免疫疗法

分享：基因编辑技术能否有助于将细胞疗法用于治疗实体瘤？珀金埃尔默旗下Horizon Discovery的乔纳森弗兰普顿 (Jonathan Frampton) 在给Laboratory News的一篇撰文中，介绍了如何利用碱基编辑技术来降低当前昂贵的治疗成本，使其成为治疗癌症的主流方法。开发同种异体细胞疗法还需解决一些挑战，包括如何避免破坏患者的免疫系统。目前有两种有效的细胞疗法能治疗“液体肿瘤”（白血病和淋巴瘤）。诺华研发的Kymriah和吉利德科学研发的Yescarta两种药物使用的细胞均属于嵌合抗原受体(CAR) T细胞——两者最初均表现出高反应率，这种高反应率会在部分患者中形成持久的临床反应。虽然这些疗法的前期效果良好，但如何让下一代细胞疗法能够有效治疗实体瘤，仍面临不少问题。2019年，美国新增约176,000名液体肿瘤患者，而实体瘤新增患者约为160万（几乎增长10倍）。此外，由于Kymriah和Yescarta 均属于自体疗法（使用患者体内的细胞用于药物生产），这种个体的治疗成本很高，分别为475,000美元（Kymriah）和373,000美元（Yescarta），这远远超出了大众可以承受的医疗预算范围。相比之下，如使用一般抗癌药物，患者每月的花费约为10,000 美元。这种情况下，需要作出哪些改变，才能让细胞疗法成为治疗癌症的主要方法呢？基因编辑技术—能否将细胞疗法用于治疗实体瘤？尽管细胞疗法是一种复杂的癌症治疗形式，但它可以直接靶向液体肿瘤。细胞疗法可以通过血液进入白血病和淋巴瘤细胞，从而不需要靶向特定的组织或器官，也无需在杂乱无章的毛细血管网络中进行导航以及长时间驻留在免疫抑制和缺氧的实体瘤微环境中。人们普遍认为，需要进一步完善细胞疗法才能应对和克服这些挑战，从而提高患者的生存率。 避免出现脱靶染色体易位要增加存活率、增殖率和持久性，需要精确调节治疗细胞，这可能涉及对多个基因进行编辑。虽然普遍使用的基因编辑器CRISPR-Cas 在改变单个遗传信息时具有很强的稳健性，但这一过程会使得DNA双链产生断裂 (DSB) ，导致细胞出现脱靶染色体易位。借助单编辑或双编辑技术，在正确的指引和谨慎使用下，就很少会出现遗传信息的改变；不过，如需要编辑多个基因，产生染色体易位和其他遗传畸变的风险就会增加，这种风险可能会引起致癌细胞的产生，对于患者来说这无疑是一种潜在的灾难。在需要对一个或两个基因进行编辑，如果可以精确地识别出用于患者治疗的已编辑过细胞，就可避免易位现象。然而，当需要编辑的细胞较多时，很难精确识别已编辑细胞，进而导致致癌易位风险的增加。碱基编辑器：避免出现双链断裂碱基编辑作为基因编辑领域一项相对较新的技术，正在受到人们的关注。碱基编辑器可以在不使用核酸酶来导入DNA 双链断裂的情况下，持续高效地在原代细胞中进行基因编辑。利用碱基编辑在DNA中形成一个缺口（或单链断裂）并借助脱氨酶改变特定的碱基对，这样就可以通过在早期编码外显子中引入终止密码子来实现高效的基因敲除。未来几年，碱基编辑会对细胞疗法的发展产生更明显的影响，尤其是对同种异体细胞、非自体细胞治疗的发展的影响。通用型同种异体细胞疗法？借助同种异体细胞疗法，可以将健康供体转换为通用型治疗细胞，可以大规模生产治疗细胞并集中储存，在治疗需要时可以随时获取。但要开发同种异体细胞疗法会面临一些挑战，包括如何才能避免破坏患者的免疫系统。为了克服这个问题，就必须改造现行的同种异体细胞疗法，使其具有隐身模式，在这种模式下，患者的免疫系统将它视为“自我”的一部分。要开发出这样的细胞，需要修改多个基因，而且这些基因很可能会被敲除。碱基编辑器将在编辑多个基因方面发挥关键作用，这样能够在不使用免疫抑制药物的情况下，延长同种异体治疗细胞在患者体内的存活时间。同种异体细胞疗法的供应链简单、易大规模生产，成本上比自体细胞疗法更低。相关医疗经济研究结果表明，如果能够实现规模经济，同种异体细胞疗法的费用可以降到每剂7500美元，毫无疑问这将有助于进一步推广细胞疗法，使其成为主流疗法。推广细胞疗法持久临床反应的高效细胞疗法是另一个可以实现的目标。它需要将免疫细胞的疗法在治疗液体肿瘤中的成功经验转应用于治疗实体瘤，它需要修改免疫细胞，使其能够适应更为复杂的实体瘤微环境，同时降低此类疗法的成本。这两个目标都可以通过应用高效的基因编辑技术开发同种异体细胞疗法来实现。目前人们正利用CRISPR-Cas进行细胞开发，随着安全性不断提高，未来的同种异体细胞疗法利用碱基编辑器来改变基因信息，将为真正的细胞疗法治疗肿瘤带来雨霖。作者: Jonathan Frampton，珀金埃尔默旗下Horizon Discovery业务发展合伙人（Corporate Development Partner）

p style=" text-indent: 2em " （来源：科学网）北京时间10月1日下午5时30分，2018年度诺贝尔生理或医学奖获得者揭晓。今年该奖项颁给了美国得州大学奥斯汀分校免疫学家詹姆斯· 艾利森（James P. Allision）和日本京都大学教授本庶佑（Tasuku Honjo），以表彰他们发现了抑制免疫调节的癌症疗法，两人将分享900万瑞典克朗的奖金。 /p p style=" text-align: center " img src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201810/uepic/c5ace2f9-8840-4cc3-a4a6-fbc885e6c788.jpg" title=" 1.jpg" alt=" 1.jpg" / br/ /p p style=" text-indent: 2em " 詹姆斯· 艾利森，美国免疫学家，美国国家科学院院士，霍华德?休斯医学研究所研究员。他在德州大学奥斯汀分校获得微生物学学士学位，后又获生命科学博士学位。2014年获生命科学突破奖、唐奖生技医药奖、霍维茨奖、盖尔德纳国际奖、哈维奖、2015年获拉斯克临床医学研究奖。 /p p style=" text-indent: 2em " 本庶佑，日本免疫学家，美国国家科学院外籍院士，日本学士院会员，现任京都大学高等研究院特别教授。他因PD-1、活化诱导胞苷脱氨酶的有关研究举世闻名，曾获得首届唐奖生技医药奖、京都奖以及华伦?阿波特奖等重要荣誉。 /p p style=" text-indent: 2em " 有意思的是，2016年两人曾共同获得过复旦大学的“复旦-中植科学奖”，获奖理由是“他们对肿瘤负性免疫调节的抑制治疗方法”。 /p p style=" text-indent: 2em " 国内权威专家对该成果的详细解读 /p p style=" text-indent: 2em " Q：请评价一下两位获奖者及其获奖原因？ /p p style=" text-indent: 2em " 中国科学院北京基因组研究所研究员于军： /p p style=" text-indent: 2em " 一直以来，这两个重要的检查点基因功能的发现和应用会得奖，大家其实期待已久。 /p p style=" text-indent: 2em " 研究发现这两个免疫抑制基因和背后的科学原理，可以作为药物来治疗癌症。 /p p style=" text-indent: 2em " 尽管目前还没有证据证明这种方法可以应用于治疗所有的癌症，但这是一个很好的开端，并且目前临床应用发现此方法已经延长了很多患者的寿命。 /p p style=" text-indent: 2em " 为什么会给这两位科学家呢？ /p p style=" text-indent: 2em " 因为诺奖只颁给最早发现者，其他人虽也有很多贡献，但不是最早的发现人。 /p p style=" text-indent: 2em " 复旦大学药学院研究员朱棣： /p p style=" text-indent: 2em " 我比较熟悉艾利森，他是非常资深的肿瘤免疫专家，从上世纪80年代就开始做T细胞免疫方面的研究。 /p p style=" text-indent: 2em " 上世纪90年代他发现了CTLA-4在T细胞的抑制效应，从此他在这个领域持续耕耘了30多年，至今仍然在积极地研究这个分子。 /p p style=" text-indent: 2em " 其实这个分子最初发现时还不被人重视。但随着它的治疗性抗体表现出明确、稳定的疗效，人们才意识到这是一个开创新的成就。 /p p style=" text-indent: 2em " 本庶佑是第一个发现PD-1的人，我认为他获奖也是当之无愧的。 /p p style=" text-indent: 2em " 不过PD-1领域的重要研究者很多。但是本庶佑和艾利森一样，都是各自领域的第一个发现者，也都数十年如一日地在耕耘这个领域。 /p p style=" text-indent: 2em " Q：CTLA-4和PD-1到底是干啥的？ /p p style=" text-indent: 2em " 北京大学肿瘤医院院长季加孚： /p p style=" text-indent: 2em " T细胞上有两类已知免疫检查点，PD-1抑制T细胞扩增，CTLA-4削弱其杀伤力并缩短其寿命。本庶佑主要研究前者，艾利森的研究针对后者。 /p p style=" text-indent: 2em " 以后者为例，CTLA-4能够抑制T细胞的活化，而肿瘤细胞能够将CTLA-4锁定，使T细胞失去攻击性，为肿瘤细胞有恃无恐地疯长提供环境。 /p p style=" text-indent: 2em " 艾利森猜想，如果能将CTLA-4与相应的分子通路阻断，是否就能让T细胞对癌症发起攻击？ /p p style=" text-indent: 2em " 他们研究开发了一种可以将CTLA-4活性屏蔽的抗体，并将该抗体用于一系列实验中，包括动物实验。 /p p style=" text-indent: 2em " 实验发现，肿瘤细胞受到抑制，实验结果证明了猜想的科学性。 /p p style=" text-indent: 2em " 此项研究发现就像为之前影响肿瘤治疗的一把锁，找到了一把能够开启它的钥匙。 /p p style=" text-indent: 2em " 朱棣： /p p style=" text-indent: 2em " 我们的免疫系统天然具有攻击癌症细胞的能力，但是我们的人体系统非常巧妙，同样进化出来一套能够抑制免疫系统的系统，防止免疫系统过度激活，这个里面就包括CTLA-4和PD-1。 /p p style=" text-indent: 2em " 如果这个系统没有被很好的抑制，我们就有可能患上一些自身免疫疾病；但如果这个抑制过强，就可能就会无法识别出肿瘤细胞，那么也是一件不好的事情。 /p p style=" text-indent: 2em " Q：癌症免疫疗法经过了怎样的发展历程？ /p p style=" text-indent: 2em " 复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科教授吴向华： /p p style=" text-indent: 2em " 癌症免疫治疗是利用人体的免疫系统，通过增强或恢复抗肿瘤免疫力来杀伤和控制肿瘤的一种新的治疗模式。 /p p style=" text-indent: 2em " 1891年美国医生William Coley用链球菌来治疗晚期癌症的研究引领癌症治疗进入了免疫治疗的启蒙时期，科学家们经过长达一个多世纪的不懈探索，在癌症免疫治疗领域取得了一些里程碑式的进展。 /p p style=" text-indent: 2em " 从1985年生物治疗概念的提出，直到2010年第一个治疗性疫苗的问世，以及2011年免疫检查点抑制剂相继被FDA批准治疗恶性黑色素瘤、肺癌、肾癌、膀胱癌等多种恶性肿瘤，肿瘤免疫治疗取得了飞速发展。 /p p style=" text-indent: 2em " 季加孚： /p p style=" text-indent: 2em " 该研究起源于上世纪末，在研究界属于“新鲜”的研究。 /p p style=" text-indent: 2em " 近几年，免疫疗法治疗肿瘤登上世界舞台，这是肿瘤治疗的进步。这两位科学家在肿瘤免疫治疗领域具有原创性研究和进展，这些研究发现对后续的用于肿瘤治疗的免疫疗法具有启迪和推动作用。 /p p style=" text-indent: 2em " Q：目前肿瘤免疫治疗领域有何进展？主要的研究热点是什么？ /p p style=" text-indent: 2em " 吴向华： /p p style=" text-indent: 2em " 近几年来，在国际免疫细胞治疗领域，基因工程修饰的免疫细胞治疗血液系统肿瘤的临床试验结果令人鼓舞。 /p p style=" text-indent: 2em " 另外，基于新抗原的个性化肿瘤治疗性疫苗在初步的临床试验中也取得了令人振奋的效果，进一步推动了肿瘤免疫治疗的发展进程。 /p p style=" text-indent: 2em " 肿瘤免疫治疗将发展成为除手术、放疗、化疗及分子靶向治疗外又一新的有广阔前景的治疗手段。 /p p style=" text-indent: 2em " 当前，肿瘤的免疫疗法主要集中在五个领域，细胞因子等生物反应调节剂疗法、抗体及抗体藕连药物、免疫检查点抑制剂、基因工程修饰的细胞免疫疗法，以及肿瘤治疗性疫苗。 /p p style=" text-indent: 2em " 免疫检查点CTL-A4及PD-1的发现及其相应的抗体药物在肿瘤免疫疗治疗中具有里程碑式的意义，运用非常广泛。 /p p style=" text-indent: 2em " 朱棣： /p p style=" text-indent: 2em " 还有一个新兴的领域是免疫联用。 /p p style=" text-indent: 2em " 虽然免疫疗法有很好的效果，但在癌症的综合的响应效率是有限的，也就是说只有大约百分之二十的癌症病人能够对这种疗法出现响应。 /p p style=" text-indent: 2em " 所谓免疫联用，就是通过改善T细胞的生存，改善T细胞的侵润等，以此来提高免疫的疗效。这是未来的免疫治疗发展趋势。 /p p style=" text-indent: 2em " 魏则西在罹患重疾之后，正是因为在百度上搜索了“生物免疫疗法”，误入“莆田系医院”而延误病情，不幸去世。 /p p style=" text-indent: 2em " 朱棣研究员说：“魏则西治疗的失败，第一，其采用的DC-CIK疗法并未获得药监局的上市批准，第二，该疗法在美国临床实验目前全部失败，至今没有获得上市许可；第三，还有其它原因。我并不觉得该疗法是免疫疗法的主流，也不能说明这是肿瘤免疫疗法导致的问题。该事件不能代表肿瘤免疫疗法的发展方向。” /p p style=" text-indent: 2em " 害死魏则西的不是科学，而是那些打着科学旗号坑蒙拐骗、草菅人命的骗子。 /p p style=" text-indent: 2em " 这次诺奖出来，会不会再有人标榜着所谓的“诺奖技术”去害人呢？ /p

9月10日，罗氏(Roche)与Inovio制药联合宣布，双方已签署了一项全球独家许可协议，研究、开发、商业化Inovio制药高度优化的、多抗原DNA免疫疗法INO-5150和INO-1800，分别用于前列腺癌和乙型肝炎的治疗。 　　目前，INO-1800和INO-1800均处于临床前开发阶段，在动物模型中，已显示出能够诱使强大的T细胞反应。 　　根据协议，罗氏将支付1000万美元的预付款，及潜在高达4.125亿美元的开发和商业化里程碑款项，获得这2种免疫疗法的全球独家授权，以及利用Inovio制药CELLECTRA电穿孔技术递送疫苗的权利。同时，罗氏还将拥有一项选择权，获得与所合作研究项目相关的额外疫苗机会。此外，Inovio制药还将有资格获得未来产品销售高达2位数的特许权使用费。 　　Inovio制药的技术，能够刺激机体免疫系统，并帮助免疫系统识别和杀死癌细胞，该公司也计划利用机体免疫系统来治疗B型肝炎。 　　INO-5150是一种双抗原、人工合成DNA疫苗，针对前列腺特异性膜抗原PSMA和前列腺特异性抗原PSA。在猴子中开展的一项研究表明，INO-5150接种后，能够产生强大稳健的T细胞免疫反应，是目前基于PSA免疫疗法在动物研究中所观察到的最强大的免疫反应。 　　INO-1800是一种乙型肝炎免疫疗法，临床前研究数据表明，该疫苗能够产生强大的T细胞和抗体反应，并在小鼠模型中引发了针对性的肝细胞清除。这些结果表明，在人类中，该DNA疫苗具有治疗乙型肝炎的潜力，并有望阻止乙型肝炎进一步发展成肝癌。在一项临床前研究中，研究人员发现，疫苗特异性T细胞表现出了杀伤功能，能够迁移并驻留在肝脏，引发靶细胞的清除。该研究首次证明，肌注免疫能够诱使杀伤性T细胞迁移至肝脏并清除靶细胞。 　　免疫疗法(immunotherapy)，即利用机体的免疫系统来对抗癌症，并具有将一些癌症转化为类似于慢性疾病的潜力，在临床研究中，正获得越来越多的喜人数据。 　　今年5月，罗氏公布了其实验性免疫疗法MPDL3280A的积极数据，在I期临床试验中，该疗法针对数种肿瘤均表现出了令人印象深刻的疗效，同时耐受性良好。该药已被认为是罗氏最有前途的新一代免疫疗法之一。德意志银行(Deutsche Bank)分析师Tim Race在一份研究报告中称，手握MPDL3280A，罗氏潜在地拥有了一个市值超50亿美元且具有横跨数种肿瘤持续性利益的产品。 　　MPDL3280A是一种基因工程抗体，靶向于肿瘤细胞上的一种名为PD-L1的蛋白，肿瘤利用这种防御机制欺骗机体免疫系统中的T细胞，使之保持失活(inactive)状态。一旦T细胞能够识别肿瘤，它们能够生长和繁殖并更有效地攻击癌细胞。所提供的数据显示，到目前为止，MPDL3280A在黑色素瘤、肺癌、肾细胞癌中的响应率分别为31%、22%、13%。目前，该项研究已经被扩大至结肠癌、膀胱癌、头颈部癌症患者。

