炎症性肠病

中国科技网讯 据物理学家组织网5月14日报道，一个国际研究小组基于自然产生的C3a肽，研制出了一种候选药物。C3a肽是调节免疫反应的核心成员，能够增强或阻止其活动影响的药物或将有助于治疗哮喘、类风湿性关节炎和败血症等多种炎症性疾病。相关研究报告发表在近期出版的《药物化学杂志》上。 研究团队首先创建了名为C3a受体蛋白质的三维结构图，该蛋白位于人体细胞的表面，并在调节免疫系统下属的补体系统中发挥着关键作用。对于补体系统的调节，被认为是一种控制过于活跃的或因出错而致害的免疫反应的可能途径。然而，几乎没有药物能直接定位补体蛋白，也没有药物能定位C3a受体。这在某种程度上是因为补体系统十分复杂，其有时候能淡化免疫反应，而其他时候却能激起更强烈的反应。 随后，科学家利用计算技术设计出了能增强或阻止C3a活动的新型肽，因为他们预测这些肽将与受体发生反应，以阻止或增强它们的活性。他们计算出蛋白质的三维结构会如何改变，以及什么时候会在蛋白质的化学序列中发生改变。基于自然产生的、通常能够调节人体细胞中C3a受体的C3a肽的三维结构，研究人员制成了针对C3a活性的对抗剂和兴奋剂，其具备前所未有的效能和精确度。这种将肽设计为所需形状的能力，允许科学家能以精确的方式定位C3a受体。最后，科研人员在小鼠细胞和人体细胞内对肽进行了测试和分析，证实其与此前的理论预测相符。 除了有助于治疗哮喘、类风湿性关节炎和败血症等多种炎症性疾病，通过对补体的调控还有望治疗再灌注损伤。其通常发生在体内的血流被短暂切断时，例如心脏病发作或中风，血液回流时产生的炎症反应。另一种可能的应用是器官移植，该种情况下，身体通常会作出破坏性的免疫反应，来对抗新引入的器官。 研究团队下一步将在具有炎症的活体动物模型上测试制成的新肽，他们还计划更深入地探索C3a在炎症中扮演的双重角色，并力图开发更多的候选药物。（张巍巍） 《科技日报》（2012-05-16 二版）

[size=15px][font=&][color=black]cGAS-STING[/color][/font][font=宋体][color=black]通路可感知异常[i][/i]的细胞质[/color][/font][font=&][color=black]DNA[/color][/font][font=宋体][color=black]，然后启动宿主对入侵病原体和癌症的免疫反应。鉴于[/color][/font][font=&][color=black]STING[/color][/font][font=宋体][color=black]在自身免疫和炎症疾病中的重大作用，抑制[/color][/font][font=&][color=black]STING[/color][/font][font=宋体][color=black]是一种很有前途的炎症性疾病治疗方法。[/color][/font][font=&][color=black]STING [/color][/font][font=宋体][color=black]的激活是一个多步骤过程，包括与[/color][/font][font=&][color=black]cGAMP[/color][/font][font=宋体][color=black]结合、自我寡聚化以及从内质网易位到高尔基体，最终诱导[/color][/font][font=&][color=black]IRF3[/color][/font][font=宋体][color=black]和[/color][/font][font=&][color=black]NF-[/color][/font][font=宋体][color=black]κ[/color][/font][font=&][color=black]B[/color][/font][font=宋体][color=black]介导的干扰素和炎症细胞因子的表达，破坏其中任何一个步骤都可以有效抑制[/color][/font][font=&][color=black]STING[/color][/font][font=宋体][color=black]激活。传统的基于结构的药物筛选方法通常侧重于特定的结合位点。目前发现一些抑制剂，然而，由于药代动力学较差、体内活性，这些抑制剂均未进入临床研究阶段。[/color][/font][font=&][color=black][/color][/font][/size] [font=&][color=black]2024[/color][/font][font=宋体][color=black]年[/color][/font][font=&][color=black]8[/color][/font][font=宋体][color=black]月[/color][/font][font=&][color=black]22[/color][/font][font=宋体][color=black]日，中国科学院上海药物研究所张素林[/color][/font][font=&][color=black]/[/color][/font][font=宋体][color=black]郑明月团队在[/color][/font][font=&][color=black]Sci China Life Sci[/color][/font][font=宋体][color=black]（[/color][/font][font=&][color=black]IF=8.0[/color][/font][font=宋体][color=black]）发表题为“[/color][/font][font=&][color=black]Targeting STING oligomerization with licochalcone D ameliorates STING-driven inflammatory diseases[/color][/font][font=宋体][color=black]”的文章，采用基于蛋白质一级序列且不依赖于结合位点的[/color][/font][font=&][color=black]TransformerCPI[/color][/font][font=宋体][color=black]模型来识别能够与[/color][/font][font=&][color=black]STING[/color][/font][font=宋体][color=black]蛋白结合的化合物。来源于中药甘草的天然产物甘草查尔酮[/color][/font][font=&][color=black]D[/color][/font][font=宋体][color=black]（[/color][/font][font=&][color=black]Licochalcone D[/color][/font][font=宋体][color=black]，[/color][/font][font=&][color=black]LicoD[/color][/font][font=宋体][color=black]）被鉴定为一种有效且选择性的[/color][/font][font=&][color=black][color=var(--weui-LINK)]STING[/color][/color][/font][font=宋体][color=black]抑制剂。[/color][/font][font=&][color=black]LicoD[/color][/font][font=宋体][color=black]不与经典的配体结合口袋结合，相反，它共价修饰[/color][/font][font=&][color=black]STING[/color][/font][font=宋体][color=black]的[/color][/font][font=&][color=black]Cys148[/color][/font][font=宋体][color=black]残基，这种修饰可抑制[/color][/font][font=&][color=black]STING[/color][/font][font=宋体][color=black]寡聚化，从而抑制[/color][/font][font=&][color=black]STING[/color][/font][font=宋体][color=black]及下游信号通路的激活。此外，[/color][/font][font=&][color=black]LicoD[/color][/font][font=宋体][color=black]治疗可改善[/color][/font][font=&][color=black]DSS[/color][/font][font=宋体][color=black]诱发的结肠炎和[/color][/font][font=&][color=black]AOM/DSS[/color][/font][color=black]诱发的结肠炎相关结肠癌的进展。 [size=15px][b][font=&]1[/font][font=宋体]、基于序列的[/font][font=&] STING[/font][font=宋体]抑制剂[/font][font=&]AI[/font][font=宋体]虚拟筛选[/font][font=&][/font][/b][/size][size=15px][font=宋体]作者采用[/font][font=&]TransformerCPI[/font][font=宋体]模型（一种基于蛋白质一级序列、不依赖结合位点的端到端深度学习模型）进行虚拟筛选，预测了[/font][font=&]STING[/font][font=宋体]与[/font][font=&]20[/font][font=宋体]万个化合物（来源于[/font][font=&]SPECS[/font][font=宋体]库以及组内化合物库）之间的潜在相互作用，筛选出排名前[/font][font=&]1000[/font][font=宋体]的化合物并通过聚类分析，得到[/font][font=&]100[/font][font=宋体]个候选化合物。随后通过蛋白质热迁移（[/font][font=&]PTS[/font][font=宋体]）实验检测候选化合物与[/font][font=&]STING[/font][font=宋体]蛋白的结合能力，发现天然产物[/font][font=&]LicoD[/font][font=宋体]可以剂量依赖性地增加人源和鼠源[/font][font=&]STING[/font][font=宋体]热稳定性。此外，表面等离子共振（[/font][font=&]SPR[/font][font=宋体]）与等温滴定量热法（[/font][font=&]ITC[/font][font=宋体]）实验进一步确定了[/font][font=&]LicoD[/font][font=宋体]与[/font][font=&]STING[/font][font=宋体]蛋白直接结合。这些结果表明天然产物[/font][font=&]LicoD[/font][font=宋体]可以直接与[/font][font=&]STING[/font][font=宋体]蛋白结合[/font][font=宋体]。 [b]2、LicoD通过直接抑制STING选择性抑制cGAS-STING信号的激活[/b]为了确定LicoD对细胞内cGAS-STING信号的影响，作者首先检查了LicoD对dsDNA 刺激的THP-1衍生巨噬细胞和RAW264.7细胞中的IFNB1、CXCL10、 IL6 mRNA的影响，发现dsDNA 刺激的两种细胞类型中，LicoD 抑制这些基因的表达。此外，LicoD抑制了STING内源性配体cGAMP诱导的STING信号通路的激活，抑制多种STING激动剂诱导的STING通路中关键蛋白磷酸化水平的升高。转录组的差异基因富集分析证实了LicoD对STING介导的信号通路的抑制作用。结果表明LicoD通过直接抑制STING选择性地抑制了细胞内cGAS-STING信号通路的激活。 [b]3、 LicoD通过共价修饰STING的Cys148抑制STING寡聚化[/b]考虑到LicoD对由多种STING激动剂诱导的信号的广谱抑制作用，作者推测LicoD可能与这些激动剂竞争性地结合到配体结合口袋，因此建立了一种使用FAM标记的diABZI（一种已报道的STING激动剂）的荧光偏振测定方法，结果显示LicoD不会破坏STING激动剂与配体结合口袋的结合，表明LicoD没有结合到STING的配体结合口袋。尺寸排阻色谱和Western Blot实验显示LicoD能够显著抑制cGAMP诱导的STING寡聚化。进一步探究结合位点和作用机制发现LicoD可以共价结合到STING的Cys148，并破坏了STING与TBK1的相互作用，抑制cGAMP诱导的IRF3和NF-κB的核转运。此外，LicoD还可以抑制STING功能获得性突变S154变体和M155变体的激活，这表明LicoD在治疗与STING自激活突变相关的疾病方面具有潜力。[/font][/size] [/color][size=15px][b][font=&][color=#4472c4]4[/color][/font][font=宋体][color=#4472c4]、[/color][/font][font=&][color=#4472c4]LicoD[/color][/font][font=宋体][color=#4472c4]减轻[/color][/font][font=&][color=#4472c4]Trex1-/-[/color][/font][font=宋体][color=#4472c4]小鼠的自身炎症表型[/color][/font][font=&][color=#4472c4][/color][/font][/b][/size][size=15px][font=&]Trex1[/font][font=宋体]缺失小鼠因[/font][font=&]STING[/font][font=宋体]信号通路的持续激活而表现出严重的自身炎症性疾病表型，包括体内高水平的促炎细胞因子的释放和广泛的组织损伤。因此，作者采用了[/font][font=&]Trex1[/font][font=宋体]缺失小鼠开展体内药效实验以评估[/font][font=&]LicoD[/font][font=宋体]的体内抗炎作用。发现在[/font][font=&]Trex1[/font][font=宋体]缺失小鼠的骨髓衍生巨噬细胞（[/font][font=&]BMDMs[/font][font=宋体]）中，[/font][font=&]LicoD[/font][font=宋体]处理显著抑制了[/font][font=&]I[/font][font=宋体]型干扰素和促炎细胞因子的上调。在体内药效学实验中，[/font][font=&]LicoD[/font][font=宋体]可以显著抑制[/font][font=&]Trex1[/font][font=宋体]缺失小鼠多种组织中[/font][font=&]I[/font][font=宋体]型干扰素和促炎细胞因子的表达，并改善小鼠心脏、舌头、胃和肌肉的炎症症状。这些结果表明[/font][font=&]LicoD[/font][font=宋体]显著减轻了[/font][font=&]Trex1[/font][font=宋体]缺失小鼠的自身炎症性疾病表型[/font][font=宋体]。[/font][/size] [size=15px][b][font=&][color=#4472c4]5[/color][/font][font=宋体][color=#4472c4]、[/color][/font][font=&][color=#4472c4]LicoD [/color][/font][font=宋体][color=#4472c4]可减轻小鼠[/color][/font][font=&][color=#4472c4] DSS [/color][/font][font=宋体][color=#4472c4]诱发的结肠炎[/color][/font][font=&][color=#4472c4][/color][/font][/b][/size][size=15px][font=宋体]作者接着研究了[/font][font=&]LicoD[/font][font=宋体]是否可用于治疗小鼠的结肠炎。结果显示[/font][font=&]LicoD[/font][font=宋体]给药可显著缓解[/font][font=&]DSS [/font][font=宋体]诱发的体重下降、结肠长度缩短、炎症细胞浸润、上皮细胞损伤、隐窝肿胀和破坏。此外，[/font][font=&]LicoD[/font][font=宋体]显著降低了与急性结肠炎相关的组织学评分，降低炎症细胞因子的表达。喂食[/font][font=&] DSS[/font][font=宋体]导致[/font][font=&]STING[/font][font=宋体]信号激活，体现在结直肠组织中[/font][font=&]STING[/font][font=宋体]、[/font][font=&]TBK1[/font][font=宋体]和[/font][font=&]RF3[/font][font=宋体]蛋白的磷酸化增加，而[/font][font=&]LicoD[/font][font=宋体]治疗可有效降低这些蛋白质的磷酸化水平。总之，[/font][font=&]LicoD[/font][font=宋体]对小鼠[/font][font=&]DSS[/font][font=宋体]诱发的结肠炎具有显著的治疗作用[/font][font=宋体]。[/font][/size] [size=15px][b][font=&][color=#4472c4]6[/color][/font][font=宋体][color=#4472c4]、[/color][/font][font=&][color=#4472c4]LicoD [/color][/font][font=宋体][color=#4472c4]可减轻小鼠[/color][/font][font=&][color=#4472c4]AOM/DSS [/color][/font][font=宋体][color=#4472c4]诱发的[/color][/font][font=&][color=#4472c4] CAC[/color][/font][font=&][color=#4472c4][/color][/font][/b][/size][size=15px][font=宋体]患有炎症性肠病（[/font][font=&]IBD[/font][font=宋体]）的人罹患结直肠癌的风险较高。考虑到[/font][font=&]LicoD[/font][font=宋体]能显著减轻[/font][font=&]DSS[/font][font=宋体]诱发的结肠炎小鼠结肠炎症反应，作者研究了[/font][font=&]LicoD[/font][font=宋体]是否可用于治疗小鼠结肠炎相关结肠癌（[/font][font=&]CAC[/font][font=宋体]）。结果显示[/font][font=&]LicoD[/font][font=宋体]治疗显著抑制[/font][font=&]AOM/DSS[/font][font=宋体]诱导的肿瘤的发生和生长。此外，[/font][font=&]LicoD[/font][font=宋体]治疗导致结肠组织内的炎症指标显著减少，导致[/font][font=&]AOM/DSS[/font][font=宋体]诱导的[/font][font=&] STING[/font][font=宋体]、[/font][font=&]TBK1[/font][font=宋体]、[/font][font=&]IRF3[/font][font=宋体]、[/font][font=&]NF-κB[/font][font=宋体]和[/font][font=&]STAT3[/font][font=宋体]的磷酸化水平显著降低，表明[/font][font=&]LicoD[/font][font=宋体]通过抑制[/font][font=&]cGAS-STING[/font][font=宋体]信号发挥抗[/font][font=&]CAC[/font][font=宋体]作用[/font][font=宋体]。[/font][/size]

益生菌来源于传统发酵食品、有益的共生环境以及周围环境中。益生菌可以通过多种机制影响肠道固有菌群的组成以及功能、促进肠上皮细胞更新，并影响肠道免疫应答。益生菌已被证实在一些已知肠道菌群紊乱的临床疾病使用，具有一定的临床效果，如过敏性皮炎、坏死性小肠结肠炎、储袋炎以及肠易激惹综合征等。然而，并没有研究对益生菌引起的肠道菌群改变和有因果联系的临床症状改善之间的相关性进行研究。是否易于导致疾病发生的肠道菌群状态是否可以通过益生菌制品的应用而达到一个更加健康、适应性更强的一种无病状态仍然是一个悬而未决的难题。既往研究多集中在利用某种疾病的动物模型或相关人群研究益生菌对疾病状态的影响，而现今人们开始将目光转向研究健康状态下益生菌对疾病发生的预防作用。 http://img.dxycdn.com/cms/upload/userfiles/image/2013/12/19/383038660_small.jpg图1. 益生菌的来源及其在人群中的主要作用美国科罗拉多世纪乳业文化技术产业Mary Ellen Sanders等人对益生菌在治疗或预防胃肠道疾病方面的研究进展进行了更新性综述。包括益生菌对肠易激惹综合征、感染性腹泻（包括院内感染）、炎症性肠病、坏死性小肠结肠炎以及结直肠癌的发生和治疗这些疾病状态的影响，以及益生菌在降低肠道感染性疾病、过敏性疾病发生率，改善肠道功能和免疫状态方面的作用等。主要内容简介如下：肠易激惹综合征虽然初步研究证实在肠易激惹综合征患者中存在肠道菌群的改变，但这种改变究竟是造成肠易激惹综合征发生的原因，还是肠易激惹综合征发生后所诱发的结果目前尚不明确。在啮齿类动物研究中发现益生菌能够影响肠道神经系统以及大脑信号转导，能够改善内脏痛觉反射。Mogyyedi等人对19项随机对照研究中共1650名肠易激惹综合征患者使用益生菌治疗的研究进行了综述，结果指出益生菌对症状的改善显著优于安慰剂组，但所纳入的实验收到样本量过小、使用益生菌菌株不一致等条件限制，影响了结果的可靠性。感染性腹泻在发展中地区进行的研究表明，急性感染性腹泻使用益生菌（布拉迪酵母菌、鼠李糖乳杆菌等）可以明显缩短腹泻的持续时间，对于持续性腹泻也可显著改善症状（腹泻持续时间至少缩短4天）。同时，益生菌可以降低医院内抗生素相关性腹泻、轮状病毒感染性腹泻的发生几率（发生率降低40-60%），对儿童患者安全性较好。但对于益生菌是否对艰难梭菌感染引起的腹泻是否有效尚存争议。炎症性肠病虽然动物实验和机制学说证实益生菌制剂对炎症性肠病治疗有效，但临床应用上并未达到预期的效果，特别是克罗恩病。益生菌制剂在克罗恩病的治疗和复发的预防中研究的结果并不一致。而对溃疡性结肠炎，研究证实乳酸杆菌、双歧杆菌和链球菌组合的益生菌制剂可以使患者受益。尼氏大肠杆菌在轻、中、重度溃疡性结肠炎患者中使用，可有助于诱导及维持缓解。益生菌的使用可以预防储袋炎的发生，并可降低应用抗生素成功治疗后的炎症复发。炎症性肠病，与结直肠癌、胃癌、非酒精性脂肪性肝炎以及自身免疫性疾病一样，存在基因、固有菌群以及环境因素的共同影响，存在很大的异质性。所以单一固定成分的益生菌制品难以在所有患者中获得疗效。在炎症性肠病中存在有160多个基因多态性，涉及粘膜屏障功能缺陷、粘膜愈合缺陷、细菌识别缺陷、细菌杀灭缺陷、免疫调节异常等多种功能异常。对于肠道内环境紊乱的患者而言，单纯的利用传统的益生菌制剂抑制有害细菌生长可能会得到事与愿违的结果，而恢复内环境的稳态，补充固有菌群，如柔嫩梭菌和芽孢梭菌等等反而效果更好。例如，炎症性肠病相关基因有一类可以调节粘液糖基化，如Fut2可编码α1,2-岩藻糖基转移酶，该基因异常与肠道菌群组成失调有关，在这种情况下改变肠道菌群状态、补充益生菌即可得到较好的治疗效果。提取自益生菌或人工合成的益生菌主要成分，能够保护整个肠道的内环境稳态，对于辅助炎症性肠病治疗也是有益的。例如低聚果糖和菊粉就具有选择性增强肠道内生性固有菌群的生长和功能而减少有害细菌生长的作用，并可增加有益于肠粘膜上皮细胞代谢的短链脂肪酸的含量，有利于损伤粘膜的愈合。可见益生菌应用在炎症性肠病治疗中有广阔的前景，但仍需对益生菌的组成和如何实现个体化治疗进行进一步的研究。坏死性小肠结肠炎与足月儿相比较，早产儿的肠道菌群组成有所不同，而这种异常将会增加早产儿罹患坏死性小肠结肠炎的可能。在坏死性小肠结肠炎患儿体内，厚壁菌门数目减少，而γ变形菌门数目增多。Meta分析结果显示，联合应用乳酸菌、双歧杆菌、酵母菌和/或S-嗜热链球菌组合的益生菌可以降低坏死性小肠结肠炎的发病率并降低整体死亡率。虽然美国儿科学会承认有证据证实极低体重儿应用益生菌制剂可以有效预防坏死性小肠结肠炎的发生，但在将其列入指南推荐条目的话还需要更多的实验研究验证益生菌有效的剂量和菌属组成。癌症和癌症治疗大量研究结果证实环境因素，如肥胖和饮食习惯等与结直肠癌的发生密切相关。而这些环境因素又会引起肠道固有菌群的失衡。动物实验也指出传统小鼠与无菌处理小鼠相比较结直肠癌发病率更高且肿瘤体积更大。这些实验结果均指出肠道固有菌群与结直肠癌的发病相关，但两者之间的因果关系尚不清楚。Sears等人研究指出产肠毒素B脆弱杆菌可以靶向引起E-cadherin分解，促发肠道炎症反应，增加结直肠癌的发病风险。也有研究指出与健康人群相比较，结直肠癌患者肠道菌群密度减少、组成改变、具核梭杆菌数目增多。动物实验证实益生菌对癌前病变和肿瘤有一定疗效，其潜在机制可能为改变肠道固有菌群及其代谢、改变肠道pH值、降低某些癌基因的活性、增强机体免疫应答、减轻肠道炎症、降低上皮增殖速度并促进凋亡等。生物标记研究指出合生元可以减轻粪便中水的代谢产物引起的基因毒性损伤。目前的研究一致认为合生元制剂在影响和改变结直肠癌发病风险方面比单一的益生菌或益生元制剂效果要好。对肿瘤治疗而言，益生菌制剂有助于减轻肿瘤放疗和化疗的副反应。动物实验中发现在无菌小鼠或使用抗生素处理后的荷瘤小鼠，更容易对放疗产生耐受。鼠李糖乳杆菌可以通过TLR2-、COX2-、MyD88依赖模式减轻肠道损伤和促进肠上皮细胞凋亡。研究益生菌制剂保健作用的挑战基础研究结果展现出诱人的前景，但在研究成果向有效应用产品转化的过程中仍存在很多问题。如成果转让和技术转化的监管问题，这一领域就涉及怎样设计人群的临床试验研究才能开发出具有重大科学意义的相适应的产品，对于不同的疾病或不同的人体状态，怎样的益生元组成配比和剂量能获得最大的收益等都是亟需解决的问题。益生菌引起的健康人群有意义的生理变化也需要更好的定义及测量方法。益生菌产品对人群生活质量影响的指标效应评估、广泛使用的安全性和有效性、对社会经济的影响都需要在纳入各种推荐指南前进行更严谨更有效的基础及临床的实验研究。

