肿瘤免疫疗法

分享：基因编辑技术能否有助于将细胞疗法用于治疗实体瘤？珀金埃尔默旗下Horizon Discovery的乔纳森弗兰普顿 (Jonathan Frampton) 在给Laboratory News的一篇撰文中，介绍了如何利用碱基编辑技术来降低当前昂贵的治疗成本，使其成为治疗癌症的主流方法。开发同种异体细胞疗法还需解决一些挑战，包括如何避免破坏患者的免疫系统。目前有两种有效的细胞疗法能治疗“液体肿瘤”（白血病和淋巴瘤）。诺华研发的Kymriah和吉利德科学研发的Yescarta两种药物使用的细胞均属于嵌合抗原受体(CAR) T细胞——两者最初均表现出高反应率，这种高反应率会在部分患者中形成持久的临床反应。虽然这些疗法的前期效果良好，但如何让下一代细胞疗法能够有效治疗实体瘤，仍面临不少问题。2019年，美国新增约176,000名液体肿瘤患者，而实体瘤新增患者约为160万（几乎增长10倍）。此外，由于Kymriah和Yescarta 均属于自体疗法（使用患者体内的细胞用于药物生产），这种个体的治疗成本很高，分别为475,000美元（Kymriah）和373,000美元（Yescarta），这远远超出了大众可以承受的医疗预算范围。相比之下，如使用一般抗癌药物，患者每月的花费约为10,000 美元。这种情况下，需要作出哪些改变，才能让细胞疗法成为治疗癌症的主要方法呢？基因编辑技术—能否将细胞疗法用于治疗实体瘤？尽管细胞疗法是一种复杂的癌症治疗形式，但它可以直接靶向液体肿瘤。细胞疗法可以通过血液进入白血病和淋巴瘤细胞，从而不需要靶向特定的组织或器官，也无需在杂乱无章的毛细血管网络中进行导航以及长时间驻留在免疫抑制和缺氧的实体瘤微环境中。人们普遍认为，需要进一步完善细胞疗法才能应对和克服这些挑战，从而提高患者的生存率。 避免出现脱靶染色体易位要增加存活率、增殖率和持久性，需要精确调节治疗细胞，这可能涉及对多个基因进行编辑。虽然普遍使用的基因编辑器CRISPR-Cas 在改变单个遗传信息时具有很强的稳健性，但这一过程会使得DNA双链产生断裂 (DSB) ，导致细胞出现脱靶染色体易位。借助单编辑或双编辑技术，在正确的指引和谨慎使用下，就很少会出现遗传信息的改变；不过，如需要编辑多个基因，产生染色体易位和其他遗传畸变的风险就会增加，这种风险可能会引起致癌细胞的产生，对于患者来说这无疑是一种潜在的灾难。在需要对一个或两个基因进行编辑，如果可以精确地识别出用于患者治疗的已编辑过细胞，就可避免易位现象。然而，当需要编辑的细胞较多时，很难精确识别已编辑细胞，进而导致致癌易位风险的增加。碱基编辑器：避免出现双链断裂碱基编辑作为基因编辑领域一项相对较新的技术，正在受到人们的关注。碱基编辑器可以在不使用核酸酶来导入DNA 双链断裂的情况下，持续高效地在原代细胞中进行基因编辑。利用碱基编辑在DNA中形成一个缺口（或单链断裂）并借助脱氨酶改变特定的碱基对，这样就可以通过在早期编码外显子中引入终止密码子来实现高效的基因敲除。未来几年，碱基编辑会对细胞疗法的发展产生更明显的影响，尤其是对同种异体细胞、非自体细胞治疗的发展的影响。通用型同种异体细胞疗法？借助同种异体细胞疗法，可以将健康供体转换为通用型治疗细胞，可以大规模生产治疗细胞并集中储存，在治疗需要时可以随时获取。但要开发同种异体细胞疗法会面临一些挑战，包括如何才能避免破坏患者的免疫系统。为了克服这个问题，就必须改造现行的同种异体细胞疗法，使其具有隐身模式，在这种模式下，患者的免疫系统将它视为“自我”的一部分。要开发出这样的细胞，需要修改多个基因，而且这些基因很可能会被敲除。碱基编辑器将在编辑多个基因方面发挥关键作用，这样能够在不使用免疫抑制药物的情况下，延长同种异体治疗细胞在患者体内的存活时间。同种异体细胞疗法的供应链简单、易大规模生产，成本上比自体细胞疗法更低。相关医疗经济研究结果表明，如果能够实现规模经济，同种异体细胞疗法的费用可以降到每剂7500美元，毫无疑问这将有助于进一步推广细胞疗法，使其成为主流疗法。推广细胞疗法持久临床反应的高效细胞疗法是另一个可以实现的目标。它需要将免疫细胞的疗法在治疗液体肿瘤中的成功经验转应用于治疗实体瘤，它需要修改免疫细胞，使其能够适应更为复杂的实体瘤微环境，同时降低此类疗法的成本。这两个目标都可以通过应用高效的基因编辑技术开发同种异体细胞疗法来实现。目前人们正利用CRISPR-Cas进行细胞开发，随着安全性不断提高，未来的同种异体细胞疗法利用碱基编辑器来改变基因信息，将为真正的细胞疗法治疗肿瘤带来雨霖。作者: Jonathan Frampton，珀金埃尔默旗下Horizon Discovery业务发展合伙人（Corporate Development Partner）

