胃癌靶标

p style=" text-align: center " img title=" gastric_cancer.jpg" src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201708/insimg/6cfb661a-d518-441d-a23b-a0846aaa276b.jpg" / /p p 　　胃癌是世界癌症死亡的三大原因之一，也是美国第15位最常见的癌症。胃癌治疗不佳的主要原因是早期症状很少，因此常常诊断不到患者疾病进展。胃癌的标准药物治疗包括铂类联合化疗和单克隆抗体。然而，2006年至2011年，新诊断的癌症的五年生存率仅为29.3%。对胃癌新靶点和治疗策略的需求很大。 /p p 　　最近的基因组研究揭示了存在于人类胃癌中的GTPase RHOA中的突变。 RHOA信号通路激活许多下游效应物，包括RHO相关蛋白激酶1和2(ROCK 1/2)。通过这一途径，RHOA有助于调节细胞功能，如细胞生长和入侵移动到相邻组织。ROCK 1/2可能是胃癌药物开发的重要目标吗? /p p 　　Isabel Hinsenkamp及其同事研究了ROCK 1/2抑制剂法舒地尔，以了解它是否对小鼠胃癌有效。 /p p 　　Hisenkamp使用装备有2000Hz Smartbeam-II激光器的Bruker Daltonik的UltrafleXtreme MALDI-TOF / TOF质谱仪检查具有胃癌的转基因小鼠的胃和肝组织。该组还在配有ESI / MALDI离子源的12T solariX仪器上在Bruker Daltonik进行傅里叶变换离子回旋共振质谱。 /p p 　　MALDI / MS研究表明，法舒地尔及其药理活性代谢物羟基法舒地尔在肝脏中迅速积聚，并存在于所有解剖胃部区域。与周围组织相比，肿瘤中的药物没有显着的积累，但研究表明药物大量分布于肿瘤。 MALDI-FTICR研究确定了小鼠胃癌的特异性可翻译生物标志物。 /p p 　　Hisenkamp的小组采用Bruker Albira II小动物PET / SPECT / CT仪器进行PET / CT研究，以确定法舒地尔对小鼠胃肿瘤的功效。他们每天以10mg / kg给药小鼠，每周四次，持续四周，并发现癌细胞死亡，肿瘤体积大小减少。通过覆盖活体处理和对照动物的图像来确定肿瘤的位置。对照动物在肿瘤的解剖区域没有发出任何信号。处死后，组织的PET / CT检查结果显示肿瘤大小减少，胃癌细胞增殖数减少。 /p p 　　PET / CT成像在临床前药物研究中提供了一些优点，因为它具有高灵敏度和优异的时间、空间分辨能力。通常，治疗剂与用于检测的合适的放射性核苷酸匹配。在这种情况下，[18 F] - 氟脱氧葡萄糖(FDG)常被用作放射性示踪剂。 /p p 　　需要进一步的研究来确定法舒地尔是一类一级的ROCK 1/2抑制剂，可以被开发为胃癌的治疗方法。成像方法的强大组合，包括MALDI-TOF / TOF，MALDI-FTICR成像和PET / CT扫描提取结果来自一个实验，而过去将需要对每个实验目标使用单独的方法进行一系列研究。 /p p 　　Hinsenkamp, I., Schulz, S., Roscher, M., Suhr, A., Meyer, B., Munteanu, B., . . . Burgermeister, E. (2016). Inhibition of Rho-Associated Kinase 1/2 Attenuates Tumor Growth in Murine Gastric Cancer. Neoplasia, 18(8), 500-511. doi:10.1016/j.neo.2016.07.002 /p p & nbsp /p

胃癌是我国最常见的消化系统恶性肿瘤之一，患病率高，进展较快，严重影响人民健康。目前，由于胃癌的肿瘤异质性和化疗药物的耐药等问题，进展期胃癌综合治疗效果欠佳，因而开发新型胃癌治疗药物意义重大。曲妥珠单抗（trastuzumab）通过与HER2受体的细胞外区域结合， 抑制HER2同源二聚，从而阻止HER2 介导的信号转导，并且促进抗体依赖的细胞毒性作用，导致表达HER2 的细胞死亡，在胃癌中显示出生存获益。但是，许多接受曲妥珠单抗治疗的HER2阳性胃癌患者由于细胞敏感性不足和耐药性导致患者的用药反应差，对于临床治疗仍然具有巨大的挑战。2021兰州大学第二医院萃英生物医学研究中心焦作义团队在Nature Communications发表题为“Hyperactivation of HER2-SHCBP1-PLK1 axis promotes tumor cell mitosis and impairs trastuzumab sensitivity to gastric cancer”的研究论文，报道了HER2下游存在的一条新的信号通路HER2/Shc1/SHCBP1/PLK1，该信号通路的异常激活与曲妥珠单抗耐药密切相关。并据此筛选发现了新型的SHCBP1-PLK1复合体的抑制剂茶黄素-3, 3’-双没食子酸（TFBG），可显著增敏曲妥珠单抗治疗胃癌的疗效。如图1所示，HER2和其他表皮生长因子受体（ERBBs）始终使用Shc1（一种细胞内支架蛋白）募集细胞质靶标激活下游途径，包括促分裂原活化蛋白激酶（MAPK）和磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）途径，并通过增加细胞增殖，转移和侵袭来促进肿瘤发生。SHCBP1是一种Shc1结合蛋白，在HER2激活后与支架蛋白Shc1脱离。释放的SHCBP1在Ser273磷酸化后进入细胞核，从而对HER2级联反应，然后通过与PLK1结合促进有丝分裂相互作用因子MISP的磷酸化来调控细胞有丝分裂。同时，Shc1被募集到HER2进行MAPK或PI3K途径激活。HER2-SHCBP1-PLK1这一关键的信号通路驱动曲妥珠单抗敏感并在治疗上具有针对性。图1 胃癌治疗靶点HER2下游新的信号通路HER2/Shc1/SHCBP1/PLK1据此研究人员采用虚拟筛选和SPR的方法，寻找抑制SHCBP1–PLK1结合的天然产物。在用Biacore进行小分子筛选时，将PLK1偶联到CM5芯片上，40个小分子化合物以100uM的浓度进样，经过分子量校正后通过与阳参的对比可以得到候选的小分子抑制剂（图2）。图2 Biacore对40个小分子化合物进行亲和力筛选最终研究人员选择了亲和力最强的小分子TFBG，与PLK1的亲和力为4.67 ×10-7M（图3）。TFBG对SHCBP1–PLK1互作的抑制也通过后续的Co-IP和细胞FERT实验得到了验证。在动物实验中，TFBG治疗与曲妥珠单抗联合显示出显著的生长抑制和肿瘤消退，表明在HER2阳性胃癌治疗中的潜在临床应用。图3 Biacore检测TFBG与PLK1的亲和力回顾整篇文章，研究人员采用LC-MS/MS、免疫组化、FERT、原位杂交等多种方法明确了HER2下游新的信号通路HER2/Shc1/SHCBP1/PLK1，然后以抑制SHCBP1–PLK1互作为目标，找到了小分子抑制剂TFBG，最后在细胞实验和动物实验中，TFBG联合曲妥珠单抗的方案都显示了显著的抗肿瘤效果，为胃癌临床靶向治疗提供了新思路，也对天然药物研发产生了有力推动作用。图4 文章整体思路高灵敏度的Biacore在小分子抑制剂的筛选和表征中可以输出可靠的数据，无人值守的操作能够满足高通量筛选的需求，兼具了数据质量和筛选效率。智能的筛选分析模块可以自动对样品进行分子量校正，方便直接用响应值的高低进行比较，并且可以根据需求自动进行排序或者划分阈值线，直观地呈现筛选结果，极大地提高实验效率，保证在药物开发过程中的高效性。Biacore，for a better life参考文献：Shi, Wengui et al. “Hyperactivation of HER2-SHCBP1-PLK1 axis promotes tumor cell mitosis and impairs trastuzumab sensitivity to gastric cancer.” Nature communications vol. 12,1 2812. 14 May. 2021, doi:10.1038/s41467-021-23053-8关注德泉兴业，了解更多实验室仪器实验信息！

p 　　 span style=" font-family: times new roman " 上海瑞金医院7日披露，瑞金医院上海消化外科研究所朱正纲、于颖彦教授领衔的研究团队发现尿液中可以检测到胃癌标志物。 /span /p p span style=" font-family: times new roman " 　　这预示着今后通过尿液就可以筛查胃癌。该成果对于实现胃癌的“无创化”诊断、提高胃癌早期发现、早期治疗有着积极的意义。这项研究成果在国际癌症研究权威刊物《癌症靶标(Oncotarget)》发表。 /span /p p span style=" font-family: times new roman " 　　据悉，中国是胃癌的高发区，早期胃癌症状并不明显，而国人对胃镜检查心怀恐惧，往往被查出胃癌时已是中晚期，错失最佳手术治疗时机。瑞金医院外科研究团队关注到肿瘤研究领域长期被忽视的生物样本——尿液，并在研究中发现尿液中确实存在胃癌标志物。研究团队表示，这些新发现的尿液小分子化合物与血清传统肿瘤标志物对比，显示出更好的敏感性与特异性。 /span /p p span style=" font-family: times new roman " 　　由于尿液中的代谢物是小分子物质，原有的检测设备无法分析测试小分子化合物。瑞金医院胃癌转化医学研究课题组从头摸索并建立分析方法。研究人员收集取样，利用分析化学领域的精密仪器(气相色谱-质谱联用仪暨GC-MS)，对收集到的样本进行初筛和第二步的定量分析验证，最终发现氨基酸类和有机酸类共14种小分子化合物有生物学意义，这些新发现的胃癌尿液小分子化合物作为肿瘤标志物与血清传统肿瘤标志物对比分析，显示出良好的敏感性与特异性，其中有3种小分子在尿中的升高与胃癌不良预后有相关性。 /span /p p span style=" font-family: times new roman " 　　据悉，课题组早前已有胃癌血液标志物研究成果入选上海科技创新中心建设首批转化专利，由张江知识产权运营平台买断并进行试剂盒的制备与报批。医院方面表示，此次围绕胃癌患者尿液小分子标志物的创新性发现亦已申请国家发明专利。 /span /p p span style=" font-family: times new roman " 　　据透露，课题组目前正着手进行尿液新型小分子标志物的临床实用检测方法学探索，希望尽快使这项集医工、医理多学科交叉性研究成果早日实现临床转化，造福患者。 /span /p

导读：循环肿瘤细胞（CTC）在指导晚期胃癌（GC）的治疗策略方面具有巨大的前景。然而，由于使用传统方法识别上皮-间充质转化（EMT）-CTC的挑战，它们的临床影响有限。4月30日，中国医科大学和上海中医药大学研究人员共同通讯在期刊《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》上在线发表题为“Exploring new frontiers: cell surface vimentin as an emerging marker for circulating tumor cells and a promising therapeutic target in advanced gastric Cancer”的研究论文，研究结果表明，利用CSV作为通用的CTCs标志物代表了推进晚期GC患者个性化医疗的重大突破。这项研究不仅为量身定制的治疗策略铺平了道路，还强调了CSV在加强GC管理方面的关键作用，为精准医疗开辟了新的领域。https://jeccr.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13046-024-03043-6研究背景 01 胃癌（GC）是一种普遍存在的侵袭性恶性肿瘤，对全球健康构成重大挑战。尽管在诊断和治疗方面取得了进展，但晚期GC患者的总生存率（OS）和5年生存率仍然较差且不令人满意。 因此，通过非侵入性检测程序识别精确的生物标志物对于监测治疗反应和预测疾病复发至关重要。此外，这些生物标志物对于晚期GC患者的长期管理至关重要。波形蛋白是一种多功能的中间丝蛋白，被认为是EMT的标志，在各种细胞过程中起着至关重要的作用。最近的研究表明，它在特定条件下存在于癌细胞表面并由内皮细胞分泌。 这种细胞表面波形蛋白（CSV）因其在癌细胞中的过表达而受到关注，为捕获各种肿瘤类型中的CTC的潜在应用打开了大门，特别是在晚期GC的背景下。靶向CSV的一个有希望的途径是使用单克隆抗体84-1。研究人员之前已经证明了它与CSV的特异性结合，为CTCs捕获提供了一种靶向方法。然而，目前尚不清楚CSV是否可以作为GC患者CTC富集的通用生物标志物。此外，CSV在癌细胞中过表达的机制及其作为CTC产生靶标的潜力知之甚少。研究发现 02 研究结果揭示了CSV在预测晚期GC患者的治疗反应和长期预后方面的潜力。此外，与传统的基于EpCAM的CTCs检测方法相比，CSV特异性阳性选择CTCs检测在评估晚期GC患者的治疗反应和预后方面明显更好，并且比放射学评估提前14.25个月成功预测了疾病进展。除了作为检测标志物的出色作用外，CSV还成为减轻GC转移的有前景的治疗靶点。研究发现，脂肪量和肥胖相关蛋白（FTO）可以作为CSV+CTCs形成的潜在催化剂，并通过m6A修饰对胰岛素样生长因子- 1受体(IGF-IR) mRNA衰减的影响。IGF-I/IGF-IR信号转导的激活通过波形蛋白丝氨酸39（S39）的磷酸化增强了波形蛋白从细胞质到细胞表面的易位。在GC小鼠模型中，同时抑制CSV和阻断IGF-IR通路产生了有希望的结果。研究结论 03 综上所述，研究结果表明，利用CSV作为通用的CTCs标志物代表了推进晚期GC患者个性化医疗的重大突破。这项研究不仅为量身定制的治疗策略铺平了道路，还强调了CSV在加强GC管理方面的关键作用，为精准医疗开辟了新的领域。

中国科技部预计在未来15年(2016-2030)投资9.2亿美元，短期目标是在前5年将精准医学作为复杂的疾病的标准治疗。　　2015年预计超过50万中国人死于胃癌，因此迫切需要实现胃癌的早期诊断和准确分型，迫切需要新的、个性化的、能有效控制胃癌的治疗方案。美国登月计划正在探索癌症新的治疗方案，中国精准医学抗癌战争也在如火如荼进行着。　　尽管胃癌的的发病率和死亡率在过去几十年持续下降，但胃癌仍然是全球第五大最常见的恶性肿瘤，其死亡率居癌症死亡的第三位。2012年全球预计有100万新发病例和72.3万死亡病例，其中中国占了一半。由于人口老龄化、环境问题(如空气污染)和生活方式(如慢性感染、吸烟、饮酒、缺乏锻炼和高热量饮食)等问题，中国癌症死亡率下降缓慢。据全国范围的调查，2015年新增胃癌67.9万例，死亡49.8万例，胃癌已经成为国内继肺癌之后排名第二的致死癌种。下面，我们总结一下目前胃癌相关的公共卫生状况、治疗方案以及国内和相关政策。　　胃癌的解剖学、组织学和分子分型　　我们基于解剖学和组织学建立起了胃癌分类，在临床中被广泛接受的是Laurén分类，其将胃癌分为三种亚型：肠型(分化良好，占总胃癌患者的74%)，弥漫型(未分化，占16%)和其他(10%)。 肠型较其他亚型预后好。　　然而，单独的组织学分类在选择最佳化疗方案时所能提供的指导有限。　　随着肿瘤遗传学和基因组测序技术的进步，多项研究已经表明胃癌的分子分型用于个性化治疗时显现出较大优势。 2014年癌症基因组图谱(TCGA)项目对295例原发性胃腺癌的基因分型、表观遗传学、蛋白质组学和组织学特征的综合分析，引入了胃癌的新分子分型(如下表)，该分子分型更有利于癌症的个性化治疗。　　中国胃癌精准医疗现状　　2015年3月，中国科学技术部推出了全国精准医疗计划，预计在未来15年(2016-2030)投资9.2亿美元，短期目标是在前5年(2016-2020)将精准医学作为复杂的疾病(如癌症、代谢疾病、心血管和脑血管疾病)的标准治疗。最终目标是提高疾病的诊断水平，并发展基于转化医学进步的靶向治疗，从而更好的实施公共卫生管理。 共有20家顶级公立医院和第三方医学实验室做为试点中心通过高通量测序鉴定新的生物标志物，最终提供更准确的诊断和指导后续治疗。这项大规模人群研究有助于收集大数据，从而开发新的治疗策略。　　目前，在东亚区域，新辅助化疗和术后化疗被认为是晚期胃癌D2淋巴结切除后的标准疗法，一些检测结果可用于预测化疗的敏感性、毒性及预后。为了进一步规范治疗标准，2015年年底中国成立了精准医学临床研究和应用联盟，专注于临床药物的基因组学研究。 另外“中国精准药物手册“即将发布，该手册内收录了PharmGKB数据库中的110种药物，详细列明了临床应用时的基因检测的标准，其中包含了胃癌的检测流程。　　在多个基因组研究的基础上，中国建立了曲妥珠单抗联合化疗一线治疗HER2阳性的转移性和局部晚期胃癌的分子分型标准。2012年 CFDA批准的曲妥珠单抗是中国目前唯一一个治疗HER2阳性胃癌的靶向药物。中国胃癌患者有13%-16%为HER2基因扩增和蛋白质过表达，其中肠亚型比率较高。曲妥珠单抗可能更适用于高度分化或低分化无淋巴结转移的肠型胃癌患者。　　除了HER2异常外，其他分子生物标志物已经被证实可能和胃癌相关，为个体化治疗更多的的选择。 这些生物标志物包括表皮中的变化生长因子受体(EGFR，8%)、成纤维细胞生长因子受体2(FGFR，2.9%)、间充质-上皮转换因子扩增(MET，4%)和V-Ki-Ras2 Kirsten大鼠肉瘤病毒致基因同源物扩增(KRAS，9%)。 中国人群中最近发现很少的新分子标记物，仍需要通过临床研究来验证。　　高通量测序+癌症驱动基因panel国内已广泛应用，以实现肿瘤分型和靶向治疗指导。 基因panel范围从几个基因到数百个基因，可用于分析循环肿瘤DNA(ctDNA)，快速冷冻组织、或福尔马林固定或石蜡包埋的样本。晚期或转移性胃癌患者组织样本还可用于诊断和发现药物靶标。 ctDNA检测是一种便捷的和非侵入性术前评估方法，并可实时监测癌症进展/治疗后复发。　　大多数胃癌与病原体感染有关，病原体包括幽门螺杆菌。另外，基于TCGA的分子分型，有9%的患者是EB病毒(EBV)阳性，22%患者为微卫星不稳定性。 因此几乎三分之一的患者可利用T细胞免疫作为靶标表达抗原。基于这个观点，一项多中心Ib期临床实验(KEYNOTE-012)获得了初步成功。该研究使用抗PD1抗体pembrolizumab治疗39例PD-L1阳性胃癌患者，结果显示该群体中22%的患者治疗有效。特别令人兴奋的是该研究纳入了日本、韩国和台湾三个东亚区域。因此如果在中国开展一个更广泛的、纳入更多病例的研究将会产生更有意义的数据。　　中国精准治疗面临的挑战　　中国医师已经认识到在实施癌症精准医疗的迫切性并在推进，希望给患者提供更好的医疗和服务。中国医师需要齐心协力将将精准医学转化到临床，达成这一目标需要更高质量的组织样本、更高要求的生物信息学分析能力和对复杂组学数据的临床解读。 由于胃癌的异质性和靶向药物的缺乏，需要设计更具创新性的临床试验，以探索不同分子分型肿瘤的治疗方案。为了中国患者和所有因胃癌受累的民众，医生和研究人员需要紧密合作，推动精准医学的发展。　　本文翻译自Science特刊《Precision Medicine in China》——《Urgent need for implementation of precision medicine in gastric cancer in China》

