药物筛选

简单介绍一下关于药物高通量筛选技术的知识一.概念高通量筛选(High throughput screening，HTS)技术是指以分子水平和细胞水平的实验方法为基础，以微板形式作为实验工具载体，以自动化操作系统执行试验过程，以灵敏快速的检测仪器采集实验结果数据，以计算机对实验数据进行分析处理，同一时间对数以千万样品检测，并以相应的数据库支持整个体系运转的技术体系。二. 高通量筛选技术体系的组成1. 化合物样品库化合物样品主要有人工合成和从天然产物中分离纯化两个来源。其中,人工合成又可分为常规化学合成和组合化学合成两种方法。2.自动化的操作系统自动化操作系统利用计算机通过操作软件控制整个实验过程。操作软件采用实物图像代表实验用具，简洁明了的图示代表机器的动作。自动化操作系统的工作能力取决于系统的组分，根据需要可配置加样、冲洗、温解、离心等设备以进行相应的工作。3.高灵敏度的检测系统检测系统一般采用液闪计数器、化学发光检测计数器、宽谱带分光光度仪、荧光光度仪等。4.数据库管理系统数据库管理系统承担4个方面的功能: 样品库的管理功能;生物活性信息的管理功能; 对高通量药物筛选的服务功能; 药物设计与药物发现功能。三. 高通量筛选模型常用的筛选模型都在分子水平和细胞水平，观察的是药物与分子靶点的相互作用，能够直接认识药物的基本作用机制。1. 分子水平的药物筛选模型:受体筛选模型;酶筛选模型;离子通道筛选模型1.1受体筛选模型:指受体与放射性配体结合模型。以受体为作用靶的筛选方法,包括检测功能反应、第二信使生成和标记配体与受体相互作用等不同类型。1.2酶筛选模型:观察药物对酶活性的影响。根据酶的特点,酶的反应底物,产物都可以作为检测指标,并由此确定反应速度。典型的酶筛选包括1) 适当缓冲液中孵化;(2)控制反应速度,如:温度,缓冲液的pH值和酶的浓度等;(3)单时间点数器, 需测量产物的增加和底物的减少。1.3离子通道筛选模型: (1)贝类动物毒素的高通量筛选,其作用靶为Na+通道上的蛤蚌毒素结合位点，用放射性配体进行竞争性结合试验考察受试样品。(2)用酵母双杂交的方法高通量筛选干扰N型钙通道β3亚单位与α1β亚单位相互作用的小分子，寻找新型钙通道拮抗剂。2.细胞水平药物筛选模型观察被筛样品对细胞的作用,但不能反映药物作用的具体途径和靶标,仅反映药物对细胞生长等过程的综合作用。包括: 内皮细胞激活; 细胞凋亡; 抗肿瘤活性; 转录调控检测; 信号转导通路; 细菌蛋白分泌; 细菌生长。四.问题及展望高通量筛选技术与传统的药物筛选方法相比有以下几个优点:反应体积小；自动化；灵敏快速检测；高度特异性。但是，高通量筛选作为药物筛选的一种方法,并不是一种万能的手段，特别是在中药研究方面，其局限性也是十分明显的。首先，高通量筛选所采用的主要是分子、细胞水平的体外实验模型，因此任何模型都不可能充分反映药物的全面药理作用；其次，用于高通量筛选的模型是有限的和不断发展的，要建立反映机体全部生理机能或药物对整个机体作用的理想模型，也是不现实的。但我们应该相信，随着对高通量筛选研究的不断深入，随着对筛选模型的评价标准、新的药物作用靶点的发现以及筛选模型的新颖性和实用性的统一，高通量筛选技术必将在未来的药物研究中发挥越来越重要的作用。

DNA编码化合物库（DNA Encoded compound Library,简称DEL）合成与筛选的概念是美国Scripps 研究院的Sydney Brenner（2002年诺贝尔生理学及医学奖获得者）和 Richard Lerner（时任 Scripps 研究所所长）于1992年提出并申请了发明专利。具体地，组合化学的优势是可以快速地产生巨大数量的化合物汇合体，但在筛选过程中无法得知起作用的化合物信息。如果将一个具体的化合物与一段独特序列的DNA在分子水平连接（即对小分子化合物进行DNA编码），在筛选完成后，通过高通量DNA测序仪对筛选出小分子独特的DNA序列进行识别，从而解决由组合化学产生的巨型化合物库无法用于筛选的问题。中文名 DAN编码分子库药物筛选技术背景：药物筛选包括传统高通量药物筛选和DNA编码分子库药物筛选等，分子库是药物靶点筛选的起点和支撑。DNA编码分子库药物筛选技术在近5-7年内逐渐发展起来，已经成为创新药研发中的一种较为成熟的新兴前沿技术，并走出大学实验室，得到各大药物公司的广泛接受，在实际创新药研发中起着越来越重要的作用。已经在香港大学化学系李笑宇教授课题组完成了深入的研究工作，并取得了良好的成果。该技术的基本路线、参数已经成熟，不再需要进行验证研究，可以直接用于实际的药物筛选。李笑宇课题组曾经和拜耳、默克等世界知名药企进行过合作，并将该DNA编码分子库方法应用于实际的药物研发中，针对一些重要的恶性肿瘤的药物靶点，成功地筛选出了一系列高活性的药物候选化合物。这些实际应用充分验证了该技术的可行性、适用性和成熟性。取得发明专利。技术优势：（在李笑宇教授与拜耳的合作中已得到验证）：1、大幅提高成功概率 2、大幅降低研发成本 3、大幅缩短研发周期主要工艺范畴为这些领域所包含的化学合成工艺、蛋白质表达与表征、DNA的固相自动合成与纯化、细胞间操作工艺，以及一些DNA测序的样品处理工艺等。本项目的各个技术环节均已经较为成熟，在多年中和各个大型制药企业的合作中已经得到了充分的验证。下一步将在实践中，进一步将技术细节、工艺流程等方面标准化、自动化，以提高分子库合成与筛选的效率。技术对比：传统高通量药物筛选：分子库数量有限，主要筛选中心：5-6 百万化合物  二十年以上的积累 价格非常昂贵，分子库的维护极为复杂。筛选周期长 (6-12个月/靶点)； 高通量筛选在新药研发中需求巨大，但是在实际应用中却存在巨大的壁垒。DAN编码分子库药物筛选：超高通量 (千万~千亿级)，分子库可以随时构建：百万级/月； 价格适中，分子库的维护极为简单：一个 -80°C 冰箱； 筛选周期短：1 天/靶点； 低门槛：无需任何特殊仪器设备。市场概括：DNA编码分子库的报道：国际DNA-encoded化学库研讨会每两年在瑞士举行一次 。第四届在2014年召开时，仅有英国葛兰素史克、瑞士罗氏、丹麦vipergen、丹麦Nuevolution、美国百时美施贵宝、瑞士Philochem、美国辉瑞、美国X-CHEM等大公司参加 。第五届将于2016年8月26日召开，国际知名公司：强生、辉瑞制药、诺华、赛诺菲、罗氏、默沙东、葛兰素史克、拜耳、 安进、阿斯利康、礼来、雅培、艾伯维、美敦力、百时美施贵宝、梯瓦、利洁时、武田、百特、吉利德、默克雪兰诺、赛默飞世尔科技、诺和诺德、柯惠医疗等均已报名参加同类公司对比：1.葛兰素史克 (GSK) ：GSK在约10年前收购美国波士顿的Praecis公司的DNA编码分子库技术平台之后，一直致力于将本技术在药物研发中的应用。GSK在本领域的的技术为传统的组合化学的split-mix-split方法与酶连标记相结合。他们的分子库的特点为数目极大，为几十亿量级。分子库所筛选的靶点也种类繁多，涵盖了基本上所有的疾病类型。然而，GSK多年以来分子库虽然化合物数目巨大，但是化学结构上只有一种类型：三嗪类杂环化合物。因此较大的限制了GSK分子库的应用。2.Ensemble Therapeutics: 该公司与2002年开始运行，在美国波士顿，由哈佛大学的David Liu教授所创立。Ensemble使用DNA模板控制技术来合成分子库，主要集中在大环多肽分子库，数目并不大，每一个库大约5万个化合物，至今构建了大约几十万个大环多肽。Ensemble和罗氏、辉瑞、GSK、施贵宝都有过或是正在有药物研发合作。但是Ensemble公开的信息不多，所进行的药物筛选基本集中在癌症靶点。3.X-Chem: 同样位于美国波士顿。X-hem的分子库合成技术与GSK类似，但采取化学连接而不是酶连来进行分子库中的编码。X-Chem的分子库的数目更大，据报道已经达到了上万亿个化合物的级别。然而，从公开的数据来看，X-Chem分子库的化合物仍然集中在易合成的肽类、杂环，或是两者结合的结构类型。X-Chem和多个大型药企都有筛选的合作。4.DiCE Molecule： 位于美国加州，由斯坦福大型的Pehr Harbury教授刚刚创立。DiCE的技术主要在于将DNA编码分子库和微流控、自动化结合起来。由于该公司刚刚成立，信息非常少。从Harbury教授发表的论文来看，分子库基本上都是多肽，化合物数量在几十万左右。5.Vipergen：位于丹麦哥本哈根。该公司利用DNA分子自组装来合成分子库的技术。虽然该公司成立了近10年，但是公开信息也较少。大部分分子库也是多肽类化合物，并和若干大药企建立了筛选合作。6.NuEvolution：同样位于丹麦哥本哈根，发展历史和Vipergen非常类似。即基于一种专利技术，进行分子库的合成，同大药企进行合作。NuEvolution也是做大型分子库的公司，分子库数量在几十亿量级。7.Philochem：位于瑞士苏黎世，为瑞士联邦理工学院Dario Neri教授创立。Philochem在本领域中比较特殊，他们用DNA编码分子库做fragment-based drug discovery，即基于碎片的药物发现。Philochem公开的信息也较少，从文献和专利来看，他们研究的方向非常的集中，主要在1-2个癌症靶点上，并且很少和大药企进行合作。2015年药物筛选市场份额 国内：70~105亿人民币 国际：80~120亿美元基于DNA编码分子库的药物筛选占有药物筛选市场的10%左右，预计保持100%的平均年复合增长率。