p style=" text-align: center " 　 strong 　IGC China 2019 探索下一代肿瘤免疫新疗法 /strong /p p style=" text-align: center " strong 　　------7月5日早鸟优惠截止 /strong /p p style=" text-align: center " 　　2019年8月30-日-31日 中国· 北京 /p p 　　面对前沿创新疗法的转化与工艺挑战，IGC China 2019 (第三届中国国际免疫& amp 基因治疗论坛)将从药物发现、医学转化、产业化三个角度、细胞免疫治疗专场和分子免疫& amp 基因治疗药物专场两大专场出发，解析国内外免疫及基因治疗政策与监管趋势，探讨国内外细胞免疫治疗、大小分子免疫治疗及治疗性肿瘤疫苗、 溶瘤病毒免疫基因治疗的新研究、新技术、新产品的领先突破，促进国家的产学研医的深入交流与合作，加快免疫及基因治疗的产业转化。 /p p style=" text-align: center " img style=" max-width: 100% max-height: 100% width: 518px height: 736px " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201907/uepic/5dce99f7-4b99-446e-945f-3396aa969877.jpg" title=" 21.jpg" alt=" 21.jpg" width=" 518" height=" 736" / /p p 　　 strong 本期会议亮点： /strong /p p 　　细胞治疗的申报注册与技术标准解析 /p p 　　降本增效的免疫细胞制品工艺质控生产的领先经验 /p p 　　细胞免疫治疗法的最新技术与研发展示：新生抗原、TIL细胞、巨噬细胞、U-CAR等免疫细胞疗法的技术突破 /p p 　　从肿瘤微环境与免疫学作用机制出发，探索下一代免疫治疗药物的创新研制 /p p 　　治疗性癌症疫苗、溶瘤病毒药物等免疫组合疗法热点技术品类的药学与药效研究进展与难点突破 /p p 　　往届部分赞助商： /p p 　　ACROBiosystems、Bio-Techne、Repligen Corporation、艾贝泰、艾博抗、艾力特、安捷伦、百奥赛图、倍辉科技、博奥龙、博益伟业仪器、卡替医疗、西美杰科技、伊诺凯、义翘神州、泽平科技、贝克曼库尔特、博雅控股集团、德国美天旎、汉珀、和元生物、金斯瑞、康霖生物、妙通、欧莞科技、赛多利斯集团、赛默飞世尔科技、上海吉凯基因、纳昂达、泰尔茂比司特、五加和、武汉禾元、中国医药城& #8230 & #8230 /p p 　　赞助席位仅剩1席!!!若您有意向合作，欢迎联系组委会。 /p p 　　另：7月5日前报名参会立减1000元，欢迎扫描下方二维码进入活动官网查看详情。 /p p style=" text-align: center " img style=" max-width:100% max-height:100% " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201907/uepic/8565890e-ec47-47d1-a160-e3231954be4a.jpg" title=" 23.png" alt=" 23.png" / /p p 　　欢迎联系组委会，获取更多会议信息! /p p 　　电话：+86 18017939885 /p p 　　邮箱：igc@bmapglobal.com /p p 　　网址：www.bmapglobal.com/igc2019/ /p p br/ /p

恭贺艾森生物RTCA技术获得美国“肿瘤细胞免疫疗法”之父卡尔朱恩（Carl June ）团队高度评价 肿瘤细胞免疫疗法是当今最有希望治愈癌症的治疗手段,由美国科学院院士、宾夕法尼亚大学教授卡尔?朱恩在全球最先成功运用于病人的治疗。日前，宾夕法尼亚大学卡尔实验室撰文，高度评价由艾森生物自主研发的实时细胞分析系统（xCELLigence Real Time Cell Analyzer，RTCA）即艾森生物RTCA技术，在临床评价肿瘤细胞免疫治疗的关键CAR T细胞对肿瘤细胞杀伤活性方面的价值。 昊诺斯作为艾森生物独家授权的区域代理商，为艾森生物能拥有这样先进的技术感到骄傲，并对艾森生物RTCA技术获得美国“肿瘤细胞免疫疗法”之父卡尔朱恩（Carl June ）团队高度评价表示祝贺，昊诺斯也一直致力于把这种艾森生物RTCA技术、相关产品介绍给自己的用户，希望大家受益。 肿瘤细胞免疫疗法作为近年来国际上最热门的新型细胞疗法，其基本原理就是利用病人自身的T细胞进行基因改造，成为嵌合抗原受体T细胞（简称CAR T细胞），以此对肿瘤细胞进行高度靶向性的精准治疗，并可能成为最终治愈肿瘤的手段。然而，对CAR T细胞的肿瘤杀伤作用，目前全球没有一个成熟的评价系统和标准，这是目前肿瘤细胞免疫治疗急需攻破的难关。 例如，为监测关键细胞——CAR T细胞对肿瘤细胞的总体杀伤活性，治疗者需要对治疗性T细胞在应用于病人治疗前进行快速评估。卡尔实验室运用艾森生物RTCA技术发现，该艾森生物RTCA技术可揭示不同肿瘤细胞杀伤的动力学差异，这是其他传统终点检测方法无法实现的。