2024年2月23日，清华大学药学院胡泽平团队与合作者在《Nature Communications》发表题为“Metabolomic machine learning predictor for diagnosis and prognosis of gastric cancer”的研究论文，揭示了胃癌患者血浆的代谢重编程图谱，并发现基于代谢组学构建的机器学习模型能准确诊断胃癌患者，并预测患者预后风险。 研究背景 胃癌是东亚地区高发的致死性肿瘤。胃癌的早期确诊和及时干预对改善临床结果至关重要。然而，作为胃癌诊断金标准的内镜活检因其侵入性高且费用昂贵而限制了临床应用。因此，迫切需要开发具有高灵敏度和特异性的新型非侵入性胃癌检测方法。此外，对病人进行预后监测并及时进行干预有助于更好的临床结果。因此，开发一种更精确的患者预后预测方法至关重要。胃作为具有高度异质性的消化器官，其癌变和进展受到基因突变和环境扰动的双重影响，伴随显著的代谢重塑。然而，代谢重编程及其在胃癌诊疗中的潜在应用并未被系统性深入地研究过，未能满足临床对胃癌早诊和患者分层治疗的需求。目前的胃癌生物标志物研究很大程度上受限于队列规模小、缺乏独立的验证队列、样本类型和检测方法的差异导致的结果再现性低，以及受分析技术限制的检测灵敏度有待提高等问题。因此，使用多中心、大队列、特征明确的胃癌和对照人群进行代谢组学分析对于识别和验证具有转化潜力的生物标志物，从而开发和完善适合临床应用的代谢生物标志物的仍然势在必行。 研究过程 研究人员收集了702例胃癌患者和非胃癌对照的血浆样本，进行了靶向代谢组学数据分析。结果显示，胃癌患者血浆发生了明显的代谢重编程，其中最显著改变的代谢通路为谷胱甘肽代谢。通路中的两种关键代谢物 还原型谷胱甘肽GSH 和氧化型谷胱甘肽 GSSG 在胃癌血浆中显着降低。此外，作为氧化应激紊乱指示物的GSH/GSSG 比率在胃癌患者中显着上调，并随着疾病进展而逐渐增加。表明胃癌患者血浆中氧化应激严重失调。此外，胃癌患者的半胱氨酸和蛋氨酸代谢通路也发生显著失调。与非胃癌对照相比，胃癌患者的 S-腺苷-L-同型半胱氨酸 (SAH) 下调，S-腺苷甲硫氨酸 (SAM) 上调，并且 SAM/SAH 比值随疾病进展而增加。作为通用甲基供体，SAM 丰度和SAM/SAH 比值的失调可能反映了胃癌患者甲基池的扰动。这些胃癌血浆中的代谢重编程特征为开发胃癌检测和患者预后预测生物标志物奠定了基础。图1. 本研究设计及流程图尽管代谢组学在全面分析胃癌整体代谢特征方面具有独特的优势，能够大规模识别用于 GC 诊断和预后的有希望的生物标志物，但复杂的组学数据的解释始终是一个挑战。在过去的几年中，机器学习算法已被用于发现组学数据和疾病状态之间的潜在关联并创建预测模型。因此，研究人员分别使用随机森林和随机生存森林算法建立了基于10个代谢物的胃癌诊断模型（10-DM）和基于28个代谢物的胃癌患者预后预测模型（28-PM）并在测试集中验证了模型的优越性能。对模型效果评估时发现，10-DM诊断模型即使对早期胃癌患者（stage IA）也能准确诊断，表现出比临床正在使用的癌症蛋白标志物CEA,CA19-9,CA72-4等更优越的诊断效果（灵敏度0.925：0.428）。10-DM模型的准确性和重现性在覆盖521人的多中心队列中得到证实，表明该模型具有较高的稳健性和临床应用潜力。此外，28-PM预后模型比利用临床参数的传统模型的预测效果更好（C-index值0.816：0.591），并能有效地将患者分为高低两个风险组。在中位数为40个月的随访期间，28-PM 模型区分的高风险患者的预后与低风险患者相比更差，证明了模型的预测能力。被分层为高危险组的患者更有可能受益于强化监测、及时干预和新型治疗药物的试验。 研究结果 综上，该研究描述了胃癌患者血浆的整体代谢重编程，并结合机器学习算法构建了两个模型，分别识别胃癌患者并预测其预后。该工作有助于进一步理解胃癌的分子病理学特征，促进了胃癌早期检测的发展，并为实现胃癌的精准治疗提供理论基础。迄今为止报道的胃癌组学研究主要集中在探究以 DNA、RNA 和蛋白质作为胃癌生物标志物的潜力，而该工作强调了胃癌中循环代谢物的预测价值。通过使用高灵敏代谢组学技术分析覆盖共计702例胃癌和非胃癌对照的多中心样本已经独立测试集的设定，该研究成功应对了生物标志物探究工作普遍面临的结果再现性低，无法进行临床推广应用的挑战。未来可以通过建立靶向两个模型中代谢物的特定子集的靶向定量代谢组学检测方法以提高效率并降低成本，并在来自更多中心的更大规模临床样本中进行验证和优化。此外，基于这两种预测模型有望促进胃癌无创早期检测，并根据患者的风险分层为临床决策提供信息，从而实现辅助胃癌精准诊疗策略的临床转化。胡泽平 清华大学个人简介：分别于山东大学齐鲁医学院、中国食品药品检定研究院和新加坡国立大学获医学学士、药理学硕士和Ph.D.学位。后于美国西北太平洋国家实验室Richard D. Smith组从事生物质谱和代谢组学的博士后研究。2012年受聘于美国德克萨斯大学西南医学中心任研究助理教授、儿童研究所代谢组学平台技术主任。2016年12月起任清华大学药学院准聘系列PI、特别研究员，2024年1月任长聘副教授。研究方向为“基于新型代谢组学/多组学技术研发的疾病代谢重塑研究、新药靶标与生物标志物发现”，包括：1）肿瘤微环境中不同类型细胞（特别是神经细胞/神经递质与肿瘤细胞和免疫细胞间）的代谢互作与单细胞代谢异质性、功能与代谢调控分子机制解析，与新药靶标发现；2）心血管疾病的代谢重塑规律、功能、调控分子机制解析，与新药靶标发现；3）超灵敏、单细胞代谢组学技术，及基于AI的多组学数据智能化整合分析技术与大模型研发；近年来以通讯作者（含共同）在Cell Metabolism (2018), Nature Metabolism (2021a 2021b), Nature Cancer (2022), Science Translational Medicine (2018), Journal of Clinical Investigation (2022), Nature Cardiovascular Research (2022), Nature Communications (2024 2021a 2021b), Cancer Research (2024), Cell Discovery (2022), Analytical Chemistry (2021)等期刊发表论文多篇。获邀在Nature Metabolism (2023), TrAC Trends in Analytical Chemistry (2023), Acta Pharmaceutica Sinica B (2023), Pharmacology & Therapeutics (2021), Clinical Pharmacology & Therapeutics (2019)等期刊发表Viewpoints或综述，共已发表论文60余篇，引用8000余次（Google scholar），H-index为41。研究成果多次被Science, Nature Cancer, Nature Reviews Cancer等期刊作为研究亮点专评。先后主持/参与国家基金委面上项目、重大研究计划重点项目、集成项目、“未来生物技术”原创探索项目；科技部国家科技重大专项、重点研发专项（2项）等共7项国家级科研项目；及国际头部药企资助的新药研发合作项目。担任国家基金委项目会评专家，Nature Metabolism, Nature Communications, Science Advances, Cell Reports等多个期刊审稿人，及Life Metabolism, Acta Pharmaceutica Sinica B等期刊编委。

肿瘤免疫治疗的策略之一就是使免疫系统特异性靶向肿瘤细胞而不是正常细胞。而突变相关的新抗原（neoantigen）正是这样的靶标，肿瘤细胞中体细胞突变产生的序列改变的肽段被细胞处理，被主要组织相容性复合体（major histocompatibility complex，MHC）呈递至细胞表面，进而被T细胞识别，对肿瘤细胞进行杀伤。由于新抗原只在肿瘤细胞中存在，其成为肿瘤免疫治疗的热门靶标之一【1】。但是大部分肿瘤只有有限的肿瘤突变荷载并不能够产生新抗原相关的反应，同时只有5%的新抗原能被MHC分子提呈，而能激活有效的杀伤性T细胞的新抗原更少【2】。同时，肿瘤细胞中大部分的促癌因子和蛋白都是胞内蛋白，这也限制它们作为新抗原被人白细胞抗原（human leukocyte antigen, HLA, 人MHC分子）呈递作为肿瘤治疗的靶标【1】。神经母细胞瘤（Neuroblastoma）是儿童中常见的一种恶性肿瘤，其具有很少的肿瘤突变，相反其是由于转录调控网络表观遗传学上的失调而引起的【3】。在实体瘤，尤其是肿瘤突变荷载少的实体瘤中发现特异性以及免疫原性都较好的肿瘤免疫治疗新靶标，一直以来是肿瘤免疫治疗存在的挑战。2021年11月3日，来自美国宾夕法尼亚儿童医学院的John M. Maris团队在Nature上发表题为Cross-HLA targeting of intracellular oncoproteins with peptide-centric CARs的文章。团队分析神经母细胞瘤的免疫肽组，在HLA-A*24:02上发现来自神经母细胞瘤主要促癌转录因子PHOX2B的未突变肽段QYNPIRTTF具有很好的肿瘤特异性，以该肽为中心设计的CARs能识别多种不同HLA呈递的QYNPIRTTF，且在体外和小鼠模型中具有不错的效果。高度多态性的人白细胞抗原（HLA-A,-B,-C）基因编码的MHCI分子能够将来自于细胞内蛋白质组的一段8-14个氨基酸长度肽段提呈至细胞表面，这些肽段为免疫肽组（immunopeptidome），随后T细胞识别监视这些肽-MHC复合体（pMHC），发现来自于外来病原的抗原。研究团队假设肿瘤细胞的免疫肽组中存着在一部分来自于肿瘤发生必须的促癌因子的特异性的肽，针对这些肽便可设计出以肽为中心的嵌合抗原受体（peptide-centric CARs, PC-CARs）来特异性靶向肿瘤细胞。首先，研究团队对8个神经母细胞瘤细胞来源的异种移植物和病人来源的异种移植物（cell-derived xenografts (CDX), patient-derived xenografts PDX）进行免疫肽组的检测，通过MHC的捕获，肽段洗脱以及后续LC-MS/MS质谱等一共发现了7608个肽段。筛选这些肽段和HLA的结合力，筛选到2286个强亲和力的肽段。随后分析肿瘤组织和正常组织的RNA-Seq数据，研究团队筛选到61个肽段，其来源的母基因在肿瘤组织中高表达。最后研究团队分析正常组织中MHC肽组，进一步把可能在正常组织中提呈的肽段筛选掉。最后得到13个肽段，其来自于9个特异在神经母细胞瘤中表达的基因。同时研究团队在原代神经母细胞瘤中也进行同样的免疫肽组筛选，发现56个肽段。CDX和PDX筛选的13个肽有7个在原代肿瘤细胞中也被筛选到。随后，根据pMHC结合力，HLA等位基因频率，母基因表达情况以及神经母细胞瘤生物学信息对这些肽进行排序，6条分别来自来自CHRNA3, GFRA2, HMX1, IGFBPL1, PHOX2B 和TH的肽段被选择继续研究。分析不同发育时期的转录组学数据，研究团队发现PHOX2B只在胎儿发育过程中表达而在出生前的正常组织中PHOX2B完全被沉默。PHOX2B也是神经母细胞瘤发生的主要调控因子，PHOX2B的表达也是神经母细胞瘤诊断检测的手段之一。这表明，PHOX2B是神经母细胞瘤高度特异性的肿瘤抗原且是免疫治疗的理想靶标。由于自身抗原的免疫原性较弱，研究团队决定设计基于scFv-CARs而不是TCRs来靶向PHOX2B。随后研究团队筛选sc-Fvs库，寻找能结合PHOX2B肽的特异性克隆，并通过sCRAP算法预测排除其抗原交叉反应。研究团队筛选到10LH克隆并进一步研究，scFv 10LH和PHOX2B具有很强的亲和力，KD为13 nM，kd是 7.6 × 10-4 s-1。据此，研究团队设计出识别在HLA-A*24:02上提呈的PHOX2B 9氨基酸肽QYNPIRTTF的PC-CARs。发现PHOX2B 9氨基酸肽QYNPIRTTF也可被其他类型的HLA-A提呈，而10LH PC-CARs能打破传统的HLA限制和不同种类pMHC识别结合。随后在体外细胞模型以及体内PDX模型中证明了PHOX2B特异性的PC-CAR T细胞的跨HLA肿瘤杀伤能力。图1 肿瘤抗原的发现以及PC-CARs设计工作流程本文利用多种技术手段从非突变的促癌蛋白中发现神经母细胞瘤的肿瘤特异性抗原，并靶向这些肿瘤自身肽段设计出了PC-CARs，具有较好的肿瘤杀伤能力以及跨HLA的反应活性。该方法将非免疫原性的胞内促癌蛋白纳入到选择中，极大扩大了肿瘤免疫治疗的候选靶标，有助于神经母细胞瘤以及其他肿瘤的免疫疗法的发展。同时打破传统的HLA限制，也会扩大肿瘤免疫治疗的受益人群。原文链接：https://doi.org/10.1038/s41586-021-04061-6