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通量药物筛选技术都有哪些呢？

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老板要建一个药物筛选实验室

被称为“白色瘟疫”的结核病是经呼吸道传播的慢性传染病，主要发生在肺部，是一种国际性的重要传染病。近年来，由于人口的增长及流动性增加、结核杆菌耐多药性（MDR-TB）和广泛耐药（XDR-TB）的出现、HIV／AIDS的感染和传播等原因，使得已经十分严重的结核病更是“雪上加霜”，结核病已经重新成为威胁整个世界安全与健康最为严重的流行病之一。 张立新课题组在盖茨基金－全球抗结核联盟、Genzyme制药公司和中国科学院知识创新工程重要方向项目的支持下，对我国海洋微生物中具有抗结核分枝杆菌活性成分进行了系统的研究，发现了许多具有新作用机制的抗结核化合物。由于野生结核分枝杆菌毒株H37Rv生长缓慢，影响了高通量筛选的效率，课题组构建了针对对数生长期卡介苗（BCG，牛结核分枝杆菌的减毒株）的高通量筛选模型，可直接读取荧光判断细菌生长情况，大大缩短测试所需要的时间。 依托于实验室已经建立的菌株库和天然产物粗提物库，通过高通量筛选，研究人员获得一系列具有良好的抗结核分枝杆菌活性的粗提物，对这些活性菌株进行放大发酵、活性追踪分离，获得了一系列具有良好活性的成分。这些研究成果已申请专利，相关文章陆续发表在Organic Letters，Journal of Natural Products等国际天然产物杂志上。 其中，通过与澳大利亚昆士兰大学Robert Capon教授合作，从一株海洋真菌中发现了4个新的活性化合物，其中1个独特的二聚化合物具有最强的抗BCG活性最小抑菌浓度为6.25µg/mL，而对测试的其他微生物菌株的最小抑菌浓度都大于100µg/mL。其生物活性的选择性和由独特结构骨架带来潜在的全新作用机制备受关注，该项研究成果近期发表在Organic Letters（OL）杂志上（图1）。 课题组与美国Broad Institute合作研究建立了结核分枝杆菌全细胞筛选模型，从课题组的天然产物库中成功筛选和鉴定了两个小分子抑制剂，并通过化学生物学手段揭示其作用靶点与细胞壁形成相关，研究成果发表在ACS Chemical Biology杂志上（图2）。论文在线发表不足一月，已经进入该期刊Most viewed article。 结核分枝杆菌枝菌酸的生物合成途径一直是很重要的抗结核药物靶标，苯并咪唑化合物（左）的作用于结核分枝杆菌枝菌酸的生物合成途径，其靶点为枝菌酸的转运蛋白MmpL3（分枝杆菌膜蛋白3）；硝基三唑化合物（右）的靶点为癸异戊烯磷酰基-β-D-核糖2'-差向异构酶（DprE1），抑制该酶的活性可以影响细胞壁阿拉伯聚糖的合成，从而促进细胞裂解和结核杆菌的死亡。 课题组的科研人员还在其他杂志上发表了具有新结构的抗结核化合物。课题组还受Natural Product Reports杂志邀请，对抗TB活性成分研究进行了总结和综述。http://www.cas.cn/ky/kyjz/201210/W020121018505338373571.jpghttp://www.cas.cn/ky/kyjz/201210/W020121018505338371569.jpg

电影的诞生始于科技的发明，从默片到有声、从黑白到彩色、从2D到3D、微电影等，都离不开科技的推动。药物的发展轨迹与电影也有些相似，因为技术的进步，药物的发现经历了从研究天然物质发现新药，转向天然物质修饰，到合成化学合成全新化合物，从筛选化合物中得到新药等历程。在药物筛选方面，许多新方法新手段已经改变了传统的药物研究，诸如计算机化学、组合化学、用生物技术高速化合物筛选方法等等，让新药的发现更加便利，新化合物的数量也以爆炸式的方式出现，并且很多大型制药企业都有了自己的化合物数据库。数据显示全球每年制药研发人员需要对数万种化合物进行研究，问题来了，我们真的需要这么多药物吗？

在高通量药物筛选(HTS)过程中常用到scillilation promixy assay方法，请问该方法用中文咱定义，最好有详细解释。

生物芯片技术在药物R&D中的应用(上)( 邓沱，宁志强，周玉祥，程京 )摘自“生物引擎”　　　1946年世界上第一台电子数字计算机ENIAC在美国Pennsylvania大学问世。在随后的50年里，以美国的硅谷为摇篮，计算机技术不断飞速发展，给我们的生活带来了巨大的变革。无独有偶，1991年又是在美国硅谷，Affymax公司开始了生物芯片的研制，他们将芯片光刻技术与光化学合成技术相结合制作了寡核苷酸阵列芯片。近年来，以DNA芯片为代表的生物芯片技术，得到了迅猛发展，已有多种不同功用的生物芯片问世。目前生物芯片技术已应用于分子生物学、疾病的预防、诊断和治疗、新药开发、生物武器的研制、司法鉴定、环境污染监测和食品卫生监督等诸多领域，已成为各国学术界和工业界所瞩目并研究的一个热点。 生物芯片的概念源自于计算机芯片，狭义的生物芯片即微阵列芯片，主要包括cDNA微阵列、寡核苷酸微阵列、蛋白质微阵列和小分子化合物微阵列。分析的基本单位是在一定尺寸的基片（如硅片、玻璃、塑料等）表面以点阵方式固定的一系列可寻址的识别分子，点阵中每一个点都可以视为一个传感器的探头。芯片表面固定的分子在一定的条件下与被检测物进行反应，其结果利用化学荧光法、酶标法、同位素法或电化学法显示，再用扫描仪等仪器记录，最后通过专门的计算机软件进行分析。广义的生物芯片是指能对生物成分或生物分子进行快速并行处理和分析的厘米见方的固体薄型器件，其主要种类有微阵列芯片、过滤分离芯片、介电电泳分离芯片、生化反应芯片和毛细管电泳芯片等。 随着二十一世纪的到来，制药公司正面临着一次严峻的市场挑战。这些公司为了保持或增强在市场上的竞争力，不得不寻求发展新的药物开发技术以提高药物发现的速度，缩短新药上市的时间，减少药物开发的成本。近年来生物芯片技术的飞速发展，引起了制药业的极大兴趣，使得生物芯片技术在药物研究与开发领域得到越来越广泛的应用，已逐渐渗入到药物研发过程中的各个步骤。本文将主要讨论生物芯片技术在药物靶点发现与药物作用机制研究、超高通量药物筛选、毒理学研究、药物基因组学研究以及药物分析中的应用。一、 生物芯片在药物靶点发现与药物作用机制研究中的应用 药物靶点发现与药物作用机制研究是生物芯片技术在药物研发中应用最为广泛的一个领域。在药物靶点发现和药物作用机制研究中所使用的生物芯片主要是指DNA芯片。在DNA芯片的表面，以微阵列的方式固定有寡核苷酸或cDNA。使用DNA芯片可以对研究者感兴趣的基因或生物体整个基因组的基因表达进行测定。在当代药物开发过程中发现和选择合适的药物靶点是药物开发的第一步，也是药物筛选及药物定向合成的关键因素之一。人体是一个复杂的网络系统，疾病的发生和发展必然牵涉到网络中的诸多环节。当今严重威胁人类健康的心脑血管疾病、恶性肿瘤、老年性痴呆症和一些代谢紊乱疾病都是多因素作用的结果，往往不能归结于单一因素的变化。应用一些基因寻找策略如DD-PCR等虽然为发现新的功能基因提供了一些线索，但还是有相当的局限性。而DNA芯片可以从疾病及药物2个角度对生物体的多个参量同时进行研究以发掘药物靶点并同时获取大量其他相关信息。因此可以说，在这种情况下，任何一元化的分析方法均不及DNA芯片这种集成化的分析手段更具有优势。 DNA芯片在药物靶点发现与药物作用机制研究中的应用具体表现在以下几个方面。（一） 比较正常不同组织细胞中基因的表达模式 基因的表达模式给它的功能提供了间接的信息。例如只在肾脏中表达的基因就不大可能与精神分裂症有关。一些药物的靶点是在整个身体中分布广泛的蛋白质，这类药物的副作用往往比较大。而选择只在特异组织中才表达的蛋白作为药物筛选的靶点，可以减少药物对整体产生的副作用，因而更引起人们的关注。例如骨质疏松症（osteoporosis）与破骨细胞（osteoclasts）的功能有关，破骨细胞可以破坏并吸收骨质，当骨质的形成与破坏出现不平衡的时候，就会导致骨质疏松症。如果破骨细胞的功能得到抑制，那么就可以控制骨质疏松症的发生和发展。利用已有的人类EST序列和DNA芯片技术，可以容易地得到只在破骨细胞中进行表达的基因如cathepsink基因，它编码半胱氨酸蛋白酶。以cathepsink基因作为靶标，筛选对它有抑制作用的药物，就有可能得到治疗骨质疏松症的药物。但是这种方法也有其局限性，它只能得到mRNA水平的表达谱，另外组织一般由多种细胞组成，而要将这些细胞分离很困难。（二） 研究正常组织与病理组织基因表达差异 正常组织在病变的过程中，往往伴随着基因表达模式的变化。基因表达水平的升高或降低，可能是病变的原因，也可能是病变的结果。若基因表达的变化是病变的原因，则以此基因为靶点的药物就可能逆转病变；若基因表达的变化是病变的结果，则以此基因为靶点的药物就可能减轻病变的症状。DNA芯片技术可以在病理组织与正常组织之间一次比较成千上万个基因的表达变化，找出病理组织中表达异常的基因。Heller等人提取正常及诱发病变的巨噬细胞、软骨细胞系、原代软骨细胞和滑膜细胞的mRNA，用包含细胞因子、趋化因子、DNA结合蛋白及基质降解金属蛋白酶等几大类基因的cDNA芯片进行筛选，发现了数种变化明显的基因。其中除了有已知与类风湿关节炎有关的TNF、IL-1、IL-6、IL-8、G-CSF、RANTES、VCAM的基因外，还有编码基质金属弹性蛋白酶HME、IL-3、ICE、趋化因子Groα等的基因。而以前认为金属弹性蛋白酶只存在于肺泡巨噬细胞和胎盘细胞中。弹性蛋白酶可以破坏胶原纤维及组织基底膜层，它在类风湿关节炎病理组织中的出现，为治疗该病提供了新的药物靶点。 利用DNA芯片来寻找疾病相关基因的策略尤其适用于病因复杂的情况。例如，恶性肿瘤的发生常常是多基因共同作用的结果，DNA芯片技术在肿瘤细胞基因表达模式及肿瘤相关基因发掘中具有重要的作用。Wang等人将一些看家基因、细胞因子及受体基因、细胞分裂相关基因及其他一些癌基因共5766个基因的cDNA探针固定在芯片上，对正常卵巢组织及卵巢癌组织的mRNA进行分析，发现两者之间30%基因表达相差两倍以上，9%相差3倍以上，其中上调较为明显的有CD9、上皮糖蛋白（epithelial glycoprotein）、p27及HE蛋白激酶抑制物等。这些结果不仅进一步证实了以前用其他方法获得的结果，还提供了一些新的信息。再如，Kapp等人用包含950个DNA探针的DNA芯片分析比较霍奇金病细胞系L428及KMH2与EB病毒永生化的B淋巴细胞系LGL-GK的基因表达谱，发现霍奇金病源的细胞系中白细胞介素-13（IL-13）及白细胞介素-5（IL-5）表达异常增高；用IL-13抗体处理霍奇金病源的细胞系可显著抑制其增殖。此发现提示，IL-13可能以自分泌形式促进霍奇金病相关细胞增殖。IL-13及其信号转导途径可能成为霍奇金病治疗及药物筛选的新靶点。（三） 建立模式生物细胞中的基因表达模型 采用模式生物细胞进行试验，条件容易控制，对模式生物基因表达的研究将启发人们发现和确认新的药物作用靶点。目前，已有多种模式生物（如酵母）的基因组计划已经完成。 酿酒酵母（saccharomyces cerevisiae）就是一种可用来进行药物筛选的较为理想的模式生物。它是真核生物而且基因组已全部测序，细胞繁殖快，易于培养，与哺乳动物细胞有许多共同的生化机制。现在已经发现，在酵母细

