杂质研究

大家对于基因毒性杂质是怎么做的？对于结构比较明确或者有明确报到的基因毒性杂质，那就华山一条路了，但是对于那些不太确定的基毒杂质，是否有什么好的解决思路。比如说可以先不做研究，等cde审评，发补就做，不发补就不做？

2005年3月18日国家食品药品监督管理局注册司正式发布了2003年开始起草的化学药16个技术指导原则。为配合这些指导原则的实施，有必要采用各种方式对这些指导原则进行宣传，以加深各有关方面对指导原则内涵的理解。根据在《杂质研究的技术指导原则》的起草过程中及发布后所收集的意见进行分析，发现不少同仁对其中的一些内容尚不太理解，作为主要起草人，我想谈一些个人的看法，以供大家在学习使用该指导原则时参考。 1． 质控限度如何使用的问题 在该指导原则中，根据原料药与制剂的临床用药量的大小分别提出了单个杂质的质控限度。但在进行质量研究与标准制订时如何使用这些限度，尚存在一些疑义。现对该限度的使用解释如下：在本指导原则中反复强调，在制订质量标准中的杂质限度时需首先考虑杂质的安全性。而杂质的安全性评价主要是综合药物研发过程中所进行的药理毒理及临床研究中的毒副作用与不良反应来判断的。由于上述研究所用的样品本身会包含一定种类与数量的杂质，所以如果在这些研究中并未明显反映出与杂质有关的毒副作用，则可认为该杂质已经通过了安全性的验证。在此前提之下，如果该杂质的含量同时也在正常的制备工艺所允许的限度范围内，那么根据试验样品中杂质的含量所确定的限度可认为是合理的。之所以引入质控限度的规定，主要是为了减少对杂质安全性的验证。如果某一杂质的含量低于规定的质控限度，则不必对该杂质的安全性进行确认，除非已知该杂质具有明显的毒性。 2． 附件中为何不设定总杂质限度的问题 在指导原则中提出的各种限度都是针对单个杂质的限度。之所以未规定总杂质的限度，主要是考虑：就每一个具体的药品而言，所含杂质种类的多寡不一，每个杂质的含量也不尽相同，因此，很难在指导原则中给出一个统一的总杂质限度。尽管指导原则中未规定总杂质的具体限度，但是作为杂质控制的一个重要参数，指导原则中已明确要求分别制订每一个已知杂质、未知杂质及总杂质的限度。 3． 为何设定鉴定限度的问题 在国外相关的指导原则中，规定对超过鉴定限度的杂质都要研究鉴定该杂质的化学结构。我们在起草本指导原则时，根据目前国内药品研发的实际水平，也曾考虑过是否有必要在此引入鉴定限度的要求。经过与各方面专家、研发人员反复讨论，最终决定引入鉴定限度的概念，在指导原则中要求：“对于超过鉴定限度的杂质应作进一步的研究，确定其来源，推测其可能的结构，进而判断该杂质对药物安全性的影响；对于在稳定性研究中产生的超过鉴定限度的降解产物也应做相应的研究。对于未超过鉴定限度的杂质一般不需进行结构研究。对于可能具有特殊的生理活性或毒性的杂质，则应进行结构确证和安全性验证。” 当时决定引入这一限度的一个基本考虑是因为杂质的毒性与其化学结构密切相关。对于含量较大的未知杂质，如果能通过一系列的药学研究确定其化学结构，则可利用已有的结构－毒性数据库，初步预测该杂质的毒性，从而为该杂质限度的制订提供依据，以充分保证患者用药的安全性。例如，法国药政部门就规定：对于可能具有致畸毒性的杂质，其每天摄入的剂量不得过1.5ug；对于有致畸毒性的杂质，其每天摄入的剂量不得过0.15ug，限度的要求更为严格。而这些规定都是基于杂质的结构已知基础之上的。总之，随着我国药品研发水平及人民生活水平的逐渐提高，对药品质量的要求也会不断提高。作为一个有远见、负责任的药品研发与生产单位，一定要顺潮流而动，不断为国人提供更多更好的药品，其自身也才能不断地发展壮大。