曹雪涛小组发现人肝癌预后判断和治疗新靶标 　　为进一步研究mRNA在肝脏生理和肝脏疾病中的作用奠定了基础 　　最新一期(当地时间2月15日)《癌细胞》(Cancer Cell)杂志发表了中国工程院院士、医学免疫学国家重点实验室主任曹雪涛课题组及其合作者的研究论文，报道了其通过深度测序技术进行人正常肝脏、病毒性肝炎肝脏、肝硬化肝脏和人肝癌microRNA组学分析，发现了microRNA-199表达高低与肝癌患者预后密切相关，证明microRNA-199能够靶向抑制促肝癌激酶分子PAK4而显著抑制肝癌生长，从而为肝癌的预防判断与生物治疗提供了新的潜在靶标。 　　肝癌对我国人民健康危害很大，特别是对于晚期肝癌患者，目前尚缺乏有效的治疗手段，因此，对肝癌发生发展分子机制的研究并结合肝癌患者临床资料寻找新的预后判断标志物与治疗靶标具有重要意义。 　　microRNA与多种疾病包括癌症的发生发展机制的研究是近年来生物医学界的前沿热点课题。为了探求在肝癌发生发展过程中哪些microRNA可能发挥了重要作用，曹雪涛课题组与清华大学医学院、浙江大学免疫所、上海东方肝胆外科医院、上海长征医院、复旦大学中山医院、广西肿瘤医院、中山大学生命科学院、华大基因、国家疾病控制中心等单位联合攻关，先通过深度测序技术首次获得了人正常肝脏、病毒性肝炎肝脏、肝硬化肝脏和人肝癌组织的microRNA组数据，了解到肝癌与正常肝脏microRNA的差别，通过4个独立的肝癌患者临床队列分析，发现人正常肝脏高丰度表达的microRNA-199在人肝癌中普遍性显著降低，并且microRNA-199的低表达与肝癌患者的生存期降低显著相关。进一步发现肝癌组织中组蛋白甲基化改变导致了microRNA-199表达降低，microRNA-199能够靶向抑制PAK4进而抑制下游的ERK信号通路，从而抑制了肝癌细胞的生长。通过肝靶向性腺相关病毒载体介导的microRNA-199基因治疗，显著延长了肝癌裸鼠生存期。由此证明microRNA-199是肝癌预防判断与治疗新的潜在靶标，为肝癌生物治疗提出了新方法。 　　该工作是面向我国重大疾病防治需求和医学界目前普遍重视的转化医学研究，在国家“十一五”重大专项以及国家自然基金委资助下，集基础研究、生物技术与临床标本和病人资料分析等多家单位和学科交叉合作的成果。有关专家认为，该工作揭示的正常与疾病肝脏microRNA组数据为后期进一步研究microRNA在肝脏生理和肝脏疾病中的作用奠定了基础。

胃癌患者从今起应检测HER2　　先播报一条消息：2016年5月13日，在北京召开的第十一届全国胃癌学术会议上首次明确提出每一例病理确诊胃癌的患者均需接受HER2检测，并指出必要时需重复活检。　　并写入了治疗指南：第二版《HER2阳性晚期胃癌分子靶向治疗的中国专家共识》要点和《NCCN消化系统肿瘤临床实践指南》(《NCCN指南》中文版。)　　什么是HER2　　HER2指的是人表皮生长因子受体2，普通百姓可以简单的理解为一种名叫HER2的蛋白。　　如果癌细胞表达过多HER2蛋白，称其为HER2阳性，该患者的癌细胞增长更快、侵袭性更强，这类患者病情也相对更容易恶化。　　但同样是胃癌，每个人的特点却不同，有些人的胃癌HER2蛋白含量高，有些人HER2蛋白含量低。　　为什么要检测呢　　胃癌在过去没有很好的靶向药物，全靠“杀敌一千、自损八百”的细胞毒药物，副作用较大，而靶向药物顾名思义，精确制导杀伤肿瘤细胞。　　HER2就像癌细胞表面的一个标签，靶向药物进入体内后，就会针对这些带标签的癌细胞，而不针对正常的细胞。　　专门针对HER2的靶向药物叫曲妥珠单抗(赫赛汀)，这种药物最初是用于乳腺癌，发现该药对HER2阳性的乳腺癌患者治疗效果非常好。于是人们尝试用这种药在胃癌患者中治疗。　　结合国内外最新研究进展，人们肯定了曲妥珠单抗(赫赛汀)在HER2阳性胃癌一线治疗中的重要意义。　　基于全球多中心临床III期实验TOGA数据结果显示，HER2阳性的晚期胃癌患者化疗联合曲妥珠单抗可降低35%的死亡风险，生存期可提高4.2个月，总生存期可延长达到16个月。　　HER2阳性患者可明确获益　　胃癌和乳腺癌一样，按HER2表达量也有阴性和阳性之分。　　如果HER2是阳性，就可以应用该药物进行治疗，如果HER2是阴性的用这种要是无效的，这就是所谓的精准医疗。　　会议了明确所有胃癌患者都应检测HER2　　根据ToGA大数据研究显示，在胃癌患者中，约有16%的患者为HER2阳性，意味着每6名左右胃癌患者中就有一位是HER2阳性患者。　　胃癌患者越早明确HER2的阳性状态，就能越早得到精准治疗，从而使更多的患者受益。　　遗憾的是，国外的HER2阳性检出率在20%左右，而在我国有的只有5%，意味着有很多患者本可以使用靶向药物治疗。　　由于我国胃癌患者对HER2检测的认知度普遍较低，加上之前没有明确的治疗指南规定，因此总体上HER2检测低率。　　所以从该治疗规范出台后，将会有很大一部分的胃癌患者因此而获益(指之前可能不会被检测到的HER2阳性患者，据估计这样的比例约占15%)。　　如何检测　　检测的方法两种，国际上常用的方法一种是免疫组化的方法，还有一种是基因检测的方法。　　两种方法在技术上是互补的，特别是如果两种方法都是阳性的话，那么病人接受分子靶向治疗，赫赛汀治疗的指征更强。　　HER2在我国报告阳性率较低还与另一方面还与检测水平和技术有关。(取材应不少于6块组织，建议取6-8块。)　　在很多大医院，HER2检测已经属于常规检测项目，如果患者需要进行HER2检测最好选择有经验的大医院。　　总之记住一句话，如果被诊断了胃癌，别沮丧，记得检测HER2表达水平，胃癌患者中有20%左右的概率，能有特效药(靶向药物)使用。　　胃癌患者宜做基因检测 或能筛出特效药---消化病公益科普0660贴

南方医科大学南方医院李国新团队首次提出 基于免疫评分的胃癌预后预测模型 近日，南方医科大学南方医院普通外科研究成果“immunoscore signature： a prognostic and predictive tool in gastric cancer”发表于国际外科学领域最具影响力、被引频次最高的美国外科协会和欧洲外科协会官方期刊annals of surgery (jcr 1区， if 8.569)。这项研究首次提出了基于免疫评分预测胃癌患者术后生存和辅助化疗效果的模型，极大补充并完善了传统肿瘤tnm分期和组织学分型对胃癌患者预后预测和治疗的指导作用。 胃癌作为全球发病率第四位、死亡率第二位的恶性肿瘤，其治疗和预后评估一直是研究人员和临床医生十分关注的问题。基于传统tnm分期和组织学分型进行预后预测和治疗方案选择是目前临床应用最广泛的方法，然而现实却是，尽管tnm分期和治疗方案相同，但患者预后大不相同。这意味着，现有的胃癌分期并不能涵盖患者所有的疾病信息，不能用于精准预测患者是否能从辅助化疗中获益。因此，完善现有的分期系统、建立可准确判断预后和指导治疗选择的新模型是亟需解决的问题。前期研究表明肿瘤组织中免疫细胞浸润具有重要临床意义，免疫评分基于肿瘤中心区域和浸润交界区域中淋巴细胞的数量而得出，评分高低提示着肿瘤浸润程度大小，这种免疫浸润的思想已被应用于结直肠癌分类且已有相关中心开展旨在验证和促进免疫评分成为临床结直肠癌治疗评估中常规操作的研究。另一方面，尽管已有研究分析免疫细胞在胃癌组织中的浸润，但囿于样本量和验证队列的缺乏，至今未有极具临床参考价值的结论。李国新课题组分析了879例胃癌患者数据，利用lasso-cox回归模型首次建立基于免疫特征的胃癌分类体系免疫评分（isgc），借此预测胃癌术后复发率、无病生存率和总生存率。为了更进一步贴近临床，李国新团队整合isgc和临床病理危险因素绘制了列线图，进一步预测能从辅助化疗中获益的ii期和iii期胃癌患者。本研究纳入了包括南方医院（251例）、南方医院（228例）、中山大学附属第一医院（300例）和中山大学肿瘤中心（100例）的胃癌患者分别作为训练队列、内部验证队列和两个外部验证队列。首先，通过对训练队列的免疫组化结果分析，初步确立了两个免疫簇（淋巴细胞免疫特征簇、髓样细胞免疫特征簇）。根据免疫簇水平并利用树形分层结构将患者进行分类，结果提示生存和淋巴细胞簇正相关，而复发和淋巴细胞簇负相关；与此相反，生存和髓样细胞簇负相关而复发和淋巴细胞簇正相关。 随后，研究在训练队列中确定出5项免疫特征并利用lasso-cox回归模型，建立胃癌免疫评分计算公式：isgc = (0.149×status of cd3im) + (0.021×status of cd3ct) + (0.044×status of cd8im) + (0.096×status of cd45roct) – (0.173×status of cd66bim)，低表达视为0， 高表达视为1。通过x-tile将患者以0为临界值分为高和低isgc 两组，利用roc曲线分析isgc 评估生存预后的准确性，结果表明高isgc 评分组和低isgc 评分组的5年无病生存率、5年总生存率均存在显着差异，说明isgc 具有重要的预后评估价值。 胃癌tnm分期作为目前临床上应用最广泛的指导患者治疗和预测预后的参考，本文进一步说明了isgc 联合tnm分期对疾病预测的重要作用，多变量cox回归分析也表明isgc是胃癌患者极具价值的无病生存率和总生存的独立预后因素。在内部和外部验证队列中，对各期患者进行分层分析：相比低isgc 组，高isgc 患者具有更高的无病生存率和总生存率。这说明利用临床病理分期危险因素分层，isgc 仍是具有临床和统计学意义的预后模型。本研究同时指出在预后预测评估中，isgc 比tnm分期更具优势，两者联合比单独tnm分期效果更为理想。辅助化疗是目前部分可切除胃癌的围手术期标准治疗。李国新团队进一步探索了isgc 对指导辅助化疗是否获益的参考价值。结果表明，辅助化疗显着提高了ii期和iii期患者的无病生存率和总生存率；进一步在ii期和iii患者根据isgc 分层分析辅助化疗和isgc 间的关系，辅助化疗可显着提升高isgc 患者的无病生存率和总生存率，而对低isgc 无显着影响。此外，研究还对纳入病例的2年复发率进行了统计分析。数据表明，isgc 可用于指导筛选ii期和iii期胃癌患者能够从辅助化疗获益的人群。为了通过量化的方法预测ii期和iii期胃癌患者的总生存率和复发率，本研究整合了isgc 和传统临床病理因素，进一步绘制了两组列线图（辅助化疗组和非辅助化疗组），数据表明该isgc 模型能够较为理想地预测胃癌术后的生存和复发。

继在《Materials Horizons》发表封面论著之后，解放军总医院第一医学中心普通外科医学部杜晓辉教授团队又一研究成果“Calibration-Free, High-Precision, and Robust Terahertz Ultrafast Metasurfaces for Monitoring Gastric Cancers”发表在国际顶级综合性科技期刊《PNAS》上。解放军总医院杜晓辉教授和军事科学院常超教授、新加坡国立大学仇成伟教授为本文的共同通讯作者，空军工程大学研究生院娄菁、解放军总医院研究生院焦亚楠、新加坡国立大学杨蕤生为共同第一作者。胃癌是全球范围内最常见的恶性肿瘤之一，我国胃癌的发病率和死亡率分别位于所有恶性肿瘤的第二位和第三位，远高于世界平均水平，而胃癌的早期诊断是影响其治疗和预后的关键。从细胞层面快速、精准研究胃正常细胞癌变过程中的差异为胃癌的早期诊断提供了新的方向，而太赫兹技术联合超表面应用于生物大分子、细胞等检测一直是太赫兹生物传感领域的研究热点，但是生物样品中水分子对太赫兹波的干扰作为太赫兹生物传感的瓶颈问题，严重影响了生物传感数据的真实可靠性。基于此，杜晓辉教授团队在光调超快太赫兹超表面基础上首次提出自校准传感策略，在理论上证明该方法可以完全剔除水蒸气影响，并利用该方法从electromagnetically induced transparency (EIT)谐振频移、谐振幅移、传输相位三个维度准确识别不同种类胃细胞中细胞核、细胞质、核占比的相对变化，结果显示与生物染色结果高度一致，从而成功鉴别胃正常细胞到腺瘤细胞，再到癌细胞演变的差异化表达进程。这是杜晓辉教授团队应用太赫兹技术攻坚医学难题上的又一重大基础科研成果，为太赫兹技术在生物传感领域的应用拓宽了道路，该关键技术的突破为快速、无创、高精准探索太赫兹技术在细胞层面应用于胃癌早期诊断奠定了基础。

近日，伴随着香港新冠疫情趋于缓和，人们越来越多的认识到中医药在治疗奥密克戎病毒中发挥的「神奇」功效。日前，一份「世卫组织关于传统中药治疗COVID-19的专家评估会议报告」也对中医药治疗新冠肺炎的有用功效进行了热烈探讨。中医药，这一中华传统文化的瑰宝，再度在国际舞台彰显非凡魅力。以中医药学科优势见长的香港浸会大学，在创新中药领域再有重大突破。凭借发现猪胆酸用于治疗2型糖尿病而出圈的国际知名的代谢组学专家、浸大中医药学院副院长（国际合作）贾伟教授近日携他的另一项重要研究出现在人们的视野。贾伟教授研究团队最新科研成果刊登于知名国际学术期刊Advance Science贾伟教授率领的研究团队首次证实了胆汁酸-微生物的串扰与反流性胃炎引起的胃癌发生机制。该项研究揭示了结合型胆汁酸与致炎性微生物的增殖在促进胃癌病变中的有害作用，证实了中药丹参中的一种有效成分隐丹参酮能有效抑制胆汁酸反流引起的胃癌病变。这一研究成果为针对胆汁反流性胃炎的癌变提供了新的预防和治疗策略，并已刊登于国际科学期刊Advance Science。胆汁反流性胃炎之谜胆汁反流性胃炎是一种非常常见的疾病，它是指十二指肠内的胆汁反流进入胃内，引发胃黏膜炎症、糜烂、出血，进而出现一些上腹部不适的症状。最近的研究发现，胆汁反流性胃炎存在向胃癌演进的可能性。因此，胆汁反流性胃炎引发的胃癌病变越来越受到大家的重视。胆汁反流性胃炎与胃癌前病变相关胆汁反流与胃癌前病变密切相关，但具体的机制尚不清楚。贾伟教授领导的研究团队收集了胆汁反流性胃炎（BRG）及胃癌（GC）患者的胃液样本，通过超高效液相色谱串联三重四级杆质谱分析分析胃液中胆汁酸的水平和成分，结果发现，胆汁反流性胃炎患者胃液中胆汁酸浓度显著高于健康对照组。反流后胃液pH值也显著升高，说明当胆汁反流入胃后，改变了胃内的微环境。研究团队通过相关性分析发现，结合型胆汁酸中的牛磺脱氧胆酸（TDCA）与pH值的相关性最强。过去较长的时间内，因为胃内极酸的环境，人们普遍认为胃内是没有菌可以生存的。直到1983年幽门螺旋杆菌（Helicobacter pylori，Hp）的发现，才纠正了胃内无菌的这一错误认识。在中国，幽门螺旋杆菌的感染率高达60%。越来越多的研究发现，即使利用抗生素根除幽门螺旋杆菌，也不能完全阻止胃癌的发生，这提示了研究团队还有其它因素参与其中。贾伟教授（右上）目前担任浸大中医药学院教学科研部讲座教授、香港中医药表型组学研究中心主任，他的实验室位于香港科学园。贾伟教授的研究团队透过进一步研究发现，结合型胆汁酸增加胃腔内分泌产脂多糖（LPS）的微生物丰度，促进了胃癌的发生。研究团队对胆汁反流性胃炎和胃癌患者的胃液进行16S rRNA三代全长测序以及宏基因组测序分析。结果发现，产脂多糖（LPS）这一类细菌的丰度大幅度升高，其中，有一种名为产黑素普雷沃菌（Prevotella melaninogenica）变化尤为显著，并且该菌与牛磺脱氧胆酸（TDCA）之间存在强正相关的关系。研究人员透过细胞实验和动物实验对胆汁酸回流如何影响胃癌的癌变机制进行了研究。细胞实验中，研究团队发现牛磺脱氧胆酸（TDCA）和产脂多糖（LPS）能够加速胃上皮细胞的繁殖。动物实验中，研究团队发现二者也能促进小鼠的胃炎。实验揭示了牛磺脱氧胆酸（TDCA）和产脂多糖（LPS）通过激活IL-6/JAK1/STAT3炎症通路促进胃部炎症和癌变的重要机制。此通路在包括胃癌在内的多种癌症的发生过程中发挥着较为重要的作用.隐丹参酮：有效阻断胃癌演变丹参首载于《神农本草经》：“主心腹邪气，肠鸣幽幽如走水，寒热积聚，止烦满，益气”。至宋代《证类本草》时，医界对丹参功效又有了新的认识，除之前原有的功效外，《药性论》中记载：“主中恶，治百邪鬼魅，腹痛，气作声音鸣吼，能定精”。隐丹参酮，是中药丹参中一个重要的活性物质，是天然的STAT3抑制剂，具有抗氧化、抗炎、抗菌等活性。贾伟教授领导的研究团队给予胆汁反流模型小鼠隐丹参酮，发现隐丹参酮能够阻断由胆汁酸反流造成的胃癌前病变。研究团队通过构建的胆汁反流手术模型小鼠，进一步验证了胆汁反流长期干预可通过激活IL-6/JAK1/STAT3通路而促进胃癌的发生，而隐丹参酮可以通过抑制STAT3的激活达到预防胆汁反流性胃癌发生的效果。贾伟教授的研究揭示了胆汁酸反流胃炎促进胃癌转变的重要新机制，为胆汁反流导致的炎症治疗和癌症预防找到了有效的中药药物，具有非常重要的临床意义。同时，研究团队建立了更贴近临床表型的小鼠胆汁反流模型，为后续研究其它相关代谢通路在胆汁反流性胃炎中的作用提供了有效的科学研究手段。该项研究与上海交通大学附属第六人民医院科研团队合作完成。隐丹参酮作为中医药的瑰宝，具有抗炎甚至抗癌的效果，希望在不久的将来，可以看到其在癌症治疗中的巨大临床应用价值。

