靶向药物

[align=center]靶向抗癌药物的研究进展[/align][align=center]摘　　要[/align][align=center] [/align][align=left]恶性肿瘤是威胁人类健康的常见病和多发病，其病死率极高，死亡率占所有疾病死亡率的首位，引起了人们的普遍关注。传统意义上的抗癌药物在体内无一定的特异性分布，导致对肿瘤细胞起作用的药物剂量无法达到要求，在杀死或抑制肿瘤细胞的同时也损伤相当数量的正常细胞，从而产生严重的器质性病变。随着人体内各种通路及肿瘤实体生理机制的阐明，出现了一种通过将药物或者相关蛋白直接导向肿瘤细胞的新型抗癌药物，即靶向抗癌药物。这类药物的特异性强，疗效显著。本文主要就近年来靶向抗癌药物的研究进展进行了综述，并对靶向抗癌药物发展前景进行了预测和展望。[/align][align=left] [/align][align=left]关键词：靶向；抗癌药物；研究进展[/align][align=center] [/align][align=center] [b]Progressin the research of anticancer drugs targeting [/b][/align][align=center][b]ABSTRACT[/b][/align][align=center][b] [/b][/align]Malignant tumor is aserious threat to human health of the common and frequently occurring disease,its mortality is very high, mortality accounts for all disease mortality in thefirst place, caused the widespread attention of people. Anticancer drug in thetraditional sense of no specific distribution in the body, leading to drug doseeffect not to meet the requirements of the tumor cells, damage to normal cellsin a considerable number of kill or inhibit tumor cell at the same time,resulting in serious pathological changes. With the elucidation of variouspathways and tumor entity and physiological mechanism of the human body, theemergence of a new anticancer drug or by direct guidance related proteins intumor cells, namely targeting anticancer drugs. This drug is of good effect. Thispaper mainly in recent years targeted anticancer drugs research progress were narrated,and the target anticancer drug development prospect is forecasted andprospected.[b]Keywords[/b]： Targeting anticancer drug research progress[b]一 引言[/b][align=left] 在癌症的治疗中，传统化疗药物细胞毒的特异性差，在杀死或抑制肿瘤细胞的同时也损伤相当数量的正常细胞，直接影响心、肺、肝、肾以及神经系统等功能。严重者必须中断化疗,导致化疗失败[sup][/sup]。并且，药物分子不能有效到达预期靶标部位，造成药物在靶部位浓度不足。因此，研究者在癌症治疗中开始寻求具有较好靶向性并具有较高释放效率[sup][/sup]的体系，即靶向抗癌药物。靶向抗癌药是指针对在肿瘤发生发展过程中具有关键作用的特定靶标进行治疗的药物[sup][/sup]，近年来这类药物被相继开发出来。例如，肿瘤新生血管生成抑制剂阿瓦斯丁等已经开始在临床应用；拓扑异构酶Ⅰ抑制剂及其同类物最近对其机理的研究也取得了新的进展；另外基于肿瘤信号转导机制的药物如蛋白激酶抑制剂等在肿瘤治疗中的研究也成为新的热点[sup][/sup]。[/align][b]二 肿瘤新生血管生成抑制剂[/b]任肿瘤细胞的生长与转移很大程度上依赖于新血管的生成。肿瘤会诱导其周围血管的快速生成，导致血管内皮细胞组织形态的改变，内皮细胞不断迁移、增殖，从而使新血管逐渐生成[sup][/sup]。开发和研究能够破坏或抑制血管生成、有效地抑制肿瘤生长和转移的药物，是新型抗肿瘤药物研究的活跃领域之一。与抑制肿瘤生长的传统治疗方式相比,靶向新生血管生成的治疗模式可能意味着更高的特异性,更低的毒性,以及有利于克服肿瘤的耐药性,而且还可广泛用于多种肿瘤转移的治疗。抗肿瘤新生血管药物的主要类型有:以血管内皮细胞生长因子为靶点的单克隆抗体,如贝伐单抗(阿瓦斯丁)；以血管内皮细胞生长因子受体为靶点的多靶点小分子酪氨酸激酶抑制剂，如索拉非尼、舒尼替尼；作用于血管内皮细胞靶点的血管生成抑制剂，如重组人血管内皮抑制素(恩度)、沙利度胺(反应停)。以近几年来研究热门的蛋白酪氨激酶（PTK）抑制剂为例，对其作用机制和上市情况进行阐述。PTK是一组酶系,能催化ATP上的磷酸基转移到许多重要的蛋白质的酪氨酸残基上,使其残基磷酸化,从而激活各种底物酶,通过一系列反应影响细胞的生长、增殖和分化[sup][/sup]。多数肿瘤细胞PTK活性异常升高,因此PTK是一个非常重要和有价值的抗肿瘤靶点。2005-2010 年间，此类药物累计申报新化合物总量已经达到 27 个，占所有类别抗肿瘤新药的50%[sup][/sup]。这些药物大多数为me-too药，如盐酸埃克替尼，该产品是在2004年获得 FDA批准上市的厄洛替尼基础上进行结构改造得到，是一种表皮生长因子受体( EGFR) 酪氨酸激酶抑制剂，针对同样靶点的上市产品还有吉非替尼[sup][/sup]。[b]三　 微管蛋白抑制剂[/b]一直以来，肿瘤细胞的微管都被视为抗肿瘤药物的良好靶点，微管蛋白抑制剂被作为最有效的抗肿瘤临床一线药物。许多化合物都能干扰微管蛋白的功能，主要是与微管作用以抑制其聚合，使细胞分裂停止于有丝分裂的中期或者促进微管聚合，抑制微管解聚进而影响细胞分裂[sup][/sup]。较为经典的如长春碱类和鬼臼霉素类可与微管蛋白结合，阻滞微管蛋白聚合成微管，影响微管蛋白稳定性，干扰纺锤体的形成，阻滞有丝分裂的进行，使细胞分裂停滞在中期[sup][/sup]。近年来，细胞微管相关的抗肿瘤药物在原有基础上得到了进一步的发展，长春花生物碱类长春氟宁、多拉司他汀、罗米地新、艾立布林等药物已经相继进入二到三期临床试验，有的甚被作为某些肿瘤的二三线临床用药[sup][/sup]。这些药物在原有基础上增加了药物作用的特异性，并在一定程度上减少了不良反应。相信在不久的将来，以细胞微管为靶点的抗癌药物能为我们带来更多的惊喜，成为临床上更有效的抗癌药物。[b]四　　叶酸介导的抗肿瘤药物[/b][align=left]在叶酸是核酸生物合成的代谢物，叶酸缺乏时白细胞减少，因此叶酸拮抗物可用于治疗急性白血病。某些以二氢叶酸还原酶为靶点的叶酸拮抗剂可以不可逆的抑制二氢叶酸还原酶的活性。这样通过抑制二氢叶酸还原酶，从而抑制DNA和RNA的合成，阻碍肿瘤细胞的生长[sup][/sup]。此类药物如甲氨喋呤，临床用于急性白血病和绒毛膜上皮癌，常与亚叶酸钙合用降低毒性[sup][/sup]。[/align][align=left]此外，叶酸受体在大部分人体肿瘤细胞表面过度表达，而在正常细胞表面则很少表达，甚至不表达。这就使得利用叶酸介导的抗肿瘤药物靶向作用于叶酸呈阳性的肿瘤细胞成为可能，从而减少传统抗癌药物对正常细胞的毒副作用。此类药物如EC0225，Endocyte 公司于2007 年 3 月开始对其进行Ⅰ期临床试验用于治疗顽固性或病灶转移性肿瘤[sup][/sup]。[/align][b]五　　DNA拓扑异构酶抑制剂[/b] DNA 的不间断复制是肿瘤细胞不断增生的关键所在。如果有效的抑制DNA 引物酶，阻断引物的合成，DNA制将会受到限制，肿瘤细胞将不再增生，进而抑制了肿瘤的生长[sup][/sup]。DNA引物酶作为理想靶点为抗肿瘤药物的研究提供了线索，当前抑制DNA复制主要以 DNA拓扑异构酶为靶点展开的。作为一种独特酶，DNA拓扑异构酶存在于真核生物和原核生物细胞中，用以调节DNA空间构型动态变化，参与DNA的不断复制、翻译、重组和修复等过程，在形成染色体结构及染色体分离与浓缩方面起到了主导作用[sup][/sup]。[b]六　　端粒酶抑制剂[/b]在基因端粒酶是一种RNA 聚合酶,能以本身RNA 为模板,在染色体末端合成六聚脱氧核苷酸TrAGGG 的重复序列,以补偿细胞分裂时的染色体末端缩短,解决“末端复制问题”[sup][/sup]。正常人体细胞的端粒酶活性较低，但大多数的肿瘤细胞的端粒酶活性显著升高。因此，检验端粒酶活性是癌诊断的重要方法，是抗癌药物需要研究的靶点之一。端粒酶在肿瘤细胞被过度表达，它是肿瘤细胞增殖所必需的。抑制端粒酶的活性,肿瘤细胞进入静止状态,最后产生细胞凋亡。端粒酶抑制剂是一类潜在的高选择性的抗肿瘤药物,在恶性肿瘤的基因治疗中有重要作用。已发现的端粒酶抑制剂有AZT、AZGT及其衍生物、异噻唑啉衍生物TMPI、类黄连素、小的非核苷合成复合物BIBR等。[align=center]七　　总结与展望[/align][align=left]近年来，抗癌药物的研究已从利用和改进毒性较大的传统抗癌药物发展向靶向药物设计和研发转变。随着科学技术的发展和对肿瘤发病机制认识的深入，临床抗癌药物的靶向性越来越集中。靶向抗癌药物已凭其特异性、针对性和有效性较强，患者耐受性较好而毒副反应相对于细胞毒药物较低等特点，在肿瘤治疗中取得很大成功。与此同时，靶向抗癌药物研发中仍存在很多需要解决的科学与技术问题。例如：单一靶点的小分子类药物治疗范围窄，且易产生耐药性；即使是使用抗肿瘤靶向药物治疗非常成功的适应证，由于肿瘤细胞具有高度变异的性质，患者的肿瘤仍可能在初始治疗成功后复发；有些肿瘤靶点精确性不够，它们也存在于某些正常细胞，所以会导致相应毒性；多数靶向抗癌药物不良反应多等。[/align][align=left]这些问题都有待于解决。并且，要清醒的认识到靶向抗肿瘤药物开发近几年呈现爆炸式增长，可以想象在未来 5-10年市场将相当拥挤，此类药物的开发立项中需要趋于冷静和理性，需要药企和研究者之间的合作，探索更具有创新性思维的临床研究模式。[/align][align=left]无论如何，根据特定导向的靶点的需要来设计制备疗效确切的抗癌药物，将是靶向抗癌药物的发展方向，靶向抗癌药物必将随着其疗效最优化的进步而在各类肿瘤中得到更广泛的应用。在靶点治疗理念的指导下,在合理的研究设计、全面的临床前评价和严谨合理的临床试验的基础上,抗肿瘤药物新靶点研究前景变得更加广阔,也能开发出更多新靶点特异性抗肿瘤新药。[/align][align=left]另一方面，根据患者的基因和蛋白资料实施给药方案，并“量体裁衣”式地对患者合理用药，以提高药物的疗效，降低药物的毒副反应，同时减轻患者的痛苦和经济负担，利用基因导向个体化用药；能否通过对靶位基因的筛查达到早期诊断并提示预后，甚至可以通过干预这些基因的异常表达达到治疗的目的。个人认为，这将是我们努力的方向。[/align][b]参考文献[/b] EavanG1 Prolififeration,elleyeleandaPotosisineaneer.Nature,2004,411(6835):342~348. Cho K J，Wang X，Nie S M． Clin．CancerRes．，2008，14: 1310—1316 Sawyers C. Targeted cancer therapy .Nature, 2004,432(7015): 294-297 梁岩，何珩，孙翠萍．抗肿瘤用药的应用及进展．中国医疗前沿，2009，4（21）：17~18 林健，卜一珊．分子抗癌靶向药物的研究进展．天津药学，2005，17（12）：61~62 郑晓克．抗肿瘤药物的研究进展．中山大学研究生学刊，2008，4（29）：7~12 DuffaudF, Blay JY. Gastrointestinal stromal tumors and ncatmcnl . Oncology, 2003,65 (3):187-197 陈晓媛，张虹，高晨燕．小分子靶向抗肿瘤药物临床研究策略探讨及案例分析．新药申报与审评技术，2013，22（3）：269~273 孙西洋，任常山，曹心珂．抗肿瘤药物的靶向给药系统研究进展．中国医药生物技术，2008，3（6）：461~464 Ng SS，Figg WD T．antiangiogenesisin vitroinfluence of formulation vehicles and binding proteins．Cancer Res，2004，64（3）：821-824 Bellmunt J，ThéodoreC，Demkov T．Phase III trial of plus best supportive care compared with alone after aplatinum-containing regimen in patients with advanced transitional cellcarcinoma of the tract．Clin Oncol，2009，27（27）：4454-4461 王祎，刘燕，丁秀云．抗肿瘤药物的研究进展．包头医学，2012，36（3）：129~132 曹胜利，郭燕文，王先波．抗叶酸剂类抗肿瘤药物的研究进展．中国新药杂志，2007，16（10）：747~753 梁旭华，孙洋，谭春雷．叶酸受体介导的抗肿瘤靶向前药研究进展．中国新药杂志，2012，21（22）：2647~2653 卿晨．恶性肿瘤化疗耐药及克服耐药的研究．昆明医科大学学报，2013，34（1）：1~3 王丽鸿.分子靶向抗癌药物的研究进展．牡丹江医学院学报，2013，34（2）：81~82 李嘉，包春波．抗肿瘤化学药物研究进展．华西药学杂志，2009，4（21）：1~5

