药物靶点

p style=" text-align: center " img title=" 001.jpg" src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201712/insimg/c0290159-fbc4-4ab5-91e7-f62c88308bf5.jpg" / /p p 　 strong 　新闻事件 /strong /p p 　　昨天基因泰克宣布将与DiCE Molecules合作开发小分子药物。DiCE的技术平台是DNA编码化合物库(DEL)合成、指导演化、组合化学的复合体，从几亿到上十亿的化合物开始、利用独特优化系统号称可以为任何靶点找到类药配体。这个合作主要研究现在公认的非成药靶点。根据协议，DiCE将获得一定首付和各种里程金，但具体金额都没有公开。 /p p 　　 strong 药源解析 /strong /p p 　　DiCE 是斯坦福大学Pehr Harbury教授于2013年创建的新技术公司，主要利用DEL技术搜索化学空间，为困难靶点寻找小分子配体。去年已经与赛诺菲签订了5年、最多12个靶点的合作计划，获得5000万首付和潜在每个靶点1.8亿各种里程金(总额可达23亿)。昨天是第二次与大药厂合作。 /p p 　　第一代DEL只是用DNA作为一个条形码记录每个化合物的合成历史。这与其它条形码、如不同长度的烷烃没有本质区别，但因为DNA可以通过PCR放大所以反应可以用很少量反应物、因此DEL库可以非常大，上10亿的库并不困难。后来David Liu等人利用DNA的互补双链不仅标记反应物、还可以作为模板控制哪些反应物参加反应。Liu创建了Ensemble并与多家大药厂合作开发困难靶点药物，但今年宣布解散。DEL到目前为止最大的成功据我所知是葛兰素的RIP抑制剂。这个发现不仅利用了DEL，而且还有很多其它最前沿的药物化学技术，值得大家学习一下(这里)。找到的RIP抑制剂选择性和其它性质在激酶抑制剂里确实非常优秀。 /p p 　　DiCE的平台虽然细节很少，但号称是加上筛选压力和遗传变异机制。选择压力比较容易想象，所有筛选平台都要找到个别“适者”、多数情况下就是与靶标蛋白结合的化合物，然后淘汰绝大多数不合时宜的化合物。DiCE的平台是多轮DEL合成。所谓遗传大概是指保留苗头化合物的需要性质，变异则应该是改变分子的某个模块。和天然蛋白只有20个氨基酸不同，DEL的模块可以远远多于20个。这个过程也可能重复合成第一代化合物库里面已经包括的化合物，但更系统的SAR可以增加筛选准确性(去除假阳性、回收假阴性)。 /p p 　　DEL可以在更广阔化学空间更高效筛选先导物，但适合DEL的化学反应是有限的、每个化学反应可以买到的起始原料是有限的。DEL涵盖的空间很大、但对寻找新药不一定最重要。虽然很多技术号称可以合成天然产物类似物，但多数只能合成简单的分子类型，DiCE似乎还只能合成多肽类似物。当然更重要的障碍是筛选压力(即优化系统)。优化指标现在还基本是一本糊涂账，我们即不知道哪些性质候选药物需要有、也不知这些万里挑一的化合物有哪些致命隐私。对于抗体药物选择性可以比较可靠地假设已经合格，但小分子药物城府要深得多，经常在关键时刻才交代脱靶活性。虽然GSK的RIP1抑制剂说明DEL可能非常有用，但Ensemble的倒闭也说明DEL也只是诸多技术中的一个。 /p p /p

演讲嘉宾：于海波 Ph.D. 研究员北京协和医学院中国医学科学院药物研究所嘉宾介绍：2005年 中国协和医科大学博士学位2008年-2013年 美国约翰霍普金斯大学医学院神经科学系、离子通道中心进行博士后研究2014年-至今 北京协和医学院药物研究所担任课题组长，研究员。承担国家自然科学基金青年项目和面上项目，目前主要从事以离子通道为靶点的高通量药物筛选、药物发现和分子调控机制研究。讲座时间：2016年12月20日周二 10:00报名参加，好礼相送http://go.moleculardevices.com/l/83942/2016-11-15/6hylg2?cmp=70170000000vAjo讲座介绍：离子通道是一类非常重要的跨膜蛋白，400多个离子通道基因被克隆鉴定。大约90多种离子通道基因突变可导致离子通道疾病的发生。离子通道已经跃居为仅次于GPCR的第二大药物靶点。长期以来，由于其结构和功能的多样性，导致了离子通道药物评价方法的高挑战性，而手动膜片钳技术要求高、通量低，限制了药物发展的速度。过去10年来，离子通道HTS仪器和多种离子通道检测方法的发明问世，已经显著促进了离子通道药物研究的发展。本讲堂将主要介绍离子通道为靶点的高通量筛选的建立以及应用。

二甲双胍作为一种天然化合物的衍生物自1957 年上市后，历经 60 多年的发展，至今仍作为一 线药物在临床被广泛使用，而且近年来发现二甲双胍有越来越多的益处，有“神药”之称。然而业内人士谈到其具体的作用靶点时总是争论不休，以至于学术圈都觉得“神药”之所以神就是因为没有明确靶点，久而久之没有明确靶点成了“广泛共识”。今日，来自厦门大学的林圣彩教授团队经历7年的科研攻关，用“钓鱼”的方法破解了破解二甲双胍直接作用靶点之谜，围绕二甲双胍发表的论文已经有近3万篇，林圣彩团队的这项工作称得上是里程碑式的工作，相关研究以Low-dose metformin targets the lysosome–AMPK pathway through PEN2为题发表在Nature杂志上，鉴于该工作的重要意义，来自复旦大学附属中山医院李小英教授和原新加坡分子细胞生物学研究所所长 CHRIS Y H TAN对这项工作进行了精彩点评，以飨读者！如果要我们列举几种自己所熟悉的药物，那么二甲双胍一定能占据一席之地。它不仅仅是治疗二型糖尿病的一线药物：便宜、降糖效果好且副作用小，更因为近年来不断发现的各种神奇功效：降低糖尿病人的体重、缓解脂肪肝，甚至于有潜在的抵抗由于糖尿病所引起的多种癌症的效果等，而被称为“明星”药物。特别地，对于健康人群，二甲双胍也很可能有抵抗衰老、延长寿命的作用。因此，它经常和卡路里限制一起，被列为人类未来通向健康长寿之路的重要手段之一。在国外，有数个大规模的探索二甲双胍对人类寿命影响的长期临床实验已经展开，目的就是要找到这一“健康密码”的最终证据，造福于我们的子孙后代。然而，尽管二甲双胍有着如此耀眼的作用，它的分子靶点却一直没有弄清，这极大地限制了我们对二甲双胍的理解和应用——我们不知道二甲双胍的这些神奇效果是从何而来，由哪些分子所介导，当然也就没办法“举一反三”，去借助这些原理，设计相应策略来更好地行使这些功能。换句话说，我们还没有真正理解二甲双胍这一健康密码的本质。更何况，二甲双胍的作用是有局限性的，例如它只能作用于肝脏、肠道等少数几个组织，对于脂肪组织则无可奈何。因此，如果我们想使用二甲双胍，在减少脂肪的同时保留健硕的肌肉，而不是（因为吃得少）一起减少，那就是要尤其慎重的。如果能设计出专一性靶向脂肪组织里的二甲双胍靶点的药物，突破这一瓶颈，一定能为眼下日益严重的营养过剩等各种代谢性疾病的治疗带来福祉。厦门大学林圣彩院士团队正是在二甲双胍的分子靶点研究方面取得了突破。他们团队长期致力于代谢稳态和代谢疾病发生机制的研究，而从2014年起，他们就对二甲双胍产生了兴趣。那时人们已经发现，二甲双胍能够通过激活一个名为AMPK的蛋白行使上述的诸多功效，然而对于它如何激活AMPK，靶点又是什么，则完全没有弄明白：和二甲双胍相比，其它合成的AMPK激活剂并不具有二甲双胍的所有功效，而二甲双胍（超过临床剂量的除外）对于AMPK在体内的天然激活剂——AMP的水平提升也没有任何作用。种种迹象表明，二甲双胍对AMPK的激活可能是“另辟蹊径”的。经过探索，他们团队在2016年于Cell Metabolism上报道了二甲双胍可能通过他们先前发现的，机体感应饥饿和葡萄糖水平下降时所用的一条名为“溶酶体途径”的通路，激活AMPK的初步结论，为二甲双胍的功效行使指明了一个粗略的方向（关于这条中国人自己发现的新通路，详见林圣彩团队参与撰写的重要综述：『珍藏版』“Must-Read”综述丨阴阳相济的中庸之道——AMPK和mTORC1营养感知与细胞生长调节）。在上述基础上，他们又经过了五年多的探索，最终找到了二甲双胍的分子靶点——PEN2（γ-secretase的亚基），并搞清了它导向溶酶体途径，激活AMPK的具体方式，相关工作以Low-dose metformin targets the lysosome–AMPK pathway through PEN2为题于2022年2月24日发表在Nature杂志上。在这一工作中，林圣彩团队首先通过和厦门大学邓贤明团队合作，后者通过一系列摸索，突破了多个化学合成上的难题，合成了二甲双胍的化学探针。简单地说，这个探针的工作原理就像我们钓鱼一样，前端的“鱼钩”是二甲双胍这个分子，后端的“钓竿”则是一个名为生物素的标签：当前端的二甲双胍分子碰到了它所结合的蛋白，也就是靶点以后，我们就可以通过后端的标签，把二甲双胍连同它的靶点一起“钓”上来，再通过质谱等手段分析，就能知道二甲双胍结合的这个靶点是什么。通过这种方法，他们从细胞中“钓”出了2000多种可能和二甲双胍结合的蛋白。由于二甲双胍可以独立地通过溶酶体途径激活AMPK，他们于是从中筛选出了317种存在于溶酶体上的蛋白进行进一步验证。鉴于这些蛋白又很可能有不少是被“拔出萝卜带出泥”的，他们于是逐一验证了二甲双胍和这些蛋白的相互作用，又从中筛选到了113种，真正直接结合了二甲双胍的蛋白。之后，他们又逐一在细胞中敲低这些蛋白，最终找到了一个名为PEN2的蛋白，能够介导二甲双胍对AMPK的激活。后续的实验进一步表明，PEN2就是二甲双胍启动溶酶体途径激活AMPK的前提，而敲除了PEN2，二甲双胍不但不能激活AMPK，它对于降低脂肪肝、缓解高血糖、延长寿命等诸多效果就都不存在了。这些结果充分说明，二甲双胍确实通过PEN2激活AMPK，并起到各种功效，也就是说，PEN2就是二甲双胍的靶点。林圣彩团队的这一发现无疑加深了我们对二甲双胍这一“健康密码”的理解，不但首次从分子角度勾画出了二甲双胍行使功能的路线图，还为二甲双胍替代药品的筛选提供了潜在的靶点，从而在治疗糖尿病和其他代谢性疾病方面产生更好的疗效。有意思的是，尽管具体的分子靶点有些许不同，但二甲双胍和饥饿（葡萄糖水平下降）走的是同一条路线，即上述的溶酶体途径，可见大自然的大道至简。联想到卡路里限制可以看做是一种大尺度下的饥饿，而它和二甲双胍的功效又大有相似之处，这又让我们不得不喟叹长寿之路的万化归一，而我们祖先所推崇的辟谷养生是多么有前瞻性！当然，这一切的机制的解析的背后，离不开林圣彩团队长期以来的辛勤工作。据林圣彩老师透露，实际上在目前，解析类似于二甲双胍这样的小分子和蛋白质的相互作用，仍是一个很前沿，或者说是很不成熟的领域。以他们此次发现二甲双胍的靶点的经历来看，事实上二甲双胍在水溶液中就像溶于其中的无数盐离子一样，而它所能结合的同样是水溶性的蛋白分子，就如同水中的各种盐离子一样，也是数不胜数。即使对于PEN2这个靶点本身，他们都发现了多个能结合二甲双胍的位点，这可能也是为什么他们课题组最后从2000多个潜在靶点中只找到了一个真正的靶点的原因。对于这种极高的“假阳性”，目前并没有任何手段加以避免，只能说是小分子和蛋白质结合的本质就是如此。因此，唯一的方法只能是不厌其烦地逐一筛选，而这需要的是热爱和执着，以及对小分子“见微知著”的坚定信念。据悉，本文的第一作者马腾是厦门大学2014级博士，从博士入学时起就参与了这一系列工作，为该靶点的最终鉴定付出了长达七年的辛勤努力。而本文的另外两位共同第一作者田潇和张保锭，也都长期高强度地投入在本课题的研究工作上，和本文其他作者一起，为该靶点的鉴定做出了重大贡献。特别值得一提的是，本文的共同通讯作者之一、林圣彩教授培养的得意弟子张宸崧博士（如今也是厦门大学生命科学学院教授）长期围绕AMPK做出的一系列创新性工作，包括2017年作为第一作者发表在Nature上颠覆性工作（颠覆性发现：林圣彩组Nature破解葡萄糖感受的新机制）。我们在此期待着林圣彩团队未来能有更多的成果，也许在那时，我们“游于空虚之境，顺乎自然之理”的长寿之路，就将不再遥远。近年来，林圣彩教授以细胞代谢稳态调控为研究核心，针对细胞对营养物质与能量的感知机制以及代谢紊乱相关疾病的发生发展的分子机制进行研究，取得了一系列原创性成果，特别是发现和鉴定了细胞感应葡萄糖缺乏的溶酶体途径和所在的“葡萄糖感受器”，及其激活AMPK的方式，并打破了传统的“AMPK的激活仅依赖于AMP浓度的变化”的认知（Cell Metabolism, 2013, 2014 Nature, 2017 Cell Research, 2019)。基于本团队发现的溶酶体AMPK通路，他们揭示了二甲双胍激活AMPK是通过该通路(Cell Metabolism, 2016)，以及AMPK依赖于不同应激的状态的时空调控（Cell Research, 2019），揭示了钙离子通道TRPV介导了缩醛酶感知葡萄糖到AMPK激活的过程，让葡萄糖感知的通路全线贯通（Cell Metabolism, 2019），围绕AMPK分别与Grahame Hardie和Michael Hall发表两篇重要综述（Cell Metabolism，2018，2020）。专家点评李小英 教授 (复旦大学附属中山医院内分泌代谢科主任)揭开二甲双胍的神秘面纱 随着生活方式和饮食结构的改变，糖尿病呈现全球流行趋势。2015 年全球糖尿病患者达到 4.15 亿，预计 2040 年糖尿病患者将会上升至 6.42 亿。在糖尿病治疗药物的广阔天空中，二甲双胍无疑是一颗耀眼的明星。过去65年，二甲双胍一直作为糖尿病患者治疗的主要手段，长期占据糖尿病治疗一线药物的地位。它引导我们不断深入探索，以期真正揭开这一经典降糖药物的作用靶点和分子机制。近日，厦门大学林圣彩院士团队及其合作者发表在Nature杂志上的研究，发现了治疗剂量的二甲双胍的直接作用靶点及其分子机制，取得了历史性突破。为糖尿病的治疗，乃至抗肿瘤、抗衰老的药物研发和应用提供了崭新的思路，有望成为糖尿病药物治疗史上的一座闪亮的里程碑。二甲双胍于上世纪20年代从植物山羊豆中分离得到，50年代法国医生Jean Sterne开始研究二甲双胍的降糖作用，直到1957成功用于糖尿病患者的治疗。二甲双胍的同类药物苯乙双胍、丁双胍等均因其乳酸酸中毒发生风险和心脏病事件死亡率增高而于70年代退出市场。70年代以来，以UKPDS为代表的大型糖尿病心血管结局研究证明二甲双胍具有显著的降糖效果、良好的安全性、对肥胖的2型糖尿病患者具有心血管保护作用，长期以来一直是2型糖尿病治疗的一线用药，也是应用最为广泛的口服抗糖尿病药物。随着二甲双胍在临床上的广泛使用，人们发现二甲双胍还具有抗肿瘤、延缓衰老、缓解神经退行性疾病症状等作用。因此，解析二甲双胍的作用机制一直是科学家们的梦想。二甲双胍是一种极亲水的小分子药物，在生理情况下通常以带正电荷的质子化形式存在。其主要通过肠道上皮细胞肠腔侧的血浆单胺转运体（PMAT）吸收，而肝脏对二甲双胍的摄取主要是通过肝细胞基底侧的有机阳离子转运体1（OCT1）。二甲双胍的生物利用度约为50%-60%，1-2g/天（或20 mg/kg）二甲双胍摄入达到血药浓度约为10 µM -40 µM。既往在研究二甲双胍作用机制的不同报道中使用的二甲双胍浓度差异很大，常常远高于二甲双胍治疗剂量的血药浓度，并且二甲双胍的作用还受到给药途径的影响。这些问题都导致二甲双胍的作用机制研究产生不一致的结论。本世纪初，El-Mir和Owen分别发现二甲双胍可以特异性的作用于线粒体呼吸链复合体Ⅰ，抑制电子跨膜流动和膜电位形成，从而降低线粒体氧耗，并抑制三磷酸腺苷（ATP）的生成，使AMP/ATP比值升高。值得注意的是，Owen等人在实验中使用了极高浓度（10 mM）的二甲双胍处理，其结果可能无法反应真实的生理效应。Zhou等人提出：二甲双胍通过单磷酸腺苷激活的蛋白激酶（AMPK）依赖的机制抑制肝脏糖异生——该作用对于二甲双胍缓解糖尿病人的高血糖表型可能十分重要，这在深入探讨二甲双胍作用机制的漫漫长路上无疑是一个里程碑式的发现。随后，Shaw等人的研究进一步证实LKB1/AMPK信号通路的激活是二甲双胍抑制糖异生的重要分子机制。 此外，AMPK 介导的二甲双胍降低肝糖输出的可能机制还包括：1）二甲双胍通过AMPK信号通路上调小异二聚体伴侣（SHP），SHP进而与转录因子CREB直接作用，阻止CREB对CRTC2的招募，从而下调糖异生基因的表达；2）二甲双胍通过AMPK信号通路，上调肝脏去乙酰化酶SIRT1基因的表达，SIRT1使CRTC2去乙酰化，促进其泛素化降解，进而下调糖异生基因的表达。除了在糖尿病中发挥作用以外，AMPK还被认为在二甲双胍所介导的延长寿命、延缓衰老等功能上发挥了作用。近年来的研究也进一步发现了许多二甲双胍不依赖于AMPK行使作用的机制，例如Foretz等人发现，在小鼠肝脏特异性敲除AMPK的α催化亚基，并未对小鼠的血糖或二甲双胍的降糖作用产生影响。而肝脏LKB1特异性敲除的小鼠，虽然在基础状态下存在肝糖输出增加和血糖升高的表现，但并不影响其对二甲双胍的反应性。进一步地，Madiraju等人的研究揭示了二甲双胍在线粒体的另一个作用靶点——线粒体甘油磷酸脱氢酶（mGPD）。二甲双胍通过抑制mGPD的活性，阻断α-磷酸甘油穿梭的过程，使NADH在胞浆内聚积，增加胞浆的还原状态而降低线粒体内的还原状态，最终使以乳酸和甘油为底物的糖异生过程受到抑制。此外，Duca等人最近的研究又为我们认识二甲双胍的作用机制提供了崭新的视角。他们发现，二甲双胍发挥降糖作用的第一靶点可能在肠道。经肠道给药后的短时间内，二甲双胍迅速激活肠道AMPK及其下游信号通路，进而通过分布于肠道的迷走神经传入纤维将局部信号传递至中枢，再通过迷走神经传出纤维支配肝脏，最终抑制肝脏的葡萄糖输出。林圣彩团队发现，低剂量的二甲双胍不会引起线粒体呼吸链复合体I的抑制以及AMP/ATP比值的升高，相对地，它可与PEN2分子直接结合。结合二甲双胍的PEN2进一步与溶酶体膜ATP6AP1结合形成复合物。作为v-ATPase的亚单位，ATP6AP1与PEN2复合物则抑制v-ATPase活性，从而激活溶酶体上的AMPK（图1），这种小范围内的AMPK激活，类似于热卡限制情况下的AMPK激活，避免了整个细胞AMPK激活带来的副作用，包括心肌损伤等。林圣彩团队还分别在小鼠肝脏和肠道，以及线虫敲除PEN2，观察到二甲双胍减少肝脏脂质沉积的作用减弱，二双胍的降糖作用受到影响，以及二甲双胍延长寿命的作用消失。该研究表明，深入认识基于细胞内亚细胞器的区域化精准信号通路调控，对提高药物靶点的安全性和有效性都至关重要。图1 二甲双胍激活AMPK机制专家点评Chris YHTan (新加坡分子细胞生物学研究所前所长，)健康活到120岁将不是梦想！【译文】人类对长生不老孜孜不倦地追求始于文明之初。著名的秦始皇49岁英年早逝，太医配制的延年益寿仙丹含有水银，对长生不老的向往让秦始皇死于水银中毒。寿命延长的追求持续到了现代。1975年，国会批准NIH建立国立衰老研究院（National Institute of Ageing）。一开始科学家们对于如何开展关于衰老的研究没有一丝头绪。我在发现了干扰素和抗氧化酶SOD-1的作用机制后，从耶鲁来到NIA，这些基因也和神经疾病及长寿相关。衰老过程伴随位于染色体两侧的DNA序列--端粒的改变，端粒酶可以阻止端粒变短。寻找激活端粒酶的分子给予了科学家长生不老成药的希望。但是，端粒酶的激活分子也存在危险，可以使衰老的细胞变成永生的癌细胞。研究停滞不前。科学家发现在果蝇中增加SOD-1的基因剂量可使寿命成倍增加，这一发现掀起了另一波探索的热潮。然而SOD-1使寿命延长的机制迟迟未能阐明，基于SOD-1开发长寿药也毫无进展。现在，机缘和实力的加持，来自于厦门大学的林圣彩团队发现了长寿的秘密。二甲双胍是治疗糖尿病的一线药物，近年来又发现了抗衰老和抗癌等神奇功效。林圣彩团队发现了二甲双胍通过低葡萄糖感知通路激活AMPK调节寿命的机制，我将此命名为“林通路”。他们发表在本期Nature的文章研究成果找到了二甲双胍的作用靶点进一步证实这一理论。林通路的发现开启了我们对葡萄糖代谢新的认知认识。在过去的一个世纪，科学研究揭示了葡萄糖代谢产能的中心角色。没有葡萄糖，生命难以延续。从1921年Banting和Best因发现胰岛素而获奖开始，多个诺贝尔生理医学奖授予了葡萄糖代谢的研究。现在多数人会认为葡萄糖研究的热潮已经过去。林团队在模式生物的研究揭示了葡萄糖在寿命延长中重要调控机制，重新发掘葡萄糖代谢的中心地位。他们发现了葡萄糖感受器，在饥饿状态、低葡萄糖水平情况下，果糖（1，6）二磷酸水平降低，其醛缩酶被征召至细胞器溶酶体表面，和v-ATPase形成复合物，激活AMPK，抑制mTORC的活性，抑制细胞生物合成。林通路葡萄糖感受器的发现将AMPK调控的分解代谢和mTOR调控的合成代谢联系起来，组成了细胞阴阳两面。林团队的研究使我们从全新角度思考葡萄糖的功能：葡萄糖不仅仅是能量分子，它也是重要的信使分子。目前，林团队握有崭新的一整个系列先导分子的专利，将可能使我们保持健康活得更长。林团队开启了以前难以想象的药物研发新篇章，首次实现通过无毒药物将癌症变为可控疾病的可能。这些先导分子可预防癌症，可治疗肥胖和脂肪肝。在不远的将来，也可能在我们身上，健康活到120岁将不是梦想！