来源：石家庄日报日前，华北制药集团新药研发公司承建的微生物药物国家工程研究中心项目，通过了省发改委组织的验收。这标志着微生物药物国家工程研究中心正式落户华药。 微生物药物国家工程研究中心2004年经国家发改委批准建设，总投资约1.4亿元，是“十五”期间国家重点建设的23个国家工程研究中心之一，是我国在微生物药物方面唯一由国家命名的工程研究中心。 按照国家对国家级工程研究中心的定位，国家工程研究中心是代表我国相关领域内国家水平的专业性研究开发机构，具备原始创新、集成创新、对引进技术消化吸收和再创新的能力，形成从产品源头开发、中试到产业化的一整套技术体系。该中心依托于华北制药集团新药研究开发公司， 采用基因工程等现代生物技术，开展微生物菌种的选育、发酵、提取分离等方面的工艺研究，为微生物制药产业发展提供技术保障。 目前，该中心建成了27000株菌的微生物菌种资源库，54000种微生物产物的化合物库，微生物药物高通量筛选及活性评价技术平台、菌种选育技术平台、微生物药物工程化生产验证平台等，形成了规范化、专业化的微生物药物研发和工程化验证技术体系。建设期间，成功开发了9个微生物药物新产品，完成了柔性系统集成技术验证，初步具备了向行业转移相关技术的能力。 目前，华北制药已经成为河北省唯一拥有国家级企业技术中心、国家863高技术成果产业化基地、国家工程研究中心三个国家级重要称号的单位。

http://ng1.17img.cn/bbsfiles/images/2012/06/201206191413_373327_2546103_3.gif关于举办“ 2012全国天然药物和中药毒理、药理学交流研讨会”的通知各有关单位：天然药物和中药药理学是新兴学科，既遵循中医药理论，又结合现代医药知识，是中西医药结合的产物；是中药学和药理学的分支学科；是沟通中西医、联系中西药、跨越医学和药学、衔接基础与临床的桥梁。为了交流毒理、药理学研究领域的新思路、新技术、新成果，全国医药技术市场协会定于2012年7月22日-24日在张家界市举办“2012全国天然药物和中药毒理、药理学交流研讨会”，届时将邀请有关部门领导和行业专家到会演讲，现将有关事项通知如下:一、会议交流的主要内容1、天然药物、中药药效学、药代动力学和毒理学研究2、天然药物、中药活性成分的体内过程及动态变化规律3、天然药物与中药人体生物利用度和生物等效性研究的设计、实施及研究结果的评价4、天然药物与中药临床前药效学研究技术要求及非临床药效学试验设计 5、天然药物与中药临床药理研究关键技术研究6、天然药物与中药安全性评价研究的实验设计、实施与综合评估7、天然药物与中药有效部位、有效单体药理研究8、化学计量学和代谢学在研究天然药物、中药中的应用9、基于神经内分泌调节网络的中药复方药理研究 10、天然药物与中药神经药理、心血管药理、内分泌药理、免疫药理研究11、天然药物中神经保护活性成分的筛选和神经药理毒理学研究12、天然药物中药毒性成分研究及其配伍13、中药、天然药物长期毒性研究技术指导原则14、中药、天然药物早期毒性评价优化筛选系统的建立与应用二、时间、地点时间：2012年7月22日-24日 （22日全天报到）地点：张家界市（具体开会地点另行通知）三、会议费用 1880元/人（含会议费、餐费、资料费等）,住宿统一安排，费用自理。四、论文征集1、本次会议会前将印刷会刊（论文集）作为会议资料，统一为word文档（A4纸）,并于2012年7月10日前将电子版论文全文发至信箱。2、论文字数要求不超过6000字，文件格式为word文档。具体内容包括：论文题目、作者姓名、工作单位、通讯地址、邮政编码、电话、论文摘要、关键词、正文、主要参考文献、英文摘等。3、请作者确保论文内容的真实性和客观性，文责自负。附件:参会回执表 二O一二年六月六日注意：不要发联系方式，否则作为广告处理。有需求的版友可以站短联系。

