病毒清除

受雾霾影响，空气净化器目前在北京各大商城热销。但据笔者调查，由于国内对空气净化器尚无统一标准，致使行业乱象频现，一些净化器贴上了多国认证的标签，让消费者眼花缭乱。 　　笔者在北京市王府井(15.95, -0.59, -3.57%)某大型商场内，发现七八种品牌40余台空气净化器被展示在一个柜台中，价格横跨1000元至9000元。一台空气净化器，功能多则六七种，少则三四种， “除甲醛”、“除PM 2.5”、“清除率达99%”的标语被贴在电器的明显位置，时有顾客上前咨询。 　　在某著名品牌的宣传单内，仅细菌检测部分，11项细菌检测项目中，就标示出五个国家的九个检测机构的认证结果。这些检测机构包括国外大学、医院、环境科学中心、研究公司等 在检测机构中还混杂着某项具体的认证标准，如“获得英国BAF认证” 更有某种测验的检测结果，如“美国RTI查实测验”。其中，只有3项由国内机构评测。 　　而在这些机构的检测结果中，细菌、病毒的清除率普遍达到99%以上。但当被问及清除率在多长时间达到时，销售人员说：“这些都是厂家数据，具体情况我们也不清楚。”在另一品牌的“净离子群验证史”中，包括7个国家22个认证机构曾对其进行验证。其中，中国的验证机构仅显示“上海市某相关权威机构”，具体机构名称却未给出。 　　对于这些种类繁多的检测机构，让消费者无所适从。一位前来咨询的刘女士说：“我是被朋友介绍来买的。儿子是过敏体质，这个季节时常咳嗽，但在净化器上却没看到有什么国内的权威标识。” 　　还有一些顾客则觉得功能太多华而不实。前来挑选的叶女士说：“我的房子刚装修，就想买个空气净化器除甲醛和灰尘。想选功能简单的还不好找。小一点怕达不到效果，大一些的价格普遍在五六千元。”商场销售人员解释道，一台净化器核心部分在滤网：“一般滤网价格占空气净化器价格的10%～20%左右，所以是一分价钱一分货。” 　　有家电行业人士表示，对于空气净化器这种新兴产品，市场需要一个调整和适应的过程。消费者在选择净化器时还是要根据自身需求，甲醛等有害气体属于“化学污染”，而PM2.5等人体可吸入颗粒物属于“物理污染”，两者的去除原理并不相同，一台净化器并不能解决所有问题。 　　国家质检总局相关负责人则对媒体表示：“近年来北京、上海等城市空气质量问题日益凸现，空气净化器产品功能的真实性、有效性和相关标准越来越受到消费者的广泛关注。现在标准修订草案稿已经形成。正在组织进行多方实验验证和对比分析。待标准修订稿成熟后，国家标准委将尽快予以批准发布。” 文章转载自：工人日报

蒙大拿大学的研究人员在《Science》发表了关于细菌如何引起感染的新见解，可能有助于未来的抗感染治疗。 研究对象不是细菌，而是感染病毒的噬菌体，作为国家卫生研究院资助项目的一部分，帮助开发细菌感染疫苗。“噬菌体通常被视为细菌寄生虫，”该论文的合着者助理教授Patrick Secor说。由于耐抗生素的细菌流行率越来越高，利用噬菌体（噬菌体疗法）替代抗生素杀死致病细菌的研究逐渐升温。噬菌体多种多样，被认为是地球上最普遍的生物实体。“当我们寻找感染致病菌铜绿假单胞菌的噬菌体时，我们发现大多数菌株都感染了一种名为Pf的噬菌体，但这种噬菌体不会杀死它们的细菌宿主，”Secor说。当Secor和斯坦福大学的研究人员在人体伤口中寻找Pf噬菌体时，他们惊讶地发现了大量丝状噬菌体——平均每个拭子上有100万个Pf噬菌体。Secor课题组以前研究过噬菌体是如何影响细菌毒性的。“因此，我们问，这些Pf噬菌体是否可能直接与人体免疫系统相互作用？”他们与斯坦福大学的合作者一起发现，Pf噬菌体被免疫细胞识别为了病毒，识别冷病毒的细胞表面受体同样也可以识别噬菌体。“这是一个关键的发现，”Secor说。“这些噬菌体诱导了抗病毒反应，但是面对细菌感染，这是一种不适当的免疫反应。”研究人员认为，这种不适当的免疫反应使细菌在伤口或肺内获得“掩护”，从而建立感染。研究人员希望，他们的发现可以刺激新研究，通过靶向感染细菌的噬菌体发展控制感染的有效策略。

p 【网络会议】： /p p 病毒检测方法在病毒灭活和去除验证中的应用和比较 /p p ——默克密理博生物制药工艺基础课堂十三 br/ br/ 【讲座时间】：2015年08月18日 14:00 br/ br/ 【主讲人】：谭宁 br/ br/ 毕业于华东师范大学，生物学硕士，拥有9年生物技术行业从业经历，现担任默克密理博华东区生物工艺开发主管，负责华东区域单抗，重组蛋白和疫苗客户的工艺开发工作，对下游澄清，过滤，超滤，层析，除病毒工艺有着丰富的经验，熟悉生物工艺的放大和故障排除。 /p p br/ 【会议介绍】 br/ & nbsp & nbsp & nbsp 近年来，随着单抗市场在国内的兴起，对病毒清除技术（灭活和去除）的验证也提出了更高的要求，从最初的低pH孵育到最近几年除病毒膜过滤技术在病毒清除方面的成熟的应用，包括层析技术也逐渐被大家重视，从而进一步提高下游工艺对于病毒的总的对数清除率。 /p p br/ 在验证实验中，不管是哪种病毒清除技术，都是通过人为挑战病毒，然后采用感染力或者其他适合的分析方法来估测样品中的病毒滴度，然后测量出该步骤的病毒对数清除率，因此选择一种合适的病毒检测分析方法对于病毒对数清除率的计算非常重要。 /p p br/ 在病毒清除验证中，病毒的检测分为三种情况： /p p br/ 第一种情况根据病毒的感染性来定量病毒的滴度，有两种方法，第一种称为病毒空斑形成实验，。第二种方法称作TCID50半数细胞培养物感染量实验，这种检测方法是以细胞培养物中产生细胞病变效应（Cyto-pathic Effect，CPE）为基础的检测手段。 /p p br/ 第二种情况是定量PCR的方法，尽管空斑形成和TCID50这两种以细胞为基础的感染性分析被视为病毒清除研究中的估测病毒滴度的金标准，qPCR方法已经被迅速接受为病毒清除研究中估测病毒粒子的替代和补充方法。 /p p br/ 第三种情况是直接用电子显微镜来计数病毒数目，但是由于该方法不能区分感染性病毒颗粒与非感染性病毒颗粒，因此无法判断病毒的感染力，主要用于细胞发酵液的病毒初始量的计算中，因此着重介绍空斑形成实验，TCID50实验和qPCR三种检测方法。 /p p br/ 本次讲座将主要介绍在生物下游病毒清除技术中应用的病毒检测方法，以及不同病毒检测方法的区别以及适用范围。 br/ br/ ------------------------------------------------------------------------------- /p p 1、报名条件：只要您是仪器网注册用户均可报名，通过审核后即可参会。 /p p br/ 2、报名并参会用户有机会获得100元手机充值卡一张哦~ br/ br/ 3、报名截止时间：2015年08月18日 13:30 br/ br/ 4、报名参会： /p p a style=" color: rgb(0, 32, 96) text-decoration: underline " title=" " target=" _blank" href=" http://www.instrument.com.cn/webinar/meeting/meetingInsidePage/1590" span style=" color: rgb(0, 32, 96) " strong http://www.instrument.com.cn/webinar/meeting/meetingInsidePage/1590 /strong /span /a br/ br/ 5、报名及参会咨询：QQ群—379196738 br/ br/ /p

据俄罗斯《报纸报》4月7日报道，美国驻哈萨克斯坦大使理查德• 霍乌格兰德4月1日在哈首都阿拉木图表示，美国将投资6000万美元支持哈萨克斯坦建造中亚地区规模最大的病毒实验室，接管苏联留下的数百种危险病毒。 　　接管苏联220种病毒 　　报道称，新实验室将于2013年在阿拉木图建成，预计有250名科研人员从事人类及动物病毒的分析研究。哈卫生部表示，实验室将有两个功能：科研功能和保存极度危险病毒的功能。 　　美国斥资新建的实验室将用于取代哈国原设在咸海深处的复兴岛农业研究所，那里早年是苏联秘密生物武器实验靶场。苏联时期，该所下辖19个实验室，主要任务是研究对付生物武器袭击的方法和研制防病毒疫苗，曾试验过西伯利亚瘟疫、鼠疫、兔死病病毒等生物武器，保存有220种微生物菌株，其中40种具有高危性。1991年苏联解体后，哈国将研究所原班人马接收下来，并将原来的19个实验室减到11个。但由于哈国没有足够的资金保证其正常运作，研究所仍在使用苏联时代的老旧仪器。更要命的是，随着全球干旱的加剧，咸海水位持续下降，复兴岛与附近大陆融为一体只是时间问题，届时岛上危险物质将严重威胁周围居民的生命安全。此前，哈国防化兵曾用清除病菌的氯来清理复兴岛，非但没起到应有的作用，反而让有害物质渗入地下，破坏了里面的土壤。 　　美病毒站遍布独联体国家 　　报道称，美国此次援建的病毒实验室是中亚地区规模最大的，此前美国已在独联体国家援建过18个病毒监测站。 　　俄罗斯《红星报》曾披露，在上世纪70年代中期，苏联在哈萨克斯坦、白俄罗斯和俄罗斯新建了许多“药剂工厂”，它们生产的全都是具有大规模杀伤性的生物武器。其中大型生物工厂主要有3座，分别位于哈萨克斯坦的斯捷普诺戈尔斯克、俄罗斯的奥穆特宁斯克和别尔茨克。除了这些大工厂外，还有一些车间分布在奔萨、库尔干等城市。其中，哈萨克斯坦的斯捷普诺戈尔斯克在苏联时期的秘密代号为“19E”。1983-1987年期间，“19E”所产的生物武器比苏联战后40年生产的总和还多。苏联解体后，该厂陷入混乱，美国政府多次资助哈国，解决病毒工厂问题，截至2009年12月，美国已在哈萨克斯坦援建三个“病毒武器监测站”，斯捷普诺戈尔斯克生物武器工厂也已被完全“非军事化”。 　　目前美国的病毒监测站已经遍布独联体国家，可以说哪里曾有苏联病毒工厂，哪里就有美国监测站。据报道，除了哈萨克斯坦的3座监测站外，美国“援建”的其他监测站分别位于阿塞拜疆(1座)、格鲁吉亚(5座)、乌克兰(1座)以及乌兹别克斯坦(8座)。 　　“纳恩-卢格尔”特别预算 　　报道称，美国这次用于援建病毒实验室的6000万美元来自五角大楼“纳恩-卢格尔”特别预算。在2009至2010财年，美国设立了10亿美元的特别预算，用于削减其他国家的大规模杀伤性武器。 　　1991年，美国参议员萨姆• 纳恩和理查德• 卢格尔提出的一项立法草案被通过，这项立法规定每年从美国国防预算中拨出特别经费来资助新独立的原苏联国家销毁核武器和加强防止核扩散计划。此后该项目共拆除了7504个战略核弹头，销毁了752枚洲际弹道导弹、31艘能够发射弹道导弹的核潜艇以及155架轰炸机，哈萨克斯坦拥有的1410枚核弹头被全部拆除，除俄罗斯以外的原苏联国家也都成为了无核国家。 　　但“纳恩-卢格尔计划”并未因处理核武器工作的结束而终结。2001年“9• 11”恐怖袭击发生后，美国认为那些经济凋敝的独联体国家所继承的苏联“病毒遗产”具有非常大的威胁，缺乏监管的苏联科研成果可能会被恐怖分子和极端分子窃取。因此，美国近年来通过“援建”等方式加紧接管苏联病毒工厂。分析人士认为，此举不仅让美国加强了对世界上生物武器的控制，而且使其轻松掌握了苏联投入巨大精力获得的病毒战研究成果，从而取得新的军事优势。

