新药研究

11月28日，由国家新药开发工程技术研究中心组织实施的抗凝血化学1类新药SAR项目启动和治疗血管性痴呆中药5类新药天麻苄醇酯苷片成果转让签约仪式在京举行。 　　据介绍，抗凝血化学1类新药SAR是国际知名药企法国赛诺菲公司自主开发、用于心血管疾病治疗的全球首个双靶点抗凝血药物，已在法国开展临床前药效学和部分毒理试验。通过专利许可方式，国家新药开发工程技术研究中心将负责对该品种在中国开展药代动力学、药物安全性及临床研究，进行产业化开发。当日，中法双方共同组建专家委员会，正式启动该项目在中国的研发工作。 　　天麻苄醇酯苷片是由国家新药开发工程技术研究中心和中国医科院药物所合作，从中药材天麻中分离出一类有效化合物，进而开发出的新药，研发获得“十一五”、“十二五”国家“重大新药创制”科技重大专项支持。目前，该品种已完成临床前研究，未来将由北京协和制药二厂进行产业化开发和生产销售。 　　国家新药开发工程技术研究中心依托医科院药物所组建而成，是科技部在国内建立的唯一新药研发工程中心。

近日，为进一步规范和指导中药新药质量研究，促进中药产业高质量发展，在国家药品监督管理局的部署下，药审中心组织制定了《中药新药质量研究技术指导原则（试行）》。根据《国家药监局综合司关于印发药品技术指导原则发布程序的通知》（药监综药管〔2020〕9号）要求，经国家药品监督管理局审查同意，现予发布，自发布之日起施行。据公开资料显示，中药新药是指未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效部位及其制剂，对其进行质量研究是中药产业发展现代化和国际化的关键。《原则》的发布旨在为我国中药新药质量研究提供技术指导，且相关内容将根据科学研究和中医药发展情况继续完善。中药新药质量研究技术指导原则（试行）一、 概述 中药新药的质量研究是在中医药理论的指导下，采用各种技术、方法和手段， 通过研究影响药品安全性和有效性的相关因素，确定药品关键质量属性的过程。质量研究的目的是确定质量控制指标和可接受范围，为药品生产过程控制和质量标准建立提供依据，保证药品的安全性、有效性和质量可控性。 基于中药多成份复杂体系的特点，中药新药的质量研究应以临床价值和需求为导向，遵循中医药理论，坚持传承和创新相结合，运用物理、化学或生物学等新技术、 新方法从多角度研究分析药品的质量特征。同时，质量研究还应体现质量源于设计、全过程质量控制和风险管理的理念，通过对药材/饮片、中间体（中间产物）、制剂的药用物质及关键质量属性在不同环节之间的量质传递研究， 以及药用物质与辅料、药包材相互影响的研究，不断提高中药的质量控制水平。 本技术指导原则旨在为中药新药的质量研究提供参考，相关内容将根据科学研究和中医药发展情况继续完善。二、基本原则（一） 遵循中医药理论指导 中药尤其是复方制剂的物质基础复杂，在进行质量研究时应尊重传统中医药理论与实践，根据不同药物的特点，采用各种研究技术和方法，有针对性地开展质量研究，反映中药整体质量。（二） 传统质量控制方法与现代质量研究方法并重 传统经验方法对中药的质量研究和质量控制具有重要意义，同时鼓励现代科学技术在中药质量研究中的应用。应根据药物自身特点，运用物理、化学或生物学等现代研究方法分析药品的质量特征，研究质量特征的表征方法、关键质量属性、质量评价方法和量质传递规律，有效地反映药品的质量。（三） 以药用物质基础为重要研究内容 在中药新药质量研究过程中，药用物质基础研究应以中医药理论和临床实践为指导，同时关注与安全性、有效性的关联研究。通过药用物质基础相关属性的研究为生产过程控制和质量标准制定提供科学依据。（四）以保证安全有效、 质量可控为目标 中药新药的质量控制方法和指标应能反映药品的安全、有效、稳定、可控。药材/饮片、中间体、制剂的药用物质及关键质量属性、量质传递规律以及药用物质与辅料、药包材相互影响是质量研究的主要内容，应围绕安全性和有效性选择适宜的研究方法和质量控制指标，以客观地表征中药质量特征，为中药质量控制提供科学依据。（五） 贯穿药品全生命周期 中药质量研究不仅应体现在原辅料质量、生产工艺及设备选择、过程控制与管理、制剂质量标准制定、风险控制与评估等药品生产全过程， 还应贯穿于药品全生命周期。应加强药品上市后质量研究，不断提升产品质量，构建符合中药特点的全过程和全生命周期的质量控制体系，保证中药新药质量的可控性和稳定均一。三、主要内容（一） 药材/饮片 药材/饮片作为制剂源头，其质量直接影响药品的质量，应加强药材/饮片生产全过程质量研究与控制， 鼓励应用现代信息技术建立药材/饮片的追溯体系。 中药新药用药材/饮片的质量控制应参考其系统研究结果， 并结合具体品种的药材/饮片及其与中间体、制剂的相关性研究结果，确定药材/饮片的质量控制指标及范围，以满足中药新药的质量设计要求。 应关注药材种植养殖、生产、加工、流通、贮藏过程中包括农药残留、 重金属及有害元素、真菌毒素等对药材安全性的影响。 如处方中含有动物药味，应关注引入病原体的可能性；同时，应关注动物药味中激素、抗菌素使用的问题，以及一些药材感染产毒真菌而发生的真菌毒素污染等，必要时建立专门的安全性控制方法； 处方若含雄黄、朱砂等矿物药时，还应建立合理的矿物纯度控制指标，并研究其可能在人体溶出被吸收的重金属及有害元素价态对安全性的影响；处方若含毒性药味，应关注其安全性和有效性，必要时制定合理的限量或含量范围。（二） 中间体 中间体研究是中药新药质量研究的重要内容之一，应结合制备工艺特点，研究中间体（如生药粉、浓缩液、浸膏等）的质量， 特别是直接用于药物制剂的中间体。根据药品的不同特点，研究其理化性质、化学成份、生物活性等以及与安全性、有效性相关的影响因素。1.理化性质 理化性质研究对于中间体的质量控制、后续的制剂研究等具有重要意义。 对于化学成份复杂、有效成份不明确的中药复方制剂，应关注中间体整体理化性质研究。对于液体和半固体 应根据后续制剂的需要和药用物质组成研究情况，从性状、相对密度、pH 值、澄明度、流动性、总固体等质量信息中确定影响药品质量的关键质量属性。对于直接入药的生药粉， 应重点关注其粒度、 粒径分布及混合均匀度等。对于浸膏粉， 应对流动性、 堆密度、 溶解性、吸湿性等进行研究，根据药物本身的性质和后续制剂的要求，确定其关键质量属性。2.化学成份 中药的化学成份复杂多样，应根据中药新药的特点，进行有重点的系统化学成份研究。2.1 复方制剂 复方制剂的质量研究应在中医药理论指导下，结合功能主治、既往使用情况开展系统的化学成份研究。 应重视处方药味化学成份文献研究，了解各种成份的化学类别、结构、含量以及分析测定方法等。 重点关注与中药安全性、有效性相关的化学成份，关注处方中君药、贵细药、毒剧药或用量较大药味的化学成份。 对确定的工艺所得的药用物质进行有针对性的研究，识别关键质量属性。2.2 从单一植物、动物、矿物等物质中提取得到的提取物及其制剂 由于此类提取物在制备过程中富集了与药效有关的化学成份，应重点系统研究提取物的组成、化学成份含量等，并通过单体成份含量、大类成份含量及指纹/特征图谱等多种方式予以充分表征。 还应对提取物中其他成份的种类等进行研究，以保证提取物药用物质基础的稳定均一。3.与安全性有关的因素3.1 内源性毒性成份 处方中若含有毒性药味时，应结合毒理学研究结果分析内源性毒性情况， 同时还应关注含有与已发现的毒性成份化学结构类似成份的药味，以及与已知毒性药味相同科属的药味。 对于含毒性成份明确的药味时， 应建立毒性成份的限量检查方法，明确安全限量或规定不得检出；若毒性成份又是有效成份时，则应根据文献报道和安全性、有效性研究结果制定毒性成份的含量范围（上下限）。 对于含毒性明确但毒性成份尚不明确的药味时， 应根据中医药理论和临床传统使用方法，研究确定其安全剂量范围，或开展毒性成份的确定性研究和药用物质毒理的深入研究，加强质量控制。3.2 外源性污染物 外源性污染物主要包括由药材/饮片中引入的农药残留（包括植物生长调节剂及其降解物）、重金属及有害元素、真菌毒素、二氧化硫等，还包括提取加工过程中引入的有机溶剂残留、树脂残留等以及贮藏过程中（如适用） 滋生的微生物。 此外， 还应关注可能来自设备及其组件的污染。 通过系统研究和分析中间体中所含外源性污染物的情况，对于可能由药材/饮片中引入农药残留、重金属及有害元素、真菌毒素的，应分析其在中间体中的保留情况，研究建立必要的检查方法。 若提取加工过程中有使用树脂及/或有机溶剂时，应研究分析其在中间体中的残留或富集情况，评估安全性风险，并制定合理的控制方法。4.生物活性 鼓励开展探索中药新药的生物活性测定研究。建议结合药理学或毒理学研究结果，建立生物活性测定方法以作为常规物理化学方法的替代或补充，提高中药新药的质量评价与功能主治（ 适应症）、安全性的关联性。（三）制剂 应根据中药新药特点，在药材/饮片、中间体、制剂生产过程以及稳定性等研究基础上，结合药用物质基础研究、安全性和有效性研究结果，开展制剂质量研究，重点关注以下方面：1.剂型 剂型是影响中药新药质量的重要因素之一。中药新药一般基于临床使用需求，综合考虑药物处方组成、药用物质的理化性质、 不同剂型的载药量、临床用药剂量、患者的顺应性等因素选择给药途径并确定剂型。 中药新药应根据不同剂型特点和要求，研究建立相应的质量控制项目以表征所选剂型的特点。 不同类型制剂一般要求可参照《中国药典》制剂通则的规定设定关键控制指标， 如口服固体制剂的崩解时限、栓剂的融变时限等。2.制剂处方、成型工艺 制剂处方的确定应参考中间体的理化性质、化学成份和生物活性的研究结果，还应结合剂型特点综合考虑中间体的性质、所选辅料的作用及原辅料间的相互作用，研究成型工艺过程对药用物质的影响和质量控制方法。 应关注药用物质在制剂过程中受到溶剂、辅料以及各种加工条件的影响， 特别是有效成份、易挥发性成份、热敏性成份、其他不稳定成份在干燥、灭菌过程中由于温度过高或受热时间过长造成的成份损失等质量影响。 应参考药用物质稳定性情况，确定制剂工艺关键控制点和控制目标，以保证药品质量稳定。3.微生物控制 药材/饮片及其制剂过程中可能会产生微生物污染（包括初级污染、次级污染），应结合处方药味、加工或工艺特点、给药途径、药品特性等情况综合考虑，研究采取适当的微生物控制措施或采用适当的去除微生物的方法（ 如热压处理、瞬时高温等）。去除微生物的方法应经过验证，并保证其对药用物质基础无明显影响。 对于制剂必须进行微生物检验，其微生物限度取决于剂型和给药途径。微生物限度检查应符合《中国药典》 的相关规定。4.其他 对从单一植物、动物、矿物等物质中提取得到的提取物新药，建议根据剂型的要求开展溶出度研究，建立相应的溶出度检查方法；鼓励对其他类型创新药物根据自身的特点开展相关研究。对于在制剂中含量较少或在制剂处方中占比较少的药用物质，应关注其含量均匀度，并进行相关研究及验证。（四） 质量研究的关联性1.与安全性、有效性的关联性 中药新药的质量研究应以保证药品的安全性和有效性为目的，选择针对性的研究方法和质量控制指标，表征中药新药的质量特征。2.与工艺研究的关联性 不同制备工艺获得的药用物质及其性质不同，直接影响药品的安全性和有效性。质量研究应贯穿于工艺研究及生产质量控制的全过程， 确保生产出质量一致的产品。3.与稳定性研究的关联性 稳定性研究也是质量研究的重要内容。 稳定性研究的考察指标应能反映药品内在质量变化、反映质量研究的结果。 质量研究应关注制剂中挥发性、热敏性、易氧化等不稳定成份、有效成份的变化，特别应关注毒性成份的变化。应关注生药粉入药、有发酵过程等污染风险较高的药材/饮片及其制剂贮藏期间真菌毒素等污染的变化并进行控制。

从天津市滨海高新技术产业开发区获悉，坐落于滨海科技园的天津市新药安全评价研究中心已经封顶，并将于今年8月正式投入使用。 　　据了解，按国家规定，所有新药临床前安全性研究都必须在获国家食品药品监督管理局GLP(药物非临床研究质量管理规范)认证的实验室进行。天津市新药安全评价研究中心由天津药物研究院组建，为天津市唯一通过国家GLP认证的实验机构，将成为天津市药物研究院和天津国际生物医药联合研究院新药物安全评价研究的技术平台，搭建国家新药安全评价平台，建成具有国际标准并与国际接轨的新药安全评价研究中心。 　　作为国家新药创新体系的组成部分，该研究中心将按GLP规范及国家新药注册要求，承担化学药、中药、生物工程药物的非临床安全性研究工作，通过安全性药理试验、单次给药的急性毒性试验、反复给药的亚急性或长期给药的毒性试验、生殖、遗传、局部毒性试验、免疫原性试验、毒代动力学试验等与药物安全性相关的试验确定新药在动物身上的安全性，为新药下一步进入临床提供指导依据。 　　据介绍，国家新药安全评价平台的搭建将立足滨海新区，面向全国，为众多中小型科技企业搭建起便捷高效的服务平台，以高水平技术和专业服务提升新药研究开发和新药申报速度，降低企业研发成本，增强市场竞争力，帮助天津市新药和创新药物快速走向市场。

5月19日，山西省政府新闻办举行新闻发布会，深入解读山西省政府办公厅此前印发的《关于全面加强药品监管能力建设的通知》有关内容。《通知》将促进中药传承创新作为重点工作任务之一，并提出开展中药传统功效挖掘和新药创新研究。《通知》明确，鼓励高等院校、科研机构加强中药药效基础、作用机理等基础性科学研究，开展中药传统功效挖掘和新药创新研究。支持企业运用中医药理论、真实世界证据、循证医学等开展中药研发，加强对经典名方、验方、民间方、少数民族医方的收集、筛选，研制疗效确切、作用机理清晰的中药产品。鼓励企业运用新技术、新工艺以及体现临床优势的新剂型改进已上市品种。贯彻国家中药研究相关技术指导原则，加强全过程质量控制，促进中药传承创新。推动工业互联网在全省疫苗、生物制品、血液制品、特殊药品、中药注射剂等高风险监管领域的融合应用，推进实施非现场监管。为加强地方标准建设，《通知》提出，积极推进中药材、中药配方、中药饮片相关地方标准制修订。推进省级检验检测机构“中药质量控制国家重点实验室”建设。重点支持中药、生物制品(疫苗)、高端医疗器械等领域的监管科学研究。

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有消息称，在十二五期间，政府计划投入至少60亿美元来支持创新药的研究，而中国则正处于创新药研究黎明前最为关键的时刻。 　　全球最大的CRO(合同研究外包)企业昆泰医药大中华区总经理甄岭告诉《中国经营报》记者，“未来五年、十年，甚至是二十年，医药研发、医药治疗和产品保健将有可能成为中国国民经济的支柱性产业。而且根据我们的观察，中国在这一行业的发展完全可能赶超世界先进水平。” 　　政府支持新药研发。在甄岭看来，中国的创新药研发正处在历史性转折点上，这一方面是因为中国已经有几十家的药厂开始从事真正意义上的研发，另一方面这种研发动力则与政府的支持鼓励密不可分。 　　甄岭告诉记者，“中国政府对创新药研发的支持力度世界罕见，而且一个显见的趋势是，政府支持的力度越来越大。” 　　举例来说，北京有中关村，上海有张江，苏州又有生命科学园区等等,许多园区都有力度很大的政策来支持医药企业的研发。比如说在税收上有大家比较熟悉的“三免三减半”，即如果有医药研究企业到园区来落户，前三年的当地税收全部免掉，然后接下来三年的话是交百分之五十，它会退你百分之五十，所以这个支持力度是相当大的。 　　不仅如此，政府前前后后还拨付了几十亿元的资金专门来做新药的研发，通过支持GCP平台(Good Clinical Practice，即药品临床试验)的建设来提高研发水平。 　　2008年以来，国内研究院或医院组建的GCP平台雨后春笋般地诞生，中国在最为薄弱的药品临床试验上开始发力。2012年上半年，上海仁济医院即表示，全国8家医院已在其打造的GCP平台上做多中心试验，同时其国家药品审评中心共同制定中国抗病毒性肝炎新药开发的指导性原则也获得一些突破。 　　事实上，GCP平台对于新药研发的重要作用在于，通过政府资金来提高平台的研发水平，而研发产品在具备一定商业价值的时候就可以转到企业里面去做运营。 　　甄岭告诉记者，“整个医药研发过程大概需要几十亿美元的投资，往往投资风险最大的就是前几年，因为前几年还属于实验室做短期研发的阶段，没有人知道这个东西是否有效，所以一般商业机构都不太愿意做早期的投资，这也恰恰是中国医药企业从事创新药研发的短板。” 　　“而中国政府提供的前期资金平台则能很好地解决上述问题，即当公共平台在一定的临床阶段取得一定医用价值的研究成果后，这时候不仅风投，国外国内大小商业机构都愿意进来投钱了。相当于政府帮企业渡过了前一段商业风险较大、一般的投资人不愿意投资的阶段。” 　　不过，对于政府支持下的新药研发模式，也有业内人士提出了质疑，表示“中国从CRO做起是一条路，规范化的CRO，通过与国外大公司合作，来学会那一套流程和规则，可以培训出一批人，是不错的。但是说CRO就是中国新药的未来又是大错特错。CRO是没有自主研发的，即使你想，老外也不会同意。没来由的培养出一个竞争对手，谁都不是傻子。” 　　江苏恒瑞医药股份有限公司(简称“恒瑞”)董事长孙飘扬指出：“中国制药产业创新陷入了恶性循环，由于中国医药行业缺乏真正意义上的大型企业，制药企业也没有真正成为医药研发的主体。” 　　孙飘扬表示，国内制药行业10大企业的集中度仅为18%，存在大量小企业 国内批准的新药70%已在国外上市，但真正的一类新药不到1% 国内药企不具备国际研发竞争力。 　　与此同时，本土药企多以仿制药为主，低价竞争和低利润率限制了企业的发展，新药研发以国有科研单位、大专院校为主导，企业研发投入占销售额比例不到3%。 　　然而，国有科研单位、大专院校为主导的新药研发模式却存在诸多弊病，最主要的便是缺少市场化的操作路径，国有科研单位、大专院校的研究经费大多为政府支持，而获得政府支持的主要方式就是报课题。 　　媒体报道显示，“国家将安排数十亿元的专项经费支持新药研发，相关公司将通过申报课题方式入围。按照要求，入围的新药需具备广阔的市场发展前景，能解决目前最迫切的重大疾病防疫防治问题。”