实时荧光PCR (rtPCR) 是目前应用最广的核酸检测技术，检测模式采用闭管检测，相对于开管检测而言，rtPCR极大降低了扩增产物的污染机会，节省了时间和人力，便于实现自动化，更可以利用阈循环数（Cq值）支持定量检测。然而，rtPCR的一个很大局限在于单个反应所能检测的靶基因数目有限。根据目前主流荧光PCR仪器检测通道数目，单个反应所能检测的靶基因数目很难超过4-6个，限制了该技术在涉及多靶点的复杂疾病上的应用。在PCR反应后添加熔解分析步骤，可在一定程度上增加可检测靶基因数目，但是，伴随荧光探针类型的增加，荧光背景及检测成本也随之升高，尤其是，探针结合区任何核酸变异都可能引起熔点偏移，导致结果误判，使得该法对于靶标数目的提升依然受限。与那些广受瞩目的高通量检测技术相比，已有30年历史的rtPCR似乎正成为一种“低阶”核酸检测技术。在2022年2月24日在线发表于《美国国家科学院院刊》（PNAS）的一项研究中，厦门大学生命科学学院李庆阁团队报道了一种称为“MeltArray”的荧光PCR新技术，一举将荧光PCR的单管检测能力提高到一个数量级以上，并通过多个临床应用场景，系统展示了该技术强大而灵活的检测能力。“MeltArray”巧妙地利用了Taq DNA聚合酶的5' -瓣状内切酶活性，在PCR反应中，该活性将位于引物下游的“媒介探针”切割，生成“媒介引物”，“媒介引物”进而与分子信标报告探针结合，在Taq酶聚合活性作用下，沿着分子信标延伸生成具有特定熔点的荧光双链，最终使媒介探针特异识别的靶标获得一个包括荧光类型和熔点值的“二维”标记。由于每个分子信标可以允许多个媒介引物形成一系列具有不同熔点的荧光双链，单个MeltArray多重荧光PCR反应可检测的总靶基因数目就等于反应中分子信标数目乘以其所容纳的媒介引物数目。作者在文中展示了单个荧光通道可检测12个靶标，6个荧光通道的仪器可以检测多达72个靶标！这是单个闭管PCR一步法迄今所能检测的最大靶基因数目。该技术实现的关键是获取一种具有“多泊位”的报告探针，以容纳众多的媒介引物。研究人员首先比较了线性探针和分子信标分别用作报告探针的优劣，分子信标因具有清晰的背景而胜出。接着，作者考察了分子信标的“多泊位”能力。他们小心翼翼地从两重PCR开始，首先证明一个分子信标可以允许两个“媒介引物”停泊；又通过一个四重PCR，证明了一个分子信标可以允许四个“媒介引物”叠加式停泊，由此，提出了一个分子信标可以容纳任意多个媒介引物的假设。根据目前荧光PCR仪器的熔点分辨率，利用两个分子信标，实验验证了单个荧光通道即可检测12个靶基因。最后研究人员构建了一个阵列式结构的“媒介子”库及其对应的分子信标报告探针，以实现检测的标准化。为降低多重PCR中多对引物并存可能产生的引物二聚体干扰，研究人员又引入了“PCR抑制”概念，至此提出了MeltArray的完整技术原理（图1）。图1 MeltArray的技术原理为验证MeltArray的多重检测能力，作者首先设计了一个20重PCR的 MelArray检测体系，覆盖人类Y染色体无精子因子区域 (AZFa、AZFb、AZFc和AZFd)的18个序列标签位点和2个参照基因（SRY基因和ZFX/Y基因）。在正常男性样本，20个位点全部存在，即均有熔解峰，而患者男性则会出现1个或多个熔解峰的缺失——该实验是一个典型的多靶标同时出现的例子（图2）。实验结果表明，该MelArray体系仅利用三个荧光通道，就实现了20个靶标的同时检出。为评估模板量对MeltArray检测能力的影响，作者考察了从100 ng到100 pg的健康男性和女性的基因组DNA，在该范围内，所有模板均被稳定检出。随着DNA模板量的逐渐降低，熔解峰高度有所下降，但20个峰的熔点值均未发生变化。最后，作者通过对757份样本的双盲检测，证实了MeltArray体系的准确性。图2 MeltArray技术应用于20重人类Y染色体微缺失的检测受以上结果鼓舞，作者开始挑战更多的靶标数目。这次，他们使用六个荧光通道设计了一个62重PCR的MeltArray检测体系（图3），用于识别61种O抗原合成基因及1个大肠杆菌管家基因yccT。我们看一下此时每个通道的检测数目，按照荧光波长从低到高的次序，六个荧光通道检测的靶标数目分别是11、9、12、12、8和10个！各个通道的重复实验结果采用3倍标准偏差显示，每一个靶标对应的熔点值均稳定且能明确区分。最后，作者利用该体系鉴定了167株大肠杆菌培养株的血清型，除了覆盖范围之外的4株，检测结果与全基因组测序结果完全一致，而且比传统抗血清法多鉴定出11株，还另外纠正了其鉴定错误的1株。图3 MeltArray技术用于61种大肠杆菌O血清型分型上述两个例子均为定性检测，那么，MeltArray可否另外进行定量检测呢？为回答这一问题，研究团队设计了一个24重PCR的呼吸道病原体检测体系（图4），他们将其中的19种非定植菌/病毒和1个内控基因设置为熔解分析模式，即定性检测；另外4种细菌设置为实时PCR检测模式——即TaqMan探针模式，即定量检测。需要指出的是，作者选择变性阶段进行实时荧光检测。他们相信，实时检测的对象是探针酶切后积累的荧光信号，无论变性阶段还是延伸阶段，检测结果应该一致。在变形阶段，任何报告探针产生的荧光都会趋于一致，而不影响实时检测结果。事实证明了作者的这一设想。该体系在定性检测19种靶基因的同时，成功实现了4种靶基因的定量检测。24重PCR的MeltArray检测体系分析灵敏度达10 copies/μl。通过对67份肺炎或呼吸道感染患者的肺泡灌洗液样本的验证，证实了检测结果的可靠性。图4 实时PCR和熔解曲线分析同时应用于呼吸道病原体的定性和定量检测突变分析是核酸检测另一重要应用领域，为考察MeltArray可否用于突变分析，研究团队以KRAS突变为例，设计了一个称为“微测序”的突变鉴定体系，即在单个反应管内一一鉴定出发生在KRAS基因密码子12和密码子13上的9种类型的突变（图5）。在这里，作者利用了探针杂交的特异性，利用10条媒介探针，对上述9种突变类型和野生型分别加以二维标记。实验表明，该体系具有极佳的突变检测特异性，可耐受高达500 ng的野生型基因组DNA，可检测的突变等位基因频率达到5%-10%，优于Sanger测序——其最低突变等位基因频率在10%-20%之间，检测限低至30个拷贝每反应。最后作者利用该体系检测了167份结直肠癌组织样本的KRAS突变类型，获得了与Cosmic数据库一致的突变频率分布，同时也表明，MeltArray比Sanger测序具有更灵敏的突变检测能力。图5 MeltArray技术用于KRAS突变的微测序MeltArray的以上四个应用场景，实际上对应了分子诊断的三大应用领域，即遗传病、传染病（又分别涉及到病原体鉴定及病原体定性、定量检测这些细分领域）和肿瘤的分子诊断，显示出MeltArray做为通用核酸检测技术的典型特征。当前，实现类似靶标数目的检测均需“开管检测”技术，如芯片、质谱、微球、电泳等，然而这些技术普遍存在设备昂贵，操作复杂、周转时间长等缺点，且国产化率低，在国内外市场上不温不火，长期进展缓慢。相对而言，MeltArray采用广泛可及且已国产化的荧光PCR仪器，具有明显的成本低、操作简便、自动化程度高、周转时间短等诸多优势，结合本文所展现的强大而灵活的技术优势，不仅成功推动荧光PCR这一“老技术”再上“新台阶”，也完美填补了长期存在于低阶PCR和高通量检测二者之间的技术空白！厦门大学生命科学学院黄秋英助理教授、博士生陈冬梅、杜琛为共同第一作者，李庆阁教授、廖逸群副教授为共同通讯作者，共同作者包括厦门大学硕士生刘巧巧、林素、梁兰兰、许晔副教授。该研究得到了国家科技重大专项（No. 2017ZX10302301 & No. 2017ZX10303406）、国家自然科学基金（No. 81672110）、福建省社会发展高校产学合作项目（No. 2019Y4002）、厦门市科技计划项目（No. 3502Z201830070 & No. 3502Z20183013）的资助。本文所描述的MeltArray技术已在中国、美国、欧洲、日本、韩国获得专利授权，并向澳大利亚等国递交了专利申请。李庆阁团队长期从事荧光PCR尤其是多重荧光技术平台研究，2001年报告一种新的寡核苷酸杂交反应模式（Nucleic Acids Research），发明置换探针和置换引物（中、美、日、澳及欧洲专利授权）；2004年提出置换探针基因分型技术（Nucleic Acids Research）；2006年发明探针编码实时PCR（Clinical Chemistry，中国发明专利授权）；2011提出自淬灭探针的多色探针熔解曲线变异分析技术（Journalof Molecular Diagnostics，中、美专利授权），2013年提出基于连接反应的“荧光—熔点”二维标记技术（Nucleic Acids Research, 中、美、欧洲专利授权）。声明：仅用于分享，不代表平台立场，如涉及版权等问题，请尽快联系我们，会及时更正，谢谢！

973计划项目《胃癌新标志物的筛选及其预警和早诊作用的大规模人群研究》在西安启动实施 　　2010年1月3日，第四军医大学樊代明院士为首席科学家的国家973计划项目《胃癌新标志物的筛选及其预警和早诊作用的大规模人群研究》实施启动会在西安顺利召开。樊代明校长、王茜副校长、项目专家组成员和课题组成员等40余名专家教授和代表参加了会议。国家科技部基础司负责同志、陕西省科技厅张炜厅长出席会议。 　　会上，王茜副校长发表了热情洋溢的欢迎致辞，省科技厅张炜厅长、科技部基础司负责同志分别就陕西基础研究的发展和“国家重大科研项目”的管理作了重要讲话，樊代明院士、张炜厅长和科技部基础司负责同志还为专家组和课题负责人颁发了聘任证书。 　　随后，会议在项目首席科学家樊代明院士的主持下，围绕该项目的关键科学问题进行了热烈的学术交流与讨论。樊院士首先系统介绍了项目的整体研究思路、体系、目标、重点内容及实施管理机制，来自香港中文大学的沈祖尧校长、香港中文大学医学院的于君教授、天津医科大学的梁寒教授、北京大学临床肿瘤学院的邓大君教授、中国医科大学的袁媛教授、上海交通大学的房静远教授、西京消化病医院的吴开春教授等6个课题组的负责人，分别围绕项目整体目标和各课题组承担的研究任务进行了深入的学术研讨和交流，进一步加强了科研资源优势的合作共享与项目管理的组织协调，凝练了研究方向和研究目标。项目咨询组专家、北京大学肿瘤医院吕有勇教授在对项目实施启动汇报情况进行总结时，用“最大的(样本量)、最小的(标志物)、最复杂的(系统研究过程)”10个字高度总结了《胃癌新标志物的筛选及其预警和早诊作用的大规模人群研究》项目研究的重要意义。吕教授表示，此项目集成了中国消化病研究领域最优秀的研究团队，相信在樊代明院士的领导下一定能够完成如此规模和系统的研究，取得世人瞩目的成绩。 　　最后，项目首席科学家樊代明院士就整个项目的研究任务和时间进度作了具体的安排，提出了明确的要求。 　　《胃癌新标志物的筛选及其预警和早诊作用的大规模人群研究》973计划项目的启动实施，是继樊代明院士领衔的《胃癌恶性表型相关分子群的发现及其序贯预防策略的建立和应用》研究项目获得国家科技进步一等奖后我国胃癌研究领域的又一重大事件，标志着我国肿瘤研究科学家团队在胃癌研究新技术、新方法和新领域又启动了新的征程，必将为不断提高胃癌诊防治水平、提高人民健康水平贡献更大力量。

由杜克大学医学院、密歇根大学和斯坦福大学的科学家们组成的一个研究小组，确定了与机体响应光和疼痛等刺激相关的一种细胞信号复合物的基本结构。这一由一种人类细胞表面受体及其调控蛋白构成的复合物，揭示出了人们从前猜测却未直接证实的一个两步骤机制。发表在6月22日《自然》（Nature）的新研究论文，提供了活动中的G-蛋白偶联受体(GPCR)的结构图像。杜克大学医学院医学教授、霍华德休斯医学研究所研究员Robert J. Lefkowitz博士说：“阐明这些受体的运作，对于完全了解我们的机体响应包括光线、激素和各种化学物质在内的一系列广泛刺激的机制至关重要。”Lefkowitz与密歇根大学生命科学学院的Georgios Skiniotis教授，以及斯坦福大学医学院的心脏病学教授Brian K. Kobilka博士是这篇论文的共同资深作者。Lefkowitz与Kobilka因各自与GPCRs相关的研究发现，共享了2012年的诺贝尔化学奖。GPCRs是最大的人类疾病药物靶标家族，其涉及心血管疾病、神经系统疾病和各种类型的癌症。蛋白质β-arrestin对于调控这些蛋白至关重要，作者们显现了β-arrestin蛋白与参与人类“攻击或逃避”（fight-or-flight）反应的受体形成的复合物的图像。“Arrestin的主要作用是给GPCR信号戴上帽子。阐明这一复合物的结构对于了解这些受体丧失反应，从而阻止异常信号的机制具有极其重要的意义，”Skiniotis说。“由于这一蛋白质复合物不稳定且高度动态，实验要求分离大量的蛋白质，对这一信号装置进行高分辨率显像是一个挑战，”共同主要作者Arun K. Shukla。Shukla与杜克大学的Lefkowitz合作，现在印度理工大学生物科学和生物工程系建立了一个独立的实验室。在获得可直接进行结构显像的材料后，作者们利用电子显微镜揭示出了这一信号装置中单个的分子彼此之间的组织构建方式。将数以千计的单幅图像组合到一起生成了更好地有关这一分子结构的图像。他们通过交联分析和质谱法检测进一步阐明了这一图像。作者的下一个目标是利用X-射线晶体学获得了有关这一装置的更多细节。然后在实验中利用这些原子细节来设计出一些新型药物，更好的了解GPCR生物学的一些基本概念。Shukla说：“这还只是开始，还有漫长的路要走。我们还必须显像其他GPCRs的相似复合物，从而全面地了解这一受体家族。”