随着全球气候变暖，未来全球将面临更多新发或再发病毒引发的传染病疫情。此前的埃博拉病毒、甲型H1N1流感、寨卡病毒、以及最近的新冠病毒肺炎（COVID-19）疫情，都对全球的经济、公共卫生安全、以及人类健康，产生了巨大冲击。除此类突发病毒外，长期潜伏于机体的病毒，如人类免疫缺陷病毒（HIV）、乙型肝炎病毒（HBV）、人乳头瘤病毒（HPV）以及单纯疱疹病毒1型（HSV-1）等，也因其高传染性和反复发作的特点，较难防治。因此，迫切需要建立针对病毒感染的广谱性抗病毒新策略。但是现有的病毒检测和清除策略均分开独立进行，尚未有集病毒检测和清除为一体的工程化系统。这促使我们设计开发针对病毒的闭环式基因线路，实现体内病毒检测清除一体化、自动化和智能化。历时8年研究，叶海峰课题组研究人员让《生化危机》电影中的病毒终结者ALICE成为现实。灵活、创新、模块化的抗病毒治疗新策略研究团队设计了一组集病毒检测清除于一体的闭环式人造免疫样系统ALICE。该系统成功模拟了人体的抗病毒免疫系统，能够自动感应和破坏入侵的病毒。该系统以感知外源核酸的STING蛋白为接头，连接人工搭建的信号反应网络，同步输出多重抗病毒功能模块（包含抗病毒细胞因子IFN-α和IFN-β、降解病毒核酸的CRISPR-Cas9、抗病毒中和抗体）。当病毒入侵时，ALICE系统能够自动感知，并同步输出抗病毒功能蛋白，发挥抗病毒效果。为了进一步探索ALICE系统的临床应用前景，研究团队选取由单纯疱疹病毒1型（HSV-1）感染引发的疱疹性角膜炎（HSK）小鼠模型，由腺相关病毒（AAV）载体递送ALICE系统至小鼠的眼角膜。实验结果显示：ALICE系统能够成功抑制小鼠角膜、三叉神经节以及大脑中的病毒载量；并且面对病毒的迭代感染，也能发挥良好的抗病毒效果。目前，临床上治疗HSV-1的常用方法是抗病毒药物，如阿昔洛韦（ACV）等核苷类似物，这类药物靶点单一，极易造成耐药毒株的出现。ALICE系统的出现无疑是给抗病毒治疗领域，提供了一种灵活、创新、模块化的抗病毒治疗新策略。能够灵活应用于特定的病原体防控需求模块化设计的闭环式ALICE系统，拥有可更换的检测模块、灵活布线的内源信号网络、多重的输出模块，经由不同的底盘细胞或AAV载体递送，能够灵活应用于特定的病原体防控需求。ALICE技术平台作为人造抗病毒免疫系统，可诱导干扰素表达释放发挥非特异性抗病毒免疫功能，或诱导中和抗体等发挥适应性免疫防御，增强机体的免疫防御体系。研究团队认为，本研究中的各类ALICE系统可作为示例模型，未来很容易适应特定免疫样细胞的设计开发，实现以哺乳动物为目标的潜在病原体的智能感应和清除。杰出校友团队与母校科研合作12月9日，国际知名期刊《自然通讯》刊登了华东师范大学叶海峰研究员团队和杜克-新加坡国立大学医学院王林发院士团队，历时8年在抗病毒免疫领域的最新研究成果“Engineering antiviral immune-like systems for autonomous virus detection and inhibition in mice”。据悉，华东师范大学叶海峰研究员和杜克-新加坡国立大学医学院王林发院士为该研究论文的共同通讯作者，华东师范大学博士后王义丹为该研究论文的第一作者。国际顶尖新发传染病领域专家、世界卫生组织顾问委员、华东师范大学校友及荣誉教授王林发院士长期与母校合作，已带出了一批青年教师正在从事相关领域的研究工作。该工作得到南京大学李尔广教授、同济大学王平教授、中科院武汉病毒研究所周鹏研究员及其团队、中科院武汉病毒研究所裴荣娟副研究员及其团队以及杜克-新加坡国立大学医学院王林发教授及其团队的大力支持。该工作也获得了国家自然科学基金国际合作项目、国家重点研发计划“合成生物学”重点专项、上海市科委等的资助。

病毒传入人群后，传染性强并可迅速蔓延，传播速度和广度与人口密度有关。进入人体的病毒，如果不为咳嗽反射所清除，或不为机体的特异IgA抗体中和及粘膜分泌物中非特异性抑制物灭活，则可感染少数呼吸道上皮细胞，引起细胞产生空泡、变性并迅速产生子代病毒体扩散至邻近细胞，再重复病毒增殖周期。病毒的NA可降低呼吸道粘液层的粘度，不仅使细胞表面受体暴露，有利于病毒的吸附，而且还促进含病毒的液体散布至下呼吸道，在短期内使许多呼吸道细胞受损。流感病毒一般只引起表面感染，不引起病毒血症。　　流感病毒侵袭的目标是呼吸道粘膜上皮细胞，偶有侵袭肠粘膜的病例，则会引起胃肠型流感。 　　 病毒侵入体内后依靠血凝素吸附于宿主细胞表面，经过吞饮进入胞浆；进入胞浆之后病毒包膜与细胞膜融合释放出包含的ss-RNA；ss-RNA的八个节段在胞浆内编码RNA多聚酶、核蛋白、基质蛋白、膜蛋白、血凝素、神经氨酸酶、非结构蛋白等构件；基质蛋白、膜蛋白、血凝素、神经氨酸酶等编码蛋白在内质网或高尔基体上组装M蛋白和包膜；在细胞核内，病毒的遗传物质不断复制并与核蛋白、RNA多聚酶等组建病毒核心；最终病毒核心与膜上的M蛋白和包膜结合，经过出芽释放到细胞之外，复制的周期大约8个小时。　　流感病毒感染将导致宿主细胞变性、坏死乃至脱落，造成粘膜充血、水肿和分泌物增加，从而产生鼻塞、流涕、咽喉疼痛、干咳以及其它上呼吸道感染症状，当病毒蔓延至下呼吸道，则可能引起毛细支气管炎和间质性肺炎。 　　 人群普遍易感，潜伏期长短取决于侵入的病毒量和机体的免疫状态，一般为1～4天。起病后患者有畏寒、头痛、发热、浑身酸痛、乏力、鼻塞、流涕、咽痛及咳嗽等症状。在症状出现的1～2天内，随分泌物排出的病毒量较多，以后则迅速减少。无并发症患者发病后第3～4天就开始恢复；如有并发症，则恢复期延长。流感的特点是发病率高，病死率低，死亡通常由并发细菌性感染所致。常见的细菌有肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌、流感嗜血杆菌等。并发症多见于婴幼儿、老人和慢性病（心血管疾病、慢性气管炎和糖尿病等）患者。

据路透社报道，近日国际流感专家表示，H7N9病毒仍然可能在同其他病毒株交换基因，寻找令它变得更加强大的基因。如果基因交换成功，世界可能将面临致死性禽流感大流行的威胁，但是它也可能失败，然后不了了之。 　　据报道，这种病毒的不稳定性也引发有关是否H7N9可能对罗氏公司的达菲变得具有抗药性的疑问，对该病毒基因数据的分析已经表明这种可能性。 　　英国伦敦帝国学院流感病毒学家温迪.巴克莱(Wendy Barclay)说，即使我们手上只有三个基因序列，有证据显示，其中一个序列跟其他两个不太吻合。所以我们可能认为，这种病毒仍然在四处寻觅它喜欢的基因类型。 　　据报道，迄今为止来自于三名H7N9死亡感染者的样本的基因序列数据显示，H7N9病毒是所谓的"三重重组"病毒，混合了来自亚洲鸟类中发现的三种流感病毒基因。 　　研究人员在上周出版的《新英格兰医学杂志》中对该病毒的来源进行了仔细分析。 　　研究人员称，迄今为止，这种病毒重组似乎发生在鸟类身上，而不是在人类或其他哺乳动物身上，这是一个稍微令人安心的迹象。这个过程可能将继续，并可能意味着距离病毒发现一种可以令它在鸟类迅速传播的形式还有一段距离。 　　据报道，最近的大流行病毒包括2009年爆发的H1N1"猪流感"病毒，是哺乳动物和鸟类流感的混合物。专家说这些杂种更可能症状轻微，因为哺乳动物流感倾向于让人类患病不如禽流感那么严重。 　　而纯粹的禽流感病毒，比如新的H7N9和自从2003年以来杀死622个患者当中371人的H5N1病毒，通常对人类更加致命。 　　据外媒报道，荷兰和中国的研究人员分析H7N9禽流感病毒后发现，病毒基因正在大范围传播，并出现基因变异。而且这种变异在未来可能继续，使得人传人的风险变大。 　　据报道，研究人员就基因数据进行分析，称该病毒的基因多样性程度，已与之前在禽类中大范围爆发的其它H7病毒株相仿。 　　荷兰国立公共卫生和环境研究所(RIVM)的病毒专家吉柏曼斯(MarionKoopmans)表示，我们采样研究来自中国的病毒，发现其基因多样性堪比数年前在荷兰大爆发的病毒，以及在意大利爆发过的病毒。 　　他说，这意味着H7N9将能传播更广，现在的重点是搞清楚如何传播。 　　从病毒的基因多样性看，该病毒有能力实现重复变异，因此在人与人之间传播的机率升高。 　　吉柏曼斯说，这种病毒传播也许是在鸟类之间、也许是在哺乳动物之间完成的，但现在还不清楚它跟哪些动物有关。 　　吉柏曼斯领导的团队将H7N9病毒数据与2003年在荷兰禽类和人类大规模爆发的H7N7病毒、以及1999和2000年在意大利禽类中大规模爆发的H7N1病毒作了比较。 　　研究报告指出，H7N9病毒肯定已经广泛传播，并达成了基因多样化。病毒已经完成了一些演变，且未来可能继续变异，升高大规模人际感染的风险。 　　中国流感专家和世界卫生组织则称，目前还没有证据表明该病毒容易在人与人之间传播。

艾滋病病毒原位分析技术再次取得突破。美国科学家在上周召开的国际艾滋病会议上，展示了他们开发的全新检测技术及检测结果，这个被称为“分子显微镜”的探针能够准确检测到艾滋病病毒在细胞内外的隐藏之地。　　美国过敏性和传染性疾病研究所疫苗研究中心副主任瑞查得普表示，这一分子显微镜新技术堪称神奇，它的超能力完全可以洞察到艾滋病病毒在任何细胞内的蛛丝马迹，最终能帮助弄清艾滋病病毒长时间存留的谜底，从而将其从体内彻底清除。　　新技术几乎不受干扰　　目前所用的检测组织中艾滋病病毒的原位分析技术都面临共同的大难题。这些探测技术，无论是利用荧光物质作标记物，还是放射性物质作标记，在精确定位组织样本中艾滋病病毒的位置时，经常难以将周围的细胞物质与目标检测物，如艾滋病病毒的RNA和DNA区别开来。这些标记物会将细胞组织当作病毒进行错误识别，对结果分析造成背景干扰。　　据《科学》杂志网站报道，会议上展示的猴子不同组织中获得的艾滋病病毒的详细图片表明，新技术几乎没有受到任何干扰。美国国家癌症研究所弗雷德里克国家实验室的免疫学家杰克伊斯特，与拥有RNA显微镜的美国高级细胞诊断公司(ACD)合作开发出这一新技术，能分别或同时检测到组织中艾滋病病毒的DNA和RNA。得益于ACD公司独特的探针设计专利，RNA显微镜是目前最先进的RNA检测技术工具，实现了单个RNA在原位的可视化和量化，能够同时实现信号放大并降低背景干扰，可检测任何组织的任何基因。检测艾滋病病毒的分子显微镜就是在RNA显微镜的基础上开发的。　　DNA和RNA都由互补的核苷酸对构成。捕获遗传物质的传统方法都是用称为寡聚体的核苷酸长链，在组织样本中寻找与之配对DNA或RNA链并相互配对。这些寡聚体携带着标记物，当它检测到目标物后，标记物会发出信号并拍照，研究人员可从图片中找到病毒遗传物质在组织样本中的分布位置。但是这些寡聚体分子太长，它们偶尔会犯错，与其他细胞物质结合时，并不理会那些要检测的目标序列。　　分子显微镜作用原理　　伊斯特的新技术包含一种更复杂的探针系统，能完全消除寡聚体带来的误打误撞。该技术的基本原理在于，先将寡聚体切成两等分，再将这两等分送到样本内寻找目标序列，只有当被分开的两段都停留在目标检测序列附近时，它们才能分别与目标序列成功配对后再重新连接起来。这意味着，寡聚体的两段只有遇到艾滋病病毒时才能分别配对并重新相遇，其他细胞物质再也无法造成干扰。　　艾滋病病毒本身是RNA病毒，但它会转换成DNA形式，以便随时“潜入”人类染色体。伊斯特还与病毒学家杰弗瑞立夫逊合作，成功开发出可视化艾滋病病毒DNA的DNA显微镜。这些潜伏的病毒前体会融入人体细胞，并在受到免疫系统或抗逆转录病毒药物攻击前安然隐藏数十年之久，抗逆转录病毒无法消除艾滋病传染并治愈艾滋病患者的一大重要原因，就是这些将病毒前体“隐藏”起来的细胞的大量存在。　　不放过任何一个病毒　　伊斯特、立夫逊和同事们向一些猴子注射了猿类艾滋病病毒，然后对这些猴子体内的许多组织进行了原位分析。结果表明，RNA显微镜和DNA显微镜能清楚区分出细胞中潜伏的艾滋病病毒前体(即病毒DNA)、病毒RNA以及细胞外的病毒。伊斯特说：“我坚信我们的新技术不会放过任何一个病毒，它完美地将灵敏性和特定性集于一身。”　　这些全新的分子显微镜能够克服治愈艾滋病道路上的几大障碍。第一大障碍是无法检测出接受抗逆转录病毒疗法的艾滋病患者血浆中的艾滋病病毒，因此研究人员难以评估一些艾滋病新疗法的具体效果，新显微镜技术将是克服现有技术障碍的有力补充。另一大障碍是无法确切知道病毒前体隐藏在体内何处，新技术能揭开这一由来已久的谜底，有助于大大缩小感染艾滋病病毒的细胞数量，更有针对地治疗患者。

