制肿瘤[/size][size=16px]细胞的生长增殖及转移。[/size][size=16px]Kim[/size][size=16px]等[/size][font='times new roman'][sup][size=16px][24][/size][/sup][/font][size=16px]将紫杉醇载入外泌体中制成外泌体紫杉醇制剂，发现气道给予的外泌体能够将药物足量有效的运送至肺癌细胞，并且对耐药肺肿瘤有显著治疗效果。[/size]

多数抗肿瘤药物因其本身的难溶性而无法实现有效的靶向递送，进而严重影响其在临床方面的应用。紫杉醇（Paclitaxel, PTX）是目前临床上应用较为广泛的难溶性抗肿瘤药物之一，其对肺癌、卵巢癌、乳腺癌等均具有很好的治疗作用。为了解决其难溶问题，现用临床注射制剂（Taxol®）是将其溶解于聚氧乙烯蓖麻油和无水乙醇的混合溶媒后再行给药。然而，该制剂因缺乏靶向性，对其他正常组织产生明显的毒副作用；而且添加的聚氧乙烯蓖麻油在体内降解时会释放组胺，引起严重的过敏反应。因此，开发方便安全的靶向给药系统对PTX的临床应用有重要的研究意义。 近日，中科院过程工程研究所马光辉研究员领导的团队开发出了一种新型的难溶性抗肿瘤药物的纳米靶向给药系统（如图所示）。首先，利用O/W/O复乳液法并结合程序升温法，成功地将PTX以纳米晶形式原位装载于亲水性材料羧化壳聚糖纳米球中，并结合快速膜乳化技术实现了纳米球粒径的均一性。在此基础上，研究人员利用纳米球表面的羧基，引入具有隐形效果的聚乙二醇（PEG）链和靶向肿瘤细胞的RGD肽，最终制得兼具隐形和靶向能力的纳米给药系统。 后续的体外细胞及体内荷瘤小鼠模型实验表明，该制剂能够有效延长药物在体内的循环周期，改善纳米球对肿瘤细胞的亲和能力，提高药物生物利用度。另外，与传统的注射制剂相比，该制剂还具有很低的毒副作用。 上述研究工作已发表在Molecular Pharmceutics（2012, 9, 1736-1747）上，审稿人认为这是一项有趣的工作，方法新颖。该研究工作受到973项目（2009CB930300）和国家自然科学基金（20820102036, 21161160555）的资助。http://www.cas.cn/ky/kyjz/201207/W020120720343496926834.jpg PTX靶向纳米给药系统示意图

美国杜克大学医学中心的研究人员设计出了一种新的肿瘤靶向疗法，试图通过附着在活体肿瘤RNA上的适配分子，直接将药物传送至肿瘤所在的位置，以达到治疗的效果。相关文章发表在11月29日《自然·化学生物学》杂志的在线版上。　　适配分子是RNA中的一小部分，通常附着于蛋白质等特定的目标分子上。其简单易用，可轻易再生和修改，对抗体等其他介质的兼容性很强。值得注意的是，适配分子对免疫系统的侵害很小，这为其成为肿瘤诊断和治疗的重要候选途径增加了关键的筹码。　　研究人员对患有肝癌的啮齿类动物体内的适配分子进行了筛选。这类肿瘤属于转移性肿瘤，通常由结肠癌瘤所致。他们从肿瘤中分离出特定的RNA，将其扩展化，并重新植入，以确定哪类分子与肿瘤的RNA附着最紧密。经过多次测试后，科学家找到了与肿瘤蛋白契合度最好的适配分子，其可附着在RNA内特定的解旋酶P68上。该解旋酶为结直肠瘤产生的核内蛋白。　　研究人员表示：“十分重要的是，在甄选过程之前，研究人员并不需要对疾病中的蛋白质变化有深入的了解，这大大简化了分子探针的发展过程。被选定的适配分子可用于发掘之前并未与疾病相关联的蛋白质，这将对提高寻找有效肿瘤疗法的速率有所裨益。”　　作为肝胆肿瘤领域的专家，布赖恩·克莱里博士也谈到，这种适配分子不仅能附在细胞培养状况下生成的P68蛋白上，还能直接附着于活体内的肿瘤，对于乳腺癌和肺部肿瘤等疾病也有良好的适用性。其下一步的研究方向是在需要时，适配分子如何能将具有杀死肿瘤功能的试剂准确传送至患处。

[align=center]靶向抗癌药物的研究进展[/align][align=center]摘　　要[/align][align=center] [/align][align=left]恶性肿瘤是威胁人类健康的常见病和多发病，其病死率极高，死亡率占所有疾病死亡率的首位，引起了人们的普遍关注。传统意义上的抗癌药物在体内无一定的特异性分布，导致对肿瘤细胞起作用的药物剂量无法达到要求，在杀死或抑制肿瘤细胞的同时也损伤相当数量的正常细胞，从而产生严重的器质性病变。随着人体内各种通路及肿瘤实体生理机制的阐明，出现了一种通过将药物或者相关蛋白直接导向肿瘤细胞的新型抗癌药物，即靶向抗癌药物。这类药物的特异性强，疗效显著。本文主要就近年来靶向抗癌药物的研究进展进行了综述，并对靶向抗癌药物发展前景进行了预测和展望。[/align][align=left] [/align][align=left]关键词：靶向；抗癌药物；研究进展[/align][align=center] [/align][align=center] [b]Progressin the research of anticancer drugs targeting [/b][/align][align=center][b]ABSTRACT[/b][/align][align=center][b] [/b][/align]Malignant tumor is aserious threat to human health of the common and frequently occurring disease,its mortality is very high, mortality accounts for all disease mortality in thefirst place, caused the widespread attention of people. Anticancer drug in thetraditional sense of no specific distribution in the body, leading to drug doseeffect not to meet the requirements of the tumor cells, damage to normal cellsin a considerable number of kill or inhibit tumor cell at the same time,resulting in serious pathological changes. With the elucidation of variouspathways and tumor entity and physiological mechanism of the human body, theemergence of a new anticancer drug or by direct guidance related proteins intumor cells, namely targeting anticancer drugs. This drug is of good effect. Thispaper mainly in recent years targeted anticancer drugs research progress were narrated,and the target anticancer drug development prospect is forecasted andprospected.[b]Keywords[/b]： Targeting anticancer drug research progress[b]一 引言[/b][align=left] 在癌症的治疗中，传统化疗药物细胞毒的特异性差，在杀死或抑制肿瘤细胞的同时也损伤相当数量的正常细胞，直接影响心、肺、肝、肾以及神经系统等功能。严重者必须中断化疗,导致化疗失败[sup][/sup]。并且，药物分子不能有效到达预期靶标部位，造成药物在靶部位浓度不足。因此，研究者在癌症治疗中开始寻求具有较好靶向性并具有较高释放效率[sup][/sup]的体系，即靶向抗癌药物。靶向抗癌药是指针对在肿瘤发生发展过程中具有关键作用的特定靶标进行治疗的药物[sup][/sup]，近年来这类药物被相继开发出来。例如，肿瘤新生血管生成抑制剂阿瓦斯丁等已经开始在临床应用；拓扑异构酶Ⅰ抑制剂及其同类物最近对其机理的研究也取得了新的进展；另外基于肿瘤信号转导机制的药物如蛋白激酶抑制剂等在肿瘤治疗中的研究也成为新的热点[sup][/sup]。[/align][b]二 肿瘤新生血管生成抑制剂[/b]任肿瘤细胞的生长与转移很大程度上依赖于新血管的生成。肿瘤会诱导其周围血管的快速生成，导致血管内皮细胞组织形态的改变，内皮细胞不断迁移、增殖，从而使新血管逐渐生成[sup][/sup]。开发和研究能够破坏或抑制血管生成、有效地抑制肿瘤生长和转移的药物，是新型抗肿瘤药物研究的活跃领域之一。与抑制肿瘤生长的传统治疗方式相比,靶向新生血管生成的治疗模式可能意味着更高的特异性,更低的毒性,以及有利于克服肿瘤的耐药性,而且还可广泛用于多种肿瘤转移的治疗。抗肿瘤新生血管药物的主要类型有:以血管内皮细胞生长因子为靶点的单克隆抗体,如贝伐单抗(阿瓦斯丁)；以血管内皮细胞生长因子受体为靶点的多靶点小分子酪氨酸激酶抑制剂，如索拉非尼、舒尼替尼；作用于血管内皮细胞靶点的血管生成抑制剂，如重组人血管内皮抑制素(恩度)、沙利度胺(反应停)。以近几年来研究热门的蛋白酪氨激酶（PTK）抑制剂为例，对其作用机制和上市情况进行阐述。PTK是一组酶系,能催化ATP上的磷酸基转移到许多重要的蛋白质的酪氨酸残基上,使其残基磷酸化,从而激活各种底物酶,通过一系列反应影响细胞的生长、增殖和分化[sup][/sup]。多数肿瘤细胞PTK活性异常升高,因此PTK是一个非常重要和有价值的抗肿瘤靶点。2005-2010 年间，此类药物累计申报新化合物总量已经达到 27 个，占所有类别抗肿瘤新药的50%[sup][/sup]。这些药物大多数为me-too药，如盐酸埃克替尼，该产品是在2004年获得 FDA批准上市的厄洛替尼基础上进行结构改造得到，是一种表皮生长因子受体( EGFR) 酪氨酸激酶抑制剂，针对同样靶点的上市产品还有吉非替尼[sup][/sup]。[b]三　 微管蛋白抑制剂[/b]一直以来，肿瘤细胞的微管都被视为抗肿瘤药物的良好靶点，微管蛋白抑制剂被作为最有效的抗肿瘤临床一线药物。许多化合物都能干扰微管蛋白的功能，主要是与微管作用以抑制其聚合，使细胞分裂停止于有丝分裂的中期或者促进微管聚合，抑制微管解聚进而影响细胞分裂[sup][/sup]。较为经典的如长春碱类和鬼臼霉素类可与微管蛋白结合，阻滞微管蛋白聚合成微管，影响微管蛋白稳定性，干扰纺锤体的形成，阻滞有丝分裂的进行，使细胞分裂停滞在中期[sup][/sup]。近年来，细胞微管相关的抗肿瘤药物在原有基础上得到了进一步的发展，长春花生物碱类长春氟宁、多拉司他汀、罗米地新、艾立布林等药物已经相继进入二到三期临床试验，有的甚被作为某些肿瘤的二三线临床用药[sup][/sup]。这些药物在原有基础上增加了药物作用的特异性，并在一定程度上减少了不良反应。相信在不久的将来，以细胞微管为靶点的抗癌药物能为我们带来更多的惊喜，成为临床上更有效的抗癌药物。[b]四　　叶酸介导的抗肿瘤药物[/b][align=left]在叶酸是核酸生物合成的代谢物，叶酸缺乏时白细胞减少，因此叶酸拮抗物可用于治疗急性白血病。某些以二氢叶酸还原酶为靶点的叶酸拮抗剂可以不可逆的抑制二氢叶酸还原酶的活性。这样通过抑制二氢叶酸还原酶，从而抑制DNA和RNA的合成，阻碍肿瘤细胞的生长[sup][/sup]。此类药物如甲氨喋呤，临床用于急性白血病和绒毛膜上皮癌，常与亚叶酸钙合用降低毒性[sup][/sup]。[/align][align=left]此外，叶酸受体在大部分人体肿瘤细胞表面过度表达，而在正常细胞表面则很少表达，甚至不表达。这就使得利用叶酸介导的抗肿瘤药物靶向作用于叶酸呈阳性的肿瘤细胞成为可能，从而减少传统抗癌药物对正常细胞的毒副作用。此类药物如EC0225，Endocyte 公司于2007 年 3 月开始对其进行Ⅰ期临床试验用于治疗顽固性或病灶转移性肿瘤[sup][/sup]。[/align][b]五　　DNA拓扑异构酶抑制剂[/b] DNA 的不间断复制是肿瘤细胞不断增生的关键所在。如果有效的抑制DNA 引物酶，阻断引物的合成，DNA制将会受到限制，肿瘤细胞将不再增生，进而抑制了肿瘤的生长[sup][/sup]。DNA引物酶作为理想靶点为抗肿瘤药物的研究提供了线索，当前抑制DNA复制主要以 DNA拓扑异构酶为靶点展开的。作为一种独特酶，DNA拓扑异构酶存在于真核生物和原核生物细胞中，用以调节DNA空间构型动态变化，参与DNA的不断复制、翻译、重组和修复等过程，在形成染色体结构及染色体分离与浓缩方面起到了主导作用[sup][/sup]。[b]六　　端粒酶抑制剂[/b]在基因端粒酶是一种RNA 聚合酶,能以本身RNA 为模板,在染色体末端合成六聚脱氧核苷酸TrAGGG 的重复序列,以补偿细胞分裂时的染色体末端缩短,解决“末端复制问题”[sup][/sup]。正常人体细胞的端粒酶活性较低，但大多数的肿瘤细胞的端粒酶活性显著升高。因此，检验端粒酶活性是癌诊断的重要方法，是抗癌药物需要研究的靶点之一。端粒酶在肿瘤细胞被过度表达，它是肿瘤细胞增殖所必需的。抑制端粒酶的活性,肿瘤细胞进入静止状态,最后产生细胞凋亡。端粒酶抑制剂是一类潜在的高选择性的抗肿瘤药物,在恶性肿瘤的基因治疗中有重要作用。已发现的端粒酶抑制剂有AZT、AZGT及其衍生物、异噻唑啉衍生物TMPI、类黄连素、小的非核苷合成复合物BIBR等。[align=center]七　　总结与展望[/align][align=left]近年来，抗癌药物的研究已从利用和改进毒性较大的传统抗癌药物发展向靶向药物设计和研发转变。随着科学技术的发展和对肿瘤发病机制认识的深入，临床抗癌药物的靶向性越来越集中。靶向抗癌药物已凭其特异性、针对性和有效性较强，患者耐受性较好而毒副反应相对于细胞毒药物较低等特点，在肿瘤治疗中取得很大成功。与此同时，靶向抗癌药物研发中仍存在很多需要解决的科学与技术问题。例如：单一靶点的小分子类药物治疗范围窄，且易产生耐药性；即使是使用抗肿瘤靶向药物治疗非常成功的适应证，由于肿瘤细胞具有高度变异的性质，患者的肿瘤仍可能在初始治疗成功后复发；有些肿瘤靶点精确性不够，它们也存在于某些正常细胞，所以会导致相应毒性；多数靶向抗癌药物不良反应多等。[/align][align=left]这些问题都有待于解决。并且，要清醒的认识到靶向抗肿瘤药物开发近几年呈现爆炸式增长，可以想象在未来 5-10年市场将相当拥挤，此类药物的开发立项中需要趋于冷静和理性，需要药企和研究者之间的合作，探索更具有创新性思维的临床研究模式。[/align][align=left]无论如何，根据特定导向的靶点的需要来设计制备疗效确切的抗癌药物，将是靶向抗癌药物的发展方向，靶向抗癌药物必将随着其疗效最优化的进步而在各类肿瘤中得到更广泛的应用。在靶点治疗理念的指导下,在合理的研究设计、全面的临床前评价和严谨合理的临床试验的基础上,抗肿瘤药物新靶点研究前景变得更加广阔,也能开发出更多新靶点特异性抗肿瘤新药。[/align][align=left]另一方面，根据患者的基因和蛋白资料实施给药方案，并“量体裁衣”式地对患者合理用药，以提高药物的疗效，降低药物的毒副反应，同时减轻患者的痛苦和经济负担，利用基因导向个体化用药；能否通过对靶位基因的筛查达到早期诊断并提示预后，甚至可以通过干预这些基因的异常表达达到治疗的目的。个人认为，这将是我们努力的方向。[/align][b]参考文献[/b] EavanG1 Prolififeration,elleyeleandaPotosisineaneer.Nature,2004,411(6835):342~348. 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肝癌是指发生于肝脏的恶性肿瘤，包括原发性肝癌和转移性肝癌两种，人们日常说的肝癌指的多是原发性肝癌。原发性肝癌是临床上最常见的恶性肿瘤之一，根据最新统计，全球发病率已超过62.6万/年，居于恶性肿瘤的第5位：死亡接近60万/年，位居肿瘤相关死亡的第3位。原发性肝癌在我国属于高发，目前我国发病人数约占全球的55%；在肿瘤相关死亡中仅次于肺癌，位居第二。肝癌正严重威胁我国人民健康和生命。肝炎病毒包括乙型肝炎和丙型肝炎是人类肝癌发病诸多因素中的主要启动因素。患过乙肝的人比没有患过乙肝的人患肝癌的机会要多，这种危险性高达10.7倍之多。长期进食霉变食物、食含亚硝酸盐食物以及食物中微量元素硒的缺乏也是促发肝癌的重要因素之一。有酗酒嗜好者，肝硬化的发病率很高，特别是在肝炎基础上，大量饮酒，就会加快加重肝硬化的形成和发展，促进肝癌的发生。根据2011年卫生部颁布的《原发性肝癌诊疗规范（2011年版）》，对于≥40岁的男性或≥50岁女性，具有HBV和/或HCV感染，嗜酒、合并糖尿病以及有肝癌家族史的高危人群，一般是每隔6个月进行一次检查。得了肝癌并不可怕，因为针对肝癌的治疗方法很多，涉及到多个学科，如果能够得到正确合理的治疗，肝癌远期疗效还是比较理想的。目前肝癌治疗总的原则是早期发现和早期诊断，强调实施多学科综合治疗（即联合手术治疗和药物治疗）。肝癌常用的手术治疗方法可分为外科手术和非外科手术治疗两种。外科手术治疗包括肝脏移植术和肝切除术，是肝癌首选的治疗方法，能够完整的清除肿瘤组织，达到根治的目的。肝癌非外科手术治疗包括动脉化疗栓塞(TACE)、局部消融治疗（射频消融、微波消融、酒精注射、高强度聚焦超声）、放疗以及药物等，主要用于由于各种原因不能接受手术治疗的患者，或手术前后的辅助治疗。动脉化疗栓塞即常说的介入治疗，属于非外科手术治疗中的首选方法，常用于不能手术切除的中晚期肝癌患者，能够达到控制疾病延长生存的目的。对于直径≤5cm的单发肿瘤或最大直径≤3cm的多发结节（3个以内），无血管胆管侵犯，肝功能良好的早期肝癌患者，射频或微波消融是外科手术以外的最好选择。由于肝癌的发病机制十分复杂，其发生、发展和转移与多种基因的突变、细胞信号传导通路和新生血管增生异常等密切相关，其中存在着多个关键性环节，正是进行靶向药物治疗的理论基础和重要的潜在靶点。靶向治疗药物治疗在控制肝癌的肿瘤增殖、预防和延缓复发转移以及提高患者的生活质量等方面具有独特的优势。近年来，应用靶向治疗药物治疗肝癌已成为新的研究热点, 受到高度的关注和重视。如国产的肝癌靶向治疗药物利卡汀与肝动脉介入治疗联合应用，与单纯的肝动脉介入治疗比较，可以延长患者的中位生存时间；利卡汀在肝癌肝移植术后患者的应用，可以降低肝

