恶性肿瘤

【英国《独立报》网站7月27日报道】题：科学家宣布用DNA编辑技术Crispr对抗致命疾病有突破性进展　　一项极其精确地“编辑”人类基因组的革命性技术，首次被用于“剪贴”一种关键类型的免疫细胞的基因。该型免疫细胞参与保护机体免受从糖尿病、艾滋病病毒到癌症等范围广泛的一系列疾病的侵害。　　科学家相信，这一新进展最终能够带来对抗病毒感染和恶性肿瘤的新方法。　　研究人员首先在实验室中对免疫系统的T细胞进行“基因编辑”，然后把它们放回患者体内来预防疾病。　　医疗研究人员多年来一直尝试对血液中的T细胞进行精确的基因治疗。T细胞参与防范病菌入侵和癌症，以及免疫系统攻击机体自身组织的自体免疫性疾病，比如I型糖尿病等。　　牵头进行这项最新研究的美国加利福尼亚大学旧金山分校的亚历山大弗朗西斯科说，此前，研究人员在切除突变，然后准确地用健康DNA链取而代之的技术上一直未能取得成功。

肺癌是世界上最常见的恶性肿瘤之一,其中非小细胞型肺癌(NSCLC)包括鳞癌、腺癌、大细胞癌和一些不常见类型，约占所有肺癌的80%。与小细胞癌相比，NSCLC生长较慢,转移相对较晚，多数患者发现时已处于中晚期，5年生存率很低，已成为我国城市人口恶性肿瘤死亡原因的第1位。　　在过去20年中NSCLC的治疗取得了重要进展，小分子酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor, TKI)和免疫疗法的联合使用给患者带来了前所未有的生存益处。　　近期，美国德州大学MD安德森癌症中心的John V. Heymach团队发现，按照结构和功能对表皮生长因子受体(EGFR)突变进行分类，可预测EGFR突变型NSCLC的药物反应，为患者匹配合适的靶向药物提供了一个更精准的框架。相关研究结果于2021年9月15日发表在Nature期刊上，题为“Structure-based classification predicts drug response in EGFR-mutant NSCLC”。　　通常，EGFR突变发生在18-21号外显子，是NSCLC的已知驱动突变。靶向治疗被批准用于"经典"突变和少数其他突变的患者。然而，对于其他EGFR突变尚未发现有效的治疗方法，而且非典型EGFR突变的频率和对药物敏感性的影响尚不清楚。　　针对这一问题，Heymach团队分析了来自五个不同据库的11619名EGFR突变NSCLC患者的突变情况，其中，67.1%的患者有经典的EGFR突变，30.8%有非典型的EGFR突变，2.2%两者都有。同时分析这些患者的治疗失败的时间(time to treatment failure, TTF)，发现无论使用何中类型的TKI，非典型突变患者的TTF明显短于经典突变患者。　　(图注：非典型 EGFR 突变的患者与经典EGFR突变患者相比具有较短的TTF)　　随后，研究人员创建了76 个具有EGFR 突变的细胞系，对比 18 种EGFR 抑制剂对其进行筛选，观察到四个不同的EGFR突变亚群：远离ATP结合口袋的经典类突变、T790M样突变、外显子20环插入突变、 PACC突变。比较发现基于结构-功能的分组比基于外显子的分类更更具预测性。通过计算每个突变的药物敏感性、分类、回归树(CART) 分析，进一步验证了这种基于结构的亚群方法的有效性。　　(图注：EGFR 突变可分为四个亚群)　　此外，研究发现外显子20突变对TKIs的反应是异质的，其中某些突变对 EGFR TKIs 具有泛敏感性，而Ex20ins-L 只对第二代TKI敏感。这表明外显子内的突变是异质的，基于外显子的分类不是指导治疗决策的最佳选择。同时发现，T790M样突变对对第三代 TKIs、 ALK和PKC抑制剂具有较高的选择性 PACC突变对第二代TKI非常敏感 经典类突变对所有类别的TKI都很敏感，特别是第三代。这些结果表明，基于结构-功能的分组能为患者提供更敏感、更精准的治疗方案。　　a：基于结构-功能分组时，使用afatinib治疗PACC突变相较于其他亚群具有更持久的药效 　　b：基于结构的分组方法，afatinib治疗有效的人数基于外显子方法的两倍 　　cd：基于结构-功能分组时，使用第二代TKIs治疗PACC突变相较于第一、三代具有更好的患者预后　　e：基于结构-功能分组时，使用第二代TKIs治疗PACC突变相较于非PACC患者具有更好的患者预后　　在这项研究中，研究人员根据EGFR突变对药物敏感性的结构-功能关系将其分成四个亚组，相较于传统的基于外显子的组别更能回顾性地预测患者接受EGFR抑制剂治疗后的结果，可以有效地指导EGFR突变型NSCLC患者的治疗和临床试验选择。

消化系统恶性肿瘤是全球主要的癌症病种，其发病率和死亡率均居前列。部分进展期肿瘤需接受化学治疗、放射治疗、靶向药物治疗或者免疫治疗。肿瘤对治疗的敏感性是决定患者临床结果的关键因素。肿瘤类器官能够较好地保留原始肿瘤的肿瘤干细胞成分、组织结构、功能、基因谱系、病理特征及肿瘤异质性，可用于评价治疗药物的敏感性。消化内镜对消化系统肿瘤取样具有独特的优势，但目前国内尚无关于经内镜消化系统恶性肿瘤组织取样及后续相关类器官培养的共识。2024年5月26日，中华医学会消化病学分会医工交叉协作组组织全国领域内权威专家研究探索，围绕消化系统常见恶性肿瘤（食管癌、胃癌、结直肠癌、胰腺癌等）在内镜适应证与伦理、内镜取样、样本储存与运输和类器官培养等方面内容，形成了内镜取样与类器官培养专家共识，以期规范各医疗机构与类器官培养平台操作。该共识包括内镜取样适应证与伦理、内镜取样、样本存储与运输和类器官培养等4个部分,共15条陈述。完整专家共识：引文：中华医学会消化病学分会医工交叉协作组.中国经内镜消化系统常见恶性肿瘤组织取样及类器官培养专家共识（2024，成都）[J].中华消化内镜杂志, 2024, 41(5): 337-350.Medical&hybull Engineering Collaborative Group, Gastroenterology Branch of Chinese Medical Association. Chinese expert consensus on endoscopic biopsy and organoid culture techniques for gastrointestinal cancers (2024, Chengdu)[J]. Chin J Dig Endosc, 2024, 41(5): 337-350. DOI: 10.3760/cma.j.cn321463-20240329-00164.

蛋白质精氨酸甲基化修饰是一类由精氨酸甲基转移酶（Arginine methyltransferases, PRMTs）介导的翻译后修饰作用。PRMTs不仅能够通过甲基化修饰组蛋白上特定位点的精氨酸来调控下游靶基因的转录活性，还参与修饰了多种非组蛋白类作用底物，以此来影响RNA剪接、蛋白质翻译、细胞周期等一系列细胞生物学行为。近年来，越来越多的证据表明蛋白质精氨酸甲基化水平的失调与恶性肿瘤的发生、发展密切相关。因此，PRMTs作为潜在的肿瘤治疗靶点，逐渐引起了全球科学家的关注。2021年11月19日，威斯康星大学麦迪逊分校医学院许伟教授团队在Nucleic Acid Research上发表题为BAF155 methylation drives metastasis by hijacking super-enhancers and subverting anti-tumor immunity的研究成果。该研究发现，精氨酸甲基化修饰的BAF155蛋白可以通过操纵增强子、破坏机体的抗肿瘤免疫能力，从而促进恶性肿瘤的转移 。BAF155是染色质重组复合物SWI/SNF的重要亚单位之一。2014年，许伟课题组在Cancer Cell发文，首次证实了PRMT4（又称CARM1）能够通过甲基化修饰BAF155蛋白第1064位精氨酸，起到促进三阴性乳腺癌转移的作用【1】。近日，该课题组以基因编辑的乳腺癌细胞系与小鼠模型为基础，结合多组学技术揭示了me-BAF155促进乳腺癌转移的内在分子机制。超级增强子（Super-enhancers, SEs）是基因组中大量增强子富集的转录调控区域。在转录过程中，通过富集多种转录因子和辅因子（BRD4等）来大幅度激活下游靶基因的转录活性。本研究中，作者采用ChIP-seq技术对me-BAF155的基因组结合位点进行全局定位分析，发现me-BAF155和BRD4在SEs处共定位，以此调节关键癌基因的表达水平。CARM1抑制剂（CARM1i）的处理，能够使得me-BAF155和BRD4从SE上解离，减少SE数量，激活干扰素α/γ通路，增强宿主免疫反应，起到抑制肿瘤生长和转移的治疗效果。最后，作者采用VERSA技术分离循环肿瘤细胞，证实me-BAF155在高转移特性的三阴性乳腺癌患者的循环肿瘤细胞中呈稳定、持续的强阳性表达（图1）。该研究首次揭示了me-BAF155在促进恶性肿瘤转移中具有双重作用：通过招募BRD4激活增强子依赖的癌基因转录活性；通过抑制干扰素α/γ通路以削弱宿主免疫反应。尽管CARM1抑制剂具有较低的细胞毒性，但是在体外依然能够显著抑制三阴性乳腺癌细胞的迁移，在体内显著抑制肿瘤生长和转移。因此，作者提出CARM1抑制剂有望被开发成为单独使用的抗癌药物，或与其他治疗药物（如免疫治疗）联合使用，用于治疗转移性恶性肿瘤。另外，相较于现有的CARM1抑制剂，开发me-BAF155（R1064）靶点特异性的小分子抑制剂，有望产生抑癌效果更好、副作用更少的新型抗肿瘤药物。

p style=" text-align: justify line-height: 1.75em " 　　 strong 仪器信息网讯 /strong 以色列理工学院研究学者开发出一种快速且廉价的分析血液样本的新方法，将首先应用于恶性肿瘤的早期检测。相关研究发表在最近的《自然· 通讯》上。 /p p style=" text-align: center" img style=" max-width:100% max-height:100% " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/202008/uepic/b888b37a-b465-4724-97b9-38259fae98cb.jpg" title=" 22222222222222222222222.png" alt=" 22222222222222222222222.png" / /p p style=" text-align: justify line-height: 1.75em " 　　新方法开发者Tomer Shlomi教授和博士生Boris Sarvin和Shoval Lagziel介绍说，他们将质谱和计算两种方法进行独特的结合后，获得了此项创新技术。质谱仪能够用来测定生物样品中各种分子的浓度。通常，采用质谱仪分析物质分子时，需要色谱法的分离过程，根据化学性质将样品中的物质分开，此过程耗时且昂贵。 /p p style=" text-align: justify line-height: 1.75em " 　　Shlomi教授研究小组的创新之处是， strong 在其血样分析法中省略了色谱法步骤，但又不会明显地降低质谱分析的质量。现在，血液样本测试仅需30秒即可完成，将分析时间缩短了约98%，同时成本也大大下降。 /strong /p p style=" text-align: justify line-height: 1.75em " strong /strong /p p style=" text-align: center" img style=" max-width:100% max-height:100% " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/202008/uepic/50bda5ec-a976-4639-85e1-8792766399a0.jpg" title=" 333333333333.png" alt=" 333333333333.png" / /p p style=" text-indent: 2em " span style=" text-align: justify " Shlomi教授 /span span style=" text-align: justify " 表示，血液样本检测新方法的巧妙之处在于他们开发的一种计算方法。其可确定质谱仪中的最佳工作配置，从而可以对特定类型的生物样品进行高灵敏度分析。此外，计算分析还可以校正测得的原始信息，并准确地量化血液样本中数千个分子的浓度。 /span /p p style=" text-align: justify line-height: 1.75em " 　　Shlomi教授是以色列理工大学计算机科学与生物学系的教授，也是洛里· 洛吉生命科学与工程中心的成员。他领导的该项研究得到了以色列科学基金会等机构的资助。 /p p style=" text-align: justify line-height: 1.75em " br/ /p

仪器信息网讯，2009年11月7日，由中国质谱学会有机质谱专业委员会与中国分析测试协会联合举办的“2009年中国有机质谱年会”在北京成功召开，会议为期三天，出席会议人数达300人。仪器信息网作为特邀媒体也应邀参加。 　　此次质谱年会为与会代表准备了丰富的报告内容，内容涉及生命科学、医学、药学、环境科学中的质谱应用研究以及质谱仪器研发的新技术、新进展等。仪器信息网将进行系列报道。 　　代谢组学的研究是与基因组学、蛋白质组学并列的三大生命科学研究的热点。而此次质谱会上，代谢组学的研究主要有涉及两个方面：其一是内源性代谢，即人生病后，其体内代谢所发生的变化 其二是外源性代谢，即人服药后，药物在体内代谢物的研究。中国医学科学院药物研究所的再帕尔研究员的研究工作涉及内源性代谢研究，其利用RRLC-MS/MS方法研究了恶性肿瘤的代谢组学。 中国医学科学院药物研究所的再帕尔研究员 　　一般代谢组学的研究由以下几个步骤组成：样本采集、样品检测、数据分析、结构鉴定、生物学阐述。再帕尔研究员认为，其中数据分析及结构鉴定是目前代谢组学研究的难点。 课题组针对难点，在数据分析中，创新性地引入偏相关分析方法构建了相关性网络，同时结合多变量分析方法共同寻找可能的生物标记物。该方法在对乳腺癌、宫颈癌、肺癌的代谢研究中，鉴定到多个可能的生物标记物，使得发现的癌症生物标记物的生物学意义得到了很好的验证，并且有可能作为癌症诊断的可靠生物标记物。此项研究成果发布在2009年Analyst杂志上，并且得到了编委很高的评价。

当前，我国生物制药产业正处于快速发展的阶段，其潜力和优势已得到国内外认可。但同时，相较于西方发达国家，我国生物医药科研成果转化率相对较低，尚不足10%。如何将科研单位的研发成果与企业发展有机衔接起来，并最终在临床上得到很好地应用，是我国生物医药产业发展道路上的关键问题。鉴于此，仪器信息网联合Cytiva将举办“生物药成果转化系列论坛”，邀请国内优秀的生物药研究团队、工业界代表和临床医生分享进展和观点，碰撞思想火花，为推进生物药科研成果高效转化建言献策。点击报名8月16日，系列论坛第一期主题为“细胞治疗应用前景及科研转化难点”，分别邀请来自科研领域、工业领域以及临床方面的专家探讨相关话题。中山大学肿瘤防治中心李疆教授将带来题为《从研究者发起临床试验探讨恶性肿瘤患者自体TIL过继性细胞免疫治疗临床应用的前景及挑战》的报告。点击预约观看