p style=" text-align: justify text-indent: 2em line-height: 1.75em " 消化道相关病毒对人体健康产生重大威胁，尤其是乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒，在中国有数量庞大的患者。乙型肝炎病毒感染者无论在潜伏期、急性期或慢性期，其血液都具有传染性。临床上主要通过注射乙肝疫苗来达到预防的目的。一旦感染乙肝，目前治疗方案主要有NUC治疗，而NUC治疗只能干扰DNA合成，并不能将乙肝病毒从患者体内清除，因此具有很高的反复性。丙型肝炎病毒（慢性感染）为一类致癌物。临床丙型肝炎病人50%可发展为慢性肝炎，甚至部分病人会导致肝硬及肝细胞癌。非常遗憾的是医学界尚未研制出有效预防丙肝的疫苗。因为丙肝病毒是RNA病毒，极易变异，研制疫苗的难度很大。质谱流式在这两种病毒方向的应用主要涉及到临床治疗方案的改善，疫苗的效价评估及潜在治疗靶点的探索。 /p p style=" text-align: center text-indent: 2em line-height: 1.75em " span style=" color: rgb(0, 112, 192) " strong 消化道相关病毒 /strong /span /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em line-height: 1.75em " 目前质谱流式在消化道相关病毒的研究主要集中在轮状病毒，乙型肝炎病毒HBV和丙型肝炎病毒HCV三种病毒领域。 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em line-height: 1.75em " 轮状病毒（ rotavirus）肠炎是由轮状病毒所致的急性消化道传染病。病原体主要通过消化道传播，主要发生在婴幼儿，常由A组轮状病毒引起，发病高峰在秋季，故名婴儿秋季腹泻。B组轮状病毒可引起成人腹泻。轮状病毒领域目前已发表文献涉及到T细胞结合表位筛选和寻找轮状病毒特异性B细胞亚群。T细胞结合表位筛选利用新发现的质谱流式和MHC四聚体技术相结合，创建了一种高通量筛选的技术。该技术用金属标签替代四聚体上的荧光基团，进而可以用质谱流式进行检测，从根本上解决荧光串色问题，提升单次检测通道。加之他们用三金属组合的方式标记四聚体来取代传统单金属标记的方法，进一步增加筛选的通量，用10种金属就可以实现120种抗原肽的筛选。利用该方法，Newell等人对人体内轮状病毒的109个MHC四聚体上77个T细胞潜在结合位点进行筛选，在健康个体的血液中鉴定出6个限制于人白细胞抗原（HLA）-A *0201的T细胞表位。值得一提的是，研究还发现特异性结合轮状病毒VP3蛋白的T细胞具有独特的表型，并在肠道上皮中大量存在。轮状病毒相关B细胞研究中，Nair, N.等人在轮状病毒上标记金属离子，进而研究在肠道中特异性结合在轮状病毒VP6结构性蛋白的B细胞亚群特征，揭示肠道B细胞组成异质性及其与肠道分泌细胞之间的关系。这些研究揭示出轮状病毒感染后抗原呈递及免疫反应特征，对于今后轮状病毒治疗及疫苗研发提供重要的理论基础。 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em line-height: 1.75em " HBV相关研究涉及到感染进程及临床治疗两个方向。利用上述质谱流式和多肽-MHC四聚体技术的结合，Cheng, Y.等人对不同阶段HBV患者体内T细胞进行HBV基因组中HLA-A*1101限制性484种T细胞潜在结合位点进行了筛选，最终发现特异性结合HBV(pol387)和HBV(core169)表位的T细胞随着疾病发展呈现出明显分化和异质性。根据这些T细胞表型变化，作者绘制出HBV疾病进展图谱。如此深入的研究对于今后HBV感染阶段分型及治疗策略有很好的指导意义。临床治疗方面，Rivino, L.等人利用质谱流式探索HBV感染后NUC治疗停止治疗判定标准。发现患者体内是否存在功能性HBV-特异性T细胞亚群可作为慢性HBV患者停药的潜在生物标志物。慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染引起的慢性炎症增加了肝细胞癌（HCC）的风险。但是，关于HBV相关HCC的免疫状况及其对有效癌症免疫疗法设计的影响知之甚少。Lim, C. J.等人利用免疫组化和质谱流式技术，对HBV相关的HCC和非病毒相关的HCC的免疫微环境进行了细致研究，找到HBV相关HCC的独特免疫亚群，结合患者预后信息，作者发现Treg与HCC的预后不良相关，而Trm与HCC的预后良好相关。这种深入的研究对今后HCC的治疗和免疫疗法的适当应用具有重要意义。 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em line-height: 1.75em " HCV感染全球数以百万计的人，是肝硬化和肝细胞癌的主要原因。而针对丙型肝炎病毒（HCV）的保护性疫苗仍未满足临床需求。已有成果利用质谱流式对新研发HCV疫苗疗效进行评价，单次实验可分析更多的免疫亚群反应。Doyle, E. H.等人用质谱流式对HCV感染后肝脏中的pDC功能进行分析，发现pDC是肝脏中唯一的单个核细胞，依旧具备多功能性，可大量分泌IFNα等多种细胞因子。可在今后治疗方案改善中作为潜在靶标。这些研究对于临床均具有重要的应用和指导意义。 /p p style=" text-align: center text-indent: 2em line-height: 1.75em " span style=" color: rgb(0, 112, 192) " strong 人乳头瘤病毒（HPV） /strong /span /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em line-height: 1.75em " HPV感染会引发的宫颈癌和口咽鳞状细胞癌。质谱流式对两种肿瘤免疫微环境的研究发现。虽然是同一种病毒感染，但是由于组织类型的不同，其免疫微环境呈现出很大的差异性。这说明组织类型会显著影响肿瘤中的免疫渗透概况。这对治疗方案的调整有很大的指导意义。 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em line-height: 1.75em " 口咽鳞状细胞癌的可分为HPV阴性和HPV阳性。质谱流式对这两种类型患者的综合免疫亚群分析结合临床情况，发现患者肿瘤内存在I型HPV16特异性T细胞会提升其整体生存率，缩小肿瘤大小，减少淋巴结转移。并且会改变肿瘤微环境，使其呈现出响应标准治疗的特征。这些发现说明在口咽鳞状细胞癌中引入HPV16特异性T细胞会提升治疗效果。对临床治疗具有很大的启发。 /p p style=" text-align: center text-indent: 2em line-height: 1.75em " span style=" color: rgb(0, 112, 192) " strong 小结 /strong /span /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em line-height: 1.75em " 本文对质谱流式在消化道相关病毒和人乳头瘤病毒方向的文献进行汇总，所列文献涉及到的应用方向如下：1、病毒感染T细胞识别表位筛选，2、疫苗评估，3、确定疾病分型标准，发现biomarker的研究。在这些应用方向，质谱流式的单细胞多通道检测有其不可替代的优势。 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em line-height: 1.75em " 2013年开始兴起的技术——质谱流式与多肽-MHC四聚体技术相结合——在近两年呈现出越来越多的高水平成果。得益于质谱流式的单细胞多通道检测，利用该技术在筛选T细胞表位的同时，还可以对抗原特异的T细胞进行多参数的表型和功能分析；一次得到更多更准确的病毒特异性T细胞及抗原呈递信息，这对疫苗的研发有着举足轻重的作用。 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em line-height: 1.75em " 疫苗研发和效价评估方面。疫苗注射后所引起的免疫反应也是全方面的。能够评估的免疫亚群越全面，对于效价的评估越准确。质谱流式在这方面有其得天独厚的优势。从最开始的抗原表位筛查到注射疫苗后免疫反应的评估，质谱流式都可以大大提升覆盖度，使得研究更加快速，结果更加准确。 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em line-height: 1.75em " 综上，质谱流式在：1、病毒感染T细胞识别表位筛选，2、疫苗评估，3、确定疾病分型标准，发现biomarker的研究领域都有着传统流式无法比拟的优势，可助力研究人员在单次实验中拿到更多的信息，对免疫系统进行更加综合全面系统的评估。 /p p br/ /p

2020年庚子鼠年，一场突如其来的疫情席卷武汉，蔓延全国，经过日夜奋战和不懈努力，科学和医务工作者以最快的时间找到了疫情元凶——新型冠状病毒。 我们赖以生存的环境空气中存在着大量我们用肉眼观察不到的微小生命体，它们尺寸极小，基本在微米或纳米级别，这些空气微生物种类多样，包括细菌、真菌、病毒以及支原体等微生物，例如真菌孢子粒径1-30μm，细菌为0.25-8μm，病毒则在0.3μm以下。空气中除了一些自然的微生物外，还有许多致病微生物，其中细菌有160多种，真菌600多种，另外还有几百多种病毒。正常情况下，人类可以靠强大的免疫系统隔绝大部分致病微生物的入侵，与它们达成长期的平衡。然而由于人类不良行为而引入一些极度危险的病毒，它们依附于环境空气的气溶胶系统对人体器官造成侵害，人类免疫系统则需要很长时间才能清除和战胜它。在这种情况下，人类需要搞清某些特定空间中是否存在某些致病微生物，或者搞清楚这些致病微生物的含量是多少，是否能够引起感染等等诸多问题。因此空气微生物含量的检测在当今的社会尤其是医疗卫生行业尤为重视，空气微生物含量指标是gmp食品药品生产管理规范中洁净空间、医院消毒卫生标准中洁净环境以及公共场所的重要评价标准之一。涉及的相关标准包括《gmp药品食品生产质量管理规范》、gb15982-2012《医院消毒卫生标准》、gb9663-1996《旅店业卫生标准》、gb9673-1996《公共交通工具卫生标准》、gb15982-2012《医院消毒卫生标准》、gb/t 18883-2002《室内空气质量标准》等。△洁净区微生物监测动态标准△各类环境空气、物体表面菌落总数卫生标准△各类公共场所卫生标准目前，gmp药品食品生产质量管理规范规定的采样方法包括三类，分别是定量空气浮游菌采样法、沉降菌法、表面取样法，分别对应浮游菌、沉降菌、表面微生物三大指标。定量空气浮游菌采样法浮游菌沉降菌法沉降菌表面取样法表面微生物医疗卫生场所以及各类公众场所则大多采用空气浮游菌采样和沉降菌采样两种方法进行评价。沉降法的原理是利用含有微生物的尘粒或液滴因重力自然下降至暴露的培养基表面进行采集；表面取样法则是通过擦拭或接触物体表面的方式采集表面微生物；定量空气浮游菌采样法的原理是通过采样仪器抽取含有微生物的一定量空气，将采集气流以一定的速度撞击到培养基表面实现采样。其中浮游菌和沉降菌的测试方法和规则对应的标准分别为gb/t 16293-2010《医药工业洁净室（区）浮游菌的测试方法》和gb/t 16294-2010《医药工业洁净室（区）沉降菌的测试方法》。gb/t16293采用的原理为撞击法机理。gb/t 16294采用的原理为自然沉降原理。浮游菌采样的一般步骤是首先在测试前对采样仪器能与样气接触的表面以及培养皿表面进行严格消毒，其次消毒完成后在不放入培养皿的前提下进行时间不小于5min的消毒剂蒸发过程，第三步设计采样流量和时间，采样口置于采样点进行采样。沉降菌采样的一般步骤则比较简单，在采样过程中只用到培养皿。其一般过程包括第一、测试前培养皿表面的严格消毒；第二、将培养皿按照采样布点放置，而最后一步便是暴露采样，其中规定了静态测试时暴露时间大于30min，动态测试时暴露时间不大于4h。采样完毕后，两者的操作步骤相同，均在培养箱中恒温培养一定时间，最后进行菌落计数。而测试规则中规定了测试条件、测试状态、测试时间以及采样布点等的具体要求。测试条件要求在测试前应对洁净室（区）进行预先测试，以便提供测试悬浮粒子的环境条件，其中规定了在无特殊要求时，环境的温度在18-26℃，相对湿度在45-65%为宜。测试状态中则可进行静态和动态两种状态的测试。空态或静态测试时，单向流洁净室净化系统运行不少于10min后开始。非单向流，不少于30min后开始。静态b测试时，要求单向流系统中生产操作人员撤离并经过10min自净后开始。非单向流20min后开始。动态测试时应记录生产开始的时间以及测试时间。关于采样点数目和布点位置请参考gb/t16292-2010《医药工业悬浮粒子测试方法》，采样点位置的一般规定为工作区测点位置离地离地0.8m-1.5m左右，略高于工作面。送风口测点位置离开送风面30cm左右。浮游菌采样规定了最小采样量，而沉降菌采样则规定了最少培养皿数。△浮游菌和沉降菌最小采样量和最少培养皿数目前青岛众瑞智能仪器有限公司具有多款空气微生物采样和分析对标产品。众瑞相关产品

新浪科技讯 北京时间12月7日消息，据物理学家组织网报道，也许用不了多久，我们就可以利用一种与众不同的新方法对抗艾滋病毒、非典、肝炎和流感等致命病毒，因为研究人员已经证实，等离子体在破坏腺病毒的传染性和防止它复制等方面的效果不凡。研究发现，当病毒接触等离子体(除固体、液体和气体以外的第四种物质状态)仅仅240秒后，只有百万分之一的病毒仍在复制，实际上所有病毒的传染性都已被破坏。 离子体可有效破坏致命病毒传染性 　　该研究成果发表在英国物理学会出版社(IOP Publishing)的《物理学学报D辑：应用物理学》杂志上，它是第一项着眼于病毒和已经显示出等离子体对根除皮肤上的细菌及净化水非常有效的研究。在医院里，等离子体产生装置能够杀灭依靠寄主生物体复制和传播的潜在致命病毒。从长远来看，可以直接吸入等离子体，用来杀灭肺里的病毒，或者用来清除抽出体外的血液里的任何病毒，然后把干净血液重新输入人体。德国马克斯-普朗克地外物理研究所的研究人员特意选择腺病毒，看一看它们是不是最难消除活性的一种病毒。例如，由这种病毒引发的疾病，只能通过治疗感染症状和并发症来治愈它，而不是把病毒本身作为攻击目标。 　　腺病毒主要会引起肺炎和支气管炎等呼吸道疾病，由于整个病毒被一层蛋白质包裹，因此很难破坏它的传染性。在这项最新研究中，腺病毒被稀释到特定浓度，然后让它们接触等离子体240秒，接着培养1小时。腺病毒受控组未接触等离子体，但接受了其他相同处理。随后用这两批腺病毒(接触等离子体的一组和受控组)感染两种不同的细胞系。为了检测一个细胞是否包含这种病毒，研究人员通过特殊处理，让该病毒产生一种在特定光线照射下能发出绿色荧光的蛋白质。目前还不清楚等离子体产生这种效果的机制，不过它们是等离子体和周围空气产生化合作用的结果，当我们的免疫系统遭到微生物袭击时，也会产生类似物质。(孝文)