原发性肝癌是全球常见的五大恶性肿瘤之一，占肿瘤致死原因的第3位。全世界每年新发肝癌患者约六十多万，其中一半以上在中国，原因在于我国乙肝患病人数多，丙型肝炎的发病率近年亦有明显的上升趋势，肝癌多在乙肝、丙肝等慢性肝炎后肝硬化的基础上形成，是我国发病率高的一个重要原因。由于处于早中期的肝癌患者无明显的临床表现，不易及时发现，已经发现多数属于中晚期，给肝癌治疗带来较大难度。肝癌当今治疗提倡外科切除、介入栓塞、消融、生物治疗（分子靶向治疗）、免疫治疗等多学科应用、综合治疗方式。而生物技术进步，生物靶向药物（单克隆抗体药物）的研究和应用，一直是肝癌治疗和攻克的新亮点，受到高度重视和关注。生物单抗靶向治疗因作用靶点特异性高、毒性小、副作用相对较小等优点，已成为抗癌领域的重要药物类型，其巨大的市场及前景使得国际大制药公司纷纷投入巨资研制和生产，罗氏、诺华、强生、拜耳、默沙东等均有重要抗体药物上榜，罗氏公司的阿瓦斯汀（贝伐珠单抗）、利妥昔单抗（美罗华）、曲妥珠单抗（赫赛汀）是抗癌单抗的“重磅级炸弹”，2011年销售额分别是58亿美元、66亿美元、48.8亿美元。国内上市用于肝癌治疗的靶向药物有华神生物公司生产的利卡汀（碘美妥昔单抗注射液）。利卡汀是全球首个用于原发性肝细胞肝癌的单抗药物，于2007年上市，已在全国许多医院进行临床应用，资料显示，改善肝癌患者生存质量、延长患者生存期能够使患者获益，靶向性和内照射作用机制是利卡汀的突出特点。

中国科技网讯 最近出版的国际肿瘤学权威期刊《美国国立癌症研究所杂志》发表了题为《转化生长因子β受体Ⅰ抑制剂高效安全抑制乳腺癌转移》的研究论文。该研究由国家“千人计划”入选者、华东师大生命医学研究所、上海市调控生物学重点实验室刘明耀教授领衔的课题组研发，发现了新型抗肿瘤体内生长和转移抑制剂。 随着全球肿瘤发病率的提高，我国已成为世界上肿瘤发病和死亡的大国。预计到2030年，世界上将有1320万人死于癌症，其中1/4在中国。针对这一严峻现状，近年来，学者一直在致力于战胜这个“恶魔”。分子靶向治疗，特别是寻找肿瘤转移的分子靶向治疗是近年来肿瘤治疗研究最为活跃的领域。肿瘤分子靶向治疗药物是一种小分子靶向治疗药物，就像子弹一样，可以直接命中癌细胞，而尽可能不损伤正常细胞，因其高效安全而备受瞩目。 课题组利用计算机模拟技术，构建了以抑制转化生长因子β受体活性为抗肿瘤药物靶点的虚拟筛选模型。利用该模型，从40万个小分子化合物库中筛选确定了100个左右的小分子。这些虚拟筛选出来的小分子在实际中是否真的能抑制癌细胞生长和迁移？这就需要再通过细胞抗癌功能筛选，从中找到1—2个抗癌效果最好的小分子。结合药物化学结构改造，这些小分子就改造成了能强烈抑制乳腺癌细胞迁移的新型转化生长因子β受体Ⅰ抑制剂。 课题组把实验小鼠分为乳腺癌原位转移组、乳腺癌肺转移组和骨转移组3种转移模型，利用治疗和预防两种给药方案，把这种抑制剂用于3种不同的动物模型。实验结果均表明，该抑制剂几乎能完全抑制乳腺癌的体内转移，并且对实验动物没有毒性。 专家认为，该项研究发现了一类新型转化生长因子β受体Ⅰ抑制剂，从多个角度证明其具有良好的抑制肿瘤转移效果，尤其在多种肿瘤转移动物模型中得到了令人印象深刻的结果。（张惠虹 记者王春） 《科技日报》（2013-02-18 一版）