[b][size=15px][color=#595959]溃疡性结肠炎[/color][/size][size=15px][color=#595959](UC)[/color][/size][/b][size=15px][color=#595959]是一种慢性、弥漫性、非特异性炎症性疾病，其病因尚不清楚。目前各种治疗药物如[/color][/size][b][size=15px][color=#595959]免疫[/color][/size][/b][size=15px][color=#595959]调节剂、氨基水杨酸、糖皮质激素、生物制剂，甚至手术，已被用于治疗UC。然而，这些治疗策略往往伴随着不良反应、耐药性和不理想的临床疗效。因此，寻找一种新颖、安全、有效的治疗方法势在必行。[/color][/size] [size=15px][color=#595959]从中医角度看，[b]脾虚[/b]是UC的主要病因。[b]四君子汤[/b]对脾胃气虚有较强的治疗作用，是具有代表性的经典方剂。基于此，近年来四君子汤被广泛应用于中医临床治疗UC。然而，四君子汤在现代医学中的药理作用机制尚不完全清楚，限制了其临床应用。[/color][/size][size=15px][color=#595959][/color][/size] [size=15px][color=#595959][/color][/size][size=15px][color=#595959]研究目的：观察四君子汤对急性UC小鼠的治疗作用，探讨其潜在的药理机制。[/color][/size][size=15px][color=#595959][/color][/size] [size=15px][color=#595959][/color][/size][size=15px][color=#595959][/color][/size][size=15px][color=#595959]采用3%葡聚糖硫酸钠(DSS)溶液自由灌胃法建立UC小鼠模型。通过评价临床参数、结肠形态、组织病理学、[b]炎症[/b]因子含量、[b]肠上皮屏障[/b]蛋白表达水平、肠道菌群平衡状态的变化，分析四君子汤对小鼠UC的缓解作用。最后，通过多元[b]统计[/b]分析来阐明炎症因子、肠上皮屏障蛋白和肠道微生物群之间的关系。[/color][/size] [align=center] [/align] [size=15px][color=#595959][/color][/size][size=15px][color=#595959]四君子汤能明显缓解UC的临床表现，降低DAI评分，减轻结肠损害。此外，四君子汤还能显著抑制IL-6、IL-1β、TNF-α，提高occludin和ZO-1的表达水平。随后，进一步的研究表明，四君子汤可以改变[b]肠道菌群的稳态[/b]。四君子汤对另枝菌属（Alistipes）、阿克曼氏菌（Akkermansia）、螺菌属NK4A136组（Lachnospiraceae _ NK4A136 _ group）等细菌均有调节作用。最后，多变量统计分析表明，关键肠道微生物与炎症因子和肠上皮屏障蛋白密切相关。[/color][/size] [b][size=15px][color=#595959][/color][/size][size=15px][color=#595959][/color][/size][/b][size=15px][color=#595959][/color][/size][size=15px][color=#595959][/color][/size][size=15px][color=#595959]四君子汤对UC有明显的预防和治疗作用。其机制与[b]通过调节肠道菌群改善炎症和肠上皮屏障损伤[/b]密切相关。[/color][/size][size=15px][color=#595959][/color][/size][size=15px][color=#595959][/color][/size][size=15px][color=#595959][/color][/size][size=15px][color=#595959][/color][/size]

|食品添加剂E171可能通过影响肠道微生物群而致癌根据悉尼大学的一项研究报道，存在于许多食品中的纳米粒子可能对人类健康产生实质性的有害的影响。比如，E171，二氧化钛，一种食品添加剂，目前作为食用色素广泛存在于食品、药品中，然而，我们对它了解甚少。研究背景在过去十年中，二氧化钛的消费量有着大幅度的增加，并已与医疗用途关联在一起（作为药片的白色色素）。虽然二氧化钛被批准用于医疗、食品中，但仍没有足够的证据证明其安全性。人们对二氧化钛可能产生的影响，尤其是其长期影响，仍知之甚少。若让小鼠每天服用二氧化钛，几周后，我们能观察到小鼠的结肠内稳态明显受损。虽然二氧化钛通过引起细菌代谢产物（醋酸盐和TMA）的变化以及通过促进共生细菌形成生物膜来影响细菌功能，但二氧化钛对肠道微生物群组成的影响微乎其微。二氧化钛破坏了宿主和肠道细菌物理分离的主要机制之一，正如在结肠上皮细胞中所示：muc2表达降低和defb3表达增加。我们还观察到小鼠的结肠内巨噬细胞、CD8+T细胞和TH17 T细胞增多，炎症细胞因子增多。这种升高的炎症水平与结肠隐窝长度减少有关，这种改变常见于炎症性肠病。因此，长期暴露于二氧化钛导致的肠道内环境平衡紊乱可能是炎症性肠病或结直肠癌等疾病的主要原因。综上所述，我们的研究结果表明，二氧化钛对小鼠肠道内平衡有着深远的影响，且小鼠发生肠道内平衡失调所需要的二氧化钛暴露时间比人类所需要的暴露时间要短得多。这种变化在二氧化钛达最高剂量（50 mg TiO2/kg BW/day）时最显著，但在生理剂量（2 mg、10 mg TiO2/kg bw/day）时变化仍然显著。二氧化钛诱导的促炎环境和生物膜形成使宿主易患炎症性肠病和结直肠癌等疾病， 而这两种疾病均可被二氧化钛加重。在最高剂量的二氧化钛暴露下，高纤维膳食和短链脂肪酸产量会降低，而这种降低对健康有着深远的影响，因为乙酸盐已被证明可以预防结肠炎、结直肠癌、食物过敏、哮喘和1型糖尿病。“越来越多的证据表明，对人工合成的纳米颗粒的持续接触会影响肠道微生物群的组成，而肠道微生物群是健康的大门，因此，肠道微生物群运行中的任何变化都会对机体整体健康产生影响。”这项研究提供了关键证据，证明了食用含有食品添加剂E171（二氧化钛）的食品会影响肠道微生物群与肠道内的炎症，这可能导致炎症性肠病的发生和结肠直肠癌等疾病的形成。

[center]研究表明慢性炎症可诱发心血管疾病[/center]一般人认为，心血管疾病的元凶是“高血压、高血脂、高血糖”，然而同济医院心血管内科几年前发现，不少人并没有“三高”，却患上了心血管疾病。这种患者约占心血管疾病患者的四成。日前，武汉同济医院的最新研究成果证实：牙周出血、慢性肠炎等看似对身体健康无大碍的慢性炎症，会诱发心血管疾病，是引起脑中风以及心肌梗塞的高危因素。 据湖北省心血管病学会副主任委员、同济医院心血管内科汪道文教授介绍，人体内一种叫做C反应蛋白的炎症因子，虽然在急性反应期可能起到免疫作用，但更多的是对血管的损害并可导致心脑血管疾病。在研究过程中，研究人员用20只小白鼠做了一个实验，持续注入C反应蛋白4个月后，小白鼠都患上了高血压。另外，他们对300名心血管疾病患者的随访发现，炎症因子最高的52名患者5年后死亡，而炎症因子较低的患者都活着。 汪道文表示，持续慢性炎症如牙周炎、咽炎、鼻炎、肠炎等已成为诱发心脑血管疾病的新危险因素。提早预防炎症可以降低心脑血管病发病几率，市民要重视各种慢性炎症的治疗。信息来源:中国医药123网

新华社柏林5月22日电 一个国际科研小组日前发现，在动物实验中，治疗糖尿病常用的格列酮类药物有助于抑制脂肪组织炎症。研究人员说，其作用机制为治疗相关疾病提供了新思路。 此前有研究发现，体重严重超标者的腹部脂肪组织会出现慢性炎症，这种炎症通常被认为是引起胰岛素水平变化、导致Ⅱ型糖尿病的因素之一，甚至会增加肥胖者患癌的风险。 德国和美国研究人员在新一期英国学术期刊《自然》上报告说，他们在动物实验中发现，体重正常的老鼠体内有一种特殊免疫细胞，可抑制脂肪组织炎症，还能让体内的糖代谢保持正常。而肥胖老鼠体内几乎没有这种免疫细胞。 研究人员给肥胖老鼠使用格列酮类药物后，发现其脂肪细胞中的抗炎症免疫细胞增多，导致炎症的巨噬细胞减少，老鼠的脂肪组织炎症得到缓解，糖代谢趋于正常。 研究人员说，利用格列酮类药物抑制脂肪组织炎症的方法可否“照搬”到人身上还有待验证，但新发现的这一作用机制可为今后治疗多种疾病带来新视角。（记者 郭洋）

[b][size=15px][color=#595959]溃疡性结肠炎[/color][/size][size=15px][color=#595959](UC)[/color][/size][/b][size=15px][color=#595959]是一种病因不明的炎症性肠病(IBD)亚型，主要累及结肠和直肠，常导致带血腹泻和腹痛。UC的发病机制多种多样，如环境因素、遗传易感性、肠道菌群功能紊乱等。虽然直肠皮质类固醇和生物药物是治疗UC的主要方法。然而，随着UC在世界范围内的发病率和患病率的增加，政府应该了解这种疾病的[/color][/size][b][size=15px][color=#595959]管理[/color][/size][/b][size=15px][color=#595959]和经济负担。因此，迫切需要寻求更多副作用更小的治疗方法来治疗UC。[/color][/size] [size=15px][color=#595959]中医治疗在改善患者症状、降低肠黏膜通透性、改善肠道炎症、降低复发率、调节机体整体功能等方面比单纯使用西药有明显优势。[b]痛泻要方(TXYF)[/b]最早记载于《丹溪心法》，是治疗肝郁脾虚所致腹痛腹泻的有效方药，具有调肝健脾、止痛止泻的作用。现代医学认为，TXYF可治疗急慢性结肠炎。此外，TXYF通过NF-κB/NLRP3信号通路调节巨噬细胞极化，改善DSS诱导的结肠炎。但仍需通过[b]网络药理学[/b]等系统生物学研究方法来阐明TXYF的作用机制，为扩大其在UC中的临床应用范围提供科学依据。该研究旨在探讨TXYF对UC的作用机理。 [size=15px]通过中药系统药理学数据库(TCMSP)和中药综合数据库(TCMID)获取中药复方合剂的作用靶点。在Gene Cards和人类在线孟德尔遗传(OMIM)数据库中筛选UC的靶点。通过Cytoscape建立了活性成分靶点的网络药理学。[/size][size=15px][/size][size=15px][/size][size=15px][/size] [/color][/size][align=center] [/align] [size=15px][color=#595959]共获得[b]42种化学成分，5806种疾病靶点[/b]。GO功能分析表明，氧化应激和对细菌的分子反应等生物过程、蛋白质和核酸结合活性等分子功能显著增强。KEGG富集分析前20条的信号通路表明，这些靶点主要与[b]IL-17、TNF、HIF-1[/b]相关。分子对接结果表明，柚皮素与[b]MAPK[/b]、白芍苷和[b]SRC[/b]具有良好的结合活性。[/color][/size] [size=15px][color=#595959]经TXYF处理后，MPO活性、HIF-1、IL-17、TNF-α浓度均显著降低。UC的特征，如隐窝扭曲、隐窝萎缩、基底浆细胞增多，在TXYF治疗中也较少观察到。此外，[b]TXYF抑制UC中SRC、MAPK和AKT1的磷酸化[/b]。[/color][/size][size=15px][color=#595959][/color][/size] [size=15px][color=#595959][/color][/size][color=#3573b9]结论[/color][b][size=15px][color=#595959][/color][/size][/b][font=mp-quote, -apple-system-font, BlinkMacSystemFont, &][size=15px][color=#595959][/color][/size][/font] [b][size=15px][color=#595959][/color][/size][size=15px][color=#595959]TX[/color][/size][size=15px][color=#595959]YF对UC表现出多组分、多靶点的治疗作用，为UC治疗的进一步研究奠定了基础[/color][/size][/b][size=15px][color=#595959]。[/color][/size][size=15px][color=#595959][/color][/size]

[size=14px] [/size] [size=14px]白头翁皂苷B4（Anemoside B4，AB4）是一种来自白头翁 ( Pulsatilla chinensis)的三萜皂苷，具有显著的抗炎活性，可用于治疗炎症性肠病（inflammatory bowel disease，IBD）。然而，由于其高分子量和明显的水溶性，其应用受到限制。通过合成AB4衍生物发现治疗IBD的新的有效药物是一种可行的策略。[/size] [size=14px] [/size] [size=14px] [/size] [size=14px]1、AB4 C-3 连接的寡糖是其抗炎活性的重要基团[/size] [size=14px] [/size] [size=14px]在合成两种AB4衍生分子探针的过程中，作者发现AB4-生物素（AB4-Biotin）和AB4-香豆素（AB4-coumarin）与AB4相似，具有抗炎活性。白头翁苷D（pulsatilloside D）没有抗炎作用，白头翁苷D的结构与AB4极其相似，仅与苷元C-3连接的糖链略有不同，这表明糖链可能在其抗炎活性中发挥着至关重要的作用。与AB4相比，两种分子探针仅在苷元的C-28处具有不同的取代基，表明这些基团可以被替换以制备更多的AB4衍生物。然后，通过活性筛选，有可能获得抗炎活性更强、理化性质更好的化合物。[/size] [size=14px] [/size] [size=14px]图片[/size] [size=14px] [/size] [size=14px]图1 化学结构（A）AB4,（B）Pulsatilloside D,（C）AB4-Biotin,（D）AB4-coumarin[/size] [size=14px] [/size] [size=14px]2、AA3对DSS诱导的结肠炎小鼠没有治疗作用[/size] [size=14px] [/size] [size=14px]在作者之前的研究中，使用NaOH去除C-28连接的寡糖，得到白头翁苷A3（AA3），从理化性能来看，AA3较AB4有显著的改进。之前研究发现，AA3可通过抑制PGE2-EP4的激活和Th17细胞分化来减轻EAE小鼠的炎症损伤，同时，AA3还抑制TLR4/NF-κB/MAPK信号通路，诱导M1巨噬细胞极化，因此作者评估了AA3对IBD的潜在治疗作用。不幸的是，通过疾病活动指数评分、体重和结肠长度等指标的评估发现AA3对DSS诱导的小鼠结肠炎没有治疗作用。作者在本研究中以AA3为起始原料，设计并合成了一系列AB4衍生物。[/size] [size=14px] [/size] [size=14px]图片[/size] [size=14px] [/size] [size=14px]图2 AA3对DSS诱导的结肠炎小鼠没有治疗作用[/size] [size=14px] [/size] [size=14px]3、AB4 衍生物的体外抗炎作用[/size] [size=14px] [/size] [size=14px]作者首先合成了28种AB4衍生物，其中化合物A3?4、A3?19、A3?27和A3?29表现出较强的细胞毒性，而其余化合物对THP-1细胞的活力影响不大。前期作者发现丙酮酸羧化酶（PC）是AB4治疗IBD的分子靶点，作者本研究发现A3-6、A3-7、A3-10、A3-16、A3-24、A3-26和A3-28抑制PC酶活性与AB4相当。为了探索上述7种AB4衍生物的抗炎活性，作者研究了这七种化合物对NF-κB信号通路激活的影响，因为它已被证明是炎症性疾病的关键信号通路。Western blotting分析结果显示，A3?6和A3?24比AB4更能有效抑制p-IκBα蛋白水平（NF-κB 激活由IκBα的磷酸化介导），并表现出更好的抗炎活性。[/size] [size=14px] [/size] [size=14px]图片[/size] [size=14px] [/size] [size=14px]图3 蛋白质印迹检测IκBα[/size] [size=14px] [/size] [size=14px]作者进一步证实 A3?6 的抗炎活性，发现A3?6能够以浓度依赖性方式抑制LPS诱导的p-p65和p-IκBα增加，激活的NF-κB通路促进多种促炎基因的表达，且与AB4 相比表现出优异的抗炎活性。此外，A3?6而不是AB4能够更显著抑制NLRP3炎症小体的激活来减轻炎症反应。[/size] [size=14px] [/size] [size=14px]图片[/size] [size=14px] [/size][size=14px]图4 A3?6通过抑制NF-κB和NLRP3炎症小体途径发挥抗炎作用[/size] [size=14px] [/size] [size=14px]4、A3?6 改善DSS诱发的结肠炎[/size] [size=14px] [/size] [size=14px]为了评估A3?6对溃疡性结肠炎小鼠的治疗效果，作者使用DSS诱导的实验性结肠炎模型来评估A3?6的体内抗炎作用，发现A3?6减少了DSS引起的结肠炎小鼠体重减轻，降低疾病活动指数，改善结肠缩短。此外，治疗后体重和器官指数没有明显变化，表明 A3?6 对小鼠的毒性较低。这些结果表明A3?6改善了DSS诱导的实验性结肠炎，且不会对小鼠产生毒性。[/size] [size=14px] [/size] [size=14px]图片[/size] [size=14px] [/size] [size=14px]图5 A3?6 改善DSS诱发的结肠炎[/size] [size=14px] [/size] [size=14px]5、A3?6 与丙酮酸羧化酶（PC）结合[/size] [size=14px] [/size] [size=14px]作者之前的研究通过蛋白质组学发现AB4显著改变了TNBS诱导的大鼠中的丙酮酸代谢和三羧酸（TCA）循环中的蛋白。PC是TCA的关键酶，有报道其参与影响炎症反应，且作者最近的研究表明AB4作为一种新型PC抑制剂，可以与PC结合，抑制 LPS 驱动的炎症和氧化应激。基于以上发现，作者推测PC可能是AB4衍生物A3?6的直接目标。于是通过分子对接预测了两者的结合及结合位点，通过SPR、CETSA、DARTS证实了A3?6 与PC直接结合。免疫荧光分析显示A3?6的类似物A3?10（AB4-香豆素）可以进入THP-1细胞并与线粒体中的PC共定位，进一步证实了A3?6直接与PC结合。[/size] [size=14px] [/size] [size=14px]图片[/size] [size=14px] [/size] [size=14px]图6 A3?6 与丙酮酸羧化酶（PC）结合[/size] [size=14px] [/size] [size=14px]6、A3?6的体外抗炎作用依赖于PC[/size] [size=14px] [/size] [size=14px]A3?6可以特异性结合PC，但尚不清楚A3?6如何调节PC。作者用蛋白质印迹发现A3?6不影响PC 的蛋白质水平，进而酶活检测发现A3?6显著降低 LPS 诱导的 PC 活性。进一步研究发现A3?6 的抗炎作用与PC活性相关。这些结果表明PC在A3?6的抗炎作用中发挥着至关重要的作用。[/size] [size=14px] [/size] [size=14px]图片[/size] [size=14px] [/size] [size=14px]图7 A3?6的体外抗炎作用依赖于PC[/size] [size=14px] [/size] [size=14px]7、PC 在体内介导A3?6的抗结肠炎作用[/size] [size=14px] [/size] [size=14px]为了研究A3?6对DSS诱导的结肠炎的治疗效果是否依赖于体内PC，作者研究了DADA（一种PC激动剂，用于提高PC活性）对A3?6治疗小鼠的作用。发现A3?6 有效缓解了DAI评分的增加和结肠长度的缩短，然而，DADA的存在逆转了A3?6对结肠炎的作用。更重要的是，最低剂量的A3?6的治疗效果并不弱于AB4。[/size] [size=14px] [/size] [size=14px]图片[/size] [size=14px] [/size] [size=14px]图8体内评估A3?6的抗结肠炎作用[/size] [size=14px] [/size] [size=14px]接着作者检测了促炎细胞因子IL-6水平，发现A3?6 对 IL-6 的释放表现出浓度依赖性抑制作用，DADA 显著逆转了A3?6 治疗小鼠的结肠促炎细胞因子 IL-6 水平，PC催化丙酮酸羧化为草酰乙酸，草酰乙酸是TCA循环中不可或缺的代谢物。作者发现A3?6也能影响体内 PC 活性和丙酮酸代谢，此外，A3?6抑制小鼠结肠组织中DSS诱导的IκBα降解和P65磷酸化，并且DADA有效逆转了A3?6的作用，这些结果进一步证实A3?6通过抑制PC/PA/NF-κB通路发挥抗炎作用。[/size] [size=14px] [/size] [size=14px]图片[/size] [size=14px] [/size] [size=14px]图9 PC在体内介导A3?6的抗结肠炎作用[/size] [size=14px] [/size] [size=14px]总结[/size] [size=14px] [/size] [size=14px]该研究通过结构修饰制备衍生物来增强AB4的抗炎活性和口服适用性，通过去除某些糖单元，所得AB4衍生物表现出降低的分子量和改善的水溶性。这种修饰有助于更容易地渗透细胞膜和线粒体内膜，增强其与位于线粒体基质中的PC（靶蛋白）的结合。此外，AB4衍生物的理化性质得到改善，可实现更好的吸收和更长的消除半衰期，可能导致治疗IBD所需的口服剂量减少。在这些衍生物中，A3?6被发现具有最高的抗炎功效。此外，在体外和体内研究了A3?6的抗炎机制和下调信号通路，发现A3?6是一种新型PC抑制剂，特异性地与PC结合，抑制PC活性，从而通过PC/NF-κB/NLRP3炎症小体轴减轻结肠炎。这些结果表明A3?6 是一种有前途的抗炎剂，能够通过靶向PC来减轻DSS诱导的结肠炎症。同时，PC已被确定为直接抗炎靶点，并可能作为治疗结肠炎的理想靶点。[/size]

http://www.bioon.com/biology/UploadFiles/201110/2011100810195848.jpg上海医学专家10月7日表示，首次发现银屑病——俗称“牛皮癣”的致病“元凶”——真皮内γδT淋巴细胞。该项研究可能为今后开发有针对性的治疗药物提供“靶点”。上海交通大学医学院附属瑞金医院皮肤科与美国路易斯维尔大学医学院免疫、肿瘤与生物医学中心严俊教授课题组合作的成果——“真皮γδT细胞是炎症性皮肤病IL-17的主要产生细胞”发表在最新一期的国际医学顶级杂志——《免疫》（Immunity）杂志上。该文第一、第二作者为瑞金医院青年医师蔡怡华和沈雁。据悉，银屑病发病率高，其中的脓疱型和红皮病型等特殊类型病情有为严重，甚至危及生命；关节病型在所有关节炎中致残最为严重。中华医学会皮肤性病学分会副主任委员、上海瑞金医院皮肤科主任郑捷告诉记者，当前，国际医学界并无根治银屑病的方法。近百年来，银屑病的治疗经历代谢治疗、感染治疗、免疫治疗不同阶段，均因剂量致死、高肿瘤发病率、易引发银屑病性心脏病等原因无法继续。因为始终没有找到发病机制，银屑病的治疗在缓解、复发、加重的怪圈中徘徊。根据近年来中国各地皮肤科专家的统计，银屑病在中国的发病率约1%。此外，近年来，随着感染性皮肤病患者人数减少，银屑病在病种构成中的比率上升。这项研究结果首度证实：导致银屑病发生的白介素17(IL-17)并不是长期以来认为的来自于血循环中的Th17细胞，而是由真皮内的γδT细胞产生。郑捷说，这一研究方法和结果不单对银屑病，还对其它各器官疾病的病因学研究都具有启示意义。该研究结果也为瑞金医院皮肤科长期坚持以针对皮肤的方法治疗银屑病、不主张过多的系统用药，提供了理论依据。据了解，国际医学界重视这项研究结果的意义还在于它可能为今后开发有针对性的治疗药物提供了药物作用的“靶点”。

