药物研发

本文作者：王凯，珀金埃尔默自动化整合产品专家新冠疫情的爆发，加速了世界各国生命科学的研究进程，而自动化、数字化、AI等技术的突破，为药物研发开辟了新的可能。一直以来，药物研发与开发都是一个复杂与漫长的过程，需要经历多年、高达数十亿美金的投入。而从海量的化合物中筛选出Hit，从Hit到Lead这一过程对于药物研发特别是小分子药物研发至关重要。研究者们一直在优化和改进筛选方法，这其中，高通量药物筛选（High-throughput screening，HTS）作为快速发现新的Lead的必经之路，是当今小分子药物研发的首选。随着技术的进步，市场上的高通量筛选系统也在不断挑战通量和速度的极限。珀金埃尔默（PerkinElmer）在生命科学领域深耕多年，致力于为生命科学和药物研发提供多维度的支持，全球排名*前50的制药企业中有47家与珀金埃尔默开展合作。针对高通量药物筛选，PerkinElmer也有其独特的优势，凭借在药物研发领域的积淀和强大的自动化整合优势，PerkinElmer已为全球众多药物研发机构提供了定制化的全自动高通量药物筛选解决方案，助力药物研发进程的提速。高通量药物筛选以分子水平和细胞水平的实验方法为基础，以微板形式作为实验工具载体，通过自动化操作系统，以灵敏快速的检测仪器采集实验结果数据，并通过计算机对实验数据进行分析处理，可以同一时间对数以千万的样品进行检测，从而快速、有效地加速整个药物早期研发流程。 在中国，PerkinElmer已为超过25个用户提供自动化高通量筛选解决方案，应用于各类基于靶点与表型的高通量药物筛选，包括制药研发与CRO公司，高校与研究所等科研单位以及新型生物技术公司等。 随着科技的发展，越来越多的高校与研究所开始注重基础学科转化，其中以药物研发的发展最为迅速，中草药学与中医药学也已被纳入国家重点发展方向，因此多个药科或医科大学开始建立起小分子化合物库，与此同时，合成生物学的发展也在加速天然化合物的积累。为尽快开发出各类疾病靶点的药物，不同研究单位之间的合作更为广泛。这些都加大了对高通量筛选的需求。而新冠疫情的爆发，更是让人们对药物研发的速度有了前所未有的期待。 为尽快筛选和发现有效的Hit，传统的手工或单台设备已满足不了通量需求，亟需引进自动化高通量的筛选系统。在PerkinElmer的客户中有多家顶尖高校，其中包括中国药科大学和天津医科大学。PerkinElmer依靠在药物研发与自动化整合领域的经验， 为这两所知名高校设计和搭建了explorer G3自动化高通量筛选系统。该系统整合了JANUS G3液体工作站，Envision多标记检测系统，Opera Phenix Plus高内涵系统，组合自动化细胞培养箱，储板栈，封膜与撕膜机等自动化设备；利用PerkinElmer高通量筛选试剂盒，开发和建立了多种Biochemical和Cell-based assay，用于客户基于靶点和表型的高通量药物筛选。 在天津医科大学，该自动化系统在三个月内帮助研究人员在十五万个化合物中，完成十几个靶点的筛选。系统涵盖的自动化一站式的数据分析和报告导出，为实验数据信息化打下基础。在中国药科大学， explorer G3高通量筛选系统也为科研人员的化合物筛选起到关键作用，为相关学术论文提供重要的数据补充。此外，explorer G3也是学校正在打造的新药筛选服务平台的一部分，帮助学校与南京当地的生命科学园区企业开展深入合作，加速药物研发进程。85年来，珀金埃尔默始终致力于以创新的技术助力人类健康的改善，通过提供强大的仪器、试剂、检测方法、自动化和信息化技术，帮助科学家们更好地专注于科研，加快创新突破的步伐。*根据2020年销售收入排名

记者日前从国家食品药品监督管理总局获悉，自去年3月新的化学药品注册分类改革实施以来，已有539件化学药品注册申请按照新注册分类进行申报，其中创新药291件，占53.99%。数据显示，近年来在“全球新”政策的引领下，我国的药品注册申报正在悄然发生变化。　　中国新药“全球新” 才能走上世界舞台　　按照国务院改革药品审评审批制度的要求，经全国人大授权，国务院同意，去年3月4日国家总局出台了《化学药品注册分类改革工作方案》，将新药定义由过去的“未在中国境内上市销售的药品”调整为“未在中国境内外上市销售的药品”，虽然只是一字之差，却是一个质的改变。　　国家总局药化注册司负责人表示，新药概念的改变传递出一个信号：我们需要的新药，不是已有药品的简单重复，而是真正意义上的新药。这一改变，为的是鼓励业界走创新之路，更多地研发出青蒿素一样的药品，得到全球认可，解决病患疾苦。只有这样，才能提升中国制药的国际竞争力，使中国生产的新药走上世界舞台。这一政策同时也是希望鼓励国外药企研发的药品早日到中国来，让中国患者早日用上更好更新的药品，更好地满足公众用药需求。　　对于按新注册分类申报的化学药品注册申请，总局实行了新的审评审批标准。对于创新药，一是强调“创新性”，即应具备“全球新”的物质结构 二是强调药物具有临床价值：对于改良型新药，强调“优效性”，即相较于被改良的药品，具备明显的临床优势 对于仿制药，强调“一致性”，要求质量、疗效应与原研药品一致。　　绿叶制药集团有限公司法规与注册部总监由春娜在接受记者采访时表示，注册分类改革理念与国际接轨，体现了鼓励创新的监管思路，新药的含金量明显增加，审评审批的重点放在了创新药及改良型新药的临床价值和应用优势上，让创新脱颖而出，使审评审批标准更合理，对真正专注研发、专注质量的企业，无疑是一大利好。　　创新药申报据半 药企研发趋于理性　　在国家鼓励创新政策的影响下，2016年，药品注册申报结构明显优化，药企研发申报更加趋于理性。截至去年年底，按照新注册分类进行申报的药品注册申请中，创新药占据了半壁江山。过去以仿制药申报为主的格局正在逐渐被创新药所替代。　　据广东省食品药品监管局药品注册处副处长方维介绍，广东省2016年创新药的申报数量为50个，创历史新高，而2015年只有20个，企业研发的积极性明显提高。另据江苏省食品药品监管局统计，江苏省去年共受理药品注册申请176件，其中创新药注册申请137件，仿制药注册申请39件，创新药申请数量明显增加。　　前不久，记者在对多地的走访中，切实感受到了鼓励创新政策给企业带来的变化。在上海张江高新技术园区，坐落着一家家比肩而立的跨国药企研发中心、一个个海归创业的创新型企业。在化学药品注册分类改革、药品上市许可持有人制度等新政鼓励下，企业研发势头强劲。上海市食品药品监管局药品注册处处长张清告诉记者，上海申报的15个药品上市许可持有人注册申请中，就有6个是“全球新”的创新药。　　在集聚了大量高端企业和高端人才的泰州医药城，创新成果更加明显。据泰州医药城新药申报服务中心主任戴伟民介绍，改革之前，园区药品注册申报以仿制药为主，改革之后，仿制药申报数量急剧减少，创新药申报数量逐步增加。在去年的146项临床申请中，有15个一类化药新药和22个生物制品，创新药占比25.3%。在113个已获临床批件中，有15个一类化药新药和9个生物制品，创新药占比21.2%。2016年新增临床批件中，有11个一类化药新药和2个生物制品，创新药申报数量比上年增长了6.5倍。　　新药研发成果初现 业界期待政策持续向好　　药品审评审批改革新政改变了医药研发生态，使行业环境趋于合理、公正和规范，新的研发格局正在逐渐形成，创新产品不断涌现：新一代无氟喹诺酮类药物国家1.1类新药苹果酸奈诺沙星胶囊获批上市，第一个国产生物制品创新药“派格宾”获批上市，中药新药——世界上首个专门针对甲型H1N1流感治疗的有效方剂“金花清感方”面世，另外还有双价人乳头瘤病毒吸附疫苗(HPV疫苗)、脊髓灰质炎减毒活疫苗糖丸(人二倍体细胞)、13价肺炎球菌多糖结合疫苗等多个创新药获批̷̷　　从长远来看，创新药物的研发能力仍然是企业的核心竞争力所在。但也有药企直言，创新药的研发难度很大。新药研究周期长、投入大、风险高，一个新药研发大约会历经七八年的时间，有的甚至更长，需要付出大量的心血，还要有敢于面对失败的勇气，这些都成为制约药物研发创新的瓶颈。　　麦肯锡咨询公司前不久发布的《构建可持续发展的中国医药创新生态系统》显示，2015年全世界创新药市场近6000亿美元，换算成人民币大约4万亿元，但我国占据的市场却不足100亿美元，其中在我国首次获批上市的19个创新产品贡献不到5亿美元。由此可见，我国的药物研发水平与国外还存在不小的差距。　　中国工程院院士、中科院上海药物研究所学术委员会主任丁健在接受记者采访时说，中国是人口大国，是全球第二大医药市场，必须要有自己研发的新药。但做好新药，只靠企业和科学家不行，良好的政策环境至关重要。近年来在药审改革一系列政策支持下，新药研发进入了一个新的时期，创新药正在崛起，相信未来几年，国内创新药格局将会有较大改观。　　制药企业是技术创新的主力军，也是推动监管制度改革创新的重要力量。阿斯利康制药有限公司亚太质量管理负责人肖志坚表示，阿斯利康会将国际领先创新药物的早期研发带到中国，通过“全球新”的注册途径进行研发申报，加速新药在中国的开发，早日惠及中国患者。　　部分医药企业同时建议，加快药品审评审批制度改革步伐，坚持不懈地把改革进行到底，进一步完善审评标准规范和技术指南，研究临床试验管理、数据保护、专利链接等进一步鼓励创新的政策，为药物研发创新营造良好的政策环境，让更多的创新成果惠及百姓。

双特异性抗体（Bispecific Antibody，bsAb）是拥有两种特异性抗原结合位点的新型第二代抗体，可以同时与靶细胞与功能细胞（一般为T细胞）相互作用，进而增强对靶细胞的杀伤，是当前医药研发最热门的领域之一。关于双抗概念的提出已经60年，距首款双抗药物Removab获批上市，已跨越十二年，在这期间全球仅有四款双抗药物获批上市，其研发难度不言而喻。双特异性抗体结构（抗体密码，奥开证券研究院）双抗药研发现状作为创新药研发的黄金赛道，全球双抗药有近百款处于临床阶段，有部分已进入临床Ⅲ期，国内涉足双特异性抗体研究的企业也越来越多，目前处于临床阶段的双抗药物接近60个，随着药物研发的逐步推进，未来3-5年将有望迎来双抗药物上市井喷。目前，获批上市的四款双抗药分别是Removab、Blincyto、Hemlibra、Rybrevant。Removab，2009年由Trion Pharma公司研发上市，其一条抗原结合臂特异性结合肿瘤细胞上高表达的跨膜糖蛋白EpCAM，另一条抗原结合臂特异性结合T细胞上的CD3，Fc区可与巨噬细胞、NK细胞等免疫细胞上的Fc受体结合并激活其免疫功能，适应症为恶性腹水。但由于价格高昂，且有更简单的治疗方案替代，Removab销售每况愈下，最终于2017年宣告退市。Removab结构Blincyto，2014年由Amgen公司研发上市，一端可以与B细胞表面表达的CD19结合，另一端可以与T细胞表面表达的CD3结合。通过连接CD19恶性B淋巴细胞与CD3+T淋巴细胞，Blincyto可介导T细胞对肿瘤细胞的溶解，适应症为淋巴细胞白血病。上市后，Blincyto全球销售额持续走高，2020年销售额达3.79亿美元，同比增长21.47%。Blincyto同样价格高昂，目前是市场上价格最高的药物之一，美国市场每两轮疗程的定价为17.8 万美元。Blincyto作用机理Hemlibra，2017年由Roche公司研发上市，通过桥接FIXa和FX，促进凝血酶的生成，恢复A型血友病患者的凝血过程，使FⅧ功能障碍或完全缺乏FⅧ的A型血友病患者的出血部位达到止血。Hemlibra 在2019年的销售额达15.09亿美元，同比增长超过500%，2020年前三季度销售已达到17.78亿美元，同比增长78%。Hemlibra作用机理Rybrevant，由强生公司研发的治疗非小细胞肺癌双抗药，2021年被批准上市。Rybrevant的活性药物成分为Amivantamab，是一款全人源的IgG1双抗，具有免疫细胞导向活性， FAB 端分别靶向EGFR和cMet。Amivantamab作用机理引领生物药研发新时代精准靶向，降本增效与单抗药物结构相比，双抗药物增加了一个抗原结合位点，靶向精度提高，充分发挥了协同调控多条下游信号通路的作用，突破了靶向或免疫药物作用靶向单一的局面，对一些复杂的肿瘤治疗研究起到重大推动作用。双抗药物可以通过灵活设计，与两个甚至三个不同抗原结合，实现多靶点协同治疗，增强治疗效果。在剂量使用方面，由于双抗药物的治疗效果可以达到普通抗体的 100-1000 倍，使用剂量最低可降为原来的 1/2000，显著降低药物治疗成本，增加了市场竞争力。双抗药物在提升疗效的同时，降低了脱靶等引起的副作用，使得用药更加安全。这是由于作用机制的不同，双抗的新分子形态在一定程度上可改善单抗药物联用部分肿瘤仍不应答现象。结构多变，机制灵活单抗药物一般使用IgG型抗体，包括2个Fab区和1个Fc区，而双抗药物从结构上分为全长双抗（结构和IgG单抗类似，有Fc区）和片段双抗（由IgG单抗的Fab区组成，无Fc区）两种类型。根据抗体的抗原结合区域组件的类型，双抗可以分为基于scFv、Fv、Fab、scFab、scFv-CH等。抗原结合区域可以融合在双抗的N端或C端末端，也可以插入C端的CH2和CH3结合域之间。多变的结构使得双抗具有相对灵活的靶向策略。国内进入临床阶段的典型的分子作用机制主要有五大类，包括桥连T细胞和靶细胞、双免疫检查点靶向类双抗（双抑制、抑制+激活）、双信号通路靶向类双抗、同抗原双表位双抗、靶向免疫检查点及肿瘤抗原双抗。