3月7日至8日，新药研究国家重点实验室迎来了五年一度的生命科学领域国家重点实验室现场评估。评估专家组和工作人员一行11人，对重点实验室的研究方向、科研进展、运行管理、制度建设、仪器共享、人才培养等情况进行了全面的考察和评估。中国人民解放军304医院付小兵院士和中国医学科学院药物研究所王晓良研究员分别担任评估小组组长和副组长。现场评估分报告会、现场考察和个别访谈、专家评议等三个部分。 　　3月7日上午，重点实验室主任丁健院士做了2006-2010年实验室工作报告，从总体定位与研究方向、研究进展与代表成果、队伍建设与人才培养、开放交流与运行管理和存在问题与改进情况等五方面向专家全面汇报了重点实验室五年来取得的进展。然后，重点实验室五位科研人员分别汇报了各学科代表性成果，蒋华良研究员作了“药物作用新靶标发现、功能研究和药物设计”的报告，缪泽鸿研究员作了“抗神经精神系统疾病和抗肿瘤药物分子作用新机制研究”的报告，岳建民研究员作了“基于新结构类型天然产物的活性化合物发现研究”的报告，南发俊研究员作了“结构多样性化合物合成方法学及构效关系研究”的报告，左建平研究员作了“重大疾病创新药物研究与开发”的报告。 　　3月7日下午，评估专家组对重点实验室进行了现场考察，考察重点实验室的科研环境和仪器运行等情况，听取了科研人员在最新研究进展、运行管理等方面的介绍 同时还考察了共聚焦显微镜、全自动生化仪、500兆核磁等重要科研仪器的开放运行情况。 　　在随后进行的个别访谈中，专家组选取了实验室管理人员、中青年科研骨干等4位实验室固定成员和两名研究生分别进行个别访谈，针对实验室满意度、个人发展、经费管理、设备共享等方面进行了调查。同时，评估组工作人员对评估材料进行了全面核查，附件材料与申报材料完全一致，并且分类清晰，得到了管理专家的高度赞扬。 　　3月8日上午，专家组对评估情况进行了口头反馈，对重点实验室五年的工作给予了肯定，同时也提出了建设性的意见和建议，对实验室提出了更高的期望，希望科研人员们发挥更大的作用。 　　新药研究国家重点实验室自成立以来，在2001年和2006年两次评估中均获得优秀。重点实验室全体成员对2011年现场评估高度重视，各项评估准备工作有序展开。

微流控芯片是指在一块纳米尺度的微小芯片上集成了生物、化学或医学实验室的各项基本操作单元，从而实现实验室全部功能。近日，美国俄勒冈大学研究人员日前报告说，利用微流控芯片对寄生蠕虫电生理信号的读取，可以进行潜在抗寄生蠕虫化合物筛查，这一成果为加快针对寄生蠕虫的新药研究带来希望。图片来源于网络　　俄勒冈大学这项研究主要是针对土源性蠕虫开展的。土源性蠕虫包括蛔虫、钩虫、鞭虫、蛲虫等，这类寄生蠕虫不需要中间宿主，其虫卵或幼虫直接在外界发育到感染期即可感染人类。许多人曾感染超过一种土源性蠕虫，它们在人体肠道内生活、产卵，可能导致贫血、营养不良等疾病，对人体健康、尤其是儿童发育造成严重损害。　　俄勒冈大学生物学家贾妮斯威克斯及其同事早先曾开发出一种微流控芯片，可用于研究微小生物的中枢神经系统。他们利用这种微流控芯片对秀丽隐杆线虫的研究表明，这种线虫咽喉部有节律收缩时会发出电生理信号。受此启发，研究人员认为这种微流控芯片有望用于抗寄生蠕虫药物研究。　　微流控芯片是指在一块纳米尺度的微小芯片上集成了生物、化学或医学实验室的各项基本操作单元，从而实现实验室全部功能。　　研究人员对置于微流控芯片上的寄生蠕虫进行喂食，让它们的咽部有节律收缩。微流控芯片可以捕获蠕虫神经元与肌肉之间的电生理信号，从而实现对蠕虫咽部运动的监测。研究人员再向上述装置中注入有可能破坏蠕虫咽部运动的化合物，观察哪些化合物真正能破坏蠕虫的咽部收缩，并最终使它们饿死。在这个微流控芯片上，研究人员一次可以对8个活体寄生蠕虫进行潜在抗寄生蠕虫化合物筛查。　　威克斯说，目前针对土源性蠕虫的治疗药物存在一些缺陷，比如寄生蠕虫耐药性越来越强、感染不同蠕虫需要不同治疗药物等。她认为，微流控芯片可以成为加快抗寄生蠕虫新药筛查和开发的有力工具。　　相关报告发表在新一期在线刊物《国际寄生虫学杂志：药物与耐药性》上。

答疑解惑时间：2009年12月10日——22日 热烈欢迎xy4585618老师光临仪器论坛进行讲座! 药品的含量是评定药品的主要指标之一，设计其测定方法时，应根据药品特性、剂型、处方、鉴别试验和纯度检查综合考虑，当鉴别试验和纯度检查保证了专属性和纯度的情况下，含量测定方法的选择要着眼于准确性、稳定性和可重复性。 第20期线上讲座以中药含量测定为主要出发点，对新药含量测定的方法学进行介绍与分享，同时也希望就此方面话题与各位同仁作一次较深层次的探讨。文章主要介绍中药药材含量检测的选择类别、检测的方法以及方法学研究等。 活动时间：2009年12月10日——22日 活动地址：http://www.instrument.com.cn/bbs/shtml/20091210/2259722/ 截至目前为止，论仪器论坛(http://www.instrument.com.cn/bbs/)已经开展了20期线上讲座。线上讲座是论坛主推的栏目之一，主要是邀请业界专家就某一技术领域以图文的形式进行系统讲解，同时回答用户的提问，进行互动交流。截止目前为止，论坛已经开展了19期的线上讲座（参见附录表1），总的参与回帖讨论达3123次，用户点击阅览总数达128154次。线上讲座深受用户欢迎，已成为论坛的热门品牌活动。 每期线上活动历时两周，第1周用户提问交流，第2周专家与用户在线互动、集中答疑解惑。我们也欢迎仪器厂商参与仪器维护维修、方法开发与应用等方面的线上讲座。仪器厂商参加线上讲座活动可以提升公司形象，对公司的技术实力和品牌进行潜移默化的宣传推广，互动的交流形式还可让公司直接得到用户的信息反馈。 另外，为了方便大家浏览，特开设了线上讲座专栏，欢迎大家访问：http://www.instrument.com.cn/bbs/jz/

人福医药研究院实验室信息化平台介绍一、系统引入的背景 近年以来，尤其是刚刚过去的2015年，制药行业法规标准升级，监管趋严，国家药品监管部门出台了一系列法律法规，例如2015年5月26日，CFDA正式发布了2010版GMP法规的新附录《计算机化系统》；7月22日，CFDA发布《关于开展药物临床试验数据自查核查工作的公告》，12月1日，2015版《中国药典》正式实施̷̷一系列法规制度的出台，对我国药品监管提出了更高的要求，对制药企业也提出了更高的要求，也使得数据完整性日渐成为了制药行业关注的热点问题。与此同时，随着研究院研发项目的增多，科研数据也越来越多，科研数据的有效管理逐渐困难；研发项目增多的同时，纸质记录的弊端逐渐显现：记录不规范，可读性差，数据分散，难以查询，妨碍协作，业务进展难以把握等；另外，管理水平也有提升的要求；要做到管理更精细，信息传递更及时、考核更量化；提高工作效率，纸化办公无。 在这种背景之下，医药研究院领导高瞻远瞩，审时度势，为研究院引入了研发管理系统（RMS）和电子实验记录系统（ELN），以及各种辅助信息系统，搭建起了人福医药研究院信息化系统平台，对药品研发的各个过程和原始记录数据进行信息化管理，规范新药研发过程管理，保证科研数据真实有效，避免数据篡改和造假，提高数据完整性，助力人福医药研究院新药研发。二、系统的选型 实验室信息化系统主要以LIMS系统（实验室信息管理系统）为代表，经过国外几十年的发展，尤其是国内近几年的发展，实验室信息化系统发展日新月异，已经涵盖和涉及到制药行业研发和QC实验室的方方面面：例如管理实验室信息的LIMS系统；管理实验记录的ELN系统（电子实验记录系统）；物料管理的CMS系统（化合物管理系统）；管理采购的OA系统（自动办公系统）；管理项目的PMS系统（项目管理系统）；管理仓储的WMS系统（仓储管理系统）；管理系统原始数据的SDMS系统（科学数据管理系统）；管理色谱数据的CDS系统（色谱数据管理系统）等等；这些信息化系统琳琅满目，功能各异，令人眼花缭乱，莫衷一是。 实验室信息化系统如此繁多和复杂，人福医药研究院如何进行挑选？研究院领导根据目前市面上的各种系统的调研情况，并结合我院的实际情况，站在长远的高度，提纲挈领的提出，引入的信息化系统目的要提高管理质量、提高数据完整性、提高实验人员的工作效率，从而提高研发水平。由于制药行业的特殊性，采用的信息化系统不仅要满足我院的系统功能需求，还要满足相关的法律法规要求，例如美国CRF 21 part 11有关电子记录和电子签名的要求，以及2010版GMP附录《计算机化系统》的要求。经过前期广泛的市场调研和深入的系统论证，最终确定了由铂金埃尔默公司的E-Notebook电子记录系统（由上海泰坦科技股份有限公司实施），用于实验原始记录的管理，E-Notebook在国外有广泛的运用，例如诺华制药公司、罗氏制药公司等制药巨头，都将E-Notebook系统应用与新药研发的实验记录管理；采用了国内外有广泛的运用Waters公司的Empower CDS色谱管理系统，用于色谱数据的管理；以及邀请上海泰坦科技股份有限公司为我院量身定制的RMS研发管理系统，用于研发过程中的物料管理、仪器管理、采购管理、项目管理、样品管理和注册申报管理。同时，为了数据安全和操作方便考虑，我院又引入了VPN系统，用于在外网接入内网访问系统和控制数据安全。这样，我院涉及到药物研发的各个方面、各个环节都纳入了各种信息化系统的管理之中，搭建起了人福医药研究院实验室信息化平台。图 人福医药研究院实验室信息化平台构成 人福医药研究院实验室信息化平台以RMS系统和ELN系统为主，CDS系统、OA系统、温控系统、AM系统和VPN系统为辅，RMS系统中进行项目管理、样品管理、仪器管理、物料管理、采购管理、专利管理和注册管理；RMS项目管理模块分解的实验任务到ELN系统中，进行实验创建，并进行实验设计，然后在ELN系统中创建合成实验模板、制剂实验模板、分析实验模板、生物实验模板、中药实验模板和临床日志模板等各类实验记录，仪器产生的分析结果和谱图通过CDS调取到ELN系统中，ELN系统中实验记录填写完成后，根据工作流的配置，进行审签流程，完成实验记录。ELN中电子实验记录的积累，形成项目信息库、配方库、仪器库，通过安全性控制和权限管理，对原始数据进行安全管理，长期积累，可以对数据进行挖掘和再利用。三、系统实施和应用图 人福医药研究院信息化平台实施里程碑 人福医药研究院实验室信息化平台自2014年12月份启动以来，分别经历了调研、原型搭建、测试、培训、试运行、正式上线和系统验证等过程。整个过程中，都得到了研究院领导和各个部门领导的大力支持，得到了各位同事的大力配合，使得各个过程能够顺利完成，最终顺利上线。图 人福医药研究院信息化平台正式上线会议 在项目启动时，我院召开了全院的启动大会，许院长进行了全院的动员；项目调研时，系统实施工程师深入各个部门进行需求的详细调研，并进行不断修改和完善；系统试运行时，根据用户的反馈意见进行系统修改和完善，并收集系统使用情况反馈表，进行全员培训，并进行培训考核；2015年6月-8月为纸质系统和电子系统两套系统并行；在这段时间内研发人员既要保持以前的纸质记录，又要完全运行电子记录，负担增加了不少，但是，为了系统的正式上线，他们毫无怨言，认真仔细地填写两套系统。到了2015年8月份，根据试运行的情况，院领导决定正式切换到电子信息化系统，意味着信息化平台正式上线。平台上线以后，为了提高系统的移动应用性和便捷性，信息化平台引入了平板电脑，方便研发人员移动应用，在称量、滴定和测定pH等时候使用信息化系统。同时，为了满足法规的要求，在2015年12月邀请了第三方验证公司对系统进行了验证，并顺利通过了验证。表 电子记录系统中各类模板类型的记录数量（统计截至2015年12月8日） 目前，实验室信息化系统已经在研究院所有部门正常使用，其中ELN电子实验记录系统已经在化药所、分析所、制剂所、临床室等部门全部使用，截止2015年12月，除即将要申报的项目之外，其他项目均已全部运行电子记录，部分项目虽然是临近申报的项目，但是为了提高数据完整性，保证记录真实有效，在运行纸质记录的同时，也在进行电子记录。RMS研发管理系统中的采购管理模块、物料管理模块、项目管理模块、样品管理、仪器管理模块等各个模块已经在所有部门全部使用，其他系统也已经正常使用。图 信息化平台的平板电脑用于实验研发过程之中四、系统的后续展望 实验室信息化系统的投入使用，规范了项目管理、物料管理、采购管理、仪器管理等流程，规范了原始记录的管理，大大提高了实验室管理质量和水平，减轻了科研人员的工作负担，提高了实验人员的工作效率，提高了科研数据完整性，保证了数据真实可靠，提高了法规合规性。同时，人福医药也是国内为数不多的几家引入实验室信息化系统的制药企业，系统的引入在提升管理水平和数据完整性的同时，也提高了企业的软实力，提升了企业的研发竞争力！ 实验室信息化项目是一个长期工程，没有立竿见影的效果，需要循序渐进地实施，不能一蹴而就。由于时间紧凑和软硬件条件所限，此次实验室信息化平台仍然有需要进一步提高的地方，在接下来的时间里，我院要根据系统应用情况，积极完善系统功能；进行系统整合，解决现阶段系统存在的问题，消除信息孤岛，实现相关信息化系统的无缝集成。建设更加优秀、高效和完善的实验室信息化平台，为人福医药进入国内医药行业领导者做贡献！（详情请点击图片查看）

