小细胞肺癌

style type=" text/css" .TRS_Editor P{margin-top:0px margin-bottom:12px line-height:1.8 font-family:宋体 font-size:10.5pt }.TRS_Editor DIV{margin-top:0px margin-bottom:12px line-height:1.8 font-family:宋体 font-size:10.5pt }.TRS_Editor TD{margin-top:0px margin-bottom:12px line-height:1.8 font-family:宋体 font-size:10.5pt }.TRS_Editor TH{margin-top:0px margin-bottom:12px line-height:1.8 font-family:宋体 font-size:10.5pt }.TRS_Editor SPAN{margin-top:0px margin-bottom:12px line-height:1.8 font-family:宋体 font-size:10.5pt }.TRS_Editor FONT{margin-top:0px margin-bottom:12px line-height:1.8 font-family:宋体 font-size:10.5pt }.TRS_Editor UL{margin-top:0px margin-bottom:12px line-height:1.8 font-family:宋体 font-size:10.5pt }.TRS_Editor LI{margin-top:0px margin-bottom:12px line-height:1.8 font-family:宋体 font-size:10.5pt }.TRS_Editor A{margin-top:0px margin-bottom:12px line-height:1.8 font-family:宋体 font-size:10.5pt } /style p 　　近日，中国科学院合肥物质科学研究院强磁场科学中心林文楚课题组，在小细胞肺癌靶向治疗研究领域取得新进展，相关研究成果以 em JQ1 synergizes with the Bcl-2 inhibitor ABT-263 against MYCN-amplified small cell lung cancer /em 为题，在线发表在 em Oncotarget /em 上。 /p p 　　小细胞肺癌是肺癌中恶性程度最高的一种亚型，约占肺癌病人的15%至20%。与非小细胞肺癌不同，由于可靶向治疗的激酶（如EGFR和ALK等）很少在小细胞肺癌中发生变异，因此目前没有有效的靶向治疗药物应用于小细胞肺癌的临床治疗。该研究发现一种针对N-MYC扩增的小细胞肺癌的有效靶向治疗方法：通过两种小分子抑制剂（JQ1和ABT-263）的联合使用能协同抑制N-MYC扩增的小细胞肺癌的生长。 /p p 　　课题组发现，N-MYC扩增的小细胞肺癌细胞系对表观遗传药物-BET bromodomain抑制剂JQ1非常敏感。他们发现JQ1通过抑制N-MYC诱导BIM蛋白的表达，从而使N-MYC扩增的小细胞肺癌细胞对BCL-2抑制剂ABT-263更敏感。JQ1和ABT-263的联合处理有效地干扰BIM与BCL-2和MCL-1的结合，从而使BIM发挥作用诱导细胞凋亡。科研人员进一步在小细胞肺癌小鼠移植瘤模型中，证实JQ1和ABT-263的联合使用有效地抑制N-MYC扩增的小细胞肺癌移植瘤的生长。研究工作表明，JQ1和ABT-263的联合使用可能是有效治疗N-MYC扩增的小细胞肺癌的方法，具有潜在的临床应用价值。 /p p 　　研究工作是在国家自然科学基金、中科院百人计划和安徽省自然科学基金的资助下完成的，并得到了香港中文大学生物医学学院教授Vivian Wai Yan Lui的大力协助。 /p p br/ /p p style=" text-align:center " img alt=" " oldsrc=" W020171110584019631604.png" src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201711/uepic/3936f6b9-e941-49e3-a2a5-e3e2fdf91dd9.jpg" uploadpic=" W020171110584019631604.png" / /p p style=" text-align: center " JQ1和ABT-263的联合使用协同地抑制N-MYC扩增的小细胞肺癌生长的分子机理模式图 /p

p 　　肺癌是世界范围内癌症死亡第一常见的原因，也是发病率最高的癌症。大约85%的患者为非小细胞肺癌(NSCLC)，包括肺腺癌(和肺鳞癌、大细胞肺癌。其中肺腺癌占比最多，约40%多。 br/ /p p 　　近年来，非小细胞肺癌(NSCLC)的治疗取得了重大进展。靶向药及免疫治疗药物的问世，将5%的五年生存率提高到15%，即便给这里患者人群带来了前所未有的生存益处，但是将NSCLC变成慢性病还有很长的路要走。 /p p 　　然而，非小细胞肺癌的总体治愈率和生存率仍然很低，特别是发生转移后，治疗难度不可预知。 因此，需要继续研究新药、新技术、联合治疗将临床益处扩大到更广泛的患者人群，提高非小细胞肺癌患者的总体生存期，改善生活质量。 /p p 　　美国是医学技术发展最快的国家之一，我们来盘点一下，对于NSCLC，2019年美国有哪些治疗新技术? /p p 　　 strong span style=" color: rgb(192, 0, 0) " 1.靶向治疗及免疫治疗 /span /strong /p p 　　药物治疗是所有癌症治疗应用最广泛的方法。NSCLC是目前获批靶向药最多的癌症，最常见的靶点包括：EGFR、ALK、BRAF、HER2、MEK、ROS1、PD-L1、VEGF等。具体药物清单如下： /p p style=" text-align: center" img src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201901/uepic/6d9661fa-bec0-4e7e-830e-4e973755c6ac.jpg" title=" 1.jpg" alt=" 1.jpg" / /p p 　　靶向药及免疫治疗药物治疗之前，需进行基因检测，找到突变的靶点才能采用相对应的靶向药治疗，若无突变，将与靶向药失之交臂。 /p p 　　但在癌症的治疗过程当中，有一部分人在接受靶向治疗前，选择不做基因检测，而这种治疗方法就叫做盲试。对比基因检测，盲试也有自己的优势，比如即能省钱又能节省时间。除非万不得已，否则不建议这样做!!以下两种情况可以选择盲试： /p p 　　①可选择药物单一时：一些种类的癌症，可能突变类型比较单一，有效的化疗药也较少，对于靶向药也没有可选余地，这种情况下，可以选择盲试，一旦发现没有效果，就立即更换其他疗法。NSCLC靶向药这么多，不建议盲试!一次全面的基因检测，可以指导患者获得最精准的治疗方案，这么多靶向药，总有一个可用吧!新年基因检测福利大放送： /p p 　　②生存期不乐观时：对于一些癌友，可能医生的预估生存期不足3个月，并且经济条件也不好，这种情况，如果拿半个月等一个不确定的结果的话，就显得太冒险，所以不如直接进行盲试，把钱用在刀刃上，挑选概率最大的药进行尝试，“得之我幸，失之我命”，一切看天意了。 /p p 　 span style=" color: rgb(192, 0, 0) " strong 　2.电场疗法 /strong /span /p p 　　2000年，以色列教授Yoram Palti利用他在生物物理学的研究成果研究出一种全新的治疗实体肿瘤的技术，这种技术会消灭肿瘤细胞，同时对健康细胞没有任何副作用， 这项黑科技的全称叫肿瘤治疗电场(Tumor Treating Fields，简称电场疗法或者TTF)。 /p p style=" text-align: center" img src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201901/uepic/4a1ff426-1ba6-44bd-80cb-896788632b85.jpg" title=" 2.jpg" alt=" 2.jpg" / /p p style=" text-align: center " span style=" color: rgb(127, 127, 127) " 像上图中这位患者，睡着觉就可以轻松治疗肺癌? /span /p p 　　这是一种需要量身定做的可穿戴设备，英文名字叫Optune，作为一种轻便的可穿戴设备，Optune不影响患者睡觉、聊天、带孩子、甚至工作。 /p p style=" text-align: center" img src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201901/uepic/ee75376e-95f6-4a39-b510-ae5233951437.jpg" title=" 3.jpg" alt=" 3.jpg" / /p p 　　肿瘤治疗电场属于新时代的黑科技。因为癌细胞与正常的细胞在分裂速度上有区别，理论上可以通过控制电场的频率，来精确扰乱癌细胞的分裂，而对正常细胞不造成影响。目前，美国已经批准TTF用药脑胶质瘤的一线治疗。 /p p 　　除此之外，电场治疗在其他癌症治疗领域也收获颇丰，包括肺癌、卵巢癌、胰腺癌等多种恶性肿瘤。 /p p 　　瑞士温特图医院癌症中心的医学肿瘤学主任Miklos Pless在2010年欧洲医学肿瘤协会(ESMO)上发表了重要数据：在瑞士的四个中心进行一项单臂二期临床研究，招募了42名患有局部晚期和转移性的NSCLC(IIIb-IV期)患者，这些患者先前化疗失败，每天接受TTF治疗12个小时，并联合使用培美曲塞(爱宁达，礼来公司)，直到病情恶化。 /p p style=" text-align: center" img src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201901/uepic/a5178420-0f85-4bc1-975b-099af6f584e7.jpg" title=" 4.png" alt=" 4.png" / /p p 　　 span style=" color: rgb(192, 0, 0) " 结果显示： /span /p p 　　接受TTF联合培美曲塞治疗组相比单独培美曲塞治疗平均存活时间为13.8 vs 8.3个月 /p p 　　联合治疗一年生存率为57%，单独培美曲塞治疗只有30% /p p 　　当TTF联合培美曲塞治疗，无进展的存活时间增加了一倍多，达到了22-28周，单独培美曲塞治疗仅为12周! /p p 　　唯一报告的TTF治疗不良反应是在治疗位轻微到中度的皮肤刺激。 /p p 　　2018年12月28日，TTF疗法已经正式用于治疗首位香港脑胶质瘤患者，正式登陆香港，全球肿瘤医生网可以协助国内癌症患者联系香港或美国，进行TTF治疗，致电400-626-9916。 /p p 　　 span style=" color: rgb(192, 0, 0) " strong 3.古巴肺癌疫苗 /strong /span /p p 　　越来越多的肺癌患者已经知道，古巴有一种非小细胞肺癌疫苗可以延长晚期肺癌患者的生存期，并且，有一些正在接受肺癌疫苗治疗的晚期肺癌患者已经回到了正常的生活! /p p 　　古巴肺癌疫苗可以通过激发免疫系统产生一种抗体，绑定和去除癌细胞生长所必需的表皮生长因子(EGF)，从而有效减缓肿瘤进展。目前，肺癌疫苗已经在古巴、秘鲁等地批准临床使用多年，美国目前正在进行临床试验。 /p p 　　这个肺癌疫苗也不是所有患者都能用的，要求是已经采用手术、化疗、放疗或者靶向治疗等将病情控制住的非小细胞肺癌患者，不能有脑转移，不能有胸水、腹水、心包积液等，需要患者将病历资料发送给古巴的医生，评估通过之后，才能获得购买资格。 /p p 　　但是，患者必选要清楚的是古巴肺癌疫苗是控制肺癌继续进展速度的疫苗而不是治愈肺癌的疫苗。目前，古巴科学家已经研制成功两代疫苗，分别是Vaxira和CIMAvax，两代疫苗价格一样，具体使用哪种，需古巴医生决定，但是，每次只能购买半年的用量。据估计第一年的药价需10多万人民币，后续治疗会越来越少。古巴肺癌疫苗咨询及购买请致电全球肿瘤医生网400-626-9916。 /p p span style=" color: rgb(192, 0, 0) " 　　 /span span style=" color: rgb(192, 0, 0) " strong 4.质子治疗 /strong /span /p p 　　质子治疗是放疗技术的一种，但与世人所知的放疗有所不同的是照射线不同，质子治疗采用的是质子线，也就是通过一些机器从氢原子中分离出来质子，然后再发射出去，集中照射到肿瘤部位，达到杀伤肿瘤的目的。 /p p 　　普通放疗采用的是X射线，由于X射线有辐射，照射过程中在对达肿瘤之前的皮肤及肿瘤周边、后方的组织会有很严重的损害，如果控制不好剂量，放疗带来的副作用可能会威胁生命。质子线照射有一个特别的机制，可以形成布拉格峰。 /p p 　　如同放烟花一样，质子线从离开加速器到肿瘤之前，几乎不会释放能量，到达肿瘤才一下释放全部的能量，在肿瘤部位“爆炸”，肿瘤后面也不会有残余的能量照射，没有遭受损害。 /p p 　　因此，质子治疗被誉为 “肿瘤治疗神器”。虽然没有那么夸张，但是质子治疗绝对是“高配版”放疗，放疗中的法拉利，已被全世界认可。质子治疗适用于各种实体瘤。对于没有全身转移，病灶小于3个的实体瘤质子治疗都适用，不分癌种，只要是实体瘤就可以。换句话说，只要医生建议或评估可以采用放疗治疗，这样的患者都可以选择质子治疗。 /p p 　　55岁男性，无明显诱因出现走路左偏，左侧上肢抽搐，发作时意识清醒，持续时间约1-2分钟，可自行缓解。PET-CT显示：左肺上叶尖后段肺癌 并右侧顶叶脑转移，在全麻下行“脑转移瘤切除术”，术后症状明显改善。 /p p 　　病理检测无基因突变，术后行化疗2周期，后拟行手术治疗，因肺部肿瘤靠近大血管，不能手术，经专家会诊，行质子放射治疗。质子治疗一个月后，肿瘤体积缩小65%。 /p p style=" text-align: center" img src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201901/uepic/0036f2fc-4c99-4739-bd33-c9b06159ce39.jpg" title=" 5.jpg" alt=" 5.jpg" / /p p style=" text-align: center " span style=" color: rgb(192, 0, 0) " span style=" color: rgb(0, 0, 0) " 质子治疗前后对比CT /span /span /p p 　　 span style=" color: rgb(192, 0, 0) " strong 5.细胞免疫治疗 /strong /span /p p 　　3年前，细胞免疫治疗曾因魏则西事件被推至风口浪尖，在国内销声匿迹。但是，一个社会事件不能阻挡科学的发展，细胞免疫治疗技术强势回归。 /p p 　　2017年8月，FDA批准诺华的CAR-T疗法Kymriah(tisagenlecleucel)上市，用于治疗罹患B细胞前体急性淋巴性白血病(ALL)，且病情难治或出现两次及以上复发的25岁以下患者，这是人类历史上批准的首款CAR-T疗法。 /p p 　　紧接着，2个月后，FDA宣布批准了Kite Pharma公司开发的用于治疗特定类型大B细胞淋巴瘤成人患者的CAR-T疗法Yescarta(axicabtagene ciloleucel)上市。这两项都是获批治疗血液癌症的，针对实体瘤的细胞免疫治疗技术正在全球各地如火如荼地开展着。 /p p 　　 strong 细胞免疫疗法治疗流程是这样的 /strong /p p 　　用先进的血细胞分离机采集患者自体外周单核细胞。 /p p 　　在GMP实验室里，分离单个核细胞置于培养瓶中，加入培养液和细胞因子刺激免疫细胞使其活化增殖，同时对树突状细胞进行处理，加入抗原或者通过基因工程修饰，与免疫细胞共培养，提高免疫细胞具有识别杀伤肿瘤的能力。 /p p 　　经过7~14天细胞培养，细胞数增至原有数量的几百到上千倍，免疫杀伤能力增加20~100倍。 /p p 　　回收免疫细胞，在GMP实验室进行质量检测。 /p p 　　质检合格的免疫细胞方可给患者回输。 /p p 　　细胞免疫治疗的目的是通过激活人体免疫系统而对抗癌细胞，但由于整体治疗费较高，患者仍然需要谨慎选择!结合正规治疗，可考虑作为辅助治疗，提高身体免疫力。 /p