随着生命科学、分子药物学、材料科学及信息科学的迅猛发展，各学科之间不断交叉渗透，药物制剂的新技术、新工艺、新材料等不断涌现，科学的发展为我们提供了更多更好的技术、方法和手段应用于药物研发分析及质量控制。为帮助制药领域用户快速了解、高效学习药物分析相关技术方法，仪器信息网将于2023年11月21-23日举办第四届“药物研发及分析技术”网络会议，设置药物代谢、生物分析、药品质量控制及安全性研究、药物分析技术新进展等专场，邀请多位业内专家做精彩报告，为广大制药领域从业人员搭建一个即时、高效的交流和学习的平台。11月21日药物代谢专场主持人吴彩胜（厦门大学 实验室与设备管理处副处长/教授）刁星星（中国科学院上海药物研究所 研究员）报告日程9:00-9:35刁星星（中国科学院上海药物研究所 研究员）《从2018-2023年我国上市新药解读》【摘要】放射性药物代谢技术是国际制药行业公认的研究创新药物“物质平衡、组织分布、代谢物鉴定”的“金标准”。美国FDA批准的新药，几乎全部使用放射性标记技术来做药物代谢研究，而我国这一比例在IND阶段很低。此技术的落后，严重制约了我国创新药物的发展。 报告将通过2018-2023年我国上市新药及发表的文献，来解读2023年7月24日发布的《放射性标记人体物质平衡研究技术指导原则（征求意见稿）》。并通过多个国产创新药的实例，阐明放射性同位素标记在新药研发中的重要作用，为新药研发提供全新的思路和解决方案。9:35-10:10顾景凯（吉林大学 药物代谢研究中心主任）《PEG化长循环脂质体的体内命运与相关技术指南解读》【摘要】纳米药物递送系统（NDDS）是与创新药物并驾齐驱的最受瞩目、最具前景的药物发展方向之一，但存在“高投入、低产出”的突出问题。究其主要原因，在于目前缺乏前瞻性的理论指导与有效的分析方法，无法为NDDS的设计与生物效应评价提供最基本的药代动力学数据指导。 本研究突破了阿霉素脂质体在组织水平上的游离与包裹药物定量分析的“卡脖子”问题，并成功揭示了嵌入脂质体中的DSPE-PEG2000 体内命运及PEG-脂质的脱落动力学。 报告还将基于我们以往的研究经验，尝试解读FDA与CDE有关NDDS的药代动力学指南。10:10-10:40张劭阳（赛默飞世尔科技中国有限公司 高级应用支持工程师）《高分辨质谱在ADC抗体药物中的全面表征方案》【摘要】 1、ADC药物分子量及DAR值检测 2、ADC药物肽图分析 3、HCP的鉴别和定量10:40-11:15唐崇壮（苏州锐迪欧医药科技有限公司 总经理）《抗体偶联药物ADC的代谢研究难点、对策和案例分析》【摘要】 ADC药物的代谢研究可以为药效学机制、毒性机理及DDI研究提供关键信息。 在ADC药物发现阶段，选择合适的体外体系，并综合利用非靶标性和靶标性的LC-HRMS方法鉴定ADC在体外释放的载荷及其代谢物，对选择和确认毒理种属和开展代谢物表型研究至关重要。在非临床阶段，放射性标记载荷在动物的ADME结果可以用于预测ADC的载荷在人体的ADME和相关临床DDI。 由于ADC的载荷体内浓度低，代谢物结构难以预测，载荷的体外代谢和体内ADME研究模型和代谢物鉴定方法与小分子代谢有很大的区别，为此锐迪欧建立了支持ADC研发和申报的代谢研究策略和方法，并成功应用到多个ADC研发的项目上。11:15--11:50邹灵龙（康维讯生物技术有限公司 创始人、董事长、CEO）《抗体药的生物分析与药代动力学研究》【摘要】 抗体药是生物药中最主要的品种，FDA迄今批准了一百多款抗体药，包括单抗、双抗、ADC和抗体片段。本报告将介绍常见抗体药的药代动力学简况以及相应的生物分析方法学，包括但不限于适用于临床前研究的通用型检测方法。扫码报名，免费参会解锁更多精彩专场报告时间上午下午11月21日药物代谢生物分析11月22日药品质量控制及安全性研究专场11月23日药物分析技术新进展

提到人工智能时，大多数人想到的是科幻小说中有知觉的智能机器人，现代科学虽然尚未破解这种机器人的奥妙，但是却发现了AI技术可以应用于新药研发领域。　　近日，华为发布了“华为云盘古”药物分子大模型，这是华为进军AI辅助药物研发领域的最新突破。　　华为官方表示，“盘古药物分子大模型”共学习了17亿个药物分子化学结构，可以帮助小分子化合物计算和匹配靶点蛋白质，对新分子生化属性进行预测，从而高效生成新的药物；另外，还可以实现对筛选后的先导药物进行定向优化。 目前，该模型已经联合西安交大第一附属医院研发广谱抗菌药，结果表明，先导药物研发周期可以从数年缩短至1个月，这意味着新药研发效率被大大提高。　　作为科技巨头，华为此番强势入局AI辅助药物研发，再次引发了科技界和医药界的关注。　　AI如何赋能医药研发？　　从制药的流程来看，主要包括候选药物研发——临床前研究——临床试验(I~期)——新药申请、批准上市和上市后监测(IV期临床试验)这几个阶段。　　新药设计难度大、成本高且耗时。之前行业平均而言，一种新药研发成功需要“10年、10亿美元”，如今只需要30亿美元和12-14年的时间。三分之一的总成本和时间归因于需要合成数千个分子以开发单个临床前先导候选药物的药物发现阶段。　　不仅如此，而且大约90%的候选药物在临床试验的某个阶段失败，因此寻找新的药物疗法变得越来越困难。　　而人工智能(AI)有可能彻底改变药物研发进程。从临床前药物发现阶段到药物研发后期临床试验阶段，AI技术已经渗透到药物研发诸多环节，比如寻找药物的治疗和毒性效应曲线，预测药物的结构、生物活性和作用方式，选择临床试验人群等。　　搭载了AI技术后，药物发现、临床前研究的时间将缩短接近40%，还可以节约临床试验阶段约50%-60%的时间，而且每年近260亿美金的化合物筛选成本和约280亿美金的临床试验费用也可以通过AI制药技术节省出来。这意味着AI技术正在孕育一场新的制药革命。　　现阶段AI在药物研发需要大数据分析和高通量测试的阶段优势最为明显。此前即有行业人士对21世纪经济报道记者表示，AI制药领域重在平台搭建提升效率，而在这个领域，科技公司的优势在于他们具备强大的数据分析能力。　　互联网科技巨头争相跨界入局　　早在2020年，英国AI制药企业Exscientia与日本药企Sumitomo Dainippon由AI人工智能研发的新药候补化合物进入第一阶段临床，这是世界首次使用人工智能AI开发药物的临床试验。因此2020年被称为“AI制药元年”。　　国内企业也不甘落后，互联网科技企业较早跨界入局“AI制药”，华为成立医疗智能体“EIHealth”，阿里云与全球健康药物研发中心合作，腾讯发布AI驱动的药物研发平台“云深智药”，李彦宏亲自带队成立百图生科，字节跳动成立了专门负责大健康业务的极光部门，并在国内外招募AI-drug团队。　　头部企业的跨界布局，点燃了AI制药领域的研发热情，各路资本纷涌而至，投资额度逐年增加，其中不乏丽珠集团、药明康德、恒瑞医药等知名药企的身影。　　据中信证券数据显示，2020年全年，国内的AI制药的投融资额超过31亿人民币，同比增长近7倍。到了2021年，热度继续保持上升状态，仅上半年融资额便已经超过10亿人民币，诸多AI制药初创公司成绩亮眼。　　其中，望石智慧以6.494亿元领跑融资榜单。据悉，这家公司系原百度主任架构师周杰龙在2018年成立，发展时间不到3年，已经完成4轮融资。目前，主攻“AI平台赋能小分子药物研发”。　　不过，AI赋能医药尚处于初步阶段，大多数AI制药企业多从中选择一两个细分环节或领域切入，构建自身的差异化壁垒。　　例如，晶泰科技是典型的从一个环节入手的公司，主要聚焦于药物固态研发环节，包括晶型预测、固态筛选、结构确定等；未知君是典型的从一个细分领域入手的公司，主要聚焦于肠道微生物AI制药公司，产品包括全菌和配方菌胶囊等。　　距离商业化还有多远？　　目前AI制药赛道是一片广阔蓝海，机会与挑战并存。　　据业内人士坦言，虽然机器学习和深度学习已被用于药物研发的各个领域，但是人工智能在新药研发中的应用才刚刚起步，仍然有许多问题亟待解决。　　在药物研发领域，数据是人工智能的关键。目前大多数预测模型来源于参差不齐的数据，因此如何获得高质量的数据是人工智能面临的一个主要问题。此外，如何学习训练数据得到泛化能力强的模型也是人工智能的难点及热点。　　据不完全统计，目前全球范围内，AI主导的药物管线进入临床阶段的已超过20余项。有些AI制药公司通过AI的方法已经获得多个可以做临床试验的PDC的化合物，或者是接近到临床实验的阶段。但尚未有一个主要通过AI方法筛出的药物，获得FDA批准实现上市。　　在现有的盈利模式上，和大型药企合作，基于业绩付费是目前AI制药公司主要的盈利模式。但是此前有媒体称，绝大多数AI制药企业一年接到的订单也屈指可数，200万元已是较高的单价。

