黑色素瘤

6月14日，年仅37岁的《中国好声音》第二季亚军张恒远因患黑色素瘤去世的消息被报道后，黑色素瘤相关话题，随即引发众多关注和讨论。黑色素瘤是什么？与黑痣有什么区别？哪些情况可以引起恶性黑色素瘤发生？哪些人容易患黑色素瘤？怎么预防？针对上述问题，重庆大学附属肿瘤医院肿瘤内科主任李咏生接受采访，向公众科普。黑色素瘤已成皮肤类首位致死性疾病这样判断是瘤还是普通痣李咏生介绍，恶性黑色素瘤是一种高度恶性肿瘤，多发生于皮肤，亦可见皮肤黏膜交界处、眼脉络膜和软脑膜等处，居皮肤恶性肿瘤第3位(占6.8%～20%)，其发病率在过去的几十年中正逐步升高，已成为皮肤类首位致死性疾病。恶性黑色素瘤与黑痣有哪些区别？李咏生解释，黑痣在医学上称作痣细胞或黑素细胞痣，是表皮、真皮内黑素细胞增多引起的皮肤表现。大多数痣增生缓慢，或持续多年无变化，可以从痣的形状、大小、颜色、发展速度等方面鉴别色素痣与黑色素瘤。主要判断方法如下：》普通痣两边对称，恶性黑色素瘤多为不规则形，两边不对称。》普通痣边缘光滑，与周围皮肤分界清楚。恶性黑色素瘤边缘不整都有切迹，呈锯齿样改变。》普通痣的颜色多为黑色、褐色、棕褐色。恶性黑色素瘤常在普通痣颜色的基础上掺杂多种颜色，或几个月内颜色突然加深、变黑、变蓝，或开始褪色。》普通痣一般小于5毫米，而恶性黑色素瘤直径超过6毫米。30岁以上年轻人和老年人要注意多发于足底、足趾等部位据介绍，恶性黑色素瘤好发于30岁以上的年轻人和老年人，儿童罕见。其中，起源于黑素细胞的恶性黑色素瘤多见于老年人，生长缓慢，恶性程度较低；起源于痣细胞的恶性黑色素瘤多见于年轻人，生长迅速，恶性程度较高，容易早期转移。在我国，黑色素瘤常见部位首先为肢端型占41.8%，即足底、足趾、手指末端及手指甲、足趾甲或甲下等部位。其次，粘膜型黑色素瘤占22.6%，即见于直肠、肛门、外阴、眼、口和鼻咽等部位。恶性黑色素瘤有哪些表现？一般来讲，黑素瘤的症状与发病年龄相关。年轻患者一般表现为瘙痒、皮损的颜色变化和界限扩大，老年患者一般表现为皮损出现溃疡，通常提示预后不良。一般小痣如出现逐渐增大，色素加深，四周出现炎症反应，色素向周围正常皮肤扩散或出现像卫星样的小黑点时，就应注意有恶变的可能了。另外，如斑痣破溃出血，经常发生感染，发痒疼痛时，也应该引起重视。过度接受紫外线照射是明确病因之一日常防晒很重要哪些情况可以引起恶性黑色素瘤发生？李咏生称，过度接受紫外线照射是皮肤黑色素瘤的明确病因之一。其次，长期慢性刺激，如烧伤、感染、刀割、绳勒、盐腌、激光和冷冻等局部刺激也可能与其发生有关。预防恶性黑色素瘤，主要通过避免诱因进行预防。李咏生建议，日常要注意防晒，避免在阳光较强的时刻出门，外出注意戴帽子，穿防晒衣。对于皮肤色素痣较多者需要每年定期检查，避免抠摸，若出现表面破溃或生长需及时就医。同时，建议及早治疗全身疾病，如着色性干皮病、自身免疫病、皮肤癌等，避免疾病进展导致恶性黑色素瘤。此外，医生提醒，一旦发现皮肤色素痣的一半与另一半看起来不对称，不像正常色素痣那样具有光滑的轮廓，出现了污浊的黑色，色素斑明显长大，色素痣瘙痒，局部出现破溃出血，指（趾）甲开裂等的黑色包块，建议应早期到正规医院检查及治疗；对有黑色素瘤家族史的，发现有类似情况更要及早就诊。推荐阅读：岛津双极性台式MALDI-8030 快速筛查黑色素瘤https://www.instrument.com.cn/news/20220105/603063.shtml 人黑色素瘤转移表面黏附分子(MMSAM)检测试剂盒https://www.instrument.com.cn/application/Solution-512527.html人黑色素瘤标记物(MART/Melan-A)检测试剂盒https://www.instrument.com.cn/netshow/SH103390/s512557.htm

黑色素瘤组织中，与细胞焦亡相关的基因（PRGs）GZMA、GSDMB、NLRP1、IL18和CHMP4A的阳性细胞比例低于正常皮肤。细胞焦亡是一种影响肿瘤微环境和肿瘤免疫治疗的新领域。然而，细胞焦亡的作用仍有争议，部分原因是由于黑色素瘤的细胞组成异质性。2023年8月，上海中医药研究院皮肤病研究所李斌教授团队在Cell Death& Disease杂志上发表题为 Clinical-mediated discovery of pyroptosis in CD8+ T cell and NK cell reveals melanoma heterogeneity by single-cell and bulk sequence 的研究论文。本文对黑色素瘤标本的单细胞转录组进行了全面分析。我们发现PRGs的表达在免疫细胞中，如CD8+细胞（代表CD8+ T细胞）和CD57+细胞（代表NK细胞）中失调。此外，免疫组化和多重免疫荧光染色实验结果进一步证实了GZMA+细胞和GSDMB+细胞主要在免疫细胞中表达，特别是在CD8+ T细胞和NK细胞中。黑色素瘤标本中，GZMA+合并CD8+ T细胞（0.11%）和GSDMB+合并CD57+细胞（0.08%）的存在量很少，而对照组分别为4.02%和0.62%。这些发现表明，肿瘤中免疫细胞的减少可能降低了细胞焦亡的能力，从而对抗黑色素瘤的特性构成了潜在的风险。我们根据单细胞和整体RNA-seq分析，构建了一个预后风险模型和个体化的预测模型（C指数=0.58，P = 0.002），提示PRGs在恶性黑色素瘤的预防中可能发挥作用。总之，通过实验验证鉴定了免疫细胞群和免疫基因模块，有助于我们更好地理解黑色素瘤中的细胞焦亡。实验部分本文中，研究者使用TissueGnostics公司TissueFAXS Spectra全景多光谱组织扫描定量分析系统获取图像。获取到图像利用StrataQuest软件进行定量分析。Panel 1 ：DAPI，CD8，GZMA，GSDMBPanel 2：DAPI，CD57，GZMA，GSDMB虽然细胞焦亡对癌症的影响尚为有定论，但是也正因为如此，针对细胞焦亡的研究仍然有广泛的未知等待探索。考虑到细胞焦亡的研究和炎症反应过程密切相关，借助于TissueFAXS Cytometry技术，结合多色免疫荧光染色，不但可以精准识别焦亡相关特异性蛋白表达的细胞，还可以实现对细胞焦亡水平在组织中的空间分布、形态特征、与其他细胞类型的相互作用等方面的高通量、高精度、高信息量的定量分析。在单细胞定量水平上，先通过识别细胞核标记对细胞进行计数，继而借助于Tissue Cytometry的核扩张算法精准对细胞质/膜染色的形态进行识别。在获得单细胞真实染色的轮廓区域后，对每个细胞蛋白标记的所有像素强度进行统计分析，最终获得单个细胞蛋白表达的真实强度水平。这种方法用于阳性阈值的精准筛选划分，甚至更进一步鉴定了阳性细胞与相邻的阴性细胞的作用关系。在本文中作者还利用了多组学研究的思路，对黑色素瘤发病机制有关的细胞 - 细胞相互作用网络提出了新的见解思路，以CD8阳性T细胞作为研究线索观察到CD8细胞边缘浸润的失调，进一步为肿瘤免疫的相关机制研究拓展了研究领域的广度。除此之外，针对NK细胞、GZMA 细胞和 GSDMB 细胞也均进行了原位精准空间定量分析，为后续的深入研究奠定了扎实的基础。在这些研究中，在切片原位的多重免疫组化标记，针对不同表型细胞的蛋白表达及细胞分布分析，也都是利用TissueFAXS Cytometry技术来进行的个体化精准定量分析。Figure 1 GZMA+细胞和GSDMB+细胞由CD8+T细胞分泌。A：对照组和黑色素瘤组织的多色免疫荧光染色图像。DAPI(蓝色)、CD8(粉色)、GZMA(绿色)和GSDMB(红色)。B：CD8+GZMA+共定位和CD8+GSDMB+共定位散点图。Figure 2 NK T细胞分泌GZMA+细胞和GSDMB+细胞A：对照组和黑色素瘤组织的多色免疫荧光染色图像。DAPI(蓝色)、CD57(粉色)、GZMA(绿色)和GSDMB(红色)。B：CD8+GZMA+共定位，CD8+GSDMB+共定位，CD57+GZMA+和CD57+GSDMB+散点图。

黑色素瘤是一种与表皮层黑色素细胞密切相关的高度恶性皮肤癌。经皮递药是手术替代或者补充治疗皮肤癌的有效方法，它可使药物能够穿透皮肤屏障并直接作用于肿瘤部位。然而，随着黑色素瘤的进展，表皮黑色素瘤细胞会持续浸润真皮，形成皮肤深部黑色素瘤。深部皮肤肿瘤的有效治疗依赖于经皮给药系统中的增强药物渗透。虽然微针(MNs)和离子导入技术在经皮给药方面已展现出效率优势，但皮肤弹性、角质层的高电阻和外部电源要求等需求挑战，仍然阻碍了它们治疗深部肿瘤的有效性。基于此，武汉大学药学院黎威教授和姜鹏副教授课题组设计开发了一种集成柔性摩擦电纳米发电机(F-TENG)的可穿戴自供电载药微针(MNs)贴片，旨在增强深部黑色素瘤的治疗。微针由水溶性微针基质材料与带负电荷的pH响应纳米粒子(NPs)混合而成，其中纳米粒子中装载着治疗药物。该装置充分利用MNs和F-TENG的优势(F-TENG能够利用个人机械运动产生电能)，治疗性NPs可以在MNs贴片插入皮肤后渗透到深层部位，在酸性肿瘤组织中迅速释放药物。在深部黑色素瘤小鼠模型对比实验中，使用集成的F-MNs贴片的治疗效果优于普通MNs贴片，预示这集成F-MNs贴片在深部肿瘤治疗的巨大潜力。该贴片通过摩方精密microArch® S240（10μm精度）制备完成，相关研究成果以题为“Enhancing Deep-Seated Melanoma Therapy through Wearable Self-Powered Microneedle Patch”的文章发表在《Advanced Materials》。武汉大学药学院博士研究生王陈媛、硕士研究生何光琴和博士研究生赵环环为共同第一作者，武汉大学药学院黎威教授和姜鹏副教授为共同通讯作者。首先，研究者采用气体扩散法合成了具有pH响应性质的Ce6@CaCO3 NPs， Ce6@CaCO3 NPs为100 nm左右均匀分布的球形结构，表面修饰PEG进一步增强纳米粒子的胶体稳定性。在pH = 7.4的中性环境中，纳米粒子维持稳定的结构，使得封装的药物难以释放。在pH = 5.5的酸性环境中，纳米粒子结构被破坏，可实现药物的快速释放（如图1）。图1 Ce6(DOX)@CaCO3-PEG NPs的合成与表征a) Ce6(DOX)@CaCO3-PEG NPs的合成和药物释放过程示意图。b)合成Ce6@CaCO3 NPs的TEM图像。c)游离Ce6、游离DOX和Ce6(DOX)@CaCO3-PEG的紫外可见光谱(蓝色和黑色虚线矩形分别表示Ce6和DOX的特征吸收峰)。d) DLS测定的Ce6(DOX)@CaCO3-PEG NPs的粒径分布。e) Ce6@CaCO3和Ce6(DOX)@CaCO3-PEG NPs的Zeta电位。f) Ce6(DOX)@CaCO3-PEG NPs在不同pH值(7.4、6.5和5.5)的PBS中孵育0.5 h后的代表性TEM图像。g) Ce6(DOX)@CaCO3-PEG NPs在不同pH值(7.4、6.5和5.5)的PBS中随时间变化的水动力直径变化。Ce6(DOX)@CaCO3-PEG NPs在不同pH值PBS中h) DOX或i) Ce6的体外释放谱。每个点代表平均值±SD (n = 3个独立重复实验)。***p 图2 Ce6(DOX)@CaCO3-PEG NPs的体外行为a) B16-F10细胞对Ce6(DOX)@CaCO3-PEG NPs的摄取。b) Ce6(DOX)@CaCO3-PEG NPs孵育4 h后细胞摄取量的定量测定c)激光照射下游离Ce6或Ce6@CaCO3-PEG孵育后B16-F10细胞的细胞活力。两种处理的Ce6浓度相当。d)游离DOX或Ce6(DOX)@CaCO3-PEG孵育后B16-F10细胞的细胞活力。两种处理的DOX浓度相当。e) 660 nm激光照射不同处理下B16-F10细胞内ROS检测。f)用Ce6@CaCO3-PEG或Ce6(DOX)@CaCO3-PEG NPs处理B16-F10细胞在激光照射或不照射下的细胞活力。g)不同处理后B16-F10细胞的活/死测定。这些处理具有相同的DOX或Ce6浓度。绿色荧光:钙素-AM 红色荧光:碘化丙啶(PI)。每个点代表平均值±SD (n = 3个独立重复实验)。*p . ns表示无显著性。同时，研究者通过硅橡胶和导电织物制备了一种典型的接触和分离模式的柔性摩擦电层F-TENG，可以通过接触通电和静电感应的耦合效应将生物机械能转化为交流电(AC)输出。然而，为了有效地为离子电泳系统供电，交流输出必须转换成直流(DC)。因此，作者制作了电源管理系统(PMS)，将F-TENG的交流转换为直流，同时显著放大电流。最后将柔性的F-TENG与载药微针结合，制备成一种可穿戴的装置（如图3）。 图3 一种工作在接触分离模式下的柔性TENG (F-TENG)。a) F-TENG的原理图(左)和照片(右)。b) F-TENG工作机理示意图。c)短路电流，d)开路电压，e) F-TENG的转移电荷。f)连接整流桥和LED灯的F-TENG输出电流。g)连接电源管理系统和LED灯的F-TENG输出电流。(f)和(g)中的插图是15秒内电流峰值的放大视图和LED灯的光学照片。h)手动驱动F-TENG连接到PMS的电流。i)可穿戴式F-MN贴片原理图。可穿戴的F-MN贴片j)贴在人体手臂上之前和k)贴在没有皮肤穿刺的情况下的演示照片。 微针通过真空浇筑法，将载药的纳米粒子与水溶性基质PVA/suc混合后填入PDMS模具中制备得到，并用导电的PPy作为微针背衬填入。制备好的微针与F-TENG通过导电胶连接得到F-MN装置。此外，将偶联FITC荧光的葡聚糖作为模型药物被微针递送到到皮肤后，通过荧光分布可以看出连接F-TENG的微针装置具有更高效和深部的药物递送（如图4）。图4 F-MN贴片的制备与表征。a) MN贴片制作工艺示意图。b)制备的MN贴片的光学图像和c) SEM图像。d) FITC -葡聚糖负载MN贴片的代表性明场(左)和荧光显微镜图像(右)。e)右旋糖酐-MN贴片插入后大鼠皮肤代表性明场和荧光显微镜图像。f)荧光图像和g)植入或不植入F-TENG的大鼠皮肤后残余MNs的相应荧光强度(FI)。h)代表性显微镜图像，i)药物穿透深度，j)外用葡聚糖溶液或葡聚糖-MN贴片加F-TENG或不加F-TENG后大鼠皮肤组织切片对应的荧光强度。每个点代表平均值±SD (n = 3个独立重复实验)。*p 表示无显著性。微针尺寸：高850 μm，尖端直径10 μm，底座直径400 μm.而后，作者在小鼠体内观察F-TENG产生电流的能力以及在体内药物递送的效果。将F-MN装置应用在小鼠肿瘤部位后，F-TENG能够将运动产生的机械能转化为电能，在小鼠体内维持恒定的电流，有效促进微针中负载的药物向更深部的肿瘤渗透，同时也提高了药物在体内的递送效率和作用时间（如图5）。 图5 F-MN装置提高了体内给药效率。a)经F-MN贴片处理的荷瘤小鼠照片。(插图:治疗小鼠时，MN贴片被连接。正极连接小鼠左前肢，负极连接MN贴片)。b) F-MN贴片作用于肿瘤部位的示意图。c)治疗过程中通过MN贴片的电流。d)不同处理小鼠给药后24 h的荧光图像。红色虚线圈表示肿瘤部位。e)不同处理的荷瘤小鼠及肿瘤部位照片。f)代表性图像，g)相应的药物穿透深度，h)局部应用NPs或MN贴片或f -MN贴片后肿瘤部位组织切片在体内的相对荧光强度。每个点代表平均值±SD (n = 3个独立重复实验)。*p 图6 F-MN贴片在B16-F10黑色素瘤小鼠中的抗肿瘤行为。a)处理过程示意图。b)不同肿瘤深度荷瘤小鼠的代表性超声图像和c)肿瘤组织的组织学切片。d) (c)中的深度量化。e)五组不同处理小鼠的平均肿瘤生长曲线。f)第9天各给药组小鼠肿瘤重量。g)第9天各组离体肿瘤形态。h)各组小鼠治疗后体重。i)各治疗组小鼠存活率曲线。j)各组肿瘤组织切片H&E、Ki67、TUNEL染色分析。每个点代表平均值±SD (n = 5个独立重复实验)。*p 图7 F-MN贴剂的体内生物安全性评价。a)各组主要器官切片H&E染色分析。不同处理后小鼠血清生化指标b)丙氨酸转氨酶(ALT)、c)血尿素氮(BUN)、d)肌酐(CR)、e)总胆红素(TBIL)各组全血中f)白细胞(WBC)， g)红细胞(RBC)， h)血小板(PLT)的数量。数据以mean±SD (n = 5个独立重复实验)表示，ns表示无统计学意义。结论：在这项研究中，作者开发了一种与F-TENG集成的可穿戴自供电MN贴片，并首次用于治疗深部实体肿瘤。F-MN贴片能够通过可溶解的纳米颗粒将载药的纳米颗粒递送到皮肤中，并通过纳米发电机将个人机械运动转化为电能，从而提供足够的驱动力将治疗性纳米颗粒推进深部肿瘤，进而显著提高药物递送穿透效率。在到达酸性肿瘤位置后，pH响应性NPs表现出快速解离和释放化学分子(DOX)和光敏剂(Ce6)，从而显示出强大的协同根除肿瘤细胞的能力。在小鼠深部黑色素瘤模型中，单次给药这种F-MN贴片能够实现明显的肿瘤生长抑制。此外，荷瘤小鼠的生存期明显延长，体内生物安全性令人满意，这表明了该贴片在临床治疗深部实体瘤方面具有很大的潜力。这种有效的装置具有出色的传输能力，可以很轻松地将生物大分子或治疗性NPs经皮输送到深部，将来也可局部或全身用于治疗其他疾病，如糖尿病。