签订供应和合作营销协议，为生物技术和制药领域客户提供候选药物检测及验证的总体解决方案 马萨诸塞沃尔瑟姆 &ndash 健康科学和光电子学领域的全球技术领先公司珀金埃尔默有限公司（NYSE：PKI）同候选药物筛选与图谱分析技术的领先提供商 Cerep SA（Eurolist：Cerep）今日宣布签署供应和合作营销协议，以提供定制式新药研究服务。根据协议条款规定，珀金埃尔默将向其客户独家推销 Cerep 靶向筛选和图谱分析服务，并且这两家公司将联合在新药研究市场推广珀金埃尔默的测定技术和 Cerep 服务。 &ldquo 我们的策略是为新药研究的生物化学和细胞筛查领域打造最全面的产品组合，此协议代表着我们在此项策略上的最新举措，&rdquo 珀金埃尔默有限公司总裁和首席执行官 Robert F. Friel 说道，&ldquo 我们的客户可以在高通量筛查和图谱分析服务中直接体验到 Cerep 的专业技术经验，同时珀金埃尔默也能够将我们领先的测定技术和测定方法开发服务延伸到关键的新药研究市场。&rdquo &ldquo Cerep 一直致力于在新药研究和药物开发领域提供最高品质的服务，我们非常高兴能与一家成熟的新药研究技术领先公司合作，进一步增强我们的产品实力，&rdquo Cerep 董事长兼首席执行官 Thierry Jean 说。&ldquo 与珀金埃尔默签定此协议后，将有一系列有效的测定技术融入到我们的药物筛选和图谱分析服务中，使我们能够满足客户从测定方法设计到靶向筛选与图谱分析等各种新药研究需求。&rdquo 此协议为珀金埃尔默的客户提供了一种选择，就是与单个供应商合作完成整个新药研究过程。Cerep 客户现在可以使用珀金埃尔默生物研发业务部提供的多个重要的测定方法开发和检测平台，包括用于 G 蛋白偶联受体 (GPCR) 和激酶测定开发的 AlphaScreen® 、AlphaLISA&trade 、LANCE® 和 LANCE® Ultra&trade 。 GPCR 和蛋白激酶包括了癌症、中枢神经系统紊乱、心功能不全和糖尿病等领域的多种治疗靶标，这使它们成为当今制药和生物技术实验室中最重要的研究领域之一。

p 　　今日，业内传来重磅新药上市消息，江苏恒瑞医药宣布，其自主研发的1.1类新药吡咯替尼(商品名：艾瑞妮& reg )凭借2期临床研究获国家药品监督管理局(下称“SDA”)优先审批上市，目前状态为审批完成，待制证。吡咯替尼是一种泛-ErbB受体酪氨酸激酶抑制剂，用于人表皮生长因子受体 2(HER2)阳性晚期乳腺癌的靶向治疗。值得注意的是，该药物凭借1期研究结果登上全球顶级期刊《JCO》，又凭借2期临床获得SDA的优先审评上市，回顾整个过程可谓是中国自主研发创新药物优先审批的典范之一。 /p p style=" text-align: center " img width=" 276" height=" 184" title=" 2018.8.14 2-1.jpg" style=" width: 329px height: 152px " src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201808/insimg/e6cc6de8-0bf7-44f9-a99f-9a447161c25c.jpg" / /p p 　　吡咯替尼是获得国家“重大新药创制科技重大专项”资助，作为泛-ErbB受体酪氨酸激酶抑制剂，可同时靶向作用于人表皮生长因子受体2(HER2)、表皮生长因子受体(EGFR)和人表皮生长因子受体4(HER4)，其疗效显著优于多个小分子抗HER2药物。 /p p 　　· 2017年5月，《JCO》杂志首次全文发表了吡咯替尼的1期研究结果，中国自主研发抗肿瘤药物仅凭1期研究就登上全球知名期刊十分难得。 /p p 　　· 2017年8月，吡咯替尼凭借2期研究结果中极为出色的疗效被国家食品药品监督管理局药品审评中心(下称：CDE)列为优先审评创新药物。同年12月，2期临床研究结果在美国圣安东尼奥乳腺癌大会上报道，并被列入2017年乳腺癌重大事件年度回顾。 /p p 　　· 2018年8月， SDA正式批准吡咯替尼用于HER2阳性晚期乳腺癌治疗。吡咯替尼凭借2期临床研究的结果即获得优先审批，且从递交临床数据报告及上市申请到正式获得上市批准仅历时10个月。 /p p 　　吡咯替尼是一款不可逆的泛-ErbB受体酪氨酸激酶抑制剂，靶点包括HER2、EGFR和HER4。吡咯替尼与EGFR、HER2和HER4的胞内激酶区ATP结合位点共价结合，阻止同/异源二聚体形成，不可逆的抑制自身磷酸化，阻断下游信号通路的激活，抑制肿瘤细胞生长。 /p p 　　据了解，吡咯替尼单药治疗晚期乳腺癌1b期临床研究旨在确定最大耐受剂量，评估药代动力学和初步疗效。研究结果显示出其极为出色的抗肿瘤疗效及较好的安全性。值得一提的是，1b期研究结果全文发表在全球顶级期刊《JCO》，中国自主研发抗肿瘤药物仅仅凭借I期研究就登上全球知名期刊十分难得。同期，另一肿瘤领域顶级期刊《Lancet Oncology》杂志也对吡咯替尼的1b期研究发表点评，对该新药出色疗效和较好的安全性做出了高度评价。 /p p 　　基于1b期研究的疗效和安全性，恒瑞迅速开展了2期临床研究，评估吡咯替尼联合卡培他滨方案对比拉帕替尼联合卡培他滨方案治疗HER2阳性转移性乳腺癌的有效性和安全性。研究结果表明，其临床获益，且较现有治疗手段具有明显优势，这一结果首次在2017年美国圣安东尼奥乳腺癌大会上报告。 /p p 　　由于研究结果与现有治疗相比存在重大突破，吡咯替尼仅凭2期临床研究结果即被CDE列入优先审评。由于其临床获益且较现有治疗手段具有明显优势，符合国家对临床急需药品(指对用于治疗严重危及生命且尚无有效治疗手段的疾病的创新药)有条件批准上市的相关要求。 /p p style=" text-align: center " img width=" 600" height=" 416" title=" 2018.8.14 2-2.jpg" style=" width: 445px height: 238px " src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201808/insimg/074fb1a4-8553-4941-950d-0fd1e9f386aa.jpg" / /p p style=" text-align: center " 　 span style=" font-size: 14px " 　恒瑞吡咯替尼获批状态 /span /p p 　　2018年8月，吡咯替尼已经进入审批完毕，待制证状态。这是自1998年抗HER2治疗开始以来，中国首个自主研发的抗HER2靶向药物。 /p p & nbsp /p

近日，国家药监局培训中心与AB SCIEX公司联合在古城西安成功举办了“现代药物分析研究和新药注册规程培训班”，近200人参加了此次研讨会。　　 　　图1 AB SCIEX亚太区高级总监高醇新博士致辞　　 图2 大会会场 　　创新药物研发是制药企业发展的源动力，为鼓励和促进自主知识产权品牌药的研发，国家启动了“国家重大新药创制”科技专项项目，极大地推动了国内药物创新研发的开发力度。为搭建一批具有先进水平的技术平台，形成支撑我国药业自主创新发展能力与技术体系，推进此新项目顺利的展开，更好地使我国制药企业、药物研究单位的研发水平与国际接轨，国家药监局培训中心联合制药行业分析技术的领军公司AB SCIEX邀请到了二十多名中、外专家就药品注册法规、新药研发流程和质谱技术在药物研究与药物分析中的应用等六大专题内容进行研讨交流： 　　(一)当前中国的药物研发和注册 　　1.现阶段中国的药品研发和注册 　　2.中国的资源和市场对国际新药研发的影响 　　3.中国新药研究中的药代动力学的现状和今后的方向 　　4.中国新药GLP 毒性研究的机遇和挑战 　　(二)现代LC/MS仪器的结构及其在药物分析中的应用 　　1.LC/MS技术的今天和将来 　　2.串联四极杆(QQQ)质谱及其在生物样品分析中的应用 　　3.串联四极杆-线性离子阱(Qtrap)质谱及其在ADME中的应用 　　4.高分辨质谱及其在结构解析中的应用 　　(三)新药毒性和临床研究法规对生物样品分析的要求 　　1.中国GLP认证的临床生物样品分析现状 　　2.国际法规对GLP生物样品分析与要求 　　3.如何在中国建立国际认可的GLP生物样品分析实验室 　　(四)药品注册法规对药物代谢研究的要求 　　1.中国新药IND申请对DMPK实验和数据的要求 　　2.新药的药物-药物相互作用评估的国际法规和实施 　　3.人体和动物体上的ADME实验：有关国际法规和方法学的要求 　　(五)药物分析的相关法规、方法和技术 　　1.药用活性组分(API)的质量控制和分析：中国法规及其对分析方法的要求 　　2.ICH法规以及对杂质和降解产物分析的要求 　　3.LC /UV/MS 新技术在分析API，药物杂质及降解产物中的应用 　　(六)LC/MS在药物分析中新进展 　　1.LC/MS技术分析和筛查天然产物中的活性组分 　　2.药品打假中的新技术和新发展 　　3.蛋白质药物和生物标记物的定量研究 　　此次研讨会得到了广大制药企业和新药研究机构的研发人员，各级药品检验所(院)和口岸药品检验所人员，药品生产企业高层技术与质量管理负责人，新药研发CRO实验室人员及高管的喜爱和肯定，大家一致表示这是多年来少有的一次针对新药研究的高层次会议，受益匪浅，并希望今后每年举办一次。 　　美国AB SCIEX公司 　　美国AB SCIEX公司是生命科学分析技术领域的全球领导者，其产品能满足最复杂科学问题的挑战。美国AB SCIEX公司提供科学仪器、相关软件和服务用于发现新药，提高医药科学，保护食品安全和环境污染。美国AB SCIEX公司的技术解决方案能提供最可靠、最完善的数据确保我们的客户具有科学发现的热情，对数据结果保持最强的信心，提高人们的生命质量。美国AB SCIEX公司具有20多年的技术创新和市场领先历史，其前身是美国应用生物系统/MDS分析技术公司。想要了解更多美国AB SCIEX公司的信息，欢迎登录公司网站：www.absciex.com或www.absciex.com.cn

岛津制作所与日本杉下特别研究室（于4月1日成立，隶属于日本独立行政法人理化学研究所・ 社会知创成事业创新推进中心）共同合作，开始了与应用超微量方法进行的新药开发相关的，基于LC/MS/MS（液相色谱质谱联用仪）的定量方法研究。 理化学研究所邀请了东京大学药物动力学教授杉山雄一先生成立了杉下特别研究室，旨在建立综合性的新药开发支持系统，以针对药代动力学・ 药效・ 毒性，实现从in vitro（试管内）预测in vivo（生物体内），以及预测药物间的相互作用、个体间的变化及病态时的变化等。 在该研究所成立之时, 岛津公司除对该研究所进行了资金资助外,还应用本公司拥有的LCMS系统和高灵敏度分离技术，开始了用于超微量方法临床试验及组合给药法试验的应用系统的开发。 超微量方法（MD）临床试验是指在新药开发的初期阶段, 将可发现产生药理作用的推测剂量的百分之一以下或100微克以下的极微量药剂候选化合物给药人体，解析药代动力学特性的方法。以此可推测临床给药量下的人体药代动力学行为，筛选出进入I期临床试验前的候选化合物，提高新药开发速度及效率。近年来，MD临床试验引起了世界的关注，继欧洲、美国之后，日本厚生劳动省也于2008年7月发布了「超微量法临床试验相关指南」 MD临床试验的解析方法有：测定经放射性同位素标记的候选化合物浓度的加速器质谱技术 (AMS)、给药未标记候选化合物后通过高灵敏度的LC/MS/MS 测定的技术，以PET（正电子放射断层摄影法）测定经正电子发射核素标记候选化合物的PET法。 LC/MS/MS测定法可高灵敏度分离超微量成分，从候选化合物未变化体测定到代谢物药代动力学、定量分析、构造解析皆可实现，为此，LC/MS/MS测定法较其它2种方法更加有效。并且，这种方法对组合给药法研究同样有效。组合给药法是对于同一试验对象同时投与多种候选化合物，从中选出具有最好药代动力学特性的化合物的研究方法。 组合给药试验是在完全相同的条件下，对多个候选化合物进行药代动力学比较，可从期待获得相同效果的候选化合物中挑选出具有最好药代动力学特性的化合物。由于可以减少试验者的数量，从节约成本方面来看，有较大优势。但与此同时，由于投给多个化合物，因此要求给药前的高精度体内动态预测，必须有高精度的预测模式。 岛津公司于2010年9月发售了日本首台串联型质谱仪「三重四极杆液相色谱质谱联用仪LCMS-8030」。现在正不断地推进质谱技术的开发，以实现以世界最快速度，高可靠性地测定样品中极微量成分。日前，岛津公司最新推出了性能更为卓越的三重四极杆液相色谱质谱联用仪LCMS-8040和LCMS-8080。 LCMS-8030 LCMS-8040 LCMS-8080 岛津公司今后将充分利用所拥有的LCMS系统及高灵敏度分离技术，通过和杉下特别研究室的合作，确立包括组合给药在内的超微量法试验中的微量药物定量法，推进药代动力学领域的研究。 关于岛津 岛津企业管理（中国）有限公司是（株）岛津制作所为扩大中国事业的规模，于1999年100%出资，在中国设立的现地法人公司。 目前，岛津企业管理（中国）有限公司在中国全境拥有13个分公司，事业规模正在不断扩大。其下设有北京、上海、广州分析中心；覆盖全国30个省的销售代理商网络；60多个技术服务站，构筑起为广大用户提供良好服务的完整体系。 岛津作为全球化的生产基地，已构筑起了不仅面向中国客户，同时也面向全世界的产品生产、供应体系，并力图构建起一个符合中国市场要求的产品生产体制。 以&ldquo 为了人类和地球的健康&rdquo 为目标，岛津人将始终致力于为用户提供更加先进的产品和更加满意的服务。 更多信息请关注岛津公司网站www.shimadzu.com.cn。

近日，国家药品监督管理局药品审评中心发布关于公开征求《中药新药临床试验用药品的制备研究技术指导原则（征求意见稿）》意见的通知。以下为通知原文：为加快建立和完善符合中药特点的技术评价体系，促进基于我国中药新药研发创新，药审中心起草了《中药新药临床试验用药品的制备研究技术指导原则》。经征求中心内部各相关专业以及专家、研发单位意见，形成征求意见稿。现在中心网站予以公示，以广泛听取各界意见和建议。我们诚挚地欢迎社会各界对征求意见稿提出宝贵意见和建议，并及时反馈给我们，以便后续完善。征求意见时限为自发布之日起一个月。您的反馈意见请发到邮箱：zyyxzdyz@cde.org.cn （邮箱名为“中药药学指导原则”拼音首字母）感谢您的参与和大力支持。 国家药品监督管理局药品审评中心2022年9月27日意见反馈表.docx《中药新药临床试验用药品的制备研究技术指导原则（征求意见稿）》.docx《中药新药临床试验用药品的制备研究技术指导原则（征求意见稿）》起草说明.docx

近日，国家药品监督管理局药品审评中心发布关于公开征求《基于人用经验的中药复方制剂新药药学研究技术指导原则（征求意见稿）》意见的通知。以下为通知原文：为加快建立和完善符合中药特点的技术评价体系，促进基于人用经验的中药复方制剂新药的研发注册，药审中心起草了《基于人用经验的中药复方制剂新药药学研究技术指导原则》。经征求中心内部各相关专业以及专家、研发单位意见，形成征求意见稿。现在中心网站予以公示，以广泛听取各界意见和建议。 我们诚挚地欢迎社会各界对征求意见稿提出宝贵意见和建议，并及时反馈给我们，以便后续完善。征求意见时限为自发布之日起一个月。您的反馈意见请发到邮箱：zyyxzdyz@cde.org.cn （邮箱名为“中药药学指导原则”拼音首字母）感谢您的参与和大力支持。国家药品监督管理局药品审评中心2022年9月27日意见反馈表 .docx《基于人用经验的中药复方制剂新药药学研究技术指导原则（征求意见稿）》.docx《基于人用经验的中药复方制剂新药药学研究技术指导原则（征求意见稿）》起草说明.docx

日前，由将四光栅技术（Quad4 Monochromators&trade ）引入酶标仪的发明者瑞士Tecan与其商业合作伙伴上海安景科技有限公司联合举办的&ldquo 2012 Tecan最新新药研发和科学研究应用专题讲座&rdquo 6月14日-15日分别于上海徐汇青松城大酒店、张江药谷公共服务平台圆满结束。 此次专题讲座邀请了Tecan 集团资深产品应用专家Christian Oberdanner博士和Tecan China市场经理薛晓静博士进行主讲，主要从多功能酶标仪在生命科学、药物研发中的应用，以及Tecan携手HP重磅推出的皮升级药效学矩阵生成系统HP D300 Digital Dispenser在药物研发中的应用等方面进行了详细的介绍，并在现场利用样机进行了手把手仪器和软件操作演示。此次上海站的两场专题讲座吸引了来自中科院细胞生物学研究所、复旦大学、华东师范大学、睿智化学、辉源生物等逾百位生命科学、药物研究领域专家和研究者。活动中还伴随有奖问答、现场抽奖等互动环节，将现场气氛推向高潮。 此外，瑞士Tecan&ldquo 2012 Tecan最新新药研发和科学研究应用专题全国巡讲活动&rdquo 下半年还将在广州、深圳两地举行，欢迎广大行业专家与研究者继续关注Tecan的后续通知，关注Tecan不断努力为大家提供的更加完善和可靠的生命科学和药物研发自动化解决方案！ 再次感谢广大新老客户一直以来对Tecan的信赖与支持！ 如需讲座PPT，请e-mail至infotecancn@tecan.com或致电021-22063206-138 Libby索要。 附： 顶级光栅型全波长多功能酶标仪Infinite® M1000 Pro简介 性能卓越，适用于新药研发和生命科学研究的旗舰产品 Infinite M1000 PRO酶标仪具有包括AlphaScreen在内的10种检测模式，能够为用户提供最大的灵活性 Infinite M1000 PRO酶标仪可使您实验同时兼顾高灵敏度和高灵活性 配置专用的AlphaScreen® 和AlphaLISA® 滤光片。独特的孔内温度校正功能，可实现对因孔间温度的微小差异而导致的结果变化进行主动补偿 从6到1536孔板，甚至自定义板格式，Infinite M1000 PRO提供检测板型的最高灵活性 其它新增特性，如最新专利的微量石英光路检测板NanoQuant Plate&trade ，上样量仅为2 uL，特别适用于核酸定量；全新发光扫描功能 关于Infinite M1000 Pro 顶级光栅型全波长多功能酶标仪，敬请访问：http://www.tecan.com/InfiniteM1000PRO 皮升级药效学矩阵生成系统HP D300 Digital Dispenser简介 Tecan与惠普HP强强联合打造的皮升级药效学矩阵生成系统HP D300 Digital Dispenser，为科研工作者带来全新直接数位分配技术，极大简化滴定流程，大幅提高实验室工作效率 基于惠普喷墨打印技术研制出的简便独立的小型设备 将滴定周期缩短至分钟级别，大大加速药物研发进程 迅速向任意孔位分配13 pL至10uL范围内任意剂量的药物 药物间相互作用等复杂滴定模式仅需几分钟 通过药物梯度在微孔板里随机布局使边缘效应最小化 关于皮升级药效学矩阵生成系统HP D300 Digital Dispenser，敬请访问：http://www.tecan.com/digitaltitration Talk to Tecan 欲知更多详情，请联系 帝肯（上海）贸易有限公司 Tel: 021 2206 3206 / 010 8511 7823 Fax: 021 2206 5260 / 010 8511 8461 infotecancn@tecan.com www.tecan.com