杂质研究资料分享，后期继续更新

化药质量控制CTD申报资料中杂质研究的几个问题张哲峰成海平宁黎丽田洁化药药学二部 摘要：杂质研究与控制是把控药品质量风险的重要内容之一，基于杂质谱分析的杂质控制是“质量源于设计”基本理念在杂质研究与控制中的具体实践，需要与CMC各项研究乃至药理毒理及临床安全性研究等环节关联思考、综合考虑，而不仅仅拘泥于提供准确的分析数据。本文针对当前CTD申报资料中杂质研究方面存在的问题与不足，结合CTD过程控制和终点控制相结合、研究和验证相结合、全面系统的药品质量控制理念，探讨仿制药杂质研究与控制的基本逻辑思路，提出CTD申报资料中杂质研究与控制方面几个需要关注的问题。 关键词：杂质研究与控制　杂质谱　CTD格式 杂质研究与控制是一项系统工程，需要以杂质谱分析为主线，安全性为核心，按照风险控制的策略，将杂质研究与CMC各项研究，乃至药理毒理及临床安全性研究等环节关联思考、综合考虑，而不仅仅拘泥于提供准确分析数据的传统思维，不是一项孤立的分析工作。CTD（Common Technical Document）申报格式体现了过程控制和终点控制相结合、研究和验证相结合、全面系统的药品质量控制理念，更加符合杂质研究与控制的基本规律和逻辑思路。自2011年4月起，药审中心陆续发布了多项有关CTD格式及技术审评的相关要求及电子刊物，对于国内研发单位正确理解CTD格式内含的基本精神起到了一定的促进作用，但就目前阶段的申报情况看，有些申报资料在杂质研究方面仍存在一些不足，仅仅是形式上的CTD格式，尚未实质性贯彻CTD的基本逻辑思路。以下是针对目前CTD申报资料中杂质研究相关问题的一些考虑。 1、CTD格式中杂质控制的考虑要体现在CMC的各个环节，而不是仅仅局限在“质量控制”模块。如制剂的原辅料控制中，原辅料的选择与控制要考虑以符合制剂质量要求（杂质等）为核心，必要时进行精制处理并制定内控标准；关键工艺步骤及参数的确立、工艺开发过程等要考虑以杂质是否得到有效控制为重点关注之一；制剂相关特性中要体现与原研产品杂质谱等的对比情况；包材、贮藏条件以及有效期的确立等也要以杂质是否处于安全合理的可控范围内为核心等等。实际上这正是源头控制、过程控制与终点控制相结合的杂质控制理念的体现，在研发工作及申报资料的整理中都需要针对性的贯彻实施。 问题与案例：有些申报资料在某种程度上未能充分体现杂质研究的整体性，对杂质控制措施仅强调了终点控制措施，尚未充分体现源头控制与过程控制的基本思路，具体表现在如下方面： （1）制剂杂质控制受制于原料药质控水平的约束，以目前国内批准的原料药杂质水平现状为由，未能根据该品当前杂质控制的水平与趋势，对原料药提出较为严格的针对性的杂质控制要求，并进行质量内控，因而难以确保制剂杂质控制水平与目前国际水平相适应； （2）在论述说明制剂相关特性时，未提供与原研产品杂质谱的对比分析情况； （3）关键工艺步骤及参数的确立、工艺开发过程相关内容中未详细说明杂质谱的变化情况，缺失关键质量数据的支持。 2、CTD格式的特点之一是研究内容模块化呈现，但需关注杂质分析与控制的系统性与整体性，不能割裂各项内容的必然联系和有机统一。比如对原料药而言，杂质分析与控制的相关内容会分布在分析方法（3.2.S.4.2）、方法学验证（3.2.S.4.3）、杂质对比研究与杂质谱分析（3.2.S.4.5）、杂质情况分析总结（3.2.S.3.2）、样品检测与数据积累（3.2.S.4.4）、控制限度（2.3.S.4.1）等各模块中，但杂质研究又是一项系统工程，具有统一的整体性，因此，不要因为申报资料格式的模块化而人为割裂各项研究内容的相互联系，甚至遗漏相关研究内容，要高度关注杂质分析与控制的系统性与整体性，将杂质研究与控制的全部内容和信息体现在相应模块中。如详细的杂质研究报告可以体现在3.2.S.4.5中；3.2.S.3.2要报告杂质研究的结果；杂质分析方法的筛选、研究与验证内容要在3.2.S.4.3中体现；对仿制药而言，杂质限度确定的论证与依据需要在与原研产品进行全面的杂质谱对比研究基础上进行论证说明，因此，与原研产品的对比研究及结论要在3.2.S.4.5中体现。 问题与案例：有些申报资料忽视了各项研究间的关联性，未能充分突出仿制药研发的特点，具体体现如下： （1）对分析方法的来源没有足够明确的说明，在分析方法的筛选、优化等方面做了哪些研究等信息缺失，只有方法学验证内容，缺失方法学筛选研究的相关信息； （2）没有比较说明采用的杂质分析方法与USP、BP/EP、JP等药典同品种分析方法相比有哪些区别和优势，未能从分析方法、杂质控制种类及限度要求等方面的比较情况评估拟定质量标准的杂质控制水平； （3）缺失放行标准质控限度确定的依据进行论述，3.2.S.4.5中只对货架期标准限度的确定进行了相关说明，未从杂质来源与特点、数据积累、稳定性考察等角度论述放行标准中相关限度确定的依据。 3、从杂质谱分析入手确立科学的杂质研究基本思路。杂质谱包括药物中所有杂质的种类、来源及特性等信息，通过杂质谱分析较为全面地掌握产品中杂质概貌（种类、含量、来源和结构等）；有针对性地选择合适的杂质分析方法，以确保杂质的有效检出和确认；通过与原研产品杂质谱的对比研究，根据各相应杂质的一致性求证，或跟踪杂质谱对安全性试验或临床试验结果产生的影响，评估各杂质的安全性风险和可接受水平；结合规模化生产时杂质谱的变化情况，确立安全合理的杂质控制水平。 基于杂质谱分析的杂质研究是一种“以源为始”的主动思维模式，以“质量源于设计”的观点，从杂质来源入手，从制备工艺、化学结构、处方组成的分析出发，评估、预测产品中可能存在的及潜在的副产物、中间体、降解物以及试剂、催化剂残留等大体的杂质概况，辅以适当的强制降解、对照物质的加入等验证的手段，考证建立的分析方法是否能够将它们逐一检出，并进行相应的方法学验证工作；相比之下，传统的杂质研究是一种“以终为始”的被动行为和逆向思维模式，从杂质分析的结果出发，仅从建立的某种检测方法所检出的有关物质中归属其来源情况，而未充分分析与验证可能存在的潜在杂质情况，建立的分析方法能否全面检出这些杂质，故容易出现杂质漏检的情况，难以全面掌握产品的杂质谱。 问题与案例：杂质谱分析表明某原料药所采用的合成路线会产生具有遗传毒性的双叠氮杂质ROX，但最初建立的分析方法未检出该杂质，但不能确定是产品中的确不存在该杂质，还是建立的分析方法不能有效检出该杂质，经定向制备该杂质，采用标准加入法有针对性的分析考查，采用改进后分析方法在正常产品中检测到该物质，尽管其含量极低，考虑到其较强的毒性情况，质量标准中仍作为特定杂质予以严格控制，保证了其临床应用的安全性。因此，基于杂质谱分析的杂质研究是一种相对科学的思维模式，对于有效掌控杂质安全性风险具有重要意义。 4、分析方法的验证应具备针对性和全面性。杂质的微量性和复杂性，使得检测方法的专属性、灵敏度和准确度十分关键。杂质分析方法的对象是各个潜在的杂质，因此，其分析方法的验证需要根据不同杂质的特点综合设计验证方案，进行有针对性的规范验证。 问题与案例：一些申报资料中对杂质分析方法的灵敏度、准确度等仅仅针对主药化合物进行验证，仍无法说明是否适用于相关杂质的检出和定量。如下是某药物有关物质测定方法学验证总结，基本体现了方法学验证的针对性与全面性，建议参考。 项目验证结果专属性①统适用性良好，峰形、峰纯度、柱效参数等符合要求。②在酸、碱、高温、氧化各破坏条件下的主峰峰纯度角均小于纯度阈值，主峰峰纯度良好，破坏后的主峰与各杂质峰均能有效分离，分离度均大于1.5。③供试液加入起始原料、反应试剂、副产物及中间体等，均可有效检出，并良好分离。线性和范围①质A浓度在0.036μg/ml～1.204μg/ml范围内，线性关系良好（n=8）；y=13703x-174.83；R2＝0.9991。②杂质B浓度在0.089μg/ml～1.192μg/ml范围内，线性关系良好（n=7）；y=10941x-517；R2＝0.9995。③杂质C浓度在0.299μg/ml～4.784μg/ml范围内，线性关系良好（n=7）；y=13257x-492.44；R2＝0.9999。④主药浓度在0.3μg/ml～4.8μg/ml范围内，线性关系良好（n=6）；y=15008x+565.48；R2＝0.9999。灵敏度杂质A、B、C及主药最低检出限分别为0.012ng、0.0