[size=15px][font=宋体][color=black]免疫抑制性肿瘤微环境（[/color][/font][font=&][color=black]immunosuppressive tumor microenvironment, ITME[/color][/font][font=宋体][color=black]）的存在是导致当前肿瘤免疫治疗效果不佳的主要原因之一，诱导肿瘤细胞发生免疫原性细胞死亡（[/color][/font][font=&][color=black]immunogenic cell death[/color][/font][font=宋体][color=black]，[/color][/font][font=&][color=black]ICD[/color][/font][font=宋体][color=black]）已成为改善[/color][/font][font=&][color=black]ITME[/color][/font][font=宋体][color=black]的有效策略。竹节香附素[/color][/font][font=&][color=black]A[/color][/font][font=宋体][color=black]（[/color][/font][font=&][color=black]Raddeanin A[/color][/font][font=宋体][color=black]，[/color][/font][font=&][color=black]RA[/color][/font][font=宋体][color=black]）是中药竹节香附中天然的三萜皂苷，对肝癌、卵巢癌、肺癌等均具有良好的抗肿瘤活性，然而目前[/color][/font][font=&][color=black]RA[/color][/font][font=宋体][color=black]的抗癌作用机制尚未明确，特别是在抗肿瘤免疫方面。 [/color][/font][/size][size=15px][b][font=宋体][color=red]竹节香附素[/color][/font][font=&][color=red]A[/color][/font][font=宋体][color=red]可直接靶向反式激活应答[/color][/font][font=&][color=red]DNA[/color][/font][font=宋体][color=red]结合蛋白[/color][/font][font=&][color=red]-43[/color][/font][font=宋体][color=red]（[/color][/font][font=&][color=red]transactive responsive DNA-binding protein 43, TDP-43[/color][/font][font=宋体][color=red]），激活[/color][/font][font=&][color=red]mtDNA-cGAS/STING[/color][/font][font=宋体][color=red]通路诱导肿瘤细胞发生免疫原性细胞死亡，促进树突状细胞依赖性[/color][/font][font=&][color=red]CD8+ T[/color][/font][font=宋体][color=red]细胞的激活[/color][/font][/b][font=宋体][color=black]，从而为临床上肿瘤的免疫治疗提供了新思路。[/color][/font][font=&][color=black][/color][/font][/size] [align=center] [/align][size=15px][b][font=&][color=#4472c4]1[/color][/font][font=宋体][color=#4472c4]、筛选确定竹节香附素[/color][/font][font=&][color=#4472c4]A[/color][/font][font=宋体][color=#4472c4]是潜在[/color][/font][font=&][color=#4472c4]ICD[i][/i][/color][/font][font=宋体][color=#4472c4]诱导剂[/color][/font][font=&][color=#4472c4][/color][/font][/b][/size][size=15px][font=&][color=black]HMGB1[/color][/font][font=宋体][color=black]是公认的[/color][/font][font=&][color=black]ICD[/color][/font][font=宋体][color=black]标志物之一，为了确定可能诱导肿瘤细胞死亡和增强[/color][/font][font=&][color=black]T[/color][/font][font=宋体][color=black]细胞反应的新化合物，作者通过建立了[/color][/font][font=&][color=black]HMGB1-Gluc[/color][/font][font=宋体][color=black]报告基因筛选模型，结合三种细胞共培养体系（小鼠[/color][/font][font=&][color=black]B16-OVA[/color][/font][font=宋体][color=black]细胞、小鼠骨髓来源的树突状细胞[/color][/font][font=&][color=black]BMDCs[/color][/font][font=宋体][color=black]和[/color][/font][font=&][color=black]CD8+ T[/color][/font][font=宋体][color=black]细胞杂交瘤细胞[/color][/font][font=&][color=black]B3Z[/color][/font][font=宋体][color=black]），从天然生物活性小分子化合物库（[/color][/font][font=&][color=black]2569[/color][/font][font=宋体][color=black]种天然产物）中发现竹节香附素[/color][/font][font=&][color=black]A[/color][/font][font=宋体][color=black]表现出良好的诱导[/color][/font][font=&][color=black]ICD[/color][/font][font=宋体][color=black]和激活[/color][/font][font=&][color=black]T[/color][/font][font=宋体][color=black]细胞的活性。此外，[/color][/font][font=&][color=black]RA[/color][/font][font=宋体][color=black]能显著提高共培养的[/color][/font][font=&][color=black]CD8+ T[/color][/font][font=宋体][color=black]细胞分泌的[/color][/font][font=&][color=black]IL-2[/color][/font][font=宋体][color=black]、[/color][/font][font=&][color=black]IFN-γ[/color][/font][font=宋体][color=black]、[/color][/font][font=&][color=black]GZMB[/color][/font][font=宋体][color=black]和[/color][/font][font=&][color=black]TNF-α[/color][/font][font=宋体][color=black]水平，促进[/color][/font][font=&][color=black]BMDCs[/color][/font][font=宋体][color=black]成熟，增强其抗原呈递功能，在小鼠体内诱导产生免疫记忆效应[/color][/font][font=宋体][color=black]。[/color][/font][font=&][color=black][/color][/font][/size][align=center][img=图片,1,]data:image/svg+xml,%3C%3Fxml version='1.0' encoding='UTF-8'%3F%3E%3Csvg width='1px' height='1px' viewBox='0 0 1 1' version='1.1' xmlns='http://www.w3.org/2000/svg' xmlns:xlink='http://www.w3.org/1999/xlink'%3E%3Ctitle%3E%3C/title%3E%3Cg stroke='none' stroke-width='1' fill='none' fill-rule='evenodd' fill-opacity='0'%3E%3Cg transform='translate(-249.000000, -126.000000)' fill='%23FFFFFF'%3E%3Crect x='249' 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T[/color][/font][font=宋体][color=black]细胞中，[/color][/font][font=&][color=black]T[/color][/font][font=宋体][color=black]细胞来源的[/color][/font][font=&][color=black]IL-2[/color][/font][font=宋体][color=black]和[/color][/font][font=&][color=black]IFN-γ[/color][/font][font=宋体][color=black]的上清液水平显著上调，同时伴随着[/color][/font][font=&][color=black]T[/color][/font][font=宋体][color=black]细胞活化标志物[/color][/font][font=&][color=black]CD69[/color][/font][font=宋体][color=black]的表达水平升高。由于[/color][/font][font=&][color=black]DC[/color][/font][font=宋体][color=black]在肿瘤抗原与[/color][/font][font=&][color=black]T[/color][/font][font=宋体][color=black]细胞的交叉呈递中起着关键作用，作者发现[/color][/font][font=&][color=black]RA[/color][/font][font=宋体][color=black]处理的肿瘤细胞显著增加了[/color][/font][font=&][color=black] BMDC[/color][/font][font=宋体][color=black]上激活标志物的表面表达。数据表明[/color][/font][font=&][color=black]RA[/color][/font][font=宋体][color=black]治疗的肿瘤细胞促进[/color][/font][font=&][color=black]DCs[/color][/font][font=宋体][color=black]成熟和随后的[/color][/font][font=&][color=black]CD8 T[/color][/font][font=宋体][color=black]细胞活化（[/color][/font][/size] [size=15px][font=宋体][color=black][/color][/font][font=&][color=black][/color][/font][/size][size=15px][b][font=&][color=#4472c4]3[/color][/font][font=宋体][color=#4472c4]、竹节香附素[/color][/font][font=&][color=#4472c4]A[/color][/font][font=宋体][color=#4472c4]通过激活抗肿瘤免疫抑制肿瘤生长[/color][/font][font=&][color=#4472c4][/color][/font][/b][/size][size=15px][font=宋体][color=black]接着，作者通过体内研究发现，[/color][/font][font=&][color=black]RA[/color][/font][font=宋体][color=black]抑制[/color][/font][font=&][color=black]MC38[/color][/font][font=宋体][color=black]荷瘤小鼠肿瘤大小和肿瘤重量。此外，肿瘤浸润淋巴细胞（[/color][/font][font=&][color=black]TIL[/color][/font][font=宋体][color=black]）谱分析显示，[/color][/font][font=&][color=black]RA[/color][/font][font=宋体][color=black]显著升高肿瘤浸润性[/color][/font][font=&][color=black] CD8 T [/color][/font][font=宋体][color=black]细胞和[/color][/font][font=&][color=black] CD103 CD11 DC[/color][/font][font=宋体][color=black]的数量。同时，[/color][/font][font=&][color=black] RA[/color][/font][font=宋体][color=black]增加肿瘤微环境（[/color][/font][font=&][color=black]TME[i][/i][/color][/font][font=宋体][color=black]）中[/color][/font][font=&][color=black]CD8 T[/color][/font][font=宋体][color=black]细胞效应分子[/color][/font][font=&][color=black]GZMB[/color][/font][font=宋体][color=black]和[/color][/font][font=&][color=black]IFN-γ[/color][/font][font=宋体][color=black]的水平，这意味着[/color][/font][font=&][color=black]RA[/color][/font][font=宋体][color=black]增强了体内有效[/color][/font][font=&][color=black]T[/color][/font][font=宋体][color=black]细胞的活化。而在[/color][/font][font=&][color=black]T[/color][/font][font=宋体][color=black]细胞功能缺陷的[/color][/font][font=&][color=black]BALB / c[/color][/font][font=宋体][color=black]裸鼠中，[/color][/font][font=&][color=black]RA[/color][/font][font=宋体][color=black]未能抑制[/color][/font][font=&][color=black]MC38[/color][/font][font=宋体][color=black]的肿瘤生长，通过细胞色素[/color][/font][font=&][color=black]c[/color][/font][font=宋体][color=black]（[/color][/font][font=&][color=black]Cyt c[/color][/font][font=宋体][color=black]）耗尽了[/color][/font][font=&][color=black]DC[/color][/font][font=宋体][color=black]消除了[/color][/font][font=&][color=black] RA [/color][/font][font=宋体][color=black]对[/color][/font][font=&][color=black] MC38[/color][/font][font=宋体][color=black]肿瘤生长的抑制，表明抗原呈递对[/color][/font][font=&][color=black] RA [/color][/font][font=宋体][color=black]介导的抗肿瘤作用至关重要，[/color][/font][font=&][color=black]RA[/color][/font][font=宋体][color=black]可以通过[/color][/font][font=&][color=black]DCs[/color][/font][font=宋体][color=black]和[/color][/font][font=&][color=black]CD8 T[/color][/font][font=宋体][color=black]细胞依赖性方式抑制肿瘤生长[/color][/font][/size] [size=15px][font=宋体][color=black][/color][/font][font=&][color=black][/color][/font][/size][size=15px][b][font=&][color=#4472c4]4[/color][/font][font=宋体][color=#4472c4]、竹节香附素[/color][/font][font=&][color=#4472c4]A[/color][/font][font=宋体][color=#4472c4]触发[/color][/font][font=&][color=#4472c4]cGAS/STING[/color][/font][font=宋体][color=#4472c4]依赖性[/color][/font][font=&][color=#4472c4]NF-κB[/color][/font][font=宋体][color=#4472c4]和[/color][/font][font=&][color=#4472c4]I[/color][/font][font=宋体][color=#4472c4]型[/color][/font][font=&][color=#4472c4]IFN[/color][/font][font=宋体][color=#4472c4]信号激活[/color][/font][font=&][color=#4472c4][/color][/font][/b][/size][size=15px][font=宋体][color=black]为了研究[/color][/font][font=&][color=black]RA[/color][/font][font=宋体][color=black]如何诱导肿瘤细胞[/color][/font][font=&][color=black]ICD[/color][/font][font=宋体][color=black]，作者开展了[/color][/font][font=&][color=black]RNA-seq[/color][/font][font=宋体][color=black]，发现[/color][

非靶向和靶向代谢组学检测物质代谢组的时候选用仪器需要注意些什么呢？做非靶向分析的话可以用靶向分析的仪器吗？

我国“替尼类”（酪氨酸激酶抑制剂）抗肿瘤药的市场现状2012年1月FDA批准辉瑞公司小分子酪氨酸激酶抑制剂阿西替尼上市,开始了又一轮抗肿瘤靶向药物研究的新高潮。酪氨酸激酶在肿瘤的发生、发展过程中起着非常重要的作用,以酪氨酸激酶为靶点进行药物研发已成为国际上抗肿瘤药物研究的热点。酪氨酸酶抑制剂在临床上通过抑制肿瘤细胞的损伤修复、使细胞分裂阻滞在G1期、诱导和维持细胞凋亡、抗新生血管形成等多途径实现抗肿瘤效果;其抗癌谱广,已经成为治疗各种癌症疾病的一线用药。伊马替尼是基于癌细胞分子作用机理而开发的第一个抗癌新药,开创了肿瘤分子靶向治疗的时代。目前我国已有8个酪氨酸激酶抑制剂上市,包括伊马替尼、厄洛替尼、舒尼替尼等,此类药物的市场情况如下表,其中只有埃克替尼一个为国产产品,其它均为进口产品。表1:酪氨酸激酶抑制剂靶向抗肿瘤药在中国上市情况通用名 商品名 中国上市年份 在中国上市的首家公司 伊马替尼 格列卫 2002 诺华 吉非替尼 易瑞莎 2004 阿斯利康 厄洛替尼 特罗凯 2006 罗氏 索拉非尼 多吉美 2006 拜耳 舒尼替尼 索坦 2007 辉瑞 尼洛替尼 达希纳 2009 诺华 达沙替尼 施达赛 2011 百时美施贵宝 埃克替尼 凯美纳 2011 浙江贝达药业有限公司 靶向治疗,是在细胞分子水平上,针对已经明确的致癌位点(该位点可以是肿瘤细胞内部的一个蛋白分子,也可以是一个基因片段),来设计相应的治疗药物,药物进入体内会特异地选择致癌位点来相结合发生作用,使肿瘤细胞特异性死亡,而不会波及肿瘤周围的正常组织细胞。由于靶向制剂可以提高药效、降低毒性,从而增强了药品的安全性、有效性和病人用药的顺应性,所以日益受到国内外医药界的广泛重视。从2011年各大公司年报数据了解到,诺华的伊马替尼销售额最大,超过46亿美元,罗氏的厄洛替尼和辉瑞的舒尼替尼销售额都超过10亿美元。表2:2011年各大药企的酪氨酸激酶抑制剂产品全球销售额通用名 企业 2011年销售额 伊马替尼 诺华 46.59亿美元 厄洛替尼 罗氏 12.51亿瑞士法郎 舒尼替尼 辉瑞 11.87亿美元 索拉非尼 拜耳 7.25亿欧元 达沙替尼 达沙替尼 8.03亿美元 尼洛替尼 诺华 7.16亿美元 吉非替尼 阿斯利康 5.54亿美元 拉帕替尼 葛兰素史克 2.31亿英镑