p 　　6月21日，中国科学院武汉病毒研究所周溪研究员课题组与军事医学科学院微生物流行病研究所秦成峰研究员课题组合作，在抗病毒免疫研究方面取得重要进展，揭示了RNA干扰(RNAi)通路在哺乳动物中具有抗病毒免疫功能。相关研究成果以“Human virus-derived small RNAs can confer antiviral immunity in mammals”(人类病毒来源的小RNA在哺乳动物中产生抗病毒免疫反应)为题发表在Immunity上。 /p p style=" text-align: center " img title=" 1.jpg" src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201707/insimg/07f8ce46-d0a4-462c-b5c0-322f70a48b87.jpg" / /p p 　　RNAi是一种在真核生物中高度保守的转录后基因沉默机制, 并已被公认在真菌, 植物和无脊椎动物中起到关键的抗病毒免疫作用。在RNAi抗病毒过程中, 病毒RNA复制所产生的双链RNA(dsRNA)被宿主Dicer蛋白识别并切割成小干扰RNA(siRNA)。这些病毒衍生的siRNAs(vsiRNAs)被转移到 RNA 诱导沉默复合体 (RISC), 并介导同源病毒RNA的降解，从而达到抗病毒的目的。尽管RNAi在哺乳动物中也保守存在，并被广泛用于生命科学与技术研究，然而，在哺乳动物中，RNAi是否同样能起到抗病毒免疫作用仍不清楚。 /p p 　　在该研究中，研究者利用人肠道病毒71型(EV71)感染的人类体细胞及小鼠为模型，发现其非结构蛋白3A具有RNAi抑制子(VSR)功能。3A能够通过与病毒dsRNA结合来阻止Dicer对其剪切，抑制vsiRNAs的产生。当3A的VSR活性被缺失，VSR缺陷型EV71病毒能在细胞与小鼠中激发RNAi反应，并产生大量vsiRNAs。这些vsiRNA通过Dicer剪切病毒dsRNA产生、被装配进RISC、并高效的介导同源病毒RNA的降解。在正常的人体细胞和小鼠中，VSR缺陷型病毒的复制被极大的抑制 而在RNAi通路缺失的细胞中，突变病毒的复制得到显著的拯救。同时，研究者们还证明RNAi在哺乳动物中所发挥的抗病毒作用不依赖于干扰素反应。 /p p 　　该研究在人类体细胞及动物水平发现了病毒感染可以产生具抗病毒功能的vsiRNA，确证了RNAi在哺乳动物中是一条抗病毒天然免疫通路 同时，也揭示了一种人类病毒在逃逸RNAi天然免疫的具体机制。该工作完善了对哺乳动物抗病毒免疫机制的认识，并为该领域的后续研究以及针对该通路的抗病毒药物设计或免疫疗法研究提供了理论基础。 /p p style=" text-align: center " img title=" 2.jpg" src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201707/insimg/83124831-da0d-461c-9ddc-1d5837657c0c.jpg" / /p p style=" text-align: left " span style=" color: rgb(153, 153, 153) " br/ /span /p p style=" text-align: center " EV71激发与拮抗RNAi天然免疫 /p

霍华德休斯医学研究所(HHMI)的研究人员开发了一项新的技术，使人们有可能通过一滴血来检测目前和曾经任何已知人类病毒的感染情况。这个方法称为VirScan，是一种有效的测试病毒感染的替代诊断方法。文章发表在最新一期的Science杂志上。 　　VirScan工作原理是筛查血液中存在的针对任何206种已知感染人类的病毒的抗体。我们的免疫系统在检测到病毒首次入侵的时候，会产生病原体特异性抗体，即使病毒感染清除后，它仍然可以继续生产那些抗体持续几年或几十年。所以说VirScan不仅能识别免疫系统正在积极应对的病毒感染，而且还提供了个人过去的感染史。 　　 　　Elledge和他的同事合成了超过93000个病毒编码蛋白的DNA短片段。他们将这些DNA片段插入细菌感染病毒&mdash &mdash 噬菌体中。每个噬菌体生产相应的蛋白质肽单位，并会将肽表露在其表面外壳上。这些噬菌体将1000多种人类病毒中发现的所有蛋白质序列都表露了出来。血液中的抗体通过识别嵌在病毒表面抗原决定簇，找到病毒目标。为了执行VirScan分析，所有的被改造过表露一定肽的噬菌体被混合到血液样品中。血液中的病毒抗体发现并结合特定的病毒抗原决定簇上(这个抗原决定簇是在改造表达的肽结构内)。然后，科学家提取抗体，洗去除了少数结合在抗体上的噬菌体以外的其他物质。通过测序这些噬菌体的DNA，便可以识别哪些病毒肽片段能被血样中的抗体识别结合。这便告诉我们到底一个人的免疫系统以前遇到过那些病毒，无论是通过感染还是通过接种疫苗。 Elledge估计需要大约2-3天处理100个样本，假设在测序工作保持在最佳状态。 　　为了测试方法的可行性，研究人员使用它来分析从已知感染了病毒(特别包括HIV和丙肝)患者那得到的血样。事实证明，它的检测很准确。准确度保持在95%至100%，而且特异性灵敏&mdash &mdash 对于没有感染的个人，并未得到错误地识别。因此研究人员表示相信它的真实性。 　　Elledge和他的同事们用VirScan分析569个来自四个国家的个人的抗体，检查了大约1亿的潜在抗体/抗原决定簇的相互作用。他们发现，平均每个人有针对十个不同病毒的抗体。正如预期的，抗某些病毒更常见于成年人而非儿童，这表明孩子尚未暴露于这些病毒中。位于南非、秘鲁、泰国的个人，多半在美国的个人有抗更多病毒的抗体。研究人员还发现，艾滋病病毒感染者有比非HIV感染者存在更多的抗病毒抗体。 　　Elledge说，这个方法其实不限于对抗体的检测。他们正在用它来寻找那些攻击人体自身的组织并与癌症相关的某些自身免疫性疾病的抗体。类似的方法也可用于筛选其它类型的病原体抗体。 　　借助VirScan，科学家可以通过运行一个测试就能确定哪些病毒感染了个体，而不受限于必须对特定病毒进行分析。这种中立的方法可以有助于发现影响个体健康的意外因素，同时也增加了分析比较大量人口病毒感染情况的可能。这个全面的病毒分析大约耗费25美元/每血样。

徕卡显微系统 应用专家 肖丽国2020年，似乎来得更艰难一点。从去年12月份开始，新冠肺炎疫情（COVID-19）就像龙卷风一样席卷全球，当前已在217个国家地区蔓延，全球确诊超2402万例，死亡破82万例。新冠肺炎疫情构成大流行的威胁“已经变得非常真实”。WHO Coronavirus Disease (COVID-19) Overview数据来源：World Health Organization，Date by 2:44pm CEST, 27 August 2020疫情之下，奔跑在一线的有我们的白衣天使，也有争分夺秒的科研人员。而在整个疫情的防控防治过程中，电镜技术，让病毒无所遁形。 负染色技术—鉴定病毒形态为什么是冠状病毒？电镜给了一个很重要的指标：病毒形态。1月6日，中国疾病预防控制中心通过对临床患者分离毒株样品进行电镜负染色，发现了病毒的存在，且形状与冠状病毒相似，直径80-120nm，表面有皇冠一样的突起，这就给我们一个很重要的方向指示。随后，根据核酸序列比对以及其他鉴定方法，宣布新型冠状病毒肺炎疫情爆发。图片来源：中国疾病预防控制中心负染色技术可以鉴别病毒形态、纯度和浓度负染技术流程简单，检测速度快。一般几分钟就可以完成。载网要求：1、载网亲水：商业化载网表面有油脂，悬液样品铺不开2、碳膜载网：促进样品颗粒均匀分布徕卡高真空镀膜仪，一机两用：镀膜+辉光放电EM ACE系列镀膜仪（Leica EM ACE200）EM ACE系列镀膜仪（Leica EM ACE200）负染技术—徕卡解决方案冷冻电镜技术—指导药物和疫苗设计新冠病毒表面的S蛋白，是侵染宿主的关键蛋白，与SARS病毒S蛋白一样，都将宿主细胞表面的“血管紧张素转化酶2（ACE2）”作为侵入细胞的关键受体。了解S蛋白的结构，弄清楚S蛋白与ACE2的作用方式，是药物开发和疫苗设计的重点。2月15日，德克萨斯大学奥斯汀分校McLellan团队获得了新冠病毒S蛋白三维结构，分辨率达3.5埃，确定了该S蛋白是由S1和S2组成的三聚体。RBD是受体结合区域，存在多种构象状态。与SARS病毒S蛋白比较，两者是不同的，但整体上仍具有较高的相似度。随后，作者又分别分析了两个病毒S蛋白与ACE2的亲和力，新冠病毒S蛋白与ACE2的KD（平衡解离常数）是14.7nM，SARS病毒S蛋白与ACE2的KD是324.8nM，KD越高，亲和力越低，暗示着新冠病毒的传染性要高于SARS病毒。3月1日，华盛顿大学David Veesler团队根据S蛋白存在多种构象，重构了3.0埃的close构象，以及3.3埃的打开单个SB区的三聚体。结果表明，新冠病毒S胞外区表现为一个16nm长的三聚体，三角形截面，与SARS病毒S蛋白非常相似。很多序列是保守的，设计针对这一结构功能的抗体，可能会交叉反应中和这两种病毒以及其他相似的冠状病毒。同时还发现S1和S2边界处存在四个氨基酸残基插入，从而引入了新的蛋白酶切位点。这就可能会增强病毒的可传播性，更加科学地解释了新冠病毒传染力强的问题。 2月19日，西湖大学周强教授团队获得了ACE2的全长三维结构，同时解析了S蛋白RBD和ACE2的复合物三维结构，看清楚了它们的相互作用方式，这一步正式揭开了新冠病毒入侵人体细胞的神秘面纱。“S蛋白像一座桥横跨在ACE2表面，又像病毒的一只手，紧紧抓住ACE2，打开细胞大门”。了解了锁的结构，接下来，就可以有针对性地设计钥匙，设计药物和指导疫苗的研发。技术流程与负染类似，但是样品最终要经过投入冷冻，在低温电镜下进行观察。徕卡的EM GP2，就是一款专业的投入冷冻仪，通过对样品的单边或双边的平行吸附，实现样品的快速均匀冷冻。包括生物样品，工业溶剂、悬浊液、乳浊液、胶体样品等。冷冻电镜技术—徕卡解决方案结果展示：样品：蛋白观察方式：cryo TEM样品：病毒观察方式：cryo TEM样品：纤维观察方式：cryo TEM样品：细菌观察方式：cryo TEM电镜是微生物研究中不可或缺的工具，病原体的确定毋庸置疑在传染病防控中占有先驱地位，而电镜检查是确定病毒颗粒的金标准。电镜研究，制样先行。如果您想了解更多关于电镜制样与病原体研究的内容，请与我们联系吧！

