关联交易

开元仪器IPO遭质疑 家族高度控制涉嫌关联交易 　　开元仪器公司由家庭直系亲属高度控制，可能存在较大的治理结构隐患。 　　3月1日晚间，中国证监会网站预披露的开元仪器的首次公开发行股票招股说明书显示，开元仪器是一家主要从事煤质检测仪器设备的研发、生产和销售的公司，拟发行不超1500万股，发行后总股本6000万股，拟于深交所创业板上市。平安证券是其保荐人。 　　记者查阅招股说明书发现，这家公司由家庭直系亲属高度控制，可能存在较大的治理结构隐患。同时，公司发展经历和业绩也存在诸多疑问。 　　开元仪器系罗建文、罗旭东、罗华东等48位自然人发起成立。罗建文持有开元仪器1553.40万股，占公司总股本的34.52%，为公司实际控制人。 　　招股说明书披露的信息显示，罗旭东和罗华东为孪生兄弟，分别担任开元仪器副董事长和董事、总经理。两人各自持有开元仪器1059.14万股，各占公司总股本的23.54%。罗建文和罗旭东、罗华东父子三人共持有开元仪器81.6%的股份，另外，文胜为罗建文连襟，持有该公司0.21%股份，四人共计持有股份达81.81%。 　　公司前身为长沙开元仪器有限公司，其源头则是长沙县煤质电脑仪器厂。按照招股说明书描述，长沙煤质成立于1992年3月12日，根据当时的实际情况，以集体企业的形式挂靠在长沙县望新乡政府。该厂设立时的出资全部为私人出资，叶其山、罗奇英、常志忠、常志红、陈奇戈五名自然人共筹资11万元，并通过验资确认。五位自然人中，罗奇英为罗建文养女 叶其山现为开元仪器子公司平方软件的销售顾问 其他人身份不明。在2010年开元仪器增资时，叶其山持有6万股。

近日，中航电测仪器股份有限公司（证券简称：中航电测）股票交易价格连续2个交易日内（2023年2月10日、2023年2月13日）日收盘价格涨幅偏离值累计超过30%。同时，股票交易价格连续4个交易日内（2023年2月8日至2023年2月13日）日收盘价格涨幅偏离值累计超过100%，根据有关规定，属于股票交易严重异常波动的情况。对此，2月13日，中航电测发布股票交易异常波动及严重异常波动公告。公告显示，2月2日，中航电测于巨潮资讯网披露了《中航电测仪器股份有限公司发行股份购买资产暨关联交易预案》及其摘要。公司拟通过发行股份方式购买中国航空工业集团有限公司持有的成都飞机工业（集团）有限责任公司100%股权（以下简称“本次交易”）。中国航空工业集团有限公司为公司实际控制人，本次交易构成关联交易。　　尽管在本次交易的筹划及实施过程中，交易双方采取了严格的保密措施，尽可能缩小内幕信息知情人员范围，减少内幕消息传播，但是不排除有关机构和个人利用关于本次交易的内幕信息进行内幕交易的可能，因此本次交易存在因公司股价异常波动或异常交易可能涉嫌内幕交易而被暂停、中止或取消的风险。

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2012年4月3日，国际安全、健康及传感器技术领军企业英国豪迈集团宣布了3起交易，其中包括两起仪器公司收购案和一起公司处置交易。据了解，这3起交易均涉及的业务领域均为健康和分析领域。 　　(1)3750万美元收购电化学传感仪器公司SENSOREX 　　2012年4月2日，豪迈集团现金作价3,750万美元(折合2,340万英镑)，从私人股东手中收购了Sensorex公司，而Sensorex现有管理层将留守公司继续经营业务。 　　Sensorex将加入豪迈旗下三大业务领域之一的健康和分析领域，并成为豪迈水行业的一分子，豪迈将通过即有现金和债务融资完成该项收购，预计收购后能立即实现增强盈利。 　　据了解，Sensorex 公司总部设在美国加利福尼亚州奥兰治县，主要生产用于水质分析的电化学传感器，截至2011年12月的财政年度，Sensorex非经常性开支调整后的经营利润是390万美元(折合240万英镑)。 　　(2)2000万美元收购诊断仪器公司ACCOUTOME 　　2012年4月2日，豪迈初步现金作价是2,000万美元(合1,250万英镑)，从私人股东和管理层手中收购了Accutome公司。而Accutome现有的管理层将留守公司继续经营业务。 　　收购Accutome从而进一步扩大了豪迈在眼科诊断和手术器械领域的涉足范围。豪迈通过即有现金和债务融资完成该项收购，预计收购后能立即实现增强盈利。Accutome将加入豪迈三大业务领域之一的健康与分析领域旗下的的健康光学部门。 　　Accutome是一家设计、制造和销售手术和诊断仪器以及眼科的各种药品，总部设在美国宾夕法尼亚州的马尔文，在荷兰有一家独资子公司。其最著名的产品是其市场领先的超声诊断设备(用于白内障手术术前检查和诊断某些特定眼科疾病)和手术器械。截至2011年12月的财政年度，非经常性开支调整后的收入为2,020万美元(合1,260万英镑)，调整后的经营利润是200万美元(合130万英镑)。 　　(3)934万美元出售现金处理业务Volumatic 　　2012年3月30日，豪迈宣布将Volumatic有限公司处置给Project Counter有限公司的相关事宜完成。 　　这是一项由NVM私募股权投资基金有限公司资助的管理层收购。支付现金作价590万英镑（合934万美元），其中的150万英镑由第三方保管并在实现约定的绩效目标后支付给豪迈。另外，如果2014年3月前两年内实现预定销售水平，则可支付或有价金240万英镑。这样，如果所有的绩效目标都实现的话，最多共有830万英镑的现金作价。 　　豪迈集团在1981年收购了Volumatic，但Volumatic的产品和活动是唯一一家子公司，在年报中与豪迈的其它12个子业务领域没有关联。 英国豪迈集团首席执行官Andrew Williams先生 　　虽与上述交易，豪迈首席执行官Andrew Williams表示：“这三项交易极大增强了我们健康和分析部门的实力。Accutome扩展了我们在外科手术和眼科诊断产品市场的覆盖范围，而Sensorex加强了我们水管理公司在美国市场的占有率，这两项收购带来的新技术将配合豪迈其它业务的发展。此外，Volumatic的处置使我们能够将更多资源集中在我们的核心业务，从而实现股东价值最大化。这些交易体现豪迈对集团产品组合的战略管理，而正是这些产品组合支撑着豪迈的长久成功。” 　　据悉，豪迈主要收购在安全、健康和环保市场上成功的企业，并以逐步创新、管理发展和国际化扩张为目标，通过投资帮助他们进一步成长。在过去的10年，豪迈已经花了3亿英镑收购了20多家公司，交易金额从100万英镑到7,000万英镑不等。虽然豪迈集团所有业务领域都有收购，但大部分最近的收购是在健康和分析部门。这与之前豪迈集团以健康分析为收购重点的策略吻合。相关新闻：豪迈继续收购策略 健康分析为重点

11月21日，沪深交易所就个别自媒体报道了部分拟上市公司其业务和收入涉及核酸检测等相关话题回答记者问。沪深交易所均表示，已经注意到有关报道，并高度关注涉核酸检测企业的上市申请，坚持从严审核。上交所表示，高度关注企业的科创属性和可持续经营能力。依据科创板发行上市条件和审核标准，对企业发行上市申请进行了认真审核，重点关注了其科创属性、核酸检测相关业务与主营业务的关联性、相关收入的可持续性，以及剔除该等业务收入后公司是否仍满足发行上市条件等，要求公司进行了风险揭示。上交所将继续认真贯彻落实党中央、国务院决策部署和证监会工作要求，坚守科创板定位，严把市场准入关，审慎推进相关企业发行上市工作。欢迎市场各方多提意见和建议。深交所表示，高度关注相关企业的可持续经营能力。依据创业板发行上市条件和审核标准，对有关公司的申请进行了认真审核，重点关注了其核酸检测相关业务与主营业务的关联性、相关收入的可持续性，以及剔除该等业务收入后公司是否仍满足发行上市条件等，要求公司进行了充分披露。深交所将继续认真贯彻落实党中央、国务院决策部署和证监会工作要求，坚守创业板定位，严把市场准入关，审慎推进相关企业发行上市工作。欢迎市场各方多提意见和建议。据人民日报健康客户端，据不完全统计，本年度截至11月12日，已有包括菲鹏生物、康为世纪、达科为、至善生物、瑞博奥5家“核酸检测”概念过会企业，其中康为世纪于10月登陆科创板上市。康为世纪10月25日，康为世纪登陆科创板。招股书显示，康为世纪的核心产品包括分子检测酶原料、核酸保存试剂、核酸提取纯化试剂以及分子诊断试剂盒。相较于其他试剂厂商，康为世纪的疫情相关收入主要来自原材料。在核酸保存试剂上，该公司开发了市场上首个预期用途为“用于保存血液中游离核酸”的二类医疗器械产品。另据康为世纪方面预计，新冠病毒核酸检测盒产品将在2022年完成临床评价和注册审批。达科为10月14日，达科为提交上市注册申请，即将IPO上市。招股书显示，达科为拟发行不超过1998.90万股，募资约8亿元，资金用于建设研发中心、生物试剂生产中心、医疗设备制造中心等多个项目。目前，达科为的产品主要是科研试剂，2020年，公司研发了核酸检测病毒采样管和病毒保存液。根据招股书披露，今年上半年，达科为靠采样管业务达到4190.23万元的销售额，但其核酸检测病毒采样管单价仅为1.95元/支，价格下降35.15%。致善生物9月6日，致善生物IPO首发申请获通过，即将登陆创业板。企业拟募集资金9.3亿元，用于分子诊断试剂和分子诊断仪器生产基地建设、仪器研发中心建设、运营管理及服务信息化系统、营销中心建设和补充流动资金。致善生物是一家以分子诊断技术为核心，集分子诊断试剂和分子诊断仪器的研发、生产、销售于一体的生命科学企业。目前，致善生物拥有具有国际专利的“体外诊断原材料制备”“超微磁颗粒核酸提取”“均相PCR多靶标核酸检测”和“自动化仪器系统”四大技术平台，覆盖新冠检测的全过程。2019-2021年，公司实现营业收入分别约为9858.22万元、3.29亿元、4.76亿元；对应实现的归属净利润分别约为885.74万元、1.02亿元、1.14亿元。瑞博奥9月27日，创业板上市委员会公布瑞博奥首发符合发行条件、上市条件和信息披露要求，成为今年第5家“核酸检测”概念过会企业。瑞博奥是一家从事蛋白检测类生物科研试剂研发、生产、销售并提供技术服务的生物科技公司。招股书显示，2019-2021年，公司实现营业收入分别约为1.35亿元、2.84亿元、2.85亿元；对应实现归属净利润分别约为4489.36万元、1.13亿元、1.1亿元；对应实现扣非后归属净利润分别约为3480.85万元、9955.82万元、1.01亿元。瑞博奥表示，2020年公司实现主营业务收入同比增长115.74%，主要增量由新冠疫情相关体外诊断产品及核酸检测服务贡献，其中，子公司Raybiotech Life生产并销售的新冠抗体检测试剂盒（胶体金法）产生的收入占主营业务收入比例为26.04%，子公司瀚普医检室的医学检验服务产生的收入占主营业务收入比例为24.31%。2021年，子公司瀚普医检室的检测服务收入占主营业务收入比例为41.36%，主要系新冠核酸检测服务收入。菲鹏生物3月3日，菲鹏生物创业板上会申请获通过。公司主营业务为体外诊断试剂核心原料的研发、生产和销售，为全球抗原检测试剂核心原料的主要供应商。菲鹏生物核酸检测平台于2010年建成，据其招股书介绍，目前公司已开发出了涵盖胶体金、化学发光、荧光、酶免、生化5大平台的新冠抗原检测试剂原料等一系列新冠相关产品，研发生产的原料产品种类达一百多种，覆盖新冠诊断相关的绝大部分应用场景。2019-2021年，公司主营业务毛利率分别为92.81%、94.02%、88.43%。菲鹏生物表示，公司毛利率水平主要受产品销售价格、产品结构、原材料采购价格、人工成本以及行业竞争环境、行业政策变化（如体外诊断试剂的集采政策、带量采购政策等）等因素影响。

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来自美国麻省理工学院（MIT）的科研人员在最新一期《科学》杂志上撰文指出，他们首次直接探测到二维材料内电子之间的强关联作用，而且测量出了这种排斥力的大小。最新研究有望帮助科学家设计出奇异的功能材料，比如非常规超导体等。近年来，物理学家发现，包括“魔角”石墨烯等在内的一些二维材料可以根据施加的电压改变电子状态，从金属“变身”为绝缘体甚至超导体。尽管促使这种材料“变身”的潜在物理机制仍是未解之谜，但物理学家们怀疑与“电子关联”——两个带负电荷电子之间的相互作用有关。这种排斥力对大多数材料的性质几乎没有影响，但可能是影响二维材料性质的主要原因。了解电子关联如何改变电子状态，可以帮助科学家设计出奇异的功能材料（如非常规超导体）。现在研究人员首次揭示了一种名为ABC三层石墨烯的二维材料内电子关联的直接证据，最新研究主要作者、MIT助理教授鞠龙（音译）说：“更好地理解超导性背后的物理学，将使我们设计出能改变世界的设备，从零损耗能量传输到磁悬浮列车等。”墨烯类似于研究更深入的魔角双层石墨烯（由六边形排列的碳原子晶格制成）。在最新研究中，鞠龙团队首先合成了ABC三层石墨烯样品，创造出带有能阱的超晶格，随后使用自己开发的独特光学技术确认这种材料确实拥有一个“平带”结构——其间所有电子的能量几乎相同，他们认为正是这一结构影响了材料的性质。然后他们稍微调低电压，使晶格中每个阱中只有一个电子。在这种“半填充”状态下，材料被视为莫特绝缘体（一种奇特的物质状态），材料应该能像金属一样导电，但表现为绝缘体。在此过程中，他们首次直接检测到这种特定莫特超晶格材料中的电子关联，并测量其强度约为20毫电子伏。结果表明，强电子关联是这种特殊二维材料的物理基础。

