生物学家

据中科院生物物理所消息，著名细胞生物学家、中国科学院院士，全国政协第五、六届委员，中国科学院前北京生物学实验中心创始人，中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所研究员施履吉因病医治无效，不幸于二零一零年十二月十四日十二时零六分在上海华东医院逝世，享年九十四岁。 著名细胞生物学家施履吉院士（1917-2010） 　　施履吉，男，1917年10月26日出生，江苏仪征人。施履吉教授是一位杰出的科学家，他热爱祖国，澹泊名利，学识渊博，远见卓识，耕耘不息，是我国细胞生物学事业的主要推动者之一。他力推科学前沿，提携青年才俊，辉煌的一生为科学事业，尤其为我国的生命科学事业做出了重大贡献。

中国科学院院士，我国著名细胞生物学家、植物遗传学家，教育家，东北师范大学原校长郝水，因病医治无效，于2010年11月27日8时20分在长春逝世，享年84岁。 　　郝水1926年10月出生于内蒙古通辽县。1947年8月参加革命，先后在东北解放区的东北军政大学、东北大学(东北师范大学前身)学习。1949年8月毕业于东北大学博物系并留校任教。1952年8月加入中国共产党。1955年10月至1959年6月被选派赴前苏联留学，获列宁格勒大学生物学副博士。归国后回到东北师范大学生物系先后担任助教、讲师、副教授。1977年12月起先后任东北师大生物系副主任、吉林省生物研究所所长。1978年晋升为教授。1983年由国务院学位委员会批准为博士生导师。1980年12月至1986年12月先后任东北师范大学副校长、校长，1986年12月，创建东北师范大学遗传与细胞研究所并担任首任所长。1993年当选为中国科学院院士。曾任国务院学位委员会学科评议组成员，生物学科评议组召集人，国家教委高校生物学教材编审委员会副主任，国家教委高校生物学教学指导委员会副主任，中国细胞生物学学会副理事长，中国植物学会常务理事，中国科学院生物学部常务委员等职。 　　郝水从教61载，几十年如一日，教书育人，诲人不倦，桃李满天下。他是我国细胞生物学的创始人之一，在国内外生物学界享有很高声誉。2004年被教育部授予“全国模范教师”称号。

他们是最顶尖的生物学家，更是最恩爱的伴侣又到了一年一度的七（nue）夕（gou）节。最近几天，谷君夜观天象，明显感受到一股强大的气场——情侣们纷纷蓄势待发，准备在即将开幕的朋友圈秀恩爱大赛上拔得头筹；单身狗也提前预备好狗粮，准备迎接一大波暴击。生物狗们以为待在与世无争的学术圈就安全了？图样图森破~科学家们不仅科研实力深厚，秀起恩爱来也是碾压路人没商量的节奏。这个七夕，请享用谷君为大家献上的科学界狗粮~“战时伉俪”格蒂和卡尔科里格蒂特蕾莎科里（gerty theresa cori， 1896年8月15日－1957年10月26日）和卡尔斐迪南科里（carl ferdinand cori，1896年12月5日-1984年10月20日）夫妇是美国历史上著名的生物化学家。1947年夫妇二人以及阿根廷医生贝尔纳多奥赛一起因发现糖代谢中的酶促反应而被授予诺贝尔生理学或医学奖，是诺奖历史上罕见的“夫妻档”。格蒂？科里也因此成为美国历史上第一位获得诺贝尔奖的女性科学家。1914年，18岁的卡尔和格蒂同时考入了布拉格的卡洛斯弗尔杰南德大学医学系，成为同班同学。当时正处于一战初期，学校里还保留着安静的学习环境。两人形影不离，在热衷的生物学、化学等课程的学习中互相激励。到了1916年，战事也到达了高潮，正在念大三的卡尔被征兵入伍，经历了战斗和负伤，卡尔深切体会到了战争的残酷。直到1920年8月，历经磨难的卡尔科里和格蒂终于团聚，在维也纳举行了婚礼。卡尔和格蒂夫妇共发表了50多篇学术论文，主要着作有《结晶态肌肉磷酸化酶ⅱ辅基》、《磷酸化酶a到b的酶促转化》等。1931年，他们在一篇长达103页的研究报告中揭示了哺乳类动物碳水化合物代谢的机理，基本内容是在肌肉中肌糖原生成的乳酸随血液流入肝脏，在那里又重新合成肝糖原，这就是生物化学理论中众所周知的科里循环。科里夫妇培育了众多的生物化学领域的出色人才，在他们研究基础上继续前进的学生中竟然有5位获得诺贝尔医学生理学奖，堪称诺奖级别的导师。2004年科里夫妇被授予国家化学史里程碑来纪念他们的重大发现。“双宿双栖”詹裕农和叶公杼说起这两位科学家，可能很多人会觉得陌生，不过在华人科学家中，他们可是享有极高的知名度的神经生物学家。我国著名的生物学家、北大生命科学院院长饶毅教授就曾是这两位的弟子。詹裕农和叶公杼夫妇主要的研究方向是钾离子通道和果蝇神经发育，1986年他们在世界上首次克隆出了一种钾离子通道shaker基因，这一工作与2003年的诺贝尔化学奖主题吻合，许多科学家都为获奖名单中没有他们的名字而感到惋惜。尽管未获得诺贝尔奖，他们的工作仍然得到了许多人的肯定。从他们实验室中走出了多位华人科学家，其中包括获得science杂志“青年科学家奖”的时松海，哥伦比亚大学杨建和麻省理工学院的沈华智等等。值得一提的是，这对科学界伉俪的人生履历始终保持着惊人的一致步调，大家来感受一下：1979年，他们同时被旧金山加州大学聘为助理教授。1983年，他们同时晋升为副教授。1984年，他们同时被著名的霍华德休斯医学院聘为研究员。1985年，他们同时晋升为教授。1998年，他们同时当选为台湾中央研究院院士。1996年，他们同时当选为美国科学院院士。全程高能有木有！其实纵观整个科学界，夫妻档的科学家并不少见，但是像詹裕农和叶公杼夫妇这样在科研中各展所长、紧密合作，并且双双当选院士的科学家却十分的难得，双方可谓实力相当。2004年的全球华人生物科学家大会上，加州大学教授詹裕农和叶公杼作为唯一的一对华裔美国科学院院士夫妇一同走上了讲台，那一刻也许是他们二人最高调的一次“秀恩爱”。“院士夫妇”陈竺和陈赛娟 众所周知，我国的卫生部部长陈竺是中国科学院院士，遗传学专家。不过大家可能不太了解的是，他的夫人陈赛娟也是一位出色的科学家，中国工程院院士，细胞遗传学和分子遗传学专家，有“美女院士”的美誉。这一对夫妇称得上生物科学界的 “神仙眷侣”。1978年，陈赛娟考取了上海第二医科大学血液学专业的硕士研究生，还结识了同门师兄陈竺。 陈竺和陈赛娟在一起上课、做实验，培养了深厚的感情。1983年3月，这两位热爱科研的年轻人终于把双手牵到了一起。当婆婆许曼音知道儿子陈竺的恋爱对象是陈赛娟时，开心地表示：“早就听说她是个孝敬父母、爱好读书的人，而且还是二医掷铅球的运动员，我为儿子感到庆幸。”这也为二人今后的幸福生活拉开了序幕。尽管丈夫卫生部部长的光环总是十分得引人注目，但这并不能掩盖陈赛娟院士的成就。她在国际上首次克隆了白血病bcr基因一个长达94kb的区域，并提出了ph1染色体形成的分子模型，实现了该领域的重大突破。还曾深入开展白血病基因产物靶向疗法基础理论研究，在急性早幼粒细胞白血病研究中，首次发现一个新的人类基因，实现了当时我国生物学领域中人类疾病新基因克隆零的突破。2000年“世界杰出女科学家”颁奖仪式上，陈竺卸下领导人的光环，以一个老公的姿态温柔地出现在妻子身后，一起等待结果揭晓。当陈赛娟与大奖失之交臂的时候，陈竺轻轻搂着妻子的肩膀说：“科学意味着永不放弃！”看到这里，作为一个好奇宝宝，不禁要问，为什么科学界盛产“神雕侠侣”呢？美国国家科学基金会2010年调查显示，具有博士学位的已婚人士中，超过1/4的人的伴侣也供职于科学或工程学领域。合作是研究的关键，同一领域的夫妇能够不断地交流、启发彼此，也更了解彼此的个性和行为，理解彼此工作中的难处。很多夫妇也是在交流工作的时候情感突飞猛进的……想来也是，谁说恋爱就只能逛街看电影，实验室也可以是滋生爱情的理想场所。一起采样、一起讨论课题，这都是科学界独有的浪漫约会。只要心中有爱，处处皆可花前月下~谷君有话说：吃下这一份狗粮，感觉到的除了艳羡，更多的还是鼓舞人心的力量。挣扎在实验室里的生物狗们，千万不要气馁，现在开始发展自己的科研伴侣还来得及。今天的你也许孤单一人闷在实验室里提质粒，说不定未来的某一天，你也能手挽着女神，一同登上学术界的领奖台上呢~各位亲爱的谷粉们，除了以上这几位，生物科学界还有哪些科学家情侣呢？欢迎大家在评论中一起参与讨论噢~

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仪器信息网讯 2月11日北京大学生命科学学院发布讣告：中国共产党优秀党员，著名细胞生物学家，杰出的教育家，中国科学院院士，北京大学教授翟中和先生，因病医治无效，于2023年2月10日14点42分在北京逝世，享年93岁。翟中和院士主编的《细胞生物学》教材

安捷伦科技公司将“思想领袖奖”授予权威癌症研究人员对生物学家 Scott Lowe 在新一代工具领域作出的贡献予以认可 2016 年 10 月 26 日，北京。安捷伦科技公司（纽约证交所： A）今日宣布授予 Scott Lowe 博士“安捷伦思想领袖奖”，以表彰其使用新型遗传学筛查和动物模型对关键基因（包括促进或抑制癌症的基因）的鉴定以及将其作为治疗靶标的表征方面做出的重大贡献。 Lowe 博士是斯隆凯特林研究所癌症生物学与遗传学项目的主要负责人，同时也是纪念斯隆-凯特琳癌症中心杰弗里比尼癌症研究中心的主管，他在癌症生物学领域的研究获得了业界的广泛认可。 这一奖项将会支持 Lowe 博士开发与实施基于 CRISPR 的新一代基因筛查方法，以便对用于癌症治疗的新型靶标进行系统的鉴定和表征。 尤其值得一提的是，安捷伦将会提供创建 CRISPR 文库的独特功能（包括安捷伦大规模并行寡核苷酸合成技术及其他分子生物学工具和试剂）以支持 Lowe 博士的实验室研究。 安捷伦基因组学解决方案部和临床应用部副总裁兼总经理 Herman Verrelst 谈道：“我们预计 Lowe 博士的研究不仅会得到基于 CRISPR 的治疗靶标鉴定新技术和资源，在构建用于其他疾病的同类工具时，还会成为相关研究人员的范本。 我们很荣幸能够为 Lowe 博士的研究提供支持，我们期待他能够开发出癌症药物靶标鉴定和验证以及有效药物研发的多种应用。” Lowe 博士说道：“我很荣幸也很高兴能够获得安捷伦授予的‘思想领袖奖’。这个奖项代表双方建立的独特合作关系，这一合作使我们能够快速开发并实施基因组工程技术，以找到那些对传统疗法耐受的癌症的新治疗策略。” “安捷伦思想领袖奖”为生命科学、诊断学和应用化学领域的权威思想领袖的研究提供科研经费、产品和专业技术方面的支持，无疑将推动基础科学的长足进步。 如需了解此前获奖者的信息，请访问安捷伦的思想领袖网站。关于安捷伦科技公司 安捷伦科技公司（纽约证交所：A）是生命科学、诊断和应用化学市场领域的全球领导者，是致力打造美好世界的顶级实验室合作伙伴。 安捷伦与全球 100 多个国家和地区的客户进行合作，提供仪器、软件、服务和消耗品，产品可覆盖到整个实验室工作流程。 在 2015 财年，安捷伦的净收入为 40.4 亿美元，全球员工数约为 12000 人。 如需了解安捷伦公司的详细信息，请访问 www.agilent.com。

“去年下半年我结识了一批合成生物学方向的博士，今年这些博士便都已经被头部机构渗透了遍。”过去几年，某产业资本投资总监高知时一直深扎消费领域投资，近两年随着平台、人口等红利的消退，像其他消费投资人一样，高知时开始关注原料端技术的革新，在此过程中，其投资了新原料护肤品牌，并接触到合成生物学，继而认识了许多相关领域的学者，但仅半年的时间，高知时便发现这些博士学者都已被头部投资机构渗透了遍。尽管此前在二级市场Zymergen、Ginkgo都面临着市值暴跌的境况，但在一级市场，合成生物领域公司的发展以及在此方向的投资却一直方兴未艾，在东方富海投资副总监邱彬彬与弘毅创投投资副总裁李一豪的感知中，合成生物学相关的初创公司数量还在持续上涨。合成生物学究竟有何魅力，让资本“宁投错也不放过”？为什么会在这个时间节点彻底火起来？二级市场的动荡给了一级市场哪些启示？未来国内还是国外才是合成生物学的主战场？何种模式的合成生物学公司更适合中国市场？这些公司终局如何？带着这些问题我们采访了：芝诺科技创始人兼CEO 朱天择微构工场联合创始人 兰宇轩小藻科技创始人兼CEO 俞威峰瑞资本合伙人 马睿某产业资本投资总监 高知时东方富海投资副总监 邱彬彬弘毅创投投资副总裁 李一豪本文主要脉络：合成生物行业发展脉络梳理合成生物在当下火起来的底层逻辑合成生物学产业上下游分析一些核心问题（产品or平台、科学家or工程师、国内or国外等）探讨资本投资逻辑本文要点提示：1. 合成生物学在中国被寄予厚望的核心因素是：这是一个对制造业进行的科技升级2. 投资人在投资时，更多是在投合成生物这个大趋势3. 平台类与产品类只是对现有玩家的一种分类，本质上来说，市场最终对于所有公司的考核都是能否交付出一款真正具备创新意义的产品4. 受限于不同国家资本市场的开放性，中国合成生物行业能否诞生出一个“Ginkgo”，仍是问号5. 初创公司的终局是成为下一个巴斯夫或杜邦这种材料提供商，由于材料的版图足够大，市场竞争格局会是多家并存6. 在对合成生物行业进行投资时应警惕“无效背景”，一般科学家创业格局更大，工程师创业更能落地合成生物行业发展脉络梳理“合成生物学”一词最早出现在上世纪70年代，于2000年被斯坦福有机化学和化学生物学教授Eric Kool重新定义为基于系统生物学的遗传工程，标志着这一学科正式出现。合成生物学是在工程学思想的指导下，按照特定目标理性设计、改造乃至重新合成生物体系，简单来讲就是利用细菌等工程化的生物，来生产各类我们想要的东西，其使命是解决人类面临的食品缺乏、能源紧缺、环境污染、医疗健康等各方面的问题。作为生物学、生物信息学、计算机科学、化学、材料学等多学科交叉融合的学科，合成生物学更像是一个底层平台，本质上是对消费、医疗、农业、化工等整个生产制造行业进行科技升级，在此基础上可以诞生生物制造、长链DNA合成、细胞基因电路、代谢工程应用等方向的公司。合成生物学产品制造步骤是原料→菌种→产品的全链条设计和优化。整个生产链条可分为原料选择、底盘细胞的选择和优化以及产品生产3个部分，其中底盘细胞的选择和优化是核心步骤，而该步骤又可拆分为设计、构建、测试、验证四个环节。- 合成生物学产品制造步骤 -在整个合成生物学产品制造过程中包含3种主要技术和产品：• 使能技术 (Enabling Products)：推动合成生物产业发展的引擎，主要包括基因测序技术、基因组编辑技术等• 核心技术 (Core Products)：利用创新专利技术改造微生物/酶，为终端用户市场创造价值的关键枢纽• 致能技术 (Enabled Products)：接近终端用户的最大细分市场，包括制药、化学、能源、农业等目前在三个方向已经相应诞生了诸多公司，合成生物学市场规模还将持续增长。根据CB Insights数据显示，全球合成生物学市场规模2019年为53.19亿美元，预计在2024年可实现188.85亿美元规模，5年间的年复合增长率（CAGR）有望达到28.8%的高水平。- 合成生物学各方向5年间CAGR -合成生物在当下火起来的底层逻辑从2000年中国合成生物巨头凯赛生物成立，到2006年Amyris的青蒿素大获成功，再到2013年基因编辑技术CRISPR-Cas9的横空问世，直至2021年Ginkgo、Zymergen两大国外巨头相继上市，合成生物已经经历了20多年跌宕起伏的发展，那为何会在当下时间节点火起来？- 国外合成生物三大巨头 -1.使能技术作为重要推动引擎，已经发展相对完备上文中提到使能技术主要包含基因测序技术与基因组编辑技术。基因测序技术目前主要应用第二代基因测序法，该技术经过持续优化效率已大幅上升，成本快速降低，根据McKinsey数据，绘制人类基因图谱耗资已从2003年的近30亿美元降低至2019年的不足1000美元。基因组编辑技术最大的突破是第三代基因组编辑技术CRISPR-Cas9的诞生，相比于前两代技术，CRISPR-Cas9的最大突破是将传统蛋白质—DNA的识别模式升级为RNA—DNA的识别模式，即可准确选中想要修改的DNA序列。据微构工场联合创始人兰宇轩介绍，用于基因合成的DNA片段在二十年前的价格是每个碱基近50元，而现在已经降到了差不多0.5元/碱基。2.碳中和理念的推行以及石油基材料替代的需求作为一级市场头部合成生物公司蓝晶微生物最早期的投资者，峰瑞资本合伙人马睿在2016年接触到蓝晶微生物时，便是因为其在关注环保赛道。与利用传统的化学合成方法生产产品不同，生物合成法凭借其生物基的特性，天然具备环保优势。从蓝晶微生物、微构工场以细菌合成PHA（聚羟基脂肪酸酯），来对原有的塑料进行替代，到小藻科技、光玥科技等利用光合微生物从糖替代来获得碳原料，将排放出的二氧化碳进行回收利用，合成生物对于碳中和的推进具备重要意义。根据天风证券，生物技术的应用可以降低工业过程能耗15%-80%，原料消耗 35%-75%，减少空气污染50%-90%，水污染33%-80%。据世界自然基金会（WWF）预估，到2030年，工业生物技术每年将可降低10亿至25亿吨二氧化碳排放。从对石油资源替代的角度来说，过去石油的80%用来做能源，20%用来做材料，如果说未来车对于石油能源的需求全部由电动能源来满足，那基于石化的材料体系的全部替换将会是一个非常大的机遇。3.目前已经有一些产品真正实现了poc20多年间合成生物学一直被质疑的问题便是能否真正以生物合成的方式产出可量产、具备成本优势的产品，而近两年，已经有一批原料真正实现了理论验证，包括长链二元酸、丙氨酸、PHA、HMO（母乳低聚糖）、胶原蛋白、一三丙二醇等。1）长链二元酸：2001年凯赛生物开始投资建设生物法长链二元酸项目，使其成为世界上第一个用生物法取代化工法的材料单体。经过多年的发展，据财报显示，凯赛生物能够生产从十碳到十八碳的各种链长二元酸，随着年产10万吨的生物基聚酰胺生产线于2021年中期投产，重要储备产品生物基戊二胺和生物基聚酰胺开始销售。而其生物法长链二元酸产品 DC单体和混合酸的毛利率也在逐年呈上涨趋势，主要原因是从事化学法生产的主要竞争对手退出。2）丙氨酸：华恒生物是我国乃至世界丙氨酸第一大供应商，关于生物法合成丙氨酸的产业化，从其产能利用率可见一斑，2017至2020上半年公司丙氨酸产品产能利用率为71.94%、90.30%、97.00%、89.13%，处于稳步上升阶段。3）PHA：目前蓝晶微生物以及陈国强教授的微构工场是国内一级市场以生物法生产PHA的主要玩家，目前两家在PHA的生产上均已具备了产业化能力，今年1月，蓝晶微生物已开始在江苏盐城建设年产25000吨“超级工厂”，微构工场也正在顺义建设年产1000吨的工厂，本轮融资完成后预计将扩产至10000吨。4）HMO：HMO是母乳中固形物含量最高的三种物质之一，具有益生元作用，可以帮助婴儿建立起自己的免疫系统，其作为婴儿配方奶粉的添加剂已添加在进口奶粉中。虽然现阶段HMO市场空间有限，但赛道内竞争并不激烈，目前在国内初创公司代表主要有芝诺科技与一兮生物，而据透露两家企业都已完成中试，预计可在近期实现量产。4.不管在二级市场还是一级市场都带来了一些财富效应在国外，近两年Ginkgo、Zymergen纷纷上市，尽管因为各种因素股价暴跌，但也对国内的初创公司在发展上有一定的指导意义，Amyris靠生产维生素E、角鲨烷等药品、护肤品实现复兴；而在国内，凯赛生物、华恒生物在上市后甚至比国外的对标公司表现得更好。国内一级市场，以蓝晶为代表的头部公司在一年内实现了3轮融资，其PHA产品性能已通过了多个世界 500 强企业客户的验证，并获得了多家企业的订单和意向订单。不管在二级还是一级市场，合成生物的变现之路都开始变得更加明确。5.消费端对于新分子的需求越来越多随着人口、营销平台红利的消退，底层技术创新开始成为消费行业发展的重要驱动力。医药、美妆、医美等版块都希望有更健康、更绿色、功能更强的新分子出现，但依照上一代PET（聚对苯二甲酸乙二醇酯）、PVC（聚氯乙烯）等高分子创新材料的迭代速度，一个“P”开头的材料的研发大约需要30年的时间。在马睿看来，生物的核心优势便是在迭代上会比物理、化学等方式更快，“现阶段，生物是与IT以及数据结合最深的，AI在其他行业的应用远没有像在生物行业一样深远，当生物完全数字化之后，它的迭代会更快。”合成生物行业公司图谱合成生物学所涉及学科与产业庞杂，目前对于行业内公司主要有两种分类方式：根据产业链上下游进行分类以及根据在不同行业应用进行分类。根据产业链上下游分类• 使能技术中的涉及长链DNA合成、基因组测序等方向的公司，比如Oxford Genetics、Joyn Bio等• 核心技术中专注技术研发的各类为产品公司提供服务的平台型公司，比如Ginkgo• 致能技术中生产面向应用层提供原料或产品的公司，比如Zymergen、Amyris、凯赛生物、华恒生物、蓝晶微生物等- 合成生物学产业上下游价值体系 -由于在现阶段，合成生物所涉及的使能技术已较为成熟，市场格局明确，本文我们将主要讨论平台型公司与产品型公司。1.选平台型or产品型公司？其实平台型与产品型公司之间并非泾渭分明，平台型公司可以生产产品，而产品型公司在做产品的过程中也可以凭借产品研发经验做平台。不管从创业的热度还是投资人的喜好来说，产品型公司因变现路径更短更明确，受到了更多关注。而平台型公司饱受市场质疑，与代表公司Ginkgo上市之后半年内股价断崖式下跌有重要关联。美国时间2021年9月17日，Ginkgo与借壳公司Soar Eagle Acquisition Corp.合并，并于纽交所上市，市值达175亿美元，Ginkgo的公开发行价为10美元/股，上市首日，市值上涨至近200亿美元，而截至2020年3月29日，Ginkgo的股价已经跌至4.59美元/股。Ginkgo股价腰斩的直接原因是来自做空机构蝎子资本（Scorpion Capital）的一份做空报告。其中对于Ginkgo的控诉主要有以下几点：• 无独特技术，项目失败率超 90%• 商业模式属“左手倒右手”• 关联方“客户”系Ginkgo托管蝎子资本称 Ginkgo 并没有独特的技术、知识产权或者差异化的能力，只不过是一家以酵母为平台的从事商品菌株工程的失败的 CRO 公司。Ginkgo的酵罐和液体处理机等来自Sartorius与Hamilton，这与其他公司供应商一致；在 Ginkgo 达成的超过 70 多个项目中，失败率为 90%-100%。Ginkgo 总共披露了大约7家平台企业和结构化合作伙伴关系，这些企业和合作伙伴关系构成了该公司大部分的研发服务销售收入，蝎子资本称，Ginkgo 的第三方收入来自其支持和控制的实体。简单来说，这种商业模式本质上就是“左手倒右手”。蝎子资本还调查了 Ginkgo 的所有关联方客户，其中 Kalo Ingredients在LinkedIn上没有列出任何员工，关联方客户Joyn Bio 、Allonnia、Motif也都存在各种问题，其认为关联方“客户”(如 Kalo Ingredients)是 Ginkgo 的幌子，因此它的收入是一个精心设计的骗局。但Ginkgo所存在的问题却并不能完全否定平台型公司的价值，关于平台型公司的价值应该理性看待，对此小饭桌通过多方采访与调研，总结了以下观点：• 平台模式理论上来讲行得通• 现阶段平台型公司还没有真正释放自己的价值• 某种意义上来讲平台模式规避了押注产品的风险• 平台和产品价值的逻辑与互联网行业恰好相反• 平台型公司现阶段与国内资本市场的投资预期并不适配据兰宇轩介绍，早在几年前，当研究人员想要表达特定蛋白时，就可以去找一个开发大肠杆菌、酵母或哺乳动物细胞体系的公司，当时这些公司的工艺已达到了商业化水平，包括在中间做酶业务的公司也有一些。相较于以往的这些公司，现在的合成生物学公司则在管线方面更加丰富，同时将产业链做得更长了。从终局来看，合成生物的行业布局与芯片有类似之处，产业链上下游分工明确，其中一定会有平台的机会，就像在生物制药领域，会诞生金斯瑞这样巨大的生物科技品牌，可以为下游医药品牌公司提供所需的大部分服务。弘毅创投李一豪认为，现阶段平台型公司很难真正释放自己的价值。基础技术的进步驱动了合成生物学的发展，但是目前的平台技术大多集中在通量和效率提升层面，微生物整体代谢通路并没有实现数字化，包括行业内整体的数据标准还没有制定，长周期的数据壁垒现阶段仍未出现，未达到深度数字化。但从某种角度来说，平台的模式规避了押注一种产品失败的风险，比如Zymergen押注了一项核心产品Hyaline——一种主要瞄准柔性屏市场的聚酰亚胺薄膜，后期却因下游市场需求并不高而面临了难以商业化的问题。而平台“风险规避”的特性也就决定了其价值会低于产品的价值。马睿认为，合成生物行业0-1的价值并没有那么高，因为平台的壁垒天然低于产品的壁垒，真正的价值掌握在后端产品上。比如做酶制剂的企业，花费精力研发出对产品生产来说非常重要的酶，这种情况下如果只卖酶而不卖产品其实赚到的钱很少。从资本的角度来说，美国的资本市场更开放，愿意支持Ginkgo这样纯平台公司的发展，而且由于合成生物学本质上是对制造业的一场大升级，美国本身很难做产品制造，这也使得Ginkgo模式更适配于美国市场。同时，Ginkgo自身还具备一定特殊性，其创始团队背景足够优越（麻省理工学院合成生物学家、计算机工程师 Thomas Knight以及四名博士研究生），同时又有一支能力很强的BD团队。所以在目前的中国市场，平台与产品之间的价值的反映其实与互联网行业恰恰相反，不管如何企业都要真正交付出一款产品。理想状态下，除了第一款产品，企业还要有个平台，这个平台更多是为其自己服务，支撑其交付出更多的产品，而在这个过程中平台的积累也越来越深。目前蓝晶微生物在主推产品PHA之外，还建立了研发平台 Synbio OS。2.产品型公司拼什么？尽管如上文所说，产品型公司具备较高价值，但高壁垒也意味着高难度。Zymergen、Amyris发展的起伏便极好地印证了这一点，对终端市场需求的误判、对工厂的难以把控、对自身产品可落地产业化程度的不准确预估等都会造成产品的功亏一篑。所以一家产品型公司在做产品的过程中究竟应该注意哪些点？不同产品型公司之间比拼的又是什么？其实本质上对于产品型公司的考核是选品与产品实现能力，具体又可分为以下几点：• 产品的创新程度• 产品能在多大程度上解决终端市场存在的成本及生产效率的问题• 产品本身的市场容量• 所选产品是否与团队能力相匹配• 产品可否规模化量产• 产品的长期价格波动趋势不管是科学家还是工程师创业，大多都是在原有研究的基础之上生产产品，这些产品以生物合成的方式生产要想在市面上站稳脚跟，要么需要有足够的创新，比如当年在凯赛以生物合成方式生产长链二元酸时，市面上对于该原料的下游应用还并不广泛；要么则要在很大程度上解决终端市场存在的成本较高以及生产效率较低的问题，比如PHA用传统的发酵方式获得，存在染菌的问题，最终造成了PHA获取成本高昂、效率低，微构工场在过去十几年研发了一个新的底盘细胞，可以使发酵系统免于杂菌污染，其还对基因进行了一系列改造以提升各项转化率，例如导入血红蛋白结合氧气来提升氧气利用率。虽然目前理论上已有多种产品原料可用生物合成的方式生产，而且根据麦肯锡预测，未来全球70%的产品可以用生物法生产，但从理论到实际、从现状到未来，仍有一个巨大无比的鸿沟，现阶段能够真正在成本上比化学合成更有优势、规模上超过10万吨的材料屈指可数。以CBD（大麻二酚）为例，其提取技术已较为成熟，想要凭借生物合成技术以更低的成本获得，在技术上还需要很长时间攻关。同时企业在产品的选取上还要与自身团队能力相匹配，大宗化学品与高附加值产品所需的能力模型并不一致，对于PHA、长链二元酸、丙氨酸这些大宗原料而言，动辄就需要上百吨的生产规模，这种大规模发酵对于创始团队在行业内的积累要求非常高，一般初创团队更适合从高附加值产品切入。兰宇轩介绍，对于大宗原料来说，成本的控制是非常重要的因素，所以在团队挑选到合适的菌株后，对其进行了各方面、持续性的优化，例如中试阶段大规模的罐体实验便持续优化了4年多的时间，使得该产品最终实现了成本的有效降低。“做大宗化工的替代品，对于产业化的要求非常高，需要对与成本相关的各项因素进行精打细算的优化。”不同产品在市场规模与应用的广泛性上也有较大差异，比如HMO这种原料应用场景非常明确，绝大部分市场都来自于做婴幼儿奶粉的添加剂，现阶段市场空间最高为几十亿；小藻科技用拟微球藻替代深海鱼合成的EPA目前是降低高血脂最好的药源，未来会是在心血管领域应用非常广泛的原料，市场天花板较高，同时小藻科技还用EPA藻油的副产物拟微球藻蛋白作为植物基蛋白的替代，拓宽了产品的应用场景；上文中提到凯赛生物也在这些年拓宽了很多长链二元酸在下游的应用场景。在邱彬彬看来，合成生物学是一个需要长周期投入的市场，如果创业者能找到一个好的产品线并深扎，会有一个很大的市场空间；但如果选择的是原料产量或市场份额并不是特别大，那对应投入的时间与产出比其实非常不划算。相较于对市场规模的权衡，高知时更关注落地场景更明确的原料。从价格角度出发，一个好的产品不应该有较大的价格波动，较大价格的波动以及价格战的产生，往往印证了这个产品的研发生产壁垒较低。根据在不同行业应用进行分类作为一个交叉学科，合成生物学在医疗、消费、化工能源、农业等行业都有诸多应用。• 医疗领域：主要有两种应用，一是通过对微生物进行设计和改造，使微生物可以生产某种药物因子或本身作为活性药物；二是对哺乳动物细胞进行改造，比如器官移植、细胞治疗与疫苗生产等• 消费领域：生产针对大众消费领域产品的原材料，比如医美护肤相关的玻尿酸、胶原蛋白以及食品相关的植物肉、HMO等• 化工能源领域：通过优化迭代更好的菌种来生产针对化工方向的材料，比如PHA、PVC、PET、PP（聚丙烯）等• 农业领域：合成生物学可以通过对基因进行编辑从而改良农作物，降低生产成本、提高产量；还可利用微生物或代谢工程手段减少农业化肥使用以及重塑代谢通路，使农产品的产能与营养价值得到提升合成生物在以上四个领域都有较大的应用空间，一个公司的市场天花板并不受所在行业限制，而是取决于其核心技术的切入点能够在哪一行业的哪一产业阶段创造自己的价值。但由于合成生物赛道的投资人来自各个方向，在投资上也会更有侧重。医疗领域：合成生物尚未对医疗行业带来底层范式的改变在李一豪看来，医疗本身就是一个尖端生物技术研发的密集区，是由药理学、跨界技术、观测的颗粒度以及行业资源驱动形成的产业，我们现在所讨论的合成生物技术没有在医疗行业的增长以及天花板的突破上形成太大的变量，因此类CRO这个价值环节并未凸显，合成生物更多关注产物本身的市场和发展空间。消费领域：抗周期但销售闭环并没有想象中容易达成近两年消费行业进入了投资的冷周期，这背后的核心是第一代供需关系平衡的完成。在这个过程中，互联网技术将信息传递成本极度拉低，过去几十年中国快速发展周期内中产的红利被迅速收割。接下来，整个消费行业进入供给侧改革的深耕时期，这其中包含生物合成技术在内的众多技术，都会成为消费行业发展的重要驱动力。邱彬彬认为，在中国的国策下，消费行业很抗周期以及具备很大的延展性与张力，围绕消费者的消费意愿来看，消费行业能够穿透到很多的新周期。很多投资人看好合成生物在消费领域中应用的另一因素是认为消费行业会更快能闭环，“现在合成生物公司中但凡是做产品的，如果主原料难以落地，都会往消费领域走一走，比如护肤，一个护肤产品中要添加很多原料，而活性原料的添加并没有很多，所以单一原料的需求量并不需要很大，较为容易落地。未来的化妆品原料，要么是一个巨头公司做很多种，要么是很多合成生物公司顺便做一下。”但高知时也认为，合成生物在消费领域要想落地，其实对创始团队技术、产品、品牌、营销等各方面的综合能ottom: 10px line-height: 1.5em "总结来看，合成生物学在长期仍有较大的发展空间，而且依托于中国制造业大国的身份，未来中国也会成为该行业发展的主战场，不同于美国，中国的大公司将会是平台与产品兼具。现阶段行业即将迎来洗牌期，真正能交付出产品并为产品开拓出更多应用场景的公司才能跑出来。