p style=" line-height: 1.5em text-indent: 2em margin-top: 10px margin-bottom: 10px " strong /strong 在3月12日国务院联防联控机制发布会上，国家卫生健康委新闻发言人、宣传司副司长米锋表示，我国本轮疫情流行高峰已经过去。同时表示，要把医疗救治工作摆在第一位。而放眼全球，截至3月14日 ，新冠肺炎疫情已在全球130余个国家蔓延，国外感染人数已突破6万人，形势十分严峻。 /p p style=" line-height: 1.5em text-indent: 2em margin-top: 10px margin-bottom: 10px " 科技部生物中心副主任孙燕荣曾表示，面对突然的疫情，最重要的是在已经上市的、已经开展临床实验中的药物中进行筛选，之后有待临床进一步验证。此外，新冠病毒疫苗的研发对疫情的防控起着举足轻重的作用，进展备受关注。同时，疫苗作为用于健康人的特殊产品，对安全性的要求也十分严格。习近平总书记曾提“加快推进已有的多种技术路线疫苗研发”的要求。 /p p style=" line-height: 1.5em text-indent: 2em margin-top: 10px margin-bottom: 10px " 尽快开发针对新型冠状病毒的治疗方法和治疗药物以及疫苗是当务之急，意义重大。然而，不同于细菌，病毒由于没有独立细胞结构，不需要依赖其他宿主细胞，广谱抗生素对其无效，只能靠抑制病毒复制来对付它。因此，抗病毒药物研发难度大，当前急需快速检测和评价抗病毒药物/疫苗的方法。 /p p style=" line-height: 1.5em text-indent: 2em margin-top: 10px margin-bottom: 10px " 为此，仪器信息网将于 strong 2020年3月17日举办 a href=" https://www.instrument.com.cn/webinar/meetings/Antiviraldrugs/" target=" _blank" span style=" color: rgb(255, 0, 0) " “抗病毒药物/疫苗快速筛选与评价方法” /span /a 主题网络研讨会 /strong ，邀请8位业内专家做精彩报告，旨在加强学术、技术交流，为广大从事生物制药研发工作的用户搭建一个即时、高效的交流和学习的平台，助力疫情平复。 /p p style=" text-align: left line-height: 1.5em text-indent: 2em margin-top: 10px margin-bottom: 10px " span style=" color: rgb(79, 129, 189) " strong 会议日程& nbsp /strong /span /p p style=" text-align: center " img width=" 550" height=" 389" title=" 抗病毒药物嗷嗷.png" style=" width: 550px height: 389px max-height: 100% max-width: 100% " alt=" 抗病毒药物嗷嗷.png" src=" https://img1.17img.cn/17img/images/202003/uepic/61cfe9f9-a808-4a9f-9050-8733d3b2102d.jpg" border=" 0" vspace=" 0" / /p p style=" line-height: 1.5em text-indent: 2em margin-top: 10px margin-bottom: 10px " span style=" color: rgb(79, 129, 189) " strong 专家阵容 /strong /span /p p style=" text-align: center " img width=" 600" height=" 163" title=" 1.png" style=" width: 600px height: 163px max-height: 100% max-width: 100% " alt=" 1.png" src=" https://img1.17img.cn/17img/images/202003/uepic/30815428-27c8-406a-8244-74256ca15eec.jpg" border=" 0" vspace=" 0" / /p p style=" line-height: 1.5em text-indent: 2em margin-top: 10px margin-bottom: 10px " 杨振军，北京大学医学部药学院教授、天然药物及仿生药物国家重点实验室课题组长。1987年获北京医科大学药学专业学士学位，1998年获该校药物化学专业理学博士学位，2000-2002年在美国佐治亚大学药学院从事博士后研究。研究方向：核酸药物及核酸化学生物学研究。发表研究论文150多篇，授权专利18项。负责科技部新药重大专项和973项目课题、自然基金委重点课题子课题等多项科研项目。获得过全国百篇优秀博士学位论文奖、国家自然科学二等奖一项、教育部自然科学一等奖一项和二等奖两项。曾任国家自然科学基金委员会化学部化学生物学流动项目主任，现任中国化学会化学生物学和化学教育两个专业委员会委员。 /p p style=" text-align: center line-height: 1.5em text-indent: 0em margin-top: 10px margin-bottom: 10px " span style=" color: rgb(79, 129, 189) " strong /strong /span img width=" 600" height=" 165" title=" 2.png" style=" width: 600px height: 165px max-height: 100% max-width: 100% " alt=" 2.png" src=" https://img1.17img.cn/17img/images/202003/uepic/f419e140-00ae-457a-a970-2d5d7b79e26e.jpg" border=" 0" vspace=" 0" / /p p style=" text-align: left line-height: 1.5em text-indent: 2em margin-top: 10px margin-bottom: 10px " 余文颖博士，中国药科大学药物化学博士生导师，2013年毕业于美国俄亥俄州立大学（The Ohio State University）药学院（全美药学院排名前五），主修药物化学辅修统计学（PhD.），并获得美国JACK. L. BEAL优秀博士生奖学金。2013年底作为海外人才引进于中国药科大学药物科学研究院国家重点实验室。2016年晋升为特聘副研究员；2017年晋升为副研究员。主要研究方向： 1. 计算机辅助药物设计（CADD）新方法的设计和研究；2. 基于STAT3蛋白靶点的抗肿瘤药物研究；3. 基于活性天然化合物的合成方法研究和药物研究。4.针对IL-6/JAK/STAT信号通路的药物研究。 /p p style=" text-align: center " img width=" 600" height=" 165" title=" 3.png" style=" width: 600px height: 165px max-height: 100% max-width: 100% " alt=" 3.png" src=" https://img1.17img.cn/17img/images/202003/uepic/0a343a4a-e116-4c8f-9b89-2399dfb899f4.jpg" border=" 0" vspace=" 0" / /p p style=" text-align: left line-height: 1.5em text-indent: 2em margin-top: 10px margin-bottom: 10px " 钱志康，复旦大学博士，美国华盛顿大学博士后，二〇一二年获中国科学院“百人计划”资助回国工作。现任中国科学院上海巴斯德研究所疱疹病毒分子生物学课题组组长，研究员，博士生导师。美国微生物学会和美国病毒学会会员，上海市遗传学会理事。长期从事病毒分子生物学研究，在PLoS Pathogens, Journal of Virology等病毒学领域顶尖国际刊物上发表论文二十余篇，其中第一作者和通讯作者论文十五篇。多篇论文受到了国内外同行的好评和关注，多次应邀在国际学术会议上作口头报告。目前受邀担任PLoS Pathogens，Journal of Virology，Journal of Medical Virology 等杂志审稿人。& nbsp span style=" color: rgb(79, 129, 189) " strong br/ /strong /span /p p style=" text-align: center " img width=" 600" height=" 164" title=" 4.png" style=" width: 600px height: 164px max-height: 100% max-width: 100% " alt=" 4.png" src=" https://img1.17img.cn/17img/images/202003/uepic/9d811a1f-8233-4ad0-b9f3-1980812a9e80.jpg" border=" 0" vspace=" 0" / /p p style=" line-height: 1.5em text-indent: 2em margin-top: 10px margin-bottom: 10px " span class=" f24 mr20" 黄永东 /span 中国科学院过程工程研究所副研究员。研究方向为生化介质工程和生化分离工程，长期致力于生化分离介质研发、蛋白质分离纯化工艺开发和规模化制备工作。先后主持了9项国家重点研发计划课题、863课题、国家自然科学基金等项目，以及多项和生物医药企业的合作课题；牵头制定了我国首批3个分离介质国家标准，先后开发了20多种层析分离介质，以及乙肝疫苗、百日咳疫苗、抗凝血酶III等多种生物活性物质的分离纯化工艺，相关技术和产品实现了规模化制备和产业化应用。 /p p style=" text-align: center " img width=" 600" height=" 165" title=" 9.png" style=" width: 600px height: 165px max-height: 100% max-width: 100% " alt=" 9.png" src=" https://img1.17img.cn/17img/images/202003/uepic/b535afff-1ab9-466b-a646-339943b5bd8e.jpg" border=" 0" vspace=" 0" / /p p style=" text-align: left line-height: 1.5em text-indent: 2em margin-top: 10px margin-bottom: 10px " 德国耶拿大学硕士、博士，曾就职于默克密理博、Fluidigm等多家公司。现担任Luminex公司流式部门中国区市场经理，长期从事与流式细胞仪相关的技术和市场工作，有着丰富的流式实践和推广经验。 /p p style=" line-height: 1.5em text-indent: 0em margin-top: 10px margin-bottom: 10px " & nbsp /p p style=" text-align: center " img width=" 600" height=" 164" title=" 6.png" style=" width: 600px height: 164px max-height: 100% max-width: 100% " alt=" 6.png" src=" https://img1.17img.cn/17img/images/202003/uepic/ae9bedb7-d247-48c2-8e74-de75f40f7756.jpg" border=" 0" vspace=" 0" / /p p style=" line-height: 1.5em text-indent: 2em margin-top: 10px margin-bottom: 10px " 贝克曼库尔特生命科学部自动化产品纳升移液产品经理。曾在诺华中国研发中心药物筛选部门工作，并参与多个药物筛选的项目。小分子药物筛选专家。实验室小体积液体处理专家。 /p p style=" text-align: center line-height: 1.5em text-indent: 0em margin-top: 10px margin-bottom: 10px " & nbsp /p p style=" text-align: center " img width=" 600" height=" 166" title=" 7.png" style=" width: 600px height: 166px max-height: 100% max-width: 100% " alt=" 7.png" src=" https://img1.17img.cn/17img/images/202003/uepic/f9f66727-596a-4c80-b869-a241723a3d3b.jpg" border=" 0" vspace=" 0" / /p p style=" line-height: 1.5em text-indent: 2em margin-top: 10px margin-bottom: 10px " 厦门大学分析化学系硕士，曾就职于绿叶制药，参与了多个生物类似药及创新生物药临床前的研发工作，目前就职于SCIEX，生物制药应用支持专家。 /p p style=" line-height: 1.5em text-indent: 0em margin-top: 10px margin-bottom: 10px " & nbsp /p p style=" text-align: center " img width=" 600" height=" 166" title=" 8.png" style=" width: 600px height: 166px max-height: 100% max-width: 100% " alt=" 8.png" src=" https://img1.17img.cn/17img/images/202003/uepic/161a9cce-e0b6-46db-9129-03fd80ef555c.jpg" border=" 0" vspace=" 0" / /p p style=" line-height: 1.5em text-indent: 2em margin-top: 10px margin-bottom: 10px " 张坤于2013年7月毕业于中科院生化细胞所，现于赛默飞世尔科技担任生命科学电镜部业务拓展经理，主要负责Cryo-Tomography等前沿技术在细胞生物学方向的应用拓展工作，在生命科学成像领域有着丰富的经验。 br/ /p p style=" line-height: 1.5em text-indent: 2em margin-top: 10px margin-bottom: 10px " span style=" color: rgb(79, 129, 189) " strong 会议部分内容预告： /strong /span /p p style=" line-height: 1.5em text-indent: 2em margin-top: 10px margin-bottom: 10px " strong 北京大学杨振军教授：《基于功能(寡)核苷酸的新冠肺炎治疗药物与检测剂研发》 /strong /p p style=" line-height: 1.5em text-indent: 2em margin-top: 10px margin-bottom: 10px " 基于通行修饰策略并结合课题组的突破性核酸递送系统，研发功能寡核苷酸(反义核酸、siRNA)、环二核苷酸及核苷酸类的有效精准治疗药物可能为 SARS-CoV-2感染患者的治疗方案提供更有效的选择，也可能会开发出更高效、更精确的临床所亟需的核酸适配体类病毒检测试剂盒，为此类药物和诊断制剂的临床应用奠定基础，助力未来各类疫情的防控。 /p p style=" line-height: 1.5em text-indent: 2em margin-top: 10px margin-bottom: 10px " strong 中国药科大学药物化学博士生导师余文颖：《“COVID-19”药物研发》 /strong /p p style=" line-height: 1.5em text-indent: 2em margin-top: 10px margin-bottom: 10px " 疫情当前，没有特效药使得前线抗战的医生战士缺乏击败敌人的弹药，药学研究者深感任重而道远。经过紧急的课题攻关，科研人员将已经取得的研究进展，一方面通过媒体告诉公众，帮助公众及时了解科研进展，另一方面，通过迅速公开研究进展更好的发挥科研协作，加快药物研发进程。本报告集中介绍了备受公众关注的药物研发进展。 /p p style=" line-height: 1.5em text-indent: 2em margin-top: 10px margin-bottom: 10px " strong 中国科学院上海巴斯德研究所钱志康研究员：《针对新发病毒研发疫苗的机遇和挑战》 /strong /p p style=" line-height: 1.5em text-indent: 2em margin-top: 10px margin-bottom: 10px " 疫苗是控制病毒性传染病最为经济有效的手段，二十世纪公共卫生领域最大的成就是通过疫苗接种消灭了天花。然而近年来出现了多种新发病毒性疾病，从高度致命的埃博拉病毒，到最近出现的新型冠状病毒，出现的频率有上升趋势。能否通过疫苗有效控制新发病毒传播，是学术界乃至整个社会关心的问题。 /p p style=" text-align: center " a href=" https://www.instrument.com.cn/webinar/meetings/Antiviraldrugs/" target=" _blank" img width=" 550" height=" 258" title=" 抗病毒.jpg" style=" width: 507px height: 206px max-height: 100% max-width: 100% " alt=" 抗病毒.jpg" src=" https://img1.17img.cn/17img/images/202003/uepic/10044049-a828-484c-9f21-f3f88bb7634c.jpg" border=" 0" vspace=" 0" / /a /p p style=" text-align: center line-height: 1.5em text-indent: 0em margin-top: 10px margin-bottom: 10px " 图片免费报名 /p p style=" text-align: left line-height: 1.5em text-indent: 2em margin-top: 10px margin-bottom: 10px " strong 加入“抗病毒药物及疫苗研发筛会议交流群”，随时关注会议动向及相关内容交流！ /strong /p p style=" text-align: center " img width=" 266" height=" 345" title=" ss.jpg" style=" width: 266px height: 345px max-height: 100% max-width: 100% " alt=" ss.jpg" src=" https://img1.17img.cn/17img/images/202003/uepic/aa4d88cb-b23f-4f6e-b063-3bbdbf7c645f.jpg" border=" 0" vspace=" 0" / /p