免疫治疗是非小细胞肺癌（Non-small cell lung cancer，NSCLC）的主要治疗方法之一。虽然肿瘤突变负荷（Tumor mutational burden，TMB）与免疫治疗的响应应答相关，但是免疫应答与肿瘤基因型之间的关系还知之甚少。2021年11月11日，美国西奈山伊坎医学院Miriam Merad研究组与Ephraim Kenigsberg研究组合作发文题为Single-cell analysis of human non-small cell lung cancer lesions refines tumor classification and patient stratification，通过建立病人非小细胞肺癌中肿瘤细胞的scRNA-seq以及CITE-seq分析，确定了肿瘤突变负荷以及TP53突变的情况，从而构建了NSCLC肿瘤的细化分类以及患者分层，为免疫疗法的响应提供了新的数据库参考。为了对肿瘤微环境中的免疫细胞的转录状态进行检测，作者们对未进行治疗的、早期的NSCLC患者体内的肿瘤进行切除并对细胞进行分析（图1）。作者们通过CITE-seq（Cellular Indexing of Transcriptomes and Epitopes by Sequencing）、scRNA-seq以及TCR-seq（T cell receptor sequencing）整合免疫细胞表面标记的抗体分析生成了三个数据库。作者们对8名患者的肿瘤和非肺部组织进行了CITE-seq，对另外27名患者进行了scRNA-seq。CITE-seq中采用了15个用于注释细胞类型的抗体，并最终扩展到81个抗体进行更具体的研究。除此之外，作者们的还对三名患者进行了scRNA-seq/TCR-seq的联合分析。图1 对病人NSCLC肿瘤组织的CITE-seq、scRNA-seq以及TCR-seq分析总的来说，来自35个肿瘤和29个相匹配的非肺部样本中的361,929个单细胞被分为30个注释的转录状态细胞群。基于RNA的聚类分析，作者们共鉴定除了49个免疫细胞群体，包括T细胞、B细胞、浆细胞、肥大细胞、浆细胞样树突状细胞以及单核吞噬细胞等。CITE-seq数据使用成熟的蛋白质细胞标记物进一步确认了细胞身份。为了确定组织取样是否会导致分析结果的差异，作者们对8名患者的每个肿瘤的三个不同区域进行了取样对比分析。作者们发现免疫细胞表型的差异主要是由肿瘤之间的差异而非区域取样差异造成的。因此，肿瘤微环境中的特征稳健且可重复，促使作者们进一步分析其中转录状态的差异与肿瘤分型之间的关系。通过对肿瘤的scRNA-seq以及CITE-seq分析，作者们发现肿瘤中树突细胞（Dendritic cells，DC）组分主要包括cDC1、cDC2、富含调控因子的成熟mregDC以及DC3类型（图2）。其中DC3是肿瘤中最普遍存在的DC亚型，并且在肿瘤中数量会增加，而mregDC是最为罕见的类型。先前的研究表明mregDC的激活对于诱导肿瘤定向T细胞应答至关重要，因此作者们想对单个载玻片上的肿瘤样品进行连续免疫组化染色，研究检测mregDC在肿瘤中的分布【1】。作者们发现在靠近T细胞的三级淋巴结构区域（Tertiary lymphoid structures，TLS）存在MYH11+滤泡树突状细胞的聚集。TLS结构的形成有助于患者接受免疫疗法以及预后【2,3】。通过对DC3细胞类型的分析，作者们发现DC3的特征介于单核细胞样细胞和cDC2样细胞之间。另外，通过基因表达的差异分析作者们鉴定发现一个DC模块基因mod28富集表达在肿瘤病灶区域，其中包括CD1A以及CD207基因表达，这些基因标记出LCH（Langerhans cell histiocytosis）朗格汉斯细胞组织细胞增生症细胞，因此作者们又将该细胞群的分类名称为LCH-like细胞。随后作者们对NSCLC中的T细胞进行了细致分类。CITE-seq对T细胞的分析鉴定发现CD8+细胞具有自然杀伤细胞样（Natural killer-like）特征，另外也有多种因子表达的激活型T细胞等。除此之外，通过对病人体内的NSCLC肿瘤进行配对的scRNA-seq/TCR-seq分析，作者们发现激活型T细胞是肿瘤中存在最多的类群，而且与非肺部组织相比肿瘤内包含多种类型的T细胞，比如激活型T细胞、周期型T细胞以及调节型T细胞等。作者们对的肿瘤中免疫细胞的数量进行分析后发现，B细胞和浆细胞的数量在肿瘤中都出现了显著的升高，但是B细胞与浆细胞之间的比例相对来说是比较稳定的。为了建立起细胞表型驱动病人多样性的关联，作者们希望对细胞类型出现频率进行归一化分析。通过该分析，作者们发现激活型T细胞、IgG+浆细胞以及MoMΦ-II细胞对于肺癌的出现具有很高的相关性。因此，作者们将该细胞组成称为肺癌激活模块（Lung cancer activation module，LCAM）。作者们可以根据肿瘤免疫微环境中存在的免疫细胞的类型对病人进行分型，与已有的聚类方法Seurat【4】相比LCAM分型方法具有很高的准确性和稳健性，对其他独立于本工作的数据库【5】进行测试也可以确认该LCAM分类方法具有很高的可重复性。作者们发现LCAM评分与病人吸烟的情况具有相关性，该细胞模块的表达是对突变和异位表达的肿瘤抗原的适应性反映的标志。而且，LCAM与TP53突变负担也存在相关性，TP53突变的肿瘤与TP53野生型的肿瘤相比，LCAM评分更高。而且TP53的突变与肿瘤突变负担也存在相关性。为了鉴定这些发现在其他肿瘤中是否具有普适性，作者们在肺鳞状细胞癌中也进行了相似的分析，发现肺鳞状细胞癌中也表现出较高的LCAM评分水平。因此，LCAM与肿瘤突变负担相关，可能可以作为特异性免疫检查点阻断反应的非冗余生物标志物。 工作模型总的来说，该工作通过对35个NSCLC病人中相匹配的肺部肿瘤与非肺部组织的scRNA-seq、CITE-seq以及TCR-seq，构建了迄今为止最大的早期肺癌免疫反应细胞图谱，并通过对其中免疫细胞类型的分析建立了对NSCLC肿瘤进行详细分型的LCAM模块，LCAM评分较高说明患者正在经历一个更有力的抗原特异性抗肿瘤适应性免疫应答过程，同时说明LCAM可以作为更直接的衡量抗原特异性抗肿瘤免疫激活的指标。原文链接：https://doi.org/10.1016/j.ccell.2021.10.009

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化疗/靶向治疗是中晚期非小细胞肺癌患者首选的治疗方案，然而化疗/靶向治疗并非适用于所有患者。部分患者对化疗/靶向治疗没有响应，而该情况对治疗没有益处，甚至造成无法逆转的身体损伤。目前，尚无临床指南指导医生在治疗前评估化疗/靶向治疗效果，导致中晚期非小细胞肺癌患者总体治疗效果不理想。因此，基于治疗前预测手段缺失的情况，开展非小细胞肺癌化疗/靶向治疗疗效预测对个性化医疗具有临床意义。　　中国科学院苏州生物医学工程技术研究所研究员高欣团队与山东省肿瘤医院合作，探究治疗前医学影像信息对非小细胞肺癌化疗/靶向治疗疗效的预测价值。该研究入组了322例接受一线化疗、靶向治疗或二者联合的非小细胞肺癌患者，其中，肿瘤响应组152人，肿瘤无响应组170人，收集了患者的肺部CT影像数据及临床资料（年龄，血清标记物等）。科研人员利用肿瘤原发灶CT影像，借助影像组学方法及机器学习算法构建预测模型。研究表明，非小细胞肺癌肿瘤区域的影像学特征具有独立预测化疗/靶向治疗效果的能力，并且融合上述特征构建的模型预测精度达到0.746（如图所示），实现了目前已报道的精度最高的非小细胞肺癌化疗/靶向治疗疗效预测。　　该研究探索并验证了肿瘤区域影像信息（CT）对非小细胞肺癌化疗/靶向治疗效果的预测能力，构建了非小细胞肺癌化疗/靶向治疗疗效预测模型，为临床制定个性化治疗方案提供了新的理论依据和方法。　　相关研究成果发表在European Radiology上。　　论文链接

在非小细胞肺癌(NSCLC)靶向治疗过程中，有可能会出现获得性耐药的问题。虽然目前已经发现了许多获得性耐药的驱动因素，但在治疗过程中导致肿瘤进化的潜在分子机制还不完全了解，治疗在多大程度上通过促进突变过程积极推动肿瘤的发展尚不明确。因此来自美国马萨诸塞州总医院的Hideko Isozaki和Ammal Abbasi等科学家发表了一篇名为《APOBEC3A drives acquired resistance to targeted therapies in non-small cell lung cancer》的文章，文中作者研究了在NSCLC靶向治疗期间，是否有特定的突变机制驱动肺癌的基因组进化。结果表明靶向治疗诱导胞苷脱氨酶APOBEC3A (A3A)突变可能促进非小细胞肺癌获得性耐药的发展。作者在研究中发现，临床常用的肺癌靶向治疗诱导A3A的表达，导致耐药癌细胞持续发生突变。诱导A3A可以促进了药物治疗细胞中双链DNA断裂(DSBs) 的形成，从而导致耐药细胞进化过程中的染色体不稳定性，如拷贝数改变和结构变异。通过基因缺失或RNAi介导的抑制来预防治疗诱导的A3A突变可以延缓耐药的出现。因此，靶向治疗诱导A3A突变可能促进非小细胞肺癌获得性耐药的发展。抑制A3A的表达或酶活性可能是一种潜在的治疗策略，以预防或延迟获得性耐药的肺癌靶向治疗。因此靶向治疗诱导A3A突变可能促进非小细胞肺癌获得性耐药的发展。抑制A3A的表达或酶活性可能是一种潜在的治疗策略，以预防或延迟获得性耐药的肺癌靶向治疗。在DNA双链损伤形成时,H2AX的Ser139 位点会被迅速磷酸化,从而形成γH2AX，γH2AX可以作为双链修复的标志物。文章中作者通过免疫荧光技术，利用ECHO Revolve正倒置一体荧光显微镜进行免疫荧光观察。在奥希替尼治疗2周后，我们观察到PC9细胞中组蛋白变体H2AX的Ser139磷酸化水平升高（图1），说明TKI诱导的A3A突变导致基因组不稳定，促进耐药克隆的进化。将γH2AX映射到TKI处理的PC9细胞的细胞周期分布上显示，γH2AX最显著地定位于一个恢复细胞分裂并处于G2期的细胞亚群（图2），因此，TKI治疗诱导增殖耐药细胞中A3A催化的基因组损伤。▲图1：用1 μM奥希替尼处理PC9细胞0或14天，用γH2AX染色以量化DNA损伤。NT，没有处理；比例尺= 70μm。▲图2：左图是用1 μM奥希替尼处理PC9细胞14天，用EdU/DAPI染色以分辨细胞周期，代表G1、S、G2细胞 比例尺= 10 μm。右图是EdU细胞周期试验的散点图，用γH2AX定量DNA损伤。NT：未处理。作者的研究结果表明，TKI治疗后APOBEC突变信号的获取可能指示了耐药克隆的进化路径，并提供了一种新的机制，通过该机制，靶向治疗可能在治疗期间无意中增加了癌细胞的适应性突变。因此，阻止A3A的表达或酶活性可能是一种潜在的治疗策略，以预防或延迟获得性耐药的肺癌靶向治疗。参考文献：H Isozaki, Abbasi A , Nikpour N , et al. APOBEC3A drives acquired resistance to targeted therapies in non-small cell lung cancer. 2021.DOI:10.1101/2021.01.20.426852Revolve Gen 2正倒置一体电动荧光显微镜新一代Revolve正倒置一体电动荧光显微镜，拥有流行的触屏操控方式，配备智能荧光成像系统，将Z-Stacking全景深成像和DHR数字处理功能有机联合，提升分辨率告别照片模糊，为您打造全新的成像体验。

肺癌是最具侵略性的肿瘤类型之一，根据致癌因素对病人进行分层的靶向治疗会显著改善非小细胞肺癌（Non-small-cell lung cancer，NSCLC）患者的治疗效果【1】。然而在NSCLC中最常见的肺腺癌中有25-40%的病例中找不到具体的致癌驱动因素【2】。为了对非小细胞肺癌的致癌驱动因素进行进一步地探究，2021年11月24日，日本国家癌症中心东医院Koichi Goto研究组与Susumu S. Kobayashi研究组合作发文题为The CLIP1-LTK fusion is an oncogenic driver in non-small-cell lung cancer，揭开了非小细胞癌肺癌新驱动因素CLIP1-LTK融合蛋白，并发现了可以作为临床治疗的药物参考。致癌驱动因素的发现会揭示非小细胞肺癌的发病机制，比如在76%的肺腺癌样本中受体酪氨酸激酶-RAS-RAF通路会出现体细胞致癌驱动突变【3】。而基于转录组测序的方法可以帮助发现非小细胞肺癌中其他的致癌驱动因素，比如CD74-NRG1蛋白融合【4】。而基于这些研究响应开发出来的激酶抑制剂会对病人的治疗策略进行进一步的优化，从而提高患者的生存率。2013年，作者们构建了多机构联合的肺癌基因组筛查平台LC-SCRUM-Asia，该平台可以识别肺癌的致癌驱动因素，并在临床开发分子靶向治疗。作者们希望利用该平台寻找目前无法治疗的NSCLC患者中的致癌驱动因素。为了对新的致癌驱动融合基因进行鉴定，作者们对目前LC-SCRUM-Asia平台中目前成因未知的病人样本进行了全转录组测序分析（Whole-transcriptome sequencing，WTS），从中鉴定发现了一个符合阅读框的转录本：位于染色体12q24的CLIP1以及位于15q15位置的LTK融合转录本（图1）。LTK和ALK构成受体酪氨酸激酶的ALK/LTK亚家族，而CLIP1是微管末端跟踪蛋白家族的成员之一。图1 CLIP1-LTK融合蛋白结构域示意图随后，作者们想知道该融合蛋白与肺癌之间的关系，所以对LC-SCRUM-Asia平台中所有572个肺癌样本都进行了检测，发现其中有两个病人表现出CLIP1-LTK融合转录本阳性的特征，占NSCLC病人比例的0.4%，并且这两个病人体内没有其他已知的致癌驱动因素。该结果说明CLIP1-LTK融合转录本的出现可能是NSCLC的特征性致癌原因。CLIP1-LTK融合蛋白中具有coiled-coil结构域，该结构域会协助蛋白质的二聚化，因此作者们想知道该融合蛋白是否会形成二聚体从而组成性地激活LTK的激酶活性。通过CLIP1、LTK以及CLIP1-LTK分别在细胞中进行瞬时转染，作者们对LTK的磷酸化水平进行检测，发现与其他组别相比CLIP1-LTK的转染显著增加LTK的磷酸化水平， 也就是说在融合蛋白存在的情况下LTK具有更高的激酶活性。随后，作者们找到了CLIP1-LTK融合蛋白中的激酶活性缺失突变位点，该结果进一步地确认了CLIP1-LTK是组成性激活的。另外，作者们也对CLIP1-LTK融合蛋白的定位进行检测，发现CLIP1-LTK融合蛋白与LTK本身在细胞表面的表达模式不同，由于该融合蛋白缺乏LTK的跨膜结构域，所以CLIP1-LTK融合蛋白主要定位在胞质之中。进一步地，通过对细胞进行表型分析，作者们发现瞬时转染CLIP1-LTK融合蛋白的细胞会表现出圆形的细胞形态，同时细胞之间也会缺乏接触抑制，这些结果说明CLIP1-LTK融合蛋白使得细胞具有转移特征。为了证实CLIP1-LTK融合蛋白在体内的转移活性，作者们将体外培养的细胞移植到裸鼠的体侧（图2），发现只有CLIP1-LTK融合蛋白会导致肿瘤产生因因而是致癌驱动因素，并且该融合蛋白发挥作用依赖于其激酶活性。图2 CLIP1-LTK融合蛋白会导致肿瘤产生以上的结果表明，CLIP1-LTK融合蛋白可能会是NSCLC病人体内的潜在治疗靶标。所以作者们首先对CLIP1-LTK融合蛋白转染的细胞中施用了一些美国食品和药物管理局批准的或正在研究酪氨酸受体激酶抑制剂，发现其中Lorlatinib的处理会显著降低肿瘤细胞的生长。进一步地，作者们对病人进行Lorlatinib 100mg每天的常规剂量进行临床治疗，发现CLIP1-LTK融合蛋白激酶活性受到抑制，同时肿瘤的生长也会受到抑制（图3）。图3 CLIP1-LTK融合蛋白分型的NSCLC病人施用Lorlatinib会抑制肿瘤生长总的来说，该工作发现CLIP1-LTK融合蛋白是非小细胞肺癌新的致癌驱动因子，并表明激酶抑制剂Lorlatinib可以靶向该融合蛋白。未来将需要对CLIP1-LTK融合蛋白进行分子靶向抑制剂的临床开发，以及对该致癌驱动因素进行临床筛查和验证。原文链接：https://doi.org/10.1038/s41586-021-04135-5