请教下仿制药制剂中的杂质研究，应参考哪些标准，哪些杂质是需要进行定位的

购买的原料回来做药学研究，里面有几个未知杂质大于0.1%，所有破坏试验这个杂质的面积均未增加的迹象，反而有些破坏还减小了。可以通过破坏试验的结果分析该杂质不是降解杂质而是工艺杂质吗，要怎么去对它定性呢

氯吡格雷杂质是一种化学物质，它是氯吡格雷的同分异构体或相关化合物。氯吡格雷是一种血小板聚集抑制剂，用于预防和治疗动脉粥样硬化血栓形成事件。COTO标准品是一种高纯度的标准物质，用于测定氯吡格雷及其杂质的纯度、含量和化学性质。通过与COTO标准品进行对比和分析，可以确定氯吡格雷及其杂质的结构、组成和含量，从而保证氯吡格雷的质量和安全性。在药物研发和生产过程中，COTO标准品的使用非常重要。它可以提供可靠的参照物，用于质量控制、药物分析和化学计量学研究。通过使用COTO标准品，可以确保氯吡格雷及其杂质的准确性和可靠性，为药物的安全性和有效性提供保障。总的来说，COTO标准品在氯吡格雷杂质的研究和控制中具有重要作用。通过使用COTO标准品，可以更好地了解氯吡格雷及其杂质的性质和含量，从而确保药物的安全和有效性。同时，也需要加强生产过程中的管理和监督，加强质量标准和监管措施的执行力度，确保药物质量和安全。

艾曲波帕杂质是一种化学物质，它是艾曲波帕的同分异构体或相关化合物。艾曲波帕是一种血小板生成素受体激动剂，用于治疗慢性免疫性血小板减少症。COTO标准品是一种高纯度的标准物质，用于测定艾曲波帕及其杂质的纯度、含量和化学性质。通过与COTO标准品进行对比和分析，可以确定艾曲波帕及其杂质的结构、组成和含量，从而保证艾曲波帕的质量和安全性。在药物研发和生产过程中，COTO标准品的使用非常重要。它可以提供可靠的参照物，用于质量控制、药物分析和化学计量学研究。通过使用COTO标准品，可以确保艾曲波帕及其杂质的准确性和可靠性，为药物的安全性和有效性提供保障。总的来说，COTO标准品在艾曲波帕杂质的研究和控制中具有重要作用。通过使用COTO标准品，可以更好地了解艾曲波帕及其杂质的性质和含量，从而确保药物的安全和有效性。同时，也需要加强生产过程中的管理和监督，加强质量标准和监管措施的执行力度，确保药物质量和安全。

他达拉非杂质是一种化学物质，它是他达拉非的同分异构体或相关化合物。他达拉非是一种磷酸酯酶抑制剂，用于治疗男性勃起功能障碍。COTO标准品是一种高纯度的标准物质，用于测定他达拉非及其杂质的纯度、含量和化学性质。通过与COTO标准品进行对比和分析，可以确定他达拉非及其杂质的结构、组成和含量，从而保证他达拉非的质量和安全性。在药物研发和生产过程中，COTO标准品的使用非常重要。它可以提供可靠的参照物，用于质量控制、药物分析和化学计量学研究。通过使用COTO标准品，可以确保他达拉非及其杂质的准确性和可靠性，为药物的安全性和有效性提供保障。总的来说，COTO标准品在他达拉非杂质的研究和控制中具有重要作用。通过使用COTO标准品，可以更好地了解他达拉非及其杂质的性质和含量，从而确保药物的安全和有效性。同时，也需要加强生产过程中的管理和监督，加强质量标准和监管措施的执行力度，确保药物质量和安全。