多数抗肿瘤药物因其本身的难溶性而无法实现有效的靶向递送，进而严重影响其在临床方面的应用。紫杉醇（Paclitaxel, PTX）是目前临床上应用较为广泛的难溶性抗肿瘤药物之一，其对肺癌、卵巢癌、乳腺癌等均具有很好的治疗作用。为了解决其难溶问题，现用临床注射制剂（Taxol®）是将其溶解于聚氧乙烯蓖麻油和无水乙醇的混合溶媒后再行给药。然而，该制剂因缺乏靶向性，对其他正常组织产生明显的毒副作用；而且添加的聚氧乙烯蓖麻油在体内降解时会释放组胺，引起严重的过敏反应。因此，开发方便安全的靶向给药系统对PTX的临床应用有重要的研究意义。 近日，中科院过程工程研究所马光辉研究员领导的团队开发出了一种新型的难溶性抗肿瘤药物的纳米靶向给药系统（如图所示）。首先，利用O/W/O复乳液法并结合程序升温法，成功地将PTX以纳米晶形式原位装载于亲水性材料羧化壳聚糖纳米球中，并结合快速膜乳化技术实现了纳米球粒径的均一性。在此基础上，研究人员利用纳米球表面的羧基，引入具有隐形效果的聚乙二醇（PEG）链和靶向肿瘤细胞的RGD肽，最终制得兼具隐形和靶向能力的纳米给药系统。 后续的体外细胞及体内荷瘤小鼠模型实验表明，该制剂能够有效延长药物在体内的循环周期，改善纳米球对肿瘤细胞的亲和能力，提高药物生物利用度。另外，与传统的注射制剂相比，该制剂还具有很低的毒副作用。 上述研究工作已发表在Molecular Pharmceutics（2012, 9, 1736-1747）上，审稿人认为这是一项有趣的工作，方法新颖。该研究工作受到973项目（2009CB930300）和国家自然科学基金（20820102036, 21161160555）的资助。http://www.cas.cn/ky/kyjz/201207/W020120720343496926834.jpg PTX靶向纳米给药系统示意图

[center]靶向药物治疗肿瘤效果明显 市场潜力巨大[/center]近日，由阿斯利康举办的我国首届CSCO靶向治疗知识竞赛在上海、北京、广州3个赛区正式拉开序幕，据阿斯利康公司透露，此次竞赛的目的在于将肿瘤靶向治疗这一先进的治疗方法更广泛、更正确地应用于肿瘤的临床治疗中，从而通过多学科、多途径的治疗，尽可能地提高疗效，改善患者的生活质量。 据了解，肿瘤的发病率不断上升，其中肺癌是目前全球死亡率最高的肿瘤疾病之一。而近年来，我国肺癌尤其是非小细胞肺癌的发病率呈逐年上升的趋势。与此同时，作为治疗晚期非小细胞肺癌最常用的一种手段，化疗的疗效却已经进入了一个瓶颈阶段。 据中山大学肿瘤医院副院长林桐榆教授介绍，临床经验证明，化疗对非小细胞肺癌治疗的有效率一般在30%～40%左右，如何进一步提高疗效，改善患者的生活质量，延长患者的生存时间备受关注。肿瘤靶向治疗作为21世纪肿瘤治疗的热点，其优势在于，它以癌细胞作为特异性靶点，能够准确地作用于肿瘤，因此不会或者很少伤害正常细胞，产生的不良反应相对较小，已被证实能在多种肿瘤的治疗包括非小细胞肺癌、淋巴瘤、头颈癌、乳腺癌、结直肠癌等多种肿瘤的治疗中起到很大的作用。信息来源:医药经济报

肝癌是指发生于肝脏的恶性肿瘤，包括原发性肝癌和转移性肝癌两种，人们日常说的肝癌指的多是原发性肝癌。原发性肝癌是临床上最常见的恶性肿瘤之一，根据最新统计，全球发病率已超过62.6万/年，居于恶性肿瘤的第5位：死亡接近60万/年，位居肿瘤相关死亡的第3位。原发性肝癌在我国属于高发，目前我国发病人数约占全球的55%；在肿瘤相关死亡中仅次于肺癌，位居第二。肝癌正严重威胁我国人民健康和生命。肝炎病毒包括乙型肝炎和丙型肝炎是人类肝癌发病诸多因素中的主要启动因素。患过乙肝的人比没有患过乙肝的人患肝癌的机会要多，这种危险性高达10.7倍之多。长期进食霉变食物、食含亚硝酸盐食物以及食物中微量元素硒的缺乏也是促发肝癌的重要因素之一。有酗酒嗜好者，肝硬化的发病率很高，特别是在肝炎基础上，大量饮酒，就会加快加重肝硬化的形成和发展，促进肝癌的发生。根据2011年卫生部颁布的《原发性肝癌诊疗规范（2011年版）》，对于≥40岁的男性或≥50岁女性，具有HBV和/或HCV感染，嗜酒、合并糖尿病以及有肝癌家族史的高危人群，一般是每隔6个月进行一次检查。得了肝癌并不可怕，因为针对肝癌的治疗方法很多，涉及到多个学科，如果能够得到正确合理的治疗，肝癌远期疗效还是比较理想的。目前肝癌治疗总的原则是早期发现和早期诊断，强调实施多学科综合治疗（即联合手术治疗和药物治疗）。肝癌常用的手术治疗方法可分为外科手术和非外科手术治疗两种。外科手术治疗包括肝脏移植术和肝切除术，是肝癌首选的治疗方法，能够完整的清除肿瘤组织，达到根治的目的。肝癌非外科手术治疗包括动脉化疗栓塞(TACE)、局部消融治疗（射频消融、微波消融、酒精注射、高强度聚焦超声）、放疗以及药物等，主要用于由于各种原因不能接受手术治疗的患者，或手术前后的辅助治疗。动脉化疗栓塞即常说的介入治疗，属于非外科手术治疗中的首选方法，常用于不能手术切除的中晚期肝癌患者，能够达到控制疾病延长生存的目的。对于直径≤5cm的单发肿瘤或最大直径≤3cm的多发结节（3个以内），无血管胆管侵犯，肝功能良好的早期肝癌患者，射频或微波消融是外科手术以外的最好选择。由于肝癌的发病机制十分复杂，其发生、发展和转移与多种基因的突变、细胞信号传导通路和新生血管增生异常等密切相关，其中存在着多个关键性环节，正是进行靶向药物治疗的理论基础和重要的潜在靶点。靶向治疗药物治疗在控制肝癌的肿瘤增殖、预防和延缓复发转移以及提高患者的生活质量等方面具有独特的优势。近年来，应用靶向治疗药物治疗肝癌已成为新的研究热点, 受到高度的关注和重视。如国产的肝癌靶向治疗药物利卡汀与肝动脉介入治疗联合应用，与单纯的肝动脉介入治疗比较，可以延长患者的中位生存时间；利卡汀在肝癌肝移植术后患者的应用，可以降低肝

来源：中国科技网-科技日报 作者：史俊斌 2013年10月26日 （原标题 世界首个乙肝靶向治疗新药进入临床研究） 科技日报西安10月25日电 （记者史俊斌）今天，陕西省科技厅、省食品和药品监督管理局与西安高新区管委会联合召开新闻发布会宣布，该省立项支持，西安新通药物研究有限公司研制的肝靶向1.1类新药甲磺酸帕拉德福韦，近日获得国家相关部门批准，正式进入临床研究。 甲磺酸帕拉德福韦是世界上首个乙肝靶向治疗新药，其研制成功标志着我国肝靶向新药研究取得重大突破。该药物采用靶向技术将治疗成分定向投放到肝脏，其原理是通过化学修饰灭活药物的生物特性，直至其被肝脏特异性酶P450所切断，然后靶向浓集于肝脏，大幅降低了肾脏和血液中药物浓度。甲磺酸帕拉德福韦药理毒理、Ⅰ期、Ⅱ期临床研究工作均在国外完成，且已获得美国FDAⅢ期临床批件。本药品具有很高的肝靶向性，提高了抗病毒效率和安全性，降低了耐药率和肾脏毒性。各项研究数据表明，疗效好、副作用少、药价低、安全性高。该靶向技术已在中国、美国、德国等13个国家获得专利授权。 据介绍，我国每年用于乙肝患者的治疗费用高达1000多亿元。该药预测价12元/片，大大节约了乙肝患者的治疗成本，打破国外同类药品长期高价垄断中国市场的格局，属我国创新药物的标志性成果，目前已相继在国内11个省市的数十家医院展开临床试验，有望2016年内正式用于临床。

做非靶向代谢组学，C18色谱柱流动相水相比例最大可以用到多少？为什么文献到99%？

[size=16px][color=#ff0000][b][url=https://www.instrument.com.cn/job/position-86456.html]立即投递该职位[/url][/b][/color][/size][b]职位名称：[/b]康复大学（筹）智能靶向药物实验室招聘助理研究员-青岛市[b]职位描述/要求：[/b]一、学校简介康复大学是一所驻地青岛市国家高新技术产业开发区的国家级高水平公办大学。学校立足于服务国家战略，按照“高起点、高水平、国际化”要求，坚持世界眼光、国际标准、中国特色、开放模式，立足康复专业特色，致力于建设一所以研究为基础、以应用为导向的国际化高水平创新型大学。二、团队负责人简介校经审委副主任、博士生导师。山东省泰山学者青年专家、江苏省“六大人才高峰”高层次人才，山东省科技专家、江苏省科技咨询专家、青岛市高新技术企业认定评审专家、江海英才B类。博士毕业于南开大学，博士后在美国普渡大学完成，现主要从事多学科交叉方面研究，研究领域涉及人工智能，化学，生物学与医学的交叉学科，研究兴趣主要为利用人工智能和化学手段开展靶向性药物分子设计、合成，结合生物医学进行靶向性药物分子活性及分子作用机制研究。目前在Angewandte Chemie International Edition, Chemical Communications等权威期刊发表SCI论文13篇；申请发明专利12项，其中3项已授权，1项已转化。并担任Journal of Clinical and Translational Hepatology, SciencePG等国际国内期刊编委，及中国药理学会化疗药理学专业委员会青年委员等职。受邀线下学术报告10余次，其中，国际会议2次，大会主席1次。三、招聘专业方向基于学校发展及团队建设需要，现面向海内外招聘具有生物信息学、药物化学、药理学、生物医学等相关专业教育背景的各类人才。应聘者需具有相关领域扎实的研究经历。加入团队后，主要从事的研究方向包括：（1）人工智能辅助靶向药物分子设计，（2）药物分子的化学合成及生物合成方法研究，（3）分子作用机制研究。四、招聘岗位和条件（一）基本要求　 1. 热爱科学研究，工作积极主动、态度严谨。　　2. 热爱生活，心胸宽广，乐于助人，品德优良，工作有责任心。 3. 具备良好的团队合作精神和沟通能力。（二）助理研究员岗位　　1.岗位职责：　　独立承担并完成团队负责人分配的科研课题，协助团队负责人指导研究生及申请科研项目等。　　2.岗位条件：（1）生物信息学方向： 年龄一般不超过32岁 ；具有计算生物学、生物信息学 、基因组学、计算科学等相关专业博士学位；具备机器学习、数据挖掘、分子对接等相关知识储备与实现能力；有从事AI辅助药物设计经验的申请人优先；具有良好的期刊论文发表记录或拥有专利、软件著作权等成果者优先；具有良好的英文阅读与写作能力。（2）药物化学方向：年龄一般不超过32岁 ；具有有机化学、药物化学等专业博士学位；具备药物结构修饰、改造或多步反应合成经验；具备药物分子生物活性测试经验的申请人优先；具备核酸药物研发经验的申请人优先；具备酶催化化学反应经验的申请人优先；具有良好的期刊论文发表记录或拥有专利、软件著作权等成果者优先；具有良好的英文阅读与写作能力。（3）药理学方向： 年龄一般不超过32岁 ；具有药理学相关专业博士学位；具备新药的早期药效、药代、毒性筛选经验；具备针对药物的重要靶器官肝脏、肾脏、心脏等分子机制研究经验的申请人优先；具有良好的期刊论文发表记录或拥有专利、软件著作权等成果者优先；具有良好的英文阅读与写作能力。 （4）生物医学方向： 年龄一般不超过32岁 ；具有分子生物学、细胞生物学、神经生物学、医学等专业博士学位； 具备蛋白纯化、细胞分选及动物模型构建经验；有从事神经康复、病毒或生殖疾病等相关研究经验者优先；具有良好的期刊论文发表记录或拥有专利、软件著作权等成果者优先；具有良好的英文阅读与写作能力。3. 待遇及支持条件：学校发展空间广阔，团队经费充足，热忱欢迎各位青年才俊加盟，来美丽的海滨旅游城市青岛安家就业！事业编制，综合年薪25-30万，购房补贴45万，启动经费30万，学校建有人才公寓及人才房（正式职工均可内部价格购买），协助解决子女入学。此外，团队长期招聘联合培养研究生，欢迎有志于从事多学科交叉研究的学生加盟，我们将提供良好的实验条件和生活补贴。五、招聘程序长期招聘，根据各岗位报名情况进行。经初步评审，我们将通过电话或邮件向符合应聘条件的应聘者发出面试通知。三个月内没有收到面试通知者可自行放弃等待。六、申请方式请将个人详细简历和学术代表作全文电子版（PDF版）发送至邮箱jfyang@uor.edu.cn。本招聘常年有效，应聘材料恕不退还。 [b]公司介绍：[/b] 为更精准的帮用户选择高校，科研院所相关就业机会，特发布此职位专区，便于求职者第一时间锁定优质的就业机会。...[url=https://www.instrument.com.cn/job/position-86456.html]查看全部[/url][align=center][img=,178,176]https://ng1.17img.cn/bbsfiles/images/2021/08/202108160948175602_3528_5026484_3.png!w178x176.jpg[/img][/align][align=center]扫描二维码，关注[b][color=#ff0000]“仪职派”[/color][/b]公众号[/align][align=center][b]即可获取高薪职位[/b][/align]

原发性肝癌是全球常见的五大恶性肿瘤之一，占肿瘤致死原因的第3位。全世界每年新发肝癌患者约六十多万，其中一半以上在中国，原因在于我国乙肝患病人数多，丙型肝炎的发病率近年亦有明显的上升趋势，肝癌多在乙肝、丙肝等慢性肝炎后肝硬化的基础上形成，是我国发病率高的一个重要原因。由于处于早中期的肝癌患者无明显的临床表现，不易及时发现，已经发现多数属于中晚期，给肝癌治疗带来较大难度。肝癌当今治疗提倡外科切除、介入栓塞、消融、生物治疗（分子靶向治疗）、免疫治疗等多学科应用、综合治疗方式。而生物技术进步，生物靶向药物（单克隆抗体药物）的研究和应用，一直是肝癌治疗和攻克的新亮点，受到高度重视和关注。生物单抗靶向治疗因作用靶点特异性高、毒性小、副作用相对较小等优点，已成为抗癌领域的重要药物类型，其巨大的市场及前景使得国际大制药公司纷纷投入巨资研制和生产，罗氏、诺华、强生、拜耳、默沙东等均有重要抗体药物上榜，罗氏公司的阿瓦斯汀（贝伐珠单抗）、利妥昔单抗（美罗华）、曲妥珠单抗（赫赛汀）是抗癌单抗的“重磅级炸弹”，2011年销售额分别是58亿美元、66亿美元、48.8亿美元。国内上市用于肝癌治疗的靶向药物有华神生物公司生产的利卡汀（碘美妥昔单抗注射液）。利卡汀是全球首个用于原发性肝细胞肝癌的单抗药物，于2007年上市，已在全国许多医院进行临床应用，资料显示，改善肝癌患者生存质量、延长患者生存期能够使患者获益，靶向性和内照射作用机制是利卡汀的突出特点。