p 　　8月3日，据官网消息，免疫疗法巨头BMS将支付3亿美元预付款以及高达20亿美元的里程碑付款给一家名为IFM Therapeutics的公司。 /p p 　　据悉，总部位于波士顿的IFM成立于2015年，是一家开发精准靶向先天免疫系统药物的生物制药公司，去年刚刚完成2700万美元的A轮融资。 /p p 　　IFM称，目前免疫疗法的大部分进展主要集中在靶向适应性免疫系统。尽管很多药物能很好的发挥作用，但这种治疗益处只体现在少数的疾病中。先天免疫系统是机体免疫反应的第一道防线。借助先天免疫系统有望能够产生新一代用于炎症疾病和癌症治疗的药物。 /p p 　　此次收购将使BMS获得IFM临床前STING激动剂和NLRP3激动剂项目的全部权利。这两个项目旨在通过增强先天免疫反应来治疗癌症。 /p p 　　FierceBiotech网站的报道称，对于IFM来说，仅仅靠一些早期的候选产品，A轮融资1年后就与巨头达成如此重量级的交易，真是如“童话故事”一般。 /p p 　　不过，对BMS来说，这一交易是其丰富早期I-O(Immune-Oncology)产品线的重要一步棋。过去的一年中，公司的“王牌药物”Opdivo(PD-1抗体)遭受了一些挫折，使其在同类产品中的竞争优势有所下降。 /p p 　　笔者注意到，Opdivo本周也收获了一个 “好消息”：拿到了FDA批准的第七个适应症——结直肠癌。Opdivo获批的其它6个适应症包括：黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌、经典型霍奇金淋巴瘤、头颈癌、膀胱癌(尿路上皮癌)。 /p p 　　据统计，Opdivo去年全年销售额达37.74亿美元。而BMS公司7月27日公布的2017年度半年报显示，今年上半年Opdivo累计销售额已达23.22亿美元。尽管这一“成绩”较去年同期上涨了50%，但“对手”默沙东的PD-1抗体Keytruda表现出了更加强劲的增长势头。 /p p 　　Keytruda被批准的六大适应症(图片来源：Keytruda官网) /p p 　　根据默沙东公司7月28日公布的半年报显示，Keytruda今年上半年累计销售额达14.65亿美元(第二季度销售额为8.81亿美元)，较去年同期增长160%。(备注：去年全年Keytruda累计销售额为14.02亿美元)。 /p p 　　就适应症来说，Keytruda共拿下了6个，包括黑色素瘤、非小细胞肺癌、头颈癌、经典型霍奇金淋巴瘤、膀胱癌(尿路上皮癌)以及携带微卫星不稳定性高(MSI-H)或错配修复缺陷(dMMR)的实体瘤。其中，一线治疗非小细胞肺癌是Keytruda的极大优势。 /p p 　　不久前，Evaluate Pharma的一份报告公布了2022年有望卖的最好的5款“抗癌药”，Opdivo和Keytruda都在其中。前者2022年预计销售额为99亿美元，后者2022年预计销售额为95亿美元。目前来看，癌症免疫疗法无疑是生物制药领域的“金矿产业”。全球大小制药企业都在盯着这块“蛋糕”。究竟将来市场格局会有怎样的变化，我们拭目以待吧。 /p

p 　　 /p p style=" text-align: center" img src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201807/insimg/e82232bb-6b38-4064-b1f2-b9a37729c4dd.jpg" title=" 03.jpg" / /p p & nbsp & nbsp 一些癌症会产生自我毁灭的种子。在快速分裂的肿瘤细胞中积累的某些随机突变，可刺激免疫系统攻击该类癌症。研究人员现在了解到，这种突变程度可预测一种癌症是否会对强大的、基于免疫的新疗法产生反应。最近公布的一项针对这种叫作肿瘤突变负担(TMB)的血液检测或有助于成为指导癌症治疗的实用工具。 br/ /p p 　　癌症研究人员已经可通过对生物活体组织中所选择的一组基因进行测序来检测TMB，这种方法最近在大型肺癌试验中显示出很强的预测能力。一些癌症医生现已在某些病例中实施组织TMB检测。对人体血液循环中脱落的肿瘤DNA进行分析的微创血液检测，或可在对组织检测不起作用的许多患者体内发现TMB。美国哥伦比亚大学医学中心肿瘤学家Naiyer Rizvi说：“我们会看到越来越多的TMB。”尽管如此，他补充说，TMB检测目前在日常临床实践中花费过长时间，癌症研究领域的一些人质疑它最终会有多大的用处。 /p p 　　预测免疫疗法能否在患者体内发挥作用的检测为当下所迫切需要，特别是对于检查点抑制剂来说，它会对免疫细胞释放出抑制作用，并使其攻击肿瘤。自从美国食品和药物管理局(FDA)在2014年批准第一种靶向“检查点”蛋白PD-1的抗体药物以来，这类药物已让癌症治疗发生改变。加州大学洛杉矶分校肿瘤学家Antoni Ribas指出，到今年5月，他所在医院有一半癌症患者过去半年在服用检查点抑制剂。“我们在以非常高的比例使用这些药物，这应该引起注意。”他说。有些病人的反应非常显著，但大多数人仍未能受益，还有一些人则从来没有服用过相关药物。除了肿瘤存在特定DNA修复缺陷的4%的患者之外，医生并不能确定谁会从中受益。 /p p 　　由此，TMB检测来了。大多数分析通过对肿瘤DNA中有限数量的基因进行测序，估计肿瘤中改变蛋白质的突变数量 这一数据或可反映癌细胞表面突变蛋白片段(即新抗原)的密度。这些片段并不能帮助肿瘤生长 它们只是容易出错的肿瘤细胞分裂的副产品。但它们对免疫系统来说的确是外来的——新抗原越多，免疫疗法越有可能使肿瘤缩小并抑制其生长。 /p p 　　在4月于伊利诺伊州芝加哥美国癌症研究协会(AACR)年会上报道的肺癌试验中，研究人员发现，肿瘤组织中的突变负荷预测了检查点抑制剂组合能否比常规化疗更好地帮助肺癌患者。超过40%的肺癌显示出较高的TMB，而平均来看，存在该类肿瘤的患者在免疫治疗方面表现得更好。Rizvi说，对1739名患者进行的III期试验将会获得FDA的批准，该试验由马萨诸塞州剑桥市基础医学公司开发，旨在进行肺癌治疗。(6月中旬，瑞士制药巨头罗氏公司已承诺收购该公司) /p p 　　在6月于芝加哥召开的美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上，更多证据显示了TMB的预测价值。加州大学戴维斯分校肿瘤学家David Gandara报告了对检查点抑制剂Tecentriq在肺癌、膀胱癌、黑色素瘤和其他肿瘤中7项不同试验的回顾性分析。正如同样的组织检测所显示的那样，当TMB较高时，肿瘤对药物的反应速度加倍。“TMB的未来现在已经开启。”Gandara在ASCO会议上说。 /p p 　　然而，组织TMB检测“非常昂贵。它需要大量的组织，而且不是标准化的”。耶鲁大学病理学家David Rimm说。在AACR会议上报告的试验中，医生只能从58%的患者身上获得足够的肿瘤组织。Rizvi补充说，整个过程可能需要3周，对新确诊的患者来说等待的时间太长了。 /p p 　　同样来自基础医学公司的血液TMB测试或可证明与组织测试一样有效。在ASCO会议上，俄亥俄州克利夫兰诊所的Vamsidhar Velcheti报告了对接受TMB血液检测的肺癌患者进行Tecentriq前瞻性试验的初步结果。这种药物使高突变负荷肿瘤缩小了超过36%，但对低TMB肿瘤来说仅缩小了6%。高TMB肿瘤患者的癌症复发时间比低TMB肿瘤患者长两倍。 /p p 　　但宾夕法尼亚州费城福克斯大通癌症中心肿瘤学家Hossein Borghaei在会议上警告说，Velcheti仅报告了第一批58名患者的情况。目前，包括580名患者在内的另一项试验正在展开。Rimm同意初始结果需要验证。 /p p 　　今年4月，FDA认为血液TMB测试是一种值得优先评估的“突破性设备”。但无论是血液检查还是活检，目前尚不清楚TMB能否给医生和病人带来他们所渴望的结果。Rimm指出，试验尚未显示高TMB患者接受免疫疗法比化疗的存活时间更长。Ribas预测，TMB将成为未来复合生物标志物的一个组成部分。 /p p style=" text-align: center" br/ /p p br/ /p

p style=" text-align: center " img title=" 201601151441221698.jpg" src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201601/noimg/e2f48d59-ba99-4c08-843d-1cef71e8ce38.jpg" / /p p 　　1月11日，据Forbes报道，CAR-T领域领军者之一的JUNO宣布以1.25亿美元的股票加现金收购总部位于波士顿的AbVitro，这是哈佛大学遗传学大牛George Church实验室的衍生公司。具体来说，JUNO支付了7800万美元的现金以及1,289,193股票($36.39/股)。 /p p 　　作为回报，AbVitro这家小公司将提供对免疫系统中单个T细胞和B细胞进行测序的技术。Juno的首席财务官Steve Harr表示说：“借助AbVitro的免疫测序方法，设计用于对抗特异性癌细胞标记的全人天然T细胞受体可在2-3周内被发现。目前，产业界的科学家们做同样的工作需要7-12个月。” /p p 　　AbVitro技术也会成为JUNO和生物技术巨头新基合作的一部分。去年6月，新基与JUNO达成了合作，同意支付Juno 10亿美元用于肿瘤免疫疗法的合作开发和全球商业化。新基的新任首席科学官Rob Hershberg说：“JUNO新收购的高通量单细胞测序能力将有望扩大他们目前的产品线。” /p p 　　AbVitro的测序技术已经被用在免疫学的多项应用中。公司去年4月在American Association for Cancer Research上发表的数据显示，使用他们的方法已经鉴定出针对胰腺癌的特异性免疫系统抗体。 /p p 　　AbVitro创立于2010年，2012年获Sante Ventures领投的300万美元A轮融资 如今，投资者和早期员工都得到了丰厚的回报。对于技术公司而言，有时也称作“acqui-hires”，即通过收购小公司获得一些极具才华的人为他们工作。通过这一交易，JUNO获得了AbVitro的15名员工。此外，AbVitro的联合创始人George Church也同意作为JNUO的科学顾问。 /p p 　　福布斯的知名专栏作家Matthew Herper认为，JUNO收购AbVitro是一项聪明的决定。AbVitro的技术或是寻找利用白细胞攻击癌症新方法的一个很好办法。另一个聪明的点是，合作伙伴新基将帮助支付1亿美元。 /p p 　　值得注意的是，除了此项交易外，日前JNUO获得纪念斯隆-凯特琳癌症中心关于一个新的靶向某些癌细胞蛋白的全人源结合域Mucin16的全球独家授权。Juno将发展针对MUC16阳性肿瘤的CAR细胞疗法，包括卵巢癌、输卵管肿瘤和原发性腹膜肿瘤。此外，在J.P.Morgan大会上，JUNO表示今年将开展4项CAR-T治疗实体瘤研究。 /p

导 读:100 多年来，科学家一直试图让免疫系统参与抗击癌症的斗争。在两位获奖者的开创性发现之前，仅有有限的临床研发。而检查点治疗现在已经彻底改变了癌症治疗方法，从根本上改变了我们对癌症治疗方式的看法。——诺贝尔奖官网癌症免疫疗法2018年斩获诺贝尔奖！在免疫治疗炙手可热的当口，无疑更添一笔旺火。 2018 年诺贝尔生理学或医学奖授予James P. Allison 和 Tasuku Honjo（中文翻译：本庶佑），以表彰他们在癌症免疫领域中做出的贡献。 “通过刺激患者自身的免疫系统攻击肿瘤细胞的能力”——人类抗击癌症的斗争中的一个重大里程碑 癌症每年夺去数百万人的生命，是人类最大的健康挑战之一。通过刺激我们的免疫系统的内在能力来攻击肿瘤细胞，今年的诺贝尔奖获得者为癌症治疗建立了一个全新的原则。 20世纪90年代，艾利森在加利福尼亚大学的实验室对已知蛋白——细胞毒性T细胞相关蛋白-4（Cytotoxic T lymphocyte associate protein-4，简称CTLA-4）进行了深入研究。艾利森发现，CTLA-4可以起到抑制免疫系统的作用，相当于患者免疫系统的“刹车器”。 抑制CTLA-4分子，则能使T细胞大量增殖、攻击肿瘤细胞。他意识到，如果解除这种抑制，患者的免疫细胞可以再次获得攻击肿瘤的防御能力。 与此同时，本庶佑在淋巴细胞膜上发现了一种免疫球蛋白受体，当时认为与细胞程序性死亡有关，故命名为PD-1（Programmed cell Death 1）。仔细研究它的功能后，最终揭示该蛋白也是作为一个“刹车器”，但作用机制不同。 詹姆斯 艾利森（左）本庶佑（右） 艾利森和本庶佑多年的研究展示了如何解除患者自身免疫系统的“刹车器”来治疗癌症。在他们两人取得重大发现之前，癌症临床研究陷入了瓶颈，他们的开创性发现被认为是人类抗击癌症的斗争中的一个重大里程碑，并为彻底治愈癌症带来了曙光。 医学界的bian革，正式走进细胞治疗时代！ 类似癌症免疫疗法已经给某些类型癌症的治疗带来了“ge命”，让一些患者以前无法治疗的肿瘤萎缩到近乎零。 与干细胞疗法一样，免疫治疗也基于一个变革性的理念：人类与其借助与药物治疗疾病，更应尝试“控制”细胞，让它们发挥或加强原有的作用，达到更好的疾病治疗目的——正是这样革新的理念，推动着医学界的变革，带领我们走进了细胞治疗时代。