替诺福韦杂质是一种化学物质，它是替诺福韦的同分异构体或相关化合物。替诺福韦是一种核苷酸逆转录酶抑制剂，用于治疗HIV和乙型肝炎。COTO标准品是一种高纯度的标准物质，用于测定替诺福韦及其杂质的纯度、含量和化学性质。通过与COTO标准品进行对比和分析，可以确定替诺福韦及其杂质的结构、组成和含量，从而保证替诺福韦的质量和安全性。在药物研发和生产过程中，COTO标准品的使用非常重要。它可以提供可靠的参照物，用于质量控制、药物分析和化学计量学研究。通过使用COTO标准品，可以确保替诺福韦及其杂质的准确性和可靠性，为药物的安全性和有效性提供保障。总的来说，COTO标准品在替诺福韦杂质的研究和控制中具有重要作用。通过使用COTO标准品，可以更好地了解替诺福韦及其杂质的性质和含量，从而确保药物的安全和有效性。同时，也需要加强生产过程中的管理和监督，加强质量标准和监管措施的执行力度，确保药物质量和安全。

索非布韦杂质是一种化学物质，它是索非布韦的同分异构体或相关化合物。索非布韦是一种直接作用在肝脏的抗病毒药物，用于治疗丙型肝炎。COTO标准品是一种高纯度的标准物质，用于测定索非布韦及其杂质的纯度、含量和化学性质。通过与COTO标准品进行对比和分析，可以确定索非布韦及其杂质的结构、组成和含量，从而保证索非布韦的质量和安全性。在药物研发和生产过程中，COTO标准品的使用非常重要。它可以提供可靠的参照物，用于质量控制、药物分析和化学计量学研究。通过使用COTO标准品，可以确保索非布韦及其杂质的准确性和可靠性，为药物的安全性和有效性提供保障。总的来说，COTO标准品在索非布韦杂质的研究和控制中具有重要作用。通过使用COTO标准品，可以更好地了解索非布韦及其杂质的性质和含量，从而确保药物的安全和有效性。同时，也需要加强生产过程中的管理和监督，加强质量标准和监管措施的执行力度，确保药物质量和安全。

阿伐那非杂质是阿伐那非的同分异构体或相关化合物，其纯度、含量和杂质情况对阿伐那非的药效和安全性有重要影响。在药物研发和生产过程中，需要使用标准品来检测和鉴定阿伐那非及其杂质的性质和含量。COTO标准品是一种高纯度的标准物质，用于测定阿伐那非及其杂质的纯度、含量和化学性质。通过与COTO标准品进行对比和分析，可以确定阿伐那非及其杂质的结构、组成和含量，从而保证阿伐那非的质量和安全性。在药物研发和生产过程中，COTO标准品的使用非常重要。它可以提供可靠的参照物，用于质量控制、药物分析和化学计量学研究。通过使用COTO标准品，可以确保阿伐那非及其杂质的准确性和可靠性，为药物的安全性和有效性提供保障。总的来说，COTO标准品在阿伐那非杂质的研究和控制中具有重要作用。通过使用COTO标准品，可以更好地了解阿伐那非及其杂质的性质和含量，从而确保药物的安全和有效性。同时，也需要加强生产过程中的管理和监督，加强质量标准和监管措施的执行力度，确保药物质量和安全。

原料药质量研究中无机杂质的控制

艾普拉唑杂质是一种化学物质，它是艾普拉唑的同分异构体或相关化合物。艾普拉唑是一种质子泵抑制剂，用于治疗胃溃疡、十二指肠溃疡和反流性食管炎等疾病。COTO标准品是一种高纯度的标准物质，用于测定艾普拉唑及其杂质的纯度、含量和化学性质。通过与COTO标准品进行对比和分析，可以确定艾普拉唑及其杂质的结构、组成和含量，从而保证艾普拉唑的质量和安全性。在药物研发和生产过程中，COTO标准品的使用非常重要。它可以提供可靠的参照物，用于质量控制、药物分析和化学计量学研究。通过使用COTO标准品，可以确保艾普拉唑及其杂质的准确性和可靠性，为药物的安全性和有效性提供保障。总的来说，COTO标准品在艾普拉唑杂质的研究和控制中具有重要作用。通过使用COTO标准品，可以更好地了解艾普拉唑及其杂质的性质和含量，从而确保药物的安全和有效性。同时，也需要加强生产过程中的管理和监督，加强质量标准和监管措施的执行力度，确保药物质量和安全。

药物杂质研究的基本思路及案例分析

随着新版《药品注册管理办法》的实施，对药品注册的相关技术提出了新的要求，特别是抗生素类高风险产品，目的是全面提升注册上市药品的质量和品质。 杂质研究是药物质量控制研究的重要项目。对抗生素而言，由于其多为半发酵、半合成产品，所含的杂质种类与杂质含量都比普通合成化学药物复杂；同时由于国内抗生素使用范围较广，面临的安全性问题更为突出，因此，杂质研究和杂质控制更是抗生素质量控制研究的关键项目。 对于仿制国内外已上市抗生素的品种，根据仿制药的基本技术要求，应选择被仿药物进行系统的质量对比研究，以保证其质量的一致性。 在杂质研究方面，根据相关技术要求，结合我国抗生素生产和研发的历史以及现实情况，提出如下要求：

在研究淀粉性质时，淀粉容许残留的最大杂质量分别是多少（蛋白质、脂肪等）？有没有相关的文献给出规定？比如要研究淀粉的物化性质时，要求淀粉中蛋白质含量不能超过1%、脂肪含量不能超过0.5%等这样的要求，如果没有这样的规定，那我在研究淀粉物化性质时，能不能不用除去杂质？