有没有大神做过拟靶向代谢的，对这个方法看了好多资料还是很懵，有大佬可以解惑吗

[align=center]抗肿瘤单克隆抗体药物的研究进展[/align][align=center] [/align][align=center]摘　　要[/align][align=center] [/align]　通过淋巴细胞杂交瘤技术或基因工程技术制备单克隆抗体药物,已经成为生物制药领域的一个重要方面,特别是对抗肿瘤单克隆抗体药物的研究已获得了重要进展。多年来,许多研究证实了抗肿瘤单克隆抗体药物的作用,为其应用于肿瘤治疗提供了重要依据。这类药物的特异性强，疗效显著。本文主要就近年来抗肿瘤单克隆抗体药物的研究进展进行了综述，并对抗肿瘤单克隆抗体药物的发展前景进行了展望。[align=left] [/align][align=left]关键词：抗肿瘤；单克隆抗体；研究进展[/align][align=center] [/align][align=center] [/align][b]一 引言[/b]抗肿瘤单抗药物因与烷化剂、抗代谢药、抗肿瘤抗生素、铂类配合物、植物药等抗肿瘤药物相比,具有高效价、高特异性、血清交叉反应少等特点与优点,在肿瘤治疗中起着不可替代的作用。单抗药物是当前生物技术药物领域甚为活跃的部分。针对特定的分子靶点(抗原),单抗有高度特异性。针对各种不同的抗原,可以制备为数众多的、各不相同的单抗；因此,作为药物来源,单抗又具有高度多样性。由于其特异性和多样性,研制单抗药物有巨大的潜力。单克隆抗体药物治疗恶性瘤主要机制有两种[sup][/sup]:一是利用单克隆抗体本身来阻断癌细胞生长的信号,单克隆抗体在癌细胞膜外与生长因子竞争结合受体,阻断信号传递过程,从而阻止癌细胞的生长和扩散,诱导细胞凋亡或者间接激活宿主的抗肿瘤免疫反应；二是利用单克隆抗体作为药物载体的靶向治疗,如将有细胞毒性的药物或有放射性的药物靶向性的运送到肿瘤细胞,从而杀伤肿瘤细胞。目前,国际上与肿瘤治疗相关的抗体研究主要集中在将抗体与耦联物作用后直接杀伤肿瘤细胞,利用抗体促进肿瘤细胞凋亡和抑制肿瘤血管生成等方面。此外，研究表明静脉内注射抗肿瘤单抗,在肿瘤部位的浓度较高,显示特异性定位；单抗与药物的偶联物通常仍保留原来单抗的分布特征,在靶肿瘤的浓度较高[sup][/sup]。[align=center]二　　单克隆抗体药物作用靶点[/align]特定受体或特定的基因表达蛋白可能作为单抗药物的靶点。Rituxan是以B细胞的CD20分子作为靶点的人鼠嵌合抗体,对非霍奇金氏B细胞淋巴瘤有疗效,是第一个获美国FDA批准用于治疗恶性肿瘤的单抗。Herceptin是抗HER-2/neu癌基因编码蛋白的单抗,临床研究对乳腺癌有效,与化疗药物联合有更显著的疗效。Mylotarg是由抗CD33单抗与calicheamicin构成的偶联物,已获批准用于治疗急性复发性髓性白血病[sup][/sup]。表皮细胞生长因子受体(EGFr)在人的鳞癌、乳腺癌和脑胶质瘤等均有较高的表达。有报道,抗EGFr单抗与长春碱衍生物的偶联物在裸鼠体内试验,显示良好的抗癌效果。抗EGFr的人鼠嵌合抗体已进入临床研究。血管内皮生长因子(VEGF)在血管生成中有重要作用。据报道,抗VEGF的中和性单抗具有广谱的抗肿瘤作用,对移植于裸鼠的人体癌瘤有显著疗效[sup][/sup]。[b]三 单抗诱发肿瘤细胞凋亡[/b][align=left] 3.1 通过免疫细胞表面抗原的交联作用而诱导恶性肿瘤细胞的凋亡[/align]用于治疗血液系统恶性肿瘤的单克隆抗体药物大多是通过免疫细胞表面抗原的交联作用诱导恶性肿瘤细胞凋亡而起作用的,如目前用的抗-CD20的单克隆抗体——美罗华。其单克隆抗体的作用机制是通过诱导CD20分子在B细胞膜上的脂筏区聚集,再在一系列激酶的作用下使脂筏信号传导区域的CD20分子亲和性增强,从而形成CD20交联形式；交联的CD20分子启动了细胞内凋亡信号的传导通路,使线粒体释放出细胞色素C,激活下游的caspase级联反应,最终导致细胞凋亡[sup][/sup]。3.2 作用于恶性肿瘤细胞膜上的生长因子及其受体而诱导细胞凋亡许多生长因子及其受体通过作用于细胞的存活途径、刺激细胞的有丝分裂、促进细胞的生长增殖来阻止细胞凋亡。与正常细胞中生长因子信号传导的严格调控相比,肿瘤细胞中的失控则导致细胞的恶性增殖,从而使恶性细胞获得“永生”。单克隆抗体通过作用于恶性肿瘤细胞膜上的生长因子及其受体可阻断存活信号传导通路,从而导致其凋亡,同时还能对化疗和放疗有正协同作用。目前主要集中在对血管内皮生长因子(VEGF)及其受体、表皮生长因子受体(EGFR)等的研究。美国FDA于2006年批准了第一个用于治疗头颈部鳞状细胞癌的单克隆抗体药物——Cetuximab,它为一种IgG1单克隆抗体,主要通过干扰癌细胞表面EGFR的生长,从而减少癌细胞进入正常组织的概率,控制癌细胞的转移,达到抗癌目的[sup][/sup]。最初想到制备针对恶性肿瘤凋亡相关分子的单克隆抗体药物时,虽然从理论上来说无疑是给人们注入了一针兴奋剂,但在实际应用中则并不然,所以在通过单克隆抗体药物诱导恶性肿瘤细胞凋亡的研究和治疗中,还有待进一步开发新的、更经济、更有效地药物。[b]四　 单克隆抗体耦联物[/b]4.1 抗体与化疗药物耦联目前,国内外研究较多的与单克隆抗体耦联的化学药物有平阳霉素、柔红霉素、丝裂霉素、多柔比星(阿霉素)、顺铂以及长春碱类衍生物等。同时还可以通过脂质体靶向制剂作为化疗药靶向治疗肿瘤,利用脂质体制剂将药物导向靶标进行有选择性地杀伤癌细胞和抑制癌细胞的繁殖,以达到提高疗效和高度定向作用。目前已上市的脂质体有复方氟脲嘧多相脂质体、喜树碱多相脂质体、阿霉素脂质体和紫杉醇脂质体等。4.2 抗体导向酶耦联利用抗体与肿瘤细胞表面抗原的特异性结合,将前体药物的专一性活化酶与单抗耦联,导向输入到靶细胞部分,再注入前体药物,使其在酶的作用下转化为活性药物,进而杀伤肿瘤细胞[sup][/sup]。目前这种用作前体药物的抗癌药有苦杏仁苷、氮芥、鬼臼乙叉苷、阿霉素、丝裂霉素等。而作为活化前体药物的导向酶有碱性磷酸酶、青霉素V或G酰胺酶、羧基酶肽、胸腺嘧啶核苷酶、β葡萄苷酶等。临床研究表明，单抗耦联物对于抗药性肿瘤细胞仍显示较强的杀伤活性。对由于长期使用氨甲蝶呤而出现抗药性的成骨肉瘤细胞,单抗氨甲蝶呤耦联物仍显示较强的杀伤作用。对于具有多药抗药性(MDR)的肿瘤细胞,抗P-170糖蛋白单抗构成的免疫毒素可显示选择性杀伤作用[sup][/sup]。这说明,单抗药物有可能用于克服肿瘤细胞抗药性。[b]五　　单克隆抗体靶向药物[/b]单抗靶向药物是利用单抗对肿瘤表面相关抗原或特定的受体特异性识别,从而把药物直接导向肿瘤细胞,提高药物的疗效,降低药物对循环系统及其他部位的毒性。研究表明,单抗靶向药物具有很好的疗效,在免疫偶联物对移植于裸鼠的相应人体肿瘤生长有抑制作用。免疫偶联物与相应的游离物比较,具有更高更好的疗效和较低的细胞毒性[sup][/sup]。单克隆抗体体积小,能更有效地透入肿瘤；分子小、消除快、累积毒性小；所携带的弹头脱离后,可较快被清除 循环中免疫靶向结合物对靶细胞的竞争作用小；半衰期短；穿透性好；能穿过血脑屏障[sup][/sup],因而还可以作为新一代靶向载体。与化学药物、毒素、放射性核素、生物因子、基因、分化诱导剂、光敏剂、酶等物质构成单克隆抗体靶向药物,把杀伤肿瘤细胞的活性物质特异的输送到肿瘤部位,利用单抗对肿瘤表面相关抗原或特定的受体特异性识别,从而把药物直接导向肿瘤细胞,提高药物疗效,降低药物对循环系统及其他部位的毒性。近年来,随着医学、药学和生物工程学及技术的进步,临床对肿瘤的根治和对癌细胞的攻击锁定于表皮生长因子和血管内皮生长因子等靶位,使药物治疗的切入点由细胞水平提升到分子和抗体水平,从而提高了肿瘤综合治疗的效果。[align=center]六　　人源化单克隆抗体[/align]单克隆抗体是近年竞相开发的品种,自1997年第1个单克隆抗体rituximab通过食品与药物管理局(FDA)批准应用于临床以来,目前已经上市的单克隆抗体靶向药物的疗效令人瞩目,在抗肿瘤、类风湿性关节炎和自身免疫系统缺陷治疗领域得到了有力的推广,其以独特的作用优势,在肿瘤的治疗中不但能够选择性杀伤癌细胞,且在体内表现出特异的分布特性,具有高效、低毒的特点,从而在生物技术产品领域中占据了1/3的市场[sup][/sup]。目前用于治疗肿瘤的单克隆抗体药已有多个,包括伊珠单抗奥加米星、帕尼单抗、曲妥珠单抗等。伊珠单抗奥加米星又名CMC-544，是以人源化抗CD22的抗体伊珠单抗与 CalichDMH偶联形成的ADC药物，用来治疗复发性或难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤（B cell-NHL）和急性淋巴细胞白血病（ALL），目前已经进入临床 III期试验[sup][/sup]。帕尼单抗是一种IgG2单克隆抗体完全人源化可以与EGFR高度特异性地结合，进而阻断配体诱导的信号激活，从而抑制肿瘤生长。有临床研究选择既往未治疗过的ⅢB或Ⅳ期非小细胞肺癌患者比较卡铂(AUC=6，每3周)，加紫杉醇(200mg/m21次/3周) 联合或不联合帕尼单抗(2.5 mg/m2，1次/周) 化疗的疗效及其安全性。研究结果显示，单纯化疗组与帕尼单抗联合化疗组之间在PFS(5.3个月对比4.2个月、P=0.55)和总生存( Overall survival，OS)(8.0个月对比8.5个月，P =0.81)上均无显著差异。结果提示帕尼单抗联合一线化疗方案可能对晚期非小细胞肺癌无明显疗效[sup][/sup]。曲妥珠单抗是一种抗Her2的单克隆抗体，他可以和肿瘤细胞的HER2/neu特异性地结合，从而阻断细胞内生长信号的转导，同时曲妥珠单抗还可以诱导体内巨噬细胞以及自然杀伤细胞攻击肿瘤细胞，以达到抑制和杀伤肿瘤细胞的目的。比较用或不用曲妥珠单抗联合一线化疗方案用以治疗ⅡB/Ⅲ期HER2/neu阳性的 NSCLC患者差异的两项大型的随机Ⅱ期临床试验，其结果显示两个试验结论相似，曲妥珠单抗不能提高化疗的疗效,但也不加重化疗的不良反应。试验中HER2/neu值为3+的患者对曲妥珠单抗治疗的反应性较好，提示曲妥珠单抗对这一较少见类型的NSCLC效果要更好[sup][/sup]。在临床治疗中使用鼠派生单抗的主要障碍之一是产生人抗鼠抗体(HAMA)反应,通过基因工程技术制备嵌合抗体的I-IPdVIA反应率较鼠源性单抗低,但完全的人源抗体才是单抗药物的发展目标。噬茵体抗体库技术和转基因小鼠技术是制备完全人源单抗的两种方法[sup][/sup]。因此,只有不断地完善单克隆抗体人源化的技术,才能更好地将完全人源化的单克隆抗体用于肿瘤分子靶向治疗中,从而使医学界迈向更高的台阶。[b]七　　问题与对策[/b]在限制单克隆抗体临床治疗效果的因素有:(l)循环免疫复合物导致的肝肾功能损害。(2)可溶性肿瘤抗原释放造成的体液中的封闭作用。(3)异种蛋白反应。(4)特异性还不够专一,引起了正常细胞的伤害。(5)天然免疫功能低下(如补体介异的细胞毒,网状内皮系统清除和ADCC作用等)。(6)主要的问题还在这种免疫疗法会导致靶细胞(肿瘤细胞)上抗原的转换。为了解决这些问题,今后的研究应着重:(1)制备对肿瘤抗原有高度特异性的单克隆抗体。(2)选择不易诱导抗原转换的单克隆抗体。(3)研究副作用较少,既安全疗效又高的偶联制剂。单抗（Mab）药物存在的一个最关键问题就是人抗鼠抗体反应（HAMA）。由于用于临床研究的Mab药物一般使用鼠源Mab,这不可避免地会引起HAMA反应,所以尽量避免HAMA反应这一副作用才是Mab药物能否真正适合治疗肿瘤性疾病的重点[sup][/sup]。近些年来,Mab药物的研究主要是向减轻宿主对外源抗体的排斥,促进抗体人源化,改变抗体的氨基酸序列而增加或降低该抗体的生物学效应,加抗体的亲和力,制备双特异性抗体,改造抗体重链恒定区以增强抗体功能,以及寻找新的分子靶点(相对特异的肿瘤抗原)等方向发展[sup][/sup]。Mab药物的不断更新,必将为全球的肿瘤患者带来更大的希望。[align=center]八　　总结与展望[/align]目前肿瘤治疗中使用最广泛的仍是化疗以及放射性疗法,其毒副作用较大。随着基因工程技术和DNA重组技术的兴起,利用单克隆抗体治疗肿瘤已经日渐取代副作用较大的传统疗法而成为新的发展趋向。所以,如何研制更多的单克隆抗体以及怎样更好的利用单克隆抗体治疗肿瘤,将成为肿瘤治疗研究中的又一艰巨任务。同时,生物技术以及抗肿瘤化学药物的发展也必将推动单抗药物的发展与进步,单克隆抗体药物将在各种肿瘤的治疗中发挥越来越重要的作用。在未来10年内,单克隆抗体药将成为国内、外生物药品发展的主旋律。此外，利用与肿瘤细胞相关抗原的特异结合力,相应的单克隆抗体可以用于肿瘤早期诊断和预后判定。例如用放射标记抗体能够确定肿瘤存在的位置,扩散的部位和范围,以便确定手术时机和化疗方案。通过测定抗体结合白血病细胞的增减,可以检查白血病的化疗效果[sup][/sup]。利用单克隆抗体检测某些癌的特异性产物,如前列腺癌产生的酸性磷酸酶,绒毛膜上皮癌产生的促性腺激素,结肠癌产生的癌胚抗原及肝癌产生的甲胎蛋白等,有助于癌肿的早期诊断[sup][/sup]。单克隆抗体在肿瘤的治疗中的作用功不可没，但同时也面临着巨大的挑战，例如如何选择优势人群、进一步提高疗效、降低不良反应的发生都是需要进一步解决的。如贝伐单抗的突出不良反应是出血，在NCCN指南中特别指出贝伐单抗仅适用非鳞癌的[sup][/sup]，既往无咯血史的患者，限制了贝伐单抗的临床应用。而其他大部分单克隆抗体均需与其他化疗药物联用，单独应用的疗效仍有限，选择合适的指标以及合适人群应用单克隆抗体仍任重而道远。[b]参考文献[/b] 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做非靶向代谢组学，没有想要检测的目标物，目的在于尽可能多的检测出样品中的代谢物，在前处理过程中加入内标物质，在数据分析时，根据内标校正数据。。那如果做靶向代谢组学就是需要购买想要分析的目标物的标准品来做标准品对照液，是不是就是外标法？ 除了标准品以外还需要在前处理过程中加入内标吗？