当地时间5月21日，欧洲分子生物学组织(EMBO, European Molecular Biology Organization)公布了新当选成员名单，清华大学施一公教授入选EMBO外籍成员。 　　此次共有52名优秀的生命科学家入选，其中43名来自欧洲及其毗邻国家，9名外籍成员分别来自美国、中国、加拿大、日本和印度，其中2名成员来自中国，另一位入选的中国科学家是中国农业科学院院长、中科院院士李家洋研究员。 　　欧洲分子生物学组织成立于1964年，旨在推动欧洲及世界的生命科学发展。每年选举优秀的生物学家为其成员，至今共有近1600名欧洲及外籍成员，其中57位为诺贝尔奖获得者。

如果继续发展下去，并且所有技术问题都得到解决，冷冻电镜确实会成为一种占据统治地位的技术，而不仅仅是第一选择。　　在英国剑桥市一座钢结构建筑深处的地下室里，一场大规模的“叛乱”正在上演。　　一个约3米高的庞大金属箱正通过消失在屋顶上的橙色粗电缆，静悄悄地发射兆兆字节的数据。这是全球最先进的冷冻电子显微镜之一：一台利用电子束为冷冻的生物分子成像并揭秘其分子形状的设备。英国医学研究委员会分子生物学实验室(LMB)结构生物学家Sjors Scheres像个矮子一样站在这台价值500万英镑(合770万美元)的设备旁边介绍说，这台显微镜非常敏感，以至于一个叫喊声就能毁掉试验。　　在全球实验室中，类似这样的冷冻电镜正影响着结构生物学领域。过去3年里，它们揭示了制造蛋白的核糖体细节，而这些发现正在以飞快的速度发表于顶级期刊。结构生物学家们毫不夸张地认为，他们的领域正处于一场革命当中：冷冻电镜能快速创建那些抗拒X射线结晶学和其他方法的分子的高分辨率模型。与此同时，利用此前技术获得诺贝尔奖的实验室正争先恐后地学习这种“新贵”方法。　　挑战“王者”　　当1973年生物学家Richard Henderson到LMB研究一种被称为菌视紫红质的蛋白时，利用光能量推动质子穿过细胞膜的X射线结晶学是毫无疑问的“王者”。Henderson和他的同事Nigel Unwin利用这种蛋白制成二维晶体，但它们并不适合X射线衍射。因此，两人决定尝试电子显微镜。　　当时，电子显微镜用于研究被重金属染色剂处理过的病毒或组织切片。一束电子被射向样品，其中挣脱开来的电子被探测到并用于描绘它们所撞入的材料结构。这种方法产生了烟草病菌的首幅清晰图像，但染色剂使观察单个蛋白变得困难，更不用说X射线所能揭示的原子水平上的细节。　　在一个关键步骤中，当Henderson和 Unwin利用电子显微镜对菌视紫红质的晶片进行成像时，他们省略了染色剂，相反把晶体放在金属网格上，以便使蛋白凸显出来。“你能看到蛋白中的原子。”和Unwin在1975年发表了菌视紫红质结构的Henderson介绍说。“这是一个巨大的进步。”美国加州大学旧金山分校细胞生物学家David Agard表示，“这就是说，利用电子显微镜研究蛋白结构将成为可能。”　　冷冻电镜领域在上世纪八九十年代得到发展。一个关键进步是将液态乙烷用于瞬间冻结溶液中的蛋白并使其保持静止。不过，通常情况下，这种技术仍然只能将蛋白结构解析到10埃(1埃相当于1纳米的十分之一)的分辨率——与X射线晶体学超过4埃的模型相比并没有竞争力，并且远远无法满足将这些结构用于药物设计的要求。当诸如美国国立卫生研究院等资助者把上亿美元投资到野心勃勃的晶体学项目时，对冷冻电镜的资助远远落后于此。　　1997年，当Henderson参加关于3D电子显微镜的年度高登研究会议时，一位同事在开幕式上发表了颇有挑衅意味的声明：冷冻电镜是一种“小生境”方法，不可能取代X射线晶体学。不过，Henderson能看到一个不同的未来，并且在随后的演讲中进行了反驳。“当时我说，我们应当让冷冻电镜在全球统治所有结构学方法。”他回忆道。　　革命从此开始　　此后第二年，Henderson、Agard和其他冷冻电镜的狂热支持者有条不紊地实现了各种技术改善，尤其是找到了感知电子的更好方法。在数码相机风靡世界很久之后，很多电子显微镜专家仍然偏好过时的胶片，因为它能比数字传感器更高效地记录电子。不过，和显微镜生产厂商一道，研究人员开发出远超胶片和数码相机探测器的新一代直接电子探测器。　　这些从2012年左右获得应用的探测器，能以每秒几十帧的速率捕捉单一分子的速射图像。与此同时，诸如Scheres等研究人员编写了复杂的软件程序，将上千幅2D图像转变成在很多情况下可与晶体学解析的分子图像质量相媲美的3D模型。　　冷冻电镜适合能忍受电子轰击而不会四处晃动的稳定、大型分子，因此通常由几十个蛋白制成的分子机器是很好的目标。而研究证明，没有什么比由RNA相互缠绕支撑的核糖体更加合适了。通过X射线晶体学解析核糖体结构的方法，让3位化学家获得了2009年诺贝尔化学奖。过去几年里，不同的研究团队迅速发表了来自众多生物体的核糖体冷冻电镜结构，包括首个人类核糖体高分辨率模型。在由分享了2009年诺贝尔奖的Venki Ramakrishnan领导的LMB实验室，X射线晶体学在很大程度上变得无人问津。他认为，对于大型分子来说，“冷冻电镜将大幅取代晶体学技术的预测是可靠的”。　　今年5月，加拿大多伦多大学结构生物学家John Rubinstein和他的同事利用约10万幅冷冻电镜图像，创建了一种名为V-ATPase、形状类似转子的酶的“分子影片”。V-ATPase通过燃烧三磷酸腺苷(ATP)推动质子进出细胞液泡。“我们看到的是一切事情都在灵活进行。”Rubinstein说，“它在弯曲、扭动和变形。”在他看来，这种酶的灵活性能帮助其高效传递ATP释放的能量。　　统治结构生物学领域　　像任何新兴领域一样，冷冻电镜领域也有着成长的烦恼。一些专家担心，竞相利用此项技术的研究人员会产生有问题的结果。2013年发表的一种艾滋病病毒表面蛋白的结构，便受到科学家的质疑。他们认为，用于构建模型的图像是白噪声。从那以后，虽然其他团队产生的X射线和冷冻电镜模型对原始模型提出了挑战，但这些研究人员一直坚守他们的成果。　　今年6月，在高登会议上，想要更多质量控制的研究人员通过一项决议，督促各期刊为审稿人提供关于冷冻电镜结构如何被创建的细节资料。　　成本也会减缓此项技术的扩散。据Scheres估算，LMB每天花费约3000英镑运行其冷冻电镜设备，还要加上1000英镑的电费。大部分电费是由储存和处理图像所需的计算机产生的。“对于很多实验室来说，这是一项很高的开支。”　　为了让冷冻电镜的使用更加便利，一些资助者建立了研究人员能预定时间的共享设备。霍华德休斯医学研究所(HHMI)在其弗吉尼亚州珍利亚农场校区运营着一个对HHMI资助的研究人员开放的冷冻电镜实验室。在英国，由政府和惠康基金会资助的一台全国性冷冻电镜设备，今年在牛津附近的迪德科特开始运行。“人们想要了解冷冻电镜，已成为当下的一股浪潮。”帮助建立上述设备的伦敦大学伯克贝克学院结构生物学家Helen Saibil表示。　　追赶这一浪潮的还有纽约洛克菲勒大学生物物理学家Rod MacKinnon。他因确定了特定离子通道的晶体结构而共同分享了2003年诺贝尔化学奖，但如今却在深入研究冷冻电镜。“我正处在学习曲线的陡坡上，而这总是令我兴奋不已。”MacKinnon希望利用冷冻电镜研究离子通道是如何打开和关闭的。　　当Henderson在1997年反驳说冷冻电镜将统治结构生物学世界时，他或许是在口是心非。但将近20年以后，他的预言已不像当时看上去的那么夸张。“如果继续发展下去，并且所有技术问题都得到解决，冷冻电镜确实会成为一种占据统治地位的技术，而不仅仅是第一选择。”Henderson说，“我们或许已经成功了一半。”

p style=" text-align: center " img src=" https://img1.17img.cn/17img/images/202002/uepic/a30b56e7-51e3-4fed-aa1a-7c72bf69ff0e.jpg" title=" 1.jpg" alt=" 1.jpg" style=" text-align: center max-width: 100% max-height: 100% " / /p p style=" text-align: center " span style=" color: rgb(0, 176, 240) " 英国剑桥分子生物学实验室的冷冻电子显微镜图片 /span span style=" color: rgb(127, 127, 127) " 来源：剑桥MRC分子生物学实验室 /span /p p 　　一项革命性的蛋白质三维形状测定技术正在蓬勃发展。上周，一个收集由冷冻电子显微镜（cryo-EM）测定的蛋白质和其他分子结构的数据库，获得了第10000个数据条目。 /p p 　　据《自然》报道，近年来，各实验室向电子显微镜数据库（EMDB，由欧洲生物信息研究所建立，旨在满足学术界对于冷冻电镜数据的需求）提交的数据呈指数级增长，这主要因为全世界实验室cryo-EM数量的爆发式增长。尽管数据库也接收其他电子显微镜结构分析的数据，但其中绝大部分数据来自cryo-EM。 /p p 　　cryo-EM通过将蛋白质或其他生物分子急速冷冻，并用电子对其轰击，从而生成单个分子的显微图像。它们被用来重建分子的三维形状或结构。这有助于揭示蛋白质如何工作、它们在疾病中如何发挥作用，以及如何用药物靶向它们。 /p p 　　此前几十年，X射线晶体衍射一直是备受结构生物学家青睐的研究方法，该方法首先使蛋白质结晶，然后用X射线对其连续打击，并根据衍射光的信号模式重建它们的形状。 /p p 　　X射线晶体衍射法虽然能够生成高质量的分子结构，但并不是所有蛋白质都可轻易使用，因为有些蛋白质可能需要数月或数年才能结晶，而有些甚至根本无法结晶。 /p p 　　这便体现出cryo-EM的优越性，该方法无需蛋白质结晶，但这项技术也存在局限，比如它经常生成低分辨率结构。 /p p 　　2012到2013年，由于在硬件和软件方面的突破，催生了更灵敏的电子显微镜和可将拍摄到的图像转换成分辨率更高的分子结构的复杂软件。 /p p 　　该项技术专家、英国剑桥MRC分子生物学实验室（LMB）结构生物学家Sjors Scheres说，这为cryo-EM的迅猛发展铺平了道路。 /p p 　　LMB结构生物学家Richard Henderson因对cryo-EM技术发展的贡献获得了2017年诺贝尔化学奖。他说，即使在这项技术取得进步后，最初的增长也很缓慢，因为只有少数实验室配置了该设备。但当他们开始使用冷冻技术绘制分子的详细结构图像时，比如被称作蛋白质制造机器的核糖体，这项技术很快就引起了其他科学家及其所在机构和资助者的注意。 /p p 　　Henderson说：“所有投资于其他研究和做出错误决定的人，花了一年的时间才赶上来。” /p p 　　他预计，到2024年，利用冷冻电镜技术测定蛋白质结构的数量将超过X射线晶体衍射法。cryo-EM已经取代了X射线晶体衍射，成为科学家特别感兴趣的研究嵌入细胞膜的蛋白质的工具。许多膜蛋白与疾病有关，可为药物提供靶点。 /p p 　　此外，Henderson还认为cryo-EM的发展将在某个时期开始放缓。他说，影响其快速增长的一个因素是成本高，一台如此强大的显微镜其成本可能超过500万英镑（700万美元）。而它们每天的运行成本也高达数千英镑，并且需要专门的实验室来安置，以降低震动。 /p p 　　Henderson正在努力说服相关公司开发性能好且价格更便宜的cryo-EM，以进一步推广这项技术。（徐锐） /p p br/ /p