[size=15px][/size][size=15px]炎症性肠病(inflammatory bowel disease，IBD)是一种慢性复发性肠道疾病，主要分为[color=var(--weui-LINK)]克罗恩病[i][/i][/color](Crohn's disease，CD)和[color=var(--weui-LINK)]溃疡性结肠炎[i][/i][/color](ulcerative colitis，UC)。UC的特征是结肠和直肠的持续性和特发性炎症。UC的标志性病理特征包括始发于直肠并向近端延伸的持续性炎症，累及黏膜层，常伴有溃疡、出血和黏液过度分泌。在过去的三十年中，UC的发病率和患病率在世界范围内呈上升趋势。随着时间的推移，UC患者常常面临可导致病情恶化或并发症的危险因素。这些危险因素可能导致结肠的结构和功能损伤，包括结肠动力障碍、良性狭窄和肛门直肠功能障碍。尽管UC的病因尚不清楚，但目前的认识表明，失调的免疫反应、炎症、遗传倾向、环境因素和生活方式的影响都有助于其发展。[/size][size=15px]最近的研究强调了免疫细胞在UC发生发展中的作用。UC患者肠道中存在大量的免疫细胞，如T细胞、B细胞和巨噬细胞。它们在UC的发病机制中起重要作用，分泌炎性细胞因子如TNF-α和IL-12，导致肠黏膜炎症。调节性T细胞(Treg)和辅助性T细胞17(Th17)在UC的免疫病理机制中发挥重要作用，两者相互作用，维持平衡。Th17细胞在[color=var(--weui-LINK)]自身免疫性疾病[i][/i][/color]的发病中起重要作用。Th17细胞分泌的IL-17A和IL-22等促炎细胞因子在肠道炎症和组织损伤中发挥重要作用。在UC患者中，肠黏膜中Th17细胞的增加与这些细胞因子水平的升高相关，反映了疾病的严重程度。相反，Treg细胞主要负责维持自身耐受和防止自身免疫反应，通过分泌细胞因子(如TGF-β和IL-10)和直接抑制效应T细胞发挥其抗炎作用。同时，Treg细胞抑制Th17细胞的分化和功能，维持平衡的免疫应答。在UC患者中，这种平衡被打破。Treg细胞的功能失调会削弱其充分调节Th17细胞的能力，而环境紊乱，如[color=var(--weui-LINK)]肠道菌群失调[i][/i][/color]和持续感染，以及遗传因素，可能会加剧Th17细胞的活化。然而，恢复两者的平衡可以减轻IBD患者的症状和改善病情。因此，调节Treg和Th17细胞之间的平衡可以作为IBD的治疗策略。[/size][size=15px]木香是菊科植物木香的干燥根，为《[color=var(--weui-LINK)]中国药典[i][/i][/color]》收载的传统中药，临床上用于治疗消化系统疾病。前期研究表明，AR提取物可显著减轻乙醇和幽门结扎诱导的急性胃损伤大鼠的胃黏膜损伤。此外，AR通过抑制炎症反应和调节胆汁酸受体表达来改善胆汁淤积性肝损伤。然而，AR治疗肠道炎症的潜力及其潜在机制仍有待进一步阐明。本研究采用光交联靶标钓取技术确定了M2型丙酮酸激酶(pyruvate kinase isozyme type M2，PKM2)是AR的直接靶标，缓解葡聚糖硫酸钠(dextran sulfate sodium，DSS)介导的UC小鼠的肠道炎症并调节免疫平衡。[/size] [color=#000000][b][font=楷体]实验结果[/font][font=&]1[/font][font=楷体]：木香（[/font][font=&]AR[/font][font=楷体]）减轻了[/font][font=&]DSS[/font][font=楷体]诱导的[/font][font=&]UC[/font][font=楷体]小鼠肠道损伤[/font][/b][/color][font=&][/font] [size=15px]为了阐明AR在结肠炎中的潜在治疗作用，用3%DSS给小鼠灌胃构建IBD动物模型。首先，利用HPLC-DAD分析了AR的含量，发现其主要成分为《中国药典》中所规定的木香烃内酯和去氢木香内酯。DSS给药7天后，小鼠体重急剧下降，腹泻、直肠出血和DAI评分显著增加((图1B-D))，而AR治疗(75和300mg/kg)剂量依赖性地保留了DSS介导的小鼠的这些变化。[/size] [size=15px]给予AR缓解了DSS介导的UC小鼠的结肠出血、结肠长度的缩短和MPO水平的增加。H&E染色结果表明，AR治疗剂量依赖性地改善了DSS介导的UC小鼠中大量炎症细胞的聚集和肠隐窝的褪色(图1I)。这些结果表明AR缓解了DSS引起的小鼠肠道病变和炎症的发生。 [/size][color=#000000][b][font=楷体]实验结果[/font][font=&]2[/font][font=楷体]：木香（[/font][font=&]AR[/font][font=楷体]）改善[/font][font=&]DSS[/font][font=楷体]诱导的[/font][font=&]UC[/font][font=楷体]小鼠肠道屏障功能和炎症反应[/font][/b][/color][b][font=&][/font][/b] [size=15px]肠道紧密连接蛋白ZO-1和occludin在维持肠道健康和阻止肠道细菌进入体循环的肠道屏障中起关键作用。因此，检测了给予AR(75和300mg/kg)后，DSS介导的UC小鼠中ZO-1和Occludin的水平。免疫组化ZO-1和occludin染色结果表明，DSS暴露抑制了它们在结肠组织中的表达，AR处理增强了它们在DSS介导的结肠组织中的表达(图2A和B)，Western blot的结果证明了这一点()。还分析了促炎和抗炎细胞因子的水平，包括IL-6，TNF-α，IL4和IL-10。值得注意的是，AR治疗导致DSS介导的UC小鼠IL-4和IL-10升高，IL-6和TNF-降低。以上结果表明，AR保护了肠道上皮细胞在肠道中的通透性和屏障功能。[/size] [color=#000000][b][font=楷体]实验结果[/font][font=&]3[/font][font=楷体]：木香（[/font][font=&]AR[/font][font=楷体]）降低[/font][font=&]DSS[/font][font=楷体]诱导的[/font][font=&]UC[/font][font=楷体]小鼠巨噬细胞和中性粒细胞的募集[/font][/b][/color][b][font=&][/font][/b] [size=15px]巨噬细胞和中性粒细胞是固有免疫的重要成员，共同参与机体抗感染和维持组织稳态的过程。在UC的发生发展过程中，它们被大量募集到炎症部位，它们的激活和细胞因子的释放加重了肠道组织的炎症和损伤，因此，它们已成为疾病严重程度的指标。如图3A所示，DSS诱导了巨噬细胞在肠道炎症部位的聚集，而AR减少了巨噬细胞的浸润。进一步通过CD11b和F4/80(巨噬细胞的两种标记物)染色进行流式细胞术分析巨噬细胞。DSS诱导的小鼠肠道CD11b+F4/80+阳性细胞数从4.11%增加到14.4%，而AR处理后，这种变化被逆转(图3B和C)。同样，用其标记物Gr-1染色的DSS诱导的中性粒细胞的聚集被AR处理逆转，流式细胞术的结果证明了这一点()。这些结果提示AR对UC中巨噬细胞和中性粒细胞的募集具有抑制作用。 [/size] [color=#000000][b][font=楷体]实验结果[/font][font=&]4[/font][font=楷体]：木香（[/font][font=&]AR[/font][font=楷体]）通过阻断[/font][font=&]NF-κB[/font][font=楷体]和[/font][font=&]NLRP3[/font][font=楷体]信号通路发挥抗炎作用[/font][/b][/color][b][font=&][/font][/b] [size=15px]炎症性肠病(IBD)是由于肠道炎症和溃疡形成导致肠黏膜层破坏而引起的疾病。炎症是导致疾病发生和发展的主要原因之一。NF-κB通路是参与调节细胞活化和分化的重要炎症通路。RT-q[url=https://insevent.instrument.com.cn/t/jp][color=#3333ff]PCR[/color][/url]实验结果显示，DSS诱导TNF-α、IL-6和IL-1α的mRNA表达水平增加，而AR处理逆转了这些变化(图4A)。此外，AR下调与NF-κB通路相关的关键蛋白p-IKKβ、p-IKBα和pp65()。[/size] [size=15px]NLRP3炎症小体在对抗肠炎和肠癌的发生中发挥重要作用，并通过激活caspase-1切割促炎前体pro-IL-1β参与炎症的调节，因此评估AR是否抑制NLRP3的激活。图4D显示，DSS处理后，红色荧光(NLRP3)增加，而在AR给药中，红色荧光(NLRP3)减少，Western blot结果证明这一结果。在IL-1β的mRNA水平也观察到类似的结果(图4F)。综上所述，AR通过阻断NF-κB和NLRP3通路减轻DSS诱导的肠道炎症。[/size][font=&][/font] [color=#000000][b][font=楷体]实验结果[/font][font=&]5[/font][font=楷体]：木香（[/font][font=&]AR[/font][font=楷体]）通过调节[/font][font=&]Th17[/font][font=楷体]和[/font][font=&]Treg[/font][font=楷体]细胞的平衡来调节[/font][font=&]DSS[/font][font=楷体]诱导的小鼠免疫[/font][/b][/color][b][font=&][color=red][/color][/font][/b] [size=15px]先前的研究报道了Th17和Treg细胞在DSS介导的IBD中的关键作用，因此使用流式细胞术通过染色标记CD4，CD25，IL-17A和Foxp3来分析Th17和Treg细胞。流式细胞术结果显示，DSS处理后，脾脏中CD4+IL-7A+Th17细胞从4.83%增加到27.00%，脾脏中CD4+CD25+Foxp3+Treg细胞从18.80%减少到8.86%，而AR剂量依赖性地逆转了这些变化。RORγt和Foxp3分别是Th17和Treg细胞的特异性转录因子，负责促进其分化和功能，调节IL-17a和IL-10的水平。Western blot和q[url=https://insevent.instrument.com.cn/t/jp][color=#3333ff]PCR[/color][/url]结果证明了AR的调控作用，证明了流式细胞术的结果。 [/size] [size=15px]肠系膜是支持和保护肠道的重要结构，参与肠道免疫反应。我们试图研究AR是否调节肠系膜中的T细胞。AR下调MLN中Th17细胞相关基因(IL-17a与RORc)的表达，上调Treg细胞相关基因(IL-10和Foxp3)的表达。同样，在DSS诱导的结肠中，AR对RORt和Foxp3的蛋白和mRNA表达也有同样的影响(图6B和C)。总的来说，AR通过调节Treg和Th17细胞来维持肠道免疫平衡。[/size] [color=#000000][b][font=楷体]实验结果[/font][font=&]6[/font][font=楷体]：[/font][font=&]PKM2[/font][font=楷体]是[/font][font=&]AR[/font][font=楷体]的直接细胞靶点[/font][/b][/color][b][font=&][/font][/b] [size=15px]为了发现AR的潜在作用靶点，基于光交联技术设计合成了探针ARHPM。随后，pull down结果显示在58kDa处有明显的差异条带，[url=https://insevent.instrument.com.cn/t/Yp][color=#3333ff]LC-MS[/color][/url]分析显示为PKM2，进一步用其特异性抗体进行Western blot验证。此外，CETSA和DARTS的结果表明，在温度和链霉蛋白酶的作用下，AR对PKM2的去稳定作用，这证明了PKM2和AR结合的存在。[/size][font=&][/font] [size=15px]为了证实AR通过PKM2发挥抗炎和免疫调节活性，于是建立了LPS诱导的RAW264.7细胞炎症模型。如图8A所示，AR抑制了LPS诱导的炎症因子(如NO、IL-6、TNF-α)的释放，证实了AR在体外具有抗炎活性。接下来，明确了PKM2与AR抗炎作用的关系。为此，对PKM2进行了敲低，并通过q[url=https://insevent.instrument.com.cn/t/jp][color=#3333ff]PCR[/color][/url]和Western blot进行了验证。进一步通过q[url=https://insevent.instrument.com.cn/t/jp][color=#3333ff]PCR[/color][/url]实验检测IL-6、Mfn1、Opa1、IL-1β和Drp1的mRNA水平。正如预期的那样，PKM2敲低减弱了炎症基因的表达，而在AR处理后无显著差异。此外，进一步研究了AR对DSS诱导的小鼠结肠和脾脏中PKM2相关下游蛋白(如LDHA和GLUT1)的影响。如图8E和F所示，观察到与对照组相比，DSS诱导的小鼠中LDHA和GLUT1的增加，在AR给药后下调。总的来说，AR通过靶向PKM2发挥其保护作用。[/size] [size=15px]IB[/size][size=15px]D是一种慢性肠道疾病，可导致肠道组织损伤和溃疡，对人类健康构成严重威胁。在这项工作中，AR增加了体重，并改善了DSS诱导的小鼠腹泻、直肠出血和结肠长度。此外，AR抑制NF-κB和NLRP3通路，减少抗炎因子IL-6、TNF-α和IL-1β的释放，从而减轻炎症反应。AR可减少肠道巨噬细胞和中性粒细胞的积聚，通过调节Treg和Th17细胞维持肠道免疫平衡。利用光交联靶标垂钓技术确定了PKM2是AR的潜在靶标，CETSA、DARTS和PKM2敲低实验进一步证明了这一结论。这些发现表明PKM2在UC和AR中的作用，可以作为开发PKM2调节因子的候选者。[/size][font=&][/font] [size=15px]AR，又名木香，是《中国药典》收载的传统中药，具有补肠止泻的功效，临床上广泛用于治疗各种消化系统疾病。最近，AR的各种成分被报道具有多种药理作用，包括抗菌、抗病毒、抗炎和抗肿瘤作用。AR已被证明可以通过减少炎症因子或抑制细胞凋亡，改善胃部组织病理学条件，从而显著减轻胃溃疡的严重程度。有研究者证实，AR通过抑制NF-κB通路有效改善5-氟尿嘧啶诱导的小鼠胃肠道毒性，临床上用于预防化疗期间的肠黏膜炎。木香烃内酯作为AR的主要活性成分，已被证实可通过NLRP3、NF-κB、STAT1/3、Akt和HIF-1α通路调节炎症和免疫(Th17分化)，改善DSS诱导的结肠炎。同样，本研究发现AR通过抑制IKKβ/NF-κB和NLRP3来抑制肠道炎症，调节Th17和Treg细胞的平衡，从而缓解UC的病程。[/size] [size=15px]药物靶标是与疾病的发生、发展密切相关的特异性分子，能够与药物相互作用从而达到治疗效果。药物靶标的识别和验证是新药研发的关键步骤。中药靶点的发现方法主要包括生物素标记策略、亲和层析、蛋白芯片和各种组学技术。近年来，出现了许多无标记的靶标发现方法，包括CETSA、DARTS、代谢组学、转录组学和蛋白质组学等。除上述外，光交联靶标钓取技术已成为研究生物分子结构和功能、识别生物活性化合物靶标、确定配体-靶标复合物的选择性和亲和力的最有力的策略之一，通过将二氮杂环丙烯、苯叠氮、芳基酮和重氮引入到小分子药物中。例如，Jiang课题组通过引入炔基化二苯甲酮构建了小檗碱的光亲和探针，以识别EIF2AK2为其直接靶标，使其具有抗炎作用。此外，Yang等在毛喉素中引入光亲和基团二氮杂环丙烯，发现毛喉素可以变构激活转谷氨酰胺酶2诱导成骨细胞分化。本研究利用光交联技术构建了探针AR-HPM，并揭示了AR的靶标为PKM2，CETSA、DARTS和PKM2敲低实验的结果证明了这一点。[/size] [size=15px]PKM2是哺乳动物细胞中存在的4种PK异构体之一，在多种生物学途径中发挥重要作用。以往对PKM2的研究主要集中在其对肿瘤细胞代谢的影响，而其作为细胞病理生理活动的关键调节因子的意义在免疫和炎症过程中的作用越来越被认识。PKM2通过增强促炎细胞因子IL-1和TNF-的水平来促进先天性免疫应答。PKM2表达降低可能阻碍糖酵解，促进Treg细胞分化，降低Th17细胞分化水平。此外，有证据表明，在炎症条件下，PKM2可能参与负反馈调节，抑制Foxp3并发挥Treg细胞功能。因此，PKM2作为促炎介质表达和分泌的关键调节因子而出现，表明其有可能成为炎症和免疫相关疾病的治疗靶点。本研究中PKM2被确定为AR的潜在靶点，以对抗UC相关的肠道炎症，并维持肠道免疫反应的平衡。[/size] [size=15px]AR靶向PKM2抑制NF-κB和NLRP3通路，从而调节炎症反应和免疫，缓解DSS诱导的UC。这些发现提示了AR在UC治疗中的潜力，AR可作为开发PKM2调节因子的候选药物。[/size]

[size=15px][color=#595959][b]脓毒症[/b]是一种由于对感染反应不正常而导致的器官功能紊乱，[b]急性肺损伤[/b]（[b]ALI[/b]）是最常见的并发症，作为一种侵袭性肺部炎症性疾病，其特点是死亡率高。[/color][/size][size=15px][color=#595959]越来越多的研究人员发现，中草药在预防和治疗炎症性肺部疾病方面具有很高的疗效。[/color][/size][size=15px][color=#595959]其中，[b]大承气汤[/b]([b]DCQD[/b])被认为是中医“肺肠联合治疗”的代表性方剂，其由大黄、枳实、厚朴和芒硝组成，共同起到峻下热结的作用。[/color][/size] [size=15px][color=#595959]现代药理学研究表明，DCQD具有[b]抗炎、抗氧化、抗菌和抗内毒素[/b]的作用，改善胃肠道运动，增强[/color][/size][size=15px][color=#595959]免疫[/color][/size][size=15px][color=#595959]力。在临床实践中，它用于治疗急性胰腺炎、术后胃肠[/color][/size][size=15px][color=#595959]功能障碍[/color][/size][size=15px][color=#595959]、肠梗阻等疾病[b]。研究表明，DCQD可以治疗脓毒症引起的ALI，主要通过抑制炎症因子的产生。关于DCQD治疗ALI的研究相对较少，其对ALI的潜在保护机制值得进一步研究。[/b][/color][/size] [align=center] [/align] [size=15px][color=#595959]基于“肺肠联合治疗”理论，通过网络药理学和实验研究验证DCQD减轻ALI的保护作用和分子机制。[/color][/size] [size=15px][color=#595959]采用超高效[url=https://insevent.instrument.com.cn/t/5p][color=#3333ff]液相色谱[/color][/url]-质谱法测定DCQD的有效成分。采用[b]网络药理学和分子对接技术[/b]筛选DCQD治疗ALI的有效成分-靶点通路。此外，根据预测结果构建了气管内滴注脂多糖诱导的ALI模型并进行了体内验证。[/color][/size] [align=center][size=16px][color=#3573b9]结果[/color][/size][/align] [size=15px][color=#595959]通过网络药理分析筛选出34个有效成分，570个潜在靶点。此外，还获得了950个ALI靶基因和2095个脓毒症相关靶基因，鉴定出570个两者相互关联的靶基因。最终筛选出199个对DCQD治疗ALI和脓毒症至关重要的共同靶基因，然后用GO和KEGG进行富集。在ALI模型中，研究发现DCQD减轻ALI的炎症反应，可能是通过抑制HIF-1α介导的[b]糖酵解[/b]作用。[/color][/size] [align=center][size=16px][color=#3573b9]结论[/color][/size][/align] [size=15px][color=#595959]该研究[b]证实了DCQD对ALI的预防作用，发现DCQD可通过调节HIF-1α的表达，下调糖酵解，减轻炎症，从而改善ALI[/b]。[/color][/size]