药物基因组学是上世纪九十年代末发展起来，基于药理学和基因组学，将传统的药物科学与基因、蛋白、单核苷酸多态性等知识结合起来的一门科学。正因为药物基因组学是研究基因序列变异及其对药物不同反应的科学，所以它是研究高效、特效药物的重要途径，通过它为患者或者特定人群寻找合适的药物，药物基因组学强调个体化；因人制宜，有重要的理论意义和广阔的应用前景。一、促进新药研发 由于药物基因组学规模大、手段强、系统性强，开辟了医药工业研究的新领域，可以直接加速新药的发现。首先药品制造商不仅把注意力放在可能引起疾病的基因上，而且对药物效应基因产生了兴趣，这些药物效应基因为新药研究提供依据。由于新一代遗传标记物的大规模发现，以及将其迅速应用于群体，流行病遗传学也可以大大推进多基因遗传病和常见病机理的基础研究。还可以帮助制药厂商在一些与基因和疾病相关的蛋白质、酶和RNA分子等基础上开发新药，这样不仅促进了药物的发现，还有利于开发出针对某一特定疾病的药物，从而增强疗效，并减少对健康细胞的损伤。对于每一个药物来说大约都有10-40%的人没有疗效，又百分之几的或更多的人有副作用。如果制药公司利用药物基因组学理论可以实现预见结果或筛选人群的话，可以大大增加新药的通过率，也可以对未通过药检的新药重新估价，这些药物中一个经常引用的例子是第一个非典型性抗精神活性药氯氮平（clozapine），在氯氮平的使用过程中，由于1％的病人服药后出现严重的粒细胞缺乏症，因而只有当其它药物使用后无效才使用。但是在粒细胞缺乏症的药物效应基因被确定后，极大地改善了氯氮平的使用，除极少数敏感的病人不能服用此药外，对于99％的病人来说，这一药物是一线治疗药物。在新药的临床试验研究中，如果事先知道人群可能对药物反应的话，如代谢酶的基因型，可以减少参试人群，试验的时间表也可以大大缩短。对药物有效或毒性变异的预测试验中，可用于筛选病人。经过药物效应基因突变筛选的受试者，可以加强临床试验的统计学意义，可以用更少的病例数达到所需的统计学意义，这样可以大大节约时间和费用。 二、用药个体化合理用药的核心是个体化用药。药物基因组学通过对患者的基因检测，如对一些疾病相关基因的单核苷酸多态性（ＳＮＰ）检测，进而对特定药物具敏感性或抵抗性的患病人群的ＳＮＰ差异检测，指导临床开出适合每个个体的“基因处方”，使患者既能获得最佳治疗效果，又能避免药物不良反应，真正达到“用药个体化”的目的。 医生在疾病的首次治疗过程中，往往需要临床实验来确定适合病人的药物，而药物基因组学则可以通过分析病人的遗传组成来确定最合理的治疗药物。这样就免去了先期用于药物选择的临床过程及由此带来的可能的副作用，并缩短了病热的康复期。更准确的用药剂量 通过基因组分析可以判断药物在体内的作用效果及代谢时间，并以此来确定不同个体的用药剂量，对比依据体重和年龄的方法，其具有更好的治疗效果，降低了过量服药的可能性。一些临床上经常出现的现象，例如两患者诊断相同、一般症状相同、血药浓度相同，但疗效却大相径庭，这些用传统的药代动力学原理是无法解释的。这时应考虑到与药物作用相关的位点（如受体等）是否发生了变异？是什么水平的变异?药物作用的位点的变异可能发生在基因水平，也可能发生在转录、翻译等水平，基因水平的变异相对比较容易鉴定，研究也表明基因的变异与药物效应的差异是更具相关性。研究基因突变与药效关系的药物基因组学正是适应了这一要求，因此药物基因组学在临床合理用药中的应用前景是非常之好的。将基因功能学用于合理用药，利用药物基因组学的技术和方法增加药物的有效性和安全性，减少不良反应，实现个体化、可预测及可预防的医疗，这就称之为临床药物基因组学。药物基因组学应用到合理用药中，弥补了只根据血药浓度进行个体化给药的不足，惟以前无法解释的药效学现象找到了答案，为临床个体化给药开辟了一个新的途径。这样药物基因组学原理为特定人群设计最为有效的药物，不仅提高了药效，缩短了病程，而且减少了毒副反应和成本，真正达到了“物美价廉”的要求。目前，已经有人将药物基因组学知识应用于高血压、哮喘、高血脂、内分泌、肿瘤等的药物治疗中。如原发性高血压是多因素诱发的疾病，对于许多患者，高血压药物的不同药效和耐受性与遗传变异有关。Ferrari发现，一种细胞骨骼蛋白（cytoskeletalprotein）、内收蛋白（adducin）的基因多态性与高血压的发病、对钠敏感性以及对利尿剂的效果相关。因此在抗高血压治疗需要用利尿剂时，可以对患者预先进行基因检测，以确定是否选择使用此药。通过对β2肾上腺素受体的基因多态性及其对β2肾上腺素受体激动剂的敏感性关系的研究，发现β2肾上腺素受体的基因多态性影响β2肾上腺素受体激动剂福莫特罗（formoterol）的脱敏效果，β2肾上腺素受体激动剂改善肺通气的作用对Gly纯合子个体明显比Arg纯合子个体要强，杂合子个体介于两者之间。 载脂蛋白E（APOE）的基因多态性，影响绝经后妇女用雌激素替代疗法（ERT）时的血脂和脂蛋白的浓度。人群中的APOE有3个等位基因：E2、E3、E4，ERT能使具有E2型基因的妇女血中总胆固醇含量大大高于E3、E4型。提示医生在绝经期妇女中使用ERT时，可事先检测患者的APOE基因，对具有E2型基因的妇女在治疗过程中密切监测甘油三酯浓度。如此，通过对不同个体的药物代谢相关酶、转运因子、药物作用靶点的基因多态性的研究，对突变的等位基因进行分离和克隆，在分子诊断水平上建立以聚合酶链反应（PCR）为基础的基因型分析方法，在治疗患者各种疾病前检测其基因型，更精确地选择适当的治疗药物和合适的剂量以减少不良反应的发生，对患者的治疗具有很大的意义。 随着基因分析技术的飞速发展，越来越多的药物效应的个体差异与基因多态性的关系被阐明，药物基因组学将更广泛地指导和优化临床用药。

晶云药物科技有限公司（简称晶云）已与华嘉（香港）有限公司—隶属大昌华嘉 (简称华嘉)签订合作协议，将会为华嘉在中国的广大制药界客户，提供药物固态表征领域的一系列高端讲座和培训，以共同推进中国制药界对固态表征仪器在制药界应用和其在药物研发过程中的重要性的了解。 华嘉公司仪器部专业提供分析仪器及设备，独家代理众多欧美先进仪器，产品范围包括：颗粒，物理，化学，生化，通用实验室的各类分析仪器以及流程仪表设备，在中国的石化，化工，制药，食品，饮料，农业科技等诸多领域拥有大量用户，具有良好的市场声誉。其中固态表征领域的产品就包括粒度仪，密度计，旋光计，接触角测量仪，BET比表面积测量仪等各种高端进口仪器。 “中国政府正在大力增加制药行业的投资力度，以提高中国在药物研发领域的能力和国际竞争力”，晶云首席执行官陈敏华博士说，“在药物的高级研发方面，中国制药业尚处于起步阶段。导致这个现象的部分原因是国内制药行业在对原料药和制剂的研发认知上，与美国和欧洲的制药行业尚有不小差距。虽然不少中国制药公司有能力购买昂贵的固态表征和其它分析仪器，但他们并不一定懂得如何正确的使用这些仪器，合理的阐释实验数据，并深刻理解其所提供的信息和对药物研发的作用。” 苏州晶云药物科技有限公司是中国首家并且也是目前唯一一家专注于药物晶型研究和提供药物固态信息领域研发方案的技术服务公司。晶云的科研人员拥有丰富的原料药和制剂的研发经验。无论是以研发创新药物为主的全球各大制药公司，还是以生产仿制药（包括原料药和制剂）为主的国内各制药公司，晶云都可以成为其在药物固态研发领域的紧密合作伙伴，为其提供药物固态研发领域的各种解决方案，其中包括药物晶型研究，盐型/多晶型/共晶型筛选，单晶的生长和结构鉴定，结晶工艺的优化，手性药物的结晶提纯，临床前制剂的研发，无定形药物制剂的研发等各个方向。晶云不局限于简单的为客户操作实验和提供实验结果，更重要的是给客户提供一个适合其需求并完全满意的全套研发方案。 晶云技术团队在药物晶型研究和药物固态表征领域拥有数十年的丰富经验，曾被邀请为许多全球和国内的制药公司提供该领域的专业技术咨询和培训。晶云即将为华嘉客户提供的讲座和培训不仅包含了药物固态表征技术的基本理论，还将集中讨论如何利用这些仪器解决药物研发生产中碰到的实际问题，并辅以大量的制药行业中的案例分析。晶云和华嘉的一个共同使命就是帮助广大中国制药公司在新药研发领域迅速赶上欧美制药公司水平。相信由两家公司联合举办的讲座和培训将为成为实现这一使命的重要平台。 晶云药物科技有限公司 晶云药物科技有限公司(Crystal Pharmatech)总部设立在苏州工业园区内的生物纳米科技园，在美国新泽西州建有分部。核心团队由中美科学家及管理人员共同组成，拥有在全球前三大制药公司数十年的丰富研发和生产经验。团队利用掌握的核心技术开发出中国在药物晶型研究及提供药物固态信息研发方案的首个高新技术平台，并通过该平台为全球制药公司提供该领域的高级技术研发服务。公司拥有的享有自主知识产权的高新技术和高新仪器，结合团队目前已经完全掌握的该专业领域的核心技术，将保证技术平台不仅可以填补国内在该领域的空白，而且使技术平台处于国际领先地位。公司的业务集中在以药物的固态信息为中心的专业领域，主要包括原料药及其中间体的成盐，共晶和多晶的筛选，原料药和制剂的表征和评估，晶型药物结晶工艺流程的优化和放大，临床前药物制剂的研发，以及上述相关领域内自主知识产权技术和产品的开发，高级技术咨询及其培训等。 想了解更多信息，敬请登陆： http://www.crystalpharmatech.com/华嘉（香港）有限公司——隶属大昌华嘉 大昌华嘉是一家著名的国际贸易集团，总部位于瑞士的苏黎世。华嘉公司自1900年以来便与中国进行友好贸易往来，业务范围涉及机器、仪器、消费品、纺织品、化工原料等诸多领域。"科技的市场智慧”是对华嘉公司形象的准确概括。高品质的产品，专业的应用及完善的售后服务，对各种客户文化背景的深刻理解以及娴熟的市场贸易技巧使得客户获得的不仅是经济上的利益，而且是技术上的进步。华嘉公司仪器部专业提供分析仪器及设备，独家代理众多欧美先进仪器，产品范围包括：颗粒，物理，化学，生化，通用实验室的各类分析仪器以及流程仪表设备，在中国的石化，化工，制药，食品，饮料，农业科技等诸多领域拥有大量用户，具有良好的市场声誉。我们的业务逐年增加，市场不断扩大。华嘉公司在中国设有多个销售，服务网点，旨在为客户提供全方位的产品和服务。 想了解更多信息，敬请登陆：http://www.dksh-instrument.cn/

第一章 总则第一条 为加强药物Ⅰ期临床试验的管理，有效地保障受试者的权益与安全，提高药物Ⅰ期临床试验的质量，根据《中华人民共和国药品管理法》、《药品注册管理办法》、《药物临床试验质量管理规范》等相关规定，参照国际通则，制定本指导原则。第二条 本指导原则适用于药物Ⅰ期临床试验，旨在为药物Ⅰ期临床试验的组织管理和实施提供原则性指导。人体生物利用度或生物等效性试验可参考本指导原则。第二章 职责要求第三条 申办者应建立筛选国家药物临床试验机构和研究者的程序和标准，选择、委托获得相关专业资格认定的药物临床试验机构进行药物Ⅰ期临床试验。 第四条 申办者应建立质量保证体系，对临床试验的全过程进行监查和稽查，确保临床试验的质量，保障受试者的权益与安全。申办者可以委托合同研究组织执行临床试验中的某些工作和任务。申办者对临床试验的真实性及质量负最终责任。第五条 国家药物临床试验机构的药物Ⅰ期临床试验研究室负责药物Ⅰ期临床试验的实施。研究者应遵循《药物临床试验质量管理规范》，并严格执行临床试验方案，对临床试验的真实性和质量负责，保护受试者的权益与安全。第六条 临床试验生物样本分析应在符合国家有关管理规定的实验室进行。第七条 伦理委员会在审查试验方案和知情同意书等资料的基础上，应针对药物Ⅰ期临床试验的特点，重点关注试验风险的管理及控制、试验方案和知情同意书的修改等，对临床试验进行必要的监督检查，加强对受试者的权益与安全的保护。