而与其他实时分析技术相比，艾森生物RTCA技术也有更多优势，它仅需很少的细胞进行检测分析，能及时反映组合治疗的动态过程，并可为用于体内研究的治疗性T细胞提供快速活性质控。总之，艾森生物RTCA技术在基因修饰的T细胞活性功能评价、活性动力学特征评估、体外联合治疗的量效和时效评估，以及快速稳定的质控检测等方面，都显示了非常有价值的功能和独特优势。 艾森生物致力于开发具有国际领先水平的细胞自动化分析系统等系列产品，其核心技术及产品实时细胞分析系统，已拥有20多个国际发明专利，并获得中国国家科技型中小企业技术创新奖，产品远销北美、欧洲、亚洲30个国家的近2000家大型医药公司和研究机构，获广泛好评。 值得一提的是，正是基于自身这一核心技术和产品的强大优势，艾森生物新药研发团队运用此技术积极挺进自主创新药的研发，在当今医学界研究和关注的两大热点和难点——治疗肿瘤和自身免疫性疾病的创新药物开发上，均取得了骄人成绩。艾森生物原创新药马来酸艾维替尼（AC010），是国内首个第三代小分子表皮生长因子受体抑制剂，主要用于靶向治疗非小细胞肺癌，已在中国和美国同时进行临床研究，进展顺利。公司首创的另一口服靶向新药AC0058，主要用于治疗系统性红斑狼疮和类风湿性关节炎，是全新机制小分子化合物，于2015年获美国FDA临床试验批准，即将在美国开展临床研究。 香农?迈克杰蒂甘博士将代表卡尔实验室，于2016年1月25日,参加在美国加州圣地亚哥召开的第八届免疫及免疫监控大会(8th Immunotherapeutics & Immunomonitoring Conference, San Diego, ＣＡ.ＵＳＡ)，专题报告艾森生物RTCA技术在肿瘤细胞免疫治疗中的运用情况。报告综述原文如下：Discovery and Pre-Clinical Evaluations of CAR T Cell Cytotoxic Activity Using the xCELLigence Real Time Cell AnalyzerPresenting Author: Shannon McGettiganAdditional Authors: Yanping Luo, Keisuke Watanabe, John Scholler, Carl H June Research Specialist University of Pennsylvania Cytotoxicity assays are an important characterization in the development of anti-cancer therapeutics. Chromium release assays are considered the gold standard for evaluating lymphocyte cytotoxic activity but requires the burden of using radioactive materials, is time consuming, and is limited to a single time point.our lab and others have developed flow cytometric and luciferase based cytotoxcity assays for screening and evaluating novel therapeutic CAR T cells against a wide range of cancer cell lines and primary tumor however, these can also be time consuming and limited to a single snapshot. In order to monitor the overall killing activity of our CAR T cell therapies as a function of time and more rapidly drive our understandings in early development of therapeutic T cells, we have started to utilize the xCELLigence real time cell analyzer (RTCA). Our studies have compared how measurement of changes in adherent cell’s electrical impedance compares to our standard cytotoxicity measurements by the remaining viable cell numbers in flow based assays or relative changes in luciferase activity. We found that a correlation exists between the platform for