2016年2月4日，北京——安捷伦科技旗下子公司同时也是癌症诊断试剂的全球供应商Dako 日前宣布美国食品药品监督管理局 (FDA)已批准将 Dako PD-L1 IHC 28-8靶向药物诊断的预期用途扩展至黑色素瘤患者。　　Dako的 PD-L1 IHC 28-8靶向药物诊断产品于 2015年 10月 9日首次获 FDA批准用于非鳞状非小细胞型肺癌 (NSCLC)。该辅助性检测产品经扩展后现已涵盖黑色素瘤，医生可以用其测定PD-L1 状态。黑色素瘤的阳性 PD-L1状态与百时美施贵宝公司的 OPDIVO (Nivolumab)在无进展存活期治疗效果的大小相关。这类辅助性检测与伴随诊断不同，其对于药物的安全高效使用必不可少。生物标记物检测无需使用 OPDIVO + YERVOY体系或 OPDIVO作为单药，但能够为医生提供关于 OPDIVO使用情况的附加信息。　　安捷伦诊断和基因组学事业部总裁 Jacob Thaysen表示：“我们非常高兴 PD-L1检测产品在去年由 FDA批准用于肺癌指示后，此次再次获批用于黑色素瘤。这是对我们开发这款极为有用的检测产品时开展的大量工作的肯定，同时也强调了 PD-L1标记物的重要性。安捷伦再一次证明了其在诊断领域的领先地位，因为我们是首家提供用于肺癌和黑色素瘤的 PD-L1标记物的 FDA获批检测产品的公司。”　　Dako在与制药公司合作开发基于免疫组织化学的肿瘤治疗诊断产品领域堪称全球领导者。　　关于安捷伦科技公司和 Dako　　安捷伦科技公司(纽约证交所：A)是生命科学、诊断和应用化学市场领域的全球领导者，是致力打造美好世界的顶级实验室合作伙伴。安捷伦与全球100 多个国家的客户进行合作，提供仪器、软件、服务和消耗品，产品可覆盖到整个实验室工作流程。在 2015财年，安捷伦的净收入为 40.4亿美元，全球员工数约为 12000人。安捷伦于 2012年收购了旨在为癌症病人提供准确诊断并确定最有效治疗方案的全球知名试剂、仪器、软件和专业技术供应商 Dako。如需了解安捷伦公司的详细信息，请访问www.agilent.com，也可了解Dako 产品的相关信息。

p style=" TEXT-ALIGN: center MARGIN-BOTTOM: 5px" strong span style=" COLOR: rgb(0,112,192)" 安捷伦科技旗下子公司& nbsp Dako& nbsp 宣布包括黑色素瘤的辅助性诊断检测产品已获得& nbsp FDA& nbsp 认证 /span /strong /p p & nbsp /p p & nbsp & nbsp 2016年& nbsp 2月& nbsp 4日，北京——安捷伦科技旗下子公司同时也是癌症诊断试剂的全球供应商& nbsp Dako& nbsp 日前宣布美国食品药品监督管理局& nbsp (FDA)& nbsp 已批准将& nbsp Dako PD-L1 IHC 28-8& nbsp 靶向药物诊断& nbsp 的预期用途扩展至黑色素瘤患者。 /p p br/ /p p & nbsp & nbsp Dako& nbsp 的& nbsp PD-L1 IHC 28-8& nbsp 靶向药物诊断产品于& nbsp 2015& nbsp 年& nbsp 10& nbsp 月& nbsp 9& nbsp 日首次获& nbsp FDA& nbsp 批准用于非鳞状非小细胞型肺癌& nbsp (NSCLC)。该辅助性检测产品经扩展后现已涵盖黑色素瘤，医生可以用其测定& nbsp PD-L1& nbsp 状态。黑色素瘤的阳性& nbsp PD-L1& nbsp 状态与百时美施贵宝公司的& nbsp OPDIVO(Nivolumab)& nbsp 在无进展存活期治疗效果的大小相关。这类辅助性检测与伴随诊断不同，其对于药物的安全高效使用必不可少。生物标记物检测无需使用& nbsp OPDIVO + YERVOY体系或& nbsp OPDIVO& nbsp 作为单药，但能够为医生提供关于& nbsp OPDIVO& nbsp 使用情况的附加信息。 /p p br/ /p p & nbsp & nbsp 安捷伦诊断和基因组学事业部总裁& nbsp Jacob Thaysen& nbsp 表示：“我们非常高兴& nbsp PD-L1& nbsp 检测产品在去年由& nbsp FDA& nbsp 批准用于肺癌指示后，此次再次获批用于黑色素瘤。这是对我们开发这款极为有用的检测产品时开展的大量工作的肯定，同时也强调了& nbsp PD-L1& nbsp 标记物的重要性。安捷伦再一次证明了其在诊断领域的领先地位，因为我们是首家提供用于肺癌和黑色素瘤的& nbsp PD-L1& nbsp 标记物的& nbsp FDA& nbsp 获批检测产品的公司。” /p p br/ /p p & nbsp & nbsp Dako& nbsp 在与制药公司合作开发基于免疫组织化学的肿瘤治疗诊断产品领域堪称全球领导者。 /p p & nbsp /p p strong 关于安捷伦科技公司和& nbsp Dako /strong /p p br/ /p p & nbsp & nbsp 安捷伦科技公司（纽约证交所：A）是生命科学、诊断和应用化学市场领域的全球领导者，是致力打造美好世界的顶级实验室合作伙伴。安捷伦与全球& nbsp 100& nbsp 多个国家的客户进行合作，提供仪器、软件、服务和消耗品，产品可覆盖到整个实验室工作流程。在2015& nbsp 财年，安捷伦的净收入为& nbsp 40.4& nbsp 亿美元，全球员工数约为& nbsp 12000& nbsp 人。安捷伦于& nbsp 2012& nbsp 年收购了旨在为癌症病人提供准确诊断并确定最有效治疗方案的全球知名试剂、仪器、软件和专业技术供应商& nbsp Dako。如需了解安捷伦公司的详细信息，请访问www.agilent.com& nbsp ，也可点击此处了解& nbsp Dako& nbsp 产品的相关信息。 /p p br/ /p p & nbsp & nbsp 编者注：& nbsp 更多有关安捷伦科技公司的技术、企业社会责任和行政新闻，请访问安捷伦新闻网站：www.agilent.com/go/news。 /p p br/ /p

即使专家也可能被黑色素瘤愚弄。患有这种类型皮肤癌的人通常看起来像皮肤上长有痣，形状和颜色上往往是不规则的，并且很难与良性的区别开，使得该疾病难以诊断。现在，洛克菲勒大学的研究人员开发了一种自动化技术，将成像与数字分析和机器学习相结合，帮助医生在早期检测黑素瘤。“皮肤科领域真正需要标准化如何评估黑素瘤，”Martin Carter的临床调查和调查皮肤病实验室主任James Carl教授说：“通过筛查检测可以挽救生命，但在视觉上非常具有挑战性，即使当可疑病变被提取和活检时，也只有约10％被证实是黑素瘤。”在新方法中，病变图像由提取的关于颜色和数量的信息的一系列计算机程序和其他定量数据处理。该分析产生总体风险评分，称为Q评分，其指示癌症的可能性。该研究发表在实验皮肤病学中，最近一项评估研究表明，Q评分敏感性为98％，这意味着它很可能正确地识别皮肤上的早期黑素瘤。测试正确诊断正常痣的能力为36％，接近由专家皮肤科医生在显微镜下进行可疑痣的视觉检查所达到的水平。第一作者克鲁格实验室的临床调查报告和教师，丹尼尔加雷（Daniel Gareau）说：“Q评分在预测黑色素瘤方面的成功是对竞争技术的显著改进。”研究人员通过将60张癌症黑素瘤照片和等量的良性生长的照片提供给图像处理程序来开发这种工具。他们开发了成像生物标志物来精确量化视觉特征。使用计算方法，他们产生了一组定量度量，这在两组图像之间不同，并给予每个生物标志物恶性评级。通过组合来自每个生物标志物的数据，他们计算每个图像的总Q分数，在0和1之间，其中较大数字表示癌性的概率较高。如先前研究所示，病变中的颜色证明是确定恶性肿瘤的最重要的生物标志物。而且一些生物标志物只有在特定颜色通道中观察时才是正确的 - 研究人员说这些发现可能被利用来鉴定其他生物标志物并进一步提高准确性。“我认为这种技术可以帮助早期检测疾病，这可以挽救生命，并避免不必要的活检，”Gareau说：“我们接下来的步骤是在更大的研究中评估这种方法，并进一步看看我们如何使用特定的颜色波长来揭示可能人眼不可见但仍可用于诊断的病变。”

过继性细胞疗法 (Adoptive Cell Therapy, ACT) 目前在肿瘤治疗过程中取得了令人振奋的临床结果，美国和中国也相继批准了多款靶向CD-19 和 BCMA 的临床产品。然而这种治疗方案面临着一个很棘手的临床问题––抗原丢失问题，即一部分肿瘤细胞会通过下调抗原表达或不表达抗原从而逃脱TCR-T细胞或CAR-T 细胞的杀伤，从而导致癌症的进展，直至病患的死亡。多年来美国维克森林大学医学院鲁勇课题组在Th9细胞的抗肿瘤功能的研究方面做出了一系列卓越的工作，并定义了Th9 细胞代表着一种全新的T 细胞模式 (New T cell Paradigm) 能够攻击晚期肿瘤。这些工作发表了包括Lu et al JCI 2012【1】，PNAS 2014， Cancer Cell 2018【2】等一系列论文。2021年10月21日，鲁勇课题组（现已任职于Houston Methodist/Weill Cornell Medicine，详情请见本文最后）再次在Cancer Cell上发表了题为 Adoptive cell therapy with tumor-specific Th9 cells induces viral mimicry to eliminate antigen-loss variant tumor cells的研究论文，首次报道了肿瘤特异性 Th9 细胞 (TCR-Th9 或 CAR-Th9) 可以根除含有特异性抗原丢失癌细胞的晚期恶性肿瘤。在该项工作中，研究人员首次发现在晚期恶性肿瘤中的细胞免疫治疗中，使用传统的CAR-T或者TCR-T虽然在前期都能产生良好的抗肿瘤作用。不幸的是这些治疗总是伴随着后期的肿瘤的复发，而且T细胞治疗剂量增加5-10倍 (high dose) 也不能有效的控制肿瘤复发。非常有趣的是当使用Th1高剂量或者Th17细胞进行治疗时，复发的黑色素肿瘤大面积肿瘤组织由原先的黑色变成了白色。研究者通过大量实验发现这是因为T细胞攻击的名叫TRP-1的抗原发生了丢失，而TRP-1蛋白是黑色素瘤产生黑色素时必须的。当黑色素瘤发生TRP-1抗原逃逸时，肿瘤停止产生黑色素，其颜色也随后自发发生了变化。类似于这样的抗原丢失情况在文中使用的多种肿瘤模型中都很常见。但是研究者发现只有使用肿瘤特异性的Th9细胞进行治疗时，能治愈这些晚期肿瘤，且不会出现复发的情况。研究发现Th9 细胞除了通过直接靶向杀伤表达特异性抗原的肿瘤细胞外，具备其他类型T细胞没有的特性（机理总结见下图）：即可以通过eATP-ERVs-TLR3/Mavs途径刺激招募到肿瘤中的单核细胞释放一型干扰素（Type I IFN）进而激活宿主自身免疫系统杀伤抗原丢失的肿瘤细胞，最终达到彻底根除肿瘤的目的。这种能激活达到如此强度的自身免疫系统杀伤能力的T细胞目前只发现存在于Th9细胞治疗中。这项工作的意义在于为过继性细胞治疗中出现的抗原丢失临床问题提出了切实具体的解决方案，具有极高的转化意义和临床应用价值。原文链接：https://doi.org/10.1016/j.ccell.2021.09.011

p style=" text-align: justify " 　　溶瘤病毒疗法是一种通过病毒选择性感染肿瘤细胞来杀伤肿瘤的新型肿瘤治疗方法。溶瘤病毒是一类具有复制能力的肿瘤杀伤型病毒，能选择性感染肿瘤细胞并在肿瘤细胞中复制继而杀伤肿瘤细胞，并刺激机体产生特异性抗肿瘤免疫反应。主要分为两大类，一类是天然对于肿瘤细胞具有特异性感染或杀伤能力的病毒，比如呼肠孤病毒、新城疫病毒等 另一类是经过人为改造过，对于肿瘤细胞具有特异杀伤能力的病毒，比如腺病毒、单纯疱疹病毒等。自然界中只有少数病毒可以自然地发生溶瘤，大多数需要进行基因改造后才能实现对肿瘤细胞的靶向感染和治疗的作用。 br/ /p p style=" text-align: justify " 　　溶瘤病毒主要分为两类： strong 天然病毒株与基因改造病毒株 /strong 。(1)天然病毒株指自然状态下未经修饰或连续传代后毒力衰减的病毒株，包括野生型及自然变异的弱病毒株。如呼肠弧病毒、新城疫病毒、流行性腮腺炎病毒、西尼罗河病毒、腺病毒、牛痘病毒。(2)基因改造病毒株：删除病毒某些关键基因、加载外源治疗基因、病毒必须基因前插入组织或肿瘤特异性启动子来控制溶瘤病毒在肿瘤细胞内复制。如：加载粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)的JX-594、T-vec、DNX-2401。 /p p style=" text-align: center" img src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201810/uepic/5646ff9d-fce2-4751-b0a5-68372d40059f.jpg" title=" 11.jpg" alt=" 11.jpg" / /p p style=" text-align: center" img src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201810/uepic/9f7d04c7-48e8-47b6-b0f0-a6d64e504232.jpg" title=" 11.jpg" alt=" 11.jpg" / /p p style=" text-align: justify " 　　溶瘤病毒主要通过以下三种机制发挥抗肿瘤作用[1]。 /p p style=" text-align: justify " 　　 strong 1)肿瘤选择特异性机制： /strong 通过对病毒感染宿主所需的关键蛋白进行修饰，降低病毒对正常组织的感染，从而实现病毒对肿瘤细胞的特异性感染，同时病毒只在肿瘤细胞中复制，在正常细胞中不复制，继而实现对肿瘤的靶向击杀 /p p style=" text-align: justify " 　　 strong 2)病毒介导的肿瘤杀伤机制： /strong 溶瘤病毒成功靶向并感染肿瘤细胞后，病毒以细胞作为加工厂进行大量复制，最终达到裂解肿瘤细胞的目的，肿瘤细胞裂解后释放的子代病毒又继续感染邻近的肿瘤细胞 /p p style=" text-align: justify " 　　 strong 3)抗肿瘤免疫反应机制： /strong 病毒进入机体后会引发免疫系统的清除，诱导淋巴细胞和抗原递呈细胞(APCs)浸润肿瘤感染位点，同时病毒裂解肿瘤细胞后释放的肿瘤抗原可增强 APCs 的抗原递呈能力，从而产生针对肿瘤抗原的特异性免疫反应，最终形成长效的抗肿瘤免疫应答，可有效防止肿瘤的复发和转移。 /p p style=" text-align: justify " 　　溶瘤病毒相比其他肿瘤免疫疗法具有明显优势，潜力巨大，具有安全性可靠、疗效好等优势，如下图： /p p style=" text-align: center" img src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201810/uepic/4bee2d85-5111-49e1-97fe-a92f6f8da472.jpg" title=" 22.jpg" alt=" 22.jpg" / /p p style=" text-align: justify " 　　 strong 目前全球有三款药物成功获批上市 /strong ，溶瘤病毒技术基本成熟。全球范围内首个被认可的是 2015年FDA批准的T-vec，被批准用于首次手术后复发的不可切除的侵犯皮肤、皮下和淋巴结的黑色素瘤患者的局部治疗。除此之外， 2004 年 Rigvir在拉脱维亚获批治疗多种癌症，主要是黑色素瘤，根据资料显示，75%的拉脱维亚黑色素瘤患者已经接受了Rigvir疗法 2005 年安柯瑞在我国获批用于治疗原发灶、临床晚期、复发的头颈部肿瘤。 /p p style=" text-align: justify " 　　CFDA获批方面， strong 我国第一个批准的溶瘤病毒是上海三维(Sunway)生物技术公司研发的H101基因修饰溶瘤腺病毒 /strong ，其在2005年获得CFDA批准上市，用于治疗头颈部肿瘤。Oncolytics生物技术公司的Reolysin正处于治疗头颈癌的III期临床试验。临床资料显示，这个III期临床试验显示获得了统计学意义的肿瘤缩小 此外，结肠、直肠癌的早期结果总共有31项临床研究已经完成或正在进行中，其中包括许多Reolysin试验以及各种实体肿瘤的标准化疗方案等。 /p p style=" text-align: justify " strong 　　目前处于临床II期的产品包括： /strong /p p style=" text-align: justify " 　　1) Jennerex公司的JX-594目前正处于肝细胞癌的II期临床试验阶段，JX-594是胸苷激酶缺失的痘苗病毒并融合了GM-CSF。 /p p style=" text-align: justify " 　　2)Seneca Valley病毒(NTX-010)和(SVV-001)是溶瘤型小核糖核酸病毒，用于治疗小细胞肺癌和神经母细胞瘤。 /p p style=" text-align: justify " 　　3)ColoAd1由Psioxus Therapeutics公司使用定向进化的方法开发的溶瘤病毒，已成功完成了临床I期试验。这些患者使用的病毒样品经过静脉内递送后显示在肿瘤部位内病毒大量复制而正常组织影响甚小。 /p p 　　4)Cavatak 是一种柯萨奇病毒，正处于恶性黑色素瘤治疗的II期临床试验中。 /p p style=" text-align: justify " 　　5)ONCOS-102是编码人GM-CSF的人血清型5/3腺病毒，其经过优化以诱导癌症患者的全身性抗肿瘤T细胞应答。对恶性胸膜间皮瘤的治疗已经进入II期临床试验。 /p p 　 strong 　处于临床I期的产品包括： /strong /p p style=" text-align: justify " 　　1)Virttu Biologics的SEPREHVIR(HSV-1716)完成胶质母细胞瘤、头颈部鳞状细胞癌和黑素瘤的I期临床实验。 /p p style=" text-align: justify " 　　2)Oncos Therapeutics公司的CGTG-102(Ad5/3-D24-GMCSF)已经在公司Advanced Therapy Access Program中用于治疗200名晚期癌症患者。 /p p style=" text-align: justify " 　　3)由Genelux开发的GL-ONC1处于静脉给药用于实体瘤的临床实验Ib阶段。正在进行其他试验，包括恶性胸腔积液患者的胸腔内给药，晚期腹膜癌病人腹腔注射，腹腔内注射复发卵巢癌在头颈部癌症。 /p p style=" text-align: justify " 　　截至2018年9月，有多项关于溶瘤病毒的交易与合作项目在中国药企中展开。包括法国生物技术公司Transgen与天士力的合作、Jennerex Biotherapeutics的JX-594、Tocagen的Toca-511以及Oncolytics Biotech的Reolysin。 /p p style=" text-align: justify " 　　 strong 溶瘤病毒联合免疫疗法潜力巨大 /strong /p p 　　溶瘤病毒联合免疫检查点抑制剂可以增强原有疗效 /p p style=" text-align: justify " 　　1、两项重磅研究展示了溶瘤病毒和免疫检查点抑制剂联合疗法的强大疗效。 /p p style=" text-align: justify " 　　2017 年 9 月，国际著名期刊《Cell》发表了 PD-1 抗体 Keytruda 与溶瘤病毒疗法 Lmlygic(T-vec)联合治疗黑色素瘤患者的一项重磅临床数据。结果表明，联合治疗可以使患者的应答率提升至62%，远远高于单独使用Keytruda或T-vec治疗的预期缓解率(通常约为 35%-40%)。同年10月全球生物制药巨头Amgen(安进)也公布了一项溶瘤病毒Lmlygic(T-vec)联合检查点抑制剂CTLA-4抗体治疗黑色素瘤的最新临床数据。结果表明，联合疗法使患者的总体反应率比CTLA-4抗体 Yervoy(Lpilimumab)单药治疗翻了一番。 /p p style=" text-align: justify " 　　2、溶瘤病毒联合免疫检查点抑制剂可以治疗对免疫检查点抑制剂疗效甚微的“冷肿瘤”。 /p p style=" text-align: justify " 　　临床试验结果显示，免疫检查点抑制剂对于三阴性乳腺癌和脑肿瘤患者疗效甚微，但是 2018 年1月发表在《Science Translational Medicine》的两篇论文发现，免疫疗法联合溶瘤病毒可以治疗侵袭性乳腺癌和致命脑瘤。研究发现，早期给予的溶瘤病毒治疗(在手术切除之前)改变了抗肿瘤免疫应答，并且增强了随后接受免疫检查点抑制剂治疗的效果。 /p p style=" text-align: justify " 　　3、与 CTLA-4 和 IDO 抑制剂组合相比，溶瘤病毒联合免疫检查点抑制剂组合效果更优。 /p p style=" text-align: justify " 　　临床试验结果显示，溶瘤病毒T-vec与PD-1抑制剂Keytruda的联用不仅有效率更高，而且3-4级副作用的发生率也显著低于CTLA-4和IDO抑制剂组合，由此可见，溶瘤病毒联合免疫检查点抑制剂组合未来潜力巨大，有望超越原有联合免疫疗法。 /p