一、项目基本情况采购计划编号：441804-2022-00025项目编号：SLC1-22006项目名称：清远中大创新药物研究中心液质联用仪采购项目采购方式：公开招标预算金额：2,850,000.00元采购需求：合同包1（清远中大创新药物研究中心液质联用仪采购项目）合同包预算金额：2,850,000.00元品目号品目名称采购标的数量（单位）技术规格、参数及要求品目预算（元）最高限价（元）1-1质谱仪液质联用仪1（套）详见采购文件2,850,000.002,850,000.00本合同包不接受联合体投标。合同履行期限：以合同实际签订期限为准。

p 　　 span style=" FONT-FAMILY: 楷体,楷体_GB2312, SimKai" 新药研究是推进健康中国建设的重要保障，随着市场需求的发展，其重要性不言而喻。据业内报道，从药物早期探索阶段、临床前研究阶段、临床试验阶段，到审批上市，一款新药研发平均耗时达10年以上，花费更是在10亿美元以上。 /span /p p span style=" FONT-FAMILY: 楷体,楷体_GB2312, SimKai" 　　对药企来说，除了自身的研发，还可以委托企业化的新药研究机构来进行，北京昭衍新药研究中心股份有限公司(简称：昭衍)就是这样一个为数不多的致力于新药研究的企业。日前，仪器信息网编辑走进了昭衍生物分析部，深入了解新药研发以及对科学仪器的需求情况。 br/ /span /p p style=" text-align: center" img src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201809/uepic/0d9c93e2-e9aa-4cb4-b482-bea21cde13f8.jpg" title=" 肖琳琳.jpg" alt=" 肖琳琳.jpg" / /p p style=" TEXT-ALIGN: center" strong 北京昭衍新药研究中心股份有限公司副总经理助理/分析部负责人肖琳琳 /strong /p p 　 strong 　 span style=" COLOR: #ff0000" 药代动力学研究决定新药是否会从研发走向临床应用 /span /strong /p p 　　创立于1995年的北京昭衍新药研究中心股份有限公司是中国首家通过美国FDA GLP检查，并且是唯一同时具有国际AAALAC(动物福利)认证、中国CFDA GLP认证、欧盟OECD GLP认证以及韩国MFDS GLP认证资质的专业新药临床前安全性评价机构。此次我们走进的是昭衍的生物分析实验室，昭衍副总经理助理、分析部负责人肖琳琳跟我们详细介绍了昭衍以及生物分析实验室的具体情况。 /p p 　　据介绍，昭衍是中国最早的企业化GLP实验室，历经20多年的发展，现有员工800多人，在北京和苏州有两个地点，其主要客户是大中小型药厂，可根据客户的需求提供药物筛选、药效学研究、安全性评价和临床试验以及注册服务的一条龙新药外包服务。 /p p 　　我们今天关注的昭衍生物分析实验室，现有员工近200人，涵盖了大分子及小分子药物的生物分析，是目前同行中规模最大、检测能力最广、完成新药非临床生物分析实验最多的实验室之一。据了解，生物分析实验室主要从事新药的药代动力学研究，包括一整套药物代谢性质体外筛选和药物体内药代动力学的评价，以支持客户从早期药物发现到申报的需求，研究的药物包括化学小分子药物以及多肽和抗体类大分子药物。 /p p 　　肖琳琳介绍道，“药物的药代动力学性质对于药物的安全性和有效性的评估及评价都十分重要，其决定了一个新药是否会从研发走向临床应用，所以建立稳定、可靠、准确、灵敏的分析方法来评价新药的药代动力学性质对于我们的工作是至关重要的。” 据悉，除了非临床的药代动力学研究，该实验室还负责对临床试验生物样品进行药代动力学分析。 /p p 　　 span style=" COLOR: #ff0000" strong 液质联用是新药生物分析的主力方法之一 /strong /span /p p 　　据肖琳琳介绍，鉴于研究的需求，目前昭衍生物分析实验室已经配备了很多科学仪器，其中大型仪器就有十几台，价值达几千万，在大型仪器中，最主要的就是液质联用仪。 /p p 　　“根据分析药物的不同，其所需的仪器也不一样，如果分析对象是化学小分子药物，最主要的分析方法就是液质联用仪。对于生物大分子的药物分析目前市场上主流的还是酶标仪，使用ELISA方法。不过，随着技术的不断更新，现在有些生物大分子的分析也开始尝试使用液质联用方法去做了。” /p p 　　谈到实验室的现状及对仪器的需求，肖琳琳说，目前实验室业务量较大，业务种类相对来说也比较全面，涵盖小分子和多肽、蛋白抗体类大分子，未来也会开拓这些药物的生物分析。“一方面，鉴于生物分析实验室工作的特殊性，样本量大，有时甚至需要仪器每天24h运转，不间断的采集数据，这就给仪器提出了更高的要求：皮实耐用、维修率低、长期运行并可保持很好的稳定性 另一方面，目前公司也有不少亟待解决的、具有挑战性的生物分析项目，如多肽、单克隆抗体和ADC等，这些项目的研究需要更小的样品体积和更高的灵敏度。另外随着新药临床应用剂量上越来越低，对生物分析的灵敏度要求越来越高，这就需要更高灵敏度的仪器出现。” /p p 　　在这样的需求下，昭衍生物分析实验室配备了11台SCIEX的液质联用仪，既有皮实耐用的，也有灵敏度特别高的，包括4台API4000、2台QTRAP 6500、2台最新型号的TripleQuad 6500+和1台QTRAP 6500+。此外，还有2台新购买的TripleQuad5500目前尚未到货安装。肖琳琳说，“由于多数项目都是在上千个样品中分析同一个药物，SCIEX的仪器可以做到分析过程中不用清洗，大大提高了工作效率。另外，Turbo V& #8482 离子源稳定性好、灵敏度高、抗污染，特别适合我们的需求。” br/ /p p style=" text-align: center" img src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201809/uepic/36fd4c95-4390-4aae-a67b-bfc8ef804bcc.jpg" style=" width: 300px height: 225px " title=" 实验室1.jpg" width=" 300" height=" 225" border=" 0" vspace=" 0" alt=" 实验室1.jpg" / img src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201809/uepic/9926884c-c84b-4d55-bf0f-867362188373.jpg" title=" 实验室2.jpg" width=" 300" height=" 225" border=" 0" vspace=" 0" alt=" 实验室2.jpg" style=" width: 300px height: 225px " / /p p style=" TEXT-ALIGN: center" strong 实验室照片 /strong /p p 　　 span style=" COLOR: #ff0000" strong 微量样品分析、抗污染能力等对仪器提出新需求 /strong /span /p p 　　在采访过程中，肖琳琳还特别提到了生物分析实验室未来工作计划中的难点，据其介绍，多肽和ADC等新药的体内浓度分析给工作带来很大的挑战，这些药物的分析不但对仪器灵敏度的要求越来越高，对分析仪器的稳定性和抗污染能力也提出了新的挑战。 /p p 　　“比如，由于ADC类药物同一份血样有时需要用到3-4种检测方法，这就对每种方法用到的样本体积有很高的要求，需要用很小的体积来分析样本的浓度 而生物分析的样品基本都是复杂基质的，多多少少都会有内源性的物质干扰，还会有一些不可挥发的磷脂类物质存在，因此离子源的抗污染能力对于生物分析来讲也尤为重要。” /p p 　　“鉴于此，我们希望现有的仪器能用很少的样品体积达到很高的灵敏度，在做蛋白和多肽分析时，常规的文献多报道用纳升离子源，但是这项技术重复性差，不易操作，我们期待能有一款可采用低流速，且易操作的离子源技术。”鉴于这样的需求，肖琳琳对当前SCIEX新推出了OptiFlow& #8482 Turbo V离子源充满了期待。据悉，OptiFlow& #8482 Turbo V离子源可以为科学家提供灵活的微流量定量解决方案，其灵敏度优于普通分析流量系统，但不会影响稳定性或易用性。通过微流量定量提高灵敏度的同时，节约样品的实际用量，且分析时间大大缩短，提高分析效率。 /p p 　　此外，鉴于多年仪器使用的经验和感受，肖琳琳还提到，在仪器软件方面比较关注数据的安全性，以及软件界面的易用性和人性化，可以在新员工的培训方面更节省时间。 /p

创新药物研究高峰论坛是由中国科学院上海有机化学研究所、国科大杭州高等研究院、中国化学制药工业协会、杭州市经济和信息化局、杭州钱塘新区管理委员会主办，杭州医药港管理办公室、瑞博（杭州）医药科技有限公司承办的专业学术论坛。创新药物研究高峰论坛每年在杭州举行，选取创新药研发过程中的热门研究方向为论题，邀请国内外专属领域的顶尖专家，分享学术成果、共同探讨创新药发展方向。 主题为《抗肿瘤药物开发》的第三届创新药物研究论坛于2021年10月22日顺利召开，论坛邀请了国内外抗肿瘤研究领域的领军型人物、知名学者、企业负责人、新闻媒体等200多人参加。会议伊始，浙江九洲药业股份有限公司董事长花莉蓉、浙江省杭州市药物监督管理局副局长邵元昌、杭州钱塘新区党工委副书记沈燕俊等领导分别致辞，肯定了此次会议在医药行业的重要意义并预祝大会取得圆满成功。会议期间，中国工程院院士王广基院士带领与会者进行了细胞药代动力学在新药和临床研究中的应用探索；暨南大学药学院院长丁克教授分享了新一代抗CML新药HQP1351的研发；中国科学院谭蔚泓院士畅想了靶向药物研发与精准医疗发展前景；中国工程院丁健院士深刻剖析了肿瘤治疗的精准与挑战，现场掌声不断，与会学者认真聆听记录，虚心向先辈学习，提升自我。 本次论坛就《抗肿瘤药物开发前景》展开了圆桌论坛，参会者纷纷提出自己关心和疑惑的问题，大咖们与专家学者讨论热烈，台下嘉宾积极互动，将论坛氛围推向高潮。北京海菲尔格科技有限公司作为赞助单位，现场展示了PCM结晶监测系统，引来与会者纷纷驻足观看和咨询。PCM结晶监测系统是专为结晶工艺过程而设计，广泛应用于制药、木糖醇、赤藓糖醇、葡萄糖、精细化工、制浆造纸、建筑材料、精细化学品等领域。PCM结晶监测系统的分辨率很高，可以用于清晰监测界稳区间的晶体形态变化；可以实时监测反应过程中的结晶和晶体形态的数量变化、晶体生长速率、长径比、晶体流动性等；并可以给出高准确度的D10、D50、D90等粒度数据。PCM结晶监测系统可谓是结晶研究领域的神器，真正解决了结晶研究过程中的取样难、控制难、观察难的问题。北京海菲尔格科技有限公司作为芬兰PIXACT等公司在中国市场的总代理，我们会始终不忘初心，致力于引进世界先进的仪器设备，科技强医，为中国医药行业发展贡献力量。 本次论坛，抗肿瘤领域的专家学者、行业同仁齐聚一堂，分享前沿资讯，启迪创新思维，激发创新观点，共谋发展大计！

2012 Tecan最新新药研发和科学研究应用技术专题全国巡讲会火热进行中！ 路演简介 作为将四光栅技术引入酶标仪的发明者，Tecan四光栅产品辉煌走过了十二年。2012年，Tecan专为新药研发和科学研究定制的顶级光栅型旗舰产品Infinite M1000 Pro闪亮上市。同时，Tecan与惠普HP强强联合打造了革命性皮升级超微量加样器HP D300 Digital Dispenser，为科研工作者带来全新直接数位分配技术，极大简化滴定流程，大幅提高实验室工作效率。 在此，Tecan诚邀您参加我们为您准备的新产品及应用技术讲座，无论您是从事基础科研，还是从事药物研发和筛选工作，我们都致力于为您提供更多的科研思路、学术方法和实验解决方案。此次活动将从2012年5月持续至9月，分别计划在北京、上海、广州、深圳等地高校、科研院所、生物制药企业举行巡讲会，热诚期待您的光临！ 北京站： 专题热点 顶级光栅型旗舰产品Infinite M1000 Pro AlphaScreen® 和AlphaLISA® 新功能发布 药物筛选进入数位化时代？Tecan提供高效简化药物研发流程的样品制备革命性方案 第一场： 地点：清华大学医学部B321 时间：2012 年5 月15 日 下午13:00-14:30 内容： 多功能酶标仪在干细胞研究中的应用介绍 第二场： 地点：中国医学科学院药用植物研究所- 研究生教室 时间：2012 年5 月16 日 下午14:00-16:30 内容：Infinite M1000 Pro AlphaScreen® 新功能发布及高通量检测技术在药理毒理研究方面的应用 第三场： 地点：中关村生命科学园创新大厦A216 时间：2012 年5 月17 日 下午14:00-17:00 内容：1. 酶标仪和液体处理工作站在药物筛选中的应用 2. 数位化药物筛选革命性新产品HP D300 介绍 第四场： 地点：中国农业大学动物科学院2 楼会议室 时间：2012 年5 月18 日 下午15:00-17:00 内容：高通量筛选技术在动物科学研究方面的应用 请您立即将以下注册信息发邮件至infotecancn@tecan.com，我们向您发送会议具体信息，并为您预留座位与资料。参加讲座者免费获赠一份精美礼物！ 姓名： 职务： 联系电话： E-mail： 研究方向： 工作单位： 通讯地址： 帝肯（上海）贸易有限公司 Tecan (Shanghai) Trading Co., Ltd. Website : www.tecan.com Email: infotecancn@tecan.com 上海：安先生 手机：139 1807 3437 电话：+86 21 2206 3206 传真：+86 21 2206 5260 服务热线：4008213888 上海市浦东新区福山路388号宏嘉大厦1802-1804室[200122] 北京：张先生 手机：139 1757 0862 常先生 手机：138 1787 6092 电话：+86 10 8511 7823 传真：+86 10 85118461 服务热线：4008213888 北京市朝阳区建外大街22号赛特大厦1408[100004]

2012 Tecan&ldquo 多功能酶标仪最新新药研发和科学研究应用专题全国巡讲会&rdquo 上海站火热进行中！ 专题巡讲会简介 瑞士Tecan是全球领先的生命科学与生物制药、法医和临床诊断领域仪器及解决方案供应商。公司总部位于瑞士，分别在瑞士、北美和奥地利设有研发及生产基地，销售服务网络遍布世界52个国家，客户覆盖制药企业、生物技术公司、科研院所、法医、医院、血站系统和疾病控制中心（CDC）等。 作为将四光栅技术引入酶标仪的发明者，Tecan四光栅产品辉煌走过了十二年。2012年，Tecan专为新药研发和科学研究定制的顶级光栅型旗舰产品Infinite M1000 Pro闪亮上市。同时，Tecan与惠普HP强强联合打造了革命性皮升级超微量加样器HP D300 Digital Dispenser，为科研工作者带来全新直接数位分配技术，极大简化加样流程，大幅提高实验室工作效率。 在此，Tecan诚邀您参加我们为您准备的新产品及应用技术讲座，无论您是从事基础科研，还是从事药物研发和筛选工作，我们都致力于为您提供更多的科研思路、学术方法和实验解决方案。热诚期待您的光临！ 日程安排 第一场 时间：2012年6月14日（周四） 14:00- 16:00 地点：上海徐汇区东安路8号青松城大酒店3楼 讲座内容： 1多功能酶标仪在生命科学研究中的应用 2革命性创新产品&mdash pL级数位化液体处理工作站HP D300 第二场 时间：2012年6月15日（周五） 14:00- 16:00 地点：上海浦东张江蔡伦路720弄1号楼1楼会议室 讲座内容： 1多功能酶标仪在药物研发中的应用 2革命性创新产品&mdash pL级数位化液体处理工作站HP D300在药物研发中的应用 演讲者简介： Christian Oberdanner，Tecan 集团资深产品应用专家 ，毕业于奥地利萨尔斯堡大学，获得分子生物学博士学位。Christian Oberdanner博士作为第一作者在国际知名杂志上发表多篇论文。 薛晓静博士，Tecan China 市场经理，毕业于中科院神经所，获得神经生物学博士学位。之前她在清华大学获得生物学及英语双学位。作为研究者，薛博士作为第一或参与作者在国际知名杂志上发表的多篇论文。 请您立即将以下注册信息发邮件至infotecancn@tecan.com，我们向您发送会议具体信息，并为您预留座位与资料。参加讲座者免费获赠一份精美礼物，并有机会参与抽奖活动，更多好礼等您拿！ 姓名： 职务： 联系电话： E-mail： 研究方向： 工作单位： 通讯地址： 帝肯（上海）贸易有限公司 Tecan (Shanghai) Trading Co., Ltd. 安永祥 13918073437 yongxiang.an@tecan.com 电话：+86 21 2206 3206 传真：+86 21 2206 5260 上海市浦东新区福山路388号宏嘉大厦1802-1804室[200122] 上海安景科技有限公司 AmGene Technology Limited 黎艳芳 021-32509070 yanfang_li@amgene.com.cn 赵磊 13564334096 lei_zhao@amgene.com.cn 梁雯琪 13916124268 wenqi_liang@amgene.com.cn

