药物安全

非口服途径给药制剂开展制剂安全性试验对评估药物的临床用药风险具有重要的意义。尽管国内外相关指导原则对如何开展制剂安全性试验进行了详细的介绍，但在审评中发现仍有部分产品的申报资料存在缺陷，影响了药物的研发效率。本文对近年来国内外药物制剂安全性相关指导原则信息进行了梳理，并结合具体审评案例对常见的问题进行阐述，以期为相关工作提供参考。药物的制剂安全性是指药物经皮肤、腔道、黏膜、血管等非口服途径给药后，对用药局部产生的毒性和/或对全身系统产生的毒性，属于药物非临床安全性评价的组成部分，主要包括药物溶血性、过敏性和刺激性试验。药物的原形、代谢产物、杂质、辅料、溶媒以及理化性质（如pH值、渗透压等）均可能引起药物制剂安全性风险，研究制剂在给药部位引起的局部和/或全身毒性，有助于提示其在临床应用时可能出现的药物不良反应，因此采用能充分代表临床试验用样品（处方和工艺均已确定）的药物制剂开展制剂安全性试验具有重要意义。尽管有关技术指导原则对如何开展制剂安全性试验进行了相关规定，但在审评工作中发现，有些产品会因为制剂安全性试验方法错误、试验设计不合理或试验项目缺项等原因导致安全性研究缺陷，影响了药物的研发进程。本文对近年来国内外药物制剂安全性相关指导原则信息进行了综述，并根据国内相关指导原则要求，对常见的问题进行梳理分析，提出有关建议和思考，以期为相关工作提供参考。

食品安全检测仪是用于检测食品中药物残留、化学物质等的设备。以下是一般情况下检测水产品药物残留的实验操作步骤，具体步骤可能会因仪器型号和品牌而有所不同，因此在操作前请务必查阅相关仪器的操作手册和使用指南。实验前准备：仪器准备： 打开食品安全检测仪，确保仪器正常运行，检查仪器是否已经校准和预热。

迪马科技参考《GB 31658.23-2022食品安全国家标准 动物性食品中硝基咪唑类药物残留量的测定》，建立了SPE-UPLC-MS/MS法，可测定猪肉、鸡肉、猪肝中硝基咪唑类药物，本方案使用乙酸乙酯提取，正己烷除脂，ProElut PXC净化，Endeavorsil C18色谱柱分离检测，定量限与标准方法一致，回收率在90%-110%之间。

为了确保水产品的安全和品质，我们需要对水产喹诺酮类药物进行残留检测。使用水产品药物残留检测仪可以快速、准确地检测出水产品中喹诺酮类药物的残留量。

同一药物的不同晶型往往具有不同的理化性质，也有可能具有不同的溶解度﹑溶解速率、生物利用度、化学物理稳定性，熔点﹑颜色、可滤性、密度和流动性。有些多晶型物由于形状或吸湿性而难于制成制剂。例如：针状结晶因其携带静电从而显得非常“粘”。药物多晶型现象及其质量控制的研究对保证药品生产储存过程中的稳定性和临床使用中的安全性、有效性均具有极重要的意义。

药物杂质因其可能对药品质量、安全性和有效性产生影响，目前成为国内外药品监管机构的重点关注内容之一。随着我国医药产品出口规模的扩大，了解国外法规市场的药物杂质控制要求、加强对药物杂质的分析与控制已成为国内药品生产企业共同关注的话题。任何影响药物纯度的物质统称为杂质，人用药物注册技术要求国际协调会（简称 ICH）对杂质的定义为药物中存在的，化学结构与该药物不一致的任何成分。药物中含有杂质会降低疗效，影响药物的稳定性，有的甚至对人体健康有害或产生其他毒副作用。因此，检测有关物质，控制纯度对确保用药安全有效，对保证药物质量非常重要。杂质谱分析是指研究药物中存在的已知和未知的杂质的分布情况，分析药物中杂质的来源和去向，通过杂质谱的研究，可以全面的评估药物的安全性。对于药物生产阶段，杂质谱研究可以在工艺过程中建立完整可靠的杂质分析方法，对工艺的关键步骤监控杂质的变化情况，验证杂质分析方法并转移到QA/QC，对于药物研发阶段，需要对艺研发过程中的杂质进行鉴定和表征并进一步确认杂质的来源，研发人员根据分析结果可以评价药物的安全性和与原研药的一致性，并根据杂质来源进一步优化工艺，降低或消除杂质的产生。