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16年前资产上市，三年后因连连亏损而卖壳、资产退出上市公司，如今退市资产再度闯关IPO，这就是重庆川仪自动化股份有限公司(简称“川仪股份”)。 　　千龙网证券研究室发现，如今改头换面的川仪股份资产质量依然饱含风险，利润增速因税收优惠与土地资产处置存在水分之外，利润贡献率位列第三的优质资产横河川仪却为有着竞争关系的日方企业即日本横河绝对控股。 　　关联方竞争之危 　　川仪股份目前主要从事工业自动控制系统装置及工程成套的研发、生产、销售、技术咨询、服务等业务，具体可划分为7个单项产品和系统集成及总包服务，其中7个单项产品分别是智能执行机构、智能变送器、智能调节阀、智能流量仪表、温度仪表、控制设备及装置和分析仪器。 　　川仪股份为重庆市国企，不过，日本横河电机株式会社(简称日本横河)持股7.12% 同时双方还有合资公司横河川仪，分别占比40%、60%。 　　千龙网证券研究室发现，川仪股份在2009年、2010年、2011年向关联方横河川仪的采购金额分别为1.78亿元、2.31亿元、3.08亿元，分别占川仪股份当年采购总额的10.49%、10.53%、11.57%，不论采购金额还是采购占比都成上升态势，虽然占比不是太大，但也“量比齐升”。 　　对于上述关联采购，川仪股份称，报告期内，公司与横河川仪发生的关联采购是向横河川仪采购变送器，采购产品的价格标准与横河川仪向其他非关联公司销售同类、同型号产品执行的价格标准基本相同。 　　资料显示，2010年6月，川仪股份从控股股东四联集团手中收购横河川仪40%股权。横河川仪主要从事差压、压力变送器、记录仪、分析仪、工业自动化控制系统及其他工业仪器的生产、销售。截止2011年末，横河川仪总资产5.69亿元、净资产2.65亿元、当年实现净利润5585.46万元，净资产收益率达 21.1%。 　　2011年，横河川仪对应为川仪股份贡献了2234万元利润，这仅次于川仪股份全资子公司川仪调节阀公司2928.88万元与川仪分析仪器公司2862.40万元的利润贡献。 　　而在2009年、2010年、2011年，川仪股份扣除非经常性损益后的加权平均净资产收益率分别为12.54%、16.05%、15.39%，均低于横河川仪。作为川仪股份上游、同行的横河川仪，净资产收益率高出横河川仪不少，也让投资者感觉蹊跷。 　　此外，千龙网证券研究室还发现，川仪股份有总经理、财务负责人、董秘等5个高管同时在横河川仪担任高管，并有多人现在或曾在四联集团担任(过)高管。 　　如此两块牌子一套人马的关系，横河川仪是否会成为川仪股份的一体外公司，而川仪股份在向横河川仪关联采购的时候，是否存在利益输送，将如何监管，这些问题对川仪股份都是巨大挑战。 　　处置土地粉饰业绩 　　资料显示，2009年、2010年及2011年，川仪股份营业总收入分别为21.49亿元、24.68亿元、30.88亿元，实现净利润分别为14277.99万元、13824.37万元和18341.93万元。 　　不过，千龙网证券研究室发现，上述川仪股份的净利润里面非经常性损益占比不少。实际上公司的净利增速已现颓势。 　　报告期内，川仪股份的非经常性损益主要是非流动性资产处置损益、政府补 助，其中，2009-2011年，计入当期损益的政府补助分别为5222.67万元、1150.21万元和1672.89万元 2011年，川仪股份非流动性资产处置损益为5853.77万元，主要是公司处置土地取得营业外收入5404.19万元。2009年-2011年，川仪股份非经常性损益净额占净利润比例分别为39.05%、14.97%和32.42%，非经常性损益占净利润比例较大。 　　而扣除非经常性损益后，2009-2011年，川仪股份的净利润分别为8701.76万元、11754.63万元和12395.98万元，2010年、2011年同比增幅分别为35%、0.545%，增长速度严重下滑。 　　对于政府补助，川仪股份称，总体呈下降趋势，政府补助对公司净利润影响也降低，同时，川仪股份称不存在对非经常性损益的依赖，但其利润里面非经常性损益占比如此之高，特别是2011年，川仪股份来处置土地取得营业外收入5404.19万元，使得公司业绩在上市前增色不少。 　　此外，值得一提的是，川仪股份曾于1996年登陆深交所，1999年因经营不利而卖壳，即当年将壳000607卖给浙江华立集团的后存续资产，如今其再度归来欲自主上市，保荐人为广发证券。虽然主营业务没有发生太大变化，但川仪股份招股书称，企业竞争能力发生了根本变化。 　　有媒体报道称，内部人士透露，对该公司证监会已经审核了近两年，是否能通过还有待观察。

面向原位结构解析的冷冻电子断层成像（cryo-ET）是研究生物大分子复合物的原位高分辨率结构及其相互作用关系的关键技术。但受限于电子束穿透能力，需要先利用聚焦离子束（cryo-FIB）将细胞和组织样品减薄成200纳米左右的薄片后才能进行cryo-ET数据采集。冷冻光电关联成像技术可以为cryo-FIB精准制备包含特定目标结构的冷冻含水切片提供荧光定位指导，但是冷冻荧光显微镜的光学分辨能力以及光镜、电镜图像的对齐精度是制约冷冻光电关联实验成功率的关键因素。　　为了解决上述技术瓶颈，中国科学院生物物理研究所蛋白质科学研究平台生物成像中心一直致力于开发新型冷冻光电关联成像技术，在前期自主研发的冷冻光电关联成像高真空光学冷台HOPE（Journal of Structural Biology，2017）基础上，通过引入结构光照明成像技术，成功研制了冷冻结构光照明成像系统HOPE-SIM，实现了横向优于200纳米的光学分辨率，以及优于150纳米的光镜-聚焦离子束三维关联对齐精度，相关研究成果于4月29日在线发表在《通讯-生物》（Communications Biology）上。 　　光镜-电镜关联成像技术（Correlative Light and Electron Microscopy，CLEM），是利用荧光特异标记对特定生物大分子或亚细胞结构进行荧光示踪，实现对整个细胞的三维荧光定位成像，之后通过荧光图像和电镜图像的配准，获得荧光标记信号和电镜超微结构的关联信息。冷冻光电关联成像技术的应用方向之一，是通过关联图像，指示出荧光标记的结构在电镜图像中的具体位置，实现对荧光示踪目标物的电镜高分辨率结构解析。而得益于光镜成像对生物样品的无损特性，可以在不损伤样品的前提下获得样品内部的三维荧光定位信息，再通过光电关联成像流程和关联对齐软件，将三维荧光图像与扫描电镜图像关联匹配，实现在荧光信号的指导下进行cryo-FIB对目标区域的减薄加工。如此，便可以避免“盲切”，实现对荧光指示目标物的指导切割，以期提高冷冻聚焦离子束技术用于电子断层成像切片样品制备的效率。 　　目前，光电关联成像指导cryo-FIB减薄技术流程的实现方式有多种类型，根据系统构成可以分为光镜电镜分体式光电关联成像系统和集成型光电关联成像系统。生物成像中心技术团队自2013年开始专注于冷冻光电关联成像技术方法学研究，在光镜电镜分体式光电关联成像系统研制方面， 于2017年自主研制了一款可搭载在倒置荧光显微镜上的高真空光学冷台HOPE（High-vacuum Optical Platform for cryo-CLEM），HOPE可与透射电镜冷冻样品杆适配连接，完成荧光定位后样品将随冷冻样品杆被转移进电镜当中进行高分辨率数据采集，同时结合光电关联定位软件，可以实现大视野光学定位成像与电镜成像的匹配。HOPE采用冷冻样品杆来实现冷冻光镜成像、冷冻传输以及冷冻透射电镜成像，有效避免了光电关联成像过程中对冷冻载网的反复夹取，保证了冷冻样品的完整性和同一性，有效提高了关联成功率和实验效率。　　然而，基于宽场成像技术的HOPE系统受限于光学衍射极限和冷冻光学成像装置的空间限制等，仅能使用长工作距离、低数值孔径的冷冻荧光成像系统，所能达到的横向分辨率约为400-500纳米，纵向分辨率则达微米级，这对于精准捕获数微米厚度细胞内百纳米尺度的目标结构而言，是非常不利的。　　结构光照明超分辨荧光成像技术在能提高宽场荧光显微镜一倍分辨率的前提下，还具备不需要特殊的荧光探针、成像速度快、辐照密度低等技术优势，是所有超分辨成像技术中最适合应用到冷冻环境中对冷冻样品进行高分辨率成像的技术。因此，研究团队选择了结构光照明成像技术作为提高冷冻荧光成像分辨率的手段，基于倒置荧光显微镜自主研制了大腔室高真空冷台，腔室内置0.9NA长工作距离光学物镜和防污染器系统（ACS和cryo-box）、外接真空传输系统（TPS）以及冷冻电镜样品杆（cryo-holder）适配器。同时，借助三维结构光照明（SIM）光路，实现了真空环境下对冷冻样品的三维结构光照明成像，在提高冷冻光镜分辨率的同时，有效增强了光电关联成像样品传输过程中对冷冻样品的保护。图1 冷冻结构光照明成像系统HOPE-SIM。a.HOPE-SIM硬件组成，b. HOPE-SIM设计原理图，c. HOPE-SIM光路原理图 　　借助HOPE-SIM高分辨率冷冻光电关联成像系统以及自主编写的三维关联对齐软件3D-View，团队成功制备了包含宿主细胞内鼠疱疹病毒（图2）和海拉细胞内荧光标记的中心体（图3）的细胞切片样品，通过冷冻电子断层原位结构分析图像处理流程和软件分析其在原位结构。实验结果表明，基于HOPE-SIM技术的高精度冷冻光电方法可以实现优于150nm的三维对齐精度，为尺寸较大、胞内丰度高的目标物的原位捕获提供了一种高效、精确的靶向冷冻聚焦离子束减薄技术方案。图2 基于 HOPE-SIM冷冻光电联技术捕获宿主细胞中的MHV-68病毒颗粒。a.冷冻明场透射光图像；b.HOPE-SIM荧光图像的z投影。绿色，荧光微球。红色，MHV-68病毒；c将b中的荧光图像与a中的明场图像合并，以显示目标信号的位置；d.冷冻SIM和冷冻FIB图像之间的三维关联匹配；e.对目标区域减薄后的冷冻FIB图像；f.减薄后冷冻扫描电镜图像，与b中冷冻SIM图像的融合；g.制备的冷冻含水切片的冷冻透射电镜显微照片（3600倍）；h.冷冻断层扫描成像，放大倍率为64000倍，显示了被捕获的病毒颗粒。 图3 基于HOPE-SIM技术流程精准捕获海拉细胞内红色荧光标记的中心体。a.3D-View光-电关联软件获得的冷冻结构光-cryo-FIB关联配准图；b.cryo-FIB对红色荧光标记所在区域进行减薄；c.cryo-FIB减薄获得的200nm冷冻含水切片；d.冷冻含水切片在透射电镜下8700倍成像，黄色框线内为目标中心体；e.目标中心体的cryo-ET数据采集（53000倍）激光指向位置主动稳定系统示意图。 　　相关研究工作得到国家重点研发计划、国家自然科学基金、中科院战略性先导科技专项（B类）等项目的资助。　　值得一提的是，在集成型光电关联成像系统研制方面， 2023年1月，《自然-方法》（Nature Methods）报道了中科院院士、生物物理所研究员徐涛和研究员纪伟团队研发的cryo-CLIEM系统和生物成像中心技术团队自主研发的三束共焦成像系统ELI-TriScope系统，在双束扫描电镜真空腔室内集成了光学成像系统，避免了样品传输过程，有效提高了冷冻光电关联成像的精度和成功率。其中生物成像中心技术团队自主研发ELI-TriScope系统集成了一个基于冷冻样品杆的传输系统（cryo-transfer system），并在冷冻样品下方嵌入了一个倒置荧光成像系统（cryo-STAR system），从而实现电子束(E)、光束(L)和离子束(I)被精确地聚焦到同一点上，可以在cryo-FIB减薄的同时实时监控目标分子的荧光信号，显著提高了cryo-FIB减薄技术对特定目标物的捕获精度，将制备冷冻含水切片的时间成本从每片2-2.5小时降低到约0.8小时。 　　生物成像中心技术团队研发的基于结构光照明技术的HOPE-SIM系统可以实现三维高分辨率冷冻荧光成像，同时还可以通过冷冻样品杆直接衔接三束共焦光电关联成像系统ELI-TriScope，实现高分辨三维冷冻荧光成像的同时，完成后续原位荧光实时监控聚焦离子束减薄全技术流程，有效提高了冷冻聚焦离子束减薄的效率、准确性、成功率和样品制备通量，为原位结构解析研究提供了成功的解决方案，在未来的原位结构生物学中有巨大应用潜力。

在使用扫描电镜的过程中，您是否总是遭遇如下问题： 1. 在不同设备间切换样品时总需耗费大量时间重新定位感兴趣区域2. 总是为获取大面积高分辨图像而苦恼，需要频繁切换成像参数，调整像散聚焦3. 得到图像后又在为图像的量化分析而发愁 针对以上的困扰和需求，蔡司对扫描电镜进行了全方位武装，特别推出智能电镜解决方案，解决以上提到的所有问题，最大程度确保您日常检测和分析工作的顺畅与高效。 01 关联定位分析 蔡司Connect模块轻松实现光学显微镜到扫描电镜的桥接，快速实现样品在不同设备间的重新定位，还能统一管理关联设备的数据和信息 ✓ 关联定位：通过关联样品台实现样品在不同显微镜设备之间自动关联重定位，大幅缩减操作用时✓ 数据叠加：自由叠加来自手机，光学显微镜，扫描电镜的信息以及相关能谱信息✓ 统一管理：管理来自不同关联设备的数据，输出不同信息叠加图像和视频 ▲ PCB电路板的关联显微分析（光镜，电镜，能谱信息），左：宏观图像；右：感兴趣位置局部放大 ▲芯片关联显微分析视频（光镜，共聚焦，电镜） 02 自动成像 蔡司SmartSEM Touch定制软件，全面兼顾参数设置，成像，自动化拼图，图像浏览，实现智能高效的扫描电镜成像 ✓ 向导式操作流程，界面简洁，操作简单✓ 根据样品智能匹配成像参数，实现自动聚焦✓ 简单操作即可完成高通量图像拍摄和拼接 ▲简洁的SmartSEM Touch操作界面 03 量化分析 蔡司ZEN模块实现从电镜图像获取，图像处理，图像分割，自动测量到报告生成的整个量化分析流程 ✓ 一键获取扫描电镜图像，向导式的分析工作流程，毫无经验的新手也可轻松掌握✓ 基于机器学习的ZEN Intellesis模块轻松实现传统阈值方法难以达成的图像处理需求✓ 丰富的测量功能，如颗粒统计分析，孔隙率，含量百分比，层厚测量，晶粒度评级等 ▲量化分析界面-二值化分割 ▲金属焊接位置孔隙大小分析及含量分析 ▲满足多种测量需求——高级测量 ▲颗粒分析 ▲晶粒度评级 ▲含量百分比 ▲层厚测量 ▲孔隙率分析 蔡司智能扫描电镜解决方案满足您的多种需求，点击下方您所属的专业领域了解更多，或关注蔡司显微镜微信公众号（ZEISSMIK）留言咨询您想知道的任何信息。