癌症患者的治疗过程往往相当痛苦，一些抗癌药物&ldquo 威力巨大&rdquo ，在杀死癌细胞的同时也使大量正常细胞受损，有没有什么药物能只攻击&ldquo 坏细胞&rdquo ，绕过&ldquo 好细胞&rdquo ?记者从中科院合肥物质科学研究院获悉，近日，该院强磁场科学中心药物学研究团队和我市一家医药科技企业共建创新靶向药物联合实验室，重点研发靶向抗癌药物，从而最大程度上降低药物对人体的伤害。 　　什么叫靶向药物?靶向药物指被赋予了靶向能力的药物或其制剂，其目的是使药物或其载体能瞄准特定的病变部位，并在目标部位蓄积或释放有效成分。靶向制剂可以使药物在目标局部形成相对较高的浓度，从而在提高药效的同时抑制毒副作用，减少对正常组织、细胞的伤害。 　　对于普通药物而言，通常在进入体内后仅有极少一部分真正作用于病变部位，这是制约药物疗效，并导致药物毒副作用的根本原因。获取具有像导弹一样精准靶向能力的药物是人类的梦想，也是药物开发的终极目标。 　　据了解，2012年以来，中科院强磁场科学中心药物学研究团队以生命健康为出发点，以肿瘤精准治疗为目标，以转化医学为实施手段，成功建设了以高通量为特色的蛋白层次核磁筛选系统、计算机高通量虚拟筛选系统和常规细胞层次高通量、高内涵筛选系统的药物开发和测试硬件体系。快速开发了研究肿瘤精准治疗所需的单基因依赖性的全细胞筛选库软件体系，建立了不同组织来源和基因背景的癌症细胞系库，构建了包含商业小分子药物和自行设计合成的新型小分子药物库。 　　据研究团队负责人刘青松研究员介绍，目前，他们已经针对B细胞淋巴癌、前列腺癌、结直肠癌、急性白血病、非小细胞肺癌等研发出一批抗癌抑制剂，有望实现对这些肿瘤的精准靶向治疗。

脂质体及聚合物作为纳米药物的常用载体，在药物合成方面已取得了巨大的成功，但在靶向递送方面，仍存在着诸多挑战，纳米药物该如何实现靶向递送呢？在谈论靶向之前，先要了解一个关键的药理学概念，以器官靶向为例：器官靶向药物输送不是将所有给药剂量都输送到目标器官，而是提供足够的剂量以达到所需的生物效果，同时限制脱靶积累的毒性；即使大部分注射剂量没有到达目标器官，也应该足以引起生理效应并为患者提供益处。靶向方式分类纳米药物靶向的方式多种多样，总的来讲，可以分为三大类（如图1）。图1. 靶向方式归类图被动靶向被动靶向依赖于调整纳米颗粒的物理性质，如大小、形状、硬度和表面电荷，使其与解剖学及生理学相结合。例如，调节纳米颗粒的大小可以确定纳米颗粒从不连续的血管（如肝脏和脾脏中的血管）外渗的趋势。主动靶向主动靶向包括用化学或生物的方法修饰纳米颗粒的表面，使其特异性地与靶器官高度表达的受体或其他细胞因子相结合。例如，用单克隆抗体修饰纳米颗粒，以使核酸传递到难以转染的免疫细胞中。内源性靶向内源性靶向包括设计纳米颗粒的组成，使其在注射时与血浆蛋白的一个不同的亚群结合，从而将其引导到目标器官并促进特定细胞的摄取。例如，参与体内胆固醇运输的蛋白质已被证明是脂质纳米颗粒有效的肝细胞传递所必需的。对比而言，被动靶向和内源性靶向的设计度与可控性相对较低，主动靶向自然成为了靶向递送的研究焦点。在肝外靶向的研究中，就涉及了较多的主动性靶向，表1也列出了多种肝外给药的纳米颗粒组合物。表1. 用于肝外给药的纳米颗粒组合物靶向修饰方法药物靶向本质上为官能团之间的相互作用，即纳米药物表面的核心基团与受体部位的基团进行化学结合。以脂质纳米颗粒为例，载体组分中的PEG脂质多位于颗粒表面且本身易于修饰，因此，可以在PEG脂质上加载受体部位的结合基团以实现靶向目的。以下列举了几种常见的PEG脂质修饰方法。马来酰亚胺修饰使用DSPE-PEG2000-马来酰亚胺作为功能化PEG脂质，替换LNP中一定摩尔量的聚乙二醇脂质，通过其取代的羧基端半胱氨酸直接与肽偶联，可以形成肽靶向的纳米粒子。再如SS-31，一种线粒体靶向的四肽，具有巯基，只需与马来酰亚胺标记的脂质纳米颗粒孵育，即可进行硫酰马来酰亚胺偶联。NHS修饰NHS酯通常用于标记胺基生物分子。NHS酯与胺基的反应具有pH依赖性，结合的较佳pH值与生理环境的pH值相同。使用DMG-PEG-COOH-NHS作为功能化PEG脂质，替换LNP中一定摩尔量的聚乙二醇脂质，通过在C端添加赖氨酸修饰MH42，并通过其侧链的伯胺偶联，可以形成肽靶向的纳米粒子。同样，许多具有胺基的抗体和靶向肽也可通过该反应偶联到脂质纳米颗粒上：乳铁蛋白可特异性结合活化的结肠巨噬细胞上的LRP-1，实现细胞靶向抗炎治疗；还有较为熟知的程序性死亡配体1单克隆抗体的应用。氨基修饰氨基有利于醛酮分子的化学选择性附着。甘露聚糖还原端醛基与氨基羧基修饰的脂质之间肟偶联反应的正交特性保证了脂质纳米颗粒表面多糖分子的取向。甘露聚糖受体靶向脂质体既可以作为抗菌药物递送的载体，也可以作为用于免疫治疗的重组疫苗的载体。DBCO修饰DBCO标记可促进巯基-炔反应，并可选择性偶联荧光探针、亲和标记和细胞毒性药物分子。例如，抗体scFv-N3可被有效地偶联到DBCO修饰的脂质纳米颗粒上。研究发现，抗体修饰的脂质纳米颗粒可穿越血脑屏障，并诱导脑特异性积累，以治疗中枢神经系统疾病。结论：人体复杂的生化环境给纳米药物的靶向递送制造了诸多阻力。在实际探索中，被动靶向，主动靶向和内源性靶向，可作为靶向设计的联合工具，在寻找绝对的靶向位点、真实的靶向机理与达到实际的靶向效果之间寻求平衡。在此当中，主动性靶向的尝试值得支持，正如文中所讲PEG脂质的各种修饰方式，大量的设计性尝试定能排除越来越多的靶向干扰因素，朝靶向机理的挖掘处更深一步。参考文献：1. Menon, Ipshita et al. “Fabrication of active targeting lipid nanoparticles: Challenges and perspectives.” Materials Today Advances (2022): n. pag.2. Dilliard, S.A., Siegwart, D.J. Passive, active and endogenous organ-targeted lipid and polymer nanoparticles for delivery of genetic drugs. Nat Rev Mater (2023).3. Herrera-Barrera, Marco et al. “Peptide-guided lipid nanoparticles deliver mRNA to the neural retina of rodents and nonhuman primates.” Science Advances 9 (2023): n. pag.应用范围:纳米药物制备系统:

近日，中国科学院合肥物质科学研究院强磁场科学中心-合肥合源医药科技股份有限公司创新靶向药物联合实验室挂牌成立，这标志双方合作走向实质深入。 　　中科院强磁场科学中心研究员刘青松带领的药物学研究团队和合肥合源医药科技股份有限公司为推动精准靶向药物的研究，提升药物学研究的国际竞争力，双方确定携手合作，共同成立&ldquo 创新靶向药物联合实验室&rdquo 。 　　目标明确、合作共赢 　　从2012年实验室成立以来，随着刘青松带领的科研团队快速的进展，目前已经在B细胞淋巴癌、前列腺癌、结直肠癌，急性白血病，非小细胞肺癌等领域有一批抑制剂相继问世，一批临床上迫切需要的科研成果有转移转化的需求，迫切需要可以提供产业化开发研究的合作伙伴。 　　在此背景下，刘青松团队于2015年与合肥合源药业签订了合作协议。协议中成立联合实验室的立项原则明确规定&ldquo 联合实验室研究课题鼓励应用创新性、技术原创性研究&rdquo 、&ldquo 联合实验室将致力于科学研究、服务于生命健康&rdquo 。联合实验室将以靶向抗癌药物领域的相关研究作为工作重点，双方初期主要致力于创新靶向药物的发现研究，发挥各自资源优势，分工合作，以血液癌症和肺癌等疾病为目标，打通药物研发过程中从实验室到临床研究的通道，加快一系列&ldquo 面向国民经济主战场&rdquo 科研成果的转化。以后再根据双方需要扩展到其他领域。 　　强强联合、优势互补 　　强磁场科学中心青年千人刘青松研究团队以生命健康为出发点，以肿瘤精准治疗为目标，以转化医学为实施手段，建设成功了以高通量为特色的蛋白层次核磁筛选系统、计算机高通量虚拟筛选系统和常规细胞层次高通量/高内涵筛选系统的药物开发和测试硬件体系 近几年来，快速开发了研究肿瘤精准治疗所需的单基因依赖性的全细胞筛选库软件体系 建立了不同组织来源和基因背景的癌症细胞系库 构建了包含商业小分子药物和自行设计合成的新型小分子药物库。 　　合肥合源医药科技股份有限公司拥有新药研究技术集成化开发服务平台，有着丰富的药物研发经验，可从事合成工艺研究，制剂研究、安全性评价研究、药代动力学研究及临床研究等多个领域，贯穿新药研发全过程，可以面向全球制药公司提供&ldquo 一站式&rdquo 的系统解决方案，旨在保证质量的前提下，经济有效地加速新药研发进程。合源技术服务获批上市品种包括阿奇霉素分散片、利巴韦林片、布洛芬缓释胶囊等113个，自主研发获批上市品种包括泛硫乙胺片4个。其合作伙伴包括哈药集团、华素制药等公司。 　　双方秉承&ldquo 协同创新、合作共赢&rdquo ，共同为生命健康事业服务。合作目标是在研究院所和药企间建立共赢机制，通过联合研究和合作项目进行共同创新，促进药学研究的发展。

肺癌是最具侵略性的肿瘤类型之一，根据致癌因素对病人进行分层的靶向治疗会显著改善非小细胞肺癌（Non-small-cell lung cancer，NSCLC）患者的治疗效果【1】。然而在NSCLC中最常见的肺腺癌中有25-40%的病例中找不到具体的致癌驱动因素【2】。为了对非小细胞肺癌的致癌驱动因素进行进一步地探究，2021年11月24日，日本国家癌症中心东医院Koichi Goto研究组与Susumu S. Kobayashi研究组合作发文题为The CLIP1-LTK fusion is an oncogenic driver in non-small-cell lung cancer，揭开了非小细胞癌肺癌新驱动因素CLIP1-LTK融合蛋白，并发现了可以作为临床治疗的药物参考。致癌驱动因素的发现会揭示非小细胞肺癌的发病机制，比如在76%的肺腺癌样本中受体酪氨酸激酶-RAS-RAF通路会出现体细胞致癌驱动突变【3】。而基于转录组测序的方法可以帮助发现非小细胞肺癌中其他的致癌驱动因素，比如CD74-NRG1蛋白融合【4】。而基于这些研究响应开发出来的激酶抑制剂会对病人的治疗策略进行进一步的优化，从而提高患者的生存率。2013年，作者们构建了多机构联合的肺癌基因组筛查平台LC-SCRUM-Asia，该平台可以识别肺癌的致癌驱动因素，并在临床开发分子靶向治疗。作者们希望利用该平台寻找目前无法治疗的NSCLC患者中的致癌驱动因素。为了对新的致癌驱动融合基因进行鉴定，作者们对目前LC-SCRUM-Asia平台中目前成因未知的病人样本进行了全转录组测序分析（Whole-transcriptome sequencing，WTS），从中鉴定发现了一个符合阅读框的转录本：位于染色体12q24的CLIP1以及位于15q15位置的LTK融合转录本（图1）。LTK和ALK构成受体酪氨酸激酶的ALK/LTK亚家族，而CLIP1是微管末端跟踪蛋白家族的成员之一。图1 CLIP1-LTK融合蛋白结构域示意图随后，作者们想知道该融合蛋白与肺癌之间的关系，所以对LC-SCRUM-Asia平台中所有572个肺癌样本都进行了检测，发现其中有两个病人表现出CLIP1-LTK融合转录本阳性的特征，占NSCLC病人比例的0.4%，并且这两个病人体内没有其他已知的致癌驱动因素。该结果说明CLIP1-LTK融合转录本的出现可能是NSCLC的特征性致癌原因。CLIP1-LTK融合蛋白中具有coiled-coil结构域，该结构域会协助蛋白质的二聚化，因此作者们想知道该融合蛋白是否会形成二聚体从而组成性地激活LTK的激酶活性。通过CLIP1、LTK以及CLIP1-LTK分别在细胞中进行瞬时转染，作者们对LTK的磷酸化水平进行检测，发现与其他组别相比CLIP1-LTK的转染显著增加LTK的磷酸化水平， 也就是说在融合蛋白存在的情况下LTK具有更高的激酶活性。随后，作者们找到了CLIP1-LTK融合蛋白中的激酶活性缺失突变位点，该结果进一步地确认了CLIP1-LTK是组成性激活的。另外，作者们也对CLIP1-LTK融合蛋白的定位进行检测，发现CLIP1-LTK融合蛋白与LTK本身在细胞表面的表达模式不同，由于该融合蛋白缺乏LTK的跨膜结构域，所以CLIP1-LTK融合蛋白主要定位在胞质之中。进一步地，通过对细胞进行表型分析，作者们发现瞬时转染CLIP1-LTK融合蛋白的细胞会表现出圆形的细胞形态，同时细胞之间也会缺乏接触抑制，这些结果说明CLIP1-LTK融合蛋白使得细胞具有转移特征。为了证实CLIP1-LTK融合蛋白在体内的转移活性，作者们将体外培养的细胞移植到裸鼠的体侧（图2），发现只有CLIP1-LTK融合蛋白会导致肿瘤产生因因而是致癌驱动因素，并且该融合蛋白发挥作用依赖于其激酶活性。图2 CLIP1-LTK融合蛋白会导致肿瘤产生以上的结果表明，CLIP1-LTK融合蛋白可能会是NSCLC病人体内的潜在治疗靶标。所以作者们首先对CLIP1-LTK融合蛋白转染的细胞中施用了一些美国食品和药物管理局批准的或正在研究酪氨酸受体激酶抑制剂，发现其中Lorlatinib的处理会显著降低肿瘤细胞的生长。进一步地，作者们对病人进行Lorlatinib 100mg每天的常规剂量进行临床治疗，发现CLIP1-LTK融合蛋白激酶活性受到抑制，同时肿瘤的生长也会受到抑制（图3）。图3 CLIP1-LTK融合蛋白分型的NSCLC病人施用Lorlatinib会抑制肿瘤生长总的来说，该工作发现CLIP1-LTK融合蛋白是非小细胞肺癌新的致癌驱动因子，并表明激酶抑制剂Lorlatinib可以靶向该融合蛋白。未来将需要对CLIP1-LTK融合蛋白进行分子靶向抑制剂的临床开发，以及对该致癌驱动因素进行临床筛查和验证。原文链接：https://doi.org/10.1038/s41586-021-04135-5