背景近年来，多重耐药性 (multi-drug resistance, MDR) 的出现已成为多国关注的公共卫生问题，作为细菌变异及过度使用抗菌药物的结果，它的主要机制是外排膜泵基因突变，其次是外膜渗透性的改变和产生超广谱酶。最常见的耐药菌为革兰阳性菌MDR-TB和MDR-MRSA，以及在ICU中常出现的鲍曼不动杆菌和铜绿假单胞菌。统计数据显示，血液感染细菌铜绿假单胞菌与30%至50%的高死亡率有关。正因为如此，迫切需要开发新的抗菌药来对抗感染。数字PCR 技术作为一项高灵敏性、高精确性、绝对定量技术，可有效助力病原微生物耐药性分析及新药研发等应用。QIAGEN的QIAcuity数字PCR系统基于纳米微孔板技术，采用集成式一体化设计理念，支持多通道检测，可实现高通量、高灵敏性检测。接下来小编带您一起解读QIAcuity数字PCR系统在该研究领域的实际应用案例。本案例中，来自英国朴茨茅斯大学、泰国纳瑞宣大学和披博宋甘皇家大学的研究人员基于QIAGEN QIAcuity dPCR平台，建立了多重反转录数字PCR (mRT-dPCR)，深入研究了氢奎宁（抗疟疾药物）的天然化合物对临床常见微生物的抗感染机制。方法与结果研究者首先在前期细菌实验中发现氢奎宁可以抑制和杀死几种临床重要细菌，即金黄色葡萄球菌、阴沟肠杆菌、大肠杆菌、肺炎克雷伯菌以及常见的多重耐药病原体铜绿假单胞菌。通过进一步研究，作者发现氢奎宁对铜绿假单胞菌的杀菌浓度是其他菌株的2-4倍，且在4-8h内对铜绿假单胞菌不仅有抑菌杀菌作用，还存在呈剂量依赖性。为了进一步验证氢奎宁对多重耐药病原体铜绿假单胞菌的抗菌和耐药机理，即氢奎宁是否能够在铜绿假单胞菌中诱导其主要的外排泵类型，即耐药节结化细胞分化家族 (RND) 相关基因的异常表达。作者利用QIAcuity dPCR系统，建立了多重数字PCR (mdPCR) 和多重反转录数字PCR (mRT-dPCR) 两套研究路线，成功用于快速检测多种临床相关细菌中是否存在mexB、mexD和mexY这三种关键基因，并对其表达量的变化也进行了进一步的分析。结果表明，在0.5X MIC氢奎宁作用1h后，mexD和mexY的表达量分别提高了20.8±4.31和11.8±5.01倍，而相比之下mexB的表达水平则相对稳定（1.6±0.15倍）。这些数据表明，在P. aeruginosa ATCC27853菌株中，虽然氢奎宁诱导了MexCD-OprJ和MexXY外排膜泵的上调，但MexAB-OprM外排膜泵则并没有上调，意味着铜绿假单胞菌是通过上调MexCD-OprJ和MexXY外排膜泵的水平而诱导了一种保护机制来避免氢奎宁引起的细胞应激，进而产生一定程度的耐药性。结论研究者基于QIAcuity dPCR系统建立的多重反转录数字PCR (mRT-dPCR) 技术路线，阐明了低剂量的氢奎宁可诱导铜绿假单胞菌特异性RND型外排膜泵基因表达水平变化，进而引起了一定程度的耐药性。研究者也表示将进一步研究氢奎宁的抗菌活性和副作用，揭示氢奎宁的分子靶标，从而对氢奎宁在临床中的使用提供更多指导。 参考文献：Hydroquinine Possesses Antibacterial Activity, and at Half the MIC, Induces the Overexpression of RND-Type Efflux Pumps Using Multiplex Digital PCR in Pseudomonas aeruginosa. Nontaporn Rattanachak, Sattaporn Weawsiangsang, Touchkanin Jongjitvimol, Robert A Baldock and Jirapas Jongjitwimol 1,4,5,END

p span style=" font-family: 微软雅黑 " 　 i span style=" font-family: 楷体, 楷体_GB2312, SimKai " 　 /span /i span style=" font-family: 楷体, 楷体_GB2312, SimKai " 清华大学药学技术中心(以下简称“药学中心”)是面向全校的一个从药物发现、药物筛选到药物评价的公共服务平台，可为生命科学与医药学相关研究及相关重大课题的申报与实施提供帮助与支持。早在2010年，清华大学生命科学学院院长施一公教授就提出要建设药物平台,促进清华大学药学及相关学科的发展,提高整体药学研究水平,为清华大学的新药研究与开发提供科研服务。在985专项基金的资助下，2010年8月清华大学启动药物平台建设，购置了一批用于药学及相关学科研究的大型仪器设备 2011年7月第一批仪器安装使用 2015年药学院成立之后，又增加了一些大型仪器设备 迄今为止，药物平台已对全校师生开放服务了超过7年，从最初的“药物发现平台”发展成为如今的“药学技术中心”，在科研支撑和测试服务方面受到校内外广大用户的好评。 /span /span /p p span style=" font-family: 微软雅黑 " 　　近日，仪器信息网专访了清华大学药学中心PKPD平台主管丁怡教授，就该中心的科研职能、仪器配置、运行机制、管理模式及未来发展等内容作了深度交流。共同接受采访的还有清华大学药学中心筛选平台应用工程师王婷、清华大学医学院生物医学工程系博士研究生鄢晓君。 /span /p p style=" text-align: center" img src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201810/uepic/f48e3352-a694-46f4-8fbe-f30527bffd82.jpg" title=" 1.png" alt=" 1.png" / /p p style=" text-align: center " span style=" font-family: 微软雅黑 font-size: 14px color: rgb(127, 127, 127) " 清华大学药学中心PKPD平台主管丁怡教授(中)、清华大学药学中心筛选平台应用工程师王婷(右)和清华大学医学院生物医学工程系博士研究生嫣晓君(左) /span /p p span style=" font-family: 微软雅黑 " 　　 span style=" font-family: 微软雅黑 color: rgb(79, 129, 189) " strong 为药学学科发展和科研提供技术服务 /strong /span /span /p p style=" text-indent: 2em " span style=" font-family: 微软雅黑 " “我们这个中心建设初期叫药物发现平台，最近申请到学校的校级平台，更名为药学技术中心。” 据丁怡教授介绍，目前清华大学的校级平台已有10个，其中与生命科学相关的有3个：生物医学测试中心、蛋白质研究技术中心和实验动物中心，主要的服务对象是校内外与医学和生命科学相关专业的师生。而药学技术中心的建立则是为满足药学学科发展和科研需求，其目标是采用新型运行机制和管理模式，建立现代化的新药研究与开发体系，以促进清华大学新药研究和成果转化工作的顺利开展，并加速我国创新药物的研发进程。 /span /p p span style=" font-family: 微软雅黑 " 　　药学中心不仅是从基础研究到科研成果转化的桥梁，同时也是我校对外合作与交流的平台。中心将借鉴世界一流医学转化中心的成功经验，本着“创新、教育、转化”三位一体的思路，努力发展成为国内外知名的药学科研条件平台，并打破医药研发技术壁垒，培养引领医药研发的高端技术人才。 /span /p p span style=" font-family: 微软雅黑 " 　　药学中心将涵盖分子生物学、分子药理学、细胞生物学、生物信息学、药物化学、分析化学等多种学科 (但所用的仪器设备和现有的几个校级平台是不一样的,侧重在小分子药物的研究与开发)，包括药物发现、药物发展、药物评价三个新药研发重要环节的核心技术。 /span /p p span style=" font-family: 微软雅黑 " 　　为提高仪器设备的有效使用率，药学中心各平台实行设备测试服务及技术服务两种模式。测试服务费依据用户所使用设备的使用时间或样品数进行收费。技术服务依据所提供服务,根据配备技术人员人数及技术难度计算成本收费，同时还可采取课题合作的方式，利用平台仪器设备与课题组开展合作研究。 /span /p p span style=" font-family: 微软雅黑 " 　　各平台设备主要面向清华大学生命学院、医学院、药学院及其它院系师生开放，并在保证做好校内服务的基础上，向校外高校及研究所提供测试服务。通过建立网上预约使用、仪器设备专人使用和管理、对学生提供培训等，提高大型仪器共享效益和使用效率。 /span /p p span style=" font-family: 微软雅黑 " 　　 span style=" font-family: 微软雅黑 color: rgb(79, 129, 189) " strong 活性筛选和PKPD平台 /strong /span /span /p p span style=" font-family: 微软雅黑 " 　　目前药学中心已初步建成的平台包括活性筛选平台和PKPD平台，主要工作内容是化合物库的建立、基于靶点的高通量筛选和基于细胞的高内涵筛选、药物血浆药代动力学和药物代谢产物鉴定及药物中杂质筛查等。 /span /p p span style=" font-family: 微软雅黑 " 　　PKPD平台已配置了多种色谱质谱联用仪，包括低分辨、高分辨液相色谱质谱联用以及气相色谱质谱联用，可做天然药物、合成药物、中药及生物小分子的定性及定量分析，例如药物有效成分分析、杂质成分鉴定、药物代谢产物鉴定、体内药物代谢动力学、脂质组学及代谢组学等。 /span /p p span style=" font-family: 微软雅黑 " 　　活性筛选平台目前拥有近18万的化合物库储备、配置了标准化实验室、细胞培养洁净间、动物实验操作间及诸多以微量、快速、灵敏和大规模化为特点的高端科研设备和常用配套设备，可为用户高效率地进行生物活性筛选提供技术平台和技术条件。“活性筛选平台的主要工作是做先导化合物筛选、初步生物活性检测及优化，从分子水平、细胞水平到动物水平，我们现有仪器都能做到。”丁怡教授说。 /span /p p span style=" font-family: 微软雅黑 " 　　活性筛选平台现有的设备包括：双转盘激光共聚焦高内涵成像显微镜(Opera Phenix)、纳升级声波移液系统(Echo550)、多功能酶标仪(EnVision & amp Enspire)、高通量实时荧光检测分析系统(FLIPR Tetra)、全自动移液工作站(Tecan EVO200)、长时间动态细胞成像及功能分析系统(Incucyte Zoom)、全自动细胞计数及活力分析系统(Vi-CELL XR)、洗板分液系统(BioTek EL406 & amp MultiFlo)、全自动生化分析仪、全自动多关节微孔板处理系统等。“所以从整个药物筛选的流程来讲，我们平台已涵盖了药物筛选的各个方面，无论是单个环节还是整体实验流程，我们平台都能给到相应的技术支持。” 活性筛选平台应用工程师王婷介绍说。 /span /p p style=" text-align: center" span style=" color: rgb(155, 187, 89) font-family: 微软雅黑 " 药物筛选主力终端Opera Phenix 高内涵筛选系统 /span /p p style=" text-align: center" img src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201810/uepic/9fd37265-7cb1-416c-a357-16b610e07f29.jpg" title=" 2.jpg" alt=" 2.jpg" / /p p span style=" color: rgb(155, 187, 89) font-family: 微软雅黑 " 　 span style=" color: rgb(155, 187, 89) font-family: 楷体, 楷体_GB2312, SimKai " 　 span style=" color: rgb(155, 187, 89) font-family: arial, helvetica, sans-serif " 活性筛选平台拥有新一代双转盘扫描型激光共聚焦的成像系统---Opera Phenix 高内涵筛选系统，是平台最高端的药物筛选终端仪器。“这台仪器现在使用比较多，功能齐全，可以做各种关于毒性、细胞生长周期、模式动物的分析，应用比较广泛。”丁怡教授介绍说。 /span /span /span /p p img src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201810/uepic/1271fe5c-8194-4cab-a2ab-48b979a2bf01.jpg" style=" float: right width: 300px height: 298px " title=" 3.png" alt=" 3.png" width=" 300" height=" 298" border=" 0" vspace=" 0" / /p p span style=" font-family: 微软雅黑 " 　 span style=" font-family: 微软雅黑 color: rgb(155, 187, 89) " 　 span style=" font-family: 微软雅黑 color: rgb(127, 127, 127) " strong span style=" font-family: 微软雅黑 " Opera Phenix高内涵筛选系统具有以下特点： /span /strong /span /span /span /p p span style=" color: rgb(155, 187, 89) font-family: 微软雅黑 " 　　配置1-4个高灵敏度16bit sCMOS 数码相机，可同时获取不同波长的荧光与明场图像，每日最大成像通量不低于10万张，杜绝串扰 /span /p p span style=" color: rgb(155, 187, 89) font-family: 微软雅黑 " 　　配置微透镜双转盘共聚焦成像系统，同时具备宽场荧光、共聚焦荧光、明场，label free数字荧光(DPC)等成像模式 /span /p p span style=" color: rgb(155, 187, 89) font-family: 微软雅黑 " 　　高清晰水浸物镜大幅提高了分辨率、灵敏度与成像深度，即使微组织样品深层也能获得很好的成像效果 /span /p p span style=" color: rgb(155, 187, 89) font-family: 微软雅黑 " 　　荧光激发光采用4色固态激光器，波长分别为：405nm，488nm，561nm，640nm，另外配置专业活细胞观察近红外LED照明为明场光源 /span /p p span style=" color: rgb(155, 187, 89) font-family: 微软雅黑 " 　　Harmony成像分析软件可提供大量预制的实验分析应用方法，同时具备2D及3D的图像可视化及细胞纹理及机器自学习功能，可深度解析不同处理细胞表型差别。 /span /p p span style=" color: rgb(155, 187, 89) font-family: 微软雅黑 " 　　可与第三方自动化系统整合。 /span /p p span style=" font-family: 微软雅黑 " 　　清华大学医学院生物医学工程系博士研究生嫣晓君是药物筛选平台的校内用户，她们课题组开发了一种高通量的三维细胞培养孔板，可以为细胞提供三维立体的、更接近体内的生长环境。“我们将二维和三维孔板的抗菌类药板的抗癌类药物的筛选结果与动物模型结果对比，发现三维比二维筛选的误筛率低，可有效减少假阳性结果，准确性更高。”据嫣晓君介绍，三维细胞筛选与二维细胞筛选在仪器操作和使用方面完全相同，但是成像结果有非常大的区别。 /span /p p style=" text-align: center" img src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201810/uepic/d1edc715-2c87-449f-b60c-ff3405b3b5b3.jpg" title=" 4.png" alt=" 4.png" / /p p style=" text-align: left " img src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201810/uepic/6048d910-4f94-4874-bfd7-66986cf66cb8.jpg" title=" 6.png" alt=" 6.png" / br/ /p p style=" text-align:center" br/ /p p style=" text-align: left text-indent: 0em " span style=" font-family: 微软雅黑 " 　　相比于二维的单层细胞，三维培养的细胞形成立体微组织，有厚度信息，会更厚，因此使用普通的显微镜或荧光显微镜只能看到大概的信息。“细胞三维成像对仪器性能的要求更高，确实是需要匹配更高的仪器。比如想要看肿瘤微环境，细胞与细胞之间相互作用以及细微差别，那么你用普通的显微镜相对就比较模糊，看不清细胞间距离的细微信息。但是如果用PerkinElmer的高内涵筛选系统，就能比较清晰地观察到细胞，比如检测核与核之间的间距，有多少细胞聚集在一起，或者细胞聚集的具体位置。而且高内涵的好处是可以高通量、批量地获取并分析数据，非常适合我们这样的高通量三维细胞培养系统。” br/ /span /p p style=" text-align:center" img src=" https://img1.17img.cn/ui/bimg/SH100000/natsuki/5%203DMovie%20(1).gif" style=" text-align: center white-space: normal " / /p p style=" text-align:center" img src=" https://img1.17img.cn/ui/bimg/SH100000/natsuki/5%203DMovie3%20(1).gif" style=" text-align: center white-space: normal " / /p p style=" text-align: left text-indent: 2em " span style=" font-family: 微软雅黑 color: rgb(79, 129, 189) " strong 搭建从先导化合物发现、优化到临床前研究的技术支持平台 /strong br/ /span /p p span style=" font-family: 微软雅黑 " 　　“从药物发现、药物发展到药物评价是一个系统的工程。我们药学院2016年12月才成立，目前学院大部分老师更多的还是从事基础性的研究，侧重前期药物发现，真正做到后期的还比较少。但既然是药学院，未来一定会做新药，将科研成果进行产业化，这是我们未来的发展方向。”谈及平台未来发展，丁怡教授如是说。 /span /p p span style=" font-family: 微软雅黑 " 　　清华大学药学中心未来将建设8个子平台： /span /p p span style=" font-family: 微软雅黑 " 　　 span style=" color: rgb(79, 129, 189) font-family: 楷体, 楷体_GB2312, SimKai " 1) 靶点发现平台：药物新靶点的发现和验证 /span /span /p p span style=" color: rgb(79, 129, 189) font-family: 楷体, 楷体_GB2312, SimKai " 　　2) 药物化学与合成技术平台：先导化合物的制备和鉴定 /span /p p span style=" color: rgb(79, 129, 189) font-family: 楷体, 楷体_GB2312, SimKai " 　　3) 生物活性筛选技术平台：体内外活性筛选 /span /p p span style=" color: rgb(79, 129, 189) font-family: 楷体, 楷体_GB2312, SimKai " 　　4) 计算机辅助药物设计平台：根据靶点的结构、设计可与之发生作用的小分子，进而进行合成 /span /p p span style=" color: rgb(79, 129, 189) font-family: 楷体, 楷体_GB2312, SimKai " 　　5) 药效/毒性研究技术平台：先导化合物的药效和毒性测试 /span /p p span style=" color: rgb(79, 129, 189) font-family: 楷体, 楷体_GB2312, SimKai " 　　6) 药物制剂与药物递送技术平台：药物转运系统与新剂型研制 /span /p p span style=" color: rgb(79, 129, 189) font-family: 楷体, 楷体_GB2312, SimKai " 　　7) PKPD技术平台：临床前药效和药代动力学研究 /span /p p span style=" color: rgb(79, 129, 189) font-family: 楷体, 楷体_GB2312, SimKai " 　　8) GMP细胞制备技术平台：建立规范化的符合GMP认证的实验室 /span /p p span style=" font-family: 微软雅黑 " 　　其中，生物活性筛选平台和PKPD平台以及药物制剂与药物递送平台已初步搭建，并已部分对外开放，待补充完善所需设备后将全面开展相关工作。 /span /p p span style=" font-family: 微软雅黑 " 　　“单说先进程度，现在很多高校、科研院所都有同样高精尖的仪器设备，所以未来我们要重点提高技术人员的专业能力和服务水平，在同行业内要能做比别人好或者别人做不到的事情。”丁怡教授说。 br/ /span /p p span style=" font-family: 微软雅黑 " 　　附： strong 丁怡简历 /strong /span /p p span style=" font-family: 微软雅黑 " 　　 span style=" font-family: 楷体, 楷体_GB2312, SimKai color: rgb(127, 127, 127) " 教授，现任清华大学药学技术中心PK/PD平台主管。1982年毕业于北京中医药大学获学士 1987年在中国医学科学院中国协和医科大学获硕士 1992年于日本熊本大学药学部获博士 1987年至2002年期间先后在中国医学科学院/中国协和医科大学药物研究所任助理研究员，副研究员和研究员 2000年至2001年在美国北卡州立大学化学系做访问学者 2002年至2016年在清华大学生命科学学院任教授，2016年1月调入清华大学药学院。 /span /span /p p span style=" font-family: 楷体, 楷体_GB2312, SimKai color: rgb(127, 127, 127) " 　　从事中药及天然药物的化学成分研究和新药开发。包括从天然产物及常用中药中提取分离各种化学成分，通过结构修饰和结构改造，寻找高效低毒的先导化合物。在确定中药或天然药化学成分及药理活性的基础上，建立有效部位或有效成分的提取工艺。通过化学及药理活性研究，阐明中药作用的物质基础，并建立药材的合理质量控制方法，为新药的研究和开发奠定基础。在明确有效成分或有效部位的前提下，进行新药制备工艺的研究，并建立原料药及制剂的质量控制方法，开发高效、低毒、质量可控的中药或天然药物新药。 /span /p p span style=" font-family: 楷体, 楷体_GB2312, SimKai color: rgb(127, 127, 127) " 　　论文“甾体及三萜皂甙的化学研究”曾获中国医学科学院中国协和医科大学第四届医药卫生青年科技论坛优秀论文三等奖 “抗肿瘤新药紫杉醇及其注射液的研究和开发”获卫生部科技进步一等奖和国家科技进步奖三等奖。在Chem.Pharm.Bull., Phytochemmistry，Biochemical and Biophysical Research Communications 等SCI杂志及国内核心期刊上发表论文100多篇，结合中药新药的临床前研究，申请发明专利5项。 /span /p