近日，中国科学院深圳先进技术研究院研究员刘陈立与中国科学院院士、中国科学院分子植物科学卓越创新中心赵国屏在《自然综述：生物工程》（Nature Reviews Bioengineering）上发表评述文章，提出了开拓“定量合成生物学”这一新范式，将解决合成生物学“理性设计”的瓶颈问题。该文章通过总结三种合成生物学的设计范式，强调建立可定量预测生物系统的数理或AI模型，以推动合成生物学从“反复试错”迈向精准预测，提高生物系统理性设计能力，加速生物制造与生物经济发展。“反复试错”的旧范式亟待新突破合成生物学正成为推动下一代生物制造和生物经济发展的强大引擎。二十多年来，随着DNA合成、基因编辑等技术的不断革新，人们对于合成生物系统的构建能力迅速提升，但设计能力仍然十分有限。由于生物系统的复杂性，即使科学家们已经了解各个生物元件的功能，但将其组合在一起所产生的生物系统，却不一定会表现出预期的功能。据了解，目前大部分合成生物系统的构建主要依靠人工反复试错，这种方法速度慢、效率低，极大地限制了合成生物学的发展。因此，合成生物学目前面临的最大挑战之一，就是如何提高理性设计的能力。要理性设计具备特定功能的合成系统，关键在于深刻理解生物系统功能产生的原理，而这正是当前合成生物学研究极少触及的深层次问题。为此，文章作者呼吁，合成生物学必须向新的高度上升，开启理性设计的新篇章。“定量+合成”，解决“理性设计”难题作者提出，所谓理性设计，就是基于“预测”的设计。当把生物分子、基因、线路组合为合成生物系统时，如果能对其行为进行精确预测，就能预知如何构建系统以获得预期的功能，从而避免反复试错。对此，作者总结出定量合成生物学三种理性设计的范式：一是基于原理的设计。将生物系统抽象为数理模型，揭示生命功能产生的原理，然后根据原理设计合成生物系统。对于较为简单的生物功能，科学家们已经建立了成熟的理论模型，因此合成生物学早期的很多经典工作便是采用这一范式。二是“自下而上”的设计。对于更复杂的生命功能，往往难以建立理论模型。很多研究采用了“自下而上”的方式，通过“碰运气”的方式，尝试将元件用不同方式组装，以期获得生物学功能。在过去的合成生物学研究中，一旦得到有趣或者有用的功能，研究就算成功了。然而，进入定量合成生物学范式，研究才刚刚开始，当得到了具有特定功能的系统，研究者就能利用它来理解背后的原理，从而用来指导设计新的系统。三是人工智能辅助的设计。人工智能算法不需要理解生物系统内部的工作原理，而是基于大数据，寻找元件与功能之间的隐藏规律，从而预测应该如何设计元件以产生特定功能。这一范式依赖于海量的高质量、标准化数据，因此，未来的合成生物学迫切需要自动化、高通量的设备平台和标准化的实验方法。这三种设计范式都强调与定量分析方法的紧密结合，利用数理逻辑与定量关系对生物系统作出定量预测，为合成生物系统的理性设计提供依据。基于此，作者提出“定量合成生物学”作为合成生物学未来的发展方向。定量合成生物学吸纳了定量生物学与系统生物学的思维与方法，通过建立可定量预测生物系统的数理或AI模型，能够有效指导合成生物系统的设计与构建，从而解决“理性设计”这一合成生物学的瓶颈问题。 三种理性设计范式“定量”热潮掀起 推动领域发展当前，生物制造正成为全球新一轮科技革命和产业变革的战略制高点之一，而合成生物学的发展为生物制造提供了最底层的技术支撑。《“十四五”生物经济发展规划》中，明确将生物制造作为生物经济战略性新兴产业发展方向。预计到2035年，合成生物学赋能应用将占全球制造业产出的1/3以上，价值近30万亿美元。尽管我国合成生物产业起步相对较晚，但发展速度惊人，相关合成生物学市场估值已超百亿。“合成生物学产业虽然展现出巨大发展潜力，吸引了资本的关注，但整体发展还处在一个早期阶段。提升理性设计能力是当务之急，也是国际共识。”论文第一作者、深圳先进院罗楠副研究员表示。2017年，深圳先进院设立了定量合成生物学研究中心，在国际上首次提出定量合成生物学这一交叉学科概念，该中心于2020年获批中国科学院定量工程生物学创新交叉团队和重点实验室。2021年，我国召开定量合成生物学香山科学会议。2023年6月，深圳先进院获批建设定量合成生物学重点实验室（中国科学院）。在这个过程中，定量合成生物学这一新方向已逐步获得国际同行的认可和关注。ACS Synthetic Biology、Quantitative Biology、《科学通报》《合成生物学》等国内外学术期刊相继出版“定量合成生物学”专辑；在2024年最新召开的合成生物学国际会议——合成、工程、进化和设计（SEED）会议上，特别设立了“建模和定量合成生物学”专题研讨会；美国杜克大学和意大利TIGEM研究所等国际科研机构也开始布局“定量合成生物学”方向。此次评述文章的发表表明，由我国科学家提出的“定量合成生物学”学科方向已经逐渐成为国际共识，展现出了蓬勃的生命力与广阔的发展前景。刘陈立表示，发展定量合成生物学，将推动合成生物学从定性、描述性、局部性的研究，向定量、理论化和系统化的变革，从而使合成生物学不再仅仅作为一门工程技术性的学科，而是成为推动基础生物科学的重要力量。该研究中，刘陈立研究员和赵国屏院士为共同通讯作者，深圳先进院刘陈立课题组副研究员罗楠为论文第一作者。深圳先进院为该研究的第一单位。

在近代生物学发展史上，有一个问题逐渐占据了科学家的视野：蛋白质、核酸、多糖… … 这些构成生命活动基础的大分子的微观结构是什么样的？解决这个问题满足的不仅仅是科学家们的好奇心，更重要的是对结构的认知将极大地帮助人类在分子层面理解复杂的生命活动，并据此设计出阻止或加强其作用的药物，特别是基于蛋白质结构的药物研发。我们现在知道目前解析生物大分子结构的主流实验手段是X射线晶体学和冷冻电镜，而AI又与这两种手段相辅相成。但在生物学发展早期，我们只能推测大分子的成分，窥见它们精巧而严密的运作机制，但对它们的结构细节一无所知，而结构的未知又影响了人类理解它们的功能。诺贝尔奖获得者费曼曾经半开玩笑地说：“许多基础的生物问题是非常容易解决的：只要能看到它们就行！"然而观测这些微小的分子以及它们那更加微小和复杂的空间结构谈何容易，实际上，这个问题直到今天也不能称得上完全解决。但几十年来，科学家们为此付出了巨大的努力并取得了可观的成果，并最终形成了结构生物学。这是一个漫长而艰难的故事，但也不乏有趣之处。01X射线晶体学的得与失1895年，威廉伦琴发现了X射线。这种具有穿透性的电磁波是19世纪最重要的物理学发现之一，对许多领域和学科都产生了深远的影响，不过这不是本文要讨论的重点，我们直接来看X射线是如何影响甚至可以说奠定了近代结构生物学的发展的。简单来说，人们发现极细的X射线流在穿过化合物晶体后，会在照相板呈现出一些具有规律的衍射图案，这些衍射图案是否有可能反映出了晶体的原子排列规律呢？经过几十年的探索，科学家们终于找到了通过数学规则，利用X射线衍射图案来推算晶体中原子排列的方法。这一技术，使得制备晶体→X射线衍射→推算结构的解析大分子结构的方式成为可能，X射线晶体学的时代开启了。X射线解析蛋白质结构的首例突破是在1960年。约翰与他的同事马克斯佩鲁兹””解析了第一个蛋白质——抹香鲸肌红蛋白的三维结构。与今天科学家们能解析的蛋白结构相比，肌红蛋白的结构较为简单，仅由8条α螺旋组成，且没有4级结构。但在当时，所有人都知道，一个新的时代开启了。蛋白质的折叠方式与空间构象对于蛋白质的功能有着决定性的作用。掌握了蛋白的三维结构，就掌握了开启和关闭蛋白功能的钥匙。在接下来的几十年里，一个又一个重要的蛋白质结构被解析出来，核糖体、肌动蛋白、ATP酶、氧化还原酶、RNA聚合酶… … 结构生物学的黄金时期一直持续到本世纪，以至于2006年诺贝尔化学奖获得者罗杰科恩伯格后来说“2007年至2019年，当我为Nature杂志工作时，我们经常对结构生物学论文的数量开玩笑：似乎每周都有一个新的、重要的蛋白质结构发表。”X射线晶体学并非完美，它的缺陷在这个过程中暴露出来。首先，想要获得一个相对完整的模型，就要获得分辨率足够高的能够得到清晰的X射线“照片”的蛋白晶体，另外，一次X射线穿透获得的是晶体某一角度的衍射图案，这对于计算蛋白质三维结构是远远不够的，需要多角度的几百张甚至成千上万张照片才能构建出一个蛋白质三维结构的雏形，并通过建模和修正得到最终的成品“模型”。这期间的工作量特别是数学部分无疑是巨大的，即使有计算机和更好的X射线设备的辅助计算，X射线晶体学仍然很耗时。还有一个问题是，一些类型的蛋白质被证明很难或不可能结晶，如何进行对于此类蛋白三维结构的探索呢？02冷冻电镜与传统的常温电镜不同，冷冻电镜通过将样品冷冻在一层非晶体的玻璃态冰膜中然后在低温下用电镜成像观察，从而得到结构。这个方法无疑不再对蛋白晶体有硬性要求，可以最大可能的观察到生物大分子的自然状态下。并且，由于样品制备时使用了瞬时冷冻的技术，与X射线晶体衍射学相比，冷冻电镜技术可以瞬时的捕捉到同个样品在不同状态下的近生理构象。不过，虽然这项技术发明得很早，但起初只能对于病毒等较大或具有高度对称性的结构进行解析。因为电镜用于轰击样品的电子具有高能量，无论是生物样品本身还是仪器都难以承受长时间的轰击，而有限次数的曝光得到的图像偏差过大，难以用于精细的结构生物学领域。为了降低电子对样品的损伤，冷冻电镜在低温下，采用了低剂量的图像采集方案，增强图像的信噪比。而近年来，直接电子检测相机的研发和飞速发展的图像处理算法的应用，使得冷冻电镜的分辨率得到了飞跃式的提升，这次分辨率的极大提升，被称为“第一次分辨率革命”。另一方面，随着电镜本身的技术发展，目前已经可以利用冷冻电镜技术观察到原子分辨率的信息，在300 kV冷冻电镜的帮助下，水分子的氢氧原子清晰可见，这就是近年来震撼了冷冻电镜学界的“第二次分辨率革命”。另外，200 kV的冷冻电镜也已经以高分辨解析、多功能用途而广泛安装使用。近年来，冷冻电镜逐渐成为了生物大分子解析的主流手段之一，但是一台冷冻电镜高昂的价格令许多科研工作者或药企研发人员望而却步。而为了使更多的科研工作者能在分辨率革命中受利，在诺贝尔化学奖得主Richard Henderson的呼吁和推动之下，更为“接地气”的100 kV冷冻电镜也被研发出来。100 kV的电镜打破了对于高电压的需求，在电镜整体设计上和相机选择上都以最高性价比的方案进行整合，相比之下较低的价格，使得100 kV的冷冻电镜成为了一台人人都有机会使用的冷冻电镜。03AI的未来？我们在文章最初说过，研究蛋白质和其他大分子的结构是为了了解其功能，并最终转化为改善人类健康和生命质量的应用成果。为了这个目标，科学家们利用X-射线晶体学和冷冻电镜技术解析了一个又一个蛋白的结构，而在无数量变的积累背后，是否有一项科学家们追求的质变存在呢？1965年，《生物化学年鉴》说"人们甚至希望有一天可以完全从氨基酸序列中推断出构象。"1972年，克里斯蒂安安芬森在诺贝尔奖演讲中说："我们对序列和三维结构之间相关性的大量数据积累，加上多肽链折叠的能量学理论的日益成熟，预测蛋白质构象的想法越来越现实了。"利用氨基酸序列直接预测蛋白空间构象是结构生物学家和分子生物学家们很早就有的渴望。虽然在过去的几十年中，科学家们一直致力于在实验室中用X射线或者冷冻电镜解析蛋白质结构，但科学家们并不会把“将一切存在的蛋白质用X-射线或者电子束打一遍”作为最终目标，掌握规律才是人类在科学探索中真正想要追求的东西。而AI的发展引出了这一目标成为现实的可能。经过深度学习的算法已经可以做到通过与已知结构的蛋白序列进行比较来预测目的蛋白的结构。尽管要真正解析未知蛋白的结构还言之过早，但诸如AlphaFold2等软件也的确为结构生物学的研究带来了不少便利。通过AlphaFold2等计算模拟的方法，与以冷冻电镜为代表的实验结构生物学相结合，两者相辅相成，为生物大分子结构解析，特别是药物发现领域带来了巨大的助力。04Structure Based Drug Design (SBDD)随着结构生物学的发展，人们对药物靶标蛋白的结构和功能的关系的了解越来越深入，逐渐形成了基于结构的药物设计策略，Structure Based Drug Design (SBDD)。1995年，罗氏基于SBDD开发了蛋白酶抑制剂Saquinavir，其抗逆转录病毒的功效可以配合其他药物治疗艾滋病。也使得基于结构的药物设计策略的潜力得到证实。之后，各类抗病毒、抗肿瘤、炎症等新药研发成功。时至今日，对靶标结构的认知和功能的预测几乎成为创新药开发中绕不过去的一环，以近年大热的难成药靶点KRAS为例，安进公司通过KRAS G12C突变体的GTP结合位点“口袋”研发出了首款抑制剂，而这只是结构生物学在药物开发中发挥基础作用的无数案例的一个。有越来越多的例子证明，结构中一些亚纳米级别的微小细节变化，为最终的药物成功与否带来了决定性的影响。相信在未来，技术的发展将带人类进一步认知生命活动中那微小而浩瀚，精密且复杂的分子世界，并为药物研发和疾病攻克带来更多启发和帮助。

p style=" text-align: center " img src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201509/noimg/fea33c3e-9d39-4848-8e95-052ebaa33259.jpg" title=" 1.jpg" / /p p 　　 strong X射线晶体衍射技术(X-RAY CRYSTALLOGRAPHY)即将成为历史，低温电子显微技术(CRYO-ELECTRON MICROSCOPY)引起了揭示细胞内隐秘机制的革命。 /strong /p p 　　在剑桥大学一幢建筑的地下室里，一场技术革命正在酝酿。 /p p 　　一个笨重的、大约3米高的金属盒子通过连接细胞的橙色缆线，安安静静地传输着以万亿字节计算的数据。这是世界上最先进的低温电子显微镜之一：低温电子显微镜通过电子束对冷冻的生物分子进行成像，从而得到分子的三维结构。站在这个耗资770万美金的仪器旁，英国医学研究委员会分子生物学实验室(UK Medical Research Council Laboratory of Molecular Biology, LMB)的结构生物学家 Sjors Scheres表示，低温电子显微镜非常敏感，一声喊叫就会带来极大误差，导致实验失败。“英国需要更多低温电子显微镜，因为未来它会成为结构生物学的主流。” /p p 　　低温电子显微镜震惊了结构生物学。过去30年里，低温电子显微镜揭示了核糖体、膜蛋白和其它关键细胞蛋白的精细结构。这些发现都发表在顶级杂志上。结构生物学家们表示，毫不夸张地说，低温电子显微技术正处于革命之中：低温电子显微镜能够快速生成高分辨率的分子模型，这一点远超X射线晶体衍射等方法。依靠旧方法获得诺奖的实验室也在努力学习这一技术。这种新模型能够准确地揭示细胞运行的必要机制，以及如何靶向针对疾病相关的蛋白。 /p p 　　“低温电子显微镜能够解决很多以前无法解决的谜题。”旧金山加利福利亚大学(University of California)的结构生物学家David Agard这样说道。 /p p 　　几年前Scheres被招进LMB，任务是帮助改进低温电子显微镜，最终他成功了。上个月，他们发表了这个领域最令人振奋的成就：阿兹海默症相关的酶的高清图片，图片包括该酶的1200左右个氨基酸，分辨率达到零点几纳米。 /p p 　　生物学家们如今仍在努力发展该技术，以期用它解决小分子或可变形分子的精微结构——这对低温电子显微镜来说，也是一大挑战。来自加利福利亚大学(University of California)的结构生物学家Eva Nogales表示，叫它革命也好，飞跃也好，低温电子显微镜的确打开了一扇大门。 /p p 　 strong 　蛋白结晶 /strong /p p 　　结构生物学领域有一条不成文的观点：结构决定功能。只有知道生物分子的原子排布，研究者们才能了解这个蛋白的功能。例如，核糖体是如何根据mRNA的序列来制造蛋白，分子孔道是如何开和关的。几十年来，分析蛋白结构有一个无冕之王——X射线晶体衍射。在X射线晶体衍射中，科学家们让蛋白结晶，接着利用X射线照射，随后根据X射线的衍射来重建蛋白的结构。在蛋白质数据银行(Protein Data Bank)的100,000多条蛋白词目里，超过90%的蛋白结构是利用X射线晶体衍射技术解析得到的。很多诺贝尔奖也与这一技术相关，例如1962年揭示DNA双链螺旋结构的诺奖。 /p p style=" text-align: center " img src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201509/noimg/fe5402ce-8a68-46ea-a731-d1b2f037ea42.jpg" title=" 2.jpg" / /p p 　　尽管X射线晶体衍射一直是结构生物学家的最佳工具，但是它有较大的限制。科学家们可能需要几年才能找到把蛋白形成大块结晶的方法。而很多基础蛋白分子，例如嵌在细胞膜上的蛋白，或是形成复合体的蛋白却无法被结晶。 /p p 　　当Richard Henderson 1973年到LMB，研究菌视紫红质(一种利用光把质子运进膜内的蛋白)结构时，X射线晶体衍射是首选工具。Henderson和他的同事Nigel Unwin成功地做出了该蛋白的二维结晶，但却不适用于X射线衍射。因此他们决定使用电子显微镜。 /p p 　　当时，电子显微镜主要用于研究用重金属染过色的病毒或组织切片。一束光子打在样本上，新生的电子被检测到，被用于解析样本结构。这种方法成功制作了第一幅病毒的精微图片——一种烟草病毒。但染色导致无法看清各个蛋白，更不要说原子细节了。Agarad表示，样本上要么满是斑点，要么没染上，你只能看到分子的轮廓。 /p p 　　Herderson等人省略了染色的步骤，把菌视紫红质的单层晶体放到金属网格中，然后用电子显微镜进行成像。Agard表示，这个过程里，你看到的是蛋白的原子。这在当时是很大的进步，因为当时人们都认为不可能利用电子显微镜解析蛋白结构。Henderson等人在1975年发表了这一成果。 /p p 　　20世纪80年代和90年代，低温电子显微镜领域发展迅速。一个关键性突破是利用液态乙烷来快速冷冻蛋白溶液。这也是为什么叫低温电子显微镜的原因。但这个技术的分辨率仅为1纳米，远远达不到针对蛋白结构进行药物设计的需求。而当时X射线晶体衍射的分辨率能达到0.4纳米。NIH等资助者投入了数亿美金来支持蛋白晶体领域的发展，但对于低温电子显微镜领域的资助却很少。 /p p 　　1997年，Henderson参加了高登研究会议(Gordon Research Conference )关于3D电子显微镜的年会。一位同事以这样的话做为开幕致词，“低温电子显微镜技术非常有限，不可能超越X射线晶体衍射。” 但Henderson的想法完全不同，在下一场发言中，他做出了反击。Henderson指出，低温电子显微镜会超越其它各种技术，成为全球研究蛋白结构的主流工具。 /p p 　 strong 　革命由此开始 /strong /p p 　　在此之后，Henderson等人致力于提高电子显微镜的性能——尤其是感知电子的灵敏度。在数码相机席卷全球很多年后，很多电子显微镜学家仍然倾向于使用传统的胶片，因为比起数码感应器，胶片能更有效地记录电子。与显微镜生产商合作时，研究者们发明了一种新的直接电子探测器，这种探测器的灵敏度远高于胶片和数码相机探测器。 /p p 　　大约在2012年，这种探测器能够以一分钟几十帧的高速得到单个分子原子的连续图像。同时，和Scheres一样的研究者们精心编写了将多张2D图片建成3D模型的软件程序。这些3D图像的画质可以媲美X射线晶体衍射获得的图像。 /p p 　　低温电子显微镜适用于研究大的、稳定的分子，这些分子能够承受电子的轰击，而不发生变形——由多个蛋白组成的分子机器是最好的样本。因此由RNA紧紧围绕的核糖体是最佳的样本。三位化学家用X射线晶体衍射研究核糖体溶液的工作在2009年获得了诺贝尔化学奖，但这些工作花了几十年。近几年，低温电镜研究者们也陷入了“核糖体热”。多个团队研究了多种生物的核糖体，包括人类核糖体的首个高清模型。X射线晶体衍射的研究成果远远落后于LMB的Venki Ramakrishnan实验室，Venki获得了2009年的诺奖。Venki表示，对于大分子来说，低温电子显微镜远比X射线晶体衍射要实用。 /p p 　　这几年，低温电子显微镜的相关文章有很多：2015年一年，这个技术就用于100多个分子的结构研究。X-射线晶体衍射只能对单个、静态的蛋白晶体成像，但低温电子显微镜能够对蛋白的多种构象进行成像，帮助科学家们推断蛋白的功能。 /p p 　　5月，多伦多大学(University of Toronto)结构生物学家John Rubinstein等人使用了100,000张低温电子显微镜图片来生成V-ATPase 的“分子电影”，V-ATPase的作用是消耗ATP，把质子运进运出细胞液泡。”我们发现，这个酶非常灵活，可以弯折、扭曲和变型。” Rubinstein说道。他认为，这是由于这个酶的灵活性，它能够高效地把ATP 释放的能量传递到质子泵。 /p p 　　2013年Nogales的团队拼接了调控DNA转录成RNA的复合体的结构。他们发现，复合体的一个臂上悬挂着紧绕DNA链的10纳米结构，这段结构可能影响基因转录。Nogales表示，这个结构很漂亮，它可以帮助我们分析这个分子起作用的机制。 /p p 　 strong 　小而漂亮 /strong /p p 　　现在低温电镜迅猛发展，专家们正在寻找更大的挑战作为下一个解析目标。对很多人来说，最想解析的是夹在细胞膜内的蛋白。这些蛋白是细胞信号通路中的关键分子，也是比较热门的药物靶标。这些蛋白很难结晶，而低温电子显微镜不大可能对单个蛋白进行成像，这是因为很难从背景噪音中提取这些信号。 /p p 　　这些困难都无法阻挡加利福利亚大学(University of California)的生物物理学家程亦凡。他计划解析一种细小的膜蛋白TRPV1。TRPV1是检测辣椒中引起灼烧感的物质的受体，并与其它痛感蛋白紧密相关。加利福利亚大学病理学家David Julius等人之前尝试结晶TRPV1，结果失败。用低温电子显微镜解析TRPV1项目，一开始进展缓慢。但2013年底，技术进步使得这一项目有了重大突破，他们获得了分辨率为0.34纳米的TRPV1蛋白的结构。该成果的发表对于领域来说，无异于惊雷。因为这证实了低温电子显微镜能够解析小的、重要的分子。“当我看到TRPV1的结构时，我激动得一晚上睡不着觉。”Rubinstein说道。 /p p 　　研究者们可能面临更多这样无眠的夜晚。Agard表示，会有更多膜蛋白相继被解析出来。 /p p 　　上个月由Scheres和清华大学的结构生物学家施一公合作发表的一篇文章就成功解析了一个膜蛋白。他们建立了& amp #947 -分泌酶的模型，& amp #947 -分泌酶负责合成与阿兹海默症相关的& amp #946 -淀粉斑。0.34纳米分辨率的图谱显示，比较少见的遗传性阿尔茨海默病的& amp #947 -分泌酶突变后会在图谱上呈现两个“热点”(突变或者重组频率显著增加的位点)，并且这种突变最终会合成有毒性的& amp #946 -淀粉斑。& amp #947 -分泌酶的结构图帮助研究者发现为什么以往的抑制剂会无效，从而促进新药的研发。程亦凡表示，& amp #947 -分泌酶的结构非常惊人。 /p p 　　类似的成功吸引了制药公司的注意。他们希望借助低温电子显微镜去解析那些无法结晶的蛋白，从而更好地研发药物。Scheres如今和辉瑞公司合作，攻克离子通道。离子通道包含很多膜蛋白，例如痛感受分子和神经递质受体。“我几乎被每一个人联系过。”Nogales这样说道。 /p p 　　尽管低温电子显微镜发展迅速，很多研究者认为，它仍有巨大提升空间。他们希望能制造出更灵敏的电子探测器，以及更好地制备蛋白样本的方法。这样的话，就能够对更小的、更动态的分子进行成像，并且分辨率更高。5月，有研究者发表了一篇细菌蛋白的结构，分辨率达到了0.22纳米。这也显示了低温显微镜的潜力。 /p p 　　与任何热门领域一样，低温电子显微镜的发展也有烦恼。一些专家担心研究者们盲目追求该仪器会诱发一些问题。2013年HIV表面蛋白的结构图遭到了科学家们的质疑，他们认为用于建模的图片很多都是白噪声。此后，其他团队得到的X射线晶体衍射和低温电子显微镜模型也对原模型提出了质疑。但这些研究者们坚持相信自己的结果。今年6月，在高登研究会议(Gordon Research Conference )上，研究者们希望低温电子显微镜的结构图要有严格的质量控制。并且杂志要求作者们提供详细的建模方法。 /p p 　　成本问题可能会限制低温电子显微镜的推广。Scheres估计，LMB每天用于支持低温电子显微镜的经费就达到近3万人民币，外加近1万的电费——这是由于存储和处理图片的电脑耗电量很大。Scheres表示，每天至少要花费近4万人民币，对于很多地方来说，这个费用太高。为了推广低温电子显微镜，很多基金会建立了对外公开的设备，各地研究者们可以预约使用。霍华德· 休斯医学研究所(Howard Hughes Medical Institute, HHMI)在珍利亚农场研究园区配备了一台。这台设备对所有HHMI资金的研究者公开。在英国，政府和维康信托在牛津大学附近建立了低温电镜公开使用平台。参与该平台搭建的伦敦大学(University of London)的结构生物学家Helen Saibil表示，有很多人想学习使用低温电镜。 /p p 　　洛克菲勒大学(Rockefeller University)的生物物理学家Rod MacKinnon就是这些人之一。他在2003年因解析一些离子通道的结晶结构而获得诺贝尔奖。MacKinnon现在对低温电镜非常着迷。“我现在处于学习曲线的斜坡阶段，非常热切。” MacKinnon这样说道。他打算用低温电镜来研究离子通道是如何开和关的。 /p p 　　1997年时，Henderson非常坚定地宣称，低温电镜会成为解析蛋白结构的主流工具。在将近20年后的今天，他的预测比当年有了更多底气。Henderson表示，如果低温电镜保持这样的势头继续发展，技术问题也得以解决，那么低温电镜不仅会成为解析蛋白结构的第一选择，而是主流选择。这个目标已经离我们不远了。 /p p 　　原文检索： /p p 　　Ewen Callaway. (2015) The revolution will not be crystallized. Nature, 525(7568):172-174. /p