作为最常见的恶性肿瘤之一，胃癌(GC)在中国成为了因癌症导致死亡的第三大原因。胃癌在早期阶段是无症状的，大部分胃癌患者的死亡是由于筛查不及时而使病情贻误至晚期而引起的。因此，研究人员也一直在寻找能够鉴定胃癌的可靠生物标志物，以改善胃癌筛查状况。近日，来自贵州中医药大学的研究团队采用干血点(DBS)采样和质谱(MS)技术相结合的方法检测了166名胃癌患者和183名健康个体的血液代谢谱。研究显示，与健康个体相比，胃癌患者包括Ala、Arg、Gly、Orn、Tyr/Cit、Val/Phe、C4-OH、C5/C3、C10:2等代谢物发生了一定变化。研究团队认为，这些代谢物可能成为早期检测胃癌的潜在生物标志物。　　研究结果以“Metabolite biomarker discovery for human gastric cancer using dried blood spot mass spectrometry metabolomic approach”为题发表在scientific reports上。　　　　胃癌的发生是一个多步骤，多因素进行性发展的过程，其中一个途径是从幽门螺杆菌感染开始，到非活动性胃炎，再到慢性活动性胃炎，并逐步发展为胃癌的前驱病变，最后演变成胃癌。目前的数据表明，晚期胃癌患者的5年总生存率降低到20%。早期发现能够极大地干预胃癌的诊疗，提高胃癌患者的5年生存率。　　在早期胃癌筛查方法中，内窥镜检查在临床是最灵敏的一种手段，不过，可能出现的并发症和患者对内镜的不适感限制了其广泛使用。此外，尽管目前已经有相关的癌症循环生物标志物，但由于其灵敏度低，胃癌患者的筛查诊断效果并不尽人意。因此，寻找更加灵敏的癌症生物标志物对于改善胃癌患者的预后至关重要。　　液相色谱质谱 (LC-MS) 具有高分辨率、高灵敏度和可重复性等特点，是代谢组学研究中最常用的平台之一，可用于检测生物分子。研究团队运用液相色谱质谱代谢组平台对受试者进行检测，并发现与健康人群相比，胃癌患者有16种代谢物水平发生了变化，包括Ala、Arg、Gly、Orn、Tyr/Cit、Val/Phe、C4-OH、C5/C3、C10:2等，这些都将可能成为早期检测胃癌的潜在生物标志物，有利于进一步建立区分胃癌患者和健康个体的预测模型。　　同时，研究人员在本次试验采用了一种叫干血点 (DBS) 采样的技术，这是一种微量采样技术，通过脚跟或手指穿刺采集血液样本。与传统的全血采样相比，它具有相对较高的稳定性和安全性，所需血量更小，能够更简单地进行储存和转移，降低传染性病原体的感染风险。干血点 (DBS) 采样和质谱技术的结合可以支持进行高通量、可靠和稳定的生物标志物检测。　　不过，研究人员表示，这项研究尚存在一定的局限性，在之后的研究中，他们将招募更多的非活性慢性胃炎患者和晚期胃癌患者，检测更多的代谢物，并加大样本量，让研究变得更系统化。

胃癌是我国常见的恶性肿瘤之一，其发病率及死亡率都很高。由于早期胃癌的临床症状极其不明显，而当临床症状明显时，胃癌多已属晚期，致使无法进行手术或术后效果极差。因此，建立便捷、有效的胃癌诊断方法迫在眉睫。 呼吸检测示意图　　上海交大崔大祥教授课题组通过大量呼气样本进行分析，筛选出了人体呼气中14种挥发性有机化合物作为胃癌物标记物，可用来区分早期、晚期胃癌患者与健康人。在此基础上，该课题组开发出了一种洁净、易制备的表面增强拉曼散射(Surface enhanced Raman scattering, SERS)传感器来选择性吸附和检测这些标志物。选择了14个SERS峰作为对应标记物的指纹图谱，以检测不同的人体状态。这个方法已成功分析了200例临床患者的呼吸气体样本，灵敏度高达83%，特异性高于92%。筛选出的标志物也得到了发明专利授权(ZL 201410147854.2)。本研究提出的挥发性有机化合物生物标记物和基于SERS传感器呼吸检测方法不仅能诊断胃癌，还能区分早期和晚期胃癌。这项工作在胃癌的初步筛选和阶段测定方面未来将具有很大的临床转化潜力。目前，该课题组正组织将此工作进行产业转化，以期结合微加工微制造的方法，进行相关产品开发。　　相关工作发表在ACS Nano(DOI: 10.1021/acsnano.6b01441, IF=13.334)，博士研究生陈云生是该论文第一作者。

p 　　2017年9月22日，默克宣布，已获得美国食品和药物管理局批准的PD-1抗体治疗药Keytruda(pembrolizumab)可以用于治疗复发性局部晚期或转移性胃癌或胃食管交界处的( GEJ)腺癌，其肿瘤可以表达PD-L1蛋白。 /p p 　　结合该批准，安捷伦科技公司还宣布，其Dako PD-L1 IHC 22C3 pharmDx测定已获得批准，作为Keytruda在此新指标中的配套诊断试剂。 /p p 　　Merck说，有资格接受Keytruda治疗的胃癌和GEJ癌症患者必须确定在治疗方案之前接受过两种或多种其他治疗，包括氟嘧啶和含铂化疗，如果适用，也可以是HER2 / neu靶向治疗。该指示根据FDA根据肿瘤反应率和反应耐久性的加速批准规定获得批准。继续批准该指征可能取决于确认试验中临床获益的验证和描述。 /p p 　　安捷伦的Dako PD-L1 IHC 22C3 pharmDx测定首先于2015年10月被FDA批准与Keytruda联合，用于确定非小细胞肺癌患者的PD-L1表达水平。在2016年10月与Keytruda一起获得其他更多的批准，以确定更广泛的转移性NSCLC患者的表达状态并告知治疗。 /p p 　　“我们很高兴美国FDA批准扩展PD-L1 IHC 22C3 pharmDx测定的用途，因为它可以给胃癌患者或GEJ癌症患者的肿瘤样本检测PD-L1表达水平，并确定与Keytruda联用的治疗资格。”安捷伦诊断和基因组组织总裁Jacob Thaysen在一份声明中说。 /p p 　　今年五月份，当美国食品药物管理局授予加州批准的成人和儿科患者不可切除或转移性实体瘤特征在于微卫星不稳定或高度微卫星不稳定时，Keytruda成为了市场上首例被批准用于组织不可知，生物标志物指导的癌症药物。 /p

p style=" text-align: center " strong 表达 PD-L1 的胃腺癌或 GEJ 腺癌患者现可通过 PD-L1 IHC 22C3 pharmDx 检测确定是否可接受 KEYTRUDA& reg (派姆单抗)的治疗 /strong /p p 　　2017年10月16日，北京——安捷伦科技公司(纽约证交所： A)今日宣布其 Dako PD-L1 IHC 22C3 pharmDx 检测方法，现已通过美国食品药品监督管理局 (FDA) 的适应症扩展批准，其可用于确定胃腺癌或 GEJ 腺癌患者能否采用 KEYTRUDA& reg (派姆单抗)进行治疗。KEYTRUDA 是一种 PD-1 免疫疗法，由默克公司(Kenilworth, N.J., USA，美国与加拿大之外的国家/地区称为默沙东)制造(目前未在中国上市)。 /p p 　　FDA 在 9 月 22 日宣布，已批准 KEYTRUDA 用于治疗复发性局部晚期或转移性胃腺癌或胃食管结合部 (GEJ) 腺癌的患者。 通过 FDA 批准的检测方法得知，这些肿瘤具有 PD-L1 表达(组合阳性得分 (CPS) ≥ 1)，并在既往经过二线或多线治疗后，出现疾病进展，治疗手段包括氟嘧啶和铂类药物化疗，以及 HER2/neu 靶向治疗(如适用)。PD-L1 IHC 22C3 pharmDx 和 KEYTRUDA 的适应症扩展批准，意味着这些患者现在有接受靶向 PD-L1 免疫治疗的可能性。 /p p 　　胃癌是全球第五大常见恶性肿瘤，也是因癌症死亡的第三大常见病因。 诊断为胃癌晚期(IV 期)患者的预后较差，仅有 4% 的患者达到了 5 年生存率*。 过去，针对胃腺癌或 GEJ 腺癌患者的治疗方案很少，其中还包括高毒性化疗。 /p p 　　PD-L1 IHC 22C3 pharmDx于2015 年 10 月，成为首个获得美国 FDA 批准，用于确定 NSCLC 患者的 PD-L1 表达水平的检测方法。现在，其也是首个获 FDA 认证的胃腺癌或 GEJ 腺癌患者 PD-L1 表达水平的检测方法，可用于确定患者能否接受 PD-1 免疫疗法 KEYTRUDA 的治疗。 /p p 　　安捷伦诊断和基因组学事业部总裁 Jacob Thaysen 谈道：“我们很荣幸美国 FDA 能够批准 PD-L1 IHC 22C3 pharmDx 检测方法适应症的扩展应用，该方法，为胃癌或 GEJ 癌患者，进行肿瘤样本的 PD-L1 表达测试，以及确定他们能否接受 KEYTRUDA 的治疗提供了可能。” /p p 　　KEYNOTE-059 试验中，能否接受 KEYTRUDA 治疗患者的 PD-L1 表达水平的评估，是由PD-L1 IHC 22C3 pharmDx 完成的。 KEYNOTE-059 是一项注册2 期、全球性多中心、非随机、非盲性、多组试验，用于研究 KEYTRUDA 对晚期胃腺癌或 GEJ 腺癌患者的治疗效果。 /p p 　　PD-L1 IHC 22C3 pharmDx 是安捷伦与默克公司 (Kenilworth, NJ, USA) 合作开发的产品，后者是 PD-1 免疫疗法 KEYTRUDA 的制造商。 /p p 　　KEYTRUDA 是一种人源化单克隆抗体，它通过增强人体免疫力发现和对抗肿瘤细胞。 KEYTRUDA 阻断了 PD-1， 及其配体 PD-L1 以及 PD-L2 之间的相互作用，从而激活了可同时影响肿瘤细胞和健康细胞的 T 淋巴细胞。 /p p 　　安捷伦在与制药公司合作、开发，基于免疫组织化学的癌症治疗诊断产品领域，堪称全球领导者。 /p p 　　 strong 关于安捷伦科技公司 /strong /p p 　　安捷伦科技公司(纽约证交所： A)是生命科学、诊断和应用化学市场领域的全球领导者。 拥有 50 多年的敏锐洞察与创新，我们的仪器、软件、服务、解决方案和专家能够为客户最具挑战性的难题提供更可靠的答案。在 2016 财年，安捷伦的净收入为 42 亿美元，全球员工数约为 13,000 人。 /p p 　　安捷伦于 2012 年收购了旨在为癌症病人提供准确诊断，并确定最有效治疗方案的全球知名试剂、仪器、软件和专业技术供应商 Dako公司。 如需了解安捷伦公司的详细信息，请点击此处，也可点击此处了解关于安捷伦 Dako 产品的详细信息。 /p p 　　KEYTRUDA& reg 是默克 (Kenilworth, N.J., USA) 子公司默沙东的注册商标。(未在中国上市) /p

呼吸道病毒感染由于其高致病率及致死率，成为世界各国人民发病和死亡的主要原因之一。引起上呼吸道感染的病毒种类较多，尤其是甲型流感病毒新型H5N1（FluA-H5N1）、甲型流感病毒新型H1N1（FluA-H1N1）、乙型流感病毒（FluB）、冠状病毒（SARS-CoV）、中东呼吸综合征冠状病毒（MERS-CoV）、新型冠状病毒（2019-nCOV）等病毒在近一个世纪以来的多次大规模流行，给人类的生命健康和社会经济带来巨大伤害。这些上呼吸道感染的病毒引起的感染症状和季节性流行病毒特点相似，为避免造成群聚传染，快速鉴别呼吸道病原体的检测显得尤为重要。据麦姆斯咨询报道，近期，拱北海关技术中心等科研机构于《热带医学杂志》发表研究性论文，将RT-qPCR技术和数字微流控技术相结合，建立一种基于数字微流控RT-qPCR芯片技术的上呼吸道易感病毒多靶标快速检测方法。实现一种以少量样品同时快速检测多个呼吸道病原体的检测技术。该方法满足了目前市场对呼吸道病原体的高诊断率的需求，同时还为精准医疗提供了新的检验手段。为实现一个芯片多个项目的检测功能，研究人员将6个引物（2019-nCOV-N引物、2019-nCOV-Orf1引物、FluA-M1引物、FluB-HA引物、SARS-65引物、MERS-62引物）和相应探针分别预存到芯片的各个反应点中，并向反应点添加引物预存液，而后将芯片置于风干干燥箱中干燥，接着将干燥好的芯片取出进行封装处理。图1 数字微流控芯片结构示意图：芯片设置6个反应点，从左往右依次是预存的2019-nCOV-N引物、2019-nCOV-Orf1引物、FluA-M1引物、FluB-HA引物、SARS-65引物和MERS-62引物为了验证该数字微流控RT-qPCR芯片的检测性能，研究人员使用TE缓冲液将阳性质粒10倍稀释为10 pg/μL至0.01 fg/μL的浓度梯度，并根据RT-qPCR反应体系和反应程序，完成各单项目的引物、探针在AGS4800实时荧光定量PCR仪上的检测下限检测。同样，对相应浓度的质粒使用数字微流控芯片完成实时荧光RT-qPCR反应。如图2所示，6种引物在AGS4800实时荧光定量PCR仪上均可检出对应的阳性质粒，对于10 pg/μL的质粒均可在20个循环之前检出，且45个循环内无非特异性扩增。图2 检测试剂测试结果此外，FluA、FluB、SARS-CoV、MERS-CoV、2019-nCOV这5个检测项目使用PCR仪的25 μL体系最低可检出0.01 fg/μL的质粒，而数字微流控RT-qPCR芯片法每个反应最低可检出0.1 fg/μL的质粒，与PCR仪2 μL体系灵敏度相同。根据公式，质粒拷贝数浓度 =（质粒浓度×摩尔系数）/（质粒长度×碱基对平均分子量），分别计算2种方法中的每个反应的质粒拷贝数可得知，上述2种方法在2~25μL的体系下检出限均为12~15拷贝/反应，检测下限基本一致（图3）。图3 数字微流控RT-qPCR芯片的检测下限测试结果最后，为明确该数字微流控RT-qPCR芯片的检测灵敏度和特异性，研究人员同时使用数字微流控RT-qPCR芯片和RT-qPCR仪检测20个临床标本（包含新冠病毒2例，甲型流感8例，乙型流感6例）的5项呼吸道病毒项目，共计100个测试反应，见表1。结果显示微流控芯片除样品7出现一次对甲型流感病毒漏检外，其余阳性样品均检出对应病毒，对于20个样品的5种病毒的总灵敏度为94%，总特异性为100%。Kappa值 = 0.962，两个检测方法具有高度一致，并且差异有统计学意义（P 0.05）。表1 PCR仪和微流控芯片检测临床样本结果汇总综上所述，该研究将多个RT-qPCR检测项目与数字微流控检测芯片结合，建立了在一次反应中同时检测多个项目的数字微流控RT-qPCR芯片。该数字微流控芯片RT-qPCR法可以以最少的样本量快速检测多个项目，自动化程度更高，可以提高上呼吸道病毒检测的效率，提高应对大规模疫情的快速反应能力。论文链接：http://www.rdyz.cbpt.cnki.net/WKD/WebPublication/paperDigest.aspx?paperID=2d5c44d8-8305-4cbb-9dca-0c8aba6fc75d