measuring cytotoxicity. Real time cellular impedance analysis reveals kinetic differences that cannot be captured practically with conventional fixed end point platforms. We have found that using the xCELLigence platform has many benefits beyond just real time monitoring. The assay requires minimal number of cells which can be retrieved for further analysis, saves time, provides a kinetic readout of combination therapies, and is a quick quality control cytotoxicity assay for therapeutic T cells used in in vivo experiments. Together the xCelligence Real time platform shows valuable utility for screening gene modified T cells cytotoxic function, characterizing the kinetics of their activity, evaluating the dosage and timing of combination therapies in vitro and providing a quick stable platform for quality control of therapeutic T cells.扫码关注昊诺斯微信公众号

肿瘤的发展与肿瘤微环境息息相关，肿瘤微环境高度动态且复杂，其中有许多还未发现的作用。而免疫细胞作为肿瘤微环境的关键角色，已经为肿瘤治疗带来了前所未有的突破，例如免疫检查点阻断以唤醒T细胞。然而如此之好的疗效仅有部分个体受益，其他个体仍存在治疗抵抗。在导致治疗抵抗的因素中，肿瘤微环境尤为关键，比如肿瘤微环境中的先天免疫细胞包括吞噬细胞，即单核细胞和巨噬细胞，以及树突状细胞等，在宿主防御、组织内稳态和修复中发挥重要作用。癌症治疗最令人畏惧的障碍就是克服免疫抑制性肿瘤微环境。人体肠道微生物群影响肿瘤微环境中抗肿瘤免疫及对免疫治疗的反应，最近有研究表明癌症患者微生物群对免疫检查点阻断反应存在关联【1,2】，但是分子基础不明。究其原因可能是因为前期研究的着眼点都放在了T细胞上，而对于微生物群是否调节先天免疫细胞的功能还不清楚。2021年10月7日，美国国立卫生研究院国家癌症研究所的Romina S. Goldszmid研究小组在Cell杂志上发表题为The microbiota triggers STING-type I IFN-dependent monocyte reprogramming of the tumor microenvironment的研究论文，在这篇研究论文中，作者发现人体微生物群通过STING-type I IFN依赖机制调节肿瘤微环境的促肿瘤/抗肿瘤平衡，重编程肿瘤内单核吞噬细胞以促进抗癌免疫和免疫检查点阻断法的疗效。在这项研究中，作者在临床前淋巴瘤中进行了单细胞分析、微生物群扰动（microbiota perturbation）分析和功能细胞表征分析。作者首先发现单核吞噬细胞的可塑性很强，微生物信号将肿瘤微环境中的单核吞噬细胞重编程为免疫刺激性单核细胞和树突状细胞。单细胞RNA测序显示，微生物群的缺失以牺牲单核细胞和树突状细胞为代价，使肿瘤微环境向致瘤性巨噬细胞转移。作者接下来的机制探索表明，微生物群衍生的干扰素基因刺激因子（STING）激动剂（例如c-di-AMP）引起了单核吞噬细胞重编程，通过肿瘤内单核细胞诱导I型干扰素（IFN-I），从而调节巨噬细胞极化，以及自然杀伤（NK）细胞-树突状细胞相互作用。由此作者提出疑问，对微生物群进行饮食控制是否能成为临床上重编程肿瘤微环境的新方法？于是作者给小鼠饲喂了高纤维的饮食，发现IFN-I的产生增加了，肿瘤微环境中的单核吞噬细胞也得到了重塑，增加了树突状细胞并改善了抗肿瘤反应，同时，免疫检查点阻断的疗效也大幅提高。这项发现与最近的一些临床研究相符【3,4】。后续研究发现，富含纤维的阿克曼菌（Akkermansia muciniphila）能够产生c-di-AMP并出现和高纤维饮食相同的结果。在黑色素瘤患者中，作者再次验证了前面的发现。免疫检查点阻断应答者的微生物群诱导 IFN-I产生，并重塑先天免疫肿瘤微环境；同时，通过粪便微生物群移植也可以触发IFN-I产生，并重编程肿瘤内单核吞噬细胞以促进抗癌免疫和免疫检查点阻断疗效（图2）。这些观察结果强有力地支持微生物群、IFN-I和免疫检查点阻断反应之间的因果关系。