p style=" text-align: justify " 　　溶瘤病毒疗法是一种通过病毒选择性感染肿瘤细胞来杀伤肿瘤的新型肿瘤治疗方法。溶瘤病毒是一类具有复制能力的肿瘤杀伤型病毒，能选择性感染肿瘤细胞并在肿瘤细胞中复制继而杀伤肿瘤细胞，并刺激机体产生特异性抗肿瘤免疫反应。主要分为两大类，一类是天然对于肿瘤细胞具有特异性感染或杀伤能力的病毒，比如呼肠孤病毒、新城疫病毒等 另一类是经过人为改造过，对于肿瘤细胞具有特异杀伤能力的病毒，比如腺病毒、单纯疱疹病毒等。自然界中只有少数病毒可以自然地发生溶瘤，大多数需要进行基因改造后才能实现对肿瘤细胞的靶向感染和治疗的作用。 br/ /p p style=" text-align: justify " 　　溶瘤病毒主要分为两类： strong 天然病毒株与基因改造病毒株 /strong 。(1)天然病毒株指自然状态下未经修饰或连续传代后毒力衰减的病毒株，包括野生型及自然变异的弱病毒株。如呼肠弧病毒、新城疫病毒、流行性腮腺炎病毒、西尼罗河病毒、腺病毒、牛痘病毒。(2)基因改造病毒株：删除病毒某些关键基因、加载外源治疗基因、病毒必须基因前插入组织或肿瘤特异性启动子来控制溶瘤病毒在肿瘤细胞内复制。如：加载粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)的JX-594、T-vec、DNX-2401。 /p p style=" text-align: center" img src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201810/uepic/5646ff9d-fce2-4751-b0a5-68372d40059f.jpg" title=" 11.jpg" alt=" 11.jpg" / /p p style=" text-align: center" img src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201810/uepic/9f7d04c7-48e8-47b6-b0f0-a6d64e504232.jpg" title=" 11.jpg" alt=" 11.jpg" / /p p style=" text-align: justify " 　　溶瘤病毒主要通过以下三种机制发挥抗肿瘤作用[1]。 /p p style=" text-align: justify " 　　 strong 1)肿瘤选择特异性机制： /strong 通过对病毒感染宿主所需的关键蛋白进行修饰，降低病毒对正常组织的感染，从而实现病毒对肿瘤细胞的特异性感染，同时病毒只在肿瘤细胞中复制，在正常细胞中不复制，继而实现对肿瘤的靶向击杀 /p p style=" text-align: justify " 　　 strong 2)病毒介导的肿瘤杀伤机制： /strong 溶瘤病毒成功靶向并感染肿瘤细胞后，病毒以细胞作为加工厂进行大量复制，最终达到裂解肿瘤细胞的目的，肿瘤细胞裂解后释放的子代病毒又继续感染邻近的肿瘤细胞 /p p style=" text-align: justify " 　　 strong 3)抗肿瘤免疫反应机制： /strong 病毒进入机体后会引发免疫系统的清除，诱导淋巴细胞和抗原递呈细胞(APCs)浸润肿瘤感染位点，同时病毒裂解肿瘤细胞后释放的肿瘤抗原可增强 APCs 的抗原递呈能力，从而产生针对肿瘤抗原的特异性免疫反应，最终形成长效的抗肿瘤免疫应答，可有效防止肿瘤的复发和转移。 /p p style=" text-align: justify " 　　溶瘤病毒相比其他肿瘤免疫疗法具有明显优势，潜力巨大，具有安全性可靠、疗效好等优势，如下图： /p p style=" text-align: center" img src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201810/uepic/4bee2d85-5111-49e1-97fe-a92f6f8da472.jpg" title=" 22.jpg" alt=" 22.jpg" / /p p style=" text-align: justify " 　　 strong 目前全球有三款药物成功获批上市 /strong ，溶瘤病毒技术基本成熟。全球范围内首个被认可的是 2015年FDA批准的T-vec，被批准用于首次手术后复发的不可切除的侵犯皮肤、皮下和淋巴结的黑色素瘤患者的局部治疗。除此之外， 2004 年 Rigvir在拉脱维亚获批治疗多种癌症，主要是黑色素瘤，根据资料显示，75%的拉脱维亚黑色素瘤患者已经接受了Rigvir疗法 2005 年安柯瑞在我国获批用于治疗原发灶、临床晚期、复发的头颈部肿瘤。 /p p style=" text-align: justify " 　　CFDA获批方面， strong 我国第一个批准的溶瘤病毒是上海三维(Sunway)生物技术公司研发的H101基因修饰溶瘤腺病毒 /strong ，其在2005年获得CFDA批准上市，用于治疗头颈部肿瘤。Oncolytics生物技术公司的Reolysin正处于治疗头颈癌的III期临床试验。临床资料显示，这个III期临床试验显示获得了统计学意义的肿瘤缩小 此外，结肠、直肠癌的早期结果总共有31项临床研究已经完成或正在进行中，其中包括许多Reolysin试验以及各种实体肿瘤的标准化疗方案等。 /p p style=" text-align: justify " strong 　　目前处于临床II期的产品包括： /strong /p p style=" text-align: justify " 　　1) Jennerex公司的JX-594目前正处于肝细胞癌的II期临床试验阶段，JX-594是胸苷激酶缺失的痘苗病毒并融合了GM-CSF。 /p p style=" text-align: justify " 　　2)Seneca Valley病毒(NTX-010)和(SVV-001)是溶瘤型小核糖核酸病毒，用于治疗小细胞肺癌和神经母细胞瘤。 /p p style=" text-align: justify " 　　3)ColoAd1由Psioxus Therapeutics公司使用定向进化的方法开发的溶瘤病毒，已成功完成了临床I期试验。这些患者使用的病毒样品经过静脉内递送后显示在肿瘤部位内病毒大量复制而正常组织影响甚小。 /p p 　　4)Cavatak 是一种柯萨奇病毒，正处于恶性黑色素瘤治疗的II期临床试验中。 /p p style=" text-align: justify " 　　5)ONCOS-102是编码人GM-CSF的人血清型5/3腺病毒，其经过优化以诱导癌症患者的全身性抗肿瘤T细胞应答。对恶性胸膜间皮瘤的治疗已经进入II期临床试验。 /p p 　 strong 　处于临床I期的产品包括： /strong /p p style=" text-align: justify " 　　1)Virttu Biologics的SEPREHVIR(HSV-1716)完成胶质母细胞瘤、头颈部鳞状细胞癌和黑素瘤的I期临床实验。 /p p style=" text-align: justify " 　　2)Oncos Therapeutics公司的CGTG-102(Ad5/3-D24-GMCSF)已经在公司Advanced Therapy Access Program中用于治疗200名晚期癌症患者。 /p p style=" text-align: justify " 　　3)由Genelux开发的GL-ONC1处于静脉给药用于实体瘤的临床实验Ib阶段。正在进行其他试验，包括恶性胸腔积液患者的胸腔内给药，晚期腹膜癌病人腹腔注射，腹腔内注射复发卵巢癌在头颈部癌症。 /p p style=" text-align: justify " 　　截至2018年9月，有多项关于溶瘤病毒的交易与合作项目在中国药企中展开。包括法国生物技术公司Transgen与天士力的合作、Jennerex Biotherapeutics的JX-594、Tocagen的Toca-511以及Oncolytics Biotech的Reolysin。 /p p style=" text-align: justify " 　　 strong 溶瘤病毒联合免疫疗法潜力巨大 /strong /p p 　　溶瘤病毒联合免疫检查点抑制剂可以增强原有疗效 /p p style=" text-align: justify " 　　1、两项重磅研究展示了溶瘤病毒和免疫检查点抑制剂联合疗法的强大疗效。 /p p style=" text-align: justify " 　　2017 年 9 月，国际著名期刊《Cell》发表了 PD-1 抗体 Keytruda 与溶瘤病毒疗法 Lmlygic(T-vec)联合治疗黑色素瘤患者的一项重磅临床数据。结果表明，联合治疗可以使患者的应答率提升至62%，远远高于单独使用Keytruda或T-vec治疗的预期缓解率(通常约为 35%-40%)。同年10月全球生物制药巨头Amgen(安进)也公布了一项溶瘤病毒Lmlygic(T-vec)联合检查点抑制剂CTLA-4抗体治疗黑色素瘤的最新临床数据。结果表明，联合疗法使患者的总体反应率比CTLA-4抗体 Yervoy(Lpilimumab)单药治疗翻了一番。 /p p style=" text-align: justify " 　　2、溶瘤病毒联合免疫检查点抑制剂可以治疗对免疫检查点抑制剂疗效甚微的“冷肿瘤”。 /p p style=" text-align: justify " 　　临床试验结果显示，免疫检查点抑制剂对于三阴性乳腺癌和脑肿瘤患者疗效甚微，但是 2018 年1月发表在《Science Translational Medicine》的两篇论文发现，免疫疗法联合溶瘤病毒可以治疗侵袭性乳腺癌和致命脑瘤。研究发现，早期给予的溶瘤病毒治疗(在手术切除之前)改变了抗肿瘤免疫应答，并且增强了随后接受免疫检查点抑制剂治疗的效果。 /p p style=" text-align: justify " 　　3、与 CTLA-4 和 IDO 抑制剂组合相比，溶瘤病毒联合免疫检查点抑制剂组合效果更优。 /p p style=" text-align: justify " 　　临床试验结果显示，溶瘤病毒T-vec与PD-1抑制剂Keytruda的联用不仅有效率更高，而且3-4级副作用的发生率也显著低于CTLA-4和IDO抑制剂组合，由此可见，溶瘤病毒联合免疫检查点抑制剂组合未来潜力巨大，有望超越原有联合免疫疗法。 /p

p 　　中国工程院院士、中国医学科学院院长曹雪涛团队日前发现，甲基转移酶分子SETD2能够显著增强干扰素的抗病毒效应，促进机体抵抗病毒能力，提高干扰素疗法清除乙肝病毒效果。该发现为抗病毒免疫应答效应机制提出了新观点，也为有效防治病毒感染性疾病提供了新思路。相关成果发表于新一期《细胞》杂志。 /p p 　　干扰素是机体抵抗病毒感染的关键性细胞因子，可通过激活免疫细胞内信号通路而诱导出一系列抗病毒效应分子，从而激活和维持免疫系统抗病毒能力。干扰素是目前临床治疗乙型肝炎的常用药物之一，然而其疗效有限，因此，揭示干扰素抗病毒效应的具体机制以寻找有效防治病毒感染的新型免疫措施具有重要意义。在国家基金委、科技部973项目等资助下，曹雪涛院士与浙江大学医学院免疫学研究所陈坤博士以及第二军医大学医学免疫学国家重点实验室联合攻关，针对表观遗传机制参与免疫应答过程与免疫性疾病发生，而目前尚不清楚表观遗传分子如何调控干扰素抗病毒免疫功能这一重要科学问题，通过高通量RNA干扰筛选体系分析了700余种表观遗传酶分子在干扰素抑制乙肝病毒中的作用，发现了甲基转移酶分子SETD2对于干扰素抑制乙肝病毒复制至关重要。通过制备肝细胞特异性敲除SETD2基因小鼠模型的体内实验，证实SETD2能显著增强干扰素抑制乙肝病毒以及其他多种病毒复制的体内效应。机制研究表明，SETD2分子通过其甲基转移酶活性，直接催化干扰素关键性信号蛋白分子STAT1的第525位赖氨酸发生单甲基化修饰(STAT1-K525me1)，从而促进干扰素效应信号的活化，诱导出更高水平的抗病毒蛋白，发挥更强抗病毒效应。 /p p 　　该研究揭示了甲基转移酶SETD2分子能够直接诱导干扰素信号蛋白分子的甲基化并促进干扰素抗病毒效应的重要功能，表明该发现丰富了人们对于机体抗病毒免疫调控机制的认识也为下一步开展相关研究提供了新思路。鉴于干扰素信号调控异常与炎症性疾病、慢性感染疾病发生发展等密切相关，该研究也为研发抗病毒、抗炎药物提供了潜在靶标，为干扰素临床应用方案的优化提供了新方向。 /p p /p

p 　　《自然—免疫学》杂志8月29日发表了中国医学科学院院长、中国工程院院士曹雪涛研究团队的论文，报道了RNA解旋酶DDX46能够通过RNA去甲基化修饰导致抗病毒效应分子mRNA核滞留、进而抑制抗病毒天然免疫应答的研究结果。 /p p 　　干扰素在机体抗病毒天然免疫应答中发挥关键性的作用。在病毒感染过程中，干扰素产生的多少与持续时间受到精确调控，以确保机体清除入侵病毒的同时能避免病理性自身免疫损伤。目前关于干扰素表达精确调控的分子机制研究主要集中在天然免疫信号通路蛋白分子，而以细胞核内RNA修饰的方式调控干扰素表达的机制尚不清楚。 /p p 　　曹雪涛院士与中国医学科学院基础所博士后郑青亮以及第二军医大学医学免疫学国家重点实验室教授侯晋联合攻关，针对DEAD-box解旋酶(DDX)家族成员在RNA识别和代谢及其在调控抗病毒天然免疫应答中发挥的重要功能，通过筛选多种DDX家族成员在病毒感染巨噬细胞天然免疫应答中的作用，发现了DDX46能显著抑制病毒感染诱导的干扰素表达。 /p p 　　研究表明，DDX46能结合到抗病毒效应分子mRNA的CCGGUU保守基序上，当病毒感染时DDX46与m6A去甲基化酶ALKBH5结合增加，使得与DDX46结合的抗病毒效应分子mRNA发生去甲基化修饰而导致其核滞留，阻滞了这些抗病毒效应分子的蛋白表达从而降低干扰素产生，最终抑制了抗病毒天然免疫应答反应。 /p p 　　本研究揭示了RNA解旋酶DDX46在细胞核内通过RNA修饰的新方式参与调控抗病毒天然免疫应答，提出了一种新的天然免疫与炎症调控机制，为病毒感染和炎症性疾病的防治提供了新的潜在靶标与思路。 /p p br/ /p

p style=" text-align: center " img title=" 1.jpg" src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201708/insimg/608a3f6e-d4ec-4525-ab7c-ba8259558755.jpg" / /p p 　　《自然—免疫学》杂志8月29日发表了中国医学科学院院长、中国工程院院士曹雪涛研究团队的论文，报道了RNA解旋酶DDX46能够通过RNA去甲基化修饰导致抗病毒效应分子mRNA核滞留、进而抑制抗病毒天然免疫应答的研究结果。 /p p 　　干扰素在机体抗病毒天然免疫应答中发挥关键性的作用。在病毒感染过程中，干扰素产生的多少与持续时间受到精确调控，以确保机体清除入侵病毒的同时能避免病理性自身免疫损伤。目前关于干扰素表达精确调控的分子机制研究主要集中在天然免疫信号通路蛋白分子，而以细胞核内RNA修饰的方式调控干扰素表达的机制尚不清楚。 /p p 　　曹雪涛院士与中国医学科学院基础所博士后郑青亮以及第二军医大学医学免疫学国家重点实验室教授侯晋联合攻关，针对DEAD-box解旋酶(DDX)家族成员在RNA识别和代谢及其在调控抗病毒天然免疫应答中发挥的重要功能，通过筛选多种DDX家族成员在病毒感染巨噬细胞天然免疫应答中的作用，发现了DDX46能显着抑制病毒感染诱导的干扰素表达。 /p p 　　研究表明，DDX46能结合到抗病毒效应分子mRNA的CCGGUU保守基序上，当病毒感染时DDX46与m6A去甲基化酶ALKBH5结合增加，使得与DDX46结合的抗病毒效应分子mRNA发生去甲基化修饰而导致其核滞留，阻滞了这些抗病毒效应分子的蛋白表达从而降低干扰素产生，最终抑制了抗病毒天然免疫应答反应。 /p p 　　本研究揭示了RNA解旋酶DDX46在细胞核内通过RNA修饰的新方式参与调控抗病毒天然免疫应答，提出了一种新的天然免疫与炎症调控机制，为病毒感染和炎症性疾病的防治提供了新的潜在靶标与思路。 /p p /p

p style=" text-indent: 2em margin-top: 10px margin-bottom: 10px line-height: 1.5em " 1月28日，一系列好消息从中国科学院武汉病毒研究所传出：该所刚研制出了用于研究的抗体检测试纸；同时，该所与军事医学科学院毒物药物研究所联合发现了在细胞层面上对新型冠状病毒(2019-nCoV)有较好抑制作用的雷米迪维或伦地西韦（ Remdesivir，GS-5734）、氯喹（Chloroquine,Sigma-C6628）、利托那韦（Ritonavir）等三种“老药物”。其后续的临床使用，正在走相关程序报批。 /p p style=" text-indent: 2em margin-top: 10px margin-bottom: 10px line-height: 1.5em " 连日来，我省科技界各相关部门、各科研单位加紧科技研发攻关，突出防控急需，充分发挥专家作用，努力为一线防控治疗工作提供科技支撑。华中科技大学同济医学院附属同济医院感染科主任医师宁琴指出，新型冠状病毒感染的肺炎患者多数预后良好，少数患者病情危重；儿童病例症状相对较轻，老年人和有基础疾病者感染后病情较重。基于目前的流行病学调查，该病毒的潜伏期3-7天，最长不超过14天。她认为，鉴于新型冠状病毒与SARS-Cov病毒结构及引起临床症状的相似性，推测其致病机理很可能也是通过激活机体自身免疫对自体肺脏及免疫器官进行攻击而导致器官损害，但具体机制尚不明确。 /p p style=" text-indent: 2em margin-top: 10px margin-bottom: 10px line-height: 1.5em " 1月21日，根据疫情快速处置与应急在科技方面的迫切需求，省科技厅启动了“2019新型肺炎应急科技攻关研究项目”，成立了新型肺炎应急科研攻关研究专家组，并快速推进了相关研究工作。湖北省新型冠状病毒感染的肺炎防控指挥部科研攻关组组织了省内在病毒学及流行病学等几个相关领域实力较强的团队，以中科院武汉病毒所牵头，重点围绕“快速检测技术产品研发”、“疾病发生、发展和转归规律及临床诊治”、“抗病毒应急药物和疫苗”、“动物溯源研究”、“病原学及流行病学研究”等5个方面启动了应急研究，以期尽快开展流行病学调查和病因溯源，尽快揭示病原感染后引起炎症反应的机制和规律，尽快为疾病处置和药物研发提供基础，尽快形成针对2019新型冠状病毒的快速检测、应急救治的能力。目前，国家科技部正在组织开展新型肺炎诊疗的科技攻关，湖北省启动的这个应急科技攻关项目非常及时，同国家科技部开展的新型肺炎诊疗应急研究形成了关于新型肺炎诊疗的科研攻关体系。 /p p style=" text-indent: 2em margin-top: 10px margin-bottom: 10px line-height: 1.5em " 华中科技大学同济医学院公共卫生学院院长、教授邬堂春认为，当前最优先、最有效的防控策略仍是控制传染源和切断传播途径。应加强对医院及人群密集场所的监测和筛查，督促各级医疗机构及时上报病例及疑似病例，强化医疗卫生技术人员的培训，提高对病例的早期识别和诊断能力，务必落实定点集中收治病例及疑似病例并进行隔离治疗。考虑传染源、治疗有效性、病死率等，应支持鼓励轻、中度疑似病人在家隔离和治疗的建议，不去医院排长队候诊。 /p p style=" text-indent: 2em margin-top: 10px margin-bottom: 10px line-height: 1.5em " 邬堂春教授还认为，由于新型冠状病毒肺炎的传播途径仍不完全清楚，借鉴呼吸道传染病的主要防控经验，建议通过加强消毒、通风、个人防护等途径切断传播途径，加强密切接触者的追踪、检测、隔离、防护。公众要理性对待此次疫情，不必恐慌。 /p