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01研究背景膜蛋白生命活动中具有重要作用，也是重要的药物靶点，而膜蛋白在进行互作研究过程中会有许多难点：1. 膜蛋白一般需要去垢剂来模拟脂质生物环境。对于基于固定的互作技术，去垢剂会增加背景信号，或者存在参比通道和样品通道背景不同的可能。2. 膜蛋白结构复杂，且与配体结合后可能发生变构。因此研究互作时，膜蛋白的正确构象至关重要。基于固定的技术可能阻碍变构过程，或者在固定和再生过程中破坏膜蛋白的构象。3. 膜蛋白的表达量低、纯化难，因此需要消耗量少的方法进行检测。本期文献解读，讲述如何利用MST及nanoDSF的手段来进行膜蛋白互作研究的故事。02研究内容2024年3月15日，上海科技大学张璐研究员/饶子和院士团队在Nature Microbiology发表题为“Structural analysis of phosphoribosyltransferase-mediated cell wall precursor synthesis in Mycobacterium tuberculosis”的研究，解析结核分枝杆菌全新药物靶标——膜蛋白磷酸核糖转移酶Rv3806c与其受体底物DP和供体底物PRPP结合复合物的精细三维结构，为研究Rv3806c作为新靶点的靶向性药物研发提供了重要的理论基础。https://doi.org/10.1038/s41564-024-01643-8IF: 28.3 Q1通过对Rv3806c与供体底物PRPP复合物结构分析，推测可能影响Rv3806c结合和酶活的位点，并通过MST进行大量突变Rv3806c亲和力检测进行验证。Rv3806c为膜蛋白，并且在脂质环境中以三聚体形式组装。实验种共有10种突变体需进行Kd检测，每次实验均进行了5次重复。MST进行一次亲和力检测时，仅需32pmol、1μg的膜蛋白Rv3806c，大大节约蛋白消耗量。此外，MST技术是在溶液条件下进行，无需固定，且兼容去垢剂，使膜蛋白能保持正确的构象，甚至可以完成nanodisc或者膜提取物形式的膜蛋白亲和力检测，从而可以轻松表征膜蛋白Rv3806c多种突变体与底物PRPP的亲和力。图示：MST测定PRPP与WT-Rv3806c及突变体的结合亲和力此外，研究发现，供体底物PRPP通过一个Mg2+结合在TM螺旋束-1的空腔。为了研究Mg2+对Rv3806c结合供体底物PRPP的作用，作者使用MST和nanoDSF技术检测存在或不存在Mg2+时，Rv3806c与底物PRPP的结合。NanoDSF技术通过监测蛋白内源荧光的变化来表征蛋白结构，无需加入外源荧光染料，兼容去垢剂。使用GDN纯化的Rv3806c完成MST亲和力实验和nanoDSF的热迁移实验，结果显示Mg2+对于PRPP的结合至关重要。图示：MST分析在Mg2+存在或不存在的情况下，PRPP与Rv3806c的结合亲和力。在没有Mg2+的情况下，结合亲和力急剧下降，而在金属螯合剂EDTA的存在下，没有检测到结合。图示：在Mg2+、PRPP和EDTA存在或不存在的情况下，纯化后的Rv3806c的nanoDSF热稳定性分析。PRPP-Mg2+存在时Rv3806c表现出最高的热稳定性。03技术优势在这篇工作中，通过MST技术及nanoDSF技术，确定了膜蛋白Rv3806c与PRPP结合的关键残基，以及Mg2+在互作过程中的关键作用。对于分子互作亲和力的检测，Monolith系列仪器无需固定样品，且不限制缓冲条件，蛋白用量少，可以在溶液中表征膜蛋白与小分子的亲和力。Promethus系列仪器，以nanoDSF技术为核心，通过检测蛋白内源荧光监测蛋白的稳定性，无需外源荧光染料，兼容去垢剂，低浓度也可轻松表征，在膜蛋白稳定性分析和TSA互作定性研究上具有显著优势。-Monolith分子互作检测仪--PR Panta蛋白稳定性分析仪-

胃癌是全球范围内一种常见的消化道恶性肿瘤，其死亡率高居肿瘤死亡第二，发病率位列各类肿瘤第五，严重威胁人类生命健康。我国是胃癌大国，其患者数量占据全球近50%，每年因其死亡人数达17万，占据我国肿瘤死亡人数1/4。目前临床上外科手术仍是治疗胃癌的主要手段，据统计，绝大多数胃癌患者初诊时已属进展期，该类患者行根治性切除术后仍易复发或转移，致其5年生存率仅为30-40%。 近年来，随着临床对肿瘤生物学行为认识的提高，胃癌的治疗模式已从单一的手术治疗向围手术期治疗加规范化手术方向转变。其中，新辅助化疗，即在手术前辅助化疗以缩小肿瘤体积，成为围手术期治疗的一种重要手段，并在提高手术根治性及改善患者预后方面取得了一定效果，已被广大外科医生与患者接受。然而，由于肿瘤异质性，并非所有患者均能从中获益。临床上，组织病理学检查仍是评估新辅助化疗疗效的金标准，但该方法只能术后进行，对优化治疗方案不能起到必要的指导。因此，亟需一种治疗前预测新辅助化疗疗效方法，作为进展期胃癌患者个性化治疗方案制定的依据。 CT影像作为胃癌患者诊断过程中必不可少的诊断工具，提供了一种治疗前分析新辅助化疗效果的途径；但仅凭医生肉眼难以分辨进展期胃癌新辅助化疗疗效。人工智能技术的发展则充分显示了其强大的数据挖掘能力，可从CT影像中提取人眼无法感知的深层高维信息，为治疗前预测进展期胃癌新辅助化疗疗效提供了可能。 近日，中科院苏州医工所联合山西省肿瘤医院，提出了一种基于人工智能的进展期胃癌新辅助化疗疗效预测方法（如图1所示），在智能计算框架下对CT影像进行全自动的分析。该方法通过集成深度学习模型与影像组学模型，多维度提取肿瘤原发灶深层次高通量图像特征，对其进行多尺度定量表征，并融合显著性临床特征，首次构建了一种面向临床应用的深度学习影像组学模型（Deep Learning Radiomics Model，DLRM）（如图2所示），可实现治疗前预测新辅助化疗效果，并可对患者接受新辅助化疗后的无进展生存期进行预测，进而筛选出新辅助化疗的受益人群。图1.基于人工智能的进展期胃癌新辅助化疗疗效预测方法 该研究纳入了4家医疗机构719例进展期胃癌患者的CT影像和临床信息进行DLRM的训练与验证。研究发现，图像特征相比于临床特征具有更强的肿瘤响应预测能力，揭示了CT影像中蕴含大量关联肿瘤生物学行为的预测因子。此外，深度学习相比于影像组学可构建化疗疗效预测能力更强的模型，表明了深度学习能够挖掘肿瘤异质性及微环境与肿瘤化疗敏感性间的深层隐含关联。最终，DLRM在4家医疗机构476例进展期胃癌患者中进行新辅助化疗疗效预测时达到了AUC 0.8的精度，实现了目前已报道的精度最高的进展期胃癌新辅助化疗疗效预测；并且该模型能预测患者接受新辅助化疗后的无进展生存期，对患者进行预后风险分层。借助DLRM的辅助，可以治疗前对新辅助化疗的效果进行预测，有效筛选出其获益人群，为临床制定个性化治疗方案提供新的理论依据，进而改善进展期胃癌患者的预后，提升其生存率。图2.面向临床应用的深度学习影像组学模型 相关工作近期发表在中科院医学1区Top期刊柳叶刀子刊EClinicalMedicine上（SCI IF：17.033）。 该工作属于医工交叉的深入研究，苏州医工所张家意博士为并列第一作者。该研究得到国家自然科学基金委员会、山西省卫生健康委员会等机构资助。点击阅读全文：https://www.thelancet.com/journals/eclinm/article/PIIS2589-5370(22)00078-5/fulltext

中国医学科学院&北京协和医学院药物研究所“天然药物活性物质与功能”国家重点实验室再帕尔•阿不力孜研究员团队，在《药学学报》英文刊（Acta Pharmaceutica Sinica B）发表了题为“时空分辨代谢组学与同位素示踪方法揭示中枢神经系统药物靶标”的研究论文。由于大脑结构与功能的复杂性，中枢神经系统（CNS）药物的作用机制研究及其靶标的发现与解析是具有挑战性的科学问题。围绕天然来源药物多靶标解析及其CNS药物的作用机制研究，该研究团队采用自主研制的敞开式空气动力辅助离子化质谱成像（AFADESI-MSI）技术，提出将空间分辨代谢组学与同位素示踪分析方法进行整合的研究策略，采用建立的质谱成像可视化分析方法开展了镇静催眠候选新药YZG-331的药物作用机制与多靶标解析研究。研究基于高灵敏、高覆盖的AFADESI-MSI分析方法，系统考察了YZG-331干预下内源性代谢物在大鼠脑微区中的时空动态分布特征，结合原位代谢组学数据处理方法，发现与YZG-331药物作用相关的功能代谢物，并由此定位至两条代谢通路。其中，“谷氨酰胺-谷氨酸-GABA”代谢通路分析与同位素葡萄糖示踪分析二者结果同时显示，GABA/谷氨酸比值在下丘脑区明显升高，则表明给予YZG-331后下丘脑中谷氨酸脱羧酶（GAD）活性可能增强。而“组氨酸-组胺-1-甲基组胺”代谢通路分析与同位素组胺示踪分析二者结果共同表明，给药后松果体区大量增加的组胺主要来源于外周组胺的升高及其对松果体的渗透。此外，给药后1-甲基组胺在丘脑和下丘脑区显著增加。结合体外方法和模型的验证，发现YZG-331可激动GAD酶活性增加GABA含量，并通过激动有机阳离子转运体3（OCT3）和氨基酸转运体1（LAT1）在外周释放组胺，同时可能通过激动OCT3转运体以及利用大鼠脑内HNMT酶自身的高活性，加速组胺代谢为1-甲基组胺。研究手段与策略有助于阐释CNS候选新药的药效作用机制和发现潜在的多靶标，为CNS药物研发及有效性、安全性评价等提供新的视角和可视化分析手段。博士生金波和逄雪超博士为共同第一作者；贺玖明研究员和再帕尔•阿不力孜教授为该论文的共同通讯作者。研究工作得到了国家自然科学基金、中国医学科学院医学与健康科技创新工程等项目的资助。Spatiotemporally resolved metabolomics and isotope tracing reveal CNS drug targetsBo Jin, Xuechao Pang, Qingce Zang, Man Ga, Jing Xu, Zhigang Luo, Ruiping Zhang, Jiangong Shi, Jiuming He*, Zeper Abliz*Acta Pharm Sin B 2022. https://doi.org/10.1016/j.apsb.2022.11.011作者简介再帕尔阿不力孜，博士生导师，二级教授，《药学学报》英文刊编委。中国医学科学院药物研究所研究员、北京协和医学院特聘教授，“天然药物活性物质与功能国家重点实验室”副主任、药物分析学系主任、药物分析研究室主任。中央民族大学药学院教授、“质谱成像与代谢组学”国家民委重点实验室主任。新世纪百千万人才工程国家级人选，享受国务院特殊津贴专家，国家民委领军人才。国务院学位委员会第七届药学学科评议组成员，教育部第七届科学技术委员会委员和第八届科技委药学与中医药学部委员，中国分析测试协会副理事长，中国化学会质谱分析专业委员会副主任委员等。先后担任“863”计划项目首席专家、国家重点研发计划项目负责人。长期从事质谱分析新方法与技术及其应用研究，在PNAS、Adv Sci、Anal Chem、Acta Pharm Sin B等学术期刊上发表论文120余篇；这些年在代谢组学、质谱成像新技术、空间分辨代谢组学与应用等方面取得一批创新成果。贺玖明，博士生导师，药物分析专业；中国医学科学院北京协和医学院药物研究所研究员，主要研究方向：质谱成像空间分辨代谢组学新技术新方法及其生物医药应用研究。开发出空气动力辅助离子化及质谱成像新技术和空间分辨代谢组学新方法，建立了以空间分辨代谢组学技术为特色的新药代谢研究平台。国家药品监督管理局创新药物安全与评价重点实验室学委委员；担任《药学学报》、Acta Pharm Sin B、J Pharm Anal青年编委，Molecules、TMR Modern Herbal Medicine和《药学研究》编委；中国医药生物技术协会药物分析技术分会常务委员，中国质谱学会常务委员。å