[size=3][font=Times New Roman]药物动力学(pharmacokinetics)是定量研究药物在生物体内吸收、分布、排泄和代谢随时间变化的过程的一门学科，有时候也称作“药物代谢动力学”，“药代动力学”，“药动学”等名称。药物动力学已经渗放到药物治疗学，临床药理学，分子药理学，生物化学，生物药剂学，分析化学，药剂学，药理学及毒理学等多种科学领域中，它的发展将对药物评价，新药设计，药物剂型改进，临床指导合理用药，以及优化给药方案等具有重大的实用价值。药物动力学与临床药学相结合，产生了临床药物动力学(clinical pharmacokinetics)，主要是研究实现临床给药方案个体化，包括给药途径、给药剂量、给药间隔时间等方面的内容。新药研发过程费用昂贵、时间冗长、淘汰率高。平均一个新药的研发需要花费１０多亿美元，耗时约１０年时间。大约有９０％的候选药物在临床期间被淘汰，这是研发过程费用昂贵的主要因素。候选药物淘汰的原因中很大一部分是药物动力学方面引起的，例如口服吸收性差，生物利用度低，半衰期过短等等。传统的新药研发流程中，药物动力学的研究处于研发的中后期。近年来，人们开始在药物研发的早期对药物动力学（吸收、分布、代谢、排泄、药物相互作用）进行研究，以尽早淘汰药动参数不理想的候选药物。所谓的药物虚拟筛选(virtual screening)，是指对化合物在其合成之前通过计算机模拟预测其药动学相关的特性而进行筛选。计算机模拟药物动力学为全球各大制药公司应用，并会在药物的研发过程中起到越来越重要的作用。其主要原理是应用化合物的物化性质、相关的体外实验数据以及人体生理学方面的知识，结合数学模型模拟化合物在人体内的吸收、分布、代谢和排泄。该项技术的应用有助于在新药开发过程中对化合物进行高通量筛选(high throughput screening)，并能对临床试验的设计进行指导作用，以达到提高药物研发的效率和安全性、降低药物研发成本的目的。[/font][/size]

中国科技网讯 据《自然》杂志网站8月5日（北京时间）报道，韩国研究人员发现，一种新的合成分子有望成为治疗结核病的候选药物，小鼠实验已经证实了其疗效：该合成分子可以抑制结核杆菌生长，同时，与现有的很多抗结核药物相比，细菌更难以对其产生耐药性。如果临床试验证明其对人类安全、有效，将有望挽救更多人的生命。 韩国巴斯德研究所微生物学家凯文·派特领导的一个研究小组耗时5年，调查了超过12万种化合物。他们用结核分枝杆菌感染小鼠体内被称为巨噬细胞的免疫细胞，然后观察哪些化合物能够抑制细菌生长，最终从中筛选出了一种合成分子进行深入评估。 研究人员在《自然·医学》杂志上报告称，这种合成抗菌分子具有新的作用机制——抑制ATP（一种为细胞的大多数酶提供能量的化合物）的合成，从而阻止结核分枝杆菌生长。他们开展的测试表明，该合成分子能够成功治疗小鼠结核病。 南非开普敦大学结核病方面的生物学家瓦莱丽·米兹拉希说，这项研究“肯定了一个观念，即有新的结核病药物靶标在等待着被发现，方法就是筛选不同的合成分子库”。 但这个阶段的成功并不能保证该合成分子可用于有效地治疗人类肺结核。派特说，明年将在一小群健康志愿者身上进行该候选药物的一期临床试验，以评估其安全性和耐受性。不过，就制药业的现状而言，即使进入一期临床试验，也只有5%的药物最终能获准上市销售。 如果这种药物最终进入临床应用，另一个挑战将是防止结核杆菌快速进化出“对策”。但研究人员表示，该分子属于一类新的合成化学物质，与现有的抗结核药物没有相似之处，这可能使得细菌难以对它产生耐药性，从而无法发展出耐药菌株。 派特和他的团队计划继续寻找更多的候选抗结核药物分子。结核病通常需要采用“鸡尾酒”疗法，派特希望他们的研究能为临床医生提供更多不同药物。（记者 陈丹） 总编辑圈点 从林妹妹到茶花女，很多文学巨匠笔下，都有一位面色白皙却两颊绯红，多愁善感而楚楚动人的女主角，给她们带来这种共同特征的正是结核病。文学作品中的“性感”和“美丽”并不是美化，相反证明了那时候人们对这一充满神秘感的不治之症的畏惧。时至今日，结核病依然在侵蚀很多人的健康，其中的超级耐药结核病更是难缠。新的合成药物具有新的作用机制，尤其是在抗耐药方面的不俗表现，使它有可能成为征服这种古老疾病的重要武器。另外，对“合成”的思路加以应用，也可能在对抗其他耐药病菌上带来惊喜。 《科技日报》（2013-8-6 一版）

1．前言 随着科学与技术的发展，新药研发的速度正在日益加快，使得新药安全性评价工作的压力也变得越来越大。在新药研究开发过程中，因为安全性问题而被淘汰的候选药物占相当大的比例。一旦潜在的药物分子通过了初步的生物学筛选过程，就应该尽量减少这些候选药物分子在产品研发过程中的流失，以免造成巨大的资金和时间的浪费。因此，人们努力寻找新的分析方法，以便从功效和安全性两方面使得先导化合物的筛选更有效，从而尽可能地减少这种浪费。目前的生物分析手段主要利用基因组和蛋白质组方法，分别从基因水平和细胞蛋白质表达水平上测量生物体系对药物的反应。这两种方法都较昂贵，且劳动强度较大，然而却可能是研究在不同水平上对生物异源物质的生物应答的有力工具。但是，基因组学和蛋白质组学都不能提供可以了解生物体中整体细胞功能的信息，因为两者都忽略了整体器官中动态的代谢状态。因此，Nicholson等人提出了一种基于核磁共振的新方法，叫做metabonomics，我们暂且称之为代谢组学，以便与由代谢物组（metabolome）衍生而来的metabolomics相区别。Metabolomics研究的是一个细胞或细胞类型中所有的小分子成分，而metabonomics则是通过分析生物体液和组织来对完整的生物体（而不是单个细胞）中随时间改变的代谢物进行检测、确定、定量和分类；然后将这些***代谢轨迹与病生理过程中的生物学事件关联起。从药物研究和毒理学评价的角度来看，基因组学方法是观察给药后基因表达的改变，主要采用基因芯片技术。然而，基因调节/表达与系统的整体功能之间的关系在目前还很不清楚，主要是因为决大部分DNA是非编码的，而编码蛋白质的基因不能孤立地发挥作用，而是需要与其邻近的基因和非编码DNA一起才能发挥其功能。正式由于这个原因，人们才发展了蛋白质组学。蛋白质组学方法可以对由给药或其它病生理过程引起的细胞蛋白质组成变化进行半定量的测量。蛋白质组方法所采用的技术主要包括双向凝胶电泳和质谱技术。与基因组方法相比，蛋白质组方法较慢，且劳动强度较大。需要强调的是，虽然这些方法能够在很大程度上揭示毒理学机理，并且给出与疾病相关的新的生物标记物，却很难将这些发现与经典的毒理学指标相关联。原因很简单，因为目前的技术和方法不能对给药后反应的整个进程进行测量，也不能对生物整体的应答进行测量。因此需要发展一种新的方法来实时给出多器官生物整体的在体信息。基于NMR的代谢组学（metabonomics）方法可以满足这样的要求。2．Metabonomics在药物毒理学研究中的应用 代谢组学的目的是要扩展和补充由基因组学和蛋白质组学方法得到的对生物异源物质应答的信息。其任务是定量测量生物体对病生理刺激或基因改变的动态多参数代谢反应，是研究药物毒性和基因功能的技术平台。这个概念是根据Nicholson小组近二十年来利用1H NMR技术研究生物体液、细胞和组织中多组分代谢组成的工作而提出的。在这些研究中，还利用了模式识别，专家系统和相关的生物信息学工具。在许多情况下，药物通过与遗传物质直接作用而产生毒性，或通过诱导系统合成与药物代谢有关的酶，从而产生有毒的产物。在这种情况下，用基因组和蛋白质组学方法来评价毒性是有用的。然而，在生物异源物质有可能只在药理学水平上产生作用，因而可能不会影响基因的调节和表达。再者，显著的毒理学效应可能与基因的改变和蛋白质的合成完全不相关。因此，在许多情况下，从基因组和蛋白质组角度考虑到的反应可能不能预测药物毒性。但是，所有的由药物引起的病生理紊乱都会由于直接的化学反应，或通过与控制代谢的酶或核酸相结合而引起内源生化物质在比例、浓度、代谢通量等方面的失调。如果这种变化足够大的话，就会影响整个生物体的功能。生物体液中的代谢物是与细胞和组织中的代谢物处于动态平衡，因此，生物体中由于中毒或代谢损害而引起的细胞功能异常一定会反映在生物体液成分的变化中。要检测血浆、尿液、胆汁等生物基质中的一些具有特殊意义的微量物质，选择合适的分析方法致关重要。高分辨1H NMR波谱就非常适合用来检测生物体液中的成分异常，因为该方法可以同时对所有的代谢物进行定量分析，而且不需要样品前期准备，对任何成分一样灵敏。虽然也可以采用如质谱等其它方法，但对不同成分离子化程度的差别会影响定量和检测的可靠性。NMR方法还可以有效地用来从组织萃取物或细胞悬液中找出异常的代谢物。还可以利用高分辨魔角旋转（HR-MAS）探头来检测完整组织中的代谢物组成。由1H NMR谱检测到的生物体液中的内源性代谢物模式完全依赖于动物体内的毒素的类型。每一种类型的毒物都会在生物体液中产生特征的内源代谢物浓度和模式变化，这种特征给我们提供了毒性作用的机理和毒性位置的信息。右图所示为一系列尿样的1H NMR谱图，是大鼠经不同的毒物处理后得到的。每一张谱图只需几分钟的时间，是非常有效的。可以看出，不同毒素引起的代谢物变化是有特征性的。因为几乎所有的代谢物都有其特征的NMR谱，因而可以作为毒物引起的代谢变化的指纹图谱。利用NMR方法，人们已经成功地发现了许多新的器官特异相关毒性的代谢标记物。作为分析生物化学技术，NMR正是在这种探索性的工作上具有优势。

