体细胞突变

近日，国家卫生健康委临床检验中心(NCCL)公布了2022年全国实体肿瘤体细胞突变高通量测序室间质量评价统计结果。华测检测认证集团股份有限公司旗下子公司——华测艾普医学实验室再次满分通过此次NGS室间质评，持续体现着华测艾普医学在NGS检测方面扎实的实验能力、强大的生物信息分析能力以及可靠的质量管理体系运营。 　　全国肿瘤体细胞突变高通量测序检测室间质量评价计划，是保证各临床实验室检测质量的重要手段，主要旨在确定各个参评实验室实体肿瘤体细胞突变高通量测序检测的能力，发现在检测过程中存在的共性问题以及实验室存在的特殊问题，促进各实验室提高检测水平。 　　本次测评上报的检测范围包括：点突变、短片段插入/缺失突变等，涉及的所有基因突变类型均被华测艾普医学检出，无任何假阳性或假阴性结果，与公布的结果一致，满分通过！ 　　华测艾普医学作为“CTI华测检测”的一份子，将继续保持检测的钻石品质，以高标准、高质量的专业技术，不断进取、精益求精，为广大客户提供医疗检测服务，守护大众健康，为品质生活传递信任。

作者：青岛大学附属医院王晓囡、邢晓明2013年，好莱坞知名女星安吉丽娜朱莉在《纽约时报》发表了一篇名为《My Medical Choice》的文章，讲到自己的母亲与癌症斗争了近十年，于56岁时去世。而她遗传了母亲的BRCA1突变基因，这使她患乳腺癌的几率高达87%，患卵巢癌的几率也达到50%。为了尽可能地降低患癌风险，她决定接受预防性双乳切除术。两年后她又选择预防性的切除了卵巢和输卵管。BRCA1突变真的这么可怕吗？我们一起走进BRCA以及他的家族HRR来一探究竟。01 BRCA基因是什么？BRCA是breast cancer这两个英文单词前两个字母的缩写，研究者于上世纪90年代先后发现了与遗传性乳腺癌有关的基因，分别命名为乳腺癌1号基因、2号基因，英文简称BRCA1/2。实际上，BRCA1/2是两种抑癌基因，通俗的讲也就是对人体有好处的基因，它们翻译出来的蛋白质就像故障工程师一样，兢兢业业的修补受损伤或者有缺陷的基因。哪里有基因的双链断裂，哪里就有他们忙碌的身影。其实人体内不是只有BRCA1/2具有基因修复功能，而是有一个负责基因修复的大家族，被称为HRR（同源重组修复）通路，它包含的基因有：BRCA1,BRCA2，ATM,ATR,BARD1,BLM,BRIP1,CDK12,CHEK1,CHEK2,FANCA,FANCC,FANCD2,FANCE,FANCF,FANCI,FANCL,FANCM,MRE11,NBN,PALB2,RAD50,RAD51,RAD51B,RAD51C,RAD51D,RAD52,RAD54L,RPA1等。BRCA1/2是其中比较关键的两个基因，是HRR通路中的中流砥柱。02 如何检测BRCA1/2基因有没有突变？穿刺或者手术切取的组织都会被送往病理科，由病理科的医生对其进行处理并最终制作成蜡块（由石蜡包裹着的组织块）。进行BRCA1/2检测，首先需要从蜡块中提取DNA或者直接从血液中提取DNA，然后通过生物学技术对DNA中的BRCA1/2基因进行测序。由于BRCA1/2基因没有热点突变，即它的突变不集中于某几个区域上，而是在所有区域都有可能发生，所以需要利用下一代测序技术（Next generation sequencing，NGS）对BRCA1/2基因进行全外显子测序。最后根据测序数据分析可能的BRCA1/2基因突变，判定是否携带BRCA1/2基因的突变。03 有BRCA1/2突变一定得肿瘤吗？当然不是啦。其实BRCA1/2的突变分为5类，只有被归为第五类和第四类的突变才可能导致肿瘤的发生。第五类的突变被称为致病性突变，有99%的可能导致肿瘤的发生，第四类的突变被称为可能致病性的突变，有95%-99%的可能导致肿瘤的发生。那为什么发生这两类突变的BRCA1/2基因就从原来的好基因变成坏基因了呢？这是因为发生了这些突变的BRCA1/2基因在翻译时遇到了麻烦，不能翻译出具有正常功能的BRCA1/2蛋白，导致其丧失修复基因双链断裂的能力，这会影响基因组的稳定性，并引起多种肿瘤的发生。有研究指出，BRCA1/2胚系突变可使女性患卵巢癌的风险提高10-30倍，也增加了人们患乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌、黑色素瘤等多种癌症的风险。04 BRCA1/2突变会遗传吗？BRCA1/2突变分为体细胞突变和胚系突变两种类型。体细胞突变是指只有肿瘤细胞发生了突变，而人体其他部位的正常细胞则没有发生突变。这种突变不会遗传给后代。那胚系突变是什么呢？我们都知道每个人都是爸爸妈妈爱的结晶，精子和卵子结合形成受精卵，再经过妈妈十月怀胎的辛苦最终有了我们每一个个体。精子和卵子里有来自爸爸和妈妈的染色体，这两部分染色体汇集到一起就变成了我们自己的染色体。如果爸爸或者妈妈贡献给我们的染色体里含有BRCA1/2的突变，那么我们就遗传了这个突变。我们体内的每一个细胞（每个细胞都是从最初的受精卵分裂来的，都跟受精卵有相同的染色体）里都带有这个突变，我们的后代也有可能带有这个突变，这就是胚系突变。胚系突变是可以遗传的。05 怎么区分BRCA1/2的突变到底是体细胞突变还是胚系突变呢？抽取静脉血3ML，分离其中的白细胞，提取DNA进行检测，如果检测出BRCA1/2的突变，这个突变就是胚系突变。如果血液里没有检测到突变，却在肿瘤组织中检测到了，那这种突变就是体细胞突变。06 有BRCA1/2的致病性或者可能致病性突变应该怎么办？对于携带BRCA1/2胚系突变的正常人来说，可以找专业的医生进行遗传咨询，并加强高风险疾病（女性如乳腺癌、卵巢癌等；男性如前列腺癌、胰腺癌等）的筛查，做到早发现早治疗。或者根据医生的建议并结合自身状况，选择是否像安吉丽娜朱莉一样进行预防性切除术以降低患癌风险。同时建议对有风险的亲属如父母、兄弟姐妹、子女等进行遗传咨询并考虑是否进行基因检测。对携带BRCA1/2胚系突变的肿瘤患者来说，一方面可以做遗传咨询，另一方面可以选择相应的药物进行治疗。而对于BRCA1/2体细胞突变的患者来说，可直接进行药物治疗而不用做遗传咨询。07 PARP抑制剂为什么可以用来治疗具有BRCA1/2的致病性或者可能致病性突变的肿瘤患者？前面我们提到BRCA是修复DNA双链损伤的酶，而PARP则是一种修复DNA单链损伤的酶，它的全称聚腺苷二磷酸核糖聚合酶。PARP抑制剂可以选择性的抑制PARP介导的DNA单链损伤修复途径，使发生损伤的DNA单链进一步转化成DNA双链断裂。这个时候就需要BRCA闪亮登场，而如果BRCA基因发生致病性或者可能致病性的突变，如同前文所述，DNA双链断裂就得不到修复，DNA损伤不断积累，最终就导致了细胞的死亡，这被称为合成致死效应。所以在选择此类药物进行治疗前，一定要先进行基因检测，BRCA基因确实存在致病性或者可以致病性突变才可用药，用药才有效果。此外，上文我们提到BRCA1/2是HRR通路中的核心成员，其实HRR通路中的其他基因如果出现问题，如发生致病性或者可能致病性的突变，同样可以影响基因的稳定性，导致肿瘤的发生。2020年PARP抑制剂奥拉帕利获得美国FDA（美国食品药品监督管理局）批准一项新的适应症，即用于治疗HRR通路基因突变的前列腺癌患者。 了解了BRCA1/2的前世今生，揭开了它的面纱，是不是觉得它也没有那么可怕了呢？可能不是每个人都能像安吉丽娜朱莉那样喊出自己的医学宣言，但是知己知彼，百战不殆，了解它，走进它，干掉它，愿每一位患者都能战胜病魔拥抱健康。

《科学》杂志发表的一项最新研究显示，正常皮肤存在的癌症相关基因突变数量高的惊人。这一研究结果有助于揭示细胞如何癌变的，表明分析正常组织对于理解癌症起源具有重要意义。研究发现，每个正常面部皮肤细胞都携带着数以千计的突变，主要是因暴露于阳光下导致。来自4位无癌志愿者的样本中，大约25%皮肤细胞携带至少一个癌症相关基因突变。对234份活检样本的基因测序发现有3760个突变，每平方厘米皮肤上就有100多个与癌症相关基因突变。带有突变基因的细胞克隆的细胞群，已长到正常增殖细胞群的两倍，不过这些细胞都未出现癌变。桑格研究所彼得坎贝尔博士认为，基因序列分析技术对理解癌症发生，尤其是从正常细胞向癌症细胞转化的过程十分重要，研究发现某些癌症相关突变确实能促进细胞增殖，如果这种细胞基因突变继续发生，将有可能出现真正的癌变过程。但到底需要多少这种突变，目前仍不清楚。研究发现这些光照音符的突变和皮肤鳞状细胞癌相关，但与黑色素瘤关系不大。样本取自4位年龄在55－73岁的志愿者，都接受过手术切除部分影响视力的眼睑皮肤。由于眼睑暴露于阳光下，这是积累了一生的突变。研究人员估计，被阳光直接照射的皮肤细胞平均每天都会在基因组中出现一个新突变。血液样本分析表明，没有癌症的人基因突变数量很低，只有少部分人血液细胞中携带致癌基因突变。由于阳光照射，皮肤细胞更易发生基因突变，预计每个成年人皮肤中都有成千上万个皮肤癌相关基因突变。这项研究还证明，用正常组织能更好地理解癌症发生的源头。启示：首先，基因突变，哪怕是癌症相关基因突变，不是癌症产生的全部条件。从正常皮肤细胞中发现大量癌症相关基因突变，那么在癌症组织中发生的突变也不一定是导致癌症的所有原因。美国目前倡导的精准医疗，正是针对这些癌症相关突变进行精准治疗，那么其效果不仅不能保证，而且显然会有一些错误的目标。既然正常组织中都存在大量癌症相关突变，那么这些突变如果作为精准打击目标，显然是多余的浪费的。也有一种可能，癌症相关突变也许是细胞生存的策略，一直有一种困惑，癌症细胞相关改变和机体应对损伤的自身保护往往使用同样一套工具，例如癌症细胞不容易发生细胞凋亡，而抗凋亡是许多组织避免损伤的最重要方式。因此所谓癌变，可能是一种适应外界环境付出的一种代价。好比心脏功能，如果组织存在血液灌流不足，需要增加血压，血压增加导致心脏负担增大，于是引起心脏肌肉肥厚，促进了心脏的力量，但是这同时导致心脏自身需要更多能量维持，最终无法维持，导致心脏功能衰竭。