p style=" text-indent: 2em " 近日，国家食品药品监督管理总局（CFDA）发布了《创新药（化学药）Ⅲ期临床试验药学研究信息指南》。 /p p style=" text-indent: 2em " 详情如下： /p p style=" text-align: center " strong 创新药（化学药）Ⅲ期临床试验药学研究信息指南 /strong /p p style=" text-indent: 2em " 创新药药学研究随着研发进展的不断深入，在不同阶段有着不同的研究目的。在创新药临床研究期间，提供的药学研究信息应重点关注临床试验中与受试者安全性相关的部分，研究的深度和广度以及提供信息量的多少需要综合考虑多种因素，包括药物自身特点、剂型和给药途径、研发阶段、目标人群、疾病的特点和严重程度、临床试验周期等。一般而言，Ⅲ期临床的研究周期较长、受试者较多、临床样品需求量较大，同时伴随研究进展所获得的药学信息也逐渐丰富，这决定了进入Ⅲ期临床试验所需提供的药学研究信息不同于Ⅰ/Ⅱ期临床试验。 /p p style=" text-indent: 2em " 由于药品的复杂多样性，本指南旨在阐述支持创新药（化学药）进入Ⅲ期临床试验药学研究信息的一般性要求。如临床样品采用非常规生产工艺制备，可能需提供更详细的研究信息。 /p p style=" text-indent: 2em " 原料药 /p p style=" text-indent: 2em " S.1& nbsp 基本信息 /p p style=" text-indent: 2em " S.1.1 药品名称 /p p style=" text-indent: 2em " 提供原料药命名的相关信息：INN（如已拟定）、中文通用名（如已拟定）、中英文化学名、代号、其他名称等。 /p p style=" text-indent: 2em " S.1.2 结构 /p p style=" text-indent: 2em " 提供已阐明的原料药结构信息，如结构式（应包括成盐和溶剂合物比例、手性/立体化学）、分子式、分子量。 /p p style=" text-indent: 2em " S.1.3 基本性质 /p p style=" text-indent: 2em " 列明原料药关键的理化性质及生物药剂学性质，如溶解度、渗透性、BCS分类（如已确定）、引湿性、解离常数（pka）、分配系数（LogP/LogD）、晶型、等电点等。 /p p style=" text-indent: 2em " S.2& nbsp 生产 /p p style=" text-indent: 2em " S.2.1 生产商 /p p style=" text-indent: 2em " 列明原料药生产中（包括生产、检验放行）涉及的所有厂商名称和完整地址。如涉及多个生产厂，还需列明各生产厂的具体职责。 /p p style=" text-indent: 2em " S.2.2 生产工艺和过程控制 /p p style=" text-indent: 2em " 提供合成路线、工艺流程图以及工艺描述。工艺描述建议包括：（1）批量（范围）；（2）各物料投料比例、合成操作和后处理操作，注明操作条件/参数（如时间、温度）和过程控制（简要描述分析方法），列明用到的溶剂、试剂、催化剂等。 /p p style=" text-indent: 2em " 如原料药制备过程包含发酵工艺、提取工艺、多肽合成工艺、小分子核酸制备工艺等，需提供证明工艺稳定、可控的详细信息。 /p p style=" text-indent: 2em " 对于无菌原料药，需提供灭菌工艺和无菌保证措施。 /p p style=" text-indent: 2em " S.2.3 物料控制 /p p style=" text-indent: 2em " 按照工艺流程图中的工序，列表说明生产中用到的所有物料（如起始原料、反应试剂、溶剂、催化剂等），说明其质控信息、使用步骤。对于由所用物料引入终产品的杂质，包括异构体（如适用）、毒性有机溶剂/催化剂、潜在遗传毒性杂质和生物外源性物质（如适用）等，需进行控制或结合后续步骤的转化、清除情况进行说明。 /p p style=" text-indent: 2em " 建议对起始原料选择的合理性进行说明，提供起始原料供应商、制备路线和简要工艺描述以及控制标准（包括检查项目、分析方法描述和暂定限度）。对于发酵来源原料或天然提取物作为起始原料，还需提供详细资料证明潜在的引起安全性担忧的其他外源性物质（如TSE/BSE及其他病毒、细菌、支原体、真菌和致敏性物质等）得到控制或在后续工艺步骤中被清除。 /p p style=" text-indent: 2em " S.2.4 关键步骤和中间体的控制 /p p style=" text-indent: 2em " 如已确定生产的关键步骤，需列出关键步骤及其工艺参数控制范围。 /p p style=" text-indent: 2em " 提供已分离的中间体的控制标准（包括检查项目、分析方法简要描述和暂定限度）。必要时，需提供分析方法的初步验证信息。 /p p style=" text-indent: 2em " S.2.5 工艺验证和评价 /p p style=" text-indent: 2em " 不适用。 /p p style=" text-indent: 2em " S.2.6 生产工艺的开发 /p p style=" text-indent: 2em " 提供相对于I/II期临床样品可能影响到药物质量的重大工艺变更，提供具体变更内容和变更前后的相关研究信息以及必要的安全性风险评估。 /p p style=" text-indent: 2em " 对于无菌原料药，如原料药无菌生产工艺发生变更，需详细描述变更原因、变更内容，提供变更研究信息并对变更的合理性进行说明。 /p p style=" text-indent: 2em " S.3& nbsp 特性鉴定 /p p style=" text-indent: 2em " S.3.1 结构及其他特性 /p p style=" text-indent: 2em " 提供确证原料药结构的研究信息，例如元素分析、高分辨质谱、红外、核磁、紫外、质谱、单晶X衍射（如适用）等。对于多肽类药物/核酸类药物，需提供序列测定、氨基酸/核酸比例、高级结构确定等信息。需提供结构确证用样品信息，具体数据、图谱以及解析过程。 /p p style=" text-indent: 2em " 如适用，提供盐型、立体构型、晶型、粒度及分布研究信息。 /p p style=" text-indent: 2em " S.3.2 杂质 /p p style=" text-indent: 2em " 列表说明杂质分析情况，包括杂质名称和/或代号、结构、来源、是否订入标准、安全性支持限度等。对于结构尚未阐明的超过鉴定限度的杂质，也需提供相对保留时间、是否在标准中作为特定杂质控制、安全性支持限度等信息。 /p p style=" text-indent: 2em " 对于工艺中用到的溶剂/催化剂但未进行常规控制的，需进行分析说明。 /p p style=" text-indent: 2em " 对于潜在的遗传毒性杂质，需提供相关研究信息（如来源、结构、控制策略等）。 /p p style=" text-indent: 2em " 如原料药制备过程包含发酵或提取步骤，还需提供工艺中潜在的引起安全性担忧的其他外源性物质的分析鉴别、来源情况，如病毒（TSE/BSE等）、细菌、支原体、真菌和致敏性物质等。 /p p style=" text-indent: 2em " S.4& nbsp 质量控制 /p p style=" text-indent: 2em " S.4.1 质量标准 /p p style=" text-indent: 2em " 以表格形式提供原料药的质量标准，包括检测项目、方法（可仅列明方法种类，如HPLC法）、暂定限度。 /p p style=" text-indent: 2em " 无菌工艺制剂所用的原料药需进行微生物控制。 /p p style=" text-indent: 2em " S.4.2 分析方法 /p p style=" text-indent: 2em " 提供具体分析方法（如采用色谱方法，需明确色谱条件）。 /p p style=" text-indent: 2em " S.4.3 分析方法的验证 /p p style=" text-indent: 2em " 以表格的形式总结方法学验证结果，需提供典型图谱。如选择药典方法，需提供药典方法适用性确认信息。 /p p style=" text-indent: 2em " S.4.4 批分析 /p p style=" text-indent: 2em " 更新批分析汇总，包括非临床安全性研究批次、Ⅰ/Ⅱ期临床样品批次、稳定性批次以及可代表Ⅲ期临床样品的批次。需注明批号、批量、生产工艺（可以代号表示）、生产地点、生产日期、用途、分析方法（可以编号或版本号表示）、控制限度以及实测结果。 /p p style=" text-indent: 2em " 提供可以代表Ⅲ期临床样品批次的检验报告。 /p p style=" text-indent: 2em " S.4.5 质量标准制定依据 /p p style=" text-indent: 2em " 说明质量标准中的项目设定以及关键项目（如杂质、可能影响制剂性能的质量特性）限度设定依据。 /p p style=" text-indent: 2em " 提供相对于Ⅰ/Ⅱ期临床样品质量标准，Ⅲ期临床样品质量标准变更的内容。如涉及质量标准放宽（如删减检查项目、放宽限度要求），需提供变更原因以及变更依据。如涉及杂质分析方法的重大变更，需提供支持变更的研究信息，评估方法变更的合理性。必要时，采用变更前、后方法对安全性研究批次重新测定，评估杂质限度的合理性。 /p p style=" text-indent: 2em " S.5& nbsp 对照品 /p p style=" text-indent: 2em " 对于自制对照品建议提供来源、制备或纯化方法、必要的结构鉴定、标化方法和标化结果。对于外购对照品，需说明来源并提供说明书和批号。 /p p style=" text-indent: 2em " S.6& nbsp 包装系统 /p p style=" text-indent: 2em " 提供现采用的包装材料和容器，与前期相比如有重大变更，需详细说明。 /p p style=" text-indent: 2em " S.7& nbsp 稳定性 /p p style=" text-indent: 2em " 以表格形式提供迄今获得的支持开展Ⅲ期临床试验的稳定性研究结果，列明稳定性批次的批号、批量、生产地点、生产日期、所用工艺（可以代号表示），各稳定性研究使用的分析方法（可以编号或版本号表示）。提供关键项目（如有关物质等）的代表性图谱（如起点、已完成最长时间点、质量发生明显变化的时间点等）。 /p p style=" text-indent: 2em " 对稳定性数据进行总结，可结合强制降解试验对于可能的降解途径进行讨论。 /p p style=" text-indent: 2em " 基于稳定性研究结果，说明拟定的有效期/复验期和贮存条件。如未规定有效期/复验期，应承诺制剂生产前对原料药重新进行检验。 /p p style=" text-indent: 2em " 为确保NDA阶段获得足够稳定性数据，建议提供正式稳定性研究方案。 /p p style=" text-indent: 2em " 制剂 /p p style=" text-indent: 2em " P.1& nbsp 剂型及产品组成 /p p style=" text-indent: 2em " 以列表方式提供Ⅲ期临床样品单位剂量的处方组成，明确辅料名称、用量、功能及其执行标准。如用到预混辅料需明确其组成，对于包衣材料和胶囊壳尽可能明确其组成。对于制剂中用到但最终去除的成分，也需列出。如附带专用溶剂，需按照上述要求提供其组成。 /p p style=" text-indent: 2em " 对于特殊制剂（比如用到特定给药装置的吸入制剂、鼻喷剂等），Ⅲ期临床样品处方和给药装置应与商业化产品保持相似。 /p p style=" text-indent: 2em " P.2& nbsp 产品开发 /p p style=" text-indent: 2em " 简要描述剂型、规格、处方、工艺开发过程。 /p p style=" text-indent: 2em " 对于发生药包材相互作用风险高的制剂（如吸入制剂、注射剂、眼用制剂以及口服溶液等），需提供必要的相容性研究信息（如可提取物、浸出物等）。 /p p style=" text-indent: 2em " 对于需要临用现配制的产品，需提供相关的稀释配伍稳定性研究信息以及配制方法。 /p p style=" text-indent: 2em " 对于特定人群（如儿童）用药，药品成分、剂型和给药装置（如有）应安全，并适用于该特定人群。 /p p style=" text-indent: 2em " 与Ⅰ/Ⅱ期临床样品相比，如剂型、处方、规格发生了可能影响到产品质量特性（如引起杂质谱的改变、影响到体内行为等）的重大变更，需说明具体变更内容、变更原因，并注意评估风险，视风险程度对变更前后样品开展适当的体外和/或体内桥接研究。 /p p style=" text-indent: 2em " 与Ⅰ/Ⅱ期临床样品相比，如生产工艺发生了可能影响到产品质量特性的重大变更，需说明具体变更内容、变更原因，并注意评估风险，视风险程度对变更前后样品开展适当的体外和/或体内桥接研究。 /p p style=" text-indent: 2em " 对于无菌制剂，如灭菌工艺发生变更，需对变更的合理性进行说明。 /p p style=" text-indent: 2em " P.3& nbsp 生产 /p p style=" text-indent: 2em " P.3.1 生产商 /p p style=" text-indent: 2em " 列明所有与Ⅲ期临床样品生产（包括生产、包装、检验放行）相关的厂商名称及完整地址。如涉及多个生产厂，还需列明各生产厂的职责。 /p p style=" text-indent: 2em " P.3.2 批处方 /p p style=" text-indent: 2em " 提供Ⅲ期临床样品批处方（如可能，注明批量或批量范围），列明各成分名称、用量。如有过量加入的情况需给予说明。对于处方中用到但最终需去除的溶剂也需列出。 /p p style=" text-indent: 2em " P.3.3 生产工艺和过程控制 /p p style=" text-indent: 2em " 提供Ⅲ期临床样品的生产工艺流程图和生产工艺描述，以及相关的过程控制。 /p p style=" text-indent: 2em " 如采用了非常规生产工艺，需详细描述。 /p p style=" text-indent: 2em " 对于无菌制剂，需提供较为详细的灭菌工艺及过程控制。 /p p style=" text-indent: 2em " P.3.4 关键步骤和中间体的控制 /p p style=" text-indent: 2em " 如已确定生产的关键步骤，需提供关键步骤的工艺参数控制范围；如已对制剂中间体进行控制，需提供其标准。 /p p style=" text-indent: 2em " 对于制剂中间体，如需贮存，需明确贮存条件和可贮存时间，必要时提供支持性研究结果。 /p p style=" text-indent: 2em " P.3.5 工艺验证/评价 /p p style=" text-indent: 2em " 通常不需要提供工艺验证信息。如采用非常规生产工艺，需提供足够的信息评估工艺的稳定性和可控性。其中，如采用非常规灭菌工艺，需提供足够的信息评估产品的无菌保证水平。 /p p style=" text-indent: 2em " P.4& nbsp 辅料控制& nbsp & nbsp & nbsp & nbsp & nbsp & nbsp & nbsp & nbsp & nbsp & nbsp & nbsp & nbsp & nbsp & nbsp & nbsp /p p style=" text-indent: 2em " 如所用辅料执行药典标准，需列明生产商、基本信息（如型号、来源、组分等）、具体执行的药典标准（比如中国药典Ch.P、美国药典USP，欧洲药典Ph.Eur，日本药典JP等）。如所用辅料执行其他行业标准或者企业标准，需列明具体标准，描述主要项目采用的方法。 /p p style=" text-indent: 2em " 对于国内外制剂中尚未使用过的全新辅料，应按照关联申报要求提供相关信息或者进行关联申报。 /p p style=" text-indent: 2em " 对于人源/动物源性辅料，应声明无安全性风险（如TSE/BSE及其他病毒等）。 /p p style=" text-indent: 2em " P.5& nbsp 质量控制& nbsp & nbsp & nbsp & nbsp & nbsp & nbsp & nbsp & nbsp & nbsp & nbsp & nbsp & nbsp & nbsp & nbsp & nbsp /p p style=" text-indent: 2em " P.5.1 质量标准 /p p style=" text-indent: 2em " 以表格形式提供制剂的放行标准及货架期标准（如适用），包括检测项目、方法（可仅列明方法种类，如HPLC法）、暂定限度。 /p p style=" text-indent: 2em " 通常，检测项目至少应包含鉴别、降解产物和含量测定。此外，还应包含针对剂型的特定检查项目和限度要求（如口服固体制剂的溶出度/崩解时限，含量均匀度检查等；注射剂的pH值、细菌内毒素和无菌检查等）。 /p p style=" text-indent: 2em " 如附带专用溶剂，需提供专用溶剂的质量标准。 /p p style=" text-indent: 2em " P.5.2 分析方法 /p p style=" text-indent: 2em " 提供具体分析方法（如采用色谱方法，需明确色谱条件）。 /p p style=" text-indent: 2em " P.5.3 分析方法的验证 /p p style=" text-indent: 2em " 以表格的形式总结方法学验证结果，需提供典型图谱。如选择药典方法，需提供药典方法适用性确认信息。 /p p style=" text-indent: 2em " P.5.4 批分析 /p p style=" text-indent: 2em " 更新批分析汇总，包括非临床安全性研究批次（必要时）、Ⅰ/Ⅱ期临床样品批次、稳定性批次以及可代表Ⅲ期临床样品的批次。需注明批号、批量、处方工艺（可以代号形式提供）、生产地点、生产日期、用途、分析方法（可以编号或版本号形式提供）、控制限度以及实测结果。 /p p style=" text-indent: 2em " 提供可代表Ⅲ期临床样品批次的检验报告。 /p p style=" text-indent: 2em " P.5.5 杂质 /p p style=" text-indent: 2em " 提供制剂中存在但未涵盖在S.3.2项下的杂质信息，包括杂质名称和/或代号、结构、降解途径、安全性支持限度等。对于结构尚未阐明的超过鉴定限度的杂质，也需提供相对保留时间、是否在标准中作为特定杂质控制、安全性支持限度等信息。 /p p style=" text-indent: 2em " P.5.6 质量标准制定依据 /p p style=" text-indent: 2em " 说明可能影响有效性和安全性的检测项目和可接受限度的设定依据。 /p p style=" text-indent: 2em " 如不制定针对剂型的常规检查项目，需说明其合理性。 /p p style=" text-indent: 2em " 说明相对于Ⅰ/Ⅱ期临床标准，Ⅲ期临床质量标准变更的内容。如涉及质量标准放宽（比如删减检查项目、放宽限度要求），需提供变更原因以及变更依据。如研究进程中涉及方法重大变更，需提供变更前后必要的支持性研究信息。 /p p style=" text-indent: 2em " P.6& nbsp 对照品 /p p style=" text-indent: 2em " 对于自制对照品建议提供来源、制备或纯化方法、必要的结构鉴定、标化方法和标化结果。对于外购对照品，需说明来源并提供说明书和批号。如S.5中已涵盖，可不重复提供。 /p p style=" text-indent: 2em " P.7& nbsp 包装系统 /p p style=" text-indent: 2em " 提供Ⅲ期临床样品采用的包装系统（包括直接接触药品的内包装以及具有功能性的外包装）以及执行标准。 /p p style=" text-indent: 2em " 对于高风险制剂（如吸入制剂、注射剂及眼用制剂等）采用的包装系统，需提供所有组件的生产商、执行标准。 /p p style=" text-indent: 2em " 对于新材料、新结构、新用途的药包材，需按照关联申报要求提供相关研究信息或进行关联申报。 /p p style=" text-indent: 2em " P.8& nbsp 稳定性 /p p style=" text-indent: 2em " 以表格形式提供迄今获得的支持开展Ⅲ期临床试验的稳定性研究结果，列明稳定性批次的批号、批量、生产地点、生产日期、处方工艺（可以代号表示），各稳定性研究使用的分析方法（可以编号表示）。提供关键项目（如有关物质等）的代表性图谱（如起点、已完成最长时间点、质量发生明显变化的时间点等）。 /p p style=" text-indent: 2em " 基于药物特点，可能需要提供高温、高湿、光照、氧化以及低温/冻融试验条件下的稳定性信息。 /p p style=" text-indent: 2em " 基于以上研究结果，提出临床样品的贮存条件、拟定的有效期和有效期延长计划。 /p p style=" text-indent: 2em " 对于临床中需稀释配伍使用的产品，需提供稀释配伍稳定性研究信息；对于多剂量包装（口服固体制剂除外），需提供必要的包装开启后稳定性研究信息。此部分信息应能支持临床方案中的用法。 /p p style=" text-indent: 2em " 为确保NDA阶段获得足够稳定性数据，建议提供正式稳定性研究方案。 /p p style=" text-indent: 2em " 安慰剂 /p p style=" text-indent: 2em " 如临床试验方案中涉及使用安慰剂，需按以上要求提供安慰剂的生产厂、处方、生产工艺（需关注同临床试验样品制备的差别）、质量控制（质量标准中至少应包括一项可明确区别临床试验药品和安慰剂的检测项目）、包装系统以及必要的稳定性研究信息。提出安慰剂的贮存条件、有效期和有效期延长计划（如适用）。 /p p style=" text-indent: 2em " 直接采用上市产品作为安慰剂的（如0.9%氯化钠注射液），无需提供额外信息。 /p p style=" text-indent: 2em " 对照药 /p p style=" text-indent: 2em " 如临床试验方案中涉及使用对照药，根据临床方案要求需对上市产品进一步处理的（如再包装），需提供必要的处理信息、质量研究及稳定性信息，原则上应保证处理对产品质量无负面影响。直接采用上市产品作为对照药的，无需提供额外信息。 /p p style=" text-indent: 2em " 名词解释 /p p style=" text-indent: 2em " 1.重大变更：研究进程中发生的可能影响到安全性或体内行为的变更，示例如下： /p p style=" text-indent: 2em " （1）原料药生产方式的改变，比如从发酵提取变为化学合成。 /p p style=" text-indent: 2em " （2）对于化学合成药物，原料药合成路线或关键纯化工艺的改变（如涉及成键反应的物料变化、最后一步反应及/或结晶步骤所用溶剂的改变、导致杂质谱变化的变更） /p p style=" text-indent: 2em " （3）对于发酵和提取工艺制备药物，可能影响到原料药质量的发酵工艺和提取工艺的变更，比如菌种改变、影响到杂质清除的改变。 /p p style=" text-indent: 2em " （4）原料药或制剂灭菌方法的改变。 /p p style=" text-indent: 2em " （5）影响到制剂质量的制剂工艺变化，比如干法制粒变为湿法制粒。 /p p style=" text-indent: 2em " （6）影响到制剂质量的处方变化。 /p p style=" text-indent: 2em " （7）剂型改变。 /p p style=" text-indent: 2em " （8）质量标准限度放宽、检查项目删减、关键质控项目分析方法显著改变等。 /p p style=" text-indent: 2em " （9）影响到制剂质量（比如定量准确性、递送剂量）的包装系统的改变。 /p p style=" text-indent: 2em " 2.非常规生产工艺：应结合原料药的性质、制剂的性质以及工艺自身特性等来确定是否为非常规生产工艺。示例如下： /p p style=" text-indent: 2em " （1）特殊制剂的生产，比如：①定量吸入至肺部的气雾剂和粉雾剂；②非均相无菌制剂；③缓释制剂；④载药量低于2%的固体制剂。 /p p style=" text-indent: 2em " （2）在常规工艺中引入某些新技术。 /p p style=" text-indent: 2em " （3）特殊工艺和复杂工艺，比如微片制备、干压包衣。 /p p style=" text-indent: 2em " （4）非常规灭菌工艺，比如：①采用非药典收载的湿热终端灭菌条件；②采用辐射剂量低于25 KGy的辐射终端灭菌。 /p p style=" text-indent: 2em " & nbsp /p p style=" text-indent: 2em " 参考文献 /p p style=" text-indent: 2em " 1. EMA，2016，Guideline on the requirements to the chemical and pharmaceutical quality documentation concerning investigational medicinal products in clinical trials （draft）. /p p style=" text-indent: 2em " 2. FDA，2003，Guidance for Industry INDs for Phase 2 and Phase 3 Studies Chemistry，Manufacturing，and Controls Information. /p p style=" text-indent: 2em " 3. FDA，1995，Guidance for Industry Content and Format of Investigational New Drug Applications（INDs）for Phase 1 Studies of Drugs，Including Well-Characterized，Therapeutic，Biotechnology-derived Products. /p p style=" text-indent: 2em " 4. FDA，2008，Guidance for Industry CGMP for Phase 1 Investigational Drugs. /p p style=" text-indent: 2em " 5. EMA，2014，Guideline on process validation for finished products information and data to be provided in regulatory submissions. /p p style=" text-indent: 2em " 6. ICH，2014，M7 Assessment and Control Of DNA Reactive （Mutagenic）Impurities in Pharmaceuticals to Limit Potential Carcinogenic Risk /p p style=" text-indent: 2em " 7.国家食品药品监督管理总局，化学药物（原料药和制剂）稳定性研究技术指导原则（修订），2015年第3号通告 /p p style=" text-indent: 2em " 8.国家食品药品监督管理总局，《关于发布药包材药用辅料与药品关联审评审批有关事项的公告》（2016年第134号） /p p style=" text-indent: 2em " 9.国家食品药品监督管理总局，《关于发布药包材药用辅料申报资料要求（试行）的通告》（2016年第155号） /p p style=" text-indent: 2em " 附件： a href=" http://img1.17img.cn/17img/files/201803/ueattachment/84a0db7d-d2ca-4813-96b9-b4d138ef2df8.doc" 《创新药（化学药）Ⅲ期临床试验药学研究信息指南》.doc /a /p