从一类技术角度来说，直接和间接获得诺贝尔奖的技术非结构生物学莫属。经过半个多世纪的耕耘，这一技术现在到了快速收割的季节。现在代表结构生物学技术的多种技术正在走向整合，但整合技术仍然需要进一步推动和推广。 　　上世纪50年代，开文迪许实验室M.Perutz J.Kendrew用X-射线晶体衍射技术获得了球蛋白结构。X射线晶体衍射技术的应用，使人们可在晶体水平研究大分子的结构，在分子原子基础上解释了大分子。1962年，Waston和 Crick因基于结构生物学技术的研究结果发现了DNA双螺旋结构获得了诺贝尔生理学与医学奖，M.Pertt和J.Kendrew获得了同年的诺贝尔化学奖。 　　60-70年代，开文迪许实验室又发展了电子晶体学技术，研究对象主要是有序、对称性高的生物体系，如二维晶体和高对称性三维晶体。70-80年代，多维核磁共振波谱学使研究水溶液中生物大分子成为可能，溶液中生物大分子更接近于生理状态。 　　80年代，冷冻电子显微镜出现，这种技术不仅能够研究生物大分子在晶体状态和溶液状态的结构，且能够研究研究复杂大分子体系和超分子体系，如核糖体、病毒、溶酶体和线粒体等。 　　杂交或整合方法把多种结构生物学方法结合在一起，大大推动了结构生物学的研究。荧光能量共振转移(FRET)是20世纪初发现的，随着绿色荧光蛋白应用技术的发展，FRET已经成为检测活体中生物大分子纳米级距离和纳米级距离变化的有力工具，在生物大分子相互作用分析、细胞生理研究、免疫分析等方面有着广泛的应用。 　　冷冻电子显微镜技术通过快速冷冻的方法进行固定的，克服了因化学固定、染色、金属镀膜等过程对样品构象的影响，更加接近样品的生活状态。研究对象非常广泛，包括病毒、膜蛋白、肌丝、蛋白质核苷酸复合体、亚细胞器等等。所研究的生物样品既可具有二维晶体结构，也可是非晶体。由于对于样品分子量没有限制，突破了X-射线晶体学只能研究三维晶体样品和核磁共振波谱学只能研究小分子量样品的限制。计算机技术则可以将各种信息进行整合，从而可以获得接近真实的三维分子模拟数据。 　　现在结构生物学研究越来越多地依赖这种整合技术。2012年加州大学Andrej Sali等解析了26S蛋白酶体的结构。这种结构在许多神经退行性疾病的神经细胞都存在异常。现在科学家正利用这种结构作为模型开发能调节蛋白酶体活性的药物。今年另外一个小组利用整合技术分析决定感染细胞的艾滋病蛋白结构，利用这种结构开发治疗艾滋病的药物。整合技术也被用在解析核糖体结构。核糖体是细胞制造蛋白质的细胞器，是实现基因表达的关键机构。 　　目前的蛋白数据库存在一些问题，如这些数据主要依靠晶体结构数据，缺乏对其他相关数据的整合，这一问题给结构生物学领域提出要求应该大力推动整合技术的发展。10月6-7日，由4个机构组织了一次整合结构生物学培训班，以推动结构生物学技术的扩展和引领大家将结构和疾病结合起来研究。 　　参加学习的大部分学员都支持应该采用标准模式描述多方面的数据，这有利于其他学者整合和利用这些数据。但由于结构数据往往十分巨大，如何有效储存和获取这些数据仍然存在一些问题。会议结束时达成一项共识，将申请经费构建一种&ldquo 分子机器&rdquo 数据库中心。 　　欧洲分子生物学实验室细胞生物学家Jan Ellenberg说，获取全部分子结构的数据是结构生物学的目标，这个愿望或许能在10或20年后实现。 　　原文检索： 　　Ewen Callaway. Data bank struggles as protein imaging ups its game. Nature, 22 October 2014 doi:10.1038/514416a

p style=" text-indent: 2em " 12 月 1 日，谷歌旗下的 DeepMind 公司宣布，其 strong 新一代 AlphaFold 人工智能系统 /strong 在国际蛋白质结构预测竞赛（CASP）上击败了其余的参会选手， strong 精确预测了蛋白质的三维结构 /strong ， strong 准确性可与冷冻电子显微镜（cryo-EM）、核磁共振或 X 射线晶体学等实验技术相媲美。 /strong /p p br/ /p p style=" text-indent: 2em " （详见《解决生物学 50 年来的重大挑战！生物界「AlphaGo」精准预测蛋白质结构》）这一消息引发了全球媒体关注，前 Genentech 首席执行官 Arthur D. Levinson 博士盛赞这一成就是 strong 「划时代的进步」 /strong 。 /p p br/ /p p style=" text-indent: 2em " 人工智能的「进击」对生物学、对其他学科会有什么影响？网络上有人提出： strong AI 都能解蛋白质结构了，结构生物学家是不是该失业了？ /strong /p p br/ /p p style=" text-indent: 2em " 《返朴》总编、结构生物学家颜宁特邀几位同仁对这一新闻各抒己见， 回答大家的疑问。 /p p style=" text-align: center text-indent: 2em " img style=" max-width: 100% max-height: 100% width: 558px height: 618px " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/202012/uepic/73bb911a-86ca-490b-a90a-f01fb76aa418.jpg" title=" 微信图片_20201204191414.jpg" alt=" 微信图片_20201204191414.jpg" width=" 558" height=" 618" / /p p style=" text-align: center text-indent: 2em " span style=" font-size: 12px " by Asier Sanz | https://asiersanz.com/ /span /p p br/ /p p style=" text-align: center text-indent: 2em " strong AlphaFold2 是个大突破，但我们还有努力的方向 /strong /p p br/ /p p style=" text-align: center text-indent: 2em " 张阳 /p p style=" text-align: center text-indent: 2em " （ITASSER 创造者，美国密歇根大学教授） /p p br/ /p p style=" text-indent: 2em " AlphaFold2 显然是蛋白质结构预测领域的重大突破。这可能是从 1969 年第一篇& nbsp Journal of Molecular Biology& nbsp 用比较建模方法预测蛋白质结构发表& nbsp 51 年以来最大的突破。 /p p br/ /p p style=" text-indent: 2em " 这个领域过去 20 年来，进展一直比较缓慢，但最近几年，随着共同进化、接触图预测以及引入深度学习之后，很多软件，比如 I-TASSER 和 Rosetta 等，都有了很大进步。 /p p br/ /p p style=" text-indent: 2em " 就 I-TASSER 来讲，两年前在第 13 届 CASP（CASP13）时，它能够正确预测的非同源蛋白数目比其六年前在 CASP11 上提高了 5 倍。这次 CASP14 也比 CASP13 的预测能力提高了很多。但 AlphaFold2 这次比上次进步更大，和两年前的上一个版本相比，& nbsp AlphaFold2 的主要变化是直接训练蛋白质结构的原子坐标，而不是用以往常用的、简化了的原子间距或者接触图。 /p p br/ /p p style=" text-indent: 2em " 传统上，蛋白质结构预测可以分成基于模板和从头预测，但是 AlphaFold2 只用同一种方法 —— 机器学习，对几乎所有的蛋白质都预测出了正确的拓扑学的结构，其中有大约 2/3 的蛋白质预测精度达到了结构生物学实验的测量精度。这说明，至少是在单结构域的蛋白结构，他们接近解决了这个问题。 /p p br/ /p p style=" text-indent: 2em " 谷歌这次为什么能够取得如此大的成功？ /p p br/ /p p style=" text-indent: 2em " 这首先与它们拥有强大的人力和计算资源有关。 /p p br/ /p p style=" text-indent: 2em " 计算机上，他们使用 TPU（据他们的宣传是比 GPU 快 15 倍），学术界的实验室只有 CPU 或者 GPU，而很多实验室都还没有 GPU。他们对媒体宣传中说 Alphafold2 最后只用相当于 100 个 GPU 的资源训练了两周就产生了最后的模型，学界大多数实验室都可以做到，这是不客观的。因为产生一个新的想法，到训练成功的模型，中间起码要反复测试重复 100 次甚至 1000 次。这就像吃了十个馒头的饿汉一 样，不能说吃了最后一个馒头吃饱了，就觉得只吃最后一个馒头就够了。 /p p br/ /p p style=" text-indent: 2em " 另外，他们可以高薪招聘大量专业人才，集中精力攻关一件事，不需要担心基金申请、教学和学生毕业论文等等。这些人力和计算资源上的差别是谷歌 DeepMind 这样的工业研究机构比起学术界在攻关科学或者工程问题上的最大优势。 /p p br/ /p p style=" text-indent: 2em " 当然，学术界在蛋白质结构预测这么多年的积累，也给 AlphaFold2 的成功奠定了基础。 /p p br/ /p p style=" text-indent: 2em " 我自己很高兴他们取得了这么大突破。这个工作首先证明了蛋白质结构预测问题是可以被解决的。这其实不是一个简单的问题，因为蛋白质结构和序列的复杂关系，常常让人们 —— 特别是做结构预测的人 —— 怀疑，蛋白质折叠这个问题是不是可解， 或者有没有唯一解。 /p p br/ /p p style=" text-indent: 2em " 我们在 15 年前的一篇 PNAS 论文中提到，用 PDB 库中的模板，在理论上可以解决 “单结构域蛋白质结构预测” 这个问题，但那是一个基于模板的传统解法， 难点是如何找到最好的模板。谷歌他们这次用「暴力」的机器学习，「暴力」地解决了这个问题。这个做法的成功会对很多相关领域都产生深远影响。 /p p br/ /p p style=" text-indent: 2em " 有人说这个 AlphaFold2 会让很多相关行业的人失业。我认为恰恰相反，它给很多领域提供了解决问题的新途径和新思维，因而会极大推动相关领域的发展，因此会产生更多更大的机会。即便是在蛋白质结构预测这个相对较小的领域，我们还有很多事情要做。 /p p br/ /p p style=" text-indent: 2em " AlphaFold2 这次只有 2/3 的蛋白预测做到实验精度，还有 1/3 做不到，是否还有更快更好的途径来产生更高精度结构的算法？基于商业或其它考虑，我相信谷歌可能不会公开代码或 Server。 /p p br/ /p p style=" text-indent: 2em " 所以，最终可能还得学术界的同行共同努力，完善和推广这一技术，让其真正惠及生物医学研究以及普通公众的健康需求。 /p p br/ /p p style=" text-align: center text-indent: 2em " strong 共赢大于竞争 /strong /p p br/ /p p style=" text-align: center text-indent: 2em " 龚新奇 /p p style=" text-align: center text-indent: 2em " （中国人民大学数学科学研究院教授，清华大学北京结构生物学高精尖中心合作研究员） /p p br/ /p p style=" text-indent: 2em " 2020 年第 14 届国际蛋白质结构预测竞赛（CASP14）共有 84 个常规（Regular）题目，其中有 14 个题目因为生物实验没给出确定结构等原因被取消或延缓，其他 70 个题目的单体和复合物蛋白质所含有的氨基酸个数从 73 到 2180 不等。 /p p br/ /p p style=" text-indent: 2em " 19 个国家的 215 个小组参加了 CASP14。最终，谷歌旗下 DeepMind 公司的人工智能系统 AlphaFold2 在 2018 年的 Alphafold 基础上迭代创新，超常发挥，一枝独秀，基本解决了「从氨基酸序列预测蛋白质结构」这个困扰人类 50 年的生物学第二遗传密码问题。 /p p br/ /p p style=" text-indent: 2em " AlphaFold2 的成功表现在三个方面： /p p style=" text-indent: 2em " 1.不少结构的预测精确度跟实验晶体结构相当，可以替代晶体结构； br/ /p p style=" text-indent: 2em " 2.一些含有多个结构域的复杂超长的单链结构也达到了可以跟实验结构比较的程度； /p p style=" text-indent: 2em " 3.帮助解析了竞赛中涉及到的、实验多年没拿到的 X 射线晶体和 cryo-EM 冷冻电镜结构，比如 T1058 的膜蛋白是用了 Alphafold2 的预测模型之后，才跟原有晶体学数据综合成功解析了结构。 br/ /p p style=" text-indent: 2em " AlphaFold2 团队的& nbsp John Jumper 报告表明，他们使用了基于注意机制的神经网络，动态调整网络中节点的顺序和链接；依靠的是端到端的优化整体构建结构，而不是氨基酸距离；网络中内置了大量的序列、结构和宏基因组等多重比较信息；还依赖分子模拟软件优化去掉了原子的堆积碰撞。 /p p br/ /p p style=" text-indent: 2em " 在 AlphaFold2 的摘要作者名单里，交叉团队的 30 位作者中有 19 位都被标记为相同贡献的第一作者。他们将近 8 分钟的宣介视频，记录了团队成员在新冠疫情期间精诚合作、攻坚克难的宝贵场景。 /p p br/ /p p style=" text-indent: 2em " CASP 组织者 John Moult 指出，计算下一步还有更困难的问题要解决：超大复合物结构、动态构象变化、蛋白质设计、药物设计等等。 /p p br/ /p p style=" text-indent: 2em " 除了我们蛋白质结构预测小同行对 AlphaFold2 的成功很欣喜之外，社会上还有多个不同方向的学术界、产业界和新闻界对它寄予了厚望。 /p p br/ /p p style=" text-indent: 2em " 在欣喜的同时，蛋白质结构预测小同行也有一些保留意见： /p p style=" text-indent: 2em " 1.工程化明显，依赖于强大的 GPU 计算资源和代码优化团队； br/ /p p style=" text-indent: 2em " 2.谷歌公司几乎可以收集全球所有网络信息，虽然看起来 AlphaFold2 的自动化程度很高，但他们在人工操作中使用了哪些信息值得关注； /p p style=" text-indent: 2em " 3.预测对了结构，但不等于明白了蛋白质折叠过程和原理。 /p p br/ /p p style=" text-indent: 2em " strong 生物实验科学家也有不少看法： /strong /p p style=" text-indent: 2em " 1.算出结构只是生物学规律发现的第一步； /p p style=" text-indent: 2em " 2.计算的多个 models 中，有时打分排序不准； /p p style=" text-indent: 2em " 3.开放 AlphaFold2 的 server 之后，使用效果不一定那么好； /p p style=" text-indent: 2em " 4.只是在已有蛋白质结构数据集上训练得到的模型，尚不能计算其它构象或其它类别的分子结构。 /p br/ p style=" text-indent: 2em " 还有关心这个领域的其他方向的专家也提出了问题：怎么理解这个算法成功的原理？怎么跟原有的热力学、物理学等基本原理相融相通？ /p p br/ /p p style=" text-align: center text-indent: 2em " 我认为 AlphaFold2 是个大突破，后续可能性很多，会替代一些简单的结构生物学实验，但对当下科学家追求的前沿生物学来说，共赢大于竞争；对生物学、数学和计算机学等学科而言，则会带来新的机遇。 br/ br/ strong 技术服务于科学探索，结构生物学早就进入新时代 /strong br/ 颜宁 /p p style=" text-align: center text-indent: 2em " （美国普林斯顿大学雪莉?蒂尔曼终身讲席教授，美国科学院外籍院士） /p p br/ /p p style=" text-indent: 2em " 首先，简单说一下，什么是生物学里的「结构」。 /p br/ p style=" text-indent: 2em " 用个不太恰当的类比：变形金刚。比如擎天柱是辆车还是个机器人，这就是不同的结构了，机器人能打架大车做运输，功能也不一样。而不同的汽车人组成成分可能差不多，都有合金、玻璃、橡胶，但是形态各异，特长也不一样。 br/ 生物分子的组成成分和基本单元就那么几种，但是组装起来，不同的序列不同的结构，于是功能各异、五花八门。这个结构不是静止的，每一个生物大分子基本都像个小机器，比变形金刚更复杂、更变化多端。 /p p br/ /p p style=" text-indent: 2em " 因为结构决定了生物大分子的功能，所以解析高分辨率结构在过去几十年一直是理解生物大分子工作机理最有力的工具。但是一直以来，因为技术局限，对于绝大多数生物大分子的结构解析困难重重。所以，一批科学家另辟蹊径，试图在已有的知识基础上，绕开劳心劳力又劳财的实验步骤，从蛋白质的序列直接通过计算预测出它们精准的三维结构。 /p p br/ /p p style=" text-indent: 2em " 蛋白结构预测并不是一个新鲜学科，一直以来就是结构生物学的一个分支，很多科学家不断开发算法，希望根据序列预测出来的结构越来越准确。 br/ 这个领域在过去十几年进步迅速，并且与实验结构生物学融合度越来越高。比如，自从进入电镜时代，看到一堆黑白灰的密度，如果其中某些部分没有同源结构，通过软件预测一个大致的结构模型，放到密度图里面做框架，再根据实验数据调整，已经是个常规操作。 /p p br/ /p p style=" text-indent: 2em " 这次人工智能赢得 CASP 的新闻亮点有两个，一是 AI，二是准确度高。这确实是突破，但是有了两年前的新闻（注：2018 年，DeepMind 开发的第一代 AlphaFold 首次参加 CASP 并且拔得头筹）做铺垫，现在这次委实是意料之中。 br/ 至于衍生出来的所谓「结构生物学家都要失业了」的调侃 —— 如果你对结构生物学的理解还停留在 20 年前，那这么说也不是不行。但是结构生物学自身一直在发展着，一场冷冻电镜的分辨率革命更是令结构生物学不同往日了。 br/ 我在 2015 年主持一个学术研讨会的时候曾经评论过：结构生物学的主语是生物学，是理解生命、是做出生物学发现。 br/ 但是，在 X - 射线晶体学为主要手段的时代，获得大多数研究对象的结构本身太难了，于是很多研究者把「获得结构」本身作为了目标，让外行误以为结构生物学就是解结构。但我从进入这个领域之初，就被教育得明明白白：结构本身只是手段，它们是为了回答问题、做出发现。而电镜使得「发现」二字尤为突出。 br/ br/ 看到结构本身、知道你的研究对象长啥样，倒也可以称之为发现，但我刚刚说的「发现」，特指那些超乎想象的、通过结构才揭示出来的、自然界里神奇的存在或者令人叹为观止的机理。 /p br/ p style=" text-indent: 2em " 我讲课最喜欢举的例子之一就是施一公组的剪接体结构。为啥呢？因为它集合了结构生物学发现里几乎所有的精彩要素和挑战。 br/ br/ 第一，在剪接体结构出来之前，有很多剪接体的组分甚至是未知的。不同于传统的结构生物学，先知道你要研究对象是啥，再吭哧吭哧地去把它们的结构解出来 —— 剪接体的电镜分析是看到了密度图之后，完全不晓得这是啥，需要通过质谱等手段去鉴定组分。我从 2015 年就预测：电镜与质谱组合，将会变成一个重要的生物学研究发现手段。在电镜时代，这样的例子越来越多。比如清华大学隋森芳老师组的那个巨大的藻胆体结构，靠质谱都不够了。为了搞明白组分，他们甚至先做了基因组测序。 br/ br/ 第二，几十上百个蛋白如何众星捧月地把那么几条貌似简单的 RNA 掰成与几个小小的金属离子配合的核酶反应中心，在茫茫碱基中，在正确的时间正确的地点牵线搭桥，剪掉 intron（内含子），连接 exon（外显子）？就为了这一「剪子」& nbsp 一「钩针」，为了几毫秒的过程，这么个庞然大物的几十上百个组成部件却要分分合合，这个过程是真神奇。 /p p br/ /p p style=" text-align: center text-indent: 2em " img style=" max-width:100% max-height:100% " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/202012/uepic/72bc97e7-d254-461b-b199-1156f73a37c8.jpg" title=" 微信图片_20201204191624.jpg" alt=" 微信图片_20201204191624.jpg" / /p p style=" text-align: center text-indent: 2em " span style=" font-size: 12px " 施一公实验室报道的首个酵母剪接体的结构 /span /p p style=" text-align: center text-indent: 2em " span style=" font-size: 12px " （图源：生物化学经典教材 Lehninger Principles of Biochemistry（第七版）封面） /span /p p style=" text-align: center text-indent: 2em " span style=" font-size: 12px " br/ /span 结构生物学目前的实验手段只能获得静止的 3D 照片，为了揭示这部电影，就要不断获得中间态的 3D 照片，帧数越多，电影越精准。但即便如此，这个过程中的动力学问题，简单说，就是变化速度，依旧不是现在的结构生物学实验手段可以揭示的，需要借助更多生物物理技术、计算生物学手段去探索。 br/ 我自己的工作虽然没有剪接体那么酷炫，但是电压门控钠离子通道如何感受膜电势的变化，开门关门，就这么个过程，听着简单，我们死磕三年了，依旧束手无策。另外，我们今年发的两篇 PNAS 论文其实代表了结构生物学的另一个努力方向：在实验操作过程中对生物大分子施加外力（电场、磁场、各种长度的波......）。 br/ 也许是受到我自身专业领域的局限，AlphaFold 迄今带给我的震撼还赶不上冷冻电镜的革命，后者将我们从技术挣扎中解放出来，可以专注于结构带来的生物学发现本身。 br/ br/ AlphaFold 目前最成功的预测是针对单链分子，当然将来预测复合物的高精结构也应该不在话下。相比于对蛋白折叠的贡献，我倒是更希望 AI 能够助力 Molecular Dynamics Simulation（分子动力学模拟）。对结构生物学而言，这个领域才是亟需进步的。 br/ br/ 我个人认为生命是地球上最神奇的存在，那么多未知要探索，任何一次技术进步都是契机。该考虑的是如何把新技术为我所用，去问出、去探索更有意思的问题。 br/ 最后，当 AI 能够成功预测我们正在孜孜以求的生物大分子动态、原位高分辨率结构的时候，那失业的一定不止是结构生物学家、或者生物学家了 :p br/ br/ strong 各抒己见 /strong /p p style=" text-indent: 2em " strong br/ /strong 根据现在披露的结果，AlphaFold2 已经基本达到实验解析结构的精度。前天 AlphaFold2 团队的报告展示了新冠病毒 SARS-COV-2 的预测结果，说明 RNA 聚合酶这么大的蛋白也能基本预测准确。 /p br/ p style=" text-indent: 2em " 理论上，这会对结构生物学有很大冲击，尤其是以后单颗粒 cryo-EM 的实验方法上，是否还需要把分辨率做得那么高？低分辨率的电子密度图，甚至 SAXS 数据结合预测结果应该就能解决问题了。 br/ 但是，现实中的冲击不会那么大。这是因为，AlphaFold2 模型的创新性非常高，其中结合的 2D transformer 和 3D equivariant transformer 都是 AI 领域的前沿技术，模型的训练难度很大。 /p br/ p style=" text-indent: 2em " DeepMind 的训练方法在学术界很难复现，估计学术界要花几年的时间才能跟上，因此短期内 AlphaFold2 对结构生物学的影响会比较有限。DeepMind 可能会和个别实验室合作，预测蛋白质结构。 /p br/ p style=" text-align: right text-indent: 2em " ——& nbsp 龚海鹏（计算生物学家，清华大学结构生物学高精尖创新中心研究员） /p br/ br/ p style=" text-indent: 2em " AlphaFold 为结构生物学家提供了除晶体学、冷冻电镜、NMR 以外的另外一种手段，用于揭示生物大分子发挥作用的分子机制。 /p br/ p style=" text-align: right text-indent: 2em " —— 张鹏（结构生物学家，主要利用晶体学和冷冻电镜技术；中科院分子植物科学卓越创新中心研究员） /p br/ br/ p style=" text-indent: 2em " AlphaFold 目前还不能预测复杂的分子机器，主要是因为蛋白 - 蛋白相互作用非常复杂，存在极多的可能性。实验手段所揭示出来的蛋白 - 蛋白相互作用方式还只是冰山一角，更何况在不同生理条件和过程中的结构变化。因此，未来对有特定功能的、多个成分组成的、生物大分子复合体的结构解析，以及体内的结构分析，将成为结构生物学实验研究的主要内容。无论有没有 AlphaFold，结构生物学也正在朝这个方向发展。 /p p style=" text-indent: 2em " Rosetta（注：从头蛋白结构建模算法）也好，AI 也罢，结构预测都是基于已有的实验数据够大。没有足够的数据积累，这些基于统计和数据库的预测就无法实现。完全基于物理学和化学第一性原理的结构预测还没有出现。 br/ 实验科学永远是探索未知的必要手段。新的软件算法应该是成为实验科学家的更有力工具，而不是取代实验科学。 /p p br/ /p br/ p style=" text-align: left text-indent: 2em " —— 王宏伟（cryo-EM 专家，清华大学结构生物学高精尖创新中心执行主任，清华大学生命科学学院院长） br/ br/ br/ br/ & nbsp & nbsp & nbsp 最近两年，结构生物学领域经历了与围棋界类似的故事。Alphago Fan 版本时围棋界并不认为它能够战胜人类顶尖高手，可是 Alphago Lee 后整个围棋界甘拜下风，并且转向 AI 拜师学艺。2018 年 Alphafold 出现时，实验结构生物学领域认为被战胜的仅仅是传统的结构预测领域，2020 年 Alphafold2 之后，实验结构生物学领域应该开始思考如何与之共存以及如何「拜师学艺」了。 /p p style=" text-align: left text-indent: 2em " br/ & nbsp & nbsp & nbsp 目前阶段人工智能在围棋上已经远远超过人类顶尖棋手，但是人类围棋比赛并未因此取消，如同汽车发明后奥林匹克仍然在进行田径比赛一样。原因之一是人工智能虽然超越了人类，但并未解决围棋的最终解。同样的道理，对于复杂的结构生物学问题，预测手段本身还不能号称完全解决了问题。 /p p style=" text-align: left text-indent: 2em " br/ & nbsp & nbsp & nbsp 实验结构生物学领域接下来需要做的一个事情是要拥抱变化，更好地与预测方法结合以及共同发展。 /p br/ p style=" text-align: right text-indent: 2em " —— 周强（cryo-EM 专家，西湖大学生命科学学院特聘研究员） /p p br/ /p p br/ /p p style=" text-indent: 2em " 蛋白质体系越大，结构的解析越难仅依赖计算方法。Cryo-ET& nbsp (冷冻电镜断层成像)& nbsp 技术擅长解析体外难表达的大分子机器结构、细胞中的原位蛋白结构等复杂体系，因此很难被脱离实验手段的方法取代。目前，由于体系过于复杂，使用分子动力学模拟整颗病毒尚未实现，要模拟细菌、细胞、组织，还要很长的路要走。 /p p br/ /p