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由SARS-CoV-2引起的COVID-19是持续的全球大流行病，对全世界的公共卫生构成重大挑战。一部分 COVID-19 患者会出现全身炎症反应，称为细胞因子风暴，这可能会导致死亡。受体相互作用的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶 1 (RIPK1) 是炎症和细胞死亡的重要介质。　　2021年10月18日，中国科学院上海有机化学研究所袁钧瑛，南方科技大学张政，海军军医大学赵平，华中科技大学刘良及中国科学院深圳先进技术研究院李亮共同通讯在Cell Research 在线发表题为“SARS-CoV-2 promotes RIPK1 activation to facilitate viral propagation”的研究论文，该研究检查了 RIPK1 介导的先天免疫与 SARS-CoV-2 感染的相互作用。该研究在人 COVID-19 病理样本、SARS-CoV-2 感染的人肺类器官和 ACE2 转基因小鼠中发现了 RIPK1 的激活。使用多种小分子抑制剂抑制 RIPK1 可降低 SARS-CoV-2 在人肺类器官中的病毒载量。此外，RIPK1 抑制剂 Nec-1s 的治疗，降低了死亡率和肺病毒载量，并在 ACE2 转基因小鼠中阻断了 SARS-CoV-2 的 CNS 表现。　　从机制上讲，该研究发现 SARS-CoV-2 的 RNA 依赖性 RNA 聚合酶 NSP12(冠状病毒复制和转录机制的高度保守的核心成分)促进了 RIPK1 的激活。此外，由在意大利伦巴第首次发现的 SARS-CoV-2 C14408T 变体编码的 NSP12 323L 变体在 NSP12 中带有 Pro323Leu 氨基酸取代，显示出增强的激活 RIPK1 的能力。抑制 RIPK1 会下调促炎细胞因子和宿主因子(包括促进病毒进入细胞的 ACE2 和 EGFR)的转录诱导。该研究结果表明，SARS-CoV-2 可能具有意外和不寻常的能力，可以劫持 RIPK1 介导的宿主防御反应以促进其自身传播，并且抑制 RIPK1 可能为 COVID-19 的治疗提供一种治疗选择。　　由SARS-CoV-2引起的 COVID-19是持续的全球大流行病，对全世界的公共卫生构成重大挑战。血管紧张素转换酶 2 (ACE2) 是公认的主要细胞表面受体，使 SARS-CoV-2进入细胞内，导致多器官损伤并最终致命。虽然有效控制炎症在治疗严重 COVID-19 中的重要性是众所周知的，SARS-CoV-2 与宿主先天免疫系统的相互作用，特别是，全身炎症反应对 SARS-CoV-2 传播的重要性尚不清楚。　　此外，COVID-19 的神经学意义已得到越来越多的认可。SARS-CoV-2 可以通过嗅粘膜中的神经-粘膜界面进入神经系统。对美国 8100 万患者的电子健康记录分析发现，COVID-19 患者患神经精神疾病的风险高出 44% 。然而，目前尚不清楚如何有效控制这种疾病的中枢神经系统表现。　　SARS-CoV-2 的遗传变异为对抗这种持续的大流行带来了严峻的挑战。SARS-CoV-2 C14408T 变异体在 RNA 依赖性 RNA 聚合酶(RdRp，NSP12)(冠状病毒复制和转录机制的核心成分)中携带 Pro323Leu 氨基酸取代，其传染性和传播性明显高于原始变体。此外，据报道携带 NSP12 P323L 突变和刺突蛋白相关 D614G 突变的 SARS-CoV-2 病毒变体在严重感染组中富集。　　受体相互作用丝氨酸/苏氨酸-蛋白激酶 1 (RIPK1) 是炎症和细胞死亡的重要介质。已知 RIPK1 的激活可介导先天免疫反应，如细胞凋亡、坏死性凋亡和炎症。TNFR1 下游 RIPK1 的激活信号可以通过介导 caspase-8 的激活来促进细胞凋亡或通过介导 RIPK3 和 MLKL 的激活来促进坏死性凋亡。重要的是，越来越认识到 RIPK1 激酶的激活在促进炎症中发挥重要作用，包括神经退行性涉及 CNS 的疾病。在 COVID-19 患者的上呼吸道上皮细胞中发现了 RIPK1 激活。此外，对 SARS-CoV-2 感染细胞和患者样本的多个数据集的计算机生物信息学分析导致提示 RIPK1 可能是治疗 COVID-19的重要靶点。　　在这里，该研究使用人 COVID-19 肺病理样本、培养的人肺类器官和 ACE2 转基因小鼠检查了 RIPK1 在 SARS-CoV-2 感染中的作用。在人 COVID-19 病理样本、SARS-CoV-2 感染的人肺类器官和 ACE2 转基因小鼠中发现了 RIPK1 的激活。使用 RIPK1 的多种小分子抑制剂抑制可减少 SARS-CoV-2 在培养的人肺类器官中的增殖。　　该研究发现 SARS-CoV-2的 RdRp(NSP12)促进了 RIPK1 的激活。由表达 NSP12的 323P 和 323L 变异体的 SARS-CoV-2 感染的人肺类器官中，小分子抑制剂 Nec-1s 对 RIPK1 的抑制下调了促炎细胞因子和宿主因子 ACE2 的转录诱导，以及减少病毒载量。最后，在感染了严重 COVID-19 动物模型 SARS-CoV-2 的 ACE2 转基因小鼠中，用 Nec-1s 进行治疗降低了死亡率、肺病毒载量和体内中枢神经系统表现。该研究结果表明，SARS-CoV-2 可能具有意外和不寻常的能力，可以劫持 RIPK1 介导的宿主防御反应以促进其自身的传播，并且抑制 RIPK1 可能为治疗严重的 COVID-19 提供一种治疗选择。

急性髓系白血病(Acute Myeloid Leukemia, AML)是一组具有髓系特征的多发性异质性恶性肿瘤。通过化疗、放疗、造血干细胞移植、支持性治疗和靶向治疗等方式，可以提高患者五年总存活率；但是，与其他血液肿瘤相比，AML的治疗效果较差，最常见的表现是缓解后复发。因此，对于复发和化疗耐药的患者来说，迫切需要寻找新的具有有效和可控副作用的治疗药物和技术。溶瘤病毒（Oncolytic Virus, OVS）是一类具有复制能力的肿瘤杀伤型病毒，通过直接溶解感染的肿瘤细胞和间接增强宿主的抗肿瘤免疫力来介导肿瘤细胞的破坏。其种类有：新城疫病毒（Newcastle disease virus, NDV）、单纯疱疹病毒-1（Herpes simplex virus-1, HSV-1）、呼肠孤病毒（Reovirus）和溶瘤腺病毒（Oncolytic adenovirus）等。由于OVS优先破坏肿瘤细胞，而对正常细胞无害，同时越来越多的研究证据表明，AML细胞感染溶瘤病毒会显著增加肿瘤细胞的死亡率，这为AML的治疗提供了新的方法和思路，已经在多个临床试验中进行了安全性和可行性的探索。然而，B淋巴细胞会对血液循环中的OVS产生中和抗体(Neutralizing Bntibodies、NAbs)，从而阻止病毒的传播，最终会降低病毒的治疗效果。▲ OVS的双重作用模式，优先靶向并杀死癌细胞，而对正常细胞几乎没有有害的影响间充质干细胞(Mesenchymal stem cells, MSCs)是一类存在于多种组织(如骨髓、脐带血和脐带组织、胎盘组织、脂肪组织等)，具有多向分化潜力的多能干细胞。在过去的十年中，MSCs被认为是OVS的理想载体，其原因有：(1)、MSCs为病毒提供了一个复制场所；(2)、MSCs能避免被免疫系统清除；(3)、MSCs确保病毒能到达肿瘤部位；(4)、MSCs会分泌细胞因子，增强抗肿瘤免疫反应。然而，携带溶瘤病毒的人脐带来源的间充质干细胞(Human umbilical cord-derived MSCs, Huc-MSCs)的抗肿瘤效果及其分子机制尚不清楚。▲ 间充质干细胞的分化潜力近日，贵州医科大学成体干细胞转化研究重点实验室赵星和何志旭教授课题组首次报道Huc-MSCs作为呼肠孤病毒的细胞载体，并使用博鹭腾AniView100多模式动物活体成像系统检测携带呼肠孤病毒的Huc-MSCs和MSCs在活体内对AML的治疗效果和抗肿瘤效果。该工作有助于提升研究人员对MSCs携带OVS的抗肿瘤机制的理解，并可能为临床治疗AML提供新的策略。相关成果已在国际著名期刊《International Immunopharmacology》发表。评价携带呼肠孤病毒的Huc-MSCs在体内的治疗效果。根据荧光素酶报告基因可用于体内移植的Huc-MSCs的定量，将呼肠孤病毒(Luc-MSCs-Reo)负载于Huc-MSCs，并静脉注射注射到AML小鼠模型内。通过博鹭腾AniView100多模式动物活体成像系统进行成像，结果显示Huc-MSCs位置同肿瘤THP-1细胞定位相同。小鼠的Kaplan-Meier生存曲线结果表明，接受呼肠孤病毒感染的Huc-MSCs的小鼠的中位存活时间比接受裸鼠呼肠孤病毒的小鼠显著增加。这些数据证实了Huc-MSCs作为呼肠孤病毒载体具有良好的治疗效果。▲ 携带呼肠孤病毒的Huc-MSCs对AML小鼠模型的治疗作用评价携带呼肠孤病毒的MSCs的体内抗肿瘤效果。建立具有免疫活性的小鼠AML模型，通过博鹭腾AniView100多模式动物活体成像系统进行成像，结果显示标记DIR的MSCs和呼肠孤病毒感染的MSCs对C1498肿瘤具有肿瘤归巢能力，提示携带呼肠孤病毒的MSCs维持其固有的向肿瘤细胞迁移的能力。根据各组的肿瘤体积和重量、肿瘤中的病毒RNA定量显示、治疗后小鼠血清干扰素-γ和肿瘤坏死因子-α水平及免疫组织化学法观察到肿瘤中CD8的表达结果，可得MSCs有效地将呼肠孤病毒运送到肿瘤部位，并触发小鼠的免疫反应，对肿瘤生长有明显的抑制作用。这些结果证实了MSCs载体能够增强呼肠孤病毒的抗肿瘤效果。▲ 携带呼肠孤病毒的MSCs对C57BL/6小鼠C1498肿瘤的治疗作用