[size=4][font=Times New Roman]不同病人对同一剂量的同一药物的反应存在着量与质的差别，即个体差异(interindividual variability)。个体差异是药物动力学的一个重要论题。多种因素可以导致药物的个体差异，包括遗传因素、生理因素、病理因素、饮食、药物相互作用等。将以上这些对药物动力学（吸收、分布、代谢、和排泄）的影响因素结合在药物动力学模型内，可以模拟和预测药物动力学方面的种族差异和个体差异，从而对药物的筛选及个体化给药(individualized therapy)进行指导。[/font][/size]

新药研发GPCR Targeted library-chemdiv关于筛选化合物库的最新行业资料，美国chemdiv公司是全球最大的小分子筛选化合物供应商，陶素（topscience）作为美国chemdiv在中国的独家代理商，旨在为科研人员提供最专业的药物筛选服务和质量可靠的筛选化合物供应。 这个文档是GPCR的最新资料，有兴趣的朋友可以看看，有问题可以问我

[font='times new roman'][size=14px]药物靶蛋白鉴定方法[/size][/font][font='times new roman'][size=14px]非蛋白质组学鉴定方法[/size][/font][font='times new roman'][size=14px]非蛋白质组学的传统药物靶蛋白鉴定方法，如免疫印迹法、内肽的化学测序、已知或未知蛋白的迁徙分析等方法，通常耗时、耗力且不适合进行高流通量的筛选。目前，所使用的技术包括：第一，蛋白鉴定的图象分析，利用产生的表观分子量的网格来估计蛋白的分子量，未被修饰的小蛋白错误率大约[/size][/font][font='times new roman'][size=14px] [/size][/font][font='times new roman'][size=14px]30%[/size][/font][font='times new roman'][size=14px]，而翻译后修饰蛋白错误率更高，故需联合其他技术完成鉴定；第二，微量测序，首先使经凝胶分离的蛋白直接印迹在[/size][/font][font='times new roman'][size=14px] [/size][/font][font='times new roman'][size=14px]PVDF [/size][/font][font='times new roman'][size=14px]膜，经过一系列操作后将其置于测序仪中进行蛋白质鉴定，但该方法仍然存在一些缺点，如由于酸性水解或者部分降解而产生氨基酸的变异，故应联合其他的蛋白质属性进行鉴定。[/size][/font][font='times new roman'][size=14px]化学蛋白质组学方法[/size][/font][font='times new roman'][size=14px]化学蛋白质组学方法一般先将小分子化合物通过与蛋白质溶液反应，使化学探针或小分子化合物与固相联接，得到被修饰的固相微球，然后利用合适的分离技术将这些蛋白质纯化，结合[/size][/font][font='times new roman'][size=14px] [/size][/font][font='times new roman'][size=14px][url=https://insevent.instrument.com.cn/t/Yp][color=#3333ff]LC-MS[/color][/url] [/size][/font][font='times new roman'][size=14px]分析，得到靶蛋白的信息。[/size][/font][font='宋体']亲和色谱法[/font][font='times new roman'][size=14px]亲和色谱法是化学蛋白质组学策略中较为经典的方法之一，它主要应用于研究蛋[/size][/font][font='times new roman'][size=14px]白质与生物活性小分子或蛋白质与蛋白质的相互作用[/size][/font][font='times new roman'][sup][size=14px][17][/size][/sup][/font][font='times new roman'][size=14px]。该方法通过官能团将配体结合在固相基质中，然后与蛋白质孵育，此时与配体结合的蛋白会留在基质上，最后通[/size][/font][font='times new roman'][size=14px]过变性或与自由配体竞争将结合蛋白洗脱下来，再通过凝胶电泳或者[/size][/font][font='times new roman'][size=14px] [/size][/font][font='times new roman'][size=14px][url=https://insevent.instrument.com.cn/t/Yp][color=#3333ff]LC-MS[/color][/url][/size][/font][font='times new roman'][size=14px] [/size][/font][font='times new roman'][size=14px]进行分[/size][/font][font='times new roman'][size=14px]析。该方法的缺陷在于所研究分子衍生物活性不确定、材料配体结合力差异性以及非特异性吸附都将会干扰研究结果。[/size][/font][font='宋体']基于活性的化学蛋白质组学技术[/font][font='times new roman'][size=14px]基于活性的化学蛋白质组学技术（[/size][/font][font='times new roman'][size=14px]ABPP[/size][/font][font='times new roman'][size=14px]）是广泛使用的技术之一。[/size][/font][font='times new roman'][size=14px]ABPP [/size][/font][font='times new roman'][size=14px]是由美国的[/size][/font][font='times new roman'][size=14px] [/size][/font][font='times new roman'][size=14px]Cravatt[/size][/font][font='times new roman'][size=14px] [/size][/font][font='times new roman'][size=14px]课题组在[/size][/font][font='times new roman'][size=14px] [/size][/font][font='times new roman'][size=14px]2002 [/size][/font][font='times new roman'][size=14px]年首次提出，最早用于酶谱分析，之后被应用于药物靶蛋白筛选。[/size][/font][font='times new roman'][size=14px]ABPP [/size][/font][font='times new roman'][size=14px]技术的关键是合成同时带有反应基团和标记物的[/size][/font][font='times new roman'][size=14px] [/size][/font][font='times new roman'][size=14px]ABPP [/size][/font][font='times new roman'][size=14px]探针，可进一步与待测的蛋白质发生相互反应。药物靶点筛选领域设计的[/size][/font][font='times new roman'][size=14px] [/size][/font][font='times new roman'][size=14px]ABPP [/size][/font][font='times new roman'][size=14px]探针通常包括三[/size][/font][align=center][font='times new roman'][size=14px]3[/size][/font][/align][align=center][/align][font='times new roman'][size=14px]个功能部分：反应基团、连接基团和报告基团。与二维凝胶电泳法（[/size][/font][font='times new roman'][size=14px]2-DE[/size][/font][font='times new roman'][size=14px]）、同位素编码亲和标签（[/size][/font][font='times new roman'][size=14px]ICAT[/size][/font][font='times new roman'][size=14px]）等技术相比，[/size][/font][font='times new roman'][size=14px]ABPP [/size][/font][font='times new roman'][size=14px]技术着重研究蛋白质的表达和功能，[/size][/font][font='times new roman'][size=14px] [/size][/font][font='times new roman'][size=14px]可从天然蛋白质组样品中直接筛选出与小分子特异性结合的蛋白质，从而能更直接快速地明确小分子和蛋白质之间的相互作用，确定小分子的作用靶点，这对于筛选具有低亲和力的靶蛋白极为有利。另外，根据富集和鉴定策略的不同，[/size][/font][font='times new roman'][size=14px]ABPP [/size][/font][font='times new roman'][size=14px]技术可分为竞争性标记方法和生物正交的探针模拟物标记方法。[/size][/font][font='times new roman'][size=14px]1.%2.%3 [/size][/font][font='times new roman'][size=14px]非化学修饰的蛋白质组学方法[/size][/font][font='times new roman'][size=14px]1.1.%3.%4 [/size][/font][font='times new roman'][size=14px]细胞热位移测定[/size][/font][font='times new roman'][size=14px]在过去[/size][/font][font='times new roman'][size=14px] [/size][/font][font='times new roman'][size=14px]20 [/size][/font][font='times new roman'][size=14px]年中，热位移分析（[/size][/font][font='times new roman'][size=14px]TSA[/size][/font][font='times new roman'][size=14px]）已成为最广泛使用的无修饰药物靶点发现方法之一。这种方法简单直接，但探针无法区分不同的蛋白质，因此[/size][/font][font='times new roman'][size=14px] [/size][/font][font='times new roman'][size=14px]TSA [/size][/font][font='times new roman'][size=14px]仅适用于纯化蛋白质的实验。为了规避这个问题，[/size][/font][font='times new roman'][size=14px]Molina [/size][/font][font='times new roman'][size=14px]等人开发了一种概念上相似的技术，称为[/size][/font][font='times new roman'][size=14px]细胞热位移测定[/size][/font][font='times new roman'][size=14px]（[/size][/font][font='times new roman'][size=14px]C[/size][/font][font='times new roman'][size=14px]ETSA[/size][/font][font='times new roman'][size=14px]）[/size][/font][font='times new roman'][size=14px]，用于直接研究细胞环境中的药物[/size][/font][font='times new roman'][size=14px]-[/size][/font][font='times new roman'][size=14px]靶标相互作用。如图[/size][/font][font='times new roman'][size=14px] [/size][/font][font='times new roman'][size=14px]（[/size][/font][font='times new roman'][size=14px]A[/size][/font][font='times new roman'][size=14px]）所示，细胞裂解物或完整细胞的多个等分试样首先用药物或载体处理，加热到不同的温度并冷却，然后通过离心分离出可溶性部分。随着温度的升高，蛋白质逐渐展开以暴露疏水核，导致蛋白质在高温下沉淀。