肿瘤异质性一直被认为是阻碍个体化诊疗进步的一大障碍。其中，肿瘤转移性与肿瘤异质性密切相关，是恶性肿瘤的一种常见并严重的表现，对患者的生存率和生活质量有着极大的影响。肿瘤类器官是源自肿瘤组织中肿瘤特异性干细胞通过三维组织培养形成的细胞簇，它可模拟体内肿瘤特征及肿瘤细胞异质性，该技术的应用为肿瘤研究和治疗提供了可靠的模型，特别是为个性化肿瘤诊疗开辟了新的方案。目前，在体外利用肿瘤类器官技术评估肿瘤转移性的方法仍然十分缺乏。传统的评估细胞迁移能力的方法包括Transwell、细胞划痕等，这些方法无法模拟原发性肿瘤转移的过程，因此无法有效评估肿瘤的转移性。器官芯片技术能够模拟人体器官的功能，通过将微型芯片和生物材料组合，可以更加准确地研究和测试药物的效果、了解疾病的有关机制以及开发个性化诊疗方法等。但目前用于研究肿瘤转移的器官芯片大多仍采用传统的肿瘤细胞系构建模型，由于传统的肿瘤细胞系与患者来源的肿瘤细胞存在较大差异，因此难以重建真实的肿瘤转移过程，使得现有方法无法满足临床上的应用需求。近期，中南大学湘雅医院皮肤科、中南大学机电工程学院、重庆大学三峡医院等研究团队在《Small》（IF=13.3）期刊上在线发表题为“Mimicking Tumor Metastasis Using a Transwell-Integrated Organoids On-a-Chip Platform”的原创性论著。该研究提出了一种用于评估肿瘤转移性的肿瘤类器官芯片。该芯片可以模拟人体内肿瘤生长和转移的生理过程，能够有效评估患者肿瘤细胞的侵袭能力和生长能力，为研究肿瘤的转移性以及相应的肿瘤治疗和药物研究提供了重要的工具。据悉，这项研究的第一作者和第一通讯作者单位均为中南大学。21级硕士研究生陈迈科和20级博士研究生单晗为该论文共同第一作者；中南大学湘雅医院皮肤科陈翔教授、赵爽副研究员、中南大学机电工程学院陈泽宇教授、重庆大学三峡医院印明柱教授为该论文共同通讯作者。首先，作者阐述了肿瘤异质性的原理以及肿瘤转移的过程，并在传统评估细胞迁移能力方法的基础上，提出了Transwell集成的肿瘤类器官芯片精准评估肿瘤转移策略。 图1 Transwell集成的肿瘤类器官芯片用于评估肿瘤转移和药物筛选然后，作者使用高精度3D打印技术（摩方精密nanoArch® S140，精度：10μm）制作了芯片腔室的六边形支架，并使用激光切割技术制造了芯片主体，最终装配成了集成Transwell单元的仿生肿瘤类器官芯片。图2 仿生肿瘤类器官芯片制造作者进一步使用肿瘤类器官芯片评估了患者来源的粘膜黑色素瘤类器官和肢端黑色素瘤类器官的肿瘤转移能力。通过在类器官芯片内建立营养梯度，使外侧腔室中的营养物质浓度高于中心腔室，中心腔室的肿瘤类器官会逐渐转移到外侧的腔室中。观察发现，两种黑色素瘤类器官展现出了不同的肿瘤转移能力。图3 肿瘤类器官芯片评估肿瘤转移接着，作者分别从蛋白和基因层面研究了转移出的细胞团簇与中心腔室中未发生转移的肿瘤类器官团的差异性。结果表明，转移出的细胞团簇中与转移相关的蛋白和基因表达均显著高于未转移的类器官团。这有效说明肿瘤类器官芯片评估肿瘤转移的能力。图4 肿瘤类器官一致性评估和流式分析图5 肿瘤转移相比蛋白比较图6 肿瘤转移相比基因比较 最后，作者利用类器官芯片进行了药物筛选测试。通过在类器官芯片内添加不同浓度的抗肿瘤药物，发现肿瘤类器官的转移性有所区别。随着药物浓度的提高，肿瘤的转移得到了明显抑制。图7 肿瘤类器官芯片药物筛选与其他用于评估细胞迁移能力的方法相比，该工作提供的用于评估肿瘤转移性的肿瘤类器官芯片，集成了仿生的Transwell腔室，能够高效模拟肿瘤转移的过程。另外，所设计的用于评估肿瘤转移性的肿瘤类器官芯片，使用了患者来源的肿瘤类器官进行肿瘤转移性评估，能够真实地反映人体内肿瘤生长和转移的生理过程。该工作在肿瘤患者个体化诊疗、精准医学等临床研究中具有良好的应用前景。

科学家越来越多地尝试利用人体自身的免疫系统来对抗癌症。波恩大学和澳大利亚和瑞士的研究机构进行的一项新研究现在显示了肿瘤细胞用于逃避这种攻击的策略。为这项工作开发的方法有助于更好地理解免疫防御与疾病之间的“军备竞赛”。结果可能有助于改善现代治疗方法。它们已经发表在《免疫》杂志上。癌细胞与健康的人体细胞不同-外观，行为和其中活跃的基因。通常，这并不容易被忽视：免疫系统会记录到某些错误，并派遣其部队与肿瘤作斗争。但是，这种反应通常太弱，无法长期控制甚至破坏癌症。因此，研究人员多年来一直在努力增强免疫系统的防御反应。他们这样做的方式与警察将他的狗放在逃脱的罪路上的警察类似。在这种情况下，嗅探犬的作用被细胞毒性T细胞所取代：它们可以检测并杀死患病或有缺陷的细胞。每个T细胞针对特定特征，也称为抗原。因此，对于癌症疗法，研究人员正在寻找可检测肿瘤抗原的患者中的T细胞。然后，他们可以例如将它们相乘并将它们重新注入患者体内。通过这种方式，它们可以增强患者对癌症的免疫反应。然而，不幸的是，许多肿瘤已发展出使它们能够逃避免疫系统的策略。波恩大学医院实验肿瘤研究所的迈克埃弗恩博士解释说：“在我们的研究中，我们研究了这些策略的长处以及所依赖的策略。”“我们专注于皮肤癌，即黑色素瘤细胞。”黑素瘤在几个方面与健康细胞不同。例如，各种不同的基因在其中均具有活性。这些都是T细胞的潜在抗原。但是，哪一种特别适合触发强烈而持久的免疫反应?为了回答这个问题，研究人员在他们的实验模型中发明了一种聪明的方法：他们将一种标记物附着在活跃于黑素瘤细胞发育中的各种基因上，并利用它们产生抗原。然后，他们释放了一组针对肿瘤细胞的T细胞，后者将这一分子标记准确地识别为疾病标记。然后，研究人员使用这种策略来研究癌细胞对免疫系统所追寻的反应。根据标记有这种标签的基因，他们发现了显着差异。癌细胞隐藏在免疫系统之外。Effern的同事Nicole Glodde博士解释说：“当T细胞针对负责黑色素瘤典型特征的基因时，我们观察到癌细胞会随着时间的推移改变其外观并抑制这些基因。”“所以这就是他们躲避免疫系统的方式。”相反，该研究中研究的另一种基因对于肿瘤的生存至关重要。这使得下调从而隐藏起来并不那么容易。Effern强调说：“因此，我们认为该基因具有诱导非常有效的T细胞反应的潜力。”波恩大学医院实验肿瘤学研究所所长，波恩大学卓越免疫免疫集群成员MichaelHölzel教授希望：“我们的工作可能为更有效的免疫疗法扫清道路。”“我们开发的方法还可以更好地了解癌细胞在免疫系统的监视下滑动的过程。”

p 　　 span style=" color: rgb(146, 208, 80) " (一) /span /p p span style=" color: rgb(146, 208, 80) " 　　今天，K药终于登陆中国了! /span /p p 　　中国药监局最近气势如虹，对抗癌新药大开绿灯!O药获批仅过了一个月，K药也来了!最知名的两个免疫治疗新药，终于全面登陆中国。中国患者真的再也不用去港澳或国外买免疫药了! /p p style=" text-align: center " img width=" 600" height=" 361" title=" 2018.7.26 1-1.jpg" style=" width: 470px height: 309px " src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201807/insimg/33b2af4c-8f8c-4551-b0be-02611ad94113.jpg" / /p p 　　K药，在癌友圈早已人尽皆知，中文名叫 strong “帕博利珠单抗” /strong 。民间之所以叫它K药，是因为它英文商品名是Keytruda。类似的道理，O药的名字来自它的商品名Opdivo。它们俩是最热门的抗癌药物，而且机理非常类似，都属于PD-1抑制剂。 /p p 　　PD-1抑制剂是肿瘤免疫疗法的一种。所谓免疫治疗，是指通过调节人体自身的免疫细胞来治疗肿瘤的治疗方法。免疫治疗种类繁多，已经成为继手术，放疗和化疗之后的第四种主流肿瘤治疗方法。目前疗效最明确，应用最广的就是PD-1抑制剂。 /p p 　　PD-1本身是阻止免疫细胞活化的重要蛋白，癌细胞经常利用这个机制来逃脱免疫细胞对自己的杀伤。K药这类PD-1抑制剂，可能打破癌细胞的抑制，激活免疫细胞，从而达到控制癌细胞的效果。 /p p style=" text-align: center " img width=" 600" height=" 375" title=" 2018.7.26 1-2.jpg" style=" width: 484px height: 293px " src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201807/insimg/057b2f79-db00-4f4e-a586-e42b891b9072.jpg" / /p p 　 span style=" color: rgb(0, 176, 240) " 　除了新闻本身，K药在中国获批背后有哪些重要信息需要知道呢?哪些患者可能获益呢? /span /p p 　　 span style=" color: rgb(146, 208, 80) " (二) /span /p p 　　首先， strong 这次K药获批上市针对的是晚期恶性黑色素瘤，它是目前国内唯一获批针对这个患者群体的PD-1抑制剂， /strong 而且从递交到获批用时不到6个月，创下了中国进口抗肿瘤生物制剂 strong 最快审批记录。 /strong /p p 　　黑色素瘤是一种恶性程度极高的肿瘤，而且容易转移。在免疫治疗出现之前，如果发生转移，患者的整体5年生存率只有5%左右。幸运的是，黑色素瘤患者也是最先从免疫疗法受益的群体之一。美国最初尝试免疫药物的一批患者，不少已经存活了超过10年，成了超级幸存者。 /p p 　　说起用K药治疗黑色素瘤，最有名的例子应该是美国前总统卡特。他在90岁高龄被发现黑色素瘤，而且出现了肝转移，脑转移。如此高龄当然无法用化疗，于是他选择了使用了K药配合放疗的组合疗法，结果肿瘤完全消失了!今天，“治好美国总统的药”进入了中国，中国的黑色素瘤治疗终于也进入了免疫时代。 /p p style=" text-align: center " img width=" 598" height=" 341" title=" 2018.7.26 1-3.jpg" style=" width: 496px height: 278px " src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201807/insimg/e248a535-dd61-463b-bb0e-c71f4454c359.jpg" / /p p 　 span style=" color: rgb(0, 176, 240) " 　既然美国早就批准了，那为什么中国要等这么久呢? /span /p p 　　一个重要原因，是需要中国的临床试验数据。咱们的黑色素瘤和欧美的主要亚型有所不同，欧美最多的是晒太阳搞出来的慢性日光损伤型，而中国最多的是肢端型和粘膜型。不同亚型的基因突变，对靶向药物和免疫药物的响应都有不同，因而K药想要在中国上市，就必须针对中国患者单独进行临床试验。 /p p 　　根据《中国黑色素瘤诊治指南2011版》介绍，中国对一线化疗耐药患者的治疗“金标准”是化疗药达卡巴嗪，但这种情况下，客观缓解率不到5%，中位总生存期不到6个月 。 strong 无论客观缓解率，还是总生存，K药都显著好于化疗药，是近40年来中国恶性黑色素瘤治疗的巨大进步。 /strong /p p 　　这里谈的是二线治疗，我个人相信K药很快会成为一线治疗标准，因为国外大量数据已经证明免疫药物作为一线，往往能给患者带来更好的总生存获益。事实上，在最新的《中国临床协会CSCO黑色素瘤诊疗指南2017版》中，鉴于K药更高的反应率及更少的副作用，专家已经认为K药应被考虑用作一线治疗方案。 /p p 　 span style=" color: rgb(146, 208, 80) " 　(三) /span /p p 　　K药给黑色素瘤患者带来新的希望，但中国每年黑色素瘤新诊断患者只有不到1万人，属于罕见肿瘤类型。 strong 大家之所以如此兴奋，是因为K药潜力无限，黑色素瘤仅仅是个开始。 /strong /p p 　　从全球范围获批适应症数量而言，K药是目前用于治疗晚期瘤种最广泛的免疫药物。它已在80多个国家获批使用，覆盖了9个瘤种的12个以上适应症，包括黑色素瘤，非小细胞肺癌，头颈癌，霍奇金淋巴瘤，膀胱癌，宫颈癌，胃癌，B细胞淋巴瘤等。 /p p style=" text-align: center " img width=" 599" height=" 389" title=" 2018.7.26 1-4.jpg" style=" width: 480px height: 294px " src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201807/insimg/b97cd166-4b7b-45b3-98ab-a9297d6fcfe9.jpg" / /p p 　　特别值得一提的是K药2017年革命性地被批准上市用于治疗MSI-H(微卫星不稳定性高)，成为第一个所谓的广谱抗癌药。这是一件大事儿，因为全世界第一个按分子特点而不是发病部位批准了一个抗肿瘤药。无论肿瘤在什么器官，只要属于MSI-H亚型，都可以使用K药。 /p p 　 span style=" color: rgb(0, 176, 240) " 　那怎么知道自己是不是MSI-H亚型呢? /span /p p 　　目前通常是拿肿瘤样品做免疫染色，检查四种蛋白的表达(MLH1, MSH2，MSH6, PMS2)， strong 如果有一个是阴性，就认为是MSI-H亚型。 /strong 这种检验在中国主要的三甲医院都可以完成。K药的另一个主要适应症是肺癌，这是中国的第一大癌种。在美国，K药已经被FDA批准为部分非小细胞肺癌患者的一线药物，替代化疗成为了新的标准治疗方案.据我所知，它在中国的相关临床研究也已经完成入组，期待看到积极结果。 /p p 　　 span style=" color: rgb(146, 208, 80) " (四) /span /p p 　 strong 　免疫治疗的下一个热点，毫无疑问是联合治疗。 /strong 单单K药，在全世界就有超过700个临床试验正在进行，多数都是联合其他药物一起治疗。有些结果已经让人眼前一亮，比如，在今年公布的非小细胞肺癌试验中(代号KEYNOTE-189)，K药联合化疗的总缓解率是单用化疗的两倍以上，而且显著提高了患者总生存率和无进展生存率，让死亡风险降低了50%左右。 /p p 　　在中国，K药也有很多试验正在进行，我个人尤其期待看到它对中国特有高发肿瘤的效果。很多人都不知道，中国癌症患者存活率显著低于美国，一个很重要的原因是癌症类型很不一样。中国特别高发的胃癌、肝癌、食管癌等，目前整体治疗效果都不太好，原因是绝大部分患者不适合靶向药物，基本只能靠化疗和放疗等传统手段。幸运的是，从目前的临床试验数据来看，免疫药物至少对其中部分亚型(包括前面提到的MSI-H)患者是有效的。我期待看到免疫药物更多的成功数据，更期待它们早日进入医保，尽早让更多患者受益! /p p /p