摘要北京大学人民医院胸外科杨帆团队和清华大学医学院生物医学工程系郭永团队合作，在《OncoTargets and Therapy》发表题为"Highly Sensitive Droplet Digital PCR Method for Detection of de novo EGFR T790M Mutation in Patients with Non-Small Cell Lung Cancer"的研究论文，该研究使用新羿TD-1数字PCR平台，验证了非小细胞肺癌病人中原发EGFR T790M突变与共存的致敏EGFR突变在等位基因上的顺反式关系（顺式排列指两个位点在同一条DNA分子上，反式排列则是指两个位点不在同一条DNA分子上，这两种不同排列方式导致患者对药物的敏感性不一样），并探索了福尔马林固定石蜡包埋（FFPE）组织样本对检测原发EGFR T790M突变的影响。方法与结果该研究入组了300例中国非小细胞肺癌患者，所有病人都未使用过EGFR-TKIs。对于前250例患者（A组），通过外科手术获取肿瘤组织后快速冷冻后保存于-80℃；对于后50例患者（B组），获取病人的肿瘤组织和癌旁正常组织，并分别制作成冰冻肿瘤组织、FFPE肿瘤组织、冰冻正常组织和FFPE正常组织。对A组的250例冰冻肿瘤组织进行EGFR基因突变检测，并对同时检出T790M突变和致敏EGFR突变的样本进行等位基因顺反式检测。对B组的4种类型样本进行EGFR基因突变检测，分析4种类型样本中T790M突变比例。（详细流程见图1）300例冰冻组织EGFR检测结果如下表：图1 研究设计流程对3例为L858R+T790M双阳性样本。进一步构建了L858R+T790M双重检测体系，用总RNA分析L858R和T790M的顺反式关系，结果表明，这3例样本均为顺式关系，即L858R和T790M突变存在于同一条DNA分子上（图2）。图2（A）显示了野生型EGFR的NSCLC细胞系的FAM非特异性信号。（B、C、D）3例NSCLC患者，同时伴有原发T790M和L858R突变，用ddPCR方法检测两种突变的等位基因关系，B、C、D所示为EGFR的原发T790M（FAM标记）和L858R（VIC标记）的双阳性信号， FAM和VIC阴性信号以黑色表示。野生型EGFR L858R和野生型T790M突变的信号以蓝色表示。EGFR L858R突变阳性的信号以绿色表示。原发T790M伴随顺式L858R突变的双阳性信号以橙表示。对B组的50例病人的4种类型样本进行19Del、L858R和T790M检测，发现T790M在癌旁正常组织FFPE样本的丰度为0.1%-0.5%，而同样的冰冻组织的突变丰度均低于0.1%。这提示在用FFPE样本检测T790M突变时，需仔细确认判读的cut off。图3 FFPE肿瘤组织样本和FFPE癌旁正常组织样本中的原发T790M突变丰度研究结论1、中国NSCLC原发T790M突变发生率很低，在本研究中只有1.3%。2、本研究发现的3例L858R+T790M双阳性样本为顺式突变，数字PCR可以有效检出。3、福尔马林固定造成的人工突变会影响FFPE样本的T790M突变检测。所以使用ddPCR检测FFPE样本前，应仔细验证ddPCR检测体系的分析cut off值。作者介绍北京大学人民医院胸外科王迅主治医生为该论文的第一作者，北京大学人民医院胸外科杨帆教授与清华大学医学院郭永教授为论文的合作通讯作者。原文链接：https://www.researchsquare.com/article/rs-29659/v1

p 　　 strong 重点专项巡礼 /strong /p p 　　“幸福的家庭都是相似的，不幸的家庭各有各的不幸。”列夫· 托尔斯泰的这句话用来类比正常细胞和癌细胞再合适不过，不同人的正常细胞是相似的，而癌细胞的异常蛋白却各有姿态。 /p p 　　“肺癌患者中可能的细胞异常有很多种，单就EGFR这一种跨膜蛋白质的异常就有好多。”近日，哈尔滨医科大学附属第四医院医学影像中心主任申宝忠教授就不久前发表在《科学》子刊《转化医学》上的论文接受科技日报记者专访，他表示，肿瘤的这种表达基因上的差别学术上称为“异质性”，除了患者个体的异质，空间异质（不同病灶、同一病灶的不同部位EGFR突变分型也不相同）、时间异质（不同时间EGFR突变分型存在动态变化）都使得实施靶向治疗前必须对肺癌细胞进行“摸底”。 /p p 　　靠什么来“摸底”呢？之前的检测方法有取样检测等，有创、可重复性差，还难以实时跟踪。在国家973计划项目“肺癌在体分子分型的新型纳米分子成像探针基础研究”专项的支持下，申宝忠团队成功构建了一种PET（正电子发射计算机断层显像）成像的分子探针——18F-MPG。这种探针能够像“木马”一样潜入癌变细胞中，寻找到位于胞内段的EGFR蛋白突变的酪氨酸激活域，并和它特异性结合。探针中18F衰变所形成的影像就能像进入“敌区”的情报员一样时刻报告癌细胞的“底细”。 /p p 　　“利用PET分子成像技术，研究者们可以在活体状态下捕捉到该分子成像探针的结合位置、数量。”申宝忠教授说，有了探针，癌症的EGFR突变分型检测就此实现“无创、实时、动态、精准识别”。 /p p strong 　　 /strong 团队开展了75例肺癌临床受试者研究，可以从定量结果中明显看到，EGFR突变型肿瘤对探针的摄取明显高于EGFR野生型和二次突变耐药型肿瘤对探针的摄取程度。数据显示，用新发明的“木马”探针鉴别法，对肺癌细胞的鉴别准确率高达84.29%。 /p p 　　此外，新探针还能抵达此前的鉴别方法无法抵达的“死角”。“肺癌最易颅内转移，依靠以前的旧探针难以进行颅内转移的诊断，而18F-MPG在正常脑组织内无摄取，在EGFR突变的转移瘤内高摄取。”申宝忠教授说，这一优势有助于对非小细胞肺癌进行精准分期。 /p p 　　经过了探针的全方位摸底标记之后，EGFR突变的肺癌患者中哪些适合分子靶向药物，并可以被有效治疗，哪些不适合，治疗可能会无效，这个患者最关心的问题，就可以给出初步的预判。申宝忠教授解释：“在肺癌EGFR分型中，我们甄别出EGFR突变型患者是药物敏感型，这些患者使用对应的靶向治疗会更有可能治疗有效。而EGFR野生型和二次突变耐药型这两种患者是不建议使用易瑞沙、特罗凯等分子靶向药物治疗的。” /p p 　　临床治疗结果也验证了他们的预期：经过筛选的患者的症状客观缓解率为81.58%，而未经过筛选的患者仅有46.48%治疗有效果。前者的平均肿瘤无进展生存时间为348天，后者的平均时间为183天。 /p p 　　“癌细胞还是一个动态变化的细胞，可能产生二次突变，治疗方法有效果一段时间之后，可能会使得癌症细胞进行自身的调整，从而产生耐药性，治疗效果将大打折扣。”哈尔滨医科大学教授孙夕林说，这个时候了解癌细胞的动态，才能做到“知己知彼、百战不殆”。 /p p 　　18F-MPG探针可以用来指示患者是否产生耐药性。如果之前的探针吸收值很高，后来减低了，低于一定程度以下，那就意味着患者产生耐药，如果延续老方法，有效率仅为6.06%。“探针吸收的拐点是在提示我们需要及时调整治疗方案了。”申宝忠教授说。 /p p 　　“我们的基于分子成像的分子分型是一种非常有效的新方法和新技术。”申宝忠教授说，它将帮助肺癌的临床治疗实现精准的“诊”和“疗”。其中“诊”不仅仅告知患者患了肺癌，还告知患者患了何种肺癌，而对应的“疗”也可以具体各自开展不同的治疗方法，进而获得最高效的治疗。 /p p 　　“亚裔、女性、不吸烟者、腺癌（肺癌中的一种）患者中，肺癌细胞中存在EGFR突变的比率非常高。”申宝忠教授提醒，EGFR突变型肺癌并不是肺癌的全部，但在亚洲人中EGFR突变导致的肺癌占主导位置，其他的分型还在进一步摸索研究中，以期能够使“先诊后疗”的精准临床策略获得更广泛的应用。 /p

近日，中国科学院合肥物质科学研究院健康所医用光谱质谱研究团队采取糖酵解控制策略，通过气相色谱质谱非靶向分析，发现用一种挥发性有机物(VOC)可以识别出肺癌细胞。该研究结果日前发表在《科学报告》期刊上。　　2022年我国肺癌新发106.06万例，死亡73.33万例，发病率和死亡率均位列全部恶性肿瘤首位。早期肺癌多无明显症状，临床上多数患者出现症状就诊时已属晚期，晚期肺癌患者整体5年生存率在20%左右 若能早诊早治，5年生存率可达90%以上。　　呼气测试具有大众易于接受等特点，有望用于肺癌的无创筛查。然而，肺癌的呼气VOC标志物迄今还没有达成共识。因此，开展细胞实验，确立肺癌细胞特征VOC，将为肺癌呼气标志物检测技术的开发提供科学基础和依据。　　在前期开展肺癌患者呼气分析研究的基础上，考虑到糖酵解是癌细胞普遍存在的代谢过程，并且利用该代谢特征的正电子发射计算机断层成像已用于肿瘤的临床诊断。为此，研究团队采取抑制糖酵解的方法，检测分析了三种肺癌细胞和正常肺上皮细胞挥发性代谢物的变化特征，发现肺癌细胞释放的羟基丁酮升高了2.6至3.3倍，而正常肺细胞挥发出的该物质几乎没有变化，表明用一种VOC即羟基丁酮就可以识别肺癌细胞。此外，他们还通过阻断谷氨酰胺酵解等实验手段，研究了肺癌细胞代谢物羟基丁酮异常的生化机制。　　研究人员介绍，该项工作发展的控制糖酵解产生肺癌细胞特征VOC新方法，将为癌细胞的鉴别提供一种新方案。　　相关论文信息：https://doi.org/10.1038/s41598-024-67379-x

来自麦吉尔大学和多伦多大学等研究人员已经开发出一种方法，可以仅通过一个微小肿瘤组织样本来预测肺癌患者在手术后的发展状况。研究人员将成像质谱流式细胞术与深度学习技术相结合，分析了400 多名来自肺腺癌患者的肺癌样本的肿瘤微环境。肿瘤微环境已被确定为影响治疗进展的异质性来源。通过在空间和单细胞水平上表征肿瘤微环境，研究人员揭示了与临床特征(如生存率)相关的不同细胞状态和特征。正如他们在Nature杂志上报道的那样，他们使用了人工智能来识别肿瘤微环境的某些特征来高精度地预测疾病进展。　　Fig. 1: IMC defines the spatial landscape of LUAD.　　“总的来说，这些数据表明空间分辨的单细胞转录组在未来可能具有非常大的价值，有助于为个性化的围手术期护理计划提供有价值的信息，以最大限度地减少那些能被治愈的人在治疗过程中产生的毒副作用，或提高那些会复发的人的治愈率”，麦吉尔大学的共同资深作者 Daniela Quail 和 Logan Walsh 以及拉瓦尔大学的 Philippe Joubert 领导的研究人员在论文中写道。研究人员使用 Fluidigm(现为 Standard BioTools)企业的成像质谱流式细胞技术系统，分析了 1996 年 2 月至 2020 年 7 月期间收集的 426 名肺腺癌患者的小组织核心样本。他们使用 35 重抗体组来识别各种细胞他们样本的成分，包括癌细胞本身以及基质细胞、适应性和先天性免疫细胞。研究人员总共检测到超过 160 万个细胞，并发现了 14 个不同的免疫细胞群。他们特别关注免疫细胞群与患者的临床数据之间的关联。例如，肥大细胞与延长生存期有关，虽然它们在非吸烟者和患有早期疾病的患者中更为常见。研究人员进一步注意到某些免疫细胞的频率与特定临床亚组之间的联系—例如，CD4 阳性辅助性 T 细胞在女性患者的样本中富集，她们往往会有更好的总体存活率，而老年患者的肿瘤内 CD8 较少- 阳性 T 细胞。与此同时，他们探索了肿瘤微环境中不同的细胞表型如何与生存相关，例如，发现 H1F1-α 阳性中性粒细胞将会产生不利于生存的环境。观察具有相似局部细胞类型组成的区域(邻近细胞)，研究人员进一步指出，不同的组织结构与生存差异有关。例如，富含 B 细胞的邻近细胞与存活显着相关，尤其是 CN-25 邻近细胞，它也富含 CD4 阳性辅助性 T 细胞。通过应用深度学习方法，研究人员发现他们生成的空间信息可以改善对临床结果的预测。他们报告说，创建的模型(包括空间信息)预测进展的准确率高达 95.9%，而基线评分的准确率为 75%，而且他们仅仅使用了一个 1 mm²的肿瘤样本。此外，研究人员使用成像质谱流式细胞术分析了 60 名原发性肺腺癌患者的单独验证队列，并在数据集中发现该模型以 94% 的准确度预测进展。研究人员将他们模型的预测能力追溯到六个标记的组合：CD14、CD16、CD94、αSMA、CD117 和 CD20。总体来讲，准确率为 93.3%，精密度和召回率为 95.6%。研究人员写道：“我们的研究结果代表了对使用临床和病理变量的现有预测工具的重要进步，并且可以更有效地利用不断增长的围术期辅助系统来改善癌症结果。”　　来源：　　1.Sorin, M., Rezanejad, M., Karimi, E. et al. Single-cell spatial landscapes of the lung tumour immune microenvironment. Nature (2023). https://doi.org/10.1038/s41586-022-05672-3.　　2.基因网

各有关单位、相关专家：由广东省呼吸与健康学会批准立项，相关企业、科研院所、医院等单位起草的《基于FFPE样本的非小细胞肺癌相关基因突变高通量测序检测方法》团体标准已形成标准征求意见稿和标准编制说明（见附件 1、附件2）。为保证标准内容的科学性、严谨性和适用性，现公开征求意见，欢迎有关单位及专家提出宝贵意见或建议，并于2024年8月25日之前将“意见反馈表”（见附件3）以邮件形式反馈至联系邮箱，逾期未回复按无异议处理。联系人：王沛电 话：13922188531邮 箱：342455183@qq.com附件：附件1. 征求意见稿《基于FFPE样本的非小细胞肺癌相关基因突变高通量测序检测方法》.pdf附件2. 编制说明（征求意见稿）《基于FFPE样本的非小细胞肺癌相关基因突变高通量测序检测方法》.pdf附件3：征求意见反馈表.docx广东省呼吸与健康学会关于征求《基于FFPE样本的非小细胞肺癌相关基因突变高通量测序检测方法》团体标准意见的通知.pdf

安捷伦科技公司用于非小细胞型肺癌 (NSCLC) 的 Dako PD-L1 IHC 22C3 pharmDx 伴随诊断产品获得 FDA 认证未经治疗的转移性 NSCLC 患者经 PD-L1 IHC 22C3 pharmDx 检测PD-L1高表达可采用 KEYTRUDA® （派姆单抗）治疗此外，KEYTRUDA扩展应用范围，可用于经过治疗的 PD-L1 表达的转移性 NSCLC 患者 2016 年 10 月 24 日，北京。安捷伦科技公司（纽约证交所： A）今日宣布其 Dako PD-L1 IHC 22C3 pharmDx 现已通过美国食品药品监督管理局的扩展应用批准，批准该产品可通过确定 PD-L1 表达状态判断 KEYTRUDA® （派姆单抗）治疗转移性非小细胞型肺癌 (NSCLC)。 这一扩展用途使 PD-L1 IHC 22C3 pharmDx 能够检测更多 PD-L1 表达的肿瘤患者——PD-L1表达比例分数 (TPS) 不低于 1% 的患者。 FDA 于 10 月 24 日同时宣布，批准 KEYTRUDA 用于 PD-L1 高水平表达（TPS 不低于 50%）转移性 NSCLC 患者或经过治疗的 PD-L1 表达（TPS 不低于 1%）转移性 NSCLC 患者的一线治疗。 PD-L1 IHC 22C3 pharmDx 的此次更新批准意味着经过治疗的高水平 PD-L1 表达转移性 NSCLC 患者可通过此检测方法应用 KEYTRUDA 进行治疗。 在此之前，绝大多数 NSCLC 患者的标准一线治疗方法是化疗，扩展应用范围更新还意味着更多接受二线或后期阶段治疗的患者（包括 PD-L1 表达水平不低于 1% 的患者）可以确定使用 KEYTRUDA 进行治疗。 安捷伦诊断和基因组学事业部总裁 Jacob Thaysen 说：“FDA 批准的 PD-L1 IHC 22C3 pharmDx 检测方法的扩展用途为一线转移性 NSCLC 患者提供了一种免疫疗法选择。 PD-L1 IHC 22C3 pharmDx 使病理学家能够可靠地确定并报告病人肿瘤的 PD-L1 表达状态。 这一重要的诊断信息帮助肿瘤学家围绕 KEYTRUDA 制定了治疗决策。 病理学家对经过批准和验证的测试产品有迫切需求，而我们的伴随诊断产品恰好为肿瘤学家提供了一个反映 PD-L1 表达的高度准确工具。” 默克研究实验室肿瘤晚期进展高级副总裁兼治疗领域主管 Roger Dansey 说：”PD-L1 是一种重要的生物标记物，用于确定哪些非小细胞型肺癌患者可从 KEYTRUDA 治疗中受益。 随着药品和伴随诊断产品已批准用于一线评估和治疗以及 Dako PD-L1 IHC 22C3 pharmDx 扩展应用于二线和后期阶段治疗，大量患有这种毁灭性疾病的患者现在获得了更多治疗机会。” 肺癌是全世界癌症死亡的主要病因，而 NSCLC 患者占到了所有肺癌患者的 80%。 PD-L1 IHC 22C3 pharmDx 是安捷伦与默克公司（美国与加拿大之外的国家/地区称为默沙东）合作开发的产品，后者是 PD-1 免疫疗法 KEYTRUDA 的制造商。 KEYTRUDA 是一种人源化单克隆抗体，它通过增强人体免疫力发现和对抗肿瘤细胞。 KEYTRUDA 阻断了 PD-1 及其配体以及 PD-L1 与 PD-L2 之间的相互作用，从而激活了可同时影响肿瘤细胞和健康细胞的 T 淋巴细胞。关于安捷伦科技公司和 Dako 安捷伦科技公司 （纽约证交所：A），是生命科学、诊断学和应用化学市场的全球领导者，是致力打造美好世界的顶级实验室合作伙伴。 安捷伦与全球 100 多个国家和地区的客户进行合作，提供仪器、软件、服务和消耗品，产品可覆盖到整个实验室工作流程。 在 2015 财年，安捷伦的净收入为 40.4 亿美元，全球员工数约为 12000 人。 安捷伦于 2012 年收购了全球知名试剂、仪器、软件和专业技术供应商 Dako。 安捷伦 Dako 病理学解决方案旨在帮助癌症病人提供准确诊断并确定最有效的治疗方案。 如需了解安捷伦公司的详细信息，请访问 www.agilent.com，也可点击此处了解 Dako 产品的相关信息。