p 　　 /p p 　　2018年7月6-7日，中国生物工程学会与商图信息BMAP将于北京举办第二届中国国际免疫& amp 基因治疗论坛(IGC 2018)，IGC & nbsp 2018 & nbsp 致力于免疫及基因治疗的国际化产学研平台搭建。设置两天三大分会场(抗体免疫治疗专场、细胞免疫治疗专场，及免疫& amp 基因前沿专场)，将邀请50多位国内外免疫学界专家学者、领先企业研发科学家，从药物发现、临床、产业化三个角度出发，促进国家的产学研医的深入交流与合作，加快免疫及基因治疗的产业应用。 /p p 　　免疫治疗及基因治疗为代表的创新疗法成为近年来的研究热点，备受关注。免疫治疗特别是在肿瘤领域的主流疗法:PD-1/PD-L1与CAR-T更是红透了半边天 基因治疗中以万能的crispr/cas9为代表的基因编辑技术应用于更多领域，为癌症、罕见疾病治疗铺平道路。可以预见：基因编辑、免疫疗法与癌症之间更将擦出激烈的火花，下一代免疫& amp 基因疗法正在路上。 /p p 　　目前国内布局PD-1/L1的生物医药企业近80多家，然而由于其反应率低及免疫耐受等问题，导致其药物的有效率与安全性备受挑战。全球及中国已将视野放在下一代PD-1/L1抗体药物，及PD-1/PD-L1抗体与其他药物的组合治疗，组合药物包括溶瘤病毒、其他新靶点免疫激活剂/抑制剂、小分子药物、化疗药物、放疗、治疗性疫苗等等，以布局免疫治疗市场。 /p p 　　2017年FDA批准了两种靶向CD19的嵌合抗原受体细胞(CAR-T)疗法，标志着细胞治疗药物走向产业化应用的里程碑。全球共有380个CAR-T在研项目，其中中国就达到128个，这使得中国将会成为全球免疫治疗市场的重要战场。然而个体化治疗从研究走向产业化，对于国内企业来说还有一段路要走。 /p p 　　基因编辑治疗、免疫组合疗法之溶瘤病毒，以及基因沉默治疗药物干扰RNA核酸药物成为了基因治疗中冉冉升起的潜力疗法，逐渐走进大家的视野。 /p p 　　鉴于此，2018年7月6-7日，中国生物工程学会与商图信息BMAP将于北京举办第二届中国国际免疫& amp 基因治疗论坛(IGC 2018)，并得到中国研究型医院学会生物治疗学专业委员会的大力支持。 /p p 　　中国国际免疫& amp 基因治疗论坛(IGC)致力于免疫及基因治疗的国际化产学研平台搭建。第一届论坛于2017年在武汉成功召开，大会吸引到了来自产、学、研、医、资等738人参与，邀请来了51位国内外知名专家学者、领先企业研发科学家作为荣誉演讲嘉宾。 /p p 　　今年，我们将设置两天三大分会场 /p table border=" 1" cellspacing=" 0" cellpadding=" 0" tbody tr class=" firstRow" td width=" 568" valign=" top" style=" padding: 0px 7px border: 1px solid windowtext border-image: none background-color: transparent " colspan=" 3" p style=" text-align: center line-height: 16px -ms-layout-grid-mode: char " strong span style=" font-family: " 主会场(7月6日上午) /span /strong /p /td /tr tr td width=" 568" valign=" top" style=" border-width: 0px 1px 1px border-style: none solid solid border-color: rgb(0, 0, 0) windowtext windowtext padding: 0px 7px border-image: none background-color: transparent " colspan=" 3" p style=" text-align: left line-height: 16px -ms-layout-grid-mode: char " strong span style=" color: black font-family: " 亮点内容 /span /strong span style=" color: black font-family: " ： /span /p p style=" text-align: left line-height: 16px -ms-layout-grid-mode: char " span style=" color: black font-family: " 中国免疫生物技术前沿领域发展重点、方向与趋势 /span /p p style=" text-align: left line-height: 16px -ms-layout-grid-mode: char " span style=" color: black font-family: " 国际肿瘤免疫疗法的过去、现在与未来 /span /p p style=" text-align: left line-height: 16px -ms-layout-grid-mode: char " span style=" color: black font-family: " 基于生物标志物与大数据的精准免疫治疗研发策略 /span /p p style=" text-align: left line-height: 16px -ms-layout-grid-mode: char " span style=" color: black font-family: " 中国免疫与基因治疗的市场分析与投资趋势 /span /p p style=" text-align: left line-height: 16px -ms-layout-grid-mode: char " span style=" color: black font-family: " 联合免疫治疗的应用现状与联合疗法的开发策略 /span /p p style=" text-align: left line-height: 16px -ms-layout-grid-mode: char " span style=" color: black font-family: " 如何加快前沿生物技术药物领域的产学研医资的转化效率？ /span /p /td /tr tr td width=" 189" valign=" top" style=" border-width: 0px 1px 1px border-style: none solid solid border-color: rgb(0, 0, 0) windowtext windowtext padding: 0px 7px border-image: none background-color: transparent " p style=" line-height: 16px -ms-layout-grid-mode: char " strong span style=" font-family: " 抗体免疫治疗专场 /span /strong /p p style=" line-height: 16px -ms-layout-grid-mode: char " span style=" font-family: " 从早期发现到临床开发，探索免疫检查点抗体创新 /span /p /td td width=" 189" valign=" top" style=" border-width: 0px 1px 1px 0px border-style: none solid solid none border-color: rgb(0, 0, 0) windowtext windowtext rgb(0, 0, 0) padding: 0px 7px background-color: transparent " p style=" line-height: 16px -ms-layout-grid-mode: char " strong span style=" font-family: " 细胞免疫治疗专场 /span /strong /p p style=" line-height: 16px -ms-layout-grid-mode: char " span style=" font-family: " 探索免疫细胞制品产业化，加快上市进程 /span /p /td td width=" 189" valign=" top" style=" border-width: 0px 1px 1px 0px border-style: none solid solid none border-color: rgb(0, 0, 0) windowtext windowtext rgb(0, 0, 0) padding: 0px 7px background-color: transparent " p style=" line-height: 16px -ms-layout-grid-mode: char " strong span style=" font-family: " 免疫& amp 基因前沿专场 /span /strong /p p style=" line-height: 16px -ms-layout-grid-mode: char " span style=" font-family: " 聚焦溶瘤病毒、治疗性疫苗、基因编辑、小分子免疫治疗及小核酸药物从科研到产业化 /span /p /td /tr /tbody /table p 　　将邀请50多位国内外免疫学界专家学者、领先企业研发科学家，从药物发现、临床、产业化三个角度出发进行深入探讨。欢迎您的加入! /p p 　　部分已确认嘉宾： /p p 　　Jonathan Sprent ，美国科学院、澳大利亚科学院双院士 /p p 　　高福，中国科学院院士，中国疾病与控制中心主任 /p p 　　董晨，清华大学医学院教授，副院长 /p p 　　韩为东，解放军总医院生物治疗科主任 /p p 　　Rodney Rietze，诺华cGMP工艺自动化负责人 /p p 　　李斌，上海交通大学医学院上海免疫学研究所分子免疫学课题组研究员 /p p 　　姚毅，FDA资深临床审评员 /p p 　　黄波，中国医学科学院北京协和医学院免疫系教授 /p p 　　傅阳心，中科院生物物理研究所、德克萨斯大学西南医学中心 /p p 　　陆阳，苏州圣诺生物医药董事长 /p p 　　曲静，中国科学院动物研究所教授 /p p 　　梁旻，上海锦斯生物技术有限公司创始人/执行董事 /p p 　　吕强，劲方药业(上海)有限公司创始人兼总裁 /p p 　　王建新，健安生物科技有限公司总经理 /p p 　　您如果感兴趣，欢迎讲者自荐，另外论坛同期有少量赞助机会，咨询参会更享最早期优惠价格!如需了解详情，欢迎联系组委会 /p p /p

从力求放大T细胞免疫应答以消灭病变细胞的"免疫增强"疗法，到设法恢复免疫系统因病变细胞诱导而失去免疫功能的“免疫正常化”治疗，走过近百年历程的免疫学研究为新型免疫疗法提供了理论创新的原动力。本期转化医学系列讲座，Cytiva联合仪器信息网特别邀请到国内2位免疫学前沿领域的学者，与Cytiva细胞治疗和实验室层析技术专家一起，与您共同探讨免疫学热门词汇调节性T细胞、TIL、TCR-T细胞及其相关免疫疗法的新进展和新技术。会议时间：2022年6月24日 9:00-11:00报告先览(点击参会）：1.重点介绍FOXP3+调节性T细胞功能可塑性及稳定性分子机制研究新进展，以及组织特异性Treg, 特别是自身免疫病，肥胖及衰老相关糖尿病以及肿瘤微环境中FOXP3+Treg功能与免疫疗法相关新进展2.通过研究免疫系统和肿瘤之间的相互作用，鉴定肿瘤特异的免疫细胞，尤其是识别肿瘤抗原的T细胞，以及肿瘤细胞抵抗免疫攻击的逃逸机制，从中发现新的治疗靶标，建立高效的肿瘤免疫治疗新方法3.肿瘤浸润淋巴细胞TIL疗法的进展与挑战、生产解决方案4.Cytiva层析技术助力肿瘤免疫学研究：发生机制、抗肿瘤药物疗法

p 　　 /p p style=" text-align: center " img title=" Trends.jpg" alt=" Trends.jpg" src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201810/uepic/d7615d78-d7c5-408c-bda4-d35c9052469a.jpg" / /p p style=" text-align: center " img title=" 201810220940558352.jpg" alt=" 201810220940558352.jpg" src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201810/uepic/2afe12a4-d8a2-4810-82cb-ba8d966349f7.jpg" / /p p 全球管线快速扩增 /p p 　　该综述指出，在2017年9月到2018年9月这短短1年的时间里，全球免疫疗法管线激增67%。2017年，相应的研究项目共有2031个。到了2018年，这一数字已经飞速增加到了3394。 /p p 　　但研究人员们也指出，这一增长态势并非均衡分布。如果我们按照种类进行区分，则肿瘤免疫疗法大致可以被分成6类——靶向T细胞的免疫调节药物(如针对PD-1或CTLA4的单克隆抗体)、其他免疫调节药物(如靶向TLR或IFNAR1)、癌症疫苗、细胞疗法(如CAR-T疗法和TCR-T疗法)、溶瘤病毒、以及靶向CD3的双特异性抗体(如blinatumomab)。 /p p style=" text-align: center " img title=" trends2.jpg" alt=" trends2.jpg" src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201810/uepic/a04ca3cc-f142-4e20-869c-7baa423ee694.jpg" / /p p 　　其中，细胞疗法的增长幅度最大，达到了113%。事实上，它也超过了癌症疫苗，成为了癌症免疫疗法的第一大类，占所有疗法的四分之一。而溶瘤病毒则增长甚微，一年只增长了16%。 /p p 　　创新层出不穷 /p p 　　研究人员们在综述里指出，过去一年里，癌症免疫疗法的靶点增长了约50%，总数目达到了417。从涉及的研究项目来看，越来越多的新靶点正得到研发人员的关注——去年，一半的研发管线来自23个热门靶点。今年，这一数字上升到了48，是去年的2倍有余。 /p p style=" text-align: center " img title=" trends3.jpg" alt=" trends3.jpg" src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201810/uepic/9b80e72e-b4df-460e-a368-012aeda6b548.jpg" / /p p 　　值得一提的是，人们并没有满足于重复过去的成功。综合来看，那些已经有获批新药的靶点，尽管还能够吸引新的研发项目，但总体的增长幅度不如那些尚未有获批新药的靶点。举例来说，上文中我们提到细胞疗法项目的增长幅度为113%，但其中靶向CD19的细胞疗法，只增加了37%，不如新兴的细胞疗法。而在另一方面，靶向肿瘤新抗原的研发管线则在一年里增加了133%。 /p p 　　研究人员们指出，这些数据表明未来，我们有望看到更多类型的癌症免疫疗法获批上市。 /p p 　　谁在研发免疫疗法? /p p 　　2018年，共有655个公司与机构正在积极研发免疫疗法，这一数字较去年同期增长42%。如人们所料，最为活跃的公司与机构榜单上，前8名均为大型医药企业。但值得一提的是，学术科研机构也正在扮演越来越重要的角色。在这份榜单的前15名里，有4家属于科研机构，其中三家来自中国，它们分别是深圳市免疫基因治疗研究院(Shenzhen Geno-Immune Medical Institute)，中国人民解放军总医院(China PLA General Hospital)，以及第三军医大学第一附属医院(Third Military Medical University Hospital One)。 /p p style=" text-align: center " img title=" trends4.jpg" alt=" trends4.jpg" src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201810/uepic/8e72c806-e44b-45c5-becd-7de65532bf40.jpg" / /p p 　　当然，这一年虽然增加了许多癌症免疫疗法，但大多还处于研发早期——这些管线中，处于临床前阶段的疗法共有2107个，比去年同期增长97%，且要高于处于临床阶段的疗法(1287个)。这虽然体现了创新疗法的研发，但也表明距离这些免疫疗法问世，可能还需要一定的时间。 /p p 　　总结 /p p 　　在综述的最后，作者们也指出，尽管癌症免疫疗法在近年来取得了一系列突破，但IDO1抑制剂等新靶点在研发上的失利也表明，科学转化成疗法的道路上存在一定风险。往前方看，为了带来更多疗法，科学证据必须是首要的考虑因素。如果我们能找到预示患者良好预后的生物标志物，并综合成功与失败的临床试验进行分析，那无疑能让我们距离成功更近一步。 /p p 　　本文题图来自pixabay。 /p p 　　参考资料： /p p 　　[1] Jun Tang et al., (2018), Trends in the global immuno-oncology landscape, Nature Reviews Drug Discovery, DOI: https://doi.org/10.1038/nrd.2018.167 /p p & nbsp /p

北京时间 2018 年 10 月 1 日，诺贝尔官方委员会宣布，James P Allison、Tasuku Honjo 共同获得今年的诺贝尔生理学奖及医学奖，以表彰他们在癌症免疫学领域的杰出贡献。???学者简介詹姆斯 艾利森，美国免疫学家，美国科学院院士，美国德克萨斯大学安德森癌症中心免疫学系教授兼主任。 其在德州大学奥斯汀分校获得微生物学学士学位，后又获生命科学博士学位。其研究方向主要针对 T 细胞的发展和活动机制，和肿瘤免疫治疗的新策略的发展。艾利森发现了一种名为 CTLA-4 的蛋白起到了「分子刹车」的作用，从而终止免疫反应。抑制 CTLA-4 分子，则能使 T 细胞大量增殖、攻击肿瘤细胞。基于该机理，第一款癌症免疫药物伊匹单抗（ipilimumab，用于治疗黑色素瘤）问世。他的发现为那些最致命的癌症提供了新的治疗方向。 本庶佑，日本医学家，美国国家科学院外籍院士，日本学士院会员，德国自然科学学会会员。本庶佑于 1992 年发现 T 细胞抑制受体 PD-1，2013 年依此开创了癌症免疫疗法，功绩名列《Science》年度十大科学突破之首。值得一提的是，本庶佑 2014 年与詹姆斯 艾利森共同获得首届唐奖生技医药奖、2016 年 9 月 21 日，两人又一同获得 2016 年引文桂冠奖，而在 2018 年，两人又一起喜获诺贝尔生理学奖！???研究内容免疫系统是由人体内的免疫器官和细胞以及一些分子物质组成的防御体系，这个防御体系保证人体不受病毒、细菌等病原体的侵害。癌症是由正常细胞分裂过程中产生的错误或者 DNA 损伤等，人体内自身反应错误的不断积累产生的病变。癌细胞也是病原体的一种。但是与其他病原体不同的是，癌细胞要比其他病原体难搞定的多。癌细胞会产生一些伪装，比如在表明会分泌一些糖蛋白或者黏多糖，躲过免疫系统的审查。而且，不同癌细胞被识别出来的难易程度不同，最终造成一种选择效应——跟自然界物种的自然选择一样——导致癌细胞的不断进化，使得免疫系统更难识别。此外，癌细胞超强的繁殖速度，也是免疫细胞难以清除癌细胞的原因之一。癌症免疫疗法的设计思想就是通过增强人体本身的免疫系统，清除体内的肿瘤细胞。目前的癌症免疫疗法主要分为四大类，过继细胞疗法，免疫检查点阻断剂，非特异性免疫激活剂与癌症疫苗。本次获奖的就是免疫检查点阻断疗法。20 世纪 80 年代后期詹姆斯阐述了 T 细胞的反应机制，表明 CTLA-4 可作为抑制 T 细胞反应的抑制分子。 1996 年，Allison 首次证明抗体阻断T 细胞抑制分子（称为 CTLA-4）可导致增强的抗肿瘤免疫反应和肿瘤排斥。这种阻断T细胞抑制途径作为释放抗肿瘤免疫反应和引发临床益处的方法的概念为其他靶向T细胞抑制途径的药物的开发奠定了基础，这些药物已经被标记为「免疫检查点治疗」。