[提要] 位于南京徐庄软件园的江苏省抗肿瘤分子靶向药物研究重点实验室今天正式竣工,江苏省副省长何权出席了竣工典礼,称这是江苏首家设在企业的省级重点实验室。抗肿瘤分子靶向药物研究重点实验室于2008年10月获江苏省科技厅批准，经过三年建设，投资2亿元，形成了完善的抗肿瘤分子靶向药物研究综合技术平台。 　　中新网南京1月8日电(记者陈光明)位于南京徐庄软件园的江苏省抗肿瘤分子靶向药物研究重点实验室今天正式竣工,江苏省副省长何权出席了竣工典礼,称这是江苏首家设在企业的省级重点实验室。 　　何权说,江苏是医药大省,也是医药强省。加大科研投入，将使民族医药的自主创新成为可能。 　　抗肿瘤分子靶向药物研究重点实验室于2008年10月获江苏省科技厅批准，经过三年建设，投资2亿元，形成了完善的抗肿瘤分子靶向药物研究综合技术平台。 　　就在一个月前，先声药业宣布与著名国际生物制药企业百时美施贵宝公司(bristol-myers squibb company)达成战略性合作关系，将携手研发抗肿瘤药物bms-817378。据了解，该化合物为小分子met/vegfr-2 抑制剂，目前仍处于临床前阶段。合作旨在加快临床概念验证实验的步伐。根据协议，先声药业获得在中国研发和将bms-817378商业化的独家授权。先声药业首席科学官王鹏博士说，“这是一次具有突破意义的合作，它证明了中国领先的医药研发企业可以与国际性大公司合作，加速产品研发进度，并推动中国国内临床试验的开展。” 　　先声药业集团是中国内地第一家在纽交所上市的化学生物药公司。近三年来，先声药业研发累计投入5.1亿元，超过5200万美元。在国内的医药企业中，在研发方面投入方面先声药业显得先声夺人。抗肿瘤分子靶向药物研究重点实验室的建成，将加快中国在抗肿瘤药物的研发和应用的步伐。

相比于低水平重复，高水平重复对企业的影响往往更为严重，因为创新药投入更大，研发周期更长。　　还记得去年南方所年会上关于“新药高水平重复现象也已经呈现交错的态势”的观点。与业内广泛认同的“低水平重复”不同，“高水平重复”还未得到部分企业的重视，在某些领域(如替尼类)创新药的研发已经出现了扎堆情况。　　在一系列利好因素的作用下，国内生物药研发非常活跃，尤以抗体类药物最受关注。相比于替尼类等，国内抗体类药物过热态势还不明显，但我们也看到不少国内优秀企业也开始或准备涉水抗体类药物研发。从靶点上看，国内抗体类药物研发依然集中在TNF-α 、CD20、HER2、VEGF等热门靶点，而对于一些国外研发比较活跃的新靶点，国内还比较滞后。　　据笔者统计，截至2016年10月，国内已上市或在研的抗体类药物(不含融合蛋白类药物，排除鼠源单抗)总数达到180个(数据来源于CDE公开数据，在研品种仅包括至少申报临床的品种，不含前期研发品种)。其中，国内企业开发的品种为128个，占71.1% 跨国企业开发的品种为52个。　　180个品种中，创新抗体药有85个，其中国内企业开发的品种为35个，占41.2% 生物类似药共95个，除了2个是国外企业的品种，其余均是国产品种。虽然从分布来看，国内单抗类药物仍以生物类似药为主，但创新药的数量已经大幅增长。同时，一定数量生物类似药的开发无疑也是非常节约研发资源的方式，可以降低开发风险。　　相比于化药品种，抗体类药物的研发投入巨大，难度也更高。不少国内企业对于抗体类药物开发难度并没有清醒的认识，看到类似凯美纳、朗沐、泰欣生和艾坦这样的品种上市后获益颇丰，就简单认为抗体类药物一旦获批就能轻松获得数亿元的销售额。　　比如网上就有大量类似的提法：“某某公司的某产品是全球某畅销品种的相似品种，一旦上市该药销售额有望超过**亿元”。殊不知，这些销售成绩都需要大量的市场推广才有可能实现，加之国内如赫赛汀、美罗华、安维汀和修美乐等品种普遍已有超过10家以上的类似药申请。部分靶点的生物仿制药已经明显过热，一堆产品蜂拥而至，仅在研究阶段的临床基地筛选，病例入组就将让不少企业苦不堪言。　　此外，尽管在小试及中试阶段，生物药的开发已经难度不大，但如何在质量和成本可控的情况实现产业化，这一步依然非常漫长。即便是顺利上市，单抗类药物同样会面临激烈的竞争，尤其对于某些目标人群本就有限的品种。　　因此，对于抗体类药物的研发，国内企业还需冷静思考，切莫跟风。本文梳理出国内抗体类药物的8个研发热门靶点，对各靶点市场情况和趋势进行精辟分析，为国内抗体类药物研发提供参考和建议。　　NO.1 TNF-α 靶点　　[已上市/在研品种] 28种　　[生物类似药热点] 阿达木单抗(17种)　　TNF-α 靶点是单抗取得最为成功业绩的靶点。即便排除TNF-α 融合蛋白药物依那西普，仅抗TNF-α 单抗就有4个重磅炸弹级品种：首个获批的英夫利西单抗，“药王”阿达木单抗，以及新获批的戈利木单抗和赛妥珠单抗。这4个品种2015年全球销售额合计达266亿美元。　　不过，相比于TNF-α 单抗在全球大放异彩，其在国内的表现却相当惨淡。根据样本医院销售数据，尽管类克(英夫利西单抗)及修美乐(阿达木单抗)已在国内上市，但两个产品样本医院销售合计仅为1.33亿元，且连续两年销量止步不前。这也提示，短期内国内类风湿关节炎生物制剂还难以获得市场认可。　　虽然国内销售不佳，却也无碍TNF-α 单抗成为国内最受关注的单抗研发类别，已上市及在研的单抗达到28个。其中英夫利西单抗、阿达木单抗及各自的生物类似药共有22个。　　尤其是英夫利西单抗生物类似药，作为人鼠嵌合单抗，在阿达木单抗上市多年的情况下，国内研发依然活跃。进度最快的上海百迈博制药已经申报生产，值得期待 还在申报临床的几个厂家，则建议进一步评估继续开发的价值。　　阿达木单抗类似药仅仅已申报品种就达到17个，更值得注意的是还有不少准备申报临床的企业。目前申报进度最快的是百奥泰生物和信达生物，均已进入Ⅲ期临床 此外，北京绿竹生物、嘉和生物、江苏众合、复宏汉霖和浙江海正都已获得临床批件。　　在TNF-α 创新药方面，全人源、抗体小型化以及长效是TNF-α 单抗的主要发展方向。因此，与英夫利西单抗和阿达木单抗相比，杨森长效全人源的戈利木单抗和UCB的长效抗体片段赛妥珠单抗有一些优势，这两个品种在国内研发分别进展到申报生产和Ⅲ期临床。　　国内自主创新的一类TNF-α 药物中，目前主要有丽珠的注射用重组人源化TNF-α 单抗，以及三生的人源化抗人TNF-α 单抗注射液(CHO细胞)，两个品种目前都在进行临床研究。　　NO.2 VEGF靶点　　[已上市/在研品种] 26种　　[生物类似药热点] 贝伐珠单抗(19种)　　与TNF-α 一样，VEGF也是药物获得巨大成功的靶点，贝伐珠单抗的上市及其肿瘤饥饿疗法的提出在当时的影响力不亚于PD-1及其肿瘤免疫疗法。　　VEGF单抗除了在肿瘤领域取得巨大成功，也广泛用于眼底新生血管疾病的治疗。包括贝伐珠单抗、雷珠单抗，以及2个VEGF融合蛋白类药物(阿柏西普和康柏西普)，都广泛用于包括年龄相关性黄斑病变在内的多种新生血管疾病。VEGF单抗药物治疗眼底疾病的地位甚至高于其治疗肿瘤的地位。2015年，贝伐珠单抗(安维汀)和雷珠单抗(诺适得)的全球销售额分别达70亿美元和36亿美元。　　　　在国内，目前已上市和在研的VEGF单抗达26种。其中，贝伐珠单抗的类似药达19种，信达生物进度最快，已进入Ⅲ期临床，此外还有多个厂家已经获批临床。雷珠单抗由于上市较晚，目前国内类似药获批临床的仅有齐鲁1个品种。　　VEGF单抗创新药中，礼来最新在FDA获批的Ramucirumab也已在中国进入Ⅰ期临床，该药在国外已获得包括非小细胞肺癌和胃癌在内的多个适应症。先声的Sevacizumab是其联合开发的VEGF单抗，也在中国开展Ⅰ期临床。　　此外，泰康生物正在开展Ⅰ期临床的重组抗VEGF人源化单抗注射液，应该是一个针对眼底疾病的VEGF单抗，该药作为为数不多的针对眼底疾病的创新药，更值得期待。　　NO.3 CD20靶点　　[已上市/在研品种] 19种　　[生物类似药热点] 利妥昔单抗(15种)　　CD20靶点单抗主要用于非霍奇金淋巴瘤和淋巴细胞白血病的治疗。全球首个获批的CD20类单抗罗氏的利妥昔单抗(美罗华)，2015年全球销售额高达73亿美元。在国内市场，美罗华也是最畅销的抗肿瘤单抗药物，根据PDB样本医院数据，2015年样本医院销售额达到7.93亿元。　　　　在美罗华的刺激下，国内CD20类抗体药物的研发一直非常活跃，目前已上市和在研的CD20单抗共有19个，其中利妥昔单抗及其类似药共有16个。　　在利妥昔单抗类似药的研发竞争中，三生国健的速度最快，已经完成临床研究，正在申报上市。此外，复宏汉霖、神州细胞和信达生物已进入Ⅲ期临床，浙江海正已进入Ⅱ期临床，还有6家企业已获得临床批件。　　CD20创新药方面，目前国内有3个在研品种。考虑到利妥昔单抗是人鼠嵌合单抗，故降低其免疫原性是一个发展方向。　　罗氏的Obinutuzumab是第一个被FDA认定为“突破性治疗”的单抗，与利妥昔单抗一样靶向CD20单抗，但其属于人源化单抗，且通过糖基化修饰其Fc片段增加其对Fcγ 受体的亲和力。GSK的奥法木单抗(Ofatumumab)是全人源的CD20单抗，该药用于CLL同样获得了突破性治疗认定。目前Obinutuzumab和Ofatumumab都在中国开展Ⅲ期临床研究，有望分享美罗华的市场份额。　　国内CD20创新药也有了先行者，北京天广实生物的重组人源化单抗MIL62注射液是人源化CD20单抗，该药目前正在申报临床。　　NO.4 EGF靶点　　[已上市/在研品种] 19种　　[生物类似药热点] 西妥昔单抗(11 种)　　EGF类单抗主要用于结直肠癌的治疗。第一个获批的EGF类单抗是Imclone的西妥昔单抗(爱必妥)，该药2015年全球销售额超过14亿美元。　　在国内，除了爱必妥，百泰生物联合开发的尼妥珠单抗(泰欣生)也获批上市，两个品种上市早期都经历了快速增长，不过目前增速有所放缓，2015年两个品种样本医院销售合计达3.4亿元。　　　　爱必妥的成功和泰欣生的上市促进了国内EGF类抗体的研发，目前已上市和在研的EGF类单抗一共有19个，其中西妥昔单抗及其类似药共有12个。在西妥昔单抗类似药研发竞争中，张江生物的速度最快，目前正在Ⅲ期临床阶段，其余大部分处于Ⅰ期临床或获批临床批件阶段。　　西妥昔单抗的最大问题同样是免疫原性，该药属于人鼠嵌合单抗，因此EGF类单抗研发也着眼于解决免疫原性问题。帕尼单抗(帕妥木单抗)是安进研发的全人源EGF单抗，单药一度被认为有望替代西妥昔单抗，不过上市后大规模临床研究并未支持其在疗效或安全性上优于西妥昔单抗。目前帕尼单抗国内由贝达安进开发，正在开展Ⅲ期临床研究。除了针对西妥昔单抗的类似药，目前国内还有多个针对其他EGF单抗的类似药。齐鲁和上海津曼特生物的EGF单抗类似药都已获批临床，其中前者可能是帕尼单抗的类似药。　　创新药方面，目前国内有4个自主研发品种。神州细胞的重组全人源抗人表皮生长因子受体单抗注射液目前已经进入Ⅰ期临床，而上海赛伦生物和重庆智翔金泰生物各自的重组全人源抗EGFR单抗注射液均已经获得了临床批件，这些品种可能都是采用不同的方式使西妥昔单抗实现全人源。　　NO.5 HER2靶点　　[已上市/在研品种] 19种　　[生物类似药热点] 曲妥珠单抗(10种)　　HER2靶点单抗主要用于乳腺癌等HER2高表达的癌症治疗。第一个获批的HER2类单抗是罗氏的曲妥珠单抗(赫赛汀)，该药2015年全球销售额达到68亿美元，在国内该药销量同样增速迅猛，样本医院2015年赫赛汀销售额达6.66亿元。对于HER2高表达的乳腺癌、胃癌等疾病，曲妥珠单抗的疗效优越，并已经被国内外指南一致推荐为HER2阳性的乳腺癌等疾病的一线用药。　　中国是乳腺癌的高发国，患者众多，故HER2单抗市场巨大。目前已上市和在研的HER2类单抗一共有19个，其中曲妥珠单抗及其类似药共有11个。在曲妥珠单抗类似药研发竞争中，复宏汉霖和嘉和生物的速度最快，目前正在Ⅲ期临床阶段，安徽安科和齐鲁则进入Ⅰ期临床。　　尽管曲妥珠单抗已经得到临床认同，但业内还是希望能在HER2药物中有新的突破。帕妥珠单抗是罗氏新获批的HER2单抗，该药尽管同属HER2单抗，但作用靶点与曲妥珠有所区别。　　临床研究发现曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗的疗效较单用曲妥珠单抗大幅提升。目前帕妥珠单抗正在国内开展Ⅲ期临床。对于帕妥珠单抗，国内不少企业也跃跃欲试，其中齐鲁的帕妥珠单抗类似药获批进入临床，丽珠的重组抗HER2结构域Ⅱ人源化单抗注射液同样定位于HER2的结构域Ⅱ，作为创新药该药已经获批临床。　　抗体偶联技术在HER2单抗使用最多，罗氏的Trastuzumab Emtansine(Kadcyla)是第一个在HER2领域获得成功的抗体偶联物，该药利用曲妥珠单抗和微管蛋白类药物DM1，偶联物较曲妥珠单抗的疗效显著提升，该药目前正在国内开展Ⅲ期临床研究。　　国内针对HER2的抗体偶联物研发活跃，目前已经有百奥泰生物的注射用重组人源化抗HER2单克隆抗体-美登素偶联物和烟台荣昌的注射用重组人源化抗HER2单抗-MMAE偶联剂获批开展临床研究。　　在HER2领域还有一个值得大书特书的国产创新药：武汉友芝友这样一个名不见经传的创新企业正在开发注射用重组抗HER2和CD3人源化双特异性抗体，该药是国内自主研发的首个申报临床的双特异性抗体，从理论上该药可以同时靶向HER2和T细胞，实现靶向免疫。　　NO.6 PD-1/PD-L1靶点　　[已上市/在研品种] 7种　　抗肿瘤无疑是抗体类药物最为关注的领域，而在抗肿瘤领域，以PD-1、PD-L1为代表的抗肿瘤免疫治疗又是其中最闪亮的类别。2014年《Forbes》破例将两个肿瘤免疫药物分别是Opdivo(Nivolumab)和Keytruda(Pembrolizumab)列为该年度最重要的创新药，各大专业医药数据分析公司也纷纷预测两个产品全球销售额将轻松突破50亿美元大关，甚至有望挑战修美乐的药王地位。除了这两个品种，罗氏的Atezolizumab也获批上市，该药是全球首个获批的PD-L1药物。三个药物目前都已进入中国，正在开展Ⅲ期临床研究，都有可能成为首个中国上市的PD-1/PD-L1药物。此外，默克雪兰诺的PD-L1药物Avelumab正在申请临床研究。　　PD-1/PD-L1类药物是国内抗体类药物创新的热点，国内在研的自主研发PD-1/PD-L1药物达7个，其中君实生物的重组人源化抗PD-1单抗注射液已经进入了Ⅰ期临床，此外百济神州的PD-1类药物BGB-A317、恒瑞的PD-1类药物SHR-1210和信达生物的PD-1类药物IBI308均获批临床。而基石药业、誉衡和嘉和生物各有1个PD-1/PD-L1类药物申报临床。　　NO.7 IL-6靶点　　[已上市/在研品种] 7种　　IL-6类单抗主要用于类风关等自身免疫疾病。类风关的生物制剂治疗一度被TNF-α 抑制剂垄断，但欧美最新指南普遍将各类生物制剂放到了等同地位，这使得包括IL-6类在内的各种非TNF类药物获得了巨大的市场机会。　　IL-6类药物目前最畅销的是罗氏的托珠单抗，该药2015年全球销售额达到15亿美元。在国内，IL-6治疗类风关的理念还有待推广，目前仅有静脉注射也阻碍了托珠单抗的推广。尽管不属于国内抗体类药物研究热点，但目前已上市和在研的IL-6类单抗依然达到7个，其中托珠单抗及其类似药共有4个。　　创新药方面，杨森的Sirukumab和Siltuximab(司妥昔单抗)都已申请在中国开展临床研究，其中全人源IL-6单抗Sirukumab已获得临床批件，在免疫原性方面有一定优势。国内IL-6创新药领域目前仅有药明康德的重组全人抗白介素-6单克隆抗体注射液，该药是药明康德和阿斯利康旗下的MedImmune共同研发的产品。　　NO.8 RANK靶点　　[已上市/在研品种] 6种　　核因子-κ B受体活化因子(RANK)及其配体RANKL与破骨细胞的成熟等一系列骨代谢相关信号通路有关。对RANK及其配体RANKL的抑制，可在某些情况下改善骨代谢，减少骨质疏松和骨折等疾病风险。　　根据该机制，安进成功开发了针对RANKL的狄诺塞单抗，该药已获批用于恶性肿瘤骨转移(SREs)和骨质增生等4种有巨大市场容量疾病的治疗。狄诺塞单抗尽管上市时间不长，但市场表现优异，2015年其全球年销售额已达30亿美元。　　国内RANK单抗均属于狄诺塞单抗及其类似药。安进的原研药目前已经在中国进入Ⅲ期临床。5个类似药中，齐鲁进度最快，已获得临床批件 其他厂家则还处于申报临床阶段。