2021年2月22日，北京——安捷伦科技公司 （纽约证交所：A）宣布，公司的PD-L1检测试剂盒（免疫组织化学法）用于治疗非小细胞肺癌（NSCLC）患者的扩展用途已获美国食品药品监督管理局（FDA）批准。PD-L1检测试剂盒（免疫组织化学法）现可用于帮助识别可接受Libtayo® （cemiplimab-rwlc）治疗的肿瘤PD-L1表达（肿瘤比例评分(TPS)≥50%）的NSCLC患者。本次发布的消息凸显出安捷伦在开发癌症治疗IHC诊断方面的不懈努力。肺癌是美国男性和女性癌症死亡的首要原因，而在所有肺癌病例中，NSCLC占比高达85%1,2。PD-L1表达是NSCLC患者响应抗PD-1疗法的生物标志物；此次适应症的扩大能帮助病理学家更有效地识别可接受Libtayo治疗的晚期NSCLC患者。目前，PD-L1检测试剂盒（免疫组织化学法）是唯一获得FDA批准用于此用途的伴随诊断。 安捷伦诊断与基因组学事业部总裁Sam Raha表示：“包括Libtayo在内的抗PD-1疗法将持续增大对各种癌症患者的治疗潜力。随着FDA批准将PD-L1检测试剂盒（免疫组织化学法）作为晚期NSCLC患者Libtayo单药治疗的伴随诊断，安捷伦得以进一步助力病理学家更加信心十足地向肿瘤学家报告诊断结果，继而夯实了安捷伦在靶向治疗伴随诊断开发领域的全球领袖地位。”再生元（Regeneron）和赛诺菲（Sanofi）共同开发出Libtayo后与安捷伦展开合作，在关键EMPOWER-Lung 1临床试验中使用PD-L1检测试剂盒（免疫组织化学法）评价患者的PD-L1表达3。Libtayo等PD-1免疫疗法为晚期NSCLC患者提供了新的治疗选择。此前，IVA-IVB期患者的60个月总生存率仅有0%–10%2。Libtayo是一种全人源单克隆抗体，靶向T细胞上的免疫检查点受体PD-1。研究证明，Libtayo通过与PD-1结合，可阻断癌细胞利用PD-1通路，从而抑制T细胞活化3。参考文献：1.Lung and Bronchus Cancer – Cancer Stat Facts. https://seer.cancer.gov/statfacts/html/lungb.html (accessed Nov 24, 2020).Lung and Bronchus Cancer – Cancer Stat Facts. https://seer.cancer.gov/statfacts/html/lungb.html（2020年11月24日访问）。2.“Non–Small Cell Lung Cancer: Epidemiology, Screening, Diagnosis, and Treatment.” https://www.mayoclinicproceedings.org/article/S0025-6196(19)30070-9/fulltext (accessed Nov 24 2020).Epidemiology, Screening, Diagnosis, and Treatment.” https://www.mayoclinicproceedings.org/article/S0025-6196(19)30070-9/fulltext（2020年11月24日访问）。3.Libtayo [package insert].Tarrytown, NY: Regeneron Pharmaceuticals Inc. 2021.关于安捷伦科技安捷伦科技公司（纽约证交所：A）是生命科学、诊断和应用化学市场领域的全球领导者，致力于提供敏锐洞察与创新，帮助提高生活质量。我们的仪器、软件、服务、解决方案和专家能够为客户最具挑战性的难题提供更可靠的答案。在2020财年，安捷伦的营业收入为53.4 亿美元，全球员工数为16400人。

p 　　冬季时节，北方已开始供暖。上周辽宁省PM2.5爆表破1400的新闻刷爆朋友圈。PM2.5 1400是什么概念?就是伸手不见五指，“白天已懂夜的黑”，当然这么说可能有点夸张，不过你懂得。。。 /p p style=" text-align: center " img title=" 1.png" src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201511/noimg/3c16ea2c-39ae-475c-90ff-ce7b16b9a7de.jpg" / /p p style=" text-align: center " 　　 span style=" font-size: 14px " 天空飘来五个字—东方饺子王! /span /p p style=" text-align: center " img title=" 2.png" src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201511/noimg/4c443682-eb28-47f7-a34e-01bca4b82097.jpg" / 　　 /p p style=" text-align: center " span style=" font-size: 14px " 出门时的装备 /span /p p 　　雾霾天，呼吸系统与环境接触频繁，且表面积较大，导致数百种大气颗粒物能直接进入并粘附在上下呼吸道和肺叶中，其中大部分被人体吸入；再加上雾霾天气导致近地层紫外线减弱，容易使得空气中病菌的活性增强，细颗粒物会带着细菌、病毒来到呼吸系统的深处，造成感染，以至于雾霾增加了患肺癌的几率。 /p p 　　肺癌，我国发病率、死亡率均位于第一的癌症，现在死亡率还在以每年4.45%的速度在上升。据北京市肿瘤防治办公室专家透露，10年间，北京市肺癌的发病率约增长了43%，肺癌的发病年龄趋于年轻化。2014年的我国肺癌发病率为万分之五，死亡率是万分之四，位于所有恶性肿瘤死亡率之首。2015年11月是第十五个“全球肺癌关注月”，借此机会，小编盘点了近年来肺癌领域的重大研究进展。 /p p 　　 strong 肺癌发病病因 /strong /p p 　　主要有吸烟、环境污染、职业接触、肺部慢性病以及遗传基因易感性等。肺癌大部分是被“气”出来的，烟气、装修污染、空气污染等“气”是致癌的主要因素，肺癌高危人群应及早进行筛查，并建议早诊、早治。近日，中国科学院动物研究所膜生物学国家重点实验室发布科研文章“炎症因子CXCL13在环境污染引起肺癌中的关键作用”。 /p p style=" text-align: center " img title=" 3.png" src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201511/noimg/b8ac0025-b05a-4a35-8c69-74a349a01429.jpg" / /p p 　　 strong 肺癌筛查： /strong /p p 　　 strong 1. 分子基因检测 /strong /p p 　　医学期刊《柳叶刀》(The Lancet)上的研究报道了这一测算14个基因在癌组织中的活性的检测如何提高预后判断的准确性，从而有助于指导对最常见的肺癌形式--非鳞状非小细胞肺癌的患者的治疗。该新的分子检测能够更好地识别手术后的早期死亡高危患者，因此可以成为考虑采用早期化疗的更有效的指南。 /p p 　　 strong 2. 肿瘤突变检测 /strong /p p 　　10月27日，Agena Bioscience公司与Diatech Pharmacogenetics公司联合宣布行动计划，推出在结肠癌、肺癌和黑色素瘤治疗中具有CE-IVD认证标志的肿瘤突变检测。 /p p 　　 strong 3. 肺癌低剂量CT筛查 /strong /p p 　　美国全国性肺癌筛查试验(NLST)的研究结果表明，低剂量螺旋CT (LDCT)筛查可使肺癌死亡率减少 20%。低剂量 CT 的优点之一是它非常灵敏。尽管低剂量CT 肺癌筛查能有效降低肺癌相关死亡率，但是这种筛查方法被“高假阳性率、过度诊断、辐射暴露和费用”等问题制约。 /p p 　　今年8月，GE医疗宣布，该公司开发的低剂量计算机断层扫描(LDCT)肺癌筛查方案(LCS)获得美国FDA批准，这也是FDA批准用于肺癌高危群体筛查的首个低剂量CT解决方案。此次批准同时也标志着FDA首次批准将CT设备用于疾病的筛查。 /p p 　　 strong 4. FDG PET/CT、动态PET-CT和双能CT系统筛查 /strong /p p 　　研究证明FDG PET/CT在鉴别良恶性孤立性肺结节方面具有较高的敏感性和特异性。然而，这种特异性在肺部感染率或肉芽肿性肺部疾病发生率特别高的地区显著降低(大约为40%)，被认为是不可靠的技术。动态PET-CT或双能CT系统(Dual Energy CT)可能是更好地鉴别孤立性肺结节的有用工具，需要进一步的研究是以确定阈值，规范筛查程序。 /p p 　　 strong 5. 肺癌生物标志物筛查 /strong /p p 　　生物标志物一般是指可供客观测定和评价的一个普通生理或病理或治疗过程中的某种特征性的生化指标，通过对它的测定可以获知机体当前所处的生物学进程。对肺癌生物标记物的检查可以实现对疾病的鉴别、早期诊断以及预防、治疗过程的监控。非小细胞肺癌(NSCLC)的生物标志物主要有肿瘤相关性抗原(CEA、SCC、CYFRA21-1、CA125等)、酶类(EGFR、NSE、GST-& amp #960 、AHH、端粒酶等)、分子生物标记物(p53、KRAS、p16)。 /p p 　　当然，综合筛查方法(联合生物标志物和影像检查)可以实现足够高的统计功效、易获得、使用方便、无创性和高接受率、成本效益。 /p p 　　 strong 6. 肺癌呼吸诊断技术 /strong /p p 　　呼出气体中可以检出肿瘤标志物，肿瘤标志物浓度与肿瘤存在密切相关可直接获得被检测者的生理和非生理参数。肺癌气体标志物源于癌细胞和肿瘤微环境的代谢，常与自由基诱导脂质氧化相关。呼出气体中VOCs检测对于早期癌症检测有显著潜力，可用于肺癌复发监测。 /p p 　　 strong 7. 肺癌血液检测技术 /strong /p p 　　英国帝国理工学院发布，通过识别脱氧核糖核酸(DNA)中与癌症相关的基因变异特征来判断患者是否患有癌症。这种新开发的血液检测技术在实验中能实现对肺癌的更高效诊断，且整个检测过程比传统方法更简单、成本更低廉，如投入使用将有助于癌症预防和治疗。 /p p 　　 strong 8. 液体活检 /strong /p p 　　以血液cfDNA为检测对象的液态活检具有的优势：样品的收集是无创或微创；可以随时采样，做到病灶相关Biomarker的实时掌握，解决了肿瘤时间维度上的异质性；血液内的cfDNA能综合地反应肿瘤整体情况，排除空间上的异质性。 /p p 　　 strong 免疫细胞治疗 /strong /p p 　　 strong 1. PD-1/PD-L1 /strong /p p 　　百时美施贵宝(BMS)公司PD-1免疫疗法Opdivo(nivolumab)获欧盟批准，用于既往已治疗过的局部晚期或转移性鳞状(SQ)非小细胞肺癌(NSCLC)患者。此次批准，标志着Opdivo成为过去10多年来，鳞状非小细胞肺癌(SQ-NSCLC)领域的首个重大治疗进展，该药同时也成为首个也是唯一一个在既往已治疗转移性SQ-NSCLC群体中展现出总生存(OS)利益的PD-1免疫疗法。 /p p 　　FDA批准Agilent旗下公司Dako的新型伴随诊断技术用于默克公司的非小细胞肺癌肺癌检测。PD-L1 IHC 22C3 pharmDx的伴随诊断技术通常被用于确定恶性非小细胞肺癌患者是否对默克公司的抗PD-1疗法Keytruda(pembrolizumab)有反应，该疗法目前已经得到FDA批准用于治疗肿瘤细胞表达PD-L1的转移性非小细胞肺癌患者，以及疾病恶化或进行铂化疗后的患者。 /p p 　　 strong 肺癌的靶向治疗 /strong /p p 　　 strong 1. ID蛋白 /strong /p p 　　ID是一类抑制DNA结合/分化的转录因子，ID蛋白能够二聚化并结合调节性的E蛋白来抑制肿瘤抑制基因的表达。之前的研究已经发现在各类癌细胞类型中有ID家族蛋白的高度表达，然而ID蛋白在癌细胞中过表达的具体作用目前并不清楚。针对这一问题，来自南京大学李小军教授课题组研究了ID3基因在A549癌细胞系中的过表达的生理意义，相关结果发表在《nature gene therapy》杂志上。作者认为他们发现了ID3抑制肿瘤的作用机理，并且可以成为用于诊断与治疗肿瘤恶化的靶点分子。 /p p 　　 strong 2. HM61713 /strong /p p 　　勃林格殷格翰与韩美制药宣布了一项排他性许可合作协议，既对表皮生长因子受体突变阳性肺癌治疗的第三代表皮生长因子受体靶向治疗药物HM61713的开发和全球商品化权利。HM61713是一种新型第三代具有口服活性的、不可逆的、选择性的针对表皮生长因子受体突变的络氨酸激酶抑制剂(TKI)。这种化合物目前处于II期临床开发阶段，研究在对既往表皮生长因子受体靶向治疗药物已产生耐药性且携带T790M突变的非小细胞肺癌患者中开展，计划于2016年启动的III期试验。 /p p 　　 strong 3. Iressa /strong /p p 　　FDA批准Iressa作为孤儿药，指定用于EGFR突变阳性的转移性非小细胞肺癌的治疗。Iressa是一种激酶抑制剂，而激酶可以促进具有EGFR突变的癌细胞发育。这种抑制剂可以用于治疗表达了EGFR突变的绝大多数肿瘤类型(外显子19缺失或者外显子21 L858R替换突变)。therascreen EGFR RGQ PCR试剂盒被同时批准，其可以用来检测确定肿瘤患者是否具有EGFR基因突变，以确定哪些患者可以使用Iressa进行治疗。“Iressa提供了另一种肺癌患者一线治疗的有效选择。这个批准为癌症治疗的靶向疗法提供了进一步的支持，”FDA药物评价和研究中心，血液和免疫产品办公室主任Richard Pazdur博士这样说道。 /p p 　　 strong 肺癌预防 /strong /p p 　　想要预防肺癌就一定要有好的生活习惯。比如生活作息时间要有规律，保持充足睡眠和好的心态，戒烟戒酒，积极参加锻炼身体，增强体质的同时，要多吃蔬菜水果，尤其是富含维生素C、维生素E的食物，以利于肺部细胞的营养，同时要多喝水，特别是常处于吸烟环境的人更要多喝水，可加速排出体内有害物质。要尽量远离烟雾、氡气、汽车尾气、雾霾、厨房油烟等有害气体。如果无法避免接触这些气体，请带好口罩防护，并及时洗脸、漱口、清理鼻腔，有利于洗掉微小颗粒。 /p p style=" text-align: center " img title=" 0.jpg" src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201511/noimg/c86b0cc6-2862-488b-9a24-cf26dc3a14f7.jpg" / /p