蛋白质越稳定，蛋白质对热诱导沉淀的抵抗力越高，因此，可以测定可溶性蛋白质随温度变化的稳定性曲线。例如，该[/size][/font][url=https://www.sciencedirect.com/topics/chemistry/antifolate][font='times new roman'][size=14px]方法通过叶酸[/size][/font][/url][font='times new roman'][size=14px]抗癌药物[/size][/font][url=https://www.sciencedirect.com/topics/chemistry/methotrexate][font='times new roman'][size=14px]甲氨蝶呤[/size][/font][/url][font='times new roman'][size=14px]与[/size][/font][url=https://www.sciencedirect.com/topics/chemistry/dihydrofolates][font='times new roman'][size=14px]二氢叶酸[/size][/font][/url][font='times new roman'][size=14px]还原酶的结合、雷替曲塞与胸苷酸合成酶的结合进行了药物靶标的验证。[/size][/font][font='times new roman'][size=14px]CETSA[/size][/font][font='times new roman'][size=14px] [/size][/font][font='times new roman'][size=14px]是一种允许研究活细胞中药物靶点的方法。[/size][/font][font='times new roman'][size=14px]CETSA[/size][/font][font='times new roman'][size=14px] [/size][/font][font='times new roman'][size=14px]结合小分子库可用于筛选潜在抑制剂、评估靶标参与效率和监测靶标特异性。此外，[/size][/font][font='times new roman'][size=14px]CETSA[/size][/font][font='times new roman'][size=14px] [/size][/font][font='times new roman'][size=14px]还可用于筛选[/size][/font][font='times new roman'][size=14px]新药和表型化合物的靶点，解决脱靶蛋白、结合机制、药物疗效和完整细胞耐药性等[/size][/font][font='times new roman'][size=14px]问题。[/size][/font][font='times new roman'][size=14px]1.2.%3.%4 [/size][/font][font='times new roman'][size=14px]热蛋白组学分析[/size][/font][font='times new roman'][size=14px]热蛋白组学分析（[/size][/font][font='times new roman'][size=14px]TPP[/size][/font][font='times new roman'][size=14px]）首先将蛋白在有或无活性小分子情况下孵育，并加热到不同的温度以诱导蛋白变性，剩余的可溶性蛋白用缓冲液提取。如图所示，在每个温度下，可溶性蛋白通过高分辨质谱进行量化，画出变性曲线，进一步测[/size][/font][align=center][font='times new roman'][size=14px]4[/size][/font][/align][align=center][/align][font='times new roman'][size=14px]定热稳定性和识别配体引起的变化。其中，[/size][/font][font='times new roman'][size=14px]50% [/size][/font][font='times new roman'][size=14px]蛋白发生聚沉时的温度为[/size][/font][font='times new roman'][size=14px] [/size][/font][font='times new roman'][size=14px]Tm[/size][/font][font='times new roman'][size=14px]（[/size][/font][font='times new roman'][size=14px]melting temp[/size][/font][font='times new roman'][size=14px]e[/size][/font][font='times new roman'][size=14px]r[/size][/font][font='times new roman'][size=14px]a[/size][/font][font='times new roman'][size=14px]tur[/size][/font][font='times new roman'][size=14px]e[/size][/font][font='times new roman'][size=14px]）[/size][/font][font='times new roman'][size=14px]，通过对比加药前后[/size][/font][font='times new roman'][size=14px] [/size][/font][font='times new roman'][size=14px]T[/size][/font][font='times new roman'][size=14px]m[/size][/font][font='times new roman'][size=14px] [/size][/font][font='times new roman'][size=14px]的变化，确定活性分子的靶蛋白。[/size][/font][font='times new roman'][size=14px]TPP[/size][/font][font='times new roman'][size=14px] [/size][/font][font='times new roman'][size=14px]可以[/size][/font][font='times new roman'][size=14px]通过定量[/size][/font][font='times new roman'][size=14px] [/size][/font][font='times new roman'][size=14px]MS [/size][/font][font='times new roman'][size=14px]分析，在蛋白质组水平评估活细胞中活性分子与蛋白结合的情况。[/size][/font][font='times new roman'][size=14px]图[/size][/font][font='times new roman'][size=14px] [/size][/font][font='times new roman'][size=14px] [/size][/font][font='times new roman'][size=14px]（[/size][/font][font='times new roman'][size=14px]A[/size][/font][font='times new roman'][size=14px]）[/size][/font][font='times new roman'][size=14px]细胞热位移测定和[/size][/font][font='times new roman'][size=14px]（[/size][/font][font='times new roman'][size=14px]B[/size][/font][font='times new roman'][size=14px]）[/size][/font][font='times new roman'][size=14px]热蛋白组学分析简要工作流程[/size][/font][font='times new roman'][size=14px][14][/size][/font][font='times new roman'][size=14px]药物亲和反应的靶点稳定性技术[/size][/font][font='times new roman'][size=14px]药物亲和反应的靶点稳定性技术（[/size][/font][font='times new roman'][size=14px]DARTS[/size][/font][font='times new roman'][size=14px]）是一种鉴定药物靶标的新方法。药物[/size][/font][font='times new roman'][size=14px]与靶蛋白结合后，靶蛋白对蛋白酶的敏感性降低，与对照组相比，药物结合蛋白更不[/size][/font][url=https://www.sciencedirect.com/topics/chemistry/protein-hydrolysis][font='times new roman'][size=14px]易水解[/size][/font][/url][font='times new roman'][size=14px]。这种差异可通过蛋白凝胶电泳和质谱等技术对差异蛋白进行鉴定，可以确定[/size][/font][font='times new roman'][size=14px]药物直接作用的靶点蛋白[/size][/font][font='times new roman'][size=14px]，最大优势是不需要对药物进行任何化学修饰，即可以确定药物的直接结合蛋白。[/size][/font][font='times new roman'][size=14px]DARTS[/size][/font][font='times new roman'][size=14px] [/size][/font][font='times new roman'][size=14px]在天然小分子靶点的鉴定中发挥了重要的作用，例如[/size][/font][font='times new roman'][size=14px]对[/size][/font][font='times new roman'][size=14px] [/size][/font][font='times new roman'][size=14px]ecumicin[/size][/font][font='times new roman'][size=14px] [/size][/font][font='times new roman'][size=14px]、白藜芦醇[/size][/font][font='times new roman'][size=14px]（[/size][/font][font='times new roman'][size=14px] [/size][/font][font='times new roman'][size=14px]resveratrol [/size][/font][font='times new roman'][size=14px]）[/size][/font][font='times new roman'][size=14px] [/size][/font][font='times new roman'][size=14px]等多种天然产物蛋白靶点的鉴定[/size][/font][font='times new roman'][sup][size=14px]。但[/size][/sup][/font][font='times new roman'][size=14px]DARTS[/size][/font][font='times new roman'][size=14px] [/size][/font][font='times new roman'][size=14px]也存在局限性，例如细胞裂解液中的低丰度蛋白的鉴定和非特异性结合会导致[/size][/font][font='times new roman'][size=14px]蛋白对蛋白酶的敏感性升高增加。利用这一特性，研究者还开发了药物亲和力响应靶稳定性的方法用于药物靶点筛选。[/size][/font]

可杀死处于所有阶段的疟原虫 新华社华盛顿3月21日电（记者任海军）美国研究人员日前报告说，他们开发出一种新型抗疟疾药物，在动物实验中，其效果强于临床抗疟药，且不易产生耐药性。 这种新药名为ELQ－300。在动物实验中，它能以疟原虫的线粒体为标靶发挥作用，杀死处于所有阶段的寄生虫。疟原虫体内线粒体的主要功能是制造DNA所需的构建模块，而新药能阻断这一过程。 研究人员还发现，新药治疗实验鼠的效果强于临床抗疟药阿托伐醌。仅需阿托伐醌剂量的十分之一，新药便可保护实验鼠免受蚊虫传播的疟原虫感染。此外，研究发现很难筛选出对新药产生耐药性的疟原虫，这意味着新药如果用于人类，可以在临床上应用较长时间。 相关研究报告发表在美国最新一期《科学转化医学》杂志上。领导研究的俄勒冈卫生科学大学教授迈克尔·里斯科表示，这一药物“具有阻止疟疾传播的潜力”，但在用于人类临床试验前还需接受严格的安全测试。 疟疾是由疟原虫引起的疾病，如不治疗，疟疾可能中断对重要器官的供血，从而威胁生命。在世界很多地区，疟原虫已经对一些抗疟药产生耐药性。据统计，全球每年约有近百万人死于疟疾，其中大部分分布在撒哈拉以南非洲地区。