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p 　　8月5日，Science Advances期刊发表我国学者论文，其上登载了一张“药物击靶”显微镜照片。据论文通讯作者之一的中国医学科科学院基础医学研究所副研究员王晨轩介绍，这是科学家首次直观看到“药物击靶”的状态，可用于指导药物分子的设计。 /p p style=" text-align: center" img style=" max-width: 100% max-height: 100% width: 500px height: 489px " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/202008/uepic/a84d5415-9f82-46e6-9b7b-49dcd99b74d4.jpg" title=" 微信图片_20200813111429.png" alt=" 微信图片_20200813111429.png" width=" 500" height=" 489" border=" 0" vspace=" 0" / /p p style=" text-align: center" img style=" max-width: 100% max-height: 100% width: 600px height: 363px " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/202008/uepic/3faeb35b-438a-4004-a05c-ddb29962f12d.jpg" title=" 1b2fd81ff88d4487bc9adafb2c51ee14.jpg" alt=" 1b2fd81ff88d4487bc9adafb2c51ee14.jpg" width=" 600" height=" 363" border=" 0" vspace=" 0" / /p p span style=" font-family: 楷体, 楷体_GB2312, SimKai " strong 　　照片显示：当药物分子(硫黄素T)要与生命体内的靶蛋白结合、起药效时，不是像人们想象的单个分子去结合蛋白，而是自动像“乐高积木”一样组装后，合力“击靶”，这种“机灵劲儿”与之前人们的想象完全不同。 /strong /span /p p 　　本以为它只身赴命，没想到它两两成对、凑四成团、甚至6人成伍& #8230 & #8230 这个新发现可能带来哪些颠覆性改变？据王晨轩介绍：“教科书中有一个经典的‘锁钥模型’，是说药物分子能够‘击靶’必须要和蛋白严丝合缝，像一把钥匙开一把锁，但现在的显微镜观测结果表明，药物分子用寡聚态的方式‘工作’，或许我们只需要半个钥匙就能开锁。” /p p 　　“药物设计是个‘配钥匙’的过程。人们已知一个疾病相关的蛋白质结构，想设计一种反向性的药物，需要有机化学家、计算机辅助药物设计的理论化学家等一起构筑一个和蛋白质活性中心匹配的足够大的钥匙才能工作。药物合成越长越难，每个基团像“粘胳膊”一样，到了产业化的时候对工艺的要求更是指数级的增加。如果药物其实只需要合成原来的很小一段，1/4或者是1/8，那么难度将大大降低。此发现可以简化药物合成路径。 /p p 　　据悉，蛋白质的照片拍摄很困难，先是晶体衍射法，再是冷冻电镜的方法，但是至今仍不是所有的蛋白都能拍摄成功，原因是都必须要让蛋白排列成有序的阵列，才能满足成像要求。“这就好比，只有阅兵式上的解放军方阵才能成像，而后面的群众大联欢方阵是拍不上的。”王晨轩打了个特别形象地比方，因此要拍摄和药物分子结合的蛋白分子，就要用新的拍摄设备。 /p p 　　扫描隧道显微镜勇最初是物理学家用来探测原子、亚原子的微观结构，具有超高的分辨能力。王晨轩说，把物理设备引进生物领域是上世纪90年代的事情，需要完成对设备的硬件、软件、算法的全新研制，中国团队在国际上是较早进入这一领域的。 /p p style=" text-align: center" img style=" max-width: 100% max-height: 100% width: 300px height: 400px " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/202008/uepic/bdfe1e18-3132-4394-88b3-5eff33787fac.jpg" title=" 1597292515109044001.jpg" alt=" 1597292515109044001.jpg" width=" 300" height=" 400" border=" 0" vspace=" 0" / /p p 　　由于它是通过量子力学中的隧穿效应，通过记录穿越样品的电子直接捕捉蛋白质和药物分子的“模样”，最开始的扫描隧道显微镜操作必须在真空中。中国科学家团队很早解决了常态下用扫描隧道显微镜观测的问题，在世界上首次使用了扫描隧道显微镜，实现了在大气室温下对化学分子的观察。 /p p 　　为了拍摄首张“药物击靶”显微镜照，医科院基础所王晨轩、于兰兰、张文博，与国家纳米科学中心的王琛、杨延莲、方巧君团队等几代科研人打磨多年，不仅发明了蛋白质对基底的吸附技术、分子伴侣的固定技术、扫描探针的脉冲技术等一系列专利技术，还对整个“拍照”的流程进行优化和摸索。 /p p 　　“整套(拍照)技术非常复杂，很难形成照搬流程，只能像是匠人之间的口口相传，需要知识、经验和揣摩，专业人员可能需要一年或者几年的训练时间跟着走下来，才能系统掌握。”王晨轩说。 /p

药品与我们的生活密不可分。新药研发一方面关系着全人类的健康需求，另一方面也关系着国家经济与社会的发展需求。 据权威统计，单一药物上市的成本超过十亿美元，整个过程花费约十年的时间，药物筛选的失败率高达97%。但药物筛选是新药研发中至关重要的一步，确定靶标分子及筛选模型是现代新药开发的基础。它主要有两种方式，表型筛选（Phenotypic drug discovery, PDD）和靶点筛选（Target-based drug discovery，TDD）。PDD的起点是一个化合物库或抗体库，用一个和疾病高度相关的临床前模型或者实验来筛选库中的药效，找到达到期望药效的分子再进一步优化和开发。经典的药物表型筛选更多的是基于动物疾病模型的筛选，实验选择遗传背景明确或者来源清楚的动物，例如鸡、猪、狗、猫、鼠、蛙、蛇、猴子、鱼、果蝇、线虫等。TDD则是基于对疾病和靶点机理的理解，针对某一个和疾病机理高度相关的特定的靶点，从而有针对性的设计大分子或小分子药物的研发方式。由于表型筛选无法提供活性化合物作用靶标信息, 因此需要利用化学蛋白组学回溯鉴定那些因与小分子药物直接发生作用而引起功能改变的蛋白质，在分子水平上系统揭示特定蛋白质的功能以及蛋白质与化学小分子的相互作用, 从而准确找到药物的作用靶点。旨在建立药物活性与细胞表型之间的联系，阐明药物的作用机理，一方面探究药物的脱靶效应和耐药性机制, 提高药物发现的效率；另一方面在药物研发的早期阶段预测潜在的副作用和毒性, 从而降低药物研发失败的风险。　化学蛋白质组学研究方法的一般流程是, 先将化学探针或小分子化合物与蛋白质提取液进行共孵育,然后利用亲和层析等方法将这些蛋白质分离,再通过高灵敏度的质谱鉴定, 最后对它们做进一步的生物信息学分析。1. 基于活性的蛋白质谱分析 (activity-based protein profiling, ABPP)ABPP利用基于靶酶活性的特异化学小分子探针 (activity-based probes, ABPs) 来探测功能蛋白质组, 利用活性小分子探针来识别蛋白质靶点。分子探针是指能与特定的靶分子发生特异性相互作用并能被特殊方法所检测的分子。ABP 的设计通常包括两个基本组成部分:“反应基团”和“报告基团” , 一般通过碳链或者聚乙二醇链将二者连接在一起. 反应基团通常是具有独特化学结构的亲电性化学小分子, 能够选择性地与蛋白质组中某一类蛋白酶的活性中心结合, 并与其中执行重要催化功能的亲核性氨基酸发生反应, 从而将探针分子共价地标记在靶标蛋白上。活性分子探针结构示意图2. 药物亲和致靶点稳定性（drug affinity responsive target stability，DARTS）DARTS通过对比药物处理组与DMSO对照组蛋白质酶解片段的差异，找出酶解情况不同的蛋白质，再进行结合特异性分析，找出特异结合的靶标。DARTS实验步骤这种方法的优点是, 仅依靠药物和蛋白直接结合而并不需要对小分子化合物进行修饰, 从而确定出小分子的任意靶点。因此, 可采用小分子稳定其靶蛋白的结构从而导致蛋白酶抵抗, 结合质谱分析法发现未知靶点。DARTS 可将具有生物活性的天然产物提取物在分离之前就用于靶点发现,多用来研究多靶点药理学以及复方中成药物。3.细胞热转变分析（Cellular Thermal Shift Assay，CETSA）CETSA是一种检测细胞内药物与靶蛋白结合效率的实验，其原理是靶蛋白与药物分子结合时通常会变得稳定。即随着温度的升高，蛋白会发生降解；当蛋白结合药物后，相同温度下，未降解蛋白的量会提高，该复合蛋白的热熔曲线会右移。用溶解蛋白质的量作温度的函数可以得到蛋白质的变性曲线，由此可以确定蛋白质的变性温度点或蛋白质的熔点。CETSA实验的样品来源，可以是细胞，也可以是组织样本，检测方法主要有Western blot和MS。该技术能在天然的细胞环境中进行，也无需对目标分子和蛋白进行任何修饰以及标记。CETSA实验步骤目前已证实该技术能识别许多已知的抗癌试剂的靶点，如在细胞裂解液、完整细胞或组织样本中均鉴定出多个药物的作用靶标。然而，CETSA方法不适用于高度不均匀的蛋白质或蛋白质配体结合域的结构展开，并不会诱导蛋白的聚集和变性的情况，如DNA和伴侣蛋白质的结合。有研究将cellular thermal shift assay与质谱联用（MS-CETSA），可以同时监测整个蛋白质组在药物作用下蛋白质稳定性的变化，因此可以鉴定出与药物相互作用的蛋白质，而不需要预先知道药物的作用通路或机制。MS-CETSA流程图4. 有限蛋白水解质谱（Limited Proteolysis-Mass Spectrometry，LiP-MS）LiP-MS不需要对配体进行化学修饰，就可以实现在复杂的生物环境中鉴定药物靶标。实验步骤是用低浓度的非选择性蛋白酶K进行有限的蛋白水解，优先切割蛋白质暴露在外的柔性部分(环或者未折叠部分)， 经过变性和胰蛋白酶消化后，通过LC-MS分析肽混合物。基于LiP-MS的小分子图谱靶点的发现在整个药物研发过程中起着至关重要的作用。随着现代分子生物学技术的发展和人类基因组计划的完成，出现了大量可供治疗干预的新型分子靶点，但并不是所有的靶点都能够成为与疾病有关的有效靶点，因此对新型靶点进行发现和验证便成为非常重要的工作。

近日，世界卫生组织(WHO)正积极推进于巴西的巴西利亚召开的第35届年度国际药物监测计划会议。该计划的目的是加强世界的药物警戒行动以确保药物市场的安全及有效性。本次会议将由巴西国家卫生监督局(Anvisa)全力支持，并已于2012年11月12日召开。 　　世界卫生组织于2001年接受巴西参加该项计划。这是巴西首次承办这项会议。此次第35届会议是加强拉丁美洲和加勒比海地区药物警戒行动的一次重要机会。在区域内创建一个独特而有效的后市场监测体系将是与会者讨论的一项重要议题。 　　Anvisa主席Dirceu Barbano以及泛美卫生组织(PAHO)代表Joaquín Molina出席会议开幕式。会议持续到14号，来自加拿大、美国、日本、中国、意大利和阿根廷等59个国家的代表参加了该次会议。 　　据悉，在过去的三十年内，WHO国际药物监测计划的国家成员每年举行一次会议。大多数的会议在欧洲和亚洲举办。这类会议是讨论药物安全的一个重要论坛，由位于瑞典乌普萨拉的WHO国际药物监测协作中心进行协调。

时间：2018年12月25日 14:00 - 15:00内容简介：1. 肿瘤精准化用药和靶向药物的研究进展。目前全球已经批准了数十种靶向治疗药物，靶向药物已经被广泛用于多种恶性肿瘤疾病的治疗。截至2015年靶向药物市场已经超过430亿美元，其市场的大幅增长也吸引了更多的制药企业投身于靶向药物的研发。但肿瘤的异质性是其重要的特点，即使是同一个部位的肿瘤，不同患者的肿瘤突变情况也千差万别。如果不进行检测和针对性用药，肿瘤药物的有效率仅为20%。因此目前已经公认肿瘤精准化用药是发展趋势。但是癌症精准化用药还存在以下难点：⑴ 拥有明确治疗靶点的肿瘤只占少数比例。⑵ 大部分肿瘤患者检测不到有价值的药物治疗靶点。⑶ 靶向药物容易产生耐药性等。2. 高通量大规模遗传筛选技术是以上难题的解决方案之一。目前高通量筛选是发现药物作用靶点或寻找有效治疗药物的有效手段。高通量筛选，可以在同一时间对数以千万的样品进行检测，幅度地缩短了新药和药物新靶点发现的时间。SiRNA和CRISPR技术是现代生命科学领域最伟大的发现。siRNA可以对特定基因产生敲低（knockdown）效果。而CRISPR/Cas9更是可以在基因组水平上对特定基因进行敲除、基因编辑和激活。我们这个讲座主要介绍遗传筛选文库技术的原理。同时介绍其结合大规模细胞筛选和高通量深度测序技术，在筛选和揭示复杂信号网络调控、寻找药物靶点和制定联合用药方案中的应用。主讲人简介：陈红波副教授，博士生导师 中山大学陈红波，中山大学 副教授 博士生导师 PI，中山大学“百人计划”引进人才，深圳市海外高层次人才（孔雀计划）。近年来在包括Nat Commun, PNAS, Biomaterials,Hum Mol Genet, Acta Biomater等国际著名医学生物学期刊发表SCI论文30多篇，影响因子加和约200点,被引用次数约1000次。目前是多个期刊的编辑和特约审稿人。主持了包括国家自然科学基金面上项目、广东省自然科学基金自由申请项目、教育部博士点基金、深圳市科技创新项目（学科布局和自由探索等）、清华大学深圳研究生院青年项目、中山大学人才启动基金和教育部高校基本科研业务费“重点和交叉培育项目”等在内的多个科研项目。此外曾主持的一个国家一类新药正在准备申报一期临床。 曾获得过北京昭衍新药研究中心“创新奖”，清华大学校级综合优秀一等奖，清华大学深圳研究生院 “科研优秀二等奖”，清华大学深圳研究生院第五届“学术新秀”和2014年深圳市科学技术奖（自然科学奖二等奖）等荣誉和称号。2016年一项成果在“深圳市科技创新委员会”网上登记。陈红波副教授的研究方向为1.基于基因工程技术的皮肤及神经营养因子类药物的研发2.核仁功能与疾病的发生3.利用高通量高内涵细胞筛选技术或CRISPR遗传文库筛选技术鉴定药物作用靶点及开发新型药物分子。

科学家有望开发出新型靶向性药物 彻底根治癌症不是梦！日前，一项发表在国际杂志ACS Chemical Biology上的研究报告中，来自加利福尼亚大学的研究人员表示，癌症研究者和药物制造商们往往或许会迅速忽略掉一系列对靶向特殊细胞蛋白的调查研究；机体中的每个细胞都会促死亡蛋白和抗死亡蛋白，二者之间能够相互作用，从而抵消彼此的功能，这两种蛋白之间健康的平衡是一种自然的过程，比如损伤的细胞会产生较多的促死亡蛋白，从而导致疾病细胞被自然消除，该过程称之为细胞凋亡，因此这两种蛋白被分别命名为促凋亡和抗凋亡蛋白。在癌细胞中，遗传改变会导致抗凋亡蛋白的过量产生，最终使得癌细胞能够不断生长并且对当前疗法产生一定的耐受性。因此这种抗凋亡蛋白就能够作为新型抗癌药物的靶点，Bcl-2就是6种抗细胞凋亡蛋白的其中一种，同时其也是被研究的最多的一种蛋白，2016年FDA批准的药物Venetoclax就以Bcl-2为作用靶点。但如果癌细胞对该药物产生耐受性该怎么办？是不是该药物仅以Bcl-2为作用靶点呢？基于此前利用小鼠机体蛋白进行的研究，研究人员和制药公司就将目光锁定到新一代的抗凋亡蛋白Mcl-1上了。当癌细胞暴露于化疗、放疗，甚至是免疫疗法之中时，促凋亡信号，比如毒素NOXA就会产生从而诱发癌细胞死亡，两种抗细胞凋亡蛋白Mcl-1和Bfl-1能够抵消NOXA的效应，因此这两种抗凋亡蛋白的抑制剂或许就能够互补药物Venetoclax来恢复癌细胞的细胞凋亡，目前很多研究都仅仅关注Mcl-1，因为利用小鼠蛋白进行的大量研究都表明，NOXA能够同Mcl-1发生紧密地相互作用并且对其进行隔离。研究者表示，我们也应当需要关注另外一个不同的抗凋亡蛋白：Bfl-1，当研究者发现，小鼠机体中NOXA、Mcl-1和Bfl-1能够被纠正时，他们意识到这或许并不能够完全适用于人类机体蛋白，这或许是因为，人类机体中NOXA和Bfl-1同小鼠机体并不相同，而且研究者还发现，当他们发现NOXA能够有效抵御人类机体的抗凋亡蛋白时，或许Bfl-1具有更高的亲和性，这就是其能够作为一种新型药物靶点来帮助开发新型药物。研究者Pellecchia的实验室此前发现，NOXA能够通过一种特殊的化学键来同Bfl-1作用，而这种化学键在其它5种抗凋亡蛋白中并不存在。研究者Pellecchia表示，理解NOXA与Bfl-1之间相互作用的机制或能帮助我们在实验室中设计出替代NOXA样的分子来紧密结合并且抑制Bfl-1的功能，研究者对来自耐受性慢性淋巴细胞白血病患者机体的细胞进行概念验证研究，结果表明，如果能够利用创新性的抑制剂阻断Bfl-1，那么细胞就能够对疗法产生反应并且死亡。为此研究者强烈认为Bfl-1能够作为一种新型的药物靶点，目前研究人员花费了大量的心血来寻找Mcl-1的拮抗剂，而这些制剂往往能够用于某些特定疾病之中，而相关的疾病也会因为Mcl-1的过量产生而恶化，因此研究者表示，我们可以转向对Bfl-1进行研究，本文研究结果就揭示了癌症对化疗产生耐药性的新机制，同时也证实了Bfl-1的确可以作为一种新型药物的靶点，未来研究者有望利用该靶点开发出更多治疗疾病的新型药物。