[align=center]抗肿瘤单克隆抗体药物的研究进展[/align][align=center] [/align][align=center]摘　　要[/align][align=center] [/align]　通过淋巴细胞杂交瘤技术或基因工程技术制备单克隆抗体药物,已经成为生物制药领域的一个重要方面,特别是对抗肿瘤单克隆抗体药物的研究已获得了重要进展。多年来,许多研究证实了抗肿瘤单克隆抗体药物的作用,为其应用于肿瘤治疗提供了重要依据。这类药物的特异性强，疗效显著。本文主要就近年来抗肿瘤单克隆抗体药物的研究进展进行了综述，并对抗肿瘤单克隆抗体药物的发展前景进行了展望。[align=left] [/align][align=left]关键词：抗肿瘤；单克隆抗体；研究进展[/align][align=center] [/align][align=center] [/align][b]一 引言[/b]抗肿瘤单抗药物因与烷化剂、抗代谢药、抗肿瘤抗生素、铂类配合物、植物药等抗肿瘤药物相比,具有高效价、高特异性、血清交叉反应少等特点与优点,在肿瘤治疗中起着不可替代的作用。单抗药物是当前生物技术药物领域甚为活跃的部分。针对特定的分子靶点(抗原),单抗有高度特异性。针对各种不同的抗原,可以制备为数众多的、各不相同的单抗；因此,作为药物来源,单抗又具有高度多样性。由于其特异性和多样性,研制单抗药物有巨大的潜力。单克隆抗体药物治疗恶性瘤主要机制有两种[sup][/sup]:一是利用单克隆抗体本身来阻断癌细胞生长的信号,单克隆抗体在癌细胞膜外与生长因子竞争结合受体,阻断信号传递过程,从而阻止癌细胞的生长和扩散,诱导细胞凋亡或者间接激活宿主的抗肿瘤免疫反应；二是利用单克隆抗体作为药物载体的靶向治疗,如将有细胞毒性的药物或有放射性的药物靶向性的运送到肿瘤细胞,从而杀伤肿瘤细胞。目前,国际上与肿瘤治疗相关的抗体研究主要集中在将抗体与耦联物作用后直接杀伤肿瘤细胞,利用抗体促进肿瘤细胞凋亡和抑制肿瘤血管生成等方面。此外，研究表明静脉内注射抗肿瘤单抗,在肿瘤部位的浓度较高,显示特异性定位；单抗与药物的偶联物通常仍保留原来单抗的分布特征,在靶肿瘤的浓度较高[sup][/sup]。[align=center]二　　单克隆抗体药物作用靶点[/align]特定受体或特定的基因表达蛋白可能作为单抗药物的靶点。Rituxan是以B细胞的CD20分子作为靶点的人鼠嵌合抗体,对非霍奇金氏B细胞淋巴瘤有疗效,是第一个获美国FDA批准用于治疗恶性肿瘤的单抗。Herceptin是抗HER-2/neu癌基因编码蛋白的单抗,临床研究对乳腺癌有效,与化疗药物联合有更显著的疗效。Mylotarg是由抗CD33单抗与calicheamicin构成的偶联物,已获批准用于治疗急性复发性髓性白血病[sup][/sup]。表皮细胞生长因子受体(EGFr)在人的鳞癌、乳腺癌和脑胶质瘤等均有较高的表达。有报道,抗EGFr单抗与长春碱衍生物的偶联物在裸鼠体内试验,显示良好的抗癌效果。抗EGFr的人鼠嵌合抗体已进入临床研究。血管内皮生长因子(VEGF)在血管生成中有重要作用。据报道,抗VEGF的中和性单抗具有广谱的抗肿瘤作用,对移植于裸鼠的人体癌瘤有显著疗效[sup][/sup]。[b]三 单抗诱发肿瘤细胞凋亡[/b][align=left] 3.1 通过免疫细胞表面抗原的交联作用而诱导恶性肿瘤细胞的凋亡[/align]用于治疗血液系统恶性肿瘤的单克隆抗体药物大多是通过免疫细胞表面抗原的交联作用诱导恶性肿瘤细胞凋亡而起作用的,如目前用的抗-CD20的单克隆抗体——美罗华。其单克隆抗体的作用机制是通过诱导CD20分子在B细胞膜上的脂筏区聚集,再在一系列激酶的作用下使脂筏信号传导区域的CD20分子亲和性增强,从而形成CD20交联形式；交联的CD20分子启动了细胞内凋亡信号的传导通路,使线粒体释放出细胞色素C,激活下游的caspase级联反应,最终导致细胞凋亡[sup][/sup]。3.2 作用于恶性肿瘤细胞膜上的生长因子及其受体而诱导细胞凋亡许多生长因子及其受体通过作用于细胞的存活途径、刺激细胞的有丝分裂、促进细胞的生长增殖来阻止细胞凋亡。与正常细胞中生长因子信号传导的严格调控相比,肿瘤细胞中的失控则导致细胞的恶性增殖,从而使恶性细胞获得“永生”。单克隆抗体通过作用于恶性肿瘤细胞膜上的生长因子及其受体可阻断存活信号传导通路,从而导致其凋亡,同时还能对化疗和放疗有正协同作用。目前主要集中在对血管内皮生长因子(VEGF)及其受体、表皮生长因子受体(EGFR)等的研究。美国FDA于2006年批准了第一个用于治疗头颈部鳞状细胞癌的单克隆抗体药物——Cetuximab,它为一种IgG1单克隆抗体,主要通过干扰癌细胞表面EGFR的生长,从而减少癌细胞进入正常组织的概率,控制癌细胞的转移,达到抗癌目的[sup][/sup]。最初想到制备针对恶性肿瘤凋亡相关分子的单克隆抗体药物时,虽然从理论上来说无疑是给人们注入了一针兴奋剂,但在实际应用中则并不然,所以在通过单克隆抗体药物诱导恶性肿瘤细胞凋亡的研究和治疗中,还有待进一步开发新的、更经济、更有效地药物。[b]四　 单克隆抗体耦联物[/b]4.1 抗体与化疗药物耦联目前,国内外研究较多的与单克隆抗体耦联的化学药物有平阳霉素、柔红霉素、丝裂霉素、多柔比星(阿霉素)、顺铂以及长春碱类衍生物等。同时还可以通过脂质体靶向制剂作为化疗药靶向治疗肿瘤,利用脂质体制剂将药物导向靶标进行有选择性地杀伤癌细胞和抑制癌细胞的繁殖,以达到提高疗效和高度定向作用。目前已上市的脂质体有复方氟脲嘧多相脂质体、喜树碱多相脂质体、阿霉素脂质体和紫杉醇脂质体等。4.2 抗体导向酶耦联利用抗体与肿瘤细胞表面抗原的特异性结合,将前体药物的专一性活化酶与单抗耦联,导向输入到靶细胞部分,再注入前体药物,使其在酶的作用下转化为活性药物,进而杀伤肿瘤细胞[sup][/sup]。目前这种用作前体药物的抗癌药有苦杏仁苷、氮芥、鬼臼乙叉苷、阿霉素、丝裂霉素等。而作为活化前体药物的导向酶有碱性磷酸酶、青霉素V或G酰胺酶、羧基酶肽、胸腺嘧啶核苷酶、β葡萄苷酶等。临床研究表明，单抗耦联物对于抗药性肿瘤细胞仍显示较强的杀伤活性。对由于长期使用氨甲蝶呤而出现抗药性的成骨肉瘤细胞,单抗氨甲蝶呤耦联物仍显示较强的杀伤作用。对于具有多药抗药性(MDR)的肿瘤细胞,抗P-170糖蛋白单抗构成的免疫毒素可显示选择性杀伤作用[sup][/sup]。这说明,单抗药物有可能用于克服肿瘤细胞抗药性。[b]五　　单克隆抗体靶向药物[/b]单抗靶向药物是利用单抗对肿瘤表面相关抗原或特定的受体特异性识别,从而把药物直接导向肿瘤细胞,提高药物的疗效,降低药物对循环系统及其他部位的毒性。研究表明,单抗靶向药物具有很好的疗效,在免疫偶联物对移植于裸鼠的相应人体肿瘤生长有抑制作用。免疫偶联物与相应的游离物比较,具有更高更好的疗效和较低的细胞毒性[sup][/sup]。单克隆抗体体积小,能更有效地透入肿瘤；分子小、消除快、累积毒性小；所携带的弹头脱离后,可较快被清除 循环中免疫靶向结合物对靶细胞的竞争作用小；半衰期短；穿透性好；能穿过血脑屏障[sup][/sup],因而还可以作为新一代靶向载体。与化学药物、毒素、放射性核素、生物因子、基因、分化诱导剂、光敏剂、酶等物质构成单克隆抗体靶向药物,把杀伤肿瘤细胞的活性物质特异的输送到肿瘤部位,利用单抗对肿瘤表面相关抗原或特定的受体特异性识别,从而把药物直接导向肿瘤细胞,提高药物疗效,降低药物对循环系统及其他部位的毒性。近年来,随着医学、药学和生物工程学及技术的进步,临床对肿瘤的根治和对癌细胞的攻击锁定于表皮生长因子和血管内皮生长因子等靶位,使药物治疗的切入点由细胞水平提升到分子和抗体水平,从而提高了肿瘤综合治疗的效果。[align=center]六　　人源化单克隆抗体[/align]单克隆抗体是近年竞相开发的品种,自1997年第1个单克隆抗体rituximab通过食品与药物管理局(FDA)批准应用于临床以来,目前已经上市的单克隆抗体靶向药物的疗效令人瞩目,在抗肿瘤、类风湿性关节炎和自身免疫系统缺陷治疗领域得到了有力的推广,其以独特的作用优势,在肿瘤的治疗中不但能够选择性杀伤癌细胞,且在体内表现出特异的分布特性,具有高效、低毒的特点,从而在生物技术产品领域中占据了1/3的市场[sup][/sup]。目前用于治疗肿瘤的单克隆抗体药已有多个,包括伊珠单抗奥加米星、帕尼单抗、曲妥珠单抗等。伊珠单抗奥加米星又名CMC-544，是以人源化抗CD22的抗体伊珠单抗与 CalichDMH偶联形成的ADC药物，用来治疗复发性或难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤（B cell-NHL）和急性淋巴细胞白血病（ALL），目前已经进入临床 III期试验[sup][/sup]。帕尼单抗是一种IgG2单克隆抗体完全人源化可以与EGFR高度特异性地结合，进而阻断配体诱导的信号激活，从而抑制肿瘤生长。有临床研究选择既往未治疗过的ⅢB或Ⅳ期非小细胞肺癌患者比较卡铂(AUC=6，每3周)，加紫杉醇(200mg/m21次/3周) 联合或不联合帕尼单抗(2.5 mg/m2，1次/周) 化疗的疗效及其安全性。研究结果显示，单纯化疗组与帕尼单抗联合化疗组之间在PFS(5.3个月对比4.2个月、P=0.55)和总生存( Overall survival，OS)(8.0个月对比8.5个月，P =0.81)上均无显著差异。结果提示帕尼单抗联合一线化疗方案可能对晚期非小细胞肺癌无明显疗效[sup][/sup]。曲妥珠单抗是一种抗Her2的单克隆抗体，他可以和肿瘤细胞的HER2/neu特异性地结合，从而阻断细胞内生长信号的转导，同时曲妥珠单抗还可以诱导体内巨噬细胞以及自然杀伤细胞攻击肿瘤细胞，以达到抑制和杀伤肿瘤细胞的目的。比较用或不用曲妥珠单抗联合一线化疗方案用以治疗ⅡB/Ⅲ期HER2/neu阳性的 NSCLC患者差异的两项大型的随机Ⅱ期临床试验，其结果显示两个试验结论相似，曲妥珠单抗不能提高化疗的疗效,但也不加重化疗的不良反应。试验中HER2/neu值为3+的患者对曲妥珠单抗治疗的反应性较好，提示曲妥珠单抗对这一较少见类型的NSCLC效果要更好[sup][/sup]。在临床治疗中使用鼠派生单抗的主要障碍之一是产生人抗鼠抗体(HAMA)反应,通过基因工程技术制备嵌合抗体的I-IPdVIA反应率较鼠源性单抗低,但完全的人源抗体才是单抗药物的发展目标。噬茵体抗体库技术和转基因小鼠技术是制备完全人源单抗的两种方法[sup][/sup]。因此,只有不断地完善单克隆抗体人源化的技术,才能更好地将完全人源化的单克隆抗体用于肿瘤分子靶向治疗中,从而使医学界迈向更高的台阶。[b]七　　问题与对策[/b]在限制单克隆抗体临床治疗效果的因素有:(l)循环免疫复合物导致的肝肾功能损害。(2)可溶性肿瘤抗原释放造成的体液中的封闭作用。(3)异种蛋白反应。(4)特异性还不够专一,引起了正常细胞的伤害。(5)天然免疫功能低下(如补体介异的细胞毒,网状内皮系统清除和ADCC作用等)。(6)主要的问题还在这种免疫疗法会导致靶细胞(肿瘤细胞)上抗原的转换。为了解决这些问题,今后的研究应着重:(1)制备对肿瘤抗原有高度特异性的单克隆抗体。(2)选择不易诱导抗原转换的单克隆抗体。(3)研究副作用较少,既安全疗效又高的偶联制剂。单抗（Mab）药物存在的一个最关键问题就是人抗鼠抗体反应（HAMA）。由于用于临床研究的Mab药物一般使用鼠源Mab,这不可避免地会引起HAMA反应,所以尽量避免HAMA反应这一副作用才是Mab药物能否真正适合治疗肿瘤性疾病的重点[sup][/sup]。近些年来,Mab药物的研究主要是向减轻宿主对外源抗体的排斥,促进抗体人源化,改变抗体的氨基酸序列而增加或降低该抗体的生物学效应,加抗体的亲和力,制备双特异性抗体,改造抗体重链恒定区以增强抗体功能,以及寻找新的分子靶点(相对特异的肿瘤抗原)等方向发展[sup][/sup]。Mab药物的不断更新,必将为全球的肿瘤患者带来更大的希望。[align=center]八　　总结与展望[/align]目前肿瘤治疗中使用最广泛的仍是化疗以及放射性疗法,其毒副作用较大。随着基因工程技术和DNA重组技术的兴起,利用单克隆抗体治疗肿瘤已经日渐取代副作用较大的传统疗法而成为新的发展趋向。所以,如何研制更多的单克隆抗体以及怎样更好的利用单克隆抗体治疗肿瘤,将成为肿瘤治疗研究中的又一艰巨任务。同时,生物技术以及抗肿瘤化学药物的发展也必将推动单抗药物的发展与进步,单克隆抗体药物将在各种肿瘤的治疗中发挥越来越重要的作用。在未来10年内,单克隆抗体药将成为国内、外生物药品发展的主旋律。此外，利用与肿瘤细胞相关抗原的特异结合力,相应的单克隆抗体可以用于肿瘤早期诊断和预后判定。例如用放射标记抗体能够确定肿瘤存在的位置,扩散的部位和范围,以便确定手术时机和化疗方案。通过测定抗体结合白血病细胞的增减,可以检查白血病的化疗效果[sup][/sup]。利用单克隆抗体检测某些癌的特异性产物,如前列腺癌产生的酸性磷酸酶,绒毛膜上皮癌产生的促性腺激素,结肠癌产生的癌胚抗原及肝癌产生的甲胎蛋白等,有助于癌肿的早期诊断[sup][/sup]。单克隆抗体在肿瘤的治疗中的作用功不可没，但同时也面临着巨大的挑战，例如如何选择优势人群、进一步提高疗效、降低不良反应的发生都是需要进一步解决的。如贝伐单抗的突出不良反应是出血，在NCCN指南中特别指出贝伐单抗仅适用非鳞癌的[sup][/sup]，既往无咯血史的患者，限制了贝伐单抗的临床应用。而其他大部分单克隆抗体均需与其他化疗药物联用，单独应用的疗效仍有限，选择合适的指标以及合适人群应用单克隆抗体仍任重而道远。[b]参考文献[/b] 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选择性杀伤肿瘤细胞而减轻对正常组织的损伤是目前治疗肿瘤策略所面临的重大挑战。研究表明，由于肿瘤细胞的快速增殖，实体瘤细胞通常处于氧气、葡萄糖或其他营养物质匮乏的状态。因此，靶向葡萄糖缺乏的肿瘤细胞可能会成为选择性杀伤肿瘤细胞的一个新策略。 牛蒡子苷元是临床常用传统中药牛蒡子的主要活性成分。现有研究表明，牛蒡子苷元具有抗肿瘤活性，能够在多种肿瘤模型中有效抑制肿瘤生长。中科院上海药物研究所俞强课题组对牛蒡子苷元的抗肿瘤机制进行了深入研究，发现在葡萄糖缺乏条件下，牛蒡子苷元通过抑制线粒体呼吸造成肿瘤细胞内ATP水平下降以及活性氧族水平升高，从而促使肿瘤细胞死亡。 研究同时还发现，牛蒡子苷元和糖酵解抑制剂2-脱氧-D-葡萄糖联合使用能够选择性杀伤肿瘤细胞，而对正常细胞的毒性较低。 该项研究成果为用中药治疗肿瘤提供了新的依据和策略。相关论文已在线发表于Biochemical Pharmacology杂志。 该研究工作得到了国家自然科学基金和国家重大科技专项的资助。 论文链接http://www.cas.cn/ky/kyjz/201208/W020120806465949579476.jpg中药牛蒡子治疗肿瘤的机理研究取得进展