人体微生物群协调肿瘤中IFN-I和先天免疫肿瘤微环境重编程。综上所述，这项研究发现微生物群衍生的STING激动剂通过肿瘤内的单核细胞诱导IFN-I的产生，从而使肿瘤微环境更加有利于抗肿瘤；这些单核细胞调节NK细胞的募集和激活、以及随后的NK细胞-树突状细胞相互作用（图3左）；当微生物群受到破坏时，单核细胞-IFN-I-NK细胞-树突状细胞的级联反应停止，单核细胞分化为促肿瘤巨噬细胞（图3右）；通过高纤维饮食调节微生物群、或通过产c-di-AMP菌、或来自免疫检查点阻断应答者个体的微生物群移植都能够促进IFN-I途径、改善抗肿瘤反应、加强疗效。这项研究填补了微生物群如何调节肿瘤内单核吞噬细胞的空白。该研究揭示了微生物群与先天免疫细胞之间的复杂相互作用，以及微生物群形成肿瘤微环境先天免疫以调节抗肿瘤免疫的机制，为利用微生物群进行癌症治疗带来了启发。原文链接：https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.09.019

p 　　 strong 在日益增长的病患需求、不断推进的监管制度和大量资金投入研发及合作 的情况下，国内的细胞治疗产业发展迅速，目前已形成了近百家不同规模的公司。南京传奇生物的 CAR-T 疗法获得国内首个按药物申报的临床批 件。截至 2018 年 5 月，另有 13 家企业的 19 个 CAR-T 项目临床申请获得 CDE 受理，绝大多数都是以 CD19 为靶点。预计未来 3-5 年，国产 CAR-T 产品将陆续上市。 /strong /p p 　　 span style=" color: rgb(146, 208, 80) font-size: 18px " strong 1CAR-T 细胞免疫疗法简介 /strong /span /p p 　　CAR-T 细胞免疫疗法(Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy)指的是嵌合抗原受体T 细胞免疫疗法，是细胞免疫疗法的一种，也是目前临床上较为有效的治疗恶性肿瘤的方式之一。 /p p 　　 span style=" color: rgb(0, 176, 240) " strong 1.1 治疗原理及特点 /strong /span /p p 　　CAR-T 的治疗原理是从肿瘤患者外周血中分离出自身T 细胞，通过基因转导的方法，将能特异性识别肿瘤抗原的CAR 结构转入T 细胞，体外扩增培养后，回输患者体内，杀伤具有相应特异性抗原的肿瘤细胞。细胞免疫治疗的本质上是通过人体自身免疫系统对病变组织进行攻击，故治疗效果更为显著，潜在的毒副作用相对更可控。因输入的免疫细胞可在患者体内增殖，故治疗的持久性也更有保障。 /p p 　　CAR-T 细胞免疫治疗在临床试验中显示出良好的靶向性、杀伤性和持久性，在治疗血液肿瘤方向有突破性进展，并且正在尝试用于实体瘤，具有广阔的发展空间。 /p p style=" text-align: center " img width=" 599" height=" 329" title=" 1.jpg" style=" width: 483px height: 271px " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201808/insimg/1fd05cef-9bc0-4bff-a36c-eee6bbbcc17b.jpg" / /p p 　　 span style=" color: rgb(0, 176, 240) " strong 1.2 较传统疗法优势显著 /strong /span /p p 　　传统肿瘤治疗方法主要有：手术切除、放化疗、小分子靶向药物、单抗药物以及造血干细胞移植。其中，手术切除仅对早期患者有效，若癌细胞转移则效果不佳 放化疗较普遍，但选择性差，对正常组织损伤大 靶向药物(包括小分子和单抗)综合疗效较好，毒副作用相对较小，但也面临刺激肿瘤细胞基因变异、产生药物耐受性等问题。造血干细胞移植疗效迅速，但往往供体选择困难，且术后易发生排斥反应。细胞免疫疗法是肿瘤治疗最前沿领域，临床数据显示，相较其它肿瘤治疗方法，CAR-T疗法具备以下多方面优势： /p p 　　更“精准”：由于CAR-T 细胞是应用基因修饰病人自体的T 细胞，利用抗原-抗体结合的机制，能克服肿瘤细胞通过下调MHC 分子表达以及降低抗原递呈等免疫逃逸。 /p p 　　更“灵活”：CAR-T 既可以利用肿瘤细胞的蛋白质抗原，又可利用肿瘤细胞的糖脂类非蛋白质抗原，扩大了肿瘤抗原靶点范围。 /p p 　　更“广谱”：鉴于很多肿瘤细胞表达相同的肿瘤抗原，针对某一种肿瘤抗原的CAR基因构建一旦完成，便可以被广泛利用。 /p p 　　更“持久”：通过基因工程修饰可在CAR-T 结构中加入促进T 细胞增殖与活化的基因序列，能保证T 细胞进入人体后还可以增殖。CAR-T 细胞具有免疫记忆功能，可以长期在体内存活。 /p p style=" text-align: center " img width=" 600" height=" 446" title=" 2.jpg" style=" width: 493px height: 351px " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201808/insimg/c44d0e48-640d-4d87-9054-338c3dffc0d7.jpg" / /p p span style=" color: rgb(0, 176, 240) " strong 　　1.3 目前上市产品 /strong /span /p p 　　2017 年，FDA 批准了2 个CAR-T 产品上市：，诺华的CAR-T 疗法Kymriah(Tisagenlecleucel，CTL019)、，Kite Pharma 的CAR-T产品Yescarta。2 个产品具有类似的结构。首先，都以CD19 蛋白为靶点。CD19在B 细胞白血病和淋巴瘤中广泛表达，是CAR-T 技术研究相对成熟也是研发最热门的靶点 其次，皆为第二代CAR-T，相比第一代多了细胞内共刺激分子，有利于增强抗肿瘤活性，且CAR-T 细胞的增殖性和持久性都更强。第二代CAR-T 有较多的临床数据支持，稳定性高且技术工艺较为成熟，是目前的主流技术。未来，随着新结构在临床上的试验推广及生产工艺的改进，第三代、第四代CAR-T 产品更为优良的疗效值得期待。 /p p style=" text-align: center " /p p style=" text-align: center " img width=" 599" height=" 427" title=" 3.jpg" style=" width: 486px height: 360px float: none " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201808/insimg/8416a160-d7d6-4d7d-9f6a-6e60bfaaed41.jpg" / /p p style=" text-align: center " img width=" 600" height=" 562" title=" 4.jpg" style=" width: 497px height: 462px " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201808/insimg/c8e275bc-1e64-418b-a365-6e3c1b95babd.jpg" / /p p 　 span style=" color: rgb(146, 208, 80) font-size: 18px " strong 　2国内外研发动态 /strong /span /p p span style=" color: rgb(0, 176, 240) " strong 　　2.1 CAR-T /strong /span /p p 　　2017 年，CAR-T 研究进入白热化阶段，主要由欧美制药企业引领。其中，诺华、Kite Pharma和Juno Therapeutics 是该领域的三只领头羊，无论从产品研发、临床研究还是学术推广上都有较为深厚的积淀。 /p p 　　诺华和Kite Pharma /p p 　　诺华和Kite Pharma 处于全球CAR-T 研发第一梯队，分别上市了全球首个和第二个CAR-T产品，在肿瘤免疫治疗上具有划时代的意义。两个企业均就已在美获批的适应症向欧洲EMA 提交了Kymriah 和Yescarta 的上市申请，且就诸多其他适应症积极开展临床试验，若实验进展顺利，预计未来5 年可获批治疗其他多种类型肿瘤。同时，两家公司也在开发针对其他靶点的CAR-T 产品(见表2)，主要是以BCMA 为靶点治疗多发性骨髓瘤，均处于临床I 期。 /p p 　　Juno 和Celgene /p p 　　Juno Therapeutics 致力于肿瘤细胞免疫研究，是该领域的先驱公司之一，其JCAR015 进度靠前，本有希望成为第一款获批的CAR-T 产品。但在2016 年7 月和11 月，相继有3名和2 名急性淋巴细胞白血病患者在接受JCAR015 治疗的II 期临床试验时，因神经毒性引发的脑水肿死亡，临床试验叫停。在经历了几个月的研究分析后，公司并没能找到确切的原因，因此于2017 年3 月正式宣布放弃JCAR015。竞争对手诺华和Kite Pharma 获得领先。尽管JCAR015 出师未捷，Juno 的CAR-T 研发管线依然十分丰富。同样以CD19 为靶点治疗非霍基金淋巴瘤的还有2 个产品-JCAR017 和JCAR014，均处于临床I 期。不同于JCAR015 使用CD28 作为共刺激结构域、逆转录病毒作为表达载体(类似Kite Pharma 技术)，JCAR017 和JCAR014 均以4-1BB 和慢病毒作为共刺激结构域和表达载体(类似诺华技术)。