p 　　免疫治疗是指通过免疫系统达到对抗癌症目的的治疗方式，也是生物治疗的一种。识别和杀死异常细胞是免疫系统的天然属性，但是癌症细胞经常有逃避免疫系统的能力。 /p p 　　过去几年，癌症免疫领域的快速发展产生了几种治疗癌症的新方法，通过增强免疫系统中某些成分的活性或者解除癌症细胞对免疫系统的抑制来发挥作用。广义的免疫治疗包括免疫检查点抑制剂、免疫细胞治疗、溶瘤病毒、治疗性抗体、癌症疫苗以及免疫系统调节剂。肿瘤免疫治疗近来备受关注，除了手术、化疗及放疗外，已成为癌症治疗的重要手段。 /p p 　　2017年末，国产免疫治疗药物获得突破进展，12月，首个国产CAR-T疗法(南京传奇，第二个是科济生物)和首个国产PD-1单抗(信达生物)分别获得CFDA和CDE受理，某医药公司(恒瑞医药)的PD-L1单抗被CFDA批准进行临床试验，某药物CRO企业(药明康德)的PD-L1免疫试剂盒发布。国际市场已有Ipilimumab，Nivolumab等 6大免疫检查点抑制剂药物上市。 我们先来看看CAR-T疗法。 /p p 　　CAR-T 疗法 /p p 　　今年是CAR-T疗法的元年，我们已经见证了两款CAR-T疗法的上市。8月31日，美国FDA批准了全球第一款CAR-T药物上市——诺华的Kymriah被批准用于治疗3至25岁的B细胞急性淋巴性白血病复发或不符合标准治疗的患者。不到2个月后，第二款CAR-T药物上市——Kite Pharma的Yescarta被FDA批准用于两次治疗失败后的成人B细胞淋巴瘤患者。值得一提的是二者的患者T细胞均被设计为靶向癌细胞表面叫做CD19的分子。 /p p 　　CAR-T抗癌机制 /p p 　　CAR-T生产制备 /p p 　　国内 /p p 　　1、ASH2017|南京传奇摘得头筹 /p p 　　12月11日，南京传奇生物科技有限公司的LCAR-B38M CAR-T细胞自体回输制剂(简称：LCAR-B38M细胞制剂)在中国递交临床申请，并且获得CFDA受理，受理号为CXSL1700201。 /p p style=" text-align: center " img title=" 001.jpg" src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201712/insimg/744a941b-ea6a-4a51-9527-d7503bcc7a52.jpg" / /p p 　　LCAR-B38M是一款靶向BCMA(CD269)的CAR-T疗法，这类蛋白在血液癌症细胞上普遍存在。今年6月份，南京传奇生物科技在美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上公布的数据显示，在一项有35名复发性或耐药性多发性骨髓瘤患者参与的临床试验中，该疗法的客观缓解率达到了100%!在最早接受治疗的19名患者里，14名达到了严格的完全缓解(sCR)，剩下5名出现部分缓解，其中4名的状况非常良好。 /p p 　　值得一提的是，该试验中5名经治超过1年的患者依旧处于sCR期。这项CAR-T疗法在多发性骨髓瘤的治疗中展现的优异数据给业界带来惊喜，该公司也被誉为本届ASCO的黑马。南京传奇的首席科学官Xiaohu (Frank) Fan博士曾透露，该公司计划在中国招募100名患者参与临床试验。在美国，类似的临床试验有望在2018年启动。 /p p 　　2、科济CAR-T细胞药物注册申请获上海食药监受理 /p p 　　2017年12月14日上海市食品药品监督管理局官网显示，CAR-T实体瘤代表企业科济生物已经向上海市食品药品监督管理局递交了药品注册申请，目前已被受理。 /p p style=" text-align: center " img title=" 002.jpg" src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201712/insimg/8415d193-fb61-4a22-a2da-b62471ddf8ea.jpg" / /p p 　　科济生物是专注于嵌合抗原受体修饰的T细胞 (CAR-T)免疫治疗的创新型企业。开展了全球首个针对肝细胞癌的 CAR-GPC3 T临床试验、针对胶母细胞瘤(GBM)的EGFR/EGFRvIII双靶点的CAR-T 的临床试验，针对胃癌、胰腺癌的Claudin18.2靶点治疗的CAR-T 的临床试验，以及应用人源化CD19 CAR-T治疗白血病及淋巴瘤临床研究。 /p p 　　科济生物的研发管线以实体瘤为主要攻克目标，目前，市场上还没有治疗实体瘤的CAR-T细胞产品 依照科济生物的管线推测，应该是针对肝细胞癌的人源化 CAR-GPC3 T 率先在上海食药监局申报或受理，上海食药监出具《药品注册申请受理通知书》组织检验，联合相关单位出具意见之后，进一步向国家局申报 如果申报成功，将有可能是第二个获得受理的CAR-T产品。 /p p 　　3、ASH2017|上海优卡迪生物医药科技有限公司带来最新数据 /p p 　　在ASH2017大会上，上海优卡迪生物医药科技有限公司则带来了NCT 03196414试验的最新数据，8名复发性或难治性多发性骨髓瘤患者在试验中接受了CAR-T细胞的输注，其中5名患者的监测已超过四周，且有4人达到部分缓解(PR)。剩下3名经治后不到四周的患者也没有疾病的症状。值得一提的是，这项研究中，有两名患者接受了由半相合供体外周血T细胞制备而成的CAR-T疗法。这有望为自体CAR-T疗法不起作用的患者提供新的治疗方案。 /p p 　　4、ASH2017|武汉波睿达细胞治疗与同济血液科周剑锋团队为世界提供中国方案 /p p 　　在ASH2017大会上，中国武汉同济医院血液科周剑锋团队与波睿达张同存团队带来了新的研究成果——全球首个采用两种CAR-T细胞序贯回输进行难治复发B细胞血液肿瘤治疗的临床研究，令人惊喜的结果获得了与会者的高度关注。 /p p 　　去年，周剑锋团队注册了CAR-T细胞联合疗法的开放标签，单中心和单臂初步研究，评估其在难治或复发性B细胞恶性肿瘤成人患者中的安全性和有效性。研究程序如先前报道的那样，他们从第0天开始分别注入CD22-CAR-T和CD19-CAR-T细胞。在这个试验中使用的构建体是第三代CAR-T，它包含两个共刺激分子，CD28和4-1BB。CAR-T细胞治疗后：对于白血病患者，90%达到CR或CRi，其中包括7例接受过移植术的患者，接近80%的患者达到CR，通过流式细胞仪检测出MRD阴性。研究结果表明：输注第三代混合CAR-T细胞对于难治/复发性B细胞恶性肿瘤患者是可行和安全的。组合抗原的靶向治疗应该是克服抗原逃逸后复发的有效方法，当然更多临床数据还需要在今后的临床试验中进一步测试。 /p p 　　国际 /p p 　　1、ASH重磅：CAR-T领军企业Kite公布Yescarta治疗淋巴瘤最新随访数据，彰显疗效持久性 /p p style=" text-align: center " img title=" 003.jpg" src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201712/insimg/2204ff77-cce2-42e5-bbb8-803fb6582f75.jpg" / /p p 　　近日，一年一度的美国血液学会(ASH)年会已经在亚特兰大隆重开幕。作为CAR-T领军企业，Kite(Gilead子公司)在会上公布了ZUMA-1的I期和II期临床试验的患者在中位随访15.4个月后的反应率和生存率的最新分析评估。 /p p style=" text-align: center " img title=" 004.jpg" src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201712/insimg/26c01e98-c001-4f1f-8b1d-e28182025d70.jpg" / /p p 　　研究人员报告：在108例难治性侵袭性非霍奇金淋巴瘤(NHL)患者中，超过一半的患者在接受CAR T细胞Yescarta(axicabtagene ciloleucel，axi-cel)单次输注至少一年后仍然存活。在超过一年的时间内，42%的患者仍然持续缓解，40%的患者无癌症迹象。 /p p 　　2、ASH重磅：诺华公布Kymriah治疗r/r DLBCL关键研究数据，为第二个适应症获批提供临床依据 /p p style=" text-align: center " img title=" 005.jpg" src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201712/insimg/fe7c5691-d1bf-46a2-b301-061cf71c3f86.jpg" / /p p 　　诺华和宾夕法尼亚大学(Penn)共同公布了关于Kymriah (CTL019)的一项关键研究新数据(JULIET)，旨在获得FDA对Kymriah的第二个适应症的批准。 /p p 　　在这项名为JULIET的全球关键II期临床试验中，研究人员评估了Kymriah (CTL019)在复发/难治性DLBCL患者中的疗效，临床结果证实了该疗法的持久性。 /p p 　　关键性试验的数据显示： /p p style=" text-align: center " img title=" 006.jpg" src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201712/insimg/7f2113e8-8d9d-44b4-9ba8-eda062464a32.jpg" / /p p 　　81例患者在3个月或更早时间的随访中，总体有效率(ORR)为53%，完全缓解率(CR)为40%，部分缓解率(PR)为14%。接受Kymriah输注6个月后，总体有效率(ORR)为37%，完全缓解率(CR)为30%。中位缓解持续时间尚未达到。 /p p 　　3、56%完全缓解!蓝鸟CAR-T疗法bb2121惊艳ASH2017 /p p 　　近期蓝鸟生物(Bluebird Bio)在ASH2017大会上发表了最新研究：CAR-T疗法bb2121治疗高度晚期多发性骨髓瘤的CRB-401研究的更新结果：56%完全缓解。 /p p 　　bb2121由蓝鸟和与生物技术巨头Celgene共同开发，靶点是在骨髓瘤细胞上发现一种名为BCMA的蛋白质。患者以前尝试了7种药物(中位数)，但都治疗失败了。在这项试验中，18名患者有17人的癌细胞缩小，10人的癌细胞消失，这被称为完全应答或未经证实的完全应答 在今年6月份的ASCO2017大会上，Bluebird/新基公布了靶向B细胞成熟抗原(BCMA)的CAR-T疗法bb2121在多发性骨髓瘤患者中的I期CRB-401研究的临床数据，当时共入组了18例接受过3~14种疗法、预期寿命只有大约8个月的高度晚期多发性骨髓瘤患者，其中15例接受了高剂量(≥150*106)bb2121的治疗，3个月时的客观缓解率达到100%，其中27%为完全缓解。考虑到患者的病情严重程度，这个疗效数据可谓相当惊人了。 /p p 　　昨日，Bluebird (Nasdaq: BLUE)和苏格兰的TC BioPharm的公司(TCB)宣布了一项关于γδ CAR-T细胞疗法的战略合作和许可协议。两家公司将共同合作，推进TC BioPharm公司领先的CAR设计的γδT细胞项目进入临床试验，以及其他在研的针对血液肿瘤和实体肿瘤的治疗靶点。 /p p style=" text-align: center " img title=" 007.jpg" src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201712/insimg/9fac6a46-7bc0-446a-b0f9-a3c2423ad99b.jpg" / /p p 　　4、ASH重磅：City of Hope公布CD123 CAR-T临床结果，首例BPDCN患者获完全缓解 /p p style=" text-align: center " img title=" 008.jpg" src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201712/insimg/badb7913-5ece-4f67-97e8-31e609d22e8b.jpg" / /p p 　　当地时间12月11日，City of Hope在亚特兰大美国血液学会(ASH)年会口头会议期间，公开报告了Mustang公司的MB-102治疗急性髓系白血病(AML)和母细胞性浆细胞样树突细胞肿瘤(BPDCN)患者的I期临床数据(NCT02159495)。 /p p 　　结果显示，不再对标准治疗产生反应的急性髓系白血病患者(AML)和罕见血癌患者(母细胞性浆细胞样树突细胞肿瘤，BPDCN)在接受MB-102 CAR-T细胞治疗后获得完全缓解(无癌症迹象)。值得注意的是，这是第一个在CAR-T细胞治疗后，获得完全缓解的BPDCN患者，同时也是第一个针对AML和BPDCN患者的以CD123为靶点的自体 CAR-T治疗的临床试验。 /p p 　　5、ASH2017| 朱诺：在比赛中停留 /p p 　　上周，致力于开发治疗癌症的创新性细胞免疫疗法的Juno Therapeutics宣布，该公司已经与礼来、OncoTracker以及Fred Hutchinson癌症中心签署了三项许可协议，将推进其在研anti-BCMA CAR-T候选药物联合γ分泌酶抑制剂(GSIs)治疗多发性骨髓瘤的临床研究。目前这三笔交易的其他条款没有披露。 /p p style=" text-align: center " img title=" 009.jpg" src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201712/insimg/f62d7ba3-8999-4d60-98ec-266069891b7c.jpg" / /p p 　　本周ASH2017上，与Celgene合作的Juno，在其领先的CAR-T因副作用而落后于诺华和风筝。现在正在开发JCAR017，这是一种旨在更安全，更有效的T细胞混合物。 /p p 　　最高剂量时，19名患者中有13名完全缓解，68%的完全缓解率优于任何其他CAR-T。在接受任何剂量的67名患者中，1%具有严重的免疫反应，15%具有神经毒性，这对于CAR-T技术的发展也是可圈可点的。Juno希望将这项技术用于疾病的早期阶段。 /p p 　　6、ASH重磅：基于iPSC开发的「现货」CAR-T细胞疗法迎来突破性进展，即将进入一期临床 /p p 　　近日Fate Therapeutics(NASDAQ:FATE)宣布该公司在研的克隆工程的主要多能细胞系(MPCL)中产生的新一代CAR-CD8α+ T细胞迎来了突破性进展。其中主要多能细胞系(MPCL)是由诱导性多能干细胞(iPSC)产生，然后利用CRISPR / Cas9技术将CAR插入T细胞受体α恒定(TRAC)基因座，与此同时消除T细胞受体(TCR)的表达。这项突破性的进展使得TCR无效的CAR-CD8αβ+ T细胞，不在局限于个性化，而能够实现大规模的生产制造(off the shelf的管理模式)。 /p p style=" text-align: center " img title=" 010.jpg" src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201712/insimg/3200a5e1-f024-465b-9d53-d78455945a6a.jpg" / /p p style=" text-align: center " img title=" 011.jpg" src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201712/insimg/bdce2a7e-f948-48a7-8424-9c07f9ef4fa4.jpg" / /p p 　　在美国第59届血液学会(ASH)年会上，CAR-T大牛Memorial Sloan Kettering癌症中心的Michel Sadelain博士和FateTherapeutics的研究人员共同报告了这一突破性进展。 /p p 　　有分析称，CAR-T疗法未来的市场空间预计在350亿-1000亿美元之间。目前，国际上走在前列的公司包括诺华、Kite Pharma、Cellectis、Juno等。此外，包括辉瑞、施维雅、新基、吉利德等巨头也在积极介入这一领域。 /p p 　　近几年，国内也涌现出一大批加入CAR-T疗法竞争的公司。 除了较早布局的上海复星凯特生物、西比曼、科济生物、斯丹赛生物、苏州博生吉、爱康得、南京金斯瑞旗下传奇生物等，大量上市公司加入到这一竞争中，包括南京银河生物、江苏恒瑞医药、安徽安科生物、浙江佐力药业、烟台东诚药业、江西博雅控股、天津中源协和、沈阳三生制药、上海复星医药、上海药明巨诺、上海姚记扑克、广州香雪制药、广东冠昊生物、北京双鹭药业、南京新百、香港三胞集团等。具体来看，复星凯特于2017年12月5日在上海张江举办了细胞治疗基地启动仪式，积极引入Kite KTE-C19 安科生物借助博生吉积极进行临床探索，处于申报前期 西比曼于2017年4月与GE医疗成立联合实验室，共同开发自动化CAR-T技术 药明康德与Juno合作，积极落地相关技术。 /p p 　　另外大量研究机构、生物医药公司在不断布局，新型公司不断涌现，如上海仁济医院、瑞金医院、交大医学院、同济医院、君实生物医药、东富龙医疗、未名旭衍、嘉和、雅科、颐昂、亘喜、近岸、原能、恒润达生、优卡迪、天慈生物谷、细胞治疗工程技术研究中心、比昂生物、和元生物、吉凯基因、宜明安科等 江苏南京得康生物、凯地生物、驯鹿医疗 苏州华道生物、阿思科力、思坦维(单抗)、赛泰医疗、康霖生物(基因治疗) 浙江赛尚医药等。 /p p 　　北京301医院、军事医学科学院、北大肿瘤医院、百济神州(单抗)、艺妙神州、马力诺、宜明细胞、普瑞金、赛傲生物、卡替医疗、天阶生物、英创远达、平安爱普德等 河北石家庄森朗生物 天津天锐生物、灏灵赛奥等。 /p p 　　广州生物健康研究院、广州赛欧生物、安捷生物、百暨基因、深圳免疫基因治疗研究院、深圳先进院、恒瑞源正细胞、合一康生物、宾德生物等 台湾源一生物。 /p p 　　武汉协和、同济、波睿达、思安科技、汉密顿生物等 长沙中南大学湘雅二院、远泰生物ProMab(南华生物)、安徽中盛溯源、四川科伦药物研究院、四川大学生物治疗国家重点实验室、重庆高圣医药、精准生物、贵州北科生物等。 /p p 　　随着国内相关政策越发明确，我们期待早日有CAR-T疗法在国内上市，让更多国内癌症患者受益。 /p

p style=" text-align: center " 　 strong 　IGC China 2019 探索下一代肿瘤免疫新疗法 /strong /p p style=" text-align: center " strong 　　------7月5日早鸟优惠截止 /strong /p p style=" text-align: center " 　　2019年8月30-日-31日 中国· 北京 /p p 　　面对前沿创新疗法的转化与工艺挑战，IGC China 2019 (第三届中国国际免疫& amp 基因治疗论坛)将从药物发现、医学转化、产业化三个角度、细胞免疫治疗专场和分子免疫& amp 基因治疗药物专场两大专场出发，解析国内外免疫及基因治疗政策与监管趋势，探讨国内外细胞免疫治疗、大小分子免疫治疗及治疗性肿瘤疫苗、 溶瘤病毒免疫基因治疗的新研究、新技术、新产品的领先突破，促进国家的产学研医的深入交流与合作，加快免疫及基因治疗的产业转化。 /p p style=" text-align: center " img style=" max-width: 100% max-height: 100% width: 518px height: 736px " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201907/uepic/5dce99f7-4b99-446e-945f-3396aa969877.jpg" title=" 21.jpg" alt=" 21.jpg" width=" 518" height=" 736" / /p p 　　 strong 本期会议亮点： /strong /p p 　　细胞治疗的申报注册与技术标准解析 /p p 　　降本增效的免疫细胞制品工艺质控生产的领先经验 /p p 　　细胞免疫治疗法的最新技术与研发展示：新生抗原、TIL细胞、巨噬细胞、U-CAR等免疫细胞疗法的技术突破 /p p 　　从肿瘤微环境与免疫学作用机制出发，探索下一代免疫治疗药物的创新研制 /p p 　　治疗性癌症疫苗、溶瘤病毒药物等免疫组合疗法热点技术品类的药学与药效研究进展与难点突破 /p p 　　往届部分赞助商： /p p 　　ACROBiosystems、Bio-Techne、Repligen Corporation、艾贝泰、艾博抗、艾力特、安捷伦、百奥赛图、倍辉科技、博奥龙、博益伟业仪器、卡替医疗、西美杰科技、伊诺凯、义翘神州、泽平科技、贝克曼库尔特、博雅控股集团、德国美天旎、汉珀、和元生物、金斯瑞、康霖生物、妙通、欧莞科技、赛多利斯集团、赛默飞世尔科技、上海吉凯基因、纳昂达、泰尔茂比司特、五加和、武汉禾元、中国医药城& #8230 & #8230 /p p 　　赞助席位仅剩1席!!!若您有意向合作，欢迎联系组委会。 /p p 　　另：7月5日前报名参会立减1000元，欢迎扫描下方二维码进入活动官网查看详情。 /p p style=" text-align: center " img style=" max-width:100% max-height:100% " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201907/uepic/8565890e-ec47-47d1-a160-e3231954be4a.jpg" title=" 23.png" alt=" 23.png" / /p p 　　欢迎联系组委会，获取更多会议信息! /p p 　　电话：+86 18017939885 /p p 　　邮箱：igc@bmapglobal.com /p p 　　网址：www.bmapglobal.com/igc2019/ /p p br/ /p