[align=center][font='黑体'][size=21px]外泌体对肿瘤疾病靶向治疗的研究进展[/size][/font][/align][size=18px]1[/size][size=18px]外泌体在乳腺癌靶向治疗[/size][size=18px]中[/size][size=18px]的研究进展[/size][size=16px]乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，居我国女性恶性肿瘤发病率的首位。中国女性乳腺癌的发病率呈逐年上升趋势，而且趋于年轻化。外泌体在乳腺癌治疗上也发挥着日益重要的作用，包括调控外泌体的表达、将外泌体作为药物运输载体、将外泌体进行工程化修饰用于靶向治疗等。[/size][size=16px]Limoni[/size][size=16px]等[/size][font='times new roman'][sup][size=16px][12][/size][/sup][/font][size=16px]通过特异性改造，将[/size][size=16px]siRNA[/size][size=16px]装载于[/size][size=16px]HEK293[/size][size=16px]细胞来源的外泌体中，改造后的外泌体显示出显著的[/size][size=16px]HER-2[/size][size=16px]靶向性，并成功敲[/size][size=16px]除[/size][size=16px]低乳腺癌细胞[/size][size=16px]TPD52[/size][size=16px]基因的表达。[/size][size=16px]Liang[/size][size=16px]等[/size][font='times new roman'][sup][size=16px][13][/size][/sup][/font][size=16px]将抗肿瘤药物[/size][size=16px]5-[/size][size=16px]氟尿嘧啶和[/size][size=16px]miRNA-21[/size][size=16px]寡核苷酸拮抗片段一同包裹在外泌体中，成功实现了[/size][size=16px]HER-2[/size][size=16px]阳性肿瘤细胞的靶向治疗。外泌体表面定向性修饰是增强外泌体靶向性的一种有效方式。[/size][size=16px]Yu[/size][size=16px]等[/size][font='times new roman'][sup][size=16px][14][/size][/sup][/font][size=16px]通过修饰改造，将化疗药物[/size][size=16px]Erastin[/size][size=16px]成功装载于叶酸标记的外泌体中，实现了乳腺癌的靶向治疗。[/size][size=16px]Li[/size][size=16px]等[/size][font='times new roman'][sup][size=16px][15][/size][/sup][/font][size=16px]通过对巨噬细胞来源的外泌体做[/size][size=16px]c-Met[/size][size=16px]修饰，成功实现了外泌体携带多西他滨对乳腺癌的靶向治疗。[/size][size=18px]2[/size][size=18px]外泌体在肝癌靶向治疗[/size][size=18px]中[/size][size=18px]的研究进展[/size][size=16px]肝癌是病死率较高的恶性肿瘤，中国是全球肝癌发病率最高的国家。[/size][size=16px]miR-122[/size][size=16px]是目前研究较多的与肝癌相关的外泌体[/size][size=16px]miRNA[/size][size=16px]，它在正常肝组织中丰度最高，约占肝组织[/size][size=16px]miRNA[/size][size=16px]的[/size][size=16px]50%[/size][size=16px]。[/size][size=16px]miR-122[/size][size=16px]在肝癌组织中表达量明显降低，且在肝癌患者血清外泌体中的表达量也显著下降。[/size][size=16px]L[/size][size=16px]o[/size][size=16px]u[/size][size=16px]等[/size][font='times new roman'][sup][size=16px][16][/size][/sup][/font][size=16px]研究证实，将[/size][size=16px]miR-122[/size][size=16px]转染到脂肪组织来源的间充质干细胞中，待其产生大量富含[/size][size=16px]miR-122[/size][size=16px]的外泌体后，将外泌体运载到肝癌细胞中，能提高肝癌细胞对化疗的敏感性。鉴于[/size][size=16px]GPC3[/size][size=16px]在肝癌细胞外泌体分泌的特异性，也表明了[/size][size=16px]GPC3[/size][size=16px]有望成为肝癌的治疗靶点。[/size][size=16px]Zhang[/size][size=16px]等[/size][font='times new roman'][sup][size=16px][17][/size][/sup][/font][size=16px]将阿霉素或索拉菲尼装载至红细胞来源的外泌体中，该载药外泌体可明显抑制小鼠原位肝癌细胞的生长，并且其对肝癌的抑制作用强于传统化疗药物给药方式及剂量所诱导的肝癌抑制作用。[/size][size=18px]3[/size][size=18px]外泌体在胃癌靶向治疗中的研究进展[/size][size=16px]胃癌是起源于胃黏膜上皮的恶性肿瘤，可发生于胃的任何部位，我国是胃癌发病大国，好发于[/size][size=16px]50[/size][size=16px]岁[/size][size=16px]以上[/size][size=16px]的中老年人，其早期发现困难，极易误诊，患者预后差，生存期短。因此对于胃癌的早期诊断以及靶向性治疗研究成为亟待解决的[/size][size=16px]热点问题。在研究[/size][size=16px]miRNA[/size][size=16px]靶点或制定[/size][size=16px]miRNA[/size][size=16px]靶向治疗策略时，发现外泌体可研发成新型[/size][size=16px]miRNA[/size][size=16px]的纳米载体，能够调控某些[/size][size=16px]miRNA[/size][size=16px]的表达，最终抑制肿瘤的进展。[/size][size=16px]Z[/size][size=16px]hang[/size][size=16px]等[/size][font='times new roman'][sup][size=16px][18][/size][/sup][/font][size=16px]研究发现外泌体可以包裹肝细胞生长因子小干扰[/size][size=16px]RNA[/size][size=16px]（[/size][size=16px]HGF siRNA[/size][size=16px]），并将其转运到胃癌细胞中，负向调控[/size][size=16px]HGF[/size][size=16px]表达，从而抑制胃癌细胞的增殖和迁移，[/size][size=16px]HGF siRNA[/size][size=16px]在胃癌的靶向治疗中具有潜在的应用前景。外泌体在胃癌中[/size][size=16px]也[/size][size=16px]可作为治疗靶点。服用[/size][size=16px]PPI[/size][size=16px]抑制剂已被证明是可以减少胃酸产生和促进抗癌作用的药物。[/size][size=16px]Guan[/size][size=16px]等[/size][font='times new roman'][sup][size=16px][19][/size][/sup][/font][size=16px]人最近证明了[/size][size=16px]PPI[/size][size=16px]抑制剂可能抑制外泌体释放作为胃癌治疗的一种潜在的治疗工具。[/size][size=18px]4[/size][size=18px]外泌体在卵巢癌靶向治疗中的研究进展[/size][size=16px]卵巢癌是影响全世界众多女性的最致命的妇科恶性肿瘤，其早期症状隐匿，临床诊断时往往已为中晚期。靶向杀灭恶性肿瘤细胞是一个高效的方式，外泌体和外泌体模拟物在靶向药物的治疗剂递送中的新兴作用已得到广泛认可[/size][size=16px]。[/size][size=16px]卵泡刺激素受体[/size][size=16px]β[/size][size=16px]（[/size][size=16px]FSHβ[/size][size=16px]）链特定的氨基酸片段能够特异性的识别[/size][size=16px]FSHβ[/size][size=16px]阳性的卵巢癌细胞，锚定[/size][size=16px]FSHβ[/size][size=16px]的外泌体通过其表面的特异表达分子诱导外周血[/size][size=16px]T[/size][size=16px]淋巴细胞的增值效应从而激发其抗肿瘤效应，负载外泌体[/size][size=16px]/FSHβ[/size][size=16px]的树突状细胞能显著激活[/size][size=16px]T[/size][size=16px]细胞的卵巢癌细胞杀伤力，展示了外泌体装载靶向肽的潜力[/size][font='times new roman'][sup][size=16px][20][/size][/sup][/font][size=16px]。外泌体[/size][size=16px]miR-21-5p[/size][size=16px]在肿瘤患者中高表达，研究表明其可促进腹膜间皮细胞间皮[/size][size=16px]-[/size][size=16px]间质转化，促进肿瘤细胞腹腔转移，外泌体[/size][size=16px]miR-21-5p[/size][size=16px]可能成为腹腔转移的新型治疗靶点[/size][font='times new roman'][sup][size=16px][21][/size][/sup][/font][size=16px]。此外[/size][size=16px]miR-1246[/size][size=16px]在卵巢癌外泌体中高表达，[/size][size=16px]Kanlikilicer[/size][size=16px]等[/size][font='times new roman'][sup][size=16px][22][/size][/sup][/font][size=16px]发现其表达水平是来源细胞的几百倍，抑制[/size][size=16px]miR-1246[/size][size=16px]的表达，可显著降低肿瘤负荷。[/size][size=18px]5[/size][size=18px]外泌体在肺癌靶向治疗中的研究进展[/size][size=16px]近年来外泌体在肺癌治疗方面的研究越来越多，认为外泌体在肺癌的治疗领域中有望为新的治疗靶点。可通过减少外泌体含量、调控特异性[/size][size=16px]miRNA[/size][size=16px]的表达，增强肿瘤细胞对药物敏感性、提高抗肿瘤免疫等途径促进肿瘤细胞凋亡，抑制肿瘤细胞增殖、侵袭及转移。[/size][size=16px]L[/size][size=16px]i[/size][size=16px]等[/size][font='times new roman'][sup][size=16px][23][/size][/sup][/font][size=16px]证实耐紫杉醇肺腺癌细胞（[/size][size=16px]A549/PTX[/size][size=16px]）、顺铂耐药肺癌细胞（[/size][size=16px]A549/PTX[/size][size=16px]）中[/size][size=16px]miR[/size][size=16px]-181a[/size][size=16px]过度表达，促进肺腺癌细胞（[/size][size=16px]A549[/size][size=16px]）细胞上皮间充质转化（[/size][size=16px]EMT[/size][size=16px]），而抑制[/size][size=16px]miR[/size][size=16px]-181a[/size][size=16px]表达，可逆转[/size][size=16px]A549/PTX[/size][size=16px]和[/size][size=16px]A549/PTX[/size][size=16px]细胞[/size][size=16px]EMT[/size][size=16px]表型，并增强肺腺癌细胞对紫杉醇和铂类化疗敏感性。上调外泌体[/size][size=16px] mi[/size][size=16px]R[/size][size=16px]-630[/size][size=16px]在[/size][size=16px]NSCLC[/size][size=16px]细胞中的表达，通过靶向[/size][size=16px]LM03[/size][size=16px]蛋白，可抑制肿瘤[/size][size=16px]细胞的生长增殖及转移。[/size][size=16px]Kim[/size][size=16px]等[/size][font='times new roman'][sup][size=16px][24][/size][/sup][/font][size=16px]将紫杉醇载入外泌体中制成外泌体紫杉醇制剂，发现气道给予的外泌体能够将药物足量有效的运送至肺癌细胞，并且对耐药肺肿瘤有显著治疗效果。[/size]

中国科技网 讯（记者常丽君）据物理学家组织网3月19日（北京时间）报道，来自美国布莱根妇女医院（BWH）、哥伦比亚大学医疗中心等研究人员，共同开发出一种不到100纳米的微小纳米粒子，能装载并释放一种促消炎的肽类药。通过小鼠实验证明，这些纳米粒子具有强力促分解效果，能选择性地进驻受伤组织部位，以可控方式在一段时间内缓慢释放出治疗药物。相关论文在线发表于3月18日的美国《国家科学院学报》上。 发炎是身体抵抗外来生物入侵和组织创伤的自然防御机制。在急性炎症中，病原体或炎症媒介会被清除出去，达到一种动态平衡；但在慢性炎症中，这种消解反应被削弱而导致慢性炎症和组织损伤。目前普遍认为，消炎功能受损是动脉粥样硬化、关节炎、神经退化、癌症等疾病恶化的一个主要原因。 研究人员解释说，这些纳米粒子的独特之处在于，它们是专门设计瞄准炎症组织的细胞外微环境的，能缓慢释放强效消炎药分散在炎症组织中，药物与被激活的白细胞质膜上的受体结合，使白细胞安静下来。论文合著者、哥伦比亚大学医疗中心医生艾拉·塔巴斯说：“这种方法的优点是利用机体固有的预防发炎机制，与其他抗炎措施不同，不会被身体防御机制削弱并能促进组织修复。” 这种自组装的靶向纳米粒子由首尾相连的3条链组成的聚合物构成。其中一条链能装载并缓慢释放治疗药物，如实验中所用的是一种能模拟膜联蛋白A1促分解作用的肽；另一条链赋予纳米粒子潜入组织的能力，让它们能在系统管理之下长期流通；第三条链赋予纳米粒子导航的能力，让它们能瞄准胶原蛋白IV以到达血管壁。由于这些纳米粒子能有选择地粘住受伤的脉管系统，并在需要的地方释放所携带的抗炎药，所以能有目标地高效消炎。 “这些靶向聚合纳米粒子能阻止嗜中性粒细胞（白细胞中数量最多的一种）渗透到伤病部位，即使只有很少量，也能阻止它们分泌下一步的信号分子，从而避免了高度炎症和进一步的并发症。”论文合著者、BWH博士后纳茨拉·卡玛丽说。 纳米粒子能选择性地与受伤血管结合，将对一些常见疾病产生深远影响。目前，BWH正在研究促分解纳米药物在消除动脉粥样硬化斑方面的可能性。 总编辑圈点 人人都要与炎症纠缠一生。慢性炎症是白细胞久战不下的结果。器官得了慢性炎症，往往没有明显痛感，却导致亚健康状态，继而是各种难治的大病。如果美国医学家的新发明得以应用，我们或许能得到一种灵验的保健药——它在身体内“消肿祛毒”，让人恢复精力和健康，即所谓“治未病”。纳米药物靶向治疗的概念极其诱人，在下一个十年将仍然是研究的热点。 《科技日报》 2013-03-20 （一版）