JCAR017 治疗弥漫性大B 细胞淋巴瘤(DLBCL)的I 期临床数据显示，3 个月和6 个月内，分别有74%和50%的患者得到完全缓解，且3 级或以上的细胞因子释放综合症和神经毒性的发生率仅为1%和14%，安全性良好。公司计划于2018 年提交上市申请。 /p p 　　 span style=" color: rgb(0, 176, 240) " strong 2.2 未来的发展方向-新靶点、新适应症 /strong /span /p p 　　目前，以CD19 为靶点的CAR-T 产品研究相对较深入，已上市的2 个产品均是以CD19为靶点治疗血液肿瘤。全球来看，CAR-T 的研发管线迅速扩张，既包括新靶点的探索，如BCMA、CD123、CD33 等 也包括新适应症的拓展，如由血液肿瘤向实体瘤进阶。全球已有多家公司的项目推进到了临床阶段，预计未来将陆续有针对不同肿瘤的CAR-T 产品问世。 /p p style=" text-align: center " img width=" 600" height=" 410" title=" 5.jpg" style=" width: 491px height: 322px " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201808/insimg/4e49703d-75a2-4d35-bb6b-c2870d4805eb.jpg" / /p p 　 span style=" color: rgb(0, 176, 240) " strong 　2.3 国内发展逐渐步入正轨 /strong /span /p p 　　伴随CAR-T 在国际上的快速发展，我国细胞免疫疗法也大致经历了宽松放开(第一阶段)、“魏则西”事件后的短暂停滞(第二阶段)以及现在的大浪淘沙、行业洗牌(第三阶段)。行业有望向有序、规范、健康的方向稳步前进。 /p p 　　第一阶段-全面放开、秩序混乱(2016 年以前) /p p 　　由于CAR-T 疗法具有特殊性，不同于常规药物，2009 年卫生部将免疫细胞治疗技术纳入可进入临床研究和应用的第三类医疗技术管理。由于监管体制相对宽松，部分医疗机构科室在没有经过卫计委批准的情况下，纷纷开展免疫细胞治疗项目，各种形式的临床试验和临床应用项目迅速增加。 /p p 　　第二阶段-紧急叫停、举步维艰(2016 年) /p p 　　2016 年4 月，“魏则西”事件经过媒体宣传持续发酵，在社会上造成巨大影响，免疫细胞治疗技术的滥用引起监管部门高度重视。5 月，卫计委召开关于规范医疗机构科室管理和医疗技术管理工作的电视电话会议，明确要求所有类型的免疫细胞治疗技术停止应用于临床治疗，仅限于临床研究。包括CAR-T 在内的免疫细胞治疗在国内进入停滞期。 /p p 　　第三阶段-有序放开、步入正轨(2017 年至今) /p p 　　2016 年12 月，CDE 发布了关于《细胞制品研究与评价技术指导原则》(征求意见稿)的通知，根据征求意见稿，细胞制品未来将按药品评审原则进行处理。2017 年12 月，《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则(试行)》发布，提出了细胞治疗产品从早期研发到生产、从药学研究、非临床研究，到临床研究阶段应遵循的一般原则和基本要求，初步规范了细胞治疗产品的研究、开发与评价方法，未来仍将逐步完善、细化与修订。指导原则框架和内容科学合理，符合细胞治疗产品作为药品研发的规律，这是行业的大洗牌，促使提高产业门槛和监管力度，一方面让缺乏核心技术、不符合水准的企业自行淘汰，另一方面鼓励合格研发机构的细胞治疗产品申报，进一步推动我国细胞治疗药品产业的发展和壮大。 /p p style=" text-align: center " img width=" 600" height=" 152" title=" 5.1.jpg" style=" width: 495px height: 113px float: none " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201808/insimg/18ae45ad-cc46-4854-8c54-66f7f765c8e5.jpg" / /p p style=" text-align: center " img width=" 598" height=" 283" title=" 6.jpg" style=" width: 494px height: 234px float: none " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201808/insimg/db24ffdf-043d-43cc-b801-acf17ea03adc.jpg" / /p p 　 span style=" color: rgb(0, 176, 240) " strong 　2.4 中国位列第一梯队，热门靶点竞争激烈 /strong /span /p p 　　在全世界范围内，CAR-T 疗法的临床试验正在大幅增加。