在2日发表于英国《自然遗传学》杂志上的一项研究中，安进 (Amgen)制药属下deCODE基因公司的科学家们展示了通过结合序列多样性和RNA表达的数据，测量出迄今最大规模血浆中大量蛋白质的水平，以深入了解人类疾病和其他表型。　　deCODE基因公司的科学家们使用了血浆中的5000种蛋白质，这些蛋白质以群体规模的多重平台为目标，以解开它们的遗传决定因素以及它们与人类疾病和其他特征的关系。　　利用技术平台“SOMAscan”的蛋白质组学测定法测量的血浆蛋白质水平，deCODE基因公司的科学家们测试了2700万个序列变异与35559名冰岛人血浆中4719种蛋白质水平的关联。他们发现了18084个序列变异与蛋白质水平之间的关联，其中19%与通过全基因组测序确定的罕见变异相关。总体而言，93%的关联是新颖的。此外，他们分别基于“SOMAscan”方法和基于抗体的OLINK精准蛋白质组学分析，从现有最大的血浆蛋白质组学研究中重复了83%和64%的报告关联。　　科学家们测试了血浆中蛋白质水平与373种疾病和其他特征的关联，并产生了257490个这样的关联。他们整合了序列变异与蛋白质水平、疾病和其他特征的关联，发现已报告的与疾病和其他特征相关的大约5万个变异中的12%，也与蛋白质水平相关。　　deCODE基因公司首席执行官、该论文的资深作者之一凯瑞斯蒂凡森表示，蛋白质组学可以帮助解决遗传研究中的一个主要难题：确定哪个基因负责序列变异对疾病的影响。此外，蛋白质组还提供了一些时间相关的测量方法，因为血液中的蛋白质水平会随着事件发生和发生的时间而上升和下降。

冷冻TEM薄片制备和冷冻体积成像的全新工作流程解决方案 蔡司冷冻关联工作流程联接了光学显微镜和双束电镜(FIB-SEM)，从而用于分析细胞的超微结构随着蔡司冷冻关联工作流程的发布，蔡司为生命科学研究团体提供了一种新的软硬件结合的冷冻显微镜解决方案。该工作流程将宽场显微镜、共聚焦显微镜和双束电镜(FIB-SEM)无缝地连接起来，且便于使用。该解决方案提供了针对冷冻关联工作流程需求而优化的硬件和软件，从荧光大分子的定位到高衬度体积成像和用于冷冻电子断层成像的薄片减薄。冷冻关联显微镜技术是一种新兴的大分子结构分析技术。由于细胞和组织的超微结构可以不带人为假象的保存下来，因此冷冻显微镜可以在接近自然的状态下观察细胞结构。然而，这项技术却给用户带来了复杂的挑战，例如耗时的样品制备和成像流程、去玻璃化、冰晶污染或样品丢失。“在蔡司，我们通常致力于确保研究人员能够更快地采集数据，更好地分析数据。借助蔡司的冷冻关联工作流程，我们正朝着简化和优化科学家的工作流程的方向迈出下一步，以便他们能够完全专注于自己的研究。” 蔡司研究显微镜解决方案负责人Michael Albiez博士强调道。各种研究领域，如细胞生物学、癌症研究、植物科学和发育生物学，都将受益于冷冻显微镜获得的超微结构信息。蔡司冷冻关联工作流程帮助研究人员更容易获得这一先进技术，使他们能够更快地评估样品的质量，获得高分辨率、高衬度的3D数据流，并简化TEM薄片制备的工作流程。简化的工作流程和样本的安全传输蔡司冷冻关联工作流程联接宽场显微镜或共聚焦显微镜（蔡司Axio Imager、蔡司LSM 900/980 with Airyscan）和双束电镜（蔡司Crossbeam），以实现体积成像和TEM薄片的高效制备。专用的配件简化了工作流程，并有助于在显微镜之间安全的转移玻璃化样品。这些部件与冷冻关联显微镜样品台台Linkam CMS196V³和冷冻传输系统Quorum PP3010Z兼容。数据管理由蔡司联用软件ZEN Connect负责。这一系列的工具都有助于增强成像效果。最高的成像性能贯穿全工作流程得益于适用于冷冻成像的物镜和蔡司Airyscan探测器的高灵敏度，蔡司共聚焦显微系统能够以高分辨率探测和定位蛋白质和细胞结构，同时温和的光照可以防止样品去玻璃化。蔡司双束电镜Crossbeam提供了高衬度体积成像-甚至样品没有经过重金属染色。这两种方式为彻底了解超微结构提供了有价值的功能和结构信息。在室温下使用可提高工作效率不同于其他解决方案，该工作流程中使用的蔡司显微镜不仅可用于冷冻显微镜技术，也可用于室温的应用。将设备从冷冻状态转换为室温状态非常快速且无需专业技术。这种灵活性为用户提供了更多的实验时间。成像平台可以从更高的利用率和更快的投资回报中受益。

中红外（2.5-25 μm）波段能够覆盖复杂分子的振动和转动能级跃迁，揭示多种分子的基础吸收带和复杂化合物独特的光谱特征。因此，高效分析工具——超灵敏中红外光谱探测，成为智能生化传感、新兴材料研究、环境气体监测、高精度医学层析成像等领域的重要测量手段。近年来，随着非线性频率上转换技术的进步，基于频率上转换的中红外光谱探测技术表现出显著的科研潜力。该技术利用强泵浦光场作用于非线性光学材料，将中红外光子耦合转换至近红外或可见光波段进行探测，从而规避了现有中红外探测器噪声大的不足，成为了一种有效的中红外直接光谱探测的替代方案，有望在中红外光谱探测灵敏度、探测效率、响应速度、成本效益等方面取得重要突破。现有对中红外光谱探测系统的研究成果表明，进一步扩大中红外频率上转换技术的超灵敏、宽频段的优势，可使其更广泛适用医学、生物、国防等领域的应用。然而，基于多种非线性光学材料的宽带中红外频率上转换系统往往需要强泵浦场来提升宽带转换效率，且系统在短波泵浦模式下工作，强泵浦场导致的非线性参量噪声将覆盖中红外波段，使得实现超灵敏的宽带中红外光谱探测极具挑战。为解决上述问题，华东师范大学精密光谱科学与技术国家重点实验室武愕、陈昱、蔡羽洁等研究团队基于非简并光子对的时间-光谱量子关联技术，提出了一种低功耗、强鲁棒性的高灵敏中红外单光子光谱探测方案，实验验证了单光子水平光子通量下的中红外样品光谱测量。相关研究成果发表于Photonics Research 2022年第11期。该文章报道了一种极低光子通量条件下的中红外上转换光谱测量方案。该方案利用结合同步频率上转换技术的非简并关联光子、对时间-光谱量子关联特性实现了单光子水平的中红外上转换光谱探测，降低了强泵浦非线性噪声和环境噪声对中红外光谱测量的影响，大幅度提高单光子水平下的中红外光谱测量灵敏度和鲁棒性。图（a）展示了基于时间-光谱量子关联的宽带中红外单光子上转换光谱探测系统光路图。利用啁啾极化铌酸锂晶体中的非线性过程，自发参量下转换产生非简并宽频带的关联光子对，光子对产生率6.76×106 counts s-1 mW-1。其中，中红外信号光子覆盖3.14-3.80 μm中红外波段，提供了大于660 nm的光谱探测波长窗口。图（a）单光子频率上转换量子光谱系统图；（b）38 μm厚聚苯乙烯薄膜透射光谱实验基于同步脉冲泵浦技术实现了中红外信号光子的非线性频率上转换，验证了中红外上转换光子（0.78-0.81 μm）与共轭的近红外预报光子之间的非经典相关性得以保留，展示了基于时间-光谱量子关联的中红外单光子上转换光谱测量的可行性。利用该系统对38 μm厚的聚苯乙烯样品进行透射光谱的测量，如图（b）所示。入射样品的中红外光子通量低至每脉冲0.09光子。实验表明，中红外单光子上转换光谱与傅里叶变换红外光谱仪（FTIR）的测量结果吻合，系统的光谱分辨率约为11.4 nm（10.5 cm−1）。相比于传统FTIR光谱探测方案，基于时间-光谱量子关联技术的宽带中红外单光子上转换光谱系统，既能够利用光子对的时间关联、频率关联量子特性降低频率上转换过程中多种噪声的影响，将中红外光谱测量灵敏度推进至单光子水平；又能使单光子探测器和单色仪等元件工作在其最优的工作波段，无需受待测样品特征波长的限制，拓展了系统的应用场景。系统高灵敏、低噪声、强鲁棒性、结构简单的优势，为光敏生化样品的中红外光谱测量提供了新的技术方案。后续将进一步开展更宽中红外带宽、更高灵敏度、更高信噪比的上转换光谱成像研究。

全球有3500万人深受阿尔茨海默症(AD)的困扰，但目前尚无临床有效的治疗手段。为了促进AD治疗手段的发展，研究者进行了大量的遗传学研究。已有研究者通过 GWAS鉴定出许多阿尔茨海默症风险基因，但这些风险基因是如何导致阿尔茨海默症的尚不十分清楚。全蛋白质组关联研究(Proteome-Wide Association Study, PWAS)通过蛋白质的功能变化将基因和表型联系起来，是一种新型的以蛋白质为中心的遗传关联研究方法，在人类遗传学研究领域具有广泛的应用前景。　　2021年1月28日，国际学术期刊Nature Genetics(IF=27.603)上报道了来自埃默里大学医学院题为“Integrating human brain proteomes with genome-wide association data implicates new proteins in Alzheimer’s disease pathogenesis”的研究文章。该团队运用全蛋白质组关联研究(proteome-wide association study，PWAS)，将阿尔茨海默症(AD)队列 GWAS结果与人脑蛋白质组进行了整合，旨在鉴定通过影响脑蛋白丰度而导致AD风险的基因，深入了解这些基因座如何影响AD的发病机制。　　研究结果　　1.PWAS鉴定出AD相关重要基因　　在发现阶段，作者收集到375例捐献者死后大脑的背外侧前额叶皮层(dPFC)样本，使用TMT质谱策略获得人脑蛋白质组数据。整合已有的AD GWAS结果与蛋白质组学结果，通过全蛋白质组关联研究(PWAS)鉴定出13个顺式调节脑蛋白水平的基因(图1，表1)。接下来，作者使用相同的AD GWAS数据与另一组独立的152例人脑蛋白质组数据整合分析，与前面发现的13个蛋白相比较，其中10个在PWAS阶段得到验证(表1)。　　图1 发现集AD PWAS曼哈顿图　　表1 AD PWAS鉴定13个重要基因　　2.重要风险基因COLOC和SMR分析　　为了研究调控脑蛋白的重要基因与AD是否存在因果关系，作者进行了贝叶斯共定位(COLOC)和孟德尔随机化(SMR)分析。首先，使用贝叶斯共定位(COLOC)检验发现13个基因中有9个符合因果关系。然后通过孟德尔随机化(SMR)分析，结果表明顺式调控蛋白丰度介导了这13个基因的遗传变异与AD的关联。总的来说，作者发现7个基因在COLOC和SMR / HEIDI分析的因果关系上具有一致的结果(CTSH，DOC2A，ICA1L，LACTB，PLEKHA1，SNX32和STX4)，另外有4个基因的因果关系在这两种分析中结果不一致( ACE，CARHSP1，RTFDC1和STX6)，EPHX2和PVR的结果不具备因果关系(表2)。　　表2 发现阶段AD PWAS中13个重要基因的 COLOC和 SMR分析3.确定11个AD PWAS重要基因　　通过验证队列重复和因果关系测试的结果，作者在13个通过PWAS发现的重要基因中，确定了11个与AD有因果关系的风险基因(CTSH，DOC2A，ICA1L，LACTB，SNX32，ACE，CARHSP1，RTFDC1，STX6，STX4和PLEKHA1)，其中9个重要基因在PWAS阶段得到验证(表3)。　　表3 总结11个AD PWAS重要基因，并证明与AD中的因果作用一致　　4.PWAS结果不受APOE e4影响　　载脂蛋白APOE e4等位基因与阿尔茨海默症密切相关，因此作者为了探究APOE e4是否影响了PWAS结果，从蛋白质组中去除掉APOE e4的作用，使用去除后的蛋白质组图谱进行了AD PWAS。分析发现了13个与发现阶段PWAS结果一致的重要基因和6个其他基因，且所有13个基因都具有与发现阶段PWAS中相同的关联方向。此外，COLOC和SMR / HEIDI测试的结果发现了与原始发现相同的因果关系证据，这些结果均表明本实验发现不受APOE e4的影响。　　5.TWAS锁定与PWAS相关基因　　众所周知，分子生物学的中心法则是遗传信息从DNA转录传递给RNA，再从RNA翻译传递给蛋白质。因此，作者收集到888个欧洲个体的大脑转录组数据，将AD GWAS结果与其整合，进行了AD的全转录组关联研究(TWAS)。AD TWAS鉴定了40个基因，其FDR为p0.05时，其基因调控的mRNA表达水平与AD相关(图2)。与蛋白质水平上鉴定出的11个潜在风险基因相比，ACE，CARHSP1，SNX32，STX4和STX6这5个基因与PWAS结果相似，与AD具有关联性。(表3)。　　图2 AD TWAS Q-Q图　　6.单细胞测序发现细胞类型特异性　　最后，作者使用背外侧前额叶皮层样本(dPFC)单细胞RNA测序数据进行分析，发现在先前确定的11个重要风险基因中，有6个基因呈现细胞类型特异性富集。DOC2A，ICA1L，PLEKHA1和SNX32富含兴奋性神经元，而CARHSP1在少突胶质细胞中富集，CTSH在星形胶质细胞和小胶质细胞中富集(图3)。　　图3 单细胞类型表达总结　　本文作者通过收集阿尔茨海默症(AD)患者队列，开展多中心、大样本的基因组学和蛋白质组学研究。运用全蛋白质组关联研究(PWAS)挖掘了十多个重要风险基因，这些风险基因可以通过改变大脑中蛋白质丰度进而影响阿尔茨海默症的发生，为AD的发病机制提供了新的见解，并为进一步治疗提供了潜在的靶标。