近年来，由于人类生活方式的改变（室内生活时间变长，防晒霜和防晒衣服的普及）和人体本身的原因（皮肤黑色素含量，皮肤维生素D产生减少和破坏增加），维生素D缺乏已经成为了一个全球性的问题。全球估计有数百万的儿童血清维生素D水平低下。维生素D和人体健康的关系已经成为了全球科学家和临床研究的热点。自从1921年美国科学家Elmer发现维生素D以来，维生素D，俗称为抗佝偻病维生素，一直被认为是和骨骼健康相关。研究表明：维生素D的缺乏可能会导致骨质疏松，跌倒和骨折等一系列骨骼健康失衡的疾病和症状。关于维生素D和骨骼健康的监测，治疗和预防，国内外都已经有了相关的指南(1)。随着对维生素D的研究不断深入，近30年来的研究发现：除了参与维护骨骼的健康，维生素D还参与了人体广泛的生理作用，为维护全身各个系统的功能平衡起到了重要的作用。其中，维生素D和人体免疫功能的关系一直是研究的热点。研究显示，维生素D和很多的自身免疫性疾病密切相关，比如过敏性疾病，如哮喘，炎症性肠病，多发性硬化，I型糖尿病等等，维生素D和自身免疫性甲状腺疾病（例如桥本氏甲状腺炎和格雷夫斯病）的关系还在研究当中。维生素D与哮喘人体内几乎所有的细胞都有维生素D受体，维生素通过结合体内免疫细胞上的维生素D受体参与人体免疫调节的过程维生素Ｄ参与了淋巴细胞功能的调节，T细胞抗原受体信号的转导和激活，以及细胞因子的产生等过程。研究发现：维生素D缺乏会影响细胞因子Th1和Th2，而这些因子可以导致过敏体质。Th17细胞是一种和哮喘病变相关的炎症细胞，维生素D能够抑制T17细胞的反应（2）。此外，补充维生素Ｄ对治疗某些变态性疾病是有益的。比如：在对地塞米松治疗有激素抵抗的哮喘患者体内，维生素D能够使调节性Ｔ细胞（Treg）分泌IL10，使患者对激素治疗产生反应（3）。另有数据表明：过敏性哮喘和Fox3p的表达下降有关，而Fox3p是调节性T细胞发育过程中很重要的转录因子。一项研究发现：对过敏性哮喘的小儿患者使用脱敏联合维生素D补充治疗的12个月过程中，可以发现哮喘症状的好转与Foxp3+细胞的诱导上调以及高水平的TGF-beta产生有关，而这些因子的高表达都和血清25羟维生素D的水平相关（4）。因此，维生素D的水平被认为是一个潜在的因子，可以在过敏性疾病包括哮喘，尤其是儿童哮喘的发生,发展和严重程度上起到重要的调节作用。美国儿科学会已经建议增加儿童和青少年的维生素D日摄入量：一岁以内，建议日摄取量为400IU，一岁以上为400-600IU，从一出生就开始补充以达到血清维生素D的充足水平（5）。维生素D与炎症性肠病炎症性肠病也是一种免疫性疾病。维生素D和炎症性肠病的关系在80年代初就已经确认。已经有多次研究报道：低的血清25-羟维生素D水平和炎症性肠病的病情活动度相关。维生素D结合它的受体，通过控制细胞增殖、抗原受体信号、和肠屏障功能来影响免疫稳态。此外，1,25-二羟基维生素D也参与了NOD2-介导的β2的表达，后者对炎症性肠病病变发挥着至关重要的作用。同时，维生素D受体的几种遗传变异体已被认定是炎症性肠病的候选易感基因。并且，在动物模型中维生素D受体缺失可以导致更严重的炎症性肠病。而越来越多的研究和临床已经发现使用维生素D或维生素D受体拮抗剂可以缓解或治疗炎症性肠病。这些研究结果都提示维生素D可以作为炎症性肠病治疗的一个靶点（6）。维生素D与多发性硬化随着全球的＂冰桶挑战＂，多发性硬化已经为人们所熟悉。多发性硬化已经影响了全球大约2.1亿人，而且逐年增加。多发性硬化的产生因素是遗传和环境的共同结果。T细胞介导的自身免疫和疾病密切相关，而维生素D是免疫系统的重要调节因子，因此近年来，关于维生素D缺乏和多发性硬化的相关性研究也越来越多。有研究发现：女性血清1,25-二羟维生素D浓度每增加10nmol/l，发生多发性硬化的可能性就会减少20%，提示高维生素D的保护作用。也有很多研究谈探讨了阳光照射和多发性硬化的关系，他们发现儿童时期如果阳光照射多，多发性硬化的风险相对会小，而且多发性硬化与日照和纬度的相关性表明了维生素D水平和疾病的关系（7）。流行病学调查研究发现：多发性硬化患者的血清维生素D水平普遍较低；每天补充维生素D大于400IU可以减少40%的患多发性硬化的风险。如果每天补充1000到4000IU达到血清维生素D浓度在99nmol/L以上的话可以减少62%的发病率。由此可见，维持足够的血清维生素D浓度可以有效预防多发性硬化。维生素D与I型糖尿病Ｉ型糖尿病也是一种自身免疫性疾病，它和维生素D的关系已经被很多临床研究证实。有研究通过对患儿的血清维生素Ｄ水平检测发现，患儿的1,25-二羟维生素D水平低下（8）。而补充维生素D可以降低Ｉ型糖尿病的患病风险（9）。关于维生素D和Ｉ型糖尿病的第一项病案分析研究由欧洲７个国家Eurolab主导，研究发现：出生后第一年补充维生素D，Ｉ型糖尿病的风险可以降低33%（10）。因此，用补充维生素D来预防Ｉ型糖尿病是可行的。维生素D与自身免疫性甲状腺疾病维生素D和自身免疫性甲状腺疾病的关系已经有了相关研究。有些遗传研究证明甲状腺自身免疫易感性与维生素D受体的基因多态性，维生素D结合蛋白以及1-α-羟化酶和25羟化酶之间有关联。但是，也有很多其他研究结果反对它们之间的相关性。对于在自身免疫性甲状腺疾病中维生素D的作用，研究仍然存在争议。由于研究设计的局限性，研究人群的异质性，采血的季节变化，维生素D检测和维生素D缺乏/不足不同的定义, 方法之间分析的差异都可能导致结果的不确定。因此，补充维生素D是否能够预防或改善自身免疫性甲状腺疾病，还需要更完善的研究设计和深入的研究（11）。除了上述自身免疫性疾病，维生素D 还和其他自身免疫性疾病如类风湿性关节炎，胰岛素抵抗，白癜风等关系密切。维生素D水平的检测和维持与人体健康密切相关。准确检测和监测血清维生素D的水平，对评估维生素D水平和补充维生素D至关重要。索灵诊断公司是第一家进行维生素D检测试剂研发和推广的公司，随着技术的不断更新，索灵在过去的25年以来在全球已经售出超过1.75亿个测试，其严谨的科学研究和以人为本的服务理念，使得索灵的维生素D检测一直处于世界领导地位，为全球的维生素D检测实验室和临床提供了可靠的工具，为全球人类的健康发挥了不可或缺的作用。

[size=16px] [/size] [size=16px]　　在《神农本草经》[i][/i]中记载着一味中药——青蒿，它性味苦、辛、寒，具有除蒸、截疟的功效，可以有效应对多种皮肤病。 [b]　　青蒿在治疗以下皮肤病方面具有较好的效果： 　　1.汗斑：[/b]汗斑是由真菌感染引起的皮肤病，常见于多汗部位，如胸背部。 　　青蒿具有清热解毒、抗菌的作用，可以有效抑制真菌生长，减轻症状。 [b]　　2.日光过敏：[/b]长时间暴露在阳光下，皮肤容易出现红肿、瘙痒、丘疹等过敏反应。 　　青蒿中的活性成分能够减轻皮肤的炎症反应，缓解过敏症状。可以起到一定的镇静和舒缓作用。 [b]　　3.皮疹、皮肤瘙痒：[/b]皮疹和瘙痒常常让人夜不能寐，痛苦不堪。 　　青蒿的抗炎、止痒作用，快速缓解皮肤的瘙痒和红肿现象。 [b]　　4.湿疹、皮炎：[/b]湿疹和皮炎是常见的慢性皮肤病，容易反复发作。 　　青蒿的清热利湿、抗炎作用，对湿疹和皮炎有很好的疗效。可以有效减轻症状，促进皮肤愈合。 [b]　　5.荨麻疹：[/b]荨麻疹又称风疹块，是一种由多种因素引起的皮肤黏膜血管反应性疾病。 　　青蒿的抗过敏、止痒作用，可以帮助缓解荨麻疹的瘙痒和红肿症状。 [b]　　6.银屑病：[/b]银屑病是一种慢性炎症性皮肤病，病程较长，易反复。 　　青蒿具有一定的抗炎、免疫调节作用，可以辅助治疗银屑病，减轻皮损。 [/size]

[b][size=15px][color=#595959]阿尔茨海默病[/color][/size][size=15px][color=#595959](AD)[/color][/size][/b][size=15px][color=#595959]是老年人中最常见的神经退行性疾病。作为一种传统的中药，[b]天丝饮[/b]出自《辨证录》，由[b]巴戟天和菟丝子[/b]组成，已被广泛用于[b]补肾[/b]。有趣的是，天思饮也被用来治疗痴呆、[/color][/size][b][size=15px][color=#595959]抑郁症[/color][/size][/b][size=15px][color=#595959]和其他神经系统疾病。研究表明，天丝饮对东莨菪碱引起的小鼠记忆缺陷、胆碱能[/color][/size][b][size=15px][color=#595959]功能障碍[/color][/size][/b][size=15px][color=#595959]、氧化损伤和神经炎症具有保护作用。然而，其治疗神经退行性疾病如阿尔茨海默病的潜力及其潜在机制尚不清楚。[/color][/size] [size=15px][color=#595959]该研究旨在评价天丝饮对AD的治疗作用，并探讨其作用机制。[/color][/size][size=15px][color=#595959][/color][/size] [size=15px][color=#595959]采用β淀粉样蛋白(Aβ)肽或过表达淀粉样前体蛋白(APP)处理的N2a细胞建立AD细胞模型。采用秀丽隐杆线虫和3 × Tg-AD小鼠模型评价其体内抗AD作用。天丝饮分别以10、15、20 mg/kg/d给药，连续8周。采用Morris水迷宫和恐惧条件反射实验考察其对小鼠记忆缺陷的保护作用。利用[/color][/size][b][size=15px][color=#595959]网络药理学、[/color][/size][size=15px][color=#595959]蛋白质[/color][/size][size=15px][color=#595959]组学分析[/color][/size][/b][size=15px][color=#595959]和超高效[url=https://insevent.instrument.com.cn/t/5p][color=#3333ff]液相色谱[/color][/url]-质谱/质谱(UHP[url=https://insevent.instrument.com.cn/t/Yp][color=#3333ff]LC-MS[/color][/url]/MS)分析其潜在的分子机制，并通过Western blotting和[/color][/size][b][size=15px][color=#595959]免疫[/color][/size][/b][size=15px][color=#595959]组织化学进一步研究其分子机制。[/color][/size] [align=center][size=16px][color=#3573b9]结[/color][/size][size=16px][color=#3573b9]果[/color][/size][/align] [size=15px][color=#595959][/color][/size][size=15px][color=#595959]天丝饮可提高Aβ处理的N2a细胞和表达APP的N2a-APP细胞的细胞活力。天思饮还能降低ROS水平，延长转基因AD样秀丽隐杆线虫模型的寿命。天丝饮中剂量口服可有效恢复3 × Tg小鼠的记忆损伤。天丝饮通过[b]抑制神经胶质细胞活化、下调炎症细胞因子、减少tau磷酸化和Aβ沉积，进一步抑制神经炎症[/b]。利用UHP[url=https://insevent.instrument.com.cn/t/Yp][color=#3333ff]LC-MS[/color][/url]/MS和网络药理学技术，从天丝饮68种成分中鉴定出17种植物化学物质为潜在的抗AD活性成分。通过网络药理学和质谱分析，确定了天丝饮抗AD的靶点为[b]MAPK1、BRAF、TTR和Fyn[/b]。[/color][/size] [align=center][size=16px][color=#3573b9]结论[/color][/size][/align] [b][size=15px][color=#595959][/color][/size][/b][size=15px][color=#595959]该研究证实了天丝饮对AD的保护作用，表明[b]天丝饮可通过调节炎症反应改善Aβ水平、tau病理和突触紊乱[/b]。这些发现为天丝饮治疗AD提供了重要的见解。[/color][/size][size=15px][color=#595959][/color][/size]

[size=15px][font=宋体]乳糜泻（[/font][font=&]CD[/font][font=宋体]）是一种慢性炎症和自身免疫性疾病，主要影响小肠，在遗传易感人群中因摄入麸质而发病。迄今为止，唯一有效的治疗方法是终身严格无麸质饮食。然而，难以遵守饮食规定可能会导致并发症，这凸显了辅助疗法尚未得到满足的需求。[/font][font=&][/font][/size][size=15px][font=宋体]作者前期在[/font][font=&]Gut[/font][font=宋体]杂志上描述了一种新型[/font][font=&]m6A-XPO1-NFκB [/font][font=宋体]通路，该通路在[/font][font=&]CD[/font][font=宋体]患者中被激活。具体来说，[/font][font=&]YTHDF1 m6A[/font][font=宋体]读取器选择性地结合[/font][font=&]XPO1 mRNA[/font][font=宋体]的[/font][font=&]5' UTR[/font][font=宋体]并诱导其翻译，从而增加体内和体外肠道细胞中[/font][font=&]XPO1[/font][font=宋体]介导的炎症（[/font][font=&]Gut 2022 71:68–76.[/font][font=宋体]）。这些发现为针对[/font][font=&]m6A[/font][font=宋体]机制蛋白的新治疗方法打开了大门。最近有研究将丹酚酸（[/font][font=&]SAC[/font][font=宋体]）描述为[/font][font=&]YTHDF1[/font][font=宋体]的选择性抑制剂，可以挽救神经祖细胞中与脆性[/font][font=&]X[/font][font=宋体]综合征相关的缺陷。[/font][font=&][/font][/size][size=15px][font=&][/font][/size] [img=,690,743]https://ng1.17img.cn/bbsfiles/images/2024/09/202409101331104703_6924_6561489_3.png!w690x743.jpg[/img][size=15px][font=宋体]本研究中，作者使用了之前开发的体外和体内麸质（[/font][font=&]PTG[/font][font=宋体]）暴露诱导的肠道炎症模型来测试两种丹酚酸（[/font][font=&]SAC[/font][font=宋体]）衍生物（[/font][font=&]Y20[/font][font=宋体]和[/font][font=&]Y22[/font][font=宋体]）是否可用于改善肠道炎症。结果显示：[/font][font=&][/font][/size][size=15px][font=宋体]在用[/font][font=&]YTHDF1[/font][font=宋体]抑制剂处理的细胞中，由胃蛋白酶[/font][font=&]-[/font][font=宋体]胰蛋白酶消化的麦胶蛋白（[/font][font=&]PTG[/font][font=宋体]）引起的炎症有所减少，表现为在[/font][font=&]RNA[/font][font=宋体]和蛋白质水平上减少[/font][font=&]XPO1[/font][font=宋体]、[/font][font=&]NFκB[/font][font=宋体]和[/font][font=&]IL8[/font][font=宋体]（图[/font][font=&]1A[/font][font=宋体]、[/font][font=&]B[/font][font=宋体]）。[/font][font=&][/font][/size][size=15px][font=宋体]用[/font][font=&]PTG[/font][font=宋体]和[/font][font=&]SAC[/font][font=宋体]治疗的小鼠表现出的[/font][font=&]Xpo1[/font][font=宋体]、[/font][font=&]NFκB [/font][font=宋体]和[/font][font=&]Mip2a[/font][font=宋体]、[/font][font=&]Cxcl5[/font][font=宋体]和[/font][font=&]Cxcl1[/font][font=宋体]细胞因子（人类[/font][font=&]IL8[/font][font=宋体]的同源物）水平低于仅暴露于[/font][font=&]PTG[/font][font=宋体]的小鼠，后者表现出诱发的肠道炎症（图[/font][font=&]1C-E[/font][font=宋体]）。[/font][font=&][/font][/size][size=15px][font=宋体]虽然[/font][font=&]PTG[/font][font=宋体]治疗显示绒毛高度与隐窝深度比率显著下降（图[/font][font=&]1F[/font][font=宋体]、[/font][font=&]G[/font][font=宋体]），但与[/font][font=&]PTG[/font][font=宋体]治疗的小鼠相比，[/font][font=&]Y20[/font][font=宋体]治疗组的小鼠略有恢复（图[/font][font=&]1G[/font][font=宋体]），这表明这种抑制剂有助于保护炎症期间的肠道破坏。[/font][font=&][/font][/size][size=15px][font=&]Th1[/font][font=宋体]反应相关细胞因子[/font][font=&]Ifng[/font][font=宋体]和[/font][font=&]Il21[/font][font=宋体]以及[/font][font=&]CD45+[/font][font=宋体]上皮内淋巴细胞特异性基因表达在[/font][font=&]PTG[/font][font=宋体]治疗的小鼠中也增强，但在[/font][font=&]SAC[/font][font=宋体]治疗的小鼠中降低（图[/font][font=&]1H[/font][font=宋体]），表明[/font][font=&]SAC[/font][font=宋体]治疗后乳糜泻特征性免疫细胞浸润减少。[/font][font=&][/font][/size][size=15px][font=宋体]在新诊断的[/font][font=&]CD[/font][font=宋体]患者的肠活检离体模型中，当与抑制剂一起孵育时观察到[/font][font=&]XPO1[/font][font=宋体]、[/font][font=&]NFκB[/font][font=宋体]和[/font][font=&]IL8[/font][font=宋体]的减少（图[/font][font=&] 1I[/font][font=宋体]、[/font][font=&]J[/font][font=宋体]）。[/font][font=&][/font][/size][size=15px][font=宋体]此外，两种丹酚酸（[/font][font=&]SAC[/font][font=宋体]）衍生物（[/font][font=&]Y20[/font][font=宋体]和[/font][font=&]Y22[/font][font=宋体]）在体内模型中均未显示毒性。[/font][font=&][/font][/size][size=15px][font=宋体]所有这些体外、体内和离体结果表明，基于[/font][font=&]SAC[/font][font=宋体]的选择性[/font][font=&]YTHDF1[/font][font=宋体]抑制剂有助于改善麸质诱导的肠道炎症。[/font][/size]

[size=15px][color=#595959]迄今为止，最常见的[/color][/size][b][size=15px][color=#595959]自[/color][/size][size=15px][color=#595959]身免疫性[/color][/size][/b][size=15px][color=#595959]疾病[b]类风湿关节炎(RA)[/b]仍无法彻底治愈。除关节损伤外，[b]代谢并发症[/b]是RA相关研究领域中研究最多的。[b]白色脂肪组织(WAT)[/b]释放大量炎症介质，这与类风湿关节炎(RA)[/color][/size][size=15px][color=#595959]的病理有关。[/color][/size] [size=15px][color=#595959]中药方[b]清络饮(QLY)[/b]由国医大师李济仁处方，几十年来一直成功用于治疗热证相关[/color][/size][size=15px][color=#595959]类[/color][/size][size=15px][color=#595959]风湿性关节炎[/color][/size][size=15px][color=#595959]。中药成分有四种：[b]苦参、清风藤、黄柏、萆薢[/b]。除抗风湿作用外，QLY还能有效[b]影响脂质代谢和脂肪细胞功能[/b]。但连接这两种特性的分子机制尚不清楚。[/color][/size] [align=center] [/align] [size=15px][color=#595959]探讨WAT在清络饮(QLY)治疗抗原性关节炎(AIA)小鼠中的作用。[/color][/size] [size=15px][color=#595959]分别采用酶联免疫吸附法和比色法测定细胞因子和生化/代谢指标。流式细胞术检测单核细胞。对组织进行[url=https://insevent.instrument.com.cn/t/jp][color=#3333ff]PCR[/color][/url]、western-blot和组织学分析。在体内实验的不同小鼠血清中培养前脂肪细胞，并对部分前脂肪细胞进行化合物或脂多糖处理。随后，测试了SIRT1的催化活性和热稳定性。基因/蛋白表达和细胞因子的产生也进行了研究。在一些细胞中，NAMPT和SIRT1被siRNA沉默。[/color][/size] [align=center][size=16px][color=#3573b9]结果[/color][/size][/align] [size=15px][color=#595959]AIA小鼠存在炎症性脂肪因子介导的代谢和免疫紊乱。[/color][/size][size=15px][color=#595959]除了联合保护作用，QLY疗法有利于脂肪细胞分化和抑制炎症脂肪因子的释放。[/color][/size][size=15px][color=#595959]因此，外周组织中[b]脂肪酸氧化[/b]和[b]炎症单核细胞极化[/b]的上调受到抑制。[/color][/size][size=15px][color=#595959]QLY普遍促进PPARγ的表达。[/color][/size][size=15px][color=#595959]然而，SIRT1活性受损，表现为NAD+水平下降和ace-p65表达增加。[/color][/size] [size=15px][color=#595959]QLY有效抑制AIA小鼠血清培养的前脂肪细胞中eNAMPT的释放。这种作用被白藜芦醇(一种SIRT1激动剂)拮抗，并被NAMPT沉默所掩盖。QLY相关化合物小檗碱、薯蓣皂苷和苦参碱与SIRT1具有较高的结合亲和力，在体外稳定SIRT1蛋白，抑制其去乙酰化活性。当SIRT1被沉默时，它们对ace-p65表达的影响减弱。[/color][/size] [align=center][size=16px][color=#3573b9]结论[/color][/size][/align] [size=15px][color=#595959]QLY中的SI[/color][/size][size=15px][color=#595959]RT1[b]抑制剂[/b]减少AIA小鼠的eNAMPT生成并上调PPARγ，导致炎症缓解。这些线索表明，除了众所周[/color][/size][size=15px][color=#595959]知的[b]抗炎[/b]功能，SIRT1也[b]参与炎症反应[/b]，可能是一个潜在的抗风湿病靶点。[/color][/size]