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2024年8月20日，中国上海和丹麦哥本哈根——普众发现和Adcendo ApS（简称“Adcendo”）今天共同宣布，双方就代号为ADCE-T02（普众发现研发代号AMT-754）的一种新型、高度差异化的靶向组织因子（Anti-TF）的抗体偶联药物（ADC）达成许可协议，Adcendo将获得在大中华区以外的全球独家开发和商业化权利，而普众发现将保留在大中华地区（包括中国大陆、香港特别行政区、澳门特别行政区及台湾地区）的开发和商业化权利。根据协议的财务条款，普众发现将获得数千万美元的首付款，并在达成后续开发、监管及商业里程碑时，将收取总计超过10亿美元的总里程碑付款，以及基于全球（不包括大中华地区）净销售额的个位数至低两位数百分比的销售提成。组织因子（TF）在膀胱癌、非小细胞肺癌、结直肠癌、宫颈癌、食管癌、头颈癌和胃肠道癌等过度表达，但在正常组织中表达受限，因此是表现优异的ADC靶点。ADCE-T02是一种新型、高度差异化的Anti-TF ADC。其独特的抗体设计能够减弱对凝血通路的影响，同时，T1000-exatecan连接子-有效载荷技术平台经研究证明，能够放大“旁观者效应”、提高连接子稳定性，并具备克服耐药性机制的潜力。这些差异化的特性有望转化为更高的临床治疗响应率、更长的疗效持续时间以及更好的安全性，拥有更优异的治疗窗口。ADCE-T02已在澳洲申报进入临床试验，预计将于近期申报美国IND。普众发现表示："我们很高兴能与Adcendo开展全球合作。ADCE-T02采用了T1000-exatecan连接子-有效载荷平台，此次成功合作意味着该平台已在多个成功的ADC管线中发挥了巨大作用。我们期待Adcendo经验丰富的全球开发和临床团队，尽快将ADCE-T02带给有需要的肿瘤病患。Adcendo表示：“我们对T1000-exatecan连接子-有效载荷平台的科学研究印象深刻，并对我们就ADCE-T02达成的许可协议感到高兴，此次合作完美地补充了我们现有的first-in-class ADC管线。正如最近在年度ASCO大会上所展示的那样，TF是一个出色的ADC靶标，在大量未满足需求的适应症中有巨大的潜力。ADCE-T02的高度差异化设计可以充分发挥该靶点的优势，有望为更多肿瘤患者带来实际获益。”关于普众发现普众发现是一家专注于ADC药物开发的临床阶段公司。普众发现拥有两个技术平台：MabArray—— 一种用于发现新颖的细胞表面抗肿瘤靶点以构建全新靶标(First-in-Class)的抗体平台，以及T1000 —— 一种用于开发ADC的新型连接子-有效载荷技术，利用该平台制备的ADC在旁观者效应、疗效和安全性方面能够获得更优化的平衡。MabArray与T1000的结合产生了显著的协同效应，使普众发现能够构建一套ADC“图册”，该“图册”有望用于治疗具有高度未满足治疗需求的恶性肿瘤，并实现更高和更持久的响应。基于上述技术平台，普众发现目前有数个ADC管线在开发中，其中包括了3个全新靶标的ADC管线。并且，包括所有新靶在内的多条ADC管线进入了临床阶段，展现了良好的安全性和有效性，为公司平台技术完成了初步的验证。关于Adcendo ApSAdcendo ApS致力于开发治疗罕见癌症的突破性抗体药物偶联物（ADCs）。2024年，公司完成了一轮A轮融资的延伸，筹集的总资金达到9800万欧元，用于推进、扩展和加速其全新靶标ADC管线的开发。投资者包括Novo Holdings、Ysios Capital、Pontifax Venture Capital、RA Capital Management、HealthCap、Gilde Healthcare和KKR控制的平台公司Dawn Biopharma。编辑视角：ADC药物作为一种新型的靶向抗癌药物，近年来备受关注。它们通过将抗体与药物有效载荷连接，精准地将药物输送到肿瘤细胞，从而实现高效抗癌的同时减少对正常细胞的损伤。目前，ADC药物已在多种癌症类型中展现出良好的治疗效果，例如乳腺癌、淋巴瘤和白血病等。然而，ADC药物的研发仍面临诸多挑战，例如靶点选择、连接子稳定性、有效载荷毒性等。此外，ADC药物的价格普遍较高，限制了其在临床上的广泛应用。随着技术的不断进步和研发投入的持续增加，相信ADC药物在未来将迎来更加广阔的发展空间，为更多癌症患者带来希望。

美国加利福尼亚州圣迭戈——2022年10月11日，全球基因测序和芯片技术的领导者因美纳（纳斯达克股票代码：ILMN）宣布与以科学为驱动的全球生物制药公司阿斯利康（AstraZeneca）达成战略研究合作，将结合双方在基于人工智能（AI）的基因组解读和基因组分析技术优势及行业专长，加速药物靶点的发现。该合作将评估这些技术的组合框架能否提高靶点发现的效益与置信度，从而根据人类组学信息找到具有应用前景的药物。因美纳首席战略和企业发展官兼代理首席财务官Joydeep Goswami表示：“因美纳和阿斯利康都具有独特的优势，双方强强联合，利用业界领先的专业能力来识别导致人类疾病的遗传变异，从而提高药物研发管线的效率。通过识别与人类疾病相关的基因，该组合框架有望用于候选药物的优先级排序，并增加药物获批的可能性。”此次合作利用了因美纳基于AI的新一代解读工具——PrimateAl和SpliceAl，并结合阿斯利康用于罕见变异基因组发现的分析框架和AI工具，包括JARVIS和计算机预测工具（容错率）。作为研究合作的一部分，阿斯利康基因组学研究中心将采用结合了两家公司基于AI的工具的框架，来分析其生物信息数据库中的大规模多组学数据集。这些互补的AI工具可以更加可靠地查明导致人类疾病的遗传变异，这是开发有效且安全的疗法的过程中至关重要的一步。阿斯利康基因组学研究中心、发现科学中心和研发中心负责人Slavé Petrovski表示：“对应用于不断发展的人类基因组学、转录组学和蛋白质组学医学研究资源的AI工具和框架的持续创新，将使我们能够解决一些棘手的问题，有助于我们在发现新的药物靶点时实现更高的成功率，同时确定最有可能从我们发现的疗法中获益的患者群体的特征。”因美纳首席技术官Alex Aravanis表示：“新一代药物发现正处于人类遗传学和AI的交叉点，这使得此次合作或将成为一项十分关键的研究合作，结合了因美纳在大规模解读基因组方面的出众能力与阿斯利康在大规模人类遗传学研究方面的广泛能力。”此次研究合作重点聚焦于通过一项组合框架为广泛的人类疾病研究提供差异化性能的能力。一旦合作取得成功，两家公司将评估长期合作的机会。

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p 　　2018年5月28日， strong span style=" color: rgb(31, 73, 125) " 中科院上海药物研究所吴蓓丽课题组与中科院生物物理研究所的研究人员合作在Nature Structural & amp Molecular Biology上在线发表了题为“Structural basis for signal recognition and transduction by platelet-activating-factor receptor”的研究论文。 /span /strong 这是继2018年1月5日吴蓓丽研究组在Nature报告与胰高血糖素类似物和部分激动剂NNC1702复合的全长人胰高血糖素受体(GCGR)的3.0Å 分辨率晶体结构和2018年4月19日在Nature发表题为“Structural basis of ligand binding modes at the neuropeptide Y Y1 receptor”的研究论文， strong span style=" color: rgb(31, 73, 125) " 报告了2.7和3.0Å 分辨率结合两种选择性拮抗剂UR-MK299和BMS-193885的人Y1R的晶体结构 /span /strong 。并且首次，确定其N端与受体相互作用。对Y1R的这些基于结构的见解，可以实现靶向NPY受体的药物发现的又一重磅研究成果。 /p p 　　 strong span style=" color: rgb(31, 73, 125) " 1Nature子刊：血小板活化因子受体识别和转导信号的结构基础 /span /strong /p p style=" text-align: center " img title=" 1.jpg" src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201805/insimg/bf8ea427-658e-4ba7-a8be-0ce3466f51d9.jpg" / /p p 　　血小板活化因子受体(PAFR)对血小板活化因子(PAF)有反应，PAF是细胞间通讯的磷脂介质，表现出不同的生理效应。 PAFR被认为是治疗哮喘，炎症和心血管疾病的重要药物靶标。在这里，研究人员报告了分别与拮抗剂SR 27417和反向活化剂ABT-491在2.8Å 和2.9Å 分辨率下复合的人PAFR的晶体结构。由PAF的分子对接支持的结构提供对PAFR的信号识别机制的见解。 PAFR-SR 27417结构揭示了一种不寻常的构象，显示螺旋II和IV的细胞内尖端分别向外移动13Å 和4Å ，螺旋VIII采用向内构象。 PAFR结构与单分子FRET和基于细胞的功能测定相结合，表明螺旋束中的构象变化是配体依赖性的，并且在PAFR激活中起关键作用，因此极大地扩展了G蛋白偶联信号的知识受体。 /p p 　　原文链接：https://www.nature.com/articles/s41594-018-0068-y /p p 　　 strong span style=" color: rgb(31, 73, 125) " 2Nature：2018年第一弹，中科院药物所吴蓓丽等研究组揭示GPCR复合物结构(糖原受体) /span /strong /p p style=" text-align: center " img title=" 2.jpg" src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201805/insimg/89bf1c1d-b8bb-4254-8306-136cbe73dc94.jpg" / /p p 　　 strong span style=" color: rgb(31, 73, 125) " 吴蓓丽研究组报告与胰高血糖素类似物和部分激动剂NNC1702复合的全长人胰高血糖素受体(GCGR)的3.0Å 分辨率晶体结构。 /span /strong 该结构提供了GCGR与肽配体之间相互作用的分子细节。吴蓓丽研究组进一步提出了GCGR激活的双结合位点触发模型，其需要茎，第一细胞外环和TMD的构象变化，这扩展了我们对先前建立的B类GPCR的双结构域肽结合模型的理解。 /p p 　　近日，中国科学院上海药物研究所在B型G蛋白偶联受体(G protein-coupled receptor, GPCR)结构与功能研究方面取得又一项重要进展： strong span style=" color: rgb(31, 73, 125) " 首次测定了胰高血糖素受体(Glucagon receptor, GCGR)全长蛋白与多肽配体复合物的三维结构，揭示了该受体对细胞信号分子的特异性识别及其活化调控机制。 /span /strong 这项成果有助于深入理解B型GPCR发挥生理效应的结构生物学基础，加快2型糖尿病治疗新药的开发。相关研究论文于北京时间2018年1月4日在国际顶级学术期刊《自然》(Nature)上发表，通讯作者为吴蓓丽研究员和赵强研究员。 /p p 　　GPCR是人体内最大的膜受体蛋白家族，在细胞信号转导中发挥重要作用。GPCR与人体疾病关系密切，目前有40%以上的上市药物以GPCR为靶点。根据其相似性，GPCR可分为A、B、C和F等四种类型。B型GPCR包括GCGR等多种重要的受体蛋白，识别并结合多肽类激素，对于维持体内激素平衡至关重要。这类受体包含胞外结构域和跨膜结构域，两者共同参与识别细胞信号。由于获得稳定和完整的B型GPCR蛋白(尤其是B型GPCR与多肽配体结合的复合物)难度极大，其结构研究极具挑战性。 /p p 　　GCGR参与调节体内血糖稳态，是治疗2型糖尿病药物的重要靶点，其结构信息的缺失不仅严重制约了对该受体信号识别和转导机制的认识，也极大地影响了靶向GCGR的药物研发?目前尚无上市药物。2017年，由中国科学院上海药物研究所吴蓓丽、王明伟和蒋华良分别领衔的三个研究组合作解析了全长GCGR蛋白同时与一种小分子变构调节剂(NNC0640)和拮抗性抗体(mAb1)抗原结合片段结合的复合物晶体结构，首次在较高分辨率水平为人们呈现了全长B型GPCR蛋白的三维结构，并揭示该受体不同结构域对其活化的协作调控机制，迈出了阐明B型GPCR信号转导机制的关键一步。 /p p 　　尔后， strong span style=" color: rgb(31, 73, 125) " 中国科学院上海药物研究所的相关科研团队再次联合攻关，成功解析了全长GCGR与胰高血糖素类似物NNC1702结合的复合物晶体结构，从而揭示了B型GPCR与多肽配体结合的精细模式。 /span /strong 该项目负责人吴蓓丽研究员表示：“这项成果是我们针对B型GPCR开展结构与功能研究的又一重要进展。GCGR与多肽配体相互作用模式的阐明不仅有助于深入理解B型GPCR对细胞信号分子的识别机制，并且为靶向GCGR的药物设计提供了迄今为止精度最高的结构模版，将在很大程度上促进治疗2型糖尿病的新药的研发”。 /p p 　　该团队成员在以往的研究中发现，GCGR连接胞外结构域和跨膜结构域的肽段通过与受体蛋白其他区域的相互作用在受体活化调控中扮演关键角色。分析GCGR与多肽配体NNC1702结合的复合物结构，并与以往解析的全长GCGR结构进行比较，他们进一步发现该连接肽段在受体结合多肽配体时发生了显著的构象变化，其二级结构由β折叠转变为α螺旋，并伴随结构的迁移，使受体的两个结构域之间的相对取向发生了巨大变化，从而促进受体与多肽配体的紧密结合，导致受体激活。此外，该连接肽通过与多肽配体中段区域的相互作用对受体跨膜结构域的构象进行精细调节，进而调控受体活化。该论文的共同通讯作者赵强研究员说：“这一发现着实令人惊叹，虽然只含12个氨基酸，但这个连接肽却发挥着如此重要的作用，这在过去的GPCR结构研究中从未被发现过，使我们对B型GPCR的信号调控机制有了更为深入的认识”。 /p p 　　基于GCGR与NNC1702结合的复合物结构，该团队还运用受体?配体竞争结合、计算机模拟和双电子共振等多种技术手段开展了一系列功能性研究，阐明了GCGR在不同功能状态下构象的动态变化，并对受体活化的调控机制进行了深入的探究。这项研究得到上海药物研究所、复旦大学和上海科技大学等多个研究组的大力支持。项目的主要合作者之一、上海药物研究所所长蒋华良院士强调：“这不仅是上海药物所GPCR研究团队取得的又一项重大研究成果，也标志着一个GPCR研究高地已在上海科创中心建设的核心区——张江高科技园区崛起”。 /p p 　　研究论文的第一作者是研究生张浩楠，该项目的主要合作者还有中国科学院上海药物研究所王明伟研究员、杨德华研究员，上海科技大学iHuman研究所Raymond Stevens教授，丹麦诺和诺德公司Steffen Reedtz-Runge博士，加拿大多伦多大学Oliver Ernst教授，美国GPCR研究联盟Michael Hanson博士，郑州大学杨琳琳博士以及华东师范大学阳怀宇教授等。中国科学院、国家自然科学基金委员会、上海市科学与技术发展基金和上海市教育委员会等部门资助了这项研究。 /p p style=" text-align: center " img title=" 3.jpg" src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201805/insimg/666c231c-94ff-404e-b55a-21bdda1b803e.jpg" / /p p style=" text-align: center " strong span style=" color: rgb(31, 73, 125) " 全长GCGR结构示意图 /span /strong ：GCGR参与调节体内血糖稳态，是治疗2型糖尿病药物的重要靶点。 /p p style=" text-align: center " 左图为全长GCGR蛋白与小分子变构调节剂NNC0640以及拮抗性抗体mAb1结合的复合物晶体结构 /p p style=" text-align: center " 右图为全长GCGR蛋白与多肽配体NNC1702结合的复合物晶体结构。 /p p style=" text-align: center " 两个结构以飘带图和表面图表示，GCGR的跨膜结构域为蓝色，胞外结构域为橙色，连接肽为绿色，第一个胞外环区为紫红色，NNC1702为红色(右图)，NNC0640为黄色(左图)，抗体mAb1为蓝绿色(左图)。细胞膜以灰色区域表示 /p p 　　 strong span style=" color: rgb(31, 73, 125) " 3Nature：厉害了，2018年上海药物所吴蓓丽研究组再次发表重磅研究成果 /span /strong /p p style=" text-align: center " img title=" 4.jpg" src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201805/insimg/b7ee28c2-3ed2-44b5-baa2-ac490b0f1a3f.jpg" / /p p 　　2018年4月19日，上海药物所吴蓓丽研究组，德国雷根斯堡大学Keller研究组，莱比锡大学Beck-Sickinger研究组合作在Nature发表题为 strong span style=" color: rgb(31, 73, 125) " “Structural basis of ligand binding modes at the neuropeptide Y Y1 receptor”的研究论文 /span /strong ，该论文报告 span style=" color: rgb(31, 73, 125) " strong 分别以2.7和3.0Å 分辨率结合两种选择性拮抗剂UR-MK299和BMS-193885的人Y1R的晶体结构 /strong /span 。结合诱变研究的结构揭示了Y1R与几种结构不同的拮抗剂的结合模式以及配体选择性的决定因素。 Y1R结构和内源性激动剂NPY的分子对接，以及核磁共振，光交联和功能研究，为激动剂的结合行为提供了深入的见解，并且首次，根据上海药物所吴蓓丽等研究组的知识，确定其N端与受体相互作用。 strong span style=" color: rgb(31, 73, 125) " 对Y1R的这些基于结构的见解，可以实现靶向NPY受体的药物发现。 /span /strong 这是继2018年1月5日吴蓓丽研究组在Nature报告与胰高血糖素类似物和部分激动剂NNC1702复合的全长人胰高血糖素受体(GCGR)的3.0Å 分辨率晶体结构的又一重磅研究成果。 /p p 　　神经肽Y(NPY)受体属于G蛋白偶联受体超家族，在食物摄入，焦虑和癌症生物学中具有重要作用。 NPY-Y受体系统已经成为具有三种肽配体(NPY，肽YY和胰多肽)与大多数哺乳动物中的四种受体结合的最复杂网络之一，即具有不同亲和力的Y1，Y2，Y4和Y5受体和选择性。 NPY是最强大的食物摄入兴奋剂，这种作用主要由Y1受体(Y1R)介导。许多肽和小分子化合物已被定性为Y1R拮抗剂，并且在治疗肥胖，肿瘤和骨丢失方面显示出临床潜力。然而，它们的临床使用受低效力和选择性，脑穿透能力差或口服生物利用度不足妨碍。 /p p 　　在这里，上海药物所吴蓓丽等研究组报告分别以2.7和3.0Å 分辨率结合两种选择性拮抗剂UR-MK299和BMS-193885的人Y1R的晶体结构。结合诱变研究的结构揭示了Y1R与几种结构不同的拮抗剂的结合模式以及配体选择性的决定因素。 Y1R结构和内源性激动剂NPY的分子对接，以及核磁共振，光交联和功能研究，为激动剂的结合行为提供了深入的见解，并且首次，根据上海药物所吴蓓丽等研究组的知识，确定其N端与受体相互作用。 strong span style=" color: rgb(31, 73, 125) " 对Y1R的这些基于结构的见解，可以实现靶向NPY受体的药物发现。 /span /strong /p