相比于低水平重复，高水平重复对企业的影响往往更为严重，因为创新药投入更大，研发周期更长。　　还记得去年南方所年会上关于“新药高水平重复现象也已经呈现交错的态势”的观点。与业内广泛认同的“低水平重复”不同，“高水平重复”还未得到部分企业的重视，在某些领域(如替尼类)创新药的研发已经出现了扎堆情况。　　在一系列利好因素的作用下，国内生物药研发非常活跃，尤以抗体类药物最受关注。相比于替尼类等，国内抗体类药物过热态势还不明显，但我们也看到不少国内优秀企业也开始或准备涉水抗体类药物研发。从靶点上看，国内抗体类药物研发依然集中在TNF-α 、CD20、HER2、VEGF等热门靶点，而对于一些国外研发比较活跃的新靶点，国内还比较滞后。　　据笔者统计，截至2016年10月，国内已上市或在研的抗体类药物(不含融合蛋白类药物，排除鼠源单抗)总数达到180个(数据来源于CDE公开数据，在研品种仅包括至少申报临床的品种，不含前期研发品种)。其中，国内企业开发的品种为128个，占71.1% 跨国企业开发的品种为52个。　　180个品种中，创新抗体药有85个，其中国内企业开发的品种为35个，占41.2% 生物类似药共95个，除了2个是国外企业的品种，其余均是国产品种。虽然从分布来看，国内单抗类药物仍以生物类似药为主，但创新药的数量已经大幅增长。同时，一定数量生物类似药的开发无疑也是非常节约研发资源的方式，可以降低开发风险。　　相比于化药品种，抗体类药物的研发投入巨大，难度也更高。不少国内企业对于抗体类药物开发难度并没有清醒的认识，看到类似凯美纳、朗沐、泰欣生和艾坦这样的品种上市后获益颇丰，就简单认为抗体类药物一旦获批就能轻松获得数亿元的销售额。　　比如网上就有大量类似的提法：“某某公司的某产品是全球某畅销品种的相似品种，一旦上市该药销售额有望超过**亿元”。殊不知，这些销售成绩都需要大量的市场推广才有可能实现，加之国内如赫赛汀、美罗华、安维汀和修美乐等品种普遍已有超过10家以上的类似药申请。部分靶点的生物仿制药已经明显过热，一堆产品蜂拥而至，仅在研究阶段的临床基地筛选，病例入组就将让不少企业苦不堪言。　　此外，尽管在小试及中试阶段，生物药的开发已经难度不大，但如何在质量和成本可控的情况实现产业化，这一步依然非常漫长。即便是顺利上市，单抗类药物同样会面临激烈的竞争，尤其对于某些目标人群本就有限的品种。　　因此，对于抗体类药物的研发，国内企业还需冷静思考，切莫跟风。本文梳理出国内抗体类药物的8个研发热门靶点，对各靶点市场情况和趋势进行精辟分析，为国内抗体类药物研发提供参考和建议。　　NO.1 TNF-α 靶点　　[已上市/在研品种] 28种　　[生物类似药热点] 阿达木单抗(17种)　　TNF-α 靶点是单抗取得最为成功业绩的靶点。即便排除TNF-α 融合蛋白药物依那西普，仅抗TNF-α 单抗就有4个重磅炸弹级品种：首个获批的英夫利西单抗，“药王”阿达木单抗，以及新获批的戈利木单抗和赛妥珠单抗。这4个品种2015年全球销售额合计达266亿美元。　　不过，相比于TNF-α 单抗在全球大放异彩，其在国内的表现却相当惨淡。根据样本医院销售数据，尽管类克(英夫利西单抗)及修美乐(阿达木单抗)已在国内上市，但两个产品样本医院销售合计仅为1.33亿元，且连续两年销量止步不前。这也提示，短期内国内类风湿关节炎生物制剂还难以获得市场认可。　　虽然国内销售不佳，却也无碍TNF-α 单抗成为国内最受关注的单抗研发类别，已上市及在研的单抗达到28个。其中英夫利西单抗、阿达木单抗及各自的生物类似药共有22个。　　尤其是英夫利西单抗生物类似药，作为人鼠嵌合单抗，在阿达木单抗上市多年的情况下，国内研发依然活跃。进度最快的上海百迈博制药已经申报生产，值得期待 还在申报临床的几个厂家，则建议进一步评估继续开发的价值。　　阿达木单抗类似药仅仅已申报品种就达到17个，更值得注意的是还有不少准备申报临床的企业。目前申报进度最快的是百奥泰生物和信达生物，均已进入Ⅲ期临床 此外，北京绿竹生物、嘉和生物、江苏众合、复宏汉霖和浙江海正都已获得临床批件。　　在TNF-α 创新药方面，全人源、抗体小型化以及长效是TNF-α 单抗的主要发展方向。因此，与英夫利西单抗和阿达木单抗相比，杨森长效全人源的戈利木单抗和UCB的长效抗体片段赛妥珠单抗有一些优势，这两个品种在国内研发分别进展到申报生产和Ⅲ期临床。　　国内自主创新的一类TNF-α 药物中，目前主要有丽珠的注射用重组人源化TNF-α 单抗，以及三生的人源化抗人TNF-α 单抗注射液(CHO细胞)，两个品种目前都在进行临床研究。　　NO.2 VEGF靶点　　[已上市/在研品种] 26种　　[生物类似药热点] 贝伐珠单抗(19种)　　与TNF-α 一样，VEGF也是药物获得巨大成功的靶点，贝伐珠单抗的上市及其肿瘤饥饿疗法的提出在当时的影响力不亚于PD-1及其肿瘤免疫疗法。　　VEGF单抗除了在肿瘤领域取得巨大成功，也广泛用于眼底新生血管疾病的治疗。包括贝伐珠单抗、雷珠单抗，以及2个VEGF融合蛋白类药物(阿柏西普和康柏西普)，都广泛用于包括年龄相关性黄斑病变在内的多种新生血管疾病。VEGF单抗药物治疗眼底疾病的地位甚至高于其治疗肿瘤的地位。2015年，贝伐珠单抗(安维汀)和雷珠单抗(诺适得)的全球销售额分别达70亿美元和36亿美元。　　　　在国内，目前已上市和在研的VEGF单抗达26种。其中，贝伐珠单抗的类似药达19种，信达生物进度最快，已进入Ⅲ期临床，此外还有多个厂家已经获批临床。雷珠单抗由于上市较晚，目前国内类似药获批临床的仅有齐鲁1个品种。　　VEGF单抗创新药中，礼来最新在FDA获批的Ramucirumab也已在中国进入Ⅰ期临床，该药在国外已获得包括非小细胞肺癌和胃癌在内的多个适应症。先声的Sevacizumab是其联合开发的VEGF单抗，也在中国开展Ⅰ期临床。　　此外，泰康生物正在开展Ⅰ期临床的重组抗VEGF人源化单抗注射液，应该是一个针对眼底疾病的VEGF单抗，该药作为为数不多的针对眼底疾病的创新药，更值得期待。　　NO.3 CD20靶点　　[已上市/在研品种] 19种　　[生物类似药热点] 利妥昔单抗(15种)　　CD20靶点单抗主要用于非霍奇金淋巴瘤和淋巴细胞白血病的治疗。全球首个获批的CD20类单抗罗氏的利妥昔单抗(美罗华)，2015年全球销售额高达73亿美元。在国内市场，美罗华也是最畅销的抗肿瘤单抗药物，根据PDB样本医院数据，2015年样本医院销售额达到7.93亿元。　　　　在美罗华的刺激下，国内CD20类抗体药物的研发一直非常活跃，目前已上市和在研的CD20单抗共有19个，其中利妥昔单抗及其类似药共有16个。　　在利妥昔单抗类似药的研发竞争中，三生国健的速度最快，已经完成临床研究，正在申报上市。此外，复宏汉霖、神州细胞和信达生物已进入Ⅲ期临床，浙江海正已进入Ⅱ期临床，还有6家企业已获得临床批件。　　CD20创新药方面，目前国内有3个在研品种。考虑到利妥昔单抗是人鼠嵌合单抗，故降低其免疫原性是一个发展方向。　　罗氏的Obinutuzumab是第一个被FDA认定为“突破性治疗”的单抗，与利妥昔单抗一样靶向CD20单抗，但其属于人源化单抗，且通过糖基化修饰其Fc片段增加其对Fcγ 受体的亲和力。GSK的奥法木单抗(Ofatumumab)是全人源的CD20单抗，该药用于CLL同样获得了突破性治疗认定。目前Obinutuzumab和Ofatumumab都在中国开展Ⅲ期临床研究，有望分享美罗华的市场份额。　　国内CD20创新药也有了先行者，北京天广实生物的重组人源化单抗MIL62注射液是人源化CD20单抗，该药目前正在申报临床。　　NO.4 EGF靶点　　[已上市/在研品种] 19种　　[生物类似药热点] 西妥昔单抗(11 种)　　EGF类单抗主要用于结直肠癌的治疗。第一个获批的EGF类单抗是Imclone的西妥昔单抗(爱必妥)，该药2015年全球销售额超过14亿美元。　　在国内，除了爱必妥，百泰生物联合开发的尼妥珠单抗(泰欣生)也获批上市，两个品种上市早期都经历了快速增长，不过目前增速有所放缓，2015年两个品种样本医院销售合计达3.4亿元。　　　　爱必妥的成功和泰欣生的上市促进了国内EGF类抗体的研发，目前已上市和在研的EGF类单抗一共有19个，其中西妥昔单抗及其类似药共有12个。在西妥昔单抗类似药研发竞争中，张江生物的速度最快，目前正在Ⅲ期临床阶段，其余大部分处于Ⅰ期临床或获批临床批件阶段。　　西妥昔单抗的最大问题同样是免疫原性，该药属于人鼠嵌合单抗，因此EGF类单抗研发也着眼于解决免疫原性问题。帕尼单抗(帕妥木单抗)是安进研发的全人源EGF单抗，单药一度被认为有望替代西妥昔单抗，不过上市后大规模临床研究并未支持其在疗效或安全性上优于西妥昔单抗。目前帕尼单抗国内由贝达安进开发，正在开展Ⅲ期临床研究。除了针对西妥昔单抗的类似药，目前国内还有多个针对其他EGF单抗的类似药。齐鲁和上海津曼特生物的EGF单抗类似药都已获批临床，其中前者可能是帕尼单抗的类似药。　　创新药方面，目前国内有4个自主研发品种。神州细胞的重组全人源抗人表皮生长因子受体单抗注射液目前已经进入Ⅰ期临床，而上海赛伦生物和重庆智翔金泰生物各自的重组全人源抗EGFR单抗注射液均已经获得了临床批件，这些品种可能都是采用不同的方式使西妥昔单抗实现全人源。　　NO.5 HER2靶点　　[已上市/在研品种] 19种　　[生物类似药热点] 曲妥珠单抗(10种)　　HER2靶点单抗主要用于乳腺癌等HER2高表达的癌症治疗。第一个获批的HER2类单抗是罗氏的曲妥珠单抗(赫赛汀)，该药2015年全球销售额达到68亿美元，在国内该药销量同样增速迅猛，样本医院2015年赫赛汀销售额达6.66亿元。对于HER2高表达的乳腺癌、胃癌等疾病，曲妥珠单抗的疗效优越，并已经被国内外指南一致推荐为HER2阳性的乳腺癌等疾病的一线用药。　　中国是乳腺癌的高发国，患者众多，故HER2单抗市场巨大。目前已上市和在研的HER2类单抗一共有19个，其中曲妥珠单抗及其类似药共有11个。在曲妥珠单抗类似药研发竞争中，复宏汉霖和嘉和生物的速度最快，目前正在Ⅲ期临床阶段，安徽安科和齐鲁则进入Ⅰ期临床。　　尽管曲妥珠单抗已经得到临床认同，但业内还是希望能在HER2药物中有新的突破。帕妥珠单抗是罗氏新获批的HER2单抗，该药尽管同属HER2单抗，但作用靶点与曲妥珠有所区别。　　临床研究发现曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗的疗效较单用曲妥珠单抗大幅提升。目前帕妥珠单抗正在国内开展Ⅲ期临床。对于帕妥珠单抗，国内不少企业也跃跃欲试，其中齐鲁的帕妥珠单抗类似药获批进入临床，丽珠的重组抗HER2结构域Ⅱ人源化单抗注射液同样定位于HER2的结构域Ⅱ，作为创新药该药已经获批临床。　　抗体偶联技术在HER2单抗使用最多，罗氏的Trastuzumab Emtansine(Kadcyla)是第一个在HER2领域获得成功的抗体偶联物，该药利用曲妥珠单抗和微管蛋白类药物DM1，偶联物较曲妥珠单抗的疗效显著提升，该药目前正在国内开展Ⅲ期临床研究。　　国内针对HER2的抗体偶联物研发活跃，目前已经有百奥泰生物的注射用重组人源化抗HER2单克隆抗体-美登素偶联物和烟台荣昌的注射用重组人源化抗HER2单抗-MMAE偶联剂获批开展临床研究。　　在HER2领域还有一个值得大书特书的国产创新药：武汉友芝友这样一个名不见经传的创新企业正在开发注射用重组抗HER2和CD3人源化双特异性抗体，该药是国内自主研发的首个申报临床的双特异性抗体，从理论上该药可以同时靶向HER2和T细胞，实现靶向免疫。　　NO.6 PD-1/PD-L1靶点　　[已上市/在研品种] 7种　　抗肿瘤无疑是抗体类药物最为关注的领域，而在抗肿瘤领域，以PD-1、PD-L1为代表的抗肿瘤免疫治疗又是其中最闪亮的类别。2014年《Forbes》破例将两个肿瘤免疫药物分别是Opdivo(Nivolumab)和Keytruda(Pembrolizumab)列为该年度最重要的创新药，各大专业医药数据分析公司也纷纷预测两个产品全球销售额将轻松突破50亿美元大关，甚至有望挑战修美乐的药王地位。除了这两个品种，罗氏的Atezolizumab也获批上市，该药是全球首个获批的PD-L1药物。三个药物目前都已进入中国，正在开展Ⅲ期临床研究，都有可能成为首个中国上市的PD-1/PD-L1药物。此外，默克雪兰诺的PD-L1药物Avelumab正在申请临床研究。　　PD-1/PD-L1类药物是国内抗体类药物创新的热点，国内在研的自主研发PD-1/PD-L1药物达7个，其中君实生物的重组人源化抗PD-1单抗注射液已经进入了Ⅰ期临床，此外百济神州的PD-1类药物BGB-A317、恒瑞的PD-1类药物SHR-1210和信达生物的PD-1类药物IBI308均获批临床。而基石药业、誉衡和嘉和生物各有1个PD-1/PD-L1类药物申报临床。　　NO.7 IL-6靶点　　[已上市/在研品种] 7种　　IL-6类单抗主要用于类风关等自身免疫疾病。类风关的生物制剂治疗一度被TNF-α 抑制剂垄断，但欧美最新指南普遍将各类生物制剂放到了等同地位，这使得包括IL-6类在内的各种非TNF类药物获得了巨大的市场机会。　　IL-6类药物目前最畅销的是罗氏的托珠单抗，该药2015年全球销售额达到15亿美元。在国内，IL-6治疗类风关的理念还有待推广，目前仅有静脉注射也阻碍了托珠单抗的推广。尽管不属于国内抗体类药物研究热点，但目前已上市和在研的IL-6类单抗依然达到7个，其中托珠单抗及其类似药共有4个。　　创新药方面，杨森的Sirukumab和Siltuximab(司妥昔单抗)都已申请在中国开展临床研究，其中全人源IL-6单抗Sirukumab已获得临床批件，在免疫原性方面有一定优势。国内IL-6创新药领域目前仅有药明康德的重组全人抗白介素-6单克隆抗体注射液，该药是药明康德和阿斯利康旗下的MedImmune共同研发的产品。　　NO.8 RANK靶点　　[已上市/在研品种] 6种　　核因子-κ B受体活化因子(RANK)及其配体RANKL与破骨细胞的成熟等一系列骨代谢相关信号通路有关。对RANK及其配体RANKL的抑制，可在某些情况下改善骨代谢，减少骨质疏松和骨折等疾病风险。　　根据该机制，安进成功开发了针对RANKL的狄诺塞单抗，该药已获批用于恶性肿瘤骨转移(SREs)和骨质增生等4种有巨大市场容量疾病的治疗。狄诺塞单抗尽管上市时间不长，但市场表现优异，2015年其全球年销售额已达30亿美元。　　国内RANK单抗均属于狄诺塞单抗及其类似药。安进的原研药目前已经在中国进入Ⅲ期临床。5个类似药中，齐鲁进度最快，已获得临床批件 其他厂家则还处于申报临床阶段。

p style=" line-height: 1.75em " & nbsp & nbsp & nbsp & nbsp 当地时间1月22日，清华大学校长邱勇在瑞士达沃斯与比尔及梅琳达· 盖茨基金会联席主席比尔· 盖茨先生会谈，就双方在北京联合成立“全球健康药物研发中心(北京)”达成共识，并签署了合作备忘录。这也将是该类研发中心首次在中国落地。 /p p style=" line-height: 1.75em text-align: center " img src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201601/insimg/57512dab-fc5a-476c-9bea-eb21fedcfb83.jpg" title=" 2016124106551771.jpg" / & nbsp & nbsp & nbsp & nbsp /p p style=" line-height: 1.75em text-align: center " span style=" font-size: 14px " 邱勇校长与比尔· 盖茨先生见证盖茨基金会全球健康总裁特雷弗· 蒙代尔（Trevor Mundel)总裁与杨斌副校长签署协议。 /span /p p style=" line-height: 1.75em " & nbsp & nbsp & nbsp & nbsp 全球健康药物研发中心（北京）（GHDDI, Global Health Drug Discovery Institute)旨在建立一个高效运营、功能完善、拥有杰出医药研究和转化能力的全球公共卫生和医药创新机构。中心成立后，将针对包括中国在内的发展中国家面临的突出疾病挑战，充分发挥中国研发各方面的优势，开展国际药物研发合作，进一步完善、强化早期药物研发的实效体系，成为连接全球药物先期研发前沿机构与下游临床开发单位的枢纽。 /p p style=" line-height: 1.75em " & nbsp & nbsp & nbsp & nbsp 邱勇表示，清华大学从上个世纪80年代开始发展生命科学和基础医学学科，迄今为止已经取得了长足的进步。在此基础上，清华于去年12月25日成立了药学院，并在十三五规划中将药学作为一个新的重点发展领域。此次与盖茨基金会合作成立全球健康药物研发中心是清华大学推动药物研发的一项重大举措。邱勇强调，清华将在发展药学学科的同时，充分发挥化学、化学工程、生物医学工程、材料科学等相关学科的优势，全面提升清华大学在医药健康领域的科研能力，推动中国的医药研发体系改革，为中国乃至全球的公共卫生和医药健康事业做出更大贡献。 /p p style=" line-height: 1.75em " & nbsp & nbsp & nbsp & nbsp 盖茨表示：“中国不仅已在消除贫困方面取得了显著成就，同时也在利用科学技术的发展来应对严峻的世界贫困人口的健康挑战。这也是比尔及梅琳达· 盖茨基金会的一贯使命。基金会对全球健康药物研发中心（北京）未来在全球医药研发领域驱动创新的潜能充满期待，并希望通过与清华大学的合作，共同推进解决全球医疗健康最迫切的问题。” /p p style=" line-height: 1.75em text-align: center " img src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201601/insimg/ec779d6e-10cf-4325-8009-a2cc35fee324.jpg" title=" 2016124106551610.jpg" / /p p style=" line-height: 1.75em text-align: center " span style=" font-size: 14px " 邱勇校长与比尔· 盖茨先生祝贺协议签署。 /span /p p style=" line-height: 1.75em " & nbsp & nbsp & nbsp & nbsp 作为共同的创始合作伙伴，比尔及梅琳达· 盖茨基金会将为“全球健康药物研发中心（北京）”提供前期项目研发资金支持和中心发展运行指导，而清华大学将在多方面支持该中心，包括领军科学家团队、科研运营管理、起始项目、设备和其它资源等。中心在未来的建设过程中将不断开放进取，吸引更多的国内外优秀合作伙伴。 /p p style=" line-height: 1.75em " & nbsp & nbsp & nbsp & nbsp 全球健康药物研发中心（北京）将与美国加州生物医学研究院（Calibr）达成战略与技术合作。加州生物医学研究院在早期药物研发方面的运作模式已被证明是一个具备实效的体系。中心将借力加州生物医学研究院的发展经验和技术，在其已有成功经验的基础之上创新发展，打造更多的能力与专长，成功实现适用候选药物的临床开发。 /p p style=" line-height: 1.75em " & nbsp & nbsp & nbsp & nbsp 据悉，“全球健康药物研发中心（北京）”将建设成为公益性的国际合作和研究平台，用其突出的转化医学能力，结合创新的商业模式，为中心的可持续发展提供原动力，将最新研究发现与药物生产环节联系起来，通过药物研究应对全球卫生和人类健康的挑战。 /p p style=" line-height: 1.75em " & nbsp & nbsp & nbsp & nbsp 比尔及梅琳达· 盖茨基金会一直致力于推进全球健康和发展领域的创新，致力于应对包括结核病、疟疾、艾滋病等在内的影响全球最贫困人口的卫生和健康难题，拥有与世界顶尖医学研究院、国际组织和药物生产商的丰富合作经验，并已建立起有效的全球卫生医药研究体系。全球健康药物研发中心在北京的建立，也是基金会与中国的又一次重要合作。 /p p style=" line-height: 1.75em " & nbsp & nbsp & nbsp & nbsp 为满足现代高端药学人才的需求，清华大学通过整合医学、生物、工程、化学等多学科优势资源，于2009年正式设立药学本科学位授予点，并开始招收“医学药学实验班”，培养国家药学领域高端人才。2012年，清华大学医学院药学系成立。2015年12月25日，清华大学正式成立药学院。清华大学药学院将围绕小分子药物、生物大分子、基因疗法、细胞疗法、医疗诊断和器械等现代药学发展方向进行战略布局，积极开展药学和转化研究，通过开发药学前沿技术、推动创新型药物研发、发展新型疾病治疗方法来改善人类健康。国际著名的化学生物学家及新药研发专家丁胜教授担任清华药学院首任院长。 /p p style=" line-height: 1.75em " & nbsp & nbsp & nbsp & nbsp 丁胜表示，清华药学院将与合作伙伴共同努力，助力全球健康药物研发中心（北京）的发展。中心契合药学院的发展战略，在技术创新和医药转化等方面可形成良好互动，共同推进共有的宏伟愿景：不断提升创新药物研发，为改变全球健康状况，造福全人类做出积极贡献。 /p p style=" line-height: 1.75em " & nbsp & nbsp & nbsp & nbsp 双方在“全球健康药物研发中心（北京）”的创新合作将进一步提升清华相关学科的发展水平，推动中国药物研发体系的改革与发展，为提升全球卫生研发技术能力和人类疾病治疗作出贡献。（原标题：清华将携手比尔及梅琳达· 盖茨基金会在北京建立“全球健康药物研发中心”& nbsp 致力于打造高精尖的医药转化创新平台，为发展中国家疾病药物研发作出贡献） /p p br/ /p

p 　　我国仿制药高达96%，新药市场被国际大公司垄断 我国近年上市及申报新药基本都是在已有靶点上进行跟踪创新 价格和招标政策依然是我国新药创新的一大障碍……。日前，在中国药科大学主办的“第二届药学前沿高峰论坛”上，桑国卫、陈凯先、王广基等院士呼吁，国家应借鉴经验，不断推出促进创新药物研发的新优势政策，缩小与发达国家差距。 /p p 　　“今年是中国创新药元年，”陈凯先院士指出，“各种先进的生物技术，如基因编辑技术、肿瘤免疫疗法、3D打印技术、癌症快速检测技术等引领了新药的开发，个性化药物和靶点药物仍是开发阶段，个性化医学背景下出现了第三种药物研发模式——‘疾病分子型药物’”。因此，陈凯先建议国家监督部门加强审批，逐渐加大投资，增强创新自信，加强政府投入，针对不同创新主体营造优良创新生态，改革和完善药品监督，掌握核心技术。 /p p 　　“由于创新药研发是高投入、高风险、长周期的高技术产业，因此良好的政策环境和制度安排是持续创新的重要保障。”桑国卫介绍说，美国自上世纪九十年代以来，先后发布《处方药使用者付费法案》《关键路径》《食品药品监督管理局安全及创新方案》和《药品价格竞争和专利期恢复法案》等政策，不仅大大缩短新药审批时间，还给予专利药5年市场独占期。 /p p 　　“创新药物的研发，本质上是政策环境的竞争，是制度的竞争。”桑国卫说，对比美国的机制，我国创新药的审理审批和优待还有完善空间。他提出，我国要不断推出促进药物创新研发的新优势政策，重点在宏观经济和产业政策、科技政策、注册监管政策、财税金融政策等方面下足功夫，以缩小我国与发达国家的差距，甚至实现在重点领域的弯道超车。 /p p /p