p 　　“生物过程是动态的，要想彻底了解生物过程需要用动态测量手段来观察。” Yehuda Brody说到。他是麻省理工学院和哈佛大学(剑桥，MA)博莱尼实验室的一位三年级博士后研究员，近几年他一直从事单细胞基因表达动力学的可视化测量研究。现在，他专注于诱变过程动力学研究，他和同事已经开发出一种新的DNA测序方法， span style=" color: rgb(255, 0, 0) " strong 能够分析单细胞在生命周期里的突变积累过程。 /strong /span 这种创新方法是Paul Blainey博士在SLAS2018报告的。 /p p 　　从我们出生的那一刻起，体细胞突变在我们的身体中就不断发生。大多数时候它们是无害的。但在人的一生中，它们会增加，并与许多年龄相关的疾病有关，包括神经变性、器官衰竭和癌症。据Brody说，科学家们长久以来研究了在功能基因组学中突变的影响，重点研究了突变的后果。这个领域已经得到长足的发展，人们已经开始探索突变诱变的起源：首先是什么机制引起突变，细胞是如何处理DNA中的损伤的。Brody说这是思维的一个重要转变。“通过观察突变的过程，而不仅仅是后果，我们可以专注于减少累积突变的数量，以防止它们和与它们相关的疾病。” /p p style=" text-align: center" img src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201805/insimg/6a243885-15c3-490e-9461-7a4a9bed3750.jpg" title=" brody.jpg" width=" 150" height=" 179" border=" 0" hspace=" 0" vspace=" 0" style=" width: 150px height: 179px " / /p p style=" text-align: center " strong Yehuda Brody博士 /strong /p p 　　确定突变原因的一种方法是研究它们的模式。Blainey认为，这些模式越精确，就越有可能溯源，找出突变的原因。正如他所解释的，这是一个非常复杂的过程：“DNA的损伤可能来自体外，也可能来自体内。例如，环境中可能有破坏性的化学物质，但是突变还是会自然地发生。此外，还有不同的DNA修复机制，它可以消除一些突变和进化选择，这使得基于功能效应的不同突变更丰富或更少。因为有这么多的事情发生在一起，很难追溯。这需要对这些不同的生物和化学过程进行非常详细的分析和大量的理解，来看清整个过程的全貌。” /p p style=" text-align: center" img src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201805/insimg/b73744ca-4578-438d-9672-97593a1fcac0.jpg" title=" Blainey.jpg" width=" 150" height=" 195" border=" 0" hspace=" 0" vspace=" 0" style=" width: 150px height: 195px " / /p p style=" text-align: center " strong Paul Blainey博士 /strong /p p 　　单细胞基因组测序的常规方法，如微流体，具有高错误率和高成本缺陷，限制了它们的广泛使用。2016，对于这些复杂的系统，徐和他的同事发布了一个简单、稳定的替代方案。但是，尽管增加了可用性，当用于体细胞突变分析时，下一代测序(NGS)还是有它的局限性。 /p p 　　首先，体细胞突变是比较罕见的。据Blainey介绍，典型的预期速率约为10-11至10-8个碱基多态性(SNP)，每个碱基对应每一个细胞分裂，而NGS普遍的错误率约为10-5SNP每碱基对。简单地说，NGS不够精确，无法检测体细胞突变。 /p p 　　Brody指出，目前的方法的另一个局限是，当我们使用单细胞测序时，我们对细胞的相互作用和时间没有任何了解。“我们的目标是开发一种方法来观察突变发生的时间和地点，以获得突变的一些上下文，并获得干净的定量和定性数据，以显示突变真正来自何处。” /p p 　　 span style=" color: rgb(79, 129, 189) " strong 更细致的观察 /strong /span /p p 　　研究人员解释说，单细胞DNA的全基因组测序通常有两种方式：要么从一个细胞开始，就有一个基因组拷贝，放大，然后测序。要么把这个细胞扩增成一个群，然后对细胞群进行测序。 /p p 　　Blainey说，Brody的工作代表了超越这些传统方法来提高数据质量和获得时间信息的努力。他说：“这和其他人做的非常不同，你必须仔细观察，甚至把它看成是单细胞方法。” /p p 　　这种新颖的方法从一个单一的创建细胞，允许生长几代的小群体开始。然后从种群中提取单个细胞并进行亚克隆，以产生代表原始种群中每一个谱系的细胞群。然后从亚克隆细胞的DNA测序。“然后，”Blainey说，“当我们进入数据集来调用新变体时，我们利用了样本之间的谱系关系的先验估计。因为我们知道细胞之间的关系，我们知道它的历史，我们可以取一个特定的细胞并追踪它，看看每一步在何处和何时发生变化。“布洛迪把它比作显微镜，观察单个细胞周期的特定时间点的突变。 /p p 　　 strong span style=" color: rgb(79, 129, 189) " 潜在应用 /span /strong /p p 　　Blainey认为，这种“谱系测序”不仅是基础诱变研究的基础工具，而且可能具有实际应用。他给出的一个例子是理解暴露于致癌物质如环境化学物质或吸烟引起的突变生物学。“我们真的试图在这些致癌物、突变、细胞生物学和最终的癌症发生率之间作出定量和详细的联系。” Brody希望利用这种方法，“25年或30年后，我们可以开发降低突变率的疗法，预防癌症等与年龄有关的疾病。” /p p 　　Blainey发现的另一个潜在应用是减少DNA损伤疗法如烷化剂、拓扑异构酶抑制剂和顺铂的有害作用。这些药物通过破坏肿瘤细胞DNA的速度比快速分裂的细胞更快修复细胞，最终杀死细胞。由于正常细胞不能像肿瘤细胞那样快速复制，所以它们的突变少，可以更容易地耐受治疗。真的可以吗?正如Blainey指出的，接受这种治疗的人通常会发展成继发性恶性肿瘤。“我不认为当你应用DNA损伤治疗方法时，对病人正常细胞的突变负担有很好的理解，部分原因是缺乏分析它的工具。我认为重要的是考虑这种疗法对未来癌症的风险。Brody的方法可以提供一个工具，以非常详细的方式研究突变的问题。” /p p 　　 strong span style=" color: rgb(255, 0, 0) " 这种观察诱变的方法有助于预测谁将受益于DNA损伤的化疗，通过应用遗传操作来观察特定的遗传背景对顺铂等药物的反应。 /span /strong 根据Blainey的说法，“如果我们更清楚地知道，作为剂量的函数，你在给定的化疗中有多少突变，也许我们能找到一个你能获得很多疗效的甜点，但是你还没有达到最大的突变数量。” /p p 　　找到甜点可能需要个性化的方法。麻省理工学院的研究人员已经表明，修复DNA的能力在个体之间是不同的。“我们的方法可能有助于预测这一点。”Blainey说。 /p p 　　 strong span style=" color: rgb(79, 129, 189) " 下一步是什么? /span /strong /p p 　　Brody认为潜在应用的其他领域包括体外受精、干细胞研究、其他与年龄有关的疾病和环境暴露。他对未来的合作感到兴奋，但现在，他说，主要目标是分享他们的概念为这种类型的分析，希望通过了解效用，其他人会对应用该方法感兴趣。“我们不仅要展示如何做到这一点，而且要展示什么是可能的，并希望鼓励其他人开发更多的方法来使用它。” /p p 　　Blainey同意上述说法。“一切都必须从某处开始。对于技术开发来说，你通常会从一个初步的想法开始，然后在很长一段时间内，会有很多进一步的改进，真正提高了一种新方法的性能和适用性。” /p

近日，德国IBIDI公司成功开发出一款超高分辨率生物显微镜。该公司宣称基于新型随机光学重建显微技术“(d)STORM”，利用该公司独创的特殊塑料底板“μ-Slides”可实现超高分辨率观察活体细胞。 　　STED，SIM，(F)PALM 和(d)STORM等新型光学显微技术可有效避免衍射极限，获得纳米级水平的超高分辨率成像。这些超高分辨率显示技术可应用到生物实验研究，观察了解组织细胞分子结构。IBIDI公司采用了创新性的含有亲水性膜涂层的塑料材质底板“μ-Slides”替代传统玻璃底板，首次实现了“活体细胞”超高分辨率观察。这种被成为“ibi-Treat”的亲水性膜涂层性能可以与标准的细胞培养瓶和培养皿相媲美。 　　IBIDI公司相关研发工作受到了德国联邦教研部《生命科学领域光学技术—基本细胞功能》项目的资助。

p 　　美国一家基因编辑公司近日宣布，将启动一项利用CRISPR基因编辑技术治疗某种遗传性眼疾的临床试验，相关申请已被美国监管部门接受。 /p p 　　据悉，在这一临床试验中，基因编辑的对象是先天性黑朦病患者眼睛里的感光细胞，这是一种体细胞，而非生殖细胞。体细胞的遗传信息不会遗传给下一代，所以不涉及伦理道德问题。 /p p 　　这一名为EDIT-101的疗法由美国埃迪塔斯医药公司与艾尔建公司共同研发。埃迪塔斯医药公司在声明中表示，该疗法“有望成为世界上第一种在人体内使用CRISPR技术的疗法”。 /p p 　　声明说，美国食品和药物管理局已接受该公司为这一疗法递交的临床试验申请，允许其使用CRISPR技术治疗利伯先天性黑朦10型患者。 /p p style=" text-align: center" img src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201812/uepic/e94cb813-7f47-4eef-875a-4c00c2d3ed56.jpg" title=" 2.jpg" alt=" 2.jpg" / /p p 　　利伯先天性黑朦是一种由多个基因突变造成的遗传性视网膜退行性病变，是儿童先天性失明的最常见原因，全球每10万名儿童中有2至3人罹患该病。其中，10型是最常见的类型，占该遗传病患者总数的20%至30%。目前，利伯先天性黑朦尚无有效疗法。 /p p 　　按计划，此项临床试验将招募10至20名患者，检验EDIT-101疗法的安全性、耐受性和有效性。 /p