p style=" text-align: center" img style=" max-width:100% max-height:100% " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/202007/uepic/df412dcf-9ecc-4f2e-a1b7-ce0ec8097783.jpg" title=" 14.jpg" alt=" 14.jpg" / /p p 　　★前沿疗法监管规范的探索进展如何? /p p 　　★免疫基因及细胞疗法的新靶点、新适应证如何评估立项? /p p 　　★前沿疗法的CMC药学与工艺开发如何权衡安全性和有效性? /p p 　　★下一代技术创新、移植免疫反应、免疫原性、成药性的技术问题如何攻关? /p p 　　面对一系列前沿创新疗法的转化与CMC挑战，IGC China 2020第四届免疫基因及细胞治疗论坛，将在北京与您一起“聚力未来疗法，引领源创新”。 /p p 　　IGC2020部分嘉宾抢鲜预览 /p p 　　刘阳，美国昂科免疫生物技术公司创始人，美国科学促进会院士,美国马里兰大学人类病毒研究所免疫治疗中心主任 /p p 　　韩忠朝，法国国家技术科学院院士、法国国家医学科学院外籍通讯院士 、国家干细胞工程技术研究中心主任 /p p 　　王全军，国家北京药物安全评价研究中心主任 /p p 　　刘明耀，上海邦耀生物科技有限公司董事长兼首席科学家 /p p 　　王辛中，基石药业首席科学官 /p p 　　王歈，永泰生物首席执行官 /p p 　　邓涛，成都美杰赛尔生物科技有限公司董事长 /p p 　　康小强，维立志博创始人 /p p 　　屈向东，启愈生物创始人 /p p 　　郑彪，劲方医药首席科学官 /p p 　　郝好杰，北京恒峰铭成干细胞研发中心总裁 /p p 　　陈枢青，杭州纽安津科技创始人 /p p 　　赵永祥，教授，主任医师，博导，国家生物靶向诊治国际联合研究中心主任 /p p 　　范国煌，艾美斐生物创始人 /p p 　　方日国，博雅辑因研发高级总监 /p p 　　林欣，华夏英泰创始人 /p p 　　谢兴旺，北京可瑞生物科技有限公司CEO /p p 　　何志颖，赛傲生物再生医学研究院执行院长& #8230 & #8230 /p p 　　更多嘉宾确认中，敬请期待! /p p 　　进入官网查看更多论坛信息：www.bmapglobal.com/igc2020 /p p strong 　　IGC2020亮点 /strong /p p 　　学习新版药物注册生产管理办法下中国前沿生物治疗制品申报最新要求 /p p 　　跟进国内外前沿疗法-基因编辑、AAV基因治疗、溶瘤病毒、干细胞治疗与免疫治疗(细胞、抗体、疫苗、小分子)的技术创新与成药性开发最新进展，及在罕见病、肿瘤、慢病等领域治疗突破 　 /p p 　　掌握细胞治疗商业化GMP生产下工艺验证、质控与注册核查标准与领先经验 /p p 收获国产替代、低成本高效率的细胞治疗工艺生产领先经验与解决方案，破解质量一致性难题& #8230 & #8230 /p p strong 　　IGC2020论坛结构精彩设置 /strong br/ /p p 　　会场1 细胞免疫治疗创新与产业化专场(DAY1) /p p 　　 细胞免疫治疗新靶点/基因编辑研发与转化 /p p 　　 低成本/通用型/现货细胞治疗技术与工艺探索 /p p 　　 加速报产：细胞治疗商业化生产与质控策略 /p p 　　会场2 基因治疗研发与申报专场(DAY1) /p p 　　 基因治疗热点品类研发与转化申报：基因编辑，AAV基因治疗 /p p 　　 基因治疗热点品类创新：溶瘤病毒 /p p 　　会场3 下一代免疫治疗创新专场(DAY2) /p p 　　 IO2.0:下一代抗体免疫治疗发现与转化 /p p 　　 肿瘤疫苗 /p p 　　 小分子免疫治疗药物 /p p 　　会场4 干细胞研发与申报专场(DAY2) /p p 　　 干细胞治疗药物申报 /p p 　　 干细胞治疗技术研发与转化前瞻& #8230 & #8230 /p p 　　早鸟尝鲜，优惠倒计时1周惠享福利： /p p 　　两人同行立享9折，3人同行立享8折! /p p 　　另：赞助合作火热进行中!活动期间赞助咨询立享8折钜惠。 /p p 　　多样的赞助方式，高质的演讲赞助要求，通过 IGC高品质，专业化的平台，为赞助商高效、实际落地的商务合作起到助力作用。 /p p 　　主题演讲、产品展示、合作邀约等多种形式全方位供您展示免疫& amp 基因治疗解决方案。 /p p style=" text-align: center" img style=" max-width:100% max-height:100% " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/202007/uepic/47bc9e3c-53c1-44b0-a5c1-5c41242b37fa.jpg" title=" 15.png" alt=" 15.png" / /p p 　　立即扫码进入官网抢占一席 /p p 　　欢迎联系组委会，获取更多会议信息! /p p 　　电话：+8618017939885 /p p 　　邮箱：igc@bmapglobal.com /p p 　　网址：www.bmapglobal.com/igc2020 /p p br/ /p

p style=" text-align: justify " 　　2019年5月9日至13日，美国免疫学家协会(AAI)第 103 届年会 Immunology 2019在美国加利福尼亚州圣迭戈成功举办，大会期间 strong 安捷伦科技公司 /strong 宣布为免疫疗法研究人员推出统一的产品组合并展示该创新解决方案。 br/ /p p style=" text-align: center" img style=" max-width:100% max-height:100% " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201905/uepic/5715b9df-a310-4ffe-817a-fbc0b54cf991.jpg" title=" AAI大会官网首页.png" alt=" AAI大会官网首页.png" / /p p style=" text-align: center " strong Immunology 2019官网主页 /strong /p p style=" text-align: justify " 　　 span style=" color: rgb(0, 112, 192) " strong 安捷伦科技公司细胞分析事业部高级总监David Ferrick博士 /strong /span 表示：“免疫疗法正在改变癌症治疗的格局，但大多数可用工具都经过了调整，因为它们并非专为这种以细胞为中心的工作流程而设计。因此，我们非常重视基于细胞的创新解决方案的组合和统一。我们想要帮助研究人员和开发人员克服重重挑战，在这一快速发展的领域中攫取先机。” /p p style=" text-align: justify " 　　 span style=" color: rgb(0, 112, 192) " strong 宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院和艾布拉姆森癌症中心免疫疗法教授、医学博士Carl June /strong /span 谈道：“现在，通过安捷伦提供的工具，我们可以在流式细胞术、活细胞代谢的动力学测量以及量化T细胞在一段时间内杀死靶标的能力等方面开展研究，寻找我们需要的答案。任何一种基于细胞的分析方法，只要能够提高获得有效细胞结果的概率，都将是人们所期望和需要的。” /p p style=" text-align: justify " 　　细胞分析业务是安捷伦的关键战略规划之一，其对于理解疾病和发现潜在治疗方法至关重要。安捷伦致力于成为细胞分析行业的领军者，积极推动生物产业发展。安捷伦的这款新产品包括四款专门设计的组成部分，它们相辅相成以提供最佳性能： /p p style=" text-align: justify " 　　 span style=" color: rgb(0, 112, 192) " strong Agilent SureGuide 化学合成 sgRNA /strong ： /span 提供最佳向导，充分发挥 CRISPR 在细胞工程和免疫疗法中的潜力。 /p p style=" text-align: justify " 　　 span style=" color: rgb(0, 112, 192) " strong NovoCyte Quanteon 流式细胞仪 /strong ： /span 使用市面上最灵敏的硅光电倍增检测器技术，通过多达 25 个荧光通道快速准确地进行免疫表型分析。体验流式细胞术的新标准。 /p p style=" text-align: center" img style=" max-width: 100% max-height: 100% width: 428px height: 217px " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201905/uepic/1ab75ca7-3dba-4408-9782-2c1e618a23de.jpg" title=" quanteon流式细胞仪.jpg" alt=" quanteon流式细胞仪.jpg" width=" 428" height=" 217" / /p p style=" text-align: center " strong a href=" https://www.instrument.com.cn/zt/liushixibaoyi" target=" _blank" NovoCyte Quanteon 流式细胞仪（点击进入流式细胞仪专题） /a /strong /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " span style=" font-size: 14px color: rgb(12, 12, 12) " 该流式细胞仪具备以下特点：1、检测能力大大扩展，多至27个参数；2、超群的FSC/SSC和荧光分辨率，可以用于尺寸小至0.1μm的颗粒检测，可以轻松识 别和分析血小板，细菌和各种亚微米颗粒；3、无需微球，直接进行绝对计数，既不需要对液路系统进行复杂的校准也不需要昂贵且需要数量换算的计数微球；4、具备智能化设计简化工作流程。内置质量控制：快速运行每日QC，自动生成全面的QC报告，并通过Levey-Jennings图表方便地跟踪仪器性能。 自动化质量控制测试不仅可以确保日常的性能监测，而且可以对仪器性能进行长期监测。 /span /p p style=" text-align: justify " 　　 span style=" color: rgb(0, 112, 192) " strong xCELLigence RTCA eSight /strong ： /span 捕获动态细胞行为，追踪费时费力的终点测定可能无法检测到的生物学行为，从而实时定量分析癌细胞杀伤等重要事件。 /p p style=" text-align: center" img style=" max-width: 100% max-height: 100% width: 471px height: 314px " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201905/uepic/c58843e9-ea5f-4b33-8821-a89cf01bae52.jpg" title=" xCELLigence RTCA eSight细胞分析仪.png" alt=" xCELLigence RTCA eSight细胞分析仪.png" width=" 471" height=" 314" / /p p style=" text-align: center " strong a href=" https://www.instrument.com.cn/list/sort/126.shtml" target=" _blank" xCELLigence RTCA eSight无标记细胞分析系统（点击进入细胞生物学仪器专场） /a /strong /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " span style=" font-size: 14px color: rgb(12, 12, 12) " 该款仪器主要特点如下：1、可以使活细胞成像和实时生物传感器测量可以在相同的细胞群上进行；2、xCELLigence技术采用专利E – Plate板，在每个板的底部嵌入微金电极，非侵入性地量化细胞行为；3、测量速度非常快，提供精确的时间分辨率，因此所有相关响应都可以用秒、分钟、小时或天来测量。 /span /p p style=" text-align: justify " 　　 span style=" color: rgb(0, 112, 192) " strong 安捷伦 Seahorse XF 分析仪 /strong ： /span 研究并调谐免疫细胞代谢，以获得持久且可靠的抗肿瘤反应。XF 分析仪是市面上针对此类工作的领先仪器。以下为三款Seahorse XF分析仪： /p p style=" text-align: center" img style=" max-width:100% max-height:100% " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201905/uepic/83fbe92b-b5c6-4922-a854-bd0a71a9910c.jpg" title=" 安捷伦Seahorse XFe96细胞能量代谢分析仪.jpg" alt=" 安捷伦Seahorse XFe96细胞能量代谢分析仪.jpg" / /p p style=" text-align: center " strong a href=" https://www.instrument.com.cn/netshow/C279107.htm" target=" _blank" 安捷伦Seahorse& nbsp XFe96细胞能量代谢分析仪（点击查看该仪器信息） /a /strong /p p style=" text-align: center" img style=" max-width:100% max-height:100% " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201905/uepic/343b0082-aadc-4f71-b95a-adecc9bc1b37.jpg" title=" 安捷伦Seahorse XFe24 细胞能量代谢分析仪.jpg" alt=" 安捷伦Seahorse XFe24 细胞能量代谢分析仪.jpg" / /p p style=" text-align: center " a href=" https://www.instrument.com.cn/netshow/C279108.htm" target=" _blank" strong 安捷伦Seahorse XFe24 细胞能量代谢分析仪（点击查看该仪器更多信息） /strong /a /p p style=" text-align: center" a href=" https://www.instrument.com.cn/netshow/C279109.htm" target=" _blank" img style=" max-width:100% max-height:100% " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201905/uepic/36f6995b-78fa-4d1f-802c-c0385d73dbce.jpg" title=" 安捷伦Seahorse XFp 细胞能量代谢分析仪.jpg" alt=" 安捷伦Seahorse XFp 细胞能量代谢分析仪.jpg" / /a /p p style=" text-align: center " strong a href=" https://www.instrument.com.cn/netshow/C279109.htm" target=" _blank" 安捷伦 Seahorse XFp 分析仪（查看仪器更多信息） /a /strong /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " span style=" font-size: 14px " Seahorse XF 分析仪通过测定多孔板中活细胞的耗氧率 (OCR) 和胞外酸化率 (ECAR) 审查线粒体呼吸和糖酵解等关键细胞功能。XF 分析仪可实时进行化合物添加和混合，免标记分析检测，并自动测定 OCR 和 ECAR。（信息源：安捷伦科技） /span /p p style=" text-align: justify " 　　 strong 关于安捷伦科技公司 /strong /p p style=" text-align: justify " 　　安捷伦科技公司(纽约证交所： A)是生命科学、诊断和应用化学市场领域的全球领导者，拥有50多年的敏锐洞察与创新，我们的仪器、软件、服务、解决方案和专家能够为客户最具挑战性的难题提供更可靠的答案。在2018财年，安捷伦的营业收入为49.1亿美元，全球员工数为14800人。 /p p style=" text-align: center " span style=" text-decoration: underline " & nbsp & nbsp & nbsp & nbsp & nbsp & nbsp & nbsp & nbsp & nbsp & nbsp & nbsp & nbsp & nbsp /span br/ /p p style=" text-align: center " span style=" text-decoration: none color: rgb(0, 112, 192) " strong 扫码关注 span style=" text-decoration: none color: rgb(192, 0, 0) " 3i生仪社 /span ，解锁更多生命科学相关资讯 /strong /span /p p style=" text-align: center " img style=" max-width:100% max-height:100% " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201905/uepic/87876a06-cb72-4e5d-ab6a-d4a74455ab30.jpg" title=" 小icon.jpg" alt=" 小icon.jpg" / /p p style=" text-align: center " img style=" max-width:100% max-height:100% " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201905/uepic/bf7fe01d-8654-45d0-9383-6f068d6752fd.jpg" title=" 企业微信截图_20190520102956.png" alt=" 企业微信截图_20190520102956.png" / /p

行业一般将估值超过10亿美元的创业公司做出分类，并将这些公司称为“独角兽”。根据《华尔街日报》的报道，欧洲在生命科学领域有3家独角兽公司，分别是：Oxford Nanopore、CureVac、Immunocore。　　NO.1 Oxford Nanopore：下一代测序的未来　　市值(私营)：20亿欧元(截止至2015年7月)　　融资总额：3.45亿欧元　　成立时间：2005年　　坐标：英国牛津　　愿景：英国牛津纳米孔(Oxford Nanopore Technologies)公司是一个平台型公司，领衔着用于诊断和药物研发与分子分型鉴定等的DNA测序、蛋白分析等应用。牛津纳米孔公司主要是采用纳米孔技术，而不是美国Illumina 公司的荧光技术。　　上榜原因：为什么英国牛津纳米孔公司被誉为欧洲的“独角兽”?固态纳米孔测序技术作为新兴的第四代 DNA测序技术，其通过物理方法，无需生物化学预处理而直接对 DNA 序列进行读取，具有高通量、高读长、低成本、小型化、易集成等优势。特别值得一提的是，除了价格，纳米孔测序测序便携和可及性无处不在，目前面临的主要挑战是设备的可靠性。到目前为止，与Illumina的准确度高达90%相比，纳米孔测序的精度在60 - 70%之间。一旦测序精度被提高，纳米孔测序在个性化医学领域的地位将会不可估量。　　NO.2 CureVac：生物制品下一轮的游戏制定者　　市值(私营)：15亿欧元(截止到2015年11月)　　融资总额：3亿欧元　　成立时间：2000年　　坐标：德国蒂宾根(Tübingen)　　愿景：CureVac拥有数个不同的技术平台，从刺激免疫系统到利用信使RNA诱导细胞产生目的蛋白疗法。该疗法为临床前研究建立了一个广泛的基础，是公司治疗前列腺癌疫苗的关键核心技术，其现代化疗法吸引了大批投资者蜂拥而至。CureVac目前研发的RNA疫苗已经处于II期临床试验(Moderna还处在I期)。　　上榜原因：为什么CureVac公司被誉为欧洲的“独角兽”?mRNA有潜力在成为一类新的药物，而CureVac就是该技术的先行者，CureVac研发的RNA疫苗将会拯救无数的宝贵生命。CureVac公司的RNA疫苗受到各方热捧，其原因在于其技术的独特新颖性、价格低廉，同时RNA疫苗有一个其他疫苗无法比拟的优势就是保存稳定性好，它能在40℃的环境中完好无损近半年，而其他疫苗均需要冷链运输。　　NO.3 Immunocore：欧洲最大的私营生物企业　　市值(私营)：约10亿欧元　　融资总额：3亿欧元　　成立时间：2008年　　坐标：英国牛津　　愿景：Immunocore公司的核心技术是ImmTACs(免疫动员单克隆T细胞受体)，这是一类合成的、可溶性的T细胞受体(TCR)小蛋白分子，对细胞内的肿瘤靶标具有超高的亲和力，能够触及比常规抗体疗法(包括单抗)高达9倍的疾病靶标。ImmTACs借助T细胞受体来识别癌症或滤过性病毒感染过程中细胞出现的变化，之后有效激活免疫系统将相关感染细胞消灭。　　上榜原因：Immunocore的药物通过识别从癌细胞膜表面伸展出来的小蛋白或者肽(缩氨酸)能将癌细胞和正常的健康细胞区别开来。近日，美国FDA已经授予Immunocore公司IMCgp100以孤儿药称号，该药物是用来治疗眼色素层黑色素瘤的。公司希望IMCgp100，作为临床推进最快的一种ImmTAC(即免疫动员mTCR抗癌)，它将在衰弱状况下为患者提供首次治疗。