中国科技网 讯（记者常丽君）据物理学家组织网3月19日（北京时间）报道，来自美国布莱根妇女医院（BWH）、哥伦比亚大学医疗中心等研究人员，共同开发出一种不到100纳米的微小纳米粒子，能装载并释放一种促消炎的肽类药。通过小鼠实验证明，这些纳米粒子具有强力促分解效果，能选择性地进驻受伤组织部位，以可控方式在一段时间内缓慢释放出治疗药物。相关论文在线发表于3月18日的美国《国家科学院学报》上。 发炎是身体抵抗外来生物入侵和组织创伤的自然防御机制。在急性炎症中，病原体或炎症媒介会被清除出去，达到一种动态平衡；但在慢性炎症中，这种消解反应被削弱而导致慢性炎症和组织损伤。目前普遍认为，消炎功能受损是动脉粥样硬化、关节炎、神经退化、癌症等疾病恶化的一个主要原因。 研究人员解释说，这些纳米粒子的独特之处在于，它们是专门设计瞄准炎症组织的细胞外微环境的，能缓慢释放强效消炎药分散在炎症组织中，药物与被激活的白细胞质膜上的受体结合，使白细胞安静下来。论文合著者、哥伦比亚大学医疗中心医生艾拉·塔巴斯说：“这种方法的优点是利用机体固有的预防发炎机制，与其他抗炎措施不同，不会被身体防御机制削弱并能促进组织修复。” 这种自组装的靶向纳米粒子由首尾相连的3条链组成的聚合物构成。其中一条链能装载并缓慢释放治疗药物，如实验中所用的是一种能模拟膜联蛋白A1促分解作用的肽；另一条链赋予纳米粒子潜入组织的能力，让它们能在系统管理之下长期流通；第三条链赋予纳米粒子导航的能力，让它们能瞄准胶原蛋白IV以到达血管壁。由于这些纳米粒子能有选择地粘住受伤的脉管系统，并在需要的地方释放所携带的抗炎药，所以能有目标地高效消炎。 “这些靶向聚合纳米粒子能阻止嗜中性粒细胞（白细胞中数量最多的一种）渗透到伤病部位，即使只有很少量，也能阻止它们分泌下一步的信号分子，从而避免了高度炎症和进一步的并发症。”论文合著者、BWH博士后纳茨拉·卡玛丽说。 纳米粒子能选择性地与受伤血管结合，将对一些常见疾病产生深远影响。目前，BWH正在研究促分解纳米药物在消除动脉粥样硬化斑方面的可能性。 总编辑圈点 人人都要与炎症纠缠一生。慢性炎症是白细胞久战不下的结果。器官得了慢性炎症，往往没有明显痛感，却导致亚健康状态，继而是各种难治的大病。如果美国医学家的新发明得以应用，我们或许能得到一种灵验的保健药——它在身体内“消肿祛毒”，让人恢复精力和健康，即所谓“治未病”。纳米药物靶向治疗的概念极其诱人，在下一个十年将仍然是研究的热点。 《科技日报》 2013-03-20 （一版）

[b][size=15px][color=#595959]慢性阻塞性肺疾病(COPD)[/color][/size][/b][size=15px][color=#595959]是一种以[b]肺部炎症和气道重塑[/b]为特征的主要全球健康问题。[b]抗炎治疗[/b]是COPD治疗的基本策略，尽管糖皮质激素是COPD治疗中最常用的抗炎疗法，但其减缓肺功能衰退的效果有限。很大一部分患者对糖皮质激素的反应性较差，此外，长期使用糖皮质激素的不良反应较多，如肺炎、[/color][/size][b][size=15px][color=#595959]骨质疏[/color][/size][size=15px][color=#595959]松[/color][/size][/b][size=15px][color=#595959]、肌肉萎缩和[/color][/size][b][size=15px][color=#595959]高血糖[/color][/size][/b][size=15px][color=#595959]。因此，追求替代抗炎治疗在临床实践领域具有重要意义。[/color][/size][size=15px][color=#595959][/color][/size] [size=15px][color=#595959][/color][/size][size=15px][color=#595959]在中国，[b]中药[/b]已被广泛用作COPD患者接受标准治疗的补充疗法，目的是提高患者的[/color][/size][b][size=15px][color=#595959]生活质量[/color][/size][/b][size=15px][color=#595959]，减少不良反应。[b]加味补肾益气方(MBYF)[/b]是临床上治疗[/color][/size][b][size=15px][color=#595959]哮喘[/color][/size][/b][size=15px][color=#595959]、COPD、特发性肺纤维化、[/color][/size][b][size=15px][color=#595959]肺癌[/color][/size][/b][size=15px][color=#595959]等肺部炎性疾病的专用中药，包括淫羊藿20g，黄芪30g，熟地15g，黄芩30g，赤芍30g。研究表明，MBYF的成分对哮喘模型气道炎症和重塑具有显著的抑制作用。因此，认为MBYF可以减轻COPD患者的肺部炎症和气道重塑。[/color][/size][size=15px][color=#595959][/color][/size] [align=center][size=16px][color=#3573b9][size=15px]探讨MBYF对吸烟（CS）所致COPD大鼠模型的治疗作用，并探讨其作用机制。[/size][/color][/size][/align][align=center] [/align] [size=15px][color=#595959][/color][/size][size=15px][color=#595959][/color][/size][size=15px][color=#595959]通过24周的CS暴露建立COPD大鼠模型，第9周开始给药MBYF。通过肺功能、组织学分析、炎症细胞计数和分子分析评估MBYF对气道重塑、肺部炎症、中性粒细胞趋化性和IL-17信号通路的影响。[/color][/size] [align=center] [/align] [size=15px][color=#595959][/color][/size][size=15px][color=#595959]MBYF治疗有效地延缓了气道重塑，肺功能参数得到改善。组织学检查和支气管肺泡灌洗液分析显示，MBYF通过减少炎症细胞浸润来减轻CS诱导的肺部炎症。药理网络分析提示MBYF可能通过[b]IL-17信号通路[/b]调节炎症反应。[b]RNA测序和分子实验表明[/b]，MBYF通过下调CXCL1/CXCL5/CXCL8-CXCR2轴抑制[b]中性粒细胞趋化[/b]，抑制IL-17A、IL17F及其下游细胞因子，包括IL6、TNFα、IL1β和COX2。此外，MBYF抑制IL-17信号通路中NF-κB和MAPKs的激活。[/color][/size] [align=center][size=16px][color=#3573b9]结论[/color][/size][/align] [b][size=15px][color=#595959][/color][/size][size=15px][color=#595959][/color][/size][/b][size=15px][color=#595959][b]MBYF有可能作为COPD的辅助或替代治疗，通过抑制中性粒细胞趋化性和IL-17信号通路，有效减轻CS诱导的肺部炎症和气道重塑。[/b][/color][/size]

[b]一项来自悉尼大学的研究显示，存在于许多食物中的常见添加剂二氧化钛纳米微粒 E171 或对人体健康产生实质性伤害。[/b]研究人员分析了食品添加剂 E171(俗称钛白粉)对健康的不良影响。E171 是一种增白剂，广泛在食品和药物(包括 900 余种食物，如口香糖、蛋黄酱)中使用，日常生活中被广大人群大量食用。这项发表在《营养学前沿》(Frontiers in Nutrition)杂志的研究显示，在小鼠实验中，[b]食用含有 E171 的食物对小鼠的肠道微生物群(即生活在肠道中的数以万亿计的细菌)产生不良影响，有可能引发一系列包括炎症性肠病和结直肠癌在内的疾病。[/b]

人民网-江南时报报道：根据海洋生物学家的一项研究，在不久的将来，海星或许可以有助治疗炎症性的疾病，例如哮喘或者关节炎等。　　据国外媒体报道，苏格兰海洋科学协会的一个团队一直在研究多刺海星身上分泌的那些黏液成分，他们宣称这些黏液材料的高润滑不粘性效果要强过特氟龙，可以帮助海星免于沾上海底的一些碎渣。　　研究人员认为，这种不粘的特性或许可以提供一种新的对抗炎症性疾病的方式。当人体有炎症发生时，抗感染的白血球细胞就开始在血管中增多并附壁粘着在血管壁上，白细胞附壁粘着是参与炎症反应的重要步骤，对人体有防御保卫作用。但如果过多白细胞粘着于细静脉壁则会增加血流阻力，促进血流淤滞，这可能会对机体带来不利的影响。　　领导这项研究的查理·巴文顿博士表示，海星分泌的黏质物将有助于让白细胞在血管中较容易流动，这非常类似于海星在海里的情况。

[font=宋体][size=15px]糖尿病肾病是糖尿病最严重的微血管并发症之一，也是导致肾脏功能衰竭的首要病因，其中炎症信号对于促进糖尿病肾病的发生发展发挥了重要作用，因此抗炎干预是治疗糖尿病肾病的一种有效策略。鸦胆子苦素[/size][/font][font=&][size=15px]A[/size][/font][font=宋体][size=15px]（[/size][/font][font=&][size=15px]Bruceine A[/size][/font][font=宋体][size=15px]）是一种从中药鸦胆子[/size][/font][font=&][size=15px]Brucea javanica[/size][/font][font=宋体][size=15px]（[/size][/font][font=&][size=15px]L.[/size][/font][font=宋体][size=15px]）[/size][/font][font=&][size=15px]Merr[/size][/font][font=宋体][size=15px]的果实中提取的天然三萜内酯化合物，其是否能够发挥抗炎作用治疗糖尿病肾病，以及相关机制和靶点尚不清楚。[/size][/font] [size=15px][font=&]2022[/font][font=宋体]年[/font][font=&]9[/font][font=宋体]月，中国医学科学院王真课题组在[/font][font=&]Kidney International[/font][font=宋体]（[/font][font=&]IF=19.6[/font][font=宋体]）发表题为[/font][font=&]“Bruceine A protects against diabetic kidney disease via inhibiting galectin-1”[/font][font=宋体]的文章，[/font][b][font=宋体]发现鸦胆子苦素[/font][font=&]A[/font][font=宋体]（[/font][font=&]BA[/font][font=宋体]）[/font][font=宋体]具有良好抗糖尿病肾病作用，机制研究揭示其能够靶向结合[/font][font=&]Galectin-1[/font][font=宋体]蛋白进而抑制[/font][font=&]Galectin-1[/font][font=宋体]介导的炎症通路活化。[/font][/b][font=&][/font][/size] [size=15px][b][font=&]1[/font][font=宋体]、鸦胆子苦素[/font][font=&]A[/font][font=宋体]是高糖应激[/font][font=&]HBZY-1[/font][font=宋体]细胞中的抗炎化合物[/font][font=&][/font][/b][/size][size=15px][font=宋体][back=url(&]研究首先[/back][/font][b][font=宋体][back=url(&]利用大鼠肾小球系膜细胞建立了高糖诱导的炎性信号（[/back][/font][font=&][font=宋体]NF-kB[/font][/font][/b][/size][b][font=宋体][back=url(&]转录活性）筛选模型，采用荧光素酶报告基因分析进行[/back][/font][font=&][font=宋体][back=url(&]113[/back][/font][/font][font=宋体][back=url(&]种天然产物化合物库进行筛选[/back][/font][/b][font=宋体][back=url(&]，发现鸦胆子苦素[/back][/font][font=&][font=宋体][back=url(&]A[/back][/font][/font][font=宋体][back=url(&]具有显著体外抗炎作用，可抑制高糖诱导的炎症信号分子的表达和炎症因子分泌。[/back][/font][font=&][/font][img=图片,1,]data:image/svg+xml,%3C%3Fxml version='1.0' encoding='UTF-8'%3F%3E%3Csvg width='1px' height='1px' viewBox='00 1 1' version='1.1' xmlns='http://www.w3.org/2000/svg' xmlns:xlink='http://www.w3.org/1999/xlink'%3E%3Ctitle%3E%3C/title%3E%3Cg stroke='none' stroke-width='1' fill='none' fill-rule='evenodd' fill-opacity='0'%3E%3Cg transform='translate(-249.000000, -126.000000)' fill='%23FFFFFF'%3E%3Crect x='249' y='126' width='1' height='1'%3E%3C/rect%3E%3C/g%3E%3C/g%3E%3C/svg%3E[/img][size=15px][font=宋体]图[/font][font=&]1 [/font][font=宋体]鸦胆子苦素[/font][font=&]A[/font][font=宋体]是高糖应激[/font][font=&]HBZY-1[/font][font=宋体]细胞中的抗炎化合物 [/font][font=&][/font][/size][size=15px][b][font=&]2[/font][font=宋体]、鸦胆子苦素[/font][font=&]A[/font][font=宋体]可减轻[/font][font=&]db/db[/font][font=宋体]小鼠的肾脏损伤[/font][font=&][/font][/b][/size][size=15px][font=宋体]作者使进一步[/font][b][font=宋体]体内实验[/font][/b][font=宋体]发现鸦胆子苦素[/font][font=&]A[/font][font=宋体]治疗[/font][font=&]8[/font][font=宋体]周后可以显著改善糖尿病[/font][font=&]db/db[/font][font=宋体]小鼠肾脏滤过功能下降和肾小球基底膜增厚、足细胞丢失等肾脏功能和相关病理改变。此外，鸦胆子素[/font][font=&]A[/font][font=宋体]对糖尿病动物模型具有降糖、降脂等多种保护作用。[/font][font=&][/font][/size][img=图片,1,]data:image/svg+xml,%3C%3Fxml version='1.0' encoding='UTF-8'%3F%3E%3Csvg width='1px' height='1px' viewBox='0 0 1 1' version='1.1' xmlns='http://www.w3.org/2000/svg' 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[/font][font=&][/font][/size][size=15px][b][font=&]3[/font][font=宋体]、鸦胆子苦素[/font][font=&]A[/font][font=宋体]可减轻[/font][font=&]db/db[/font][font=宋体]小鼠糖尿病引起的肾脏炎症和纤维化[/font][font=&][/font][/b][/size][size=15px][font=宋体]作者接着[/font][b][font=宋体]研究了[/font][font=&]BA[/font][font=宋体]的肾脏保护作用是否可归因于其体内抗炎能力[/font][/b][font=宋体]，结果显示[/font][font=&]BA[/font][font=宋体]治疗显著抑制了糖尿病组中上调的炎症因子，此外，[/font][font=&]db/db[/font][font=宋体]小鼠肾脏组织中[/font][font=&]p-IkBa[/font][font=宋体]、[/font][font=&]p-p65[/font][font=宋体]和[/font][font=&]p-p38[/font][font=宋体]的蛋白表达也因[/font][font=&]BA[/font][font=宋体]而大大降低，且[/font][font=&]BA[/font][font=宋体]可减轻[/font][font=&]db/db[/font][font=宋体]小鼠糖尿病引起的肾脏纤维化。[/font][font=&][/font][/size][img=图片,1,]data:image/svg+xml,%3C%3Fxml version='1.0' encoding='UTF-8'%3F%3E%3Csvg width='1px' height='1px' viewBox='0 0 1 1' version='1.1' xmlns='http://www.w3.org/2000/svg' xmlns:xlink='http://www.w3.org/1999/xlink'%3E%3Ctitle%3E%3C/title%3E%3Cg stroke='none' stroke-width='1' fill='none' fill-rule='evenodd' 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[/font][font=&][/font][/size][size=15px][b][font=&]4[/font][font=宋体]、鸦胆子苦素[/font][font=&]A[/font][font=宋体]直接与[/font][font=&]Gal-1[/font][font=宋体]结合[/font][font=&][/font][/b][/size][size=15px][font=宋体]随后，作者[/font][b][font=宋体]利用[/font][font=&]Pulldown+MS[/font][font=宋体]技术鉴定[/font][font=&]Galectin-1[/font][font=宋体]为鸦胆子苦素[/font][font=&]A[/font][font=宋体]的直接靶点[/font][/b][font=宋体]，[/font][font=&]Galectin-1[/font][font=宋体]是半乳糖凝集素家族中第一个被发现的成员，具有调节炎症和免疫等多种生物学功能，已知[/font][font=&]Galectin-1[/font][font=宋体]能够促进糖尿病肾病的进展，且糖尿病患者血清中[/font][font=&]Galectin-1[/font][font=宋体]水平也常常升高。进一步采用[/font][font=&]Pulldown+WB[/font][font=宋体]和[/font][font=&]SPR[/font][font=宋体]验证了两者的结合，并采用分子对接发现[/font][font=&]BA[/font][font=宋体]可以通过与[/font][font=&]Galectin-1[/font][font=宋体]的[/font][font=&]His44[/font][font=宋体]和[/font][font=&]Arg48[/font][font=宋体]氨基酸残基结合。[/font][font=&][/font][/size][img=图片,1,]data:image/svg+xml,%3C%3Fxml version='1.0' encoding='UTF-8'%3F%3E%3Csvg width='1px' height='1px' viewBox='0 0 1 1' version='1.1' 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HG[/font][font=宋体]应激下[/font][font=&]Gal-1[/font][font=宋体]介导的炎症反应[/font][font=&][/font][/b][/size][size=15px][b][font=宋体]已有报道表明[/font][font=&]Gal-1[/font][font=宋体]具有促进炎症作用，作者研究了[/font][font=&]Gal-1[/font][font=宋体]是否有助于[/font][font=&]HBZY-1[/font][font=宋体]细胞中[/font][font=&]HG[/font][font=宋体]诱导的炎症反应。[/font][/b][font=宋体]结果显示重组大鼠[/font][font=&]Gal-1[/font][font=宋体]蛋白（[/font][font=&]rrGal-1[/font][font=宋体]）能够在[/font][font=&]HG[/font][font=宋体]条件下显著增加[/font][font=&]NF-kB[/font][font=宋体]活性，而[/font][font=&]Gal-1[/font][font=宋体]下调显著消除了[/font][font=&]HG[/font][font=宋体]诱导的炎症反应，[/font][font=&]HG[/font][font=宋体]处理也显著诱导了[/font][font=&]Gal-1[/font][font=宋体]蛋白和[/font][font=&]mRNA[/font][font=宋体]表达。值得注意的是，[/font][font=&]BA[/font][font=宋体]抑制了[/font][font=&]HG[/font][font=宋体]条件下[/font][font=&]rrGal-1[/font][font=宋体]诱导的[/font][font=&]NF-kB[/font][font=宋体]活性，表明该化合物直接降低[/font][font=&]Gal-1[/font][font=宋体]引发的炎症信号激活，而[/font][font=&]Gal-1[/font][font=宋体]下调显著消除了鸦胆子素[/font][font=&]A[/font][font=宋体]的抗炎作用，支持[/font][font=&]Gal-1[/font][font=宋体]在介导鸦胆子素[/font][font=&]A[/font][font=宋体]作用中的关键作用。然而，[/font][b][font=宋体]鸦胆子素[/font][font=&]A[/font][font=宋体]未能影响[/font][font=&]HG[/font][font=宋体]条件下[/font][font=&]Gal-1[/font][font=宋体]的蛋白质或[/font][font=&] mRNA [/font][font=宋体]表达，表明鸦胆子素[/font][font=&]A[/font][font=宋体]可能与[/font][font=&] Gal-1[/font][font=宋体]结合，从而抑制[/font][font=&]Gal-1[/font][font=宋体]引发的炎症信号激活而不影响其体外表达。[/font][/b][font=宋体]总之，这些发现表明鸦胆子素[/font][font=&]A[/font][font=宋体]通过抑制[/font][font=&]Gal-1[/font][font=宋体]引发的[/font][font=&]HG[/font][font=宋体]应激炎症反应发挥保护作用。[/font][font=&][/font][/size][img=图片,1,]data:image/svg+xml,%3C%3Fxml version='1.0' encoding='UTF-8'%3F%3E%3Csvg width='1px' height='1px' viewBox='0 0 1 1' version='1.1' xmlns='http://www.w3.org/2000/svg' xmlns:xlink='http://www.w3.org/1999/xlink'%3E%3Ctitle%3E%3C/title%3E%3Cg stroke='none' stroke-width='1' fill='none' fill-rule='evenodd' fill-opacity='0'%3E%3Cg transform='translate(-249.000000, -126.000000)' fill='%23FFFFFF'%3E%3Crect x='249' y='126' width='1' height='1'%3E%3C/rect%3E%3C/g%3E%3C/g%3E%3C/svg%3E[/img][size=15px][font=宋体] [/font][font=&][/font][/size][size=15px][b][font=&]6[/font][font=宋体]、鸦胆子苦素[/font][font=&]A[/font][font=宋体]干扰[/font][font=&]Galectin-1[/font][font=宋体]与[/font][font=&]RACK1[/font][font=宋体]结合抑制[/font][font=&]Gal-1[/font][font=宋体]介导的炎症[/font][font=&][/font][/b][/size][size=15px][b][font=宋体]为了进一步阐明[/font][font=&]BA[/font][font=宋体]如何影响[/font][font=&] Gal-1[/font][font=宋体]传递炎症信号，作者通过[/font][font=&]Pulldown[/font][font=宋体]发现，[/font][font=&]Bio-BA [/font][font=宋体]与[/font][font=&] Gal-1[/font][font=宋体]均能够将[/font][font=&]RACK1[/font][font=宋体]拉下，表明[/font][font=&]RACK1[/font][font=宋体]可能是[/font][font=&]Gal-1[/font][font=宋体]的结合蛋白。[/font][/b][font=&]RACK1[/font][font=宋体]是一种被报道能够增强癌症中[/font][font=&]Gal-1[/font][font=宋体]相关信号传导以及促进炎症和肾纤维化的蛋白质。免疫沉淀和免疫荧光分析证实了[/font][font=&]HBZY-1[/font][font=宋体]细胞中[/font][font=&]Gal-1[/font][font=宋体]和[/font][font=&]RACK1[/font][font=宋体]之间的内源性结合。需要注意的是，[/font][b][font=&]HG[/font][font=宋体]增强了这两种蛋白质之间的互作，而鸦胆子苦素[/font][font=&]A[/font][font=宋体]抑制[/font][font=&]HG[/font][font=宋体]应激下[/font][font=&]Gal-1[/font][font=宋体]和[/font][font=&]RACK1[/font][font=宋体