记者昨日(11月29日)获悉，四川大学在实施国家“千人计划”、“长江学者奖励计划”以及“四川大学引进人才计划”等的基础上，又启动了“高端外籍教师引进计划”，据悉，“高端外籍教师引进计划”引进的美国耶鲁大学教授、美国国家科学院院士、美国国家艺术与科学院院士艾伦盖伦(Alan Garen)目前正在设在川大华西第二医院的专门实验室工作。 　　艾伦盖伦院士是世界著名的分子生物学家，现代分子生物学的主要开拓人之一，率先发现了蛋白质编码的3个终止密码子。现为美国耶鲁大学分子生物与生物化学系终身教授，同时受聘为四川大学“985工程”科技创新平台外籍专家。 　　七万美元年薪引进美国院士 　　艾伦盖伦院士是川大与美国耶鲁大学签订协议引进的“高端外籍教师”，为此川大将支付7万美元的年薪。艾伦盖伦院士每年将来川大工作半年，并将为川大学生开设一门前沿课程，且在此期间的科研成果、产权、专利等“职务成果”都将归川大所有。据介绍，川大还在华西第二医院为艾伦盖伦院士专门设立了一个实验室。 　　在川主要研究免疫基因治疗肿瘤 　　作为现代分子生物学最为重要的发现之一，艾伦盖伦院士的研究成果为现代分子生物学研究奠定了基础，并在肿瘤基因治疗方面有很高的学术造诣。据了解，艾伦盖伦院士目前主要从事长非编码RNA研究及肿瘤基因治疗研究。 　　艾伦盖伦院士在川大华西医院生物治疗国家重点实验室和生命科学学院工作期间，就肿瘤的免疫基因治疗和靶向性纳米材料研究等方面与川大进行了深入交流，对川大的基因治疗平台、组织工程与干细胞平台、化学生物学研究及纳米生物技术平台和模式生物平台建设给予了极大支持，并培养了多位相关学科领域的高精尖人才。

合成生命，到底“难不难”？此前引起轰动的人工合成淀粉“吸粉”无数，却鲜有人了解人工合成效率比天然合成高7倍的成果背后是国内外合成生物学家十多年“设计-合成-测试-学习”的反复“试错”。可以不可以少试错甚至不试错，告别合成生物学现今的类似“手工作坊”阶段，让下一次的“合成”实现理性设计、功能预测？“预测的前提是对生命过程的‘真理解’，在‘真理解’基础上建立模型，设计合成，才能提高实现预期目标的效率。” 在日前召开的香山科学会议上，中国科学院院士、分子微生物学家赵国屏告诉科技日报记者，这将是合成生物学下一个阶段的目标。与会专家认为，应通过建立定量理论模型、形成人工智能数据集、利用工程生物学平台等研究新范式，把合成生物学推向定量合成生物学的新发展阶段。2021年9月29日，第S64次香山科学会议在北京成功召开。图为执行主席张先恩研究员、杨焕明教授、赵国屏研究员、刘陈立研究员和田志刚教授在主持会议（从左到右）。图片来源：香山科学会议官网从一个迫在眉睫的应用说起“细胞治疗做了这么多年，感觉要做不下去了，但有了合成生物学，感觉希望又来了。” 中国工程院院士、中国科学技术大学生命科学学院教授田志刚所言非虚。“细胞”作为一种活的药物，进入体内后只有“听话”甚至“有智慧”，才能够踏踏实实地落地临床。可设计、可操控、可预测，是细胞作为药物被批准应用于人体的一个重要条件，同时也是合成生物学的目标。田志刚举了一个例子：现在上市的、有望治好B淋巴瘤的CAR-T细胞疗法，主要去杀死带着CD19“特征”的B细胞淋巴瘤，想象派一队拿着“画像”的搜查小分队，追查一个脸上“带痦子”的细胞，这个小分队看见“带痦子”的细胞就杀。那么问题来了，人体内的免疫B细胞都“带痦子”（即带有CD19标记）。“治疗结果不仅人体内正常的B细胞连同B细胞淋巴瘤一起被干掉了，病人不得不输入免球蛋白以维持生命；而且往往由于派出的‘杀手’过多，带来危险的副作用。”田志刚说。但人类设计的CAR-T细胞小分队却可以携带“逻辑门”线路，判断治疗过程中出现副反应可能性的“逻辑”，从而在关键阶段，自动终止派出杀手。“光、热、声、电、磁、化学物等未来都可能用来调控细胞药物，实现可设计、可预测，其医疗价值非常巨大。”田志刚说。设计能力有限，仍靠海量“试错”“合成生物学的发展，使得构建可控、复杂的人工生物系统成为可能。” 中国科学院深圳先进技术研究院研究员刘陈立说。但他也道出了当前面临的问题：DNA测序、DNA合成、基因编辑技术的不断革新，使得合成能力飞速提升，然而设计能力却依然十分有限。设计能力有限，造成了现在合成生物学高度依赖海量“人工试错”的局面。“绝大部分人工生物系统的构建与优化仍然依赖于反复试错，缺乏理性设计的能力，难以实现定量可控。生物系统的复杂度越高，理性设计能力越缺乏。”刘陈立说。可见，海量“人工试错”阶段，不仅“定量可控”难以保质保量实现，还限制了合成实现复杂目标的系统。直白地说，这个阶段，距离想合成一台“生命计算机”还差得远。实现可预测、可设计，需合成与定量融合那么，哪个阶段才能设计出类似于计算机的复杂、严谨的合成生命系统呢？与会专家认为，合成生物学应该探索走向定量合成生物学阶段。“定量生物学的概念很早就有，现在是要理性地把定量的模型作为合成的指导，而又用合成测试来验证定量模型，这种‘融合会聚’就是定量合成生物学。”赵国屏解释，这是合成生物学学科在理论架构和技术体系上的进阶。早在 2008 年，赵国屏前瞻性地在中科院成立了中国第一个“合成生物学重点实验室”。如何进行定量？得益于分子生物学、大数据、人工智能等学科的发展，与会专家提出了以人工智能机器学习为核心的“黑箱模型”与以实验为基础的维象理论构建结合工程验证的“白箱模型”两种途径。例如，“黑箱”模型就是利用机器学习算法的快速解析优势实现，实现合成生物学的理性设计和功能预测。告别“手工作坊”将为合成生物学带来更深厚学科责任。它不仅承载了人类对自然、对生命的认知。“合成生物学的社会属性体现在回馈社会、回应社会关切。” 中科院生物物理所研究所研究员张先恩指出，通过定量合成生物学，支撑普遍实现合成生物学的目标，将最终实现理解生命机制（造物致知）和回馈人类社会（造物致用）。

合成生物学是21世纪生物学领域新兴的一门学科，是分子和细胞生物学，进化系统学，生物化学，信息学，数学，计算机和工程学等多学科交叉的产物。该学科研究目标、对象和使用的工具及潜在的应用范围还没有完全定义。合成生物学已经进入&ldquo 第二次浪潮&rdquo ：即通过生物探索的本质与工程构建的特性相结合，从改造细胞内网络结构来模仿一些工程系统所具有的功能以进行学科的概念实现以及应用示范，到将细胞作为&ldquo 底盘&rdquo 及&ldquo 可编程&rdquo 整体，开发有效组装策略，测试外源元件和模块加载后的适配性，组成精细，可定制化的生物应用系统。 　　本次会议已获中国教育部批准，将为来自世界各地的从不同方面进行合成生物学研究的专家学者提供了一个深入交流讨论的平台。来自海外和中国的研究人员将被邀请到此会议报告他们在合成生物学领域取得的最新成就，交流合成生物学新趋势及工作中遇到的挑战，实事求是地评估合成生物学潜在的问题和陷阱，为合成生物学未来发展和宏伟目标的实现提供技术储备。会议将择优选用稿件在合成生物学专业期刊FRONTIERS IN SYNTHETIC BIOLOGY发表。 　　本论坛涉及合成生物学各个方面，例如：元件，模块与底盘的设计与构建 合成细胞网络 计算生物学的合成生物学应用 合成生物技术 大数据与合成生物学等。以此增强我们以系统论，信息论和控制论为指导对复杂的生物系统进行微观设计改造，而取得宏观代谢表型更新的能力。会议既有正式的讨论会，也提供在下午和晚上轻松聚会的机会，让来自不同学科的科学家，能够相互认识，拓展人脉，促进合成生物学跨学科跨地区合作。本会议鼓励青年合成生物学家与国际著名专家沟通交流合成生物学进展，得到研究生涯指导。也为中外学者通过会议开展跨领域知识互补和长期合作建立一个通畅管道。 　　会议主办单位：北京化工大学 　　专家主席团：谭天伟院士(北京化工大学)，Jens Nielsen教授(瑞典Chalmers理工大学)，Peter Lindblad教授(瑞典Uppsala大学)，Dan Luo教授(美国Cornell大学)，David Schwartz教授(美国威斯康辛大学Madison) 　　组委会：袁其朋教授，喻长远教授，甘志华教授，傅鹏程教授，田平芳教授 　　组委会秘书长：傅鹏程教授 　　会议主题包括但不限于： 　　1、 合成生物学组件与系统的设计及装配 　　2、 系统生物学与合成生物学、 　　3、 合成生物学使能技术， 　　4、 合成生物学应用。 　　会议时间：2014年10月26-27日 　　地点：北京市朝阳区北三环东路15号北京化工大学 　　规模：200人左右 　　已确认参会国外嘉宾： 　　Jens Nielsen教授(瑞典Chalmers理工大学)，Peter Lindblad教授(瑞典Uppsala大学)，Dan Luo教授(美国康奈尔大学)，David Schwartz教授(美国威斯康辛大学Madison)，Louis Sherman教授(美国普渡大学)，Jason Micklefield(英国曼彻斯特大学)，Igor Broun教授(美国俄克拉荷马州立大学) 　　会议日程： 　　2014年10月25日 全天报到。20：00召开理事会会议。 　　2014年10月26日上午 大会开幕式以及大会报告。 　　2014年10月26日下午-27日 分会场报告。 　　2014年10月27日下午参观北京化工大学合成生物学平台 　　会议注册费： 　　外币 　　2014年8月15日前注册 $250 　　2014年8月15日后或现场注册$300 　　学生(提供证明)　$100 　　人民币 　　2014年8月15日前注册　1200元 　　2014年8月15日后或现场注册1500元 　　学生(提供证明)　800元 　　注：1、登录ISSA2014网站http://ISSA2014.buct.edu.cn/，查看会议相关信息。 　　2、支付方式：现场以现金支付。报名截止期前未注册者统一按非会员标准收费。 　　会议重要时间点: 　　1、2014年6月1日发布第一轮通知, 征集论文摘要，通过电子邮件报名。 　　2、摘要提交截止期8月15日。 　　3、9月1日发布第二轮通知，通报会议详细安排。 　　4、报名截止日期为9月30日。其后报名将不能享受优惠，并不能保证参会食宿安排。 　　5、10月5日发布第三轮通知，通知论文发表安排，分发会议邀请函。国外参会者提前发放会议邀请函，以便签证的办理 　　会议网页: http://ISSA2014.buct.edu.cn/ 　　联系人邮箱： 傅鹏程教授 fupc@mail.buct.edu.cn 　　申晓琳博士 shenxl@mail.buct.edu.cn

合成生物学是21世纪生物学领域新兴的一门学科，是分子和细胞生物学，进化系统学，生物化学，信息学，数学，计算机和工程学等多学科交叉的产物。该学科研究目标、对象和使用的工具及潜在的应用范围还没有完全定义。合成生物学已经进入&ldquo 第二次浪潮&rdquo ：即通过生物探索的本质与工程构建的特性相结合，从改造细胞内网络结构来模仿一些工程系统所具有的功能以进行学科的概念实现以及应用示范，到将细胞作为&ldquo 底盘&rdquo 及&ldquo 可编程&rdquo 整体，开发有效组装策略，测试外源元件和模块加载后的适配性，组成精细，可定制化的生物应用系统。 　　本次会议已获中国教育部批准，将为来自世界各地的从不同方面进行合成生物学研究的专家学者提供了一个深入交流讨论的平台。来自海外和中国的研究人员将被邀请到此会议报告他们在合成生物学领域取得的最新成就，交流合成生物学新趋势及工作中遇到的挑战，实事求是地评估合成生物学潜在的问题和陷阱，为合成生物学未来发展和宏伟目标的实现提供技术储备。会议将择优选用稿件在合成生物学专业期刊FRONTIERS IN SYNTHETIC BIOLOGY发表。 　　本论坛涉及合成生物学各个方面，例如：元件，模块与底盘的设计与构建 合成细胞网络 计算生物学的合成生物学应用 合成生物技术 大数据与合成生物学等。以此增强我们以系统论，信息论和控制论为指导对复杂的生物系统进行微观设计改造，而取得宏观代谢表型更新的能力。会议既有正式的讨论会，也提供在下午和晚上轻松聚会的机会，让来自不同学科的科学家，能够相互认识，拓展人脉，促进合成生物学跨学科跨地区合作。本会议鼓励青年合成生物学家与国际著名专家沟通交流合成生物学进展，得到研究生涯指导。也为中外学者通过会议开展跨领域知识互补和长期合作建立一个通畅管道。 　　会议主办单位：北京化工大学 　　专家主席团：谭天伟院士(北京化工大学)，Sang Yup Lee院士(韩国科学技术院)，Jens Nielsen教授(瑞典Chalmers理工大学)，Peter Lindblad教授(瑞典Uppsala大学)，Dan Luo教授(美国Cornell大学)，David Schwartz教授(美国威斯康辛大学Madison) 　　组委会：袁其朋教授，喻长远教授，甘志华教授，傅鹏程教授，田平芳教授 　　组委会秘书长：傅鹏程教授 　　会议主题包括但不限于： 　　1、 合成生物学组件与系统的设计及装配 　　2、 系统生物学与合成生物学、 　　3、 合成生物学使能技术， 　　4、 合成生物学应用。 　　会议时间：2014年10月26-27日 　　地点：北京市朝阳区北三环东路15号北京化工大学 　　规模：200人左右 　　已确认参会国外嘉宾： 　　Sang Yup Lee院士(韩国科学技术院)，Jens Nielsen教授(瑞典Chalmers理工大学)，Peter Lindblad教授(瑞典Uppsala大学)，Dan Luo教授(美国康奈尔大学)，David Schwartz教授(美国威斯康辛大学Madison分校)，Jean Marie FRANCOIS教授(法国Toulouse大学)，Jason Micklefield(英国曼彻斯特大学)，Igor Broun教授(美国俄克拉荷马州立大学)，Shota Atsumi教授(美国加州大学Davis分校) 　　会议日程： 　　2014年10月25日 全天报到。 　　2014年10月26日上午 大会开幕式以及大会报告。 　　2014年10月26日下午-27日 分会场报告。 　　2014年10月27日下午参观北京化工大学合成生物学平台 　　会议注册费：(进行大会或分会场报告者免注册费) 外币 2014年9月15日前注册 $250 2014年9月15日后或现场注册 $300 学生（提供证明） $100 人民币 2014年9月15日前注册 1200元 2014年9月15日后或现场注册 1500元 学生（提供证明） 800元 　　注：1、登录ISSA2014网站http://ISSA2014.buct.edu.cn/，查看会议相关信息。 　　2、支付方式：现场以现金支付。报名注册请用注册交费账户：北京银行樱花支行 申晓林 6029 6930 1596 8791。届时将开具北京化工大学的报销发票。 　　会议重要时间点: 　　1、2014年6月1日发布第一轮通知, 征集论文摘要，通过电子邮件报名。 　　2、摘要提交截止期9月15日，录用进行大会或分会场报告者免注册费。 　　3、8月20日发布第二轮通知，通报会议详细安排。 　　4、报名截止日期为9月30日。其后报名将不能保证参会食宿安排。 　　5、10月5日发布第三轮通知，通知论文发表安排，分发会议邀请函。国外参会者提前发放会议邀请函，以便签证的办理 　　会议网页: http://ISSA2014.buct.edu.cn/ 　　联系人邮箱： 傅鹏程教授 fupc@mail.buct.edu.cn 电话：(010)6443-8058 　　申晓林博士 shenxl@mail.buct.edu.cn