4月23日上午，北京大学深圳创新药物研发中心实验大楼在北京大学深圳研究生院举行。深圳市副市长唐杰、北京大学副校长海闻出席奠基仪式并致辞。 　　目前，北大深圳创新药物研究中心在深圳市政府和北京大学的支持下，已经建立起现代化的药物研究平台。今天上午奠基的实验大楼项目，主要用于北京大学深圳创新药物研究平台的建设，是北京大学深圳研究生院化学基因组学重点实验室发展战略的重要支撑项目。 　　据了解，北京大学深圳研究生院化学基因组学重点实验室筹建于2003年，2007年获得广东省重点实验室建设项目立项，成为深圳市四家广东省重点实验室之一 2007年底实验室申报的化学基因组学被批准成为中国第一个化学基因组学国家二级学科 2010年2月实验室获得科技部的正式批复，成为省部共建实验室培育基地。 　　有关负责人介绍说，化学基因组学重点实验室将借助北京大学的学科优势和深圳的地域优势，构筑日趋完善的科研平台，充分运用药物合成化学、生物学、理论计算化学和转化医学等交叉学科的研究方法，打造属于深圳和中国的创新药物研发基地。 　　业内人士分析，随着人类基因组的完成和功能基因组学的兴起，创新药物的研究进入一个全新的时代。以转化医学和药物基因学为研究基础的创新药物实践，将大大地加速新药研发进程。因此，开展该领域的研究不仅为我国创新药物的实践带来深刻的变革，而且其结果还将蕴育巨大的商机。

近日，武汉人福医药集团股份有限公司与中国军事药学科学院合作成立的军科光谷创新药物研发中心揭牌。据了解，该中心依托合作双方新药研发力量，将以开发基因治疗药物为重点。 　　作为湖北省医药工业的龙头企业，人福医药集团是湖北省第一家民营高科技上市公司。公司董事长王学海表示，“十二五”期间，将投入10亿元用于系列创新药物的研发。此外，作为“国家级企业技术中心”及国家重大新药创制专项的承担单位，公司将继续借力国内科研院所，加大创新药物的研发储备，提升自主创新能力。

p style=" text-align: center " strong span style=" color: rgb(153, 153, 153) " /span /strong /p p 　　近日，GIIS2018第三届医药未来领袖峰会在广州举行，恰逢《2017中国独角兽企业发展报告》公布。医药健康领域独角兽企业，复星医药旗下的重要单抗药物研发平台——复宏汉霖总裁兼首席执行官刘世高就当下药物研发情况谈到，中国药物研发正处于百年难得一见的机遇期，但产业发展也面临一些问题，比如同一个靶点有十多二十家企业在研发，造成资源浪费。 /p p style=" text-indent: 2em " strong 药物研发蓄势喷薄 /strong /p p style=" text-indent: 2em " “从新药研发和医疗体系改革的角度来说，中国真的是处在一个百年难得一见的机遇。”刘世高表示，一方面，中国未被满足的医疗需求非常大，肿瘤病人5年生存率不到美国一半，可以治病的药物使用率也不到10%，再加上人口不断老龄化等原因，癌症的发病率不断提升。另一方面，整个国家的医疗制度在改革，所有利益相关方，包括VC、PE、制药公司、医院、政府部门都在对新药研发进行投入，带来人才、技术等的改变。 /p p style=" text-indent: 2em " 国家政策支持和资本投入使药物研发蓄势喷薄。亿欧公司联合创始人王彬也在峰会上称，2015年以来，国务院、卫计委、食药监总局、发改委等多个国家级部门密集发布医药研发相关政策，从临床试验数据核查、药品上市许可持有人制度、加快创新药审评审批、鼓励优质创新药品与国际接轨五个方向推进以创新药为核心的医药研发进程。2018年将是国内创新药产业高潮开启的一年，中国将逐渐成为全球医药研发的中坚力量。 /p p style=" text-indent: 2em " 亿欧智库发布的《2018中国医药研发创新研究报告》显示，作为医药研发新生力量，生物科技企业近年来发展较快，中国正处于仿制药向创新药转型的早期阶段，生物科技企业已经逐渐崭露头角。食药监总局公布的截至2017年12月31日的数据显示，国内创新药研发管线最丰富的是恒瑞医药，申报1类新药的数量达到38个，进入Ⅲ期临床的大多以肿瘤药物为主。 /p p style=" text-indent: 2em " strong 新药研发需要耐心 /strong /p p style=" text-indent: 2em " 放眼望之，在创新产出和研发能力快速提高背后，我国医药产业对全球医药创新的总体贡献仍小于5%，依然与国际制药巨头存在差距，目前还没有一个自主知识产权的创新药在世界市场销售。作为全球最大的医药市场之一，中国的生物制药能否实现弯道超车？ /p p style=" text-indent: 2em " “我们这个行业有一个说法，十年不开张、开张吃十年。传统靠利润算PE的时代已经过去，资本需要给医药企业更多耐心。”刘世高说，新药研发是非常困难的产业，研发周期长、投入资金高、技术门槛也高，原研药从临床一期到最后的成功，9个里面只有1个可以上市，成功率只有11.5%。 /p p style=" text-indent: 2em " 复星医药公告显示，截至2017年9月30日，复宏汉霖的总资产为11.19亿元，所有者权益为3.59亿元。2017年1~9月，公司实现营业收入2159万元，净利润为负1.45亿元。 /p p style=" text-indent: 2em " 亿欧智库也在报告中称，专利药研发成本持续走高，是全球新药研发企业共同面临的问题。根据德勤测算，单个创新药研发成本从2010年的11.88亿美元一路飙升到2017年的19.92亿美元。同时，全球新药研发成功率也呈逐年下降趋势，中国整体临床通过率约为34%。其中，生物药约为42.9%。 /p p style=" text-indent: 2em " strong 需要解决的问题 /strong /p p style=" text-indent: 2em " 不过，当越来越多企业涌入生物制药时，新药研发也面临一些还未解决的问题。刘世高表示，在国外，如果一个靶点有3~5家企业投入的话，其他企业就会慎重考虑了，但在中国却不是这样，有些靶点聚集了10家甚至20家企业，只是跟PD1、PDL1搭配的抗体有一些形式变化，造成资源浪费，所以企业还是要考虑一些差异化竞争策略。另外，应鼓励研发公司认真做研发，不用硬着头皮做生产。 /p p style=" text-indent: 2em " “新药研发的任督二脉被打通了，一是过去监管的系列政策和国际没有接轨，现在速度提起来了，二是资金流打通，资本市场对医药产业的投入大幅增加，2015年到2016年增加3倍，2016年到2017年又翻了1倍。”刘世高表示，好消息是国产的生物类似药将从今年开始陆续上市，中国的新药上市标准、质量和创新配套（包括通用名）与国际化接轨。所以，药企创新研发的战略是药物必须要让病人负担得起、能够优先满足病人的需求。 /p

众所周知，肝脏是药物代谢的主要器官。但是，随着分子生物学如蛋白质分离纯化技术、免疫抗体标记及cDNA技术的发展和应用，越来越多的药物代谢酶在肝外组织和器官中被发现。再加上药物代谢研究的不断深入，人们逐渐发现有些药物在肝内和肝外都有代谢，而有些药物的部分代谢过程仅在肝外的特定组织进行，如维生素D3的1位羟化仅于肾脏中代谢，更加证实了肝外组织在药物代谢过程中发挥着重要作用。1 药物的肾脏代谢除了维持水和电解质平衡的生理功能以及排泄内源性和外源性物质外，肾脏也是Ⅰ相和Ⅱ相代谢生物转化的重要器官。肾脏中的药物代谢酶主要分布于肾皮质和肾髓质中，尤其是肾皮质中酶的种类更丰富。图1 肾脏的解剖结构示意图（来源：百度图片）肾中的Ⅰ相代谢酶主要有P450 酶、脱氢酶及各种单加氧酶等，但其含量或活性均明显低于肝脏药酶，所以药物在肾脏中的 I 相代谢处于次要地位。肾中的药物代谢酶主要是Ⅱ相代谢酶，如葡萄糖醛酸转移酶硫酸转移酶、谷胱甘肽-S-转移酶、N-乙酰化酶和氨基酸结合酶等，因此Ⅱ相代谢在药物的肾代谢中占据主要的地位。表 1 肾脏中主要代谢酶的分布情况注：“√”代表有该酶分布；“×”代表没有该酶分布。来源：王广基, 刘晓东, 柳晓泉. 药物代谢动力学[M]. 化学工业出版社, 2005.肾脏是机体重要的排泄器官，药物进入机体后，以原形或者代谢物经肾脏排泄。药物在肾脏中的代谢促进了药物靶向性组织分布系统的发展，药物的靶向性组织分布避免了药物的一些副作用。药物在肾中代谢后，可以使其排泄和重吸收发生改变。除了甲基化代谢物外，大多数结合反应会产生极性更强的代谢物而被迅速排出体外。由于肾脏是药物的主要消除器官，肾功能的改变将会直接影响到药物经肾脏的代谢和排泄，对于肾功能障碍的病人，在用药时应格外谨慎，制订相应的给药方案。2 IPHASE肾脏代谢产品及优势IPHASE凭借先进的设备、专业的技术人员和多年研发的经验，开发出了不同种属动物的肾微粒体、肾S9、肾胞质液、肾匀浆等产品，助力于药物的肾脏代谢研究。l 酶活高 酶活可对标或高于同类进口产品l 批量生产 采用批量生产方式，库充充足，可保证同一批次产品的供应l 货期短 国内现货，保障客户使用需求l 售后服务机制健全 有专业技术人员提供全方位服务l 可定制 可提供特定物种、特定模型和特定年龄等非常规样品的定制服务表2 IPHASE肾微粒体产品表3 IPHASE肾S9产品表4 IPHASE肾胞质液产品发 文 章 得 奖 励凡使用本公司产品，在国内及国际刊物上发表论文（论文发表日起一年内），并注明产品属于北京汇智和源/IPHASE所有，即可申请奖励。根据发表刊物影响因子不同，给予不同金额奖品：非SCI论文及IF≤5分，500元礼品；5分＜IF≤10分 800元；10分＜IF≤15分 1000元；IF≥15分 2000元；活动多多，礼品丰厚，快来参与吧！关 于 我 们汇智和源，致力于为创新药研发企业及生命科学研究机构提供高品质的生物试剂，IPHASE为公司核心品牌，品牌宗旨“Innovative Reagents For Innovative Research”。

p 　　国内近些年之所以专注于杂质研究(尤其是有机杂质)、并逐渐呈现“面面俱到、尽善尽美”之态势，盖因大部分研发者认为杂质与药物不良反应息息相关，并习惯性地认为“杂质越小/越少、临床不良反应发生几率就会越小/越少”，进而在进行杂质研发与控制时陷入“精益求精、追求完美”的学术思维窠臼。殊不知，药物不良反应与杂质的关联性并非想象得那样密切，甚至是基本无关。 br/ /p p 　　在ICH组织于2002年9月12日颁布的《疗效--M4E(R1)人用药品注册的通用技术文档：模块2的临床回顾和临床概述与模块5：临床研究报告》中有如下阐述：“对看起来与药物有关的较常见的不良反应(例如，显示出剂量-效应和/或药物和安慰剂组发生率明显差异的事件)，应对下列相关因素给予更多关注。这些因素包括：剂量 单位剂量 给药方案 疗程 总剂量 人口统计学特征 联合用药 其他基础特征 效能特性 药物浓度。”可见，药物不良反应主要与主成分的不合理使用和患者个人体质差异相关，而与杂质无关。 /p p 　　下面笔者解读不同给药方式下杂质与药物不良反应间的关系： /p p 　　1口服给药 /p p 　　此种给药方式使得药物在进入人体血液循环系统过程中具备了最为坚固的消化道屏障，因此这是一种最安全的给药方式，适量的杂质几乎不会带来安全性问题，临床不良反应多为药物自身引起。因为“是药三分毒”，当用法用量不当、超出安全用药浓度上限时，将对人体带来伤害、产生不良反应(如治疗窗狭窄药物就常发生此情形)。这些不良反应均是主成分所为，而非杂质所为。 /p p 　　而目前我国此类药物的主要问题是：部分仿制药质量与原研药存在较大差距，此差距是对于各种患者体内生物利用度的差距，绝非杂质差距 而生物利用度又与体外溶出行为密切相关。国家食品药品监管总局自2008年起开展“国家药品评价性抽验”工作至今，已发现国内已上市的部分口服固体制剂体外多条溶出曲线与原研制剂具有显著性差异，这也为临床差距提供了强有力的佐证。 /p p 　　至于少量杂质会阻碍药物靶点/结合点、影响药物有效性的观点，笔者认为这是没有任何根据的臆断。 /p p 　　2静脉滴注给药 /p p 　　很多同仁认为，静脉滴注给药方式已无生物利用度问题，此时不良反应与杂质密切相关，故应着重关注。其实这种认知是偏颇的。 /p p 　　静脉滴注给药方式使得药物进入人体封闭血液循环系统过程中，外来物质一股脑儿地侵入，此时人体必然产生应激反应，其中呈现出的不良反应强弱和患者的身体机能与主成分自身毒性/用法用量息息相关，与杂质基本无关。因此，此种给药方式带来的不良反应是必然存在的。虽然这些不良反应为“小概率事件”，但由于其发生率依然远高于肌肉注射和口服给药方式，所以世界卫生组织早在多年前就已制订“能吃药不打针(系指肌肉注射，此时存在肌肉组织屏障)、能打针不输液”的用药准绳。 /p p 　　然而过去的十多年间，我国临床用药由于某些主观因素，导致大量无序地使用静脉滴注给药方式，且还往往使用至最高剂量与频次，这就使得临床不良反应发生率无限增高，最终使得“小概率事件”在某种程度上变成了“大概率事件”。 /p p 　　但令人遗憾的是，在探求注射剂不良反应根源时，很多专家将其归咎于杂质，并逐渐形成一种思潮，于是自2008年起拉开了对杂质研究的大幕：科研立项、投入巨资，并购买大量高精尖设备，甚至很多科研工作者已趋于吹毛求疵之状态。 /p p 　　此外，2002～2006年间，很多五类“改装”仿制药堂而皇之上市 同时，我国药物上市后的再评价也很不到位，使得因药物自身毒性、只能采取口服给药方式的药物，在我国却长期采用注射给药方式，结果导致不良反应发生率较高。 /p p 　　3其他给药方式 /p p 　　对于如软膏剂、滴眼剂等外用剂型，杂质对于临床而言无足轻重，更是无需投入过多精力去研究。 /p p br/ /p