[size=16px][font=宋体, SimSun][b]抗性淀粉的作用[/b][/font][font=宋体, SimSun][b][/b][/font][font=宋体, SimSun][b]抗性淀粉优化肠道环境[/b][/font][font=宋体, SimSun]抗性淀粉不会被人体的胃和小肠所消化，从而能完整地进入大肠。在进入大肠后，肠道中的有益菌会利用这些淀粉进行发酵。[/font][font=宋体, SimSun][/font][font=宋体, SimSun]有益菌的发酵能够改善肠道的环境，比如降低肠道的PH值，产生短链脂肪酸。[/font][font=宋体, SimSun][/font][font=宋体, SimSun]而在这些脂肪酸中，含有丰富的丁酸盐。丁酸盐是大肠中细胞的优质能量来源，它能减轻炎症，并降低结肠直肠癌的风险。并且，这些短链脂肪酸可以维持肠道壁的完整性，从而防止肠漏症的发生。[/font][font=宋体, SimSun][/font][font=宋体, SimSun]丁酸盐不仅仅只是停留在肠道中，它还能进入血液循环，对于人体的其他部位也可能起到作用。在人体血液的免疫细胞中，丁酸盐具有很强的抗炎症作用。[/font][font=宋体, SimSun][/font][font=宋体, SimSun]值得提出的是，与其他益生元相比，抗性淀粉能更大幅度地增加丁酸盐的含量。[/font][font=宋体, SimSun][/font][font=宋体, SimSun]此外，在动物实验中发现，抗性淀粉能够增加肠道对钙、铁、镁的吸收。[/font][font=宋体, SimSun][/font][font=宋体, SimSun][b]抗性淀粉能够降低血糖水平[i][/i]并提高胰岛素敏感性[/b][/font][font=宋体, SimSun]抗性淀粉对于人体的代谢健康起着重要作用。[/font][font=宋体, SimSun][/font][font=宋体, SimSun]胰岛素抵抗是许多慢性炎症性疾病的诱因，其中包括代谢综合征、老年痴呆症、肥胖和心血管疾病。[/font][font=宋体, SimSun][/font][font=宋体, SimSun]许多研究发现，抗性淀粉能够提高胰岛素的敏感性，并且抗性淀粉对于餐后血糖的降低也起到很好的作用。[/font][font=宋体, SimSun][/font][font=宋体, SimSun]在一项研究中，超重和肥胖人群在每天摄入15-30克的抗性淀粉时，他们的胰岛素敏感性可以得到很好的提升，达到的效果等价于他们体重降低10%时产生的效果。[/font][font=宋体, SimSun][/font][font=宋体, SimSun]此外，抗性淀粉拥有『延餐效应』，也就是说，你中午吃了富含抗性淀粉的食物，晚餐后的血糖也能够被降低。[/font][font=宋体, SimSun][/font][font=宋体, SimSun]事实上，抗性淀粉在大肠中被细菌分解时，其产生的葡萄糖就会马上被肠道细菌所利用，而基本不进入人体的血液。[/font][font=宋体, SimSun][/font][font=宋体, SimSun][b]抗性淀粉帮助减肥[/b][/font][font=宋体, SimSun]抗性淀粉能从不同的方面产生帮助减肥的功效。我们上面提到了，抗性淀粉能够降低血糖改善胰岛素敏感性，这对于减肥是有帮助的。另外抗性淀粉能增加人的饱腹感，并减少脂肪储存细胞的脂肪储量。[/font][font=宋体, SimSun][/font][font=宋体, SimSun]小鼠实验表明抗性淀粉能够减轻体重。[/font][font=宋体, SimSun][/font][font=宋体, SimSun][b]抗性淀粉帮助治疗过敏[/b][/font][font=宋体, SimSun]研究发现，长期摄入抗性淀粉能够减少肠道细胞的凋亡，并保持肠道粘膜的完整性。并且，它能够减少肠漏症的发生并防止外毒素进入血液循环。[/font][font=宋体, SimSun][/font][font=宋体, SimSun]而过敏和自身免疫疾病往往和肠道通透性[i][/i]的增加相关，因而抗性淀粉可能会对此起到帮助。[/font][/size]

[font=宋体][size=15px]肠道黏液屏障是抵御肠道病原体的重要防线，该屏障受损会使细菌与上皮细胞紧密接触，从而导致肠道炎症。因此，修复该屏障是缓解肠道炎症的一种有前途的策略。黄蜀葵是一种广泛分布于东欧和亚洲的植物，对人体具有很高的营养价值。然而，目前关于黄蜀葵多糖[i][/i]（[/size][/font][size=15px][font=&]AMP[/font][font=宋体]）的药理学研究较少。其中大多数集中于其免疫调节和抗肿瘤活性。因此，[/font][font=&]AMP[/font][font=宋体]对粘液分泌和肠道菌群的影响仍然未知。[/font][font=&][/font][/size][font=宋体][size=15px]2024年6月8日，南[/size][/font][size=15px][font=宋体]京中医药大学郭建明、段金廒团队在[/font][font=&]Acta Pharm Sin B[/font][font=宋体]（[/font][font=&]IF=14.7[/font][font=宋体]）发表题为[/font][font=&]“Abelmoschus manihot polysaccharide fortifies intestinal mucus barrier to alleviate intestinal inflammation by modulating Akkermansia muciniphila abundance”[/font][font=宋体]的文章，[/font][b][font=宋体]发现黄蜀葵多糖（[/font][font=&]AMP[/font][font=宋体]）通过增加黏液产生来强化肠道黏液屏障，这在[/font][font=&]AMP[/font][font=宋体]介导的结肠炎改善中起着至关重要的作用。[/font][font=&]IL-10[/font][font=宋体]敲除的小鼠模型表明，[/font][font=&]AMP[/font][font=宋体]对黏液产生的影响依赖于[/font][font=&] IL-10[/font][font=宋体]。此外，细菌消耗和补充证实，[/font][font=&]AMP[/font][font=宋体]对[/font][font=&]IL-10[/font][font=宋体]分泌和黏液产生的影响是由肠道菌[/font][font=&]Akkermansia muciniphila[/font][font=宋体]介导的。[/font][/b][font=宋体]这些发现表明植物多糖通过维持肠道微生物群的稳态来强化肠道黏液屏障，针对黏液屏障是缓解肠道炎症的有效策略。[/font][/size] [size=15px][font=宋体][/font][/size][size=15px][b][font=&]1[/font][font=宋体]、[/font][font=&]AMP[/font][font=宋体]减轻急性结肠炎[i][/i]小鼠肠道炎症、恢复肠道黏液屏障[/font][font=&][/font][/b][/size][size=15px][font=宋体]为了阐明[/font][font=&]AMP[/font][font=宋体]对结肠炎的影响，[/font][b][font=宋体]作者构建了[/font][font=&]DSS[/font][font=宋体]诱导的急性结肠炎模型[/font][/b][font=宋体]，发现[/font][font=&]AMP[/font][font=宋体]治疗的，小鼠腹泻较少，体重恢复较快，且[/font][font=&]AMP[/font][font=宋体]显著改善结肠炎小鼠的结肠缩短和脾肿大[i][/i]，促进近端结肠中[/font][font=&]MUC2[/font][font=宋体]分泌并增加杯状细胞数量，从而增加肠道黏液层厚度。组织学评估显示[/font][font=&]AMP[/font][font=宋体]显著改善了肠道炎症，下调了促炎细胞因子[i][/i][/font][font=&] TNF- α[/font][font=宋体]和[/font][font=&] IL-6[/font][font=宋体]的转录和表达，[/font][b][font=宋体]这些结果表明[/font][font=&] AMP [/font][font=宋体]改善了肠道炎症[/font][/b][font=宋体][/font][/size] [size=15px][font=宋体][/font][font=&][/font][/size][size=15px][font=宋体]为了研究[/font][font=&]AMP[/font][font=宋体]是否能改善杯状细胞功能，作者评估了与内质网应激[i][/i]和[/font][font=&]MUC2[/font][font=宋体]的[/font][font=&]O-[/font][font=宋体]糖基化相关的基因的表达，发现[/font][font=&]AMP[/font][font=宋体]显著影响了[/font][font=&]ER[/font][font=宋体]应激相关基因[/font][font=&]Perk[/font][font=宋体]、[/font][font=&]Atf4[/font][font=宋体]和[/font][font=&]Xbp1[/font][font=宋体]的表达，促进[/font][font=&]B3gnt6[/font][font=宋体]、[/font][font=&]C1galt1[/font][font=宋体]和[/font][font=&]St3gal3[/font][font=宋体]的表达。此外，共聚焦成像技术发现[/font][font=&]DSS[/font][font=宋体]显著缩短了肠道微生物与肠上皮细胞之间的距离，而[/font][font=&]AMP[/font][font=宋体]则阻止了肠道微生物的入侵。[/font][b][font=宋体]这些结果表明[/font][font=&]AMP[/font][font=宋体]可以强化[/font][font=&]DSS[/font][font=宋体]诱发结肠炎小鼠的肠道粘液屏障[/font][/b][font=宋体][/font][/size] [size=15px][b][font=&][/font][font=宋体]2、[/font][font=&]AMP[/font][font=宋体]改善慢性结肠炎小鼠黏液屏障功能[/font][font=&][/font][/b][/size][size=15px][font=宋体]作者接着研究了[/font][font=&]AMP[/font][font=宋体]在[/font][b][font=&]DSS[/font][font=宋体]诱发的慢性结肠炎小鼠模型[/font][/b][font=宋体]中的影响，发现与急性结肠炎模型一致，[/font][font=&]AMP [/font][font=宋体]治疗的小鼠对[/font][font=&] DSS [/font][font=宋体]诱发的慢性结肠炎的易感性降低，此外，[/font][font=&]AMP[/font][font=宋体]改善了远端结肠的组织病理学并降低了[/font][font=&]Tnfa[/font][font=宋体]和[/font][font=&]Il6[/font][font=宋体]的转录，结果表明[/font][font=&] AMP [/font][font=宋体]可改善结肠炎小鼠的肠道炎症。同样，[/font][b][font=宋体]与急性结肠炎模型一致，[/font][font=&]AMP [/font][font=宋体]明显恢复了肠道黏液厚度，阻止了肠道微生物进入肠上皮细胞，[/font][font=&]AMP [/font][font=宋体]可恢复肠道黏液屏障功能，从而缓解急性和慢性结肠炎[/font][/b][font=宋体][/font][/size] [size=15px][font=宋体][/font][font=&][/font][/size][size=15px][b][font=&]3[/font][font=宋体]、增强粘液产生在[/font][font=&]AMP[/font][font=宋体]介导的结肠炎改善中起着至关重要的作用[/font][font=&][/font][/b][/size][size=15px][font=&]MUC2[/font][font=宋体]是肠道黏液层的重要组成部分，其缺乏会导致肠道黏液屏障受损，进而诱发自发性结肠炎。由于[/font][font=&]AMP[/font][font=宋体]可恢复结肠炎小鼠的[/font][font=&]MUC2[/font][font=宋体]水平，作者利用[/font][font=&]Muc2?/?[/font][font=宋体]小鼠发现，[/font][font=&]Muc2 ?/?[/font][font=宋体]体重增加较少，[/font][font=&]DAI[/font][font=宋体]、粪便含水量和结肠萎缩均呈渐进性增加，且表现出肠道杯状细胞萎缩和粘液层变薄，导致炎症细胞浸润和促炎细胞因子分泌。[/font][b][font=宋体]在[/font][font=&]Muc2[/font][font=宋体]缺失的情况下，[/font][font=&]AMP[/font][font=宋体]不在发挥作用，结果表明增强粘液分泌在[/font][font=&]AMP[/font][font=宋体]介导的结肠炎改善中发挥重要作用[/font][/b][font=宋体][/font][/size] [size=15px][font=宋体][/font][font=&][/font][/size][size=15px][b][font=&]4[/font][font=宋体]、[/font][font=&]AMP[/font][font=宋体]对黏液产生的影响依赖于[/font][font=&]IL-10[/font][font=&][/font][/b][/size][size=15px][font=&]IL-22[/font][font=宋体]是一种细胞因子，可通过增加粘蛋白的产生来改善结肠炎相关粘液层的破坏。因此，作者检查了结肠炎小鼠中的[/font][font=&]IL-22[/font][font=宋体]转录，发现[/font][font=&]AMP[/font][font=宋体]对[/font][font=&]IL-22[/font][font=宋体]转录没有显著影响，表明它不会通过[/font][font=&]IL-22[/font][font=宋体]促进粘液的产生。[/font][font=&]IL-10[/font][font=宋体]是另一种重要的抗炎细胞因子，它通过抑制促炎细胞因子的释放和维持肠道粘液屏障的完整性来延缓结肠炎的进展。[/font][b][font=宋体]作者[/font][font=&]IL-10[/font][font=&]?[/font][font=&]/[/font][font=&]?[/font][font=宋体]小鼠来评估[/font][font=&]AMP[/font][font=宋体]对粘液产生的影响，证明了[/font][font=&]IL-10[/font][font=宋体]在粘液产生和[/font][font=&]AMP[/font][font=宋体]诱导的结肠炎改善中的作用，且[/font][font=&]AMP[/font][font=宋体]以[/font][font=&]IL-10[/font][font=宋体]依赖的方式改善肠道炎症和粘液屏障功能[/font][/b][font=宋体][/font][/size] [size=15px][font=&][/font][/size][size=15px][b][font=&]5[/font][font=宋体]、[/font][font=&]AMP[/font][font=宋体]改善肠道菌群失调，增加[/font][font=&]A. muciniphila[/font][font=宋体]丰度[/font][font=&][/font][/b][/size][size=15px][font=宋体]越来越多的证据支持肠道菌群在粘液生成和[/font][font=&]IL-10[/font][font=宋体]分泌中发挥的关键作用。因此，[/font][b][font=宋体]作者从患有急性结肠炎的小鼠身上分离出的粪便细菌[/font][font=&]DNA[/font][font=宋体]中的[/font][font=&]16S rRNA[/font][font=宋体]进行高通量测序[/font][/b][font=宋体]，研究了肠道菌群的变化，以进一步探索[/font][font=&]AMP[/font][font=宋体]对肠粘液和[/font][font=&]IL-10[/font][font=宋体]的影响是否与肠道菌群有关。结果显示，[/font][b][font=&]DSS[/font][font=宋体]诱发的结肠炎小鼠中[/font][font=&]A. muciniphila[/font][font=宋体]丰度降低，而[/font][font=&]AMP[/font][font=宋体]显著恢复了其丰度，慢性结肠炎小鼠中同样观察到该现象。[/font][/b][font=宋体]结果表明[/font][font=&]AMP[/font][font=宋体]可以恢复肠道微生物群的稳态，并特别调节患有结肠炎的小鼠体内的[/font][font=&]A. muciniphila[/font][font=宋体]丰度[/font][/size] [size=15px][font=宋体][/font][font=&][/font][/size][size=15px][b][font=&]6[/font][font=宋体]、[/font][font=&]AMP[/font][font=宋体]对黏液产生和[/font][font=&]IL-10[/font][font=宋体]分泌的影响依赖于[/font][font=&]A. muciniphila[/font][font=&][/font][/b][/size][size=15px][font=宋体]作者进一步[/font][b][font=宋体]用广谱抗生素混合物处理小鼠，以直接评估肠道微生物在[/font][font=&] AMP [/font][font=宋体]对粘液产生和[/font][font=&]IL-10 [/font][font=宋体]分泌的影响中的作用[/font][/b][font=宋体]，发现抗生素治疗后[/font][font=&]IL-10[/font][font=宋体]转录降低，[/font][font=&]AMP[/font][font=宋体]无法逆转这一趋势，[/font][font=&]AMP[/font][font=宋体]不能保护肠道黏液屏障，表明其对黏液产生和[/font][font=&] IL-10 [/font][font=宋体]分泌的影响依赖于肠道菌群。此外，广谱抗生素治疗后，[/font][font=&]A. muciniphila[/font][font=宋体]丰度急剧下降，而[/font][font=&]AMP[/font][font=宋体]并不能恢复它。进一步管饲[/font][font=&]A. muciniphila[/font][font=宋体]后再给予[/font][font=&] AMP [/font][font=宋体]可显著增加肠道粘液层的厚度，且[/font][font=&]AMP [/font][font=宋体]治疗小鼠的[/font][font=&]MUC2[/font][font=宋体]水平明显高于[/font][font=&]A. muciniphila[/font][font=宋体]治疗对照组。这些发现表明[/font][font=&]A. muciniphila[/font][font=宋体]在[/font][font=&]AMP[/font][font=宋体]对粘液产生和[/font][font=&]IL-10[/font][font=宋体]分泌的影响中起着关键作用[/font][/size][align=center][img=图片,1,]data:image/svg+xml,%3C%3Fxml version='1.0' encoding='UTF-8'%3F%3E%3Csvg width='1px' height='1px' viewBox='0 0 1 1' version='1.1' xmlns='http://www.w3.org/2000/svg' xmlns:xlink='http://www.w3.org/1999/xlink'%3E%3Ctitle%3E%3C/title%3E%3Cg stroke='none' stroke-width='1' fill='none' fill-rule='evenodd' fill-opacity='0'%3E%3Cg transform='translate(-249.000000, -126.000000)' fill='%23FFFFFF'%3E%3Crect x='249' y='126' width='1' height='1'%3E%3C/rect%3E%3C/g%3E%3C/g%3E%3C/svg%3E[/img][/align][size=15px][font=宋体][/font][/size][size=15px][font=宋体][/font] [font=&][/font][/size][size=15px][b][font=&]7[/font][font=宋体]、[/font][font=&]AMP[/font][font=宋体]通过上调微生物基因表达、调节细胞生长和能量代谢直接促进[/font][font=&]A. muciniphila[/font][font=宋体]的生长[/font][font=&][/font][/b][/size][size=15px][font=宋体]接着作者研究了[/font][font=&]AMP[/font][font=宋体]促进[/font][font=&]A. muciniphila[/font][font=宋体]丰度的机制。作者首先假设[/font][font=&]AMP[/font][font=宋体]通过促进黏液分泌来恢复[/font][font=&]A. muciniphila[/font][font=宋体]的丰度，而[/font][font=&]A. muciniphila[/font][font=宋体]反馈到肠道黏液层，最终使该层增厚并形成正反馈回路，[/font][b][font=宋体]结果表明[/font][font=&]AMP[/font][font=宋体]对[/font][font=&]A. muciniphila[/font][font=宋体]的影响不是由黏液介导的[/font][/b][font=宋体]。有研究报道调节[/font][font=&]A. muciniphila[/font][font=宋体]丰度的其他因素包括[/font][font=&]IL-18[/font][font=宋体]。[/font][b][font=宋体]作者发现[/font][font=&]AMP[/font][font=宋体]对[/font][font=&]A. muciniphila[/font][font=宋体]生长的促进也不是由[/font][font=&]IL-18[/font][font=宋体]介导的。[/font][/b][font=&][/font][/size][size=15px][font=宋体]由于[/font][font=&]AMP[/font][font=宋体]促进[/font][font=&]A. muciniphila[/font][font=宋体]生长的方式与上述途径无关，[/font][b][font=宋体]作者假设[/font][font=&]AMP[/font][font=宋体]直接促进[/font][font=&]A. muciniphila[/font][font=宋体]生长。结果发现[/font][font=&]AMP[/font][font=宋体]促进了细菌的生长。接着对[/font][font=&]AMP[/font][font=宋体]处理的[/font][font=&]A. muciniphila[/font][font=宋体]进行[/font][font=&] RNA [/font][font=宋体]测序[/font][/b][font=宋体]，以研究微生物基因表达的变化，发现[/font][font=&]COG[/font][font=宋体]富集分析显示[/font][font=&]AMP[/font][font=宋体]上调微生物基因表达、调节细胞生长和能量代谢直接促进[/font][font=&]A. muciniphila[/font][font=宋体]的生长[/font][/size][align=center][img=图片,1,]data:image/svg+xml,%3C%3Fxml version='1.0' encoding='UTF-8'%3F%3E%3Csvg width='1px' height='1px' viewBox='0 0 1 1' version='1.1' xmlns='http://www.w3.org/2000/svg' xmlns:xlink='http://www.w3.org/1999/xlink'%3E%3Ctitle%3E%3C/title%3E%3Cg stroke='none' stroke-width='1' fill='none' fill-rule='evenodd' fill-opacity='0'%3E%3Cg transform='translate(-249.000000, -