来源: 生物谷　　一半以上的人类癌症都具有脂质代谢化学信号异常上调，但这些信号在肿瘤形成过程中是如何被调控的仍没有得到充分的理解。　　近日，宾夕法尼亚大学Youhai Chen博士等人发现：TIPE3（一种新近被新发现的致癌蛋白），通过靶向这些脂质信号途径促进癌症。　　第二信使--脂质在细胞膜外信号到细胞内部的传递和放大过程中发挥基本作用。一个最好的例子就是脂质第二信使PIP3，其传递数以百计的膜受体信号进入细胞内。　　因此，当PIP3的功能出差错时，靶向PIP3药物可有效用于治疗多种疾病，包括癌症和炎症性疾病。TIPE3属于一种新的蛋白质家族，是人类癌症和炎症的危险因素，但对其作用机制知之甚少。　　Chen和同事们发现，TIPE3是第二信使PIP3的转运蛋白，但它被癌细胞“劫持”，导致失控的细胞分裂。TIPE3的高分辨率晶体结构显示其蛋白结构有一个大的空腔，捕获和传输PIP3及其化学前体PIP2，导致癌细胞的内膜中PIP3的增加，这就促进了激活下游PIP3效应，导致癌症。　　重要的是，人类肺癌，结肠癌，卵巢癌和食道癌都有显著的TIPE3表达上调。敲除TIPE3后，能减少恶性肿瘤细胞的生长，剔除小鼠TIPE3，能阻断肿瘤的形成。　　这些发现解释了为什么正常的细胞可以控制自己的脂质信号，但癌细胞不能，虽然这一现象被广泛认可，但了解甚少。新研究揭示在正常细胞中，TIPE3的表达量恰到好处，以确保适当的信号传送，调控细胞分裂。 而在癌症情况下，TIPE3表达上调，TIPE3可能是一种新的治疗标靶用于治疗恶性疾病。　　该小组目前正在研究对策，以控制异常TIPE3表达来治疗或预防癌症。

[size=3][font=宋体] 个体化药物——使用遗传和基因组信息来预测、预防和治疗疾病——正不断收到来自公众和科学界的注视的目光。通过对疾病机制不断深入的理解，它具有转化药物实践活动的潜力，允许对患者进行更安全有效的治疗。[/font][/size][size=3][font=宋体] 另一个动机是观察到这样的现象，在一些个体中效果良好的药物在另一些个体中却是无效的，或产生严重的副作用。如果能够鉴别药物效率或副作用事件的遗传决定子，则在普通群体的临床测试中频繁失败的的药物，在更精确定义和遗传鉴定的亚群体中能够安全、有效的靶向治疗疾病（实质上，是拯救药物失败的命运）。在对疾病的分子遗传基础理解的驱动下，个体化药物和治疗基于个体基因型的差异而变化。现在，许多靶向药物已经进入市场或正出于临床研发的阶段。 虽然长远看来，个体化药物具有巨大的前景，但是对生命科学公司而言，真正实现它的潜力意味着太多挑战。在最近五年内，来自保健供应商、病理实验室、遗传诊断实验室和其它研究机构的有效电子数据的宽度和深度。现在的问题是将这些数据有意义的组合在一起，使其指导研究的方向。对于特定的疾病或疾病类型，当基因型的临床数据能够结合病理学和遗传学数据时，通常就能够体现有价值视角。个体化药物将极大的依赖临床信息学，来鉴定和发现审视疾病的遗传差异的视角。[/font][/size][size=3][font=宋体][/font][/size][size=3][font=宋体] [/font][/size]

做非靶向代谢组学，没有想要检测的目标物，目的在于尽可能多的检测出样品中的代谢物，在前处理过程中加入内标物质，在数据分析时，根据内标校正数据。。那如果做靶向代谢组学就是需要购买想要分析的目标物的标准品来做标准品对照液，是不是就是外标法？ 除了标准品以外还需要在前处理过程中加入内标吗？

非靶向和靶向代谢组学检测物质代谢组的时候选用仪器需要注意些什么呢？做非靶向分析的话可以用靶向分析的仪器吗？

请问大家，我要用动物组织做内源性代谢物的靶向代谢组学，用标曲去定量，配制标曲所用的空白基质该如何选择呢？我是打算用相应的空白组织匀浆液去做空白基质，但是我要如何将该基质中的本底干扰去掉呢？蹲蹲比较实用的经验

今天接待了一位药厂的医药代表，含含糊糊地说知道有个基本药物被抽检了，是送到这里来吧云云。俺出于好奇和无聊跟他聊了几句，听他说到，现在基本药物招标是一个省一个品种两个规格，每个规格全省就只招标一个药企供应该药，所以竞争非常激烈。很多药厂报的价格远远低于成本价了。 听后让土豆暗暗担忧啊，如果低于成本价，赔本赚吆喝，会不会驱使药厂偷工减料来降低成本？或者压低用人成本来降低成本？？ 现在政府对基本药物监管很严格，不但是全程采用电子监管可以溯源，而且要求是全部品种都要全检合格。这对药检部门带来的一个变化就是:往年是靶向抽验，追求的是命中率和不合格率，所以抽回来的检品大多为部分检验。现在是对基本药物抽回来要求全检。于是很多新的情况出现了，操作不熟啊，标准品没有啊，等等等等.... 不是俺对标准没信心，而是俺担心，就算全检合格了，也不代表该药品是合格药品啊，毕竟标准还是可以钻空子的。前不久新闻报道说的四川某药厂不是被揭发说用苹果皮代替什么药材吗？ 不知列位看官，有何看法呢？？

http://ng1.17img.cn/bbsfiles/images/2017/01/201701191656_647586_2507958_3.gif安捷伦基于LC-MS的非靶向代谢组学研究进展主讲人：朱正江研究员 中科院生物与化学交叉研究中心上海有机化学研究所 活动时间：2013年10月15日 上午 10:00http://ng1.17img.cn/bbsfiles/images/2017/01/201701191656_647586_2507958_3.gif【简介】 代谢组学 (Metabolomics)是继基因组学和蛋白质组学之后的最新组学技术之一，主要针对的是生物体内代谢的全面生化信息，大规模解析参与或通过代谢产生的小分子化合物，并定量的研究生命体对外界刺激、病理生理变化、以及本身基因突变而产生的体内代谢物水平的多元动态反应。近十年来，代谢组学迅速发展并渗透到多项领域，比如疾病诊断、病理研究、新药开发、药物毒理学等与人类健康和疾病密切相关的领域。代谢组学基本研究方法分为靶向（Targeted metabolomics）和非靶向(Untargeted metabolomics)。非靶向代谢组学全面检测生物体整个代谢组 (metabolome)，重点寻找在实验组和对照组中有显著变化的代谢特征(metabolic features)，并鉴定代谢特征的化学结构，进而解释所发现的代谢物及其代谢通路与生命过程或生命状态之间的关联。非靶向代谢组学技术一次实验能够检测大于10,000 个代谢特征，因而有利于发现新的代谢物和新的代谢通路，对于发展用于疾病诊断的生物标志物和疾病病理研究十分重要。 这次讲座内容主要包括以下下几个方面：(1)代谢组学基础知识简介；（2）基于LC-MS的非靶向代谢组学技术流程，包括样品准备，质谱数据采集和数据处理；（3）重点介绍常用非靶向代谢组学数据处理工具XCMS；（4）如何使用MS/MS和METLIN 数据库进行代谢物结构鉴定。同时简要介绍一些代谢组研究方法在疾病机理和生物学研究中的应用。。-------------------------------------------------------------------------------1、报名条件：只要您是仪器网注册用户均可报名参加。2、参加及审核人数限制：限制报名人数为120人，审核人数100人。3、报名截止时间：2013年10月15日4、报名参会：http://simg.instrument.com.cn/meeting/images/20100414/baoming.jpg5、参与互动： *参会期间您还可以将有疑问的数据通过上传的形式给老师予以展示，并寻求解答*6、环境配置：只要您有电脑、外加一个耳麦就能参加。建议使用IE浏览器进入会场。7、提问时间：现在就可以在此帖提问啦，截至2013年10月14日8、会议进入：2013年10月15日9:30点就可以进入会议室9、特别说明：报名并通过审核将会收到1 封电子邮件通知函(您已注册培训课程)，请注意查收，并按提示进入会议室!为了使您的报名申请顺利通过，请填写完整而正确的信息哦~http://simg.instrument.com.cn/webinar/20110223/images/zb_11.gif注意：由于参会名额有限，如您通过审核，请您珍惜宝贵的学习交流机会，按时参加会议。如您临时有事无法参会，请您进入报名页面请假。无故不参会将会影响您下一次的参会报名。快来参加吧：我要报名》》》

想做[url=https://insevent.instrument.com.cn/t/bp][color=#3333ff]GC-MS[/color][/url]非靶向检测，有了解到针对不同代谢物有不同的提取试剂和衍生化试剂，但是我想做非靶向的检测，没有特别有针对性的代谢物想要检测，那么改怎么选择合适的提取试剂和衍生化试剂呢？