癌症是由渐进的基因和表观遗传变化驱动，在整个过程中，癌细胞可以获得复杂的异质性，进而更具侵袭性和转移性，并扩散到身体其他部位形成新的肿瘤，加速疾病的进程。因此，深入了解肿瘤亚克隆选择和转移的分子基础、转录状态的起源和转变以及肿瘤进化路径的遗传决定因素，不仅有助于阐明肿瘤进化的基本原则，还具有临床意义。基因工程小鼠模型（Genetically engineered mouse models, GEMMs）是研究肿瘤进展的一个关键工具，研究人员能够通过GEMMs研究肿瘤在原生微环境和实验定义的条件下的演化过程。其中，KrasLSL-G12D/+ Trp53fl/fl（KP）模型通过病毒传递Cre重组酶到少量肺上皮细胞引发肿瘤，导致致癌基因Kras的激活、P53肿瘤抑制基因的纯合缺失和肿瘤的克隆生长等，真实模拟了新生细胞转化成侵袭性转移肿瘤的主要步骤，从分子和组织病理学上再现了人肺腺癌的进展。因此，我们可以通过KP模型来探究肿瘤演变过程中尚未解决但非常关键的问题。 近日，美国加州大学Jonathan S. Weissman研究团队及合作者在Cell上发表了题为“Lineage tracing reveals the phylodynamics, plasticity, and paths of tumor evolution”的文章。研究团队将基于单细胞RNA-seq的进化谱系示踪系统引入KP小鼠模型中，连续并全面监测了一个携带致癌突变的单细胞演变为侵袭性肿瘤的全过程，揭示罕见的亚克隆可以通过独特的转录程序驱动肿瘤扩张。此外，研究团队还发现肿瘤通过典型、独特的进化轨迹发展，干扰额外的肿瘤抑制因子可以加速肿瘤的进展。该研究以前所未有的规模和分辨率重建了从单一转化细胞到复杂、侵袭性肿瘤群体的肿瘤演化全过程。 文章发表在Cell主要研究内容KP-Tracer小鼠可以连续和高分辨率追踪肿瘤的起始和进展为生成高分辨率的肿瘤演化系统，研究团队开发了一种具有谱系追踪能力的肺腺癌小鼠模型KP-Tracer，能够连续数月进行细胞谱系追踪。后续实验证实，在5-6个月后，该模型成功追踪了肿瘤发生，并且示踪剂能够在相应部位表达。此外，在对癌细胞进行单细胞转录组测序分析后，发现细胞状态、谱系、样本身份和肿瘤克隆性在肿瘤中的表达与预期一致。 图1. KP-Tracer小鼠模型的构建。来源：Cell罕见的亚克隆在肿瘤发展过程中显著扩增肿瘤进化中的一个关键问题是，基于肿瘤生长促进基因或表观遗传变化的亚克隆选择以及由此产生的亚群动态变化如何导致侵略性亚克隆对同一肿瘤的其他部分的扩展。为研究KP肿瘤的亚克隆动力学，研究团队采用了一种统计检验方法，即将每个亚克隆的相对大小与没有亚克隆被选择的“中性”进化模型中的大小进行比较分析。结果显示，有些肿瘤似乎是中性进化的，即没有证据表明阳性选择；有些亚克隆则显示出明显的阳性选择迹象。此外，研究团队发现肿瘤主要由一个（有时两个）正在扩增的亚克隆驱动。在肿瘤中，扩增细胞的比例分布广泛， 表明了亚克隆扩展的侵袭性；扩增细胞以增加的DNA拷贝数变异、细胞周期评分和适应度评分为标志。 图2. 罕见亚克隆的显著扩增及其特性。来源：Cell绘制细胞状态之间的系统发育关系揭示肿瘤进化的共同路径原则上，KP模型中观察到的细胞可塑性、转录异质性可能来自于通过转录状态的随机或结构化进化路径。为了研究肿瘤进化路径的一致性，研究团队开发了一个称为“进化耦合”的统计数据，扩展了克隆耦合统计数据来量化成对细胞状态之间的系统发育距离。基于不同转录状态的占比和进化耦合的全套肿瘤的数据驱动分层聚类显示，肿瘤可以分为三个不同的组（Fate Cluster1、Fate Cluster2及Fate Cluster3）。Fate Cluster1、2之间共享一些转录状态，Fate Cluster1主要通过包括胃样和内胚层样状态进化；Fate Cluster2通过肺混合状态进化，Fate Cluster3以高适应度状态为主，如前上皮间质转化（Pre-EMT）和间质状态。进一步，研究团队开发了“Phylotime”对Fate Cluster 1、2背后的转录变化进行分析。分析结果证实，Fate Cluster1、Fate Cluster2是两条独立的进化途径，并且每条途径显示出与Phylotime相关的不同转录变化。上述结果表明，KP肿瘤可能主要通过两种途径进化，一条是胃样和内胚层样状态，另一条是肺混合状态，且每种进化轨迹都显示出明显的转录变化。 图3. 细胞状态之间系统发育关系的构建。来源：Cell肿瘤抑制因子的缺失会改变肿瘤的转录组、可塑性和进化轨迹肿瘤抑制基因可以调节多种细胞活动，其丧失与肿瘤侵袭性的增加有关，但这些基因对体内肿瘤进化动力学的影响目前尚不清楚。因此，研究团队结合基因干预和定量系统动力学方法探索了额外的致癌突变如何改变KP肿瘤的进化轨迹，重点研究了人类肺腺癌中两种频繁突变的肿瘤抑制因子LKB1和APC，以及经CRISPR sgRNA敲除LKB1和APC后产生两种动物模型（KPL和KPA）。结果显示，靶向LKB1或APC会增加肿瘤负担，但亚克隆扩增的数量和相对大小没有改变；与肿瘤适应性相关的基因在遗传背景中差异较大。 图4. 遗传扰动会改变肿瘤的转录适应性和可塑性。来源：Cell 为检测LKB1和APC的异常是否改变了KP肿瘤的转录图谱，研究团队整合了KPL、KPA肿瘤和之前的KP肿瘤的单细胞转录组数据集。结果显示，经额外的LKB1和APC干扰后产生了四个新的转录状态。此外，针对LKB1/APC的干预也导致主导转录组状态的改变：KPL肿瘤主要富集在上皮细胞-间充质转化前状态（Pre-EMT），KPA肿瘤富集在APC特异性早期、间质和转移状态。 为研究肿瘤抑制因子的缺失如何改变进化轨迹，研究团队对单个肿瘤的转录状态占比和进化耦合进行了主成分分析。结果显示，靶向性肿瘤抑制因子LKB1或APC均可促进肿瘤生长，但其对细胞状态、可塑性和进化路径的影响差异较大 。具体而言，KPL肿瘤能够迅速发展到Pre-EMT状态下并稳定下来；KPA肿瘤则通过新的APC特异性状态开辟了一条独特的进化路径。图5. 肿瘤抑制因子的缺失对肿瘤进展及细胞状态的影响。来源：Cell结 语综上所述，该研究首次在基因工程肺腺癌小鼠模型中使用基于CRISPR的谱系示踪剂追踪肿瘤从单一转化细胞到侵袭性肿瘤的演化过程，以连续、高分辨率的肿瘤谱系追踪为肿瘤进化建模提供了一个重要参考，绘制了从激活单个细胞的致癌突变发展成为具有侵袭性的转移肿瘤的路径图，揭示了细胞转录图谱、细胞可塑性、进化路径以及肿瘤抑制因子在肿瘤发展中的作用。研究团队表示，随着谱系示踪工具的发展和其他新兴数据的集成，也期望该研究提出的实验和计算框架为未来构建肿瘤演化的高维、定量和预测模型奠定良好的基础，从而为新的治疗策略提供新思路。 图6. 研究总结概图，来源：Cell

摘要北京大学人民医院胸外科杨帆团队和清华大学医学院生物医学工程系郭永团队合作，在《OncoTargets and Therapy》发表题为"Highly Sensitive Droplet Digital PCR Method for Detection of de novo EGFR T790M Mutation in Patients with Non-Small Cell Lung Cancer"的研究论文，该研究使用新羿TD-1数字PCR平台，验证了非小细胞肺癌病人中原发EGFR T790M突变与共存的致敏EGFR突变在等位基因上的顺反式关系（顺式排列指两个位点在同一条DNA分子上，反式排列则是指两个位点不在同一条DNA分子上，这两种不同排列方式导致患者对药物的敏感性不一样），并探索了福尔马林固定石蜡包埋（FFPE）组织样本对检测原发EGFR T790M突变的影响。方法与结果该研究入组了300例中国非小细胞肺癌患者，所有病人都未使用过EGFR-TKIs。对于前250例患者（A组），通过外科手术获取肿瘤组织后快速冷冻后保存于-80℃；对于后50例患者（B组），获取病人的肿瘤组织和癌旁正常组织，并分别制作成冰冻肿瘤组织、FFPE肿瘤组织、冰冻正常组织和FFPE正常组织。对A组的250例冰冻肿瘤组织进行EGFR基因突变检测，并对同时检出T790M突变和致敏EGFR突变的样本进行等位基因顺反式检测。对B组的4种类型样本进行EGFR基因突变检测，分析4种类型样本中T790M突变比例。（详细流程见图1）300例冰冻组织EGFR检测结果如下表：图1 研究设计流程对3例为L858R+T790M双阳性样本。进一步构建了L858R+T790M双重检测体系，用总RNA分析L858R和T790M的顺反式关系，结果表明，这3例样本均为顺式关系，即L858R和T790M突变存在于同一条DNA分子上（图2）。图2（A）显示了野生型EGFR的NSCLC细胞系的FAM非特异性信号。（B、C、D）3例NSCLC患者，同时伴有原发T790M和L858R突变，用ddPCR方法检测两种突变的等位基因关系，B、C、D所示为EGFR的原发T790M（FAM标记）和L858R（VIC标记）的双阳性信号， FAM和VIC阴性信号以黑色表示。野生型EGFR L858R和野生型T790M突变的信号以蓝色表示。EGFR L858R突变阳性的信号以绿色表示。原发T790M伴随顺式L858R突变的双阳性信号以橙表示。对B组的50例病人的4种类型样本进行19Del、L858R和T790M检测，发现T790M在癌旁正常组织FFPE样本的丰度为0.1%-0.5%，而同样的冰冻组织的突变丰度均低于0.1%。这提示在用FFPE样本检测T790M突变时，需仔细确认判读的cut off。图3 FFPE肿瘤组织样本和FFPE癌旁正常组织样本中的原发T790M突变丰度研究结论1、中国NSCLC原发T790M突变发生率很低，在本研究中只有1.3%。2、本研究发现的3例L858R+T790M双阳性样本为顺式突变，数字PCR可以有效检出。3、福尔马林固定造成的人工突变会影响FFPE样本的T790M突变检测。所以使用ddPCR检测FFPE样本前，应仔细验证ddPCR检测体系的分析cut off值。作者介绍北京大学人民医院胸外科王迅主治医生为该论文的第一作者，北京大学人民医院胸外科杨帆教授与清华大学医学院郭永教授为论文的合作通讯作者。原文链接：https://www.researchsquare.com/article/rs-29659/v1

p style=" text-indent: 2em " 最新一期的细胞生理学杂志(Journalof Cellular Physiology)期刊登载“期刊亮点”文章，介绍了研究者结合薄层色谱和MALDI TOF用于帕金森突变人类皮肤成纤维细胞的脂质分析的成果。 /p p style=" text-align: center " img title=" 1.jpg" src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201711/insimg/039a6bcf-8a77-418d-b5c3-a60306d87ad8.jpg" / /p p 　　Parkin蛋白突变是早发性帕金森病(PD)的主要病因。蛋白质质量控制系统的损害以及线粒体和自噬过程的缺陷是导致神经退行性变的Parkin蛋白缺乏的结果。关于脂质在这些细胞功能改变中的作用知之甚少。在本研究中，parkin突变人皮肤原代成纤维细胞已被认为是PD的细胞模型，以研究与缺乏parkin蛋白相关的可能的脂质改变。皮肤成纤维细胞来自两个不同帕金酶突变的无关帕金森病患者，并将其脂质组成与两个对照成纤维细胞的脂质组成进行比较。通过组合基质辅助激光解吸/电离飞行时间质谱(MALDI-TOF / MS)和薄层色谱(TLC)分析成纤维细胞的脂质提取物。同时，研究者通过跳过脂质提取步骤对完整的成纤维细胞进行了直接的MALDI-TOF / MS脂质分析。结果表明，帕金森突变体成纤维细胞脂质谱中一些磷脂和糖鞘脂的比例发生了改变。检测到的较高水平的神经节苷脂，磷脂酰肌醇和磷脂酰丝氨酸可能与自噬和线粒体转换功能障碍有关 此外，溶血症的增加可能是神经炎症状态的标志，这是PD的一个众所周知的组成部分。 /p