10月6日，中国科学院上海营养与健康研究所孙宇研究团队在Oncogene上，发表了题为Targeting epiregulin in the treatment-damaged tumor microenvironment restrains therapeutic resistance的研究论文。该研究发现了微环境中全新的衰老相关分泌因子在组织微环境中的产生基础以及其对肿瘤恶性进展的作用机制。细胞衰老是一种独特的细胞状态，具有多种明确且稳定的细胞特征。其中，衰老相关分泌表型（Senescence-associated secretory phenotype，SASP），使其在微环境中可对其他细胞发挥复杂的信号传递功能。老年人群中，包括慢性炎症形成过程以及肿瘤微环境的局部空间内，SASP这一分泌表型对多种疾病的进展均造成重要的病理作用。因而，探究SASP相关因子以及其在肿瘤等疾病的组织微环境中发挥功能的分子机制和干预途径，对老年疾病的临床治疗具有深远的指导意义。该研究通过对人类原代基质细胞进行基于结合当前临床化疗胁迫压力的体外药物模拟处理，确认了epiregulin（EREG）在DNA损伤类型的衰老诱导条件下显著表达上调，而尚未有报道该因子与微环境中衰老细胞之间存在关联。同时，研究对临床前列腺癌及乳腺癌患者化疗前后癌症样本的分析，发现EREG在衰老的癌旁基质细胞中显著上调表达。机制上，DNA损伤导致基质细胞中转录因子NF-κB等发生核转位并结合在EREG启动子区多个位点，进而促进EREG在细胞衰老后表达上调。研究人员注意到其他衰老相关因素（转录因子C/EBP激活，DNA空间开放度变化及表观遗传修饰改变）对EREG转录具有促进作用。 在肿瘤微环境中，衰老细胞释放的EREG通过与其附近的癌细胞表面EGFR受体结合激活包括MAPK、AKT/mTOR及JAK/STAT等多条下游信号通路，从而诱发癌细胞增殖、迁移、侵袭等恶性表型，并造成癌细胞显著的耐药能力。RNA-Seq分析发现，一种泛素连接酶MARCHF4在基质EREG激活的癌细胞中显著表达上调。MARCHF4可使癌细胞E-cadherin表达下调并抑制癌细胞凋亡，导致肿瘤耐药现象发生。小鼠模型中，EREG单克隆抗体及EGFR单克隆抗体的联用显著降低肿瘤体积，并显著延长了小鼠无病进展生存期。癌症患者体内微环境中EREG的表达水平与其临床治疗后阶段的长期生存之间存在显著的负相关，并可作为对患者（包括多种癌型）预后的新型的标记物。 该工作发现并阐释了微环境中的衰老相关分泌因子EREG在肿瘤微环境中的病理功能及调控机制，并揭示了其在将来转化医学和临床应用中的潜力和价值。研究工作得到科技部、国家自然科学基金、中科院战略性先导科技专项和上海市科学技术委员会等的支持。复旦大学中山医院的科研人员参与研究。 论文链接 当代临床药物等治疗方式（尤其基因毒化疗）诱导损伤的肿瘤微环境中，基质细胞EREG表达上调并通过旁分泌方式激活附近癌细胞，促进其恶性表型并加速疾病进展；EREG将可作为患者疗后阶段的监测指标和临床抗癌治疗的新靶点。

6月14日，年仅37岁的《中国好声音》第二季亚军张恒远因患黑色素瘤去世的消息被报道后，黑色素瘤相关话题，随即引发众多关注和讨论。黑色素瘤是什么？与黑痣有什么区别？哪些情况可以引起恶性黑色素瘤发生？哪些人容易患黑色素瘤？怎么预防？针对上述问题，重庆大学附属肿瘤医院肿瘤内科主任李咏生接受采访，向公众科普。黑色素瘤已成皮肤类首位致死性疾病这样判断是瘤还是普通痣李咏生介绍，恶性黑色素瘤是一种高度恶性肿瘤，多发生于皮肤，亦可见皮肤黏膜交界处、眼脉络膜和软脑膜等处，居皮肤恶性肿瘤第3位(占6.8%～20%)，其发病率在过去的几十年中正逐步升高，已成为皮肤类首位致死性疾病。恶性黑色素瘤与黑痣有哪些区别？李咏生解释，黑痣在医学上称作痣细胞或黑素细胞痣，是表皮、真皮内黑素细胞增多引起的皮肤表现。大多数痣增生缓慢，或持续多年无变化，可以从痣的形状、大小、颜色、发展速度等方面鉴别色素痣与黑色素瘤。主要判断方法如下：》普通痣两边对称，恶性黑色素瘤多为不规则形，两边不对称。》普通痣边缘光滑，与周围皮肤分界清楚。恶性黑色素瘤边缘不整都有切迹，呈锯齿样改变。》普通痣的颜色多为黑色、褐色、棕褐色。恶性黑色素瘤常在普通痣颜色的基础上掺杂多种颜色，或几个月内颜色突然加深、变黑、变蓝，或开始褪色。》普通痣一般小于5毫米，而恶性黑色素瘤直径超过6毫米。30岁以上年轻人和老年人要注意多发于足底、足趾等部位据介绍，恶性黑色素瘤好发于30岁以上的年轻人和老年人，儿童罕见。其中，起源于黑素细胞的恶性黑色素瘤多见于老年人，生长缓慢，恶性程度较低；起源于痣细胞的恶性黑色素瘤多见于年轻人，生长迅速，恶性程度较高，容易早期转移。在我国，黑色素瘤常见部位首先为肢端型占41.8%，即足底、足趾、手指末端及手指甲、足趾甲或甲下等部位。其次，粘膜型黑色素瘤占22.6%，即见于直肠、肛门、外阴、眼、口和鼻咽等部位。恶性黑色素瘤有哪些表现？一般来讲，黑素瘤的症状与发病年龄相关。年轻患者一般表现为瘙痒、皮损的颜色变化和界限扩大，老年患者一般表现为皮损出现溃疡，通常提示预后不良。一般小痣如出现逐渐增大，色素加深，四周出现炎症反应，色素向周围正常皮肤扩散或出现像卫星样的小黑点时，就应注意有恶变的可能了。另外，如斑痣破溃出血，经常发生感染，发痒疼痛时，也应该引起重视。过度接受紫外线照射是明确病因之一日常防晒很重要哪些情况可以引起恶性黑色素瘤发生？李咏生称，过度接受紫外线照射是皮肤黑色素瘤的明确病因之一。其次，长期慢性刺激，如烧伤、感染、刀割、绳勒、盐腌、激光和冷冻等局部刺激也可能与其发生有关。预防恶性黑色素瘤，主要通过避免诱因进行预防。李咏生建议，日常要注意防晒，避免在阳光较强的时刻出门，外出注意戴帽子，穿防晒衣。对于皮肤色素痣较多者需要每年定期检查，避免抠摸，若出现表面破溃或生长需及时就医。同时，建议及早治疗全身疾病，如着色性干皮病、自身免疫病、皮肤癌等，避免疾病进展导致恶性黑色素瘤。此外，医生提醒，一旦发现皮肤色素痣的一半与另一半看起来不对称，不像正常色素痣那样具有光滑的轮廓，出现了污浊的黑色，色素斑明显长大，色素痣瘙痒，局部出现破溃出血，指（趾）甲开裂等的黑色包块，建议应早期到正规医院检查及治疗；对有黑色素瘤家族史的，发现有类似情况更要及早就诊。推荐阅读：岛津双极性台式MALDI-8030 快速筛查黑色素瘤https://www.instrument.com.cn/news/20220105/603063.shtml 人黑色素瘤转移表面黏附分子(MMSAM)检测试剂盒https://www.instrument.com.cn/application/Solution-512527.html人黑色素瘤标记物(MART/Melan-A)检测试剂盒https://www.instrument.com.cn/netshow/SH103390/s512557.htm

p style=" text-indent: 2em " 美国研究人员设计出一种新型纳米粒子，能同时将两种药物运送到大脑肿瘤部位，增强对一种死亡率很高的脑瘤——多形性胶质母细胞瘤的治疗效果，已在动物实验中取得成功。 /p p style=" text-indent: 2em " 多形性胶质母细胞瘤是一种难以治疗的常见恶性脑肿瘤，死亡率很高。直接注射药物难以通过血脑屏障抵达大脑和肿瘤细胞迅速对单一药物产生抵抗力，是治疗该疾病的两大难点。 /p p style=" text-indent: 2em " 美国麻省理工学院研究人员在英国《自然· 通讯》杂志上报告说，他们给脂质体纳米粒子加上转铁蛋白涂层，能使粒子顺利通过血脑屏障，并准确抵达肿瘤部位同时避开正常细胞。 /p p style=" text-indent: 2em " 脂质体是一种中空的人工球状微粒，外壳是脂质双分子层。研究人员在脂质体内部装上化疗药物替莫唑胺，负责破坏肿瘤细胞的ＤＮＡ（脱氧核糖核酸）；用外壳装载一种名为“ＪＱ－１”的实验药物，负责阻止肿瘤细胞修复ＤＮＡ损伤。两者联合发挥作用，能减少药物抵抗。 /p p style=" text-indent: 2em " 与直接注射药物相比，用这种加了转铁蛋白涂层的脂质体运送药物能起到更好的效果，实验鼠的脑部肿瘤缩小的幅度更大，生存率也更高。此外，新方法还能避免直接注射药物导致的一些不良反应。 /p p style=" text-indent: 2em " 研究人员说，该方法还能用于运送其他抗癌药物。血脑屏障的存在使许多药物无法用于脑肿瘤，新技术将改变这种状况，扩大选择范围。 /p

关于发布肿瘤演进与诊疗的分子功能可视化研究重大研究计划2022年度项目指南的通告国科金发计〔2022〕40号 国家自然科学基金委员会现发布肿瘤演进与诊疗的分子功能可视化研究重大研究计划2022年度项目指南，请申请人及依托单位按项目指南所述要求和注意事项申请。国家自然科学基金委员会2022年8月15日肿瘤演进与诊疗的分子功能可视化研究重大研究计划2022年度项目指南 肿瘤演进与诊疗的分子功能可视化研究重大研究计划旨在通过对肿瘤演进和诊疗的关键分子功能可视化，形成对恶性肿瘤本质的新认识。　　一、科学目标本重大研究计划的总体科学目标：揭示肿瘤演进过程的关键调控分子与功能甄别、分子信息网络与病理表型以及基于分子功能可视化的肿瘤诊断、疗效评估和预后判定，阐述肿瘤发生的分子基础、肿瘤异质性的演化规律以及肿瘤微环境的特征构成，明确肿瘤各演进阶段的生物学表征和恶性本质及影像-病理-组学融合诊断意义。二、核心科学问题本重大研究计划的核心科学问题：肿瘤演进过程中关键分子的信息提取、特征确定、功能可视化及其诊疗意义。三、2022年度资助研究方向根据本重大研究计划总体布局，2022年度拟资助以下研究方向，鼓励申请人采用多学科交叉的研究手段，注重与信息科学、化学科学、数理科学等领域的合作。（一）重点项目和培育项目。1.恶性肿瘤演进过程中肿瘤异质性和微环境功能可视化。针对肿瘤异质性和肿瘤微环境主要组分，进行肿瘤组织类型、分子分型与组学信息的功能关联，分析和可视化解析恶性肿瘤演进过程中肿瘤微环境功能与肿瘤异质性形成的关系及调控机理，为创建原创性可视化技术奠定基础。2.恶性肿瘤影像、病理与多组学融合的智能诊断与疗效评估。根据肿瘤治疗临床需求，利用影像、病理和多组学信息的交叉和融合技术，探索人工智能（AI）辅助的肿瘤精准诊断和治疗新理论和新策略，建立肿瘤智能诊断、演进预测、疗效评估与预后判断的技术规范和应用模式。3.恶性肿瘤临床诊疗相关关键分子功能可视化新方法和新技术的初步转化应用。围绕恶性肿瘤演进中关键分子功能的可视化，将原创性的原理和技术转化应用于恶性肿瘤临床诊疗流程中的一个或多个环节，开展前瞻性临床试验，研究其安全性和有效性，并推动临床应用。（二）集成项目。1.恶性肿瘤演进过程中肿瘤异质性和微环境可视化智慧诊断。基于恶性肿瘤演进过程中肿瘤异质性和肿瘤微环境形成与功能调控机理的可视化解析，集成创新理论；利用影像、病理和多组学信息融合的创新技术，实现AI辅助的肿瘤异质性和微环境的功能可视化智慧诊断。2.恶性肿瘤临床诊疗关键分子功能可视化技术创新及临床研究。围绕恶性肿瘤临床诊疗相关的关键分子功能可视化诊疗技术开展研究，并转化应用于恶性肿瘤临床诊疗流程中的一个或多个环节，开展多中心临床试验，证明其有效性、临床收益和风险，形成临床诊疗原创技术。四、项目遴选的基本原则围绕核心科学问题，本重大研究计划强调和鼓励：（一）对实现总体科学目标的贡献率。（二）促进科学问题解决的新思路、新方法。（三）学科交叉，多组学、病理和影像信息的融合。 （四）促进我国相关领域发展的国际合作与共享。五、2022年度资助计划2022年拟资助集成项目2-4个，直接费用资助强度约为350万元/项，资助期限为4年，集成项目申请书中研究期限应填写“2023年1月1日-2026年12月31日”；拟资助重点支持项目3-5项，直接费用资助强度约为260万元/项，资助期限为4年，重点支持项目申请书中研究期限应填写“2023年1月1日-2026年12月31日”；拟资助培育项目3-5项，直接费用资助强度约为60万元/项，资助期限为3年，培育项目申请书中研究期限应填写“2023年1月1日-2025年12月31日”。具体资助项目数和资助经费将根据申请情况和申请项目研究工作的实际需要而定。六、申报要求及注意事项（一）申请条件。本计划项目申请人应当具备以下条件：1.具有承担基础研究课题的经历；2.具有高级专业技术职务（职称）；在站博士后研究人员、正在攻读研究生学位以及无工作单位或者所在单位不是依托单位的人员不得作为申请人进行申请。（二）限项申请规定。执行《2022年度国家自然科学基金项目指南》“申请规定”中限项申请规定的相关要求。（三）申请注意事项。申请人和依托单位应当认真阅读并执行本项目指南、《2022年度国家自然科学基金项目指南》和《关于2022年度国家自然科学基金项目申请与结题等有关事项的通告》中相关要求。1.本计划项目实行无纸化申请。申请书提交时间为2022年9月15日－9月21日16时。（1）申请人应当按照科学基金网络信息系统中重大研究计划项目的填报说明与撰写提纲要求在线填写和提交电子申请书及附件材料。（2）本重大研究计划将紧密围绕核心科学问题，对多学科相关研究进行战略性的方向引导和优势整合，成为一个项目集群。申请人应根据本计划拟解决的核心科学问题和本指南公布的拟资助研究方向，自行拟定项目名称、科学目标、研究内容、技术路线和相应的研究经费等。（3）申请书中的资助类别选择“重大研究计划”，亚类说明选择“集成项目”、“重点支持项目”或“培育项目”，附注说明选择“肿瘤演进与诊疗的分子功能可视化研究”，根据申请的具体研究内容选择相应的申请代码。培育项目和重点支持项目的合作研究单位不得超过2个，集成项目的合作研究单位不得超过4个。（4）申请人应当按照重大研究计划申请书的撰写提纲撰写申请书，突出有限目标和重点突破，应在“立项依据与研究内容”中首先论述与本指南最接近的研究方向的关系，以及对解决核心科学问题和重大研究计划总体科学目标的贡献。如果申请人已经承担与本重大研究计划相关的其他科技计划项目，应当在申请书正文的“研究基础与工作条件”部分论述申请项目与其他相关项目的区别与联系。（5）由于医学科学研究对象的特殊性，涉及人和动物的生物医学研究，请申请人和依托单位注意在项目申请及执行过程中严格遵守针对相关医学伦理和患者知情同意等问题的有关规定和要求，包括在申请书中提供所在单位或上级主管单位医学伦理委员会、实验动物伦理委员会的审核证明（电子申请书应附扫描件），未按要求提供上述证明的申请项目将不予资助。（6）涉及病原微生物研究的项目申请，应严格执行国务院关于《病原微生物实验室生物安全管理条例》和有关部委关于“伦理和生物安全”的相关规定；涉及人类遗传资源研究的项目申请应严格遵守《中华人民共和国人类遗传资源管理条例》相关规定；涉及高致病性病原微生物的项目申请，应具备生物安全设施条件，随申请书提交依托单位或合作研究单位生物安全保障承‍诺，未按要求提供上述证明的申请项目将不予资助。2.依托单位应当按照要求完成依托单位承诺、组织申请以及审核申请材料等工作。在2022年9月21日16时前通过信息系统逐项确认提交本单位电子申请书及附件材料，并于9月22日16时前在线提交本单位项目申请清单。3.其他注意事项。（1）为实现重大研究计划总体科学目标和多学科集成，获得资助的项目负责人应当承诺遵守相关数据和资料管理与共享的规定，项目执行过程中应关注与本计划其他项目之间的相互支撑关系。（2）为加强项目的学术交流，促进项目群的形成和多学科交叉与集成，本计划将每年举办1次资助项目的年度学术交流会，并将不定期地组织相关领域的学术研讨会。获资助项目负责人有义务参加本计划指导专家组和管理工作组所组织的上述学术交流活动。（四）咨询方式。国家自然科学基金委员会医学科学部七处联系电话：010-62329157