在新型冠状病毒肺炎（Novel coronavirus pneumonia, NCP）的各个诊疗方案中，我们仍然能够发现与流式细胞术相关的检测得到了不少认可与建议，那么，究竟流式细胞术在新型冠状病毒感染的诊断与治疗中，有哪些用途呢？这些基于流式的检测又是否对临床具有实际意义的帮助呢？我们从现有的已经官方发布的新型冠状病毒肺炎的诊疗方案中，寻到了建议进行流式相关检测的依据。即，对于新型冠状病毒感染，在有条件的情况下，建议进行淋巴细胞亚群和细胞因子的检测。针对已确诊的2019-nCoV病人建议留观后第3、5、7天及出院时依据病情可，若有条件可检查血细胞，肝肾功能，肌酶+肌红蛋白，凝血、CRP；第5-7天若有条件可复查PCT及TB淋巴细胞亚群11项。而进行淋巴细胞亚群和细胞因子的检测，最常用的检测方法即流式细胞术。由于对2019-nCov的机制尚在研究中，我们参考了与之相似性很高的SARS的诊治方案和研究结果，来共同探讨一下这些检测的临床意义。其他研究显示，在SARS治疗过程中，糖皮质激素的应用会使T淋巴细胞及亚群发生不同程度减低，因此，外周血T淋巴细胞亚群的动态监测，有助于SARS-Cov致病机制的研究和诊断，并对于指导治疗（尤其糖皮质激素应用的试剂、剂量等）以及提示预后具有重要价值。3还有很多研究揭示了细胞因子在冠状病毒感染中扮演的重要角色。Chen J等人在2010年发表的，利用BALB/c小鼠模式，对SARS-CoV感染的细胞免疫反应进行的研究显示，细胞因子在病毒感染后的早期（如TNF-α, IL-6, 趋化因子CXCL10, CCL2, CCL3, CCL5等）和疾病进程中（如 TNF-α, IFN-γ, IL-2, IL-5, IL- 6, 趋化因子CXCL9, CXCL10, CCL2, CCL3和CCL5等）均有增高，这些细胞因子的增高，要么与早期炎症细胞的募集相关，要么与病毒清除，肺部损伤肺部炎症产生相关。5另有研究认为，SARS感染后，机体会因为受到较强的外界刺激而产生过度免疫，出现细胞因子风暴。而细胞因子风暴会造成的肺毛细血管内皮细胞以及肺泡上皮细胞的弥漫性损伤，引发急性呼吸急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome, ARDS）。6最新发表在Lancet上的针对2019-nCoV 感染的研究揭示，感染2019-nCoV的患者有大量的IL1B、IFNγ、IP10和MCP1增高，可能与激活Th1细胞免疫反应有关。然而，2019-nCoV感染也启动了抑制炎症的Th2细胞因子（如IL4和IL10）分泌的增加，这与SARS-CoV感染还是不同的。进一步比较ICU患者与非ICU患者，发现ICU患者血浆IL2、IL7、IL10、GCSF、IP10、MCP1、MIP1A、TNFα的浓度均高于非ICU患者，提示细胞因子风暴与疾病严重程度相关（图2）。7由此可见，检测病毒感染者的细胞因子的情况，有助于了解机体在冠状病毒感染后的一系列免疫应答状态，为疾病治疗和预后判断提供重要依据，同时也为探索新型冠状病毒的致病机制提供更多的线索。当然，对于新型冠状病毒的研究仍在继续，流式细胞术能贡献的检测指标也远不止淋巴细胞亚群和细胞因子，在条件允许的情况下，纳入更多有潜在意义的检测指标，也很有可能为探索新型冠状病毒感染的更优诊疗方案，以及致病机制研究带来新的助益和指引。参考文献1. 新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案（试行第四版）2. 北京协和医院关于 “新型冠状病毒感染的肺炎”诊疗建议方案（V2.0）3. 传染性非典型肺炎(SARS)诊疗方案[J].现代实用医学,2004(02):119-126.4. He Z, ZhaoC, Dong Q, et al. Effects of severe acute respiratory syndrome (SARS) coronavirus infection on peripheral blood lymphocytes and their subsets[J]. International Journal of Infectious Diseases, 2005, 9(6): 323-330.5. Chen J, Lau Y F, Lamirande E W, et al. Cellular Immune Responses to Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus (SARS-CoV) Infection in Senescent BALB/c Mice: CD4+ T Cells Are Important in Control of SARS-CoV Infection[J]. Journal of Virology, 2010, 84(3): 1289-1301.6. 张艳丽, 蒋澄宇. 细胞因子风暴:急性呼吸窘迫综合征中的主宰生命之手[J].生命科学,2015,27(05):554-557.7. Huang C, Wang Y, Li X, et al. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China[J]. The Lancet, 2020.

自2019年12月新冠大流行以来，全球已有超过2亿人感染新冠肺炎，导致超过500万人死亡。此外，很大一部新冠感染者即使康复后，仍长期存在后遗症，这种情况也被称为“长期新冠”（Long COVID）。因此，还需要更深入的了解新冠病毒感染后的生物学反应，尤其是持续反应。由于新冠肺炎在老年人中往往更为严重，因此新冠感染与衰老之间的可能存在着重要关联。细胞衰老是一种不可逆的细胞周期状态停滞，可有多种潜在致癌刺激所诱导，被认为是一种肿瘤抑制机制。与凋亡细胞不同，衰老细胞不会立即死亡，而会在全身积聚。重要的是，衰老细胞不仅是不分裂的，它们还会产生一种细胞衰老相关分泌表型（SASP）现象。在这种现象中，衰老细胞会分泌多种促炎因子，例如炎症细胞因子、趋化因子、生长因子和细胞外基质降解酶等等。因此，虽然细胞衰老的诱导主要作为一种肿瘤抑制，但由于衰老导致的体内衰老细胞的过度积累，会产生细胞衰老相关分泌表型（SASP），从而产生不利影响。而且有研究显示，通过遗传或药理学方法去除衰老细胞可以减缓老年小鼠与衰老相关的炎性疾病的发作。近日，日本大阪大学的研究团队在 Nature 子刊 Nature Aging 发表了题为：SARS-CoV-2 infection triggers paracrine senescence and leads to a sustained senescence-associated inflammatory response 的研究论文【1】。该研究表明，新冠病毒感染细胞后，会诱导产生细胞衰老相关分泌表型（SASP），从而影响附近未感染细胞出现衰老样细胞周期停滞，而且这种影响即使在新冠病毒被清除后仍然持续存在。这提示了我们，新冠病毒感染导致的细胞衰老相关分泌表型（SASP）可能是导致“长期新冠”（Long COVID）的原因。在此之前，2021年7月16日，美国明尼苏达大学和梅奥医学中心的研究团队在 Science 期刊发表了题为：Senolytics reduce coronavirus-related mortality in old mice 的研究论文【2】。这项研究表明，抗衰老药物Senolytics能够降低老年小鼠与冠状病毒相关的死亡率。2021年9月13日，德国柏林夏里特医学院的研究人员在 Nature 上发表了题为：Virus-induced senescence is driver and therapeutic target in COVID-19 的研究论文【3】。这项研究表明，宿主细胞在感染了新冠病毒之后，会唤醒自身的细胞衰老机制作为主要应激反应。基于这一点，研究人员利用针对衰老细胞的Senolytics疗法选择性清除感染了新冠病毒的细胞，从而揭示了一种新的病毒治疗方案。在这项新研究中，研究团队发现，感染新冠病毒后的细胞会产生细胞衰老相关分泌表型（SASP），并因此在附近细胞中引发衰老样细胞周期停滞。而在培养的人体细胞或支气管类器官中，这些新冠病毒感染诱导的衰老细胞持续高水平表达一系列炎症因子，也就是所谓的细胞衰老相关分泌表型（SASP），即使在新冠病毒被清除后，这种衰老相关分泌表型也仍然存在。该研究还发现，许多出现后遗症的新冠康复者的非细胞中的衰老标志物CDKN2A和各种细胞衰老相关分泌表型（SASP）因子的基因表达增加。此外，小鼠实验发现，感染新冠的小鼠模型在感染14天后，表现出细胞衰老和细胞衰老相关分泌表型（SASP）的现象，即使新冠病毒在无法检测到时，这种现象也依然存在，而使用抗衰老药物（例如Senolytics）可以减少细胞衰老和SASP现象。总的来说，这项研究表明，新冠病毒感染细胞后，会诱导产生细胞衰老相关分泌表型（SASP），从而影响附近未感染细胞出现衰老样细胞周期停滞，而且这种影响即使在新冠病毒被清除后仍然持续存在。这提示了我们，新冠病毒感染导致的细胞衰老相关分泌表型（SASP）可能是导致“长期新冠”（Long COVID）的原因。论文链接：https://www.nature.com/articles/s43587-022-00170-7https://science.sciencemag.org//373/6552/eabe4832https://www.nature.com/articles/s41586-021-03995-1

澳大利亚昆士兰大学日前发布消息说，一项新研究揭示了新冠病毒如何对心脏产生影响，以及其与流感病毒对心脏影响的差异，这为治疗新冠病毒感染所引起的心脏损伤提供了思路。　　这项由昆士兰大学领衔的研究已发表在《免疫学》月刊上。研究报告作者之一、昆士兰大学的库拉辛哈博士说：“与2009年流感大流行相比，新冠导致了更严重和长期的心血管疾病，但在分子层面上，是什么因素导致了这样的现象尚不清楚。”　　据介绍，新研究使用了从7名新冠患者、2名流感患者和6名对照组患者遗体上采集的心脏组织样本进行分析。　　结果显示，研究人员在流感患者的心脏样本上发现了较强的炎症，而在新冠患者的心脏样本中则发现了与脱氧核糖核酸（DNA）损伤和修复相关的组织变化。研究人员表示，新冠病毒很可能是直接对心脏的DNA产生影响，而不仅仅是通过引发炎症带来连锁反应。　　库拉辛哈说，DNA损伤和修复机制会造成基因组的不稳定，并且与糖尿病、癌症、动脉粥样硬化和神经退行性疾病等慢性疾病有关。　　昆士兰大学教授约翰弗雷泽说，这项研究表明新冠病毒和流感病毒对心脏组织会带来不同的影响，这提供了更多证据证明新冠病毒并非“与流感病毒相似”。未来团队希望通过更大规模的队列研究来开展深入调查。

新型冠状病毒肺炎（COVID-19）的全球大流行已对人类健康和世界经济造成了巨大打击。随着新型变异株病毒接连出现，研发高效且广谱抗新冠突变病毒药物迫在眉睫。8月22日，中国科学院深圳先进技术研究院联合国家纳米科学中心、中国科学院高能物理研究所和中国科学院昆明动物研究所的合作成果-新型广谱抗新冠纳米材料，以“A nanomaterial targeting the spike protein captures SARS-CoV-2 variants and promotes viral elimination”的题目，发表于纳米领域国际顶级期刊《自然-纳米技术》（nature nanotechnology）。研究团队基于新冠病毒的宿主侵染机制，研发了一种可选择性高效结合新冠病毒刺突蛋白的铜铟磷硫二维纳米材料（CIPS）。CIPS能选择性地高效结合包括德尔塔和奥密克戎在内的多种新冠变异病毒的刺突蛋白（S蛋白），进而阻断新冠病毒侵染宿主细胞。该研究解释了CIPS结合新冠病毒S蛋白的氨基酸位点并阐明了其抗病毒机制，并在细胞、类器官和小鼠动物模型上证实了其抗新冠病毒效果，即CIPS能高效抑制新冠病毒的宿主侵染，并有效缓解新冠病毒感染引起的小鼠肺部炎症，促进病毒的宿主清除。该研究基于“纳米蛋白冠”的原理和性质，设计高效捕获新冠病毒刺突蛋白的新型纳米材料，研究为开发广谱抗新冠病毒药物提供了新的思路和策略。深圳先进院张国芳助理研究员、国家纳米科学中心博士生丛亚林、昆明动物研究所刘丰亮副研究员和广东省疾病预防控制中心、广东省公共卫生研究院孙九峰主任技师为该论文的共同第一作者。国家纳米科学中心陈春英研究员、深圳先进院李洋副研究员、高能物理研究所王黎明特聘青年研究员、深圳先进院李红昌研究员和昆明动物研究所郑永唐研究员为该论文的共同通讯作者。该工作得到了深圳先进院Diana Boraschi教授的鼎力相助，得到国家纳米科学中心赵宇亮研究员、深圳先进院喻学锋研究员、中山大学于鹏副教授、中科院大连化物所王方军研究员及河北师范大学常彦忠教授的大力支持。CIPS具备优异抗病毒疗效，可促进病毒清除新冠病毒如何入侵人体呢？位于新冠病毒表面的S蛋白如同一把“钥匙”，通过该蛋白的受体结合域（RBD）与细胞表面的血管紧张素转化酶 2（ACE2）受体这个“门锁”结合后，能打开细胞的大门，使得病毒入侵宿主细胞。而S蛋白及其RBD结构域这把“钥匙”，就成为治疗性药物、中和抗体及疫苗的主要靶标。随着时间推移，新冠病毒的突变产生了大量变异毒株。这些变异毒株的共同特点是S蛋白存在不同的氨基酸突变位点，以目前最流行的奥密克戎毒株为例，其S蛋白有30余处突变位点，其中RBD区域的突变数量高达15个。氨基酸位点突变可能会影响中和抗体和疫苗的效果。近期研究显示，目前多种针对新冠病毒的中和性抗体对奥密克戎变异毒株效力显著降低。纳米材料作为疫苗、抗体或抗病毒药物的递送载体被广泛研究。但纳米材料也可通过与病毒表面蛋白之间的相互作用，阻断病毒和宿主细胞的有效接触，抑制新冠病毒的宿主侵染，因此具有成为抗病毒药物的潜质。基于此，研究人员从一系列纳米材料中筛选出了具有优异抗新冠病毒性能的二维纳米材料CIPS。其在细胞水平显著抑制了病毒对宿主细胞的侵染，且毒性低，药物安全性选择指数（selectivity index）高，具有优异的成药潜能。利用人呼吸道类器官模型，确认了CIPS抗病毒有效性，证实其能够降低呼吸道上皮组织受新冠病毒侵染而引发的上皮损伤。最后，利用小鼠新冠病毒侵染模型验证了CIPS的抗新冠效果，其在充当预防性和治疗性药物时，均可显著降低新冠病毒对肺组织的侵染，抑制新冠病毒引起的肺部炎症。目前已发现的新冠病毒变异毒株超1000种，其中Alpha、Beta、Gamma、Delta、Omicron由于其明显致病性和广泛传播性，被世界卫生组织（WHO）定义为 “需要关注”的变异毒株（VOC，variant of concern）。当前使用的疫苗和中和抗体对VOC的有效性尚存在争议，多项研究已证实部分中和抗体对Omicron无效。研究团队发现CIPS能选择性、高效地结合新冠病毒以及4种VOC变异株（Alpha、Beta、Delta、Omicron）S蛋白，与RBD结构域发生相互作用，既能改变RBD的结构，又能竞争性结合其ACE2受体的结合区域，导致S蛋白这把“钥匙”无法识别宿主细胞受体的“门锁”，从而能够广谱地抑制新冠病毒及变异株入侵宿主细胞。由于CIPS与新冠病毒的高亲和性是其抗病毒基础，阐明两者结合的界面结构非常必要。因此，研究人员利用大连相干光源生物质谱实验站赖氨酸反应性分析表征技术和分子动力学模拟，表征了CIPS与新冠病毒及突变株的S蛋白RBD结构域的结合位点，揭示了CIPS抗病毒的分子机制，为后续CIPS的药用开发奠定了理论基础。在细胞、类器官和小鼠动物模型上的实验表明，CIPS结合新冠病毒后，不仅能够高效地抑制病毒对宿主细胞的侵染，还可促进巨噬细胞对病毒的清除。巨噬细胞是机体免疫系统中发挥重要功能的效应细胞，能够高效清除外源入侵物。CIPS作为外源物质，在肺部能被巨噬细胞识别、捕获并降解。同时，CIPS作为一种可降解二维纳米材料，能够充当“胶水”或“陷阱”，特异性粘附新冠病毒表面的刺突蛋白，捕获并附着病毒颗粒形成病毒-CIPS复合物，引起巨噬细胞对病毒-CIPS复合物的摄取、降解和清除，诱发后续抗病毒免疫反应，提高抗病毒效率。安全有效，具有良好生物相容性良好的生物相容性是纳米材料安全应用于生物医学领域的前提。为了进一步评估CIPS的生物安全性，研究人员基于电感耦合等离子体质谱（ICP-MS），研究了CIPS在小鼠体内吸收、分布、代谢、排泄的生理过程，并联合同步辐射软X射线透射成像（Nano-CT）、X射线荧光成像（XRF）、X射线吸收谱学（XAFS）等技术，在单细胞和组织水平上观察了CIPS的细胞和组织摄取、吸收、分布、降解与代谢、排泄等行为，表明通过鼻滴给药的CIPS能够在7天内从小鼠肺部快速代谢，代谢产物可通过尿液排出体外。此外，CIPS极少进入血液及其他内脏组织，未观察到对各组织器官的损伤，且未见诱发血液毒性及系统性免疫毒性。以上结果表明CIPS是一种安全高效、具有良好生物相容性和生物可降解性的纳米材料。综上所述，该研究开发了一种对新冠病毒及多种突变株具有广谱抗病毒活性的纳米材料，在细胞、人呼吸道类器官和动物水平中均证明了其优异的抗病毒疗效。新冠病毒的持续变异，降低了现有药物及疫苗的有效性，本研究有望为现今急需的广谱抗新冠药物研发提供新策略。CIPS纳米材料的生物可降解性及生物安全性，表明其是一种具有良好转化与应用价值的纳米材料，但距离成为真正的上市药物还需要经过一系列的临床试验检验。此外，CIPS纳米材料对新冠病毒的高亲和力，也具有用作去污剂和表面涂层材料的潜质，以抑制新冠病毒的传播。该研究涉及纳米生物学、微生物和免疫学、材料科学、分析化学、计算机科学等多学科交叉合作，揭示了CIPS纳米材料和病毒的作用位点，明确了其抗病毒分子机制，是相关团队继2021年分别发表于《自然—纳米技术》有关纳米蛋白冠介导的生物功能(Nature Nanotechnology, 2021, 16, 708-716)、纳米精准靶向细胞内蛋白研究(Nature Nanotechnology, 2021, 16, 1150-1160)以及发表于《科学》的抗新冠化学药物(Science, 2021, 371, 1374-1378)后，再次利用纳米材料蛋白冠性质，靶向病毒目标蛋白，开发纳米核心药物的又一成果。该工作得到北京同步辐射装置建制化科研平台、上海光源、合肥国家同步辐射实验室、大连相干光源等大力协助；得到国家重点研发计划、国家自然科学基金、中科院、广东省及深圳市等项目的资助。论文链接：https://www.nature.com/articles/s41565-022-01177-2研究配图：图1. CIPS能够有效抑制新冠病毒及其变异株对宿主细胞、人呼吸道类器官及小鼠肺部的侵染，缓解新冠病毒诱导的肺部炎症；CIPS通过占据刺突蛋白RBD区域与宿主ACE2受体的结合位点，实现抗病毒功能。图2. CIPS能够被巨噬细胞降解，且在小鼠模型中CIPS可促进小鼠肺部巨噬细胞对新冠病毒的清除及CIPS抗病毒机制示意图。