仪器信息网讯 中药现代研究的重要一环，就是化学组分群的体外精准辨识和定量表征，其将为后续有效成分的精准鉴定和功能表征提供关键化学物质基础和品控保证。　　经典名方四逆散出自张仲景的《伤寒杂病论》由柴胡、白芍、枳实和甘草四味中药材按照1:1:1:1的配伍比例，组方而成。该方具有透邪气，解郁，疏肝理气和散外邪之功效。本课题组重点开展四逆散防治肝脏系统疾病的组分中药研究。　　鉴于四逆散功能组分鉴定与功能表征的现实需要，上海交通大学吕海涛课题组开发建立基于UHPLC-MS/MS (QTOF combined with TQ) based chemical profiling method, 并结合标准品同参质谱多维数据的精确验证，首次对四逆散的核心化学组分群进行精准鉴定和定量表征，实现37个核心组分的精准鉴定和同时精准定量，将为其后续功能组分表征和药理学评价提供关键化学物质基础和品控保障。Capturing chemical features　　Precision Identification　　Origin AlignmentsThe Hub of Chemicals　　上述最新研究结果，吕海涛课题组已起草研究论文论文“Precision-characterization and quantitative determination of main compounds in Si-Ni-San with UHPLC-MS/MS based targeted-profiling method”，已被爱思唯尔旗下著名药物分析杂志Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis正式接收。重庆大学田甜博士和2016级联合培养硕士研究生徐欣(交大-龙中医，已毕业)为论文共同第一作者，2017级联合培养硕士生张文华(交大-龙中医，已毕业)和2016级联合培养本科生李弦(交大-重大，已毕业)参与发表，上海交大吕海涛研究员和重庆大学田甜博士为共同通讯作者。论文原链接：点击了解更多

靶向蛋白质降解 蛋白表达和功能异常调控可极大地改变细胞生理学并导致许多病理生理状况如癌症、炎症性疾病和神经退行性疾病等。内源性蛋白质的稳态表达由从头合成和降解速率的平衡来控制。靶向蛋白质降解（Targeted Protein Degradation，TPD）以剂量和时间依赖性方式通过蛋白酶体对致病靶蛋白进行降解。从目前药物研发进展来看，靶向蛋白降解的概念提供了革命性的药物开发机会，预计将带来现代小分子药物研发的转变。 在靶向蛋白降解领域，蛋白质免疫印迹技术（Western Blot，WB）是观察细胞中浓度依赖性蛋白质降解的经典方法。然而，传统的蛋白质印迹非常耗费资源，需要多个洗涤步骤和长孵育时间才能产生高质量的印迹，导致技术操作复杂、通量低、定量不准和重复性差等劣势，难以推动选择性诱导、快速和可持续性的蛋白质降解疗法的快速发展。 根据药物研发需求，工业界迫切需要建立高效、灵敏、可量化和可重现的蛋白质降解技术平台，满足不同通量和不同研发阶段需求。目前全球领先的靶向蛋白质降解药物研发公司基本建立了高低通量结合、筛选和验证一体化的研发平台。下面文章一窥行业领先的药物公司平台建设思路。SLAS Discovery：C4 Tx团队总结加速靶向蛋白降解疗法开发和优化的高通量技术 本文总结了靶向蛋白降解领域最常采用的从低通量到高通量的几种不同方法。详细说明了传统Western blot、基于毛细管电泳技术的Digital Western Blot（ProteinSimple）、高通量流式细胞术（HTFC）、AlphaLISA SureFire技术、时间分辨荧光共振能量转移(TR-FRET)技术和Nano-Glo HiBiT技术。01 Digital Western Blot技术 Digital WB技术是传统WB实验系统的高效替代方案。使用该技术，可在同一根毛细管中完成样品分离、捕获、固定、免疫检测和定量分析，从而实现传统WB的所有实验步骤（包括蛋白质上样、分离、免疫印迹、洗涤、检测以及数据分析）自动化，有效提高蛋白质表达定量结果的精确性和重复性。全自动Digital WB技术显著地缩短了样本检测时间到3小时，直接采集化学发光或荧光信号值，利用数字化信号峰面积来表征蛋白含量，短时间内实现了目的蛋白的可视化精准定量分析。ProteinSimple旗下具有系列的Digital WB系统，从25到96个样本通量，可满足靶向蛋白降解药物研发过程中对中低通量检测需求。 本技术可相对和绝对定量检测目的蛋白丰度，适用于内源性的或未修饰靶蛋白分析，如果抗体表位不受干扰，也可检测修饰的标记过的蛋白质。与传统WB相比，Digital WB可实现高分子量蛋白质可靠捕获和定量分析如BRD4案例。同时，需要样本量少，只需要3 μL上样量，特别适用于细胞或降解剂有限的条件下，96孔板中收集处理过的细胞可满足检测需求。除了自动化和标准化之外，批次数据差异CV值较低，重复性好。软件符合21 CFR Part11，数据全程可记录。这些优势使其成为工业领域蛋白表达检测平台的标准配置。02高通量流式细胞术（HTFC）和In-Cell Western (ICW) 流式细胞技术可分析细胞表面和细胞内蛋白质表达水平，技术进步已使流式可作为中高通量筛选方法来辅助药物发现。紧凑型流式细胞仪可检测96孔板中细胞配体或蛋白质的不同荧光强度。本质上，高通量流式细胞术一次检测单个细胞，提供单个细胞信号。而ICW对孔内所有细胞进行批量读取。两种方法使用比率荧光读数来提高重现性和降低标准偏差，进而提高整体数据质量。与传统流式比，这两种技术方案需要更少的样本体积和检测抗体可有效降低成本。但无法根据蛋白质分子量参数来区分特异性和非特异性信号。03AlphaLISA SureFire技术 AlphaScreen是一种多功能的基于微珠相互靠近实验技术，基于生物分子的相互作用，可测定各种分析物包括标记的或内源性蛋白。本技术提高了检测灵活性，微珠种类被设计识别各种不同的工程化蛋白质标签，或AlphaLISA每个微珠能包被针对目标蛋白不同表位的特异性抗体。当与同一蛋白质结合时，Alpha供体和受体微珠会靠近，采用680nm近红外光激发，供体微珠导致单线态氧分子释放。单线态氧的产生本身不足以产生信号，但当受体微珠靠近时，会引发能量转移反应，进而产生放大的荧光信号。AlphaLISA SureFire技术采用改进光谱特性的微珠，只能进行终点分析，需要细胞裂解来观察感兴趣蛋白质信号。对于时效性降解曲线，可通过多个高通量筛选细胞培养板在不同时间点裂解来实现。该技术优势是有助于更快地优化、自动化和小型化，适用于化合物常规和高通量筛选。可减少实际操作时间和信号读取需要的总时间，加速药物发现。具有飞克级灵敏度和 4-5 log 宽动态范围，使其适合于细胞内、分泌或膜结合蛋白检测。 对于靶向蛋白质降解的细胞学实验，384孔板可显著缩短实验时间。使用合适的抗体，通过使用针对靶蛋白翻译后修饰的抗体来区分靶标蛋白。例如使用特异性识别磷酸化蛋白的抗体直接评估具有自磷酸化活性激酶的化合物BiDAC抑制和降解影响，可与总蛋白（磷酸化和未磷酸化）测量值进行比较。获得这两个数据可能会提高降解剂与抑制剂前体区分机制的理解，进一步了解目标蛋白调节对表型影响。 尽管有这些优点，该技术有一些局限性。Alpha 微珠价格昂贵且对环境光高度敏感，需要在暗室环境添加实验试剂，上机前孵育期间尽可能避免在光线下长时间暴露。此外，读板机温度会影响单线态氧的生成和扩散速率，每摄氏度可高达10%。为了最大限度地减少批次间差异，实验微孔板和读板机应保持在温度良好可控环境中。最后需要注意过渡金属可导致单线态氧猝灭效应。04时间分辨荧光共振能量转移(TR-FRET)实验 TR-FRET实验可用于检测细胞内蛋白质水平变化，有助于高效快速的靶向蛋白质降解领域的药物发现。与AlphaLISA SureFire 技术类似，TR-FRET 是一种直接的均质混合和读取夹心免疫分析方法，信号检测前不需多次洗涤步骤。通过量化两种荧光团标记的抗体之间的比率信号来确定蛋白降解水平，这些抗体结合同一蛋白质上的两个不同表位，采用供体和受体荧光团标记。 TR-FRET是终点实验，需要细胞裂解来观察检测感兴趣蛋白质的信号。如蛋白降解动力学曲线，必须使用多个高通量筛选细胞板并行设计TR-FRET实验，以便裂解细胞并在每个时间点后添加检测抗体。将这些数据叠加可提供DC50、Emax偏移以及时效曲线。对于生物标志物分析，重要的是两种抗体使用不同表位与同一蛋白质结合，以启用 FRET 信号，同时将背景信号降至最低。与Alpha 技术一样，该方法可用于测量目标蛋白质翻译后的抑制，从而可对通路抑制以及总蛋白质水平进行定量。也可区别癌症样本突变体和正常组织中相同蛋白质野生型具有选择性的降解剂。本技术需要购买高质量特异性抗体，长期药物发现工作时，TR-FRET 分析每个数据点成本可能是该技术的最大缺点，尽管成本可通过批量定制标记抗体降低。TR-FRET实验的灵活性、适应性和可转移性具有优势。一旦针对某个细胞系靶蛋白的 HTRF方法建立，通常很容易转移到表达相同蛋白质的其他细胞系中。HTRF技术具有宽动态范围和信号稳定，而无需担心环境光的猝灭效应。05Nano-Glo HiBiT技术 Nano-Glo HiBiT技术是一种高通量靶向蛋白质降解药物筛选系统。本技术基于分成两部分互补NanoLuc荧光素酶系统，11个氨基酸的HiBiT标签和 17.6 kD LgBiT多肽。采用 CRISPR基因编辑技术将11个氨基酸的 HiBiT标签引入到编码目标蛋白基因内，或设计为可通过质粒转染或慢病毒感染的重组DNA表达载体，两种方式都可实现将标签与感兴趣目的蛋白相连。加入特有的裂解检测试剂，HiBiT会自发的与检测试剂中与HiBiT互补的多肽LgBiT结合，二者结合后可形成有催化功能的NanoLuc 荧光素酶，可催化底物产生明亮的发光信号。该信号强度与细胞裂解物中的 HiBiT 标记蛋白含量成正比。 本技术检测蛋白质浓度线性范围有几个数量级，产生的发光信号可稳定数小时，因此适用于蛋白质降解剂药物发现阶段的高通量筛选。将HiBiT标签基因编辑敲入到感兴趣的蛋白质序列中，并生成稳定表达 HiBiT 标签目的蛋白的细胞系，整个实验开发时间至少需要3-4周。如需要挑取高表达HiBiT信号的单细胞克隆，则这个系统开发时间额外增加2-3周。与不需要基因编辑开发表达HiBiT细胞系技术相比，开发时间长是这种方法的一个缺点。然而，一旦产生稳定表达的具有足够信号的细胞克隆或细胞群，操作只需加样、直接均匀混合和读取检测，比较简单。 HiBiT 技术也可进行实时动力学蛋白降解检测。LgBiT蛋白通过慢病毒转染到已经表达HiBiT标记的目标蛋白细胞中，同时表达HiBiT和LgBiT标签，整个实验过程中重组发光NanoBiT酶都存在，通过与特定底物作用来检测信号随时间变化值。作为单一的非裂解试剂添加步骤，持续几分钟到几小时到几天时间内实时测量目的蛋白质降解，所以这种方法检测板和HiBiT试剂成本方面更具成本效益，但长时间实验需要配置自动化系统。靶向蛋白质降解平台建设策略 纵观目前市面上几种不同通量的靶向蛋白质检测技术，每种技术都各自优势和相关局限性。如何构建高效的靶向蛋白质降解技术平台来推动药物发现计划，需要注意整体策略选择，综合考虑成本、时间和可行性等多种因素。根据具体研发目标，选择最可能受益技术方案。针对某些靶标蛋白可能需要采用分层筛选漏斗原理，根据C4团队的经验，这种分层方法可最大限度地提高数据收集效率，以推动BiDAC降解剂早期发现和优化工作。各种策略前提是针对目标蛋白的抗体，及所有检测方法和试剂都必须在化合物筛选前完整验证。如有Nano-Glo HiBiT技术平台，可作为快速优化降解剂效力的高通量筛选的首选方法，它适用于终点法和连续读取方法，以与TR-FRET相当的成本，但提供更多的数据类型和检测灵活性。如有针对目的靶标高度特异性且经过验证的抗体，同时有相关即用型试剂盒，TR-FRET是一种合适的高通量药物发现工作的替代方案。TR-FRET可为表达相同目标蛋白的不同细胞系后续筛选提供有吸引力的选择。具体那种方案作为高通量筛选阶段优先选择，取决于研发阶段和目标。 本团队建议高通量筛选平台需与其他技术平台配合使用，才能更充分表征异双功能蛋白降解剂。如采用Digital WB确认内源性蛋白质降解，以确保与初步筛选实验中利用HiBiT高通量技术获得一致性实验结果，防止初级筛选试验中数据结果被错误解读。不管首选策略是什么，随着未来几年靶向蛋白降解领域的研究不断加强，利用更高通量技术和更自动化平台来加速药物发现是一项有价值的投资。SLAS Discovery：C4 Tx团队开发一种小分子诱导泛素化动力学检测方法 目前大多数靶向蛋白降解化合物借助最常见的E3泛素连接酶，主要是Cullin环连接酶CRBN或VHL。化合物在E3连接酶和靶蛋白之间形成三元复合物，并促进E3连接酶催化靶蛋白泛素化，多泛素化靶蛋白随后被细胞蛋白酶体降解。BiDACs以催化方式驱动靶蛋白泛素化，时间依赖性的诱导靶蛋白持续降解。作为新兴的治疗策略，理解蛋白质降解的催化基础对于靶向蛋白质降解表征和效用至关重要。 依赖CRBN双功能蛋白降解化合物（BiDAC）的催化速率是药物发现过程中需要考虑的重要参数。C4基于毛细管的全自动数字化WB技术，开发了一种无细胞裂解物泛素化的体外系统来检测BRD4溴结构域1（BD1）泛素化的动力学。采用全自动Digital WB来进行BD1和BRD4泛素化水平，研究发现 BiDAC 在泛素化速率、亲和力和协同性方面存在显着差异，并遵循快速平衡模式。此外，量化发现不同化合物之间泛素化模式有所不同。本研究提供一个框架来优化BiDAC，进而提高三元复合物形成亲和力和泛素化率。只有在形成稳定的靶蛋白-BiDAC-E3泛素连接酶三元复合物时才能高效特异性泛素化靶蛋白，但三元复合物形成不一定决定泛素化率。通过检测无细胞裂解物中BD1结构域泛素化初始速率，来了解相同化学系列BiDAC是否在催化效率方面和热力学参数方面差异。 下图A中 3个化合物CFT-0251，CFT-0743和CFT-0660在不同浓度下，90min时BD1泛素化免疫印迹条带。下图B中用 DMSO或300nM CFT-0251处理样品，不同时间点的BD1和 BD1_Ub代表性化学发光定量峰图。通过Digital Western检测在4个时间点，根据每个时间点获得的曲线下峰面积AUC测量BD1转化为泛素化偶联BD1的量。90分钟时间内DMSO对照显示很低背景泛素化水平。相比之下，CFT-0251在300nM浓度时泛素化水平最高，BD1在整个实验过程中发生明显的泛素化，进而导致蛋白降解。 BiDAC诱导的BD1泛素化水平在不同泛素化位点可变的。下面A图 BD1泛素化模式量化10个化合物对BD1结构域无赖氨酸泛素数量。随着时间变化，最大活性浓度下测试各种BiDAC，只有CFT-0743结果双泛素化比单泛素化更多。 了解泛素化率有助于深入了解BiDAC系列化学过程，可优化E3连接酶降解目标蛋白质过程。特别是对于挑战性的目标蛋白，其中泛素化率可能被证明是需要优化的关键参数。需要开发定量描述热力学和降解动力学的方法工具，来全面了解BiDAC诱导的蛋白质降解过程以及循环的每一步对整体降解速率的影响。