每年，全球约有128万人被诊断出患有血癌，占所有癌症病例的6%1。血液疾病的遗传复杂性通常包含一系列的体细胞突变， 近年来的研究发现了大量与其相关的基因变异，这些变异的发现正在推动血液疾病的精准肿瘤学研究与治疗方案，并为血液疾病患者带来更多希望。传统的血液疾病分子检测需要涉及多种单一分析物方法、复杂的工作流程、不同的检测实验室，往往需要2-3周以上的检测周期。高通量测序技术 (NGS) 通过一次性检测多重靶标，彻底改变了血液系统恶性肿瘤的检测流程。可以实现一个样本、单次检测、同时分析多种生物标志物，搭配自动化NGS 系统，最快可以在 1天内获得结果。赛默飞提供全面的血液肿瘤NGS解决方案根据使用通量选择成熟的Ion TorrentTM NGS 平台，不论是通量灵活的 Ion GeneStudioTM S5 系统，还是自动一体化的 Ion TorrentTM GenexusTM系统，OncomineTM系列检测方案都可完美地适用于各种血液疾病研究领域，实现可靠、快速的血液恶性肿瘤分析。△Oncomine Assay MenuOncomineTM具备报告分析软件，简化生信分析流程，自动生成定制化报告，整合变异注释与相关证据。 自动化的工作流程和快速简单的操作，助力每个实验室都能够轻松使用 NGS ，真正普及NGS检测。全新升级上市，加速髓系血液疾病检测髓系恶性肿瘤的高度复杂和异质性，加上病情发展迅猛，使得临床和研究上的快速检测具有一定的挑战性。为获得具有参考价值的检测结果，需要一种快速、简单的方法来检测所有关键突变。赛默飞推出Oncomine Myeloid Assay GX v2，为您实现在一天内获得完整的髓系变异图谱和分析结果的超凡体验！一个样本、一次检测即可分析所有关键突变Oncomine Myeloid Assay GX v2仅需极低的样本起始量 (10-20ng) ，便可同时检测45 个 DNA 靶标和 30 个融合驱动基因。覆盖700 多个独特的融合转录本，涵盖所有主要髓系疾病的相关基因——包括AML、MDS、MPN、CML、CMML和JMML。△完整的覆盖重点基因一次检测多种类型的突变髓系样本的难测区域和高GC含量区域通常带有重要突变基因。Oncomine Myeloid Assay GX v2经过精心设计，可以准确地检测与髓系恶性肿瘤相关的所有相关突变，包括 CEBPA、FLT3、CALR 等具有挑战性的基因中的靶标。从样本到报告的真正自动化流程针对所有髓系疾病常见的样本类型，包括全血、骨髓或外周血白细胞，都可以在Genexus系统上自动化完成核酸提取、纯化、定量、文库制备、测序、分析和报告生成，可在一天内获得带有相关证据的变异注释报告，减少实验室负荷，释放检测能力。欲了解更多产品详情，欢迎点击链接新品上市，关注有礼如果您对赛默飞血液肿瘤NGS方案感兴趣，欢迎点击链接填写问卷。我们将抽取20位提交用户赠送价值百元的精美礼品！*仅供科研使用，不可用于诊断用途Reference:1.Sung H et al. (2021) Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA: A Cancer Journal for Clinicians.

肝胆胰恶性肿瘤起病隐匿，导致诊断、治疗延后，影响预后。目前临床使用的血清学标志物灵敏度及特异度仍有待提升。在过去的十年中，免疫治疗的发展改变了癌症的治疗现状。一项使用小鼠模型的研究发现肿瘤可诱导系统免疫功能障碍，且这一障碍可通过肿瘤切除得到逆转。越来越多的证据也提示肿瘤发生发展伴随着系统性免疫紊乱和外周免疫细胞的改变。因此，探测外周血免疫细胞组成变化可能有助于早期发现肝胆胰恶性肿瘤。质谱流式技术(CyTOF)作为新发展起来的检测免疫细胞组成和数量的技术，可获得外周血免疫细胞组成、表型和功能的高维信息。利用质谱流式技术评价外周免疫状态，有望为肿瘤早筛早诊提供全新工具。　　　　近日，浙江大学医学院附属第一医院梁廷波教授团队联合国内14家医院在Gut上在线发表了题为Mass cytometry-based peripheral blood analysis as a novel tool for early detection of solid tumours: a multicentre study的研究成果。该研究基于质谱流式检测外周血细胞组分改变构建了肝癌、胰腺癌筛查模型，取得了优异的肿瘤诊断效能，有望提高相关肿瘤早诊率，进而改善这部分患者的预后情况。　　　　这是一项前瞻性、多中心临床研究，共入组2348名受试者，其中包含肝癌患者790名，肝良性疾病患者341名，胰腺癌患者376名，胰腺良性疾病患者208名，健康受试者633名。采集受试者外周血并进行质谱流式分析，通过来自浙大一院的训练集及随机森林算法完成模型构建，并在内部验证队列和10余家外部验证队列中进行模型效能评价。研究者建立了外周免疫评分PBIScore和联合现有临床肿瘤标志物的整合外周免疫评分iPBIScore。阿里云提供了云计算服务。　　结果显示，基于PBIScore的肝癌诊断模型在训练集、内部验证集、外部验证集的AUC分别达到0.98、0.91、0.85 基于iPBScore的肝癌诊断筛查在训练集、内部验证集、外部验证集点AUC分别达到0.99、0.97、0.96。基于PBIScore的胰腺癌诊断模型在训练集、内部验证集、外部验证集的AUC分别达到0.98、0.89、0.89 基于iPBScore的胰腺癌诊断筛查在训练集、内部验证集、外部验证集点AUC分别达到0.99、0.98、0.97。同时，在肿瘤标志物阴性和极早期肝癌、胰腺癌患者中该模型也保持了很好的检测效能。　　此研究是目前最大规模的基于质谱流式技术评估外周免疫并开发肿瘤诊断方法的研究，在取得优异诊断性能的同时提示，进一步明确了外周免疫细胞亚群的改变可以反映肿瘤发生发展情况。值得一提的是，该研究显示，这一方法有作为泛癌早筛早诊的潜能，将可能在未来健康人体检和肿瘤高危人群筛查中发挥重要作用。　　原文链接：　　https://gut.bmj.com/content/early/2022/09/15/gutjnl-2022-327496

据国家癌症中心数据，我国每年新增癌症患者约406万，每年因癌症死亡人数达241万，恶性肿瘤防控形势十分严峻。肿瘤与基因密切相关，部分基因突变可能增加患病风险。研究显示，遗传性肿瘤在所有肿瘤中占5%～10%，具有家族遗传特点。华大基因遗传性肿瘤基因检测的临床意义在于：检测个体潜在风险，辅助肿瘤相关遗传变异的风险识别，为临床治疗提供参考；评估直系亲属的遗传风险，提供风险管理和健康建议。根据最新NCCN指南的建议，遗传性肿瘤应进行相关的基因检测，以期筛查和预防肿瘤的发生。华大基因作为基因组科学和精准医疗领域的领军者，凭借自主研发的测序平台、尖端实验技术和生物信息算法，成功构建了肿瘤基因检测产品的“预筛诊监”闭环服务矩阵。在肿瘤预防领域，华大基因推出了遗传性肿瘤基因检测产品，旨在评估遗传性肿瘤风险，并辅助识别与肿瘤相关的遗传基因变异，为高风险人群制定个性化的健康管理方案提供有力支撑。华大基因基于最新获批的DNBSEQ-G99测序机型，推出遗传性肿瘤基因检测试剂盒。该试剂盒可检测男女各20余种肿瘤的90个遗传易感基因及HRR通路基因突变。它解决了高通量测序产品医院本地化运行时样本量少、需凑样、检测周期长等问题，助力医疗机构快速获取准确基因检测结果，实现3.5天极速交付，提升诊疗效率。同时，该试剂盒为医院提供优化的高通量测序实验室解决方案，推动肿瘤基因检测在院内的发展。随着精准医学的深入发展，国内医疗机构正加速建设精准医学中心，以推动其在医院内的研究与实践。医学平台建设作为精准医学发展的关键一环，显得尤为重要。针对此需求，华大基因依托自主研发测序平台，提供全面精准医学基因检测方案。其中，HALOS一体机以其独特设计，成为高通量测序实验室的首选。这款一体化平台集成了样本管理、实验管理、生物信息分析及报告解读等功能，与测序仪等设备无缝对接，实现临床样本测序数据的自动化分析、注释与解读。通过一键式操作，医院可轻松实现本地化报告出具，确保数据安全高效利用。预防胜于治疗，对于癌症而言更是如此。只有早期发现、早期诊断、早期治疗，才能更有效地降低癌症的发病率和死亡率。华大基因始终践行“以基因科技造福人类”的使命，致力于为更多癌症患者提供精准、普惠、可靠的基因检测服务以及安全有效的治疗方案，推动我国癌症精准防治水平的提升。

2015年，美国“精准医疗计划”的高调启动在全球范围内引起广泛关注，成为医疗发展的新方向。精准医疗是通过基因组、蛋白组等组学技术，一句患者内在生物学信息及临床特点，在分子水平为疾病提供更加精细的分类及诊断，从而对患者进行个性化精准治疗的一种新型医疗模式。肿瘤是严重威胁人类健康的疾病之一。据最新数据统计，全球每年肿瘤新发病例1400万，死亡820万，全球患肿瘤病例超过2500万。近20年来，我国癌症发病率和死亡率一直呈现上升趋势。而仅在我国，每分钟就有6.4人被确诊为癌症。因此，对肿瘤的研究成为精准医疗领域最重要的方向之一。肿瘤的精准诊断是精准诊疗的重要保证。与以往通过特殊染色、光学或者电子显微镜、免疫组化等方式对肿瘤进行分类、分型和分期不同的是，精准医疗时代下肿瘤标志物检测、液体活检、基因测序等方法兴起，新型诊断技术将逐渐替代原有技术成为肿瘤早筛的首选，肿瘤筛查成为健康人群体检常规项目指日可待。基因检测：整个精准医疗的基石基因测序是整个精准医疗的基石，也是精准医疗中发展得相对比较成熟的行业，一直受到广泛的关注。基因测序技术对于肿瘤个体化治疗主要有两方面应用：一是检测患者携带的肿瘤基因，二是检测肿瘤靶向药的靶点。肿瘤基因检测就是利用基因测序技术，检测出肿瘤患者的致病基因，寻找患者适用的肿瘤靶向治疗药物或者其他适宜的治疗手段，实现肿瘤个体化治疗。很多人第一次听说这项神奇的检测，是从一位好莱坞明星开始的。著名好莱坞明星安吉丽娜朱莉的母亲和小姨都是乳腺癌患者，都携带突变的 BRCA1 基因，她的母亲于 49 岁确诊乳腺癌，56 岁因卵巢癌去世。 2013 年，朱莉做了 BRCA 基因检测，结果显示也携带有 BRCA1 基因突变。结合家族史，医生评估她患乳腺癌和卵巢癌的几率非常高。最终，朱莉决定预防性切除乳房。2 年后，摘除了卵巢和输卵管。她的经历引起了轰动，也引发了全球对肿瘤基因检测的关注。通过基因检测分析相关基因的突变状态，了解敏感突变和耐药突变，能够帮助医生为患者“量身定制”最优的靶向用药治疗方案。此外，肿瘤遗传基因检测，可以帮助患者家属明确患癌风险，提早预防。肿瘤标志物检测：POCT领域下一个增长点肿瘤标志物，是由恶性肿瘤细胞产生，或是正常细胞受到肿瘤环境刺激所产生的物质。这些物质根据自身特点分布在身体不同的脏器中。肿瘤标志物身体分布图肿瘤标志物分为肿瘤组织特有的和机体对肿瘤组织的应激反应产生的两类。肿瘤标志物能反映肿瘤发生、发展，监测肿瘤对治疗反应的一类物质。肿瘤标志物存在于肿瘤患者的组织、体液和排泄物中，能够用免疫学、生物学及化学的方法检测到。已知肿瘤标志物特异性不强，实用性上监测重于诊断。检测肿瘤标志物的目的价值在于：发现原发肿瘤，高危人群的筛查，良恶性肿瘤的鉴别诊断，肿瘤发展程度的判断，肿瘤治疗效果的观察及评价，肿瘤复发及预后预测等，在诊断层面比较重要的标志物有CA199（胰腺癌）、CA724（胃癌）、AFP（肝癌、睾丸癌和卵巢癌）、βHCG（睾丸癌、子宫癌和卵巢癌）和CEA（甲状腺髓样癌），大多数情况下，需要多种标志物联合检验判断。肿瘤标志物和肿瘤的类型、肿瘤的部位并不都是一一对应的关系，例如，乳腺癌和胃肠道肿瘤和肺癌均可引起CEA的升高。肿瘤标志物一般多为蛋白检测，目前常用方法包括胶乳增强免疫比浊法、化学发光、POCT等。在常规大型设备检验中，化学发光因其免疫诊断的普适性和高利润率成为肿瘤标志物首选方法；而随着关键核心原料突破，实现原料自产后，胶乳增强免疫比浊法因其仪器的高覆盖率和检测价格较低，有望逐步替代化学发光法的部分项目；POCT因其快速、操作简便，对于癌症患者的实时监控优势逐渐显现。技术层面来看，生化免疫方法适合体检等大样本量检测，而POCT则适合特异性强、样本量少的肿瘤筛查和癌症患者的实时监控。液体活检：无创肿瘤诊断利器液体活检：非介入性、重复取样。液体活检是指一种非侵入式的血液测试，能监测肿瘤或转移灶释放到血液的循环肿瘤细胞(CTC)和循环肿瘤DNA(ctDNA)碎片，是检测肿瘤和癌症、辅助治疗的突破性技术，被评为“2015年度十大突破技术”之一。液体活检主要包括ctDNA、CTCs、外周RNA和外泌体四个种类的检测，鉴于目前液体活检技术仍未成熟，癌症早期血液中ctDNA、CTC等数量较低，用于肿瘤早期筛查仍存在一定局限性，因此临床上癌症患者的病情监测和用药指导应用最多。ctDNA（循环肿瘤DNA），cfDNA的特殊形式，肿瘤细胞脱落产生，外周血中含量极低，易被血浆中物质解离，常用二代深度测序+数字PCR联合测序，需要对所有cfDNA进行测序，找到ctDNA，含量较CTC多。作为一种无创检测，ctDNA检测最常用的检材是外周血，尿液和唾液、脑脊液、胸腹水等也能够检测到ctDNA液体活检相比于传统侵入式组织活检具有依从性佳、标本易获取等优势，ctDNA的分析是一种有希望的微创替代肿瘤活检方法。外周RNA，具有和肿瘤相关的分子生物学特性，有助于恶性肿瘤的早期诊断、鉴别诊断、疗效观察及预后监测。RNA分子在血中极不稳定，多与DNA、蛋白等形成复合物或杂交体，如何从血液中分离出未被降解的RNA，RNA信息与肿瘤的相关性等都有待进一步研究。外泌体检测，携带母细胞的多种蛋白质、脂类、DNA和RNA等重要信息。肿瘤细胞的外泌体和正常细胞的外泌体的差异在于，肿瘤的外泌体会促进肿瘤的生长和转移，肿瘤的周围组织细胞分泌的外泌体具有杀伤肿瘤细胞的能力。液体活检是目前医学领域的研究热点，其在恶性肿瘤精准治疗中的应用已凸显巨大潜力，期待通过对液体活检的深入研究，为肿瘤患者带来更多临床获益。新兴起的肿瘤精准诊断技术极有可能成为未来颠覆医疗领域的技术，使临床诊治产生质的飞跃。为促进肿瘤精准诊断技术研究及应用进展交流，仪器信息网网络讲堂将于2021年7月1日举办“肿瘤精准诊断前沿技术”网络研讨会，定向邀请肿瘤检测技术研发及应用领域权威专家/学者做精彩报告分享。精彩报告提前预览权威报告专家专业解读、点击此处免费报名参会