p 　　今天12月17日，君实生物「特瑞普利单抗注射液」的上市申请( CXSS1800006)正式获得国家药品监督管理局(NMPA)批准，用于治疗既往接受全身系统治疗失败后的不可切除或转移性黑色素瘤患者，中文商品名为拓益。从3月8日递交上市申请，到今天以优先审评方式获批，第一家国产PD-1的中国上市审批过程历时284天。 /p p style=" text-align: center" img src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201812/uepic/41883b9a-ee11-47fc-8e43-01c9d8b0e596.jpg" title=" 1.jpg" alt=" 1.jpg" / /p p 　　截至目前，已经有3个PD-1/PD-L1类药物在中国上市。其中，君实生物的特瑞普利单抗与默沙东的Keytruda(帕博利珠单抗)同为黑色素瘤的适应症。 /p p style=" text-align: center" img src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201812/uepic/2d3e131a-e86b-4514-a5ed-339a6fd6058a.jpg" title=" 2.jpg" alt=" 2.jpg" / /p p style=" text-align: center " 中国批准上市的PD-1/PD-L1类药物 /p p 　　黑色素瘤是一种来源于黑色素细胞的恶性肿瘤，也是皮肤肿瘤中恶性程度最高的瘤种。黑色素瘤受人种差异影响较为明显，在白种人的发病率较黄种人高。随着黑色素瘤生长，癌细胞会渗透到皮肤和粘膜中，最终到达血管或淋巴通道，并迅速传播到整个身体和主要器官。一旦发生转移，患者的5年生存率仅为4.6%。由于死亡率高、转移率高、治疗难度大，黑色素瘤被称为“癌中之王”。 /p p 　　我国黑色素瘤的发病率较低，但近年来呈现快速增长趋势，据中国肿瘤登记年报估计，2015年，我国皮肤黑色素瘤的新增病例数为8,000例。《中国黑色素瘤诊治指南2011版》介绍，达卡巴嗪(DTIC)是1975年美国FDA最早批准用于治疗晚期黑色素瘤的药物，一直是晚期黑色素瘤治疗的主要化疗药物之一，但客观缓解率不到5%，中位总生存期不到6个月。 /p p 　　一项II期研究(NCT03013101 )数据显示，「特瑞普利单抗注射液」单药在晚期黑色素瘤患者中的客观反应率(ORR)达到20.7%，疾病控制率(DCR)60.3%。另外一项小型I期研究(NCT03086174 )显示，特瑞普利单抗与阿昔替尼联用，在转移性黏膜黑色素瘤中的有效率可以达到50%。 /p p style=" text-align: center" img src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201812/uepic/95c6642d-fed5-419b-a236-cd35011a0164.jpg" title=" 3.jpg" alt=" 3.jpg" / /p p style=" text-align: center " 截图来源：医药魔方全球新药库NextPharma /p p 　　 span style=" color: rgb(0, 112, 192) " strong 01 首个国产PD-1如何PK进口? /strong /span /p p 　　目前已经有两个同类进口药Opdivo和Keytruda在中国获批上市，并且非常激进地为中国患者量身定制了一个极低“友情价”的情况。 /p p style=" text-align: center" img src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201812/uepic/dd18cbfe-3a1d-4a3b-a18c-4f81d708c4f8.jpg" title=" 4.png" alt=" 4.png" / /p p style=" text-align: center " 两款进口PD-1药物的用药剂量及费用 /p p 　　在销售模式上，O药和K药均选择了与本土商业公司合作，将总代理权签给了上海医药。据上海医药第3季度财报数据，截止报告期末，上海医药在O药和K药上的分销收入分别达到1.9亿元和1.5亿元，这也提示O药和K药在国内上市几个月时间就取得了可喜的销售业绩。 /p p 　　特瑞普利单抗是君实生物成功推进上市的第一个产品，也标志着君实从临床阶段的公司正式转变为商业阶段的公司。除了大家普遍预期的国产PD-1可能在价格方面会比进口药更亲民一些之外，君实如何赢得市场也是大家极其关注的话题。尤其是特瑞普利单抗首个上市的适应症与Keytruda一样是黑色素瘤，一场国内和进口药的正面交锋肯定在所难免。那么君实在特瑞普利单抗的销售方面又是如何考虑的呢?医药魔方记者就特瑞普利单抗的定价、销售等问题采访了君实生物的首席运营官冯辉博士。 /p p 　　冯辉回复记者称：“特瑞普利单抗的价格目前尚未确定，公司正在内部研究，但是相比进口药肯定是会一个有竞争力的价格。” /p p 　　当记者问到外部有人认为君实的销售能力有待检验时，冯辉透露称：“君实目前已经自建了一支销售团队，并计划招募200多人。团队负责人和主要成员都来自于跨国药企，有丰富的肿瘤药物销售经验。公司将会根据特瑞普利的特点和临床试验数据制定创新的营销医疗策略。” /p p 　　“自建销售团队是第一步，与O药和K药在国内的渠道合作类似，销售渠道的布局君实是一定会做的，我们会以国控、上药及华润三大运营商为主，以当地优质运营商为辅，铺设几百家医院及DTP药房。君实目前保留着特瑞普利的境内外自主权益，我们可以和各种合作伙伴考虑有建设性的合作模式。随着与各个研发合作伙伴在各种临床开发上的推进，未来也可以逐步考虑在销售上建立合作”，冯辉补充道。 /p p 　　在问及特瑞普利单抗相比Keytruda的市场竞争优势时，冯辉表示价格只是一方面 在疗效方面，特瑞普利单抗在ORR、DCR、DOR、PFS等指标上都有不弱于甚至优于K药的数据，这一点在特瑞普利单抗的药明说明书中将会体现。 /p p style=" text-align: center" img src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201812/uepic/7d978e4a-1fbf-4ab6-abb4-979dac874ef9.jpg" title=" 5.jpg" alt=" 5.jpg" / /p p style=" text-align: center " 君实JS001各适应症疗 span style=" color: rgb(0, 112, 192) " /span 效（数据来源：Frost & amp Sullivan） /p p 　　 span style=" color: rgb(0, 112, 192) " strong 02 国产PD-1的正面PK即将到来! /strong /span /p p 　　目前国内PD-1第一梯队的4家公司均提交了上市申请。除了君实之外，信达、恒瑞、百济神州申请的适应症均是经典型霍奇金淋巴瘤(cHL)，与O药和K药当前获批的适应症无直接竞争关系，形成内战局面。 /p p 　　从国内申报审批进度上看，信迪利单抗也在12月13日刚刚完成审评，进入行政审批阶段，预计获批在即 恒瑞的卡瑞利珠单抗紧随信达之后，而百济神州略晚数月。不过百济神州的优势在于海外，在美国申报和获批上市的时间大概率会早于另外3家公司。 /p p 　　国产PD-1陆续获批上市后，是否会打价格战?这些问题目前下结论为时尚早。我们不妨先看一下信达、恒瑞、百济神州在首个申报上市适应症cHL上的临床数据。 /p p style=" text-align: center" img src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201812/uepic/8a90e2d6-b9b0-4c16-90ec-e581c42f1004.jpg" title=" 6.jpg" alt=" 6.jpg" / /p p style=" text-align: center " span style=" color: rgb(0, 0, 0) " 3款国产PD-1的cHL临床数据 /span /p p 　　信达在今年5月召开的ASCO大会期间公布了信迪利单抗一项治疗r/r cHL的II期数据(ORIENT-1研究)。结果显示：独立中心影像评估委员会(IRRC)对96例患者的24周临床数据评估后发现，ORR为79.2%，DCR为97.9%。 /p p 　　恒瑞在今年9月召开的CSCO学术年会上公布了卡瑞利珠单抗在中国r/r cHL患者开展的一项II期研究的结果。根据IRC评价的有效性分析：共56例患者达到客观缓解，ORR为84.8%，其中CR 30.3%(20例)，PR 54.4%(36例)。另外有8例患者实现疾病稳定，SD率为12.1%。研究期间可观察到患者靶病灶肿瘤负荷明显减少。 /p p 　　百济神州在最近召开的ASH2018年会上公布了替雷利珠单抗治疗r/r cHL中国患者的关键性II期临床研究的数据。该试验共入组70位先前接受ASCT治疗失败、病情进展或先前接受至少两项系统治疗且不适合ASCT的患者。基于IRC评估的ORR为85.7%(60/70) 其中CR 61.4%(43/70)，PR 24.4%(17/70)。先前接受过ASCT治疗的患者中，92.3%(12/13)都达到了客观缓解，其中有9位病人(69.2%)达到了CR。 /p p 　　从以上疗效数据来看，似乎很难一下子断出高低。实际上关于同类产品的比较，以国外上市多年的O药与K药来说，至今仍然是“公说公有理，婆说婆有理”(见：默沙东、BMS、罗氏的PD-1/PD-L1药物究竟有何不同?)。在价格方面，从各公司高管对外的表态来看，似乎各有策略。 /p p 　　信达生物的董事长俞德超在一次采访中提到：“我们的重点是生产中国老百姓用得起的高端生物药，现在因为具体的药还没有出来，不好说多少费用，但是初步的规划是患者一年的费用不应该超过十万。” /p p 　　恒瑞医药首席医学官邹建军在一次采访中表示，“PD-1单抗作为中国自主研发药物，前期有着高昂的研发投入。在市场投入后，企业会综合考虑中国患者的支付能力，根据企业的市场调研结果，对比同类产品的市场策略，进行科学定价。”此外，恒瑞医药在近期举办的带量采购电话会议中表示，PD1估计会在1到2个月内获批，正在调研患者的支付能力，分析竞争对手的策略，定价会比进口低，但也不会低很多，产能不是问题。 /p p 　　百济神州中国区总经理兼公司总裁吴晓滨在CSCO年会期间对媒体直言，在PD-1上，只打价格战永远没有出息。在他看来，定价问题不能单纯比较数字。百济神州希望政府医保、慈善救助都能覆盖。 /p p 　　而更多的观点认为，几年之后，随着获批产品越来越多，PD-1/L1将不可避免地打价格战。 甚至有药政专家提出，PD-1就应该采取不足百元每针的价格供应，更有业内人士调侃，在大家争相抢着与小分子药物进行临床试验时，不如作为小分子靶向药的赠药。 /p p 　　不管如何，我们在今天迎来了国产PD-1上市的时代，后面也将有更多国产PD-1上市供国内患者选择。充分的市场竞争也将给更多患者带来可以切合自身需求的用药选择。 /p

德国科学家开发出了一种新的方法，采用拉曼光谱来区分皮肤癌和正常皮肤，使用探针可以检测200μm的表皮，甚至更低。 　 这种方法在《实验皮肤病学》(Experimental Dermatology)上得以描述，对于具有高度主观性的皮肤镜过程可能是一个很好的选择。目前，皮肤镜是这个领域的黄金标准，它利用光源和放大镜进行视觉观察。　　利用光纤探针测量病变位置的三个位点，以及附近健康皮肤的六个参考测量点，然后将拉曼光谱进行比较。黑色素瘤、非黑色素瘤皮肤癌和正常皮肤的光谱并没有明显的视觉差异，但统计分析可以给出更有价值的信息。　　恶性黑素瘤与色素痣的辨别准确性达91%，非黑色素瘤皮肤癌与正常皮肤的区分准确性为73-85%。这样的成功率与那些训练有素的皮肤科医生的判断差不多，但它可以作为补充方法应用，因为它的主观比较小。　　然而，该团队希望通过检测表皮内的信号能够在早期阶段检测癌症，甚至显示在皮肤表面之前就可以检测到。研究人员提出, 在手术期间，拉曼技术可以用来标记肿瘤边缘，这将确保没有多余的皮肤被切除，以更好的帮助恢复。它也可以通过内窥镜运载，在体内检查内脏器官。

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据探索杂志报道，目前，科学家最新研究表示，成熟香蕉皮上的黑斑点可用于快速便捷地诊断人类皮肤癌，从而提高皮肤癌患者的幸存率。究竟是如何实现的呢？　　当香蕉成熟时，香蕉皮上将覆盖着黑色小圆点，是由于酪氨酸酶所导致的。据悉，酪氨酸酶也存在于人类皮肤，如果人体酪氨酸酶指数过高，将出现黑色素瘤，这是一种潜在的皮肤癌形式。　　一支科学家小组基于观测香蕉皮酪氨酸酶与人体皮肤癌的共性，研制一种癌症扫描仪，之后他们进一步提炼和测试香蕉皮，计划最终有效地检测人体皮肤组织。首先，瑞士物理和电化学分析实验室研究人员推断称，酪氨酸酶是黑色素瘤形成的可靠标记。　　在皮肤癌形成第一阶段，酪氨酸酶并不是非常明显 第二阶段，酪氨酸酶将变得广泛均匀分布 第三阶段，酪氨酸酶开始不均匀分布，癌细胞开始扩散至身体其它部分。这意味着较早地探测到皮肤癌，将显著提高患者幸存概率。　　美国癌症学会表示，如果在皮肤癌第一阶段探测到酪氨酸酶并进行及时治疗，那么患者幸存概率达到95%，但是在皮肤癌第三阶段中期探测到酪氨酸酶，患者幸存概率将下降至43%。　　研究小组研制一种扫描仪，并用于测试香蕉皮斑点，这些香蕉皮斑点大小与人类皮肤黑色素瘤斑点相近。研究小组负责人休伯特-吉劳特(Hubert Girault)说：“通过研究香蕉皮，我们能够研制一种诊断方法，未来进一步技术完善，最终用于人体活组织检查分析。”　　该扫描仪具有8个弹性微型电极，分布结构类似于梳齿，扫描皮肤从而测量酪氨酸酶的分布和数量。研究小组称，这种扫描仪将避免使用活体组织检查等侵入式诊断。　　吉劳特认为，这种扫描仪未来能够摧毁肿瘤，有望实现有效检查，避免不必要的化学疗法。我们最初的实验室测试表明，该设备可用于摧毁这些癌细胞。目前，这项研究报告发表在近期出版的《应用化学杂志》上。

智能手机可以诊断出人类是否患有皮肤癌。那么我们如何才能获得这一功能呢?很简单，只要查看一下我们平常熟悉的应用程序UTHealth即可。事实证明，以智能手机为基础的显微镜在癌症诊断方面拥有光明的未来。皮肤科教授理查德吉安泰说：“该技术可以在发展中国家无法使用常规显微镜的地区广泛应用。”　　当然智能手机的准确度并不如光学显微镜那么高。光学显微镜成功诊断黑色素瘤皮肤癌的概率是90% 但是据我们的研究结果显示，智能手机检测出黑素瘤的概率只有60%。研究人员认为，智能手机的微显微镜可以用三毫米塑料镜片来制造，这一组件的价格只有14美元。　　科学家利用新产品对1021例皮肤病人进行了诊断。据悉，科学家成功诊断出136例癌症，其中包括94例鳞状细胞癌和15例黑色素瘤。

现在，你已经可以用智能手机做很多与健康有关的事情了，比如计步、测心率等。那下一步是不是就能检测癌症了?日前，休斯顿大学的研究人员称，他们已经开发出一款智能手机应用，可以检测出一种名叫黑色素瘤的皮肤癌，甚至比医生检测的还要准。 　　这款应用名叫DermoScan，使用方法很简单，只需用它对准皮肤上的斑点拍张照，就会自动分析这是否属于皮肤癌的症状，准确率约为85%，跟皮肤科的医生准确度差不多，而对于黑色素瘤的诊断比一般的初级保健医生更准。 　　当然，只是一个APP可不能做到这样的效果，还需搭配一个特殊的放大镜。这个放大镜售价500美元(约3102元)，这个花费和传统的检测价钱差不多，而且更方便。 　　花费500美元(约3102元)购买配件来检测皮肤癌，或许对一般家庭来说没啥必要。但是对一些发展中国家的农村地区来说意义不小，那里没有足够的医生来诊断病情，一台设备可以造福整个村庄的人。只需一个手机，搭配DermoScan套件，就可以帮助整个村庄的人，确定他们是否需要去医院进一步治疗。

p 　　随着默沙东帕博利珠单抗(2018/7/26)和百时美纳武单抗(2018/6/15)的相继获批，以及恒瑞、君实、信达等的相继提交其PD-1抗体的上市申请，国内PD-1的竞争已经入白热化阶段。 /p p 　　截止8月1日，国内已有34个PD-(L)1单抗获CDE受理(国内企业28个，国外企业6个，包括已上市的2个品种)，根据临床试验登记平台显示，国内公开登记的PD-(L)1的临床试验已有133项，涉及14家国内企业的16个品种，6家国外企业的6个品种 从临床阶段看，III期临床56项，II期临床32项，I期临床35项，其他10项，III期临床占比达42%。 /p p style=" text-align: center " img width=" 599" height=" 355" title=" 微信图片_20180831125418.jpg" alt=" 微信图片_20180831125418.jpg" src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201808/uepic/a8d04066-2fa3-4780-b293-5d5f28041b0e.jpg" / /p p 　　(1)各企业临床进度 /p p 　　从生产企业角度来看，恒瑞医药、君实生物、信达生物、百济神州、康宁杰瑞5家企业已进展至III期临床，成为该领域的第一梯队 中山康方、嘉和生物，科伦博泰、基石药业均有品种处于II期临床。 /p p 　　值得注意的是，目前国内一些技术、资本雄厚的企业开始通过开发特色的PD-1/PD-L1抗体，走向全球市场，恒瑞医药的SHR-1316、康宁杰瑞/思路迪的KN035、百济神州的BGB-A317、复宏汉霖的HLX-10、丽珠单抗的LZM-009、君实生物的JS001和迈博斯的MSB2311等已先后向FDA递交新药临床试验。其中百济神州在国内分布开展了针对肝细胞癌(III期)、霍奇金淋巴瘤(II期)、膀胱尿路上皮癌(II期)、食管鳞状细胞癌(III期)、T细胞和NK细胞肿瘤(II期)等的6项国际多中心临床，而君实生物也有一项针对复发性或转移性鼻咽癌III期国际多中心临床正在开展中。 /p p style=" text-align: center " 　　表 1 国内PD-(L)1抗体临床试验进展 /p p style=" text-align: center " img width=" 600" height=" 587" title=" 2018.8.31 1-1.jpg" alt=" 2018.8.31 1-1.jpg" src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201808/uepic/3fa85811-8771-4941-9ad6-84676cdf8cec.jpg" / /p p 　　在第一梯队中，恒瑞、君实、信达均已提交上市申请。其中君实生物申请适应症为黑色素瘤，信达和恒瑞均为经典霍奇金淋巴瘤。值得注意的是信达和恒瑞提交的上市申请是基于单臂、二期的有条件批准上市。 /p p style=" text-align: center " 　　表 2 国内已上市和提交上市申请的PD-1抗体 /p p style=" text-align: center " img width=" 599" height=" 144" title=" 2018.8.31 1-2.jpg" alt=" 2018.8.31 1-2.jpg" src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201808/uepic/b54fc5ce-e136-47fc-ad45-31bd060e3fec.jpg" / /p p 　　(2)适应症选择 /p p 　　国内PD-(L)1单抗均以1类新药路径申报，目前有78项临床试验在不同的研究阶段，其适应症开发策略也不尽相同。 /p p 　　国内企业选择开发的适应症主要有霍奇金淋巴瘤(6家)、胃癌(6家)、非小细胞肺癌(4家)、T细胞和NK细胞肿瘤(4家)，肝癌、黑色素瘤、鼻咽癌、三阴乳腺癌等。 /p p style=" text-align: center " 　　表 3 国内PD-(L)1抗体主要适应症开发情况 /p p style=" text-align: center " img width=" 598" height=" 316" title=" 2018.8.31 1-3.jpg" alt=" 2018.8.31 1-3.jpg" src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201808/uepic/fde8f848-2542-420b-b449-3e919f340ea3.jpg" / /p p 　　根据已上市药物PD-(L)1抗体的临床表现情况，对于PD-(L)1表现高反应率的适应症类型包括：霍奇金淋巴瘤，促纤维增生性黑色素瘤，梅克尔细胞癌，微卫星高度不稳定的癌症，它们的反应率为50~90%。表现中等反应率的适应症类型包括：皮肤黑色素瘤，非小细胞肺癌，头颈癌，胃食管癌，尿路上皮癌，肾细胞癌，肝癌，宫颈癌和纵膈型大B细胞淋巴瘤。目前，恒瑞、信达均是以PD-1临床反应率较高的霍奇金淋巴瘤申请有条件批准上市，君实则为黑色素瘤。不过，国内企业研发上整体还是倾向于国内发病率比较多的癌种如胃癌、肝癌、肺癌等。不过有一些企业则独辟蹊径选择了市场存在强烈需求的适应症如三阴性乳腺癌，其市场空间还需依赖临床试验结果。 /p p 　　(3)联合治疗 /p p 　　临床上，免疫检查点抑制剂与其他药物联合用药可扩大适应症及解决单抗耐药。国内百济神州、江苏恒瑞、康宁杰瑞、君实生物、信达生物等在进行PD-(L)1的联合用药探索。国内PD-1联合用药不少是联合化疗和放疗，另有一些企业则选择与公司其他抗肿瘤产品进行联合布局。 /p p 　　百济神州在澳大利亚开展了2项联合用药临床，分别是PD-1/BTK抑制剂和PD-1/PARP抑制剂组合，恒瑞医药则大力推进PD-1抗体与其小分子抗癌新药阿帕替尼(商品名艾坦)的联合治疗，并力求攻克一些难治癌症，如小细胞肺癌。复宏汉霖HLX10(重组抗PD-1人源化单克隆抗体注射液)联合HLX04(重组抗VEGF人源化单克隆抗体注射液)用于晚期实体瘤临床试验注册获得国家药监局的审评受理。 /p p /p