恭贺艾森生物RTCA技术获得美国“肿瘤细胞免疫疗法”之父卡尔朱恩（Carl June ）团队高度评价 肿瘤细胞免疫疗法是当今最有希望治愈癌症的治疗手段,由美国科学院院士、宾夕法尼亚大学教授卡尔?朱恩在全球最先成功运用于病人的治疗。日前，宾夕法尼亚大学卡尔实验室撰文，高度评价由艾森生物自主研发的实时细胞分析系统（xCELLigence Real Time Cell Analyzer，RTCA）即艾森生物RTCA技术，在临床评价肿瘤细胞免疫治疗的关键CAR T细胞对肿瘤细胞杀伤活性方面的价值。 昊诺斯作为艾森生物独家授权的区域代理商，为艾森生物能拥有这样先进的技术感到骄傲，并对艾森生物RTCA技术获得美国“肿瘤细胞免疫疗法”之父卡尔朱恩（Carl June ）团队高度评价表示祝贺，昊诺斯也一直致力于把这种艾森生物RTCA技术、相关产品介绍给自己的用户，希望大家受益。 肿瘤细胞免疫疗法作为近年来国际上最热门的新型细胞疗法，其基本原理就是利用病人自身的T细胞进行基因改造，成为嵌合抗原受体T细胞（简称CAR T细胞），以此对肿瘤细胞进行高度靶向性的精准治疗，并可能成为最终治愈肿瘤的手段。然而，对CAR T细胞的肿瘤杀伤作用，目前全球没有一个成熟的评价系统和标准，这是目前肿瘤细胞免疫治疗急需攻破的难关。 例如，为监测关键细胞——CAR T细胞对肿瘤细胞的总体杀伤活性，治疗者需要对治疗性T细胞在应用于病人治疗前进行快速评估。卡尔实验室运用艾森生物RTCA技术发现，该艾森生物RTCA技术可揭示不同肿瘤细胞杀伤的动力学差异，这是其他传统终点检测方法无法实现的。而与其他实时分析技术相比，艾森生物RTCA技术也有更多优势，它仅需很少的细胞进行检测分析，能及时反映组合治疗的动态过程，并可为用于体内研究的治疗性T细胞提供快速活性质控。总之，艾森生物RTCA技术在基因修饰的T细胞活性功能评价、活性动力学特征评估、体外联合治疗的量效和时效评估，以及快速稳定的质控检测等方面，都显示了非常有价值的功能和独特优势。 艾森生物致力于开发具有国际领先水平的细胞自动化分析系统等系列产品，其核心技术及产品实时细胞分析系统，已拥有20多个国际发明专利，并获得中国国家科技型中小企业技术创新奖，产品远销北美、欧洲、亚洲30个国家的近2000家大型医药公司和研究机构，获广泛好评。 值得一提的是，正是基于自身这一核心技术和产品的强大优势，艾森生物新药研发团队运用此技术积极挺进自主创新药的研发，在当今医学界研究和关注的两大热点和难点——治疗肿瘤和自身免疫性疾病的创新药物开发上，均取得了骄人成绩。艾森生物原创新药马来酸艾维替尼（AC010），是国内首个第三代小分子表皮生长因子受体抑制剂，主要用于靶向治疗非小细胞肺癌，已在中国和美国同时进行临床研究，进展顺利。公司首创的另一口服靶向新药AC0058，主要用于治疗系统性红斑狼疮和类风湿性关节炎，是全新机制小分子化合物，于2015年获美国FDA临床试验批准，即将在美国开展临床研究。 香农?迈克杰蒂甘博士将代表卡尔实验室，于2016年1月25日,参加在美国加州圣地亚哥召开的第八届免疫及免疫监控大会(8th Immunotherapeutics & Immunomonitoring Conference, San Diego, ＣＡ.ＵＳＡ)，专题报告艾森生物RTCA技术在肿瘤细胞免疫治疗中的运用情况。报告综述原文如下：Discovery and Pre-Clinical Evaluations of CAR T Cell Cytotoxic Activity Using the xCELLigence Real Time Cell AnalyzerPresenting Author: Shannon McGettiganAdditional Authors: Yanping Luo, Keisuke Watanabe, John Scholler, Carl H June Research Specialist University of Pennsylvania Cytotoxicity assays are an important characterization in the development of anti-cancer therapeutics. Chromium release assays are considered the gold standard for evaluating lymphocyte cytotoxic activity but requires the burden of using radioactive materials, is time consuming, and is limited to a single time point.our lab and others have developed flow cytometric and luciferase based cytotoxcity assays for screening and evaluating novel therapeutic CAR T cells against a wide range of cancer cell lines and primary tumor however, these can also be time consuming and limited to a single snapshot. In order to monitor the overall killing activity of our CAR T cell therapies as a function of time and more rapidly drive our understandings in early development of therapeutic T cells, we have started to utilize the xCELLigence real time cell analyzer (RTCA). Our studies have compared how measurement of changes in adherent cell’s electrical impedance compares to our standard cytotoxicity measurements by the remaining viable cell numbers in flow based assays or relative changes in luciferase activity. We found that a correlation exists between the platform for measuring cytotoxicity. Real time cellular impedance analysis reveals kinetic differences that cannot be captured practically with conventional fixed end point platforms. We have found that using the xCELLigence platform has many benefits beyond just real time monitoring. The assay requires minimal number of cells which can be retrieved for further analysis, saves time, provides a kinetic readout of combination therapies, and is a quick quality control cytotoxicity assay for therapeutic T cells used in in vivo experiments. Together the xCelligence Real time platform shows valuable utility for screening gene modified T cells cytotoxic function, characterizing the kinetics of their activity, evaluating the dosage and timing of combination therapies in vitro and providing a quick stable platform for quality control of therapeutic T cells.扫码关注昊诺斯微信公众号

p 　　近日，Illumina宣布将和百时美施贵宝合作开发免疫疗法伴侣诊断试剂，他们将合作开发并商业化伴侣诊断试剂，以支持BMS的肿瘤药物渠道建设。 /p p 　　这两家公司计划开发Illumina TruSight Oncology 500的诊断版本，这是一种针对大多数已知癌症药物生物标志物的检测方法，包括肿瘤突变负担和不稳定性错配碱基。该平台将在Illumina的NextSeq 550Dx上运行。 /p p 　　“通过我们对癌症生物学和新兴研究的深入了解，我们认识到了医生了解每个患者生物标志物状态以帮助以更加个性化的方式对抗癌症的重要性，”百时美施贵宝全球转化医学负责人高级副总裁Saurabh Saha在一份声明中表示。“我们很高兴能与Illumina合作开发可帮助预测哪些患者有可能从我们的免疫疗法中获益最多的诊断方法。” /p p 　　近期，Illumina还宣布与Loxo肿瘤学公司建立了一个合作伙伴关系，以开发一种不同于化验的泛癌伴侣诊断技术TruSight 170平台。 /p

p 　　浙江华海药业股份有限公司(以下简称“华海药业”或“公司”)发布公告称，该公司以货币出资3000万美元认购韩国生物科技公司Eutilex Co.,Ltd(以下简称“Eutilex”)新发行股份 同时以首付款加里程碑付款加销售提成的方式许可引进 Eutilex 免疫检查点抗体项目 EU101 的中国权益。 /p p 　　公告内容显示，华海药业于9月1日与Eutilex公司及相关方签署投资协议，以自有资金，通过现金支付的方式认购了Eutilex公司新发行股份 1,221,858 股，投资总额达3000万美元。投资完成后，华海药业取得了 Eutilex公司18.75%的股权，成为Eutilex的第二大股东。 /p p style=" text-align: center " strong 本次交易后股权结构 /strong /p p style=" text-align: center " strong img width=" 654" height=" 600" title=" " style=" width: 654px height: 600px " alt=" " src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201709/uepic/4ed0e9c5-394b-44ec-97a6-b24354b09435.jpg" border=" 0" vspace=" 0" hspace=" 0" / br/ /strong /p p 　　除了认购股票外，华海药业还与 Eutilex 达成了一项产品许可协议，Eutilex 将一项处在临床前期的免疫检查点抗体项目 EU101 的中国权益独家授权给华海药业，华海药业将支付给 Eutilex 公司最高不超过 850 万美元的首付款和里程碑付款，Eutilex 公司将按照约定比例分享未来的销售提成，未来 Eutilex 公司如果利用华海药业的临床前或临床数据进行 EU101 的国际权益转让，华海药业将按照约定比例获取部分转让收益。 /p p 　　相关资料显示，EU-101为人单克隆抗体激动剂，可与4-1BB蛋白(又称淋巴细胞激活诱导受体)结合，结合后可增加 T 细胞数量，提升杀死癌症细胞的能力。该药物正在进行单独用药测试，并且显示与 PD-1/PD-L1 联合用药后可增大免疫应答。 /p p 　　Eutilex生物科技公司由在美国和韩国学术界拥有40年免疫学研究经历的Dr.Byoung S.Kwon 创建，主要致力于 T 细胞治疗和免疫相关抗体的研究和商业化开发。Eutilex 开发了具有自主知识产权的肿瘤特异性 CD8+细胞治疗平台，目前有多个 4-1BB CTL 细胞治疗项目处于临床 I、Ⅱ期和临床前开发阶段，包括淋巴瘤、 少突胶质瘤、乳腺癌等多个适应症。除 4-1BB CTL细胞疗法外，Eutilex 还有 eTCR-T、CAR-T 处于临床早期阶段。此外，Eutilex 目前还有多个作用于肿瘤免 疫检查点、肿瘤 T-reg 细胞、II 型肿瘤巨噬细胞的创新性免疫抗体项目正在开发中。 /p p 　　投资Eutilex，不仅使华海药业快速进入了细胞治疗和创新免疫抗体开发领域，同时通过与 Eutilex 更深度的技术合作，引进对方产品的中国权益，将有效促进华海药业在重大创新性肿瘤免疫抗体领域的布局，扩展公司未来大分子药物领域的产品线。 /p

NK细胞（自然杀伤细胞）在机体抵御癌症和多种感染性疾病上扮演着重要的角色，近日，一项刊登在国际杂志The Journal of Immunology上的研究报告中，来自瑞典隆德大学等机构的科学家们通过研究绘制出了这些来自于骨髓造血干细胞中的超级细胞成熟过程的不同阶段以及其被调节的分子机制，相关研究对于开发抵御癌症的新型免疫疗法至关重要。在机体免疫系统中，NK细胞是机体防御机能的前线细胞，其能够识别并且杀死癌细胞及被病毒所感染的细胞；由于其具有重要的功能，目前很多研究都重点调查如何利用NK细胞来开发抵御癌症的新型免疫疗法；机体免疫系统中的两个主要角色：T淋巴细胞和B淋巴细胞都来自造血干细胞，而且科学家们对其也进行了大量研究，而对于NK细胞的成熟过程却研究甚少。研究者Ewa Sitnicka教授说道，为了能够在细胞疗法中充分利用NK细胞的特性，我们首先就需要理解NK细胞产生的机制，通过绘制出其从造血干细胞开始产生成熟的不同过程以及调节机制，或许就能帮助研究人员更好地控制NK细胞的发育以及功能，这项研究中，研究人员还阐明了干细胞分化以及产生不同类型淋巴细胞的机制。对于NK细胞功能和成熟至关重要的信号通路Notch蛋白属于高度保守的信号沟通系统中的一类受体家族，Notch信号能够控制动物和人类机体中细胞的发育工程。文章中，研究热源调查了当通过Notch蛋白激活产生的信号通路被关闭后所发生的状况，研究者指出，Notch信号通路对于NK细胞的发育以及正常功能的维持至关重要，当研究人员对小鼠机体血细胞中处于失活状态的Notch功能进行研究时，他们发现，NK细胞的数量和功能都会被影响。研究者Ewa Sitnicka解释道，如果没有Notch信号通路，NK细胞就不会正常成熟，而且其数量也会下降，这对于NK细胞有效抵御癌症和感染性疾病具有重要的意义；后期研究人员还将通过更为深入的研究来理解如何产生正常功能的NK细胞来用作癌症免疫治疗。

p style=" line-height: 1.5em text-align: justify text-indent: 2em " 2020年11月17日，SANTACLARA,Calif——安捷伦科技公司（纽约证交所：A）今日宣布医学博士Carl H. June教授和医学/理学双博士Michael Milone荣获“安捷伦思想领袖奖”。两位科学家共同开发了首个获得美国FDA批准的细胞和基因治疗产品—tisagenlecleucel(Kymriah& #8482 )，并因共同在CART细胞介导的癌症免疫疗法领域做出突出贡献而获得表彰。 /p p style=" line-height: 1.5em text-align: justify text-indent: 2em " 该奖项旨在定义基于细胞的癌症疗法的设计、验证和生产标准。将代谢组学和基于细胞的工具与更高效的CRISPRT细胞工程相结合，将有助于实验室在开发和生产过程中验证和维持下游的质量控制。 /p p style=" line-height: 1.5em text-align: justify text-indent: 2em " 安捷伦将提供经过修饰的gRNA和寡核苷酸文库，以优化患者T细胞工程。同时，安捷伦还将提供xCELLigence RTCAe Sight、NovoCyte Quanteon流式细胞仪、6546LC/Q-TOF质谱仪和2100生物分析仪系统等仪器，结合细胞工程技术的最新进展，以支持开发用于表征和选择最佳T细胞工程方法的方案和工作流程。 /p p style=" line-height: 1.5em text-align: justify text-indent: 2em " June博士表示： “很荣幸能获得安捷伦思想领袖奖。与安捷伦合作将有助于强化我们对癌症治疗关键领域的研究。” /p p style=" line-height: 1.5em text-align: justify text-indent: 2em " Milone博士补充说： “获得安捷伦的这一奖项将使我们能够改善基于细胞的产品和药物的生产和表征。” /p p style=" line-height: 1.5em text-align: justify text-indent: 2em " “安捷伦思想领袖奖”执行发起人、安捷伦副总裁兼基因组学事业部总经理Kevin Meldrum说道：“思想领袖奖计划旨在促进基础科学的发展。June和Milone博士取得的工作成果体现了安捷伦认可和推动的目标。” /p p style=" line-height: 1.5em text-align: justify text-indent: 2em " June博士现担任宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院Richard W. Vague免疫疗法教授兼细胞免疫治疗中心和帕克癌症免疫疗法研究所主任。他于1979年毕业于安纳波利斯海军学院和休斯敦贝勒医学院。Milone博士为佩雷尔曼医学院细胞免疫疗法中心创始成员兼病理学和检验医学副教授。他毕业于史蒂文斯理工学院，并于1999年获得新泽西医学与牙科大学医学/理学双博士学位。 /p p style=" line-height: 1.5em text-align: justify text-indent: 2em " “安捷伦思想领袖奖”计划为生命科学、诊断学和化学分析领域的权威思想领袖的研究提供科研经费、产品和专业技术方面的支持，无疑将推动基础科学的长足进步。如需了解更多信息，请访问“安捷伦思想领袖奖”网页。 /p p style=" line-height: 1.5em text-align: justify text-indent: 2em " strong 关于安捷伦科技 /strong /p p style=" line-height: 1.5em text-align: justify text-indent: 2em " 安捷伦科技公司（纽约证交所：A）是生命科学、诊断和应用化学市场领域的全球领导者。安捷伦现已进入独立运营的第二十年，一直致力于为提高生活质量提供敏锐洞察和创新经验。安捷伦的仪器、软件、服务、解决方案和专家能够为客户最具挑战性的难题提供更可靠的答案。2019财年，安捷伦营业收入为51.6亿美元，全球员工数约为16,300人。 /p