瑞典百欧林邀您参加“药物筛选及早期安全性评价”学术论坛 为了促进交流与合作，构建药物研发企业和高校的学术交流平台，瑞典百欧林科技有限公司与江苏省药理学会药物毒理专业委员会以及江苏省新药筛选重点实验室合作，将于2016年4月28日在江苏省南京市举办“药物筛选及早期安全性评价”学术论坛。论坛将围绕新药筛选以及药物临床前毒理和药理评价方法展开讨论，并邀请来自药物筛选与毒理学和安全药理评价领域的专家学者做主题报告。热诚欢迎从事高通量药物研发、临床前药理、中药药理及药物毒理专业的专家学者、青年工作者及研究生踊跃参加。一、会议时间和地点 时 间：2016年4月28日下午1:30-6:00 地 点：南京，中国药科大学学术交流中心（玄武门校区）二、会议形式 专家主题报告 三、会议组织机构 主办单位 ： 江苏省药理学会药物毒理专业委员会，江苏省新药筛选重点实验室 协办： 瑞典百欧林科技有限公司上海代表处四、讲座嘉宾与主题陈龙 教授， 南京中医药大学讲座主题： 中药注射剂心脏安全性评价及临床对抗治疗 Weifeng Yu 博士，瑞典百欧林科技有限公司（美国） 高级应用科学家讲座主题： 高通量离子通道药物筛选研究方法与比较 朱彦 教授， 天津中医药大学讲座主题：基于细胞的中药安全药理学：我们准备好了吗？ 张正平 博士， 江苏欧威医药有限公司 生物评价总监讲座主题： AD药物开发进展和多靶点药物研发思路李英骥 博士 ，北京爱思益普生物科技股份有限公司 副总讲座主题： 多靶点药物非临床安全性评价与CiPA最新进展 五、会议注册费用参加会议免费，往返交通费及食宿费自理。六、报名方式填写报名回执发送邮件到E-mail： Elaine.zhu@biolinscientific.com联系人：朱小姐 ， 02168370071报名回执 :您的姓名： 单位名称： 您的部门： 您的职务：研究方向： 联系电话/手机： Email：

p 　　中国科学院上海有机化学研究所与信达生物制药(苏州)有限公司近期就肿瘤免疫靶向小分子药物的授权开发达成了合作协议。信达生物以首付款、研发里程碑和销售里程碑付款共计4.57亿美元另加销售提成的合作方式，获得上海有机所研发的吲哚胺 2,3-双加氧酶(IDO)小分子抑制剂的全球独家开发许可权。这是目前国内科研院所与本土生物制药企业达成的合作金额最高的项目，充分体现了分子创制的价值，有望成为中国院企创新药合作的重大里程碑事件。 /p p 　　创新药物的研发是当前国际科技竞争的战略制高点之一，对经济发展和社会进步具有重要而深远的影响。国际创新药物研发的一个重要趋势是以基础研究的突破为引领。目前，在国际创新药物研发中，肿瘤免疫治疗药物研发成为备受关注的新方向。中科院生物与化学交叉研究中心研究员王召印、朱继东致力于肿瘤免疫治疗小分子靶向药物及肿瘤免疫治疗的研究攻关，通过紧密合作研究，获得新型结构的高活性IDO抑制剂，成为肿瘤免疫治疗药物开发的“种子选手”。 /p p 　　科技创新绝不仅仅是实验室里的研究，而是必须将科技创新成果转化为推动经济社会发展的现实动力。信达生物制药致力于抗体创新药的研发，目前已与多家国际著名制药企业达成肿瘤免疫疗法的合作。中科院上海有机所研发的IDO抑制剂与信达生物当前正在开发的肿瘤免疫类抗体有着潜在的协同治疗效果。此次合作，是科研院所与中国生物药创新企业在重要的免疫疗法上的强强联合，将共同开创肿瘤免疫治疗的新天地，合作成果不仅有望惠及中国乃至全球病人，而且将推动中国生物药抢占国际市场，打响“中国创新”品牌。 /p p 　　近年来国内外临床研究证明，IDO抑制剂与PD-1抗体的联合疗法已取得令人满意的临床结果。PD-1是信达生物的“拳头产品”，目前信达生物与其国际战略合作伙伴合作开发的PD-1抗体已进入三期临床。此次院企联手，可使信达生物的PD-1产品“如虎添翼”，有望达到更加有效的治疗作用。 /p p 　　IDO可以抑制免疫细胞的活性，目前研究已发现在前列腺癌、胰腺癌、乳腺癌、胃癌等多种肿瘤细胞内都有IDO的过度表达。所谓IDO过度表达，是指肿瘤细胞通过过度释放IDO造成色氨酸耗尽而阻止免疫细胞增殖激活，从而使肿瘤细胞逃避免疫系统的监视而“逍遥法外”，这也是早期癌症难以被免疫系统发现的原因之一。IDO抑制剂可以对IDO的过度表达进行抑制，从而让肿瘤微环境中的免疫细胞重新恢复活性，精准杀死肿瘤细胞。 /p p /p

在中国科学院微生物研究所，科研人员正在尝试用阻断SARS病毒感染人体细胞的方法来预防和治疗非典。据称，这一利用病毒&ldquo 竞争抑制&rdquo 原理开发的多肽药物已被证实对多种类似SARS病毒的囊膜病毒有效，有望阻断非典肆虐。 &ldquo SARS病毒也是一种囊膜病毒，都是通过囊膜融合蛋白和细胞膜的受体结合而侵入细胞。利用竞争抑制病毒的原理，我们可以抢先占据SARS病毒囊膜融合蛋白的融合位点，使之失去和人体细胞的融合位置。&rdquo 负责该项研究的中国科学院院士田波说。 SARS病毒全基因序列公布后，田波领导的科研小组很快从中查到了两段与其它囊膜病毒融合蛋白类似的氨基酸序列。如同其它囊膜病毒融合蛋白的氨基酸序列，这两段氨基酸序列也有&ldquo 保守&rdquo 的特点，不同的变种差异也不会太大。&ldquo SARS病毒目前已有6个变种，由于我们是通过合成这两段氨基酸序列制成多肽药物，因此影响不会太大，而研制相应的疫苗则困难得多。&rdquo 田波说。 此前，田波领导的研究小组已研究了呼吸道合胞病毒、麻疹病毒等8种囊膜病毒，证实多肽药物可以抢先结合病毒融合蛋白本身融合位点，从而阻断病毒的感染途径。据悉，国外科学家已将这种竞争抑制原理用于第二代艾滋病治疗药物T20的开发上，此次是我国科学家首次将它用于冠状病毒及其变种SARS病毒的药物开发。 &ldquo 我们研究的多肽药物就是要把病毒阻止在细胞之外，而不是等病毒感染了正常细胞之后再去治疗。&rdquo 田波表示，多肽药物对已感染SARS病毒的患者仍有治疗效果，可以阻止病毒在体内扩散。 &ldquo 我们目前正在实验室制备SARS病毒融合蛋白的这两段氨基酸序列，估计需要2至3周的时间，然后进行多肽细胞融合实验，全部过程需要1至2个月。&rdquo 田波说，&ldquo 很快就知道有没有效果。&rdquo 据悉，在中国科学院微生物研究所，还有另外5支研究小组和田波一样夜以继日地在和时间赛跑。 摘自《中国科学网络》 Liberty 全自动流动微波多肽合成系统 培安公司将于2012年7月3日至5日在辽宁沈阳北约客维景国际酒店参加《第十二届中国国际多肽学术会议》，并设展位（展位号 10号），欢迎广大客户到我公司展位参观莅临指导。 更多详情，请联系培安公司： 电话：北京：010-65528800 上海：021-51086600 成都：028-85127107 广州：020-89609288 Email: sales@pynnco.com 网站：www.pynnco.com

p style=" text-align: justify line-height: 1.75em text-indent: 2em " span style=" font-family:宋体,SimSun" strong 仪器信息网讯 /strong 近日，厦门艾德生物医药科技股份有限公司发布公告称，该公司与MERCK KGaA（以下简称“默克”）签署了合作协议。艾德生物基于PCR技术平台自主研发的“肺癌多基因联合检测产品”（即艾慧键升级版）将用于默克MET抑制剂Tepotinib在日本的伴随诊断注册。 /span /p p style=" text-align: justify line-height: 1.75em text-indent: 2em " span style=" font-family: 宋体,SimSun " 据了解，在PCR平台领域，公司自主研发的“艾惠健”（可检测多个肺癌核心驱动基因）已于2018年8月24日获国家药品监督管理局批准上市。本次合作正是基于艾德自主创 新的又一个PCR平台肺癌多基因联合检测产品，该产品也是礼来、安进等公司靶向药物的伴随诊断产品。在NGS平台领域，公司自主研发出维惠健、维汝健等产品，全面覆盖了肺癌、结直肠癌、乳腺癌、卵巢癌等重要癌种的伴随诊断需求，维惠健更是成为礼来、强生等肿瘤产品线伴随诊断产品 /span /p p style=" text-align: justify line-height: 1.75em text-indent: 2em " span style=" font-family: 宋体,SimSun " 此外，默克MET抑制剂Tepotinib已于2020年3月获日本厚生劳动省批准上市，用于治疗MET外显子14跳跃突变的非小细胞肺癌患者。 /span /p p br/ /p

RNAi是一种在真核生物中高度保守的转录后基因沉默机制，也是一种高效的抗病毒天然免疫机制。当病毒感染宿主细胞后，病毒RNA复制所产生的dsRNA被RNAi通路关键蛋白Dicer识别，并切割成病毒来源的小干扰RNA（vsiRNA），这些vsiRNA进一步组装入RNA诱导的沉默复合物RISC，介导被感染细胞内病毒RNA的降解。同时，许多病毒通过编码病毒RNAi抑制子（Viral Suppressor of RNAi，VSR）来拮抗RNAi抗病毒免疫。2017年，中国科学院武汉病毒研究所/病毒学国家重点实验室研究员周溪团队合作发现，肠道病毒EV71的非结构蛋白3A具有RNAi抑制（VSR）活性，能阻止Dicer对病毒dsRNA切割及vsiRNA产生；而缺失3A-VSR活性的EV71突变病毒能在被感染的哺乳动物细胞与体内产生大量vsiRNA，激发RNAi抗病毒反应，从而证明RNAi作为一种抗病毒免疫在哺乳动物中依然存在，并揭示了一种人类病毒逃逸RNAi免疫的机制【Immunity（《免疫》） 2017】。此外，该团队还发现了黄病毒（登革病毒、乙脑病毒、寨卡病毒等）、SARS-CoV-2、甲病毒、风疹病毒、丙肝病毒等多种重要人类病毒编码的VSR蛋白，并揭示其与宿主RNAi抗病毒通路相互作用的分子机制（Cell Research 2019，Science Advances 2020，Journal of Virology 2020，SCIENCE CHINA Life Sciences 2020，Virologica Sinica 2020，Viruses 2021）。　　该科研团队创新性的提出了靶向VSR，从而释放RNAi抗病毒潜能的药物研发概念。研究以肠道病毒EV71为对象，针对其3A蛋白的VSR关键功能区域设计了数种VSR靶向多肽（VSR-targeting peptide，VTP）。这些VTP能与3A蛋白直接结合，通过竞争作用，在EV71感染的细胞中解除3A对RNAi的抑制，诱导大量病毒vsiRNA的产生；这些vsiRNA进而被组装入RISC，介导被感染细胞内EV71 RNA的降解，高效抑制EV71复制。VTP在小鼠体内也能释放RNAi抗病毒反应，产生大量vsiRNA，抑制EV71在小鼠全身各器官的复制，拯救病毒感染导致的小鼠死亡与临床症状。同时，VTP所针对的3A蛋白上的靶点区域在多种肠道病毒的3A蛋白中高度保守，研究还发现VTP能抑制多种肠道病毒的复制，具有广谱抗肠道病毒活性。　　该研究首次证实了通过VTP特异性靶向VSR，可以在病毒感染的细胞与体内有效释放RNAi抗病毒免疫，充分证明了RNAi作为哺乳动物抗病毒免疫在生理和功能上的重要性。从抗病毒药物研发上来说，该研究基于新的抗病毒机制发现VSR是一类全新的药物靶标，并针对肠道病毒的VSR研发出机制上first-in-class的候选抗病毒药物，为其他重要病毒的抗病毒药物研发提供了新的思路与策略。此外，针对肠道病毒的VTP具有较低的动物体内毒性与抗原性，较高的热稳定性与蛋白酶稳定性，有望进一步开发为治疗手足口等肠道病毒感染疾病的新型药物。　　9月22日，相关研究成果以Inhibition of viral suppressor of RNAi proteins by designer peptides protects from enteroviral infection in vivo为题，在线发表在Immunity上。武汉病毒所/病毒学国家重点实验室与复旦大学医学分子病毒学教育部/卫健委重点实验室合作完成这一研究工作。该研究已申请PCT及多个国家的发明专利。

实时荧光检测分析系统在药物研发中的广泛应用如何加速药物研发进程？何种利器可解决药物开发的瓶颈？ 中药现代化进程如火如荼的今天，如何在宝贵而丰富的天然药物资源中开发出现代化新药？ 重磅炸弹式小分子药物每年销售额的爆发式增长，您期待最快速开发出新药从而占据一席之地吗？ 50%左右市场份额的药物靶点的研究方法和技术应用：G蛋白偶联受体（GPCR）~40%离子通道（Ion Channel）~13.4%Gq通路：高通量钙流动力学检测Na+、K+、Ca2+等各种类型离子通道的药物筛选Gi和Gs通路：高通量cAMP水平检测hERG等毒性安全性评价筛选膜转运体高通量筛选十万、百万级化合物库早期筛选细胞内PH值变化检测细胞膜电位的检测心肌细胞早期毒性评价多种类型离子通道的荧光信号检测............ FLIPR实时荧光检测分析系统 GPCR+Ion Channel——药物靶标50%的市场 药物筛选，就是对可能作为药用的物质进行初步药理活性的检测和试验。对创新药物来讲，筛选是必不可少的手段和途径，特别是当代创新药研究竞争十分剧烈，其中竞争的焦点就在于新药筛选，低耗、高效率筛选出新药是问题的核心，其目标是缩短新药发现的过程。 创新药物研发是“痛并快乐”的过程。那么如何减少投入成本、降低风险、缩短开发时间等“痛”的过程，而同时增加收益和回报这个“快乐”的程度呢？ Molecular Devices公司针对药物开发过程中的最关键步骤提供了完整的解决方案。 下载资料请联系MD美谷分子仪器（上海）有限公司 产品咨询热线: 021-3372 1088 售前服务邮箱: info.china@moldev.com 售后服务邮箱: support.china@moldev.com 官方网站: www.MolecularDevices.com欢迎关注官方微信

前言 /PROTAC表征难题重要靶点和候选药物的亲和力筛选非常具有挑战性。当您的亲和力筛选项目涉及到PROTAC二元和三元复合物，片段化合物库及固有无序蛋白时，需要进行样品固定的SPR技术和样品消耗量大的ITC技术的检测难度会大大增加，而这些应用则是Dianthus所擅长的。光谱位移技术（Spectral Shift）光谱位移技术是通过荧光发射光谱的蓝移或红移来检测分子间的结合。Dianthus可以为您解决哪些表征难题？Dianthus是一个基于微孔板的亲和力筛选平台，使您能够克服其他生物物理方法带来的挑战。避免这些常见的障碍，让您的PROTAC项目继续推进。1通过固定二元复合物的方法来进一步研究三元复合物，二元复合物的稳定性会受到影响。答Dianthus直接在溶液内进行检测，结合平衡状态可控。因此，在表征三元结合的过程中二元复合物可保持稳定。2在再生过程中，共价分析物几乎不可能从传感器芯片上完全去除。答在单独的孔中直接在溶液中检测分子间相互作用，使得您的亲和力分析更简单、无压力且更经济实惠。3其他检测方法难以测量warheads这样的小分子的亲和力。答光谱位移技术不依赖于分子量，因此您可以使用 Dianthus 对片段化合物进行初步筛选，还可以在后续亲和力优化中筛选PROTAC 候选物。4靶点和配体的样品量有限答使用Dianthus进行亲和力筛选无需耗费时间进行大量方法开发，检测时的样品消耗量很低，将极大节省所有的样品量。选择Dianthus表征PROTAC候选物Dianthus 是基于微孔板且无微流体系的亲和力筛选平台，您可通过 gRPC 框架轻松将其集成到任何自动化设置中。无需定期维护，您的项目不会因停机而延迟。Dianthus 随时准备好为您效劳 —— 7天24小时不间断。点击图片下载PROTAC电子书，了解更多技术难题