各有关单位、相关专家：由广东省呼吸与健康学会批准立项，相关企业、科研院所、医院等单位起草的《基于FFPE样本的非小细胞肺癌相关基因突变高通量测序检测方法》团体标准已形成标准征求意见稿和标准编制说明（见附件 1、附件2）。为保证标准内容的科学性、严谨性和适用性，现公开征求意见，欢迎有关单位及专家提出宝贵意见或建议，并于2024年8月25日之前将“意见反馈表”（见附件3）以邮件形式反馈至联系邮箱，逾期未回复按无异议处理。联系人：王沛电 话：13922188531邮 箱：342455183@qq.com附件：附件1. 征求意见稿《基于FFPE样本的非小细胞肺癌相关基因突变高通量测序检测方法》.pdf附件2. 编制说明（征求意见稿）《基于FFPE样本的非小细胞肺癌相关基因突变高通量测序检测方法》.pdf附件3：征求意见反馈表.docx广东省呼吸与健康学会关于征求《基于FFPE样本的非小细胞肺癌相关基因突变高通量测序检测方法》团体标准意见的通知.pdf

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生物技术君综合安莎通讯社和俄罗斯通讯社报道，当地时间11月27日，来自意大利罗马耶稣儿童医院的多模式医学实验室公布了全球首张关于新冠病毒变异毒株Omicron(奥密克戎)的图片。　　(图注：上图为德尔塔(左)与奥密克戎(右)毒株的刺突蛋白(S蛋白)对比图，其中变化最大的区域用红色标记。在德尔塔变异毒株中，突变的氨基酸残基数量为18个，而在新毒株奥密克戎中则有43个。这些变异多样化，且大部分位于与人体细胞相互作用的区域。)　　研究人员表示，这并不一定意味着奥密克戎更危险，而是意味着病毒为了更加适应人类物种，产生了另一种突变。进一步的研究将告诉我们这种适应是中性的不那么危险的，还是更危险的。　　截至北京时间上午十点，比利时、英国、德国、意大利和捷克共和国均已确认感染奥密克戎的病例。此外，荷兰从南非飞抵的两趟航班中的85人核酸检测呈阳性，荷兰卫生部称有95%的把握确认其中61人感染了奥密克戎。　　而以色列在前一天发现2例疑似奥密克戎感染者后，刚刚已宣布关闭边境，禁止所有外国旅客入境，成为全球首个因奥密克戎毒株而封锁国境的国家。　　中国香港也已在前一天确认感染奥密克戎病例。　　根据英国卫生安全局的说法，这种新变异毒株的S蛋白与新冠疫苗所基于的原始新冠病毒毒株的完全不同。欧洲疾病预防和控制中心表示，鉴于奥密克戎的免疫逃逸潜力和与德尔塔相比可能增加的传播优势，它在欧洲传播的风险目前是 "高到非常高"。　　世界卫生组织在周五的声明中表示，初步证据表明，与其他令人担忧的变异毒株相比，奥密克戎还具有更高的再感染风险。　　虽然科学家们表示有理由担心这种新变异毒株，但他们强调仍有很多未知的问题，包括该变异株是否确实更具传染性，它是否会导致更严重的疾病，或者它对疫苗效力的影响会如何等。正如世卫组织流行病学家Abdul El-Sayed所指出的：“我认为我们应该慢些下结论，等待有关这方面的科学数据。”　　美国布朗大学公共卫生学院院长Ashish Jha博士说，他认为奥密克戎不会造成“疫苗将变得毫无用处”的情况。他说：“我认为这是极不可能的。疫苗功效是否受到轻微打击，还是受到很大打击?我想我们可能会在接下来的几天内获得一些初步数据。”

福斯的 FossomaticTM FC分析仪是目前唯一同时通过美国 NCIMS/FDA 认证及欧洲 Microval 认证的快速检测原料奶中体细胞数的仪器。Microval 是欧洲的一家认证组织，专业验证和审批食品与饮料中微生物分析法的替代方法。Fossomatic FC 的审批是在全面比照了参考标准：ISO 13366-1:2008 – 体细胞计数 –第1部分 显微镜检验法的基础上进行的。检验报告的摘要可在 Microval 的官方网站上查询。网址：www.microval.org.在取得欧洲 Microval 审批之前，Fossomatic FC已作为一种快速电子计数方法获得美国的 FDA/NCIMS 认证。它是目前唯一一种已斩获欧美两大权威机构双重认证的原料奶体细胞计数法。Fossomatic 的测量原理基于流式细胞技术。采用该技术，悬浮细胞经染色处理，在压力下通过流通池，并在传感器前被照射发光。每个通过的细胞由光电转换器记录。Fossomatic 分析仪可在一小时内对600个样品进行测试。降低乳腺炎产生的成本体细胞是白细胞（白血球）和来自乳腺分泌组织的细胞（上皮细胞或分泌细胞）。它们大量出现可消除感染并修复由细菌造成的组织损伤。细胞计数有助于发现牛群中罹患乳腺炎的奶牛。提供体细胞计数检测是原奶检测中心的重大使命，它可以帮助奶农避免奶牛疾病所带来的严重后果，其中包括兽医诊治费用、抗生素、牛奶滞留损失、奶牛产量下降、质量下降以及牛奶交易量减少和屠宰。为 Fossomatic 7 解决方案获得认证铺平了道路福斯是第一家开发 Fossomatic 体细胞计数方法的公司，早在20世纪80年代初就将此法作为奶牛群体改良方案的一部分引入常规检测，从而大大降低了牛奶的损失率。然而，加强奶牛的乳腺炎管控，任重而道远。为此，福斯近日又宣布推出新一代分析仪 Fossomatic 7 和 Fossomatic 7 DC (link)，其中包括一种全新的更先进的体细胞计数检测形式，可以更详细地显示乳腺炎的实际状态。这样就有可能开发新的工具以帮助奶农加强乳腺炎管理。新一代的 Fossomatic 分析仪采用与 Fossomatic FC 分析仪完全相同的测量原理，目前也正在接受欧洲 Microval 和美国 NCIMS/FDA 的双重认证检测。

人类诱导多能干细胞（hiPSCs）允许对遗传性疾病进行体外研究，并且拥有个体化干细胞治疗的潜力，基因编辑技术（能够精确修饰特异性目标位点）代表了不同hiPSC应用的宝贵工具，这在单基因疾病中特别有用，其能帮助分析未知突变的功能，或创造遗传纠正且来自患者机体的hipsCs。近日，一篇发表在国际杂志Stem Cell Reports上题为“Simultaneous high-efficiency base editing and reprogramming of patient fibroblasts”的研究报告中，来自赫尔辛基大学等机构的科学家们通过研究开发了一种新方法，其能精确且快速地纠正培养的患者机体细胞中的遗传改变。这种新方法能从患不同遗传性疾病患者2-3毫米的皮肤活检组织中产生遗传性纠正的自体多能干细胞，而纠正后的干细胞对于研究非常有必要，其对于开发治疗有关疾病的新型疗法也非常重要。这种新方法基于此前研究人员在干细胞和基因编辑领域的突破性研究（包括获得诺贝尔奖的技术），第一项技术就是诱导多能干细胞的开发，即来自分化细胞的ipsCs，其于2012年获得了诺尔贝生理学或医学奖。而另一项技术则是CRISPR-Cas9基因魔剪的创新，其于2020年也获得了诺贝尔奖。研究者所开发的新方法结合了这些技术来纠正引发遗传性疾病的基因突变，同时还能创造出功能齐全的新型干细胞。研究人员的长期目标就是产生具有治疗特性的自体细胞，使用来自患者机体纠正的细胞就能帮助避免来自供体的器官和组织移植所产生的免疫挑战。目前有超过6000种已知的遗传性疾病，其都是由不同的基因突变所致，其中一些疾病目前是利用来自健康供体所捐赠的细胞或器官移植来进行治疗（如果合适供体有的话）。所纠正的干细胞。图片来源：Sami Jalil研究者Kirmo Wartiovaara教授表示，我们所开发的新系统在纠正DNA错误方面要比老方法更快且更加精准，同时也减少了不必要变化的风险。在完美的状况下，如今研究人员已经达到了100%的功效，尽管研究人员需要记住的一点是，对培养的细胞进行修正距离已经证实的治疗应用还非常遥远，这或许就是一个非常积极的开始。综上，本文研究结果表明，研究者所开发的新方法能够产生几十个基因编辑的hipsC单克隆细胞系，其具有前所有为的效率和稳定性，同时还能大大减少细胞培养所花费的时间，并能降低其在体外发生改变的风险。原始出处：Sami Jalil，Timo Keskinen，Rocío Maldonado, et al.Simultaneous high-efficiency base editing and reprogramming of patient fibroblasts, Stem Cell Reports (2021). DOI:10.1016/j.stemcr.2021.10.017

1月30日，COVID-19和SARS-CoV-2流行病学和基因组数据网站Outbreak.info更新了目前全球各大数据的新冠Omicron突变株测序结果，快来看看，你家试剂是否会漏检~（1）开放阅读框ORF1a和ORF1b开放阅读框的ORF1a和ORF1b RNA通过基因组RNA合成，再接着分别翻译合成pp1a和pp1ab蛋白。这两种蛋白会被蛋白酶裂解，形成16个非结构蛋白。非结构蛋白会形成复制-转录复合物，使用正链基因组RNA为模板进行复制，然后形成新的病毒粒子基因组。通过转录翻译合成结构蛋白（S蛋白、E外膜蛋白、M膜蛋白、N核衣壳蛋白）。S蛋白、E蛋白、M蛋白进入内质网，N蛋白与正链基因组RNA结合形成核蛋白复合物。在高尔基体内完成病毒颗粒的组装，然后通过高尔基体和囊泡释放新生成的病毒到细胞外，进而感染别的细胞。从已上传的11组Omicron突变株的测序数据来看，ORF1b在P314L和I1566V这两位点全部发生了突变。 （2）S蛋白基因S蛋白是冠状病毒最重要的表面蛋白，与病毒的传染能力及发病机制等密切相关。S蛋白的主要功能是与宿主细胞表面受体结合，引起自身构象变化，使疏水性的融合肽与细胞膜接近并融合介导病毒进入细胞内。S蛋白基因也是目前Omicron突变最多的地方，从报告数据来看， 突变达到24处。 去年曾有新冠研究人员称，他们在新冠病毒的S蛋白（刺突蛋白）中发现了4个插入片段，这4个片段是新冠病毒（2019-nCoV）所独有的，其他冠状病毒中没有这些插入片段。然而，作者声称，所有的4个插入片段中的氨基酸残基均与人类免疫缺陷病毒1型（HIV-1）的复制蛋白 gp120或 Gag中的氨基酸残基具有相同性或相似性。 HIV-1是导致人类艾滋病的主要病毒。有学者推测此次发现的 Omicron变异毒株就是艾滋病毒和新冠病毒“碰撞”的结果。但是，该病毒是否从HIV患者体内进化而来，目前并无确切研究说明。 （3）E基因和N基因新冠病毒主要由结构蛋白和非结构蛋白组成，结构蛋白包括 E 基因编码的包膜蛋白、M 基因编码的膜蛋白、N 基因编码的核衣壳蛋白、S 基因编码的刺突蛋白。 N蛋白与病毒基因组ＲＮＡ相互缠绕形成病毒核衣壳，在病毒ＲＮＡ的合成过程中发挥着重要的作用。同时，Ｎ蛋白相对保守，在病毒的结构蛋白中所占比例最大。N蛋白基因在冠状病毒内相对保守，会和其他病毒基因有交叉，容易导致单基因阳性。而ORF1ab基因具有较好的特异性，同时检测两个基因能有效避免误诊。从已经上传的测序数据来看，E基因的突变仅有1处，N基因的突变有4处，是否会影响到具体试剂盒的检测性能，就要看各个厂家自己的探针和引物设计的位置了。如何确定是否会漏检？目前大家所关心的点在于Omicron的出现是否会导致现有的检测试剂盒出现漏检的情况，据业内人士反馈，IVD试剂企业会在拿到Omicron（奥密克戎）毒株的全基因序列之后，检查引物是否在 Omicron毒株的保守区域，如果与引物互补配对的新冠RNA序列没有碱基突变，那么引物可能不需要调整。 我国获批的实时荧光定量 PCR 法试剂盒检测靶标主要针对新冠病毒基因组开放性读码框 ORF1ab、N 基因、E 基因保守区域进行引物设计，从目前数据来看，这三个区域的突变位点并不是很多。另一方面，很多引物设计软件都可以预测核酸扩增效率（Omicron序列已知），通过生信分析+软件模拟即可大致确定是否会出现漏检，当然更严谨起见，通过合成包含Omicron毒株全基因序列的质粒，用自家试剂盒进行检测也是非常重要的，但实际PCR检测结果的因素有很多，是否会产生漏检还要看真实样本的检测情况了。