天然产物（Natural products, NPs）及其衍生物是新药研发的重要源泉，对疾病的预防和治疗具有至关重要的作用。NPs 新药开发包括两个关键方面：一个是从药用植物或微生物中发现 NPs，另一个是在不同的生理和病理状态下对体内的 NPs 进行评估。NPs 在药用植物、微生物以及生物体内的异质分布为药物开发提供了丰富的信息资源。目前能够无标记地同时检测数千种化合物的分子成像技术还相对稀缺。然而，质谱成像（Mass Spectrometry Imaging, MSI）技术在过去二十年中取得了显著的进步和多样化发展，这使得它在药用植物或微生物中 NPs 的发现以及体内 NPs 研究中的应用变得可行。MSI 技术能够在无需标记的情况下，实现对生产和分配的众多分子的原位空间映射，为 NPs 的研究提供了一种强有力的可视化工具。因此，这篇综述探讨了 MSI 技术在药用植物中 NPs 发现的应用，并从新药研究与开发（Research & Development, R&D）的角度，评估体内 NPs 的临床前研究。文章还简要回顾了实现高质量 MSI 结果所需考虑的关键因素，并对未来 MSI 技术在新药 R&D 领域的应用前景进行了展望。2022年10月，中国科学院上海药物研究所果德安/吴婉莹课题组在 Acta Pharmacologica Sinica（APS） 上发表了题为“Mass spectrometry imaging: new eyes on natural products for drug research and development”的综述文章，中国科学院上海药物研究所侯晋军高级工程师为该文章的第一作者。文章从药物研发角度总结了质谱成像技术在天然产物体外和体内异质性分布研究中的应用，希望 MSI 技术能在天然药物新药开发方面提供突破，并对质谱成像技术在新药研发方面的未来发展进行了展望。图1. 质谱成像通过可视化药用植物和体内的分子空间异质空间分布促进NPs的发现及其临床前研究。01MSI可以通过可视化NPs在药用植物中的异质性分布来促进NPs的发现NPs 主要源自药用植物和微生物的次级代谢产物，以及某些初级代谢产物。在药用植物中，NPs 的分布通常表现出异质性。MSI 技术以其直观性，能够无标记地揭示药用植物中初级和次级代谢物的空间分布，为新药开发中 NPs 的发现提供了重要视角。以下是 MSI 技术在药用植物中发现 NPs 的三个主要应用方面的详细讨论：1.1优化NPs的提取方法：① NPs 主要来源于药用植物的次级代谢物和部分初级代谢物，其在植物中的分布具有异质性。② MSI 技术能够无标记地、高空间分辨率地展示药用植物中初级和次级代谢物的空间分布。③ 这项技术有助于识别 NPs 富集的植物部位，从而为优化提取方法提供依据。1.2提高药用植物中NPs的含量：① NPs 的产生受其生物合成途径和植物与环境相互作用的影响。② MSI 技术通过探索这两个方面，有助于发现增加特定 NPs 生物合成和生产的方法。1.3发现新的NPs：① 传统的液相色谱-质谱（LC-MS）技术可能无法检测到某些 NPs，特别是那些在样品制备过程中被高丰度化合物掩盖或发生变化的化合物。② MSI 技术通过原位分析组织切片样本，能够检测到这些天然成分的自然富集，从而有可能发现新的成分。在过去五年中，MSI 技术已被应用于多种药用植物的研究，包括穗花牡荆、银杏、贯叶金丝桃、沉香、姜黄、长春花、丹参等，显示了 MSI 技术在药用植物研究中的广泛应用。MSI 技术不仅为理解药用植物中 NPs 的生成过程提供了直观的分析手段，而且有助于发现新 NPs 以及优化 NPs 的提取，从而可能促进新药的开发（如图2所示）。图2. 质谱成像在药用植物/微生物天然产物发现中的应用。02MSI可以通过可视化体内异质性NPs的空间分布来促进药物研发在获得具有生物活性的 NPs 之后，MSI 技术可以在临床前研究中发挥重要作用，主要体现在以下三个方面：2.1ADME和PK-PD研究：① MSI 技术能够提供化合物在体内的直接空间分布，有助于直观分析 NPs 的空间异质性及其 ADME 特性。② 可以建立 NPs 与内源性药效生物标志物之间的空间关联性，为理解药物作用机制提供新视角。③ MSI 的无标记特性使其能够直接反映药物在体内的实际分布，包括皮肤和肠道吸收过程，以及多个代谢物的空间分布信息。2.2疗效和安全性评估：① MSI 技术通过高空间分辨率的分布图，有助于揭示药物的“治疗异质性”，从而提高药效和毒性评估的准确性。② 分析药物在靶器官的分布，可以更好地理解药效异质性，预测药物的潜在疗效或毒性。③ MSI 技术的应用有助于发现药物在体内的理想分布，以及可能的药效或毒性相关的器官。2.3药物修饰、制剂优化和纳米材料选择：① MSI 技术可以直观展示化学修饰、制剂优化或纳米材料选择后药物的靶向分布，为药物开发提供直接证据。② 金属纳米材料在药物制剂中的重要性日益增加，MSI 技术能够利用其自身特性，监测并分析其在体内的空间分布。综上所述，MSI 技术通过可视化 NPs 在体内的空间分布，为药物的 ADME 特性分析、疗效和毒性评估以及药物的化学修饰和制剂优化提供了一种强有力的工具。这些应用不仅有助于深入理解药物的作用机制，还推动了新药的临床前研究和开发进程。图3. 质谱成像在药物开发ADME和PK-PD研究中的应用。图4. 质谱成像在药物疗效和毒性分析的准确性、可预测性以及化学修饰和剂型设计中的应用。03总结与展望MSI 技术作为一种强大的可视化分析工具，因其能够无标记地展示组织空间中上千分子的分布，对 NPs 的研究及其在疾病干预中的应用具有独特价值。随着 MSI 技术的不断进步，为了获得高质量的 MSI 研究结果，研究者需要考虑以下关键因素：① 研究模式的选择：MSI 研究可分为发现驱动模式和验证驱动模式。发现驱动模式侧重于提出新的科学假设，而验证驱动模式则侧重于直接展示目标分析物的空间分布。研究者应根据研究目标选择适当的模式，并理解不同样本制备、离子源和质谱仪器可能对结果产生的影响。② 样本制备的重要性：样本制备是 MSI 中至关重要的步骤，包括选择合适的样本组织类型、组织切片的获取方法、切片处理方法、衍生化方法（如果需要），以及基质的选择和应用。③ 组织切片的获取：不同类型的样本（如植物、动物和临床样本）需要特定的切片方法。例如，植物样本可能使用印迹方法，而动物和临床样本则使用冷冻切片。④ 切片处理方法：包括通过预处理改变组织表面的成分，以增强或改变组织表面的成分，以及引入内标以提高质量校准或定量的准确性。⑤ 样本衍生化：衍生化可以增强难以电离化合物的电离效率，并帮助区分具有 C=C 双键位置的脂质异构体。⑥ 基质选择和喷雾策略：对于需要基质辅助的离子源，如 MALDI，需要在切片表面引入特定的有机酸作为基质。⑦ 离子源的选择：离子源的选择应基于研究的假设和目的，包括激光基、液体基和离子簇基离子源。⑧ 质谱仪器的影响：不同的质谱仪器在质量分析范围、灵敏度和质量分辨率方面存在差异，选择合适的仪器对 MSI 分析至关重要。⑨ 离子迁移的应用：离子迁移分析可以提供额外的分离维度，有助于区分具有相同 m/z 值的异构体，并提高低丰度离子的鉴定效率。⑩ 平衡空间分辨率、质量分辨率、灵敏度和数据采集时间：研究者需要根据不同的分析目的，合理选择空间分辨率，以平衡质谱分辨率、灵敏度和数据采集时间。总结来说，作者强调了在 MSI 研究中，从研究模式的选择、样本的制备和处理、离子源和质谱仪器的选择，到数据分析的策略，每一个步骤都需要仔细考虑和优化，以确保研究结果的质量和可靠性。文献地址：https://www.nature.com/articles/s41401-022-00990-8「科瑞恩特」独家代理质谱成像离子源科瑞恩特在大中华区独家代理的两款质谱成像离子源，均可搭载Thermo ScientificTM Q ExactiveTM或Obitrap ExplorisTM系列质谱仪。AP-SMALDI 5AF高分辨自动聚焦3D快速质谱成像系统，常压操作环境，空间分辨率可达到3μm，独特3D检测模式可以检测凹凸不平的样品表面，快速检测模式可达18pixel/s，全像素检测大大提高检测灵敏度，高空间分辨率和高质量分辨率使样本中的分子化合物达到最佳成像效果。MALDI ESI InjectorTM 透射式超高分辨质谱成像系统，可以同时搭载MALDI离子源与ESI离子源，既可用于传统LC-MS/MS实验，也可用于质谱成像检测，通过双离子漏斗接口实现离子源快速切换，无需拆卸，操作便捷，并且接口可以进一步升级为MALDI-2和t-MALDI检测，大大提高空间分辨率和检测灵敏度。

导语从上世纪初德国医学家、诺贝尔奖得主Paul Ehrlich（保罗埃尔利希）提出ADC（Antibody-Drug Conjugate，抗体药物偶联物）的概念至今，ADC药物已经发展至第三代，一系列特异性偶联技术使得生产工艺变得更加稳定，能够得到稳定药抗比的药物，对于ADC药物的疗效和安全性都有很大的贡献，推动了ADC药物的研发。抗体药物偶联物ADC是具有靶向作用的单克隆抗体与具有特定药理学特性（如细胞毒作用）的化合物的结合，两部分通过连接子偶联为一个整体。DAR（Drug-to-Antibody Ratio，药物抗体比值）是抗体药物偶联物的一个关键属性，是ADC药物研发过程重要的质控环节。 ADC药物 带您了解DAR值如何检测 ADC药物从本质上讲是混合物，是由连接不同个数小分子药物的单抗组成，DAR代表的是每个单抗上连接小分子药物的平均数量，DAR直接影响ADC药物的疗效和安全性，药物研发阶段应尽量缩小DAR值的变动区间。 ADC药物的偶联位点分为单抗赖氨酸残基上的氨基和半胱氨酸残基上的巯基。通过赖氨酸偶联的DAR往往比较小，而潜在的偶联位点却很多，偶联反应具有随机性，产物异质性较大；ADC药物研发使用的单抗有4对链间二硫键，抗体通过部分还原使链间二硫键转换成游离的半胱氨酸残基，半胱氨酸残基中的巯基与连接子中的马来酰亚胺基反应形成ADC，一般连接的小分子数量为0、2、4、6和8，如图所示。 半胱氨酸偶联的ADC药物DAR分布 DAR测定的方法有多种，可分为光谱法、色谱法和质谱法，可根据ADC的特性及偶联工艺等因素选择合适的方法，具体如下： 紫外/可见光谱法(UV/Vis）紫外/可见光谱法是检测DAR值最简单稳定的方法，这种方法需要抗体和小分子药物具有不同的最大吸收波长，分别计算二者的浓度进而得到ADC的DAR值，适用于多种ADC。 色谱法色谱法包括疏水作用色谱（HIC）和反相高效液相色谱法(RP-HPLC)两种，适用于测定半胱氨酸偶联的ADC。疏水作用色谱法能将不同DAR值的组分根据疏水性的差异分离开，且保持ADC分子的结构完整性；反相高效液相色谱法需要先将抗体还原得到轻、重链再进行分析，可用于补充验证疏水作用色谱法的结果，并且适用于质谱分析。 质谱法质谱法适用于赖氨酸偶联的ADC的DAR值测定，包括液相色谱串联质谱和MALDI-TOF-MS。赖氨酸偶联的ADC具有较强的异质性，增加了质谱谱图解析的难度，通常在测定前需对ADC进行额外的前处理，如去糖基化和去除C端赖氨酸异质性。 我们能做什么？疏水作用色谱法解决方案我们使用生物兼容液相系统（Nexera Bio）建立了一种疏水作用色谱方法用于抗体药物偶联物（ADC）中药物抗体比值（DAR）和药物分布的测定。 生物兼容液相系统（Nexera Bio） Nexera Bio系统通过对关键部位的惰性化升级，在耐受高压的前提下，升级的惰性表面降低了生物大分子在管路进样针、检测器中的吸附，并且可耐受高盐洗脱体系，更适合于生物大分子样品的分析。通过梯度洗脱，降低盐浓度，增加有机相比例，可将偶联不同药物数量的ADC分离，未偶联药物的抗体疏水性最弱，最先被洗脱，连接8个药物的抗体疏水性最强，最后被洗脱。峰面积百分比代表特定药物数量连接的ADC的相对分布。通过峰面积百分比和偶联药物数量计算加权平均DAR。 我们将此方法应用于实际药物的分析，并进行了重复性考察，发现液相系统稳定，方法重复性良好。 实际样品色谱图 表2. 6次进样数据重复性结果我们还能做什么？ 岛津的产品线比较全面，包括紫外-可见吸收光谱、高效液相色谱、LCMS-Q-TOF以及MALDI-TOF质谱，可满足不同用户对于仪器的需求，较全面覆盖ADC药物DAR值测定以及其它生物制品的研发质控。 结语 经历了几十年的发展，ADC药物研究取得了巨大进展，已上市药物数量达到了12个，在研管道300多种。无论是赖氨酸偶联还是半胱氨酸偶联的ADC药物，都是复杂的混合药物，应该通过工艺的改进更好地控制DAR值变动区间，降低ADC药物的异质性。岛津一直关注生物药行业的发展，希望以我们的仪器平台为产品研发助力，推动新药安全、有效地走向临床，造福社会。