化学药物杂质研究的技术指导原则、化学药物残留溶剂研究的技术指导原则，从国家食品药品监督管理局下载，希望有用。[img]http://simg.instrument.com.cn/bbs/images/default/em09511.gif[/img]

[align=center][b][font=楷体]石油深加工中常见杂质分析的研究[/font][/b][/align][b][font=黑体]摘[/font][font=黑体]要：[/font][/b][font=宋体]本文针对石油深加工中常见杂质分析进行了研究，通过对常见杂质的种类、来源、分析方法以及提高分析精度的措施进行系统总结和分析，对于保证石油产品质量和安全具有重要意义。[/font][align=left][b][font=黑体]关键词：[/font][/b][font=宋体]石油；深加工；杂质分析[/font][/align][align=left][b][font='Times New Roman','serif']1[/font][font=宋体]前言[/font][/b][/align][align=left][b][font='Times New Roman','serif']1.1[/font][font=宋体]研究背景[/font][/b][/align][font=宋体]石油深加工是将原油经过一系列的物理和化学处理过程，从中分离出石化产品的过程。石油深加工涉及的产品种类多样，如燃料油、润滑油、化学品、塑料、橡胶等。然而，在石油深加工过程中，常常存在着各种杂质，如金属离子、酸性物质、水分、沉淀物、固体颗粒等。这些杂质会影响产品的质量、稳定性和性能，甚至会影响生产设备的寿命和安全性。[/font][align=left][b][font='Times New Roman','serif']1.2[/font][font=宋体]研究意义[/font][/b][/align][font=宋体]（[/font][font='Times New Roman','serif']1[/font][font=宋体]）石油深加工中常见杂质分析是确保产品质量和安全的重要手段。杂质的存在会影响产品的性能和品质，甚至会导致生产设备的损坏和安全事故。因此，石油深加工企业需要及时、准确地分析常见的杂质，以确保产品符合相关标准和规定，同时保证生产设备的正常运行。[/font][font=宋体]（[/font][font='Times New Roman','serif']2[/font][font=宋体]）石油深加工中常见杂质分析的研究对于改进生产工艺具有重要作用。通过对常见杂质进行分析，可以识别和定位生产过程中存在的问题，进而改进生产工艺，提高生产效率和产品品质。例如，通过分析润滑油中的金属杂质，可以确定生产设备的磨损情况，进而进行适当的维护和保养，提高设备的使用寿命。[/font][font=宋体]（[/font][font='Times New Roman','serif']3[/font][font=宋体]）石油深加工中常见杂质分析的研究有助于提高企业的竞争力。在当今激烈的市场竞争中，不断提高产品的质量和性能是企业取得竞争优势的关键。通过对石油深加工中常见杂质进行分析，企业可以更好地控制生产过程，提高产品的一致性和可靠性，从而满足客户的需求，提高市场占有率。[/font][align=left][b][font='Times New Roman','serif']2 [/font][font=宋体]石油深加工中的[/font][font=宋体]常见杂质分析[/font][/b][/align][align=left][b][font='Times New Roman','serif']2.1[/font][font=宋体]常见杂质来源[/font][/b][/align][font=宋体]（[/font][font='Times New Roman','serif']1[/font][font=宋体]）原油中的杂质[/font][font=宋体]原油是石油深加工的原料，其中含有多种杂质，如水、机械杂质、沙、泥等，这些杂质会在炼制过程中随着原油进入各个装置和设备，成为常见杂质的来源之一。[/font][font=宋体]（[/font][font='Times New Roman','serif']2[/font][font=宋体]）生产设备和管道中的杂质[/font][font=宋体]石油深加工设备和管道在长时间的使用过程中，容易产生氧化、腐蚀、磨损等问题，导致设备和管道内部出现沉积、锈蚀等杂质。这些杂质会影响产品的质量和稳定性，因此需要对生产设备和管道进行定期检查和维护。[/font][font=宋体]（[/font][font='Times New Roman','serif']3[/font][font=宋体]）催化剂中的杂质[/font][font=宋体]催化剂是石油深加工过程中常用的催化剂，它在反应过程中可以起到加速反应、提高产品质量等作用。然而，催化剂本身也可能含有杂质，如金属离子、硫化物等，这些杂质会在反应过程中释放出来，影响产品的质量和稳定性。[/font][font=宋体]（[/font][font='Times New Roman','serif']4[/font][font=宋体]）生产过程中人为因素的影响[/font][font=宋体]石油深加工过程中，人为因素也可能成为常见杂质的来源之一。例如，操作不当、污染源的存在、加工工艺不合理等因素都可能导致产品中含有一定的杂质。因此，在生产过程中需要加强对操作流程和环境的监管和管理。[/font][align=left][b][font='Times New Roman','serif']2.2 [/font][font=宋体]常见杂质特点[/font][/b][/align][font=宋体]（[/font][font='Times New Roman','serif']1[/font][font=宋体]）常见杂质在化学和物理性质上具有复杂性[/font][font=宋体]石油深加工过程中，常见的杂质包括铁、铜、镍、钒等金属离子，有机酸、树脂、胶体等有机杂质，以及沉淀物、水分、固体颗粒等无机杂质。这些杂质的化学和物理性质多种多样，如有机酸的极性较强，容易溶解在水中，而金属离子具有比较强的电化学反应活性，容易发生氧化还原反应，对分析方法提出了较高的要求。[/font][font=宋体]（[/font][font='Times New Roman','serif']2[/font][font=宋体]）常见杂质的浓度较低，分析方法的灵敏度要求较高[/font][font=宋体]石油深加工过程中，常见的杂质浓度一般较低，如有机酸的浓度通常在数毫克[/font][font='Times New Roman','serif']/[/font][font=宋体]升以下，金属离子的浓度常常在微克[/font][font='Times New Roman','serif']/[/font][font=宋体]升以下，对分析方法的灵敏度要求较高。因此，在进行常见杂质分析时，需要选择灵敏度高、选择性好、可靠性高的分析方法。[/font][font=宋体]（[/font][font='Times New Roman','serif']3[/font][font=宋体]）样品的处理过程中易受到污染[/font][font=宋体]在样品的制备和处理过程中，会受到空气中的灰尘、化学试剂、实验器皿等的污染。这些污染物会对样品的分析结果产生干扰，降低分析方法的准确性和可靠性。因此，在样品制备和处理过程中需要注意避免污染，采取严格的控制措施。