[align=center]抗肿瘤单克隆抗体药物的研究进展[/align][align=center] [/align][align=center]摘　　要[/align][align=center] [/align]　通过淋巴细胞杂交瘤技术或基因工程技术制备单克隆抗体药物,已经成为生物制药领域的一个重要方面,特别是对抗肿瘤单克隆抗体药物的研究已获得了重要进展。多年来,许多研究证实了抗肿瘤单克隆抗体药物的作用,为其应用于肿瘤治疗提供了重要依据。这类药物的特异性强，疗效显著。本文主要就近年来抗肿瘤单克隆抗体药物的研究进展进行了综述，并对抗肿瘤单克隆抗体药物的发展前景进行了展望。[align=left] [/align][align=left]关键词：抗肿瘤；单克隆抗体；研究进展[/align][align=center] [/align][align=center] [/align][b]一 引言[/b]抗肿瘤单抗药物因与烷化剂、抗代谢药、抗肿瘤抗生素、铂类配合物、植物药等抗肿瘤药物相比,具有高效价、高特异性、血清交叉反应少等特点与优点,在肿瘤治疗中起着不可替代的作用。单抗药物是当前生物技术药物领域甚为活跃的部分。针对特定的分子靶点(抗原),单抗有高度特异性。针对各种不同的抗原,可以制备为数众多的、各不相同的单抗；因此,作为药物来源,单抗又具有高度多样性。由于其特异性和多样性,研制单抗药物有巨大的潜力。单克隆抗体药物治疗恶性瘤主要机制有两种[sup][/sup]:一是利用单克隆抗体本身来阻断癌细胞生长的信号,单克隆抗体在癌细胞膜外与生长因子竞争结合受体,阻断信号传递过程,从而阻止癌细胞的生长和扩散,诱导细胞凋亡或者间接激活宿主的抗肿瘤免疫反应；二是利用单克隆抗体作为药物载体的靶向治疗,如将有细胞毒性的药物或有放射性的药物靶向性的运送到肿瘤细胞,从而杀伤肿瘤细胞。目前,国际上与肿瘤治疗相关的抗体研究主要集中在将抗体与耦联物作用后直接杀伤肿瘤细胞,利用抗体促进肿瘤细胞凋亡和抑制肿瘤血管生成等方面。此外，研究表明静脉内注射抗肿瘤单抗,在肿瘤部位的浓度较高,显示特异性定位；单抗与药物的偶联物通常仍保留原来单抗的分布特征,在靶肿瘤的浓度较高[sup][/sup]。[align=center]二　　单克隆抗体药物作用靶点[/align]特定受体或特定的基因表达蛋白可能作为单抗药物的靶点。Rituxan是以B细胞的CD20分子作为靶点的人鼠嵌合抗体,对非霍奇金氏B细胞淋巴瘤有疗效,是第一个获美国FDA批准用于治疗恶性肿瘤的单抗。Herceptin是抗HER-2/neu癌基因编码蛋白的单抗,临床研究对乳腺癌有效,与化疗药物联合有更显著的疗效。Mylotarg是由抗CD33单抗与calicheamicin构成的偶联物,已获批准用于治疗急性复发性髓性白血病[sup][/sup]。表皮细胞生长因子受体(EGFr)在人的鳞癌、乳腺癌和脑胶质瘤等均有较高的表达。有报道,抗EGFr单抗与长春碱衍生物的偶联物在裸鼠体内试验,显示良好的抗癌效果。抗EGFr的人鼠嵌合抗体已进入临床研究。血管内皮生长因子(VEGF)在血管生成中有重要作用。据报道,抗VEGF的中和性单抗具有广谱的抗肿瘤作用,对移植于裸鼠的人体癌瘤有显著疗效[sup][/sup]。[b]三 单抗诱发肿瘤细胞凋亡[/b][align=left] 3.1 通过免疫细胞表面抗原的交联作用而诱导恶性肿瘤细胞的凋亡[/align]用于治疗血液系统恶性肿瘤的单克隆抗体药物大多是通过免疫细胞表面抗原的交联作用诱导恶性肿瘤细胞凋亡而起作用的,如目前用的抗-CD20的单克隆抗体——美罗华。其单克隆抗体的作用机制是通过诱导CD20分子在B细胞膜上的脂筏区聚集,再在一系列激酶的作用下使脂筏信号传导区域的CD20分子亲和性增强,从而形成CD20交联形式；交联的CD20分子启动了细胞内凋亡信号的传导通路,使线粒体释放出细胞色素C,激活下游的caspase级联反应,最终导致细胞凋亡[sup][/sup]。3.2 作用于恶性肿瘤细胞膜上的生长因子及其受体而诱导细胞凋亡许多生长因子及其受体通过作用于细胞的存活途径、刺激细胞的有丝分裂、促进细胞的生长增殖来阻止细胞凋亡。与正常细胞中生长因子信号传导的严格调控相比,肿瘤细胞中的失控则导致细胞的恶性增殖,从而使恶性细胞获得“永生”。单克隆抗体通过作用于恶性肿瘤细胞膜上的生长因子及其受体可阻断存活信号传导通路,从而导致其凋亡,同时还能对化疗和放疗有正协同作用。目前主要集中在对血管内皮生长因子(VEGF)及其受体、表皮生长因子受体(EGFR)等的研究。美国FDA于2006年批准了第一个用于治疗头颈部鳞状细胞癌的单克隆抗体药物——Cetuximab,它为一种IgG1单克隆抗体,主要通过干扰癌细胞表面EGFR的生长,从而减少癌细胞进入正常组织的概率,控制癌细胞的转移,达到抗癌目的[sup][/sup]。最初想到制备针对恶性肿瘤凋亡相关分子的单克隆抗体药物时,虽然从理论上来说无疑是给人们注入了一针兴奋剂,但在实际应用中则并不然,所以在通过单克隆抗体药物诱导恶性肿瘤细胞凋亡的研究和治疗中,还有待进一步开发新的、更经济、更有效地药物。[b]四　 单克隆抗体耦联物[/b]4.1 抗体与化疗药物耦联目前,国内外研究较多的与单克隆抗体耦联的化学药物有平阳霉素、柔红霉素、丝裂霉素、多柔比星(阿霉素)、顺铂以及长春碱类衍生物等。同时还可以通过脂质体靶向制剂作为化疗药靶向治疗肿瘤,利用脂质体制剂将药物导向靶标进行有选择性地杀伤癌细胞和抑制癌细胞的繁殖,以达到提高疗效和高度定向作用。目前已上市的脂质体有复方氟脲嘧多相脂质体、喜树碱多相脂质体、阿霉素脂质体和紫杉醇脂质体等。4.2 抗体导向酶耦联利用抗体与肿瘤细胞表面抗原的特异性结合,将前体药物的专一性活化酶与单抗耦联,导向输入到靶细胞部分,再注入前体药物,使其在酶的作用下转化为活性药物,进而杀伤肿瘤细胞[sup][/sup]。目前这种用作前体药物的抗癌药有苦杏仁苷、氮芥、鬼臼乙叉苷、阿霉素、丝裂霉素等。而作为活化前体药物的导向酶有碱性磷酸酶、青霉素V或G酰胺酶、羧基酶肽、胸腺嘧啶核苷酶、β葡萄苷酶等。临床研究表明，单抗耦联物对于抗药性肿瘤细胞仍显示较强的杀伤活性。对由于长期使用氨甲蝶呤而出现抗药性的成骨肉瘤细胞,单抗氨甲蝶呤耦联物仍显示较强的杀伤作用。对于具有多药抗药性(MDR)的肿瘤细胞,抗P-170糖蛋白单抗构成的免疫毒素可显示选择性杀伤作用[sup][/sup]。这说明,单抗药物有可能用于克服肿瘤细胞抗药性。[b]五　　单克隆抗体靶向药物[/b]单抗靶向药物是利用单抗对肿瘤表面相关抗原或特定的受体特异性识别,从而把药物直接导向肿瘤细胞,提高药物的疗效,降低药物对循环系统及其他部位的毒性。研究表明,单抗靶向药物具有很好的疗效,在免疫偶联物对移植于裸鼠的相应人体肿瘤生长有抑制作用。免疫偶联物与相应的游离物比较,具有更高更好的疗效和较低的细胞毒性[sup][/sup]。单克隆抗体体积小,能更有效地透入肿瘤；分子小、消除快、累积毒性小；所携带的弹头脱离后,可较快被清除 循环中免疫靶向结合物对靶细胞的竞争作用小；半衰期短；穿透性好；能穿过血脑屏障[sup][/sup],因而还可以作为新一代靶向载体。与化学药物、毒素、放射性核素、生物因子、基因、分化诱导剂、光敏剂、酶等物质构成单克隆抗体靶向药物,把杀伤肿瘤细胞的活性物质特异的输送到肿瘤部位,利用单抗对肿瘤表面相关抗原或特定的受体特异性识别,从而把药物直接导向肿瘤细胞,提高药物疗效,降低药物对循环系统及其他部位的毒性。近年来,随着医学、药学和生物工程学及技术的进步,临床对肿瘤的根治和对癌细胞的攻击锁定于表皮生长因子和血管内皮生长因子等靶位,使药物治疗的切入点由细胞水平提升到分子和抗体水平,从而提高了肿瘤综合治疗的效果。[align=center]六　　人源化单克隆抗体[/align]单克隆抗体是近年竞相开发的品种,自1997年第1个单克隆抗体rituximab通过食品与药物管理局(FDA)批准应用于临床以来,目前已经上市的单克隆抗体靶向药物的疗效令人瞩目,在抗肿瘤、类风湿性关节炎和自身免疫系统缺陷治疗领域得到了有力的推广,其以独特的作用优势,在肿瘤的治疗中不但能够选择性杀伤癌细胞,且在体内表现出特异的分布特性,具有高效、低毒的特点,从而在生物技术产品领域中占据了1/3的市场[sup][/sup]。目前用于治疗肿瘤的单克隆抗体药已有多个,包括伊珠单抗奥加米星、帕尼单抗、曲妥珠单抗等。伊珠单抗奥加米星又名CMC-544，是以人源化抗CD22的抗体伊珠单抗与 CalichDMH偶联形成的ADC药物，用来治疗复发性或难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤（B cell-NHL）和急性淋巴细胞白血病（ALL），目前已经进入临床 III期试验[sup][/sup]。帕尼单抗是一种IgG2单克隆抗体完全人源化可以与EGFR高度特异性地结合，进而阻断配体诱导的信号激活，从而抑制肿瘤生长。有临床研究选择既往未治疗过的ⅢB或Ⅳ期非小细胞肺癌患者比较卡铂(AUC=6，每3周)，加紫杉醇(200mg/m21次/3周) 联合或不联合帕尼单抗(2.5 mg/m2，1次/周) 化疗的疗效及其安全性。研究结果显示，单纯化疗组与帕尼单抗联合化疗组之间在PFS(5.3个月对比4.2个月、P=0.55)和总生存( Overall survival，OS)(8.0个月对比8.5个月，P =0.81)上均无显著差异。结果提示帕尼单抗联合一线化疗方案可能对晚期非小细胞肺癌无明显疗效[sup][/sup]。曲妥珠单抗是一种抗Her2的单克隆抗体，他可以和肿瘤细胞的HER2/neu特异性地结合，从而阻断细胞内生长信号的转导，同时曲妥珠单抗还可以诱导体内巨噬细胞以及自然杀伤细胞攻击肿瘤细胞，以达到抑制和杀伤肿瘤细胞的目的。比较用或不用曲妥珠单抗联合一线化疗方案用以治疗ⅡB/Ⅲ期HER2/neu阳性的 NSCLC患者差异的两项大型的随机Ⅱ期临床试验，其结果显示两个试验结论相似，曲妥珠单抗不能提高化疗的疗效,但也不加重化疗的不良反应。试验中HER2/neu值为3+的患者对曲妥珠单抗治疗的反应性较好，提示曲妥珠单抗对这一较少见类型的NSCLC效果要更好[sup][/sup]。在临床治疗中使用鼠派生单抗的主要障碍之一是产生人抗鼠抗体(HAMA)反应,通过基因工程技术制备嵌合抗体的I-IPdVIA反应率较鼠源性单抗低,但完全的人源抗体才是单抗药物的发展目标。噬茵体抗体库技术和转基因小鼠技术是制备完全人源单抗的两种方法[sup][/sup]。因此,只有不断地完善单克隆抗体人源化的技术,才能更好地将完全人源化的单克隆抗体用于肿瘤分子靶向治疗中,从而使医学界迈向更高的台阶。[b]七　　问题与对策[/b]在限制单克隆抗体临床治疗效果的因素有:(l)循环免疫复合物导致的肝肾功能损害。(2)可溶性肿瘤抗原释放造成的体液中的封闭作用。(3)异种蛋白反应。(4)特异性还不够专一,引起了正常细胞的伤害。(5)天然免疫功能低下(如补体介异的细胞毒,网状内皮系统清除和ADCC作用等)。(6)主要的问题还在这种免疫疗法会导致靶细胞(肿瘤细胞)上抗原的转换。为了解决这些问题,今后的研究应着重:(1)制备对肿瘤抗原有高度特异性的单克隆抗体。(2)选择不易诱导抗原转换的单克隆抗体。(3)研究副作用较少,既安全疗效又高的偶联制剂。单抗（Mab）药物存在的一个最关键问题就是人抗鼠抗体反应（HAMA）。由于用于临床研究的Mab药物一般使用鼠源Mab,这不可避免地会引起HAMA反应,所以尽量避免HAMA反应这一副作用才是Mab药物能否真正适合治疗肿瘤性疾病的重点[sup][/sup]。近些年来,Mab药物的研究主要是向减轻宿主对外源抗体的排斥,促进抗体人源化,改变抗体的氨基酸序列而增加或降低该抗体的生物学效应,加抗体的亲和力,制备双特异性抗体,改造抗体重链恒定区以增强抗体功能,以及寻找新的分子靶点(相对特异的肿瘤抗原)等方向发展[sup][/sup]。Mab药物的不断更新,必将为全球的肿瘤患者带来更大的希望。[align=center]八　　总结与展望[/align]目前肿瘤治疗中使用最广泛的仍是化疗以及放射性疗法,其毒副作用较大。随着基因工程技术和DNA重组技术的兴起,利用单克隆抗体治疗肿瘤已经日渐取代副作用较大的传统疗法而成为新的发展趋向。所以,如何研制更多的单克隆抗体以及怎样更好的利用单克隆抗体治疗肿瘤,将成为肿瘤治疗研究中的又一艰巨任务。同时,生物技术以及抗肿瘤化学药物的发展也必将推动单抗药物的发展与进步,单克隆抗体药物将在各种肿瘤的治疗中发挥越来越重要的作用。在未来10年内,单克隆抗体药将成为国内、外生物药品发展的主旋律。此外，利用与肿瘤细胞相关抗原的特异结合力,相应的单克隆抗体可以用于肿瘤早期诊断和预后判定。例如用放射标记抗体能够确定肿瘤存在的位置,扩散的部位和范围,以便确定手术时机和化疗方案。通过测定抗体结合白血病细胞的增减,可以检查白血病的化疗效果[sup][/sup]。利用单克隆抗体检测某些癌的特异性产物,如前列腺癌产生的酸性磷酸酶,绒毛膜上皮癌产生的促性腺激素,结肠癌产生的癌胚抗原及肝癌产生的甲胎蛋白等,有助于癌肿的早期诊断[sup][/sup]。单克隆抗体在肿瘤的治疗中的作用功不可没，但同时也面临着巨大的挑战，例如如何选择优势人群、进一步提高疗效、降低不良反应的发生都是需要进一步解决的。如贝伐单抗的突出不良反应是出血，在NCCN指南中特别指出贝伐单抗仅适用非鳞癌的[sup][/sup]，既往无咯血史的患者，限制了贝伐单抗的临床应用。而其他大部分单克隆抗体均需与其他化疗药物联用，单独应用的疗效仍有限，选择合适的指标以及合适人群应用单克隆抗体仍任重而道远。[b]参考文献[/b] Adams GP, Weiner LM．Monoclonalantibody therapy of cancer ．Nat Biotechnol，2005，23（9）：1147~1148 甄永苏．抗肿瘤抗生素和单克隆抗体药物的研究进展．中国抗生素杂志，2002，27（1）：1~5 Sievers E L, Larson R A, Stadtmauer E A, [i]et al[/i]．Effica-cy and safety ofgemtuzumab ozogamicin in patients withCD33-positive acute myeloid leukemia infirst relapse ．Clin Oncol，2001，19（21）：3244~3246 Kamiya K, Konno H, Tanaka T, [i]et al[/i]．Antitumor effect on humangastric cancer and induction of apoptosis by vascular endothelial growth factorneutralizing antibody ．Jpn J Cancer Res，1999，4（21）：794~798 邹学，李俊，尹庆春．单克隆抗体药物诱发肿瘤细胞凋亡的研究进展．总装备部医学学报，2008，10（2）：115~117 Rao AV, Schmader K．Monoclonalantibodies as targeted therapy in hematologic malignancies in older adults ．Am J GeriatrPharmacother，2007，5（3）：247~250 杨海东，罗傲雪，范益军．单克隆抗体在治疗肿瘤中的研究进展．时珍国医国药，2007，18（11）：2685~2686 甄红英，薛玉川，甄永苏．抗肿瘤抗生素C1027抑制血管生成及其抗肿瘤转移作用．中华医学杂志，1997，77（21）：657~660 刘霆．抗肿瘤单克隆抗体靶向药物的研究进展．国外医学生理、病理科学与临床分册，2003，23（3）：254~257 Plw a JL，Britta E，Jayne L，[i]et al[/i]．Targeting rat anti-mouse transferrinreceptor monoclonal antibody through blood-brain barrier in mouse ．pharmacology andexperiment therapeu-ties，2000，4（21）：1048~1057 刘德忠，张石革．分子和抗体靶向抗肿瘤药的研究进展．中国药房，2007，18（26）：2067~2068 丰雪，龙亚一，廖翰．抗肿瘤抗体-药物偶联物的临床研究进展．现代生物医学进展，2013，16（21）：3164~3168 江山，杨小琼．晚期非小细胞肺癌单克隆抗体治疗的研究进展．吉林医学，2013，34（35）：7482~7483 SpicerJ，Harper P．Targetedtherapies for non-small cell lung cancer ．In t J C l in Pract，2005，59（9）：1055~1057 彭建柳，杨丽华．人源化单克隆抗体用于肿瘤分子靶向治疗的研究进展．现代医院，2009，9（5）：8~11 王飞，董军，黄强等．转基因完全人抗体的制备及其抗肿瘤作用研究．中华神经外科疾病研究杂志，2002，1（1）：90~91 Kim J A．Targeted therapies for thetreatment of cancer ．Am J Surg，2003，186（9）：264~269 侯盛，郭亚军．单克隆抗体在肿瘤治疗中的应用．中国处方药，2007，4（61）：53~56 清水惠司．抗肿瘤用药的应用及进展．临床免疫，2009，13（11）：912~915 沈倍奋．抗体药物研究进展．第二军医大学学报，2002，23（10）：1047~1049