p 　　肿瘤领域免疫疗法利好不断、PD-1/L1三足鼎力更有插足者，市场强劲呈燎原之势(P4 China北京2016国际精准医疗大会) /p p 　　近几年，生物药在市场和研发上表现异常活跃。2015年全球销售排名前十的药物中，有8个是生物药。预计2021年全球销售前十的药物中，生物药仍将占据半壁江山 而处于临床到上市阶段的生物药就有4572个，研发数量节节攀高。 /p p 　　以最火热的免疫疗法和PD-1/L-1为视角中心散发，可以看出全球生物药呈现出了“市场表现强劲，研发异常火热”的特点。 /p p 　　 span style=" color: rgb(255, 0, 0) " strong 默沙东 /strong /span 的Keytruda，为FDA批准的第一个PD-1药物，目前获批适应症有三个：黑色素瘤、NSCLC和头颈部鳞状细胞癌。与BMS的Opdivo相比，Keytruda更是领跑PD-1类药物在NSCLC的一线治疗。此外，在头颈部肿瘤及联合用药等方面，Keytruda也均有布局。投资者分析，该药2020年的销售额将突破50亿美金。 /p p 　　 span style=" color: rgb(255, 0, 0) " strong 百时美施贵宝 /strong /span 稳扎稳打、步步为营，Opdivo为全球第一个上市的PD-1药物，除已获批的“黑色素瘤、转移性NSCLC、晚期肾癌、经典霍奇金淋巴瘤”四大适应症外，该药在肝癌、结直肠癌、膀胱癌、头颈部鳞状细胞癌等多个适应症上均处于不同时期的临床阶段，适应症拓展空间巨大。值得关注的是，目前公布的数据展示出Opdivo在肝癌方面的巨大潜力，同时BMS还在开展与索拉菲尼的头对头试验，或有望成为肝癌领域的一线用药。除此之外，BMS还积极开展了Opdivo与多个药物的联合用药临床试验。整体来讲，基于该药多适应症持续的利好消息，投资者对该药的市场预期也由之前的70亿美金上调至110亿美金。 /p p 　　罗氏PD-L1率先拿下膀胱癌，如今又拿下转移性NSCLC用药。其在研PD-L1免疫疗法Tecentriq(atezolizumab)近日在美国监管方面迎来重大喜讯，美FDA已批准Tecentriq用于接受含铂化疗治疗期间或治疗后病情进展、以及接受靶向疗法(若肿瘤中存在EGFR或ALK基因异常)治疗失败的转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者。此次批准，使Tecentriq成为FDA批准治疗转移性NSCLC的首个也是唯一一个抗PD-L1免疫疗法。目前，罗氏正在积极推进一个庞大的临床开发项目，调查Tecentriq治疗特定类型肺癌、肾癌、乳腺癌和膀胱癌的潜力。同时，罗氏也正在努力推进Tecentriq与其他药物的组合疗法，以挖掘该药的最大临床潜力。 /p p 　　三足鼎力之势已然成型，但整体来讲，除已上市的3个药物外，全球范围内还有70个同靶点药物处于研发阶段。国内方面，君实、恒瑞、百济神州、嘉和、信达、誉衡已经申报PD-1抗体，康宁杰瑞则申报靶向PD-L1纳米抗体，后续由 span style=" color: rgb(255, 0, 0) " strong 思路迪 /strong /span 继续开发。未来竞争将更加激烈。 /p p 　　学术和免疫疗法的其他方面，也是呈现燎原之势。免疫疗法利利好不断、大放异彩。 /p p 　　近期， span style=" color: rgb(255, 0, 0) " strong 高福 /strong strong 院士 /strong /span 团队通过结构免疫学平台，成功解析了avelumab抗体与人PD-L1分子的复合物结构，阐明了PD-L1靶向性肿瘤治疗抗体的作用机制。该项研究成果对设计和改造PD-L1靶向性抗体药物或小分子药物具有重要的指导意义。 /p p 　　双特异性单抗(Bispecific)进展方面，Amgen的Blincyto在2014年12月获FDA批准，成为FDA批准的第一个Bispecific。该药临床上用于“儿童、青少年和成人的费城染色体阴性复发性或难治性前体B细胞急性淋巴细胞白血病的治疗”。国内也有多家生物药公司布局了Bispecific，如：Epimab、 span style=" color: rgb(255, 0, 0) " strong 友芝友 /strong /span 、健能隆、天演药业、信达生物等。 /p p 　　不同与PD-1、PD-L1单抗药物， span style=" color: rgb(255, 0, 0) " strong 依生生物 /strong /span 的主打产品YS-ON-001在10月在美FDA批准下取得了肝癌治疗的孤儿药资质。YS-ON-001能够通过诱导多种细胞因子产生、调控NK细胞、巨噬细胞及T细胞分化等通路来调节病人自身的免疫系统。一旦批准上市，其将享受7年美国市场独占期。 /p p 　　结语： /p p 　　生物药作为医药行业的“兵家必争之地”，在全球范围内竞争激烈。中国想要在此有所作为，无疑，临床指导和临床驱动靶向与免疫治疗的精准研发是大家万分关注的点。 /p p 　　在此基础上， strong P4 China2016精准医药研发论坛(2016年12月16日-18日，北京万豪酒店) /strong 就以大家关注的点为主题，邀请了以上提及的企业及学者、相关机构进行产学研方面的探讨。 /p p 　　 strong P4 China2016精准医药研发论坛 /strong 为 strong P4 China 北京2016 国际精准医疗大会 /strong 分论坛之一，大会由中国生物工程学会、中国研究型医院学会、BMAP Global主办，美国华人生物医药科技协会、台湾研发型生技发展协会、中美生物医药创业投资促进会支持。 /p p 　 strong 　重量级演讲嘉宾 /strong ： /p p 　　 span style=" color: rgb(23, 54, 93) " 1. 高福，院士，CDC副主任 /span /p p span style=" color: rgb(23, 54, 93) " 　　2. 杨宏钧，阿斯利康个性化治疗和生物标记物研发部负责人兼技术总监 /span /p p span style=" color: rgb(23, 54, 93) " 　　3. 华子春，南京大学生命科学院副院长、医药生物技术国家重点实验室主任 /span /p p span style=" color: rgb(23, 54, 93) " 　　4. 邵辉，辽宁依生生物CFO /span /p p span style=" color: rgb(23, 54, 93) " 　　5. 曹国庆，恒瑞医药副总裁 /span /p p span style=" color: rgb(23, 54, 93) " 　　6. 宁毅，葛兰素史克流行病研究负责人 /span /p p span style=" color: rgb(23, 54, 93) " 　　7. 黄 波，中国医学科学院基础医学研究所& amp 北京协和医学院协和学者特聘教授 /span /p p span style=" color: rgb(23, 54, 93) " 　　8. 邱坚平，武汉友芝友生物制药有限公司执行副总裁 /span /p p span style=" color: rgb(23, 54, 93) " 　　9. 李宗海，科济生物医药(上海)有限公司总裁 /span /p p span style=" color: rgb(23, 54, 93) " 　　10. 彭 彬,瑞士诺华制药有限公司抗肿瘤药物研发和转化医学中心总监 /span /p p span style=" color: rgb(23, 54, 93) " 　　11. 龚兆龙，思路迪联席CEO，前FDA资深新药审评员 /span /p p span style=" color: rgb(23, 54, 93) " 　　12. 王在琪，默沙东，研发临床医学部执行总监 /span /p p span style=" color: rgb(23, 54, 93) " 　　13. Katrin Rupalla,百时美施贵宝副总裁兼中国研发负责人 /span /p p span style=" color: rgb(23, 54, 93) " 　　14. 谢志逸，台湾亚狮康股份有限公司医学总监 /span /p p span style=" color: rgb(23, 54, 93) " 　　15. 焦顺昌，解放军301医院肿瘤内科名誉主任 /span /p p span style=" color: rgb(23, 54, 93) " 　　16. 傅新元, 乐土精准医学研究院院长、首席科学家 /span /p p 　　注册报名参会，请联系组委会。 /p p style=" text-align: center " 　　组委会联系方式 /p p style=" text-align: center " 　　联系电话：+86 021-6052 9512 /p p style=" text-align: center " 　　邮箱：p4china@bmapglobal.com /p p style=" text-align: center " 　　网址：www.bmapglobal.com/p4china2016 /p p br/ /p

p 　　美国食品和药物管理局19日宣布，已批准美国火花基因疗法公司的Luxturna基因疗法，用于治疗特定遗传性眼疾的儿童和成人患者。这是第一种治疗遗传性疾病的基因疗法在美国获准上市，此前获批上市的基因疗法主要用于癌症治疗。 /p p 　　美药管局局长斯科特· 戈特利布在一份声明中说：“今天的批准标志着基因疗法领域的又一个‘第一次’，这既是指全新的作用机理，也是指把基因疗法的使用范围扩展至癌症治疗之外，用于治疗视力受损。这个里程碑凸显了这种突破性方法在治疗一系列广泛的挑战性疾病方面的潜力。” /p p 　　根据这份声明，Luxturna疗法将用于治疗与双等位基因RPE65突变相关的遗传性视网膜营养不良疾病。该病损害患者的视力，甚至导致特定患者完全失明，美国约有1000到2000名患者，但此前一直没有有效治疗方法。 /p p 　　该疗法的使用方式是直接向患者视网膜细胞注射RPE65基因的正常拷贝，让这些细胞产生能将光信号转换成视网膜电信号的正常蛋白质，从而改善患者视力。 /p p 　　一项涉及31名RPE65基因突变患者的临床试验表明，与对照组相比，接受该治疗的患者视力得到明显提高。 /p p 　　火花基因疗法公司称，将于明年1月提供Luxturna的价格等更多信息。 /p p 　　迄今，美药管局一共批准三种基因疗法，另两种疗法于今年早些时候获批。与Luxturna不同的是，另两种均为嵌合抗原受体T细胞免疫疗法(CAR-T)，通过改造患者自身免疫细胞来清除癌细胞的方式，分别用于治疗特定白血病患者和特定淋巴癌患者。 /p p 　　戈特利布认为，基因疗法现在正处于一个“转折点”，“我相信基因疗法将成为治疗甚至治愈许多重病难病的支柱”。 /p

一部分血液系统恶性肿瘤患者需要进行造血干细胞移植 (hematopoietic stem cell transplantation，HSCT) 才有治愈机会，而这些患者中只有大约50%有完全匹配的供体，其余患者需要来自不完全匹配的HSCT治疗。这些不匹配的供体HSCT中有近60%会导致移植物抗宿主病 (graft-versus-host disease，GvHD)。而T-allo10疗法可有望降低GvHD的发病概率，其通过1型调节T细胞（Type 1 regulatory cell，Tr1 cell）以抑制同种异体反应【1】。Tr1细胞一般存在于外周血中，是CD4+ T细胞的亚群，可诱导和维持外周免疫耐受 【2】。一般来说，Tr1细胞可分泌抑制性细胞因子 IL-10 和 TGF-β 【3】，表达抑制性受体CTLA-4【4】，但目前尚不明确Tr1细胞在T-allo10疗法的具体作用机制，亟需系统探索。2021年10月27日，美国斯坦福大学医学院Maria Grazia Roncarolo教授研究组在Science Translational Medicine上发表题为Alloantigen-specific type 1 regulatory T cells suppress through CTLA-4 and PD-1 pathways and persist long-term in patients的研究论文，描绘了Tr1 细胞的独特分子表型和作用机制，对深入理解Tr1 的细胞生物学特征及设计新型造血干细胞移植临床策略具有一定意义。在这项研究中，研究者利用T-allo10构建了稳定的、可重复的CD45RA - CD49b + LAG3 + Tr1细胞，并验证其表达Tr1特异的细胞因子（如IL-10、TGF-β、IL-22、IFN-γ），且具有同种抗原特异性。作者采用TCR-seq系统表征Tr1细胞，发现Tr1 细胞分化可能导致其TCR免疫组库的多样性降低。为了探索Tr1细胞的转录组特征，作者利用RNA-seq测序并发现了其若干特征基因，包括IL10、LAG3、ITGA2 (CD49b)、IFNG、PRF1、GZMB、GZMA等。Tr1细胞亦高表达Treg细胞相关基因，如CTLA4、LGMN (legumain)、TNFRSF4 (OX40) 、TNFRSF18等。为了进一步探索如何靶向同种异体抗原特异性 Tr1 细胞，作者基于转录组测序结果推测CTLA-4 或PD-1 通路可能对于Tr1 细胞至关重要。因此，作者阻断了这些通路，发现CTLA-4 阻断几乎完全消除了 T-allo10 介导的对应答Teff细胞增殖的抑制，PD-1/PD-L1 阻断也具有类似的效果。最后，作者研究了体外培养产生的Tr1 细胞的临床意义。研究者综合利用了正在进行I期临床试验（NCT03198234）【5】 的前三名患者的临床样本。结果表明，T-allo10细胞治疗过继转移后的24小时内，患者2和3外周血中的 Tr1 细胞频率达到峰值。在治疗后第 28 天，患者1的Tr1细胞比例仍达11.6%。作者进一步利用TCR-seq发现外周血循环的部分Tr1细胞携带与T-allo10疗法输入时的Tr1 细胞相同的TCR克隆型，表明过继转移的 Tr1 细胞可能在体内长期存在。综上，该工作系统探索了CD45RA- CD49b+ LAG3+ Tr1细胞的免疫表型、免疫组库、活化的分子及通路特征，并发现阻断CTLA-4/PD-1可作为Tr1 细胞的潜在抑制剂。值得一提的是，在能够反映患者真实情况的临床样本中，研究者发现T-allo10疗法过继转移的 Tr1 细胞可在体内长期存在，这对基于Tr1的造血干细胞移植新型治疗策略的设计和追踪提供了重要线索。原文链接：https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.abf5264

据外媒报道，近日，一项针对艾滋病毒（HIV-1）的突破性基因编辑疗法EBT-101开始进行全球首次人体试验，首位试验参与者已完成单次静脉给药，目前研究人员正观察其安全性和效果。如果成功，则意味着未来人们有望实现艾滋病的一次性治愈，而不需要进行长期的抗病毒治疗。艾滋病，又称获得性免疫缺陷综合征，由艾滋病毒（HIV）感染所致，病毒主要攻击T淋巴细胞使人体丧失免疫功能。同时，当人体感染HIV后，病毒会将其基因组复制到细胞DNA中形成病毒库，继而源源不断地产生病毒。在这种状态下，病毒可有效地躲避抗HIV药物和人体免疫反应。目前的抗逆转录病毒治疗（ART）可阻止新病毒的产生，但不能消除病毒库，因此需要持续服药来抑制病毒，此外，长期的ART也会产生一定副作用。EBT-101由美国坦普尔大学Lewis Katz医学院以及Excision生物治疗公司共同开发，是一种通过腺相关病毒(AAV)来传递CRISPR-Cas9进行基因编辑的体内基因疗法。同时，EBT-101使用针对HIV基因组不同区域的多个单向导RNA，从人类细胞基因组中切割HIV DNA，从而最大限度地减少潜在的病毒逃逸，最终实现对艾滋病的治疗和治愈。此外，由于该疗法靶向的是病毒DNA而不是人类基因，因此脱靶编辑的风险也较小。EBT-101目前正处于 1/2 期临床试验阶段，这是一项开放标签、多中心单次递增剂量研究，旨在评估 EBT-101 在9名艾滋病毒携带者中的有效性、安全性和耐受性等。试验将在给药后的第 12 周对受试者进行综合评价，以评估单剂量 EBT-101的有效性、安全性和耐受性，此外还将进行生物分布、药效学评估等。48周后，所有受试者将被纳入长期随访方案进行长达15年的监测。目前，首位试验者已经完成了单次静脉给药，研究人员正在密切跟踪和观察这一基因编辑疗法的初步疗效，如果出现符合停止抗逆转录病毒治疗的条件，将很快对其进行病毒反弹评估。研究人员表示，如果EBT-101如预期的那样起作用，那么患者将不再需要进行抗逆转录病毒治疗。

p 　　新华社华盛顿８月３０日电 美国政府３０日批准一种基于改造患者自身免疫细胞的疗法治疗白血病，这是第一种在美国获得批准的基因疗法。专家认为，这开辟了癌症治疗的新篇章。 /p p 　　美国食品和药物管理局当天发表声明说，瑞士诺华公司的新疗法已获得批准，用于治疗２５岁以下的复发难治型Ｂ细胞急性淋巴细胞白血病患者。这是一个“历史性动作”，将“迎来治疗癌症和其他危及生命的重病的新方式”。 /p p 　　新疗法是近年来发展迅速的一种嵌合抗原受体Ｔ细胞（ＣＡＲ－Ｔ）疗法，它先从患者自身采集在免疫反应中发挥重要作用的Ｔ细胞，然后重新“编程”，所得Ｔ细胞含有嵌合抗原受体，能识别并攻击癌变细胞，因此可重新注入患者体内用于治疗。 /p p 　　一项涉及６３名患者的临床试验结果显示，８３％的患者在接受新方法治疗３个月后，病情得到缓解。患者接受治疗１年后的复发率为６４％，存活率为７９％。 /p p 　　美药管局局长斯科特· 戈特利布评价说：“有能力重编程病人自身细胞，用它攻击致死性癌症，意味着我们正在进入医学创新的新疆域。诸如基因疗法和细胞疗法这样的新技术拥有变革医学的潜力，成为治疗乃至治愈许多棘手疾病的转折点。” /p p 　　Ｂ细胞急性淋巴细胞白血病是一种难以治疗和容易复发的白血病类型，过去的治疗方案较为有限，儿童和青少年患者５年无复发存活率仅为１０％至３０％。 /p p 　　诺华公司表示，新疗法是一次性治疗，定价为４７．５万美元，但如果第一个月见不到效果将不用患者付费。相比之下，白血病常用疗法骨髓移植在美国第一年的收费介于５４万至８０万美元之间。诺华公司还计划今年在美国和欧洲申请利用该方法治疗成人Ｂ细胞淋巴瘤，明年在美国和欧洲外的地区申请该疗法上市。 /p p 　　ＣＡＲ－Ｔ疗法先驱之一、美国宾夕法尼亚大学教授卡尔· 琼说，批准新疗法上市是个人化癌症疗法向前迈出的“巨大一步”。下一步他们将与诺华继续合作，推动用这一疗法治疗其他类型的癌症。 /p p 　　目前除诺华外，美国风筝制药公司与朱诺治疗公司也在研发ＣＡＲ－Ｔ产品。但今年早些时候，因临床试验中数名患者脑水肿死亡事件，朱诺治疗公司正式终止了针对成年人复发难治型Ｂ细胞急性淋巴细胞白血病的基因疗法临床试验。 /p p 　　美国血液学学会主席肯尼思· 安德森在一份声明中说，这一批准“标志着血癌治疗范式的重要转变”，但目前它只被批准用于治疗少数年轻患者，重要性不宜夸大。总体而言，ＣＡＲ－Ｔ疗法尚需更多研究，确保它能有效治疗更广泛的人群，并减少副作用。 /p p style=" text-align: right " 记者：林小春 /p