肺癌是全球和我国癌症发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，据世界卫生组织统计，全球每年约有180万人死于肺癌，我国肺癌死亡病例约占全球的40%。数十年来，手术治疗，放射治疗及化疗一直是肺癌治疗的三驾马车，虽然药物和技术有所进步，但对生存率的改善有限。然而近年来随着各种靶向药物和免疫治疗药物的相继问世，各种治疗模式的综合应用，使得肺癌治疗取得了突破性进展，肺癌的总体生存率获得了很大的提升，很多肺癌从绝症变成了慢性病。　　所谓靶向治疗，顾名思义即是专门针对癌细胞上的驱动基因作为靶点，来抑制肿瘤的生长和扩散的治疗方法。驱动基因是指癌细胞上存在的一种特定类型的基因，其突变或异常活性可以导致细胞异常增殖、生存和扩散。靶向治疗相较传统的化疗更为精准，起效快，可减少对健康组织的伤害，通常不会产生传统化疗药物导致的骨髓抑制，肾功能损害等严重毒副作用。靶向药物常见的副作用主要表现为皮疹、腹泻及肝功能损害等，但一般都比较轻微，通过对症治疗基本都能缓解和耐受，一般都无须停药或减量。而且靶向药物基本都是口服的，给药方便，无须住院。约有一半的晚期肺癌患者在其病程中会合并脑转移，传统化疗药物通常不能入脑，而靶向药物则能在脑内达到一定的血药浓度，对脑转移有效。因此，靶向治疗已成为失去手术机会的患者最主要的治疗手段之一，也越来越多的应用于围手术期的患者。　　随着靶向治疗在临床上的广泛应用，如何正确的服用靶向药物需要患者及家属充分知晓。首先服用靶向药物需要定时定量，即每天服药固定在某个时间点；定量是指必须根据医生指导服用相应的剂量，切忌随意增减。但饭前亦或饭后服用引起的疗效差异可以忽略不计，患者可以根据自身胃肠道反应情况灵活选择。靶向治疗究竟需要持续多长时间，也经常困扰患者。晚期肺癌患者，只要靶向药物仍然有效，且无严重不良反应，就需要长期服用，直至耐药的出现。另外对于术后辅助靶向治疗的患者，一般推荐服用吃1-2年，可考虑停药。另外，服用靶向药物期间，需要避免同服某些药物和食物。因为多数靶向药都是通过肝内一种主要的药物代谢酶(CYP3A4酶)进行代谢的，某些药物，如利福平、异烟肼、苯妥英、糖皮质激素、卡马西平、巴比妥类等会诱导CYP3A4酶的产生，导致其含量过高，从而加快靶向药代谢，从而降低药物疗效；而某些食物，如柑橘类水果、石榴、杨桃等，能抑制CYP3A4酶的活性，也会影响靶向药的药效。　　然而需要强调的是，靶向治疗并不适用于所有肺癌患者，通常只适用于特定的肺癌亚型和分子特征。　　肺癌从病理上主要分为两大类型，即小细胞肺癌(SCLC)和非小细胞肺癌(NSCLC)，NSCLC占肺癌的大多数，包括腺癌、鳞癌和大细胞癌等。随着肺癌系列致癌驱动基因的相继确定，肺癌的分型也由过去单纯的病理组织学分类，进一步细分为基于驱动基因的分子亚型，而其中EGFR突变是亚洲NSCLC患者最常见的驱动基因，中国EGFR突变阳性患者约占50%，在女性非吸烟患者中EGFR突变比率则更高。ALK突变的阳性率较低，肺腺癌患者中ALK阳性发病率为6.6%-9.6%，肺鳞癌患者中ALK阳性发病率为3.7%。然而ALK突变是公认的“钻石突变”，其靶向药物的治疗效果尤其好。多项研究表明靶向治疗对比化疗，能够改善和延长驱动基因阳性NSCLC患者的预后和生存。图：驱动基因阳性患者使用靶向治疗疗效好。　　然而以上靶向治疗相较传统化疗更好的疗效，是在明确了驱动基因，选择了合适的靶向药物后取得的。众多研究表明，突变状态未知，盲试靶向药物，耽误治疗时机，无法取得良好疗效，切不可取。因此，为了给给患者提供个体化精准治疗，需要在选择合适的靶向治疗药物之前，进行基因检测。所谓基因检测(也称为分子诊断或分子生物学检测)是一种通过分析肿瘤组织、胸腹腔积液或血液中的DNA来检测驱动基因突变和其他分子标志物的方法。　　那么哪些患者应该做基因检测呢？权威指南推荐首次接受治疗的晚期NSCLC患者接受基因检测，指南推荐初治患者确定EGFR、ALK、ROS1、HER2、BRAF和KRAS等驱动基因突变情况，早期NSCLC患者演变为IV期也应进行基因检测。手术、经皮肺穿刺、气管镜活检等取得的肿瘤组织样品是基因检测首选的样品，检测结果可靠，是首选推荐的分子检测金标准。但有些患者无法通过上述有创的手术或操作获得肿瘤组织标本，这时胸腔积液或腹腔积液等中的细胞学样品，以及血液检查可作为一种补充，但存在假阴性结果。　　基因检测技术及检测基因选择众多，须听取正规医院临床医师的建议，科学、精准地选择检测方案。ARMS和super ARMS适用于组织样品，cobas和微滴式数字PCR适用于组织、细胞学样品和血液样品，FISH、IHC适用于ALK突变检测，荧光-PCR适用于ROS1检测；而二代测序NGS适用于组织样本，可同时检测多个基因，目前临床应用较广泛。　　进行靶向治疗的患者，短则数月，长者数年终将出现耐药，这是目前临床尚无法克服的难题。当一线靶向治疗发生耐药、出现疾病进展后，应该再次取得样本进行基因检测，明确耐药基因突变状态，精准指导后续治疗方案的确立，此即二次基因检测。例如一代靶向药EGFR-TKI耐药后，二次基因检测T790M突变阳性可达到60%左右，这部分患者使用三代EGFR-TKI靶向药物仍可获得临床缓解，延长患者的总生存期。当然经由二次基因检测还会发现其他一些罕见的耐药突变，从而有机会选择针对性的靶向药物。靶向药物耐药后的治疗非常棘手，争议颇多，亟待突破。对于靶向耐药后出现缓慢进展或寡转移的患者，继续原靶向药物治疗的同时辅以局部治疗(放射治疗或手术切除)，同时加用抗血管药物(如贝伐珠单抗等)是已被广泛接受的治疗选择。对于靶向耐药后出现快速进展的患者，如果二次基因检测没有靶点或没有进行二次基因检测，化疗仍是主要治疗手段，近来有研究发现，这部分患者化疗同时联用抗血管药物及免疫治疗，能获得总生存率的改善。　　总之，肺癌靶向治疗的本质是将治疗焦点放在特定的分子异常上，以提高治疗的精准性和有效性，同时减少对患者健康的不必要损害，极大地改善了某些肺癌患者的生存率和生活质量。未来，如何克服靶向药物的耐药仍是亟需解决的难题；对于某些难以成药的靶点，如KRAS突变等，找到有效、低毒的相应靶向药物仍是我们需要面对的挑战。

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table border=" 1" cellspacing=" 0" cellpadding=" 0" width=" 600" tbody tr td width=" 113" p style=" line-height: 1.75em " 成果名称 /p /td td width=" 535" colspan=" 3" p style=" line-height: 1.75em " 用于肺癌早期诊断和手术疗效评估的快检便携设备 /p /td /tr tr td width=" 113" p style=" line-height: 1.75em " 单位名称 /p /td td width=" 535" colspan=" 3" p style=" line-height: 1.75em " 中国科学院电子学研究所 /p /td /tr tr td width=" 113" p style=" line-height: 1.75em " 联系人 /p /td td width=" 160" p style=" line-height: 1.75em " 刘军涛 /p /td td width=" 145" p style=" line-height: 1.75em " 联系邮箱 /p /td td width=" 229" p style=" line-height: 1.75em " liujuntao@mail.ie.ac.cn /p /td /tr tr td width=" 113" p style=" line-height: 1.75em " 成果成熟度 /p /td td width=" 535" colspan=" 3" p style=" line-height: 1.75em " □正在研发 √已有样机 □通过小试 □通过中试 & nbsp & nbsp □可以量产 /p /td /tr tr td width=" 113" p style=" line-height: 1.75em " 合作方式 /p /td td width=" 535" colspan=" 3" p style=" line-height: 1.75em " □技术转让 & nbsp □技术入股 & nbsp √合作开发& nbsp & nbsp □其他 /p /td /tr tr td width=" 648" colspan=" 4" p style=" line-height: 1.75em " strong 成果简介： /strong & nbsp & nbsp & nbsp /p p style=" text-align:center" img src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201603/insimg/cecbb760-e460-4d0b-850f-be14f14ea152.jpg" title=" 用于肺癌早期诊断和手术疗效评估的快检便携设备.jpg" / span style=" line-height: 1.75em " & nbsp /span /p p style=" line-height: 1.75em " & nbsp & nbsp 本项目充分发挥多学科交叉的优势，突破传统的研究方法，研制出用于肺癌肺癌早期诊断和手术疗效评估的快检便携设备。 br/ & nbsp & nbsp & nbsp 1）以纸作为基底，采用三电极体系（工作电极、对电极、参比电极），采用氨基化石墨烯/硫堇/纳米金混合纳米材料进行电及修饰，研制出用于肺癌标志物检测的直接免疫电化学检测纸芯片生物传感器。其主要指标如下: CEA/NSE 最低检测限 ≤ 20pg/ml，检测时间 ≤ 15分钟，检测样品量 ≤ 100ul，质控样品准确率 ≥ 85% br/ & nbsp & nbsp & nbsp 2）与企业合作进行设备设计和工程化制备，研制出2台工程化快检便携设备。其主要技术参数: 尺寸: 11cm× 7cm× 2.5cm；重量: 122g br/ & nbsp & nbsp & nbsp 3）与北京肿瘤医院医院运用上述新传感器和新设备合作开展了临床测试，分批完成100例大样本临床测试，线性系数大于0.89 br/ & nbsp & nbsp & nbsp 4）发表论文18篇(其中SCI/EI 论文11 篇)；申请公开/授权国家发明专利6项（授权1项）。 br/ /p /td /tr tr td width=" 648" colspan=" 4" p style=" line-height: 1.75em " strong 应用前景： /strong br/ & nbsp & nbsp & nbsp 肺癌作为当今世界头号癌症杀手，每年因肺癌死亡的人数明显多于其他癌症。全球每年大约有120万人被诊断患有肺癌，中国每年约有40万人被确诊患有肺癌，近年来肺癌发病情况在全球范围内呈持续上升趋势并呈现出年轻化的趋势。肺癌是世界上发病率及死亡率最高的恶性肿瘤之一，病情发现太晚、治疗不规范，是导致肺癌治疗疗效不理想的最主要原因。有60%到70%的病人到医院确诊时多为晚期肺癌，只能姑息治疗，适当延长生命及提高患者生活质量。通过肺癌标志物检测可以提高早期诊断效果，进而提高肺癌患者的长期生存率，这具有非常重大的经济效益和社会效益。 br/ & nbsp & nbsp & nbsp 本项目研制的设备操作简单、价格廉价，可有效降低医疗费用，具有巨大的经济效益。相关成果具有良好的转化应用前景，其开发成功将产出具有广阔发展前景的高附加值、高科技含量的高精尖产品，能够带动国产仪器的产业化示范和应用推广，为推动北京地区科学仪器设备产业的持续发展，发挥北京地区科学仪器设备在支撑北京市科技创新中的作用，促进科学仪器设备在北京市社会经济发展发挥更大的作用。 br/ & nbsp & nbsp & nbsp 本项目研制的快检便携设备不仅可以在大医院应用，还可推广至广大一级、二级医疗机构，对疑似肺癌患者进行血清、痰液或胸腔积液的肺癌肿瘤标志物检查，提供高价值的诊断依据，且可减少转诊上级医院的频次，减缓大型医疗机构的就诊压力。其中，痰液检查为无创检查，减少患者痛苦，且可在门诊实时检测，对于痰液肿瘤标志物异常的高位患者，进行进一步或有创检查，做到有的放矢，减少医疗资源浪费。新设备还可用于早中期非小细胞肺癌术后胸腔积液的检测，做到实时监测术后胸腔积液肿瘤标志物水平变化，协助判断病情，早期发现术后复发转移高位人群，对该人群加强术后辅助治疗，降低其复发转移率，提高生存期。 br/ & nbsp & nbsp & nbsp 本项目研制的快检便携设备，将在肺癌检测和术后疗效评估检测以及POCT（point of care testing）现场诊断技术领域起到良好示范作用的技术影响。并且对材料修饰、生物免疫、器件设计制备、便携式仪器开发与应用等多技术的交叉融合集成创新具有重要的科学意义和应用价值。该技术不仅可用于肺癌检测检测和其它痕量标志物（如病原体、心血管疾病标志物、病毒）的检测，还可拓展应用于环境检测、食品安全检测等众多领域，具有很好的社会效益。 /p /td /tr tr td width=" 648" colspan=" 4" p style=" line-height: 1.75em " strong 知识产权及项目获奖情况： /strong br/ & nbsp & nbsp & nbsp 本项目发表论文18篇(其中SCI/EI 论文11 篇)；申请公开/授权国家发明专利6项（授权1项）。 /p /td /tr /tbody /table p br/ /p

p 　　肺癌是生存率最低的癌症之一，更让人沮丧的是在过去四十年中， strong 尽管癌症患者的总生存率提高了2倍多，但肺癌患者的生存率几乎没有提高。目前仅有5%的肺癌患者生存期超过10年。 /strong 造成这一困境的原因之一是业界缺乏针对肺癌的治疗靶点，但来自英国剑桥大学的科学家们可能改变这一现状。 /p p 　　肺癌主要分为非小细胞肺癌(NSCLC)和小细胞肺癌。 strong NSCLC约占肺癌总病例的85%。 /strong NSCLC依据病理学被细分为4类：肺腺癌(LUAD)，肺鳞状细胞癌(LUSC)，大细胞癌和未分化的NSCLC。鳞状细胞癌占所有NSCLC病例的25%至30%。在细胞水平上，LUAD倾向于起源于肺中的分泌性上皮细胞，而LUSC通常起源于位于主要和中央气道中的基底细胞。在分子水平上，已知LUAD具有表皮生长因子受体(EGFR)，V-Ki-Ras2 Kirsten大鼠肉瘤病毒致癌基因同源物(KRAS)和间变性淋巴瘤受体酪氨酸激酶(ALK)的突变。而LUSC，有70-80%的患者存在性别决定区Y(SRY)-Box 2(SOX2)的扩增。与LUAD不同的是，目前尚无针对LUSC的确认治疗靶点，所以铂类化疗仍然是LUSC的一线治疗方法。 /p p style=" text-align: center " img width=" 484" height=" 246" title=" 微信图片_20180828103203.jpg" style=" width: 472px height: 242px " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201808/insimg/c4a35f27-1b73-4988-be52-b9c635b68a83.jpg" / /p p 　　在一项研究中，剑桥大学的科学家发现在LUSC中，一种名为BCL11A的蛋白高度表达。BCL11A非生理水平的高表达在小鼠模型或细胞培养中促进鳞状样表型，而对其敲除后，则消除了异种移植肿瘤的形成。研究者们进一步揭示了BCL11A受SOX2的转录调节，并且是其致癌功能所必需的。 strong 并最终确认抑制SETD8(一种受BCL11A和SOX2调控的转录因子)，能够选择性地抑制LUSC生长，这使得SETD8成为一个潜在的LUSC治疗靶点。 /strong 这一结果发表在近期的《Nature Communication》上。 /p p 　　文章中报道，研究者们首先通过分析癌症基因组谱(TCGA)中LUSC和LUAD转录因子表达的数据，发现BCL11A和SOX2，在LUSC中，而非LUAD中，特异性地高度表达。接下来研究者利用小发夹RNA(shRNA)技术敲除了LUSC细胞株中的BCL11A基因，在小鼠中发现LUSC细胞丧失了异种移植肿瘤形成的能力 同时在小鼠和由基底细胞(LUSC癌细胞的源头)3D培养的类器官中发现提高BCL11A表达水平，会带来气道细胞和组织的异常形态学改变，证明BCL11A基因是LUSC的癌基因。 /p p 　　在另一方面，使用shRNA敲除SOX-2的LUSC细胞株也表现出类似的肿瘤形成能力的丧失，同时还伴有BCL11A基因表达水平的显著下降，而在这些细胞株中提高BCL11A的表达水平则部分改善了它们的肿瘤形成能力。这一结果说明BCL11A在SOX-2信号通路带来的转录因子改变中起到部分调节作用。进一步的染色质免疫沉淀序列分析和定量PCR分析证明BCL11A基因和SOX-2基因之间存在强直接调控关系，同时免疫共沉淀实验证明BCL11A蛋白和SOX-2蛋白之间存在直接相互作用。 /p p 　　接下来，研究者们利用多西环素诱导shRNA敲除技术筛选BCL11A/SOX2信号通路的可能治疗靶点，发现敲除SETD8基因，特异性地影响LUSC细胞株的肿瘤形成能力。这显示SETD-8可能是一个LUSC的治疗靶点。SETD8是含有SET结构域家族的成员之一，能催化组蛋白H4 Lys20的单甲基化，而组蛋白H4参与募集信号蛋白或染色质修饰。此外，SETD8在维持皮肤分化中起作用，并且在多种癌症类型中失调。最后小分子抑制剂NSC663284抑制SETD-8，可以选择性地杀死LUSC细胞株，并使LUSC细胞株对顺铂化疗更加敏感，证明了该靶点的潜力。 /p p 　　该文章的第一作者，剑桥大学研究助理Kyren Lazarus博士表示：“我们的研究揭示了这个难题(LUSC的分子机制和治疗靶点)中的一个重要部分，现在我们正在积极尝试制造新药物。” /p p style=" text-align: center " img width=" 88" height=" 134" title=" 微信图片_20180828103218.jpg" style=" width: 105px height: 165px " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201808/insimg/66ef0ac0-652c-4f23-8632-bff6a9eed40b.jpg" / /p p style=" text-align: center " 　　 span style=" color: rgb(0, 176, 240) " strong 剑桥大学药理系讲师Walid Khaled博士 /strong /span /p p 　　文章的通讯作者，剑桥大学药理系讲师Walid Khaled博士说：“开发靶向疗法是改善患者治疗前景的一个真正机会。得益于英国癌症研究中心新药研发资助，我们正致力于开发小分子药物，特异性阻断LUSC细胞中的BCL11A，破坏BCL11A与其他蛋白质的关键相互作用。我们正与剑桥大学生物化学系和CRUK Beatson药物研发部门的同事密切合作，以期实现这一目标。” /p p 　　英国癌症研究中心首席科学家Karen Vousden教授说：“确定潜在的可用药物靶点是精准医学之路早期的关键阶段。尽管这项工作离改善患者治疗还有很多工作要做，但这是实现这一目标的基础。我们期待着观察这一发现如何沿着研发管线继续前进。” /p p 　　参考资料： /p p 　　[1]. Scientists discover first step towards finding a new, targeted lung cancer treatment. Retrieved August 22, 2018, /p p 　　[2]. Khaled, et al., (2018). BCL11A interacts with SOX2 to control the expression of epigenetic regulators in lung squamous carcinoma. Nature Communications, /p p 　　[3]. squamous-cell-lung-cancer. Retrieved August 22, 2018 /p p 　　[4]. Walid Khaled. Retrieved August 22, 2018 /p p /p