p 　　拔根汗毛，吹口气，就能变出一大堆小猴子。如今，“齐天大圣”孙悟空的这项绝活，真的成为了现实。 /p p 　　最近，在中国科学院神经科学研究所非人灵长类研究平台出生的两个猕猴宝宝“萌”化了所有人，它们时而一起嬉笑打闹，时而依偎着自己心爱的“Hello Kitty”毛绒玩具，时而瞪着大大的眼睛，好奇地望着这个世界。 /p p style=" text-align: center " img src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201801/noimg/7696dbb3-c7ab-4fc7-bc3d-a18b33961f3c.jpg" title=" 中华.jpg" / /p p style=" text-align: center " span style=" color: rgb(0, 112, 192) " “中中”和“华华” /span /p p 　　这两个小猴子的“父母”，是中科院神经科学研究所、脑科学与智能技术卓越中心研究团队。经过五年不懈努力，他们在国际上首次实现了非人灵长类动物的体细胞克隆。1月25日在线出版的《细胞》杂志以封面文章形式发表了这项成果。 /p p 　　这两只名叫“中中”和“华华”的小家伙，也在一夜之间，成为世界上最珍贵的一对小猕猴。 /p p 　 strong 　克隆猴为何这么难? /strong /p p 　　自从1997年“多莉羊”体细胞克隆成功后，人类就打开了一扇新的窗户。 /p p 　　20年间，许多哺乳类动物的体细胞克隆相继获得成功，不仅诞生出马、牛、羊、猪和骆驼等大型家畜，还诞生了小鼠、大鼠、兔、猫等多种实验动物。 /p p 　　然而，与人类最为相近的非人灵长类动物的体细胞克隆，却一直没有得到解决，成为世界性难题。美国、中国、德国、日本、新加坡和韩国等多家科研机构在此方面进行不断探索和尝试，但始终未能成功。 /p p 　　“一个主要的限制因素，是供体细胞核在受体卵母细胞中的不完全重编程，导致胚胎发育率低。”文章通讯作者、中科院神经科学研究所非人灵长类研究平台主任孙强说，“另外，非人灵长类动物胚胎的操作技术不完善，这些都影响了实验的成功。” /p p 　　胚胎操作的一个必要步骤是给卵母细胞去核。但与其他动物不同的是，猴子的卵母细胞不透明，因此去核操作非常困难。 /p p 　　科研人员想出了使用偏振光的方式来给细胞“打光”，但为了尽可能减少对细胞的影响，操作必须在极短时间内完成。 /p p 　　为此，文章第一作者、中科院神经科学研究所非人灵长类研究平台博士后刘真花了大量的时间，去训练这项技术，最终实现了在10秒内精准完成体细胞核移植的显微操作。 /p p 　　同时，科研人员不断尝试各种实验方法，通过表观遗传修饰促进体细胞核重编程，显著提高了体细胞克隆胚胎的囊胚质量和代孕猴的怀孕率。 /p p 　　2017年11月27日，世界上首个体细胞克隆猴“中中”在中科院神经科学研究所、脑科学与智能技术卓越创新中心非人灵长类平台诞生 12月5日，“中中”的妹妹“华华”也顺利诞生。 /p p 　　 strong 真正有用的动物模型 /strong /p p 　　体细胞克隆猴是在中科院战略性先导科技专项“脑功能联结图谱与类脑智能研究”的支持下，完全由中科院团队独立完成的国际重大突破。 /p p 　　“这个成果真正实现了生命科学领域的弯道超车，意义重大。”中科院院长白春礼评价称，该成果标志着中国率先开启了以体细胞克隆猴作为实验动物模型的新时代，实现了我国在非人灵长类研究领域由国际“并跑”到“领跑”的转变。 /p p 　　体细胞克隆猴的成功，为动物模型家族再添“新成员”。 /p p 　　当前，药物研发通用的动物模型是小鼠。但小鼠与人类相差甚远，药物研发人员在小鼠模型上花费了巨大资源，但筛选到的候选药物用在病人身上，却大都无效，或有不可接受的副作用，这使得诸如阿尔茨海默病、自闭症等脑疾病，以及免疫缺陷、肿瘤、代谢性疾病等不能得到有效治疗。 /p p 　　这让非人灵长类动物模型成为生命科学研究和人类疾病研究的急需。 /p p 　　因此，除了基础研究上的重大意义外，利用体细胞克隆技术制作脑疾病模型猴，为人类社会面临的重大脑疾病的机理研究、干预、诊治带来了前所未有的光明前景。 /p p 　　“这项成果使猕猴有望成为真正有用的动物模型。”中科院院士、美国科学院院士、中科院神经科学研究所所长、脑智卓越中心主任蒲慕明说。 /p p 　　白春礼也相信，体细胞克隆猴的成功，以及未来基于体细胞克隆猴的疾病模型的创建，将有效缩短药物研发周期，提高药物研发成功率，使我国率先发展出基于非人灵长类疾病动物模型的全新医药研发产业链，有力推动我国新药创制与研发，助力“健康中国2030”目标实现。 /p p 　　 strong 伦理问题?不存在的! /strong /p p 　　两只小猴子目前正在实验室里健康活泼地生活着，但人们的疑问也随之而来：克隆猴出来了，克隆人还会远吗? /p p 　　对于这个公众高度关切的问题，蒲慕明明确表示，中科院做这项工作的目的，不是为了克隆人，而是为了提高人类健康、研究脑科学基本问题服务的。 /p p 　　相反，这项工作还可能使一些伦理争议得到化解。 /p p 　　目前，中国每年出口数万只猕猴，主要用于药物筛选。在蒲慕明看来，这么大批量的动物实验，在伦理方面是有问题的。“我们做这项工作，就是要解决这一伦理问题。” /p p 　　有了体细胞克隆猴技术，人们就能使用体细胞在体外有效地做基因编辑，准确地筛选基因型相同的体细胞，产生基因型完全相同的大批胚胎，用母猴载体怀孕出生一批基因编辑和遗传背景相同的猴群。 /p p 　　也就是说，中科院神经科学研究所的这项技术，让人们在一年内就能制备大批遗传背景相同的模型猴，大大减少了个体差异对实验的干扰。这样，只要使用很少数量的克隆猴，就能够完成很有效的筛选。 /p p 　　“任何科学发现都是双刃剑，既有可能带来巨大的进步，也有可能造成一系列危机，核能、基因编辑都是典型的例子。”在蒲慕明看来，生命科学的伦理问题不仅仅是科学家需要注意的，更需要政府部门以及整个社会大众共同参与，通过立规、立法等方式，来约束人们的行为，做出正确的决策。 /p p 　　“对新技术，我们要重视，但不要害怕。”他最后补充说。 /p

中广网济南2月2日消息 (记者 柴安东)山东省干细胞工程技术研究中心2月2日宣布，由这个中心李建远教授率领的科研团队，攻克人类胚胎克隆技术，成功克隆出5枚符合国际公认技术鉴定指标的人类囊胚。这一研究成果于2009年1月27日在这一领域国际权威学术期刊《CLONING AND STEM CELLS》杂志网络版发表。 　　在今天上午召开的“山东省干细胞工程技术研究中心、烟台毓璜顶医院成功获得人类体细胞克隆胚胎介绍会”上，李建元教授向与会专家、学者详细介绍了这一科研成果。据介绍，此次研究者选择了健康卵细胞志愿捐献者12人，经促排卵获得135枚卵细胞，经试验最终成功获取囊胚5枚，其中，4枚囊胚的供体细胞来源于正常人皮肤纤维细胞，1枚来源于帕金森病患者外周血淋巴细胞。 　　据介绍，李建元教授的研究团队主要采用先进的三维立体偏震光纺锤体成像系统(对细胞无损伤)，对卵母细胞纺锤体(核DNA)精确定位后，再用微激光对卵子的透明带打孔，精确剔除卵子细胞核。通过核移植后所获得的囊胚进行DNA遗传多态性位点鉴定，不同细胞阶段克隆胚胎的供体与受体细胞浆中线粒体定量动态学分析和囊胚线粒体遗传多态性位点SNP鉴定。 　　李教授介绍说，他们掌握的这一先进技术不是为了制造克隆人，而是进行人类治疗性克隆研究，造福人类。 　　介绍会上，中国科学院动物研究所生殖生物学国家重点实验室首席研究员、我国著名动物克隆专家、中国首例克隆牛专家陈大元教授对这一成果给予高度评价。称该成果不只是应用人类纤维体细胞获得克隆胚胎，更重要的是应用帕金森病患者外周血的淋巴细胞作为供体细胞也成功获得囊胚，这使治疗性克隆研究向前迈进了一大步。 　　可以预见，不久的将来，目前各种无法治疗的疑难性疾病都有可能通过克隆胚胎提取到与病人遗传基因完全相同的全能型胚胎干细胞，用其衍生而来的全新的功能细胞、组织或器官，来取代病变的细胞、组织、器官，从而避免免疫排异反应的发生，从根本上解决组织器官移植中配型困难与供体不足等瓶颈问题。