生物医药作为一个新兴产业，具有高投入、高风险、长周期、高回报且十分依赖基础研究的特点。近年来，在政府的引导支持下，我国生物医药产业发展迅速，但在创新药发展上仍有各方面的不足。今年全国两会上，全国人大代表、楚天科技董事长唐岳重点关注多肽创新药产业发展，他建议国家层面将多肽创新药产业发展纳入医药产业重大发展战略。全国人大代表、楚天科技董事长唐岳唐岳认为，多肽在医药、化妆品、营养品等领域应用广泛，推动我国多肽创新药行业发展意义重大，但其研发新药面临很大的技术挑战，而且国内多肽医药产业链不完整，缺乏产业集群效应，同时，制备多肽的合成设备及分离纯化设备，主要依赖进口，亟待在基础的制备及纯化设备研究上开辟一条新路。为此，唐岳提了四点建议：一是将多肽创新药产业整体发展纳入国家医药产业重大发展战略，特别是“十四五”发展规划专项战略，综合运用财政、税收、资本市场等多方面支持政策，从解决基础卡脖子项目开始，重点扶持，实现多肽药物创新的阶段性突破。二是鼓励企业加快技术创新。遴选若干具备多肽新药研发创新能力的企业（项目）纳入“国家重大新药创制”国家科技重大专项，优先推广国产多肽合成设备、纯化设备与国产填料的使用，使多肽研究真正意义上实现国产化。三是制定相关人才政策。大力引进围绕多肽创新药发展的专业领军人才，通过制定多肽发展产业政策、人才激励政策、人才培育政策，鼓励并倡导大量使用国产关键设备等解决多肽产业发展人才瓶颈。四是集中力量打造若干有示范带动作用的多肽生物医药产业园区。大力推广国产研究型设备及生产化产业性设备。

新的 AlphaLISA&trade 免疫测定试剂盒将节省客户的时间、人力和材料；提高癌症、阿茨海默氏病、糖尿病、HIV、炎症和心血管疾病领域的研究成果 圣路易斯 &ndash 健康科学和光电子学领域的全球技术领先公司珀金埃尔默有限公司（NYSE：PKI），今日在生物分子科学学会 (SBS) 第 14 届年会和展会上宣布推出八款新型的 AlphaLISA&trade 免疫测定试剂盒。这些最新创新产品包括用于研究 HIV、癌症、中枢神经系统失调、心血管障碍和糖尿病的研究试剂。 AlphaLISA 是高灵敏度的&ldquo 无需洗涤&rdquo 的免疫测定试剂，能够为生物标志物和其它分析物的检测提供宽广的动态范围和方便的自动化。此技术使研究人员可用高通量筛选 (HTS) 平台代替步骤繁琐、棘手麻烦的 ELISA，极大节省了处理复杂样品所需的时间、人力和材料。 &ldquo 在珀金埃尔默，我们全力以赴为客户提供在实验研究中推陈出新所必需的技术和创新产品，&rdquo 珀金埃尔默有限公司生物研发业务总裁 Richard Eglen 博士说道，&ldquo 这八个新型 AlphaLISA 检测试剂盒的问世，不仅为研究人员提供了在多种疾病研究领域提高结果准确性所需的最新工具，还扩展和加强了我们在新兴市场和现有市场中新药研究的产品系列。&rdquo AlphaLISA 是基于微珠的均相检测专利技术，用于检测如血清等复杂样品中的分析物。并且，它实现了对全长的内源性蛋白和生物络合物等大型分析物的检测。与其它微珠技术相比，AlphaLISA微珠极小，能够非常容易地分散到溶液中。同时，AlphaLISA 独特的&ldquo 无需洗涤&rdquo 技术省却了麻烦的 ELISA 洗涤过程和连续不断的培育等待时间，提供了更广泛的动态范围和更高的灵敏度，实现了微型化和轻松的自动化。 *AlphaLISA 检测试剂盒仅用于研究用途，不用于诊断程序。