p strong img style=" float: left " title=" 475cff65-53d8-44dd-8637-fc2eba3e49c6.jpg" src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201512/insimg/e27374de-f4ff-4cd8-b3d4-3e066fcc7f26.jpg" / /strong span style=" color: rgb(0, 176, 240) " strong 编者注： /strong /span 傅若农教授生于1930年，1953年毕业于北京大学化学系，而后一直在北京理工大学(原北京工业学院)从事教学与科研工作。1958年，傅若农教授开始带领学生初步进入吸附柱色谱和气相色谱的探索 1966到1976年系统地阅读并翻译了两本气相色谱启蒙书，从此进入其后半生一直从事的事业——色谱研究。傅若农教授是我国老一辈色谱研究专家，见证了我国气相色谱研究的发展，为我国培养了众多色谱研究人才。 /p p strong 1 化学泰斗鲍林把气相色谱用于医学诊断 /strong /p p 　　早在上世纪70年代初，著名化学家鲍林在斯坦福大学任教期间，就提出用气相色谱检测呼吸气、血、尿、体液等预测疾病的方法(Proc Nat Acad Sci USA,1971,68(10):2374-2376)，他使用32.8m x 0.76mm的不锈钢毛细管色谱柱，固定相为SF 96 硅油，以0.5℃/min从20℃程序升温到180℃,得到图 1 的色谱图： /p p style=" text-align: center " img style=" width: 510px height: 334px " title=" 1.png" src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201512/insimg/71944687-743a-4042-8c0f-3782246a4431.jpg" width=" 625" height=" 438" / /p p style=" text-align: center " 图 1 鲍林用气相色谱分析呼吸气体的色谱 img style=" width: 440px height: 187px " title=" 2.png" src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201512/insimg/99ffa419-c9ac-419f-8ca6-c0751c069291.jpg" width=" 461" height=" 199" / /p p strong 2 早期探索GC/MS筛查肺癌 /strong /p p 　　用呼吸气体诊断早期肺癌具有简便、无创、安全的特点，目前成为研究热点。研究的方法是筛选肺癌病人呼吸气体中可能的特征挥发性有机化合物(VOC s)。 /p p 　　1985年S. M. Gordon等用GC/MS检测肺癌患者呼吸气中的有机挥发性物质 (Clin Chem, 1985 ,31(8):1278-1282)，在这项研究中，他们探讨了肺癌患者的呼吸气中可能含有独特的挥发性有机化合物，用以进行无创肺癌诊断。他们用电脑辅助提取特征挥发性有机物，使用气相色谱/质谱和多变量统计进行分析，收集的14个肺癌患者的呼吸气样品。在化疗或放疗前收集呼吸气样品，所研究12例患者的特点总结在表1。 /p p style=" text-align: center " 表 1 12名肺癌患者的情况 /p p style=" text-align: center " img title=" 3.jpg" src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201512/insimg/5d7aff44-b88a-482a-8da3-71988ff7f69a.jpg" / & nbsp /p p 　　a--以一天一包的卷烟消费量计算年数 /p p 　　b—唯一一个女性 /p p 　　他们还研究了对照组九例正常人17个样品呼气。对照组9人，年龄25岁至70岁，包括一个妇女。两个男性是很重的吸烟者，他们没有肺病或全身性疾病史。大部分是医院人员。 /p p 　　(1) 样品采集 /p p 　　使用一个专门设计的系统收集呼出气，用一个60 / 80目Tenax GC吸附剂管收集呼气。如图2所示。 /p p style=" text-align: center " img style=" width: 308px height: 255px " title=" 4.png" src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201512/insimg/36709b22-4fad-4a7d-a604-25f16745f4e2.jpg" width=" 527" height=" 413" / /p p style=" text-align: center " 图 2 专门设计的收集呼出气设备 /p p 　　把一个消毒过的 Rudolph呼吸阀连接到呼气多路连接器上，并把弹簧夹夹到人鼻子上，通过连接到阀上的呼气嘴，测试者吸入净化空气5 min，然后通过阀门再呼出到大气中。这样可尽量减少任何环境中污染物吸入肺部的影响。 把Rudolph阀连接到加热的呼气输送管，测试者要把测定的呼气送到40升采样袋。每进行两次这样的填充后，通过呼气计量器施加外部压力把样品袋排空，第三次填充的呼气作为测定样品。用呼气计量器测定通气速率。 /p p 　　(2)GC/MS呼气测定 /p p 　　用Tenax吸附管吸附呼气中的挥发性有机化合物，之后进行热脱附，以一种惰性气体流洗脱吸附管中的样品，用液氮冷却被分析物，进行气相色谱/质谱分析。 /p p 　　为了提高质谱数据的质量，他们对原始数据应用一种有效的谱图增强算法，来比较气相色谱/质谱数据，这一程序自动从数据中定位和提取谱线，得到一组有效谱线，即没有干扰物的谱图，然后进行峰面积的计算，评价各个成分的浓度。在分析前，往Tenax GC提取柱中加入内标物(全氟甲苯)。然后对谱图中的峰进行保留时间和质谱检索。他们用了三个通用的统计程序来处理数据，从肺癌患者和对照人群中得到的297化合物中进行筛查统计。 /p p 　　结果说明肺癌患者和对照人呼气中有区别的化合物为16个含氧化合物及4个含硫化合物。得到的总离子流图如图3。 /p p style=" text-align: center " img style=" width: 322px height: 208px " title=" 5.png" src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201512/insimg/e4eaf6e7-ad12-498a-8a89-b9a2e80cd617.jpg" width=" 540" height=" 396" / img style=" width: 296px height: 229px " title=" 6.png" src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201512/insimg/a88f424b-51a1-4421-a5c0-6a08a18ba60f.jpg" width=" 510" height=" 415" / /p p style=" text-align: center " 图 3 肺癌患者(a) 正常人(b)呼气中挥发性化合物的GC/MS图 /p p strong 3 后续的研究 /strong /p p 　　(1) 1988年O,Nell等也进行类似的研究： /p p style=" text-align: center " img style=" width: 558px height: 92px " title=" 7.png" src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201512/insimg/e56cf9f2-651b-448c-b107-cd97bb561518.jpg" width=" 4127" height=" 613" / /p p 　　他们研究了8名肺癌患者，呼气收集和Gordon等用的方法一样，GC/MS分析：收集在Tenax管中的挥发性有机成分经220℃热脱附，用氦气吹送到液氮冷阱中，然后被迅速加热到250℃ 直接注入到气相色谱仪进样口。使用瓦里安3700型气相色谱仪，分离用毛细管柱为CP Wax 57CB(聚乙二醇固定相)。气相色谱和质谱分析条件为：色谱柱在0℃保持5 min，然后以4℃/ min程序升温到220℃。质谱分析使用Finnigan MAT 311A 质谱仪和SpectroSystem SS-200数据系统，每2.2s扫描 m/z 20- m/z 30的谱图。 /p p 　　90%肺癌患者呼气中都含有下列挥发性化合物：己烷，甲基戊烷，三甲基庚烷，异戊烯，苯，甲苯，乙苯，甲基乙基苯，三甲基苯，苯乙烯，萘，甲基萘，丙醛，丙酮，2-丁酮，酚，苯甲醛，乙酰丙酮，壬醛，丙酸乙酯，异丁酸甲酯，二氯甲烷，二氯苯，三氯乙烷，三氯氟甲烷，四氯乙烯。 /p p 　　(2)1999年Michael Phillips 等的研究： /p p 　　Phillips 等 在“柳叶刀(Lancet，1999，353: 1930–33”杂志上发表的文章为后来的研究者广泛引用。他们也是把肺癌患者的呼吸气收集、浓缩、解析、冷冻富集、热脱附，用GC/MS进行分离检测，检测了108个肺癌患者，发现有22种挥发性有机物是肺癌患者的生物标记物，可用以鉴别早期肺癌。他们从1995年8月到1996年10月采集108名肺癌患者的呼气进行研究，这些患者的组织学诊断见下表2： /p p 　　(I) 方法：试验患者在做支气管镜检查前，禁食24 h,使用类似上一节所述的呼吸气采集设备，采集呼吸气5 min,把10 L样品富集到活性炭吸附管中，同时收集环境空气样品做空白试验。样品经热脱附以后再用两次冷阱富集后进行色谱/质谱分析。 /p p style=" text-align: center " 表 2 108名患者组织学诊断 /p p style=" text-align: center " img title=" 8.jpg" src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201512/insimg/89a26cb0-b622-4bd1-9a6a-5fce7e267efb.jpg" / /p p (II) 结果：在呼吸气中发现有22种特征化合物，见表 3： /p p style=" text-align: center " 表 3 22种特征化合物 /p p style=" text-align: center " img title=" 10.jpg" src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201512/insimg/e700a23d-2918-4c7f-bc23-14d9cb38ed92.jpg" / /p p style=" text-align: center " * 这些化合物有不确定性，贡献大小由上到下降低 /p p 　　在2003年Michael Phillips 等又在Chest (2003, 123:2115-2123)继续发表了用GC/MS进行肺癌患者呼气中特征有机挥发物的研究。这次公布了他们所使用的呼气的装置，见图4： /p p style=" text-align: center " img style=" width: 323px height: 258px " title=" 11.png" src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201512/insimg/8482db52-b1b3-4238-93da-70ba0344fc45.jpg" width=" 431" height=" 338" / /p p style=" text-align: center " 图 4 Phillips 等使用的呼气取样装置 /p p 　　他们比较了健康的志愿者与原发性肺癌患者呼气中挥发性有机物成分的差别，构建了鉴别肺癌的模型，这一模型使用刀切法(jack knife)和留一法(leave-one-out)进行交叉验证，留两个额外的测试组(没有被用来开发模型)用于验证。结果：178例肺癌患者，采用九个挥发性有机化合物的敏感性为89.6%。在交叉验证的敏感性为85.1%。采用九个挥发性有机化合物的模型可用于成年吸烟者的高危人群肺癌的筛查。 /p p 这9个化合物是： /p p style=" text-align: center " img title=" 12.jpg" src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201512/insimg/5990f6e5-017e-45a9-9b4c-932f9a988e67.jpg" / /p p 　　(3) 2005年国内学者用SPME-GC进行肺癌患者呼气的研究 /p p 　　深圳职业技术学院的Hao Yu和浙江大学王平教授等于2005年在J Chromatogr B，2005，826：69–74上发表研究，用固相微萃取-气相色谱研究15个肺癌患者和15个健康人的呼气中的有机挥发物特征。他们借助前人的研究(O,Nell 和M Phillips 等)，认为肺癌患者呼气中的有机物为癸烷、十一烷、苯、苯乙烯和丙基苯。用SPME-GC分析这些化合物。 /p p 　　他们的实验分为三个部分。首先，对SPME萃取条件进行了优化 第二，用校准气体对气相色谱法进行评价， 第三把该方法应用于30人呼吸气分析，其中15个是肺癌患者和其他15是对比的健康人。结果表明这一方法是一种潜在的非侵入性呼吸气检测肺癌筛查的方法。 /p p 　　他们使用岛津GC17A气相色谱仪-火焰离子化检测器(FID)，和DB-1毛细管柱(30m x 0.25mm id x 0.25mm膜厚)，程序升温从40保持10min,再以5℃/min到150℃，最后在150℃保持10 min。进样口温度为280℃，FID 温度为320℃。载气流量为1mL/min。 /p p 　　用SPME手动柄进行萃取，固定相为聚二甲基硅氧烷(PDMS 100& amp #956 m膜厚)，萃取温度26℃，萃取时间20 min。萃取后置于GC进样口，进样口温度320℃，以不分流模式进行分析。图 5是呼吸气GC分析的典型色谱图。 /p p style=" text-align: center " img title=" 14.png" src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201512/insimg/e73d34f2-25af-4c50-b378-da8539348203.jpg" / /p p style=" text-align: center " 图 5 呼吸气GC分析的典型色谱图 /p p style=" text-align: center " 1-乙醇，2-苯乙烯，3-癸烷，4-十一烷 /p p 　　(4) 2007年浙江大学的研究者用SPME-GC鉴定肺癌细胞中的有机挥发物 /p p 　　由于过去发表的文章中,肺癌病人呼吸物中的成分专属性不够，所以作者们用顶空固相微萃取-气相色谱(HS-SPME-GC)方法对肺癌细胞在体外进行呼吸诊断，测定在培养基中靶细胞的挥发性有机化合物，包括不同类型的肺癌细胞，如鳞状细胞癌细胞，腺癌，细支气管肺泡癌细胞，非小细胞癌细胞，支气管上皮细胞，味蕾细胞，成骨细胞，他们获得这些细胞的气味图谱。研究表明，每一种类型的细胞具有独特色谱。 /p p 　　有4种特殊的挥发性有机物，存在于肺癌细胞的所有培养基中，这是代谢的肺癌细胞的产物，可以看作是肺癌的标志物。有11种特征生物标记物，见表4： /p p style=" text-align: center " 表 4 11种特征生物标记物 /p p style=" text-align: center " img style=" width: 406px height: 265px " title=" 20.png" src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201512/insimg/82d2f067-c391-4513-9e23-42a21c7276ea.jpg" width=" 835" height=" 550" / /p p strong 4 近几年国内院校的研究 /strong /p p 　　近几年国内有几座大学的研究生选择用呼吸气体诊断早期肺癌为研究课题 /p p 　　2008年浙江大学卢崇蓉的硕士论文 ：采集了30 例肺癌患者和30 例正常健康人的呼吸气体，采用固相微萃取和气相色谱分析技术对呼吸气体中的VOCs 进行检测，通过将所测的各个组分，在色谱图中的出峰时间和峰面积与制备的n 种标准气体样本比对，进行组分的定性定量分析。对照分析两组受试者呼吸气体中的VOC s ，初步筛选肺癌患者呼吸气体中的特征性VOCs。30 例肺癌患者中28 例检测出庚醛，其中2 例I期肺癌患者均检测出庚醛 30 例正常健康人中1 例检测出庚醛 不同病理类型的肺癌患者中都可以检测到庚醛，且庚醛的浓度在腺癌组和鳞癌组中无明显统计学差异。30 例肺癌患者中18 例检测出甲基环戊烷，30 例正常健康人中10 例检测出甲基环戊烷 两组受试者呼吸气体中检测到的甲基环戊烷的浓度无显著性差异。庚醛可能为肺癌患者的特征性VOCs 之一。 /p p 　　安徽医科大学宋耕的硕士学位论文——肺癌患者呼气中痕量挥发性有机化合物的定量检测，他们用Tedlar 采样袋收集43份非小细胞肺癌患者和41份正常人的呼气样品，经固相微萃取浓缩，用气相色谱-质谱检测呼气中的挥发性有机化合物，外标法定量。比较肺癌患者和正常人呼气中挥发性有机化合物的差异，结果在呼气样品中可检测出68-1 14种挥发性有机化合物，其中病例组的正丁醇和3-羟基-2-丁酮的色谱峰面积高于对照组。(安徽医科大学学，2008,43(3)：323-325) /p p 　　暨南大学刘畅的论文，用z-Nose4300 气相色谱仪研究了肺癌患者呼出气组分，发现乙醇、丙酮可能作为肺癌及肺转移患者的特异性VOCs，苯、异丙醇、二甲硫醚、异戊二烯、甲苯、正戊烷等挥发性有机化合物可能与肺癌相关。 /p p 　　浙江大学医学院博士研究生胡燕婕的论文，以肺癌组织和肺癌细胞株为研究对象，以正常肺组织和正常支气管上皮细胞株作为对照，利用SPME-GC-MS研究肺癌与正常对照之间在组织细胞水平上VOCs表达的差异，用以探索肺癌特征性VOCs的产生机制。她们共检测分析18例原发性肺癌患者的手术标本及几种细胞株培养液顶空气体中的VOCs，结果发现：2-十五烷酮、十九烷、二十烷、癸烷等12种VOCs在肺癌组织中高表达,其中2-十五烷酮、十九烷、二十烷与肺癌细胞株结果相符,提示上述物质可能为肺癌潜在的特征性标志物。( 浙江大学学报-医学版，2010，39(3)：278-284) /p p 　　国内有很多单位和专家从事通过人呼吸气中生物标记物检测来诊断各种疾病的研究。四川大学段忆翔教授近来有两篇综述文章涉及这一领域的研究。(Clinica Chimica Acta，2012， 413： 1770–1780 J Chromatogr B, 2015，1002：285–299) /p p strong 5 个人的看法 /strong /p p 　　用呼吸气体诊断早期肺癌具有简便、无创、安全的特点，成为目前研究热点。但是从各个研究得到结论来看，由于生物化学变化的复杂性，在肺癌患者的呼气中得到的挥发性化合物也是十分复杂，没有几种绝对的生物标记物来进行诊断确认。显然不像用14C尿素呼气试验检测幽门螺旋杆菌方法那样单纯。所以用呼吸气体诊断早期肺癌的研究，还有大量工作要做——找到几种十分专一的化合物来诊断确认肺癌，或另辟新的途径找到解决问题的办法。 p span style=" color: rgb(0, 176, 80) " strong 延伸阅读： /strong /span p a style=" color: rgb(0, 112, 192) text-decoration: underline " title=" " href=" http://www.instrument.com.cn/news/20140623/134647.shtml" target=" _blank" strong span style=" color: rgb(0, 112, 192) " 第一讲：傅若农讲述气相色谱技术发展历史及趋势 /span /strong /a /p p a style=" color: rgb(0, 112, 192) text-decoration: underline " title=" " href=" http://www.instrument.com.cn/news/20140714/136528.shtml" target=" _blank" strong span style=" color: rgb(0, 112, 192) " 第二讲：傅若农：从三家公司GC产品更迭看气相技术发展 /span /strong /a /p p a style=" color: rgb(0, 112, 192) text-decoration: 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href=" http://www.instrument.com.cn/news/20150820/170240.shtml" target=" _blank" strong span style=" color: rgb(0, 112, 192) " 第十五讲：吹口气，知健康——GC-MS检测呼气疾病标记物　　 /span /strong /a /p p a style=" color: rgb(0, 112, 192) text-decoration: underline " title=" " href=" http://www.instrument.com.cn/news/20150929/173804.shtml" target=" _self" strong span style=" color: rgb(0, 112, 192) " 第十六讲：重症早期预警——呼出气用SIFT-MS 实时快速检测 /span /strong /a /p p a title=" " href=" http://www.instrument.com.cn/news/20151111/177170.shtml" target=" _blank" span style=" color: rgb(0, 112, 192) " strong 第十七讲：各个医院用呼出气检测幽门螺旋杆菌的方法“火”了——SIFT-MS 更简单，更快速，更实时，更普适　 /strong /span strong 　 /strong /a /p /p /p