癌症是严重威胁人类身体健康的重大疾病，已成为人类死亡的主要原因之一。面对中国癌症死亡率居高不下，而且还呈现持续增长的严峻形势，厦门大学一大群科研人员围绕着癌症发生的分子机理进行研究，取得了众多突破性成果，其中包括正在向国家递交新药报批申请的宫颈癌疫苗。 　　服用药物之后，可以使人体中一种蛋白质从癌细胞的“保护者”，“叛变”成能够杀死癌细胞的“杀手”，潜伏其中令癌细胞防不胜防、无处逃身 通过向人体内注射某种蛋白分子，迫使癌细胞纷纷自杀，让肌体细胞进行自我调节，从而避免癌症的发生 像接种乙肝疫苗、流感疫苗、狂犬病疫苗等一样接种癌症疫苗，让你一辈子都不用担心患上癌症…… 　　这些听起来是不是不可思议，有点像是天方夜谭?或是以为这是科幻影视作品的情节，不可能在现实生活中出现。 　　其实，这并不是幻想，而是确确实实已经发生并且正在走入老百姓生活当中。 　　厦门大学科研人员最近宣布，他们已经研制出宫颈癌疫苗和尖锐湿疣疫苗，并正在向国家递交新药报批申请。一旦获得国家药监局批准，那么，疫苗就可以进入临床试验，一旦通过就能上市。 　　这就意味着，女性以后可以像接种乙肝疫苗一样来接种宫颈癌疫苗，一辈子可以高枕无忧地避免患上这种令人恐怖的癌症。宫颈癌是全球妇女第二大常见恶性肿瘤，仅次于乳腺癌，资料显示，全世界每2分钟就有1位妇女死于宫颈癌。 　　成功研制出疫苗的是设立于厦门大学的国家传染病诊断试剂与疫苗工程技术研究中心。在前不久举行的海西生物医药发展论坛上，该中心表示，他们科研人员已成功地利用大肠杆菌表达出HPV16、18、6、11共4种型别的类病毒颗粒，并已经建立大规模发酵工艺和中试纯化工艺，分别已向国家递交了宫颈癌疫苗(HPV16、18型)和尖锐湿疣疫苗(HPV6、11型)的新药报批申请。调查结果显示：针对16、18型的预防疫苗可以预防至少70%的子宫颈癌。而尖锐湿疣是最主要的性传播疾病之一，90%以上的尖锐湿疣由HPV6、11型引起。 　　在人类历史上，曾经出现过多种造成巨大生命和财产损失的疫症，而在预防和消除这些疫症的过程中，疫苗发挥了十分关键的作用。所以疫苗被评为人类历史上最重大的发现之一，因此，从某种意义上来说人类繁衍生息的历史就是人类不断同疾病和自然灾害斗争的历史，控制传染性疾病最主要的手段就是预防，而接种疫苗被认为是最行之有效的措施。 　　如今，疫苗被成功地应用到癌症的防治上来，可谓是人类发展史上一件具有里程碑意义的事件。 　　研究论文全部用英文撰写 　　厦门大学生命科学学院办公楼位于厦门大学上弦场体育场边上。当记者走进厦门大学生命科学学院院长、博导林圣彩教授的办公室时，感觉像是走进一个工厂一样，满眼都是各式各样的实验器材，连办公室外边走廊也都摆着大型的设备，瓶瓶罐罐摆得到处都是，空气中弥漫着一股说不出来的味道，再加上那些实验仪器运行的声音，生命科学学院整栋楼房成了一个巨大的实验室。 　　这与生命科学学院办公楼前边号称厦大最美体育场的上弦场有着天壤之别。而正是在这里，关于癌症的许多世界突破性研究诞生了。 　　林圣彩院长跟记者介绍说，厦门大学生命科学学院的前身是生物学系，创建于1922年，与厦门大学几乎同时创立，迄今已造就了一批在国内外享有盛誉的著名学者。学院由生物学系、生物化学与生物技术系、生物医学科学系、国家传染病诊断试剂与疫苗工程技术研究中心、细胞生物学与肿瘤细胞工程教育部重点实验室等单位组成。 　　前边提到的研制宫颈癌疫苗和尖锐湿疣疫苗的国家传染病诊断试剂与疫苗工程技术研究中心，正是厦大生命科学学院的一个组成单位，该研究中心是一个公益性、不以营利为目的的开放性研究开发平台。 　　在普通人眼里，或许这些科研人员的研究对象过于“微不足道”，因为都是肉眼无法看见的细胞、分子等，平常人根本就不可能深入了解。像生物医学科学系，是利用最新现代分子生物学实验技术方法，从生物学角度研究重要生理与重大疾病的分子机理，并将基础理论研究成果应用于保障健康和疾病的诊断与治疗。 　　因为林圣彩院长的说法太过于专业不好理解，记者提出查阅癌症方面的研究资料时，林院长说是有一大堆资料，这令早报记者喜出望外。结果，早报记者却发现所有的论文资料全部是英文撰写的，对于外行人而言简直就是“天书”，无法看懂。 　　林院长笑着说，如果用中文写的话，没有多少人能看懂，也无法写得出来，因此，他们科研人员的论文几乎都是用英文撰写，因为其研究水平属于国际一流，这些论文都是要发表在当今世界最有影响力的科技期刊上，其中包括发表在NatureImmunology等国际一流刊物上。 　　癌细胞“杀手”一年前已经发现 　　从厦门大学生命科学学院科研秘书王老师提供给早报记者的资料来分析，厦大众多的癌症研究已经处于国际一流水平。 　　2009年8月，厦大生命科学学院院长林圣彩教授课题组研究成果揭示了细胞如何防止癌变的内在机理，这属于癌症研究的新突破，这一发现可能为癌症治疗提供新的思路和途径。 　　林圣彩教授介绍说，从医学上来说，癌症发生的一个很重要的原因是因为细胞基因组发生了突变，继而出现细胞生长和分裂的异常，并将有缺陷的遗传物质传递下去，直至癌组织的出现。林圣彩教授课题组在一项研究中发现，存在于细胞内的一种名为Axin的蛋白分子可以通过控制一种名为p53的抑癌基因的活性来决定细胞“命运”，这也就意味着，含有过度受损基因组的细胞“命运”可以通过二者特定的相互作用促使细胞进行“死亡”，从而避免个体发生癌变。 　　林圣彩教授课题组的这一最新研究成果刊登在国际著名学术期刊《NatureCellBiology》(《自然—细胞生物学》)上。该杂志是英国《自然》杂志的子刊，被认为是细胞生物学领域的顶尖杂志。 　　2008年10月，厦大生物医学研究院教授、长江学者讲座教授张晓坤博士及其团队发现了一种神奇的小肽，它可以使人体中一种蛋白质从癌细胞“保护者”，“叛变”为能够杀死癌细胞的“杀手”。这种肽能直接作用于一个名为“Bcl-2”的蛋白质，使之从一个保护癌细胞免受程序性死亡调控转变为能够杀死癌细胞的蛋白。这一新发现被认为可能引发一种新型的癌症治疗模式，具有重大的意义。更为关键的是，这种肽十分容易合成，换句话说，这一新发现使科学家能够基于Bcl-2蛋白构象变化寻找新型治疗药物，为抗癌药物的研发提供了一个新方向。这被认为是肿瘤生物学领域的一个重大创新性发现，在国际生物医学科学研究领域激起了很大的反响和广泛的关注。 　　2006年12月，厦门大学生物医学工程研究中心研发出一种高效、低毒治疗恶性肿瘤的全新抗癌药物制剂。以往化疗药剂无法区分好坏细胞，导致癌症患者在化疗过程中会出现掉发、身体素质快速下降的状况，而这种药剂在应用过程中只对癌症细胞起到杀伤作用，在肿瘤局部药物浓度达到最高，具有定向给药的特点。 　　现状分析 　　厦门3人中有1个死于癌症 　　福建省是全国肿瘤发病率最高的省份之一，是肝癌、鼻咽癌等癌症的主要分布区之一。同时，福建的癌症死亡率位居全国前列，近年来平均每年新增约8万癌症患者，有4万人死于癌症，其中男性恶性肿瘤死亡率居全国第三位，女性居全国第四位。 　　厦门市放射肿瘤学会副主任委员、福建省放射肿瘤学会委员侯如蓉介绍说，厦门市癌症发病率、死亡率远高于全国平均水平。根据厦门市疾病预防控制中心公布的2008年全市居民死亡原因分析报告，全市居民前十位疾病死因中，恶性肿瘤依然以141.75/10万的死亡率居首，占总死亡率的31.3%，并出现年轻化趋势。这意味着3个死亡的厦门市民中，就有1个是被恶性肿瘤夺去生命的。其中，肝癌、肺癌、食道癌、胃癌、肠癌分列前五大肿瘤杀手。 　　与全国其他发达省市相比，福建省和厦门市癌症医疗资源还是比较缺乏。据统计，福建省肿瘤医院床位总数约1100张，厦门市肿瘤中心核定病床数为143张。但是，癌症病号的增加速度远远超过了病床位增加的速度。目前，在厦门十几万的癌症病人中，癌痛得到规范治疗的不到三成，七成癌症病人处于长期忍痛的状态之中。 　　作为一名从事肿瘤临床治疗长达30多年的老医生，侯如蓉主任用“太残忍、太可怕”来形容当前的厦门癌症现状，五六岁的癌症患者也有，20岁左右的乳腺癌患者也很普遍，连见多识广的侯如蓉主任也感觉到现在的癌症非常触目惊心。 　　杀死癌细胞就像打靶一样 　　一个立足于海峡西岸经济区、辐射港澳台和东南亚地区，实施治疗与研究的世界顶级肿瘤治疗与研究中心要落户厦门。有专家表示，随着治癌新药的问世，将来治疗方式越来越简单。 　　当前，癌症仍是我们人类面临的巨大挑战，就全球人口与先进国家来说，癌症均居国民死亡原因第二位。据日内瓦(GENEVA)世界癌症报告(当今全球综合性最强的调查)，全球每年大约有1090万人被诊断出患有癌症，有670万患者死亡。 　　癌症极大威胁人类健康，人们一直在寻找有效的治疗方法去征服癌症，抗癌研究是当今生命科学中极富挑战性且意义重大的领域。 　　后基因组时代的到来，让人们对基因及其功能的认识逐渐深入，肿瘤细胞与正常细胞间在细胞内的信号转导途径的差异正在被认识，恶性肿瘤细胞内的信号转导、细胞周期的调控、细胞凋亡的诱导、血管生成以及细胞与胞外基质的相互作用等各种基本过程正在被逐步阐明，癌症在分子水平上的发病机制研究得越来越清楚。 　　随着肿瘤细胞增殖、凋亡等信号传导通路的阐明，过去那种以统一制式的疗法进行的癌症治疗，由于产生了许多副作用，这些副作用包含身体的不适，有些甚至威胁到生命安全，正在被近来悄然上市的靶向药物产品所替代，靶向治疗方式是以杀死癌细胞为主要目标。靶标抗癌药物直接针对的是分子靶点，就像击靶，将能有效克服目前临床上常用的细胞毒类抗肿瘤药物难以避免的选择性差、毒副作用强、易产生耐药等缺点。 　　厦门大学生物医学研究院下属有一个癌症研究中心。癌症研究中心的建设将以研究肿瘤细胞信号转导为基础，通过对肿瘤细胞信号转导通路的阐述，发现更多特异性强的分子靶点和途径，为发展新的肿瘤治疗、预防和诊断提供技术支持。 　　厦门要建顶级肿瘤中心 　　一边是社会对癌症治疗的强烈需求，一边是薄弱的癌症治疗技术力量，还有厦门大学强大的癌症科研水平，这形成了一对奇怪的矛盾。 　　建设肿瘤医院、开展癌症治疗研究，这对于促进经济社会和谐发展也具有重要意义。 　　为此，厦门市政府向省政府提出建议，依托厦门大学生命科学、医学、化学等学科优势，建设厦门肿瘤医院暨癌症治疗研究中心，即厦门肿瘤治疗与研究中心。该中心的长远目标是建成世界一流水平的肿瘤研究中心，短期目标则是厦门肿瘤医疗方面的水平三五年内要提升到全国先进水平。 　　2009年6月，厦门肿瘤治疗与研究中心筹备领导小组成立，由厦门大学朱崇实校长担任组长，厦门市副市长潘世建、厦门市卫生局局长黄如欣担任副组长。由厦大校长来担当这个肿瘤治疗与研究中心筹备领导小组的组长，其用意非常明显，那就是要充分调动厦大生命科学、医学、化学等学科的优势。 　　厦门市副市长潘世建表示，在厦门市的医疗卫生事业当中，让人“最不安心”的就是肿瘤的诊断、治疗水平。恶性肿瘤已经成了威胁厦门人民生命健康的第一大杀手。因此，厦门市必须要建立一个高起点、高标准的肿瘤治疗与研究中心。 　　据介绍，在起步阶段，厦门肿瘤治疗与研究中心在研究领域将主要依托厦门大学生命科学学院的力量建设，因为该学院的肿瘤研究团队已经是目前国内相关领域最优秀的团队之一。在未来的发展过程中，中心还会积极向美国休斯敦、中国台湾等地的相关机构取经。在建设过程中，中心会面向全球招聘精英，相关设备的购置也会遵循高起点的要求。 　　厦门大学生命科学学院院长林圣彩也是厦门肿瘤治疗与研究中心筹备领导小组成员之一。林教授表示，目前国内一流的肿瘤中心屈指可数，厦门的想法很有前瞻性。要把这个中心建设好，首先要密切厦大的科学研究和地方医院的临床诊疗之间的联系，要重视培养有临床背景的研究人才。同时，也要对现有的医疗资源进行充分的整合和利用。 　　观点 　　癌症研究任重道远 　　每年2月4日是“世界抗癌日”。早在前两年，美国国立癌症研究所所长埃申巴赫就提出，如果能将该研究所每年50亿美元的研究经费5年间再增加42亿美元，到2010年，他们就能实现“消除癌症患者痛苦和死亡”的目标。也就是说，只要研究经费充足，科学家完全可以提早让癌症患者免于死亡。 　　埃申巴赫所预言的2010年也就是今年，早报记者问林圣彩教授埃申巴赫的说法是否有可能实现。 　　林教授直言“不可能”，癌症的预防与治疗牵涉到许多方面，癌症的起因十分复杂，要在这样短的时间内攻克各种不同的癌症似乎不太可能，并非增加投入研究经费就可以立马解决的事情。林教授认为，如果经费有增加，可以用于研发先进的医疗技术，并用于临床试验的基础结构建设，2010年要达到“癌症患者免于死亡”这一目标是不可能的，但充足的经费必将有助于缩短实现这一目标的时间。 　　林圣彩教授是细胞生物学与肿瘤细胞工程教育部重点实验室和福建省肿瘤生物学重点实验室的主任，他领导的课题组长期致力于肿瘤细胞生物学的研究。 　　林教授认为癌症的发生和发展极其复杂，一项学术成果仅仅是癌症研究进展中的一项而已，接下来要走的路还很长很长。 　　癌症极大威胁人类健康，人们一直在寻找有效的治疗方法去征服癌症，抗癌研究是当今生命科学中极富挑战性且意义重大的领域。 　　作为一名研究癌症几十年的医生，侯如蓉主任表示，癌症其实是一种“生活方式”疾病。与其去寻找什么治癌的“灵丹妙药”，还不如在日常生活中培养良好的生活习惯。 　　侯如蓉主任表示，世界各地肿瘤高发区环境中存在着大量的致、促癌因素，而患癌者仅占千分之几，90%以上的人不发生癌症，这说明上述各种外界的致、促癌因素即使进入人体也不一定发病，因为正常人体具有完整的免疫系统，具有一定的抗癌能力。

p style=" text-indent: 2em margin-top: 10px margin-bottom: 10px line-height: 1.5em " 眼下，新型冠状病毒肺炎“战疫”工作牵动着千万颗心。全国绝大部分省市都进入公共卫生事件一级响应状态，抓住两个要害，一是早发现，二是早隔离，这是最原始也最有效的办法。其中核酸检测是目前最可靠的筛查和确认手段。 /p p style=" text-indent: 2em margin-top: 10px margin-bottom: 10px line-height: 1.5em " 在抗击新型冠状病毒肺炎的过程中，检测试剂盒曾一度紧缺。以芯片技术为核心，致力于数字PCR研发和基因测序仪研发的 strong 小海龟科技 /strong 针对新冠病毒疫情，研发出新型冠状病毒检测试剂盒（荧光PCR法）和新型冠状病毒检测试剂盒（数字PCR法）两款产品。 /p p style=" text-indent: 2em margin-top: 10px margin-bottom: 10px line-height: 1.5em " strong span style=" color: rgb(0, 112, 192) " 仪器信息网：针对此次新型冠状病毒（2019-nCoV）感染肺炎疫情，贵单位推出了什么样的检测仪器、试剂和解决方案？有何特点？ /span /strong /p p style=" text-indent: 2em margin-top: 10px margin-bottom: 10px line-height: 1.5em " strong 小海龟科技： /strong 小海龟科技紧急响应国家号召，除了已经推出的BioDigital系列（“华”和“青”）数字PCR检测仪器之外，针对本次疫情快速研发出 strong 新型冠状病毒检测试剂盒（荧光PCR法）和新型冠状病毒检测试剂盒（数字PCR法） /strong 两款产品。 /p p style=" text-align: center" img style=" max-width:100% max-height:100% " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/202002/uepic/e5ec967c-8aa7-408b-b696-03cf139c3cb2.jpg" title=" BioDigital· 华芯片式数字PCR.jpg" alt=" BioDigital· 华芯片式数字PCR.jpg" / /p p style=" text-align: center " a href=" https://www.instrument.com.cn/netshow/SH104532/C370813.htm" target=" _self" BioDigital· 华芯片式数字PCR /a /p p style=" text-indent: 2em margin-top: 10px margin-bottom: 10px line-height: 1.5em " 参考国家CDC和WHO的指南，针对新型冠状病毒的多个区域（ORF1ab、N gene、E gene），采用RNA一步法逆转录核酸检测技术，实现三靶标快速、简便、精准、高通量并行检测。同时，设置内部参照，确保检测过程和结果全流程精准可靠。 /p p style=" text-indent: 2em margin-top: 10px margin-bottom: 10px line-height: 1.5em " strong 荧光PCR检测方案 /strong /p p style=" text-indent: 2em margin-top: 10px margin-bottom: 10px line-height: 1.5em " 荧光定量PCR技术检测通量高，操作普及度高，适合对疫情严重地区有明显病状的疑似病例快速筛查及确诊。 /p p style=" text-indent: 2em margin-top: 10px margin-bottom: 10px line-height: 1.5em " 小海龟科技荧光PCR检测方案具有如下特点： /p p style=" text-indent: 2em margin-top: 10px margin-bottom: 10px line-height: 1.5em " 1.三靶标检测，添加内部参照，拒绝漏检，能更准确地筛选疑似病例。 /p p style=" text-indent: 2em margin-top: 10px margin-bottom: 10px line-height: 1.5em " 2.结合新型荧光探针标记技术，极大降低荧光本底，显著提升试剂检测灵敏度。 /p p style=" text-indent: 2em margin-top: 10px margin-bottom: 10px line-height: 1.5em " 3.可直接在绝大部分市售荧光PCR仪上使用，操作简单便捷，全流程约2小时。 /p p style=" text-indent: 2em margin-top: 10px margin-bottom: 10px line-height: 1.5em " 4.有效降低检测成本。 /p p style=" text-indent: 2em margin-top: 10px margin-bottom: 10px line-height: 1.5em " strong 数字PCR检测方案 /strong /p p style=" text-indent: 2em margin-top: 10px margin-bottom: 10px line-height: 1.5em " 数字PCR是最精准、最灵敏的绝对定量基因检测技术，灵敏度比荧光PCR高出一个数量级以上，更适用于： /p p style=" text-indent: 2em margin-top: 10px margin-bottom: 10px line-height: 1.5em " 1.对有密切接触史无明显病症者的早期筛查。 /p p style=" text-indent: 2em margin-top: 10px margin-bottom: 10px line-height: 1.5em " 2.患者治疗过程中的动态检测，指导医生调整治疗方案及判断治疗终点。 /p p style=" text-indent: 2em margin-top: 10px margin-bottom: 10px line-height: 1.5em " 3.对荧光PCR弱阳性结果、可疑结果复测。 /p p style=" text-indent: 2em margin-top: 10px margin-bottom: 10px line-height: 1.5em " 4.对荧光PCR质控品、标准品精准定量。 /p p style=" text-indent: 2em margin-top: 10px margin-bottom: 10px line-height: 1.5em " 5.& nbsp 环境监测：在高铁、车站、飞机等人员密集区进行环境采集样品如空气颗粒、水样的监测。 /p p style=" text-indent: 2em margin-top: 10px margin-bottom: 10px line-height: 1.5em " strong 小海龟科技BioDigital系列数字PCR系统有如下优势： /strong /p p style=" text-indent: 2em margin-top: 10px margin-bottom: 10px line-height: 1.5em " 1.& nbsp BioDigital· 華全套系统已取得医疗器械注册证。 /p p style=" text-indent: 2em margin-top: 10px margin-bottom: 10px line-height: 1.5em " 2.& nbsp 1-96样本自适应，贴合大样本量需求。 /p p style=" text-indent: 2em margin-top: 10px margin-bottom: 10px line-height: 1.5em " 3.& nbsp 适配2万/20万液滴两款芯片，灵敏度最高可达0.001%。 /p p style=" text-indent: 2em margin-top: 10px margin-bottom: 10px line-height: 1.5em " 4.& nbsp 反应芯片全封闭，无需转移反应液，避免交叉污染，同时对操作人员人身安全给予有力保障。 /p p style=" text-indent: 2em margin-top: 10px margin-bottom: 10px line-height: 1.5em " 5.& nbsp 4-5路荧光通道，单次反应可检测多个靶点基因。 /p p style=" text-indent: 2em margin-top: 10px margin-bottom: 10px line-height: 1.5em " 6.& nbsp 可实现扩增过程的数字PCR实时检测 /p p style=" text-indent: 2em margin-top: 10px margin-bottom: 10px line-height: 1.5em " strong span style=" color: rgb(0, 112, 192) " 仪器信息网：目前，贵单位开展了哪些具体工作？给疫情防控带来了哪些具体帮助？ /span /strong /p p style=" text-indent: 2em margin-top: 10px margin-bottom: 10px line-height: 1.5em " strong 小海龟科技： /strong 我们目前正积极与国家工信部装备工业司、相关省市卫健委、疾控中心、红十字会及湖北省慈善总会等相关部门密切联系，满负荷研发量产两款2019-nCoV检测试剂盒产品（荧光PCR、数字PCR法），全力以赴地服务疫情防控需要，与所有战斗在一线的医护人员一起众志成城、共克时艰。 /p p style=" text-indent: 2em margin-top: 10px margin-bottom: 10px line-height: 1.5em " strong span style=" color: rgb(0, 112, 192) " 仪器信息网：针对疫情防控，后续还将有哪些工作计划？ /span /strong /p p style=" text-indent: 2em margin-top: 10px margin-bottom: 10px line-height: 1.5em " strong 小海龟科技： /strong 乐观估计疫情将在1-2个月内被基本消灭，小海龟科技会持续关注疫情发展情况，强化提升检测技术，进一步扩大仪器和试剂盒量产能力，和所有社会力量一起通过借用、捐赠等方式持续援助疫区，饱和供应荧光PCR检测试剂盒，同时发挥数字PCR平台和检测方案的高精准、高灵敏的优势，将“无病症的病毒携带者”和“潜伏患者”尽早发现、尽早隔离。 /p p style=" text-indent: 2em margin-top: 10px margin-bottom: 10px line-height: 1.5em " 天佑中华！天佑武汉！向所有奋斗在疫区的英雄们致敬！ /p p style=" text-indent: 2em margin-top: 10px margin-bottom: 10px line-height: 1.5em " 小海龟科技抗击新型冠状病毒疫情紧急联系方式： /p p style=" text-indent: 2em margin-top: 10px margin-bottom: 10px line-height: 1.5em " 北区负责人：施海兵 13905202626 /p p style=" text-indent: 2em margin-top: 10px margin-bottom: 10px line-height: 1.5em " 南区负责人：杨敏 13713377702 /p p style=" text-indent: 2em margin-top: 10px margin-bottom: 10px line-height: 1.5em " 市场部联系人：孙嘉诚 18355095855 /p p style=" text-indent: 2em margin-top: 10px margin-bottom: 10px line-height: 1.5em " a href=" https://www.instrument.com.cn/zc/133_4.html" target=" _self" style=" color: rgb(255, 0, 0) text-decoration: underline " strong span style=" color: rgb(255, 0, 0) " 点击进入PCR仪专场 /span /strong /a /p p style=" text-indent: 2em margin-top: 10px margin-bottom: 10px line-height: 1.5em " a href=" https://www.instrument.com.cn/zt/xxgzbd" target=" _self" style=" color: rgb(255, 0, 0) text-decoration: underline " strong span style=" color: rgb(255, 0, 0) " 点击进入仪器信息网“抗击新冠病毒 仪器人在行动”特别专题 /span /strong /a /p