细胞内代谢物之间是否正在发生相互转化，是细胞代谢活动最重要的动态特征之一，但其检测方法一般极为繁琐。针对这一瓶颈，青岛能源所单细胞中心提出了名为“拉曼组内关联分析”(Intra-Ramanome Correlation Analysis IRCA)的理论框架与算法，并示范了细胞工厂功能测试等方面的应用。在无需标记或破坏细胞的前提下，IRCA仅仅基于一个拉曼组数据点(即一个样品的一个状态)，利用其中不同单细胞拉曼光谱的差异，就能推测该状态下的代谢物相互转化网络。相关工作于8月31日发表于《mBio》。图 拉曼组内关联分析(IRCA)仅需一个细胞群体的一个状态，即可预测其代谢物转化网络　　代谢物相互转化网络的构建，传统上基于质谱或色谱等代谢组学方法。它们通常必须破坏细胞，每次分析需要大量的细胞，而且要求基于一系列不同代谢状态的实验样品进行关联比较，这导致整个过程非常繁琐与耗时。针对这一瓶颈问题，单细胞中心提出了基于“拉曼组”(ramanome)的原创解决方案。拉曼组，是一个细胞群体在特定状态下单细胞拉曼光谱的集合。这些单细胞，尽管遗传背景与环境条件等均一致，其代谢状态却可各不相同，导致其拉曼光谱之间具有细微但显著的差异。一个“遗传同质性”样品中细胞间具有“代谢异质性”，是生命体系最本质的特性之一。　　利用该本质特性，单细胞中心何曰辉博士带领的研究小组提出了命名为“拉曼组内关联分析”(Intra-Ramanome Correlation Analysis IRCA)的思路。首先，一张单细胞拉曼光谱中数百乃至数千的拉曼谱峰中，每个谱峰(或其组合)可潜在代表一个代谢表型，如一类化合物的种类与含量。其次，把每个细胞作为一个独立的生物学重复，在不同细胞之间，将同一位置的谱峰与其它任一谱峰进行两两关联分析，如果发现呈现“负关联”的峰-峰组合，即意味着其对应的两类化合物之间存在相互转化的关系。最后，将该分析拓展到单细胞拉曼光谱中所有可能的峰-峰组合，则能建立一个该状态下之胞内化合物相互转化(或代谢表型相互关联)的“网络”。　　该研究小组以各种光合微藻为模式，通过一系列系统性的生物化学与遗传学实验，验证了IRCA预测结果的准确性和可靠性。这些实验证明，仅仅需要一个样品(即一个拉曼组数据点)中的数十个细胞，通过IRCA算法，就能够揭示该特定条件与时间下，细胞中蛋白、多糖、油脂、色素、核酸等各种储碳物质的相互转化规律。这些规律的快速探测，对于光合固碳细胞工厂的筛选与表征至关重要。　　最后，研究人员还通过IRCA，构建了微藻、酵母、大肠杆菌等物种在多种状态下的代谢物转化网络，验证了该方法的广谱适用性，并证明这种名为IRCN(Intra-Ramanome Correlation Network)的网络有望成为一种极为灵敏、信息量丰富的代谢表型组学数据类型，来定义、表征乃至监测任何细胞体系的代谢功能。　　相对于质谱、色谱等分析手段，IRCA具有超灵敏、快速、高通量、低成本(无需试剂耗材)等核心优势，因此IRCA将在合成生物学、精准医学、生态监控、生物制造等广阔领域开辟一系列全新的应用。同时，基于拉曼组概念和单细胞拉曼分选等核心器件的创新，单细胞中心发明和产业化了临床单细胞拉曼药敏快检仪CAST-R、单细胞拉曼分选-测序文库耦合系统RACS-Seq、高通量流式拉曼分选仪FlowRACS等。IRCA将通过这些原创国产的单细胞科学仪器，服务于广大的科学与产业用户。　　该工作由单细胞中心徐健研究员主持完成，获得了国家自然科学基金、中国科学院先导专项、山东省自然科学基金、中国博士后科学基金的支持。　　原文链接：https://journals.asm.org/doi/10.1128/mBio.01470-21　　Yuehui He, Shi Huang, Peng Zhang, Yuetong Ji, Jian Xu. Intra-Ramanome Correlation Analysis unveils metabolite conversion network from an isogenic population of cells. mBio 2021, 12(4): e01470-21.