安捷伦科技生物信息学套装新增整合生物学分析功能 GeneSpring 现可实现通路水平的多组学及新一代测序数据分析 2012 年 3 月 27 日，加利福尼亚州圣克拉拉市&mdash &mdash 安捷伦科技公司（纽约证交所：A）今日发布了其广受欢迎的生物信息学软件的重要扩展版本 GeneSpring 12.0，该软件的推出使医学研究水平达到一个新的高度。使用新版 GeneSpring，用户可以在熟悉的软件环境中分析新一代测序数据，并可以在通路水平进行跨多组学平台数据的联合分析。 这些新功能是在GeneSpring 之前已有的转录组学、基因组学、代谢组学和蛋白组学的数据分析模块上的进一步扩展。 安捷伦副总裁生物系统事业部总经理 Gustavo Salem 谈到：&ldquo 随着GeneSpring 12.0 的发布，安捷伦再次实现了一直以来的承诺，提供先进的仪器和功能强大的软件，帮助系统生物学研究人员取得研究成果。GeneSpring 生物信息学软件套装集复杂分析、可视化和数据管理于一体，让新一代整合生物学研究成为现实。&rdquo 从现在起到 8 月 17 日截止，所有客户均可免费测试集成了新型通路构建模块（Pathway Architect module）的 GeneSpring 12.0 。 GeneSpring 12.0还包含可以用于新一代测序数据分析的 NGS 模块。NGS 模块经过设计和测试，可与安捷伦 SureSelect 靶向序列捕获平台联用，也可用于不采用靶向序列捕获的新一代测序实验。质量控制（QC）管理工具是 NGS 模块的一个重要组成部分，为研究人员提供了针对靶向序列捕获结果图形化、测序碱基质量、序列比对以及拼接等环节质量控制的工具。GeneSpring NGS 模块中的 DNA-SEQ 工作流程，包括可以用于已知和未知变体鉴定和特征图谱分析、SNP标注、SNP 效应预测、结构变异检测的工具。RNA-SEQ 工作流程，则支持在绝对和相对空间进行 mRNA 特征图谱分析，可以实现基因和剪切变异体的检测和差异表达分析。该工作流程包括用于新基因和外显子检测、基因融合分析以及复杂的统计和通路分析的工具。 安捷伦的全新生物信息学软件GeneSpring 12.0，能够帮助对新一代测序生物信息学没有经验的的生物学家，通过工作流程向导轻松实现测序数据的管理和分析。生物信息学中心也可以使用该软件，简化数据的分组、分类和研究过程。GeneSpring 12.0 还可以结合安捷伦免费的 eArray portal 使用，用户通过简便易用的界面就可以完成定制实验。 整合来自不同组学技术的数据是系统生物学研究的重要组成部分，涉及在相同或非常相近的生物样品中检测不同生物学组分的丰度。研究人员可使用 GeneSpring 通路构建模块对几乎所有的生物学组分进行通路水平的联合分析。这些生物学组分包括转录本、剪切变异体、变异分析得出的受影响基因组合、代谢物以及蛋白质。 GeneSpring 通路构建模块，能够帮助科学家观察和分析人工注释的通路内容。该功能通过WikiPathways公众数据库，来完善建立、注释和查询生物通路方面的信息。用户还可以通过连接另一个公众数据库 BridgeDB ，实现在多个公开和专有注释数据库中进行生物标记物的比对分析。任何单组学实验的原始数据都可以合并到多组学实验当中，通过联合分析，找出在许多生物学过程中均涉及的具备显著统计学意义的通路，例如信号传导、疾病恶化或毒性等。 GeneSpring 12.0 的定制化功能现已支持 Jython 和 R 编程语言。通过嵌入式脚本编辑器，生物信息学科学家可在 GeneSpring 12.0 的编程框架中编写、执行和保存自己的算法和工作流程。 GeneSpring 12.0 由安捷伦与 Strand Scientific Intelligence 公司联合研发，基于 Strand 的 Avadis技术平台，该平台专门为科学家简化和应对复杂的生命科学挑战而设计。 要了解更多有关 GeneSpring 12.0 的信息，包括要参加一系列的免费在线研讨会，请访问 www.genespring.com.cn。 关于安捷伦科技 安捷伦科技公司（纽约证交所：A）是全球领先的测量公司，同时也是化学分析、生命科学、电子和通信领域的技术领导者。公司的 18,700 名员工为 100 多个国家的客户提供服务。在 2011 财政年度，安捷伦的业务净收入为66 亿美元。要了解安捷伦科技的信息，请访问：www.agilent.com.cn 编者注：更多有关安捷伦科技公司的技术、企业社会责任和行政新闻，请访问安捷伦新闻网站：www.agilent.com.cn/go/news。

转载自Knowable Magazine "Structural biology: How proteins got their close-up"前言从细菌到人类，所有的生物都由细胞组成。细胞由四种大型生物分子构成：碳水化合物、脂肪、核酸（即DNA和RNA）和蛋白质。这些生命的重要组成部分小到肉眼无法观测，甚至用光学显微镜也难以成像。因此，尽管19世纪的科学家们知晓这些"隐形"分子的存在，也能够通过实验找出它们的化学成分，但科学家们却看不到它们：这些分子结构的任何细节始终是个谜题。这就是今天的主题：这些"隐形"分子是如何在20世纪被人们成功观测到的。 "许多基础的生物问题是非常容易解决的：只要能看到它们就行！" —理查德• 费曼这是一个漫长而艰辛的故事：关于开发能够解析生物分子结构的工具和技术，以及对这些分子结构的解析如何使我们能够理解它们的功能，并设计出阻止或加强其作用的药物。为了讲述这个故事，我们将重点放在蛋白质上：这些大分子参与了我们身体中几乎所有的化学过程：它们解读遗传密码、催化化学反应、并充当我们细胞的守门员。蛋白质由名为氨基酸的小分子链构成。了解这些链如何折叠成三维结构至关重要，因为正是蛋白质的三维形态决定了它们的功能。若要创建一个准确的蛋白质三维模型，我们需要知道组成该蛋白质的所有氨基酸中的所有原子在空间中的排列。 我们无法看到原子，因为它们比可见光的波长还要小。 为了探测这些原子，我们需要一种波长更短且穿透性极佳的波：这种波使我们能够同时对蛋白质内部和外部的原子进行观测。因此，今天的故事开始于德国的维尔茨堡大学城。在那里，伦琴发现了X射线。X射线的发现那是1895年，威廉• 伦琴正在实验室里工作。像他那一代的许多物理学家一样，他正在做阴极射线的实验：在一个叫做克鲁克司管的设备中产生的电子流。但与他同时代的人不同的是，伦琴注意到了一些意想不到的事情：离克鲁克司管相当远的一个屏幕在发光。伦琴认为，那个屏幕太远了，发光绝不可能是由阴极射线引起的。在接下来的几周里，他研究了这种发光的荧光，并意识到他发现了一种能够穿透固体物体的新型射线。 就在圣诞节前，他把他的妻子带到实验室，给她的手拍了一张照片。 在照片中，她的血肉消失了，但骨头和戒指都清晰可见。威廉• 伦琴因发现X射线于1901年获首届诺贝尔物理奖关于他的发现，伦琴写了一份的报告。1896年初，一份英文译本发表了在《自然》杂志上。"我们看到，一些剂能够穿透对紫外线、阳光或弧光不透明的黑色纸板。所以，研究其他物体能在多大程度上被同一个剂穿透是很有意义的。"该报告继续说道："厚的木块仍然是透明的。两三厘米厚的松木板只吸收了很少的光线。一块15毫米厚的铝板仍然能够让X射线通过，但大大减少了发出的荧光。"伦琴的发现立即产生了影响。在几个月内，医生们就开始用X射线来拍摄骨折。人们为X射线写诗，奇妙的X射线也成为各大展览中的热点。1901年，伦琴因其发现被授予第一个诺贝尔物理学奖：这是本故事中授予科学家们的众多诺贝尔奖中的第一个。与此同时，在实验室里，物理学家们对X射线的性质感到困惑。它们究竟是波还是粒子？另一位德国物理学家马克斯• 冯• 劳厄推断，如果X射线是波，那么它们的波长可能与晶体中原子之间的规则空间相似，从而提供一种破译晶体结构的方法。马克斯• 冯• 劳厄因发现晶体中X射线的衍射现象获得1914年诺贝尔物理学奖这是一个非常重要的推断，它启蒙了X射线晶体学的发展，这种技术最终将使科学家们能够弄清蛋白质结晶的结构，但走到这一步却花了几十年。起初，X射线晶体学被应用于更小的分子。而在这之前，弄清楚该技术的原理也花费了很长的时间。X射线晶体学时代1912年夏天，数学家和物理学家威廉• 亨利• 布拉格和他的儿子，另一位物理学家劳伦斯• 布拉格在英国的海边度假时听闻了冯• 劳厄的一个讲座。 假期结束后，父子俩回到他们的大学，思考晶体对X射线的衍射问题。那年晚些时候，老布拉格给《自然》杂志写信。 他首先描述了通过发射X射线获得的显著效果。"...细小的X射线流在通过晶体后并被发射到照相板时，有了显著效果。在照相板上发现了一种奇怪的斑点排列，其中一些斑点与中心斑点相距甚远，以至于它们必须被解释为大角度的散射....."这些是被晶体中的原子散射的X射线，在胶片上形成了一个独特的斑点图案。"这些斑点的位置似乎取决于简单的数字关系，以及晶体对入射流的呈现方式。我发现，当晶体（锌闪石）被放置到入射光线平行于晶体中立方体的边缘时，斑点的位置可以通过以下简单规则预测。假设原子以矩形方式排列，相邻原子产生的斑点距离为NA，其中A是相邻原子之间的距离，而N是一个整数......"闪锌矿的X射线衍射照片布拉格父子找到的数学规则提供了一种解释X射线产生的衍射图案的方法，从而揭示了晶体中原子的排列。老布拉格设计了一种新的、更强大的方法来进行X射线衍射，发明了一种叫做X射线光谱仪的仪器。1914年，冯• 劳埃因其工作获得了诺贝尔奖。第二年，布拉格父子也得到了诺贝尔奖。当时只有25岁的小布拉格目前仍是最年轻的诺贝尔奖科学得主。布拉格父子的布拉格定律使科学家能够解析各种晶体的原子结构获1915年诺贝尔物理奖起初，布拉格的方法被应用于简单物质，如食盐、苯和糖分子，揭示了它们结构的秘密。许多科学家对像蛋白质结构这样复杂的东西能否用这种方法解析持怀疑态度。1936年，《生物化学年度评论》中讨论了X射线研究的进展。DOI: 10.1146/annurev.bi.05.070136.000431"对于像糖和氨基酸这样的晶体物质，晶体内分子和原子的排列是能被完全解析的；但对于像多糖和蛋白质这样的物质，其中原子的排列不太规则，同时缺乏共同的晶体外观，我们不能指望完全解析它们。"但几年后，即1939年，有人提出了一个更乐观的观点：作者指出，像X射线晶体学这样的技术，正在深刻地改变生物学。 当作者考虑到各种可能性时，他似乎相当兴奋。DOI: 10.1146/annurev.bi.08.070139.000553"生物学迅速成为了一门分子科学，站在物理学和化学的肩膀上，生物学的前景广阔，人们迫切地想知道生物学会将人类带向何方。生物分子的结构成为了学界的主流追求。这些分子中最重要的是蛋白质，而蛋白质的结构解析也是最激动人心的。"为了解决蛋白质问题，需要取得一些进展：寻找更好的蛋白质结晶方法，并用新的数学方法解析X射线的衍射图案；以及用计算机计算数据。 英国剑桥的科学家们正致力于应对所有这些挑战。1953年，X射线晶体学获得了巨大突破：它被用于解析一个极其重要的结构， 并不是蛋白质，而是DNA，詹姆斯• 沃森、弗朗西斯• 克里克和莫里斯• 威尔金斯为此获得了诺贝尔奖。因解析DNA分子结构，以及一些相关研究获1962年诺贝尔生理学或医学奖的三位得主约翰• 肯德鲁是沃森和克里克在剑桥的同事，作为一位非常积极的研究人员，他下决心解析肌红蛋白的结构。 肌红蛋白是在肌肉中储存氧的蛋白质。肯德鲁选择它的原因是尺寸：肌红蛋白并不大。 他的首要任务是培育适合被X射线解析的晶体。在尝试对马、鼠海豚、海豹、海豚、企鹅、乌龟和鲤鱼的肌红蛋白进行结晶后，他终于成功地培育出从抹香鲸肉中提取的肌红蛋白的美丽晶体。 鲸鱼肌肉细胞内部的含氧肌红蛋白（红色）以及肌动蛋白和肌球蛋白纤维（黄色和棕色）。大量的蛋白质结构现在已经被确定，这是一个曾经无法想象的成就--为生命的生物化学提供了关键的见解，也为新型药物设计和其他发明提供了素材。与此同时，肯德鲁的同事马克斯• 佩鲁兹开发了一种向蛋白质分子添加"重"原子的技术。这些重原子并不会改变蛋白质的结构，但它们为比较不同角度的X射线照片提供了一个参考框架。经过多年的工作，肯德鲁仍然不知道肌红蛋白中每一个原子的精确位置，但他拥有了足够的信息，使得他可以制作一个蛋白质的三维模型。 这个模型并不像DNA的双螺旋那样漂亮；它看起来更像一根扭曲的香肠。马克斯• 佩鲁兹(左)与约翰• 肯德鲁(右)，因发现血红蛋白分子结构获1962年诺贝尔化学奖肯德鲁和他的肌红蛋白3D模型就在这个时候，理查德• 亨德森加入了这个小组。直到今天，亨德森仍然在剑桥从事蛋白质结构解析的工作，并以开拓新技术而闻名，我们稍后将听到这些技术。但那时他刚刚毕业，正在寻找一个博士生职位。他还记得从爱丁堡到剑桥参观实验室的情景：理查德• 亨德森(右)冷冻电镜三位开创者之一于2017年获诺贝尔化学奖理查德• 亨德森： "他们有一个开放日，也就是星期六上午，他们周末居然也在工作！而在我去过的其他实验室，科学家都回家了，积极性也不够高。所以我当时就想：“哦，这是个非常好的实验室”。亨德森加入了这个勤奋的剑桥团队。这项工作虽令人激动，但进展极慢。理查德• 亨德森： "在1959年，他们以非常高的分辨率得到了肌红蛋白的结构，1960年这项研究成果发表，之后的五年没有任何其他结构被发表，直到伦敦的皇家研究所发表了溶菌酶。然后在那之后，又过了三年才有了第三个结构。"难以相信科学家们花了这么久的时间，为什么进展如此缓慢？一开始，X射线晶体学家研究的小分子包含不到50个原子，例如苯和糖环。相比之下，肌红蛋白，一种相对较小的蛋白质，包含了超过1000个原子。为了弄清这么多原子的位置，科学家不得不拍摄数百张X光照片，测量每张照片中每个光点的强度，并进行繁琐的计算。这是一个对数据处理的巨大挑战。理查德• 亨德森："在我的博士论文中，我拍摄了大约300张这样的照片，一开始我必须亲自测量它们：我得把胶片放在胶片扫描仪里，一束光沿着一排斑点移动，然后每隔三分钟，就能得到一张印有痕迹的纸，上面可能有40个斑点。这时我需要用尺子在纸上测量斑点被衍射的强度，然后再把这个数字打到电脑纸上。而这仅仅是一排斑点的工作量。"这是非常耗费时间的。研究人员逐渐渴望如何将这一过程的一部分自动化。他们发明了自动的X射线探测器和仪器，以加快斑点的测量。约翰• 肯德鲁意识到，解析一个结构所需的计算可以由计算机来完成。幸运的是，剑桥大学数学实验室刚刚建成了第一批具有存储程序的电子计算机。它们被称为EDSAC，肯德鲁便学习了如何为它们编程。随着更强大的计算机的出现，X射线晶体学家们开始使用借助计算进行结构解析。亨德森回忆说，在20世纪60年代，他们前往伦敦，使用帝国学院的IBM 7090。剑桥大学的团队每天可以使用这台计算机1个小时。最早的两台IBM7090之一理查德• 亨德森 ："于是，每天下午4点，一辆出租车就来了，带着一批研究人员和一箱箱打包好的电脑卡，送到剑桥的火车站。她们上了去伦敦的火车，上了地铁，在南肯辛顿站和帝国学院之间的隧道里带着所有这些沉重的盒子走上大约有一公里。然后从晚上7点到8点，剑桥大学的MRC程序在计算机上运行，操作程序的人大多数是被招募的年轻女性，在当时被我们称为 "计算机女孩"，她们现在都是大师了。在当时，她们做的极其完美：数据会被打印好并带回来。第二天早上9点，每个研究员都会检视他们前一天的数据，并为下午4点的寄送工作做好准备"。罗莎琳• 富兰克林“DNA之母”世界公认的名誉诺奖得主难怪这是个缓慢的工作! 女士们不仅要携带着成箱的数据穿越伦敦，她们还要抽出时间去做X射线晶体学解析。在伦敦国王学院，罗莎琳• 富兰克林制作了DNA的X射线衍射图案。她的照片使沃森和克里克能够制作他们著名的模型。 在牛津，多萝西• 霍奇金解决了青霉素的结构，后来又研究了其他重要的医学分子，包括维生素B12和胰岛素。她于1964年获得了诺贝尔奖，该领域的另一个诺贝尔奖!多萝西• 霍奇金因解析青霉素、维生素B12等结构获1964年诺贝尔化学奖随着更多计算机的出现和计算能力的提高，更多的结构被解决了。计算机的持续进步是另一个主题，我们将回到这里。对结构生物学这一新领域的兴奋之情日渐高昂。一些科学家认为，最终他们甚至不需要X射线晶体学便能弄清蛋白质的结构。"人们甚至希望有一天可以完全从氨基酸序列中推断出构象。"那是在1965年在《生物化学年鉴》上被提出的。 当时的想法是，如果你知道展开的蛋白质链中的氨基酸序列，那么通过遵循原子和分子如何相互作用的简单规则，你可以算出蛋白质链将如何折叠起来。DOI: 10.1146/annurev.bi.34.070165.001335化学家克里斯蒂安• 安芬森在1972年的诺贝尔奖演讲中重复了这一主张。"我们对序列和三维结构之间相关性的大量数据积累，加上多肽链折叠的能量学理论的日益成熟，预测蛋白质构象的想法越来越现实了。"这是一个有吸引力的想法。 如果可以用蛋白质折叠的规则对计算机进行编程，并输入氨基酸序列，那么结构可能在几天而不是几年内得到解决，为昂贵和耗时的实验方法提供一个替代方案。克里斯蒂安• 安芬森因对核糖核酸酶的研究获1972年诺贝尔化学奖但现在还不行。为了实现这样的目标，生物学家首先必须通过使用和改进X射线晶体学来解决更多蛋白质的结构。并通过发明新的方法来观察蛋白质。而这项工作将产生更多的诺贝尔奖。在1999年的最后几周，生物化学家罗杰• 科恩伯格终于抵达了他十多年工作的顶点：他在斯坦福同步辐射实验室成功解析出他一直在研究的蛋白质的结构。罗杰• 科恩伯格因对真核转录的分子基础所作的研究获得2006年诺贝尔化学奖罗杰• 科恩伯格： "一开始的时候，我们远远不清楚是否可以做到。当然，这是让我们从也许永远不会成功的恐惧中解脱出来的原因，也是对最终结果感到振奋的原因。"科恩伯格和他的团队已经解决了RNA聚合酶的结构。 这是一个巨大的成就，并且得到了另一个诺贝尔奖的认可。罗杰• 科恩伯格： "在我们解析这个结构的时候还是20年前，但迄今为止，这依然是通过X射线衍射法研究的最大和最具挑战性的结构。"RNA聚合酶可以说是生物学中最重要的蛋白质。 这是一个挑战，因为它不是一个单一的蛋白质。该团队研究了来自酵母的RNA聚合酶，它实际上是由12种蛋白质组成的。更重要的是，它是一个有活动部件的分子机器。罗杰• 科恩伯格："RNA聚合酶实际上是在读取遗传信息。因此，它负责决定哪些信息将被储存在基因组的DNA中，以指导每个生物的活动能力。简单如病毒，或复杂如人类，没有生物体不依赖RNA聚合酶而生存。"为了解决RNA聚合酶的结构，科恩伯格和他的团队花了数年时间，为他们的蛋白质寻找合适的晶体和 "重 "原子。但这还不够。他们还需要更强烈的X射线束。罗杰• 科恩伯格： "X射线衍射的方法依赖于结构中各个原子的X射线光子散射--原子数量越多，为此必须记录的散射光子数量就越大。 如果光束强度太低，光子的数量就太少了，获得的信息也会因此不足。使用强度较高的光束，可以检测和记录更多的原子"。这一难题的解决方案便是同步加速器。同步加速器是一种粒子加速器，它以极高的速度推动电子束，这些高速电子发出的X射线比传统的X射线要亮几百万倍。它本质上是伦琴发现X射线时使用的克鲁克司管的一个升级版本。来自同步加速器的高强度X射线和不断提高的计算机能力相结合，使得像科恩伯格这样的科学家能够解决更复杂的蛋白质结构。2007年至2019年，当我在《自然》杂志工作时，我们经常对结构生物学论文的数量开玩笑：似乎每周都有一个新的、重要的蛋白质结构发表。但这是有限制的。X射线晶体学仍然很耗时，尽管不像早期那样耗时。 而且一些类型的蛋白质被证明很难或不可能结晶。冷冻电镜时代在世纪之交，一种新的技术进入了人们的视野。或者说，一种新的技术让科学家们对蛋白质有了新的认识。 该技术不使用X射线，而使用电子束。 这就是所谓的冷冻电镜。称之为冷冻，是因为蛋白质样品会被冻结。理查德• 亨德森是最早使用该技术的人之一。ThermoFisher Krios G4 冷冻透射电镜理查德• 亨德森： "当你照射任何东西时，无论是用X射线还是电子，除了得到一个美丽的图像外，分子实际上在被破坏，在一定的曝光后，分子已经失去了它的结构，所以在不得不因照射次数太多而停止之前，能得到的信息量是有限的，因为样品已经失活了。而事实证明，对于同样数量的有用信息，电子所造成的损害要比X射线小一千倍。"对于冷冻电镜，蛋白质不需要是一个晶体。相反，它被从细胞中分离出来，然后冷冻到液氮温度或以下。 冷冻有助于保护蛋白质免受辐射损害。亨德森将该技术应用于嵌入细胞膜的蛋白质。事实证明，这些大型蛋白质复合物极难通过X射线晶体学进行研究。 冷冻电镜变得非常流行。 在2000年代，科学家们谈到了一场 "冷冻电镜革命"，许多人从X射线晶体学转向了这种新的、更快的技术。2017年，理查德-亨德森被授予诺贝尔奖。与X射线晶体学一样，随着计算能力的提高，冷冻电镜成为一个更强大的工具，使更多的数据能够更快地被分析出来。罗杰• 科恩伯格："我们不能低估计算能力的非凡进步所做出的贡献。从这个角度来看，就RNA聚合酶而言，当我们在1999年底记录RNA聚合酶的X射线衍射以解决其结构时，需要在制造商提供给我们的特制计算机上进行一个多月的计算。今天，同样的计算可以在几分钟内在一台笔记本电脑上完成"。计算机一直是X射线晶体学和冷冻电镜成功的关键。 现在我们是否可以完全摒弃这些实验技术，而仅仅使用计算能力来预测蛋白质的结构？还记得克里斯蒂安• 安芬森在其诺贝尔演讲中提出的挑战吗？"...使预测蛋白质构象的想法更加现实。"AlphaFold的盛大登场为了预测一串氨基酸将如何折叠起来，科学家们使用了一个叫做"自由能"的概念。自由能使蛋白质不稳定。我们的想法是，氨基酸将以这样一种方式折叠起来，以使自由能最小化。理查德• 亨德森: "你可以通过能量最小化来做结构，最多可达60或70个氨基酸。所以美国西雅图的大卫• 贝克小组在这方面做得特别好。但是一旦你想尝试1000个氨基酸左右的蛋白质，答案就会迅速变得遥不可及。"因此，这项技术对于弄清一个蛋白质的一小部分，也许是一个重要的侧链，是有效的。但是对于有数百或数千个氨基酸的整个蛋白质，科学家们采用了不同的方法。他们并不是要求计算机从第一原理中找出结构，而是利用已知的蛋白质结构数据库训练一种算法。 这就是谷歌的人工智能实验室最近所做的，他们的蛋白质预测算法AlphaFold在2020年的一次比赛中超过了所有其他的算法。罗杰• 科恩伯格："AlphaFold的基础确实来自于蛋白质结晶学的悠久历史和它的巨大成功，以及已经解析并存入蛋白质数据库的巨量的结构。AlphaFold的不同之处可能在于，其公司背景下大量的人工智能专家，这远远超出了任何个人学术研究者所能做到的，他们所拥有的计算能力，来自于分布在全球各地的顶级计算中心。从某种程度上说，他们除了将他们所拥有的资源用于解决一个经过充分研究的、现在看来已经解决的问题之外，也没做太多贡献嘛。科恩伯格当然认识到像AlphaFold这样的蛋白质预测程序在预测非常多的蛋白质结构方面的潜力，包括那些以前没有被解决的蛋白质。罗杰• 科恩伯格： "而如果预测的数量足够多，那么AlphaFold对生命科学，尤其是生物学的影响是深远的。"