p style=" text-indent: 2em text-align: justify " 据悉，德国默克公司Merck KGaA目前已进一步推进基于基因编辑的药物研发，该公司与Vertex Pharmaceuticals已达成独家研发许可协议。Vertex的许可协议是Merck KGaA针对药物开发进行基因编辑的最新尝试。 /p p style=" text-indent: 2em text-align: justify " 为了加强其在DNA损伤和修复以及免疫肿瘤学领域的现有肿瘤学研发管线，Merck KGaA& nbsp 于2017年以2.3亿美元的价格从Vertex获得了许可的四种化合物中的两种。 /p p style=" text-indent: 2em text-align: justify " Vertex 目前已获得两款DNA依赖性蛋白激酶（DNA-PK）抑制剂和另外一种临床前化合物的研发许可，在基因编辑领域用于六种遗传疾病适应症，Merck KGaA透露说它们没有包括癌症。目前该许可协议的价值尚未公布。最新的许可协议加深了Vertex在基因编辑药物开发方面的影响力，已知涵盖了M9831（原VX-984）和另外一种临床前化合物。 /p p style=" text-indent: 2em text-align: justify " M9831和临床前化合物现在是Merck KGaA DNA损伤应答（DDR）抑制剂产品组合的一部分。M9831于去年完成I期临床试验（NCT02644278），这是一项首次人体研究，旨在评估该药与聚乙二醇化脂质体多柔比星（PLD）化疗联合的安全性，耐受性和药代动力学/药效学特征。 /p p style=" text-indent: 2em text-align: justify " Merck KGaA近日表示正在研究四种DDR分子，包括两种ATR抑制剂，一种ATM抑制剂和一种研究小分子DNA-PK。已知DNA-PK可以潜在地增强许多常用的DNA损伤剂如放疗和化疗的功效。还可以起到增强CRISPR / Cas9介导的基因编辑的作用。 /p p style=" text-indent: 2em text-align: justify " Merck KGaA的执行委员会成员Belé nGarijo在一份声明中表示：我们正迅速推进在肿瘤学方面领先的DDR产品组合，并很高兴通过增强CRISPR / Cas9介导的基因编辑，看到DNA-PK在遗传疾病中的潜在益处。 /p p style=" text-indent: 2em text-align: justify " Merd KGaA生命科学业务执行董事兼首席执行官Udit Batra博士本月早些时候表示：“我们共同提出了使用我们的CRISPR-Cas9技术来开发更具代表性的啮齿动物模型的想法。这促成了这笔交易。这将有助于我们应用技术开发改进的毒理学研究，以便通过诊所更快地获得越来越多的药物。这是对我们基因编辑能力的肯定。随着其他Cas系统的出现，Merck KGaA的技术将适用。 /p p style=" text-indent: 2em text-align: justify " 他还通过CRISPR-Cas9阐述了Merck KGaA在基因编辑方面的重点领域。它们包括开发更具体的切割和替换基因组相关部分的方法，同时避免脱靶效应 开发更接近模拟人体细胞的更好细胞系进行体外毒理学研究，例如，使用基因编辑修饰Madin-Darby犬肾（MDCK）细胞，看起来更像人类肠道，或增强生物生产。 /p

新药的上市，真的经历了九九八十一难，从使用体内模型进行的临床前研究，再经过漫长的三期临床试验，药物开发的成本成倍增加。除了增加经济负担外，在三期临床试验阶段，由于体外实验的不可预测性，导致药物吸收、排泄等问题，因此淘汰了许多具有潜在疗效的化合物，实在是可惜。为了提高临床前体外试验的可预测性，目前制药公司实施复杂的3D生物学系统，例如多细胞球体和类器官技术，模仿人类病理、生理学，以尽早剔除不合适的药物，缩短药物研发的周期，减少成本。　　近日，来自澳大利亚维也纳科技大学的Mario Rothbauer和PeterErtl课题组研究人员在《Advancedscience》上发表了题为“AMicrofluidic Multisize Spheroid Array for Multiparametric Screening ofAnticancer Drugs and Blood–Brain Barrier Transport Properties”的研究成果。该研究建立一种微流体平台可用于生产和测量复杂的多尺寸球体，加速先进的体外模型的优化和筛选方案，并最终提高基础和临床前生物医学研究的预测准确性的兼容性、可用性和通量。　　为了评估特定的几何特征是否能精确控制可重复、大小一致的单个多细胞球体的形成，研究人员确定了多种尺寸，对各种孔状和几何形状进行了研究。通过基于“微透镜”的光学特征，透明的半球形微孔设计非常适合在微流体球体阵列中形成特定的大小、几何特征以及相似位置的球体。　　研究人员利用微流体多尺寸球体阵列的自动倾斜运动，通过重力诱导的双向流体循环来实现细胞培养基的供应和连续灌注。这种无泵流动策略的优点是：1)可通过改变倾斜角度和速度来调整流量曲线 2)可减少气泡的形成 3)可模拟血液循环的特性。由于重力驱动的灌注可导致微通道内的流速分布快速变化，研究人员在每个介质容器下方还嵌入了限流器，以增加微流体通道的水力阻力，从而被动地控制流速。无泵重力驱动的流动能够调整空腔和椭球内部的流速，这最佳细胞培养条件所必需的。　　由于组织类型和生长的差异可能导致多个球状细胞系培养物之间的评估不一致，因此密度对于描述球状体大小和细胞生长至关重要。结果显示，通过改变初始细胞接种密度，可以准确地形成多种球体尺寸，使用微流控多尺寸球体阵列可以轻松评估细胞系特异的生长差异。并且，微流体球体阵列系统能对关键的球体参数(如形态、代谢活性和低氧)进行多参数预筛选，从而最终揭示出细胞类型、球体大小和特定时间的差异。　　随后，研究人员发现球体的尺寸与药物组织扩散和抗癌性相关。并且，BBB球体芯片模型可作为一种新型的细胞培养工具。　　简而言之，该研究建立的微流体平台作为一种新型的芯片技术，可用于生产和测量复杂的球体，加速体外模型的优化和筛选方案，并最终提高基础和临床前生物医学研究的预测准确性的兼容性、可用性和通量。该系统非常适合用于药物研究，研究人员表示已经在申请专利，并且与多家制药公司进行洽谈。

背景2017年6月，国家食品药品监督总局正式确认加入ICH(人用药品注册技术要求国际协调会)，成为全球第8个监管机构成员。这意味着中国的药品监管部门、制药行业和研发机构将逐步转化和实施国际更高技术标准和指南。ICH指南不仅是中国药企必须遵循的法规原则，同时也是药监部门实施监管的直接依据。5月末的南京，夏风初起，气候宜人。在这钟灵毓秀之地，岛津实验器材特别邀请了罗瑞昌博士作为特别主讲，于5月31日举办了一场以ICH指导原则为主题的专家培训会。中国药科大学药剂学博士，现任上海积成医药科技有限公司总经理。曾就职于美国Austarpharma LLC，从事ANDA申报及生物制剂产品微粒给药系统研究。回国后担任江苏恒瑞医药股份有限公司国际仿制药研究所副所长，先后负责ANDA的质量研究和整个ANDA的研发工作，完成20多个品种的国际申报，多次成功通过来自FDA、EMA、PMDA和国家药监局的核查。后加入上海臣邦医药科技股份有限公司担任研发质量总监和国际总监。药物研发是一个复杂的系统工程，从研究开发到生产上市，要经历多个阶段。稳定性研究贯穿于药品研发的整个过程，从始至终指导研发工作的开展。稳定性指导原则作为ICH指导原则质量部分的第一个指南，其重要性不言而喻。 因为是与药物研发息息相关的指导，此次会议人气火爆。会议现场座无虚席，来自全国各地的老师济济一堂，与罗博士展开了深度的交流。 现场座无虚席首先，SGLC总经理福岛宏郎先生发表了致辞。福岛先生表示，中国加入ICH，非常有利于提升中国制药产业的创新能力和国际竞争力，但同时也意味着中国医药产业将置身全球格局中参与竞争，所以对于中国的药企而言是机遇也是挑战，而岛津实验器材作为领先的消耗品供应商，非常愿意与中国的企业一起把握机遇，直面挑战。SGLC总经理福岛宏郎先生致辞此次培训会上，罗博士针对ICH关于稳定性的指导原则进行了详细解读，还介绍了稳定性指示分析方法的建立和稳定性实验方案的设计实践。在“ICH对稳定性检测分析方法的要求”议题上，罗博士介绍了新原料药和药品的稳定性研究、光照稳定性研究、新剂型的稳定性研究、新原料药和药品的稳定性研究设计方法——括号法与矩阵法，以及稳定性数据的评估等内容。同时，针对药典方法为什么不能直接使用、如何进行药典分析方法的开发，罗博士进行了详细的干货分享。 罗博士带来精彩讲解 参会者通过此次交流学习，更全面地理解了ICH对稳定性试验的要求、稳定性试验方案的设计原则和稳定性数据的评估的过程。同时，通过深刻剖析稳定性指导原则的撰写逻辑和内在要求，研发人员可以举一反三，在工作中高效借鉴ICH指南，对今后的工作开展和效率的提高有相当大的帮助。 会中，SGLC的市场部牛亚茹经理也为大家带来了实验室色谱柱配置升级的经验介绍，并详细介绍了SGLC更新上市的Shim-pack Velox PFPP柱和Shim-pack Biphenyl柱，为解决实验室分析难题提供了新的思路。 SGLC市场部牛亚茹经理“这次培训干货还是很多的，罗博士非常专业，解决了我们研发人员的许多困惑，还提出了许多我们平时注意不到的问题。如果下次还有类似的会议，我还会参加。“一名来自江苏某药企的老师说道。 答疑解惑岛津（上海）实验器材有限公司（简称：SGLC）作为岛津的集团子公司之一，主要致力于为中国的分析实验使用户提供更方便更快捷的色谱、质谱、光谱等配件及消耗品的技术支持与服务。公司成立十二年以来，始终铭记“为了人类和地球的健康“这一理念，活跃于医药研发、生命科学行业等研究领域，并为这些领域不断引进新产品、新技术和高校的解决方案。 SGLC携新产品亮相 与会者驻足观看SGLC产品　　此次专家培训会，SGLC为广大研发人员与专家提供了一个学习交流的平台。今后，SGLC也将一如既往，提供更全面优质的产品，更周到灵活的解决方案，为医药行业乃至人类社会贡献力量。　　下一站，精彩待续… …