2021年，《高分子学报》邀请到国内擅长各种现代表征方法的一流高分子学者领衔撰写从基本原理出发的高分子现代表征方法综述并上线了虚拟专辑。仪器信息网在获《高分子学报》副主编胡文兵老师授权后，也将上线同名专题并转载专题文章，帮助广大研究生和年轻学者了解、学习并提升高分子表征技术。在此，向胡文兵老师和组织及参与撰写的各位专家学者表示感谢。高分子表征技术专题前言孔子曰：“工欲善其事，必先利其器”。 我们要做好高分子的科学研究工作，掌握基本的表征方法必不可少。每一位学者在自己的学术成长历程中，都或多或少地有幸获得过学术界前辈在实验表征方法方面的宝贵指导！随着科学技术的高速发展，传统的高分子实验表征方法及其应用也取得了长足的进步。目前，中国的高分子学术论文数已经位居世界领先地位，但国内关于高分子现代表征方法方面的系统知识介绍较为缺乏。为此，《高分子学报》主编张希教授委托副主编王笃金研究员和胡文兵教授，组织系列从基本原理出发的高分子现代表征方法综述，邀请国内擅长各种现代表征方法的一流高分子学者领衔撰写。每篇综述涵盖基本原理、实验技巧和典型应用三个方面，旨在给广大研究生和年轻学者提供做好高分子表征工作所必须掌握的基础知识训练。我们的邀请获得了本领域专家学者的热情反馈和大力支持，借此机会特表感谢！从2021年第3期开始，以上文章将陆续在《高分子学报》发表，并在网站上发布虚拟专辑，以方便大家浏览阅读. 期待这一系列的现代表征方法综述能成为高分子科学知识大厦的奠基石，支撑年轻高分子学者的茁壮成长！也期待未来有更多的学术界同行一起加入到这一工作中来.高分子表征技术的发展推动了我国高分子学科的持续进步，为提升我国高分子研究的国际地位作出了贡献. 借此虚拟专辑出版之际，让我们表达对高分子物理和表征学界的老一辈科学家的崇高敬意！ 原文链接：http://www.gfzxb.org/article/doi/10.11777/j.issn1000-3304.2020.20238《高分子学报》高分子表征技术专题链接：http://www.gfzxb.org/article/doi/10.11777/j.issn1000-3304荧光关联光谱在高分子单链研究中的应用周超 1,2 ,杨京法 1,2 ,赵江 1,2 1.中国科学院化学研究所机构　北京 1001902.中国科学院大学机构　北京 100049作者简介: 赵江，男，1967年生. 分别于1989年、1992年在吉林大学物理系获得学士、硕士学位，1995年于中国科学院物理研究所获得博士学位，之后分别于北京大学化学与分子工程学院、日本产业综合研究所、美国伊利诺伊大学从事博士后研究，2004年起于中国科学院化学研究所任研究员，入选中国科学院“百人计划”，2009年获得国家杰出青年科学基金资助，2013年当选美国物理学会Fellow. 以单分子荧光显微与光谱方法开展关于高分子物理基础性研究，研究方向包括：多电荷大分子、聚合物表界面、高分子动力学、相变与玻璃化转变等 通讯作者: 赵江, E-mail: jzhao@iccas.ac.cn摘要: 荧光关联光谱(fluorescence correlation spectroscopy，FCS)是一项用于研究体系动力学性质的统计光谱技术，随着它被引入材料与化学研究领域，近年来取得了大量全新的研究成果. 该技术在高分子科学研究中也逐渐发挥出越来越大的作用，特别是在聚合物结构和动力学方面，这表明它在高分子领域的巨大潜力. 本文将从FCS的基本原理、实验技巧以及在一些具有挑战性体系中的应用等方面展开，着重介绍它在高分子溶液，如聚电解质溶液、高分子混致不溶现象，以及不同的表界面体系中取得的新成果，展示FCS区别于其他传统技术的特点和优势.关键词: 荧光关联光谱 / 高分子 / 聚电解质 / 表界面 / 混致不溶 目录1. 荧光关联光谱的基本原理2. 荧光关联光谱的实验技巧2.1 实验样品的标记和纯化2.2 激发体积的校准3. 荧光关联光谱在高分子单链研究中的应用3.1 FCS在聚电解质体系中的应用3.2 FCS在高分子混致不溶现象中的应用3.3 FCS在表界面体系中的应用3.4 FCS在有外场作用的体系中的应用4. 荧光关联光谱技术的发展和应用5. 结论参考文献高分子物理研究的目标之一是探究聚合物在不同尺度上的结构与动力学，及其对于高分子体系性质的决定性. 其中，聚合物构象是最为基础的研究内容. 高分子构象是指由于主链上单键内旋转而产生的分子链在空间的不同形态. 对于中性聚合物体系，由于分子链的结构自相似性，利用标度理论可以成功描述其在良溶剂、θ溶剂以及不良溶剂中分子链的尺寸. 散射技术是研究高分子链构象最成功的方法，如：光散射、X射线散射以及中子散射. 就动态光散射而言，它通过检测高分子溶液散射光强随时间涨落而得到其关联函数，从而获得单分子链的扩散速率信息，并获得分子链的流体力学半径信息[1,2]. 结合静态散射实验所获得的回转半径，可以确定聚合物在溶液中的形态[3,4]. 虽然光散射方法在具有短程相互作用的中性聚合物体系表征中非常成功，但是该项技术在一些条件或情形下却遇到了很大的困难，如：多电荷体系、多组分复合体系、表界面体系等. 在多电荷体系中，多重长程静电相互作用使得动态光散射信号中出现令人费解的“快慢模式”[5~7]. 用光散射法来考察高分子的混致不溶现象时，混合溶液中强烈的组分涨落导致强烈的光散射背景信号，严重影响了光散射对信息的提取[8]. 因此，采用新的技术和研究方法开展高分子表征无疑是重要的.荧光关联光谱(fluorescence correlation spectroscopy，FCS)是表征高分子的有效新方法之一. 它与动态光散射同属于光子相关光谱技术，通过分析光信号的涨落而得到分子链动力学信息. 然而，FCS具有很高的探测灵敏度，通过获取荧光涨落信号而得到单个分子的动力学信息. 荧光关联光谱技术是由Madge、Elson和Webb[9~11]在20世纪70年代发展起来的，20世纪90年代，随着Rigler等[12]将共聚焦技术引入，FCS得到快速发展. 采用共聚焦显微技术，FCS的激发-探测空间体积缩小至~10−15 L，激发-探测空间内的分子数目大大地降低，实验的信噪比也随之提高. 与此同时，具有很高灵敏度的单光子检测器的采用使得FCS实现了单分子水平的测量. 随着计算机技术的进步，数据采集卡能够实时地进行数据的采集和相关性计算，使得FCS技术得到了重要的突破，在科学研究中的应用也越来越广泛.近年来，FCS在高分子物理研究中逐渐表现出重要作用，相比于传统的散射技术，它有着独特的优势. 第一，FCS具有极高的灵敏度，可以在极稀薄条件下(~10−9 molL−1)进行测量，同时具有达到光学衍射极限空间分辨率(~200 nm)与出色的时间分辨率(10−6 s). 第二，FCS的信噪比与聚合物的分子量无关. 在实验中，聚合物链通过化学键合的方式实现一比一的荧光标记，因此，分子量不同的样品对于信号的贡献相同. 但是，对于光散射技术而言，散射光强与聚合物分子量具有依赖性，因而信噪比也随之改变，分子量偏小样品的实验难度较大. 第三，对样品的荧光标记同样带来了可选择性与识别性，实现了同一体系中不同组分的区分式研究. 例如，通过对不同组分使用不同的荧光分子进行标记，采用多色FCS对各组分间的运动及其关联进行分析；也可选择性地对多组分体系中的特定组分进行标记，实现复杂体系中特定组分的研究.伴随着FCS技术的发展以及与其他研究手段的联用，其应用越来越广泛，从最初的生物领域[13~15]到胶体[16,17]、聚合物[18,19]，从溶液[20~23]到熔体[24~26]、凝胶[27~29]、表界面体系[30~32]等，都取得了许多原创性的成果. 值得指出的是，FCS在测量平动和转动扩散系数、反应速率常数、平衡结合常数、细胞内粒子浓度等方面有着突出的优势[33~35].1. 荧光关联光谱的基本原理当一个体系处于热力学平衡态时，分子的热运动会导致体系浓度、密度等发生局部涨落. 通过相关分析方法，计算这些局部涨落的关联函数，就可以从信号中提取出体系的热力学信息. 动态光散射技术正是运用了此方法，通过测量溶液的散射光强随时间涨落而获得其关联函数，从而获得样品的动力学信息. 荧光关联光谱测量共聚焦空间内样品荧光强度随时间的涨落，通过计算其关联函数而得到对涨落有贡献的热力学性质信息.在激发空间内在任一时刻荧光强度F(t)，激发空间内荧光信号在t时刻的强度涨落δF(t)为：其中，⟨F(t)⟩=1/T∫0TF(t)dt，为从0到T 时间内的平均荧光强度.上述涨落的归一化自关联函数为G(τ)：自关联函数包含了导致共聚焦空间内荧光信号强度涨落的所有信息，如：平动及转动扩散导致的荧光信号涨落、探针的光物理和化学变化(如：三重态)等导致的涨落等. 对于单光子激发体系，激发空间内的光强分布满足三维高斯分布，对在溶液中进行三维扩散的荧光分子而言，其浓度的涨落满足扩散方程，因而其关联函数的表达式为：其中，Veff=π1.5w02z0为激发空间的体积，特征时间τD=w02/4D为荧光分子通过激发空间所需的平均时间. G(0)=1/Veff⟨c⟩=1/N为激发空间内荧光分子平均数目的倒数，当样品的浓度越低时，G(0)值越大.从G(τ)的表达式可知，FCS的自关联函数有4个变量w0、z0、⟨c⟩、D，其中w0、z0属于仪器的参数，即共聚焦空间的横向半径与纵向半高度，而⟨c⟩、D分别是荧光分子的平均浓度和扩散系数. 因此，在准确标定仪器参数w0w0、z0z0的条件下，通过数值拟合将得到未知样品的浓度和扩散系数. 扩散分子的流体力学半径可以根据Stokes-Einstein方程得到：其中，kB为玻尔兹曼常数，T为温度，η为介质黏度.FCS仪器结构如图1所示，激光器的输出光经过准直扩束后由二向色镜反射进入物镜，并经物镜聚焦在样品中激发荧光. 产生的荧光由同一物镜收集，再次通过二向色镜以及滤镜将杂散的激光以及背景光过滤压制，最终由透镜聚焦并由针孔进行空间滤波进入到检测收集系统.图 1Figure 1. Schematic illustration of instrument structure of fluorescence correlation spectroscopy.由于单光子检测器可能出现接收一个光子产生多个电子的情况，为了消除这个过程带来的误差，可以将荧光信号分成等强度的两部分，然后对2个通道内的信号作交叉关联：2. 荧光关联光谱的实验技巧由于一般的聚合物不发光，因此FCS实验所采用的样品需要进行荧光标记. 另外，在实验操作方面，最需要注意对于激发体积的严格校准，以确保实验测量的准确性.2.1 实验样品的标记和纯化样品标记方法主要有以下2种：第一，在样品需要标记的位点预留反应的基团，如：氨基、羧基、叠氮基团等，再根据不同的基团及FCS实验的要求选择合适的活性荧光分子进行化学键合. 为了获得较高的标记效率，在标记过程中加入的荧光分子的量远大于聚合物，所以反应结束后有大量游离的自由荧光分子存在，需要通过体积排除色谱和超滤等方法进行分离提纯，直至滤液中不再检测到荧光信号.第二，在样品合成过程中加入适当比例的共聚合荧光单体进行共聚，例如，通过RAFT聚合制备聚异丙基丙烯酰胺(PNIPAM)时，可以加入适当比例的荧光单体来合成具有一定分子量范围、分子量分布较窄和荧光标记的样品[36]. 反应完成后同样也需要超滤、透析等方式进行分离提纯.2.2 激发体积的校准FCS实验之前，需要对仪器进行校正得到仪器激发体积的参数. 采用已知浓度和扩散系数的荧光分子样品来进行校正，例如Rhodamine 6G (Rh6G)分子，它在纯水中的扩散系数为414 μm2s−1 (25 °C)，实验中一般将其配置成5×10−9 molL−1 (5 nmolL−1)的水溶液进行FCS测量，然后通过对测得的关联函数进行拟合即可得到激发空间的尺寸.另外，温度对于扩散系数的影响很大，不同温度下进行实验时，同样需要对扩散系数进行校正，校正的公式如下：如图2所示，以波长为488 nm的激光作为激发光，对FCS测量得到的Rhodamine 6G的自相关曲线进行拟合得到激发空间的尺寸为w0=0.224 μm，z0=1.608 μm.图 2Figure 2. A typical autocorrelation function curve and the fitting result of free Rhodamine 6G molecules in water.需要说明的是，FCS的测量会受到样品体系折射率不匹配的影响. 如图3所示，当样品溶液与物镜的折射率不匹配时，会导致表观的激发体积出现显著变化：第一，表观的w0值随折射率不匹配的增加而减小，这是折射率不匹配产生的像差导致；第二，随着物镜焦点位置从界面处愈加深入到样品溶液中时，折射率不匹配导致的表观w0值的变化愈明显[36].图 3Figure 3. (a) Representative normalized autocorrelation function curves of fluorescent nanoparticles diffusing in aqueous solution of glycerol at a small focal depth (25 μm) (b) Values of the apparent lateral radius of the excitation-detection volume of FCS as a function of the refractive index of the solution. The distance of the focal point in the sample medium away from the coverslip surface is displayed. (Reprinted with permission from Ref.[36] Copyright (2012) American Chemical Society).依据FCS的原理，w20=4DτDw02=4DτD，因此，即使微小w0变化也将显著影响探针分子拟合得到的扩散系数值. 因此，选择合适的溶液体系和物镜使得折射率尽可能匹配，对于FCS的测试准确性至关重要. 在折射率不匹配问题无法避免时，如图3(b)中，可以使用一个较低的焦点位置(25 μm)能有效地避免激发体积的畸变[36].此外，如图4所示，以厚度为0.16 mm的盖玻片为例，当实验使用物镜的校正环与样品池底部的盖玻片厚度不匹配时，激发体积的尺寸也会出现较大的偏差，所以在实验前还需注意物镜校正环与盖玻片厚度是否匹配[37].图 4Figure 4. Values of the apparent lateral radius of the excitation-detection volume of FCS as a function of the value of correcting collar (Reprinted with permission from Ref.[37] Copyright (2018) University of Chinese Academy of Sciences).因此，在FCS实验中，应该尽量选择合适的物镜类型以匹配样品的折射率，并调整镜头校正环数值与盖玻片厚度一致，如果折射率不匹配的情况不能避免，那就选择较低的、固定的焦点深度值以保证实验结果可靠可信.除了上述两点之外，在实验过程中还需要注意激光光强的选择，过强的入射光容易导致荧光探针发生光漂白而带来实验误差，因此应该降低进入物镜的激光光强进行实验.3. 荧光关联光谱在高分子单链研究中的应用FCS以其独特的优势在一些传统研究手段难以涉足的高分子体系中展现出独特的优势，例如：考察水溶液中聚电解质的单链动力学[38~44]、混致不溶现象中高分子链构象的变化[36]、表界面体系中高分子的扩散动力学[30~32,45~48]等等.3.1 FCS在聚电解质体系中的应用聚电解质是主链或者侧链上带有可离子化基团的聚合物，在极性溶剂中，聚电解质主链由于解离而带电，同时存在大量带有相反电荷的抗衡离子[49,50]. 正是聚电解质链间、链段间以及链与抗衡离子间多重长程静电相互作用，在赋予聚电解质丰富性质的同时，也给聚电解质的研究带来了很大的困难[51~53]. 例如，当采用动态光散射技术研究带电聚合物体系时，在低离子强度的聚电解质溶液中，存在“快与慢”的2种松弛模式. 为了探究聚电解质中的这种多级松弛模式的起源，研究人员进行了大量的实验并提出了多种可能的解释，但至今仍未有一个确切的回答[5,6,54~56].如果采用传统散射技术来研究低离子强度条件下带电聚合物体系的扩散运动，实验中遇到不少困难，而FCS实验中样品极稀浓度和极高选择性的优势就体现出来，依靠FCS技术，研究人员可以在极稀薄条件下进行实验研究，在聚电解质溶液体系获得全新的信息.Wang等[38]利用FCS在实验上第一次观察到了在无扰溶液中疏水聚电解质的一级构象转变. 如图5(a)所示，弱聚电解质聚(2-乙烯基吡啶) (P2VP)分子的构象随带电分数的变化而呈现出一级转变特征，即：随pH的升高由伸展的线团构象至坍缩的链球. 除了通过pH值改变聚电解质的带电分数，聚电解质的构象转变也可以由改变外加盐的浓度导致，即：抗衡离子吸附与静电屏蔽作用. 如图5(b)所示，P2VP的单分子链流体力学半径随着静电屏蔽长度的增加而连续增加.图 5Figure 5. (a) Diffusion coefficient of P2VP as a function of pH value of the solution. Inset: The hydrodynamic radius of P2VP as a function of pH value (b) The hydrodynamic radius of P2VP as a function of Debye length of the system (Reprinted with permission from Ref.[38] Copyright (2007) American Institute of Physics).Xu等[39]利用FCS技术在单分子水平上研究了强聚电解质的构象. 实验发现，在无外加盐的情况下，强聚电解质聚苯乙烯磺酸钠(NaPSS)和季胺化聚(4-乙烯基吡啶)(QP4VP)的流体力学半径和聚合度之间分别存在着0.7和0.9的标度关系，说明在低离子强度时，聚电解质链的构象比中性聚合物在良溶剂中溶胀的无规线团构象更加伸展. 如图6所示，采用棒状构象的分子模型得到了理想的拟合结果(其中QP4VP在高分子量部分出现偏离是高分子量聚电解质吸附更多的抗衡离子所导致的). 拟合结果显示分子链的直径分别为2.2和2.3 nm，这比理论假设的裸露水合聚电解链的直径0.8 nm要大很多，这也说明了聚电解质链的周围有抗衡离子云的存在.图 6Figure 6. Values of hydrodynamic radius of NaPSS and QP4VP plotted as a function of degree of polymerization. The solid lines denote the numerical fitting based on the theoretical model of diffusion of a rod-like molecule, and the dashed line denotes the fitting results using the diameter of a hydrated chain, i.e., d=0.8 nm. (Reprinted with permission from Ref.[39] Copyright (2016) American Institute of Physics).Xu等[40]进一步研究了在不同外加盐浓度情况下聚电解质链的构象. 如图7所示，聚电解质分子链构象具有分子量依赖性：在低盐浓度时，短链分子的聚电解质采取棒状构象，而长链分子采取无规线团构象；随着外加盐浓度的增加，所有的NaPSS和QP4VP均采取无规线团构象.图 7Figure 7. Diffusion coefficient of NaPSS (a) and QP4VP (b) as a function of degree of polymerization under salt concentrations of 10−4, 0.1, and 1.0 molL−1, respectively The solid lines represent the results of fitting using the relation of Rh∼N−v. (Reprinted with permission from Ref.[40] Copyright (2018) American Institute of Physics).Ren等[41]通过FCS技术研究了i-motif DNA的解折叠过程. 如图8所示，在不同盐浓度的条件下，随着pH值的升高，i-motif DNA均发生了从有序的四联体结构到无规线团的构象转变，并且这一转变对盐浓度有着依赖性：盐浓度越高，解折叠的起始pH值就越低. 这种盐浓度依赖性的主要原因是外加盐的引入导致更多的抗衡离子吸附在DNA链上而降低了链的电荷密度，降低了链周围的局部质子浓度，而后者是控制折叠形成的关键因素.图 8Figure 8. The values of hydrodynamic radius of a single i-motif DNA strand as a function of pH value in the solution Three conditions were chosen: solution without any salt addition (salt-free), and 50 mmolL−1 and 100 mmolL−1 NaCl solutions (physiological environment) The start and end points of the conformation transition are denoted by the arrows. (Reprinted with permission from Ref.[41] Copyright (2018) The Royal Society of Chemistry).如果将光子计数直方图(PCH)技术与FCS相结合，可以对聚电解质主链的电势、有效带电量、抗衡离子分布等方面进行深入研究. 例如，Luo等[42]将pH敏感的荧光探针标记于NaPSS链的不同位点，采用PCH技术测量分子链局部的pH值，发现聚电解质链附近的局部氢离子浓度比本体溶液中高2~3个数量级，而末端效应使得分子链中间的静电势高于末端的静电势. 同时，他们还发现氢离子浓度在径向呈现出e指数衰减的趋势，这证明了聚电解质链周围存在抗衡离子云的说法[43].Jia等[44]研究了抗衡离子分布与聚合物浓度的依赖关系，通过FCS测量NaPSS溶液中作为抗衡离子探针的带负电荧光分子的扩散系数，确定自由探针和吸附于主链的探针2个组分，发现与主链结合的抗衡离子组分随着聚合物浓度的增加而增加. Xu等[40]采用PCH测量NaPSS单分子链电位，发现其随着聚合度的增大而单调上升，且在聚合度大的区间达到饱和. 这说明主链的静电势与分子量不是线性关系，其有效带电分数以及有效电荷密度随着分子量的增加而减小. 上述实验结果说明聚电解质抗衡离子与主链的相互作用是吸附与脱附的动态平衡，而不是经典的Manning抗衡离子凝聚[57~60].3.2 FCS在高分子混致不溶现象中的应用高分子的混致不溶现象(cononsolvency)是一类回归型过程：2种高分子的良溶剂按一定比例混合后反而成为了不良溶剂[61,62]. 一个典型的例子是：常温下聚异丙基丙烯酰胺(PNIPAM)在水与一定比例的甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、四氢呋喃、DMSO等良溶剂的混合液中不再溶解，溶液的相分离温度显著改变，溶液黏度下降，PNIPAM凝胶溶胀率下降. 研究人员对这一现象的起源进行了大量的实验探究，至今未能达成共识[8,63~66].了解高分子链的构象对于理解混致不溶现象至关重要. 前人采用光散射方法研究了水和甲醇混合溶剂中PNIPAM链从线团到塌缩球再到线团的构象转变[64]. 需要特别说明的是，为了在极稀溶液中获得足够高的散射强度与信噪比，研究中采用了分子量高达107 gmol−1的样品. 当采用FCS技术研究该过程时，由于其超高的灵敏度以及与样品分子量无关的信噪比，可在混合溶剂环境下高分子单链的研究中提供独特的信息[67]. Wang等[36]利用FCS研究了PNIPAM在水-乙醇混合溶剂中的混致不溶过程. 如图9所示，PNIPAM具有非对称的回归型构象变化特征：随着乙醇浓度的增大，在一个很窄的乙醇浓度范围内PNIPAM链剧烈塌缩，然后在很宽的乙醇浓度范围内逐渐地再度伸展，说明这一构象转变不是先前文献中所认为的一级构象转变过程. 这表明乙醇分子比水分子更强烈地与PNIPAM链发生作用，这是由乙醇较强的疏水水合效应所致，暗示了Tanaka提出的模型中水合/失水的协同能力强于醇分子吸附/脱附的协同能力[65,66].图 9Figure 9. Normalized autocorrelation function curves of diffusing single chains of PNIPAM with five degrees of polymerizations in pure ethanol (a) and at xEtOHxEtOH of 0.25 (b) The solid line with each data set denotes the results of the numerical fitting using three-dimensional diffusion model Rh6G in (a) denotes the results of free fluorescent Rhodamine 6G, and its drastic difference from those of polymers indicates the successful labeling and sample purification (c) The values of hydrodynamic radius of PNIPAM single chains as a function of xEtOHxEtOH (Reprinted with permission from Ref.[36] Copyright (2012) American Chemical Society).如图10所示，不同乙醇浓度下得到PNIPAM单链的尺寸的标度率(Rh∼NυRh∼Nυ)表明，标度指数νν随着xEtOHxEtOH变化：随着乙醇的浓度的增加，ν从~0.57到0.5再到~1/3变化，说明在上述3个区域，PNIPAM高分子链分别采取了溶胀、无规线团、坍缩链球的构象，即：由纯水中的溶胀线团经无规线团构象而急剧转变为塌缩链球构象，进而又再度逐渐伸展，经过无规线团构象变化至溶胀线团构象. 从标度指数的变化也可以发现回归型链构象变化的高度非对称性，进一步印证了Tanaka提出的协同吸附-优先吸附模型[65,66].图 10Figure 10. Typical double-logarithmic plot of hydrodynamic radius of single PNIPAM chains as a function of degree of polymerization under different solvent compositions: (a)xEtOH=xEtOH=1.0, (b)xEtOH=xEtOH=0.28, (c)xEtOH=xEtOH=0.25 Solid lines are the least-squares linear fitting (d) The vv values as a function of xEtOHxEtOH The three dotted lines denote the theoretical values of the static scaling index for a random coil (0.588), an undisturbed coil (0.5), and a compact globule (1/3). (Reprinted with permission from Ref.[36] Copyright (2012) American Chemical Society).3.3 FCS在表界面体系中的应用受限高分子链，尤其是处于界面的高分子链结构及动力学性质，直接关系到表界面的机械性能、摩擦性能、流变性能等，这些性质与高分子材料在表界面上的应用息息相关，如涂料、润滑剂、胶黏剂等[68~71]. 但是对于高分子链在表界面处的动力学研究存在着不少技术难题，主要原因是表界面动力学带来的浓度涨落被局限于二维或准二维空间，探测难度极大，使得传统的散射方法难以应用. 近年来，得益于单分子技术的迅猛发展，空间和时间分辨能力分别有了显著的优化，极大提高了人们直接“观察”分子或粒子行为的能力，这为我们从分子水平认识聚合物在界面上的动力学性质打下了基础.荧光关联光谱因其极高的灵敏度与显微测量能力被成功地应用于表界面体系的研究中. 对于处于二维自由扩散的分子而言，其自关联函数为：其中，w0是二维FCS观察区域(即激发空间在界面等二维平面投影)的半径，⟨ρ⟩=⟨N⟩/A，即单位面积内荧光探针的平均数量，A是激发空间在界面等二维平面上投影的面积.Sukhishvili等[30]利用FCS研究了荧光染料标记的不同分子量的聚乙二醇(PEO)在固-液界面上的扩散. 从分子链界面扩散运动行为出发，分析出在极稀浓度的条件下聚合物分子在固-液界面上呈现出了紧密吸附的pancake构象，发现了界面扩散系数与分子量的-3/2的独特标度率. Zhao等[31,32]则利用FCS研究了PEO在固-液界面上扩散速率与界面吸附浓度的非线性关联性，即：随着聚合物浓度的增加，其扩散系数先增加并在某一浓度值达到极值，进而骤然大幅下降. 这是由于极低浓度分子链紧密吸附的pancake构象会随着吸附浓度的增加变成loop-tail-train构象，即：吸附使得分子链构象变得相对松散，其扩散速率由与基底接触的train部分占主导. 随着吸附浓度的增加，较为自由的loop-tail部分则增加了其运动能力，因此扩散系数增加；更高浓度时扩散系数出现骤降是因为体系中出现了jamming效应，即分子链间的作用增强，阻碍了分子链的扩散运动.Ye等[45]利用FCS研究了不同拓扑结构的聚合物链在石英-二氯甲烷界面上的扩散，如图11所示，线形聚苯乙烯(PS)扩散的标度率为D∼M−1.5，重现了reptation模型；而环形PS的标度率则为D∼M−1，展现为Rouse模型. 两者的差异是由于环形分子没有末端，无法像线形分子一样完成蛇行运动，而是由一系列链段受到热激发进行跳跃，跨过局部能垒的运动组成.图 11Figure 11. Double-logarithmic plots of center-of-mass diffusion coefficient against molecular weight for surface diffusion of cyclic (c-PS) and linear (l-PS) polystyrene chains on fused silica-DCM interface The solid lines with slopes of 1 and 3/2 are drawn as guides to the eye The dashed lines through the points representing the best fit of the data give power law slopes of 1.46 for linear chains and 1.00 for cyclic chains. (Reprinted with permission from Ref.[45] Copyright (2016) The Royal Society of Chemistry)Yang等[46]利用FCS研究了不同盐溶液作为液相时，NaPSS在疏水单层分子膜界面上的扩散行为. 如图12所示，吸附在疏水表面的聚电解质分子链的扩散受到液相中不同阴离子的影响，主要原因在于不同的阴离子效应改变了界面疏水相互作用强度，从而改变了界面与分子链之间摩擦力，造成扩散系数的显著改变.图 12Figure 12. Typical data of the lateral diffusion coefficient of a NaPSS single chain at the interface of a hydrophobic surface and an aqueous solution as a function of the salt concentration in the aqueous solution (Reprinted with permission from Ref.[46] Copyright (2011) American Chemical Society)Yang等[47]利用FCS技术研究了聚苯乙烯与聚异戊二烯(PI)的嵌段共聚物在二甲基甲酰胺(DMF)与PI聚合物构成的液体界面上的扩散运动. 如图13所示，在本体聚合物分子量跨越了2个数量级的变化，界面上PS-b-PI的扩散系数仅有轻微的下降. 这表明，在PI/DMF的体系中，存在很低黏度的界面层，该界面层的黏度与构成界面的本体聚合物的分子量不存在明显依赖性.图 13Figure 13. Interfacial diffusion coefficient of single PS-b-PI chain as a function of the molecular weight of bulk PI The dashed line is for the guide of eye Inset: illustration of the sample geometry (Reprinted with permission from Ref.[47] Copyright (2008) American Chemical Society).Li等[48]利用FCS探究了PEO分子在烷烃-水界面上的扩散行为. 研究发现，PEO在该界面上聚合物的横向扩散为正常扩散，与二维布朗运动模型相吻合. 如图14所示，液-液界面上的PEO的界面扩散系数与其聚合度之间存在D∼N−0.5的标度关系，这一新的标度关系表明其界面扩散运动遵循着新的运动机理.图 14Figure 14. The logarithm of interfacial diffusion coefficient of PEO as a function of the logarithm of molecular weight (Reprinted with permission from Ref.[48] Copyright (2020) The Royal Society of Chemistry).从单分子层面上研究界面扩散，有助于发现分子最真实和原始的扩散行为规律，这在传统的系综平均实验中往往会被忽略或者被多种因素耦合而产生的运动行为掩盖，这是上述FCS实验结果最大的优势之处. 此外，值得注意的是，在研究固-液界面上聚合物扩散机理时，不同研究团队利用FCS和单粒子追踪(single particle tracking, SPT)技术，得到了不同的结果及界面扩散机理，也因此导致了FCS和SPT 2种技术在界面分子动力学研究上存在多年的学术争论[30,31,72,73]. 我们基于这个问题也展开了实验对比，发现FCS和SPT都能够提供准确且可靠的实验结果，在条件满足时两者能够得到相互吻合相互匹配的实验结果，相关数据结果将在未来进行发表.3.4 FCS在有外场作用的体系中的应用对于聚合物而言，在其合成、分离、加工等过程中有可能会经历电场、流动场、剪切场等作用，尤其在生命体中更是常见. 因此，对于外场作用下的聚合物性质的研究也是极为重要的.当我们将荧光关联光谱应用于外场作用下的体系中时，除了分子热运动导致平动扩散引起的荧光信号涨落，还不得不考虑外场导致荧光分子定向运动通过激发体积带来的信号涨落. 带有定向运动的FCS，如果其运动的方向垂直于激光光束的方向，经过修正的模型拟合关联函数可以获得扩散系数与定向运动速率：其中，vf=w0/τf即为定向运动速率.Dong等[74]将FCS和毛细管电泳结合起来测定了量子点在极稀溶液中的表面电势. 利用FCS的自关联函数拟合得到荧光粒子的定向运动速度和扩散系数，在电泳实验中定向运动的特征时间τf和自扩散系特征时间τD之间满足：其中，Q为带电量，E为外加电场强度. 通过测定不同电场强度下定向运动和扩散的特征时间，通过线性拟合得到荧光粒子的表面电势. Wang等[75]利用FCS研究了P2VP在交变电场下的单链构象转变. 结果表明电场强度对于分子链构象的影响存在滞后转变. 这种滞后现象可以归因于单个疏水性聚电解质链的不对称双稳态能态，由于抗衡离子的解离、迁移和凝聚，其coil和globule构象之间的势垒可以通过交变电场诱导的偶极子降低到kBT以下.4. 荧光关联光谱技术的发展和应用随着FCS技术的发展，出现了双色荧光关联光谱(DC-FCCS)[76,77]、双焦点荧光关联光谱[78,79]、FCS与荧光共振能量转移(FRET)联用[80,81]、可连续改变共焦体积荧光关联光谱[82]等新技术. 这些新技术相较于传统的FCS，可以获取样品更多的热力学信息. 图15是DC-FCCS的简单示意图，采用2种波长的激光分别激发2种对应的荧光分子，然后选择性光学器件对不同波长的荧光进行分离，最后由2个APD检测器分别检测2种荧光信号，再对信号进行关联性分析. DC-FCCS的基本原理就不在此赘述，除了对2种荧光分子的荧光强度涨落进行各自的自关联分析之外，我们还可以对这2种荧光信号做交叉关联分析得到两者相互运动乃至相互作用的信息. 需要说明的是，选择的这2种荧光分子在光谱上必须分离得很好，否则会出现很大的串扰影响实验结果.图 15Figure 15. Schematic illustration of dual color fluorescence cross-correlation spectroscopyChen等[83]利用DC-FCCS和光散射相结合的方法深入研究了聚电解质溶液中单链运动之间的关联性，发现了聚电解质分子链间的运动耦合. 将DC-FCCS实验得到自关联函数的自由扩散部分转化为均方位移数据(MSD)，发现其在长短2个时间尺度上分别存在具有不同扩散系数的正常扩散运动，表明链间的静电排斥相互作用带来的“笼子效应”导致了单个分子链的自扩散运动中同样存在一快一慢2种时间尺度上的扩散模式：短时间尺度上为“笼子”内的快扩散行为，长时间尺度上为跨越不同“笼子”的慢扩散行为(如图16所示). 这2种松弛模式均存在强烈的离子强度依赖性，随着外加盐浓度的增加，削弱了链间的排斥作用而弱化了“笼子效应”，导致了长短时间尺度上的动力学非均匀性减弱，甚至消失. 实验结果还表明，聚合物浓度的增加限制了聚电解质链的运动，从而削弱了链间运动的关联性(如图16(b)所示). 将其与光散射中“慢模式”对应的扩散系数对比发现，“慢模式”对应的扩散系数数值处于分子链自扩散长短时间尺度的扩散系数之间，这说明光散射观察到的“快慢模式”与长程静电相互作用引起“笼子效应”有着密切的联系，同时也说明聚电解质的多级松弛过程比我们预想的更加复杂.图 16Figure 16. (a) Values of the diffusion coefficient of the short-time diffusion (Dshort-timeDshort-time) and the long-time diffusion (Dlong-timeDlong-time) of NaPSS with three different molecular weights under different salt concentrations (b) Diffusion coefficient of single NaPSS chain with three different molecular weights at short- and long-time lag as a function of concentration Diffusion coefficients measured by DLS (the slow mode, DDLS,slowDDLS,slow) are displayed for comparison. (Reprinted with permission from Ref.[83] Copyright (2019) American Chemical Society).5. 结论荧光关联光谱技术作为一种高灵敏度的显微统计光谱方法，能够有效地在多种复杂条件下开展高分子动力学的研究，包括：极稀薄溶液、表界面等等. 这项技术出色的空间分辨能力以及由于荧光标记带来的分子识别性，赋予了更加丰富的应用能力与前景. 随着这项技术的不断发展和应用范围的进一步拓展，相信未来它会和传统的散射技术一样被越来越多的人了解和使用，在多个领域都能取得丰富且具创造性的成果.致　谢　感谢研究生及合作者的辛勤劳动与贡献.参考文献[1]Wu C, Zhou S. Phys Rev Lett, 1996, 77(14): 3053−3055 doi: 10.1103/PhysRevLett.77.3053[2]Gao J, Wu C. Macromolecules, 1997, 30(22): 6873−6876 doi: 10.1021/ma9703517[3]Liu X B, Luo S K, Ye J, Wu C. 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近日，大连化物所高分辨分离分析及代谢组学研究组（1808组）许国旺研究员团队与中国疾病预防控制中心营养与健康研究所、华中科技大学同济医学院合作，在化学污染物暴露对慢性疾病的风险研究中取得新进展，发现了血清中全氟化合物残留与高尿酸血症风险呈显著正相关，在代谢水平上揭示了血清中外源化学残留与慢性疾病风险关系的机制。　　慢性疾病已成为人类健康的一大杀手，肥胖、高血压、糖尿病、高尿酸血症和血脂异常等重大慢性疾病的发病率高达10%至30%，且呈逐渐上升的趋势。越来越多的研究表明，环境暴露因素是不容忽视的慢性疾病危险因素。然而血液中环境来源的有害物质与重大慢性疾病的关联仍不清楚。　　针对此问题，研究团队收集了上述5种重大慢性疾病共计496例血清样本，采用高分辨质谱技术分析血清中106种农兽药化学污染物的含量及内源性代谢物的改变，揭示了这些风险物质与疾病发生发展的关系；利用暴露组-代谢组关联研究策略，结合中间相遇原则探究了血中化学残留物与慢性疾病之间的关系，发现全氟化合物暴露与高尿酸血症的风险呈正相关，脂质不仅与全氟化合物暴露呈正相关，而且是高尿酸血症的危险因素。研究还发现，关键中介代谢物（肌酸、肌酐及磷脂类等）介导了25%-68%的暴露与疾病风险关系。暴露组-代谢组关联研究从代谢的角度阐明了环境来源的化学物质与慢性疾病的关联及相关机制，为疾病的发生发展提供了深层次的病因学认识，有助于疾病的早期发现及预警标志物的识别。　　相关研究成果以“Metabolome-wide Association Study of Serum Exogenous Chemical Residues in a Cohort with 5 Major Chronic Diseases”为题，于近日发表在《环境国际》（Environment International）上。该工作的第一作者是大连化物所1808组博士研究生由蕾。上述工作得到了国家重点研发计划、大连市重点基金、中国科学院青年创新促进会、我所创新基金等项目的资助。（文/图 由蕾）　　文章链接：https://doi.org/10.1016/j.envint.2021.106919