[/font][font=宋体]（[/font][font='Times New Roman','serif']4[/font][font=宋体]）常见杂质的种类和含量随着加工工艺的变化而变化[/font][font=宋体]石油深加工中，常见杂质的种类和含量随着加工工艺的变化而变化。例如，润滑油中的重金属杂质在炼制过程中的含量和种类会发生变化，而在不同种类的润滑油中，重金属杂质的含量和种类也会有所不同。因此，在进行常见杂质的分析和控制时，需要结合具体的加工工艺和产品特性，选择适当的分析方法和控制策略。同时，需要建立完善的质量控制体系，对各个环节进行严格的监管和管理，确保产品的质量和稳定性。[/font][align=left][b][font='Times New Roman','serif']2.3[/font][font=宋体]常见杂质的分析方法[/font][/b][/align][font=宋体]石油深加工中常见杂质的分析方法包括物理方法、化学方法和仪器分析方法，具体如下：[/font][font=宋体]（[/font][font='Times New Roman','serif']1[/font][font=宋体]）物理方法[/font][font=宋体]物理方法是通过物理原理对样品进行分离和提纯，来检测其中的杂质的方法。如沉淀、过滤、萃取等方法。其中，沉淀法适用于固体颗粒和大分子有机杂质的分离；过滤法适用于固体颗粒和大分子有机杂质的分离；萃取法适用于有机杂质的提取和分离。这些方法具有简单、快速、易于操作的特点，但是灵敏度和选择性相对较低。[/font][font=宋体]（[/font][font='Times New Roman','serif']2[/font][font=宋体]）化学方法[/font][font=宋体]化学方法是通过化学反应对样品中的杂质进行分析和定量。如络合滴定法、显色滴定法、酸度滴定法等。其中，络合滴定法适用于金属离子、有机酸等杂质的测定；显色滴定法适用于酸性物质的测定；酸度滴定法适用于酸性物质、碱性物质等的测定。这些方法具有比较高的灵敏度和选择性，但需要较长的分析时间和复杂的样品处理步骤。[/font][font=宋体]（[/font][font='Times New Roman','serif']3[/font][font=宋体]）仪器分析方法[/font][font=宋体]仪器分析方法是通过各种分析仪器对样品中的杂质进行分析和检测。如质谱仪、[url=https://insevent.instrument.com.cn/t/5p][color=#3333ff]液相色谱[/color][/url]、[url=https://insevent.instrument.com.cn/t/Mp][color=#3333ff]气相色谱[/color][/url]、[url=https://insevent.instrument.com.cn/t/Wp][color=#3333ff]原子吸收光谱[/color][/url]、红外光谱等。其中，质谱仪适用于金属离子、有机酸等杂质的检测；[url=https://insevent.instrument.com.cn/t/5p][color=#3333ff]液相色谱[/color][/url]适用于大分子有机杂质的检测；[url=https://insevent.instrument.com.cn/t/Mp][color=#3333ff]气相色谱[/color][/url]适用于小分子有机杂质的检测；[url=https://insevent.instrument.com.cn/t/Wp][color=#3333ff]原子吸收光谱[/color][/url]适用于金属离子的检测；红外光谱适用于有机杂质的检测。这些方法具有高灵敏度、高分辨率、高选择性等特点，但设备和分析成本较高，需要较为专业的技术支持。[/font][align=left][b][font='Times New Roman','serif']3 [/font][font=宋体]提高[/font][font=宋体]常见杂质分析精度的措施[/font][/b][/align][align=left][b][font='Times New Roman','serif']3.1 [/font][font=宋体]严格控制分析条件[/font][/b][/align][font=宋体]分析条件的控制直接影响分析结果的准确性和精度。在分析过程中，需要严格控制温度、[/font][font='Times New Roman','serif']pH[/font][font=宋体]值、流速、反应时间等分析条件，避免影响分析结果的因素干扰。[/font][font=宋体]（[/font][font='Times New Roman','serif']1[/font][font=宋体]）确定合适的温度控制：对于热敏感的样品，需要严格控制分析过程中的温度。可以使用水浴或加热器来控制温度，确保样品在分析期间保持稳定的温度。[/font][font=宋体]（[/font][font='Times New Roman','serif']2[/font][font=宋体]）确定合适的[/font][font='Times New Roman','serif']pH[/font][font=宋体]值：不同的样品需要不同的[/font][font='Times New Roman','serif']pH[/font][font=宋体]值来达到最佳分析效果。因此，在分析过程中，需要根据样品的特性和分析方法的要求来调整[/font][font='Times New Roman','serif']pH[/font][font=宋体]值，以确保分析结果的准确性和精度。[/font][font=宋体]（[/font][font='Times New Roman','serif']3[/font][font=宋体]）控制流速和反应时间：流速和反应时间也是影响分析结果的因素。在分析过程中，需要确保流速的稳定，并根据反应时间要求来控制反应时间，以保证分析结果的准确性和精度。[/font][align=left][b][font='Times New Roman','serif']3.2 [/font][font=宋体]优化样品处理方法[/font][/b][/align][font=宋体]（[/font][font='Times New Roman','serif']1[/font][font=宋体]）确定样品处理方法。在进行样品处理之前，需要确定样品处理方法。样品处理的方法包括沉淀、过滤、萃取等。需要根据待测样品的性质和组成，选择合适的样品处理方法。例如，对于含有大量固体颗粒的样品，需要进行适当的沉淀和过滤处理，以减小对分析结果的影响。[/font][font=宋体]（[/font][font='Times New Roman','serif']2[/font][font=宋体]）选择合适的试剂和溶剂。在进行样品处理过程中，需要选择合适的试剂和溶剂。试剂和溶剂的选择需要考虑其化学特性和物理特性，以及对分析结果的影响。例如，选择酸、碱、氧化剂等试剂时，需要考虑其对杂质的溶解能力和分析结果的影响。[/font][font=宋体]（[/font][font='Times New Roman','serif']3[/font][font=宋体]）控制样品处理条件。样品处理条件对分析结果有重要影响。需要控制样品处理条件，包括温度、时间、[/font][font='Times New Roman','serif']pH[/font][font=宋体]值等。需要根据具体情况选择合适的处理条件，以提高分析精度和准确度。