药物筛选是新药研发的关键步骤，而随着基因组学、蛋白质组学、代谢组学、组合化学等学科的发展，药物分子库在不断扩大，药物作用靶点也越来越多，这使得药物发现的范围逐渐扩大，药物筛选的工作量急剧增加。因此，高通量筛选（High-throughput screening,HTS）技术应运而生。为帮助用户及时了解高通量药物筛选创新技术以及在药物研发中的应用进展，仪器信息网将于2024年6月21日举办“第二届创新高通量药物筛选技术与应用”网络主题研讨会，特邀10位专家围绕高通量药物筛选模型建立、候选药物发现，以及FRET、AlphaScreen、高内涵成像、全自动膜片钳、表面增强拉曼光谱（SERScreen）等创新技术分享和前沿应用展开探讨交流，欢迎大家踊跃报名！报名链接：https://insevent.instrument.com.cn/t/XXo (点击报名)点击图片报名 会议日程 “第二届创新高通量药物筛选技术与应用”网络主题研讨会日程（更新中）2024年6月21日报告时间报告主题专家单位09:30-10:00高通量靶向药物筛选及“以药寻靶”空间转录组技术的应用梁重阳吉林大学药学院 教授10:00-10:30安捷伦自动化高通量质谱平台及其在新药研发中的应用孙秀红安捷伦科技（中国）有限公司 液质产品工程师10:30-11:00新冠病毒主蛋白酶抑制剂高通量筛选技术平台的建立与应用陈云雨皖南医学院 副教授11:00-11:30YAP出入核调控因子及靶向小分子的高通量筛选汤扬同济大学附属第十人民医院 研究员11:30-12:00降尿酸药物筛选方法进展与候选药物的发现展鹏山东大学药学院 教授12:00-13:30午休时间13:30-14:00高通量全自动膜片钳技术在离子通道药物筛选中的应用胡吉英深圳湾实验室 药物发现平台主管/工程师14:00-14:30离子通道研究技术及其在药物研发中的应用段桂芳北京大学药学院 助理研究员14:30-15:00基于AI辅助高内涵筛选的心肌保护天然化合物发现及机制研究赵璐浙江大学药学院 副教授15:00-15:30高内涵3D成像技术对类器官的分析及应用王娅中国科学院生物物理研究所 高级技术主管/高级工程师15:30-16:00待定李翔山东大学 副教授报告嘉宾报告人：梁重阳 吉林大学教授报告题目：《高通量靶向药物筛选及“以药寻靶”空间转录组技术的应用》 个人简介：1.工作经历及兼职：吉林大学 药学院 | 教授 博士生导师长春百克生物科技股份公司科学顾问2.研发领域：&bull 抗感染、抗肿瘤药研发、肿瘤诊断技术及试剂的研究研发生物一类创新药制剂——吉芝元注射液，完成向美国FDA和中国NMPA的Pre-IND和IND申报，并获批中美临床试验；致力于将电化学、SERS等生物芯片细胞生物学研究和POCT伴随诊断的应用，已完成可用于淋巴瘤单碱基突变诊断的CRISPR-PAA芯片，已受到国内外多家企业关注，并发表多篇学术论文。&bull 光谱学在生物学方面的应用研究致力于将表面增强拉曼光谱技术（SERS）应用于生物学领域，尤其是药物高通量筛选领域。近年来利用SERS研究细胞器功能、分析细胞表面糖链和检测肿瘤标志物等，同时应用SERS技术对PARP1抑制剂、KRAS 4B抑制剂等进行药物活性筛选，发表相关学术论文20余篇，获得包括国家自然科学基金项目等多项支持，并完成成果转化。&bull 单细胞测序和空间转录组新技术平台的研究致力于超微量打印和图案印刷技术在空间转录组技术发展中的应用，研究工作目前已获得国内单细胞测序龙头企业和自然基金的支持。报告人：陈云雨 皖南医学院副教授报告题目：《新冠病毒主蛋白酶抑制剂高通量筛选技术平台的建立与应用》个人简介：陈云雨，皖南医学院副教授、硕士生导师、安徽省优秀青年研究生导师获得者、皖南医学院第四批学术和技术带头人后备人选。2015年7月毕业于北京协和医学院（清华大学医学部）微生物与生化药学系，获医学博士学位，主要从事抗病毒药物药理学研究。自新冠疫情暴发以来，研究团队针对新冠病毒主蛋白酶抑制剂高效筛选中的关键技术问题，首次建立了以荧光偏振高通量筛选模型为核心的系统性筛选与评价方法，并发现了若干天然产物来源的新型先导化合物。以通信作者在PNAS、Antimicrobial Agents and Chemotherapy、Journal of Medical Virology、International Journal of Antimicrobial Agents、Cell & Bioscience、Phytotherapy Research、STAR Protocols和Virology等杂志发表40余篇研究论文，已指导4位硕士研究生荣获国家奖学金。现任中国药理学会化疗药理专业委员会第十届青年委员和《中国现代应用药学》第九届编委会青年编委。报告人：汤扬 同济大学附属第十人民医院研究员报告题目：《YAP出入核调控因子及靶向小分子的高通量筛选》个人简介：汤扬，同济大学高等研究院研究员。2019年毕业于中国科学院大学上海生物化学与细胞生物学研究所，获得博士学位；博士后加入同济大学附属第十人民医院；现为同济大学高等研究院研究员。研究方向为胃肠道癌症发生机制及精准靶向治疗策略研发，聚焦胃肠道肿瘤发生及Hippo信号通路的分子机制研究，长期基于Hippo信号通路发现新的胃癌诊疗靶标，主要从细胞信号转导、细胞间通讯角度揭示胃肠道癌症发生的病理机制，发现新靶点，针对性研发胃肠道癌症靶向干预策略，设计、评估并优化靶向药物的抗肿瘤效果。前期在Cancer Cell、EMBO J、Journal of Experimental Medicine、Cell Discovery等国际高水平SCI期刊上发表研究成果18篇，获批药物发明专利3项；主持包括国家基金委青年基金及面上项目、上海市科委自然科学面上项目等各类科研项目共计7项，入选上海市青年科技启明星；受邀参与编写《高通量筛选技术实验手册》。报告人：展鹏 山东大学药学院教授报告题目：《降尿酸药物筛选方法进展与候选药物的发现》个人简介：展鹏，山东大学教授，博导。教育部青年长江学者、山东省杰青、山东大学杰出中青年学者、基金委创新群体项目骨干；主持科技部重点研发计划、NSFC面上项目、国际（地区）合作、山东省重大科技创新工程等10余项课题。长期从事抗痛风及抗病毒药物研发，共同研发的四类候选药物已转化（两项获临床试验批件）。成果在Chem Soc Rev、J Med Chem、J Med Virol、Elife、Signal Transduct Target Ther、Acta Pharm Sin B等重要期刊发表文章100余篇，多篇为ESI高被引或封面论文，H指数为49；授权专利20余项；主编中英文专著2部，参编专著及教材8部。担任药物化学国际顶尖期刊J Med Chem编委，Acta Pharm Sin B等10余个期刊的（青年）编委；客座主持专刊10余次。获中国药学会青年药物化学奖。入选全球前2%科学家榜单及“全球顶尖前10万科学家”榜单；入选全国药学专家学术影响力百强。报告人：胡吉英 深圳湾实验室药物发现平台主管/工程师报告题目：《高通量全自动膜片钳技术在离子通道药物筛选中的应用》个人简介：胡吉英，博士，深圳湾实验室生物医学实验技术中心药物发现平台主管，负责受体靶向药物筛选、高通量筛选、亲和力筛选等技术体系建设和实验方案开发，为相关科研与转化项目提供技术支持服务。报告人：段桂芳 北京大学药学院助理研究员报告题目：《离子通道研究技术及其在药物研发中的应用》个人简介：段桂芳，博士，2019年于南京大学获得生物学博士学位。2019年8月起在天然药物及仿生药物全国重点实验室药理学平台工作。目前主要负责药理学平台的建设管理、技术服务和新方法新应用开发。擅长利用膜片钳技术、钙成像技术、离子流技术、高内涵成像分析等分子细胞生物学技术进行药物的高通量筛选、药效评价及机制研究。利用上述经验，为校内外多家科研单位及企业提供技术支持，辅助课题组发表多篇论文在Nat. Commun. 、J. Med. Chem. 等国际一流期刊上。近五年内以第一/共一作者在Nat. Commun.、J. Biol. Chem.等国际著名期刊发表文章多篇。参与多项国家自然科学基金项目，主持国家自然科学基金青年项目1项，主持国重技术类攻关开放课题1项。报告人：赵璐 浙江大学药学院副教授报告题目：《基于AI辅助高内涵筛选的心肌保护天然化合物发现及机制研究》个人简介：赵璐博士，浙江大学药学院药物信息学研究所副教授、博士生导师、浙江大学“求是青年学者”，博士毕业于美国耶鲁大学医学院，现为浙江大学中药科学与工程学系模式生物平台负责人，研究方向为使用斑马鱼、细胞等疾病模型进行中药药效物质研究。获浙江省杰出青年科学基金支持，主持国家自然科学基金项目2 项，浙江省自然科学基金项目2 项，研究成果获省科技进步奖一等奖1项，教育部自然科学二等奖1 项。以第一或通讯作者发表PNAS, Engineering等学术论文21篇，被Nature、Lancet等期刊引用1300 余次。报告人：王娅 中国科学院生物物理研究所高级技术主管/高级工程师报告题目：《高内涵3D成像技术对类器官的分析及应用》个人简介：本人自2006年毕业于天津大学精密仪器与光电子工程学院，获得生物医学工程专业硕士学位后，一直从事高通量筛选大型仪器设备的技术支持工作，在科研支撑和测试服务方面受到广大用户的好评。作为结构与功能分析技术实验室的高级技术主管，主要负责两个方向的技术支撑服务：（1） 高通量蛋白晶体筛选，包括2台蛋白结晶点样工作站（Mosquito）、1台全自动晶体培养及观察系统（Rock Imager 1000）和1台紫外荧光晶体成像分析系统（UVEX）；（2）高通量高内涵成像与分析平台的技术支撑和测试服务，包括1台高内涵激光共聚焦成像分析系统（Opera Phenix）、2台微孔板多功能光谱检测仪（VF和EnVision）、1台液体处理工作站（Fxp）以及化合物库、siRNA文库两个库的日常管理。科研用户们基于本人负责的设备的支撑服务取得了诸多重要的研究成果并给予致谢，这些成果发表在： Nature Cell Biology、Cell Research、PNAS、Cell Calcium、Immunity等国际一流学术期刊上，其中SCI收录文章30余篇，累计影响因子超过200。获2021年度生物物理研究所风采女性岗位“四季花开”；获中国科学院2022年院所两级公共技术服务优秀个人荣誉称号；2019-2022连续四年年获得生物物理研究所优秀党员称号。获中关村国基条件科技资源共享服务创新联盟2023年度突出贡献个人奖。报告人：李翔 山东大学药学院副教授报告题目：《待定》个人简介：待定报告人：孙秀红 安捷伦科技（中国）有限公司液质产品工程师报告题目：《安捷伦自动化高通量质谱平台及其在新药研发中的应用》个人简介：孙秀红，安捷伦质谱产品工程师，毕业于中国药科大学，熟悉液质联用技术在组学、药物研发、中药分析等领域的分析应用。会议赞助会议内容及报告赞助:仪器信息网 赵编辑：13331136682，zhaoyw@instrument.com.cn 扫码加入HTS技术交流群（发送备注姓名+单位+职位）扫码直达报名页面温馨提示：1) 报名后，直播前一天助教会统一审核，审核通过后，会发送参会链接给报名手机号。填写不完整或填写内容敷衍将不予审核。2) 通过审核后，会议当天您将收到短信提醒。点击短信链接，输入报名手机号，即可参会。附上届会议页面：2023年“第一届创新高通量药物筛选技术与应用”网络主题研讨会（点击查看）

继两个月前广药集团宣布启动抗超级细菌药物研发课题之后，11月8日首个科研项目正式落地：由钟南山院士领衔的广药集团名优品质抗超级细菌研究启动。 　　对此，广药集团总经理李楚源称，该研究将通过科技将白云山板蓝根打造为中药抗病毒的“超级明星”。

ADC（抗体偶联药物）作为抗癌药物研发的前沿领域，近年来发展迅猛，吸引了众多药企的关注和投入。据统计，目前全球已有15款ADC药物获批上市，治疗领域涉及淋巴瘤、白血病、乳腺癌、多发性骨髓瘤、乳腺癌、头颈癌、尿路上皮癌等。昨日（8月12日），又有两家药企在ADC药物研发领域取得了重要进展，为癌症患者带来了新的治疗希望。康宁杰瑞生物制药宣布，其HER2双特异性抗体偶联药物（ADC）JSKN003在治疗铂耐药卵巢癌和晚期HER2阳性实体瘤方面取得了积极成果。JSKN003是利用康宁杰瑞特有的糖基定点偶联平台自主研发的HER2双抗ADC，较同类ADC药物具有更好的血清稳定性、更强的旁观者杀伤效应，有效地扩大了治疗窗。在澳大利亚和中国进行的Ⅰ期临床研究结果显示，JSKN003具有良好的耐受性、安全性和初步的抗肿瘤活性。相关研究结果将于2024年9月13日至17日在西班牙巴塞罗那召开的欧洲肿瘤内科学会(ESMO)大会上公布。再鼎医药同日宣布，其全球首个宫颈癌抗体偶联药物（ADC）TIVDAK（tisotumab vedotin-tftv）已于2024年8月6日在澳门获批上市，用于治疗化疗期间或化疗后疾病发生进展的复发性或转移性宫颈癌患者。TIVDAK的获批基于一项多中心、开放标签、随机的III期innovaTV 301研究的结果，该研究证实TIVDAK相比化疗能够显著降低死亡风险，延长患者总生存期。这是全球首个在二线、三线转移性或复发性宫颈癌患者中具有明确生存获益的ADC药物。再鼎医药预计将于2024年或2025年上半年在中国递交TIVDAK的上市申请。ADC药物的出现为癌症治疗提供了新的思路和方法。随着靶向扩展和技术多样化，越来越多的实体肿瘤获批药物，为个性化癌症治疗提供了切实的机会，为患者带来更多治疗选择。写在最后：ADC药物中A是单克隆抗体（antibody），它能跟癌细胞上的抗原高度特异性的结合，所以进入血液循环后就会跑到肿瘤部位去，不会跑到别的地方；但抗体本身往往没有杀伤肿瘤的作用，所以A还需要带着D毒素（drug），也就是能够杀伤癌细胞的毒素一起去；D要跟着A，不能还没到癌细胞那，走一路毒素掉一路，这就需要C连接子（conjugate），是把抗体和毒素绑定在一起的连接子。所以ADC药物的工作流程是，进入人体后，通过血液循环一路被吸引到肿瘤处，牢牢抓住，癌细胞感到被攻击，直接启动胞吞作用，自以为将ADC“吃”进肚子就高枕无忧了，然而被癌细胞吞噬的ADC药物中的毒素，此时才在敌人内部亮剑，癌细胞后知后觉，吃了个祸害，相当于服毒自尽。此外，现在部分新一代ADC药物的毒素还能通过扩散杀死临近的癌细胞，被称之为“旁观者效应”。

12月12日，“大连理工大学—誉衡药业—美迪康信联合实验室”在大连理工大学化工与环境生命学部化学学院揭牌成立。作为大连首家靶向抗肿瘤药物研发校企联合实验室，它的成立将发挥高校人才资源优势，帮助企业立足本土，打破国外垄断，自主创新，掌握核心技术，开发具有国有产权和国际产权的医药品种。 　　以往的抗癌药物将健康的细胞与肿瘤细胞一并杀死，而靶向抗肿瘤药物的研究目标是让肿瘤细胞经过药物的作用能够自主凋亡，达到治愈的目的。大工与誉衡药业合作的实验室首批将建设化学合成、细胞培养、细菌培养和生化检测4个研究室。大连理工大学相关负责人介绍说，该校化学生物学课题组在多年科研攻关的基础上，研发了中国第一个具有自主知识产权的“Bcl-2抑制剂类”抗肿瘤临床前药物，正在誉衡药业实现转化，成果喜人。该项目的研发成功和新药批报的启动，意味着我国在该领域打破了国外垄断，通过自主创新掌握核心技术，建设了国内一流、国际领先的靶向抗肿瘤药物研究平台和药物创新人才培养基地。

FDA于2012年9月24日宣布，将在FDA内部成立一个支持抗菌类新药研发的特别任务组。特别任务组的工作将包括协助制定和评估与抗菌类药品研发相关的指南，该任务也是FDA安全与创新法案(FDASIA)中关于抗生素激励计划(Generating Antibiotic Incentives Now (GAIN, GAIN)方面的要求。该特别任务组由19位CDER的科学家和临床工作者组成，他们将广泛开展各领域，如学术圈、业界、专业协会、病人保护组织以及政府机构之间的合作，在优先领域制定和开展抗生素的研发计划。 　　FDA认为，针对抗菌类药物的研究和开发在近几十年处于下降的趋势。从1980年开始，FDA新批准的抗菌类药物的数量持续稳定下降。在这种情况下，全球范围内持续和不加选择地使用已经存在的抗菌类药物导致了药品效果的降低。这种抗菌类药物抗性或抗生素耐药性已成为全球关注的重要问题。那些引起院内感染(HAIs)的细菌中，超过70%的细菌对至少一种最广泛使用治疗感染的抗生素具有抗药性。 　　任务组的工作包括发现创新性的科学方法和手段、找出抗菌类药物还未解决的医学问题以及评估已有的FDA抗生素研发指南等。

药物分析贯穿药物从研发到上市乃至整个药物的生命周期，为药物研发和应用的全链条提供关键的技术和方法。在仿制药质量和疗效一致性评价工作促进下，以及当前国家对创新药研发的大力倡导和支持加码，我国制药行业发展速度不断加快，这对药物分析工作提出了新的要求。在今年的中国药学会医药生物分析学术年会上，仪器信息网专访了中国医学科学院药物研究所张金兰研究员，就当前我国药物研发新形势下的药物分析相关话题进行了交流。张金兰研究员 中国医学科学院药物研究所“开发药物分析新技术和方法支撑药物研发”张金兰所在的中国医学科学院药物研究所（以下简称“药物所”）隶属于中国医学科学院北京协和医学院，是一个药物研究的机构。自建立以来，‘药物所’已获得新药批件100多个，老一辈科学家研发的药物解决了老百姓用药的问题，已经创造了显著的社会与经济效益，如石药集团生产的恩必普丁苯酞、北京协和药厂生产的双环醇，目前在治疗相关疾病方面仍发挥着重要作用。张金兰团队主要进行药物分析新技术和新方法的研究与应用，支撑新药的发现和临床前研究。主要工作内容包括药物质量分析方法开发和标准制定，体内药物分析方法开发和药动力学研究，基于现代分析技术发现药物潜在作用的靶点和药效/毒性相关的生物标志物。张金兰团队参与了多个新药的研发，促进新药的转化，进入临床研究阶段。“我们团队一方面将分析新技术和新方法服务于药物研发；另一方面，通过学术交流和发表论文，让更多从业人员掌握我们所开发的新技术，促进学科领域的发展。”建立突破复杂体系分析瓶颈的关键技术针对中草药以及药用辅料复杂体系分析的难点，张金兰团队建立了系列分析新技术和策略，有效解决了中草药成分分析和代谢研究问题，于2018年以“中草药成分及其代谢分析新方法与应用”获得中国分析测试协会科学技术进步一等奖。 近年来，另外一项让张金兰比较满意的工作是突破了司盘、吐温等药用辅料成分表征的关键分析技术。在仿制药质量和疗效一致性评价过程中，突显了我国高质量药用辅料的问题。“我国的药用辅料相较于国外品种少、规格少、功能指标不明确，高质量辅料进口依赖度高，很多辅料需要进口才能使仿制药制剂与原研参比制剂一致。”张金兰解释道。“药用辅料问题根本痛点之一就是辅料分析技术的不足，能够区分质量优劣的分析技术才能指导辅料工艺的改进与提高，促进辅料的质量标准提升，提高我国药用辅料的质量”。在此背景下，张金兰团队开展了药用辅料关键分析技术和方法的研究。经过几年研究攻关，团队突破了司盘、吐温和一些油脂类药用辅料成分分析的瓶颈，与科迈恩科技有限公司合作开发出辅料分析软件--药用辅料全自动分析系统。目前该系统已上市，在一些药检院和第三方检测机构等多家单位使用。国产仪器发展 需核心零部件、制造工艺齐头并进药物分析主要依赖于各种分析仪器，张金兰笑言：“我们使用仪器的年头很久，对仪器很珍爱，比较熟悉仪器的性能，我们往往对熟悉的仪器‘独具慧眼’”。近年来，在国家政策牵引下，国产仪器得到了快速发展。张金兰所在的实验室也在不断购买国产仪器，比如紫外分光光度仪、制备液相色谱仪以及一些小的仪器。对于国产仪器，张金兰认为，有些国产仪器的耐用性、精度已经完全能满足实验室的需求，一些性能与进口仪器比肩，甚至还要好，国产仪器未来将大有可为。“能有这样的结果，是因为有一批人在坚持，在不断地打磨国产仪器的性能和技术，咱们中国人不缺聪明，也不缺技术，我相信总有一天一些高端精密仪器国产可以实现进口替代。”“同时，国产仪器仍需要在核心零部件、精加工制造工艺方面不断提高”张金兰继续讲到，“因为我们的核心零部件还不行，精加工制造工艺还不行，我们不得不承认由于这些‘不行’，阻碍了科学仪器的整体发展。国产仪器要想做的跟国外一样好，必须各个方面都得齐头并进，包括核心零部件、制造工艺和软件。因此，核心的精密高端分析仪器，国产替代仍然任重而道远。”后记：在张金兰看来，药物分析技术就像药物研发过程中的一双眼睛，密切“监控”药物的有效性和安全性。目前，无论是仿制药还是创新药，我国都在快速与国际接轨。对分析新技术和方法的支撑作用提出更高的要求，需要分析工作者具备更强的创新思路，以及学科交叉转化应用的能力。“以前我们追求国内领先，现在我们应该在更多方面达到国际领先。我有这个信心。”张金兰最后讲到。