背景介绍肺癌是发病率和死亡率增长最快、对人群健康和生命威胁最大的恶性肿瘤之一。根据报道，近50年来许多国家肺癌的发病率和死亡率均明显增高，男性肺癌发病率和死亡率均占所有恶性肿瘤的第一位，女性发病率和死亡率占第二位。肺癌的病理类型主要包括非小细胞性肺癌和小细胞性肺癌两类。非小细胞性肺癌约占肺癌的80%-85%左右，包括腺癌、鳞癌等。而小细胞肺癌约占肺癌的15%-20%左右。对肺癌进行准确病理分型对有效治疗肺癌和研究肺癌发病发展的机制机理具有极其重要的作用和意义，近年来已经成为相关领域的研究热点和重点之一。 图1 肺组织示意图 目前临床领域对肺癌的良恶性判断和亚型分型主要依赖HE染色、免疫组化等形态学病理手段，结合NGS（下一代测序技术）分子病理指标进行，这些方法不仅需要涉及多种类型的仪器，耗时长，前处理复杂，且在诊断中十分依赖医生的个人经验和判断，缺乏指标化标准。 借助岛津公司成像质谱显微镜iMScope平台，岛津中国创新中心与北京某知名三甲医院病理科合作开发了多角度肺癌分型病理诊断的新方法。该方法一方面从统计学角度实现对腺癌和鳞状细胞癌两种非小细胞肺癌亚型进行非靶向分型，另一方面通过发现的多种小分子空间标志物实现对癌症中心和癌旁组织分区，小细胞癌和非小细胞癌分型，以及腺癌和鳞状细胞癌亚型分型的直接判断，从而开辟出一条单独依赖于质谱成像手段即可实现肺癌全流程分型的新路径。 腺癌和鳞状细胞癌非靶向统计学分型利用iMScope对人腺癌与鳞状细胞癌临床样本进行质谱成像数据采集后，使用岛津IMAGEREVEAL软件对数据进行处理。分别在已知腺癌与鳞状细胞癌癌症中心组织的质谱成像对应的显微图像中圈出5个ROI（感兴趣区域）区域（红圈和蓝圈对应区域），每个ROI区域包含大约300个采集点，然后使用IMAGEREVEAL软件中Differential Analysis模块进行PCA（主成分分析）运算，比较二者统计学差异和分类情况。图2 基于PCA的非小细胞肺癌临床统计学分型 由综合质谱对比结果可见，人非小细胞肺癌的腺癌与鳞癌两个亚型存在大量小分子特征物质和差异物质，直接对综合质谱图中的所有碎片进行非靶向的统计学分析，有助于减少分析工作量，同时可提高统计学分型的直观性和准确性。根据PCA分类图，通过对10个ROI区域（红色点代表腺癌ROI区域，蓝色点代表鳞癌ROI区域）直接进行PCA分析，可以获得两组直接对应腺癌和鳞癌的统计学分类（红色大圈代表腺癌分组，蓝色大圈代表鳞癌分组），该方法不需进行复杂的标志物分析即可直接获得不同类型分型的结果，简单快捷而准确。 肺癌全流程靶向分型利用iMScope对人肺癌临床样本进行质谱成像数据进行采集后，使用Imaging MS Solution Postrun Analysis软件同时对肺癌临床样本的质谱成像数据进行处理。分别定向提取m/z 775.55, m/z 885.55，m/z 861.55和m/z 673.48等4个碎片的图像，其中m/z 775.55作为癌症中心与癌旁的空间特征标志物，m/z 885.55和m/z 861.55组合作为小细胞癌（SCLC）和非小细胞癌（NSCLC）的空间特征标志物，m/z 673.48作为非小细胞癌亚型腺癌（AC）和鳞状细胞癌（SCC）的空间特征标志物。 图3 肺癌全流程靶向分型分析流程 通过提取m/z 775.55的质谱成像图，可以清晰观察到其在癌症中心和癌旁组织中呈现不同的分布：该碎片在癌症中心低表达，而在癌旁组织中高表达。通过m/z 775.55，可以实现直接对同一来源肺癌组织的癌症中心区域的精确划分和位置界定，并可以以此为依据，直接指导下一步具体分型研究的实施。 通过提取m/z 885.55和m/z 861.55两种碎片的质谱成像图，可以清晰观察到这两种碎片在癌症中心区域中的不同类型的分型中具有完全不同的分布：当二者均在癌症中心组织中高表达而在癌旁组织中低表达时，为非小细胞癌；当m/z 885.55在癌症组织高表达而m/z 861.55在癌旁组织高表达时，为小细胞癌。 通过提取m/z 673.48的质谱成像图，可以清晰观察到其在非小细胞癌的两种亚型中呈现完全不同的分布：该碎片在腺癌（AC）中呈现癌症中心和癌旁组织的均匀表达，而在鳞状细胞癌（SCC）中，仅在癌旁组织中呈现高表达，在癌症中心组织呈低表达。值得注意的是，整个分型判断流程是在同一个临床样本内进行比较，有效排除了不同来源样本的涉及不同年龄、性别、地域、职业等干扰因素造成的组间对比的干扰，避免出现假阳性和假阴性的问题。 小 结借助岛津成像质谱显微镜iMScope，岛津中国创新中心与北京某知名三甲医院病理科合作开发的多角度肺癌分型病理诊断的新方法，实现了在基于统计学的非靶向层面和基于多种空间标志物的靶向层面的肺癌多角度病理分型，在目前传统临床手段之外，开辟出一条操作简单且更易于指标化的新路径。成像质谱技术为肺癌等重大疾病在分子水平上进行病理分型研究提供了准确的物质定位定性和定量信息，未来有望为临床病理研究和应用等多个领域提供更多更可靠的实验数据和基础信息。

肺癌是癌症患者发生死亡的主要原因，通过是在疾病晚期阶段才被诊断出来，而此时患者的生存率往往较低。早期肺癌大多数没有症状，而目前检测早期肺癌病变的手段—低剂量的螺旋CT作为普通人群的广泛筛查似乎并不可行，因为其成本较高且反复筛查会给患者带来一定的辐射危害。近日，一篇发表在国际杂志PNAS上题为“Screening human lung cancer with predictive models of serum magnetic resonance spectroscopy metabolomics”的研究报告中，来自哈佛医学院等机构的科学家们通过研究揭示了利用一滴血或许就能揭示无症状患者的机体肺癌。图片来源：https://www.pnas.org/content/118/51/e2110633118研究者Cheng表示，我们的研究表明，未来我们或有望开发出一种敏感的筛查手段来用于肺癌的早期诊断；我们所创建的这种预测性模型能帮助识别出可能患上肺癌的人群，随后可疑人群就会进一步利用成像测试来进行评估，比如低剂量的CT，从而给个体进行明确的诊断。文章中，研究人员根据机体血液中的代谢组学资料建立了一种肺癌预测模型，代谢组学分析揭示了细胞的代谢流，并通过研究代谢组（即机体所有细胞、体液和组织中所发现的动态生化组件）就能解析机体的健康和病理学状态；肺癌的存在及其所改变的生理和病理学特征或会引发肺癌中癌细胞所产生或消耗的血液代谢产物的改变，研究人员利用高分辨率的核磁共振光谱技术测定了血液中代谢组学的特征，这种工具能通过测定代谢产物的集体反应来检查活细胞中一系列的化合物。此外，研究人员还筛选了储存在麻省总医院生物样本库和其它地方的数万份血液样本，结果发现了25名非小细胞肺癌患者，其血液标本是在诊断时和诊断前至少6个月所获得的，研究者将其与25名健康对照个体进行对比研究。首先，研究人员通过训练他们所开发的统计学模型，通过测定患者在诊断时所获得的血液样本中的代谢组学特征值，并将其与健康对照个体的血液样本进行比较，从而来识别出肺癌患者。这篇文章中，研究人员表示，这种预测性模型或能产生健康对照组和患者在诊断时的数值；这一点就让人非常激动，因为对早期疾病的筛查应该检测出介于健康和疾病状态之间的血液代谢组学特征的改变，随后研究人员使用了另外一组54名非小细胞肺癌患者在癌症诊断时所获得的血液样本来测试其所开发的模型，这就证明了这种模型的预测功能或许就是准确的。从诊断前的血液样本中所测定了预测模型的数值或能预测患者未来5年的生存率，这或许有望帮助指导临床策略和疗法角色；此前研究人员通过研究发现，基于磁共振光谱的代谢组学模型在区分癌症类型和疾病分期方面具有一定的潜力；而在临床实践中，还需要更多的研究来证实如何利用血液代谢组学模型来作为非小细胞肺癌早期筛查的工具来使用。接下来，研究人员还分析了肺癌临床特征的代谢组学特性，旨在理解疾病的整个代谢图谱，这或许有助于帮助选择靶向性的疗法；此外研究人员还测定了400多名前列腺癌患者机体的代谢组学特征，从而就能创建一种模型来区分需要监测的“懒惰”的癌症和需要理解治疗的更具侵袭性的癌症类型；同样研究人员还制定使用相同的技术来利用血液样本和脑脊液进行阿尔兹海默病的筛查。综上，本文研究结果表明，从患者诊断前所测定的代谢组学预测模型的值或许能帮助预测局部患病患者的5年生存率。原始出处：Tjada A. Schult,Mara J. Lauer,Yannick Berker, et al. Screening human lungcancer with predictive models of serum magnetic resonance spectroscopy metabolomics, Proceedings of the National Academy of Sciences (2021). DOI: 10.1073/pnas.211063311

p 　　随着精准医学概念的提出，越来越多的人开始关注如何能做到疾病的精确诊断和治疗。外泌体作为一个新型的研究热点，已经成为了疾病诊断的潜在有效方式，在精准医学发展上有着光明的前景。 /p p 　　Xiance Jin等人运用高通量测序技术(High-throughput sequencing)，又称“下一代”测序技术(Next-generation sequencing)对46个I期非小细胞肺癌患者和42个健康人员的外泌体miRNA进行分析，以鉴定和验证腺癌和鳞状细胞癌特异性miRNA。 /p p 　　检测发现腺癌特异性miR-181-5p、miR-30a-3p、miR-30e-3p和miR-361-5p，以及鳞状细胞癌特异性miR-10b-5p、miR-15b-5p和miR-320b，并且对比后发现这些miRNA可能是有效的早期非小细胞肺癌非侵入性诊断的生物标志物。 /p p style=" text-align: center" img src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201806/insimg/4dd3175f-8a80-4a9f-9356-1b36460c2ebc.jpg" title=" 1.jpg" / /p p 　　Hye-Suk Han等人以微阵列及qRT-PCR检测了107例胸腔积液患者无细胞循环microRNA(Circulating cell-free microRNAs)表达水平，以寻找能鉴别良性胸腔积液(BPE)与肺腺癌相关恶性胸腔积液(LA-MPE)的miRNA标志物。微阵列分析筛选160个miRNA后，结果显示，与BPE相比，LA-MPE 的miR-198表达水平显著降低，同时qRT-PCR证实了miRNA微阵列分析结果。将miRNA检测与现有肿瘤标志物结合应用后，可提高检测敏感性与特异性。 /p p style=" text-align: left text-indent: 2em " img src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201806/insimg/ac8799d8-40ef-4525-8533-7afc48849af3.jpg" title=" 2.jpg" / /p p style=" text-align: left text-indent: 0em " 　　Riccardo Cazzoli等人对包含10例肺腺癌患者、10例肺肉芽肿及10例健康吸烟者的共30例血浆样本进行qRT-PCR检测并初步筛选，随后针对包含50个肺腺癌、30个肺肉芽肿和25名健康吸烟者的大样本进行检测再次筛选后，发现miR-378a、miR-379、miR-139-5p和miR-200b-5p的表达水平有助于鉴别结节群(肺腺癌和肺肉芽肿)与非结节群(健康吸烟者)，进一步检测miR-151a-5p、miR-30a-3p、miR-200b-5p、miR-629、miR-100和miR-154-3p表达水平有助于鉴别结节群中的肺腺癌患者与肺肉芽肿患者。且前者具有97.5%敏感性与72.0% 特异性，后者具有96.0% 敏感性及60.0%特异性。 /p p style=" text-align: center" img src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201806/insimg/8ef796f5-adf6-4715-b8c3-67e7595887cf.jpg" style=" " title=" 3.jpg" / /p p style=" text-align: center" img src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201806/insimg/a6a6d008-9624-4a85-9ead-bb4c22ace628.jpg" style=" " title=" 4.jpg" / /p p style=" text-align: left text-indent: 2em " 参考文献： br/ /p p 　　1.Jin X, Chen Y, Chen H, et al. Evaluation of tumor-derived exosomal miRNA as potential diagnostic biomarkers for early-stage non-small cell lung cancer using nextgeneration sequencing. Clin Cancer Res 2017 23:5311-9. /p p 　　2.Han HS, Yun J, Lim SN, et al. Downregulation of cell-free miR-198 as a diagnostic biomarker for lung adenocarcinoma-associated malignant pleural effusion. Int J Cancer 2013 133:645-52. /p p 　　3.Cazzoli R, Buttitta F, Di Nicola M, et al. microRNAs derived from circulating exosomes as noninvasive biomarkers for screening and diagnosing lung cancer. J Thorac Oncol 2013 8:1156-62. /p

肺癌是目前世界上人类癌症死亡的主要原因之一，早期肺癌大多无明显临床症状，这种无症状状态往往延误了患者的就医及治疗，所有阶段的肺癌5年总生存率为19%，然而早期肺癌的检出率增加5%，其生存率可提高为57%。因此肺癌的早期筛查显得尤为重要，既往的早期癌症筛查主要手段是胸部低剂量螺旋CT检查，但因主动检查意愿不足以及存在辐射危害等原因，很难做到尽早发现肺癌的目的。　　近日，来自哈佛医学院等研究机构的研究团队发现了一种通过血液检查建立的早期肺癌诊断预测性模型，可以有望实现对肺癌的早期筛查。相关研究成果发表在《PNAS》上，题为“Screening human lung cancer with predictive models of serum magnetic resonance spectroscopy metabolomics”。　　该项研究通过收集健康人群和早期肺癌患者的血液，进行代谢组学资料解析了机体健康和病理学状态研究，并利用高分辨率核磁共振光谱技术测定了血液中代谢组学的特征后发现，机体存在肺癌及其所改变的生理和病理学特征，可能会引发癌细胞所产生或消耗的血液代谢产物的改变。同时，研究人员将健康对照个体与非小细胞肺癌患者血液样本进行代谢组学特征值比对测试，成功识别出了患有肺癌的样本。　　这项研究利用磁共振光谱技术进行代谢组学模型检测，在区分癌症类型和疾病分期方面具有一定的潜力，有望在未来成为一种早期肺癌筛查的新手段。　　论文链接：　　https://www.pnas.org/content/118/51/e2110633118