摘要干细胞治疗癌症可能是最有效的办法，国内外已开始有干细胞治疗肿瘤进入临床应用。但由于肿瘤发生的基因突变机制相当复杂，就目前的技术水平还很难以在基因结构水平上彻底治疗肿瘤。肿瘤属表观遗传学疾病☆。针对癌基因治疗工程应该是以表观遗传学为基础理论手段来彻底根治。要通过表观遗传学手段将癌基因复制持久能转变为其他动能或转移至另一分子，这才是根治癌症最有效途径之一。基因工程量子技术手段为我们制备出安全适用的干细胞抗癌药物增添了新的途径。广谱抗癌新药一抑癌间充质干细胞就是这样一种崭新的全能技术。 间充质干细胞低免疫原性,全能性，是发展成广谱抗肿瘤药物的重要支撑间充质干细胞具有独特 低免疫原性和全能性,在大量的同种异体动物 临床移植实验中都表现出和角膜移植类似的免疫豁免特性。无论采用静脉注射、皮下注射、复合骨诱导或其它方式移植, 间充质干细胞的耐受原效应都不受影响。间充质干细胞属于多能干细胞。具有多向分化潜能、可分化为脂肪、骨、软骨、肌肉、肌腱、韧带、神经、肝、心肌、内皮等多种组织细胞，连续传代培养和冷冻保存后仍具有多向分化潜能，间充质干细胞的这种全能性，是发展成广谱抗肿瘤药物的重要支撑。同时干细胞中未分化细胞miRNAs是一类含量丰富的非蛋白编码小分子 RNA, miRNAs主要是与靶 mRNA的 3′UTR区域结合 ,抑制 mRNA的翻译或直接使 mRNA降解 ,能调节多种生物功能。一些 miRNAs,如 miR2 172 92,可能作为致癌基因 而另一些 miRNAs,如 miR2 15,可作为抑癌基因 ,它们在肿瘤的发生、发展过程中起着重要作用。（在干细胞中有致癌基因，又有抑癌基因怎样发挥抑癌基因作用，又怎样消除致癌基因致癌性，全面统一调控它们抗癌生物活性，这才是抑癌间充质干细胞的独特功能。临床应用干细胞之所以不成功矛盾的地方有赖于此）。抑癌间充质干细胞根治癌症原理抑癌间充质干细胞就是利用基因工程技术敲除间充质干细胞中未分化细胞miRNAs,如 miR2 172 92等致癌基因磷酸化物质。保留利用miRNAs,如 miR2 15等抑癌基因,具有独特低免疫原性和全能性的间充质干细胞。抑癌间充质干细胞是一种广谱抗肿瘤新药。抑癌间充质干细胞抗肿瘤药物原理是利用细胞基因平衡原理一利用抑癌间充质干细胞小分子RNA, miRNAs去平衡沉默癌基因的一种基因工程技术。我们是利用高分子生物滤过装置，在滤过装置中配置高效的活性生物分子药物，对流过癌细胞透析仪的间充质干细胞中的癌基因生长因子直接起到逆转作用，逆转后的间充质干细胞，直接生成抑癌间充质干细胞（抑癌基因}重新输入癌基因原发灶(平衡沉默修复癌基因)，彻底性的杀灭原发灶中的癌细胞及重新编辑扶正缺陷免疫细胞的抗癌功能。有句成语叫解铃还须系铃人。比喻谁惹得麻烦就还得需要谁去解决。癌是细胞核DNA裂变。DNA复制持久性增长还得依靠DNA疗法，RNA疗法，蛋白质疗法来解除转移癌的复制持久能。研究癌基因弛豫现象是解除癌症的根本保证。如何解除癌DNA激发态，返回细胞稳定基态不能再通过复制衰变过程，而是要通过分子间转移或将DNA复制能转变为动能或转移至另一分子，这才是根治癌症最有效途径之一。此方法有很多。我们可以从手术切下肿瘤组织、肿瘤术后引流液中、癌性胸腹水获取DNA，RNA来能制取抗癌药物。但都是来自于患者，获取受患者组织局限性不能广泛应用。我们也可以从过继性免疫疗法中获取来解除转移肿瘤复制能。例如肿瘤浸润淋巴细胞TIL、TCR-T以及CAR-T三种过继性免疫疗法中获取免疫球蛋白肽键能，来快速解除DNA核能。但免疫球蛋白分子能比DNA核能小要千万倍。虽然这些方法有很多,但都属制备性技术。不是一种独特的抗癌药物。抑癌间充质干细胞的出现，它意味着抑癌间充质干细胞正在快速成长为一种广谱抗肿瘤药物。抑癌间充质干细胞制备技术抑癌间充质干细胞制备技术及工作原理不同于分子遗传学基因工程技术敲除方法,这种量子生物学技术为我们制备临床安全应用抑间充质干细胞抗癌药物增添了一个新的途径。干细胞开发与化学小分子、生物大分子在内的结构和成分明确药物有着很大的不同，干细胞是活细胞，具有异质性，其大小、形态具有一定的差异，在功能、行为、状态方面也不同。同种间充质干细胞在不同微环境中可以发挥不同作用并有潜在致恶性肿瘤风险.挑战了传统药物开发的一些基本理念和规律。然而抑癌间充质干细胞则不同，它是通过滤过装置中配置高效的活性生物分子药物处理后,消除了干细胞基因中所有的生长因子,只保留了间充质干细胞DNA，RNA分子结构基因和成分.因此是明确并相对稳定的细胞DNA，RNA分子体系。抑癌间充质干细胞全部属抑癌基因结构,质量可控这才是抗癌药物的基础和前提。抑癌间充质干细胞制备方法及工作程序不同于普通透析与过滤。透析（HD）仅仅清除小分子有毒物质排出体外；滤过透析（HDF）是过滤增强对中分子毒素的清除作用。癌细胞透析技术优于单纯透析与过滤。癌细胞透析是在组织液透析的基础上，利用胞质效技术，交换DNA蛋白质分子高低激发态物质来平衡时空的量子技术及药物。抑癌间充质干细胞制备技术由三项专利技术组成：生物时间机器专利技术,癌细胞透析仪专利技术，生物减速剂抗癌技术,可用于生产抑癌间充质干细胞抗肿瘤药物，或者直接应用临床对癌症患者进行癌细胞透析治疗，治疗实体癌细胞及重新编辑扶正缺陷免疫细胞的抗癌功能。治疗设备及活性生物分子药物都是国家在册药典药物，可以直接应用于临床，并且能立杆见影。根治肿瘤疗效100%.不需投资，可以直接临床应用及推广产品。抑癌干细胞抗癌成果初见成效我们从手术切下的肿瘤组织、肿瘤术后引流液、癌性胸腹水中获取DNA，RNA制取抑癌干细胞miRNAs等药物。输入癌细胞原发灶，能修复沉默癌基因，彻底杀灭原发灶中的癌细胞及重新编辑扶正缺陷免疫细胞的抗癌功能。抑癌干细胞miRNAs抗癌实验成果展示 （2013年武大医学院病毒所中心实验室）抑癌间充质干细胞给癌症治疗带来了新希望。如果在肿瘤治疗，干细胞应用上有意向合作的老师和企业家请联系我们。让我们一起为治服肿瘤，安全成功应用干细胞而共同努力。武大医学部病毒学研究所严银芳武汉市武昌东湖路115号联系电话15927431505最近几年尤其是癌症基因组测序项目的实施，使得人们开始重新审视这一理论。人们发现基因被激活或失活，并不一定要通过DNA序列改变，表观遗传调控失常也可和基因突变一样造成致癌后果。

糖，是组成生物体的基本物质之一，与蛋白质、核酸并称为三大生物大分子。然而，由于糖结构的高度复杂性和多样性，糖类物质的研究进展相对缓慢，从基础研究到功能解析，甚至包括糖类药物的开发和应用方面，都远远滞后于蛋白质和核酸。近年来随着糖科学的发展，尤其是寡糖合成手段的进步和各类探针分子的应用，使得糖类的功能逐步得到解析，糖化学与糖类药物的开发也逐渐成为生命科学与制药领域的研究热点之一。日前，笔者有幸采访到了日本东京理化的一位重要客户——北京大学天然药物及仿生药物国家重点实验室，北京大学药学院李中军教授，并与李教授聊起了糖化学及糖类药物的相关研究，以及李教授课题组在教学研究中经常用到的一些仪器设备等，陪同采访的还有东京理化中国贸易公司，埃朗科技售后服务部技术总监张京明先生。北京大学天然药物及仿生药物国家重点实验室，北京大学药学院李中军教授糖化学相关研究的意义与挑战李中军教授可以说是一位地地道道的“北医人”,从1982年开始就读于北京医科大学（后并入北京大学）药学院化学专业，本、硕、博都是在北医完成，后留校任教从事教学和科研工作，长期以来从事糖化学、糖化学生物学及相关创新药物的研究。对于糖在生物医药中的重要作用，李教授引用了两个重要的例子，一个是人类ABO血型真正的区别其实就是血红蛋白外面糖链结构的差别；另一个是肿瘤细胞的糖链结构会发生异常改变，是进行早期肿瘤诊断的生物标记物，同时也是抗肿瘤药物疗效及预后的重要指标。而要进行糖的功能研究，首先要解决糖的来源问题，就是寡糖的获得性。制备纯度高、结构清楚的寡糖可以说是影响糖类学科发展的瓶颈，近年来受到越来越多的关注。寡糖的制备方式主要有三种，一种是从天然产物中分离，另一种是酶促法，还有一种就是化学合成法。由于天然产物中的多糖分布不均匀且结构复杂，因此分离难度非常大。而酶促法虽然可行性高，但酶来源受限，价格昂贵。所以寡糖制备大多数采用的是化学合成法。传统的寡糖合成步骤特别长、成本非常高，譬如法国制药巨头赛诺菲获得专利的一个抗凝血肝素类药物——磺达肝素，可有效用于临床手术中防治血栓形成或栓塞性疾病，光合成步骤就有60步，每公斤合成成本高达600万元以上，这种步骤繁琐且高成本的制备方式严重制约了糖类药物的发展。李中军教授团队长期关注寡糖合成新方法及快速组装新策略的研究。譬如，人体内的凝血包括外源性和内源性，外源性凝血可阻止伤口不断出血，而内源性凝血则容易引起血栓等，肝素类药物虽然具有出色的抗凝血活性，每年全球销售额高达数十亿美元，但由于其口服无活性，且同时作用于内、外源性凝血，存在潜在出血风险，因此被局限于医院等专业医疗机构用于临床手术方面。近年来科学家从天然海参中提取到肝素的结构类似物——岩藻糖基化硫酸软骨素（FuCS），研究表明FuCS九糖片段具有市售低分子量肝素相当的抗凝血活性，且由于其独特的化学结构，使其具有口服抗凝活性，且药理活性机制表明其可选择性激活内源性凝血通路，因此在出血倾向方面比肝素具有更高的安全性，通过优化改造之后有望发展成为新一代肝素抗凝药物。李中军教授研究团队通过采用降解加修饰的半合成策略，开发了一种可以简便合成FuCS九糖的化学合成工艺。这一工艺的实现可以提高FuCS的可获得性，降低目标药物的获取难度，合成步骤和成本大大减少，实现了高效、简洁的寡糖合成，为后期药物筛选与中式放大提供了最优合成路线，应用前景非常好，目前已实现技术转让。除此之外，李中军教授研究团队还致力于各种生物活性寡糖的合成及活性评价，基于糖类的天然产物合成及不对称合成研究以及创新药物研究等。糖化学研究的主力——小型仪器近年来，糖类药物的研究越来越热，由于我国具有丰富的生物资源，糖类药物来源广泛，因此在糖类药物研究方面也取得了一系列的重要进展，相关研究团队的数量也在逐渐增多。正如李中军教授所说，20年前国内做糖的没有一个组织，而现在各类相关学会下面已经有4个糖药物专委会，由此可见糖药物在国内的发展速度。而由于糖链结构的复杂性，目前获得糖链的主要方法还是提取或化学合成，没用通用性的合成方法，难以像核酸和蛋白质那样进行高效、准确的自动化化学合成，也不能像核酸PCR扩增或蛋白质表达那样大量制备。虽然从2000年左右开始陆续有科学家发明糖的合成仪，但基本上都是一些模型机或验证设备，还没有通用的商品化糖合成仪。在糖类药物合成的实验室研究中，目前用到的基本上都是一些小型的仪器设备，主要包含搅拌器、旋转蒸发仪、冻干机、真空泵等，而李教授实验室中有大半的这些仪器设备来自于东京理化。据李教授介绍，他与东京理化仪器的渊源要追溯到上世纪90年代中期，那时候他还在北医做学生，就开始使用东京理化的旋转蒸发仪了，而东京理化那时也还没有正式进入到中国，是通过代理商进行合作的。左：埃朗科技售后服务部技术总监张京明 右：北京大学药学院李中军教授寄语东京理化对于东京理化的产品，李教授认为最重要的一点就是性价比高，譬如，同样性能的旋转蒸发仪，东京理化产品的价格要比欧洲同类产品便宜不少，而且后期的售后服务和维修成本也相当值得称道。李教授提到，有些国外的大品牌，将仪器售后委托给代理公司，由于代理公司的频繁变动和工作人员的更换，培训工作难以到位，有时候售后价格昂贵不说，售后人员的专业性还大打折扣。譬如，隔膜泵有时候真空上不去，明明不一定是膜片的问题，可能只是单向阀需要调整一下，但售后人员一来就要换膜片，且每次报出来的价格都不一样，四百、五百、六百都有可能。因此长期使用下来，用户对于这些品牌的后期印象非常差。而在这一点上，东京理化由于在国内设立了多个分支机构（包括生产工厂），在售后方面有稳定的人员保障，能够提供相对较好的用户培训和售后服务。此外，东京理化的产品也非常耐用，据介绍，北医最久的一台东京理化的旋转蒸发仪，目前已经使用了20余年，虽然中间也换过配件，但现在仍然还在实验中为老师和学生们服务。在谈到对于当下产品的改进建议上，李教授认为，像旋转蒸发仪、冻干机等这类仪器，从技术水平上来说，并不是什么高精尖的仪器设备，在功能开发方面其实已经做得非常好了，目前更需要做的其实是用户培训。因为很多时候你会发现，其实用户对于仪器已有功能的了解还是很不够的。譬如像冻干机的使用，当样品冻干到一定程度时，冻干速度会越来越慢，而为了保持冻干速率，其实厂商在每个托盘底上都加了一个加热装置，通过适当加热可以提高升华速度，而这个功能很多学生并不知道。因此很多时候学生从外面看产品好像已经干了，结果拿出样品才发现底部还是有一些冰块。当然，这个问题目前已经通过歧管瓶的方式解决了。但这个例子充分说明了用户对于仪器功能的不了解。后记在采访即将结束的时候，李教授向笔者表示，在提高仪器耐用性方面，特别是对于那些实验常用的仪器设备，仪器使用者和仪器制造商，双方都有提升的空间。对于使用者而言，尤其是年轻的科研人员，要掌握正确的仪器设备使用方法。而对于厂商而言，则要不断提高一些易损件（例如：隔膜泵的膜片、旋蒸仪的密封件等）的耐用性。同时，在仪器功能的开发方面，则应尽可能向简便、实用方向发展。

蛋白质是生命的物质基础，通过与不同生物分子间的相互作用在生物体内执行着各项重要工作，其功能与结构直接相关。因此，解析蛋白质及其复合物高阶结构对于深入理解蛋白质功能、生理现象及药物研发具有重要意义。过去的60余年，随着X-射线晶体衍射(X-ray)、核磁共振(NMR)以及冷冻电镜(cryoEM)等技术的出现和不断发展，蛋白质结构解析取得了长足发展。然而，如何在分析蛋白质时使其保持近似自然生理环境的非变性状态，对其动态、异质性、相互作用等属性的研究是结构生物学领域的热点和难点。　　质谱技术的不断发展使其在蛋白质结构表征领域发挥了越来越重要的作用。非变性质谱(native MS)兴起于20世纪90年代，是一种可以分析蛋白高阶结构的生物质谱方法。与传统的破坏蛋白质立体结构和弱相互作用力的方法不同，非变性质谱采用质谱兼容的近生理pH值的溶液体系(主要为醋酸铵)和更温和的电离方式，使生物大分子在气相中能够最大程度地保持自然折叠状态、非共价相互作用和相关的生物学功能。因此，非变性质谱可以提供分子质量、寡聚态、构象(折叠vs 去折叠)、异质性、配体结合、靶蛋白-小分子亲和力以及复合物中蛋白亚基的相互作用网络关系等更具生物学意义的重要信息，为蛋白质“序列-结构-功能”关系提供分子基础，已成为结构生物学不可或缺的互补工具,在生物制药、蛋白一配体、蛋白一蛋白复合物结构分析等诸多领域具有广泛应用。　　近年来,蛋白质结构研究领域经历着剧烈的技术迭代。2021年人工智能(AI) AlphaFol2横空出世,将蛋白质3D结构预测的精度从60%提升到90%以上,在给传统结构解析技术带来冲击的同时,也为结构质谱的发展提供了契机。　　未来,非变性质谱技术的发展需要简化样品处理,提升仪器的灵敏度、分析通量和鲁棒性,实现内源性蛋白复合物样本的直接或原位分析,推动其在生物医药表征、蛋白多聚态等领域的更广泛应用。非变性质谱技术与离子消度(MS)、自上而下串联解离(top-down)、电荷检测质谱(CDMsS)等创新联用技术和方法的不断开发及完善,将极大地提升结构信息的广度、丰富度及精确度,补充生物物理学方法缺失的结构信息。同时,非变性质谱与cryoEM1、氢完交换质谱(HDX-MS)、交联质谱等技术联用将更加常态化,这些实验数据与AI结构预测算法的进一步整合将有效解决蛋白及蛋白复合物结构预测存在的精度问题,推动结构生物学发展,助力新药研发。　　此外,非变性质谱技术的应用发展将更加关注:1)蛋白复合物结构一功能关系的研究,通过与计算机模拟(MD)、HDX-Ms、cryoEM等技术联用,揭示标志物蛋白在人类疾病发展过程中的作用,推动靶向药物设计和精淮医疗 2)通过研究小分子与靶蛋白的相互作用获取二者结合的亲和力信息,加速靶向药物筛选 3)翻译后修饰(PTMS)、突变等因素导致的蛋白高度异质性及其对蛋白或亚基折叠动力学、构象及构象变化、结合计量比等造成的结构和功能影响 4)蛋白与其他生物分子(配体、DNAA/RNA、金属离子等)之间的相互作用。　　李惠琳，中山大学药学院教授，博士生导师。主要从事生物大分子质谱新技术的开发及应用，其研究主要侧重于1)开发整合结构质谱技术，并对蛋白质机器结构、功能和动态变化及靶向药物作用分子机制进行深入研究2)开发middle-down/top-down蛋白质组学技术，探索蛋白翻译后修饰在生命过程中的调控机制。承担国家自然科学基金项目3项，荣获美国质谱学会颁发的Postdoctoral Career Development Award (2014) ，入选珠江人才计划(青年拔尖人才，2019)，其研究成果发表在Nature Chemistry, Analytical Chemistry, J. Am.Soc.Mass Spectrom.等杂志。　　"非变性质谱技术研究与应用"专栏共收录7篇论文,既介绍了非变性质谱技术的样品制备、离子源、质量分析器、联用技术等基础内容,也涵括了样品提取、样品引入、离子化及电荷操控等方式,以及在蛋白结构及构象解析、蛋白・蛋白相互作用等领域的应用,代表了国内非变性质谱技术的发展现状。希望本专栏能成为《质谱学报》广大读者颇有价值的科技文献,同时也希望更多的学者加入到非变性质谱研究领域,推动我国结构质谱技术的创新发展。