随着中国药品管理机构对药品质量和药物晶型日益严格的要求，药物晶型研究和药物结晶工艺开发作为药物研发中一个至关重要的环节，越来越引起制药界的重视。特别是通过开发药物分子的优势晶型和盐型来提高难溶性药物的溶解度和生物利用度，或者开发药物分子的新晶型来规避原研药专利，已经分别成为创新药和仿制药中一个必不可少的研究方向。 为此，苏州晶云药物和中国科学院上海药物研究所在11月7日-8日联合举办中国首届国际药物固态研发研讨会。大昌华嘉赞助了本次盛会，并现场展示了美国麦奇克公司激光粒度仪，英国Freeman Technology公司多功能粉末流动性测试仪以及美国鲁道夫公司的旋光仪、折光仪、密度仪等仪器。本次会议特别邀请了国内外在药物晶型研究和药物结晶工艺开发领域的著名专家们，以他们在业界多年的丰富经验，理论结合具体实例，为大家做深入浅出的讲解。通过两天的学习，您可以迅速掌握在药物晶型研究和药物结晶工艺开发领域的国际先进知识，了解国内外在该领域的最新发展方向，从而帮助您解决工作中遇到的实际问题。 大昌华嘉公司仪器部独家代理众多欧美先进仪器，其中美国麦奇克公司激光粒度仪，英国Freeman Technology公司多功能粉末流动性测试仪以及美国鲁道夫公司的旋光仪、折光仪、密度仪等仪器为众多药厂及药物研发单位提供优质的解决方案，得到了国内外著名药厂、药监所、研究院的推荐。 关于晶云药物（www.crystalpharmatech.com） 晶云药物科技有限公司是中国首家专注于药物晶型研究的公司，为全球各制药公司提供药物晶型研究和药物固态研发领域的专业技术服务。公司总部设立在苏州工业园区生物纳米园，在美国新泽西州设有分部。领导团队由中美科学家及管理人员共同组成，用国际化的先进理念领导和管理公司。核心团队成员过去在美国默克，美国百时美施贵宝以及罗氏等全球领先的制药公司直接负责和从事药物晶型研究和药物固态研发，共积累了在该领域40多年的研发和管理经验，曾共同负责和管理过超过200个药物分子的晶型研究，拥有40多项药物晶型专利，在各类国际学术期刊发表过100多篇论文。团队利用掌握的核心技术开发出中国在药物晶型研究及药物固态研发领域的首个高新技术平台，并通过该平台为全球各制药公司提供该领域的高级技术研发服务。公司拥有享有自主知识产权的高新技术和高新仪器，不仅保证技术平台填补了国内在该领域的空白，而且使其处于国际领先地位。 关于大昌华嘉（http://www.dksh-instrument.cn/index.asp） 大昌华嘉商业（中国）有限公司（DKSH China）是一家著名的国际贸易集团，总部位于瑞士的苏黎世。公司自1900年以来便与中国进行友好贸易往来，业务范围涉及机器、仪器、消费品、纺织品、化工原料等诸多领域。 大昌华嘉仪器部专业提供分析仪器及设备，独家代理众多欧美先进仪器，产品范围包括：颗粒，物理，化学，生化，通用实验室的各类分析仪器以及流程仪表设备，在中国的石化，化工，制药，食品，饮料，农业科技等诸多领域拥有大量用户，具有良好的市场声誉。我们的业务逐年增加，市场不断扩大。华嘉公司在中国设有多个销售，服务网点，旨在为客户提供全方位的产品和服务。 激光粒度分析仪－美国麦奇克（MICROTRAC）公司 视频光学接触角测量仪、表面/界面张力仪－德国克吕士（Kruss）公司 比表面/孔隙度分析仪&mdash 日本拜尔BEL公司 粉末流动性分析仪&mdash 英国Freeman公司 堆密度&mdash 英国康普利COPLEY公司 颗粒图像分析系统&mdash 挪威AnaTec公司 LB膜分析系统&mdash 芬兰Kibron公司 密度计/旋光仪/折光仪/糖度仪－美国鲁道夫（Rudolph）公司 全自动氨基酸分析仪/超微量紫外分光光度计－英国Biochrom公司 元素分析仪、TOC总有机碳含量分析仪、稳定同位素质谱仪－德国elementar公司 薄层扫描仪、点样仪－德国迪赛克（DESAGA）公司 离子色谱仪 &mdash 日本东曹公司 水份活度仪－瑞士novasina公司 凯氏定氮仪－德国贝尔（behr）公司 高压反应釜－瑞士premex公司 全自动反应量热仪－瑞士Systag公司

北京大学与辉瑞公司近日签署合作研究协议，双方宣布将在生命科学和生物医学研究方面合作并旨在开发药物研发方面的创新科技。据此协议，辉瑞不仅会为双方共同感兴趣的课题提供资金支持，而且会利用自身在药物研发领域的专业知识和经验来帮助北京大学建立一个世界一流的生物转录研究和药物研发中心。 　　北京大学深圳研究生院的药物研发中心将以生物医学自主创新为重点，致力于把基础研究和临床观测数据成果应用于疾病诊断、预防和临床干预中。中心目前的首要任务是开创心血管、代谢及神经变性三大疾病领域的创新疗法。中心的建成将促进生物技术和制药业在中国南部的发展。

11月16日，中国科学院上海药物研究所与北京协和医院签署战略合作协议，共建“罕见病药物研发联合实验室”。北京协和医院院长张抒扬对上海药物所到访表示诚挚欢迎。她指出，双方过去已有良好的合作基础，此次战略合作协议的签署对于推动医学发展与药物研究具有深刻意义。双方将致力于打造开放、包容、创新的合作平台，通过科学家与临床专家的紧密合作，聚焦前沿技术研发、药物疗效提升、新药研发提速等关键领域，探索科研与临床深度融合的创新模式。上海药物所副所长赵强表示，协和医院历史悠久、学科齐全、技术力量雄厚、特色专科突出、综合优势显著，而上海药物所也是我国历史最悠久的综合性创新药物研究机构，拥有学科和人才优势。希望通过本次强强联合，形成多层次、全方位的合作，实现优势互补、资源共享，大力推动基础科研与临床转化，促进生物医药领域的协同创新，支持科研成果的高质量转化。签约仪式后，双方就罕见病药物研发未来的合作方向进行了深入交流，表示将充分发挥优势，基于学科建设、科技创新、药物研发等重点领域开展全方位合作，共同推动罕见病药物早期发现、优化改造、靶点筛选等工作，推进创新发展新平台，共同建设健康中国。签约仪式现场联合实验室揭牌仪式

2011年4月13-16日，化学与药物结构分析领域内享有极高声誉的国际性会议——CPSA将再次于中国上海召开。一年一度的CPSA起始于1998年，已经连续举办了十三届，本界会议的主题是“改变药物研发模式：东西方的交遇。” 　　“CPSA上海2011”是一个为科学家们提供共同、平等交流的场所和平台，所有报告内容都将是报告人的切身经历和经验，以及他们对最近和将来的新技术与新领域的深刻理解。 　　“CPSA上海2011”会议报告将分为大会报告和专题报告两种形式，内容涉及多个方面，包括：政策法规、ADME和生物分析、药物相互作用和药物遗传学、药物研发中的PK / PD、药学/分析科学、外包策略探讨、新型给药技术、药物研发中的生物标记、生物制品发展、生物分析技术等。 　　为青年科学家提供教育和培训机会是CPSA 论坛的出发点，“CPSA上海2011”特地安排了五个研讨班，主要面向青年工作者，其中四个研讨班主要以中文授课。会议最后一天，主办方将与“上海生物分析和药物代谢工作组” 联合在中国科学院上海药物研究所举办会议，会议语言为中文。 　　会议同期还举行展会，以方便参会者与供应商进行交流。 　　仪器信息网曾作为特邀媒体报道过上届会议，请见新闻：CPSA会议首次在中国召开 关注药物分析应用研究进展 　　 　　附录： 　　1、会议注册 　　下载CPSA上海2011参会注册表.pdf，填写完毕后通过邮件、传真或邮寄形式发至主办方。会议注册费用说明如下：　　 2011-1-22之前 2011-1-23 至2011-3-30 2011-3-30之后 注册费 $180 $200 $300 学生/博士后注册费 $80 $100 $150 研讨班注册费 $50 $60 $75 　　付款方式： 　　信用卡：American Express, Master Card, Visa 　　电汇：请联系 info@milestonedevelopment.com 　　支票：Milestone Development Services (US bank收) 　　中国参会者请联系冯军豪先生 　　电话：021-69189215/52179515 　　传真：021-69189215 　　Email：frank.fung@mice-partners.com 　　2、住宿 　　本次会议将在上海浦东淳大万丽酒店举办，如您计划入住该酒店，2011年3月15日之前预定房间有优惠。 　　3、会议论文的提交 　　2011年3月15日之前请把论文题目、作者、摘要发送到info@milestonedevelopment.com，字数控制在250字以内。 　　CPSA论文摘要范例.pdf　　 　　4、青年科学家奖 　　请于2011年3月15日前将申请表、摘要发送至wenfang.miao@pharmaron.com和ziqiang.z.cheng@gsk.com。主办方将为获奖者颁发现金奖励及获奖证书。 　　CPSA上海2011青年科学家奖申请表.pdf 　　5、会议日程 　　2011年4月13日，星期三 短期培训• 欢迎酒会 　　2011年4月14日，星期四 大会报告• 研讨会• 研讨班 　　2011年4月15日，星期五 大会报告• 专题讨论会• 墙报• 展览 　　2011年4月16日，星期六 专题研讨会• 闭幕辞 　　详见：CPSA上海2011日程安排.pdf 　　6、会议网站 　　查阅更多信息，请登录“CPSA上海2011”网站：http://www.cpsa-shanghai.com

通过3年的“抗HIV药物开发关键技术建立研究与应用”项目科技攻关，近日，中国科学院昆明动物研究所分子免疫药理学实验室成为国内外极少数拥有最完整的从分子、细胞到动物模型整体水平的抗HIV药物药效学和机理研究关键技术平台体系的实验室。在抗HIV药物研究和应用方面达到国际先进、国内领先的水平，是我国最主要的抗HIV药物研究的基地之一。该平台为我国研发具有自主知识产权抗HIV药物提供有力的技术保障，对云南省乃至全国艾滋病(AIDS)的防治具有特别重要的意义。 　　据该实验室负责人郑永唐研究员介绍，由于世界上尚未成功研制出HIV疫苗，抗HIV药物是目前最主要的防治艾滋病的手段。然而，我国至今仍没有一种具有自主知识产权的抗HIV药物获准上市。尽管现在的HIV治疗已经很有成效，但是存在价格昂贵、服药烦琐、依从性差、药物毒副作用和无法清除体内HIV等弊端，因此，我国亟须研制出具有自主知识产权、高效低毒、价廉的抗HIV药物 同时，建立一套完整的从分子、细胞到动物模型整体水平的抗HIV药物药效学和机理研究关键技术平台，创制出有代表性的各种药物筛选和研究方法，提高筛选质量。 　　郑永唐及其研究团队早在1995年就建立了部分与国际通行的包括初筛、确证和特异性研究在内的多种体外筛选和研究抗HIV药物的模型和方法。2004年，该研究团队在云南省科技厅的资助下，在原有研究工作的基础上，开展了抗HIV药物研发关键技术建立及应用的科技攻关。项目实施3年来，取得了一系列的成果：新建立了9种抗HIV药物体外筛选和研究的关键技术，其中原始创新方法和模型3种，改良优化方法和模型6种 扩建了药物研究HIV毒株库，其中分离培养4种亚型的云南省HIV流行株22株，诱导培养T-20耐药株1株 引进HIV毒株20株，SIV和SHIV毒株5株 建立了SHIV及SIV感染中国猕猴模型 研究了国内16个省市和海外44家机构送检化合物1775种，发现了多个有显著抗HIV活性的化合物。对10个抗HIV新药的临床前药效学进行了评价，并完成其中5个新药的临床前药效学评价，2个新药获得临床研究批文。 　　项目实施3年以来，通过抗HIV-1药物筛选和研究技术服务、专利转让及与其他单位合作，获得了较好的经济效益。另外，该项目共发表论文51篇，其中SCI论文29篇。独立和合作申请发明专利17项，其中获专利授权5项，申请国际专利1项，转让发明专利1项。该项目在日前召开的2008年度云南省科学技术奖颁奖大会上获科技进步类一等奖。

01 讲座主题《液相分离纯化技术在药物研发中的应用》“主要内容1. 液相分离技术的简介 2. 液相分离技术的特点 3. 典型案例的分享02 主讲人简介周春东上海皓元生物医药科技有限公司制备分离部SFC/正相部门负责人 ✦ ✦ ✦ ✦ ✦ 教育经历于2010年6月，毕业于西北农林科技大学的化学生物学专业，获得硕士学位于2003年6月，毕业于西北农林科技大学大学的生物技术专业，获得学士学位 工作经历拥有近13年关于药物分子分析和分离的专业经验，擅长手性药物分析方法开发和制备拆分以及药物API、中间体及工艺杂质分析方法开发及分离纯化。于2010年7月加入上海药明康德新药研发有限公司，主要从事公司外部项目相关的SFC和常规HPLC分离的方法开发、分离工作，已服务于多家国内外公司，如默克、诺华、GSK、强生、礼来、杨森制药、扬子江药业、南京药石、四川海思科制药、等等，另外还参与公司内部的FTE分离纯化工作；每年累计完成项目超过千个，并得到一致的好评。于2018年5月加入上海泓博智源医药股份有限公司，主要从事负责药化分析部门SFC分析分离平台实验室的0-1的建设及反相制备分离支持服务的整体水平完善和提升，实现了公司手性分析分离纯化wan全内部完成以及承接部分外部服务项目。于2019年12月加入济川（上海）医学科技有限公司即济川药业上海研究院，主要从事项目药物工艺杂质及制剂杂质分离纯化实验室的建设和运行等工作，共支持了研究院十多个药物研发项目，其中，部分已经获得生产许可；同时，参与药物研究阶段专li撰写，并获得已发表发明专li6个。与2022年3月加入上海皓元生物医药科技有限公司，主要负责SFC/正相制备分离平台的全面建设和运营管理，从7月正式启动到2022年底完成公司三百多个项目支持，以及多家商务项目的支持；现在实验室有多台分析分离液相仪器，几十种分析分离色谱柱，可以快速实现分析方法开发和制备分离方法开发及优化；支持项目可以是手性或非手性化合物；也可以提供GMP下的分离纯化项目需求。03 讲座时间2023年7月31日（周一）下午14:00