X射线晶体学技术是人们了解原子世界的利器，人们通过这一技术获得了许多重要的生物学结构。在晶体学技术百年诞辰之际，Cell杂志发表了清华大学施一公教授的前沿文章。这篇综述性文章全面介绍了X射线晶体学技术和结构生物学的历史和现状，读者现在可以在Cell网站免费获取全文。 　　1914年，德国科学家Max von Laue因为发现晶体中的X射线衍射现象，获得了诺贝尔物理学奖，这一发现直接催生了X射线晶体学。从那以后，研究者们用这一衍射技术解析了大量复杂分子的晶体结构，从简单的矿物、高科技材料(如石墨烯)到病毒等生物学结构。 　　自1957年确定了肌红蛋白的结构以来，X射线晶体学技术就成为了结构生物学的重要工具，为人们不断揭示生命的奥秘。这一技术不仅增进了我们对细胞的认识，还大大推动了现代医学的发展。 　　这篇文章首先从结构生物学的角度，回顾了X射线晶体学技术的发展简史。随后，施一公教授以蛋白激酶和膜整合蛋白为例，阐述了结构生物学的发展和现状，探讨了技术发展带来的影响并对未来进行了展望。 　　作者简介： 　　施一公，世界着名的结构生物学家，美国双院外籍院士，中国科学院院士。曾是美国普林斯顿大学分子生物学系建系以来最年轻的终身教授和讲席教授。 　　2008年2月至今，受聘清华大学教授 2009年9月28日起，任清华大学生命科学学院院长。获2010年赛克勒国际生物物理学奖。2013年4月当选美国艺术与科学院外籍院士、美国科学院外籍院士。2013年12月19日，施一公当选中国科学院院士。2014年4月2日，施一公获爱明诺夫奖，成为获此奖项的第一位中国人。该奖为国际知名奖项，由瑞典国王亲自颁发。 　　主要科研领域与方向：主要运用结构生物学和生物化学的手段研究肿瘤发生和细胞凋亡的分子机制，集中于肿瘤抑制因子和细胞凋亡调节蛋白的结构和功能研究与重大疾病相关膜蛋白的结构与功能的研究 　　推荐阅读 　　英文全文下载：A Glimpse of Structural Biology throughX-Ray Crystallography

3月31日至4月3日，由中国生物物理学会主办的&ldquo 第四届中国结构生物学学术讨论会&rdquo 在重庆三峡召开。会议汇集了我国几乎所有的结构生物学家，其中包括5位中国科学院院士、7位&ldquo 千人计划&rdquo 学者、18位&ldquo 973计划&rdquo 首席科学家、20位国家杰出青年科学基金获得者。会议期间，40余位专家围绕结构生物学的发展、蛋白质机器结构生物学、膜蛋白质结构生物学、转录与调控结构生物学、感染与免疫结构生物学等专题进行了广泛的学术交流与讨论，取得了丰硕成果。 美国ProteinSimple公司（www.proteinsimple.com.cn）作为主要赞助商亮相本次大会，向参会人员展示了公司创新的蛋白质技术，并为与会专家和代表提供咨询和服务。 ProteinSimple公司（简称PS公司）总部位于美国硅谷，是世界一流的生命科学仪器制造商，专注于蛋白质研究分析领域，在美国加州、加拿大多伦多、加拿大渥太华等地设有生产和研发部门。PS公司生产的仪器主要有： &bull NanoPro 1000 纳米级超微量蛋白质分析系统为蛋白功能和信号通路研究提供了一个全新的研究视角，仅需25个细胞即可检测磷酸化异构体之间的细微变化，是划时代技术革命性新产品。 &bull Simple Western 全自动蛋白质表达分析系统是对Western Blot的重新定义，无需制胶跑胶，无需转膜，无需人工抗体孵育，3个多小时自动给出分析结果，是蛋白质研究的历史性突破。 &bull ICE3和MFI5000是蛋白药物质控和颗粒分析的最佳解决方案，符合FDA的要求，世界排名前20的制药公司都在使用这些仪器。 &bull Alpha Innotech 于2009年被PS公司收购，在凝胶成像领域有20多年的成功历史，是全球高端多色荧光和化学发光凝胶成像技术专家和领导者。在中国拥有众多忠实用户。 作为居世界领先地位的专业公司之一，PS致力于发展先进的蛋白质分析技术。我们深信，PS的高品质产品及与之相关的技术，必将给您的工作带来巨大的帮助。 更多信息请访问www.proteinsimple.com.cn 或致电 4000-863-973 （李俊山）

p 　　了解大脑以及它在行为和疾病中的作用，这种探索可不是个小任务。在过去的十年中，杜克大学Nicholas Katsanis所在的实验室已经表明，遗传学和基因组学方法对于我们了解神经生物学非常有帮助。他在2015神经科学大会上组织了一个短期课程，以帮助研究人员更好地了解基因组学的应用。 /p p 　　首先发言的是Shamil Sunyaev，他是哈佛大学医学院附属的布莱根妇女医院遗传学分部的一名计算基因组学研究人员。他通过一个关于简单和复杂表型的讨论来开始他题为“神经发育和神经退行性疾病基因组注释的计算方法”的演讲，，并介绍了过去的研究人员是如何在动物模型和人类中研究疾病状态的遗传的。他指出，技术的进步，特别是新一代测序(Next-Generation Sequencing, NGS)技术，让研究人员终于能确定多态性标记，定位这些标记，同时确定致病突变。Sunyaev认为，新发现是很重要的，但仍有许多未知的东西，应通过支持研究来加强探索。 /p p 　　接着走上演讲台的是Benjamin Neale，他是Broad研究院一名侧重于心理生物学的遗传学研究人员。Neale演讲的题目是“充分利用精神疾病的基因组数据”，一开始就强调了群体统计数据的不断变化。他指出，对于精神分裂症或自闭症(或与此有关的任何复杂性状)这样的疾病，原因不可能只有一个。孟德尔遗传学可能很有吸引力，但它并不适合我们想要研究的大多数东西。他认为，“这就像身高，没有一个基因是对应5英尺10英寸的。你的身高并非受到单个遗传影响，而是多个，它们合在一起，形成了人群的正态分布。遗传可能性是一种计算，并非个体– 如果存在遗传影响，以及基因作用的生物学过程，它会带来我们在群体中所看到的变化。” /p p 　　若要在研究中采取不偏不倚的态度，探索疾病的遗传因素是一种方式。这些研究有助于确定新的线索，以便更好地了解精神疾病背后的生物学机理。他探讨了精神分裂症的遗传研究，从早期的全基因组关联研究到如今利用NGS技术的更先进的探索。研究联盟对于深入了解这种疾病是十分有价值的 通过增加样本量，研究人员已经发现了一些新线索。Neale博士提醒大家，目前仍有数千个影响尚未确定，而每个影响都是相当小的。 “以高通量的方式分析遗传变异，这很了不起，但我们需要研究生物学，弄清楚这里到底发生了什么，”他说。“通过这些研究，我们将发现新的神经生物学。我们需要分析并拷问这些新线索，才能真正了解发生的事情。” /p p 　　出于此，Neale博士表示十分看好千人基因组计划(1000 Genomes Project)，他希望由此开启不同的模式和方法，以查看新出现的de novo突变。 /p p 　　短期课程的第三位演讲者是哈佛大学医学院的遗传学家Steven McCarroll。在这个题为“MHC在精神分裂症中的作用”的演讲中，他介绍了一种称为Drop-Seq的技术，可研究如大脑这样复杂组织中的不同类型细胞之间的遗传改变。Drop-Seq的最终结果是来自于不同细胞类型的RNA文库，他的实验室已通过视网膜研究对此进行验证。 /p p 　　利用Drop-Seq，McCarroll博士及其实验室揭示了有关精神分裂症的新的生物学观点。C4补体基因中的一个SNP已知与这种疾病相关联，但它并没有与已知的任何变异相对应。他及其合作者利用分子分析来检测不同的C4基因型，发现了这个家族中有四种常见的变异，然后测定了其在死后大脑样本中的表达情况。他们发现，C4A变异对应的精神分裂症风险明显提高。进一步的研究表明，这个蛋白是补体级联中的一部分，用于标记细胞和碎片以便清除。此证据表明，这个变异可能导致在“突触修剪”的关键时期蛋白质行为发生改变，导致疾病的发生。 /p p 　　“当然，这只是其中一个故事。不过我希望它能鼓励人们，即使是那些复杂、多基因的疾病，这些技术也能为“(疾病过程)实际可能发生的事情”引入新的假说，”他说。“并提供新的治疗可能性。” /p p 　　加利福尼亚大学圣地亚哥分校基因组医学研究所的Albert La Spada分享了他自己的例子，细致的遗传变异机理研究如何引申出新的疗法。他在亨廷顿氏病上的研究将一种潜在疗法引入临床试验。这种KD3010药物经FDA批准可用于糖尿病和代谢疾病，可能有助于阻止病情恶化。La Spada博士强调了他的工作并没有完成，并强调了细致的表型分析是阻碍基因组学在大脑疾病领域上获得成功的一个巨大障碍。 /p p 　　“如果你正在研究一个疾病过程，你真的需要着手去完成一名系统生物学家的任务。这将需要应用多种方法才能向前推进，”La Spada博士谈道。“其次，无论你是否意识到，遗传学将伴随你的每一步，让你定义一种疾病，重新定义它，然后解析它，这样你才有望开发出一种疗法。” /p p 　　Alison Goate是西奈山伊坎医学院的一名遗传学研究人员。她随后上台探讨了有关阿尔茨海默病的遗传学研究工作。与她之前的同事一样，她倡导一种系统方法，并指出这些方法已经在阿尔茨海默病领域取得了最佳的效果。到目前为止，遗传学研究支持& amp #946 -淀粉样蛋白的假说，即这种疾病的可怕症状是由大脑中累积的& amp #946 -淀粉样蛋白斑块引起的。不过新的研究表明，可能有不同类型的过程，不同类型的细胞，它们出了差错，导致斑块形成。新研究正在发现淀粉样前体基因和早老素1以外的基因，包括SPI1和TREM2。Goate认为，这其中一些基因最令人感兴趣的是，它们可能不是阿尔茨海默病特异的。 /p p 　　“我们在深入了解时发现，这些基因可能从总体上影响了神经退行性疾病的风险– 它们与肌萎缩侧索硬化症(ALS)、额颞痴呆症和帕金森氏症相关联，”她说。“因此，我们了解到的是，它们的作用可能并不是专门清除& amp #946 -淀粉样蛋白，或许还与清除碎片有关。” /p p 　　Goate也为美国国家衰老研究所的阿尔茨海默病测序计划点赞。这个计划有望鉴定出与疾病相关的新基因，这包括潜在的致病基因，也可能是保护基因。“我们可以从保护因子上了解很多，”她说。“如果我们发现这些基因是保护性的，那么我们在设计药物时就可以模拟这种保护作用。” /p p 　　Nicholas Katsanis用一场有关神经精神疾病中的拷贝数变异的演讲作为这一天的结束。他提醒说，真正的遗传外显率有点像“独角兽”，而研究人员可能不知道如何测定它是否真的存在。他希望研究人员能花更多时间来研究保护性的等位基因，并强调需要再上一层，这样我们才能利用遗传发现来帮助治疗疾病。遗传学家和神经学家需要共同努力，以便真正了解不同等位基因对疾病表型的影响。“医学上的重测序是不够的。我们需要进行功能评估，”Katsanis博士指出。“这里可没有什么好人和坏人。等位基因以依赖相互作用的方式发挥它们的影响。因此，我们必须想办法弄明白这一切。” /p

仪器信息网讯 2011年8月27日，“第七届全国化学生物学学术会议”在南京金陵江滨国际会议中心酒店隆重开幕，来自国内外化学生物学及其相关领域的500余位专家学者云集一堂，共同探讨交流我国化学生物学各领域的最新研究成果，回顾和展望学科发展。 　　“第七届全国化学生物学学术会议”会议现场 　　此次会议由中国化学会主办，生命分析化学国家重点实验室承办，配位化学国家重点实验室、元素有机化学国家重点实验室、化学生物传感与计量学国家重点实验室、天然药物及仿生药物国家重点实验室、生物电子学国家重点实验室、功能有机分析化学国家重点实验室、生命有机化学国家重点实验室等8个相关国家重点实验室协办。 　　此次学术会议为期3天，邀请了一批国内外知名学者作报告，共设7个大会报告、56个邀请报告、64个口头报告，还包括287个海报，反映了近年来国内化学生物学各领域的最新研究成果和进展。 　　此次学术会议还设置了“院士论坛”，邀请了北京大学药学院张礼和院士、中山大学计亮年院士、军事医学科学院贺福初院士、中科院大连化物所李灿院士、中科院化学所江雷院士做特邀报告。详细内容如下： 　　北京大学药学院张礼和院士 　　报告题目：从化学生物学的发展看化学对生命科学研究的巨大贡献 　　张礼和院士在报告中指出，化学在生物学发展过程中占有重要地位，极大推动了生命科学的发展。并介绍了一些为化学生物学发展做出巨大贡献的科学家及其成就。 　　早期化学家发现并合成的大量活性小分子，以及观察到的众多化学现象和建立的化学理论，在与疾病作斗争中做出了重要贡献。核酸化学的进展揭示了遗传的物质基础，为分子生物学的研究打开了大门，同时为分子生物学和现代生物医学的发展做出了巨大贡献。 　　生命科学的研究正处在新突破前夕，化学生物学也正在进入分子生物医学的时代。化学生物学已经成为化学家和生物学家共同关心的新领域，复杂系统和信号传导的研究是当前研究的热点，也将可以系统的了解生命过程。 　　军事医学科学院贺福初院士 　　报告题目：人类蛋白质组计划及中国的贡献 　　贺福初院士主要从事功能基因组学与蛋白质组学研究，是国际人类肝脏蛋白质组计划与我国蛋白质组学的主要奠基与学术带头人。 　　20世纪人类完成了三项宏大的科技工程：曼哈顿原子弹研制计划、阿波罗登月计划、人类基因组计划。基因组决定生命体的基本形式，而蛋白质组决定生命的多样性、复杂性及其功能。随着人类基因组计划的完成，蛋白质组研究已成为21世纪生命科学发展的先导，成为生命科学乃至自然科学最活跃的学科领域。 　　蛋白质组是指一个生物系统在特定的生理或病理状态下表达的所有种类的蛋白质。其研究可以实现与基因组的对接与确认，直接揭示人类重大疾患发生与发展的病理机制。2003年底启动的人类蛋白质组计划是全球生命科学界的一次浩大的合作工程，旨在对人类基因组图进行“再解码”。 　　人类蛋白质组计划的主要科学目标：验证人类基因组计划推测的基因，注释基因组 阐明蛋白质组的调控模式，并与转录组进行比对 建立蛋白质群∕组装体，蛋白质复合物或蛋白质机器，及连锁图 建立人体生理学、病理学的蛋白质基础。 　　其中，人类肝脏蛋白质组计划由中国发起和领衔，这是我国科学家第一次领导执行重大国际科技协作计划。我国将承担整个国际蛋白质组计划的20%以上的任务。 　　　　中山大学计亮年院士 　　报告题目：钌(II)多吡啶配合物分别与双螺旋和四螺旋DNA 相互作用及其生物功能研究 　　DNA是遗传信息学的携带者和基因表达的物质基础，金属配合物与DNA的相互作用研究已受到广泛关注，成为生物无机化学的重要研究内容之一。 　　计亮年院士研究组在过去二十年期间围绕这方面开展了系列工作，主要包括：(1)针对DNA双螺旋和四螺旋结构特点，设计发展了多个新的有机杂环合成线路，并在此基础上发展出新的手性多核配合物构筑方法 (2)系统研究了核酸酶模型化合物和DNA作用的热力学和动力学机制，从多个方面系统探讨了配合物对DNA键合的调控规律 发现了对DNA具有强键合租用的钌配合物 (3)设计合成了一类具有不对称结构的钌配合物 首次发现作为DNA插入试剂的钌(Ⅱ)多吡啶配合物可以诱导DNA缩合 (4)得到了多个既能识别结合、有能有效可见光断裂DNA的新型人工核酸酶，在配合物对DNA的断裂机理方面开展了探讨 (5)探讨了新的手性和双核钌配合物稳定四螺旋DNA及其构型转变规律。 　　计亮年院士研究组的工作揭示了传统生物化学难以发现的新规律，为合理设计和寻找有效的治疗药物提供了理论指导。 　　中科院大连化物所李灿院士 　　Chirality: spectroscopic characterization and chemical Biology Significance 　　在生物体内，生物分子的手性是其最突出的特点。例如，生物体内的蛋白质大多是右旋氨基酸构成的，而核酸则是由左旋五碳糖等构成的。生物分子的手性决定了其所表现的三维结构，并进一步指导它们的各种生物功能和行为。 　　近年来，李灿院士课题组一直致力于ROA、VCD、ECD等手性光谱方法的研究，并将其用于水溶液中氨基酸、蛋白质、核酸等生物分子的构象分析。此次会议，李灿院士详细讲述了其课题组在手性光谱方法的研究工作，主要包括：(1)人类端粒的多态性研究(2)右旋脯氨酸的构象与pH值之间的关系(3)碳水化合物衍生物的水解反应与对映体选择性催化方面的手性转移。 　　中科院化学所江雷院士 　　报告题目：Bio-inspired, smart, multiscale interfacial materials 　　江雷院士在报告中介绍仿生智能材料应是一个与自然生物一样拥有各种功能的、“活”的材料，他们必须具备三个基本要素：sense、drive and control。他详细阐述了仿生智能多尺度界面材料的设计思想和制备方法，超疏水性界面材料的仿生合成及仿生智能人工离子通道，仿生智能定向集水纳米纤维等方面的内容。他指出，受生物启发的材料器件是非常有用的，智能材料是有机与无机的杂化，是多功能的集成化，具有多功能、多维度的特点，并且需要靠多重的弱相互作用来实现其智能化。