“癌症”已经成为人类健康的第一杀手。　　根据中国肿瘤登记中心最新统计数据，2015年我国预计有429.2万新增肿瘤病例和281.4万死亡病例。如此高的新增病例和死亡率使得人们谈“癌”色变。那么癌症有哪些有效的治疗方法呢?　　目前恶性肿瘤治疗主要依赖放射治疗、手术治疗和化疗。下面我们就讲讲肿瘤放射治疗技术的“前世今生”。　WilliamHenry Bragg　　放射治疗作为一种物理治疗手段已有100多年历史。自1896年贝克勒尔发现天然放射性现象之后的第8年，也就是1903年，英国物理学家威廉亨利布拉格William Henry Bragg与克里曼Kleeman在实验中观测到：带电粒子束在射入物质时，根据其能量大小会在某个深度形成一个剂量高峰。科学界将这一伟大发现(估计这哥俩根本没意识到他们的这个发现有多牛掰多伟大~)称之为“Bragg峰”(中文译为“布拉格峰”)。　　科学家们很快发现，这种带电粒子束与传统射线(就是X射线，γ 射线什么的~)相比优势相当明显。　　 　　Robert R. Wilson　　1946年美国物理学家威尔森Robert R. Wilson(这哥们可是参与曼哈顿计划的著名核物理学家)大胆提出，可将这种具有物理优势的射线应用于医学领域。　　威尔森认为，带电粒子束或可在治疗肿瘤领域有突出表现，他的依据是：传统高能X射线穿越人体时，沿途会不断释放大量能量，肿瘤前后的正常组织也受到了相当剂量的照射。而带电粒子束有独一无二的“布拉格峰”，射线进入人体后，高能带电粒子束在射程前段仅会释放较少能量，直至射程末端，巨大的能量才会彻底释放，从而大幅减少了肿瘤周边正常组织的照射剂量。　　 　　各种放射线在体内的剂量分布对比图　　在该理念提出不到10年，也就是1954年，美国的劳伦斯伯克利(LBL)实验室就开始启动粒子束治疗研究，此后瑞典、日本、德国的研究机构相继开展质子及重离子治疗研究̷̷　　兰州重离子加速器作为核物理学领域非常重要的研究工具，主要用来探索物质微观结构、物质起源和宇宙规律等基础物理研究，中国科学院近代物理研究所的科研人员利用兰州重离子加速器国家实验室得天独厚的有利条件，于上世纪90年代初，在国内率先开展重离子治疗肿瘤基础研究，进行了放射物理、放射生物学实验以及一些治癌技术的初步预研，为重离子临床治疗积累了一些必要的基础数据。　　在2006年-2013年期间，共完成了213例前期临床实验研究，包括皮肤鳞癌、恶性黑色素瘤、神经纤维瘤、前列腺癌、原发性肝癌等。试验患者大部分为常规治疗复发或无效病例，经过1个疗程(12-16次治疗)的试验研究治疗，大部分患者4年肿瘤局部控制率和存活率均达到60%以上，成功治疗了许多位于重要器官的恶性肿瘤，疗效十分显著，使我国成为继美国、日本和德国之后全球第四个掌握重离子治癌技术的国家。　　重离子治疗技术使肿瘤放疗的精确性达到当今最高水平，既能有效杀灭肿瘤细胞，又能最大限度保护周围健康组织，既能有效杀灭乏氧的或者放疗抵抗的肿瘤细胞，又对各个细胞周期的肿瘤细胞都具有不可逆性杀伤作用。重离子治疗的优势简单粗暴地概括起来就是四点：精度高、疗程短、疗效好、副作用小。因此无论是生物学效应还是物理学特性，重离子都被誉为是面向二十一世纪最理想的放疗用射线。　　目前，世界各国都在竞相发展重离子肿瘤治疗设备的研制与相关机构的建设。但是重离子放疗因其设备复杂，建造和维护成本较高，目前全世界只有9家重离子医院。　　中国科学院近代物理研究所研发设计的完全拥有自主知识产权的医用重离子加速器，也是目前世界上最小的重离子治疗专用加速器示范装置，已通过了科技部、环保部、商务部、国家质量监督检验检疫总局组织的国家重点新产品认定，并已于2012年先后在武威离子治疗示范中心和兰州重离子医学创智产业园区投入建设。其中武威重离子肿瘤治疗中心于2015年12月成功建成出束，即将开始临床试验治疗。　　 　　武威重离子治疗示范装置　　这标志着我国第一台完全拥有自主知识产权的医用重离子加速器装置投入运行，也标志着我国大型医疗设备的国产化取得了重大突破。医用重离子加速器是我国大科学装置回馈社会、造福于民的典范，必将在人类征服癌症的奋斗过程中做出重要贡献。(中国科学院近代物理研究所供稿)　　参考文献　　[1]叶飞 李强《重离子治癌相关研究》 原子核物理评论 第7卷第3期 2010年9月　　[2]王岚 戴小亚 全球质子重离子医院现状与展望 China Academic Journal Electronic House

肿瘤干细胞（CSC）除了具有高度致瘤性、无限的增殖潜力和产生恶性肿瘤的能力外，还在肿瘤转移和治疗后原发肿瘤的再增殖中发挥作用，更可以抵抗传统的化疗以及更现代的靶向治疗，CSC的这些特性使得开发治疗恶性肿瘤的有效疗法变得复杂。克隆形成试验作为CSC功能研究的一个标准，通过检测CSC形成克隆的能力，既可以评估其干性，也可以对后续的放化疗进行个性化的用药指导，但是目前对CSC的克隆表征进行高通量筛选还存在，考虑到CSC的复杂性及其临床相关性，需要有更高效的方法来对CSC的克隆表征进行高通量筛选分析，并在此基础并开发更有效地针对这些人群的药物或其他疗法。Advanced High-Content-Screening Applications of Clonogenicity in Cancer一文就提出了一种运用高内涵系统来量化2D和3D细胞培养模型中CSC克隆数量、大小和形态，并基于荧光标记区分克隆的高通量方法。图一：2D培养模式下用化合物61预处理的SW620细胞克隆图像，全实验组克隆计数、平均表面积和全孔融合率定量分析在2D培养模式中，使用极限稀释法将SW620结直肠癌细胞从2500个细胞/孔稀释至1个细胞/孔，并配合不同化合物处理，在培养的第8天对细胞进行核染色。结合明场与Hoechst 33342染色图像，对细胞形成的克隆数量、面积和融合度进行了分析，数据显示SW620细胞的克隆形成对TOP2A抑制剂（化合物61）的处理呈现出浓度依赖性反应，并且不同处理方式（预处理VS.连续处理）克隆的生长情况也有所不同。图二：3D培养模式中SW620细胞克隆的计数和形态学分析在3D培养模式中，采用同样的方法对SW620细胞（混于基质胶中）进行稀释，从40000个细胞/400μl稀释至约1248个细胞/200μl，并以50μl/孔接种于96孔培养板中，培养到第7-10天时同样对细胞进行核染色（Hoechst 33342）并使用高内涵系统对样品进行3D成像和分析，结果显示与2500个细胞相比，在5000个铺板细胞上观察到的克隆数量增加了一倍以上，而克隆表面积和体积则保持相对一致。图三：3D培养模式中A549细胞克隆的形态学分析为了评估这一体系在不同种类、不同形态的肿瘤细胞中的适用性，研究中还用A549肺癌细胞进行了验证，形态学进行分析发现A549细胞球长成了两种不同典型形态的克隆—“圆形”、“分支”，随后用高内涵分析软件对这两种细胞球的体积、表面积、椭球轴（长度、短轴与长轴之比、中轴长度、最短轴长度、倾斜度和方向）、球度和最大厚度等形态学参数进行定量，这些结果表明A549细胞可能含有两种不同的CSC亚群。图四：2D培养SW620克隆中CD44和CD24的免疫荧光染而对CSCs的细胞表面标志物（高CD44 ，低CD24）进行图像分析后发现，CD24表达在所有细胞接种浓度下不变，CD44表达随着细胞数量的减少而增加，CD44high/CD24low在细胞中的表达与其干细胞潜能一致。对比只分析膜区域的荧光强度和全细胞区域分析的结果其表达趋势是相似的。本文中介绍的工作概述了克隆形成集落的2D和3D分析的方法、算法和工作流程，可广泛适用于其他HCS仪器和成像分割软件。这些高内涵技术可用于研究促进CSC干性的复杂机制，但也可广泛用于其他药物的发现，以及评估小分子药物、生物制剂和放射治疗的治疗潜力。高内涵系统的智能预扫功能允许灵活地执行初始低倍镜大范围扫描以定位感兴趣的克隆，并自动以更高的放大倍数仅对所需克隆的XYZ位置进行重新扫描。在大量样本中定位研究人员感兴趣的特殊对象大大减少了使用整个成像过程所需的时间。参考文献Esquer H , Zhou Q , Abraham A D , et al. Advanced High-Content-Screening Applications of Clonogenicity in Cancer[J]. SLAS DISCOVERY Advancing the Science of Drug Discovery, 2020

center img alt=" " src=" http://caijingapp-test.oss-cn-shanghai.aliyuncs.com/Repository/img/b2e0ec52-4231-4d1c-bdd3-84d4f854bf2a.jpg" height=" 225" width=" 300" / /center p 　　22日，沙坪坝区举办第二十一届“渝洽会”沙坪坝区项目集中签约仪式，宝能集团项目、传化西南大区总部、易法通全国运营服务中心、重庆大学· 鼎晶生物检验检测中心、北威新材料产业园、三快小贷新增运营资金等16个项目将进行现场签约，预计签约金额240亿元。 /p p 　　据了解，此次签约项目涵盖了生物科技、新材料、智慧物流、商业贸易和小贷金融等多个领域。值得一提的项目有，肿瘤精准检测服务平台项目。该项目总投资3.5 亿元，设立研发中心、第三方医学检验实验室和人工智能病理“云诊断”平台，研发团队150以上，达产年产值8.5亿元以上。 /p p 　　据该公司负责人介绍，项目专注于肿瘤检测、风险评估及诊疗咨询。其循环肿瘤细胞检测、恶性肿瘤单细胞高通量基因测序等技术行业领先，可以做到正常人群的早期癌细胞筛查，也为肿瘤患者提供术后的病情监控和评价。 /p p 　　“与国外的技术相比，我们的准确率也很高，但价格却比国外技术便宜。”该负责人介绍，目前市面上的检测费用打完折要4200元左右，使用他们的技术最初可能在3000元，后期有望降到2500元左右，比市场价低40%。 /p p 　　据了解，昨日的集中签约仪式是沙坪坝区即将参加的“渝洽会”活动之一。据悉，本届“渝洽会”期间，沙坪坝区预计签约项目总数112个，投资总金额1009.65亿元(其中人民币989.43亿元、美元3.19亿元)。 /p p 　　作为重庆市对外开放的重要窗口，沙坪坝区近年来狠抓招商引资，成绩不断显现。该区成立了招商引资工作领导小组，下设先进制造业组、现代服务业组、总部经济组等5个专业招商组，在全区抽调选聘优秀干部“添丁扩容”招商团队至70人以上，实行集中办公、统一管理。 /p p 　　记者了解到，今年该区制定了1000亿元年度招商引资目标任务，突出重点特色产业，抓好强链补链。将重点聚焦新一代信息技术、下一代汽车、智能制造、新材料等为代表的先进制造业，以物流、贸易、金融、文旅等为重点的现代服务业，以总部经济为主体的楼宇经济。 /p