[/font][font=宋体]（[/font][font='Times New Roman','serif']4[/font][font=宋体]）避免交叉污染。在样品处理过程中，需要避免样品之间的交叉污染。交叉污染会导致杂质的混淆，影响分析结果的准确性。需要采取相应的措施，如更换操作用品、严格控制操作流程等，避免交叉污染。[/font][font=宋体]（[/font][font='Times New Roman','serif']5[/font][font=宋体]）进行空白实验和对照实验。空白实验和对照实验可以评估样品处理方法的准确度和可靠性。空白实验可以检测样品处理过程中的污染来源，对照实验可以评估样品处理方法的准确性和可靠性。通过空白实验和对照实验，可以确定样品处理方法的适用性，并纠正分析结果的误差。[/font][align=left][b][font='Times New Roman','serif']3.3 [/font][font=宋体]做好仪器设备校准工作[/font][/b][/align][font=宋体]（[/font][font='Times New Roman','serif']1[/font][font=宋体]）定期检验和校准仪器设备。定期检验和校准仪器设备可以保证仪器设备的准确度和可靠性。需要根据仪器设备的使用频率和使用环境，定期进行检验和校准。对于一些需要精确测量的仪器，需要更加频繁地进行校准。[/font][font=宋体]（[/font][font='Times New Roman','serif']2[/font][font=宋体]）选择适当的标准物质。校准仪器设备需要使用标准物质。选择适当的标准物质对校准结果具有重要影响。需要根据待校准的仪器设备和待测杂质的性质，选择合适的标准物质。[/font][font=宋体]（[/font][font='Times New Roman','serif']3[/font][font=宋体]）控制环境因素。环境因素对仪器设备的准确度和可靠性有重要影响。在进行校准过程中，需要控制环境因素，包括温度、湿度等。需要根据具体情况选择合适的校准环境。[/font][font=宋体]（[/font][font='Times New Roman','serif']4[/font][font=宋体]）按照标准操作流程进行校准。校准仪器设备需要按照标准操作流程进行。校准操作流程需要详细记录，包括校准步骤、校准结果、校准时间等。需要根据具体情况选择合适的校准操作流程。[/font][align=left][b][font='Times New Roman','serif']3.4 [/font][font=宋体]采用内标法和外标法[/font][/b][/align][font=宋体]（[/font][font='Times New Roman','serif']1[/font][font=宋体]）内标法的具体措施[/font][font=宋体]内标法是在样品中加入已知浓度的内标物质，用内标物质的响应与待测物质的响应比较，计算出待测物质的浓度。具体措施包括：[/font][font=宋体]选择合适的内标物质。内标物质应与待测物质具有相似的化学特性和物理特性，同时需要与待测物质分离度高、信号稳定等。[/font][font=宋体]确定内标物质的加入量。内标物质的加入量需要保证与待测物质的量在同一量级，以保证计算结果的准确性。[/font][font=宋体]进行内标物质的响应比较。待测物质和内标物质的响应需要通过仪器设备测量得到。对于一些需要高精度测量的分析，需要进行多次测量，取平均值。[/font][font=宋体]计算待测物质的浓度。通过内标物质的响应比较，计算出待测物质的浓度。[/font][font=宋体]（[/font][font='Times New Roman','serif']2[/font][font=宋体]）外标法的具体措施[/font][font=宋体]外标法是使用已知浓度的标准物质，建立标准曲线，然后根据待测样品的响应值，计算出待测物质的浓度。具体措施包括：[/font][font=宋体]选择合适的标准物质。标准物质需要与待测物质具有相似的化学特性和物理特性，同时需要纯度高、溶解度好等。[/font][font=宋体]建立标准曲线。通过测量不同浓度的标准物质，建立标准曲线。标准曲线需要经过回归分析，计算出待测物质浓度的相关参数。[/font][font=宋体]测量待测样品的响应值。使用仪器设备测量待测样品的响应值，需要注意避免测量误差。[/font][font=宋体]计算待测物质的浓度。通过标准曲线的相关参数和待测样品的响应值，计算出待测物质的浓度。[/font][align=left][b][font='Times New Roman','serif']3.5 [/font][font=宋体]引入质量控制[/font][/b][/align][font=宋体]（[/font][font='Times New Roman','serif']1[/font][font=宋体]）制备质控样品[/font][font=宋体]制备质控样品是质量控制的关键环节。质控样品需要与待测样品具有相似的化学特性和物理特性，同时需要纯度高、浓度稳定等。通过制备质控样品，可以评估分析方法的准确度和可靠性。[/font][font=宋体]（[/font][font='Times New Roman','serif']2[/font][font=宋体]）建立质量控制系统[/font][font=宋体]建立质量控制系统是保证分析质量的重要措施。质量控制系统需要包括内部质量控制和外部质量控制。内部质量控制需要对分析仪器设备和分析流程进行控制，保证分析结果的准确性和可靠性。外部质量控制需要参加国内外的质量控制项目，评估分析方法的准确度和可靠性。[/font][font=宋体]（[/font][font='Times New Roman','serif']3[/font][font=宋体]）确定质量控制标准[/font][font=宋体]质量控制标准是评估分析结果的依据。需要根据待测物质的特性和分析要求，制定合适的质量控制标准。质量控制标准需要包括测量范围、检测限、准确度、精密度等。[/font][font=宋体]（[/font][font='Times New Roman','serif']4[/font][font=宋体]）进行质量控制实验[/font][font=宋体]质量控制实验可以评估分析结果的准确度和可靠性。需要在每次分析前，加入质控样品，进行实验验证。通过比较实验结果和质量控制标准，评估分析方法的准确度和可靠性。[/font][font=宋体]（[/font][font='Times New Roman','serif']5[/font][font=宋体]）记录质量控制数据[/font][font=宋体]质量控制数据需要记录和统计，包括质控样品的制备和使用、质量控制实验的结果等。通过记录和统计质量控制数据，可以评估分析方法的稳定性和可靠性，并进行相应的纠正。[/font][align=left][b][font='Times New Roman','serif']4 [/font][font=宋体]结语[/font][/b][/align][font=宋体]总而言之，石油深加工中常见杂质分析的研究对于保证石油产品质量和安全具有重要意义。通过选择合适的分析方法和措施，可以提高常见杂质分析的精度和准确度，为石油深加工的稳定和可持续发展提供有力保障。未来，还需要进一步加强常见杂质的检测和分析研究，提高石油产品的质量和安全水平。[/font][align=center][font='Times New Roman','serif'] [/font][/align]