p 　　 strong 仪器信息网讯 /strong a href=" https://www.instrument.com.cn/news/20180516/463960.shtml" target=" _blank" style=" color: rgb(0, 176, 240) text-decoration: underline " span style=" color: rgb(0, 176, 240) " 蔡司于去年推出了采用增强成像技术的软件模块——蔡司ZEN connect /span /a 。3月4日，蔡司官方对这款软件模块进行了进一步解析。 /p p style=" text-align: center " strong span style=" color: rgb(0, 0, 255) " i “组织任意来源的图像,实现多模态数据关联 /i /span /strong /p p style=" text-align: center " strong span style=" color: rgb(0, 0, 255) " i 　　——蔡司 ZEN Connect 助力材料科学研究” /i /span /strong /p p 　　大学、研究机构及工业实验室的材料研究人员均可以利用蔡司ZEN Connect软件，整合所有的显微成像技术(甚至包括非蔡司的系统)来为自己的研究服务。 /p p 　 strong 　获得独特洞察力，提高效率，节省时间 /strong /p p 　　蔡司 ZEN Connect允许用户对齐和叠加任意来源的图像。研究人员可以充分利用蔡司 ZEN Connect的工作流程，从光学显微镜的大视场概览图像，无缝过渡到高分辨率显微图像。您可使用ZEN Connect软件在概览图像上进行导航，所有相关图像将自动出现在概览图像中。 然后不同模态的数据会以项目的形式有序存储，并带有直观的图像标签。 /p p 　　 strong 关联工作台 /strong /p p 　　关联工作台可以实现从样品的完整宏观视图放大到纳米级细节。以样本为中心的全方位关联工作环境可以处理多尺度和多模态图像。 /p p 　　 strong 智能数据管理 /strong /p p 　　随着数字化技术的发展，材料显微研究也不断革新，研究人员需要处理大量的图像和数据，这种情况在研究机构中尤为明显。蔡司ZEN Connect 支持CZI、TIF、JPG、BMP、RAW等多种图像格式。蔡司 ZEN Data Storage软件将图像、数据与图像处理流程科学地分离开来，使实验室的每个人都能更高效地协同工作。 /p p 　　 strong 蔡司ZEN Connect助力不同领域的材料研究 /strong /p p 　　例如，新能源汽车的研究人员为了开发出更好的产品，需要对永磁体进行深入的研究。研究人员可以对同一样品进行表面形态，以及磁学性能等的表征，从而全方位地理解样品。比如首先通过光学显微镜进行大视场的成像，然后使用Kerr显微镜观察局部的磁畴，进而发现性能更优的磁体相。更进一步，如果需要对这些磁体相进行高分辨的表征，可以使用电子显微镜进行纳米级别的观察，从而获得更微观的结构信息。所有尺度的分析结果、所有设备的分析图像，均可以关联起来，从而为永磁体的整体表征提供更全面的研究信息。 /p p 　　此外，蔡司 ZEN Connect将多模态显微技术关联的能力为诸多材料研究领域带来了助益，如：研究钙处理钢中的夹杂物、石油开采或碳捕捉与储存。例如，研究人员可以获取成像和分析数据，将形态与化学成分相关联，以便更好地理解材料特性，从而推进钢的各向异性研究。研究碳酸盐岩的地质学家可以识别不同尺度的孔隙结构和体积。在这些实验中，蔡司 ZEN Connect能够始终将微观数据准确链接到宏观图像的对应区域。 /p p style=" text-align: center" img src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201903/uepic/a6065e39-bded-45be-945c-fbb14feb234c.jpg" title=" 1.jpg" alt=" 1.jpg" style=" width: 600px height: 291px " width=" 600" vspace=" 0" height=" 291" border=" 0" / /p p 　　 span style=" color: rgb(0, 176, 240) " 蔡司 ZEN Connect可始终将微观数据准确链接到宏观图像的对应区域，帮助大学、研究机构及工业实验室的材料研究人员得出独特的见解，提高工作效率并节省工作时间。 /span /p p 　　 span style=" background-color: rgb(112, 48, 160) color: rgb(255, 255, 255) " strong 关于蔡司 /strong /span /p p 　　蔡司是全球光学和光电领域的先锋。蔡司致力于开发、生产和行销测量技术、显微镜、医疗技术、眼镜片、相机与摄影镜头、望远镜和半导体制造设备。凭借其解决方案，蔡司不断推动光学事业的发展，并促进了技术进步。公司共有四大业务部门：工业质量与研究、医疗技术、视力保健/消费光学和半导体制造技术。蔡司集团在40多个国家/地区拥有30多座工厂、50多个销售与服务机构以及约25个研发机构。 /p p 　　全球约27,000名员工在2016/2017财年创造了约53亿欧元的业绩。公司于1846年在耶拿成立，总部位于德国奥伯科亨。卡尔蔡司股份公司是负责蔡司集团战略管理的控股公司。公司由Carl Zeiss Stiftung(卡尔蔡司基金会)全资所有。 /p p 　　 span style=" background-color: rgb(112, 48, 160) color: rgb(255, 255, 255) " strong 蔡司研究显微镜解决方案 /strong /span /p p 　　蔡司研究显微镜解决方案是光学、电子、X射线和离子显微镜系统的一站式制造商，并提供相关显微镜的解决方案。产品组合包括生命科学和材料研究以及工业，教育和临床实践有关的产品和服务。该部门的总部设立在耶拿。其他生产和开发基地位于奥伯科亨，哥廷根和慕尼黑，以及英国剑桥、美国马萨诸塞州皮博迪和美国加利福尼亚州普莱森顿。蔡司研究显微镜解决方案属于工业质量和研究部门。部门约6,300名员工在2016/2017财年创造了总额达15亿欧元的业绩。 /p