一、育种领域有哪些？细菌、酵母、藻类、真菌、作物、鱼类...二、育种目标：希望提高有用成分的产出效率希望提高菌株的繁殖能力希望加快生长速度希望增加耐受性希望提高产量希望调整获取时间... ...三、针对育种目标，您可能会遇到以下情况：得不到想要的变异株使用的方法受到限制不愿使用危险品四、生物产业的关键技术问题和解决途径： ▲图丨：摘自陈坚院士报告五、细胞工厂构建，可以利用ARTP原理：ARTP（Atmospheric Room Temperature Plasma）是一种全新的射频放电技术，该技术使用惰性气体放电，能够在常压室温条件下产生大量高能量的活性粒子；研究表明，活性粒子可以有效的用于细胞的遗传物质并导致DNA结构损伤，进而利用细胞自身高容错率的修复机制，产生大量的突变位点，最终获得大容量的基因突变库。六、ARTP具有以下特点：突变性能更强、突变位点更丰富放电条件温和，活性粒子丰富，使用方便安全应用范围广泛，包括植物界、真菌界、动物界、藻类、原生动物、细菌等截止到2022年09月27日，使用ARTP发表的中文文献407篇，英文文献168篇，专利250篇，学位论文174篇，共计999篇与UV相比可以得到多样的变异体，设备具有易操作，机器故障率低，实验等待时间短，安全等特点七、ARTP诱变原理：高纯氦气激发的等离子体富含各种高能量的活性粒子。活性粒子可以透过细胞壁、细胞膜并有效地作用于蛋白质、DNA等。活性粒子对DNA物质产生作用，引起DNA结构的多样性损伤。细胞启动SOS修复机制，形成大量突变位点。诱变后菌株/植株经过筛选获得性状优良的细胞，最终大大地提高生产效率。八、ARTP安全高效：常压室温等离子体ARTP获得欧盟认证及美国UL认证。由于可以在常压室温下进行处理，照射的等离子体温度较低，被证实适用于各种物种。九、ARTP应用案例：Case1：细菌领域成果多、效果显著筛选到高产L-亮氨酸的突变株，产量达到18.55 mg/g，比出发菌株提高2.91倍。（Nature Communications，9（2018）） Case2：霉菌产色素能力大幅度提升突变菌株产橙、黄色素能力比出发菌株分别提高136%、43%。（核农学报，2016,30（4）：654-661）Case3：应用ARTP茂源链轮丝菌，提高所产谷氨酰胺酶的酶活▲图丨：ARTP诱变后的典型菌落特征（G1-G14为形态与出发菌株不同的典型菌落代表；G15为与出发菌株形态相同）采用ARTP技术对链霉菌孢子进行诱变，突变率42.8%，正突变率20.6%，高产突变株G2-1酶活达到2.73U/mL，比出发菌株提高了82%。（微生物学通报，2010，37(11)：1642-1649）Case4：优良植物品系的选育▲图丨玉米矮杆突变M2代 玉米矮杆突变M3代ARTP辐照玉米萌动种子，M1代中发现矮秆、分蘖和雄性不育的玉米突变。对M3矮秆突变株系与其亲本基因组DNA重测序表明，ARTP诱导玉米基因组突变率为0.083%，远高于化学诱变。Case5：ARTP诱变育种技术在水产育种中的应用ARTP处理牙鲆受精卵和精子，突变体出现明显的生长性状分离；在全基因组水平，ARTP诱导牙鲆的突变率高达0.064%，远高于ENU在其他鱼类上所获得的突变率。▲图丨常压室温等离子体诱变育种仪ARTP（来源：天木生物）

今年诺贝尔化学奖得主埃里克· 贝齐格的团队23日宣布，研发出一种新型光学显微镜，能以近乎实时的速度对活体细胞的活动进行超高精度三维成像，同时把对细胞本身的伤害减至最小。 　　这项成果已发表在《科学》杂志上。任职于美国霍华德· 休斯医学研究所的贝齐格在一份声明中说，这种&ldquo 晶格层光显微镜&rdquo 拥有空间和时间方面的高分辨率，已被成功用来跟踪个体蛋白质的运动、观察受精卵的发育以及研究细胞分裂时细胞骨架成分的快速生长和收缩，而这些都曾被认为不可能做到。 　　论文第一作者陈壁彰对新华社记者说，市面上看到的光学显微镜通常用同一个镜头做放大和观察，而他们新研发出的光学显微镜使用两个镜头，一个镜头把光聚焦产生一条细细的笔状光束，照射有萤光分子的生物样品以产生萤光 另一个镜头则收集这些萤光。为了保证获得数据的速度，并降低对生物样本的光伤害，这一显微镜会同时产生100多条笔状光束，组合成一个片状的大光束扫描样本。 　　&ldquo 想象我们的样品是一个西瓜，而照射光源是一把菜刀，扫描西瓜的三维影像就好像是用菜刀将西瓜切成好几百等分一样。切得愈薄，所得到纵向分辨率愈高。这和坊间的显微镜最大的不同是，它们是用点扫描的方式，所以速度慢，而且对活体的伤害大。&rdquo 　　该显微镜能力到底有多强大?陈壁彰在电子邮件中说，对一个正在做细胞分裂的细胞来说，它可以用不到一秒的时间获取其体积数据和图像，而且可以研究整个细胞分裂的过程，其空间分辨率也极高。&ldquo 这样快速、高分辨率又对样品低伤害的显微镜，不仅可用在观察细胞上，连线虫和果蝇的卵，我们都可以做观察&rdquo 。 　　陈壁彰的导师贝齐格是今年诺贝尔化学奖3位得主之一，他的主要成就之一就是在2006年证实单分子显微镜成像方法可用于实践。

中国神经科学学会第九届全国学术会议暨第五次会员代表大会于2011年7月29日&mdash 8月1日在河南郑州召开。中国神经科学学会全国学术会议是我国神经科学研究领域的盛会，出席本次会议的代表将包括来自美洲、欧洲、亚洲等世界各地的神经科学家及神经病学、精神病学、神经外科等学科的临床医生，会议规模超过1000人。北京五洲东方科技发展有限公司独家代理的TILL活体细胞成像系统在成功亮相于中国细胞生物学学会第十二次全体会员代表大会暨学术大会后再次在国内科研领域亮相。 会议流程 大会现场 　　德国TILL Photonics GmbH公司的活细胞实时成像激光共聚焦显微成像系统意味着不止一个荧光显微镜，而是应用最快速，精准的科学控制平台，以模块化的设计和微秒级实时控制TILL成像系统的ICU.独家开发的应用软件能完美控制荧光成像和光源切换的系统。这个复杂的方法需要一系列的周边仪器：高敏感度相机，快速切换的光源，甚至需要一些激光光源和其他设备。系统的灵活性允许每个组件的升级，只需要根据实验要求配备额外的模块。 展台

Cytiva 在提供端对端的企业解决方案方面居于领先地位，拜耳在复杂疗法的技术和工艺开发方面具备强大的专业知识，此次强强联合可使双方充分发挥各自优势，相得益彰。双方以实际行动推进和加速细胞和基因治疗行业的发展，不断提高新型疗法的可及性。近日，全球生命科学领域的先行者 Cytiva（思拓凡）宣布与拜耳携手，正在合作开发第一个用于异体细胞治疗的端到端模块化生产平台。随着越来越多的细胞治疗从实验室走向临床，两家公司已决定签署为期多年的开发协议，以加速提供生产解决方案，满足全球日益增长的需求。“ 拜耳制药产品供应高级副总裁兼生物技术全球总监 Jens Vogel 表示：“通过与 Cytiva 的合作，我们计划打造一个独特、灵活、模块化的细胞治疗生产平台，它可以快速推进各种细胞疗法的‘产业化’发展，从而实现高效率、标准化和规模效益。””“ Cytiva 细胞和基因治疗副总裁 Catarina Flyborg 表示：“合作是推进和加速新型疗法开发，并最终帮助患者改善生活的关键。身为新型疗法生产技术领域的引领者，Cytiva 拥有强大的科技实力。通过本次合作，我们可以借助拜耳在细胞治疗开发方面积累的深厚专业知识，共同打造新一代的生产解决方案，以满足异体细胞治疗的开发需求。””在开发自动化和模块化异体细胞治疗生产平台方面，Cytiva 和拜耳拥有相同的愿景。双方都坚信平台将有助于行业建立新的生产标准，并很早就计划为异体细胞治疗设计创新设备和自动化解决方案，为本次合作奠定了基础。双方计划同时开发设备和软件，并重点关注生产的速度、灵活性，以及 “即插即用”的稳健操作环境；最终目标是通过设备和工艺的模块化设计，在提高生产设施的效率的同时，加速新型疗法的上市。本次合作中，双方将会共享人才、资源和设施，充分利用拜耳的异体细胞治疗生产技术路径，其开发的产品也将纳入支持技术概念验证测试的候选之一；Cytiva 将利用其在设备和耗材制造方面的专业知识以及技术路径，来设计全新的生产平台，并在设计完成后推动平台的商业化发展。

免疫共沉淀芯片和基因表达谱芯片 用于研究Yamanaka因子如何启动细胞多能干性 2009年3月9日，中国上海&mdash 安捷伦科技有限公司(NYSE: A)近日宣布与中科院上海生命科学研究院和同济大学的研究团队合作发现诱导成熟细胞成为具备&ldquo 多能干性&rdquo 的胚胎干样细胞过程中的新机制。 作为文章的合著人之一，安捷伦公司的李坚表示：&ldquo 有关胚胎干细胞生物学特性的新发现无疑是非常有价值的。有关诱导成体细胞为胚胎干样细胞的研究是2006年重大科学发现。我们的研究对这个诱导过程有了一些新的理解。&rdquo 该项研究结果发表在《细胞研究》(Cell Research)，标题为《小鼠胚胎干细胞发育信号通路网络中Yamanaka因子的重要调控作用》。 研究人员发现了发育调控网络中的16个信号传导通路，其中的9个通路以往从未被报道参与维持或诱导细胞的多能干性。 该项研究使用了安捷伦公司的免疫共沉淀芯片技术(ChIP-on-chip)结合基因表达芯片数据研究了已知的Yamanaka因子在诱导小鼠细胞多能干性中的作用。 安捷伦通过2008年科研基金项目资助了基因芯片用于该项研究。基因芯片是指在玻璃基片上布放大量DNA探针用于研究基因组的技术。免疫共沉淀芯片技术专门用于研究基因组中&ldquo 启动子区域&rdquo 的特性，该区域控制着各种基因的活性从而决定了细胞的功能。 关于安捷伦科技 安捷伦科技（NYSE: A）是全球领先的测量公司，是通信、电子、生命科学和化学分析领域的技术领导者，公司的19,000名员工在110多个国家为客户服务。在2008财政年度，安捷伦的业务净收入为58亿美元。要了解安捷伦科技的信息，请访问： http://agilent.instrument.com.cn/

p style=" text-align: justify " 　　埃博拉病毒是引起人和灵长类动物发病且致死率很高的烈性病毒。这种病毒自1976年首次被发现，迄今已40多年。2014年埃博拉病毒在非洲的肆虐令人胆颤心惊，2018年非洲再次报告出现埃博拉疫情。 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " 美国研究人员近日在《细胞》杂志上发表论文称，他们发现人体细胞中的一种蛋白可以帮助对抗埃博拉病毒，模仿该蛋白功能的药物有朝一日或能有效治疗这种致命疾病。 /p p style=" text-align: justify " 　　与其他病毒一样，埃博拉病毒会入侵宿主细胞并利用这些细胞进行复制，但对于感染期间病毒侵入的具体途径和细节，目前科学家还知之甚少。 /p p style=" text-align: justify " 　　在新研究中，美国西北大学芬博格医学院的赫尔特奎斯特与佐治亚州立大学和加州大学旧金山分校的研究伙伴合作，使用亲和标记纯化质谱(AP-MS)技术，探查人类蛋白和埃博拉病毒蛋白之间的相互作用。他们不仅发现了 strong 埃博拉病毒蛋白VP30和人类蛋白RBBP6之间相互作用的有力证据，还确定了RBBP6与VP30结合的23个氨基酸区域 /strong 。而进一步研究表明， strong 抑制RBBP6会刺激病毒转录，加速埃博拉病毒的复制 而刺激RBBP6更充分表达则会有效抑制埃博拉病毒复制，阻止病毒感染 /strong 。 /p p style=" text-align: justify " 　　赫尔特奎斯特指出，病毒会进化发展以绕过人体的免疫防御，而人类细胞反过来同样会发展出针对病毒的防御机制，这种进化竞争持续已久。人类发展出的特殊防御机制为开发针对性治疗手段指明了方向。他们的新研究表明，靶向性生物制剂在对抗埃博拉病毒方面具有极大潜力，RBBP6衍生肽或能有效抑制埃博拉病毒感染。而他们的最终目标是通过模仿RBBP6蛋白，开发出能够更容易进入人体细胞的小分子药物，以应对埃博拉病毒的暴发。 /p p style=" text-align: justify " 　　 /p p & nbsp /p