2022年12月29日，广州迈景基因医学科技有限公司（简称“迈景基因”）完成数亿元C轮融资！本轮融资由倚锋资本领投，盎谷赋歌、久友资本、犇驰资本、鸿途润达跟投。所募集的资金将用于研发投入与IVD产品注册。同期，迈景基因自研产品肺癌PCR多基因伴随诊断试剂盒（商品名：迈菲捷™）也获得国家药品监督管理局（NMPA）批准上市（国械注准20223401432），成为国内首个获得NMPA批准的具有伴随诊断功能的非小细胞肺癌PCR多基因检测试剂盒。2022年12月29日，广州迈景基因医学科技有限公司（简称“迈景基因”）完成数亿元C轮融资！本轮融资由倚锋资本领投，盎谷赋歌、久友资本、犇驰资本、鸿途润达跟投。所募集的资金将用于研发投入与IVD产品注册。同期，迈景基因自研产品肺癌PCR多基因伴随诊断试剂盒（商品名：迈菲捷™）也获得国家药品监督管理局（NMPA）批准上市（国械注准20223401432），成为国内首个获得NMPA批准的具有伴随诊断功能的非小细胞肺癌PCR多基因检测试剂盒。七年磨一剑，打造国内首个肺癌PCR多基因伴随诊断试剂盒 迈景基因的肺癌PCR多基因伴随诊断试剂盒“迈菲捷”本次获批上市的产品“迈菲捷”覆盖了肺癌诊疗指南要求的核心基因，可检测EGFR、ALK、ROS1等多个非小细胞肺癌中的核心驱动基因，并对靶向药物的伴随诊断功能进行了充分的临床有效性验证。该产品还兼具操作简单、易于开展、报告时间短等优势，可以有效解决我国晚期NSCLC患者一线治疗检测既要快又要全的临床需求。在肿瘤伴随诊断领域，虽然PCR技术已应用多年，获证产品众多，但由于高投入、高技术的门槛和漫长严格的审批流程，造成了市面上多联检产品稀缺的问题。据迈景基因联合创始人李梦真介绍，公司对中国肿瘤分子诊断市场有自己的理解和判断，会按照自己的逻辑来进行产品研发和市场推广。企业成立1年时便开始着手肺癌PCR多基因伴随诊断试剂盒的立项，并于2018年启动注册准备工作。期间虽然困难重重，但迈景基因始终坚定地按照战略规划稳步推进。整个申报过程近４年，全国启动了７家中心，且全都是大型三甲医院和肿瘤专科医院，入组近2000例样本，最终才迎来“迈菲捷”获批上市。随着基因检测行业的合规化，院内开展相关基因检测成为重要的发展方向。迈景基因的肺癌PCR多基因伴随诊断试剂盒“迈菲捷”也将大展拳脚，成为助力医院便捷、合规开展院内肿瘤基因检测的利器。迈景基因基于其他癌种的NGS和PCR试剂盒也都在注册申报和临床试验的过程中。新老股东持续加码，助推迈景基因释放新动能满足中国肿瘤患者的临床需求与符合国内监管要求是迈景基因产品布局的基础要求。自2015年建立以来，迈景基因起于毫末，渐成合抱之木。公司以创新的科研精神，沿袭行业创新科技，秉承着以客户需求为导向的服务理念，力求为肿瘤患者提供最新最专业的个体化精准治疗指导，成为肿瘤精准医学整体解决方案提供商。对于本次融资，迈景基因创始人杨冬成表示：“感谢投资人对迈景基因的认可和支持。随着国家医改政策不断深化，国家对国产医疗设备及试剂高度支持，资本市场对体外诊断行业发展格外关注。迈景基因一直深耕肿瘤分子诊断，专注多技术平台的技术研发和产品申报。经过团队多年打磨，我们重磅产品迈菲捷终于获批上市。初心不忘来时路，砥砺奋进再出发。接下来我们将持续创新，用更先进的技术、更可靠的检测产品服务中国患者。”倚锋资本管理合伙人朱湃表示：“祝贺迈景基因研发的肺癌PCR多基因伴随诊断试剂盒（商品名：迈菲捷）获得NMPA批准上市。分子诊断行业处于快速成长期，尤其是伴随诊断板块。PCR在中短期内仍将是伴随诊断的主流技术，单检市场萎缩，联检市场增速快且竞争不充分；NGS是长期发展的趋势，整体呈增长态势，但大panel报批受阻、临床意义有待考证，小panel实际上更符合临床需求。迈景基因长期深耕PCR+NGS双技术平台，致力于打造肿瘤分子诊断整体解决方案，真正满足客户不同层面的需求，并连续5年满分通过NCCL全国实体肿瘤体细胞突变高通量测序检测室间质评。我们期待迈景基因有序推进后续的管线，为更多患者提供优质的伴随诊断产品。”盎谷赋歌合伙人周洋表示：“迈景基因七年磨一剑，在行业形势复杂多变、市场竞争日趋激烈的大环境下，仍然坚守初心，克服难关，打磨出独具差异化竞争力的核心产品！也借此实现了迈景从传统基因检测服务型公司向创新测序技术产品型公司的成功转型。行稳致远，久久为功，我们相信迈景依托成熟的产品服务和阶梯性储备项目，必将立足自身优势，精准市场对标，百尺竿头，更进一步！”久友资本管理合伙人孙毅表示：“迈景基因团队兼顾了诊断研发和销售管理能力，在医学诊断服务领域有着丰富的经验和广阔的视野。我们也可喜地看到，凭借对趋势的预判和高效的执行能力，在公司团队的共同努力下，迈景在国内率先获批了肺癌PCR多基因伴随诊断试剂盒，希望在未来迈景能更好地服务于患者，实现肿瘤精准医学的更多临床价值。”犇驰资本管理合伙人平杰表示：“首先热烈祝贺公司在近期顺利获批上市‘肺癌PCR多基因伴随诊断试剂盒’，七年磨一剑，成为国内首个获批的肺癌PCR多基因伴随诊断试剂盒。在如此复杂多变之内外部环境下，能够取得如此好的进展非常不容易。我们把‘迈景基因’评定为‘五好学生’：赛道好、技术好、团队好、股东好、业绩好。我们非常有幸能够在公司取得突破性进展的前期成为股东之一，相信公司未来将以更高的市场定位，更加远大的目标，提供更多的创新产品，满足临床需求服务广大患者，创造更大价值。”关于倚锋资本医药专业投资机构，投资团队由一批来自国内外顶尖院校的生物医药专业博士组成，专注于全球生物医药VC/PE投资，深度投资了微芯生物、前沿生物、亚盛医药、普门科技、亚虹医药、和元生物、真实生物、凯实生物、华昊中天、思路迪医药、因明生物等八十余家境内外优质企业。凭借出色的投资业绩和投研实力，倚锋资本荣获了清科中国医疗健康领域投资机构30强、最佳生物医药领域退出案例TOP10、中国最具活力的原创药投资机构等荣誉，曾受到世界权威科学杂志《自然》的专访。倚锋资本旨在以资本推动生物科技成果产业化，为生命科学奋斗。经过数年的积累，倚锋资本形成了“以创业者为中心，以价值创造者为本”的理念，打造出一支经验丰富、特色鲜明的专业化投资团队，并坚持投资、融资、风控、管理、服务“五位一体”系统化运营，致力于成为以人为本、值得信赖、基业长青的卓越投资机构。关于久友资本久友资本由业内投资经验丰富的精英团队于2015年创立，具有国际视野、坚持以生命科技、创新科技为核心投资赛道。久友资本丰富的平台资源、专业的研判能力、全面的投后服务，支持覆盖天使轮至Pre-IPO轮多阶段股权投资。投资标的企业天宜上佳（688033）、寒武纪（688256）、天秦装备（300922）已成功上市。久友资本荣获36氪“2021年中国医疗大健康领域投资机构TOP20”、36氪“2021年中国最受创业者欢迎创业投资机构TOP100”、投中“2020年度中国最佳创业投资机构TOP100”、卓悦榜“2020年度生物医药最佳投资机构”等奖项。关于犇驰资本犇驰资本是一家专注投资潜在顶级科技独角兽的精品投资机构，追求少而精。公司成立于2015年5月，凭借深刻的行业洞察力和顶级资源人脉圈，重点关注新一代信息技术、高端制造、生物科技等高科技赛道，投资阶段以快速成长期为先，截至目前已成功捕获了多个明星项目（奇安信、特斯联、蓝箭航天等独角兽企业），投资理念为“在追求相对安全的条件下创造超额收益”，稳中求进为原则。同时，犇驰资本以“投资+赋能”双轮驱动模式，整合地方政府和产业上下游资源赋能被投企业，

经3年多临床攻关，复旦大学附属肿瘤医院陈海泉教授领衔的课题组，发明了一种能快速准确检测携带“ALK融合基因”的肺癌分子诊断技术，可为患者节省巨额检测费用，并为晚期肺癌患者选择“有特效的”分子靶向药物进行个性化治疗赢得宝贵时间。相关论文已发表在最近出版的国际著名肿瘤学期刊《临床癌症研究》上。 　　“ALK融合基因”是癌基因，存在于3%—7%的非小细胞肺癌中，以该癌基因为靶点的分子靶向药物Crizotinib可显著提高肺癌患者的生存率。但如何快速而准确地诊断出携带“ALK融合基因”的肺癌，一直是世界性难题。目前，国际上“ALK融合基因”检测技术复杂，至少需2天时间完成，每例价格高达1500美元。 　　陈海泉在一次研究中意外发现，当“ALK融合基因”发生断裂后，人体内的“激酶域”表达会显著增高，而“非激酶域”则不表达或低表达。根据这一特点，陈海泉课题组创造性地发明了一种“实时定量的ALK融合基因检测”新技术，通过检测“ALK融合基因”断裂点前后ALK基因的表达水平差异，快速而准确地诊断出ALK融合基因。经验证，应用该新技术对950例非小细胞肺癌标本的检测结果发现了40例携带“ALK融合基因”的阳性标本，敏感性、特异性均达100%。此外，该技术还具有高通量、低成本等优势，可在90分钟内完成48例样本的检测，每例检测成本不超过30元。 　　据悉，为表彰陈海泉的杰出贡献，美国胸科医师学院已决定，在即将举行的2012年年会上授予其“阿尔弗雷德索弗研究奖”。

英国帝国理工学院近日发布一项研究成果说，一种新开发的血液检测技术在实验中能实现对肺癌的更高效诊断，且整个检测过程比传统方法更简单、成本更低廉，如投入使用将有助于癌症预防和治疗。目前诊断癌症的主要方法是活体组织检查，也就是对患者少量病变组织或细胞材料进行显微镜病理形态学检查，但过程对患者来说比较痛苦，需通过切取、钳取或刮取等方式来进行，不但耗时较长，费用也高昂。　　帝国理工学院研究人员领衔开发的这种血检技术，通过识别脱氧核糖核酸(DNA)中与癌症相关的基因变异特征来判断患者是否患有癌症。　　由于是初步实验，研究人员将实验范围缩小到肺癌诊断上。他们对223名可能患有肺癌的病人分别使用血检方法和传统的活体组织检查，以便进行对比。血检确诊近70%的病人患有肺癌，与活体组织检查结果基本相符。而血检只需数天就能获知结果，过程更加快捷。　　研究人员说，尽管实验只针对肺癌，但他们分析发现，其他类型的癌症也会呈现类似基因变异特征，也就是说未来这种血检能在更大范围的癌症诊断中使用。

近日，天津理工和中科院化学所王铁课题组以中空结构的MOF材料(ZIF-8)包裹在金超微粒上(GSPs@H-ZIF-8)作为基底，结合SERS技术实现了肺癌患者呼气中的醛类生物标志物的检测。GSPs@H-ZIF-8基底可以有效地排除干扰分子，检测限比非中空结构（GSPs@ZIF-8）基底的检测限低5倍。此外，利用此基底制备了口罩型传感器，结合PC-LDA方法对获得的光谱进行建模，以确定实际人群中的患病概率。文章链接DOI：10.1002/adfm.202202805由于癌细胞和人体免疫系统的新陈代谢和生理过程不同，在健康人群和肺癌患者呼气中的挥发性有机化合物 (VOCs) 具有明显的统计学差异。因此，发展快速、准确、无创检测 VOCs 的方法有利于早期疾病的筛查。例如，呼气中的醛分子已被证明是肺癌细胞中的潜在生物标志物。然而，呼气的成分复杂，与疾病相关的生物标志物含量较低。为了获得稳定、准确的检测结果，检测方法须具有较强的抗干扰性和特异性。表面增强拉曼散射 (SERS) 光谱具有指纹信息丰富、灵敏度高、适合实时、多通道分析等优点，在痕量分析领域具有广阔的应用前景。此外，金属有机框架 (MOF) 材料的大比表面积和多孔结构使其更容易在 SERS 热点区域富集气体分子。然而， MOF 吸附缺乏针对性，一些非标志物也容易被 MOF 吸附并固定在热点区域，这严重干扰了 SERS 信号的可靠性和准确性 (图 1a) 。基于以上问题，作者提出了一种可靠的SERS方法，利用中空结构的沸石咪唑骨架-8 (ZIF-8)包裹在金超微粒(GSPs@H-ZIF-8)上作为基底检测呼气中的醛类分子。当混合气体通过GSPs@H-ZIF-8时，它们的扩散速度变慢，并集中在空腔中。靶分子能够与GSPs上修饰的分子发生化学反应并被捕获到GSPs表面，从而产生了较强的拉曼信号。而干扰分子不能被捕获，故不会产生干扰信号(图1b)。因此，与非中空结构(GSPs@ZIF-8)相比，GSPs@H-ZIF-8具有更低的检出限，同时也减少了SERS光谱中非目标分子的拉曼信号干扰，使结果更加可靠。这为早期肺癌的筛查提供了新的思路。总结：天津理工和中科院化学所王铁团队提出了一种高灵敏SERS策略，通过GSPs@H-ZIF-8基底特异性地检测肺癌患者呼气中的醛类生物标志物。与GSPs@ZIF-8相比，具有中空结构的GSPs@H-ZIF-8基底不会将干扰气体分子限制在SERS热点内，避免了检出限的降低和干扰分子占据检测位置造成的信号干扰。并将GSPs@H-ZIF-8基底嵌入呼吸阀中，制成口罩型传感器。通过PC-LDA方法对结果进行分类和测定，准确率为60%。本研究表明该传感器在肺癌疾病的早期检测方面具有很大的潜力。第一作者为中科院化学所博士李艾琳博士，合作者为乔学志博士（目前山东大学副教授）A.L. Li, X.Z. Qiao, K.Y. Liu, W.Q. Bai, T. Wang. Hollow Metal Organic Framework Improves the Sensitivity and Anti-Interference of the Detection of Exhaled Volatile Organic Compounds. Adv. Funct. Mater.2022, 2202805.

剑桥大学的一家分支公司&ldquo 欧尔斯通&rdquo 开发的这台&ldquo 肺癌显示检测器&rdquo 用于检查呼气中的化学物质，从而显示患者是否可能患有肺癌。 尽早诊断可以提高肺癌患者的存活率。 　　据外媒报道，英国的国民保健系统（NHS）医院即将进行肺癌呼气检测的临床试验。 　　剑桥大学的一家分支公司&ldquo 欧尔斯通&rdquo 开发的这台&ldquo 肺癌显示检测器&rdquo 用于检查呼气中的化学物质，从而显示患者是否可能患有肺癌。该公司的一名创办人比利· 博伊尔说，这台手提器材可能在两年内提供给家庭医生使用。 　　他说，该公司的科技原本用于检测爆炸品，后来开始研究用于医学用途是因为他的妻子两年前罹患结肠癌，在去年圣诞节病逝，终年36岁。 　　博伊尔说，人体产生化学物质一般都很正常，但是癌症或其他疾病的细胞一旦出问题，会开始产生不同的化学物质。所以，修改芯片的软体程序，探测这些不同特性的不同化学物质，可以探测出一系列的不同疾病。 　　他说，期望他们的工作可以为全国保健系统节省24500万英镑，更重要的是挽救一万条性命。 　　他希望有关科技可以尽早诊断出患者的肺癌情况。在英国每年有3万5千多人死于肺癌，存活率很低，原因是很多病例诊断出的时候已经属于末期癌症。 　　目前该公司已经有一台桌面版本的&ldquo 呼气分析仪&rdquo ，将用于临床测试。 　　去年，包括来自利物浦大学一个小组的研究人员发现，细胞发出的气体有轻微的基因变异，他们认为利用呼气来诊断肺癌在理论上是可行的。

安捷伦科技旗下子公司同时也是癌症诊断试剂的全球供应商Dako日前宣布在欧盟推出一项新的肺癌试验，该项试验可以通过识别非小细胞肺癌(以下简称NSCLC)肿瘤细胞表面的PD-L1表达水平，从而提供非鳞状NSCLC患者在OPDIVO(Nivolumab)治疗下的生存获益情况。　　PD-L1 IHC 28-8靶向药物诊断产品，是由Dako公司和OPDIVO的制造商百时美施贵宝公司共同开发的，曾被用来评估在一个叫做checkmate-057三期临床试验中的PD-L1表达水平。临床结果显示，与化疗相比，前期接受过OPDIVO治疗的晚期非鳞状NSCLC患者表现出了超强的整体生存获益。　　肺癌是全世界癌症相关死亡的主要原因，从历史上看，二线治疗的NSCLC患者的一年存活率约26%。　　安捷伦诊断和基因组学事业部总裁 Jacob Thaysen 说道：“免疫肿瘤学是癌症治疗中的一个重要领域，我们很高兴看到安捷伦能够参与到其中，并通过PD-L1 IHC 28-8靶向药物诊断来给肿瘤学家提供相关信息，为其考虑是否给非鳞状NSCLC患者采用OPDIVO治疗提供重要参考。”　　 Dako 在与制药公司合作开发基于免疫组织化学的肿瘤治疗诊断产品领域堪称全球领导者。　　关于安捷伦科技公司和 Dako　　安捷伦科技公司(纽约证交所：A)是生命科学、诊断和应用化学市场领域的全球领导者，是致力打造美好世界的顶级实验室合作伙伴。安捷伦与全球 100 多个国家的客户进行合作，提供仪器、软件、服务和消耗品，产品可覆盖到整个实验室工作流程。在2015 财年，安捷伦的净收入为 40.4 亿美元，全球员工数约为 12000 人。安捷伦于 2012 年收购了旨在为癌症病人提供准确诊断并确定最有效治疗方案的全球知名试剂、仪器、软件和专业技术供应商 Dako。