合成生物学是生物科学在二十一世纪新兴的一个分支学科，本质是构建一个区别于自然生命的人造生命。通过规模化的改造细胞，使其生产出人们需要的物质，如同建立了一个高效的细胞工厂。合成生物学的发展历程1911年，“Synthetic biology”一词最早由法国物理化学家Stephane Leduc在其所著的《生命的机理》(The Mechanism of Life)一书中提出，并归纳为“合成生物学是对形状和结构的合成”，但受制于当时的科学技术水平，“合成生物学”并未得到真正的发展。随着20世纪70年代和80年代分子克隆和PCR技术的发明，为基因设计调控提供了技术手段。到20世纪90年代中期，基因测序技术兴起，这种分子生物学的“放大”产生了系统生物学领域，生物学家和计算机科学家开始将实验和计算结合起来，对细胞网络进行反向工程。2000年，Eric Kool重新定义了“合成生物学”：是基于系统生物学的遗传工程。这标志着这一学科的真正形成。但合成生物学真正受到关注却是在21世纪，一系列颠覆性成就均是在此阶段发布。2000年-2003年是合成生物学的“创建时期”，产生了许多具备领域特征的研究手段和理论，特别是基因线路工程的建立及其在代谢工程中的成功运用，这一时期的典型成果是青蒿素前体在大肠杆菌中的合成；2004年-2007年是合成生物学的“扩张和发展时期”，工程化理念日渐深入、使能技术平台得到重视、工程方法和工具不断积淀，领域有扩大趋势；2008年-2013年是合成生物学的“快速创新和应用转化期”，涌现出的新技术和工程手段使合成生物学研究与应用领域大为拓展；2014年以后进入到了合成生物学的发展新阶段，“DBTL”循环被提出，生物技术与信息技术融合发展的特点愈加明显，2014年6月，世界经合组织（OECD）：发表了题为“Emerging Policy Issues in Synthetic Biology”的报告。该篇报告从合成生物学前景说起，并认为该领域前景广阔，建议各国政府把握好机遇，大约20个国家纷纷出台相关政策。今年七月份，由工业和信息化部、国家发展改革委、商务部发布 《三部委关于印发轻工业稳增长工作方案（2023—2024 年）的通知》中也将生物制造作为着重培育壮大的新增长点。由中国科学技术信息研究所、上海市科学研究所联合编撰的《未来产业创新的前沿领域》也将合成生物学列为了未来产业创新的五大前沿领域之一。有数据显示，合成生物学将在未来5-10年呈现高速增长，合成生物学将成为千亿赛道。国内合成生物学主要研究阵地当前我国的合成生物学尚处于起步阶段，除了国家层面的顶层设计，地方各地也在加紧布局合成生物新赛道，北京、深圳、上海、天津等地现已经成为国内合成生物学研究的主要阵地。北京：作为全球科研城市榜首的北京，日渐成为国际前沿科技的重要策源地和全球产业变革的重要驱动地。其中在合成生物学方向，北京化工大学作为北京市内合成生物学重点落地研究团队，承担了北京市合成生物学重大专项。该校的生命科学与技术学院科研实力雄厚，尤其是在绿色生物制造、合成生物学、生物安全和生物医药等研究领域拥有国内领先水平。曾任生命科学与技术学院院长，现任北京化工大学校长的中国工程院院士谭天伟在合成生物学领域贡献颇多。此外，北京化工大学于2020年成功举办了合成生物学前沿论坛。仪器信息网特别邀请当次论坛的主持人——袁其朋老师将于第一届“合成生物学技术及应用进展”网络会议(10月10日-11日)上作名为《高效细胞工厂构建及产业应用》的报告分享。（点击报名参会）袁其朋作为当次论坛的主持人，也是教育部长江学者特聘教授，第十一届中国青年科技奖获得者，北京市百名领军人才，化工资源有效利用国家重点实验室副主任。他的主要研究领域为合成生物学及代谢工程、高纯天然产物规模制备及活性研究。近年来承担了科技部重点研发任务、国家自然科学基金重点、面上项目、企业合作等项目。中国工业生化与分子生物学分会副主任委员、中国药学会制药工程专业委员会副主任委员、中国纺织工程学会化纤专业委员会副主任委员、中国生物发酵产业协会微生物育种工程与应用评价分会副理事长等。《合成生物学》副主编，Synthetic Biology and Engineering，Bioresource and Bioprocessing，Advanced Biosystems News、Bioprocess、《食品科学》、《生物工程学报》、《食品安全质量检测学报》等刊物编委。除此之外，田平芳教授也受仪器信息网邀请，将于10月10 日在“合成生物学技术及应用进展”网络会议上进行名为《优化“启动子-RNA聚合酶”以实现目标产物的高产》的报告分享。（点击报名参会）田平芳教授：美国加州大学圣地亚哥分校（UCSD）访问学者，美国佐治亚大学（UGA）高级研究学者。他的研究方向为微生物代谢工程和合成生物学；主持国家自然科学基金面上项目5项，863课题2项，国家重点研发计划课题1项，其他省市和企业课题10多项，参与课题多项；发表SCI和核心刊物文章150多篇，授权专利16项；开展基因组编辑及3-羟基丙酸、1,3-丙二醇、吡咯喹啉醌、阿克拉霉素等化学品的生物合成和代谢调控研究；已培养博士和硕士研究生70多名；研发的生物农药已在全国范围推广；担任Nature Comm, Metab Eng, Appl Envir Microbiol, Biotechnol Adv, Appl Microb Biotechnol等30多个SCI刊物审稿人，以及国家自然科学基金、国家重点研发计划和国际合作项目评审专家。深圳：在政府层面，深圳市是目前国内发布合成生物学相关政策最多的地区，其中《光明区关于支持合成生物学创新链产业链融合发展的若干措施》是国家首个完全针对合成生物学的政策。深圳合成生物学科研实力雄厚，相关合成生物学研究院所共四所， 2017年深圳先进技术研究院成立国内首个合成生物学研究所，以青年“海归”为主，全球聚焦合成生物学领域最大规模的前沿多学科交叉团队，其中，刘陈立任深圳先进技术研究院合成生物学研究所所长。2019 年，深圳先进技术研究院牵头建设成立了深圳合成生物学创新研究院（深圳合成院），聚焦人工生命体系的理解，致力于重塑与扩展这一重大科学挑战，开展合成生物学基本原理、共性方法和医学转化应用研究。仪器信息网特别邀请深圳先进技术研究院合成生物学研究所合成生物化学研究中心执行主任罗小舟，他将于第一届“合成生物学技术及应用进展”网络会议(10月10日-11日)上作名为《利用合成生物学方法增加小分子结构多样性》的报告分享。（点击报名参会）罗小舟作为中国科学院深圳先进技术研究院研究员、合成生物学研究所合成生物化学研究中心执行主任，森瑞斯生物科技（深圳）有限公司创始人。同时，也是深圳市微生物药物智能制造重点实验室副主任，深圳市优青，广东省杰青，科技部重点研发计划课题负责人，国家重大人才工程（青年）专家，任《合成生物学》 编委。他主要聚焦于合成生物学领域中生命体内生物化学过程相关研究，主要结合遗传密码扩充技术，酶的定向进化，基因挖掘和代谢工程等多种化学生物学方法，基于大数据机器学习及高通量自动化，深入研究多种不同类别的天然产物及其衍生物的生物全合成的方法，并利用合成生物学方法，将研究成果转化至制药、个性化治疗、新材料等领域。上海：作为国内合成生物学的发源地，上海市产业优势及产学研协同优势较为明显。上海合成生物学科研院所共 3个，以 2008 年成立的中科院合成生物学重点实验室为代表。中科院合成生物学重点实验室是国内第一个合成生物学实验室，依托单位为中国科学院分子植物科学卓越创新中心。实验室以发展合成生物学理论和创新合成生物学技术为主导，建立合成生物学关键工程平台；针对我国在能源、环境、健康等方面的需求及面临的挑战，聚焦若干重要生物学体系，在分子、细胞和微生物菌群等层次上，实施合成生物学创制；并通过转化研究，推动科研成果产业化。现任实验室主任为覃重军研究员，副主任为王勇研究员、杨琛研究员，学术委员会主任为杨胜利院士。其中，副主任王勇受仪器信息网邀请将于第一届“合成生物学技术及应用进展”网络会议(10月10日-11日)上作名为《植物二萜的合成生物学研究》的报告分享。（点击报名参会）王勇博士作为中国科学院合成生物学重点实验室副主任，中科院分子植物科学卓越创新中心特聘研究员、博士生导师。科技部十三五重点研发计划“合成生物学”重大专项项目负责人，首席科学家。入选“中科院百人计划”、“国家万人计划科技创新领军人才”、“上海市优秀学术带头人计划”。现任上海市生物工程学会秘书长、副理事长；中国生物工程学会理事。他所在的课题组主要研究方向为天然产物的合成生物学：通过解析天然产物的生物合成途径，基于工程化的设计和建构，改进复杂天然产物的生物合成效率和其生产方式，开发天然的或非天然的复杂天然产物活性成分。作为项目负责人，先后主持完成了国家科技支撑计划、国家重点研发计划、国家重大新药创制专项、自然科学基金等多项国家或省部级科研项目。近年，申请的专利多项基于合成生物技术的天然产物产品实现了产业化推广，推动了行业进步。天津：在合成生物学领域设有总投资近20个亿的国家合成生物技术创新中心，还对标国家实验室建设了天津合成生物学海河实验室。除了上述提到的科研院所之外，中国农业科学院深圳农业基因组研究所农业合成生物学中心、上海交通大学生命科学院合成生物学实验室、上海农业科学院合成生物学实验室等也具备良好的研究和发展基础。合成生物学正被广泛应用于各种产业，合成生物学技术应用涵盖平台开发、医药、化工、能源、食品和农业等重点领域。在推动科学革命的同时，合成生物学技术正快速向实用化、产业化方向发展。~~~~~"合成生物学技术及应用进展"网络会议开讲啦!~~~~~2023年10月10-11日，由仪器信息网举办的第一届合成生物学技术及应用进展网络会议将在线开播。本次会议聚焦到合成生物学的上、中游技术，众多行业专家将在线分享先进、前沿的使能技术，以及菌株改造、筛选等生物合成技术和工艺开发方案，会议日程详情请点击下方链接，快来报名吧！立即报名 https://www.instrument.com.cn/webinar/meetings/syntheticbiology231010.html 扫码直达报名页面温馨提示1) 报名后，直播前一天助教会统一审核，审核通过后，会发送参会链接给报名手机号。填写不完整或填写内容敷衍将不予审核。2) 通过审核后，会议当天您将收到短信提醒。点击短信链接，输入报名手机号，即可参会。会议内容及报告赞助联系：仪器信息网 陈编辑：13171925519，chensh@instrument.com.cn

p 　　去年8月，日本东京大学接到匿名举报材料，举报该校6个实验室的22篇论文存在人为造假的图片和数据，该校随即成立专门调查委员会，对涉嫌造假的实验室进行调查。近日，东京大学召开新闻发布会公布了最终结果。长达近一年的调查证实，该校具有世界级影响力的著名细胞生物学家渡边嘉典存在学术不端行为，他在发表的5篇论文中使用了造假的图片和图表。 /p p 　　据《自然》杂志网站报道，调查还证明了该校另5个实验室的清白，它们并没有在论文中造假。由于渡边嘉典在细胞分裂领域是很有影响力的核心人物，与他研究领域相同的国际同行们对这一结果表示震惊。 /p p 　 strong 　曾在网上为自己辩解 /strong /p p 　　渡边嘉典被证实造假的5篇论文，发表于2008年至2015年，其中两篇发表在美国《科学》杂志上，两篇发表在英国《自然》杂志上，还有一篇发表在自然出版集团旗下另一著名分子生物学期刊上。 /p p 　　今年5月，东京大学调查委员会就已经完成8个月的问询调查，当时已经得出结论，认为这5篇论文中的图片存在人为造假。为顾及渡边嘉典的名声，调查委员会并没有立即向大众公布结果，想为他留下辩解的时间。但调查报告的内容却被人泄露给日本媒体。 /p p 　　针对媒体的报道，渡边嘉典在网上公开发表声明称，他承认这5篇关于“细胞分裂中指导染色体分离的蛋白质”研究的论文存在问题，论文中使用的几个图示分别来自不同实验，并进行了“处理”，他还将来自不同实验条件的数据“不合时宜地用在一张图表中”。但他同时坚持认为，他的这些不恰当行为并不是故意造假，也不影响论文的主要结论。 /p p 　　 strong 科研前途受到严重影响 /strong /p p 　　调查发现，故意篡改图片和数据是渡边嘉典实验室的普遍行为。调查报告称，该实验室一名前成员接受调查时表示，渡边嘉典会教唆实验室成员修改数据，以让论文更加可信。该实验室另一名副教授也曾经因为论文造假离职。 /p p 　　对于造假行为坐实后如何处理，东京大学还没有最后决定，但会对渡边嘉典实验室的其他论文做进一步调查。校方已经建议渡边嘉典撤回或修正这5篇论文。渡边嘉典表示，他已经对其中一篇论文进行了修正，并在考虑对2015年发表在《科学》杂志的一篇论文撤稿，这篇论文中的12张图表都存在数据造假。 /p p 　　虽然还没有公布对渡边嘉典的惩罚措施，但他的科研事业已经受到严重影响。今年3月，实验室所有成员已经集体辞职 渡边嘉典的主要研究经费——日本科学部资助的3700万美元已经在3月停发。 /p p 　　 strong 国际科技界表示震惊 /strong /p p 　　当5月份渡边嘉典通过网站为自己辩护时，参与其论文同行评议的一些科学家还对他的辩解表示声援。美国弗吉尼亚理工学院细胞生物学家丹尼拉· 西米利当时公开表示：“我认为这是不可能的行为，他不会故意用假数据欺骗科技界。” /p p 　　但这次新闻发布会后，许多科学家对渡边嘉典的行为感到震惊。美国怀特黑德研究所细胞生物学家雷恩· 切斯曼表示：“渡边嘉典是细胞分裂研究领域的核心人物，他的许多研究成果能被其他实验室重复、证实，并成为其他研究的基础，现在仍然是我们理解细胞分裂的重要依据。”麻省理工学院细胞生物学家安吉利卡· 阿蒙则认为，如果渡边嘉典真的在论文中对数据造假，这些研究结论的对错急需纠正，科学研究没有灰色地带，数据造假就是科学不端行为。 /p p 　　《自然》杂志目前还没对调查结果作出回应。《科学》杂志回应称，正在尝试与论文作者联系，并希望对造假论文快速做出处理结论。渡边嘉典本人近日在其实验室主页发表声明称，除了为自己的错误行为道歉外，他仍然重申，他的实验基本结论并没有错。 /p

遗传学技术为环境生物学家提供了一种有价值的工具，用于追踪种群对变化中的环境的适应。 　　环境科学家拥有了一个研究物种对环境变化的响应的新工具。下一代测序技术(NGS)已经让非常迅速地分析大量DNA短片段变为可能，这种技术已经让生物医学科学发生了革命。希望在于下一代测序技术(NGS)通过为科研人员提供关于种群适应一个正在变化的世界的方式的新鲜见解，从而证明它在生态研究领域同样有用。 　　在即将发表在3月号的《生物科学》(BioScience)杂志上的一篇论文中，都来自美国旧金山州立大学与加州大学伯克利分校的生物学家Jonathon H. Stillman 和Eric Armstrong描述了下一代测序技术(NGS)提供的机遇的特征：&ldquo 下一代测序方法正在从根本上改变环境科学家进行研究的方式，这些研究是为了理解生物如何正在对气候变化做出响应，或者如何可能在未来对气候变化做出响应。&rdquo 此外，这组作者主张，下一代测序技术(NGS)将能够让科研人员&ldquo 以比此前任何时候更高的分辨率描述他们正在研究的种群的特征。&rdquo 　　下一代测序技术(NGS)的重要特征之一就是允许环境生物学家评估特定基因变体在地方种群中存在与否，这可能表明对特定的气候适应性状的选择。也可以通过下一代测序技术(NGS)理解基因表达的改变，并且提供有关种群响应的进一步的信息。例如，在一个关于珊瑚的下一代测序技术(NGS)研究中，科研人员发现与细胞应激响应有关的基因在变得适应热的种群中被下调了。Stillman 和 Armstrong说，这种CSR基因的下调&ldquo 与提示维持这些基因的高水平表达存在一种进化成本的证据一致&rdquo 。 　　尽管下一代测序技术(NGS)有这些前景，它在研究对环境变化的响应方面的应用可能受到缺乏资金的妨碍。与在医学和农业企业领域的同行相比，环境生物学家获得的资助较少，而下一代测序技术(NGS)是昂贵的。正如这组作者所说：&ldquo 环境科学家大范围采用下一代测序技术(NGS)将需要关于如何资助科研人员或科研协作体的新思维，这些科研人员正在试图使用现有最好的工具去应对当今社会面临的最大问题之一，而应对这些问题的资金却最为缺乏&mdash &mdash 也就是理解和缓解气候变化的影响。&rdquo

Eppendorf & Science 神经生物学奖Eppendorf & Science 神经生物学奖是Eppendorf公司联合《Science》杂志，为鼓励全球青年科学家（35岁以下）对大脑及神经系统功能方面进行研究而设立的神经生物学奖项，奖励金额为25,000美元。这一国际性的奖项建立于2002年，至今已颁给了10位杰出的年轻神经生物学家。 参赛规则• Eppendorf & Science 神经生物学奖是一项国际性研究奖项。• 参赛者必须是在过去10年内获得博士学位的神经生物学专家，并且年龄小于35周岁。• 参赛者论文中所描述的研究必须属于神经生物学领域。• 参赛者必须从事或涉及与论文中所描述的相关工作。• 研究成果必须在过去三年已完成。• Eppendorf、《科学》杂志和AAAS的员工及其亲属不得参与本奖。参赛程序参赛材料必须用英文形式提交，参赛者必须提交下述项目：1. 一份完整的申请表 2. 参赛者所写的一篇短文，短文中描述该参赛者的工作现有的方法和在神经生物学领域领先的相关研究。短文长度不得超过1000个单词。参赛者的研究成果必须在过去三年已完成。3. 由参赛者的导师、主管或熟悉参赛者工作的同事所写的一封推荐信。4. 参赛者的简历， 包括：(1). 参赛者已发表的论文中所引用的所有文献列表。(2). 参赛者所获的各项学术奖励和专业奖项。(3). 相关专业工作经验 。(4). 与论文相关的参赛者发表的两篇文献复印件。 将上述所有材料必须以PDF格式发送电子邮件至：eppendorfscienceprize@aaas.org 请注意：如果您的联系信息在提交后发生变化，请务必告知 eppendorfscienceprize@aaas.org 或致电+1 20 2326 6513。 评选程序6月至8月：汇总和评选所有提交方案9月：选拔并通知获奖者11月：公布获奖名单并举行颁奖典礼 所有获奖者、入围者和申请人将于9月底前被告知结果。获奖者和入围者名单将在颁奖典礼上宣布。 参赛截至日期： 2012年6月15日 《Science》杂志编辑将对论文做初步评选。最优秀的前10％的论文将提交给评选委员会。评选委员会是由全球顶尖的神经生物学领域专家组成，并由《Science》杂志资深编辑Dr. Peter Stern担任主席。大部分评委由神经科学学会提名任命。论文评选主要遵循2大标准：科学水准和意义，写作风格和清晰度。 奖励 大奖得主将在最后入围的3位候选人中选出， 获取高达25,000美元的奖励金额。大奖得主的论文将发表在《Science》和《Science Online》。此外，获胜者将免费获得为期5年的《Science》和《Science Online》订阅以及价值1,000美元的Eppendorf产品。 同时，Eppendorf公司将全力资助大奖得主出席由神经科学学会举办的颁奖典礼，并提供获胜者前往Eppendorf总部德国汉堡的访问机会。 点击下载申请表 Eppendorf China Limited艾本德中国有限公司网址：www.eppendorf.cn邮箱：market.info@eppendorf.cn热线： 400 885 7200 更多信息，请访问：www.eppendorf.com/prize

p 　　北京时间4月30日，美国科学院(the National Academy of Sciences，NAS) 公布新入选的院士名单，共有100名美国本土科学家以及25名外籍科学家入选。 /p p 　　其中，中国疾控中心主任、国家自然基金委副主任高福和普林斯顿大学教授、结构生物学家颜宁当选为美国科学院外籍院士，洛克菲勒大学教授、HHMI研究员Jue Chen(陈珏)与哈佛大学工程与应用科学学院锁志刚(Zhigang Suo)当选为美国科学院院士。 /p p 　　值得一提的是，今年新当选的院士名单中，约40%是女性学者，创下了历年之最。 /p p style=" text-align: center " span style=" color: rgb(255, 0, 0) " strong 四名华人学者为新晋院士 /strong /span /p p span style=" color: rgb(255, 0, 0) " strong /strong /span /p p style=" text-align: center" img src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201905/uepic/ed5af399-2852-4579-9567-615ec8887425.jpg" title=" 微信图片_20190504131406_副本.jpg" alt=" 微信图片_20190504131406_副本.jpg" / /p p 　　美国科学院外籍院士高福 /p p 　　高福，中国科学院院士院士，病原微生物与免疫学家，英文名：George Fu Gao，“国家杰出青年基金”获得者，“国家973项目”首席科学家，中国疾病预防控制中心主任。高福1983年毕业于山西农业大学，1986 年北京农业大学获硕士学位，1994 年英国牛津大学获博士学位。先后在加拿大卡尔加里大学、英国牛津大学，美国哈佛大学/ 哈佛医学院从事博士后研究工作。2001-2004年任英国牛津大学讲师、博士生导师、 研究组长。2004-2008年任中国科学院微生物研究所所长。2011年4月任中国疾病预防控制中心副主任，2017年7月起任中国疾病预防控制中心主任。现为中国科学院大学医学院院长、中国疾病预防控制中心主任、国家自然科学基金委员会副主任。高福的主要研究方向为病原微生物跨种间传播机制与分子免疫学，主要从事T细胞识别、流感病毒等囊膜病毒侵入的分子机制、禽流感等动物源性病原跨种间传播的机制研究等。 /p p style=" text-align: center" img src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201905/uepic/92abbb79-d9c2-4aab-a66d-a7da12f49864.jpg" title=" 微信图片_20190504131417_副本.jpg" alt=" 微信图片_20190504131417_副本.jpg" / /p p 　　美国科学院外籍院士颜宁 /p p 　　颜宁，结构生物学家，“长江学者奖励计划”特聘教授。本科毕业于清华大学生物系，普林斯顿大学分子生物学博士，在普林斯顿大学分子生物学系做博士后研究。2007年回国担任清华大学医学院教授、博导，成为清华历史上最年轻的教授和博导。2017年，颜宁离开待了10年的清华大学，成为普林斯顿大学分子生物学系首位雪莉· 蒂尔曼(Shirley M. Tilghman)终身讲席教授。 /p p style=" text-align: center" img src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201905/uepic/a86a8314-2e30-47c3-b411-6e7f89e7b87c.jpg" title=" 微信图片_20190504131421_副本.jpg" alt=" 微信图片_20190504131421_副本.jpg" / /p p 　　美国科学院院士Jue Chen /p p 　　Jue Chen(陈珏)，结构生物学家，洛克菲勒大学WILLIAM E. FORD讲席教授，霍华德· 休斯医学研究所(HHMI)研究员。Jue Chen于1993年在俄亥俄大学获得化学本科学位，1998年在哈佛大学取得获得生物化学博士学位。之后分别在哈佛大学以及贝勒医学院从事博士后研究工作。2002年入职普度大学，在普度大学相继担任助理教授(2002-2007)，副教授(2007-2011)、教授(2011-2014)。在此期间，她还入选HHMI研究员(2008-)。2014年加盟洛克菲勒大学。她的主要研究方向为细胞膜中转运蛋白的结构和功能。 /p p style=" text-align: center" img src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201905/uepic/d321787a-0ea0-40e4-85c3-55de9699259a.jpg" title=" 微信图片_20190504131426_副本.jpg" alt=" 微信图片_20190504131426_副本.jpg" / /p p 　　美国科学院院士锁志刚 /p p 　　锁志刚(Suo Zhigang)，美国工程院院士，哈佛大学教授，1985年锁志刚毕业于西安交通大学力学系，之后赴美留学。1989 年在哈佛大学获博士学位后即任教于加州大学圣芭芭拉分校，1997 年起任普林斯顿大学教授，2003-2006 任哈佛大学Gordon McKay 讲席教授，2006年起任哈佛大学Allen E. and Marilyn M. Puckett 讲席教授。2002年受聘西安交大“长江学者” 讲座教授。 任美国机械工程师协会(ASME)应用力学执行委员会委员，美国理论与应用力学学会理事。与高华健、卢天健、黄永刚一同被称作华人固体力学界“两健两刚”。 /p p style=" text-align: center " strong span style=" color: rgb(255, 0, 0) " 美国科学院中的华人学者 /span /strong /p p 　　截止到2019年，共有超过100名华人、华裔科学家当选为美国科学院院士以及外籍院士，其中包括李政道、杨振宁、丁肇中等华人诺贝尔奖得主，也包括丘成桐、陶哲轩这两位华人菲尔兹奖得主。 /p p style=" text-align: center" img src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201905/uepic/7aa6056a-9aa0-4d4f-a16e-f38fc6dd52e6.jpg" title=" 微信图片_20190504131430_副本.jpg" alt=" 微信图片_20190504131430_副本.jpg" / /p p style=" text-align: center" img src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201905/uepic/fabae9a0-f388-414f-8e7f-fe01e884f958.jpg" title=" 微信图片_20190504131434_副本.jpg" alt=" 微信图片_20190504131434_副本.jpg" / /p p 　　第一位当选美国科学院外籍院士的华人科学家是“中国生理学之父”——林可胜，在1942年当选为美国科学院外籍院士之后，林可胜在1955年加入美国国籍，因此他在1956年又转为美国科学院院士。而第一位当选美国科学院院士的华人科学家则是“中国的居里夫人”——吴健雄，她于1958年当选为美国科学院院士。 /p p 　　新中国成立后，第一位当选为美国科学院外籍院士的大陆科学家为数学家华罗庚，这之后，夏鼐、谈家桢、周光召以及贾兰坡等中国学术界的元老相继被选为美国科学院外籍院士。曾任中国卫生部部长的分子生物学家陈竺于2003年当选为外籍院士，杂交水稻专家袁隆平也于2006年当选为外籍院士。 /p p 　　今年当选为外籍院士的结构生物学家颜宁的导师施一公则于2013年当选为美国科学院外籍院士。值得一提的是，由于杨振宁、姚期智以及蒲慕明这三位美国科学院院士放弃了美国国籍，他们也自动转为美国科学院外籍院士。 /p p 　　新中国成立以来当选美国科学院外籍院士的大陆科学家名单 /p p style=" text-align: center" img src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201905/uepic/199d69b8-612a-4949-82e0-8ef93250864e.jpg" title=" 微信图片_20190504131441_副本.jpg" alt=" 微信图片_20190504131441_副本.jpg" / /p p 　　2004年，当时只有41岁的王晓东当选为美国科学院院士，他也因此成为了新中国培养出来的第一位美国科学院院士，而第二位则要等到2009年，那一年，社会学家谢宇当选为美国科学院院士，成为了美国科学院院士以及外籍院士中唯一一位华人社会学家，此后又有24位在大陆接受教育的科学家当选为美国科学院院士。 /p p 　　以下为历年在大陆接受教育后当选为美国科学院院士(不含外籍院士)名单： /p p style=" text-align: center" img src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201905/uepic/8083d728-69eb-4b32-a970-3314cdfcef54.jpg" title=" 微信图片_20190504131448_副本.jpg" alt=" 微信图片_20190504131448_副本.jpg" / /p p style=" text-align: center " strong span style=" color: rgb(255, 0, 0) " 关于美国科学院 /span /strong /p p strong span style=" color: rgb(255, 0, 0) " /span /strong /p p style=" text-align: center" img src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201905/uepic/b97497d7-3358-4422-b696-6000d2aa7b84.jpg" title=" 微信图片_20190504131453_副本.jpg" alt=" 微信图片_20190504131453_副本.jpg" / /p p style=" text-align: center " 图片：赵亚杰 /p p 　　美国国家科学院成立于1863年，是一个非盈利、非政府组织。入选该院的院士是美国乃至世界学术界最高的荣誉之一。入选者不需要自行申请，而是基于其在原创研究中所做出的突出且持续的贡献，新院士由现任院士在每年四月举行的美国科学院年会上投票选出。每年将会有100名国籍为美国的新院士被选出，与此同时还有最多有25名的外籍院士被选出来。目前美国科学院院士总产生2347名院士，其中约有487名为外籍院士。截止2018年，他们中有190人曾获得过诺贝尔奖。 /p