近日，恒瑞医药子公司苏州盛迪亚生物医药有限公司收到国家药品监督管理局（以下简称“国家药监局”）下发的《受理通知书》，公司注射用瑞康曲妥珠单抗（研发代号：SHR-A1811）的药品上市许可申请获国家药监局受理，并且近日该产品已被纳入优先审评程序，适应症为：用于既往接受过至少一种系统治疗的局部晚期或转移性HER2突变成人非小细胞肺癌患者的治疗。关于HER2突变非小细胞肺癌原发性肺癌是世界范围内最常见的恶性肿瘤。根据GLOBOCAN 2022数据，肺癌发病率居恶性肿瘤第一位，死亡率居恶性肿瘤首位，全球每年新发肺癌病例数约为250万，死亡病例数约为180万，在肿瘤致死病因中居第一位。HER2突变在非小细胞肺癌（NSCLC）中是一种相对罕见的驱动基因变异，发生率大约为2%-4%。与其他驱动基因相比，HER2突变NSCLC总体生存期较短，预后差。我国该人群在一线标准治疗进展后仍以化疗为主，缺乏有效的治疗手段。注射用瑞康曲妥珠单抗是恒瑞医药自主研发的、以HER2为靶点的抗体药物偶联物，拟用于HER2表达或突变的晚期实体瘤的治疗。瑞康曲妥珠单抗可特异性结合肿瘤细胞表面上的HER2，随后偶联物被内吞至细胞内并转运至溶酶体中，通过携带的载药在肿瘤细胞内产生药物作用，诱导肿瘤细胞的凋亡。瑞康曲妥珠单抗已获批开展多项临床研究，其中乳腺癌、胃癌或胃食管结合部腺癌、结直肠癌以及非小细胞肺癌均进入III期研发阶段，旨在为HER2基因异常的肿瘤患者提供新的治疗选择，为后续研究及药物惠及患者提供更多的临床证据。2024年6月，瑞康曲妥珠单抗治疗HER2突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者的II期临床试验（SHR-A1811-I-103）主要研究终点结果达到方案预设的优效标准。该研究旨在评估瑞康曲妥珠单抗治疗HER2突变的晚期NSCLC受试者的抗肿瘤疗效和安全性。由上海市胸科医院陆舜教授担任主要研究者，全国35家中心共同参与。主要研究终点为由独立影像评审委员会（IRC）基于RECIST v1.1评估的客观缓解率（ORR），次要研究终点包括研究者基于RECIST v1.1标准评估的ORR、IRC和研究者评估的缓解持续时间（DoR）、疾病控制率（DCR）、无进展生存期（PFS）以及总生存期（OS）等。研究结果表明，与预设的历史数据相比，瑞康曲妥珠单抗单药在HER2突变NSCLC患者中取得了显著的且有临床意义的改善。多年来，恒瑞医药深刻关注中国HER2表达或突变肿瘤领域的治疗现状，持续探索更多有效的治疗方案。目前，基于恒瑞模块化ADC创新平台（HRMAP），经过10年的ADC研发积累，恒瑞成为国内在热门靶点上布局进展靠前、兼具诸多差异化ADC产品的企业，目前已有包括SHR-A1811在内的12个新型、具有差异化的ADC分子成功获批临床，6款产品实现国际同步开发，还有多个创新药产品布局各个实体肿瘤治疗领域，以期为患者带来更多的治疗选择。

p 　　11月29日，国家技术标准创新基地(乳业)2019年年会暨第二届技术研讨会在京召开。国家市场监管总局、国家卫健委相关领导对《食品安全法实施条例》、《健康中国2030》等政策进行解读，与会专家就奶源管理与品质提升、食品安全技术标准、乳品制造与检验技术、食品营养健康等话题进行了充分交流与探讨。会议首次推出20个有行业推广价值的中国乳业技术标准创新项目“金鬲项目”。 /p p 　　鬲，是我国古代北方民族盛奶用的器具，以此命名乳业技术标准创新项目，寓意着中国乳业的发展和进步。 /p p 　　“标准传递信心、标准提高品质”，本次金鬲项目经三轮严格筛选最终遴选出20个优秀项目，旨在为筛选行业内最先进的技术，通过国家级创新基地平台展示，同时也为乳业行业新技术落地应用、科技成果向标准转化提供更大空间及发展机会。 /p p style=" text-align: center" img style=" max-width: 100% max-height: 100% width: 600px height: 400px " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201912/uepic/e5e02225-e2ae-40fd-bce4-a3219e7fe20c.jpg" title=" 微信图片_20191213134036.jpg" alt=" 微信图片_20191213134036.jpg" width=" 600" height=" 400" border=" 0" vspace=" 0" / /p p style=" text-align: center " strong 福斯原奶体细胞细菌快速检测一体机(BacSomatic& #8482 )荣获金鬲创新项目 /strong /p p 　　BacSomatic& #8482 福斯首款体细胞和细菌快速检测的一体机，9分钟内出结果(单独进行体细胞计数，仅需2.5分钟)，为乳制品生产商在原奶交付环节及牧场原奶检测提供了全新的检测工具，取代人工手动化检测或需要试剂处理的半自动化检测。 /p p 　　BacSomatic& #8482 使用封闭的即用型试剂，有效避免操作人员直接接触化学试剂。自动化过程确保每次准确及相同的试剂用量，降低其他方法中可能出现的人为操作误差，同时也保证BacSomatic& #8482 提供一致准确、可靠的结果。 /p p br/ /p

PART.01 OAT转运体 肾脏在代谢产物的排泄、酸碱平衡、维持体内系统稳态中起关键作用，其中肾小管的分泌和重吸收功能主要由转运体介导，这也是葡萄糖、氨基酸和其他营养物质吸收及清除内源性废物和外源性生物制剂的有效机制。这些转运体主要分布于肾近端小管细胞基底膜和顶端膜，其中OATs主要负责阴离子和两性离子有机分子（包括内源性物质和许多药物）的跨膜运输，属于两亲性溶质转运蛋白家族（SLC）。 目前已报道的OAT家族成员有10余种，包括OAT1-OAT10以及尿酸转运体，大多分布于肾脏之中。OATs可以将由血液进入管周液中的多种外源性及内源性有机阴离子毒素逆电化学梯度转运至肾小管上皮细胞内，最终随尿液排出体外。而疾病、药物-药物相互作用或其他因素等均可能引起OATs表达或功能的改变，从而导致药物的肾脏分布改变，诱导有毒代谢产物的积累，最终引发肾脏毒性。因此，OATs在药物的肾脏毒性中具有关键作用。 图片出自文献“肾脏有机阴离子转运体介导的中药肾毒性研究进展” PART.02 OAT1转运体 OAT1是肾脏的主要药物转运体之一，同时也是肾脏OATs家族中分布最广的一种，被FDA列为与临床药物治疗密切相关的7个重要转运体之一，主要分布于肾近曲小管。OAT1底物覆盖范围非常广泛，主要包括叶酸等内源性物质以及对氨基马尿酸（PAH）、抗病毒药物、甲氨蝶呤、抗生素、非甾体类抗炎药等。 在联合用药方案中，底物可能彼此竞争结合转运蛋白，使药物清除率降低，药物在体内积累，从而导致潜在的不良反应。研究显示，丙磺舒可竞争性抑制OAT1对头孢类的摄取，使得头孢类药物的肾清除率下降，半衰期和血药浓度明显增加；吲哚美辛、酮洛芬可降低甲氨蝶呤的肾脏清除率，引起急性肾衰竭；马兜铃酸可抑制OAT介导的丙磺舒的摄取，马兜铃酸在肾脏蓄积，产生毒性。 药物肾毒性的传统评价方法多采用体内动物模型和体外2D肾细胞系模型，但是肾脏OATs在转运多种具有潜在肾毒性的药物中起着至关重要的作用。目前尚没有OATs晶体蛋白，主要借助特异性的人源OATs转染细胞，对OATs的配体识别结合域结构及配体结构特点进行考察，阐明OATs与药物间相互作用，以此评价药物肾毒性。基于此，IPHASE研发出了国内首家瞬时转染重组OAT1转运体细胞。 PART.03 IPHASE 转运体相关产品 IPHASE作为创新药体外研究生物试剂引领者，凭借先进的设备、专业的技术人员和多年研发经验，通过HEK293细胞系成功构建国内首家瞬时转染重组OAT1转运体细胞，推出SLC转运体家族新产品！ IPHASE技术人员以PAH为底物验证重组OAT1转运体细胞的代谢能力。结果发现，IPHASE重组OAT1转运体细胞转运PAH的能力是指导原则的9倍，表明IPHASE瞬时转染重组OAT1转运体细胞满足药物研发要求。 1 批量生产采用批量生产方式，库存充足，可保证同一批次产品的供应。 2 货期短国内现货，保障客户使用需求。 3 售后服务机制健全有专业技术人员提供全方位服务。 除瞬时转染重组SLC OAT1转运体细胞外，IPHASE同时推出了就ABC转运体囊泡和SLC转运体细胞相关产品，供客户自行选择，以满足客户对于不同药物的研究。 产品名称 产品规格 OATP1B1 转运体 8-10 million OAT1 转运体 8-10 million OAT3 转运体 8-10 million OCT2 转运体 8-10 million OATP1B3 转运体 8-10 million OATP2B1 转运体 8-10 million OCT1 转运体 8-10 million NTCP 转运体 8-10 million MATE1 转运体 8-10 million MATE2K 转运体 8-10 million OATP1A2 转运体8-10 million BCRP 转运体 0.5 mg/mL*0.5mL BSEP 转运体 0.5 mg/mL*0.5mL MDR1 转运体 0.5 mg/mL*0.5mL MRP1 转运体 0.5 mg/mL*0.5mL MRP1 转运体 0.5 mg/mL*0.5mL MRP3 转运体 0.5 mg/mL*0.5mL MRP4 转运体 0.5 mg/mL*0.5mL MRP8 转运体 0.5 mg/mL*0.5mL IPHASE/汇智和源凭借多年的研发经验，推出了多领域、多种类的高端科研试剂，为药物早期研发提供筛选工具，为生命科学领域的探索提供新材料、新方法和新手段，为遗传毒性研究提供便捷产品。此外，IPHASE/汇智和源可提供特殊产品的定制服务，望广大科研工作者来电咨询，咨询热线400-127-6686。 发 文 章 得 奖 励 凡使用本公司产品，在国内及国际刊物上发表论文（论文发表日起一年内），并注明产品属于汇智和源/IPHASE所有，即可申请奖励。根据发表刊物影响因子不同，给予不同金额奖品： 非SCI论文及IF≤5分，500元礼品； 5分＜IF≤8分 800元； 8分＜IF≤10分 1000元； IF≥10分 2000元； 注：礼品卡也可兑换同等金额产品购买抵用券； 活动多多，礼品丰厚，快来参与吧！ 关 于 我 们 汇智和源，致力于为创新药研发企业及生命科学研究机构提供高品质的生物试剂，IPHASE为公司核心品牌，品牌宗旨“Innovative Reagents For Innovative Research”。