近日，PLoS ONE在线发表了中科院上海生命科学研究院营养所王慧研究组的研究论文Dihydroartemisinin exerts its anticanceractivity through depleting cellular iron viatransferrin receptor-1。该研究揭示了青蒿素类化合物双氢青蒿素抗肿瘤的又一新机制。 随着我国科学家凭借对青蒿素类药物的研究获得2011年国际拉斯科临床医学大奖，青蒿素及其衍生物再度成为举世瞩目的明星分子，其中双氢青蒿素（DHA）是青蒿素的主要代谢产物和活性最强的一种衍生物。近年来，王慧研究组对青蒿素类化合物的抗肿瘤功能及机制开展了多项研究，已发现青蒿素及其衍生物对卵巢癌、肝癌的抗癌效果并探讨了其作用机制。 本研究中，该组巴乾等研究人员发现，DHA能造成肿瘤细胞铁元素的缺乏、降低铁元素的吸收、干扰细胞内铁元素既有的平衡状态，且这种改变与氧化损伤无关。进一步研究发现，DHA可以降低细胞膜上的转铁蛋白受体1（TfR1）水平，通过脂筏介导的内吞作用对其进行调控，减弱了细胞对铁的吸收，从而杀伤肿瘤细胞。 该研究结果将为青蒿素类以及铁元素靶向类抗肿瘤药物的开发提供理论基础。 该研究课题得到了国家自然科学基金委、中国科学院和上海市科委的资助。 论文链接

哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）是一种丝/苏氨酸蛋白激酶，于1991年被Heitman等研究啤酒酵母细胞突变体抵抗雷帕霉素毒性作用中发现并提出[1]。雷帕霉素是一种由大量蛋白质组成的大环内酯类药物，属于磷酸肌醇3-激酶相关蛋白激酶（PIKK）家族。mTOR与癌症有密切关系[2-3]，mTOR信号转导通常参与调节细胞的存活、生长、代谢、蛋白质合成和自噬、稳态[4]。mTOR有两种不同的多蛋白复合物mTORC1、mTORC2。mTORC1对雷帕霉素敏感，激活参与mRNA翻译的p70S6激酶（p70S6K）和真核起始因子4E结合蛋白（4E-BP1）。mTORC2被认为对雷帕霉素有耐药性，通常对营养和能量信号不敏感[5]。mTORC1受磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B（PI3K/Akt）通路、Ras/Raf/MEK/ERK通路和其他细胞内因子等多种信号通路调节[4, 6]。目前对mTORC2的研究较少，有研究表明mTORC2通过磷酸化AGC激酶，包括Akt、蛋白激酶C（PKC）和血清/糖皮质激素调节激酶1（SGK-1）来发挥作用[7]。mTOR上游信号传导通路主要由PI3K/Akt等介导。mTOR下游信号通路为p70S6K、4E-BP1等，通过促进其翻译和蛋白质合成的磷酸化来介导[8]。目前许多mTOR抑制剂被开发用于癌症的治疗[9]。一些中药活性成分可以通过mTOR信号通路促进细胞凋亡和自噬性死亡、抑制细胞增殖，发挥抗肿瘤作用[10-11]。目前关于中药活性成分抑制mTOR信号通路的研究较多，根据结构不同可分为蒽醌类、生物碱类、萜类、多糖类、黄酮类、多酚类成分。本文总结了中药活性成分抑制mTOR通路抗肿瘤作用的研究进展，明确其作用机制，为临床应用提供参考。 1 蒽醌类成分 蒽醌类化合物是一类具有良好抗癌作用的三环类天然有机化合物，其中2个酮基位于中心环，这种三环双酮核心结构具有特定靶向作用。如通过不同的上游途径靶向自噬，包括Akt/mTOR轴等从而达到抑癌结果[12]。Zhang等[13]研究发现大黄酸诱导口腔癌细胞中的活性氧（ROS）积聚以抑制Akt/ mTOR信号传导通路，通过Akt/mTOR信号通路诱导口腔癌细胞凋亡和ROS在体内外发挥抗癌作用。另有研究发现大黄酸联合mTOR抑制剂依维莫司作用胃癌细胞MGC-803，可抑制p-磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）、p-Akt和p-mTOR的表达发挥协同抗肿瘤作用[14]。此外，大黄酚与mTOR抑制剂雷帕霉素组合时，通过表皮生长因子受体（EGFR）/mTOR介导的信号转导途径显著阻断细胞增殖[15]。研究发现紫九牛总蒽醌通过下调p-Akt、p-mTOR蛋白的表达而抑制PI3K/Akt/mTOR信号通路活化抑制胃癌细胞SGC7901细胞的增殖、诱导凋亡、抑制迁移和侵袭的能力[16]。 2 生物碱类成分 生物碱含有环状结构，其中至少1个碱性氮原子被并入其中，广泛分布于豆科、防己科、毛茛科等植物中[17]。生物碱及其衍生物种类众多，具有相似环结构，经不同代谢途径合成的生物碱可能具有不同的药理活性。郝艳梅等[18]观察到苦参碱培养的人非小细胞肺癌A549细胞造成细胞萎缩、碎裂显著增加，可以观察到自噬液泡，在加入PI3K特异性抑制剂后发现可以减少p-Akt和p-mTOR的表达，诱导A549细胞自噬和凋亡增加，说明苦参碱通过抑制PI3K/Akt/mTOR通路实现。Zhang等[19]发现小檗碱可以通过PI3K/Akt通路逆转小鼠黑色素瘤B16细胞的上皮间质转化，起到参与治疗黑色素瘤的作用。另有研究发现，小檗碱通过PI3K/Akt/ mTOR途径调节人甲状腺未分化癌细胞的自噬和凋亡[20]。Li等[21]发现小檗碱抑制Notch 1通路导致PTEN表达增加，进而下调PI3K/Akt/mTOR通路，导致直肠癌细胞SW480细胞周期停滞和自噬发生，产生抑制肿瘤细胞增殖的作用。另外的研究中发现小檗碱可通过诱导结直肠癌细胞Ht-29、Sw-480和Hct-116凋亡和坏死来抑制细胞的增殖、迁移和侵袭，通过上调PTEN、下调PI3K、Akt和p-Akt的表达和抑制其下游靶点mTOR、p-mTOR来调节PI3K/Akt通路的活性[22]。苦参碱和小檗碱已经发挥出了抑制肺癌、甲状腺癌等的抑制作用，更多的生物碱类成分在mTOR信号通路的作用亟待被发现。 3 萜类成分 萜类化合物由异戊二烯或异戊烷单元以各种方式连接在一起，并具有不同类型的闭环、不饱和度和官能团，可分为单萜、倍半萜、二萜、三萜等，多样的结构为抗肿瘤药物的开发提供了较多的选择性[23]。Jang等[24]研究发现从泽泻分离的三萜类成分表现出抗肿瘤活性，如泽泻醇A、泽泻醇B、泽泻醇B 23-乙酸酯等。在1项研究中，乳腺癌MDA-MB-231细胞p-Akt、p-mTOR和p70 S6K的表达水平在泽泻醇A处理后显著下调，表明泽泻醇A可以抑制PI3K/Akt/mTOR信号传导[25]。同样在乳腺癌细胞MCF-7、雌激素受体阳性乳腺癌MCF-7细胞中，穿心莲内酯通过下调雌激素受体α（ERα）、PI3K和mTOR的表达水平抑制细胞增殖[26]。除以上萜类成分外，其他如白桦脂醇对转移性结直肠癌细胞的抗增殖作用[27]、柴胡皂苷A联合化疗药物促进前列腺癌细胞的死亡和缓解耐药[28]、银杏内酯抑制肝细胞癌[29]、土贝母皂苷甲诱导乳腺癌细胞自噬激活Akt活性化合物[30]、土贝母总皂苷抑制三阴性乳腺癌细胞MDA-MB-231细胞的增殖[31]均与各种mTOR相关信号通路的调控机制有关。以上研究表明中药活性成分单独应用或联合应用时可以作为治疗癌症的潜在Akt/mTOR抑制剂。 4 多糖类成分 中药多糖具有抗肿瘤、抗病毒、抗氧化等活性，可有效抑制肿瘤细胞增殖分化[32]。多糖的抗肿瘤活性与其一级结构、高级结构有关，其中每种因素对多糖的抗肿瘤活性都有不同程度的影响。Yao等[33]从枸杞多糖进一步提取和分离具有短肽骨架和复杂的分支聚糖部分的肽聚糖（LbGP），研究发现其能抑制癌细胞生长，还可以通过蛋白激酶A-cAMP反应元件结合蛋白（PKA-CREB）通路促进PER2的表达，而PER2抑制PI3K/Akt/mTOR通路负性调节固醇调节元件结合蛋白-1c（SREBP1c）的表达抑制胶质母细胞瘤中的脂质合成，从而抑制胶质母细胞瘤细胞增殖。研究者发现黄芪多糖抑制结直肠癌细胞HCT-116细胞和小鼠肿瘤组织中PI3K/Akt/ mTOR信号通路相关蛋白p-PI3K/PI3K、p-Akt/Akt、p-mTOR/mTOR的表达诱导自噬，从而减少肿瘤细胞的生长[34]。通过对宫颈癌U14荷瘤小鼠的实验研究提示半枝莲多糖可能通过抑制mTOR/p70S6K信号通路使凋亡基因Bcl-2表达减少，促进细胞凋亡，发挥抑瘤作用[35]。另有研究发现山慈菇多糖抑制肝癌腹水荷瘤小鼠肿瘤生长[36]，黄芪多糖导致肿瘤细胞细胞程序性死亡-配体1（PD-L1）表达降低以增强化疗效果[37]，这些也是通过mTOR信号通路调控自噬、免疫等达到的治疗目的。可见枸杞多糖、黄芪多糖、山慈菇多糖等中药多糖均可通过调控mTOR通路对肝癌、结直肠癌等肿瘤细胞有着体内、体外的抑制作用。 5 黄酮类成分 黄酮类化合物的基本母体是由2个具有酚羟基的苯环通过3个碳原子相互连接而成的C6-C3-C6单元[38]。抗肿瘤活性程度与各类黄酮母核结构差异、C-2,3位是否存在双键等的化学结构有密切关系[39]。异槲皮苷是存在于杨梅等植物中的黄酮类化合物，Shui等[40]发现使用异槲皮苷处理的人肝癌细胞HepG 2、Huh 7通过激活AMPK/mTOR/p70S6K途径触发自噬诱导细胞死亡，而异槲皮苷触发失调的自噬促进caspase依赖的凋亡性细胞死亡。小豆蔻素是从草豆蔻中分离得到的查耳酮，Jin等[41]研究发现小豆蔻素可以抑制三阴性乳腺癌细胞株MDA-MB-231的生长，是通过抑制mTOR/p70S6K通路从而在mRNA和蛋白水平抑制低氧诱导因子-1α（HIF-1α）的表达，进而增强线粒体氧化磷酸化，诱导ROS的积累达到抑癌作用的。更多研究如荔枝核总黄酮通过抑制Akt/mTOR等信号通路诱导前列腺癌细胞（PCa）凋亡，抑制PCa细胞的体内生长和体外增殖、转移[42]。异甘草素在体内和体外通过诱导自噬有效地抑制肝癌细胞的增殖，并诱导凋亡，可能通过PI3K/Akt/mTOR通路[43]。桑根醇L在前列腺癌细胞中抑制PI3K/Akt/mTOR信号传导诱导其凋亡[44]。羟基红花黄色素A通过抑制肝癌细胞PI3K/Akt/mTOR通路触发自噬反应抑制肿瘤细胞生长[45]。研究中发现异鼠李素可降低MAPK14的表达，抑制胃癌细胞HGC-27细胞的增殖和迁移，促进其细胞凋亡，进一步研究显示异鼠李素通过调节MAPK/mTOR信号通路抑制胃癌细胞增殖[46]。另有研究提示黄酮类化合物对肺癌、乳腺癌、结直肠癌等的抗癌作用中有着积极的表现[47]。以上结果说明黄酮类化合物可对抗恶性肿瘤的发生、发展，对应用于临床、解决实际问题有一定的潜力。 6 多酚类成分 多酚类是一类由1个或多个直接连接到芳族烃基的有机化合物。外界因素的诱导使多酚在原有的结构上经羟基化、甲氧基化、脱糖基化、单体聚合等结构修饰，从而发挥各种药效作用。经结构修饰后的多酚类成分往往具有更高生物活性、更好临床疗效[48-49]。在1项实验中发现芦荟素的使用抑制了肝细胞癌HepG2、Bel-7402细胞的增殖和侵袭，进一步研究发现其通过激活PI3K/Akt/mTOR途径诱导肝细胞癌的凋亡和自噬[50]。在另一项研究中发现芦荟素可抑制胃癌细胞HGC-27、BGC-823 GC细胞增殖和迁移，可能是通过抑制烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶2（NOX2）的激活来抑制ROS的产生，从而抑制Akt/mTOR等信号通路的磷酸化[51]。Zhang等[52]发现毛兰素可能通过抑制PI3K/ Akt/mTOR通路实现诱导肺癌细胞凋亡、G2/M期阻滞，抑制其迁移和侵袭，在体内实验中减少肿瘤组织的血管比率、增加凋亡肿瘤细胞的数量、上调白细胞介素（IL）-2和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）水平等对肿瘤细胞的积极抑制作用。此外，红景天苷通过PI3K/Akt/mTOR通路抑制胃癌生长，并诱导细胞凋亡和保护性自噬[53]。姜黄素通过抑制Akt/mTOR通路抑制肾癌细胞ACHN细胞活力，诱导凋亡和自噬[54]，通过修饰关键基因和蛋白的表达下调PI3K/ Akt/mTOR信号通路抑制头颈肿瘤细胞的增殖[55]，以及对雄激素依赖性和非依赖性前列腺癌的抑制作用[56]。白藜芦醇调节NGFR/AMPK/mTOR信号通路诱导肺癌细胞A549细胞自噬和凋亡[57]。仙鹤草素显著破坏线粒体功能，降低mTOR/HIF-1α通路蛋白表达，影响细胞内能量代谢，诱导胰腺癌细胞凋亡[58]。其他酚类如石斛酚[59]、6-姜烯酚[60]均可调节mTOR信号通路抑制癌细胞的增长。学者对于酚类化合物的研究较多，这为其尽早应用于临床提供了实验依据。 7 结语 mTOR是重要的信号传导通路，在癌细胞中被过度激活，使肿瘤细胞增殖，抑制该通路可以起到一定抗肿瘤作用。蒽醌类、生物碱类、萜类等中药活性成分可以通过抑制mTOR通路诱导肿瘤细胞凋亡、促进自噬、阻断细胞周期，逆转上皮间质转化等一系列抑癌作用对肺癌、胃癌、结直肠癌等肿瘤细胞起到治疗作用。中药活性成分抑制mTOR信号通路的国内外研究展现了其在改善患者生存质量，降低耐药、减少患者复发率等方面良好的前景。中药活性成分具有不良反应较小、抗肿瘤作用明显的优点，但也有不足之处，如中药靶向性差、生物利用度不足、消除速度快等。目前靶向mTOR信号通路作为先导化合物研发出高效、安全的中药抗肿瘤新药的研究还很欠缺，对此应该进行更深入的研究。不过随着相关领域的基础理论、实验和技术手段的不断更新，相信不久会将精准靶向mTOR信号通路的中药活性成分选出，并明确其作用机制，将基础实验结果推向临床应用。

长期以来，手术、放疗、化疗三大疗法一直主宰着肿瘤治疗的统治地位。一方面，由于三大疗法本身技术的发展和完善，使得肿瘤治疗较过去有了可喜的进步，手术联合放化疗在很大程度上提高了肿瘤的治疗效果。另一方面是过度治疗事与愿违，对于晚期病人而言，其复发和转移的比例一直居高不下，治疗效果仍然不理想，五年生存率普遍较低。　　六步自然疗法抗肿瘤新突破　　21世纪，随着分子生物学和微生态学以及免疫学的发展，一种全新的抗肿瘤方法“六步综合疗法”应运而生，所谓“六步综合疗法”是将中药治疗、营养、体能锻炼等多种方法科学地运用到患者的综合治疗中，调整病人心理状态，提高免疫功能，以期达到提高生存率、延长生存期，改善生存质量，使肿瘤患者能最大限度地回归社会，像健康人一样生活和工作。　　发酵中药为六步自然疗法第一步　　发酵中药是国内首例通过仿生学手法和微生物发酵工艺研制而成的中药微生态制剂，圆了无痛苦消瘤的千年梦想。众所周知，中药在肿瘤的综合治疗中发挥着重要的作用。传统的中药生产工艺落后，不能在临床上起到作用。发酵中药它创造性地采用了人体仿生学手法，在体外模拟健康人的消化系统，中药成分经过生物转化，使大分子物质变成小分子物质，从而被人体吸收和利用，使药效提高4至28倍。　　国际自然抗癌学会副会长史宗山教授认为：中药中的有效成份是其中的次生代谢物，是在随中药进入人体后，经过人体细胞代谢产生的物质而发挥治病作用。这些有效成分通过对致癌基因的抑制、抑癌基因的激活和生长调控基因的修复，来实现多靶点作用。发酵中药正是通过高科技生物转化后的有效成分，在细胞分子水平上调节了这些对肿瘤有影响的机制而发挥抗肿瘤、抗复发、抗转移功能。　　发酵中药五大革命性突破　　发酵中药抗肿瘤成功实现五大突破：1）首次把中药抗肿瘤活性成分从大分子转变成小分子，有效成分可迅速穿透毛细血管壁直达肿瘤病灶；2）首次激活传统中药未被开发的抗肿瘤活性物质-CSD因子，诱导肿瘤细胞分化凋亡；3）首次实现中药多靶点靶向识别、抑杀肿瘤细胞，抑制肿瘤新生血管形成，防止复发转移。4）中药无毒化，通过益生菌对中药有效成分的多次仿生分解及转化，彻底去除中药有毒成分，并大幅提高中药药效及吸收效果。5）口感良好，真正改变了中药良药苦口世界形象。

请问大家，我要用动物组织做内源性代谢物的靶向代谢组学，用标曲去定量，配制标曲所用的空白基质该如何选择呢？我是打算用相应的空白组织匀浆液去做空白基质，但是我要如何将该基质中的本底干扰去掉呢？蹲蹲比较实用的经验

INUS是位于德国慕尼黑的服务欧洲皇室的顶尖医学中心，拥有世界卫生组织(WHO)认可的德国唯一通过欧盟TUV认证的疾病一级预防系统，以及全球最顶尖的人体重金属靶向排除技术。据统计，每年有近200位中国顶级客人前往德国INUS功能医学中心进行重金属靶向清除。德国INUS的人体重金属双膜靶向清除技术，通过九大层级排除通过饮食、环境进入人体内的有害重金属，同时保留人体必需的微量元素，对人体正常机能毫无影响，是目前国际上最先进的相关疾病靶向干预技术，其拥有独家专利的纳米超离子交换纤维膜，可将人体内蓄积的重金属靶向隔离、收集并排出体外，与传统的重金属络合剂清除法相比，具有见效快、疗效久、安全可靠、微量元素保留等显著优势。　　重金属排毒，事不宜迟，你还在拿你的生命开玩笑吗？这个重金属靶向清除技术，你信么？

用超高效[url=https://insevent.instrument.com.cn/t/5p][color=#3333ff]液相色谱[/color][/url]高分辨质谱非靶向代谢组学，内标物如何选择