病毒性肺炎（viral pneumonia，VP）是由病毒入侵呼吸道上皮和肺泡上皮所致的肺间质和实质性急性炎症病变。全年都可发生，冬春季高发。易感人群多为2岁以下婴幼儿、65岁以上老人及孕产妇等。临床常见的VP病原体包括流感性病毒、冠状病毒、麻疹病毒、呼吸道合胞病毒、腺病毒及鼻病毒等[1-2]。腺病毒肺炎是常见的小儿VP之一[3]，主要表现为局灶或融合性肺坏死性浸润及支气管炎；呼吸道合胞病毒肺炎以肺间质及毛细支气管病变为主[4]，胸片上可见斑点状影，常伴有不同程度的肺气肿；流感病毒肺炎常可侵犯中枢神经系统或循环系统，以肺间质病变为主；甲型流感病毒肺炎较乙型流感病毒肺炎症状更严重，胸部X光片显示片状高密度影，扩散迅速，常有肺间质受累，多伴有胸腔少量积液，病灶吸收后可残留纤维灶[5]；冠状病毒肺炎以发热、干咳、乏力为主，可伴有消化道等症状或无症状[6]；麻疹病毒肺炎多表现为呼吸道卡他、持续发热等，并出现不同程度的疹退后脱屑、特征性皮疹、色素沉着、口腔科氏斑等临床表现[7]；鼻病毒主要感染气道上皮细胞，可引起普通感冒、肺炎、支气管炎和慢性呼吸道等多种疾病，是临床常见的呼吸道感染病原体[8]。然而，VP作为当前临床常见的一种社区获得性肺炎，在西医治疗方面一直缺乏特异性药物。相反，我国传统中医药在治疗VP过程中则拥有悠久的历史和成功经验。从中医角度看，VP属“风温”和“温病”。根据临床资料发现，清肺排毒汤、麻杏石甘汤、化湿解毒方等是临床上最常用于治疗VP的中药汤剂，且疗效显著[9]。其作用机制可能与其调控机体免疫平衡、调控体内微生态、抑制炎症反应、抑制肺纤维化、保护组织及直接抗病毒活性有关。 病证结合动物模型是一种重要的中医药疾病动物模型[10-12]，通过对证候发生发展的机制研究，可很好地展现中医“证”的不同发展阶段特征，体现疾病发展的中医病因病机，已成为中医证候研究动物模型的必然趋势，为中医基础向临床治疗的转变提供了理论依据，有利于中药筛选及方剂作用机制的深入研究，是中医药新药研发的重要途径。目前，病证结合动物模型在建模理念上已逐渐成熟，主要可划分为以下3种：（1）以中医理论为依据，中医病因病机为“证”，西医病因为“病”，构建同时具有“病”“证”2个特征的模型动物，这是一种中西医结合多因素造模理念；（2）在西医病态模式基础上观察中医病证，分别归纳疾病初期的证候发展特征及后期出现的典型中医证候，以此判断该疾病是否属于某种中医证型；（3）运用传统中医病因学方法对模式动物进行干预，通过一般状况观察、客观指标检测、常用方药反证等方法，初步建立动物证候模型，并寻找与之匹配的临床病证来进行验证，即在证候模型基础上探察西医疾病类型[13]。 目前现有的VP动物模型多为西医模型，对中医证候模型的研究还较为薄弱，不能反映中医辨证论治的特色。因此，本文对现阶段中医疾病动物模型及相关VP病证模型的建模方法、证型分类、证候研究和评价指标的研究现状进行了梳理，为建立符合中医辨证论治特点的VP动物模型提供参考。 1 VP病证结合动物模型的相关建模研究 1.1 实验动物选择 在选取实验动物时，要尽可能具有与人的相似性，并对各种治疗因子有较高的敏感性，以便能较好地模拟人类疾病症状。目前报道的VP造模动物包括Balb/c小鼠[14]、昆明小鼠[15]、美国癌症研究所ICR小鼠[16]、豚鼠[17]、叙利亚仓鼠[18]、人类血管紧张素转换酶II小鼠[19]、Wistar大鼠[20]、恒河猴[21]、雪貂[22]、树鼩[23]等。虽然部分动物如恒河猴、雪貂、树鼩的病情与人类极为类似，但造模成本高、技术难度大，尚未得到推广应用。目前临床上最常使用的中医证候造模动物仍为小鼠和大鼠，主要是由于其成本低，并且人们对其生活习性和制作方式也较熟悉。 1.2 证候的造模方法 目前公认的中医证候建模方法主要有3种，分别为西医病因病机法、中医病因病机法和病证结合法[24]。其中，病证结合法因稳定性、可操作性高、相对容易评价，且能够体现中医临床辨病与辨证相结合的特点，被认为是比较理想的造模方法[25-26]。表1归纳了3种造模方法各自的应用现状（文献研究举例）、造模依据、干预方法及优缺点。 1.3 VP中医证候学 中医大师根据中医辨证论治体系对VP的证候进行了论述，常见症状包括：发热、咳嗽、咳痰、精神乏力、鼻塞、头痛、流鼻涕、舌色红、苔黄、苔腻、脉滑、脉浮，这些是VP主要的舌象和脉象，可体现VP的中医证候特点，并且与《中医内科学》《温病学》中的相关描述基本相符。依据《中药新药临床研究指导原则（试行）》（2002年）[37]、《小儿病毒性肺炎中医诊疗指南》（2019）[38]及相关文献[39-40]，VP的中医辨证分型主要包括风寒郁肺、风热郁肺、痰热郁肺、毒热闭肺、阴虚肺热、肺脾气虚、心阳虚衰和邪陷厥阴等，对不同证型的造模方法归纳见表2。 2 VP病证结合动物模型相关评价指标的研究 病证结合动物模型研究近年来得到广泛关注和应用，针对模型建模的系统评价指标是现在研究的主要方向。目前倾向于从2个层面展开研究：（1）将宏观表象和微观指标相结合，建立人与动物四诊转换模式；（2）强调结合有效经典方药进行反证。 2.1 宏观表征评价 中医辨证以望、闻、问、切为主要手段，以患者临床症状、体征为主要依据进行综合评价，而动物模型则需在动物宏观表象上寻找可供量化、判定的依据，如以模型动物体温上升为发热表现，耸毛或蜷卧为恶寒表现[57]。在脾虚为主的湿热证动物模型研究中，周祎青等[58]发现模型组小鼠表现出精神倦怠、不思饮食、反应迟钝、毛发黯淡等脾虚为主的湿热证症状，证实造模成功。此外，在情志研究中，动物的行为变化是重要评估指标。王枭宇等[59]通过评估多种经典的模型，如旷场实验、强迫游泳实验、悬尾实验等，发现行为学指标能够反映实验动物整体变化的特征，特别是能够反映动物心理情感变化。 需要注意的是，目前对动物模型的宏观判断标准多以人的证候为依据，人与动物在某些方面存在明显差异，同时某些主观因素如动物心理和情绪等变化，都会影响宏观表征结果的可靠性。 2.2 微观指标评价 微观指标能更直观、准确地反映动物机体状态，是判断VP病证结合是否成功的重要依据。 2.2.1 一般情况观察 观察动物情绪、活动、体毛、排泄、饮食、呼吸、体质量、肛温及死亡情况等。如将大鼠置于寒冷条件下连续6 d造模，表现出恶风寒、弓背毛松、打喷嚏、流鼻涕、食欲下降、饮水增加、体温升高、体质量下降及血压升高等明显风寒感冒症状。该症状符合中医的风寒表证[41]。 2.2.2 肺脏指数的测定与肺脏损伤程度的判定 吴莎[60]提出用肺指标、肺损伤程度来评价造模疗效，结果证实病毒感染后小鼠肺部炎症反应加剧且肺指数升高。刘珊宏等[61]采用风扇吹风联合体表降温7 d的方法构建风寒犯表的太阳病小鼠动物模型，发现小鼠造模后体质量显著下降，肺指数显著升高，脾指数显著下降。同时肺部出现明显病变，表现为局部有代偿性空泡、局部出血、肺间质增生、血管壁增厚，嗜中性粒细胞浸润等。杨进等[57]给小鼠滴鼻感染仙台病毒构建风热模型，发现感染病毒8 h内小鼠肺部指标无显著变化，8 h后肺内可见轻度病灶，12 h后肺泡壁厚度显著增加，大量单核细胞和淋巴细胞浸润，说明病证已经从表到里，证实仙台病毒在小鼠滴鼻后的4～12 h可视为类表热证阶段。 2.2.3 炎症因子 近年来关于病毒诱发细胞因子释放及对病毒感染的影响研究结果表明肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）是介导炎症反应的重要介质，可促进TNF-α分泌，加剧炎症发生[62-63]。王晓萍[64]采用人工气候箱、高脂饮食、甲型H1N1流感病毒滴鼻法等复制蒿芩清胆汤动物模型，发现病毒感染后TNF-α和IL-6均异常增高，同时死亡率、肺组织病理改变等结果提示模型组气道炎症反应处于持续状态，经蒿芩清胆汤治疗后小鼠肺组织中炎症因子水平显著下降，且可显著降低肺炎的发生，提示蒿芩清胆汤可能通过多靶点调控机体促炎和抑炎平衡；刘珊宏等[61]发现风寒犯表太阳病小鼠模型肺部炎性因子TNF-α、IL-6及IL-1β的表达显著增加；Wan等[65]发现寒冷造模后大鼠血清炎症因子TNF-α、L-1β、IL-6水平显著增加。 2.2.4 免疫功能 呼吸道病毒感染及其发病机制与机体的免疫状态密切相关[66]。白细胞分化抗原4阳性（cluster of differentiation 4+，CD4+）/CD8+、辅助性T细胞1（T helper cell 1，Th1）/Th2是人体内重要的免疫细胞[67]，而在动物模型中存在细胞免疫水平显著降低、免疫失衡现象。CD4+/CD8+ T细胞失衡反映了病毒感染导致的机体免疫损伤，Th1/Th2（γ干扰素/IL-4）失衡反映了内、外环境因素和病毒感染综合因素共同作用下的机体应激状态。从微观上看，CD4+/CD8+的值倒置，Th1/Th2细胞因子偏向Th1，使细胞免疫成为优势而导致肺脏损伤，加重疾病，会对证候的发展方向产生影响。通过湿热环境＋流感病毒构建流感病毒湿热证模型，采用蒿芩清胆汤能逆转湿热环境和病毒感染综合作用引起的CD4+/CD8+的值下降。蒿芩清胆汤治疗6 d后湿热证模型大鼠外周血γ干扰素/IL-4水平显著高于对照组，表明蒿芩清胆汤具有调节大鼠T淋巴细胞亚群、Th1/Th2平衡、提高抗病毒能力的作用[68]。综上，蒿芩清胆汤抗病毒免疫损伤的机制可能是通过上调细胞免疫功能，使CD4+/CD8+和Th1/Th2重新平衡从而减轻应激状态[69]。 2.2.5 水液代谢 水通道蛋白（aquaporins，AQPs）是一种能特异性转运水分的蛋白。是人体对水液代谢调节的关键因素[70]。迄今共发现13种AQPs蛋白，其中主要体现在肺部的以AQP1、AQP5为主。肺脏中AQP1表达下降可引起气道上皮细胞分泌增多，促进黏蛋白5ac在肺脏中的表达，从而导致气道炎症的加重，而炎性介质分泌增多，纤毛和杯状细胞比率失衡、肺部水分代谢失衡等进一步加重炎症性水肿[71]。AQP5在肺组织水代谢稳态中发挥重要作用，AQP5功能失调是导致肺损伤的重要原因[72-74]。AQP1、AQP5的表达在造模后免疫组化数值和光密度均有明显提高。如在采用环境＋膳食＋诱发因素＋生物感染因素复制湿热证病毒肺炎动物模型中，模型组大鼠AQP1、AQP5免疫组化数值较对照组显著增高，光密度增加。与模型组对比，甘露消毒丹组AQP1蛋白表达显著降低，说明甘露消毒丹治疗湿热证型病毒性肺炎的作用途径之一是通过影响炎性相关的AQP1，加快肺泡内液体的清除、减轻肺组织的水肿程度，抑制湿热证病毒性肺炎模型的炎性反应来实现的[75]。 2.2.6 血脂代谢 VP发病的内因与患者的饮食习惯密切相关，嗜食肥甘厚味，酿生痰浊从而造成了脾胃的运化功能失调，临床上血脂异常通常与其饮食密切相关，因此，湿邪与血脂异常间的关系亦受到广泛关注。有研究采用环境＋膳食（喂饲高脂肪食物）＋诱发因素＋生物感染性因素的方法建立湿热证病毒肺炎动物模型，发现模型小鼠血清中的总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇显著增高，高密度脂蛋白胆固醇显著下降，且存在脂代谢异常，证实了饮食失调是引起内湿的重要因素[69,76]。 2.2.7 Toll样受体（Toll-like receptor，TLR）介导的信号通路 TLR家族在细胞表面或细胞内表达，以模式识别形式与多种病原分子结合激活固有免疫应答，是连接天然免疫与获得性免疫的桥梁，在抵御病原体感染方面具有关键作用[77-82]。 潘沅[69]采用环境＋高脂膳食＋生物感染性因素的方法复制湿热证动物模型，研究发现，TLR2可以促进下游核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）的过度活化，导致大量炎症因子和细胞因子的产生，造成机体自身免疫损伤。而ig蒿芩清胆汤后，小鼠腹腔巨噬细胞中的TLR2受体及其下游NF-κB分子的表达显著降低，表明蒿芩清胆汤可能通过干预TLR2/NF-κB信号转导通路调控细胞因子的产生，从而减少机体自身炎症因子造成的免疫损伤。 2.3经典方药反向验证 中药配伍要遵循“方从法出、法随证立”的原则，所选用的药和方药应与所用的证候密切相关。即在方剂学理论体系下，所选药物或方剂与其主治的证要有较强的相关性。这样可以判断证候是否复制成功。当前，VP病证结合动物模型反证方剂主要集中在中医经典名方和经验方，有麻杏石膏汤、参附龙牡救逆汤、宣白承气汤、三仁汤、蒿芩清胆汤、甘露消毒丹、茵陈蒿汤和龙胆泻肝汤等加减方剂。这些反证方剂在治疗的原则上包含了疏风解表、清热解毒、清化痰热、宣肺开闭、补气养阴、清肺扶正等配伍特点。用一些代表方剂对动物模型进行干预后，动物的临床症状和各项客观指标均得到了显著的改善。汤朝晖等[43]以清热化湿（蒿芩清胆汤）、辛凉透表（银翘散）、益气固表（玉屏风散）为代表的3个治法对风热型流感VP小鼠模型进行干预，均取得较好疗效，提示造模成功。 3 结语与展望 病证结合动物模型是联系中医基础研究与临床应用的重要纽带。中医药基础理论是中华民族几千年同疾病抗争的结晶，在防疫治疫方面积累了丰富的经验[83]，近年来，病毒性新发呼吸道传染病全球频发，而中医药在治疗VP等疫情防控中发挥了显著优势和关键作用，VP病证结合动物模型也开始受到越来越多的研究和探索，近年来发展较快。但另一方面，尽管VP动物模型研究在证候模型建模方法等方面已有很多创新，但仍然存在一些难点问题需要和重点关注。 首先，目前VP证候模型的造模方法还很不完善。如风寒郁肺[41]、肺脾气虚模型[52-53]中常使用病因建模，但却在造模时未与病毒相结合，如何使用病毒来复制风寒郁肺、肺脾气虚模型可能是未来的研究方向；目前诸如痰热郁肺模型在细菌性肺炎中有较成熟的造模方法，心阳虚衰模型则多用于冠心病[55]、心衰[84]等，而尚未有关于痰热郁肺模型[45]、毒热闭肺模型、心阳虚模型、邪陷厥阴模型在VP中的造模方法和应用报道，如何借鉴其他病证构建VP病证结合模型也是后续需要重点关注的难题；VP阴虚肺热模型[39]目前还常用单因素造模方式，而单因素的改变难以复制理想的病证结合模型，存在齐同性差的弊端；在西医造模基础上施加中医证候干预因素的造模方法，亦无法很好地反映病证间的因果关系，无法准确识别疾病主证类型，未来基于证候建模的疾病诱发因子的引入有望成为解决这一难题的重要思路。 其次，实验动物的选择和模型评估技术也是目前制约VP病证结合模型研究的主要难点。目前常用的大鼠、小鼠在某些结构、功能、代谢和疾病表征方面尚不能很好地模拟人类病证特点，同时模型评估指标尚无统一规范，且因动物和人类疾病的差异性，很多动物模型无法直接应用于人类证候表征，而微观指标由于存在“一证多方”及多个证候叠加等现象，均给评估带来了巨大困难。 中医证候研究是一个复杂的过程，建立病证结合动物模型要以中医药理论为指导，与现代医学的理论方法相结合，融合多学科知识，从基因组、蛋白质组学、代谢组学、生物信息学等多层次进行深入研究[85-86]。虽然VP病证结合动物模型尚处于不断探索阶段，但随着新知识、新技术的不断融入和创新，相信不久的将来能够得到迅速发展和完善，更好地反映中医“证”的本质，为推动中医药现代化与国际化做出重要贡献。