脂质体包覆的COX-2抑制剂纳米颗粒的靶向化疗脂质体确 (liposome) 是一种磷脂和胆固醇组成的双层膜球形囊泡. 脂质体可以用天然的磷脂和磷脂乙醇胺 (phosphatidylethanolamine, 源于鸡蛋) 或纯表面活性剂, 如 DOPE (dioleolylphosphatidylethanolamine) . 脂质体通常含有一个核心的水溶液 (但这并非脂质体定义). 不含有水溶性物质的脂质双膜体被称为胶束(miscell).脂质体 (Liposome) 是由两个希腊词'脂'和 '体' 的意思构成. 脂质体本身并不表明任何大小之特点, 因此不同于纳米体 (nanosome). 1961年英国剑桥大学巴巴拉汉姆学院血液学家Bangham先生首次描述脂质体. Bangham先生与其同事Horne为了测试研究所新到的电子显微镜, 加负染色剂(三氯醋酸,TCA)于干磷脂中, 随后他们观察到一种类脂双层结构, 酷似质膜, 这就是首次显微镜照片展示的细胞膜实质性证据. 由于其独特的性能脂质体可用于药物载体, 这是由于亲水溶解溶质不能轻易通过脂质双膜, 而疏水性化学物质,可以溶解到脂质体膜内, 所以脂质体既可携带疏水性分子, 也可亲水性分子. 脂质体双层可以与其他细胞膜双层融合, 从而传递携带内含物. 用脂质体来投递DNA (lipofection) 比 单独用DNA感染细胞要有效的多. 低(或高) pH脂质体中的水溶解药物都带有电荷 (即pH值是药物的等电点范围以外) . 随着pH值自然抵销 (质子能通过膜), 因药物能自由穿过细胞膜, 中和后的脂质体药物也会自由扩散, . 这一投递是借脂质体双层膜与细胞接触来扩散脂质体药物, 而不是直接的融合. 所以这种脂质体药物的生产与使用受到时间上的限制.另一种脂质体药物投递的方式是借巨吞噬细胞作用. 一定大小范围内的脂质体可被人体中巨噬细胞吞噬. 脂质体药物在脂质体被巨噬细胞的胞溶体溶解后释放出来.加上陪体 的脂质体更易激活这种内吞噬作用.另一脂质体的好处是它的癌细胞靶向能力, 所有健康人的血管内皮都是由内皮细胞所包裹, 严密阻止任何大颗粒从血液中漏出. 但肿瘤血管则不具有相同水平的密封效果,通常小于400nm的脂质体可可迅速从患者的血液进入肿瘤. 抗癌药物如阿霉素(Doxorubicin, Doxil) 和柔红霉素 (Daunorubicin, Daunoxome ) 就是利用脂质体给药系统. 脂质体可用磷脂水经超声波而制成. 低剪切率超声波制成像洋葱多层状脂质体, 如持续用高剪切超声波则倾向于形成较小的单层脂质体 (unilamellar). 超声波法被普遍认为是"毛, 粗"的制备方法, 较新的方法, 如挤出法(extrusion)制成的脂质体药物可供人类使用.当前研究已经能够使脂质体能躲避人体的免疫系统, 成为"隐形脂质体", 即脂质体外挂上惰性聚乙二醇( PEG ), PEG脂质体延长循环中的药物运送. 但是 目前的困难是PEG涂的厚度. 太厚则阻止脂质体与细胞的接合. 为了特异性接合脂质体可挂上单克隆抗体, 或特异性抗原. 这样脂质体药物只送到病变组织.

[align=center]抗肿瘤单克隆抗体药物的研究进展[/align][align=center] [/align][align=center]摘　　要[/align][align=center] [/align]　通过淋巴细胞杂交瘤技术或基因工程技术制备单克隆抗体药物,已经成为生物制药领域的一个重要方面,特别是对抗肿瘤单克隆抗体药物的研究已获得了重要进展。多年来,许多研究证实了抗肿瘤单克隆抗体药物的作用,为其应用于肿瘤治疗提供了重要依据。这类药物的特异性强，疗效显著。本文主要就近年来抗肿瘤单克隆抗体药物的研究进展进行了综述，并对抗肿瘤单克隆抗体药物的发展前景进行了展望。[align=left] [/align][align=left]关键词：抗肿瘤；单克隆抗体；研究进展[/align][align=center] [/align][align=center] [/align][b]一 引言[/b]抗肿瘤单抗药物因与烷化剂、抗代谢药、抗肿瘤抗生素、铂类配合物、植物药等抗肿瘤药物相比,具有高效价、高特异性、血清交叉反应少等特点与优点,在肿瘤治疗中起着不可替代的作用。单抗药物是当前生物技术药物领域甚为活跃的部分。针对特定的分子靶点(抗原),单抗有高度特异性。针对各种不同的抗原,可以制备为数众多的、各不相同的单抗；因此,作为药物来源,单抗又具有高度多样性。由于其特异性和多样性,研制单抗药物有巨大的潜力。单克隆抗体药物治疗恶性瘤主要机制有两种[sup][/sup]:一是利用单克隆抗体本身来阻断癌细胞生长的信号,单克隆抗体在癌细胞膜外与生长因子竞争结合受体,阻断信号传递过程,从而阻止癌细胞的生长和扩散,诱导细胞凋亡或者间接激活宿主的抗肿瘤免疫反应；二是利用单克隆抗体作为药物载体的靶向治疗,如将有细胞毒性的药物或有放射性的药物靶向性的运送到肿瘤细胞,从而杀伤肿瘤细胞。目前,国际上与肿瘤治疗相关的抗体研究主要集中在将抗体与耦联物作用后直接杀伤肿瘤细胞,利用抗体促进肿瘤细胞凋亡和抑制肿瘤血管生成等方面。此外，研究表明静脉内注射抗肿瘤单抗,在肿瘤部位的浓度较高,显示特异性定位；单抗与药物的偶联物通常仍保留原来单抗的分布特征,在靶肿瘤的浓度较高[sup][/sup]。[align=center]二　　单克隆抗体药物作用靶点[/align]特定受体或特定的基因表达蛋白可能作为单抗药物的靶点。Rituxan是以B细胞的CD20分子作为靶点的人鼠嵌合抗体,对非霍奇金氏B细胞淋巴瘤有疗效,是第一个获美国FDA批准用于治疗恶性肿瘤的单抗。Herceptin是抗HER-2/neu癌基因编码蛋白的单抗,临床研究对乳腺癌有效,与化疗药物联合有更显著的疗效。Mylotarg是由抗CD33单抗与calicheamicin构成的偶联物,已获批准用于治疗急性复发性髓性白血病[sup][/sup]。表皮细胞生长因子受体(EGFr)在人的鳞癌、乳腺癌和脑胶质瘤等均有较高的表达。有报道,抗EGFr单抗与长春碱衍生物的偶联物在裸鼠体内试验,显示良好的抗癌效果。抗EGFr的人鼠嵌合抗体已进入临床研究。血管内皮生长因子(VEGF)在血管生成中有重要作用。据报道,抗VEGF的中和性单抗具有广谱的抗肿瘤作用,对移植于裸鼠的人体癌瘤有显著疗效[sup][/sup]。[b]三 单抗诱发肿瘤细胞凋亡[/b][align=left] 3.1 通过免疫细胞表面抗原的交联作用而诱导恶性肿瘤细胞的凋亡[/align]用于治疗血液系统恶性肿瘤的单克隆抗体药物大多是通过免疫细胞表面抗原的交联作用诱导恶性肿瘤细胞凋亡而起作用的,如目前用的抗-CD20的单克隆抗体——美罗华。其单克隆抗体的作用机制是通过诱导CD20分子在B细胞膜上的脂筏区聚集,再在一系列激酶的作用下使脂筏信号传导区域的CD20分子亲和性增强,从而形成CD20交联形式；交联的CD20分子启动了细胞内凋亡信号的传导通路,使线粒体释放出细胞色素C,激活下游的caspase级联反应,最终导致细胞凋亡[sup][/sup]。3.2 作用于恶性肿瘤细胞膜上的生长因子及其受体而诱导细胞凋亡许多生长因子及其受体通过作用于细胞的存活途径、刺激细胞的有丝分裂、促进细胞的生长增殖来阻止细胞凋亡。与正常细胞中生长因子信号传导的严格调控相比,肿瘤细胞中的失控则导致细胞的恶性增殖,从而使恶性细胞获得“永生”。单克隆抗体通过作用于恶性肿瘤细胞膜上的生长因子及其受体可阻断存活信号传导通路,从而导致其凋亡,同时还能对化疗和放疗有正协同作用。目前主要集中在对血管内皮生长因子(VEGF)及其受体、表皮生长因子受体(EGFR)等的研究。美国FDA于2006年批准了第一个用于治疗头颈部鳞状细胞癌的单克隆抗体药物——Cetuximab,它为一种IgG1单克隆抗体,主要通过干扰癌细胞表面EGFR的生长,从而减少癌细胞进入正常组织的概率,控制癌细胞的转移,达到抗癌目的[sup][/sup]。最初想到制备针对恶性肿瘤凋亡相关分子的单克隆抗体药物时,虽然从理论上来说无疑是给人们注入了一针兴奋剂,但在实际应用中则并不然,所以在通过单克隆抗体药物诱导恶性肿瘤细胞凋亡的研究和治疗中,还有待进一步开发新的、更经济、更有效地药物。[b]四　 单克隆抗体耦联物[/b]4.1 抗体与化疗药物耦联目前,国内外研究较多的与单克隆抗体耦联的化学药物有平阳霉素、柔红霉素、丝裂霉素、多柔比星(阿霉素)、顺铂以及长春碱类衍生物等。同时还可以通过脂质体靶向制剂作为化疗药靶向治疗肿瘤,利用脂质体制剂将药物导向靶标进行有选择性地杀伤癌细胞和抑制癌细胞的繁殖,以达到提高疗效和高度定向作用。目前已上市的脂质体有复方氟脲嘧多相脂质体、喜树碱多相脂质体、阿霉素脂质体和紫杉醇脂质体等。4.2 抗体导向酶耦联利用抗体与肿瘤细胞表面抗原的特异性结合,将前体药物的专一性活化酶与单抗耦联,导向输入到靶细胞部分,再注入前体药物,使其在酶的作用下转化为活性药物,进而杀伤肿瘤细胞[sup][/sup]。目前这种用作前体药物的抗癌药有苦杏仁苷、氮芥、鬼臼乙叉苷、阿霉素、丝裂霉素等。而作为活化前体药物的导向酶有碱性磷酸酶、青霉素V或G酰胺酶、羧基酶肽、胸腺嘧啶核苷酶、β葡萄苷酶等。临床研究表明，单抗耦联物对于抗药性肿瘤细胞仍显示较强的杀伤活性。对由于长期使用氨甲蝶呤而出现抗药性的成骨肉瘤细胞,单抗氨甲蝶呤耦联物仍显示较强的杀伤作用。对于具有多药抗药性(MDR)的肿瘤细胞,抗P-170糖蛋白单抗构成的免疫毒素可显示选择性杀伤作用[sup][/sup]。这说明,单抗药物有可能用于克服肿瘤细胞抗药性。[b]五　　单克隆抗体靶向药物[/b]单抗靶向药物是利用单抗对肿瘤表面相关抗原或特定的受体特异性识别,从而把药物直接导向肿瘤细胞,提高药物的疗效,降低药物对循环系统及其他部位的毒性。研究表明,单抗靶向药物具有很好的疗效,在免疫偶联物对移植于裸鼠的相应人体肿瘤生长有抑制作用。免疫偶联物与相应的游离物比较,具有更高更好的疗效和较低的细胞毒性[sup][/sup]。单克隆抗体体积小,能更有效地透入肿瘤；分子小、消除快、累积毒性小；所携带的弹头脱离后,可较快被清除 循环中免疫靶向结合物对靶细胞的竞争作用小；半衰期短；穿透性好；能穿过血脑屏障[sup][/sup],因而还可以作为新一代靶向载体。与化学药物、毒素、放射性核素、生物因子、基因、分化诱导剂、光敏剂、酶等物质构成单克隆抗体靶向药物,把杀伤肿瘤细胞的活性物质特异的输送到肿瘤部位,利用单抗对肿瘤表面相关抗原或特定的受体特异性识别,从而把药物直接导向肿瘤细胞,提高药物疗效,降低药物对循环系统及其他部位的毒性。近年来,随着医学、药学和生物工程学及技术的进步,临床对肿瘤的根治和对癌细胞的攻击锁定于表皮生长因子和血管内皮生长因子等靶位,使药物治疗的切入点由细胞水平提升到分子和抗体水平,从而提高了肿瘤综合治疗的效果。[align=center]六　　人源化单克隆抗体[/align]单克隆抗体是近年竞相开发的品种,自1997年第1个单克隆抗体rituximab通过食品与药物管理局(FDA)批准应用于临床以来,目前已经上市的单克隆抗体靶向药物的疗效令人瞩目,在抗肿瘤、类风湿性关节炎和自身免疫系统缺陷治疗领域得到了有力的推广,其以独特的作用优势,在肿瘤的治疗中不但能够选择性杀伤癌细胞,且在体内表现出特异的分布特性,具有高效、低毒的特点,从而在生物技术产品领域中占据了1/3的市场[sup][/sup]。目前用于治疗肿瘤的单克隆抗体药已有多个,包括伊珠单抗奥加米星、帕尼单抗、曲妥珠单抗等。伊珠单抗奥加米星又名CMC-544，是以人源化抗CD22的抗体伊珠单抗与 CalichDMH偶联形成的ADC药物，用来治疗复发性或难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤（B cell-NHL）和急性淋巴细胞白血病（ALL），目前已经进入临床 III期试验[sup][/sup]。帕尼单抗是一种IgG2单克隆抗体完全人源化可以与EGFR高度特异性地结合，进而阻断配体诱导的信号激活，从而抑制肿瘤生长。有临床研究选择既往未治疗过的ⅢB或Ⅳ期非小细胞肺癌患者比较卡铂(AUC=6，每3周)，加紫杉醇(200mg/m21次/3周) 联合或不联合帕尼单抗(2.5 mg/m2，1次/周) 化疗的疗效及其安全性。研究结果显示，单纯化疗组与帕尼单抗联合化疗组之间在PFS(5.3个月对比4.2个月、P=0.55)和总生存( Overall survival，OS)(8.0个月对比8.5个月，P =0.81)上均无显著差异。结果提示帕尼单抗联合一线化疗方案可能对晚期非小细胞肺癌无明显疗效[sup][/sup]。曲妥珠单抗是一种抗Her2的单克隆抗体，他可以和肿瘤细胞的HER2/neu特异性地结合，从而阻断细胞内生长信号的转导，同时曲妥珠单抗还可以诱导体内巨噬细胞以及自然杀伤细胞攻击肿瘤细胞，以达到抑制和杀伤肿瘤细胞的目的。比较用或不用曲妥珠单抗联合一线化疗方案用以治疗ⅡB/Ⅲ期HER2/neu阳性的 NSCLC患者差异的两项大型的随机Ⅱ期临床试验，其结果显示两个试验结论相似，曲妥珠单抗不能提高化疗的疗效,但也不加重化疗的不良反应。试验中HER2/neu值为3+的患者对曲妥珠单抗治疗的反应性较好，提示曲妥珠单抗对这一较少见类型的NSCLC效果要更好[sup][/sup]。在临床治疗中使用鼠派生单抗的主要障碍之一是产生人抗鼠抗体(HAMA)反应,通过基因工程技术制备嵌合抗体的I-IPdVIA反应率较鼠源性单抗低,但完全的人源抗体才是单抗药物的发展目标。噬茵体抗体库技术和转基因小鼠技术是制备完全人源单抗的两种方法[sup][/sup]。因此,只有不断地完善单克隆抗体人源化的技术,才能更好地将完全人源化的单克隆抗体用于肿瘤分子靶向治疗中,从而使医学界迈向更高的台阶。[b]七　　问题与对策[/b]在限制单克隆抗体临床治疗效果的因素有:(l)循环免疫复合物导致的肝肾功能损害。(2)可溶性肿瘤抗原释放造成的体液中的封闭作用。(3)异种蛋白反应。(4)特异性还不够专一,引起了正常细胞的伤害。(5)天然免疫功能低下(如补体介异的细胞毒,网状内皮系统清除和ADCC作用等)。(6)主要的问题还在这种免疫疗法会导致靶细胞(肿瘤细胞)上抗原的转换。为了解决这些问题,今后的研究应着重:(1)制备对肿瘤抗原有高度特异性的单克隆抗体。(2)选择不易诱导抗原转换的单克隆抗体。(3)研究副作用较少,既安全疗效又高的偶联制剂。单抗（Mab）药物存在的一个最关键问题就是人抗鼠抗体反应（HAMA）。由于用于临床研究的Mab药物一般使用鼠源Mab,这不可避免地会引起HAMA反应,所以尽量避免HAMA反应这一副作用才是Mab药物能否真正适合治疗肿瘤性疾病的重点[sup][/sup]。近些年来,Mab药物的研究主要是向减轻宿主对外源抗体的排斥,促进抗体人源化,改变抗体的氨基酸序列而增加或降低该抗体的生物学效应,加抗体的亲和力,制备双特异性抗体,改造抗体重链恒定区以增强抗体功能,以及寻找新的分子靶点(相对特异的肿瘤抗原)等方向发展[sup][/sup]。Mab药物的不断更新,必将为全球的肿瘤患者带来更大的希望。[align=center]八　　总结与展望[/align]目前肿瘤治疗中使用最广泛的仍是化疗以及放射性疗法,其毒副作用较大。随着基因工程技术和DNA重组技术的兴起,利用单克隆抗体治疗肿瘤已经日渐取代副作用较大的传统疗法而成为新的发展趋向。所以,如何研制更多的单克隆抗体以及怎样更好的利用单克隆抗体治疗肿瘤,将成为肿瘤治疗研究中的又一艰巨任务。同时,生物技术以及抗肿瘤化学药物的发展也必将推动单抗药物的发展与进步,单克隆抗体药物将在各种肿瘤的治疗中发挥越来越重要的作用。在未来10年内,单克隆抗体药将成为国内、外生物药品发展的主旋律。此外，利用与肿瘤细胞相关抗原的特异结合力,相应的单克隆抗体可以用于肿瘤早期诊断和预后判定。例如用放射标记抗体能够确定肿瘤存在的位置,扩散的部位和范围,以便确定手术时机和化疗方案。通过测定抗体结合白血病细胞的增减,可以检查白血病的化疗效果[sup][/sup]。利用单克隆抗体检测某些癌的特异性产物,如前列腺癌产生的酸性磷酸酶,绒毛膜上皮癌产生的促性腺激素,结肠癌产生的癌胚抗原及肝癌产生的甲胎蛋白等,有助于癌肿的早期诊断[sup][/sup]。单克隆抗体在肿瘤的治疗中的作用功不可没，但同时也面临着巨大的挑战，例如如何选择优势人群、进一步提高疗效、降低不良反应的发生都是需要进一步解决的。如贝伐单抗的突出不良反应是出血，在NCCN指南中特别指出贝伐单抗仅适用非鳞癌的[sup][/sup]，既往无咯血史的患者，限制了贝伐单抗的临床应用。而其他大部分单克隆抗体均需与其他化疗药物联用，单独应用的疗效仍有限，选择合适的指标以及合适人群应用单克隆抗体仍任重而道远。[b]参考文献[/b] Adams GP, Weiner LM．Monoclonalantibody therapy of cancer ．Nat Biotechnol，2005，23（9）：1147~1148 甄永苏．抗肿瘤抗生素和单克隆抗体药物的研究进展．中国抗生素杂志，2002，27（1）：1~5 Sievers E L, Larson R A, Stadtmauer E A, [i]et al[/i]．Effica-cy and safety ofgemtuzumab ozogamicin in patients withCD33-positive acute myeloid leukemia infirst relapse ．Clin Oncol，2001，19（21）：3244~3246 Kamiya K, Konno H, Tanaka T, [i]et al[/i]．Antitumor effect on humangastric cancer and induction of apoptosis by vascular endothelial growth factorneutralizing antibody ．Jpn J Cancer Res，1999，4（21）：794~798 邹学，李俊，尹庆春．单克隆抗体药物诱发肿瘤细胞凋亡的研究进展．总装备部医学学报，2008，10（2）：115~117 Rao AV, Schmader K．Monoclonalantibodies as targeted therapy in hematologic malignancies in older adults ．Am J GeriatrPharmacother，2007，5（3）：247~250 杨海东，罗傲雪，范益军．单克隆抗体在治疗肿瘤中的研究进展．时珍国医国药，2007，18（11）：2685~2686 甄红英，薛玉川，甄永苏．抗肿瘤抗生素C1027抑制血管生成及其抗肿瘤转移作用．中华医学杂志，1997，77（21）：657~660 刘霆．抗肿瘤单克隆抗体靶向药物的研究进展．国外医学生理、病理科学与临床分册，2003，23（3）：254~257 Plw a JL，Britta E，Jayne L，[i]et al[/i]．Targeting rat anti-mouse transferrinreceptor monoclonal antibody through blood-brain barrier in mouse ．pharmacology andexperiment therapeu-ties，2000，4（21）：1048~1057 刘德忠，张石革．分子和抗体靶向抗肿瘤药的研究进展．中国药房，2007，18（26）：2067~2068 丰雪，龙亚一，廖翰．抗肿瘤抗体-药物偶联物的临床研究进展．现代生物医学进展，2013，16（21）：3164~3168 江山，杨小琼．晚期非小细胞肺癌单克隆抗体治疗的研究进展．吉林医学，2013，34（35）：7482~7483 SpicerJ，Harper P．Targetedtherapies for non-small cell lung cancer ．In t J C l in Pract，2005，59（9）：1055~1057 彭建柳，杨丽华．人源化单克隆抗体用于肿瘤分子靶向治疗的研究进展．现代医院，2009，9（5）：8~11 王飞，董军，黄强等．转基因完全人抗体的制备及其抗肿瘤作用研究．中华神经外科疾病研究杂志，2002，1（1）：90~91 Kim J A．Targeted therapies for thetreatment of cancer ．Am J Surg，2003，186（9）：264~269 侯盛，郭亚军．单克隆抗体在肿瘤治疗中的应用．中国处方药，2007，4（61）：53~56 清水惠司．抗肿瘤用药的应用及进展．临床免疫，2009，13（11）：912~915 沈倍奋．抗体药物研究进展．第二军医大学学报，2002，23（10）：1047~1049