在非靶向代谢组学研究的文献中有的用的仪器是UPLC–Q-TOF/MS ，有的是UHPLC-Q-Exactive Orbitrap MS/MS 我想做非靶向代谢组学检测，但是仪器有很多中不知道怎么选，区别在哪里？

[url=https://insevent.instrument.com.cn/t/bp][color=#3333ff]GC-MS[/color][/url]前处理过程中包括衍生化，是不是会导致后面数据分析变得很难，因为衍生化话以后样品中的提取物就变了。做非靶向的[url=https://insevent.instrument.com.cn/t/bp][color=#3333ff]GC-MS[/color][/url]检测数据分析是不是要比靶向检测的数据分析难很多？有大佬知道这个衍生化以后的[url=https://insevent.instrument.com.cn/t/bp][color=#3333ff]GC-MS[/color][/url]检测得到的数据是怎么个分析法，流程是啥。现在想做的是[url=https://insevent.instrument.com.cn/t/bp][color=#3333ff]GC-MS[/color][/url]非靶检测，但是对后面的数据分析不太懂，担心前处理过程出错，后面没法分析。

[size=14px] [/size] [size=14px]青蒿素（Arteminsinin）是从植物青蒿中分离出来的倍半萜内酯，与它的一些衍生物一起被公认为一种有效的用于治疗疟疾药物，现已逐渐被认为是潜在的抗肿瘤药物，已有一些研究试图确定青蒿素的蛋白质靶点并破译青蒿素杀死癌细胞的分子机制，但迄今为止，青蒿素的确切抗肿瘤相关靶点仍有很大挖掘空间。[/size] [size=14px] [/size] [size=14px]1、细胞毒性筛查将ART1确定为潜在的抗肿瘤药物[/size] [size=14px]作者首先制备了C-10位的不同芳基取代基的青蒿素衍生物（ART1、ART2和ART3），利用肺癌细胞系H1299和A549比较了它们以及青蒿素（QHS）及其衍生物双氢青蒿素（DHA）的抗肿瘤活性。发现ART1，一种含有萘环的青蒿素衍生物，对肺癌细胞表现出最强的细胞毒性。在肿瘤类器官模型和白血病MV4细胞中均证明ART1是最有效化合物。此外，ART1表现出对正常细胞的抗增殖活性非常弱。结果表明ART1是一种有前途的潜在抗癌药物。[/size] [size=14px]图片[/size] [size=14px]图1 ART1抑制肿瘤生长[/size] [size=14px]2、ART1诱导非经典铁死亡[/size] [size=14px]先前的报告表明青蒿素通过多种方式导致癌细胞死亡，包括细胞凋亡、自噬等。作者发现ART1触发的细胞死亡与凋亡、自噬无关。进一步确定ART1诱导癌细胞死亡的机制，发现ART1诱导的细胞死亡仅被铁死亡抑制剂ferrostatin-1（可防止脂质过氧化物的积累）抑制，而不能被细胞凋亡抑制剂z-VAD-FMK或坏死性凋亡抑制剂necrostatin-1抑制，表明ART1处理触发铁死亡。此外，ART1处理会诱导脂质过氧化，且ART1引起的脂质过氧化是铁依赖性的。深入机制研究发现ART1导致铁死亡已知类别的铁死亡诱导剂不同，它不影响其细胞内GSH水平和GPX4活性。[/size] [size=14px]图片[/size] [size=14px]图2 ART1诱导非经典铁死亡[/size] [size=14px]3、鉴定HSD17B4蛋白作为ART1的直接靶标[/size] [size=14px]为了确定ART1介导诱导铁死亡的蛋白靶点，作者设计了并合成了ART16（生物素标记的ART1）来开展Pulldown。ART16类似于ART1可诱导铁死亡，可用于后续实验。Pulldown+蛋白质组学分析显示HSD17B4蛋白为可能靶点， BLI、Pulldown+WB技术证实了两者的直接结合。[/size] [size=14px]图片[/size] [size=14px]图3 鉴定HSD17B4蛋白作为ART1的直接靶标[/size] [size=14px]4、ART1通过HSD17B4蛋白介导癌细胞死亡[/size] [size=14px]作者采用ART99（含有香豆素荧光团的ART1探针），发现ART99与靶蛋白HSD17B4的共定位。通过敲低HSD17B4来研究ART1诱导的细胞死亡是否由HSD17B4介导，发现HSD17B4敲低可显著减弱ART1的作用。[/size] [size=14px]图片[/size] [size=14px]图4 ART1通过HSD17B4蛋白介导癌细胞死亡[/size] [size=14px]5、ART1靶HSD17B4蛋白直接诱导脂质氧化[/size] [size=14px]HSD17B4蛋白是一种双功能酶，同时具有脱氢酶和水合酶活性，并参与VLCFA（极长链脂肪酸）的过氧化物酶体β氧化。作者发现ART1并未改变细胞中HSD17B4蛋白丰度，也不影响其脱氢酶和水合酶活性。由于ART1中的过氧化物部分对于诱导铁死亡是必不可少的，作者推测ART1可能是一种启动铁死亡的选择性氧化剂，与HSD17B4结合并促进周围脂质的氧化。作者验证发现ART1可以直接氧化铁死亡相关底物。PUFA，易受脂质过氧化的影响，是执行铁死亡所必需的。由于不容易获得超长链多不饱和脂肪酸，AA被用作替代物，作者发现ART1单独可以氧化AA，ART1还可以显著促进由亚铁离子催化的脂质过氧化。此外，活细胞成像探针发现ART1可以氧化细胞中HSD17B4蛋白周围的脂质。这些数据证实ART直接氧化HSD17B4蛋白周边的脂质，积累脂质过氧化物，并最终在癌细胞中促进铁死亡。[/size] [size=14px]图片[/size] [size=14px]图5 ART1靶向HSD17B4蛋白直接诱导脂质氧化[/size] [size=14px]6、ART1优先诱导高间充质状态癌细胞的铁死亡[/size] [size=14px]据报道，高间充质状态的耐药性癌细胞对铁死亡诱导剂敏感。作者检测这些肺癌细胞的上皮间充质状态，发现对ART1敏感细胞系H1299和H1838中的波形蛋白含量较高，表明高间充质状态，而对ART1耐药细胞系HCC366和H1650几乎表现出E-钙粘蛋白的丰度检测不到，这表明ART1的敏感性与癌细胞上皮间充质状态密切相关，ART1可优先诱导间充质癌细胞发生铁死亡。[/size] [size=14px]图片[/size] [size=14px]图6 ART1优先诱导高间充质状态癌细胞的铁死亡[/size] [size=14px]总结[/size] [size=14px]该研究将青蒿素衍生ART1已被确定为铁死亡诱导剂，对癌细胞增殖具有显著的抑制效果。接着使用化学蛋白质组学方法鉴定HSD17B4蛋白，一种在VLCF分解代谢中必不可少的酶，作为ART1的直接靶点。进一步研究发现ART1会导致铁死亡，通过直接氧化HSD17B4蛋白周围的脂肪酸而不干扰蛋白质的正常酶活性，揭示了一种意想不到的机制，其中ART1-HSD17B4用作“特洛伊木马”，潜入过氧化物酶体触发脂质氧化。总之，ART1通过靶向HSD17B4诱导铁死亡提供了一种有希望的癌症治疗方法。[/size]

读了篇文献[Targeted and untargeted gas chromatography-mass spectrometry analysis of honey samples for determination of migrants from plastic packages(塑料包装蜂蜜样品中迁移物测定用靶向和非靶向[url=https://insevent.instrument.com.cn/t/Mp][color=#3333ff]气相色谱[/color][/url]-质谱分析)],[url=https://insevent.instrument.com.cn/t/Mp][color=#3333ff]气相色谱[/color][/url]分析采用Agilent 6890 N (Agilent, Waldbronn, Germany)[url=https://insevent.instrument.com.cn/t/Mp][color=#3333ff]气相色谱仪[/color][/url]与配备惰性离子源的Agilent 5973四极质选谱仪进行。【文献原文：2.2. Instrumentation and software：GC analyses were performed on an Agilent 6890 N (Agilent, Waldbronn, Germany) gas chromatograph coupled to an Agilent 5973 quadrupole mass selective spectrometer equipped with an inert ion source.】在非靶向分析那写的：根据文献，包括目标分析物和其他从塑料到食物的潜在迁移物的数据库，已创建(补充数据表S2)。利用NIST和Wiley质谱文库对所研究的蜂蜜样品中的m/z离子特征进行了监测，并对其进行了鉴定。共检出13种疑似化合物。[文献原文: 3.4.2. Untargeted approach :A database including the target analytes and other potential migrants from plastic into food, based on the literature, has been created (Supplementary data Table S2). Based on their characteristic m/z ions, all these compounds were monitored in the studied honey samples using the NIST and Wiley MS libraries for their identification. A total of 13 putative compounds were found.]文献中用的是低分辨质谱吧？低分辨质谱能进行非靶向分析吗？但是低分辨质谱不是需要标品吗？文献就只有靶向分析的标品，非靶向分析只有数据库也行吗？

做非靶向代谢组学，C18色谱柱流动相水相比例最大可以用到多少？为什么文献到99%？

[font=&][font=Arial]水飞蓟素是从水飞蓟[/font](Silybum marianum)[font=Arial]的种子中提取的，主要由黄酮木脂素以及一种名为杉油素的类黄酮组成。水飞蓟宾，特别是水飞蓟宾[/font]A[font=Arial]和水飞蓟宾[/font]B[font=Arial]，是水飞蓟素的主要活性成分，占水飞蓟素的[/font]50% ~ 70%[font=Arial]，水飞蓟素被认为具有良好的肝保护作用[/font],[font=Arial]被用作治疗肝脏疾病的补充替代药物。最近的临床研究已经检查了水飞蓟素对代谢功能障碍相关脂肪变性肝病[/font](MASLD)[font=Arial]的影响，强调了进一步探索最佳剂量、有效成分和作用机制的必要性。[/font][/font][font=&][/font] [font=&]MASLD[font=Arial]，以前称为非酒精性脂肪性肝病[/font](NAFLD) [font=Arial]，是影响全球至少[/font]25%[font=Arial]人口的重大全球健康问题。[/font]MASLD[font=Arial]的发病机制是多因素的，涉及遗传、代谢和环境因素。其中的一个关键特征是慢性肝脏炎症。[/font]MASLD[font=Arial]的炎症是由促炎细胞因子的产生引起的，如肿瘤坏死因子[/font]α (TNF-α)[font=Arial]和白细胞介素[/font]6 (IL-6)[font=Arial]。此外，描述肠道微生物群与肝脏之间双向关系的肠[/font]-[font=Arial]肝轴是[/font]MASLD[font=Arial]发展和进展的另一个重要方面。肠道微生物群的改变、肠道通透性的增加以及随之而来的微生物成分[/font]([font=Arial]如脂多糖[/font](LPS))[font=Arial]向肝脏的传播有助于[/font]TNF-α[font=Arial]和白细胞介素[/font]-1β (IL-1β)[font=Arial]的产生，从而导致肝脏炎症和[/font]MASLD[font=Arial]的进一步进展。[/font][/font][font=&][/font] [font=&][font=Arial]在本研究中，作者研究了水飞蓟素对肥胖小鼠[/font]MASLD[font=Arial]的治疗作用，特别是其通过调节肠道微生物群和代谢物[/font]([font=Arial]如[/font]LPS[font=Arial]和[/font]7-[font=Arial]酮去氧胆酸[/font](7-KDCA))[font=Arial]靶向[/font]toll[font=Arial]样受体[/font]4 (TLR4)[font=Arial]和[/font]FXR[font=Arial]蛋白并调节下游信号通路来减轻炎症的能力。首先在细胞水平上评价水飞蓟素主要成分的抗炎活性。研究了不同水飞蓟素剂量和成分对高脂饮食[/font](HFD)[font=Arial]小鼠模型[/font]MASLD[font=Arial]的治疗作用。同时研究胆汁酸靶向代谢组学。最终研究表明，[/font]7-KDCA[font=Arial]作为拮抗剂靶向[/font]farnesoid X[font=Arial]受体[/font](FXR)[font=Arial]，水飞蓟宾和异水飞蓟宾[/font]A[font=Arial]都可以直接与[/font]FXR[font=Arial]相互作用。[/font][/font][font=&][/font] [font=&][font=Arial]水飞蓟素主要成分的化学结构如图[/font]1[font=Arial]所示。采用高效[url=https://insevent.instrument.com.cn/t/5p][color=#3333ff]液相色谱[/color][/url]法分析结果表面水飞蓟素中水飞蓟素[/font]A[font=Arial]的含量为[/font]14.93%[font=Arial]，水飞蓟素[/font]B[font=Arial]的含量为[/font]22.68%[font=Arial]，水飞蓟素[/font]14.01%[font=Arial]，水飞蓟素[/font]3.53%[font=Arial]，异水飞蓟素[/font]A[font=Arial]的含量为[/font]4.1%[font=Arial]，异水飞蓟素[/font]B[font=Arial]的含量为[/font]1.09%[font=Arial]，紫杉醇的含量为[/font]3.31%[font=Arial]。[/font][/font]

细胞治疗与靶向治疗的优缺点？