化学药物杂质研究技术指导原则(第二稿) [img]http://www.instrument.com.cn/bbs/images/affix.gif[/img][url=http://www.instrument.com.cn/bbs/download.asp?ID=63144]化学药物杂质研究技术指导原则第二稿[/url]

[img]http://www.instrument.com.cn/bbs/images/affix.gif[/img][url=http://www.instrument.com.cn/bbs/download.asp?ID=75567]乙丙昔罗中杂质限量检查方法的研究[/url]

谁那里有2013年3月15日《药品研发注册杂质研究与控制专题研讨会》相关的PPT材料啊！急急急！！！谢谢！

生育酚，也被称为维生素E，是一种脂溶性维生素，因其与生殖健康的关联而得名。近年来，生育酚药物研究取得了令人瞩目的进展，不仅在维持生殖健康方面发挥着重要作用，还在抗氧化、抗炎和神经保护等领域展现出新的潜力。在生殖健康领域，生育酚被广泛用于预防和治疗与生育相关的问题，如不孕症和习惯性流产。研究表明，生育酚可以保护细胞膜免受氧化损伤，从而维持生殖细胞的正常功能。除此之外，生育酚的抗氧化和抗炎特性也使其成为多种疾病治疗的潜在候选药物。例如，生育酚可以抑制自由基的产生，减轻氧化应激反应，从而保护细胞免受损伤。此外，生育酚还被发现可以调节炎症反应，减轻炎症对组织的损害。在神经保护方面，生育酚也被认为具有潜在的益处。研究表明，生育酚可以穿过血脑屏障，保护神经细胞免受氧化应激和炎症反应的损伤，从而预防和治疗神经系统疾病，如阿尔茨海默病和帕金森病。总之，生育酚药物研究的新趋势正不断拓展其在生殖健康、抗氧化、抗炎和神经保护等领域的应用。未来，随着科研技术的深入发展，相信生育酚药物将为人类健康带来更多的益处。同时，也需要进一步探索其作用机制和最佳用药策略，以充分发挥其潜力。 CATO标准品专业提供生育酚杂质系列的标准品，全面支持国内药物研究发展。CATO货号中文名英文名CASC4X-11951生育酚杂质1Tocopherol Impurity 1185672-33-7C4X-119519全消旋-α-生育酚EP杂质C（异构体混合物）All-rac-alfa-Tocopherol EP Impurity C (Mixture of Isomers) C4X-119511维生素E杂质11(顺反混合物)Vitamin E Impurity 11(Mixture of Z and E isomers)37570-32-4C4X-119513D-Alfa-生育酚乙酸酯D-Alfa-Tocopherol Acetate58-95-7C4X-119514生育酚杂质14Tocopherol Impurity 14 C4X-119515All-rac-alfa-生育酚EP杂质B（提供混合物C4X-11951）All-rac-alfa-Tocopherol EP Impurity B C4X-119516All-rac-alfa-生育酚E[img]https://ng1.17img.cn/bbsfiles/images/2024/03/202403021747436706_1103_6381828_3.jpeg[/img]

某原料药中，两个杂质的结构很相近，只差一个甲基，液相上两者的出峰位置也在同一时间，标准规定两个杂质和的限度为不超过0.5%，没有规定每一个单独杂质的限度，请问这两个杂质的方法学该怎样来做？要分开来做还是和在一块做，还是就单做其中的一个就行？

求助文献：复方乳酸钠葡萄糖注射液中12个元素杂质的质量研究作者：李正艳、周芸芸