p 　　 strong 仪器信息网讯 /strong 2017年10月27-28日，由高校分析测试中心研究会主办，重庆大学理学部、重庆大学分析测试中心、重庆大学青年教师科协承办的“高校分析测试中心研究会青年部成立大会暨创新论坛”在重庆大学虎溪校区成功召开。卡尔蔡司(上海)管理有限公司作为支持单位出席本次会议，并带来题为《蔡司原位sem-raman关联系统及其在材料科学的应用》的精彩报道，以更全面的分析技术，助力高校分析测试青年创新。 /p p style=" text-align: center" img src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201710/insimg/e5fae269-afc9-4a80-b745-fa126b4337fa.jpg" title=" IMG_9273.jpg" / /p p style=" text-align: center " span style=" color: rgb(0, 112, 192) " 高校分析测试中心研究会青年部成立大会暨创新论坛 /span /p p span style=" color: rgb(0, 112, 192) " /span /p p style=" text-align: center" img src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201710/insimg/4a86f975-5a79-4f2c-ad18-e907aa887f4c.jpg" title=" IMG_9388.jpg" / /p p style=" text-align: center " span style=" color: rgb(0, 112, 192) " 蔡司展位 /span /p p 　　2008年，蔡司隆重推出扫描电镜 (SEM)-拉曼光谱联合平台系统，通过配置Witec、Renishaw、Horiba等多家知名品牌拉曼光谱，能够更全面地表征样品微观形貌、元素分析与分子结构、理化性质、结晶度及晶体缺陷等信息，为科研人员提供全新多维度分析平台。 /p p style=" text-align: center" img src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201710/insimg/c59e3201-fec2-47a0-8d6c-4f1ea177e6eb.jpg" title=" IMG_0031.jpg" / /p p style=" text-align: center " span style=" color: rgb(0, 112, 192) " 蔡司显微镜部高校及研究机构市场片区专员任祺君做报告 /span /p p 　　据任祺君介绍，相比传统方法，蔡司原位sem-raman关联系统最大优势在于可在不同测试手段之间精确定位样品同一位置，并实现数据之间的准确关联。平台结合了SEM快速且高分辨的表面观察与Raman的强大分析功能，能够以极高的效率对材料进行高分辨的物理、化学以及结构分析。样品保持在同一环境中，只需少量移动或操作，即可快速得到准确的样品组成数据，在纳米材料、光电子、半导体，电池等研究领域均有广泛应用。 /p p 　　除sem-raman系统外，蔡司显微镜家族还拥有丰富产品线，可实现从cm到nm、从2D到3D、从大尺度到高分辨的全面分析，以应对材料科学研究的复杂挑战。而除关联拉曼外，蔡司多尺度、多功能关联显微镜平台还可实现微分干涉、相差、AFM等多种功能，为用户提供多样化与个性化选择。 /p p style=" text-align: center" img src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201710/insimg/cfaccdb7-e480-47c4-bd27-1a2288220f6e.jpg" title=" 微信图片_20171030134857_副本.jpg" / /p p style=" text-align: center " span style=" color: rgb(0, 112, 192) " 蔡司设宴欢迎全体参会代表 /span /p p 　　26日大会开幕前夜，蔡司于重庆富力假日酒店安排晚宴，欢迎远道而来的全体代表，对高校分析测试中心研究会表示衷心的感谢，同时也预祝大会取得圆满成功。 /p

俄罗斯、白俄罗斯与哈萨克斯坦组成的海关联盟(Customs Union，CU)共同遵循的第768号低电压设备安全技术法规将自2013年2月15日开始强制执行。该技术法规涉及的产品范围非常广泛，涵盖电压在50V-1000V ac以及75V-1500V dc 的电气产品，包括家用电器、音视频产品、信息技术设备、照明设备等。认证证书的有效期为五年。该技术法规的实施进程如下： 　　2011年9月2日前取得的认证证书可继续使用到证书有效期结束。 　　2011年9月2日至2013年2月15日期间取得的证书，有效期到2015年3月15日。 　　从2013年2月15日起，凡属于海关联盟(CU)管辖下的产品，必须申请CU认证。届时，三国将中止颁发原有各自独立的认证证书，包括俄罗斯的GOST-R证书。也就是说，俄罗斯必须于2013年2月15日完成GOST-R认证向CU认证的转换。

随着市场规模的扩大，冻干机市场的竞争日益激烈。在这种情况下，坚持以客户为根本，将客户利益与自身价值相关联的北京博医康，用自己的实际行动，用更为全面的服务赢得了客户的信赖。　　在市场竞争愈发激烈的今天，企业与企业之间的比拼，除了产品和营销之外，更全面的服务已经成为了必不可少的条件。而深谙此道的北京博医康，在不断提升产品品质的同时，也将服务升级作为了企业重要的责任。客户是企业的衣食父母，失去了客户就是丢掉了企业的饭碗。认识到此点，博医康从客户关系入手，从建立开始，进一步跟进了解客户动态，时刻掌握客户的需求计划，加强沟通与交流，及时提供贴身贴心的延伸服务，从而真正实现互惠共赢之目的。　　作为国内冻干机生产制造的代表企业之一，博医康的客户可谓遍布国内，在对冻干机产品不断升级换代的同时，客户服务的升级也就成为了博医康发展之路上的重大课题。为了更好服务于客户，博医康已经建立了一支功能完备的服务团队。从售前的产品咨询，技术问题释难，到售后的技术培训，冻干工艺支持，以及设备维修维护等环节，都有专业的工作人员随时待命。　　将客户利益与自己相连，让博医康背负起客户服务这一责任的同时，也让企业与客户的目标得到了统一。产品与服务并重，不断在服务升级上有所行动的博医康，自然也收获了广大用户的认可和支持。

在国家自然科学基金项目(批准号：T2122006、22188102)等资助下，复旦大学李庆教授和清华大学王书肖教授等课题组合作，提出以削减人群健康风险为导向的工业烟气治理策略。相关研究成果以“基于工业源气溶胶毒性效应实现以健康为导向的大气污染控制(Achieving health-oriented air pollution control requires integrating unequal toxicities of industrial particles)”为题，于2023年10月14日发表在《自然•通讯》(Nature Communications)。论文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-023-42089-6　　空气污染已成为全球最大的环境健康风险因素。工业化的迅速发展带来了大气污染，为了改善空气质量，各国政府优先对火力发电行业实施了日趋严格的污染物浓度控制政策。然而，近年来学术界在质疑基于污染物质量浓度的控制标准是否能有效降低健康风险。如何有效控制大气污染排放源，以保护人民生命健康，一直是国际上面临的巨大挑战。　　针对这一难题，该研究团队对我国重点工业源(包括钢铁、电力和水泥行业)产生的气溶胶开展系统研究，发现了工业源气溶胶的生物毒性差异，阐明了气溶胶中金属等关键毒性化学组分的内在关联机制(图1)。基于气溶胶毒性效应的量化参数，结合我国大气污染物排放清单、空气质量模式、人群暴露模型与费效分析，阐释以削减“健康风险”为导向的大气污染调制机制(钢铁行业实施超低排放改造)，相比于以削减气溶胶“质量浓度”为导向的机制(电力行业实施超低排放改造)，可以更为有效的降低人群健康暴露风险(约5.4~8.2倍)。此外，若优先对气溶胶毒性效应更高的工业源开展超低排放(钢铁)，能节约大量的经济成本(图2)。图1 钢铁厂(Iron and steel plants)、电厂(Power plants)和水泥厂(Cement plants)燃烧排放气溶胶(a)氧化应激效应(ROS)、(b)毒性金属组分以及(c)关键化学组分对ROS效应贡献比例解析(金属是工业源气溶胶的主导毒性成分)　　图2 (a)我国工业大气污染基于“质量浓度”和“健康风险”减排策略的花费以及收益(2019年，超低排放削减的PM2.5排放量及基于ROS效应调控的排放量)的概念图 我国大陆区域电力行业(b)和钢铁行业(c)超低改造后的气溶胶基于ROS效应调控的人群暴露健康风险改善效果的分布情形　　该研究基于对18个省/直辖市的82个实际工业排放源现场测量、关键毒性组分的化学甄别、生物毒性解析、空气质量模拟、暴露风险评估以及成本效益计算，突破了当前“基于PM2.5质量浓度”的大气污染控制政策，提出“基于PM2.5健康风险”的工业烟气污染治理思路，为建立面向人民生命健康的大气污染调控机制提供了理论依据和数据支撑。