有没有大神做过拟靶向代谢的，对这个方法看了好多资料还是很懵，有大佬可以解惑吗

用超高效[url=https://insevent.instrument.com.cn/t/5p][color=#3333ff]液相色谱[/color][/url]高分辨质谱非靶向代谢组学，内标物如何选择

读了篇文献[Targeted and untargeted gas chromatography-mass spectrometry analysis of honey samples for determination of migrants from plastic packages(塑料包装蜂蜜样品中迁移物测定用靶向和非靶向[url=https://insevent.instrument.com.cn/t/Mp][color=#3333ff]气相色谱[/color][/url]-质谱分析)],[url=https://insevent.instrument.com.cn/t/Mp][color=#3333ff]气相色谱[/color][/url]分析采用Agilent 6890 N (Agilent, Waldbronn, Germany)[url=https://insevent.instrument.com.cn/t/Mp][color=#3333ff]气相色谱仪[/color][/url]与配备惰性离子源的Agilent 5973四极质选谱仪进行。【文献原文：2.2. Instrumentation and software：GC analyses were performed on an Agilent 6890 N (Agilent, Waldbronn, Germany) gas chromatograph coupled to an Agilent 5973 quadrupole mass selective spectrometer equipped with an inert ion source.】在非靶向分析那写的：根据文献，包括目标分析物和其他从塑料到食物的潜在迁移物的数据库，已创建(补充数据表S2)。利用NIST和Wiley质谱文库对所研究的蜂蜜样品中的m/z离子特征进行了监测，并对其进行了鉴定。共检出13种疑似化合物。[文献原文: 3.4.2. Untargeted approach :A database including the target analytes and other potential migrants from plastic into food, based on the literature, has been created (Supplementary data Table S2). Based on their characteristic m/z ions, all these compounds were monitored in the studied honey samples using the NIST and Wiley MS libraries for their identification. A total of 13 putative compounds were found.]文献中用的是低分辨质谱吧？低分辨质谱能进行非靶向分析吗？但是低分辨质谱不是需要标品吗？文献就只有靶向分析的标品，非靶向分析只有数据库也行吗？

质谱技术是抗体药物分析最重要的技术手段之一。本文简述了抗体药物的发展和质谱技术的原理。对于质谱技术在抗体药物的分析中应用进行了归类整理，主要分为在一级结构和高级结构分析中的应用。抗体类药物是指含有抗体片段的蛋白类药物，所以在恶性肿瘤、自身免疫性疾病、心血管疾病、感染和器官移植排斥等重大疾病上得到了快速的发展，是当前生物药物领域增长最快的一类药物.1.抗体药物发展新趋势在生物药物领域，抗体药物占据着越来越重要的地位，全球销售排名前10位的药物中有6个为抗体药物，抗体药物按来源分类可以分为：鼠源单克隆抗体、人鼠嵌合抗体、人源化抗体和全人源抗体。目前，批准的单克隆抗体药物中，人源化单抗和全人源单抗数量已占据大多数。1.1 抗体药物偶联物（ADC）抗体药物偶联物（ADC）由单克隆抗体和小分子化合物两部分组成。通过抗体的靶向作用，ADC 的抗体部分和肿瘤细胞表面抗原特异性识别并结合，通过细胞内吞作用，将抗体和小分子化合物一起带进肿瘤细胞内部，释放出小分子化合物。这样既可以降低小分子药物的毒性，同时具有靶向结合的作用。已经上市的两个ADC 是Kadyla 和Adcetris。1.2 双特异性抗体（BsAb）双特异性抗体（BsAb）是含有两种特异性抗原结合位点的人工抗体，能在靶细胞和功能分子（细胞）之间架起桥梁，由于基因工程的发展，目前双特异性抗体已经研发出多种类型，主要类型有三功能双特异性抗体、IgG-scFv、三价双特异性分子、串联单链抗体（串联scFv）、DVD-Ig 等多种形式。2.质谱技术近年来质谱仪性能的显著改进主要基于开发出的两种离子化技术：一种是介质辅助的激光解吸/离子化技术。另一种是电喷雾离子化技术。由于这两种电离技术的出现，使原本只能检测小分子的质谱技术，可以运用于检测生物大分子。在过去质谱技术主要运用于对一级结构和序列的表征，而现在质谱技术越来越多地运用于高级结构的分析，而高级结构对于抗体药物的生物活性至关重要。3.质谱技术在抗体药物一级结构分析中的应用3.1 完整抗体药物精确分子量测定当得到抗体药物时，可以直接通过高分辨率的MALDI-TOF或者ESI-MS进行分子量的检测。通过对于脱糖后分子量的检测，可以对于抗体药物进行初步定性分析，并将可以作为药物常规放行的分析方法。对于脱糖前的抗体药物进行分析，可以得到抗体药物的糖基化类型的信息及糖基化水平的分布，对于快速了解生产工艺与药物质量的关系具有十分重要的意义。3.2 药物抗体偶联比（DAR）对于赖氨酸链接的抗体偶联药物，采用C4色谱柱及联用的质谱对去糖基化样品进行分析，根据偶联不同数目药物分子的质量数增加判断偶联数目。对于质谱测定的结果，不仅可以给出确切的药物抗体偶联比值，更能够给出链接不同个小分子药物的分布情况，及反应过程副产物空链接头的分布情况。3.3 肽图谱分析蛋白被特异酶切后的蛋白酶水解后得到的肽片段质量图谱。由于不同的抗体药物具有不同的氨基酸序列，蛋白质被酶水解后，产生的肽片段也各不相同，肽混合物的质量数具有唯一特征。可以通过LC-ESI-MS进行肽片段的一级质量数的鉴定，也可以通过LC-ESI-MS/MS对于每个肽片段进行进一步确证，提高肽图谱的准确性。3.4 翻译后修饰研究蛋白质的翻译后修饰（PTM）对于抗体药物的生物学功能十分重要。常见的翻译后修饰有：磷酸化、脱酰胺、甲硫氨酸氧化、糖基化修饰、N端焦谷氨酸环化，C端赖氨酸切除等。质谱分析仪检测蛋白和肽片段的分子量偏差，可以实现高灵敏、高通量和高精确地鉴别蛋白质的翻译后修饰的种类。3.5 N端氨基酸序列检测常规N端氨基酸检测用Edman降解法进行检测，但是抗体药物有时候会出现N 端环化的现象，在这种情况下用Edman降解法需要先对抗体进行去封闭处理，而直接使用质谱可以直接测出N端的氨基酸序列，同时可以检测出N端环化的相对比例。4.质谱技术在抗体药物高级结构分析中的应用4.1 氢/氘交换质谱（HDX-MS）常规的质谱只能获得蛋白的一级结构信息。氢/氘交换质谱（HDX-MS）可以进行蛋白质构象，溶液动力学和表位映射进行分析。在能够调查的蛋白质的高阶结构和动态结构技术中，HDX-MS已经证明适合单克隆抗体和单克隆抗体-抗原复合物的构象分析。4.2 离子淌度质谱法（IM-MS）离子淌度是根据蛋白的电荷和形状选择性分离的方法，可以区分相同分子量的蛋白和肽段，可用于检测蛋白的简单高级结构。4.3 高分辨率傅立叶变换离子回旋共振质谱（FTICR-MS）高分辨率傅立叶变换离子回旋共振质谱（FTICR-MS）能够检测最高质量数的质谱仪器，并且有着很高的分辨率。FTICR-MS 是目前被公认为是蛋白质组学研究的有力工具，特别是和完整的蛋白质鉴定和上/下调翻译后修饰（PTM）蛋白质的鉴定。