央视：不少标称“原矿紫砂”其实是普通陶土添加色料而成 　　5月23日，央视《每周质量报告》栏目播出“紫砂黑幕”调查报道，披露了一些生产厂家用普通陶土和化工原料加工假冒紫砂煲，欺骗消费者的现象。5月30日中午，该节目进一步揭开部分“紫砂壶”加工点的黑市制作工序。 　　江苏省宜兴原矿紫砂茶具既不夺茶香，泡茶又不容易变味，因而备受爱茶人的追捧。但由于宜兴市的紫砂矿破坏严重，当地自2005年起实施紫砂矿的“禁采令”。然而目前市面上销售紫砂茶具的商家，仍然高声标榜自己的出品是“天然”“原矿紫砂”。央视记者调查发现，这些紫砂壶其实是用泥巴加色素制成。 　　紫砂矿早已被封 行内都用泥巴代替 　　“原矿紫砂”是采用形成于几亿年前的纯天然紫砂矿料加工而成，不添加其他任何物质的紫砂。宜兴紫砂又称五色土，分为紫泥、红泥和绿泥三种泥料。目前，市场上销售的紫砂茶具，绝大部分宣称来自宜兴原矿紫砂。 　　不过，宜兴紫砂矿产早在5年前就被当地政府下令禁止开采。央视记者走访见到，被誉为“中国陶都”、紫砂陶器发源地的宜兴市丁蜀镇陶瓷城、双桥村和尹家村等地，经营紫砂壶的店铺随处可见，大大小小有几千家，不少店铺都打着“原矿紫砂”的招牌。 　　这些店铺一般都是前店后厂、自产自销。一处紫砂壶加工点的老板透露，如今黄龙山的矿已被封掉，行内都用泥巴制作紫砂。而在丁蜀镇双桥村和尹家村一带，就有十几家练泥厂专门生产紫砂泥。 　　所谓紫砂不过加工原料调色而成 　　央视记者在一家颇具规模的练泥厂见到，各种矿料在院子里堆成一座座小山。厂里负责人承认，这些矿料大多数都不是黄龙山的原矿紫砂，“真正原矿的没有了，都是放点‘色素’加工的。” 　　在该练泥厂的生产车间，一名工人将一些红色的粉末倒入水中搅拌、混合。据介绍，红色粉末称为“铁红”，全称“氧化铁红”，又叫“铁红粉”，是一种工业原料，被广泛用于涂料、橡胶、人造石等生产领域。 　　该工人承认，“铁红粉”一般用来加工“红泥”。厂里加工“红泥”所用的原料较差，为了模仿原矿紫砂，只好添加一些“铁红粉”增色。该练泥厂还添加“锰粉”、“(氧化)铬绿”等化工原料来生产“紫泥”和“绿泥”。 　　一些厂甚至用更特殊的“黑色素”生产所谓的紫砂泥。“黑色素”即一种陶瓷色料，用其进行紫砂调色比一般化工原料好。主要成分包括铬、铁、钴、锰、镍等。一名工厂负责人称，市面上大部分“看上去很黑的紫砂壶”，都是用他生产的“紫砂泥”。 　　由于政府实施了“禁矿令”，宜兴原矿紫砂越来越少，一些练泥厂开始掺杂使假，大量使用浙江、安徽等外地矿料或者普通陶土，通过添加化工原料或陶瓷色料进行调色，加工生产所谓的“原矿紫砂泥”。 　　“化工壶”经营者都不用它喝茶 　　宜兴的生产商和销售商，都知道“紫砂调色”这一个公开的秘密。“在这里做生意都是心里有数的，紫砂壶并非原矿制造。”当地一家标榜“宜兴紫砂”销售店的负责人说。当地人称这种添加化工原料的紫砂壶为“化工壶”，一些经营此壶的人都不用它喝茶。一名店主说，“化工壶”含有化工原料，有一定毒性。 　　名家制作不少其实是“代工壶” 　　在丁蜀镇陶瓷城，央视记者发现包装精美的“化工壶”附带的各种职称收藏证书，同样充斥着假货。当地人事部门对制壶者进行专业技能评定，从低到高共分为工艺美术员、助理工艺美术师、工艺美术师、高级工艺美术师、研究员级高级工艺美术师等五个级别。 　　“制壶者的职称越高，售价也能随之提升。”当地一名销售人员说，没有职称的人常常自封“助理工艺美术师”，“工艺美术员”夸大两级，宣称是“工艺美术师”。 　　判定一把紫砂壶的作者，最重要依据是看壶的底部、盖内、把下等处留下的印章或刻字。作者印章是紫砂壶最重要的身份证明。真正的制壶艺人，会把印章视为名声一样珍贵，同样的印章一般不会多刻。 　　然而，一名刻章者说，紫砂壶印章代工也很普遍，专供一些拥有职称的制壶者使用，把委托别人加工的“代工壶”当作自己的作品出售。“一些具有职称或名气的制壶者，先是大量复制自己的印章，再委托职称或名气不如自己的人低价加工‘代工壶’，然后打上印章当作自己的作品高价售出，以此提高‘产量’，赚取高额差价。”大量的“代工壶”充斥市场，这在当地也不是秘密。 　　专家：“化工紫砂壶”有毒 　　由于政府实施了“禁矿令”，宜兴原矿紫砂越来越少，于是一些炼泥厂开始掺杂使假，大量使用浙江、安徽等外地矿料或者普通陶土，通过添加化工原料或陶瓷色料进行调色，加工生产所谓的原矿紫砂泥。宜兴一家紫砂壶加工点的老板承认，黄龙山的矿早已封掉，他们用的泥巴有的来自浙江有的是来自安徽。 　　上海材料研究所检测中心对央视记者随机购买的15件紫砂壶和紫砂杯进行检测。结果发现，15件紫砂茶具当中，除了两件原矿紫砂茶具外，其余13件样品重金属溶出量都出现了异常。其中黑色壶的锰离子溶出量达到2.62mg/L，蓝色壶的钡离子溶出量高达6.39 mg/L。 　　“在一些未遭受污染的天然泥料中，钡、锰、钴、铬等一些重金属的溶出量微乎其微，几乎很难检出。”上海材料研究所检测中心化学室主任马冲先表示，通常在泥里面的钡含量仅为零点零几，相比而言，“化工紫砂壶”含有高出几百倍的钡。“长期摄入钡、锰、钴、铬等金属离子，会危及人体健康。” 　　中国保健专家委员会副主任委员西木认为，检测出来的金属如果是人工合成大量的形态，的确是有毒的。“重金属、有害金属，都会破坏人体的酶系统，继而产生许多毒性，包括神经毒性。即便是长期慢性，也有致癌的作用。” 　　如何辨别紫砂壶的好坏 　　第一靠手感，高质量的紫砂壶摸上去，手感应该有细沙的感觉，不会太滑 　　第二听声音，用盖子碰一下壶身，声音听起来很沉稳，不像敲搪瓷的高音 　　第三看色泽，真正的紫砂茶壶使用越久，色泽越光亮。但也有厂家靠抛光来磨亮茶壶的表面来造假，部分不法商家为了增加色泽，甚至在茶壶表面涂上鞋油。所以市民在购买时可尝试用热水烫一下茶壶表面，如果是假货，则会褪出一层油，甚至会有臭味。

瑞士制药商罗氏首席执行官塞韦林施万(Severin Schwan)表示，该公司已准备好进行规模达30亿美元的并购交易，目前正在寻找合适的收购目标。 　　盯住抗癌领域 　　“2008年罗氏曾成功出资34亿美元购买美国诊断公司——本塔纳医疗集团(Ventana)，如果现在出现新的并购机会，我们当然不会错过。”施万表示。当时，罗氏为成功收购本塔纳，经历了一个痛苦的过程。罗氏共耗时7个月，并遭到本塔纳多次无情的拒绝。经3次提价，罗氏最终以高出第一次报价72%的收购价格成功收购本塔纳。本塔纳主要生产用于对人体组织和细胞进行癌症及其他传染疾病分析的设备。 　　施万表示，作为全球最大的抗癌药制造商，罗氏的收购重点在医疗诊断设备制造商，这些制造商生产的诊断设备能指导医生合理使用抗癌药 公司将继续寻求收购价格从1亿～3亿瑞士法郎的产品和技术的并购机会，以及规模更大的像本塔纳这样的交易。 　　即使美国政府削减对医疗服务的支出，但罗氏将通过为病人提供量身定制的治疗方案，寻求进一步发展。2012年罗氏的目标是推出能与诊断设备配对的两种药物：在美国和瑞士已上市的治疗恶性黑色素瘤药Zelboraf，未来将在更广泛的地区销售 乳腺癌治疗药帕妥珠单抗(Pertuzumab)将联合赫赛汀一起使用。2011年8月，FDA批准Zelboraf用于治疗不可手术且经FDA批准的BRAFV600E突变检测呈阳性的转移性黑色素瘤患者。美国大约有1万名转移性黑色素瘤患者，其中一半存在V600E突变。 　　诊疗协同作用 　　Vismodegib是一种具有选择性Hedgehog信号通路的新型口服类药物，结合基底细胞(BCC)治疗转移性和局部晚期基底细胞癌，此类癌症的手术治疗相对而言是不适合的。施万指出，公司已向监管机构提交了Vismodegib的上市申请，预计在2012年获批。“我们看到了药物与诊断之间的协同作用。”施万说。 　　纽约有分析师表示，罗氏的潜在收购目标可能是Illumina公司，这是一家基因测序设备制造商。由于担心政府和业界可能会削减研发经费，2011年Illumina公司的股价下跌了54%，目前该公司的市场价值约36亿美元。Illumina公司在基因测序领域是市场的领导者，罗氏大有可能把目标锁定在Illumina。 　　“主攻”诊断设备 　　在罗氏公布的4项并购行动当中，有3项与诊断业务相关，这3项并购带来的总收入有望占罗氏销售额的1/5。 　　2011年12月，罗氏出资2000万欧元现金加200万欧元阶段性权利金，收购了血小板测试公司VerumDiagnostica公司。去年7月，罗氏同意支付1.3亿欧元加上6000万欧元阶段性权利金，收购子宫颈癌诊断设备制造商MTMlaboratoriesAG公司。 　　3月，罗氏支付了6500万欧元和2000万欧元的阶段性权利金，收购体外诊断设备制造商PVTProbenverteiltechnikGmbH及其在美国的PVT实验室公司。 　　施万作为诊断业务的负责人时，连同奥地利同胞、原公司总裁弗朗茨胡沫(FranzHumer)开展了对本塔纳的敌意收购，现在胡沫仍然是罗氏的董事长。施万担任罗氏首席执行官一年后，同意支付468亿美元并购位于加利福尼亚州的生物技术公司基因泰克。这是罗氏历史上最大的一笔并购交易。 　　挑战新兴市场 　　施万表示，明年公司的增长将来自新兴市场，包括亚洲和拉丁美洲，这将有助于抵消美国和欧洲医药市场的销售下降。 　　施万说：“2012年医药市场继续充满挑战，增长来源将从发达国家市场转移至发展中国家 整体医药产业的发展变化将从罗氏身上得到印证。” 　　他指出，2011年公司设定的成本控制目标为节约18亿法郎，预计明年经重组后有望达到24亿法郎。 　　2010年11罗氏宣布“卓越运营”方案，其目的是使成本结构适应日益严峻的市场环境，同时提高生产率。根据罗氏的计划，2011年将节约18亿瑞士法郎 从2012年起，节约成本24亿瑞士法郎。从2010～2012年，罗氏预计将需要支付总额为27亿瑞士法郎的重组费用。

癌症早期诊断的目标是在1 mL血液中检测出小于1 mm3的肿瘤。目前单个EV分析技术已经应用于多种癌症的诊断，包括结直肠癌、鼻咽癌、前列腺癌、乳腺癌、宫颈癌、黑色素瘤以及胰腺导管腺癌等。INTRODUCTION某个患者的癌症会持续发展直至转移吗？这是基础保健、肿瘤学、预防医学、流行病学以及医疗保健系统持续关注的问题。这一问题需要具有高度灵敏和特异性的同时且低成本的“液体活检”技术来解决。肿瘤在其生长过程中释放到循环系统中的多种成分就成为了解决这一问题的突破口，其主要包括循环肿瘤细胞及其团簇、ctDNA、EVs、蛋白质等。癌症早期诊断的关键问题是：哪种血液成分最适合检测；某一个标志物的含量（罕见或超罕见）；对于特定的癌症，包括癌症发生的位置，这个标志物有多独特？1.为什么是EV而不是CTC或ctDNAEVs的优势首先在于其含量丰富，肿瘤细胞在生长过程中可持续不断地分泌EVs并进入循环系统，且因其代谢速率高导致EV的产量也远高于正常细胞。此外，相比于ctDNA的生成依赖于肿瘤细胞的死亡，EVs由活细胞所产生，它的产生更像是一个持续发生的事件，可以实时反映肿瘤发展的进程。例如，在晚期黑色素瘤中，含有突变等位基因BRAFV600E和cKITD816V的DNA更多与EVs之间并无相关性，但并不能据此判断为早期黑色素瘤；而另一项研究发现了exoDNA和ctDNA之间具有很好的相关性，但exoDNA的KRAS突变的存在与新辅助治疗后的疾病进展紧密相关。此外，EVs的磷脂双层膜结构可有效保护其所运载的RNA和蛋白质，避免其在循环系统中的降解，使得RNA和蛋白可被用于肿瘤的“液体活检”。图1. 液体活检在癌症分析中的作用2.为什么要进行单EV分析？现有的文献模型通常认为外泌体以及其它EVs包含有大量的蛋白质和核酸。这些观点大多数基于不考虑异质性的前提下，对一群EVs选用的集权平均的分析方法获得的结果。随着EV研究的深入，科学家发现单个EVs上的蛋白质和核酸远没有那么丰富，只有很小一部分EVs含有肿瘤特异的标志物，如突变的蛋白质等（图2）。那如何在循环系统这一EVs的汪洋中检测出这部分高度特异但是稀有的ctEVs？此外，高度的异质性是EVs的主要特征之一，即使来源于同一个细胞的EVs之间也是千差万别，且肿瘤群体中的细胞本就具有极大的多样性。基于以上因素，EVs的单颗粒水平分析就成为了基于EVs的“液体活检”的必经之路。图2. EV的组成单个EV分析技术的优势之一就是能够揭示EVs的异质性，并将EV蛋白、核酸组成与亲代细胞的组成进行比较。在单个EVs水平，蛋白标志物的含量比mRNA以及DNA生物标志物的含量高很多，且这些肿瘤相关标志蛋白可被抗体简单有效识别。最近，来自麻省总院的Weissleder教授团队发现即使几乎所有的ASPC1细胞（人转移胰腺癌细胞系）均表现为KRASmut，P53mut或者其他生物标志物（MUC1，EGFR或FG-P4OH等）阳性，但其所产生的EVs也仅有40%表现出KRASG12D阳性或P53mut阳性。类似的现象在其它胰腺癌细胞系中也均有发现，即从细胞上清中收获的EVs中大约40-50%没有相关肿瘤标志物的表达。人血液中的ctEV被其他细胞衍生的EVs进一步稀释了，那血液中ctEV的丰度和异质性如何呢？有模型计算得出，人体内的肿瘤每增大1 mm3，每毫升血液中相应地会增加23-1900个ctEVs。即使是分泌速度最慢的肿瘤细胞，其所释放EVs的速度也比非肿瘤细胞高至少一个数量级。这个结果与很多文献报道的发现吻合，在晚期肿瘤患者体内，均发现循环囊泡的数量成倍增加。因此，一种灵敏的检测方法，如果能在1 mL血液中检测出小于1 mm3的肿瘤，将有望把癌症早期检测和监控提前几年甚至十几年。可惜目前绝大多数的分析技术远远达不到这么高的灵敏度。由于非特异性的背景信号占据主导和并非所有的ctEVs的癌症特异标志物都是阳性的这两大原因，传统的集权平均的方法，如WB和ELISA等，能够测到小于1 cm3的肿瘤的概率微乎其微。而新型单囊泡分析技术在这一领域则被寄予厚望。3.单个EV分析技术针对EVs的集权平均分析方法的相关综述屡见不鲜，而利用EVs真正实现癌症早期诊断的报导则屈指可数。近5年才开始陆续出现能够实现单个EV的表型分析的方法，其中大多数方法利用荧光传感，光散射或者电子吸收等原理。典型的研究型方法包括透射电镜，冷冻电镜，原子力显微镜，超分辨荧光显微镜，全内反射荧光显微镜，拉曼光谱等，而这些方法往往伴随着需要比较多的操作时间、贵重的仪器设备以及专业的操作技能，通量低等局限性。经过多年的持续发展，在临床环境中实现单EV分析并且具有诊断前景的技术已经出现，主要围绕分离或者传感等需求。这些方法在准确度、复杂程度、诊断时长以及每个样品的花费方面均有差异。其中，无偏见单EV分析已经成功应用于几种癌症类型的诊断，包括结直肠癌、前列腺癌、乳腺癌、宫颈癌、黑色素瘤以及胰腺导管腺癌（PDAC）等。表1.单个EV分析案例方法癌症类型分期（n）发现无偏见分析所有EVssEVA胰腺导管腺癌I(16)15/16检出纳米流式结直肠癌I-IV(37)CD147阳性的EVs，AUC 0.932纳米流式鼻咽癌I/II(15)，III/IV(27)鼻咽癌，AUC 1.000；区分鼻咽癌和鼻咽炎拉曼光谱前列腺癌格里森评分7b-9(4)发现了癌症特异的特征，需要更多样品验证单EV成像前列腺癌和乳腺癌I-III(10例乳腺癌，5例前列腺癌)分离特定粒径范围EVs的概念验证装置Lambda-DNA粘弹性分选结合单EV成像乳腺癌II(7)HER2/EpCAM成像分离乳腺癌和健康人全内反射单囊泡成像宫颈癌，黑色素瘤和乳腺癌ND(3例宫颈癌，3例黑色素瘤，3例乳腺癌)miR-21阳性EV的数量区分癌症病人和健康人原子力显微镜口腔癌1-4a(6)口腔癌患者的EVs含量更高，尺寸更大，形貌不规则免疫亲和捕获EVs（可能有偏见）液滴数字ELISA乳腺癌ND(12)12/12检出，没有分期；CD63捕获EV可能会导致结果有偏见SiMoa（PD-L1）与纳米流式（CD19/20）弥漫性大B细胞淋巴瘤I/II(117)，III/IV(47)PD-L1阳性的淋巴瘤EVs AUC 0.87；捕获PD-L1阳性的EVs，检测CD63定量单分子定位显微镜胰腺导管腺癌ND(5)EGFR或CA19-9可以捕获到更多癌症EVsSiMOA结直肠癌0(3), I(34)，II(52), III(74)EpCAM捕获，CD63检测，对比CRC和健康人，AUC为0.9；没有分期相关的分析需要特别指出的是，纳米流式检测技术（NanoFCM）是一个备受关注并被寄予厚望的技术领域，有可能实现快速高通量、自动化和规模化。早在2018年，就有学者利用纳米流式检测技术在单EV水平实现了结直肠癌的早期诊断。今年厦门大学的科研团队基于EVs发展了鼻咽癌的早期诊断方法，AUC可达1.000，该方法同时可实现鼻咽癌和鼻咽炎的区分。(厦大团队揭秘如何通过EVs区分癌症和炎症)4.如何分离纯化EVs？从复杂的体液环境中获得高纯度的EVs，一直是EV研究和临床应用中亟需突破的重要瓶颈。目前市面上的EV分离方法，所需的时间和获得EV的纯度都有差异。务实地说，方法的选择取决于要解决的是临床前还是临床的问题。超速离心（密度梯度离心）是EV分离最经典的方法，但耗时长和回收率低是一直被诟病的问题。一些更快速的方法，如聚合物沉淀、免疫捕获以及超滤、尺寸排阻色谱等也可以提供EV分离的方案，它们各自有独特的优势和局限性。不管选用什么分离纯化方法，都需要进行严格的质量控制确保EV的富集效率和纯度，检测一些指标：合理的尺寸和电性；可控的凋亡小体、脂蛋白或者其他蛋白团聚体的干扰。在早期的推文中，小编详细介绍过血浆来源EVs的常见分离纯化方法对比（做外泌体，我的纯化方法靠谱吗？如何质控？）以及不同来源的EVs的分离纯化方法的比较分析（外泌体分离纯化方法——适合自己的才是最好的！），感兴趣的小伙伴们可以回顾一下。表2.单个EV分离分析方法总结临床前方法（细胞培养基）临床方法（血浆）分析前富集超速离心微流控超滤声学分方法尺寸排阻色谱（SEC）双柱色谱法离心去除细胞/碎片一次性过滤器预处理一次性SEC增强双模色谱法传感（冷冻）电镜原子力显微镜全内反射荧光显微镜STORM纳米流式检测技术荧光相关光谱表面等离子体共振技术拉曼技术数字液滴PCR数字液滴测序基于超高灵敏荧光显微镜的单EV分析方法纳米流式检测技术数字EV筛选技术5.EV进入临床诊断的难点？目前基于EV的发现研究绝大多数基于集权平均的分析方法，且鲜有验证研究的报道。一种方法能否进入临床，有一些先决条件：（1）处理小体积血浆的能力（2）速度快且高通量（3）自动化和规模化（4）重现性（5）合理的花费, 2022, 94, 24, 9740-9749.