据了解，之所以出现这些说法，是因为有人在家用橘子汁做抗原检测，结果显示“两道杠”。视频中，操作人员直接把橘子汁液挤在新冠抗原试剂检测盒上，随后T区和C区均出现紫红色的横线。这些内容，导致不少人产生恐慌，纷纷询问是真是假，甚至表示不敢吃橘子了。目前正是橘子、橙子等水果大量上市的季节，也有网友表示，最近家里常吃这些水果，自己和家人的核酸检测均无异常。网友在家用橘子汁做抗原检测，结果呈阳性（网络截图）为验证传言的真实性，11月27日晚，央广网记者随机找到一处核酸检测便民服务点，在食用了橘子约2分钟后，且在没有饮水及食用其他食物的情况下，参与了核酸采样。记者吃下橘子后，立刻参与了核酸采样。11月28日早上7点，记者打开北京健康宝进行核酸自查，结果显示：阴性记者本人11月28日的健康码自查询结果吃橘子到底会不会影响抗原检测和核酸检测结果？橘子汁让抗原检测呈现阳性结果是为什么？带着这些问题，央广网记者采访了应急总医院检验科主任许慧。用橘子汁做抗原检测或者核酸检测，结果无意义许慧主任表示，样本检测是个“精细活”，需要进行全流程的质量控制，即在采样前、采样中、采样后确保操作准确，才能确保结果的准确性。首先要明确抗原检测和核酸检测是不一样的。抗原检测病毒的衣壳上的蛋白质，使用的胶体金方法的快速测试卡；而核酸检测病毒衣壳内部的核酸，方法通常为实时荧光定量扩增检测（RT-PCR）。网友用橘子汁作试验检测的是病毒抗原。抗原检测或核酸检测要获得准确的检测结果，规范取样是最关键的一环。新冠病毒抗原试剂盒的适用样本为“人鼻黏膜上皮细胞”，将橘子汁作为样本滴入试剂盒，本身就不符合取样标准。因此，无论呈现出何种结果，都是无意义的。用橘子汁做抗原检测，为什么会出现假阳性？其实2021年就有德国研究人员做过类似的实验，不只是橙子的汁液，研究人员将可口可乐、零度可乐、芬达、红牛、伏特加、威士忌、白兰地、苏打水等多种饮料分别直接滴加在新冠抗原检测孔中，过一段时间，都会出现提示阳性的T线。但对这些饮料进行核酸检测，并没有检测到新冠病毒。“这是因为，抗原检测试剂盒只有在正确的使用方式下，检测结果才有效力。做抗原检测时，需要将拭子取样后放入含有样本处理液的采样管中，洗脱后滴入试剂板条。同样，研究人员把这些饮料与样本处理液混合后再滴加到样本孔中做检测，抗原检测并不会出现T区红线的结果。”秘密就在样本处理液中。新冠抗原检测试剂盒的原理简单来说，就是通过特异抗体捕获特定抗原，但抗原抗体的结合需要维持适当的PH值（酸碱度），样本处理液里含有缓冲体系，可以保证抗原抗体在合适的PH值下结合。”橙汁或者各类饮品直接加到试剂板条上，破坏了适宜的PH环境，造成抗原抗体的非特异性结果，这才产生了假阳性。吃橘子是否会影响抗原检测结果？多虑了据了解，检测过程中，确实会有一些干扰因素影响最终检测结果，出现假阳性等情况。但使用抗原检测试剂无需担心吃橘子这一问题，因为新冠抗原检测试剂盒一般使用取样位置相对较浅、更便于大众操作的鼻拭子作为标本。做抗原检测时，鼻拭子的采样部位位于鼻腔内，吃了哪些食物并不会对检测结果造成影响。专家提示，抗原检测时，应严格按照说明操作。要注意，取样部位为鼻腔黏膜上皮细胞。因此，最好在取样前先擤个鼻涕，清除鼻腔内的“多余”物质。吃橘子是否影响核酸检测结果？不必担心目前，大多数核酸检测点提取的样本都是口咽拭子，许慧主任介绍，核酸检测主要是通过测定致病微生物病毒的核酸来判定结果。提取核酸的过程中要经过洗脱、纯化。因此，其他物质对核酸检测结果的影响微乎其微。专家建议，检测前30分钟受检者最好不要喝水、饮酒或嚼口香糖，采样前2小时应避免进食，以防止咽拭刺激反射性呕吐。核酸检测结果与抗原检测结果不一致怎么办？2022年3月10日印发的《关于印发新冠病毒抗原检测应用方案（试行）的通知》第五部分“核酸检测的确认”中明确指出，核酸检测是新冠病毒感染的确诊依据。在进行核酸检测确认的过程中，如核酸检测阳性，不论抗原检测结果是阳性还是阴性，均按照新冠病毒感染者或新冠肺炎确诊患者采取相应措施；如核酸检测阴性但抗原检测阳性，则视同新冠病毒感染者采取集中隔离等措施，密切观察，连续进行核酸检测。因此，抗原检测可以作为判断是否感染病毒的一个补充手段，不建议作为日常筛查的主要方式。

近日，国家纳米科学中心蒋兴宇课题组在纳米技术与重大疾病早期诊断方面取得新进展，相关结果发表在最新出版的《先进材料》杂志上。 　　早期准确快速的诊断是发现并控制重大传染性疾病(艾滋病、禽流感、乙型肝炎等)的必要条件。预防人类免疫缺陷病毒(HIV)目前仍然没有有效的疫苗，抗病毒治疗也不能有效的将病毒从体内清除，并且现有的HIV确认试剂盒诊断所需的时间较长，价格昂贵。因此，开发有效的、高灵敏度快速准确地诊断HIV感染者的检测方法，可以有效防止病毒的继续传播。 　　现在对于HIV的检测其技术原理主要是基于蛋白质(抗原或抗体)之间的相互作用。微流控芯片技术具有制备简单、试剂用量少、操作方便等优点，因此在生化分析中的应用越来越受到重视。 　　蒋兴宇和其博士生仰大勇与中国疾病控制中心性病艾滋病中心的马丽英、邵一鸣合作，采用静电纺丝技术制备纳米纤维薄膜，应用于微流控芯片，检测HIV。与商业薄膜相比，静电纺丝纳米纤维薄膜具有更大的比表面积，对于被检测物的吸附提高了一个数量级，从而使得检测的灵敏度有很大提高，在一个小时内就能完成检测工作，使用的试剂为常规用量的几十分之一。 　　这是一项将纳米技术应用于疾病诊断领域的成功例子，该工作开辟了静电纺丝应用的一个新领域，同时这种结合微流控技术和静电纺丝的新芯片系统具有廉价、操作方便、便携、灵敏度高的特点，将推动重大流行疾病早期诊断的研究和产品开发。 　　上述工作得到了科技部、国家自然科学基金和中科院的支持。

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9月10日以来，福建仙游本土疫情传播链增至66人，其中莆田64人（确诊病例32例，无症状感染者32例），泉州2例。3天猛增66例，本轮疫情传播速度之快，让人不禁紧张起来。我们关注到，本次莆田疫情传播存在以下几个特点：1、疫情发现较晚,疑似源头感染者入境后38天才确诊此轮疫情最先是在莆田市按规程落实“适时抽检”工作中，对仙游县枫亭镇铺头小学在校学生进行新冠病毒核酸检测时发现的。经专家研判，铺头小学1名学生家长林某某疑似为本次疫情源头，即新加坡入境人员导致的传染链条。而林某某从入境到9月10日确诊，中间已经过去了38天。 2、12岁及以下阳性病例较多未开展疫苗接种9月11日0-24时，莆田市报告新增本土确诊病例19例；报告新增本土无症状感染者17例。其中，有19例年龄低为12岁及以下，最小的3岁，而这部分人群目前尚未开展新冠疫苗的接种工作。 3、已初步形成学校和鞋厂两个传播点均为人员密集场所此次疫情已形成了铺头小学和协胜鞋厂为中心的两条传播链。根据9月12日下午福建省莆田市政府召开疫情防控情况新闻发布会上通报的病例详情，有15人来自铺头小学，另外还有8名莆田市仙游县枫亭村的协胜鞋厂的员工。虽不清楚被感染者是在哪个厂上班，但无论哪个厂人数都不在少数。病毒如此狡猾，该如何应对？面对此轮疫情中出现的病毒的“隐匿性”，越来越摸不清“习性”的病毒让民众越来越蒙圈，病毒的高速变异和传播能力促使我们不得不用更高、更强、更猛的手段来对战。除了必要的日常防疫措施，如勤洗手、戴口罩、少外出、少聚集以外，目前看来，从源头加强疫情防控措施是非常必要的。众所周知，新冠病毒在空气中是可通过气溶胶传播的，而气溶胶中的生物性成分包括细菌、病毒以及致敏花粉、霉菌孢子、蕨类孢子和寄生虫卵等，其除具有一般气溶胶的特性以外，还具有传染性、致敏性等。那么如何实时监测空气中的生物气溶胶浓度，从源头出发进行科学防疫？当超标时，第一时间对病毒、细菌进行消杀处理，便能最大限度的降低病毒传播风险，同时，还能让人们对所处环境质量了如指掌，让民众更安心，让防控不“盲目”。科学防疫，监测先行！蛙鸣生物气溶胶实时监测系统，基于领先的光学技术，依托“大智云物移”技术，实现环境中粒子总数、荧光粒子数和生物粒子数实时在线监测，对环境中病毒等危险因素进行24小时全天候管控，助力精细化管理，防范生物气溶胶引发危害。系统由生物气溶胶智能监测终端、人工智能大数据分析平台和移动端管理系统组成，可对洁净空间如生物安全实验室、手术室、移动式核酸检测车等进行智能化监测，并进行持续管理，以防范操作不当引发的生物安全风险，及时发现外来输入风险。还可用于密闭空间人流密集场所，如学校、车站、机场等公共场所及大型活动现场风险防控。 蛙鸣生物气溶胶实时监测系统，不仅得到了 中国船级社的高度认可，先后被纳入到了《船舶防疫安全指南》和《船舱空气质量和生物危害因素监测与评价指南》，并经过多艘实船验证，用科技手段切实助力疫情防控。同时还被中国疾病预防控制中心应用于p3实验室的生物气溶胶监测，实时发现实验室内的生物安全风险，评估环境质量，及时预防因为实验泄漏引发的危害。我们相信，通过打通监测、评估、预防、应对的全流程科技防疫手段，再加上全国人民万众一心、众志成城，我们一定能够打赢这场没有硝烟的战疫。