近日，南京腾辰生物宣布完成数千万元A轮融资，本轮融资由树兰俊杰资本领投，知名个人投资人跟投，探针资本担任独家财务顾问。本轮融资主要用于biomarker专利库和临床样本的进一步积累，加速后续产品管线的研发，着重推进肺结节良恶性判别IVD产品的注册检及后续的医疗器械证申报，以及LDT产品的商业化落地。腾辰生物成立于2018年，专注于针对恶性肿瘤的核酸质谱早筛早诊产品研发。从公司成立之初开始，就着手与国内顶尖医院合作，建立全球高水平的早期癌症样本库。截至目前已经积累了两万余例临床样本，并基于真实世界的临床样本开发原研靶点阵列，布局了一系列分子标志物专利，建立专利护城河。同时，围绕核酸质谱平台优化工艺流程，自研自产基础试剂盒，在提高产品壁垒的同时大大降低检测成本，提升临床可及性及数据稳定性。肿瘤早筛早诊市场规模达千亿，其中分子诊断市场近几年增长迅速。DNA甲基化被认为是极佳的肿瘤体外早诊分子标志物，可以针对包括肺癌、乳腺癌、甲状腺癌、结直肠癌、宫颈癌等一系列恶性肿瘤进行早期检测。尽管目前针对DNA甲基化已经有多款产品上市（适应症包括结直肠癌、宫颈癌等），但大部分的产品所检测的疾病范围尚集中在能够获取肿瘤附近组织样本的类型。而恶性肿瘤早期体外诊断最佳的介质是血液，因为其采样简单且几乎适用于所有癌种，但早期恶性肿瘤患者血液中甲基化信号弱、背景噪音强，想要精准捕捉相应信号的难度极大。目前，针对甲基化的检测主要有三种方式，分别为qPCR、二代测序及定量核酸质谱。其中，qPCR检测相对简单、生信分析要求较低，且相应的仪器在临床端较为普遍，IVD报证先例较多。然而qPCR只适用于检测位点相对较少的产品（1-5个位点最佳），且检测的精密度相对较低，因此不适用于血液样本的检测。而基于NGS做甲基化检测的精密度相对较高，可同时检测成千上万个DNA位点，但其操作相对复杂，生信要求和成本均较高，更适用于位点的筛选。而定量核酸质谱操作相对简单，生信要求低，数据稳定性高，适用于10-100个DNA位点的检测范围，符合血液样本临床检测的应用场景。然而，在应用核酸质谱检测过程中几乎所有步骤的试剂盒均需进口，如何降低检测成本、优化检测流程，且如何选取合适的分子标志物阵列，均为应用该技术平台需要解决的难题。目前，围绕核酸质谱检测平台，腾辰生物共布局了近10条产品管线，覆盖包括肺癌、乳腺癌、甲状腺癌、前列腺癌等恶性肿瘤。其中，肺癌早诊产品已经完成了4000余例临床验证（其中I期肺癌比例大于90%），对于2cm以下的极早期肺癌的灵敏度与特异性均＞80%。与竞品相比，腾辰生物的肺癌早诊产品”菲捷明“拥有采血量低、对样本要求低、成本及终端价格低等优势，目前正在推进商业化落地和准备启动IVD报证工作。随着公司产品研发进度的加快和资源的不断注入、公司管线日益丰富，腾辰生物吸引了一批优秀的人才加入，组建了一支能力卓越、经验丰富的研发、生产及销售团队。腾辰生物创始人，CEO杨蓉西博士表示：我们很高兴连续获得知名专业基金和投资人的认可和支持。腾辰生物拥有十余年的技术积累，具有国际领先的持续原研能力，致力于开发高效稳定低成本的癌症早筛早诊的分子标志物，以及相关的底层技术和检测体系。经过四年的成长，公司团队逐渐完善，临床数据快速积累，市场销售开始布局。未来我们将与合作方携手共进，持续推进研发和注册申报，为临床医生和患者提供优质的肿瘤早筛早诊服务和产品。树兰俊杰资本创始合伙人许迪龙表示：我们很高兴作为领投方参与腾辰生物的A轮融资。树兰俊杰医疗资本扎根产业，深耕医疗领域投资，近年来一直以务实的眼光关注肿瘤早筛早诊赛道，寻找有创业精神，有持续原研能力且最终能落地的项目。腾辰生物坚持原研十余年，积累了30余项发明专利、数千例临床数据和自有的工艺流程，从而建立了很高的技术壁垒。核酸质谱平台的应用在大幅提高数据的精密度和稳定性的同时也大大降低了成本和提高了工作效率。我们对腾辰生物的后续发展充满了期待。探针资本合伙人杨丹宁表示：腾辰生物拥有一流的IVD产品研发和落地能力，围绕核酸质谱快速布局多条产品管线，并建立自己的分子标志物阵列及自研试剂专利壁垒，在研发具有高度差异化、高精准度及特异性的IVD产品同时进一步降低检测成本、增加检测结果稳定性，更加贴近疾病早筛早诊应用场景。公司自创立起，便与国内多家知名医院展开合作，共同推进项目落地，相信未来一定会实现爆发增长。我们非常荣幸参与到腾辰生物此次的融资工作中，并期待公司在CEO的带领下进一步建立研发壁垒、完善产品管线，助力行业更好地发展。关于腾辰生物南京腾辰生物科技有限公司座落于南京市江北新区“南京生物医药谷”，是一家由留德海归博士创办、致力于开发新一代肿瘤及心脑血管等重大疾病体外早诊技术及产品的高科技生物企业。公司在疾病早诊、预后评估、疗效评估和复发监控等方面拥有领先的自主技术，并已获得多家国内一线风投机构的投资。公司已与国内多家三甲医院建立合作，积极筹建肿瘤体外诊断研发基地，进一步提升研发创新能力、丰富大数据积累和完善知识产权布局。公司创始人曾担任德国国家癌症研究中心和德国排名第一的海德堡大学医学院研究员，其研究成果于2016年获得了欧洲知名的Claudia von schilling基金会颁发的乳腺癌研究贡献奖，并在德国有丰富的创业经验并多次获奖，其创立的肿瘤体外诊断体系先后获得了德国国家经济部高科技转化大奖及欧盟创业大赛生物技术类一等奖。关于树兰俊杰资本树兰俊杰资本由树兰医疗集团早期投资人和创始团队共同发起组建，在全球范围内以临床资源服务于医学科技产业转化，通过建设科技投资基金、SATOL生命科技加速器、SATOL全球医学创新创业中心，承办世界生命科技大会、全球医学创新创业大赛，以社群服务、基金投资、科研孵化三项核心业务来推动医学临床、科研、产业一体化发展，助力医学科技人才创新创业，在数字诊疗、生物技术、创新疗法等领域投资了一批优秀的科技企业。关于探针资本探针资本成立于2017年，是一家专注医疗健康与生命科技的精品投行，旗下业务包括财务顾问、直接投资、产业咨询和创新孵化。创始团队来自业内一线私募股权投资机构、财务顾问机构、管理咨询公司和医疗垂直媒体。自成立以来，探针资本每年均完成两位数的私募融资与并购交易，累计交易金额近百亿元人民币。在企业增值服务方面，探针资本团队拥有成熟的产业经验。2020年探针新医疗基金成立，截止目前已投资十余家业内头部公司。

过去，受制于传统的研究方法，科研工作者很难对肿瘤微环境这样的复杂整体系统进行深入的研究和分析。要么选择包含空间信息的低通量标记技术，例如免疫荧光标记，要么选择高通量的蛋白标记，例如流式细胞技术，但是没有办法获得空间信息。近年来，新型的空间蛋白组学技术，则能两者兼顾，获得数十上百种蛋白标记的单细胞水平的空间表达，从而能更好的帮助科研工作者揭示复杂系统在疾病发生发展中的作用，其中最为显著的是推进了科研工作者对于免疫系统及其在癌症中作用的理解。图一为冰冻切片的HER2+乳腺癌患者样本，扫描视野大约15 mm2，共标记了21种蛋白。如图所示，大多数肿瘤细胞（Pan-CK+）都同时表达HER2，表明该样本是一例上皮来源的恶性肿瘤组织。然而，在样本上同样发现了保有相对正常组织结构的正常上皮(Pan-CK+/HER2-)区域。图1：HER2+乳腺癌组织的免疫多标记染色图1A：Pan-CK+/HER2- 图1B：Pan-CK+/HER2+所有的21种蛋白标记（用不同颜色区分），可以对样本的不同区域进行细胞表型分析，图2为细胞密度相对较低的区域，便于区分各个标记蛋白。我们可以看到，单个肿瘤细胞会表达Pan-CK，EpCAM，HER2蛋白。图2：21-plex超多标记的组织切片成像通过单细胞分辨率的图像数据，再借由AI的全自动细胞分割，并定量分析各个蛋白的表达，从而进行细胞表型的分选（图3），同时也可以获得各类细胞的表达占比情况（图4）。图3：细胞表型分析散点图图4：各类细胞的表达占比在非小细胞肺癌的肿瘤免疫学研究中，科研工作者同样利用单细胞空间蛋白组学技术，通过26-plex的蛋白标记，量化了样本中三十多类细胞的表型及亚型。从而揭示了非小细胞肺癌中免疫细胞侵润的异质性，并进行了量化分析。图表1：26种生物标记物列表图5：肺癌样本的局部视野及细胞表型如图5所示，肿瘤基质和肿瘤细胞附近有明显的髓样细胞浸润，而T细胞主要在肿瘤区域外聚集。 进一步的细胞定量分析发现，被认为在许多癌症中发挥促肿瘤作用的髓样细胞，具有高表达量。随后的空间分析，对肿瘤微环境中的T细胞和髓样细胞群进行了定量研究（图6），揭示了该细胞及其相关细胞类型的分布密度。图6：T细胞及髓样细胞的空间分析空间蛋白组学的应用，保留了组织形态和结构，又能一次性进行多种生物标记，从而能在分析复杂系统的细胞表型的同时，获得各类细胞的空间信息，更为深入的研究免疫系统及其在疾病中的作用。如图7展示的全视野的石蜡阑尾组织样本的成像，用14种生物标记物标记了免疫细胞及上皮细胞。之后分别对淋巴结（图7A）和粘膜上皮（图7B）这两个特定结构进行细胞表型分析。图7：石蜡阑尾组织样本的全视野超多标记成像图7A：淋巴结局部视野 图7B：粘膜上皮局部视野针对粘膜上皮区域和富含免疫细胞的淋巴结结构，对细胞数量及类型做了定量和表型分析（图表2），全面的揭示了临床组织样本不同区域和结构的免疫微环境差异。图表2：组织特异性的细胞量化和表型分析除了石蜡和冰冻组织样本，超多标记技术还可以应用于多种特殊的液体样本，例如脑脊液，痰液（图8）/支气管肺泡灌洗液(BAL)或者是用于循环肿瘤细胞的检测。不同于传统的流式细胞技术的样本需要即时处理，并且实验也需要一次性完成的特点，新型的空间蛋白组学技术，能够保存长达2年的样本活性，期间可以进行反复的标记和成像。这一特性为稀有样本和复杂实验，提供了强大的助力。图8：对保存9天的人痰液细胞进行的六色免疫多标记成像过去，受制于传统的研究方法，科研工作者很难对肿瘤微环境这样的复杂整体系统进行深入的研究和分析。要么选择包含空间信息的低通量标记技术，例如免疫荧光标记，要么选择高通量的蛋白标记，例如流式细胞技术，但是没有办法获得空间信息。近年来，新型的空间蛋白组学技术，则能两者兼顾，获得数十上百种蛋白标记的单细胞水平的空间表达，从而能更好的帮助科研工作者揭示复杂系统在疾病发生发展中的作用，其中最为显著的是推进了科研工作者对于免疫系统及其在癌症中作用的理解。图一为冰冻切片的HER2+乳腺癌患者样本，扫描视野大约15 mm2，共标记了21种蛋白。如图所示，大多数肿瘤细胞（Pan-CK+）都同时表达HER2，表明该样本是一例上皮来源的恶性肿瘤组织。然而，在样本上同样发现了保有相对正常组织结构的正常上皮(Pan-CK+/HER2-)区域。图1：HER2+乳腺癌组织的免疫多标记染色图1A：Pan-CK+/HER2- 图1B：Pan-CK+/HER2+所有的21种蛋白标记（用不同颜色区分），可以对样本的不同区域进行细胞表型分析，图2为细胞密度相对较低的区域，便于区分各个标记蛋白。我们可以看到，单个肿瘤细胞会表达Pan-CK，EpCAM，HER2蛋白。图2：21-plex超多标记的组织切片成像通过单细胞分辨率的图像数据，再借由AI的全自动细胞分割，并定量分析各个蛋白的表达，从而进行细胞表型的分选（图3），同时也可以获得各类细胞的表达占比情况（图4）。图3：细胞表型分析散点图图4：各类细胞的表达占比在非小细胞肺癌的肿瘤免疫学研究中，科研工作者同样利用单细胞空间蛋白组学技术，通过26-plex的蛋白标记，量化了样本中三十多类细胞的表型及亚型。从而揭示了非小细胞肺癌中免疫细胞侵润的异质性，并进行了量化分析。图表1：26种生物标记物列表图5：肺癌样本的局部视野及细胞表型如图5所示，肿瘤基质和肿瘤细胞附近有明显的髓样细胞浸润，而T细胞主要在肿瘤区域外聚集。 进一步的细胞定量分析发现，被认为在许多癌症中发挥促肿瘤作用的髓样细胞，具有高表达量。随后的空间分析，对肿瘤微环境中的T细胞和髓样细胞群进行了定量研究（图6），揭示了该细胞及其相关细胞类型的分布密度。图6：T细胞及髓样细胞的空间分析空间蛋白组学的应用，保留了组织形态和结构，又能一次性进行多种生物标记，从而能在分析复杂系统的细胞表型的同时，获得各类细胞的空间信息，更为深入的研究免疫系统及其在疾病中的作用。如图7展示的全视野的石蜡阑尾组织样本的成像，用14种生物标记物标记了免疫细胞及上皮细胞。之后分别对淋巴结（图7A）和粘膜上皮（图7B）这两个特定结构进行细胞表型分析。图7：石蜡阑尾组织样本的全视野超多标记成像图7A：淋巴结局部视野 图7B：粘膜上皮局部视野针对粘膜上皮区域和富含免疫细胞的淋巴结结构，对细胞数量及类型做了定量和表型分析（图表2），全面的揭示了临床组织样本不同区域和结构的免疫微环境差异。图表2：组织特异性的细胞量化和表型分析除了石蜡和冰冻组织样本，超多标记技术还可以应用于多种特殊的液体样本，例如脑脊液，痰液（图8）/支气管肺泡灌洗液(BAL)或者是用于循环肿瘤细胞的检测。不同于传统的流式细胞技术的样本需要即时处理，并且实验也需要一次性完成的特点，新型的空间蛋白组学技术，能够保存长达2年的样本活性，期间可以进行反复的标记和成像。这一特性为稀有样本和复杂实验，提供了强大的助力。图8：对保存9天的人痰液细胞进行的六色免疫多标记成像