[url=https://insevent.instrument.com.cn/t/bp][color=#3333ff]GC-MS[/color][/url]前处理过程中包括衍生化，是不是会导致后面数据分析变得很难，因为衍生化话以后样品中的提取物就变了。做非靶向的[url=https://insevent.instrument.com.cn/t/bp][color=#3333ff]GC-MS[/color][/url]检测数据分析是不是要比靶向检测的数据分析难很多？有大佬知道这个衍生化以后的[url=https://insevent.instrument.com.cn/t/bp][color=#3333ff]GC-MS[/color][/url]检测得到的数据是怎么个分析法，流程是啥。现在想做的是[url=https://insevent.instrument.com.cn/t/bp][color=#3333ff]GC-MS[/color][/url]非靶检测，但是对后面的数据分析不太懂，担心前处理过程出错，后面没法分析。

中国科学技术大学刘诚教授牵头，中国科学院合肥物质科学研究院、安徽大学、广东省广州生态环境监测中心站等单位参与，自主研制同时具备多组分污染气体垂直成像、水平成像和污染源靶向成像遥感功能的[b]超光谱三维靶向成像仪[/b]，荣获2023年第二届“金燧奖”中国光电仪器品牌榜金奖。该奖项由中国光学工程学会、中国计量科学研究院主办，重点评选出中国自主研发、制造、生产的高端光电仪器。超光谱污染气体三维靶向成像仪的垂直成像遥感功能实现了臭氧及前体物无盲区垂直廓线的同步观测，在臭氧污染敏感性的垂直演化规律识别、污染物高空传输和垂直交换影响研究中广泛应用；水平成像遥感能够将排放热点高值区范围从卫星遥感和地面原位监测的公里级缩小到百米级尺度；排放源成像遥感可将排放责任锁定到米级尺度的污染排口，实现排放通量的动态监测。团队研究成果打破了我国超光谱污染气体地基遥感对欧美核心部件和关键技术的依赖，相关成果发表在Earth-Science Reviews、Remote Sensing of Environment、Science Bulletin、Engineering等国内外期刊上，截至目前已授权发明专利4项，实用新型专利1项。超光谱污染气体三维靶向成像装备被生态环境部卫星环境应用中心、中国气象科学研究院等20余家政府部门和企业用于大气环境立体监测，为中国国际进口博览会、成都大运会等国家重大活动的空[url=https://insevent.instrument.com.cn/t/bp][color=#3333ff]气质[/color][/url]量保障提供支撑。[来源：仪器信息网] 未经授权不得转载[align=right][/align]

美国杜克大学医学中心的研究人员设计出了一种新的肿瘤靶向疗法，试图通过附着在活体肿瘤RNA上的适配分子，直接将药物传送至肿瘤所在的位置，以达到治疗的效果。相关文章发表在11月29日《自然·化学生物学》杂志的在线版上。　　适配分子是RNA中的一小部分，通常附着于蛋白质等特定的目标分子上。其简单易用，可轻易再生和修改，对抗体等其他介质的兼容性很强。值得注意的是，适配分子对免疫系统的侵害很小，这为其成为肿瘤诊断和治疗的重要候选途径增加了关键的筹码。　　研究人员对患有肝癌的啮齿类动物体内的适配分子进行了筛选。这类肿瘤属于转移性肿瘤，通常由结肠癌瘤所致。他们从肿瘤中分离出特定的RNA，将其扩展化，并重新植入，以确定哪类分子与肿瘤的RNA附着最紧密。经过多次测试后，科学家找到了与肿瘤蛋白契合度最好的适配分子，其可附着在RNA内特定的解旋酶P68上。该解旋酶为结直肠瘤产生的核内蛋白。　　研究人员表示：“十分重要的是，在甄选过程之前，研究人员并不需要对疾病中的蛋白质变化有深入的了解，这大大简化了分子探针的发展过程。被选定的适配分子可用于发掘之前并未与疾病相关联的蛋白质，这将对提高寻找有效肿瘤疗法的速率有所裨益。”　　作为肝胆肿瘤领域的专家，布赖恩·克莱里博士也谈到，这种适配分子不仅能附在细胞培养状况下生成的P68蛋白上，还能直接附着于活体内的肿瘤，对于乳腺癌和肺部肿瘤等疾病也有良好的适用性。其下一步的研究方向是在需要时，适配分子如何能将具有杀死肿瘤功能的试剂准确传送至患处。

新药物的开发 　 一、概述 　　近20年来，在药剂学基本理论和新的推动下，世界医药工业飞速发展，新药的研究、开发竞争日趋激烈，特别昌90年代以来，第三代控释制剂和第四代靶向制剂的出现，使我国新药的研制开发面临着严峻的挑战。在当前形势下，要使我国的新药研究开发工作走出困境，获得生机，除了调整策略方向，并主要依靠新药研究机构和制药企业的努力外，广大医药学工作者也肩负着重大的使命和责任。 　　近年来，随着我国医药学的迅猛发展，为医院新制剂、新剂型的研究和药开发打下了良好的基础。在我国当前新药研究开发体形势下，从医院制剂中开发新药有下几方面的。第一，人才优势。医院药学技术队伍在我国药学专业人员中占绝大多数，尤其在大、中城市的大、吕型中，蕴集着相当数量的高，中级技术人员，他们大多有具有长期从事医院制剂工作的经验，其中不乏在某一技术领域有较深造诣的专门人才。充分发挥、提高和利用这些人才的优势，将会在医院制剂大多是工业制剂供应不足或无供应，而临床的医疗和科研又迫切需要的品种。由于医院制剂来自临床，故有着疗效确切，安全可靠，适合临床使用的特点，将其进一步研究提高为新药，有着良好的临床基础，成功率较高。第三，医院制有着品种和剂型上的优势。医院制剂品种多，剂型多，有的剂型甚至国内药典尚未收收载，且随着医院药学的不断发展，新制剂和新剂型将不断出现。这些具有一定基础而临床疗效肯定的制剂是新药开发选题的雄厚基础，可以达到少走弯路缩短开发周期，减少开发费用和提高命中率的目的。第四，如果说祖国医药学是一个伟大的宝库，那么医院中的药制剂是一个聚宝盆。许多大、中型拥有大量的中药制剂，这些中药制剂各具特色，很多都经过临床的长期考验，如果运用现代制剂技术，通过改变剂型，研制新制剂，或进一步研究复方制剂中的有效成分，将是新药开发的一个重要方面。 　　从目前一些大 、中型医院的技术力量和仪器设备来看，从医院制剂中开发新切的基本条件是具备的，特别是临床药学深入开展和新方法技术应用，无凝进一步确立了医院制剂高层次研究开发的有效手段。从国内新药开发的现状来看，1992年－1995年国家批准的新药（西药）共568种，其中医院开发的16种，占2.8%；1992年卫生部批准的新药（中药）82种，医院开发14种，占16.6％。可见医院开发新药有着巨大的潜力和现实可行性。 　　然则由于医院制剂和新药之间的要求上有着严格的区别，医院药学科研究人员和条件也有着某些局限性，因此，在重视医院制剂在新药开发中重要地位的同时，必须清楚地认识到新药开发的艰巨性，以科学的态度和实事求是的精神，正确引起循序渐进。 二、新药的概念与分类 　　（一）新药的概念 为了对新药进行管理，许多国家都对其含义和范畴作出明确的法律规定。我国《药品管理法》规定，“新药指我国未生产过的药品”。卫生部颁发的《新药审批办法》进一步明确规定“新药系指我国未产生的药品。已生产的药品，凡增加新的适应症、改变给药途径和改变剂型的，亦属新药管理范围”。这些规定指明新药管理范畴包括了：国内外均未产过的制制品，国外已有生产或仅有资料报导的仿制药品，以及由一般药品配伍新组方药品；还有已生产的药品，凡增加新的适应症，改变给药途径和改变剂型的药品。 　　（二）新药的分类 　　1．新药分类的原则新药分类的应注意掌握如下原则： 　　（1）新药的类别要是从药政管理角度划分，以便于新药的研究和审批，而不完全从药物的药理作用角度考虑。对每类药品都相应规定必须进行的研究项目和审批必须申报的资料。 　　（2）对每类新药，要求呈报相应别的资料，必须能够保证该类药品的安全与有效。而不能仅仅为了简化手续或减少人财物的消耗而忽视新药研究的质量并进而影响到新药的评价。 　　（3）属于同一类别的新药，原则上应该具备相似的条件，即它们所需要研究的项目和审批时必须提供的资料是相同的或大部分是相同的。 　　（4）新药的类别中，尽可能包含各种类的新药，以便于研究者对号入座，正确地执行国家关于新药的规定。 　　2．新药的分类目前我国对于新药的分类，是将新药佞成中药和西药两大部分，而中药、西药又按照各自不同的成熟程度再分类。现行《新药审批办法》将在西新药各分为五类，具体如下： 　　（1）中药 　　第一类：中药材的人工制成品；新发现的中药材；中药材新的药用部位。 　　第二类：改变中药传统给药途径的新制剂；天然药物中提取的有效部位及制剂。 　　第三类：新的中药制剂（包括古方、秘方、验方和改变传统处方组成者）。 　　第四类：改变剂型但不改变给药途径的中成药。 　　第五类：增加适应症的中成药。 　　上面所列“中药材的人共制成品”系批用人工合成、培养发酵等方法配制的与原中药材性能和相仿的产品，如人工麝香、人工牛黄，而不是指用提取或合成方法制的中药材中的某一有效成分，“中药材新药用部位”是指那些与原来使用的动植物药用部位不同者，如原使用的中药材为某一植物的,而现在用其茎或叶等，即属此类。“改变中药传统给药途径的新制剂”主要是指注射剂，也含有传统中的药所不采用的喷雾剂、肛门栓剂等。“天然药物中提取效部位”则是指由动植物中用化学方法提取的非单一有效成分，如总黄酮、总生物碱、总甙等，此点请勿与“中药材新药用部位”相混同。 　　（2）西药 　　第一类：我国创制的原料药品及其制剂（包括天然药物中提取的及合成的新的有效单体及其制剂）；国外未批准生产，仅有文献报道的原料药品及其制剂。 　　第二类：国外已批准生产，但未列入一国药典的原料药品及其制剂。 　　第三类：西药复方制剂；中西药复方制剂。 　　第四类：天然药物中已知有效单体用合成或半合成方法制取者；国外已批准生产，并已列入一国药典的原料药品及其制剂；改变剂型或改变给药途径的药品。 　　第五类：增加适应症的药品。 　　现就上面所列有关类别的药品作一简单解释。“我国创制的”药品，是指在国际上我国首次研制成功的药用的品种，或此化合物原属已知的，但从未见供药用的报道，我国首次研供作药用。一般为化学合成或从动，植物中提取所得的纯品，有明确的化学结构的理化性（抗生素可能为含有几种类似组分的混合物，其组成应基本恒定的并有足够的纯度），例如青蒿素是从植物提取出的一个新化学结构一倍半萜内酯的抗疟有效单一成分，是我国首创的与现有抗疟药结构完全不同的新药，青蒿即为植物青蒿中的“有效单体”。“国外未批准生产，仅有文献报道的”药品，其文献报道的内容可能只是少量的初期实验室药理、毒理的研究报告，也可能已达到临床研究阶段，但尚未成为产品投入市场，我国似首先作为药品生产。“西药复方制剂”主要是指自行设计处方的复方制剂。引用国复方制剂仿制品对待，列入第四类，但如果其中主药有所改变可能影响其安全、疗效或药物之间相互作用的则应列入第三类。而“中西药复方制剂”则通常为我国所特有，由中药和西药组方而成。“天然药物中已知有效单体用合成或关全盛方法制取者”这里所说，“已知有效单体”系指经提取方法获得并已批准供药用的单一有效成分，如三尖杉酯碱为一已知有效单体，如由粗榧碱通过半合成方法制剂取，即属此类。另外，改变剂型如片剂改为胶襄、糖浆剂改为口服冲剂等；改变给药途径如片剂改为注射剂、片剂改为栓剂等，即原通过口服药的现改为注射给药或肛门、阴道给药等。 三、新药的开发 　　新药的开发是一个系统工程，涉及药剂学、药理学、毒理学、药物分析、药物动力及临床医学等诸多学科。开发新药的工作虽然符合科学研究的一般规律，但其投资大、周期长、风险高，因此，从立题报批，溶不得半点疏忽和懈怠，否则很可能白白消耗大量的人力，财力，物力和时间而得不到任何回报。从医院制剂中开发新药的一般程序为：情报资料的调研和立题一处方和生产工艺研究一质量标准研究一稳定性研究一药效学研究一毒理学研究一临床资料的整理和报临床一临床研究一全部资料的整理和报生产一生产或技术转让。 　　医院药剂科开发新药应充分发挥和利用医院制剂品种及剂型的优势，紧密结合临床重点从以下几个方面进行研究： 　　（一）新剂型的研究 目前我国的剂型研究大大落后于西方发达国家。美国药典90版（USP90）收载的剂型为31种，英国药典（BP88）为36种，日本药局方（12版）也收载了27种，而中国药典90版仅收载了12种。创制一个新剂型相当于创制一个新药，但比起缓释、控释、靶向及透皮吸收给药系统。这些新剂型具有高效、低毒、定时、定量、定向恒速和持久等特点。一个新的缓、控释剂型或靶向给药剂型有着相当高的技术含量，目前美国已把这类型列入NCE类管理，享受同等条件的专利保护。因此，从剂型改革入手制新药是一种短、平、快的开发新药途径。 　　（二）新制剂的研究 　　改变给药途径，创制的制剂属于四