膝骨性关节炎（knee osteoarthritis，KOA）主要表现为膝关节疼痛伴随活动受限、关节畸形，严重影响患者的生活质量。骨质疏松症（osteoporosis，OP）是以骨密度和骨质量下降，骨微结构破坏，造成骨脆性增加，从而容易发生骨折的全身性骨病，本质上是骨形成与吸收之间的平衡破坏。KOA的发病率随年龄增长呈现上升趋势。据相关研究统计，我国KOA发病率为11.1%～21.9%[1-2]。我国65岁及以上人口OP患病率为32%，并且持续走高，预计2035—2050年，我国居民骨质疏松性骨折发生例次将上升至599万例左右[3]。KOA与OP是临床上2种老年人常见的退行性疾病，且临床上发现很大一部分患者同时出现2种疾病，尤其是绝经妇女，2种疾病总和甚至超过老年高血压发病率。因此2病在病机特点上同属于“本虚标实”，即以肾虚为本、以血瘀为标。肾虚血瘀可从多方面影响KOA及OP的发病，以此病机为基础施以补肾活血法对证治疗已被证实能够取得很好疗效[4]。 中药在治疗KOA与OP“共病”中优势显著，有研究表明，中药在治疗KOA方面疗效优于安慰剂和化学药，中西药联用治疗疗效优于单独使用化学药[5]。中药对OP也同样有着明确治疗作用，中药中的活性成分在发现新型抗OP药物方面存在潜力。中药复方中的活性成分可以结合使用，与单个化合物相比，这些药物可能表现出更好抗骨质疏松作用[6]。补肾活血中药以补肾治肾虚，以活血行血瘀，且具有多途径、多靶点、多信号通路的特点，在KOA与OP“共病”治疗中疗效显著，并取得较好的进展。KOA与OP虽为2种疾病，但在中医理论、分子机制及临床证象等方面存在相关性。本文针对KOA与OP“共病”发病机制，对补肾活血中药治疗KOA与OP“共病”作用机制进行综述，为深入开展中医药治疗KOA与OP“共病”基础研究提供依据。 1 KOA与OP在中医理论层面的相关性 KOA在中医属“痹证”，OP多属“痿证”，肾虚为本，是痹证发生的病机基础，亦是痿证发病的基本条件；血瘀为标，是痹痿重要病机，且肢体之痹痿，内联脏腑。补肾活血中药在治疗KOA与OP方面多表现为痹痿同治。其病因病机大致有以下几类。 1.1 外邪致病 “痹”“痿”最早见于《黄帝内经》。《素问 痹论篇》对痹证成因记载道：“风、寒、湿三气杂至，合而为痹也。”因此，痹证由风、寒、湿、热等外邪侵袭人体，痹阻经络，气血运行不畅所致。另外，《素问》中亦阐述外邪侵袭可致痿，如《素问痿论篇》阐述：“有渐于湿，以水为事，若有所留，居处相湿，肌肉濡渍，痹而不仁，发为肉痿。”说明湿困肌肉，肢体麻痹不仁，形成肉痿。《素问六元正纪大论篇》中指出：“民病寒湿，发肌肉萎，足痿不收。”进一步提出寒湿之邪可相兼致痿。张锡纯在继承《黄帝内经》痿证成因理论基础上，指出：“证之大旨，当为三端，其人或风寒袭入经络；或痰涎郁塞经络；或风寒痰涎，互相凝结经络之间，以致血脉闭塞。”痿证病因可归纳为风、寒、痰涎3个方面，且这些邪气往往相兼致痿，并言：“痹之甚者即令人全体痿废。”因此KOA可逐渐发展成为OP，进一步证明KOA与OP在理论依据上的相关性。 1.2 气虚致病 张锡纯强调元气亏虚在痹痿发病中具有根本性作用，并提出痹痛发生的先决条件是元气壮旺与否，“从来治腿疼、臂疼者，多责之，或血瘀、气滞、痰涎凝滞，不知人身之气化壮旺流行，而周身痹者、瘀者、滞者，不治自愈，知元气素盛之人，得此病者极少”，在治疗气虚痹痛的健运汤方中，黄芪与党参并用，共补大气、元气。张锡纯认为大气虚损在痿证发病中同样具有决定性作用。如振颓汤方中所述：“大气虚，则腠理不固，而风寒易受，脉管湮瘀，而痰涎易郁矣。”胸中大气已虚，风、寒、痰涎方有致痿可能，若大气旺，外邪即难内侵为病。综上，气虚不仅是痹证的病机基础，亦是痿证发病的基本条件。这也从侧面证明分别对应痹证和痿证的KOA与OP在中医学角度具有极强的相关性。 1.3 气血凝滞 气血凝滞是痹证、痿证发生发展的重要病机。闭必得通，通则气血运行正常，肢体得以濡养而活动如常。外邪及气虚皆有可能凝滞气血，血行不畅，不通诱发痹证，不荣诱发痿证。气血凝滞对痹痿发生发展的直接影响，闭必得通，通则气血运行正常，肢体得以濡养而活动如常，因此，治疗痹证与痿证的各方中多配伍通气活血之品。 2 KOA与OP在遗传机制方面的相关性 遗传机制为生物体生命过程提供了表观遗传学修饰等在内的各种蓝图。表观遗传机制参与机体对环境的适应和应对复杂疾病发病的调控[7]。Jeffries等[8]应用DNA甲基化分析了KOA患者的关节软骨和软骨下骨，发现有大量基因在关节软骨及软骨下骨的相同区域共表达。其中G蛋白偶联受体参与骨与软骨发育、炎症和免疫反应等多种生物学过程，是调节骨关节发育和重建的必要物质，其破坏或突变可能导致临床上出现非对称性关节间隙变窄、软骨下骨硬化或囊性病变、关节边缘骨赘形成等证象。陈桐莹等[9]利用生物信息学方法分析了KOA与OP的关系，发现4个微小核糖核酸（microRNA，miRNA）在KOA与OP中有交集，其表观遗传机制在KOA与OP“共病”的发病、病理过程中具有重要的调节作用。综上，KOA与OP在分子层面同样存在关联。 3 补肾活血中药对KOA与OP“共病”的作用机制 3.1 补肾活血中药可促进骨与软骨修复 3.1.1 调节信号通路 补肾活血中药可通过调控转化生长因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）/骨形态发生蛋白（bone morphogenetic protein，BMPs）信号通路、Wnt/β-连环蛋白（β-catenin）、Hippo信号通路等，促进骨与软骨修复。 （1）TGF-β/BMPs信号通路：有研究表明，TGF-β/BMPs通路在维持KOA患者关节内环境稳态及关节软骨修复方面具有重要作用，证明TGF-β等一系列促软骨生长因子能够诱导软骨、骨及结缔组织生长[10]。补肾活血中药在基础及临床研究中已被证实能够有效调节TGF-β/BMPs通路。杨帆等[11]通过探讨补肾活血汤对兔KOA模型TGF-β及BMPs的影响，发现骨碎补、桑寄生、川牛膝等补肾活血中药能够调节TGF-β及BMP4、BMP7分泌，促进骨、软骨及相关结缔组织形成。其中BMP7可有效增强碱性磷酸酶活性进而促进骨形成，BMP4在体内、外皆具有促进成骨细胞增值分化的能力，TGF-β除可减轻滑膜炎症外，主要促进软骨细胞及基质的合成并诱导干细胞分化为软骨，在形成和维护骨架中发挥重要作用。王宁宁等[12]通过对KOA患者实施补肾活血汤联合针灸治疗发现补肾活血方中怀牛膝、骨碎补、淫羊藿等补肾活血中药可促进TGF-β及BMPs合成，促进软骨修复从而缓解KOA患者症状。另外也有研究指出OP状态下患者骨组织内BMPs含量降低，使骨生成量减少[13]。因此，补肾活血中药可以通过调节TGF-β/BMPs细胞通路，直接作用于成骨细胞，增强成骨细胞活性，同时改善KOA与OP症状。 （2）Wnt/β-catenin信号通路：Wnt/β-catenin信号通路在调控细胞增殖和分化方面扮演着至关重要的角色，是一类高度保守的基因序列，Wnt信号通路处于过度激活状态时，软骨及软骨下骨的细胞表型和分子功能失衡，同时也会影响细胞外基质的合成，这在KOA的发病过程中具有重要意义[14]。汤鹏[15]通过研究补肾活血中药治疗KOA与Wnt/β-catenin信号通路的作用关系，发现Wnt蛋白在活化状态下能够抑制胞内β-catenin的磷酸化及降解，导致β-catenin持续增多并最终转移进胞核，通过结合淋巴增强因子和T细胞因子（T cell factor，TCF）促进下游靶基因的表达。而补肾活血类中药能够通过抑制Wnt/β-catenin通路，抑制Wnt信号通路活性并恢复软骨细胞增值能力，促进骨与软骨的修复。另外，β-catenin能够直接影响低密度脂蛋白受体相关蛋白5（low density lipoprotein receptor-related protein 5，LRP5），LRP5是低密度脂蛋白受体超家族成员，能够直接影响骨量和骨密度，对成骨细胞的分化有促进作用，其功能的缺失突变直接表现为骨质疏松。许应星等[16]通过研究补肾活血颗粒含药血清影响成骨细胞分化及Wnt/β-catenin信号通路，探究其治疗OP的作用机制。发现含药血清能提高碱性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）活性，矿化结节形成，并上调β-catenin、LRP5及TCF表达。表明补肾活血颗粒可增加成骨细胞的成骨活性及矿化，促进骨及软骨的修复，从而发挥治疗OP的作用，其机制可能与影响Wnt/β-catenin信号通路有关。综上，Wnt/β-catenin通路可通过促进骨修复起到治疗KOA与OP“共病”的作用。 （3）Hippo信号通路：Hippo信号通路是近年来发现的在骨生长发育中发挥重要调节功能的生长控制信号通路，可以参与细胞膜向细胞核的传递，如细胞生长、细胞增殖等[17]。张晨等[18]研究发现Hippo不仅可以直接参与KOA与OP“共病”的发病过程，还可以作为许多骨性关节相关通路的上游信号，参与骨与软骨的修复。首先，Hippo信号通路可刺激环氧合酶-2（cyclooxygenase-2，COX-2）加速软骨细胞修复。其次，Hippo信号通路可促进上述2种信号通路，Hippo信号通路可抑制Wnt-β-catenin通路，进一步诱导基质金属蛋白酶9（matrix metalloproteinase 9，MMP9）和MMP13降低，加速软骨的修复。Hippo信号传导途径可以与TGF-β效应蛋白结合进入细胞核[19]。导致细胞核内积累增加，进而抑制细胞生长并影响各种转录过程，包括修复受损的软骨细胞和维持成骨细胞与破骨细胞间的平衡，影响骨的自我更新过程。补肾活血中药中牛膝总苷、藏红花素等活性成分均可通过增强Hippo信号通路，抑制血清中的白细胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）、MMP13炎性介质，下调半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3与促进B细胞淋巴瘤-2相关X蛋白合成，以增强软骨修复并抑制炎症反应[20]。 3.1.2 调节胰岛素样生长因子-1（insulin-like growth factor-1，IGF-1）水平 IGF-1与TGF-β同为促软骨生长因子。KOA是骨刺、骨赘形成的常见病因，OP本质特征是骨量丢失，而IGF-1恰好与骨赘形成及OP时骨量丢失有密切关系[21]。因此，调节IGF-1水平同样能够缓解KOA与OP“共病”症状。马文娟[22]通过测定兔软骨细胞内对应促软骨细胞因子mRNA表达，发现高剂量的补肾活血汤中丹参有效成分等能够显著提高软骨细胞内IGF-1 mRNA表达，抑制关节软骨IL-1β表达强度，保护关节软骨并促进修复因此补肾活血中药能够通过调节TGF-β、BMPs及IGF水平，促进骨及软骨修复。 3.1.3 调节激素水平 软骨细胞、滑膜细胞及软骨下成骨细胞中存在雌激素受体。梁其隆等[23]认为调节雌激素水平的下丘脑-垂体轴近似于中医“天癸”功能，下丘脑-垂体轴功能异常会导致雌激素水平发生变化，进而影响骨代谢。“天癸”最早见于《黄帝内经》中《素问上古天真论》，“天癸”源于先天之精，靠后天之精滋养，是促进与维持男女性机能的物质，这与现代医学中雌激素功能有相似之处。“天癸”藏于肾，并随肾气生理消长而变化。肾气初盛，天癸亦微；肾气既盛，“天癸”蓄极而泌；肾气渐衰，“天癸”乃竭。肾主生殖功能是通过“天癸”体现，同时肾主骨，“天癸”功能一定程度上可以反应骨代谢功能。雌激素水平下降，关节软骨中成骨细胞与破骨细胞功能协调稳定将被打破，造成骨量丢失，这是雌激素失调导致OP形成的主要原因。王岩岩等[24]研究表明补肾活血方可通过降低卵巢异常免疫应答而增加雌激素水平，达到治疗绝经后OP。补肾活血中药中补骨脂有效成分具有雌激素样作用，菟丝子有效成分含黄酮类成分，可促进内源性雌激素产生，促进成骨细胞增殖。淫羊藿主要成分是黄酮类化合物，属于植物激素，其能与骨组织中雌激素β受体结合，抑制破骨细胞活性，使成骨细胞与破骨细胞保持动态平衡，并有效防治OP。蛇床子能够间接性抑制IL-1与IL-6分泌；同时促进降钙素合成。骨碎补主要成分是骨碎补总黄酮可直接作用于下丘脑-垂体-性腺轴功能，并有效改善激素紊乱，调节骨代谢同时起到抗炎作用。鹿茸具有抗骨质疏松作用，其主要成分雌酚酮、雌二醇等具有性激素样治疗作用。杜仲叶醇提取物被证明具有雌激素样作用，增强成骨细胞活性以增加骨量。黄芪主要成分黄芪总黄酮，其雌激素样作用可以抑制破骨细胞活性。葛根有效成分为葛根素、大豆苷具有弱雌激素样作用，促进骨骼形成、增加骨密度[25]。杜仲可以通过促进成骨细胞分泌ALP和骨保护素（osteoclastogenesis inhibitory factor，OPG），并上调OPG/核因子-κB受体激活因子配体（receptor activator for nuclear factor-κB ligand，RANKL）的值，促进成骨细胞的功能恢复。 3.2 补肾活血中药能够抑制骨与软骨的破坏 3.2.1 调节信号通路 （1）丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinases，MAPK）信号通路：MAPK磷酸酶是MAPK信号传导的负调节因子。在KOA病程中，MKP-1主要发挥抑制关节炎症的作用，其在软骨中的表达能够降低p38磷酸化水平，进而抑制p38的磷酸化过程。这种抑制作用有助于减少COX-2、MMP3、IL-6及软骨下骨前列腺素E2（prostaglandin E2，PGE2）[26]，在KOA的治疗中能够协同非甾体抗炎药（NSAIDs）、类固醇药物、透明质酸类药物，抑制关节炎症、软骨退变等病理过程[27]。而在OP相关病程中，MKP-1可诱导破骨细胞分化促进骨吸收[28]。Griffin等[29]发现MKP-1基因敲除后小鼠成骨细胞分化和矿化功能被抑制，导致小鼠骨量减少。杨小四等[30]发现丹皮酚可抑制KOA大鼠p38 MAPK蛋白表达，减轻KOA大鼠继发性关节炎症，改善KOA疼痛的症状。紫云英苷能够下调KOA大鼠软骨组织中c-Jun氨基末端激酶（c-Jun N-terminal kinase，JNK）、p38 MAPK磷酸化蛋白表达，抑制JNK、p38 MAPK信号通路激活。罗汉果苷IV可通过抑制p38 MAPK信号通路表达，抑制软骨炎症反应和细胞凋亡，减轻OP症状。 （2）RANK/RANKL信号通路：KOA的发生发展同样与RANK/RANKL表达水平有关，林燕云等[31]通过实验证明降低RANK/RANKL表达可抑制OC的分化与成熟，从而有效缓解KOA症状。RANK在OA患者晚期阶段软骨细胞中呈高度表达状态，且RANK多态性与KOA患者个体易感性遗传相关联，RANK基因可能是OA的潜在危险因素，而KOA患者中RANKL在表达水平也会增加，RANKL的过表达可能从软骨细胞扩散到软骨下骨，促进OC的增殖与分化，使得骨破坏进一步加重[32]。此外，RANK/RANKL信号通路也是女性绝经后OP发生、发展的重要路径之一，RANK是诱导破骨细胞成熟的关键细胞因子，其主要功能在破骨细胞及其前体细胞表面与RANKL结合，促进破骨细胞的成熟、分化，且减慢破骨细胞凋亡。肖亚平等[33]通过对淫羊藿、补骨脂、蛇床子、杜仲、续断等补肾中药在RANK/RANKL信号通路的调节作用发现此类中药可通过作用破骨细胞抑制骨吸收。淫羊藿苷及蛇床子素可作用于破骨细胞，显著减少骨吸收陷窝的数目和面积，下调RANK信号通路表达。骨碎补总黄酮作用于去睾丸OP大鼠，可显著提高股骨的骨密度及骨小梁数目，显著上调去势骨质疏松大鼠破骨细胞中OPG/RANKL的值，下调RANK、RANKL的基因表达，达到改善骨质疏松的目的。杜仲中的木脂素、紫云英苷等均可通过OPG/ RANKL/RANK信号通路作用于破骨细胞抑制骨吸收。此外，续断有效成分可显著降低模型组大鼠中Ca、ALP、RANKL的含量，提高OPG和RANK的表达，提高软骨增殖速度，改善OP状。 3.2.2 调控细胞自噬 KOA主要病理学特点为软骨基质持续降解及软骨细胞总量不断降低，而OP主要病理学特点为骨量丢失与骨组织微细结构破坏，2病共同特点均为代谢平衡破坏导致骨细胞减少。自噬是细胞经溶酶体吞噬再循环的一种代谢平衡过程，López等[34]研究发现自噬水平降低会导致软骨细胞损伤。因此，提高自噬水平成为延缓KOA与OP“共病”病情进程手段之一。黄鑫等[35]研究发现补肾活血汤中熟地、独活、秦艽、赤芍、当归、川芎、杜仲等能够增强软骨细胞自噬，使软骨细胞能够祛除多余氧化自由基和功能障碍的细胞结构，改善软骨细胞应对机械压力等各类外界环境变化的适应力，调控膝关节部位的新陈代谢稳态来防治KOA与OP“共病”。miR-140-5p可促进骨关节炎软骨细胞细胞自噬和增殖，减轻细胞损伤，而红花黄色素可促进体外骨关节炎软骨细胞中miR-140-5p表达，并且下调miR-140-5p还可逆转红花黄色素的这种作用，提示红花黄色素可通过上调miR-140-5p的表达促进骨关节炎软骨细胞自噬，减少凋亡，并抑制炎症因子分泌，改善骨关节炎及OP症状[36]。 3.2.3 抑制氧自由基对软骨破坏 氧自由基是一种游离基，指氧分子中2个氧原子间的共价键被光热电离或其他化学反应所断裂，形成2个带有未成对电子的氧离子基团。在KOA及OP病程中，氧自由基可能会引起骨细胞膜破坏、引发骨及软骨细胞DNA突变、损伤及加速老化。Hosseinzadeh等[37]认为氧自由基导致氧化损伤是KOA及OP病程中重要因素。李朝军等[38]研究发现补肾活血中药可通过降低超氧化物歧化酶、一氧化氮、丙二醛表达以抑制氧自由基产生。可见补肾活血中药可通过抑制氧自由基以减少软骨细胞破坏，从而缓解KOA与OP“共病”症状。 3.2.4 抑制MMPs对软骨破坏 骨代谢关键因素之一是软骨细胞合成的蛋白酶，可以促进软骨修复，延缓软骨破坏，改善KOA及OP症状。MMPs增高会激活蛋白酶裂解，加快软骨细胞损伤，KOA患者关节软骨基质中MMP3和金属蛋白酶组织抑制因子（tissue inhibitor of matrix metalloproteinase，TIMP）水平均和病变严重程度相关，用于评价KOA病程和进展的有效指标。软骨细胞可分泌MMP3，促使破骨细胞加速破坏软骨质导致病情继续发展。而软骨细胞又能分泌TIMP，通过抑制成骨细胞分化及破骨细胞凋亡来控制骨代谢[39]。此外，MMP9可促进细胞间质成分降解，加快钙盐代谢，致使钙磷代谢紊乱，从而导致骨质代谢异常加重OP病情[40]，使OP患者MMP9高表达，且与患者骨密度有着直接关系[41]。罗静等[42]研究发现补骨脂有效成分可通过NF-κB通路影响MMPs对关节软骨的破坏。当归有效成分当归多糖可以通过调节骨组织中MMP3表达，抑制关节软骨退变[43]。骨碎补可通过抑制MMP3抑制软骨细胞凋亡作用[44]。杜仲可调控MMP13表达从而引起膝关节血清及滑膜组织中IL-1β、TNF-α及MMP13含量降低，延缓软骨破坏同时具有消炎的作用[45]。因此调控MMPs水平能够有效延缓KOA与OP“共病”病程。 3.2.5 抑制炎性反应 KOA与炎性因子之间存在明确的直接联系。卜寒梅等[46]提出KOA患者的膝关节中存在炎性因子的过度表达现象。此外，炎性因子与OP之间也存在密切的关联，OP在绝经后妇女中的发病率相对较高，雌激素水平降低会加快T细胞增值分化，介导炎性因子IL及肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）。炎性因子诱导破骨细胞加速增殖并抑制成骨细胞分化，骨吸收强于骨形成，加重OP症状[47]。在KOA合并OP病程中，IL-1是导致骨质疏松和膝关节软骨损伤重要的细胞因子之一，IL-1β则刺激软骨细胞产生MMPs，导致滑膜炎及骨吸收产生。另外，TNF-α能够刺激软骨细胞分泌蛋白水解酶，抑制胶原合成。因此，降低IL-1表达有望成为预防和治疗KOA合并OP的有效方法之一。另外，TNF主要包含TNF-α、TNF-β、TNF-γ 3种，其中TNF-α与OP关系密切，可促使破骨细胞数量增多、活性增强，使成骨细胞数量减少，继而导致骨吸收增加、骨形成降低，另外，TNF也可诱导IL-1、IL-6产生以加速对软骨细胞破坏。KOA患者血清和关节液中IL-1和TNF-α均显著升高，损伤膝关节软骨细胞。因此，降低患者血清中IL-1与TNF-α含量，能够有效改善膝关节功能，从而起到治疗KOA与OP“共病”的作用。补肾活血药物中，红花有效成分红花黄色素能够降低关节液中IL-8水平以抑制退行性改变并抑制炎症。杜仲提取物能够降低血清及关节液TNF-α及IL-1β等关键炎性因子水平[48]。熟地黄有效成分熟地黄多糖可以通过调控miR-140水平抑制炎性因子释放[49]。没药可以通过活化蛋白激酶信号作用于骨代谢系统从而抑制IL-6分泌[50]。肉苁蓉主要成分肉苁蓉多糖能够减少IL-6分泌[51]。牛膝有效成分牛膝总皂苷能够降低关节滑膜液中IL-3以缓解炎症。骨碎补有效成分也能够协同上述各药抑制IL-6、TNF-α水平[52]。炎性因子在KOA及OP发病过程中关键因素，能够以各种方式影响NF-κB信号通路或酶蛋白因子等直接或间接干预成骨与破骨功能平衡及骨组织稳态平衡。补肾活血中药在抑制炎性因子方面效果好、不良反应低，能够同时干预并缓解KOA及OP症状。 此外，除调节成骨细胞与破骨细胞活性外，雌激素也能够抑制炎性因子表达，有效改善KOA与OP“共病”患者症状。雌激素可以抑制炎性因子表达。陈彦飞等[53]认为“天癸竭”近似等同于雌激素水平下降，导致抗炎作用减弱，因此治疗KOA及OP时应考虑雌激素带来影响。蔡心银等[54]研究发现补肾活血中药诸如补骨脂、牛膝、当归、白芍等均含有不同种类植物雌激素成分，可以炎症反应所导致红、肿、热、痛等症状。有效改善KOA与OP“共病”症状。 图片 4 结语与展望 KOA并非单纯软骨退变，还包括软骨下骨改变、骨赘形成、滑膜炎症及韧带和肌肉改变，而引起关节僵硬、疼痛及功能障碍；OP以骨吸收异常活跃，骨代谢平衡失调，致骨微结构改变，骨脆性增加，骨折危险性增加为特点，其可能是KOA早期病理特点，即在KOA早期，软骨下骨吸收增强、软骨下骨骨髓改变、骨强度减弱，而引起或加重软骨退变。中药有效成分防治KOA的研究已显示出巨大潜力。补肾活血中药治疗无论是通过扶正补益效果增强自身免疫，防止外邪侵入，还是通过针对KOA与OP“共病”炎症反应、软骨破坏、细胞凋亡、骨修复抑制等方面都表现出较满意的治疗效果。 尽管补肾活血中药在治疗KOA与OP“共病”研究中不断深入，且与临床疗效相符合，但仍有不足：（1）目前已有研究对炎性因子及雌激素等发病因素研究较为深入，但对于信号通路、促生长因子及其他激素（瘦素、降钙素等）的研究仍停留于基础研究，缺乏临床研究。（2）KOA与OP在病机特点上同属“肾虚血瘀”，符合中医基础理论治法中“同病异治”概念，但现有研究仅罗列了作用机制，未能与中医理论融会贯通，未能体现祖国医学优势。 值得注意的是，补肾活血中药越来越多作用机制被不断发掘，如瘦素、降钙素、IGF、TGF等，这更加证明KOA与OP存在紧密关联，且KOA与OP“共病”治疗路径将更加多样化，同时也证明了中医药科学性。结合补肾活血中药丰富种类以及配伍方法与现代药理学微观层面的研究技术，更多治疗KOA与OP“共病”的补肾活血中药有效成分被发掘也将成为可能，为进一步研究补肾活血中药治疗KOA与OP“共病”提供理论依据。

美国研究人员在老鼠实验中发现，加工食品和甜食中常见的全乳脂可能会增加肠胃病风险，或许有助解释近年患肠胃病人数明显增加。 关乎饮食 美国芝加哥大学研究人员先用基因技术让实验鼠变成容易患炎症类肠炎的体质，然后把它们分成三组，给一组喂低脂食品，一组喂含不饱和脂肪的食物，另一组喂富含全乳脂的食品。 6个月后，研究人员发现，吃全乳脂食品的实验鼠中，60%患上溃疡性结肠炎，另外两组实验鼠中，患这种疾病的比例分别为25%和30%。患病实验鼠中，吃全乳脂食品实验鼠的病情更严重。 研究报告由最新一期《自然》杂志发表。彭博新闻社6月13日援引资深研究员尤金·张的话报道，像炎症类肠炎之类自身免疫失调疾病如今比50年至100年前更常见。这一研究表明，包括食物在内的环境因素可能是发病率上升的原因。 菌群变化 研究人员说，乳脂是一种饱和脂肪，大量存在于冰激凌和巧克力制品。它难以消化。为此，肝脏不得不大量分泌胆汁，帮助乳脂在肠道中分解。这种肠道环境特别适合华德嗜胆菌生存。 这种嗜胆菌原本几乎不在肠道中存在。但是，研究人员发现，在经常食用全乳脂食品的实验鼠肠道中，这种嗜胆菌的比例竟然高达6%。它可以激活易患肠炎者的免疫系统，触发肠炎。 “华德嗜胆菌只在进食全乳脂食品的实验鼠肠道内存在，”参与研究的苏珊娜·德夫科塔说，“当我们不再给实验鼠喂食全乳脂食品，这些细菌随之消失。” 环境影响 尤金·张说：“环境对人体疾病影响巨大。我们的实验显示，饮食决定健康。如果你本身是易患肠炎的体质，不过生活在（以低脂饮食为主的）非洲或亚洲偏远地区，你可能不会患上这种疾病。但如果你来到一个完全不同的、人工痕迹更重的环境，你与环境之间就会建立一种新联系，增加你患病的风险。” 这一实验或许能为预防和治疗肠道疾病指明新方向。尤金·张说，也许人们可以在不影响肠道疾病易感人群生活方式的前提下，借助“重整”肠道菌群，达到治疗目的。 他同时强调，现在就提出“避免吃全乳脂食品能帮助人减轻或防止肠道疾病”为时尚早，“首先，我们先要作人体实验，看看人的肠道是否与实验鼠的肠道一样，会对全乳脂食品作出反应”。

[b]那些日常饮食中频繁摄入“超加工食品”的人群，其感染幽门螺杆菌的风险显著增高，最高可达2.17倍之多。[/b]一项于2024年4月发表在《食品科学与营养》杂志上的研究，详细分析了150名患者与302名健康个体的饮食数据。研究中所指的超加工食品涵盖了糖果、蛋糕、非乳制饮料、乳制饮料、加工肉类以及快餐等多种类型。研究人员推测，超加工食品导致幽门螺杆菌感染[i][/i]风险增加的原因，主要与其高盐、高碳水化合物的特性以及加工过程有关。具体来说：[b]1.高盐。[/b]超加工食品往往盐分较高，长期大量摄入会损害胃黏膜屏障，从而为幽门螺杆菌的定植提供有利条件。[b]2.高碳水。[/b]这类食品中的高糖分（如含糖饮料）可能参与了幽门螺杆菌的感染机制，因为它们会延长胃酸化时间，增加尿素内流和细菌的氨产生。[b]3.慢性炎症。[/b]慢性炎症为幽门螺杆菌的生长提供了温床，而超加工食品在多种慢性炎症疾病（如代谢综合征和炎症性肠病）中扮演着重要角色。[b]4.加工过程。[/b]研究还发现，感染幽门螺杆菌的人群更倾向于食用快餐和油腻食物。除了快餐本身的成分（如钠、糖、饱和脂肪酸和反式脂肪酸）可能增加感染风险外，食物处理不当、卫生习惯不佳以及人与人之间的传播也可能是感染风险增高的原因所在。

1.能力验证计划为顺序计划，实施时采用单一样品进行顺序传递，这种情况如何进行均匀性检验？均匀性检验的最小取样量为多少？2.假如样品不均匀，是否可以用于能力验证？如何操作？请各位大神指教。