在信息化的浪潮中，强关联材料体系由于其多种参量相互耦合并可以相互调控而显得尤为重要。新型低维材料中，对称性破缺可以在材料边缘引起有趣的边缘态，这种特性在传统氧化物体系中能否存在、是否可控，一直以来都备受科学界关注。 复旦大学沈建教授拥有丰富的锰氧化物研究经验并在该领域实现很多开创性的工作。沈建教授课题组利用PPMS-SPM可在低温强磁场下对材料的磁畴进行精细测量的特点，对复杂锰氧化物薄膜的边缘态、电致电阻机制、化学有序度对薄膜物性的影响作系统研究并取得了重要科研成果。一、传统材料新特性，复杂锰氧化物薄膜的“边缘态”及物性调控 沈健教授课题组杜恺同学通过微纳加工制备了“条带”状(La,Pr)CaMnO3（LPCMO）薄膜。利用PPMS-SPM在低温、强磁场环境下观测“条带”样品磁畴的形状和分布，发现样品的边缘部分更易出现铁磁性磁畴。经过反复的实验验证和理论模拟，研究者发现正是由于空间对称性破缺导致了LPCMO薄膜在边缘部分更容易出现铁磁相，“条带”的边缘铁磁态对样品的输运性质有明显的影响，在边缘铁磁态出现的样品中样品更容易表现出金属性。该工作次直观观测到复杂锰氧化物中的对称性破缺引起的“边缘态”，并在2015年2月将其成果发表在Nature communications，获学术研究者好评。(Du K, Zhang K, Dong S, et al. Visualization of a ferromagnetic metallic edge state in manganite strips[J]. Nature communications, 2015, 6.)在磁场环境下样品的磁畴并不均匀分布，其边缘部分更易出现铁磁性磁畴二、复杂锰氧化物薄膜电致电阻内在机制的直观观测 沈建教授课题组魏文刚、刘皓同学利用PPMS-SPM组件在低温下原位观测了电流激发前后LPCMO薄膜高低阻态的磁畴形状及分布。结果显示，电流基本不改变样品的铁磁比例，样品的磁畴形状在大尺度上并没有明显变化。随后，通过对测得磁畴图的仔细对比，他们惊喜地发现，在“关键”位置电流激发出了细小的铁磁畴，而这些细小铁磁畴起到的桥梁作用，将大的铁磁畴连接起来形成了导电通路。该工作次通过原位观测的手段观测到电致电阻材料中激发出的导电通路，其成果于2016年1月发表在Physical Review B期刊。 (Wei W, Zhu Y, Bai Y, et al. Direct observation of current-induced conductive path in colossal-electroresistance manganite thin films[J]. Physical Review B, 2016, 93(3): 035111.)在“关键”位置电流激发出了细小铁磁畴三、化学有序度对物性的影响 为了研究化学掺杂的有序度对复杂锰氧化物物性的影响，朱银燕等同学分别制备了化学组分相同的无序掺杂LPCMO薄膜和有序掺杂LCMO/PCMO超晶格薄膜。通过PPMS-SPM测量了样品在低温下的磁畴，发现有序掺杂的超晶格样品磁畴的平均面积更小并且表现出了更强的连通性。经过进一步的电输运测量，超晶格样品的金属缘体转变温度也远远高于无序掺杂样品。该工作通过实验深层次研究了化学有序度对锰氧化物强关联体系物性的影响，同时结合理论模拟给出了内在机制的阐述和解释，终成果于2016年7月正式发表。(Zhu Y,Du K, Niu J, et al. Chemical ordering suppresses large-scale electronic phase separation in doped manganites[J]. Nature communications, 2016,7.)有序掺杂和无序掺杂样品的磁畴图及电阻率随温度的变化 目前沈健老师课题组已在PPMS-SPM组件上实现了AFM、MFM、PFM、CAFM等多种功能，并且实现了电输运等条件下的原位测量，更多重要的工作正在研究和发表过程中。我们非常高兴PPMS-SPM用户取得如此可喜的成绩，并祝愿所有QD产品的用户在科研上再上新台阶！ 注：文中所有学术图片均归原作者所有 相关产品： PPMS 综合物性测量系统：http://www.instrument.com.cn/netshow/SH100980/C17086.htm完全无液氦综合物性测量系统 DynaCool：http://www.instrument.com.cn/netshow/SH100980/C18553.htmMPMS 和 PPMS 专用高压腔：http://www.instrument.com.cn/netshow/SH100980/C202401.htm

近日，中国科学院沈阳自动化研究所在基于微透镜成像研究方面取得新进展，提出一种将原子力显微镜（AFM）与基于微透镜的扫描光学显微镜相结合的无损、快速、多尺度关联成像方法。相关研究成果（Correlative AFM and Scanning Microlens Microscopy for Time-Efficient Multiscale Imaging）发表在Advanced Science上。　　在半导体器件制造中，半导体晶圆的错误检测、缺陷定位和分析对于质量控制和工艺效率至关重要。因此，为了提高芯片特征结构的检测分辨率和效率，需要发展新的大范围、高分辨、快速成像技术。　　为此，依托于沈阳自动化所的机器人学国家重点实验室微纳米自动化团队提出了一种新的关联成像方法。科研人员将微透镜与AFM探针耦合，通过在面向样品的微透镜表面上沉积扫描探针，将基于微透镜的光学成像和AFM两者的优势结合，实现了三种成像模式——微透镜快速高通量扫描光学成像、表面精细结构AFM成像和微透镜AFM同步成像。　　实验结果表明，微透镜的引入提高了传统AFM光学系统的成像分辨率，成像放大率提高了3-4倍，有效地缩小了传统光学成像与AFM之间的分辨率差距。与单一AFM成像模式相比，成像速度提高了约8倍。高通量、高分辨率AFM和扫描超透镜关联显微镜为实现微米到纳米级分辨率的跨尺度快速成像提供了新的技术手段。　　研究工作得到国家自然科学基金国家重大科研仪器研制项目（基于微球超透镜的跨尺度同步微纳观测与操作系统）和机器人学国家重点实验室自主项目的支持。AFM和扫描微透镜关联成像示意图半导体芯片成像结果

近日，中国科学院沈阳自动化研究所在基于微透镜成像方面取得新进展，提出一种将AFM与基于微透镜的扫描光学显微镜相结合的无损、快速、多尺度关联成像方法，相关成果以论文的形式（Correlative AFM and Scanning Microlens Microscopy for Time-Efficient Multiscale Imaging）发表在国际顶级学术期刊Advanced Science (中科院一区，IF= 16.806)。在半导体器件制造中，半导体晶圆的错误检测、缺陷定位和分析对于质量控制和工艺效率至关重要。因此，为了提高芯片特征结构的检测分辨率和效率，需要发展新的大范围、高分辨、快速成像技术。为此，依托于沈阳自动化所的机器人学国家重点实验室微纳米自动化团队提出了一种新的关联成像方法。科研人员将微透镜与AFM探针耦合，通过在面向样品的微透镜表面上沉积扫描探针，将基于微透镜的光学成像和AFM两者的优势结合起来，实现了三种成像模式：微透镜快速高通量扫描光学成像、表面精细结构AFM成像和微透镜AFM同步成像。实验结果表明，微透镜的引入提高了传统AFM光学系统的成像分辨率，成像放大率提高了3-4倍，有效地缩小了传统光学成像与AFM之间的分辨率差距。与单一AFM成像模式相比，成像速度提高了约8倍。高通量、高分辨率AFM和扫描超透镜关联显微镜为实现微米到纳米级分辨率的跨尺度快速成像提供了一种新的技术手段。该研究得到了国家自然科学基金委国家重大科研仪器研制项目（基于微球超透镜的跨尺度同步微纳观测与操作系统）和机器人学国家重点实验室自主项目的大力支持。（机器人学国家重点实验室）AFM和扫描微透镜关联成像示意图半导体芯片成像结果

项目编号：ZZ0147-G22HZ0317/TC229J0LQ项目名称：肖特基场发射扫描电子显微镜-关联拉曼测试系统采购项目预算金额：600.0 万元（人民币）最高限价（如有）：600.0 万元（人民币）采购需求：采购内容：肖特基场发射扫描电子显微镜-关联拉曼测试系统采购数量：1套项目概况：本项目拟采购1套肖特基场发射扫描电子显微镜-关联拉曼测试系统用于无机材料、有机材料、金属材料（包括铁磁性材料）等各类型材料的形貌观测。该系统需同时对材料进行能谱和电子背散射衍射分析，对材料的元素成分和晶体结构以及物质化学结构进行多尺度联用综合分析、表征。合同履行期限：自合同签订生效之日起10个月内交货，并安装、调试结束，验收合格，交付招标人使用。本项目( 不接受 )联合体投标。

p style=" text-align: center " 　 img style=" width: 450px height: 300px " title=" " alt=" " src=" https://5b0988e595225.cdn.sohucs.com/images/20180225/3c8aab60dba745dba378baa58e3763e7.jpeg" height=" 300" hspace=" 0" border=" 0" vspace=" 0" width=" 450" / /p p 　　2018年2月7日，国际学术期刊—美国神经科学学会会刊《Journal of Neuroscience》以封面形式报道了中国科大微尺度物质科学国家研究中心与生命科学学院毕国强、刘北明与周正洪教授合作课题组的研究成果—利用冷冻电子断层三维重构技术(cryo-electrontomography,cryoET)与冷冻光电关联显微成像技术(cryo- correlative light and electron microscopy, cryoCLEM)解析神经突触超微结构。 /p p 　　突触是大脑行为、意识、学习与记忆等功能的最基本结构与功能单元，同时也是多种脑疾病发生的起源。精确解析突触的分子组织架构，及其在神经活动过程中的变化被认为是解密大脑奥妙的最直接有效的方法，也是神经科学中最基础的研究工作之一。早期，生化与分子生物学、电生理学等研究发现了突触中的各种大量分子和细胞器组份，并揭示了突触的各种功能特性和可塑性规则。然而，由于研究手段的局限，突触中的这些不同的组件是如何组织成复杂的机器来执行不同的功能，还远远没有充分观察和解析。最新发展的冷冻电镜技术(cryoEM)，尤其是cryoET技术能够实现对亚细胞乃至全细胞在纳米水平分辨率的三维成像，为突触分子组织架构的解析提供了契机。 /p center p style=" text-align:center" img style=" width: 450px height: 253px " title=" " alt=" " src=" https://5b0988e595225.cdn.sohucs.com/images/20180225/1a09c6615b644cab8d1b801fb8bf6375.jpeg" height=" 253" hspace=" 0" border=" 0" vspace=" 0" width=" 450" / /p /center p 　　合作课题组利用cryoET结合自主研发的冷冻光电关联显微成像技术实现了对中枢神经系统中两类最主要突触-兴奋性/抑制性突触的精确区分以及结构特征的定量化分析。通过将大鼠的海马神经元培养在冷冻电镜的特型载网上，随后进行快速冷冻后并直接进行CryoET/CryoCLEM成像，课题组获得了一系列完整突触在近生理状态下的三维结构。结合定量分析手段，首次报道了抑制性突触的均匀薄片状突触后致密区结构，并发现两类突触中均存在椭球状突触囊泡，结束了关于两类突触在突触囊泡和突触后致密区形态精细结构上的由来已久的争论。进一步，利用当前最先进的结合了Volta相位板、电子能量过滤器和直接探测相机的冷冻电镜成像设备，合作课题组获得了突触在分子水平的精细组织架构，实现了在突触原位直接观察单个神经递质受体蛋白复合物及其与支架蛋白的相互作用。 /p center p style=" text-align:center" img style=" width: 450px height: 338px " title=" " alt=" " src=" https://5b0988e595225.cdn.sohucs.com/images/20180225/3d9159e6d55349468de507eb6529dbf6.jpeg" height=" 338" hspace=" 0" border=" 0" vspace=" 0" width=" 450" / /p /center p 　　这是当前国际上首次利用冷冻电镜技术对完整突触进行系统性定量分析。这一工作，一方面推动了对突触超微结构与功能这一“黑匣子”的解密，另一方面为突破冷冻电镜技术在复杂细胞体系中原位解析生物大分子复合物的组织结构这一技术挑战奠定了基础。 /p center img alt=" " src=" https://5b0988e595225.cdn.sohucs.com/images/20180225/45e3e783ec57412d8f858989386d1214.jpeg" height=" 454" width=" 356" / /center p 　　图: 利用CryoET解析离体培养海马神经突触三维结构的三维可视化渲染(Journal of Neuroscience 2018年2月7号封面) /p

13日，俄罗斯副总理切尔内申科表示，按照俄罗斯政府的指示，俄罗斯联邦工业和贸易部同数字发展、通信和大众传播部为在俄罗斯的生产制造公司和客户之间的直接互动创建了在线交易平台“进口替代交易所”。加入该平台的公司可以发布工业产品、配件的采购申请，供应商也可以提交报价，无需额外费用和中介费。切尔内申科表示，俄罗斯有足够的零部件制造商，他们愿意向本国市场提供他们的产品，修复因制裁而中断的供应链。“进口替代交易所”将确保俄罗斯公司和客户的直接互动，该平台将逐步完善扩大入驻公司，包括俄罗斯公司和愿意同俄罗斯合作的外国供应商。

本报讯 全国技术交易中心、中国技术交易所、国家版权交易中心三大中心将落户中关村西区。今天上午，海淀区全面启动海淀园核心区建设，推出了20项政策，从今年开始，海淀区每年将安排总规模不少于8亿元的发展专项资金，支持高新技术产业发展。 　　4月1日本市正式批复中关村科技园区海淀园作为中关村国家自主创新示范区核心区。记者了解到，核心区建设将首先在中关村西区先行先试，随后在海淀园全面推进。全国技术交易中心、中国技术交易所、国家版权交易中心等将落户中关村西区，还将建设高新技术企业服务中心，为企业提供 “一站式”和“一条龙式”全方位的公共服务，同时支持商业银行率先在核心区设立专门为科技中小企业服务的分支机构。 　　中关村西区北侧紧邻四环路，西接苏州街，东临白颐路，规划用地51.44公顷，与北京大学、清华大学、中国人民大学、中国科学院科学城毗邻。西区的首都科技中介大厦和首都创新人才发展大厦将实现高端创新型人才服务、科技中介服务。另外，在中关村西区建设同时将吸引创业投资机构、律师事务所、专利和商标事务所等中介机构入驻，建立新技术和新产品展示、体验、交易中心。 　　核心区将最终建设成为首都科技金融综合改革试验区、首都政府公共服务与政策创新试验区和全国技术创新与成果转化中心、首都创新人才发展中心、首都科技中介中心。 　　目前海淀园已形成了以中关村西区为核心的创新资源聚集区、以上地信息产业基地为核心的产业聚集区、沿北清路两侧的产业基地和研发中心的聚集区，去年海淀园高新技术产业总收入4900亿左右，占中关村科技园区总收入近50%。