4月13日，《自然》杂志刊发干细胞领域重大突破——运用化学小分子实现细胞命运的重编程，即将人成体细胞转变为干细胞。　　该成果由北京大学生命科学学院、北大—清华生命联合中心邓宏魁研究团队完成，只需在人皮肤细胞的培养液中滴上几种化学小分子制剂，一个月后皮肤细胞就能转变为多潜能干细胞，具有重新发育成所有已知的人体细胞类型的能力。　　2012年诺贝尔生理和医学奖颁给了“体细胞重编程技术”，当时用于重编程的转录因子是一种基因物质，其重编程效率较低且有致癌风险，而且该技术缺少可控性，成为通往临床的阻碍。　　为了让干细胞诱导更安全、更有效率，北京大学干细胞研究中心主任邓宏魁团队十几年来持续开展小分子的寻找工作，通过化学小分子将已经分化的人体细胞逆向转变为干细胞。　　把不可能变成可能，成功诱导分四步　　多潜能干细胞，是可以从早期胚胎里面获得的一种干细胞，它具有无限发育的潜能。在生物技术用于干细胞诱导之前，从胎盘、脐带中获得干细胞是较为原始的方法，且获得的干细胞发育能力有限。　　人们希望随时获得干细胞，必须掌握适宜的制备技术，让已经分化的人类成体细胞“走回头路”回转为干细胞。　　“人类成体细胞的特性和稳态调控非常复杂，远超过其他试验用物种。”邓宏魁表示，它不太响应化学小分子外源的刺激。　　犹如面对一位武装到牙齿的将军，想让他放下武器、卸下盔甲，单纯的小孩子几乎是做不到的。　　因此，业内也普遍认为：人类成体细胞的表观遗传限制是极其严格的，通过化学重编程激发人类成体细胞获得多潜能性几乎无可能。　　把不可能变成可能，研究团队必须从原创思路出发。　　“我们受到低等动物再生过程的启发，发现蝾螈等低等动物在受到外界损伤后实现肢体再生，中间多了一步可塑的中间状态。”邓宏魁告诉科技日报记者，“这启发我们干细胞的形成可能不是一步到位，而是分步进行的。”　　研发团队转变思路，开始中间态的研究，创造出一种特定的“可塑性中间态”，作为细胞逆分化的“跳板”。　　沿着这一思路，研究团队进行了大量化学小分子的筛选和组合，最终发现高度分化的人成体细胞在特定的化学小分子组合的作用下，同样可以发生类似低等动物组织再生中的去细胞分化现象，获得具有一定可塑性的中间状态。　　“我们尝试了20多种不同的策略，也进行了上百万种化学小分子组合的筛选。”邓宏魁回忆，找到6个小分子的组合，完成将人的成体细胞重编成为可塑性强的中间态细胞这一半的转变，就花了整整6年的时间。　　论文中的示意图显示，从成纤维细胞经两步变化转变为“塑性中间态”细胞，随后干细胞开始次第萌发，最终成果实现人多潜能干细胞的化学小分子诱导。　　小分子诱导，更简单而且高可控　　“有了这项技术，可控、高效地制备人体干细胞就像吃一片阿司匹林一样。”美国萨尔克研究所教授胡安巴尔蒙蒂用贴切的比喻表明了小分子诱导的极大优势，“没有涉及基因的变化，而是用化学小分子实现，这将大大加快干细胞用于重大疾病的治疗，大大加快其进入临床应用的进程。”　　与传统的技术体系相比，化学小分子诱导干细胞更加安全和简单、易于标准化、易于调控，而这些都是原有诱导技术难以进入临床应用无法克服的限制。　　在安全性方面，之前在小鼠试验已经证明，化学诱导干细胞携带的遗传突变显著少于传统方法诱导的干细胞，而且产生的嵌合体小鼠在长达6个月的观察期内不产生肿瘤、全部健康存活。同时，制备干细胞分化出来的胰岛细胞移植入小鼠和非人灵长类动物模型体内，经过长期观察未发现肿瘤。　　此外，在个体化制备、细胞标准化制备方面，化学小分子诱导均有优势，且操作简单，时空调控性强，作用可逆，合成储存方便，易于标准化生产。　　据介绍，团队用化学诱导干细胞已进一步培养出人体胰岛细胞，并在非人灵长类动物上实验成功，未来可用于治疗糖尿病。图片来源于网络

p 　　King Faisal Specialist医院和Fowzan Alkuraya研究中心的团队对辣子两个怀孕有苦难的家庭女性进行了同和性作图和外显子测序，这些女性即使进行体外受精，怀孕也十分困难。研究人员本周在《Genome Biology》上报道了他们的结果，他们发现，TLE6中的突变似乎在早期终止了胚胎发育。胚胎后发育中，其他基因的活性与胚胎杀伤作用的联系已经有所发现，但是研究人员会说，这是第一个在胚胎植入前具有杀伤活性的。 ?? /p p 　　“我们的数据表明，TLE6突变是一种造成人类女性不孕的罕见突变，并且其是现在已知的，最早的对胚胎具有杀伤力的单个基因的突变，” Alkuraya和他的同事们在文章中这样写道。 /p p 　　看似健康的精子与看似健康的卵子在胞浆内注射受精失败是十分罕见的，研究人员说，值得注意的是，在20年的体外受精的经验中，他们只记得有8对夫妇出现了这样的情况。而其中两队夫妇是近亲，因此研究人员能够与他们取得联系。研究人员补充道，一个女性患者也有一个受此影响的姐姐。 /p p 　　两姐妹都来自同一个家庭，这个家庭中的另外的兄弟姐妹都是健康和可孕的，但是她们却经历了多次失败的精子注射。只有三个卵子发育成了两个生殖核，这表明受精正常，但是这些受精卵在1个，2个4个细胞阶段停止了发育。 /p p 　　研究人员说，其他家庭的女性也表现出了类似的模式，这表明这些女性的表型是胚胎移植前具有杀伤力。 /p p 　　对于三个女人中的两个，Alkuraya和他的同事们进行了全外显子测序，以寻找他们受精卵中纯合子编码区或者可变剪接体。 /p p 　　在经过这些信息过滤后，一个新的变体变得清晰明显：在TLE6中出现了纯合子S510Y的替换。 /p p 　　研究人员进一步报道，这三个女性的受精卵都具有这个突变。她们都有一个相同的单体型，这表明他们具有共同的祖先。 /p p 　　他们还指出，来自一个家庭的某个兄弟是这个变种的纯合子，但是他是可孕的，这表明这种变异的影响仅仅局限于女性。 /p p 　　研究人员报道说，在哺乳动物的TLE6同源基因中，其变异残基似乎具有普遍的保守性，此外，使用PolyPhen和SIFT预测，S510Y变体是一种致病的突变。 /p p 　　Alkuraya和他的同事们补充说，TLE6编码一种蛋白，其是分皮质孕产妇复合物(SCMC)的一部分，而这种在但是是动物卵母细胞的一种结构，其对胚胎早期发育是至关重要的。他们还补充说，这种基因是目前已知的，为数不多的几个哺乳动物的母性效应基因。 /p p 　　蛋白激酶A是已知的，能够的磷酸化的TLE6，，研究人员怀疑说，氨基酸残基的更换会影响TLE6的磷酸化位点。 /p p 　　通过一系列的细胞系和免疫印迹分析，他们发现，表达TLE6突变的细胞会出现TLE6磷酸化的损伤。 /p p 　　同样，通过免疫沉淀反应和免疫印迹分析，他们进一步指出，OOEP，KDHC3L和SCMC之间的结合力减弱了-这是SCMC的另外两个元件。 /p

p & nbsp & nbsp & nbsp CRISPR具有改变DNA的力量。 /p p 　　CRISPR基因编辑技术会导致上千个不想要的突变吗?这是一项小鼠研究提出的问题。 /p p 　　基因编辑的想法是改变细胞基因组中某个单一的DNA序列，而不触及其他的基因组序列。然而，实际上，每个基因编辑方法有时候都会导致不希望的改变。 /p p 　　如果不希望改变的基因比率较低，这并不是什么问题，因为大多数突变都没有影响。但一些特定的基因变异却会导致癌症，因此，CRIPSR技术的安全性取决于它产生的脱靶变异宾律有多高。 /p p 　　如果说CRISPR技术存在不希望的突变，大多数研究发现的突变都很少。然而，几乎所有这些研究都是通过预测它们可能会是什么来寻找脱靶变异，然后了解是否能够找到变异。 /p p 　　美国哥伦比亚大学医学中心的Stephen Tsang和团队现在利用一个更加广泛的方法，测序两只经过CRISPR技术编辑的小鼠的基因，并将其与未经过基因编辑的控制组进行对照。他们通过这种方法在两只基因修饰小鼠中鉴定出超过1000个普通基因突变，并认为这是由CRISPR技术导致的。 /p p 　　Tang表示，这是一项极小的研究，他们尚不知晓其他的团队如果用同样的技术是否能够得到类似的结果。 /p p 　　即便这些结果可以重复，问题是还要利用这一案例中采用的具体的CRISPR技术。即便进一步实验表明利用CRISPR技术大体上存在问题，这应该仍然是可以解决的。其他团队已经改变了CRISPR/Cas9系统以减少脱靶变异的风险，此外还有很多潜在的选择性蛋白在利用CRISPR时可能会产生更少的不希望的效应。 /p p 　　尽管Tsang和同事表示，他们依然对CRISPR技术表示乐观，他们还是希望其他研究人员利用自己的方法确保脱靶变异被找到，如果可能的话采用一些方法避免过多的突变。 /p p 　　“这将会进入临床试验，并且正在被应用到作物上。”Tsang说，“或许美国农业部和食药监局应该在批准人类和食品CRISPR指导规范之前先获得我们的方法。” /p p /p p /p