肿瘤异质性一直被认为是阻碍个体化诊疗进步的一大障碍。其中，肿瘤转移性与肿瘤异质性密切相关，是恶性肿瘤的一种常见并严重的表现，对患者的生存率和生活质量有着极大的影响。肿瘤类器官是源自肿瘤组织中肿瘤特异性干细胞通过三维组织培养形成的细胞簇，它可模拟体内肿瘤特征及肿瘤细胞异质性，该技术的应用为肿瘤研究和治疗提供了可靠的模型，特别是为个性化肿瘤诊疗开辟了新的方案。目前，在体外利用肿瘤类器官技术评估肿瘤转移性的方法仍然十分缺乏。传统的评估细胞迁移能力的方法包括Transwell、细胞划痕等，这些方法无法模拟原发性肿瘤转移的过程，因此无法有效评估肿瘤的转移性。器官芯片技术能够模拟人体器官的功能，通过将微型芯片和生物材料组合，可以更加准确地研究和测试药物的效果、了解疾病的有关机制以及开发个性化诊疗方法等。但目前用于研究肿瘤转移的器官芯片大多仍采用传统的肿瘤细胞系构建模型，由于传统的肿瘤细胞系与患者来源的肿瘤细胞存在较大差异，因此难以重建真实的肿瘤转移过程，使得现有方法无法满足临床上的应用需求。近期，中南大学湘雅医院皮肤科、中南大学机电工程学院、重庆大学三峡医院等研究团队在《Small》（IF=13.3）期刊上在线发表题为“Mimicking Tumor Metastasis Using a Transwell-Integrated Organoids On-a-Chip Platform”的原创性论著。该研究提出了一种用于评估肿瘤转移性的肿瘤类器官芯片。该芯片可以模拟人体内肿瘤生长和转移的生理过程，能够有效评估患者肿瘤细胞的侵袭能力和生长能力，为研究肿瘤的转移性以及相应的肿瘤治疗和药物研究提供了重要的工具。据悉，这项研究的第一作者和第一通讯作者单位均为中南大学。21级硕士研究生陈迈科和20级博士研究生单晗为该论文共同第一作者；中南大学湘雅医院皮肤科陈翔教授、赵爽副研究员、中南大学机电工程学院陈泽宇教授、重庆大学三峡医院印明柱教授为该论文共同通讯作者。首先，作者阐述了肿瘤异质性的原理以及肿瘤转移的过程，并在传统评估细胞迁移能力方法的基础上，提出了Transwell集成的肿瘤类器官芯片精准评估肿瘤转移策略。 图1 Transwell集成的肿瘤类器官芯片用于评估肿瘤转移和药物筛选然后，作者使用高精度3D打印技术（摩方精密nanoArch® S140，精度：10μm）制作了芯片腔室的六边形支架，并使用激光切割技术制造了芯片主体，最终装配成了集成Transwell单元的仿生肿瘤类器官芯片。图2 仿生肿瘤类器官芯片制造作者进一步使用肿瘤类器官芯片评估了患者来源的粘膜黑色素瘤类器官和肢端黑色素瘤类器官的肿瘤转移能力。通过在类器官芯片内建立营养梯度，使外侧腔室中的营养物质浓度高于中心腔室，中心腔室的肿瘤类器官会逐渐转移到外侧的腔室中。观察发现，两种黑色素瘤类器官展现出了不同的肿瘤转移能力。图3 肿瘤类器官芯片评估肿瘤转移接着，作者分别从蛋白和基因层面研究了转移出的细胞团簇与中心腔室中未发生转移的肿瘤类器官团的差异性。结果表明，转移出的细胞团簇中与转移相关的蛋白和基因表达均显著高于未转移的类器官团。这有效说明肿瘤类器官芯片评估肿瘤转移的能力。图4 肿瘤类器官一致性评估和流式分析图5 肿瘤转移相比蛋白比较图6 肿瘤转移相比基因比较 最后，作者利用类器官芯片进行了药物筛选测试。通过在类器官芯片内添加不同浓度的抗肿瘤药物，发现肿瘤类器官的转移性有所区别。随着药物浓度的提高，肿瘤的转移得到了明显抑制。图7 肿瘤类器官芯片药物筛选与其他用于评估细胞迁移能力的方法相比，该工作提供的用于评估肿瘤转移性的肿瘤类器官芯片，集成了仿生的Transwell腔室，能够高效模拟肿瘤转移的过程。另外，所设计的用于评估肿瘤转移性的肿瘤类器官芯片，使用了患者来源的肿瘤类器官进行肿瘤转移性评估，能够真实地反映人体内肿瘤生长和转移的生理过程。该工作在肿瘤患者个体化诊疗、精准医学等临床研究中具有良好的应用前景。

近日，国家自然科学基金重大科研仪器项目《多核素同步一体化肿瘤分子成像仪器研制》启动会在黑龙江哈医大四院举行。　　 该项目的顺利实施，有望为恶性肿瘤基础科学及诊疗研究提供全新的设备平台及方法，提供新的科学依据及技术支撑，推动肿瘤研究的发展。　　国家自然科学基金重大科研仪器项目是国家基金委迄今为止资助强度最大的项目(额度8500万元)。该项目首次由医生(哈医大四院院长申宝忠教授)担任首席科学家组织实施。　　据悉，哈尔滨医科大学作为依托单位，联手北京大学、上海交通大学、华中科技大学等国内顶尖的大学及科研院所，通过在活体上实现多核素同步一体化成像，即通过研发全新的多核素同步一体化核素激发、采集、控制和成像等关键技术部件及系统，得到多核素在肿瘤内的图像，揭示肿瘤的关键分子靶点、能量代谢、离子动态平衡以及生长微环境等信息。　　该项目由于有重大理论创新及关键技术突破，仪器设计思想和实施方案得到国家基金委、国家科技部专家的高度评价 同时，中国医学影像仪器设备研发生产的龙头企业上海联影医疗集团迅速跟进，将此项目作为该公司合作的重点项目，寻求应用转化。

过继性细胞疗法 (Adoptive Cell Therapy, ACT) 目前在肿瘤治疗过程中取得了令人振奋的临床结果，美国和中国也相继批准了多款靶向CD-19 和 BCMA 的临床产品。然而这种治疗方案面临着一个很棘手的临床问题––抗原丢失问题，即一部分肿瘤细胞会通过下调抗原表达或不表达抗原从而逃脱TCR-T细胞或CAR-T 细胞的杀伤，从而导致癌症的进展，直至病患的死亡。多年来美国维克森林大学医学院鲁勇课题组在Th9细胞的抗肿瘤功能的研究方面做出了一系列卓越的工作，并定义了Th9 细胞代表着一种全新的T 细胞模式 (New T cell Paradigm) 能够攻击晚期肿瘤。这些工作发表了包括Lu et al JCI 2012【1】，PNAS 2014， Cancer Cell 2018【2】等一系列论文。2021年10月21日，鲁勇课题组（现已任职于Houston Methodist/Weill Cornell Medicine，详情请见本文最后）再次在Cancer Cell上发表了题为 Adoptive cell therapy with tumor-specific Th9 cells induces viral mimicry to eliminate antigen-loss variant tumor cells的研究论文，首次报道了肿瘤特异性 Th9 细胞 (TCR-Th9 或 CAR-Th9) 可以根除含有特异性抗原丢失癌细胞的晚期恶性肿瘤。在该项工作中，研究人员首次发现在晚期恶性肿瘤中的细胞免疫治疗中，使用传统的CAR-T或者TCR-T虽然在前期都能产生良好的抗肿瘤作用。不幸的是这些治疗总是伴随着后期的肿瘤的复发，而且T细胞治疗剂量增加5-10倍 (high dose) 也不能有效的控制肿瘤复发。非常有趣的是当使用Th1高剂量或者Th17细胞进行治疗时，复发的黑色素肿瘤大面积肿瘤组织由原先的黑色变成了白色。研究者通过大量实验发现这是因为T细胞攻击的名叫TRP-1的抗原发生了丢失，而TRP-1蛋白是黑色素瘤产生黑色素时必须的。当黑色素瘤发生TRP-1抗原逃逸时，肿瘤停止产生黑色素，其颜色也随后自发发生了变化。类似于这样的抗原丢失情况在文中使用的多种肿瘤模型中都很常见。但是研究者发现只有使用肿瘤特异性的Th9细胞进行治疗时，能治愈这些晚期肿瘤，且不会出现复发的情况。研究发现Th9 细胞除了通过直接靶向杀伤表达特异性抗原的肿瘤细胞外，具备其他类型T细胞没有的特性（机理总结见下图）：即可以通过eATP-ERVs-TLR3/Mavs途径刺激招募到肿瘤中的单核细胞释放一型干扰素（Type I IFN）进而激活宿主自身免疫系统杀伤抗原丢失的肿瘤细胞，最终达到彻底根除肿瘤的目的。这种能激活达到如此强度的自身免疫系统杀伤能力的T细胞目前只发现存在于Th9细胞治疗中。这项工作的意义在于为过继性细胞治疗中出现的抗原丢失临床问题提出了切实具体的解决方案，具有极高的转化意义和临床应用价值。原文链接：https://doi.org/10.1016/j.ccell.2021.09.011