p 　　尽管研究了几十年，但许多癌症的原因似乎很大程度上仍然是未解之谜。不过，也有一些类型的癌症，其恶性驱动因素已经被置于聚光灯下。科学家知道，99%的宫颈癌病例是由人乳头瘤病毒（HPV）引起的& nbsp 1。HPV是一种大的DNA病毒，可在粘膜的角质化细胞、以及皮肤上形成感染，引起鳞状细胞乳头状瘤或疣。如果HPV是大多数宫颈癌的成因，那么它是否也会导致某些皮肤癌？ /p p 　　HPV和宫颈癌之间的密切关联引发了Emilie Hultin博士的好奇：HPV和非黑色素瘤皮肤癌之间是否也存在关联。作为瑞典卡罗林斯卡研究所的一名遗传学家，Hultin博士的HPV研究已经从芯片转移到新一代测序(NGS)，以揭示非黑色素瘤皮肤癌中存在的新型HPV。凭借Illumina的HiSeq& reg 、MiSeq& reg 和NextSeq& reg 系统，她的研究凸显出NGS解决一部分医学上最大谜题的能力。 /p p span style=" color: rgb(31, 73, 125) " strong 揭开HPV的秘密 /strong /span /p p 　　Hultin博士的科学生涯是从瑞典斯德哥尔摩的皇家理工学院（KTH）开始的，她研究的是化学工程。在攻读博士期间，她致力于为开展基于芯片的SNP基因分型和HPV分型开发新的技术和方法。在工作了两年之后，Hultin博士于2011年加入卡罗林斯卡研究所。她目前是Joakim Dillner博士实验室的一名研究协调员，负责研究组的深度测序实验室。 /p p 　　Hultin和Dillner博士都对鉴定与各种人类疾病（特别是癌症）相关联的病毒很感兴趣。他们的工作主要集中在检测HPV和宫颈癌之间的致病关联。在生殖道中，某些类型的高危HPV病毒更有可能让宫颈细胞癌变，而低危的HPV病毒则仅限于引起生殖器疣。由于HPV也能感染皮肤，他们决定调查HPV-癌症的关联是否也包含非黑色素瘤皮肤癌。之所以将黑色素瘤排除在外，是因为它与日照有密切关联。 /p p 　　“我们知道皮肤上有许多HPV病毒株，但不敢肯定它们是否引起非黑色素瘤皮肤癌，”Hultin博士谈道。“要想确定关联的存在，需要鉴定皮肤样本中的少量HPV DNA。这不是一项轻松的任务。” /p p 　　他们并不知道要寻找什么，因此他们在研究过程中使用了NGS。“芯片技术是针对已知的DNA序列，因此我们无法用它来鉴定新病毒，”Hultin博士说。“NGS让我们能对皮肤样本中的所有DNA进行测序，从而可以检测新型HPV。” /p p 　　Hultin博士加入Dillner博士的实验室时，正赶上他们购买第一台NGS测序仪，Roche 454系统。研究团队后来使用一个中心实验室的Thermo Fisher Scientific Ion Torrent测序系统。不久他们认识到，这两台系统都不能提供寻找新病毒所需的测序深度。“病毒信号淹没在样本中极大量的皮肤细胞DNA中，”Hultin博士说。“实际上只有0.2%-0.5%的测序read是病毒DNA，其余都是人的。我们也需要一台可以同时进行多样本分析的测序系统，这样测序起来比较经济。如果每个测序运行只运行一个样本，这太奢侈了。” /p p span style=" color: rgb(31, 73, 125) " strong MiSeq系统揭开皮肤中的HPV多样性 /strong /span /p p 　　MiSeq系统则是一个完美的替代，既满足他们的深度测序要求，每次运行又能够分析96个样本。他们对MiSeq平台、454和Ion Torrent系统进行了逐项比较，想看看每个系统的表现如何。MiSeq系统成功做到了，与其他系统相比，它提供更多reads，测序深度高出其他测序系统1000倍。然而，这项研究还不仅仅是测序仪之间的对决。Hultin博士和她的团队利用这些系统开展了一系列研究，寻找了142个不同皮肤样本中的新型病毒，这些样本来自患有光化性角化病、基底和鳞状细胞癌的免疫抑制个体& nbsp 2。 /p p style=" text-align: center" img src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201708/insimg/ec411dc3-ae15-44f4-97f0-6a5786feffca.jpg" title=" 1.jpg" / /p p style=" text-align: center " span style=" color: rgb(149, 55, 52) " Emilie Hultin博士是瑞典卡罗林斯卡研究所的一名研究协调员 /span /p p 　　研究样本包含了全基因组扩增和PCR扩增的样本混合物。“对无偏好和偏好性样本混合物进行测序有一个优势，”Hultin博士说。“当我们对无偏好的全基因组扩增材料进行测序时，能够检测更多的HPV类型，但同时也得到大量人类序列。PCR扩增的样本让我们能够获得更多只含有HPV的序列。不过，我们也会错过一些类型的HPV，它们与我们使用的引物不匹配。” /p p 　　两种样本的混合物需要用两种不同的Illumina文库制备试剂盒。“我们使用Nextera& reg & nbsp DNA Library Preparation Kit来制备82个样本的全基因组扩增文库，只需要1-2天就能制备好所有样本的文库，”Hultin博士说。“在制备样本的同时可以对整块板进行分析是很方便的。” /p p style=" text-align: center " strong “MiSeq系统鉴定出454和 br/ Ion Torrent系统无法找到的HPV类型。” /strong /p p 　　“我们也使用经过特定PCR引物扩增的样本，形成约450 bp的扩增子，”Hultin博士补充道。“这个大小很合适，因此我们使用TruSeq& reg & nbsp Nano DNA Library Preparation Kit来制备。我们跳过了片段化、末端修复和大小筛选的步骤，直接将测序接头与PCR产物的末端连接。Illumina的文库制备操作和MiSeq的流程大大减少了我们实验室的手动操作时间。” /p p 　　这项研究发现了意想不到的多样性，至少有396种HPV包含之前未鉴定出的229种假定病毒。相比之下，早期在454和Ion Torrent系统上开展的测序研究鉴定出273种不同的HPV，其中只有47种未知病毒。 /p p 　　Hultin博士说：“之前认为，我们只会发现少量的几种新型的HPV，因为对皮肤HPV的研究不太多。但完全没想到皮肤HPV有着如此极端的多样性。MiSeq系统鉴定出了用454和Ion Torrent系统所没有找到的HPV类型。” /p p 　　在使用454和Ion Torrent系统两年后，Hultin博士转到了MiSeq系统，这使她在研究上取得了更大的进展。“我们转到MiSeq系统之后，才达到我们所需的测序深度，并产生足以让我们鉴定出新型HPV的数据，”Hultin博士说。“这项研究的结果标志着我们对HPV多样性的认识有了根本的转变。” /p p span style=" color: rgb(31, 73, 125) " strong 短读长测序鉴定新型HPV /strong /span /p p 　　研究团队继续开展他们的研究，对血清、新鲜冷冻（FF）活检样本以及福尔马林固定、石蜡包埋的（FFPE）皮肤样本进行测序。由于FFPE样本中的DNA是高度降解的，他们认为较长的序列也许能更好地鉴定新型HPV。不过在实际研究中，他们发现读长较短的双端测序（151 bp）为FFPE样本带来了最好的结果。 /p p 　　利用HiSeq和MiSeq系统，Hultin博士领导了一项后续研究，在91个皮肤样本中寻找HPV，这些样本来自角化棘皮瘤、光化性角化病和基底细胞瘤，包含FF活检和FFPE样本& nbsp 3。利用双序列标签在HiSeq系统上开展的多重、双端测序让他们能以一种无偏好性的方式对样本进行测序。他们发现四种过去未知的假定HPV类型，包括HPV197，它大量存在于不同的癌症样本中。HPV197与亲缘关系最近的HPV只有75%是相同的。它的引物区域存在许多核苷酸差异，这可能抑制了PCR扩增。 /p p 　　“如果不使用无偏好性的方法，HPV197将无法被发现，”Hultin博士说。“这种病毒大量存在于非黑色素瘤皮肤癌样本中，似乎是一种非常重要的皮肤HPV类型。” /p p span style=" color: rgb(31, 73, 125) " strong 向NextSeq 500系统的转变 /strong /span /p p 　　2014年6月，Hultin博士在实验室中添置了一台NextSeq 500系统，并为其性能激动不已。研究团队发现，无论他们是否开展PCR扩增，NextSeq 500系统都是完美之选。“NextSeq 500系统让我们能高效测序FFPE样本，并通过FF活检样本组装新病毒，”Hultin博士说，“它带来了更高的测序深度以及测序96个样本混合物的能力。我们的研究大部分转移到NextSeq 500系统，只利用MiSeq系统进行验证或前期试验研究。” /p p style=" text-align: left " 　　研究团队的生物信息学pipeline是为双端测序的数据优化的。考虑到HPV这种病毒能够整合到宿主基因组中，NextSeq 500系统上的双端测序让Hultin博士能够鉴定病毒的整合位置。“我们可以在碱基对的水平上进行分析，看看这个碱基对是否对应这个病毒，以及下一碱基对是否对应到人类基因组，”Hultin博士这样解释。 /p p style=" text-align: center " span style=" color: rgb(0, 0, 0) " strong “如果不使用无偏好性的方法，HPV197将无法被发现。” /strong /span /p p 　　Hultin博士对NextSeq 500系统的性能以及它的简单易用感到兴奋不已。“MiSeq系统的培训非常简单，我们想不到测序还可以更简单，”Hultin博士说。“之后，我们接受了NextSeq 500系统的培训，意识到Illumina确实让测序又变得轻松了很多。我们几乎不需要任何培训。” /p p span style=" color: rgb(31, 73, 125) " strong 癌症和免疫系统疾病的病毒病因学 /strong /span /p p style=" text-align: left " 　　NGS打开了一扇窗，让人们了解到存在的HPV病毒类型的数量。“几年前，我们只知道大约100种不同的HPV病毒类型，”Hultin博士指出。“而如今已经鉴定出200多种类型了。” /p p style=" text-align: left " 　　在HPV上获得的成功让研究人员能够更广泛地去了解病毒在癌症以及那些削弱免疫系统的疾病和紊乱中的作用。诺贝尔奖获得者、首个发现HPV作用的Harald zur Hausen博士提出，免疫抑制的个体更有可能患上由病毒引起的癌症，因为他们自身的免疫系统不再能够控制感染。艾滋病就是一个例子，患者患上非黑色素瘤皮肤癌的风险更高，如卡波西肉瘤（Kaposi’s sarcoma）。 /p p style=" text-align: center " span style=" color: rgb(0, 0, 0) " strong “NextSeq 500系统让我们能高效测序FFPE样本，并通过FF活检样本组装新病毒。” /strong /span /p p 　　Hultin博士及其团队一直在寻找与免疫抑制相关的癌症中的病毒特征，希望找到潜在的病毒关联。他们也在开展多发性硬化（MS）的研究，看看是否有病毒病因学的证据。Hultin博士已经得到了多发性硬化患者在诊断前几年采集的血清样本，以鉴定病毒是否与多发性硬化相关联。首次的NextSeq 500系统测序运行已经完成，研究正进入确认阶段。 /p p 　　尽管HPV在宫颈癌中的作用已逐渐清晰，但科学家对HPV及其他病毒在癌症发展中的作用的认识才刚刚开始。Hultin博士相信，更多类型的癌症可能有病毒病原学的证据，即使病毒感染不会自动地引起癌症。有了NGS的帮助，她相信最终能找到这些特征。 /p p br/ /p p strong 参考文献 /strong br/ /p p 1. Walboomers JM, Jacobs MV, Manos MM, et al. Human papillomavirus is a necessary cause of invasive cervical cancer worldwide. J Pathol.1999 189:12–19. br/ 2. Bzhalava D, Mü hr LS, Lagheden C, et al. Deep sequencing extends the diversity of human papillomaviruses in human skin. Sci Rep. 2014 4: 5807. br/ 3. Arroyo Mü hr LS, Hultin E, Bzhalava, et al. Human papillomavirus type 197 is commonly present in skin tumors. Int J Cancer, 2015 136(11): 2546–2555. br/ /p