近日，农产品所肉类加工创新团队在《Journal of Pharmaceutical Analysis》（中科院一区TOP期刊，IF=14.026）在线发表题为“Personal glucose meters coupled with signal amplification technologies for quantitative detection of non-glucose targets: Recent progress and challenges in food safety hazards analysis”的综述文章。该文章系统报道了血糖仪结合信号放大技术定量检测非葡萄糖靶标在食品安全领域的最新进展与挑战。 　　血糖仪凭借购买成本低、测试量小、操作简单和定量结果可靠的优势，已成为数百万糖尿病患者不可或缺的一部分，也是当下医疗诊断领域最成功的即时检测设备之一。当前研究者们发现通过血糖仪与纳米材料负载多酶标记、核酸扩增、DNA酶催化、响应性纳米材料包封及其他信号放大技术结合，可有效应对食品基质效应、危害物痕量、检测时间长和资源匮乏等快检问题。血糖仪在食品安全危害分析领域展现出巨大潜力。 　　本文系统报道了基于血糖仪传感策略的基本检测原理，包括目标识别、信号转导和信号输出。根据其结合不同信号放大技术对其进行了分类并讨论了血糖仪在食品安全领域中的未来前景和潜在机遇与挑战，为食品安全领域的现场快速检测提供了有价值的参考。农产品加工与营养研究所为论文第一通讯单位，肉类加工团队硕士研究生贺锋为论文第一作者，杜鹏飞博士为论文共同通讯作者。该研究获得了国家现代农业（肉羊）产业体系建设专项、山东省羊产业技术体系和山东省自然科学青年基金等项目资助。（撰写：杜鹏飞 核稿：刘丽娜） 　　文章亮点： 　　1. 血糖仪是检测食品危害物的有效工具 　　2. 描述了基于血糖仪生物传感策略的原理 　　3. 讨论了血糖仪在生物传感应用中的优缺点 　　4. 展望了血糖仪在食品安全领域的未来挑战和前景

记者12月7日从中国科学院北京基因组研究所获悉，该所研究员刘江与中科院上海药物研究所研究员蒋华良课题组、研究员杨财广课题组合作，确定了肾癌治疗的一个新靶点SPOP。这是这是中国自主研发确定的首个肾癌药物靶标，也是中国科学家从基础研究发现到药物靶标确定合作研究的成功典范。相关论文日前在线发表在《癌症细胞(Cancer Cell)》杂志上。　　刘江及其科研团队与合作者们经过近十年的努力，先后发现并确定了SPOP蛋白在肾癌的发生、发展及治疗中的重要作用，取得了一系列重要研究成果。刘江早期研究发现，SPOP在99%的透明细胞肾癌的肿瘤组织中过表达，而在正常肾组织中表达很低，表明SPOP是透明细胞肾癌的生物标志分子。　　刘江研究组进一步研究发现，本应在细胞核中表达的SPOP蛋白，在透明细胞肾癌组织中错误定位在细胞质里。而肿瘤细胞的快速增长使肿瘤内部形成一种低氧微环境，使SPOP蛋白上游的一种调控因子活化，导致SPOP蛋白过量表达，使其在肾癌细胞质中大量累积。　　“这就好比本应在炊事部上班的士兵，结果冲到抗战前线去生火做饭了。而且不仅它自己‘站错岗’，还被上级‘领导’错误指挥，最终促进了肾癌的形成。”刘江说。　　在随后的系列研究中，刘江及其科研团队与上海药物所合作，采用了“狸猫换太子”的方法，以SPOP与蛋白质相互作用为靶标，根据SPOP识别底物多肽的复合物晶体结构的特点，获得了能够与SPOP结合的小分子化合物，该化合物能抑制SPOP与底物蛋白质的结合，让一些抑癌蛋白避免被降解，最终抑制肾癌细胞在体内外的生长。　　这一研究为SPOP能否作为透明细胞肾癌药物靶标进行了药理功能确证，为SPOP抑制剂的发现并运用于治疗肾癌指明了新方向。　　据了解，近年来肾癌发病率上升幅度在恶性肿瘤中排名第一。临床治疗表明，肾癌对放疗和化疗均不敏感，以索拉非尼和舒尼替尼为代表的靶向抗肿瘤药物是晚期肾癌的一线治疗药物，但对转移性肾癌的疗效十分有限，并且容易产生耐药。因此，发现并确证治疗肾癌特异性药物作用新靶标是一项十分紧迫并意义重大的任务。

p style=" text-indent: 2em " span style=" text-align: justify text-indent: 2em " 近日，国际人类蛋白质组组织公布了2020年度权威奖励获奖名单，中国科学院院士、军事科学院军事医学研究院研究员贺福初荣获蛋白质组学杰出成就奖。 /span /p p style=" text-align: justify line-height: 1.5em text-indent: 2em " 贺福初院士率先提出人类蛋白质组计划的科学目标与技术路线，倡导并领衔了人类第一个关于组织、器官的蛋白质组计划，揭示了人体首个器官（肝脏）蛋白质组。2014年，贺福初院士领导启动“中国人蛋白质组计划”（CNHPP）。此次获奖是国际蛋白质组学领域对他率先提出并反复实践的“蛋白质组学驱动的精准医学”这一理念与范式的高度认可，标志着我国蛋白质组学研究再度领跑国际。 /p p style=" text-align: justify line-height: 1.5em text-indent: 2em " 那么，什么是蛋白质组学？蛋白质组学驱动的精准医学又是什么？我国当前研究进展如何？就这些问题，科技日报记者采访了贺福初院士。 /p p style=" text-align: justify line-height: 1.5em text-indent: 2em " span style=" font-size: 18px " strong 解密基因组需要系统认识蛋白质组 /strong /span /p p style=" text-align: justify line-height: 1.5em text-indent: 2em " 蛋白质组，是指一个基因组、一个细胞或组织、一种生物体所表达的全部蛋白质。蛋白质组研究，是在整体水平上研究细胞、组织乃至整个生命体内蛋白质组成及其活动规律的科学，由此从蛋白质水平上获得关于疾病发生、细胞代谢等过程整体而全面的认识。 /p p style=" text-align: justify line-height: 1.5em text-indent: 2em " 贺福初表示：“说到蛋白质组，就不得不提到基因组。基因组和蛋白质组的关系，好比‘词典与文章’‘元素表与化工厂’的关系。随着人类等生物体全基因组序列的测序完成，科学家逐步意识到基因组只是书写了遗传密码的‘天书’，仅从基因序列的角度根本无法完整、系统地阐明生物体的功能。” /p p style=" text-align: justify line-height: 1.5em text-indent: 2em " “很多生命现象之谜，不能直接从基因序列中得到解答。蛋白质是生命活动的主要执行者，想要解密基因组，必须先系统认识蛋白质组。”贺福初介绍，正因如此，国际权威期刊《自然》《科学》在2001年2月公布人类基因组草图的同时，分别发表相关述评与展望，认为蛋白质组学将成为新世纪最大战略资源——人类基因研究争夺战的战略制高点之一。当月，人类蛋白质组组织（HUPO）即宣告成立。次年，“人类蛋白质组计划”（HPP）宣布启动。 /p p style=" text-align: justify line-height: 1.5em text-indent: 2em " “人类蛋白质组计划”是继人类基因组计划（HGP）之后最大规模的国际性科技工程，也是21世纪第一个重大国际合作计划。 /p p style=" text-align: justify line-height: 1.5em text-indent: 2em " “由于蛋白质组的研究对象远比基因组要复杂得多，需要从国家战略层面统筹规划，整合全国相关领域科研之力，配合专项资金和资源才能够推动。所以在提出之初，国际上仅有少数发达国家的几个尖端实验室开展相应的研究。”贺福初说。 /p p style=" text-align: justify line-height: 1.5em text-indent: 2em " 1998年初，国家自然科学基金委设立了“蛋白质组及其动态变化研究”重大项目。这是我国政府支持的第一个蛋白质组学研究项目，为后续实施系列蛋白质组学国家级项目并走向国际前列奠定了重要基础。 /p p style=" text-align: justify line-height: 1.5em text-indent: 2em " span style=" font-size: 18px " strong 打造人类蛋白质组计划的“中国模式” /strong /span /p p style=" text-align: justify line-height: 1.5em text-indent: 2em " 经过几年的探索与实践，我国率先提出“人类肝脏蛋白质组计划”（HLPP），并提出建立蛋白质组“两谱、两图、三库”的战略目标，即建立肝脏蛋白质组表达谱、修饰谱、连锁图、定位图、样本库、数据库和抗体库。2002年，国际学界启动“人类肝脏蛋白质组计划”，并于凡尔赛召开的第一届HUPO大会上正式讨论通过。 /p p style=" text-align: justify line-height: 1.5em text-indent: 2em " 2003年10月，由我国领衔、先后11个国家参与的“人类肝脏蛋白质组计划”全面启动实施。该计划是国际“人类蛋白质组计划”中第一个人体组织器官的蛋白质组计划，是中国科学家倡导和领衔的第一个国际大型合作计划。 /p p style=" text-align: justify line-height: 1.5em text-indent: 2em " “从HLPP的提出、论证再到研究工作的展开，历时十余年之久。这是‘大科学计划’的一次意义非凡的中国实践。”贺福初说。 /p p style=" text-align: justify line-height: 1.5em text-indent: 2em " 记者了解到，在实施HLPP过程中，中国科学家先后研究了中国人胚胎肝组织和中国成人肝脏组织的蛋白质组，鉴定蛋白质超过10000种，并利用这些数据对肝脏生理功能进行了系统解读。 /p p style=" text-align: justify line-height: 1.5em text-indent: 2em " 通过前期积累，我国在蛋白质组表达谱分析的技术能力上，达到国际先进水平。2007年，蛋白质组学国家重点实验室成立。在2009年的国际蛋白质组标准物质评估中，该重点实验室的技术能力位居全球前6。2018年11月，蛋白质科学研究（北京）国家重大科技基础设施顺利通过国家验收。 /p p style=" text-align: justify line-height: 1.5em text-indent: 2em " “有了这些积累，国家科技部首次整合973计划、863计划、国际合作计划，历经数年论证，由蛋白质组学国家重点实验室牵头，于2014年正式启动‘中国人蛋白质组计划’。”贺福初介绍，2018年项目结题时，已完成构建早期肝细胞癌及癌旁组织、弥漫型胃癌及癌旁组织、肠型胃癌及癌旁、肺腺癌及癌旁等疾病组织的深度覆盖蛋白质表达谱，数据量达到52.7TB（万亿字节），在高置信度水平上，定量鉴定人类表达蛋白质15553种，并获得疾病组织信号网络调控蛋白表达变化规律，实现潜在分子标志物和候选靶标的深入发掘。 /p p style=" text-align: justify line-height: 1.5em text-indent: 2em " “在此基础上，CNHPP构建了系列正常器官、组织、细胞的蛋白质组定量参考谱。它们相当于人体组织器官体液蛋白质的‘北斗全球定位系统’。”贺福初说。 /p p style=" text-align: justify line-height: 1.5em text-indent: 2em " span style=" font-size: 18px " strong 全面分析多种人体肿瘤蛋白质组 /strong /span /p p style=" text-align: justify line-height: 1.5em text-indent: 2em " “‘精准’二字是医学界追求的目标，即通过病因的精准诊断，制定相应的精准治疗方案和预防策略。”贺福初指出。 /p p style=" text-align: justify line-height: 1.5em text-indent: 2em " 随着“人类基因组计划”的完成、基因组测序技术的不断提升以及生物信息学与大数据科学的快速发展，催生了基因组学驱动的精准医学，其中最具代表性的就是2006年由美国主导的“癌症基因组图谱计划”。但其仍有不少局限性。为此，美国在此基础上于2011年启动临床蛋白质组肿瘤分析项目，旨在用不同种类癌症蛋白质组注释其基因组全景图，创建了蛋白质组学依附于基因组学的蛋白质组—基因组学。 /p p style=" text-align: justify line-height: 1.5em text-indent: 2em " “但这种蛋白质组学研究始终未能摆脱基因组学的先天不足。”贺福初告诉记者，“而我们的CNHPP计划另辟蹊径，对多种人体肿瘤进行了全面深入的蛋白质组分析。2018年，我们发表了弥漫型胃癌的蛋白质组全景图，建立了首个与预后相关的蛋白质组分子分型；2019年，我们率先在《自然》公布了早期肝细胞癌的蛋白质组分子分型并发现新的治疗靶标，开启了蛋白质组驱动的精准医学新时代；2020年，我们又在《细胞》相继发表了非小细胞肺癌的蛋白质组分子分型研究，再次证明了蛋白质组学在精准医学中的独特性和至关重要性，为我国持续引领国际蛋白质组学研究创造了良好的条件。” /p p style=" text-align: justify line-height: 1.5em text-indent: 2em " 记者了解到，蛋白质组驱动的精准医学是由我国科学家首创的精准医疗新模式，是一项国际多中心、多学科协作的大科学项目，其实施的规模和复杂程度均远超HGP，对科技、经济、社会发展的推动作用也难以估量。 /p p style=" text-align: justify line-height: 1.5em text-indent: 2em " 贺福初说：“如果说抗生素的发明引发了第一代医学治疗技术革命，影像学和分子医学的发展引发了第二代医学诊断技术革命，那么，由蛋白质组学驱动的精准医学，势必带来精确诊断与精准治疗统一的第三代医学革命。” /p p style=" text-align: justify line-height: 1.5em text-indent: 2em " “下一步，‘中国人蛋白质组计划’团队将在国际范围部署建立蛋白质组驱动的精准医学技术体系和行业标准，进一步提升对重大、疑难疾病的‘精准定位’和‘精确打击’能力。”贺福初透露。 /p p br/ /p