鉴定新药候选药物代谢产物是药物开发过程中的一项基本工作。在早期药物发现与优化中发挥着重要作用，由此找到具有更好药代动力学和累积特性的候选药物。药物开发后期，鉴定实验动物和再后来鉴定人体的药物代谢产物，是法规要求的安全性实验。人体实际代谢的研究通常要在临床研究中定量服用放射性标记药物。志愿者服用候选新药后，收集人体代谢初步数据，是 I 期临床研究的内容。这时候需要将代谢产物从大体积的生物基质中分离出来，这个例子中的基质是人尿，然后用核磁共振（NMR）波谱学等技术进行结构鉴定。

唑来膦酸（zoledronic acid）是新型的双磷酸类药物,为一种特异性的作用于骨的二磷酸化合物。该结构与骨质中的羟膦灰石呈高亲和力,并能与钙(铁等金属离子结合,形成可溶性或不可溶性复合物)。唑来膦酸能抑制因破骨活性增加而导致的骨吸收,降低血清钙和尿液中的钙排泄量。唑来膦酸的无机类杂质与药品临床使用的安全性密切相关,如果药品中存在的杂质未能通过有效的方法加以检出(控制,将给临床安全造成直接或潜在的危害。因此,制订合理(有效的药品杂质检测方法,控制药品中的杂质是一项非常重要的工作。研究中选取磷酸(亚磷酸两种在唑来膦酸药物生产过程中容易产生的杂质为研究对象。虽然有报道可以用高效液相色谱法在线火焰分光光度法(折光率法(质谱法(电感耦合等离子体法等检测技术分析唑来膦酸药物,但这些直接的检测技术也只是应用于少数特殊双膦酸类药物的含量测定,由于双膦酸类药物大多没有可直接应用紫外检测器检测的生色团,因此往往都需要进行衍生反应才能分析检测,过程繁琐,并且无法对其有关物质&磷酸(亚磷酸'进行研究。利用离子对色谱分离配以电导检测器,既解决了双膦酸类药物的保留问题,又解决了其检测问题,为该类药物提供了有效可靠的分析手段。

磺胺类药物为人工合成的抗菌药，它具有抗菌谱较广、性质稳定、使用简便、生产时不耗用粮食等优点。根据《GB 31650-2019食品安全国家标准 食品中兽药zui大残留限量》中规定磺胺类药物在食品中zui大残留量

由于元素杂质不仅对患者构成毒理风险，而且还可能影响药品的质量和功效，因此元素杂质的分析在药物的开发和质量控制中起着重要的作用。 5000配备20SVT50转子可消解高稳定性的药物化合物，如三环类药物成分，突显SmartVent技术的方便和安全性。

药物杂质因其可能对药品质量、安全性和有效性产生影响，目前成为国内外药品监管机构的重点关注内容之一。随着我国医药产品出口规模的扩大，了解国外法规市场的药物杂质控制要求、加强对药物杂质的分析与控制已成为国内药品生产企业共同关注的话题。杂质谱分析是指研究药物中存在的已知和未知杂质的分布情况，分析药物中杂质的来源和去向，通过杂质谱的研究，可以全面评估药物的安全性。对于药物生产阶段，杂质谱研究可以在工艺过程中建立完整可靠的杂质分析方法，对工艺的关键步骤监控杂质的变化情况，验证杂质分析方法并转移到 QA/QC，对于药物研发阶段，需要对工艺研发过程中的杂质进行鉴定和表征并进一步确认杂质的来源，研发人员根据分析结果可以评价药物的安全性和与原研药的一致性，并根据杂质来源进一步优化工艺，降低或消除杂质的产生。