如果我们不幸罹患上了癌症，除了积极治疗之外，医生更多地是建议我们要清淡饮食，忌大油大肉，做到均衡营养，从生活习惯上延缓癌症的转移或者复发。这一观点的流行也得益于大家知道癌症是由多因素导致的，不仅包括基因突变还包括环境，甚至是不良的生活习惯。科学研究也支持这一观点，比如高脂饮食（详见BioArt报道：Cell Stem Cell | 高脂饮食促进肿瘤发生的新机制——抑制肠道干细胞MHCII表达）、肥胖（详见BioArt报道：Cell Meta | 肥胖驱动乳腺癌发生发展的机制）等就是癌症的高危因素。这之中，脂肪酸与其转运蛋白CD36就与癌症的发生、发展和药物抵抗有关（详见BioArt报道：Nature | 低糖饮食不仅降糖还抑癌，关键取决于脂代谢）。那么在我们的日常膳食中，哪种脂肪酸与癌症发展有关以及其机制是什么呢？2021年11月10日，西班牙巴塞罗那科学技术研究院的Salvador Aznar Benitah、Gloria Pascual和美国西北大学Ali Shilatifard合作在Nature上发表了文章Dietary palmitic acid promotes a prometastatic memory via Schwann cells，揭示了棕榈酸而不是油酸或者亚油酸可以促进小鼠口腔癌和黑色素瘤的转移。研究人员选择了食用油中常见的棕榈酸（palmitic acid，PA，棕榈油中主要的饱和脂肪酸）、油酸（OA，oleic acid）和亚油酸（LA，linoleic acid）作为研究对象，并利用这三种脂肪酸处理人口腔鳞状细胞癌细胞（OSCC）4天（棕榈酸300uM，在人血液生理浓度内；油酸和亚油酸均为50uM，避免脂毒性），之后再将处理的细胞异种移植到到小鼠身上，发现这三种脂肪酸均不能影响肿瘤的形成，但是只有棕榈酸却能够显著促进肿瘤的转移和转移灶的大小，并且能够诱导脂肪酸转运蛋白CD36的表达。棕榈酸的这种促转移能力是否是因为持续刺激而产生的呢？研究人员就先用不同的脂肪酸刺激口腔癌细胞4天，之后撤除脂肪酸14天，再将其移植到小鼠中，发现经过棕榈酸处理的癌细胞仍然表现出强大的促转移能力，油酸和亚油酸甚至有降低，另外棕榈酸在50uM时也表现出促转移能力。这一结果说明了棕榈酸甚至可以让癌细胞产生“转移记忆”。那么，日常使用棕榈油的效果如何呢？研究人员将OSCC移植到小鼠上，然后分别喂棕榈油、橄榄油和标准饮食10天，之后全部换成标准饮食养至死亡，杀死小鼠后将癌细胞纯化（CD36bright）进行二次移植并进行标准饮食，结果显示只有进棕榈油喂食的小鼠其癌细胞仍然具有强大的转移能力，不仅口腔癌细胞如此，黑色素瘤细胞亦是如此。如果敲除CD36或者中和CD36则会抑制肿瘤转移。细胞记忆与表观遗传有很大的关系。那么棕榈酸导致的肿瘤转移记忆是否也跟表观遗传有关系呢？研究人员在体外使用棕榈酸或油酸处理口腔癌细胞4天，之后撤除棕榈酸培养14天，进行ChIP-Seq（包括H3K4me3、H3K4me1、H3K27ac、H3K27me3、H3K9me3）。尽管H3K4me1, H3K27me3和H3K27ac的分布在棕榈酸处理4天后存在改变，但大部分在棕榈酸撤除14天后消退，只有H3K4me3形成了稳定的改变。GO分析显示这些H3K4me3改变的基因与神经发生和神经重塑有关，不仅如此，研究人员使用6-羟基多巴胺可以有效抑制癌细胞的转移。启动子转录因子结合实验揭示EGR2结合区域富集明显，敲除EGR2可以改变H3K4me3分布并能抑制癌细胞在体“转移记忆”。H3K4me3与甲基转移酶MLL/COMPASS家族有关，包括MLL1, MLL2, Set1A和Set1B。接下来便是确定癌细胞这一“转移记忆”具体和哪种甲基转移酶有关。在敲除Set1B后，棕榈酸导致的癌细胞“转移记忆”被抑制。前面讲到棕榈酸引起肿瘤细胞表观遗传改变的基因富集在与神经有关的基因上，那么这一“神经特征”是否会影响到肿瘤基质尤其是其中的神经相关细胞呢？研究人员对基质细胞进行了bulk RNA-seq，发现差异基因富集在与细胞外基质组织、神经生成、神经分布、胶质生成等相关的基因上，节点通路相互作用预测分析揭示与神经映射和施旺细胞（Schwann cell）发育相关的通路有关。于是，研究人员就进行了单细胞转录组分析，发现与肿瘤相关的施旺细胞和淋巴管内皮祖细胞改变最为明显。空间转录组分析也揭示施旺细胞在喂食棕榈油的小鼠癌症灶中浸润明显，使用胆碱酯酶ABC消化施旺细胞特异性的细胞外基质成分则能阻止棕榈酸的促转移能力。总之，该研究不仅揭示棕榈油中的棕榈酸可以促进小鼠口腔癌和黑色素瘤细胞的转移，通过表观遗传导致这些癌细胞形成“转移记忆”，也提示了长期食用棕榈油或是癌症转移的高危因素。原文链接：https://doi.org/10.1038/s41586-021-04075-0

11月29日，FierceBiotech网站主编John Carroll为我们汇集了生命科学领域2013年10大事件。如下一一盘点。 　　Top 1 胚胎干细胞成功移植视网膜 　　英国伦敦大学科学家Emily Mullin等人将胚胎干细胞分化出感光细胞后将其移入夜盲小鼠眼部，发现小鼠的眼部恢复正常。 　　感光细胞的移植是具有里程碑意义，它能够为我们在视觉领域中带来远大的前景，如包括糖尿病在内的很多疾病都会引起视网膜上的感光细胞减少，会引起患者失明。该技术可应用于这些领域，但目前应用于临床的进度仍旧缓慢。 　　Top2 默克黑色素瘤药物Lambrolizumab被FDA认定为&ldquo 突破性疗法&rdquo 　　默克公司(Merck)正在与百时美施贵宝公司(Bristol-Myers)争夺成为第一个被批准的PD-1癌症免疫疗法公司，默克公司的研究团队晚期黑色素瘤治疗药物lambrolizumab(MK-3475)中获得了一些积极的数据。制药巨头正准备将晚期黑色素瘤临床试验和非小细胞肺癌试验结果提交给监管机构。 　　Top 3 美国政府关门对FDA的影响 　　在美国联邦政府&ldquo 关门&rdquo 期间，美国食品与药品管理局的1602名调查员中，有976名都&ldquo 被休假&rdquo 了，每周多达200项的检查工作也被取消。FDA只处理高危险的召回事件，平常的安全检查将暂停。 　　FDA的部门&ldquo 歇业&rdquo 也导致他们没能及时应对波及18个州的鸡肉沙门氏菌感染。因为疾病防控中心的13000名工作人员中也有9000名&ldquo 被休假&rdquo 。 　　此外，政府的关门影响了医疗器械在FDA注册。 　　Top 4 糖尿病治疗的新突破 　　强生和Evotec公司共同开发哈佛大学的有关于糖尿病治疗方面的新药物。今年4月份的时候，哈佛干细胞研究所(HSCI)的研究人员发现了一种激素，对治疗2型糖尿病有显着效果，同时，对治疗1型及青少年糖尿病可能也有一定作用。2011年，Evotec公司获准进入这项研究工作，哈佛大学的这一研究成功直接导致了Evotec公司股票上涨了7.2??%。 　　Top 5 Foundation Medicine公司决定IPO 募集总额达8630万 　　Foundation Medicine公司决定IPO募集总额达8630万美元的资金来开发一种用于癌症诊断的基因组学方法。在2012年公司开发了一种能够快速检测癌症基因的新一代基因测序技术Foundation One。在2013年前半年，公司净亏损730万美元。 　　Top 6 辉瑞终止非霍奇金淋巴瘤药物inotuzumab ozogamicin的三期临床研究 　　20日宣布，将终止有关实验性药物inotuzumab ozogamicin的一项III期随机、开放标签、双组(two-arm)研究(B1931008)，该项研究在不适合高剂量化疗的复发性或难治性CD22 侵袭性非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma，NHL)患者中开展，目的是评价inotuzumab ozogamicin的安全性及疗效。 　　Top 7 Gilead新药sofosbuvir给丙肝患者带来新希望 　　Gilead公司成为第一个向FDA申请口服治疗丙肝药物的企业，由NIH资助Gilead的 sofosbuvir同巴韦林共同使用时，能够为最棘手丙型肝炎病例提供了一个安全有效的无干扰素(interferon-free)治疗方法。 　　Top 8 伯林格尔晚期肺癌新药afatinib获FDA批准 　　今年6月份的时候，FDA批准了伯林格尔(Boehringer Ingelheim)一款用于晚期肺癌的药物Gilotrif(通用名：afatinib，阿法替尼)上市。该药主要用于肿瘤基因突变的肺癌患者。经研究发现，服用Gilotrif的患者的癌细胞扩散速度要比单单使用化疗的患者慢4个月，但药物本身不会延长患者的寿命。 　　Top 9 罗氏/Genentech推出治疗乳腺癌的重磅新药T-DM1 　　罗氏和Genentech的这个新药物一经推出，就成为了治疗乳腺癌的重磅药物，它们亦被成为抗乳癌的&ldquo 智慧炸弹&rdquo ，名为T-DM1，能有助于抑制癌细胞，延长病患寿命，药物的副作用也较轻。 　　Top 10 默沙东宣布裁员8500人 　　10月上旬，默沙东宣布将把年度营运成本削减25亿美元并裁员8500人。据悉，这一裁员数量超过了全球员工总数的10¼ ?研发团队成为被裁的重灾区，部分项目组或面临半数员工不再续约的情况。

p 　　 span style=" color: rgb(31, 73, 125) " 这位著名的黑色素瘤医生-研究员因在癌症基因组学和免疫疗法领域的研究而荣获该表彰。 /span /p p 　　2019年4月25日，北京——安捷伦科技公司(纽约证交所：A)日前宣布将“安捷伦思想领袖奖”授予 Antoni Ribas 教授，为他在基因组学和免疫疗法领域的研究提供支持。Ribas 博士是一位著名的肿瘤学家，他目前正使用新一代基因组学解决方案，以确定患者使用免疫疗法治疗黑色素瘤时出现的抗性和响应相关的机制和生物标记物。 /p p 　　Ribas 博士是加利福尼亚大学洛杉矶分校(UCLA)的医学、外科和分子与医学药理学教授。他还是 UCLA 琼森综合癌症中心以及 UCLA 帕克研究所癌症免疫治疗(PICI)中心肿瘤免疫学项目的负责人。 /p p 　　Ribas 博士表示：“我很荣幸能够获得这个奖项，让我有机会进一步深入研究这一最为致命的皮肤癌。通过与安捷伦合作，我的实验室将能更好地开展研究工作，为许多采取当前疗法效果不理想的患者开发新的治疗策略。” /p p 　　安捷伦副总裁兼基因组学事业部总经理Kamni Vijay谈道：“安捷伦很荣幸能与Ribas博士等顶尖的研究人员合作，帮助我们深入了解患者对免疫疗法的响应情况。我们希望，在免疫肿瘤学这个快速发展的领域，有关抗性和响应机制的新发现能够引领我们发现更多的生物标记物，最终为患者开发出更好的治疗方案。” /p p 　　Vijay 指出，这些生物标记物可进一步影响患者对免疫疗法治疗方案的选择，并能帮助科学家识别新的替代药物靶点。 /p p 　　“安捷伦思想领袖计划”为生命科学、诊断学和化学分析领域的权威思想领袖的研究提供科研经费、产品和专业技术方面的支持，无疑将推动基础科学的长足进步。如需了解此前获奖者的信息，请访问安捷伦思想领袖计划网站。 /p p 　 strong 　关于安捷伦科技公司 /strong /p p 　　安捷伦科技公司(纽约证交所： A)是生命科学、诊断和应用化学市场领域的全球领导者， 拥有 50 多年的敏锐洞察与创新，我们的仪器、软件、服务、解决方案和专家能够为客户最具挑战性的难题提供更可靠的答案。在 2018 财年，安捷伦的营业收入为 49.1 亿美元，全球员工数为 14800 人。 /p

东京大学宣布可利用新型纳米胶囊准确攻击癌细胞昨天，一则题为“东京大学宣布可利用新型纳米胶囊准确攻击癌细胞”的新闻报道发表在新华视点微博，然后迅速在各大媒体相互转载。该新闻简要提到了东京大学一个课题组开发出了可以精准定位癌细胞的纳米胶囊，或许能够在五年内上市。该新闻极大鼓舞了人心，有的人甚至觉得是发现了癌症的万灵药，癌症的治愈指日可待，对于癌症未来我们不用忧虑。然而，癌症，作为一种存在着诸多形式的疾病，有着众多的诱因和非常高的的多样性，治疗方法也不应该一概而论。这里，小编梳理了东京大学该课题组的研究进展，从理性的角度重新解读这个新闻。早在上个月的13号，东京大学官方网站发布了一则新闻，题为“Polymeric micelles for targeting lymph node metastasis”的新闻。作者提到， 该校的一个课题组通过可注射、可操控大小的纳米颗粒，能够有效地抵抗转移到淋巴结的癌细胞。该研究其实是在小鼠体内完成的。文章末尾，研究的首席科学家片冈一则提到：“该研究是首次发现了，在治疗淋巴癌的实践中，控制纳米颗粒的大小对于癌细胞抑制有重要影响。”在本月的《科学美国人》第4期第312卷上，也出现了对该研究的评论文章Anticancer Drugs, Hidden in Nanoshells, Target Tumors Better Than Standard Chemotherapy。在小鼠上面的研究确实很激动人心，然而在人类的临床研究还有很长的路。继续追踪发现，该研究最早是发表在专业的科学期刊ACS Nano上的，并题为“Systemic targeting of lymph node metastasis through the blood vascular system by using size-controlled nanocarriers”。该课题组证明了，通过一种小于50nm的高分子纳米颗粒携带抗癌药物，通过系统性注射（而非手术）的方法，可以有效抑制转移进入淋巴结的癌细胞，进而抑制淋巴结中肿瘤的产生。对比更大尺寸（比如80nm和70nm）的携带抗癌药物的脂类纳米颗粒，较小的50nm以下的纳米颗粒有更好的效果。通过静脉注射大约30纳米大小的纳米颗粒（携带有抗癌药物DACHPt），能够有效杀伤原位黑色素瘤和转移进入淋巴结的黑色素瘤的癌细胞。在该研究中，这种特殊的纳米颗粒在血液循环中可以进入淋巴结，更可以有效聚集在已经被癌细胞侵入的淋巴结。可能的原因是，因为更小的尺寸，会导致这些纳米颗粒在毛细血管中有更大的穿透能力，能够有效地从毛细血管进入周围组织。

p 　　对大多数癌症来说，早期疾病的五年存活率远远高于晚期疾病，并且患者也有相对较多的治疗方案可供选择，所以早期诊断对于癌症治疗来说至关重要。近年来有许多研究者和公司在癌症早期诊断方面有进展，本文将介绍一些近期的例子。 /p p style=" text-align: center " img width=" 598" height=" 414" title=" 2018.7.25 1-1.jpg" style=" width: 515px height: 284px " src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201807/insimg/5c5b3ffe-2452-45e2-9c6c-8f549a0ca791.jpg" / /p p style=" text-align: center " 　　 strong span style=" font-size: 18px " 使用呼气测试检测胰腺癌 /span /strong /p p strong span style=" font-size: 18px " /span /strong /p p 　　伦敦帝国理工学院(Imperial College of London)的研究人员近日在《British Journal of Surgery》上发表了一篇关于呼吸分析测试的论文，该测试有潜力更早地发现胰腺癌。与大多数癌症一样，晚期胰腺癌的预后非常差。在这项研究中，研究人员检查了患有局部和转移性胰腺癌的患者呼吸样本中的挥发性有机化合物，并与来自良性胰腺疾病患者和正常胰腺人群的样品相比。测试确定了12种有潜力指示胰腺癌的化合物。这些化合物分属于三个大类，即醛，烷烃和醇。最终，该呼吸测试在患者中的应用将会取决于大型、多中心的临床试验显示的测试灵敏度和特异性，以及在早期胰腺癌和高危人群中的表现。 /p p style=" text-align: center " 　 strong span style=" font-size: 18px " 　早期检测黑色素瘤 /span /strong strong span style=" font-size: 18px " br/ /span /strong /p p 　　澳大利亚Edith Cowan大学的博士候选人Pauline Zaenker开发出了使用血液检测来筛查早期黑色素瘤的技术。黑色素瘤如果较早检测到，患者的五年生存率在90%到99%之间，但如果没有及早发现癌症并在体内扩散，那么五年生存率会下降到不到50%。目前的检测手段是由医生对患者皮肤进行观察，对可疑的皮肤病变区域进行活组织检查并送至病理实验室进一步观测。但据统计，大约3/4的活检都是阴性结果。Zaenker和同事开发的血液检测技术是检测身体对黑色素瘤产生的抗体。一旦黑色素瘤生成，身体就开始产生这些抗体，所以通过血液检测有望能在早期阶段检测到癌症。该研究发表在《Oncotarget》上，正在计划进行临床试验。 /p p style=" text-align: center " 　　 strong span style=" font-size: 18px " FDA批准23andMe直接面向消费者的癌症测试 /span /strong strong span style=" font-size: 18px " br/ /span /strong /p p 　　今年5月，美国FDA批准了首次针对特定癌症风险，直接面向消费者(DTC)的基因检测。它允许位于加州的23andMe公司向顾客出售基于DNA测序的癌症测试，以了解自己在乳腺癌、卵巢癌和前列腺癌方面的相关风险。值得指出的是，这不是一个广泛的癌症筛查测试，无需医生处方。它只适用于检测在德系犹太人群(Ashkenazi Jewish)中最常见的三种BRCA1和BRCA2基因变异。在该人群中，有2.5%的人会拥有这三种基因变异其中一种。携带其中一种变异的女性在70岁时患上乳腺癌的风险为45%至85%。这项测试能为某些有较高乳腺癌、卵巢癌和前列腺癌风险的人提供信息，在DTC基因检测的可用性方面向前迈出了一步，但要注意的是，只有一小部分美国人携带该测试能检测到的变异，而且还有许多与癌症相关的BRCA变异是该检测未覆盖的，所以这个测试尚不能取代由医生进行的癌症筛查和检测。 /p p style=" text-align: center " img width=" 600" height=" 378" title=" 2018.7.25 1-2.jpg" style=" width: 511px height: 257px " src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201807/insimg/96646eb0-c0d5-4759-bcc3-c7f729c2d77d.jpg" / /p p style=" text-align: center " 　　 strong span style=" font-size: 18px " Mammoth Biosciences致力于使用CRISPR诊断疾病 /span /strong strong span style=" font-size: 18px " br/ /span /strong /p p 　　今年4月，位于美国加州的Mammoth Biosciences正式启动开发用于临床诊断的CRISPR技术。 CRISPR是一种基因编辑技术，可以让使用者快速且准确地编辑DNA。与常用的Cas9不同，Mammoth Biosciences很可能会使用Cas12a，以前称为Cpf1的蛋白质进行疾病诊断的应用。该公司在开发的这项技术会利用sgRNA、CRISPR和报告蛋白的系统，让CRISPR蛋白在搜索到目标后令报告分子发出颜色，产生肉眼可见的效果，这个诊断技术可以对任何DNA和RNA目标进行检测，包括癌症的生物标记物和导致传染病的病毒基因等等。公司的目标是将其开发成简单且无需专门设备的轻便测试，让用户能在家中自行检测疾病，并进入医疗系统得到广泛应用。 /p p style=" text-align: center " 　 strong span style=" font-size: 18px " 　Illumina和Loxo Oncology团队开发泛癌伴侣诊断 /span /strong strong span style=" font-size: 18px " br/ /span /strong /p p 　　今年4月，Illumina宣布与Loxo Oncology合作开发和商业化多基因panel，用于广泛的肿瘤特征分析。此次合作计划将Illumina的TruSight Tumor 170作为Loxo抗癌新药larotrectinib和LOXO-292的伴随诊断(CDx)，用于多种肿瘤类型。TruSight Tumor 170是一项全面而先进的下一代测序(NGS)技术，可以检测 170 个与常见实体瘤相关的基因中的点突变、融合、扩增和剪接变异。TruSight Tumor 170的CDx版本可以使当地的实验室为医生提供全面的基因组信息，以便为患者提供最合适的治疗方案。这一版本的TruSight Tumor 170将在Illumina的NextSeq 550Dx平台上运行。Loxo 的larotrectinib是一种靶向 NTRK(神经营养酪氨酸受体激酶)基因融合的药物，而 LOXO-292则靶向RET(转染重排)基因改变。两种药物在多种肿瘤类型中都有潜在的应用。Larotrectinib已获得美国FDA的突破性疗法认定、罕见儿科疾病认定和孤儿药资格。 2017年11月，Loxo和拜耳(Bayer)签署了独家全球合作协议，联合开发和商业化该药物以及下一代TRK抑制剂LOXO-195。LOXO-292目前正在1期临床试验中评估。 /p p & nbsp /p