新华社温哥华5月26日电（记者马晓澄）加拿大研究人员日前在学术期刊《细胞》上发表研究报告说，他们在实验中发现，抗精神病药物甲硫达嗪可使癌症干细胞“改邪归正”，成为正常细胞，而药物使用不会对其他正常的人体细胞产生副作用。研究人员称，基于这项研究成果，有望研发出新的癌症治疗药物。 癌症干细胞被认为是很多癌症的“罪魁祸首”，传统的癌症疗法如化疗不仅会杀死癌症干细胞，同时也会伤害人体其他正常细胞，从而导致脱发、恶心和贫血等副作用，而且病症还容易复发。 由于癌症干细胞有别于普通干细胞，并不容易分化成稳定且不会分裂的细胞类型。来自加拿大麦克马斯特大学的研究人员利用这种差异性对大量药剂进行筛选，从中找到了近20种可对抗癌症干细胞的药物，其中抗精神病药物甲硫达嗪的实验效果最为理想。 他们在实验中发现，甲硫达嗪虽然不会直接杀灭癌症干细胞，但能促使它们分化成稳定的正常细胞类型，从而消除这种干细胞。研究报告的主要作者巴蒂亚说，甲硫达嗪通过把癌症干细胞转化成正常细胞类型，实现了消除癌症干细胞的目的，这一过程中不会对其他正常细胞产生副作用，这显然更有利于癌症病人的治疗和康复。 巴蒂亚说，他们下一步将在临床试验中检测甲硫达嗪的实际疗效，尤其是对那些经化疗后复发的急性骨髓性白血病病人。

一、案例磺胺类药物是一类应用最早的人工合成抗菌药物，能抑制革兰阳性菌及一些阴性菌，可以治疗多种细菌感染，具有抗菌谱广、疗效强等优点。磺胺类药物特别是磺胺嘧啶、磺胺甲基嘧啶、磺胺二甲氧嘧啶、磺胺甲基异嗯唑等作为饲料添加剂或动物疫病治疗药物被广泛应用。然而磺胺类药物在体内作用时间和代谢时间较长，过量使用必会导致磺胺类药物在食用动物产品中的蓄积。食品磺胺类药物残留，可引起过敏、中毒和导致耐药性菌的产生，它还能引起造血系统障碍，发生急性溶血性贫血、粒细胞缺乏症、再生障碍性贫血等。二、选用的标准农业部1025号公告-7—2008动物性食品中磺胺类药物残留检测——酶联免疫吸附法。三、测定方法1．样品的制备与保存取新鲜或解冻的空白或供试动物组织，剪碎，置于组织匀浆机中高速匀浆。取鸡蛋去除壳后用均质器500r／min匀浆20s，使蛋清和蛋黄充分混合。将已制备的样品在-20℃冰箱中储存备用。2．提取称取样品(2.00±0.02)g于50ml离心管中，加乙腈8mL，振荡20min，4000r／min离心5min：分取上清液2.5ml。于10mL离心管中，于50℃水浴下用氮气吹干；加正己烷1mL，涡动20s溶解残留物，再加缓冲液工作液1mL，涡动1min，4000r／min离心10min，取下层水相20μL分析。3．测定①使用前将试剂盒于室温(19～25℃)下放置1～2h。②每个标准溶液和试样溶液按两个或两个以上平行计算，将所需数目的酶标板条插入板架。③加系列标准溶液或试样液20μL于对应的微孔中，随即加酶标记物工作液50μL／孔，再加磺胺类药物抗体工作液80μL／孔，轻轻振荡混匀，用盖板膜盖板，置25℃避光反应60min。④倒出微孔中的液体，将酶标板倒置在吸水纸上拍打，以保证完全除去孔中的液体。再加洗涤工作液250μL／孔，重复操作两遍以上(或用洗板机洗涤)。⑤加底物液A液和B液各50μl／孔，轻轻振荡混匀，用盖板膜盖板，室温下避光反应30min。⑥加终止液50μL／孔，轻轻振荡混匀，置酶标仪于450nm波长处测量吸光度值。4．结果判定和表述用所获得的标准溶液和试样溶液吸光度值的比值进行计算。相对吸光度值(％)=B/B0×100％式中 B一一标准(试样)溶液的吸光度值；B0——空白(浓度为0的标准溶液)的吸光度值。将计算的相对吸光度值(％)对应磺胺类药物标准品浓度(μg／L)的自然对数作半对数坐标系统曲线图，对应的试样浓度可从校正曲线算出。方法筛选结果为阳性的样品，需要用确证的方法进行确证。5．竞争物的交叉反应率见表1。表1竞争物的交叉反应率竞争物交叉反应率／％竞争物交叉反应率，％磺胺二甲嘧啶磺胺二甲氧嘧啶磺胺二甲基嘧啶磺胺嘧啶磺胺甲基异毂唑10023121％1％磺胺噻唑磺胺吡啶磺胺喹彀啉磺胺问甲氧嘧啶1％1％1％6．试剂①乙腈②正已烷③十二水合磷酸氢二钠。④二水合磷酸氢二氢钾。⑤氯化钠。⑥氯化钾⑦磺胺类药物快速检测试剂盒：2～8℃保存。a．系列标准工作溶液：O、1μg／L、3μg／L、9μg／L、27μg／L、81μg/L。b．包被有磺胺类药物偶联抗原的96孔板，12×8孔。c．磺胺类药物抗体工作液。d．酶标记物工作液。e．底物液A液。f．底物液B液。g．终止液。h．20倍浓缩洗涤液。i．20倍浓缩缓冲液。⑧洗涤工作液：用水将20倍浓缩液按1：19的体积比进行稀释(1份20倍浓缩洗涤液+19份水)，用于酶标板的洗涤。2～8℃保存，有效期1个月。⑨缓冲工作液：用水将20倍浓缩缓冲液按1：19的体积比进行稀释(1份20倍浓缩洗涤液+19份水)，用于酶标板的洗涤。2～8℃保存，有效期1个月。7．仪器①酶标仪(配备有450nm滤光片)。②氮气吹干装置。③均质器。④振荡器。⑤离心机。⑥天平(感量0.01g)。⑦微量移液器(单道20～200／μl、100～1000μL；多道250μL)。

药物代谢动力学 pdf2005年版，化学工业出版社中国药科大学 王广基药物代谢动力学主编：王广基副主编：刘晓东，柳晓泉编者（姓氏笔画为序）王广基、刘晓东、陈西敬、杨劲、柳晓泉内容提要：药物代谢动力学是定量研究药物在机体内吸收、分布、排泄和代谢规律的一门学科。在创新研制过程中，药物代谢动力学研究与药效学、毒理学研究处于同等重要的地位，已成为药物临床前研究和临床研究重要组成部分。本书重点阐述围绕药物代谢动力学理论及其在新药研究中的作用，与其它教材相比，创新之处在于重点阐述现代药物代谢动力学理论及其经典药物代谢动力学在新药及其新制剂研究中的应用以及目前迅速发展的药物代谢动力学体外研究模型等新内容。共十三章，分别为概述、药物体内转运、药物代谢、经典的房室模型理论、非线性药物代谢动力学、统计矩理论及其应用、生物利用度及其生物等效性评价、临床药物代谢动力学、药物代谢动力学与药效动力学结合模型、生理药物代谢动力学模型及其应用实践、手性药物代谢动力学、新药临床前药物代谢动力学研究和计算机在药物代谢动力学研究中的应用。本书的实践性与理论性较强，可作为高年级本科生、研究生教材使用，也可作为从事药物代谢动力学研究及相关科研人员的参考书。目 录第一章 药物代谢动力学概述一、什么是药物代谢和动力学二、药物代谢动力学研究与医学其它学科的关系第二章 药物体内转运第一节 概述第二节 药物跨膜转运及其影响因素一、生物膜二、药物的跨膜转运方式第三节 药物的吸收一、药物在胃肠道中吸收二、药物在其它部位吸收第四节 药物的分布一、药物的分布及其影响因素二、血浆蛋白结合率及常用的测定方法三、药物在特殊屏障中转运第五节 药物的排泄一、肾排泄三、 粪排泄四、其它途径第六节 多药耐药与外排转运载体一、多药耐药现象二、P-糖蛋白2三、多药耐药相关蛋白四、乳腺癌耐药蛋白第三章 药物的代谢研究第一节 药物代谢方式及代谢后的活性变化一．药物代谢方式二．药物经生物转化后的活性变化第二节 药物代谢部位和代谢酶一．药物在肝脏的代谢及其代谢酶二．药物的肝外代谢及其代谢酶第三节 影响药物代谢的因素一．代谢相互作用二．种属差异性三． 年龄和性别差异四． 遗传变异性五．病理状态第四节 药物代谢研究常用的方法一．药物体内代谢研究法二．药物体外谢研究第四节 药物代谢研究在新药研发中的作用一．药物的代谢研究与创新药物的开发和筛选二．药物代谢与药物的毒性评价三．药物代谢研究与药物的代谢相互作用第四章 经典的房室模型理论第一节 房室模型及其基本原理一．房室模型及其动力学特征二. 拉普拉氏变换三. 房室模型的判别和选择四. 药动学参数的生理及临床意义第二节 一房室模型一. 单剂量给药动力学3二. 多剂量给药动力学第三节 多室模型一. 单剂量给药动力学二. 多剂量给药动力学第五章 非线性药物动力学第一节 非线性药物消除一、非线性药物动力学的表达方法二、动力学特征三、非线性药物动力学的鉴别方法四、t1/2和AUC与C0间的关系第二节 米氏参数的估算方法第三节 非线性药物消除的个体化给药第四节 非线性药物吸收一、对抗癫痫药Gabapentin的非线性吸收研究[1]二、对头孢呋辛酯的非线性吸收和非线性消除研究[2]第五节 非线性药动学的研究进展一、最近新发现的一些非线性消除的药物二、其它因素引起的药物非线性消除现象三、新技术在非线性药物动力学研究中的应用四、药物的非线性结合研究第六章 非房室模型的统计矩方法一、各阶统计矩定义以及计算公式二、生物利用度三、清除率四、MRT和半衰期的相互关系五、吸收动力学六、稳态表观分布容积七、代谢分数求算八、稳态浓度的计算九、预估到达稳态浓度的时间