高效液相色谱法分离效率好，检测灵敏度高是检测食品中药物残留最常用的方法，可同时检测多种药物残留，实现定性定量分析。本报告参考食品安全国家标准，使用日立高效液相色谱系统，对动物源性食品中几种常见的药物残留进行分析和检测。

药物杂质是活性药物成分 (API) 或药品制剂中不希望存在的化学成分。原料药中的杂质可能源于合成过程或原料、中间体、试剂、溶剂、催化剂以及反应副产物等其他来源。在药品开发过程中，杂质可能：• 由于原料药固有的不稳定性而形成• 由于与加入的辅料不相容而产生，或• 与包装材料和容器密封系统 (CCS) 相互作用而产生原料药中各种杂质的含量决定了最终成品药物的安全性。因此，杂质的鉴定、定量、定性和控制已成为药物开发过程的关键组成部分。很多监管机构都在关注杂质的控制：• 国际协调会议 (ICH)• 美国食品药品监督管理局 (USFDA)• 欧洲药品管理局 (EMA)• 加拿大药品与健康管理局• 日本药物和医疗器械管理局 (PMDA)• 澳大利亚卫生和老龄治疗商品管理局此外，很多官方药典（如英国药典 (BP)、美国药典 (USP)、日本药典 (JP)、欧洲药典 (EP) 和中华人民共和国药典 (ChP)）也越来越多地加入了对 API 和药品制剂中杂质限量水平的规定。这些法规以暴露限值为依据，因此必须对施用时最终剂型中的污染物浓度进行控制。在实践中，这意味着药物制造商必须进行风险评估，考虑到制造后（如包装、运输和 CCS）的污染源以及来自原料和生产过程的污染。

多肽合成方法可分为生物合成法及化学合成法，随着基因重组技术的发展，多肽生物合成法除传统的天然提取法，酶解法、基因重组法也在多肽合成逐步得到应用；多肽化学合成法通过氨基酸之间的缩合反应来实现氨基酸连接延长，以获得特定序列的多肽。化学合成法具有研发周期短、可快速生产等优点，逐渐成为主流。在多肽药物的开发和生产过程中需要对产品和工艺相关杂质进行检测和评估，以保证药物质量可靠并且安全有效；目前主要的参考指南有国家药品监督管理局（NMPA）药品审评中心于2023年2月颁布的《化学合成多肽药物药学研究技术指导原则（试行）》以及之前发布的《制备工艺和过程控制对合成多肽药物有关物质的影响》、《合成多肽药物质控及杂质谱研究》等，涉及到氨基酸的组成和序列分析、多肽的分子量、含量、纯度和结构表征等质控分析，可利用HPLC、LC-MS、Q-TOF、MALDI-TOF、Edman降解法等进行相关检测分析。

农药检测仪用于检测农产品中的药物残留，以确保农产品的安全和合规性。

肉类药物残留检测仪是一种用于快速检测肉类中药物残留的仪器。它采用了先进的生物传感器技术，能够在短时间内准确地检测出肉类中是否含有药物残留。该仪器具有操作简便、检测快速、准确度高等优点，对于保障食品安全具有重要意义。

蛋白药物因为高精准性治疗定位，国际、国内制药领域里发展迅速。但蛋白药物的团聚现象会影响药物的生物活性及诱导患者的免疫反应，安全推荐加入吐温（Tween，聚山梨醇酯，Polysorbate）20 或 80 作为辅料以提高蛋白药物的稳定性。但吐温具有溶血副作用，所以法规明确规定每日摄取量不超过 25mg· kg-1