细胞治疗一般包含干细胞治疗和免疫细胞治疗。间充质干细胞和造血干细胞是目前临床研究和治疗应用最广泛的干细胞类型，诱导多能干细胞（iPSC）则因其不存在传统干细胞存在的伦理问题，而成为干细胞领域最具前景的干细胞类型之一。CAR-T疗法是当前免疫细胞治疗领域最炙手可热的领域，此外，TCR-T、TIL、NK等免疫细胞疗法也是当前免疫细胞疗法的主要类型。载体介导的基因疗法是目前基因治疗的主要形式，主要包括病毒载体和非病毒载体，广义的基因治疗还包括核酸药物、溶瘤病毒疗法等。本文将重点盘点国内以CAR-T为代表的免疫细胞疗法、以间充质干细胞为代表的干细胞疗法以及基因疗法等临床和注册情况。01 干细胞2004年至今，CDE共承办了62项干细胞药物申请，包括2项进口药品申请和60项国产药品申请，目前已有35项临床申请获得了临床批件或临床默示许可，另有8项申请终止了审批程序或不被批准。从药物注册分类来看，62项干细胞药物申请中共有42项1类新药申请，从2018年至今呈现逐年增长情况，2021年较上一年同比增速超120%，2022年前四个月已有10项1类干细胞药物申请，全年有望以超过50%的增速再创新高。 图1：我国历年1类干细胞药物申请数量 数据来源：CDE从干细胞类型来看，间充质干细胞（包括间充质祖细胞、间充质前体细胞等）共有47项，主要来源包括脐带、胎盘、宫血、脂肪、骨髓、牙髓等；胚胎干细胞、造血干细胞、前体细胞、肌母细胞等其他类型干细胞申请仅15项，包括泽辉生物的人胚干细胞产品CAStem、仙荷医学的支气管基底层细胞产品REGEND001，以及两款基因编辑的干细胞产品——康景生物的CG001和辑因医疗的CRISPR/Cas9 基因修饰BCL11A红系增强子的自体CD34+造血干祖细胞注射液。 从临床试验来看，目前在中国临床试验注册中心登记开展的干细胞相关临床试验多达600余项，而在CDE药物临床试验登记与信息公示平台上登记开展的以药物上市为目的的临床则有20项，其中进度最快的仅推进至临床II期，离推进至上市仍有很长一段距离。表1：以上市为目的登记开展的干细胞药物临床试验数据来源：药物临床试验登记与信息公示平台由研究者发起的干细胞临床研究方面，截至目前我国医学研究登记备案信息系统和卫健委公布的干细胞临床研究备案项目已超100项，批准设立的干细胞临床研究备案机构已达133家（含部队医院）。其中，上海交大附属仁济医院、中山大学附属第三医院分别以6项和5项干细胞临床研究备案项目位居前二，仁济医院备案项目涉及神经系统疾病、骨科疾病和风湿免疫性疾病，中山大学附三医院开展3项针对脊髓损伤的干细胞临床研究，南京大学附属鼓楼医院、郑大一附院、中南大学湘雅医院均以4项干细胞临床研究备案项目并列第三。02 免疫细胞截至2022年5月，全国已有累计131项免疫细胞疗法申请获得CDE受理，其中CAR-T疗法84项、TCR-T疗法8项、TIL疗法4项、CAR-NK疗法2项，其他类型免疫细胞疗法共33项。其中，共有75项免疫细胞治疗产品申请获得临床批件/临床默示许可，包括CAR-T疗法独（56项）、TCR-T疗法（3项）、CAR-NK疗法（1项）、其他免疫细胞治疗（15个）。 图2：我国免疫细胞疗法申请与获批临床情况 数据来源：CDECAR-T领域，我国已上市的瑞基奥仑赛提交的新适应症（成人复发或难治性滤泡淋巴瘤）上市申请被纳入优先审评序列，其以明聚生物申报的用于成人复发难治性套细胞淋巴瘤的JWCAR029也别纳入突破性治疗药物程序。在此之前，已先一步上市的另一款CAR-T产品阿基仑赛的新适应症（复发或难治性惰性非霍奇金淋巴瘤）上市申请也率先被纳入突破性治疗药物程序。从靶点来看，除北恒生物的UCAR-T产品之外，CD19仍是当前扎堆最为严重的赛道，靶向CD19的CAR-T产品共有56个药物申请，其次为BCMA靶点的11个，CD20、CD30、CD70、TGF-β、GPC3、Claudin 18.2、B7-H3等其他单靶点CAR-T疗法。此外，另有4项双靶点CAR-T疗法申请获得CDE受理，分别为赛比曼的CD19/CD20和驯鹿医疗的CD19/CD22双靶点CAR-T疗法。 图3：我国CAR-T疗法靶点分布情况 数据来源：CDE 从临床试验情况来看，目前在CDE药物临床试验登记与信息公示平台上登记开展的CAR-T疗法临床试验共48项。其中，诺华的进口产品CTL019在国内开展的临床试验进度最快，已进入临床Ⅲ期，其他国产1类CAR-T疗法均未进展至Ⅲ期。表2:国内临床阶段CAR-T疗法进展数据来源：药物临床试验登记与信息公示平台其他免疫细胞疗法方面，香雪旗下TAEST16001、TAEST1901和星汉德生物的SCG101三款TCR-T疗法已获得临床默示许可，君赛生物、智瓴生物和沙砾生物各有一款TIL疗法获得CDE受理，国健呈诺的靶向间皮素嵌合抗原受体NK细胞注射液是目前唯一一款进入临床阶段的CAR-NK疗法。03 基因治疗截至2022年5月，国内共有27项基因疗法申请获得CDE受理，其中已有9项申请获得临床批件/临床默示许可，包括诺华的进口腺相关病毒（AAV）基因疗法OAV101注射液。同时，共有6项基因疗法临床试验在CDE药物临床试验登记与信息公示平台登记开展。从载体类型上看，AAV基因疗法（包括重组腺相关病毒）占据主导，共有17项。表3:国内IND阶段的基因治疗产品（除CAR-T）数据来源：火石创造数据库另外，国内目前还有64个溶瘤病毒疗法获得CDE受理，其中已有30项获得临床批件/临床默示许可，主要以疱疹病毒和腺病毒为主要病毒类型，临床进展最快的为达博生物的重组人内皮抑素腺病毒注射液，已进入临床Ⅲ期。

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肿瘤的发展与肿瘤微环境息息相关，肿瘤微环境高度动态且复杂，其中有许多还未发现的作用。而免疫细胞作为肿瘤微环境的关键角色，已经为肿瘤治疗带来了前所未有的突破，例如免疫检查点阻断以唤醒T细胞。然而如此之好的疗效仅有部分个体受益，其他个体仍存在治疗抵抗。在导致治疗抵抗的因素中，肿瘤微环境尤为关键，比如肿瘤微环境中的先天免疫细胞包括吞噬细胞，即单核细胞和巨噬细胞，以及树突状细胞等，在宿主防御、组织内稳态和修复中发挥重要作用。癌症治疗最令人畏惧的障碍就是克服免疫抑制性肿瘤微环境。人体肠道微生物群影响肿瘤微环境中抗肿瘤免疫及对免疫治疗的反应，最近有研究表明癌症患者微生物群对免疫检查点阻断反应存在关联【1,2】，但是分子基础不明。究其原因可能是因为前期研究的着眼点都放在了T细胞上，而对于微生物群是否调节先天免疫细胞的功能还不清楚。2021年10月7日，美国国立卫生研究院国家癌症研究所的Romina S. Goldszmid研究小组在Cell杂志上发表题为The microbiota triggers STING-type I IFN-dependent monocyte reprogramming of the tumor microenvironment的研究论文，在这篇研究论文中，作者发现人体微生物群通过STING-type I IFN依赖机制调节肿瘤微环境的促肿瘤/抗肿瘤平衡，重编程肿瘤内单核吞噬细胞以促进抗癌免疫和免疫检查点阻断法的疗效。在这项研究中，作者在临床前淋巴瘤中进行了单细胞分析、微生物群扰动（microbiota perturbation）分析和功能细胞表征分析。作者首先发现单核吞噬细胞的可塑性很强，微生物信号将肿瘤微环境中的单核吞噬细胞重编程为免疫刺激性单核细胞和树突状细胞。单细胞RNA测序显示，微生物群的缺失以牺牲单核细胞和树突状细胞为代价，使肿瘤微环境向致瘤性巨噬细胞转移。作者接下来的机制探索表明，微生物群衍生的干扰素基因刺激因子（STING）激动剂（例如c-di-AMP）引起了单核吞噬细胞重编程，通过肿瘤内单核细胞诱导I型干扰素（IFN-I），从而调节巨噬细胞极化，以及自然杀伤（NK）细胞-树突状细胞相互作用。由此作者提出疑问，对微生物群进行饮食控制是否能成为临床上重编程肿瘤微环境的新方法？于是作者给小鼠饲喂了高纤维的饮食，发现IFN-I的产生增加了，肿瘤微环境中的单核吞噬细胞也得到了重塑，增加了树突状细胞并改善了抗肿瘤反应，同时，免疫检查点阻断的疗效也大幅提高。这项发现与最近的一些临床研究相符【3,4】。后续研究发现，富含纤维的阿克曼菌（Akkermansia muciniphila）能够产生c-di-AMP并出现和高纤维饮食相同的结果。在黑色素瘤患者中，作者再次验证了前面的发现。免疫检查点阻断应答者的微生物群诱导 IFN-I产生，并重塑先天免疫肿瘤微环境；同时，通过粪便微生物群移植也可以触发IFN-I产生，并重编程肿瘤内单核吞噬细胞以促进抗癌免疫和免疫检查点阻断疗效（图2）。这些观察结果强有力地支持微生物群、IFN-I和免疫检查点阻断反应之间的因果关系。人体微生物群协调肿瘤中IFN-I和先天免疫肿瘤微环境重编程。综上所述，这项研究发现微生物群衍生的STING激动剂通过肿瘤内的单核细胞诱导IFN-I的产生，从而使肿瘤微环境更加有利于抗肿瘤；这些单核细胞调节NK细胞的募集和激活、以及随后的NK细胞-树突状细胞相互作用（图3左）；当微生物群受到破坏时，单核细胞-IFN-I-NK细胞-树突状细胞的级联反应停止，单核细胞分化为促肿瘤巨噬细胞（图3右）；通过高纤维饮食调节微生物群、或通过产c-di-AMP菌、或来自免疫检查点阻断应答者个体的微生物群移植都能够促进IFN-I途径、改善抗肿瘤反应、加强疗效。这项研究填补了微生物群如何调节肿瘤内单核吞噬细胞的空白。该研究揭示了微生物群与先天免疫细胞之间的复杂相互作用，以及微生物群形成肿瘤微环境先天免疫以调节抗肿瘤免疫的机制，为利用微生物群进行癌症治疗带来了启发。原文链接：https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.09.019

外泌体创新疗法：机遇、挑战和应对策略多宁生物科技外泌体是细胞外囊泡的一种亚型，后者是源自细胞的脂质双层闭合结构，几乎由所有类型的细胞分泌，包括外泌体（30-150 nm）、微泡（150 nm 至 1 μm）和凋亡小体（1-5 μm）。长期以来，这些囊泡被认为是一种装载细胞代谢废物的方式，负责运输细胞产生的废物。直到80年代，科研人员在研究绵羊网织红细胞的发育时，才初步确定了一些30-150 nm的囊泡的作用，并命名为外泌体。在电子显微镜下观察，外泌体的形状一般呈杯状或球状，其在细胞间保护和递送功能性大分子，包括核酸、蛋白质、脂质和碳水化合物，将它们的“货物”转移到受体细胞。基于外泌体的临床试验的分析（J. Rezaie, et al., 2022）基于多年的研究，行业已经认识到了外泌体在多种应用中的潜力。在目前的临床试验中，外泌体被用作生物标志物、无细胞疗法（外泌体疗法）、药物递送系统以及抗肿瘤疫苗等。其来源包括间充质细胞、T 细胞和树突状细胞以及其它工程细胞系。外泌体作为药物递送载体具有不可替代的优势，包括低免疫原性、优异的生物相容性和生物稳定性。除了使用未经任何基因/化学修饰的天然外泌体外，对于将有效载荷载入外泌体，主要有两种方式：在直接方法中，外泌体在制备和纯化后装载治疗药物（外源性加载），而在间接方法中，适当的细胞经过基因工程处理或与治疗药物共培养以产生工程外泌体（内源性加载）。将不同有效载荷加载到外泌体中的策略。A. 未经任何基因/化学修饰的天然外泌体。B. 通过亲代细胞工程（树突细胞、间充质干细胞、成纤维细胞和其它细胞）将货物装载到外泌体中。这种策略能够通过在外泌体生物发生之前简单地增加它们在亲代细胞细胞质中的浓度来加载核酸、蛋白质和/或小分子量药物，从而将所需分子包装到新形成的外泌体的腔中。C. 通过膜透化或加载策略将货物加载到外泌体（分离后）。这种策略能够通过被动或主动载荷装载方法装载核酸、蛋白质和/或小药物。然后细胞外环境中的外泌体可以被受体细胞吸收。(D. Ferreira, et al., 2022)对于外源性加载，行业已经探索了各种策略，以将药物加载到外泌体中，最大化其递送潜力，包括简单的孵育以及电转、超声处理、冻融等。研究之间通常存在一些差异，归因于不同的亲本细胞的生物学行为和试剂特性。此外，外泌体天生就装载有天然蛋白质和核酸，这大大降低了所需的载荷装载效率。实现最佳装载的正确方法，又在一定程度上取决于载荷分子，必须事先仔细选择，并且应该考虑负载能力、药物保留和对外泌体特性的潜在影响。直接加载策略的局限性限制了基于外泌体的疗法在临床试验中的使用。创建和使用合理且目的性设计、具有高度定义和可再现属性、同时具有一个已知作用机制的工程外泌体是天然源性外泌体的一个令人信服的替代选择，因为天然源性外泌体通常具有较高的异质性，且作用机制不明确，而工程外泌体对于重要新药物的开发来说，是更加可行的基础。但工程方法需要在维持理想的外泌体理化特性和提高装载效率方面实现一定的改进。而另一个挑战在于，大部分用于外泌体工程的方法都难以在稳定载入所需载荷以及表面修饰 vs. 保持外泌体生物相容性之间找到平衡。基于外泌体的治疗产品的cGMP生产流程（J. Rezaie, et al., 2022）在将基于外泌体的疗法扩展到工业规模生产并随后进入临床的另一个瓶颈是大规模临床级外泌体的产生。外泌体的产量高度依赖于其亲本细胞，受限于细胞分泌外泌体的能力不同以及大规模细胞培养的高难度和高成本。对于药用外泌体行业，扩大到工业水平仍处于起步阶段，最重要的是尽早决定能够生产所需数量并含有治疗性有效载荷的外泌体的方法。大规模外泌体分离方法的低效性是临床级外泌体开发的另一个障碍。不同细胞类型释放的外泌体的数量、物理化学特征和组成可能不同。目前，基于不同原理的技术已用于外泌体分离，包括差速/超速离心、过滤、尺寸排阻层析、基于免疫亲和捕获、聚合物沉淀等。尽管已经开发并优化了一些外泌体纯化方法，但仍然很难找到一种特定的方法解决所有相关的挑战，如分离效率低、样品损失、外泌体回收率和纯度低、以及批次间差异。相应地，全面表征外泌体也至关重要，特别是在大小、形态、浓度、外泌体标记物/内容物的存在以及污染物的去除方面。常用的外泌体分离方法及其优、缺点虽然仍存在挑战和限制，但各种制药公司和初创企业已经铺平了临床级外泌体疗法的发展之路。越来越多的公司专注于开发此类基于外泌体的疗法，以解决各种疗法的药物输送问题，包括小分子、RNA 疗法、蛋白质、病毒基因疗法，甚至成簇规律间隔的短回文重复序列 (CRISPR) 基因编辑工具。其中一些公司也在寻求更加创新的外泌体工程方法来设计基于外泌体的治疗药物，以增加载药量，提高靶向能力。递送 RNA、蛋白质和化学药物的传统方法已经显示出一些局限性，而外泌体作为药物递送载体具有免疫原性低、长期安全和无细胞毒性等巨大优势，在基于外泌体的药物在临床转化、大规模生产、稳定的制备、存储方案和质量控制方面仍存在必须克服的挑战。进一步开发细胞衍生的工程外泌体及其分离、纯化和药物装载技术将有助于克服这些缺点。工程外泌体在提高生产力方面具有显著的商业优势。此外，通过将特定的表面分子锚定在外泌体上，可以增加外泌体在靶细胞或目标疾病部位的局部浓度，从而降低毒性和不良反应，并最大限度地提高治疗效果。未来，行业将可能开发新型多功能化工程外泌体来改善医疗保健，因此，需要进一步的研究来探索外泌体介导疗法的新策略。参考文献：D. Ferreira, J.N.Moreira, L.R. Rodrigues, New advances in exosome-based targeted drug delivery systems. Critical Reviews in Oncology / Hematology, 2022,172:103628.J.Rezaie, M. Feghhi, T.Etemadi, A review on exosomes application in clinical trials: perspective, questions, and challenges. Cell Communication and Signaling, 2022: 20:145.S.Bashyal, C.Thapa, S.Lee, Recent progresses in exosome-based systems for targeted drug delivery to the brain. Journal of Controlled Release, 2022, 348:723-744.