PD-1抗体作为一种免疫检验点抑制剂 (Immune checkpoint inhibitors, ICIs) 已被FDA批准应用于多种肿瘤的临床治疗，包括肺癌、黑色素瘤、头颈癌等。但在临床推广和应用中还面临着两个严峻问题：一个是部分病人无法对PD-1的治疗产生应答，即出现初始抗性 (Primary Resistant) 的临床问题；另一个是部分病人虽然初始有应答，但随后会对PD-1的治疗产生抗性，即获得性抗性(Acquired Resistant) 问题【1】。这两个问题极大限制了PD-1 的临床应用。2021年11月1日，来自美国维克森林大学医学院的鲁勇课题组（现已任职于Houston Methodist/Weill Cornell Medicine，详情请见本文最后）在Nature Biomedical Engineering上发表了题为 Elimination of acquired resistance to PD-1 blockade via the concurrent depletion of tumour cells and immunosuppressive cells的研究论文，首次从杀伤肿瘤中各种免疫抑制细胞的角度，为克服PD-1抗体治疗过程中出现的抗性问题提出了解决方案。研究人员首先进行大数据分析肿瘤微环境中各种免疫抑制性细胞 (如 Tregs， MDSC， TAM.M2)是否有共有的靶点。该研究中发现肿瘤微环境中各种免疫抑制性细胞相比较非抑制性细胞均高表达CD73这个膜表面蛋白。对此研究人员引入了一种刚刚被日本临床批准的肿瘤治疗新方案即光免疫疗法【2】 (Photoimmunotherapy)，将一种特定光吸收剂与CD73抗体相欧联（下图上），这种光吸收剂在近红外光的照射下可以快速诱导能与CD73抗体结合的细胞坏死（下图下）。研究人员通过这种能同时杀死肿瘤微环境中各种免疫抑制性细胞和表达CD73的肿瘤细胞的方案，在小鼠三阴性乳腺癌中成功克服了PD-1抗体治疗中出现的获得性抗性问题。但是数据也显示任何一种免疫抑制性细胞的残存都可以导致治疗的后期复发问题，这提示同时杀伤全部类型免疫抑制细胞的重要性。最后研究人员也使用了肿瘤表面不表达CD73小鼠胰腺癌肿瘤模型，发现即使肿瘤表面不表达CD73，单纯通过光免疫疗法杀死肿瘤微环境中的免疫抑制性细胞也成功克服了PD-1抗体疗法在胰腺癌中出现的初始抗性问题。这项研究工作为克服PD-1抗体在临床应用中出现的初始抗性问题和获得性抗性问题可供了应用性极强的解决方案，很大程度上扩宽了肿瘤治疗中PD-1抗体的临床应用范围。原文链接：https://doi.org/10.1038/s41551-021-00799-6

p style=" text-align: justify " 　　近年来，肿瘤免疫治疗(Immunology Oncology Therapy， I-O)已成为晚期恶性肿瘤治疗的重要手段之一。肿瘤免疫治疗并不直接攻击癌细胞，而是通过激活人体自身免疫系统来抗击肿瘤，具有良好的安全性及耐受性。PD-1/L1 抗体药物作为肿瘤免疫治疗的代表药物，在晚期恶性肿瘤治疗中取得了巨大的成功。虽然患者用药后初始应答相对较慢，但是一旦从 PD-1/L1 抗体的治疗中产生应答，可以明显提升一部分患者的长期生存率。 br/ /p p style=" text-align: justify " 　　正常情况下，人体内的T细胞可以监测并清除肿瘤细胞。然而，肿瘤细胞非常狡猾，其表面的PD-L1/PD-L2可以与T细胞表面的PD-1结合，影响T细胞功能，使癌细胞躲避免疫系统的攻击。PD-L1配体除了与PD-1结合外，还能以受体形式与CD80配体结合，抑制T细胞活性。 /p p style=" text-align: justify " 　　从2014年，全球首款PD-1抑制剂Opdivo问世开始，到2018年年底，FDA批准了6款 PD-1/L1 单抗药物，三款PD-1抑制剂：默沙东的 Keytruda 、 BMS 的 Opdivo、赛诺菲(Sanofi)和再生元(Regeneron)联合开发的Libtayo 三款PD-L1抑制剂：罗氏的 Tecentriq、辉瑞和默克联合推出的Bavencio 以及阿斯利康的 Imfinzi。在中国，国家药品监督管理局CDE批准君实生物的特瑞普利单抗和信达生物/礼来制药联手开发的信迪利单抗注射液(商品名：达伯舒& reg )。 /p p style=" text-align: center" img src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201901/uepic/0d9d46cd-aeb3-4e96-8f77-c556d0d06ab7.jpg" title=" 1.jpg" alt=" 1.jpg" / /p p span style=" text-align: justify " 　　2014年7月4日，BMS的Opdivo在日本获批，成为全球首个获得监管机构批准的PD-1抑制剂。截止到2018年12月25日，Opdivo在FDA和中国的获批历史如下。 /span /p p style=" text-align: justify " 　 span style=" color: rgb(0, 112, 192) " strong 　FDA获批历史 /strong /span /p p style=" text-align: justify " 　　2014年12月22日 /p p style=" text-align: justify " 　　经治转移性黑色素瘤 /p p style=" text-align: justify " 　　2015年3月4日 /p p style=" text-align: justify " 　　经治转移性鳞状非小细胞肺癌 /p p style=" text-align: justify " 　　2015年10月1日 /p p style=" text-align: justify " 　　与Yervoy& reg 联合用于BRAF野生型转移性黑色素瘤的治疗。 /p p style=" text-align: justify " 　　2015年10月9日 /p p style=" text-align: justify " 　　经治转移性非鳞状非小细胞肺癌 /p p style=" text-align: justify " 　　2015年11月23日 /p p style=" text-align: justify " 　　抗血管生成治疗进展的晚期肾细胞癌 /p p style=" text-align: justify " 　　2015年11月23日 /p p style=" text-align: justify " 　　BRAF野生型转移性黑色素瘤一线治疗 /p p style=" text-align: justify " 　　2016年1月23日 /p p style=" text-align: justify " 　　转移性黑色素瘤(不限BRAF突变状态) /p p style=" text-align: justify " 　　2016年1月23日 /p p style=" text-align: justify " 　　与Yervoy& reg 联合用于转移性黑色素瘤的治疗(不限BRAF突变状态)。 /p p style=" text-align: justify " 　　2016年5月17日 /p p style=" text-align: justify " 　　晚期经典霍奇金淋巴瘤 /p p style=" text-align: justify " 　　2016年11月10日 /p p style=" text-align: justify " 　　头颈部鳞状细胞癌(二线) /p p style=" text-align: justify " 　　2017年2月2日 /p p style=" text-align: justify " 　　经治转移性尿路上皮癌(一种膀胱癌) /p p style=" text-align: justify " 　　2017年8月1日 /p p style=" text-align: justify " 　　单药用于既往接受化疗(氟尿嘧啶、奥沙利铂、伊立替康)后疾病进展的高微卫星不稳定性(MSI-H)或 错配修复缺陷(dMMR)的转移性结直肠癌儿童(12岁及以上)和成人患者 /p p style=" text-align: justify " 　　2017年9月22日 /p p style=" text-align: justify " 　　索拉菲尼治疗进展的肝细胞癌 /p p style=" text-align: justify " 　　2017年12月20日 /p p style=" text-align: justify " 　　累及淋巴结或转移性黑色素瘤完全切除后的辅助治疗 /p p style=" text-align: justify " 　　2018年4月16日 /p p style=" text-align: justify " 　　与Yervoy& reg 联合用于中高危晚期肾细胞癌的治疗(一线) /p p style=" text-align: justify " 　　2018年7月10日 /p p style=" text-align: justify " 　　与Yervoy& reg 联合用于既往接受化疗(氟尿嘧啶、奥沙利铂、伊立替康)后疾病进展的高微卫星不稳定性(MSI-H)或 错配修复缺陷(dMMR)的转移性结直肠癌儿童(12岁及以上)和成人患者。 /p p style=" text-align: justify " 　　2018年8月16日 /p p style=" text-align: justify " 　　既往接受过铂类化疗和至少一种其它疗法后疾病进展的转移性小细胞肺癌(SCLC)患者 /p p style=" text-align: center " strong 中国获批详情 /strong /p p 　　6月15日，国家药品监督管理局批准Opdivo在中国上市，用于治疗表皮生长因子受体(EGFR)基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶(ALK)阴性、既往接受过含铂方案化疗后疾病进展或不可耐受的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)成人患者。这是中国首个也是目前唯一在中国获批用于肺癌治疗的PD-1抑制剂。目前国内售价：100mg 约9260 40mg 约4591. /p p style=" text-align: center" img src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201901/uepic/c9e3d865-78b0-4c44-8cfd-e35c0ad9de43.jpg" title=" 2.png" alt=" 2.png" / /p p style=" text-align: justify " 　　2014年9月4日，美国FDA批准默沙东的Keytruda用于黑色素瘤的治疗，成为FDA首个批准上市的PD-1抑制剂。截止到2018年12月25日，Opdivo在FDA和中国的获批历史如下。 /p p style=" text-align: justify " 　　2014.09.04 /p p style=" text-align: justify " 　　用于已经接受过Ipilimumab(伊匹单抗)治疗但仍有进展，或对Ipilimumab和BRAF抑制剂双重耐药的BRAF V600基因变异的晚期黑色素瘤患者。Keytruda成为FDA首个批准上市的PD-1抑制剂。 /p p style=" text-align: justify " 　　2015.10.02 /p p style=" text-align: justify " 　　肿瘤表达PD-L1(TPS≥1%)、含铂化疗期间或之后疾病进展的转移性非小细胞肺癌(NSCLC)。 /p p style=" text-align: justify " 　　2015.12.18 /p p style=" text-align: justify " 　　一线治疗晚期(不可切除或转移性)黑色素瘤。 /p p style=" text-align: justify " 　　2016.08.05 /p p style=" text-align: justify " 　　用于含铂化疗后疾病进展的复发性/转移性头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)患者。 /p p style=" text-align: justify " 　　2016.10.24 /p p style=" text-align: justify " 　　一线治疗PD-L1表达强阳性(≥50%肿瘤细胞表达PD-L1)，EGFR和ALK突变均为阴性的转移性非小细胞肺癌。 /p p style=" text-align: justify " 　　2017.03.15 /p p style=" text-align: justify " 　　难治性经典型霍奇金淋巴瘤(classical Hodgkin lymphoma ,cHL)，或者三次以上主要疗法治疗后疾病复发的成人与儿童患者。 /p p style=" text-align: justify " 　　2017.05.10 /p p style=" text-align: justify " 　　联合培美曲塞+卡铂一线治疗转移性非鳞状非小细胞肺癌(NSCLC)，不受PD-L1表达的限制。 /p p style=" text-align: justify " 　　2017.05.18 /p p style=" text-align: justify " 　　(1)一线治疗：不适合含顺铂(cisplatin)化疗方案的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者，该适应症是基于肿瘤缓解率和缓解持续时间加速批准 /p p style=" text-align: justify " 　　(2)二线治疗： 接受含铂化疗期间或化疗后病情进展、或接受含铂化疗新辅助治疗或辅助治疗12 个月内病情进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者。 /p p style=" text-align: justify " 　　2017.05.23 /p p style=" text-align: justify " 　　里程碑式的批准：治疗成人及儿童的不可切除或转移性、微卫星高度不稳定(microsatelliteinstability-high，MSI-H)或错配修复缺陷(mismatch repair deficient，dMMR)的实体瘤患者。 /p p style=" text-align: justify " 　　2017.09.22 /p p style=" text-align: justify " 　　复发性局部晚期或转移性胃癌/胃食管结合部腺癌，且肿瘤表达PD-L1的患者(经FDA批准的检测试剂检测)。 /p p style=" text-align: justify " 　　2018.06.12 /p p style=" text-align: justify " 　　复发或转移性宫颈癌宫颈癌患者，病情在化疗中或化疗后出现进展，肿瘤表达PD-L1(CPS≥1)。 /p p style=" text-align: justify " 　　2018.06.13 /p p style=" text-align: justify " 　　用于治疗难治性原发性纵隔大B细胞淋巴瘤(PMBCL)的成人和儿科患者，至少使用两线治疗后仍旧复发。 /p p style=" text-align: justify " 　　2018.08.20 /p p style=" text-align: justify " 　　联合培美曲塞和卡铂一线治疗转移性非鳞状非小细胞肺癌(NSqNSCLC)，EGFR和ALK突变均阴性。 /p p style=" text-align: justify " 　　2018.10.30 /p p style=" text-align: justify " 　　与卡铂和紫杉醇或白蛋白结合型紫杉醇(Abraxane)联合应用成为转移性鳞状NSCLC患者的一线治疗方案。 /p p style=" text-align: justify " 　　2018.11.09 /p p style=" text-align: justify " 　　用于治疗先前接受过索拉非尼(Nexavar)治疗的肝细胞癌(HCC)患者。 /p p style=" text-align: justify " 　　2018.12.19 /p p style=" text-align: justify " 　　FDA加速批准K药用于治疗复发的局部晚期或转移性Merkel细胞癌(MCC)。 /p p style=" text-align: center" img src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201901/uepic/b3a5ebf5-979b-4b88-8c24-43f750fae53a.jpg" title=" 3.png" alt=" 3.png" / /p p span style=" text-align: justify " 　　2018年12月17日，国家药品监督管理局有条件批准首个国产PD-1单抗——特瑞普利单抗注射液(商品名：拓益)上市。这是我国企业独立研发、具有完全自主知识产权的生物制品创新药品，也是国内批准的首款国产PD1单抗。用于治疗既往标准治疗失败后的局部进展或转移性黑色素瘤。特瑞普利单抗注射液可以通过双重作用机制抑制肿瘤。目前价格尚未公布，传言价格会明显下调，值得期待。 /span /p p style=" text-align: center" img src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201901/uepic/6593596d-5f75-4f6a-9767-66c5c1d561c2.jpg" title=" 4.png" alt=" 4.png" / /p p style=" text-align: justify " 　　2018年12月27日，国家药品监督管理局正式批准信达生物和礼来制药联手开发的PD-1抑制剂——信迪利单抗注射液(商品名：达伯舒& reg )上市，针对的适应症是至少经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤的治疗。这是国内批准的第二款国产PD1单抗。价格依然让人期待。 /p p style=" text-align: center" img src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201901/uepic/3d2c1da8-4049-46d7-93bb-240d3000ad4b.jpg" title=" 5.png" alt=" 5.png" / /p p span style=" text-align: justify " 　　阿特珠单抗是罗氏制药PD-L1药物，2016年5月18日成为FDA批准的首个PD-L1抑制剂。 /span /p p style=" text-align: justify " 　　2016年5月18日 /p p style=" text-align: justify " 　　Tecentriq(atezolizumab)获得FDA批准用于治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌，成为FDA批准的首个PD-L1抑制剂。 /p p style=" text-align: justify " 　　2016年10月18日 /p p style=" text-align: justify " 　　FDA批准Tecentriq用于治疗铂类化疗后疾病进展转移性非小细胞肺癌患者。 /p p style=" text-align: justify " 　　2017年4月17日 /p p style=" text-align: justify " 　　FDA批准Tecentriq用于无法化疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌。2018年8月16号，FDA对其中的细节进行了修改。 /p p style=" text-align: justify " 　　2018年12月6日 /p p style=" text-align: justify " 　　FDA批准 Tecentriq与bevacizumab (Avastin)、卡铂和紫杉醇(ABCP)联合使用，作为转移性非鳞状非小细胞肺癌(NSCLC)患者的一线治疗药物，排除EGFR/ALK突变的患者。 /p p style=" text-align: center" img src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201901/uepic/24844936-34ff-4b30-af23-ab32c3b4e605.jpg" title=" 6.png" alt=" 6.png" / /p p span style=" text-align: justify " 　　Bavencio(avelumab)为全人源化的PD-L1单抗，由辉瑞和默克联合推出。2017年3月23日成为FDA批准的第二个PD-L1抑制剂。 /span /p p style=" text-align: justify " 　　2017年3月23日 /p p style=" text-align: justify " 　　FDA批准Bavencio用于12岁及以上患有转移性Merkel细胞癌(MCC)的成人和儿科患者，这是第一个用于MCC的PD-1药物。 /p p style=" text-align: justify " 　　2017年5月9日 /p p style=" text-align: justify " 　　FDA批准Bavencio用于治疗晚期或转移性尿路上皮癌(UC)患者，患者之前接受过铂类化疗，或者接受铂类化疗作为新辅助治疗或辅助治疗后12个月内疾病进展。 /p p style=" text-align: center" img src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201901/uepic/961ada6c-9e38-4a5e-ae6a-5cb80983f57a.jpg" title=" 7.png" alt=" 7.png" / /p p style=" text-align: justify " 　　Imfinzi(通用名durvalumab)是阿斯利康的PD-L1抗体，2017年5月1日成为FDA批准的第三个PD-L1抑制剂。 /p p style=" text-align: justify " 　　2017年5月1日 /p p style=" text-align: justify " 　　FDA批准Imfinzi用于以含铂类药物化疗或化疗后疾病进展的患者，或术前术后以含铂类药物化疗的12个月内疾病进展的患者。 /p p style=" text-align: justify " 　　2018年2月16日 /p p style=" text-align: justify " 　　FDA批准Imfinzi用于治疗无法手术切除的局部晚期(III期)非小细胞肺癌，在接受标准含铂的同步放化疗(CRT)后，未发生疾病进展的患者， /p p style=" text-align: justify " 　　PD-1与PD-L1药物各有优劣，PD-1抑制剂无法阻断PD-L1与CD80的结合，而PD-L1抑制剂无法阻断PD-1与PD-L2的结合。随着科学家和医务工作者们对于肿瘤机理和药物治疗的不断改进和创新，新的PD-1/PD-L1也将会陆续诞生。为了使患者获得更高的生存获益，研究人员也在积极探索PD-1/L1单抗与化疗、放疗、抗血管靶向治疗和其他免疫治疗的联合治疗方案。 /p