肿瘤异质性对癌症预后和治疗反应有显著影响。传统的基因组和转录组分析被广泛用于研究不同的癌症类型，在预测预后和对不同治疗的反应以及为癌症治疗提供靶点方面具有潜在作用。不同癌症类型的单细胞分析表明，肿瘤免疫微环境的详细信息在多种癌症类型之间共享。目前，自从发现检查点抑制剂以来，免疫治疗彻底改变了癌症治疗并引起了越来越多的关注。肿瘤免疫微环境由非细胞成分(血管、细胞外基质、信号分子等)和细胞成分(T细胞、髓细胞、成纤维细胞等)组成。尽管传统的基因组和转录组学分析，也强调免疫相关途径和计算方法，并已应用于预测免疫细胞成分，但技术限制阻碍了时间的精确表征。传统的批量基因组和转录组分析获得的信号均来自不同细胞，掩盖了特定细胞类型和状态的识别。原位杂交和免疫组织化学已被用于探索单个细胞的基因组、转录组和蛋白质组学特征，但其产量相对较低。流式细胞术能够分析数千或数百万个单细胞蛋白质组学图谱；然而，这些方法需要事先选择感兴趣的抗体。随着细胞分离和测序技术的突破，单细胞转录组测序已经能够在单次运行中在单细胞水平上对许多细胞进行无偏好的全基因组分析。单细胞转录组测序已被用于分析单个细胞的转录组学，用于解析细胞间的异质性。肿瘤免疫微环境在诊断、治疗和预测不同类型癌症的预后方面显示出了潜力。与传统方法相比，scRNA-seq可用于识别新的细胞类型和相应的细胞状态，加深了我们对肿瘤免疫微环境的理解。1.介绍了scRNA-seq的原理，并比较了不同的测序方法。2.根据肿瘤免疫微环境中新的细胞类型、持续的过渡状态以及肿瘤免疫微环境成分之间的相互通讯网络找到了癌症的预后预测和治疗的潜在靶点。3.总结出在肿瘤免疫微环境中应用scRNA-seq后发现的由癌症相关成纤维细胞、T细胞、肿瘤相关巨噬细胞和树突状细胞组成的新型细胞簇。4.提出了肿瘤相关巨噬细胞和耗尽的T细胞的发生机制，以及中断这一过程的可能靶点。5.对肿瘤免疫微环境中细胞相互作用的干预治疗进行了总结。几十年来，肿瘤免疫微环境中的细胞成分定量分析已被应用于临床实践，预测患者生存率和治疗反应，并有望在癌症的精确治疗中发挥重要作用。总结目前的研究结果，我们认为单细胞技术的进步和单细胞分析的广泛应用可以导致发现癌症治疗的新观点，并应用于临床。最后，作者提出了肿瘤免疫微环境研究领域的一些未来方向，并认为通过scRNA-seq对这些方向进行辅助。相关会议预告：8.30召开，点击报名scRNA-seq在刻画肿瘤免疫微环境中的应用scRNA-seq技术进展scRNA-seq程序主要包括单细胞的分离和提取、cDNA合成、核酸扩增、测序和数据分析。与传统的批量测序相比，scRNA-seq单个细胞中的RNA量相对较少。因此，需要更有效的扩增方法。研究人员已经成功建立了稳定的单细胞文库构建过程，以产生足够的cDNA用于测序。单细胞分离和捕获是scRNA-seq在不同方法中的基本程序。目前单细胞分离和捕获的常用方法。这些程序分为四大类：激光捕获微切割、油滴包裹技术、流式细胞荧光分选技术和微流控微孔技术。scRNA-seq技术的未来发展可能会降低成本并增加细胞产量，使scRNA-seq成为研究单个细胞转录组的标准工具。肿瘤免疫微环境的细胞成分肿瘤免疫微环境的细胞成分包括淋巴细胞(T和NK细胞)、髓细胞(巨噬细胞和树突状细胞)、成纤维细胞和其他免疫细胞。成纤维细胞传统上被归类为基质细胞，因为它们在构建细胞外基质中发挥着重要作用。在这里，作者将肿瘤免疫微环境的癌相关成纤维细胞包括在内，因为它们分泌丰富的促炎和抗炎因子来重塑免疫微环境。细胞毒性CD8+T细胞识别肿瘤细胞上的特异性抗原并随后消除它们，是免疫微环境最常见和最有效的免疫细胞。CD8+T细胞的细胞毒性功能依赖于CD4+T Th1细胞。其他CD4+T细胞，包括Th2细胞和Th17细胞，也促进肿瘤微环境中的免疫反应。调节性T细胞抑制肿瘤免疫微环境并加剧肿瘤进展。自然杀伤T细胞和自然杀伤细胞也参与其中。它们的受体识别肿瘤细胞，从而激活其他免疫细胞。作为先天免疫的重要组成部分，骨髓细胞，包括肿瘤相关巨噬细胞和树突状细胞，在肿瘤免疫微环境中发挥着重要作用。巨噬细胞通常分为促炎M1和抗炎M2表型。肿瘤相关巨噬细胞主要由M2巨噬细胞组成，通过产生生长因子和细胞因子促进肿瘤生长、肿瘤存活和血管生成。DC对于T细胞的抗原呈递至关重要，连接先天免疫和适应性免疫。癌症相关成纤维细胞在肿瘤免疫微环境中维持增殖和分泌调节因子，可分为炎症性CAF和肌纤维母细胞CAF。炎症性CAF具有较高的细胞因子和趋化因子分泌，而肌纤维母细胞CAF高度表达收缩蛋白，成纤维细胞对免疫微环境起相互抑制作用。研究表明，成纤维细胞募集M2巨噬细胞和调节性T细胞，抑制肿瘤微环境中的免疫反应。肿瘤相关成纤维细胞也被发现在某些情况下会支持抗肿瘤免疫。除了分泌抗体，B细胞还通过产生与T细胞相互作用的细胞因子参与细胞免疫。研究表明，B细胞抑制细胞毒性T细胞并诱导CD4+T细胞分化为调节性T细胞。B细胞也是最近引入的三级淋巴结构的重要组成部分，富含B细胞的三级淋巴结构与各种肿瘤的生存和免疫治疗反应有关。先前的研究强调了细胞成分在时间中的重要作用。然而，免疫细胞的鉴定常基于有限的细胞标记，并借助免疫组织化学。个体免疫细胞的转录组图谱是探索不同免疫细胞及其相应功能所必需的。为了理解细胞进化过程及其决定因素，有必要应用scRNA-seq观察每个细胞的转录动态。利用scRNA-seq探索免疫微环境的新发现聚类和注释对于解释scRNA-seq数据探索至关重要。根据细胞相似性对数据进行划分，挑战在于在不提供先验知识的情况下估计固有的簇数或密度。可能的解决方案是采用分层聚类方法来揭示细胞的分层结构，这也与细胞本体相一致。给定聚类方法产生的数据划分结果，需要细胞类型注释来提供生物学意义。注释的主要挑战是确定每个聚类中存在多少细胞类型，以及是否存在当前未发现的细胞类型。在实践中，研究人员通常首先识别每个聚类的标记基因，然后根据专业知识和文献对其进行注释。scRNA-seq使研究人员能够以更高的分辨率将免疫细胞分类为具有不同功能的亚群，描述了免疫细胞的常规亚型。利用scRNA-seq发现的淋巴细胞(T和NK细胞)、髓细胞(巨噬细胞和树突状细胞)和成纤维细胞的组成(图2)。人和小鼠样本的scRNA-seq表明，成纤维细胞可分为抗原呈递CAFs、癌症相关成纤维细胞或肌成纤维细胞。抗原提呈CAFs独特地表达主要组织相容性复合体(MHC)II类基因，包括激活CD4+T细胞的CD74。在结直肠癌中也观察到类似的抗原提呈CAFs亚群。乳腺癌症基因工程小鼠模型中成纤维细胞的scRNA-seq进一步鉴定了血管CAF、基质CAF、发育CAF和循环CAF。血管CAF、基质CAF和发育CAF似乎起源于固有成纤维细胞和恶性细胞发生上皮-间充质转化时的血管周围位置。循环CAF是血管CAF群体中增殖的部分。在其他小鼠模型中也发现了血管CAF和基质CAF，它们在患者乳腺肿瘤样本中是保守的，并且发现它们会增加乳腺癌症细胞的转移。提高CAF的分辨率为开发精确靶向CAF的药物提供了生物标志物。另一项关于乳腺癌症的scRNA-seq研究将调节性T细胞分为五类：共表达细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4的调节性T细胞、具有Ig和ITIM结构域的T细胞免疫受体，以及相互或仅表达相同基因的GITR和其他调节性T细胞，它们具有不同的功能。不同预后的患者具有不同比例的调节性T细胞簇，为个性化治疗提供了靶点。免疫微环境对T细胞和髓细胞进行了更详细的泛癌研究，发现存在颗粒酶K+T细胞、干扰素刺激基因+T细胞、杀伤细胞免疫球蛋白样受体在记忆性T细胞和NK细胞上表达、转录因子7+CD8+T细胞，ficolin 1+常规DC2、分泌性磷酸蛋白1+TAM，以及肿瘤微环境中的叶酸受体β+TAMs。基于scRNA-seq数据，免疫微环境还发现了新的免疫细胞亚群。葡萄膜黑色素瘤的scRNA-seq鉴定了以前未识别的细胞类型，包括主要表达检查点标记LAG3而不是程序性死亡-1或CTLA-4的CD8+T细胞。同时，在肝细胞癌中发现浸润耗尽的CD8+T细胞和具有高表达layilin的记忆T细胞的克隆富集，这些研究为癌症免疫治疗提供了新的靶点。因为CD8+T细胞是参与消除恶性细胞的主要成分。大肠癌CXC基序趋化因子的scRNA-seq鉴定配体BHLHE40+Th1样细胞与干扰素-γ调节转录因子BHLHE40。在不稳定肿瘤中，这些细胞对免疫检查点阻断有良好的反应，可能会提高免疫疗法的疗效。树突状细胞对于呈递抗原以激活肿瘤免疫微环境中的T细胞是必不可少的。胃癌的scRNA-seq揭示了一个新的树突状细胞簇，表达吲哚胺2,3-双加氧酶1和趋化因子C–C基序趋化因子配体(CCL)22、CCL17、CCL19和白细胞介素-32，它们参与T细胞的募集。胰腺导管腺癌的scRNA-seq还鉴定了除了常规细胞标记物之外还高表达吲哚胺2,3-双加氧酶1的树突状细胞簇。吲哚胺2,3-双加氧酶1对于催化色氨酸消耗和犬尿氨酸产生、抑制T细胞增殖和细胞毒性至关重要，这揭示了树突状细胞和T细胞之间的密切相互作用。此外，通过scRNA-seq鉴定了溶酶体相关膜蛋白3+树突状细胞，并且似乎是经典树突状细胞族的成熟形式。溶酶体相关膜蛋白3+DC可以迁移到淋巴结，并高度表达与T细胞相互作用的配体。这些表达特异性标记物的新型树突状细胞簇的发现为癌症免疫治疗提供了一个新的视角。使用scRNA-seq在肺腺癌中发现了肿瘤相关巨噬细胞的新特征基因，包括髓系细胞触发受体2、CD81、具有胶原结构的巨噬细胞受体和载脂蛋白E。此外，乳腺癌症的scRNA-seq表明，除了M2型基因如CD163、跨膜4域A6A和转化生长因子β1外，血管生成因子纤溶酶原激活剂、尿激酶受体和IL-8也在肿瘤相关巨噬细胞中表达。肿瘤相关巨噬细胞中这些新的基因特征图谱与患者生存相关，并为癌症治疗提供了新的潜在靶点。肿瘤样本scRNA-seq显示，一个肿瘤相关巨噬细胞亚群呈现出SPP1、巨噬细胞清除剂受体MARCO和MHC II类基因的高表达。MARCO和SPP1是巨噬细胞激活中的抗炎和免疫抑制信号，而MHC II类基因与促炎功能有关。其他scRNA-seq研究表明，肿瘤相关巨噬细胞经常同时具有促炎和抗炎特征。这一现象表明，肿瘤微环境中的巨噬细胞活化与传统的M1/M2极化不一致。图2：利用scRNA-seq揭示免疫微环境中的新的免疫亚群单细胞数据揭示免疫细胞进化大多数免疫细胞都处于细胞发育过程中。大量的免疫细胞处于发育轨迹的瞬态状态，而不是分化良好的细胞的离散状态。借助scRNA-seq和深入分析，研究人员可以探索分化细胞的特征、特定细胞类型的转变及其可能的机制。最常用的计算方法是拟时序分析。轨迹描述了细胞的发育过程，其特征是基因表达的级联变化。分支点代表细胞分化的显著差异。各种机器学习计算方法已被用于构建轨迹，包括Monocle3、DTFLOW、DPT、SCORPIUS和TSCAN，这些方法已在单独的综述中进行了评估和比较。由于肿瘤相关巨噬细胞和T细胞代表了免疫微环境中最丰富的免疫细胞类型，这里主要关注这两种细胞类型。scRNA-seq显示，TAMs经常共表达M1基因，包括TNF-α和M2基因，如IL-10，并且肿瘤相关巨噬细胞的分化和状态与其抗肿瘤作用直接相关。拟时序轨迹分析证实，肿瘤相关巨噬细胞在M1和M2表型之间连续转换。转录因子IRF2、IRF7、IRF9、STAT2和IRF8似乎在决定TAMs分化中很重要，并可作为表观遗传学靶点诱导肿瘤相关巨噬细胞的M1极化，从而产生促炎和抗肿瘤的微环境。使用环境刺激和抗原T细胞受体(TCR)刺激测定T细胞表型。不同状态的细胞之间TCR库的重叠，即TCR共享，也可用于研究T细胞的进化。结合scRNA-seq和TCR追踪在结直肠癌中发现20个具有不同功能的T细胞亚群。在黑色素瘤肿瘤的耗竭T细胞中发现了28个基因的耗竭特征，包括TIGIT、TNFRSF9/4-1BB和CD27，并且在大多数肿瘤的高耗竭细胞中也被发现上调。另一项关于T细胞的研究进一步鉴定了CD8+T细胞中的其他耗竭标记物，如LAYN、普列可底物蛋白同源物样结构域家族A成员1和突触体相关蛋白47。拟时序轨迹分析表明，T细胞在时间上处于连续激活和终末分化(衰竭)状态(图3)。已经进行了额外的研究来研究耗尽的T细胞的进化和逆转T细胞耗尽的潜在靶点。scRNA-seq与TCR分析相结合表明，功能失调的衰竭T细胞和细胞毒性T细胞可能在时间上与发育有关。因此，研究集中在CD8+T细胞从效应细胞到衰竭T细胞的过渡过程。scRNA-seq鉴定出两个CD8+T细胞簇为非小细胞肺癌中预先耗尽的T细胞。在肺腺癌中，预先耗尽与耗尽的T细胞比率与更好的预后相关。因此，在耗尽前中断预先耗尽的T细胞可能对癌症免疫治疗至关重要。由于免疫细胞和恶性细胞之间的密切相互作用，恶性细胞的进化在免疫细胞进化中也起着至关重要的作用。拟时序轨迹分析表明，转移性肺腺癌的轨迹分支不同于向纤毛细胞和肺泡型细胞的正常分化。受恶性细胞进化的影响，正常的骨髓细胞群体被单核细胞衍生的巨噬细胞和新型树突状细胞取代。T细胞也被发现会衰竭，从而构建免疫抑制的肿瘤微环境。同样，另一项研究表明甲状腺癌症细胞来源于乳头状甲状腺癌症细胞亚簇，其中构建了不同的肿瘤免疫微环境，导致预后显著恶化。图3：肿瘤相关T细胞和巨噬细胞的进化过程免疫微环境中不同细胞间的通讯网络免疫微环境上的细胞通讯与肿瘤进展有关。配体-受体相互作用是一种重要的细胞通讯类型，对于构建免疫微环境和识别潜在的治疗靶点至关重要。scRNA-seq是在细胞基础上进行的，这使得研究未发现的细胞相互作用变得可行。已经开发了许多基于scRNA-seq数据研究配体-受体相互作用的分析工具，包括iTALK、CellTalker和CellPhoneDB。这些工具利用了已知配体-受体对相互作用的数据库。其中，CellTalker利用差异表达的基因，而CellPhoneDB包括配体和受体的亚基结构。其他工具，如NicheNet，也考虑了受体细胞下游通路的变化。在肿瘤进展过程中，恶性细胞导致免疫细胞的募集和功能障碍，从而相互影响肿瘤的发生和恶性细胞的进化，形成恶性循环(图4)。发现TAMs通过表皮生长因子受体-双调节蛋白配体受体对与恶性细胞相互作用。在基底样乳腺癌细胞系中AREG的调节导致抗炎TAMs的招募。同时，基于scRNA-seq，发现了一种EGFR相关的反馈回路可促进胰腺腺鳞癌的进展。来源于TAMs的抑瘤素M也与其在恶性细胞上的受体相互作用，以激活信号转导子和转录激活子3。研究人员通过整合素受体与胶原蛋白、纤维连接蛋白、血小板反应蛋白1配体和富含亮氨酸重复序列的G蛋白偶联受体4-R-反应蛋白3的相互作用，发现CAF与胃癌细胞之间的通信，这些配体调节干细胞。此外，胰腺导管腺癌的scRNA-seq揭示了TIGIT与T细胞和NK细胞中的甲型肝炎病毒细胞受体2之间的相互作用，以及它们在恶性细胞中的相应配体PVR和LGALS9，导致免疫细胞功能障碍和胰腺癌症进展。因此，基于单细胞数据探索免疫细胞和恶性细胞之间的细胞相互作用提供了可能治疗靶点，以打破肿瘤进展的恶性循环。除了恶性细胞外，scRNA-seq和随后的分析还预测了免疫细胞之间在时间上的相互作用，这表现出相反的功能(图3)。例如，研究发现TAM降低了CXCL12-C-X-C基序趋化因子受体3和CXCL12-CXCR4的相互作用，增强了鼻咽癌细胞毒性T细胞和Tregs之间的CD86-CTLA-4相互作用，导致肿瘤免疫微环境加重癌症进展。此外，CAFs通过分泌CXCL12募集Tregs，并通过periostin与M2巨噬细胞相关。图4：免疫微环境中的细胞通讯网络基于scRNA-seq的肿瘤免疫微环境的临床应用和潜在靶点几十年来，临床实践中一直采用时间的量化来预测患者的生存率和对治疗的反应。利用免疫组化分析的免疫评分，量化肿瘤中的原位免疫细胞浸润。与传统的免疫评分相比，scRNA-seq在免疫微环境上提供了前所未有的渗透免疫细胞分辨率。已经鉴定出与预后相关的新的免疫细胞簇。例如，在早期复发的肝细胞癌中发现了一种独特的低细胞毒性先天性样CD8+T细胞表型。这些T细胞过表达KLRB1，同时下调共刺激和耗竭相关分子，包括肿瘤坏死因子受体超家族、成员9、CD28、诱导型T细胞共刺激因子、TIGIT、CTLA-4和HAVCR2。这种T细胞簇的浸润与癌症的不良预后相关。此外，基于scRNA-seq的细胞相互作用也被计算在预测模型中。基于细胞间通讯相关基因构建了机器学习模型，以预测肺腺癌的复发。将八个细胞间通讯相关基因和患者的临床信息相结合，获得了0.841的受试者-操作者特征曲线下面积。除了预后预测外，肿瘤免疫微环境中独特的细胞相互作用也与免疫疗法的反应有关。scRNA-seq分析发现，抗PD-1治疗的应答者和非应答者之间存在不同的细胞-细胞通信网络，有可能预测患者对抗PD-1疗法的反应。因此，在scRNA-seq的帮助下，可以更准确地预测患者的预后和对免疫疗法的反应。利用scRNA-seq在精准医学中具有启发性，例如帮助靶向治疗克服耐药性。例如，医生在使用替比法尼治疗的非CR肌肉浸润性膀胱癌症患者治疗前后应用患者衍生异种移植物的scRNA-seq。在治疗后的PDX中发现PD-L1的上调，并降低了免疫细胞的抗肿瘤作用。因此，选择了用PD-L1抑制剂进行额外治疗。随后，患者获得了良好的反应。此外，在单药耐药性肿瘤中，通过scRNA-seq鉴定了新的免疫亚型。用抗集落刺激因子1受体阻断TAMs不能减少胆管癌的肿瘤进展。scRNAs-eq鉴定了表达APOE的粒细胞髓系衍生抑制细胞的补偿富集，其介导T细胞抑制。TAMs和粒细胞性骨髓源性抑制细胞的双重抑制与抗CSF1R和抗淋巴细胞抗原6复合物、基因座G治疗联合增强了小鼠的免疫检查点阻断效果小鼠模型，这在临床实践中很有前景。除了治疗耐药肿瘤外，scRNA-seq在免疫微环境上的应用也突出了需要进一步研究的潜在新靶点。T细胞是免疫微环境中去除恶性细胞最重要的免疫细胞。然而，在不同的肿瘤中，耗尽的CD8+T细胞会导致不利的预后。除了众所周知的免疫抑制检查点外，scRNA-seq还鉴定了高表达内皮前体蛋白、酪氨酸酶相关蛋白1和内皮素受体B型的耗尽CD8+T细胞，这些细胞可以作为新的潜在靶点。髓细胞是免疫微环境招募免疫细胞所必需的。通过scRNA-seq鉴定TREM2/APOE/补体组分1，q亚组分阳性巨噬细胞浸润为透明细胞肾癌复发的预后生物标志物。另一项研究证实，小鼠中靶向TREM2的抗体与缺乏MRC1+和CX3CR1+巨噬细胞以及表达免疫刺激分子的髓系簇的扩增有关，这促进了T细胞反应并导致更好的预后。细胞相互作用也可以用作治疗靶点。肝内胆管癌的scRNA-seq揭示了血管CAFs与肝内胆管细胞之间的串扰。血管CAFs分泌的IL-6诱导Cajal间质细胞细胞的表观遗传学改变，从而增强恶性肿瘤。因此，IL-6信号在Cajal间质细胞的中断变得非常有趣。表1总结了scRNA-seq显示的癌症治疗的潜在靶点。表1：scRNA-seq显示的癌症治疗的潜在靶点总结scRNA-seq可以绘制全面的肿瘤免疫微环境细胞图谱，为各种肿瘤的临床应用提供了新的视角。此外，免疫微环境的细胞成分和通讯为癌症治疗提供了潜在靶点，并有助于精确医学的发展。技术的进步和单细胞分析的广泛应用可以发现癌症治疗的新观点，助力临床研究。作为突破性的新技术，单细胞分析技术有望逐渐取代传统的整体样本二代测序。单细胞分析技术在临床和药物开发方面的应用前景更为广阔，可以代替或补充分子、细胞和组织病理检测的现有技术，也可以用于新兴的细胞治疗。