PerkinElmer 系列产品通过快速鉴别和表征安全有效的药物及数据管理平台来提高实验室效率，并提供更真实且可执行的实验结果。成为我们的合作伙伴，您将在药物开发和生产的关键阶段，取得更智能有效的、以实验数据为驱动的突破进展。

鉴定新药候选药物代谢产物是药物开发过程的一项基本工作。在早期药物研究与优化中发挥着重要作用，由此找到具有更好药代动力学和预计特性的候选药物。药物开发后期，鉴定实验动物和再后来鉴定人体的药物代谢产物，是法规要求的安全性实验。在药物开发中，药物代谢研究通常是用放射性标记的候选药物完成的，所以很容易用放射化学检测鉴定相关代谢产物。代谢物通常是以低浓度存在于非常复杂的基质中，如尿、胆汁、血浆，要用核磁共振(NMR)波谱等技术对代谢物进行准确鉴定，就必须先对其进行分离纯化。

抗体偶联药物（Antibody-drug conjugates, ADC）是当下重要和主要的大分子抗癌药物类型之一。预计到2028 年，获批和处于III 期临床试验阶段的ADCs 的收入将达到260 亿美元。目前，ADC 药物依然面临着靶点特异性、有效/ 安全的Payload 释放和肿瘤穿透性差等挑战。对此，靶点/ Payload 创新（First-in-class）和递送/ 偶联机制创新（Best-in-class）成为了该领域的关注点和发展趋势。针对ADC 临床前筛选、评价和生产等重要研发环节，瑞孚迪聚焦机制创新、生理相关性和规模化三个维度，提供完善的前沿解决方案。

在日常生活中，各种类型的药物可以满足人们治病或者保健的需要。然而，并非所有药物中的物质含量都对人体无害。很多药物中都存在重金属物质。重金属物质可能来自于药品原材料辅料及生产设备，也可能来自药品存储及运输等过程。世界各地的监管机构负责确保药品的有效性与安全性。为实现这一目标，必须对潜在有毒和有害的污染物（包括元素杂质）进行鉴定，并规定患者允许暴露的最大浓度。因此，在药物分析检测中，如何有效地对药物中重金属进行检查是医药研发人员一项重要的工作。

随着国民经济水平提高，人们越来越注重保养与养生，保健食品也一度受到热捧。然而，一些非法商人为了谋取利益而在保健食品中添加西药成分，比如白酒、保健酒等添加那非药物，在保健酒中添加药物，已经违反食品安全相关规定，但是仍然屡禁不止。针对此现象，如海光电结合拉曼光谱特点及技术优势，为市场监管提供新的技术解决方案，此方案可快速检测保健食品中的那非药物成分。

筛选药物数量的庞大、检测评价工作量的巨大，治疗药物的开发面临着可怕的挑战。但方法总比困难多。我们可以通过设计，利用自动化的工作流来加速进程。比如自动化工作站，它可以简化、快速、安全、低成本地集成各类系统进行系列的筛选评价工作。不仅可以提高效率，规避人工操作的误差，而且还可以有效的记录、追踪和管理。为治疗药物的快速落地提供引擎。

随着近年抗体药物市场的持续扩大，2012年全球销售额前10名的药物中有7个为抗体药物。而抗体-药物偶联物（Antibody-Drug Conjugate；ADC）是最有望成为仅次于抗体药物的下一代生物制药。ADC是将小分子化药通过化学结合到抗体（IgG）上形成的复合物。由于抗体中存在多个结合位点（Cys，Lys残基等），结合部位以及结合数量的不同会导致不均一性。这些不均一性会对ADC药物的药效、甚至是安全性产生影响。由于小分子化药的疏水性比抗体要高，结合的数量的不同也会导致ADC药物的疏水性发生变化。所以，利用这个原理通过疏水色谱模式可以对结合在抗体上的小分子化药的结合量（Drug to Antibody Ratio；DAR）进行分析.本报告中，使用了TSKgel Butyl-NPR色谱柱对ADC进行分离分析。