对于现代社会的人来说，健康无疑是最重要的一件事情。然而由于各种各样的环境污染等原因的存在，还是会有很多东西时时刻刻的威胁着我们的健康和生命。可以 说就目前而言，对生命威胁最大的疾病，就是癌症了。而我们都知道，如果早期发现的话，其实这种病也是有很大希望能够痊愈的，大多数人都只是因为耽误了时机 而酿成了最终的悲剧。　　而通常，恶性肿瘤的检测是一个非常复杂的过程，这可能会在很多时候耽误事情。现在，为了解决这一问题，使这种检测被简化，美国华盛顿大学研发出了一件新设备——手持式显微镜。一款只有钢笔大小的检测仪器，却可以帮助医生在最短的时间内用最简单的方法检测这种疾病。　　该设备本身使用到的技术，被称为“双轴共聚焦显技术”，可以非常精确的通过光束快速扫描表面，并通过微电机械反射镜来创建相关部位的图像，从而帮助医生快速的分析病人的病情。　　据悉，由于这款设备目前还属于一款新设备。研究人员希望通过 2-4 年的时间来临床试验其具体效果，但就目前而言，它在实验室当中的表现还是非常优秀的。相信如果这款设备被正式投入使用的话，一定可以或多或少的减少一些悲剧的发生。

p style=" text-indent: 2em text-align: justify " 恶性肿瘤PD-1/PD-L1抗体免疫治疗方法刚刚斩获今年的诺贝尔奖，不过抗体免疫治疗在部分肿瘤患者治疗中却无效，现在其中一个原因被找到。9日，记者从陆军军医大学新桥医院全军肿瘤研究所获悉，该所主任朱波教授团队通过一系列临床研究，在肿瘤患者血液中发现了一类“跑偏了”的红系前体细胞（EPC细胞）。 /p p style=" text-indent: 2em text-align: justify " 朱波教授介绍，近年来，以PD-1/PD-L1抗体为代表的肿瘤免疫治疗取得了重大突破，并且已经成为临床肿瘤治疗的重要手段之一。但在实际的临床实践中，PD-1/PD-L1抗体治疗肿瘤的有效率仅在20%至30%左右。究其原因，一方面，肿瘤细胞可以不断演变逃避免疫识别；另一方面，肿瘤患者体内可以产生多种具有免疫抑制作用的细胞。 /p p style=" text-indent: 2em text-align: justify " 除此之外，在肿瘤患者体内是否存在其他免疫抑制细胞呢？对此，朱波教授课题组与陆军军医大学免疫研究所叶丽林教授、美国杜克大学李启靖教授以及中国医学科学院基础医学研究所余佳教授团队等合作，在《自然医学》上在线发表了论文《晚期肿瘤诱导贫血及具有免疫抑制作用的髓外红系前体细胞产生》。 /p p style=" text-indent: 2em text-align: justify " 该研究在荷瘤小鼠脾脏、肝脏和外周血以及肿瘤患者的外周血中发现了一种新的EPCs来源的免疫抑制细胞（CD45+CD71+TER119+, CD45+EPCs），而这群CD45+EPCs通过产生活性氧（ROS）抑制CD8+T细胞介导的免疫应答，导致肿瘤患者抗病毒/细菌以及抗肿瘤免疫应答功能的下降。 /p p style=" text-indent: 2em text-align: justify " 正常EPC细胞本该分化成正常红细胞，但朱波教授团队发现的这类细胞，不但不能分化正常，造成肿瘤患者贫血，还产生了免疫抑制作用，造成了患者自身免疫细胞功能不能正常发挥。这项研究首次发现CD45+EPCs通过分泌ROS抑制CD8+T细胞免疫应答导致肿瘤免疫耐受形成及系统性免疫功能下降。本研究为进一步认识肿瘤免疫抑制机制、提高肿瘤患者免疫治疗疗效提供了新思路。 /p

4月9日，沪上首台磁共振加速器在复旦大学附属肿瘤医院正式投入临床使用，这意味恶性肿瘤的精准放射治疗又新添了一把“利器”。该治疗系统治疗的肿瘤主要是头颈部肿瘤、乳腺癌、肝脏肿瘤、胰腺癌、胃、结直肠等,接下来,医院还将针对软组织肿瘤、食管癌、宫颈癌、前列腺癌等其它肿瘤开展治疗。此外,基于磁共振加速器的系列科学研究已经在持续开展中,包括基于MR-LINAC的一站式自适应放疗的临床应用、MR引导下直肠癌新辅助放化疗联合免疫治疗的前瞻性临床研究等。这是一种光子放疗新模式,其创新在于:加速器根据实时的核磁共振图像,精准区分患者肿瘤组织和周围器官,通过高精度放射线照射肿瘤组织,医生全程“透视”并追踪肿瘤形态变化、实时调整治疗策略。复旦大学附属肿瘤医院放射治疗中心主任章真教授说:“作为肿瘤治疗的主要手段之一,放射治疗也被誉为'隐形的手术刀’。其通过高能量的放射线照射肿瘤组织,实现杀灭肿瘤的效果。70%的肿瘤患者在整个治疗过程中需要接受放射治疗,放疗早已不是既往公众认知中的'姑息性疗法’。'精准放疗时代的到来,越来越多的新'武器’让放射治疗再上新台阶。”章真说，“将影像设备和加速器结合在一台设备上,让医生能够在放射治疗过程中可以实时观察肿瘤状态和周围组织的运动,无疑可以引导放射线更精准地照射肿瘤,最大程度上减少对正常组织的损伤,减少放射治疗的并发症。”据了解,此次投入临床使用的磁共振加速器,便是将磁共振和加速器融为一体。凭借高分辨率、无辐射的磁共振成像,实时显示患者肿瘤病灶的清晰边界,无疑为放射治疗医生增加了一双“透视眼”,能够全程监测肿瘤患者的病灶状态,进而引导放射线精准治疗。该中心副主任胡伟刚教授介绍,通过该设备的在线自适应放射治疗管理系统,医生还可以根据患者的实际情况,实时调整放射治疗计划，为患者提供个性化的精准放疗方案。

4月14日，国际著名学术期刊《ACS Nano》在线发表了中国科学技术大学化学与材料科学学院梁高林教授课题组的研究成果，文章标题为《Intracellular Self-Assembly and Disassembly of 19F Nanoparticles Confer Respective &ldquo Off&rdquo and &ldquo On&rdquo 19F NMR/MRI Signals for Legumain Activity Detection in Zebra?sh》。该文章报导了一种智能靶向Legumain(Lgmn)蛋白酶的19F磁共振探针的研制，并在构建有肿瘤模型的斑马鱼上验证了其优异的靶向成像效果(ACS Nano, DOI: 10.1021/nn5b00287)。 　　Lgmn是一种属于半胱氨酸蛋白酶C13家族的天冬酰胺内肽酶。它和炎症性疾病如动脉粥样硬化、中风和癌症等密切相关。并且Lgmn过表达在大多数肿瘤中，包括乳腺肿瘤、结肠肿瘤、前列腺肿瘤以及中枢神经系统肿瘤中。尽管Lgmn与很多恶性肿瘤关联紧密，但基质衍生Lgmn的确切作用仍然得不到完整的定义。这就需要更加灵敏的和生物兼容的方法来检测体外和体内的Lgmn活性。19F在体内极低的背景信号使得19F MRI具有很高的灵敏度和特异性，而核磁成像技术的强穿透性及无损等优点也使得19F MRI的研究得到越来越多的关注。但是19F MRI通常需要高剂量的探针来提供足够的信号，这就带来了剂量毒性的风险，并且需要耗费大量的化合物。因此发展出&ldquo 智能&rdquo 策略来降低探针剂量实现Lgmn靶向是十分必要的。 　　梁高林教授课题组报道了两种可以特异性检测Lgmn活性的19F NMR/MRI探针Cys(StBu)-Ala-Ala-Asn-Lys(FMBA)-CBT(1)及Ac-Ala-Ala-Asn-Cys(StBu)-Lys(FMBA)-CBT(2)。其中Ala-Ala-Asn是Lgmn的酶切底物，如下图所示，当探针1进入细胞内，胞内GSH会还原Cys上的双硫键，Cys和CBT之间则缩合并自组装成纳米粒子，继而导致19F NMR信号峰展宽，信号强度减小。在Lgmn蛋白酶的作用下，组成纳米粒子的二聚体被剪切断开，纳米粒子解组装呈游离单体，19F NMR信号峰得以重新恢复。因此这种on-off-on的过程可以用于相继检测GSH的浓度和Lgmn的活性。而对照探针2进入细胞后，19F NMR的信号是个on-on-off过程。利用这个&ldquo 智能&rdquo 策略和探针1，在生命科学学院胡兵教授课题组以及中科院强磁场科学中心王俊峰研究员课题组的帮助下，研究人员实现了斑马鱼体内Lgmn肿瘤的靶向核磁共振成像，显示该策略在肿瘤成像上有着极大的应用前景。 　　该论文第一作者为中国科学技术大学化学与材料科学学院博士生袁月。 　　该项目研究得到苏州纳米科技协同创新中心、合肥物质科学技术中心重要方向项目培育基金、国家自然科学基金(21375121，91127036，21175122，21372222)的资助。

35d神经元类器官。样本由蔡司激光片层扫描显微系统Lightsheet 7拍摄癌症，从人类诞生之初就如阴影般伴随人类。近年来随着技术手段的进步，对不同肿瘤进行测序和表征为我们提供了大量关于肿瘤的新信息。尤其是肿瘤微环境的相关研究，将我们对于肿瘤成因及其发展的认知提高到了新的高度，由此带来的癌症免疫疗法的兴起更是为千万癌症患者带来了治愈的曙光。恶性肿瘤表征手段的增多离不开样品制备技术和显微成像技术的蓬勃发展。多重免疫荧光标记法和数字切片全景扫描让我们得以窥见肿瘤微环境的冰山一隅，类器官培育技术和光片显微术则为我们带来了药物筛选及验证的新手段。肺癌样本。样本由艾克发生物提供，使用蔡司玻片扫描系统Axioscan 7拍摄从肿瘤微环境到药效分析，从样品制备到显微成像，蔡司显微镜将联合艾克发生物一起，为您梳理当下癌症精准医疗与肿瘤特征分析的全新思路，给您带来肿瘤表征分析的完整解决方案。会议信息蔡司显微成像赋能生物制药系列网络研讨会：肿瘤免疫专题时间：2022-8-23 星期二 14:00-15:00语言：中文主题：蔡司显微成像方案助力肿瘤免疫治疗• 肿瘤微环境分析• 肿瘤亚细胞特征研究• 药物体外疗效评价主讲人 任烨蔡司显微镜应用专家，主要负责光学显微镜成像系统的售后培训及应用支持，帮助客户解决显微镜应用问题，助力客户取得更多科研成果，在荧光显微成像，切片制备技术等方面拥有丰富经验。主题：评估肿瘤免疫微环境 发现更多生物标志物——基于多色免疫荧光（mIF）评估TiME• mIF整体解决方案• mIF在创新药物开发中的应用案例• mIF方法学建立及验证牛诚祎 艾克发生物市场总监毕业于中国科学院动物研究所，拥有丰富的免疫学、肿瘤学及细胞生物学等领域的应用经验，已发表多篇SCI科研论文。致力于为CRO及药厂客户提供应用支持和整体解决方案。扫描二维码报名参会

科幻迷们请注意，电影《星际迷航》中的那款能够即时检测一系列医学疾病的神奇设备已经研发成功了。科学家们经过努力，终于将电影情节变成了现实，这款最新的设备被命名为 tricorder。就先进程度而言，科学家们开发的这款 tricorder 设备仍然无法跟电影里那款手持设备相比，但是它能达到的程度已经是相当了不起了。发表在《应用物理快报》期刊上的研究结果表明，这款设备使用微波和超声波来检测隐藏的对象，不管是埋在地底下的炸药还是人体内的癌变肿瘤。　　这一研究项目最早由美国国防部先进研究项目局(DARPA)发起，紧接着，来自斯坦福大学的助理教授 Amin Arbabian 和研究教授 Pierre Khuri-Yakub 带着一群电气工程师进行了相关的研究，并着手打造这种新的设备。　　一开始，研究人员的目的是为了研发一项能够找到埋藏在地下的简易爆炸装置的新型技术。一般来说，为了避免发生爆炸，金属探测器是无法使用的，因为它不能接触到物体。　　据了解，这种新型设备能够产生一种聚焦微波，使得各种材料内的分子发生振动，并进行加热。当然，加热的温度仅为千分之一度，不会造成任何损害。除此之外，不同材料之间的振动频率是不同的。例如，塑料振动和加热的速度非常慢，而湿土则要快一些。同样的原理也适用于不同类型的金属，我们可以根据特定的频率来识别金属。　　正是这种振动效应所产生的超声波被反射到周围的环境中。这些超声波在人类的听觉范围之外，但是可以通过接收仪器检测出来。当接收器检测出超声波之后，波源的具体位置可以通过速度和时间计算出来，并最终用来生成一个隐藏对象的虚拟图像。　　当超声波穿过物体发射到空气中，它的速度会减慢下来，并变得更加难以被检测到。而 tricorder 上所拥有的一系列超灵敏的超声波探测器能够解决这个问题，因此它能够有效地在安全距离内探测到隐藏的爆炸装置。Amin Arbabian 在一份声明中说道：“这款科学分析检测仪最大的优点在于它不需要接触到物体就能够进行检测。”　　不过，这还不是 tricorder 的全部功能。研究人员表示，这款设备还可以应用于医疗方面。他们在一个由海藻制成的凝胶块中植入了一块塑料聚合物，以此来模拟人体组织中的肿瘤。在 30 厘米的距离，这款设备能够精确地找出隐藏目标的位置。　　从理论上说，使用 tricorder 识别人体器官中的恶性肿瘤是完全有可能的。Khuri-Yakub 在声明中说：“我们已经为此准备了两年多。虽然目前仍然处于早期研发阶段，不过我们有信心在 5 到 10 年内将它变成可以广泛使用的产品。”