本文参考《GB 29694-2013 食品安全国家标准 动物性食品中13种磺胺类药物多残留的测定 高效液相色谱法》提供动物源性食品中磺胺类药物的检测方法，使用Labtech Sepline-S4全自动固相萃取系统进行鸡肉中磺胺类药物的萃取，并用高效液相色谱进行检测，方法的回收率为81.1%~83.9%，RSD为3.9%~9.2%。通过Sepline-S4全自动固相萃取系统建立的加标回收率及平行性良好，适合鸡肉中磺胺类药物的检测。

不溶性微粒产生的另一个常见原因则是药物不相容。药物不相容性是指药物之间和/或与载液在通过同一静脉通道静脉注射期间发生的化学和物理反应。药物物理化学不相容性可导致沉淀物形成，导致输液颗粒污染。这种药物不相容性可能会损害静脉注射治疗期间给药药物的有效性和安全性，特别是在ICU中，多个药物可能同时通过同一导管输注，从而增加药物不相容的风险。很多研究阐述了药物不相容的机制，主要区分为物理反应和化学反应，物理不相容性包括可见（沉淀、浑浊或颜色变化）和不可见（pH变化、不可见颗粒、药物浓度降低）反应。制药生产中应特别注意不可见的不相容性反应，这可能会导致患者服用的药物量显著减少。化学药物不相容性通常是不可见反应，主要包括氧化还原、络合或外消旋反应。这种药物不相容性可能会降低给药的有效性，或产生毒性。一般而言，不同pH值（高沉淀风险）的药物不应通过静脉接入装置的同一端口进行给药。国外有研究在成人ICU中检测到14.4%的护理错误与药物不兼容有关，在儿科ICU中检测出3.4%的护理错误。

通过如海自主研发的拉曼光谱设备（前处理设备：食品安全检测一体机；检测设备是：SEED3000）与SERS快检方法，为动物源食品中沙星药物的检测提供了一种高效分析方法，让有关部门防范于未然，快速筛查出不合格、不达标的食物源，不再畏惧喹诺酮类抗生素带来的的危害。

药物靶点鉴定是发现和开发安全有效疗法的关键步骤。能量代谢通常被认为仅提供“管家”功能，但是现在正成为影响许多细胞功能的关键因素。代谢功能障碍也与越来越多的不同疾病状态相关。因此，研究调控能量代谢的基因、蛋白质和通路是一种有希望用于开发各种疾病新型治疗策略的新途径。

适用于动物性食品中磺胺类药物的测定（该实验选用基质为猪肉）。参考标准：《GB 29694-2013 食品安全国家标准 动物性食品中13种磺胺类药物多残留的测定高效液相色谱法》。

药物杂质因其可能对药品质量、安全性和有效性产生影响，目前已成为国内外药品监管机构的重点关注内容之一。药物中含有杂质会降低药物疗效，影响其稳定性，有的甚至对人体健康有害或产生其他毒副作用。因此，检测有关物质，控制纯度对确保用药安全有效，保证药物质量至关重要。赛默飞建立基于 Q Exactive Focus 的药物杂质分析解决方案，介绍了Q Exactive Focus 在药物杂质分析中的应用，从样品制备到结构解析帮助用户建立杂质分析工作流程和数据分析方法。Q Exactive Focus 是基于 Orbitrap 技术的台式高分辨质谱，将高性能四极杆的母离子选择能力与高分辨Orbitrap的精确质量数（HR/AM）检测技术相结合，提供优异性能和出色多功能性，并能进行高精度的目标杂质筛选或非目标杂质鉴定，高品质的数据可提供更可靠更灵敏的杂质定性和定量检测。本解决方案还列举了Q Exactive Series 应用于药物分析的部分客户文章，以及提供了药物杂质研究相关的网站和参考信息。为用户在药物杂质分析领域带来新的质谱检测体验。