美国是开展CAR-T 临床试验最早的国家，据Clinic Trail.gov 的统计数据，截至2017 年4 月，美国登记开展CAR-T 临床研究达165 项，居全球首位。中国紧跟其后，共计登记开展了158 项CAR-T 研究，数量上仅次于美国，超过全球注册总数的40%，并呈逐年递增趋势。 /p p style=" text-align: center " img width=" 598" height=" 370" title=" 7.jpg" style=" width: 482px height: 309px float: none " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201808/insimg/6f2fbe2f-9c36-45ff-a858-597e856407cb.jpg" / /p p style=" text-align: center " img title=" 8.jpg" style=" float: none " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201808/insimg/ffcb942b-2dc6-4520-af66-5d8f6e18165d.jpg" / /p p style=" text-align: center " img title=" 9.jpg" style=" float: none " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201808/insimg/3d4e9c0b-e584-4788-a0ab-c6ed48799147.jpg" / /p p style=" text-indent: 2em " 靶点决定适应症，从适应症上看，有75%的在研CAR-T 项目拟用于白血病、淋巴瘤等血液肿瘤，仅有小部分的在研项目针对肝癌、肺癌等实体肿瘤，与美国在研CAR-T 项目的适应症分布也非常类似。这是因为在早期的临床试验中，CAR-T 仅被证实可以显著改善晚期血液肿瘤患者的预后，但在实体瘤上的突破直到近几年才有所进展，各种实体瘤是CAR-T 继血液肿瘤之后的重要发展方向。 /p p style=" text-align: center text-indent: 2em " img width=" 599" height=" 219" title=" 10.jpg" style=" width: 509px height: 188px " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201808/insimg/8fda02ba-f729-41c9-9a59-ef7087882217.jpg" / /p p 　　 span style=" color: rgb(0, 176, 240) " strong 2.5 多个产品临床申请获得受理，3个纳入优先审评 /strong /span /p p 　　在日益增长的病患需求、不断推进的监管制度和大量资金投入研发及合作的情况下，国内的细胞治疗产业发展迅速，目前已形成了近百家不同规模的公司，且有多家已建立产业化基地，覆盖了从细胞存储到细胞制剂制备、细胞治疗技术研究等各方面。CAR-T 细胞治疗在技术上愈发成熟、安全、高效，制备工艺和临床使用规程也将更加标准化、自动化、精准化。临床申报方面，南京传奇生物的CAR-T 疗法获得国内首个按药物申报的临床批件。截至2018 年5 月，另有13 家企业的19个CAR-T 项目临床申请获得CDE 受理，绝大多数都是以CD19 为靶点。预计未来3-5 年，国产CAR-T 产品将陆续上市。 /p p style=" text-align: center " img width=" 599" height=" 425" title=" 11.jpg" style=" width: 498px height: 352px float: none " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201808/insimg/4875bb32-e1ed-415f-a32d-196db2b1463c.jpg" / /p p style=" text-align: center " img width=" 600" height=" 290" title=" 12.jpg" style=" width: 494px height: 240px float: none " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201808/insimg/ed2c137f-3bba-4617-be9f-6b81cd20fdb8.jpg" / /p p style=" text-align: center " img width=" 600" height=" 204" title=" 13.jpg" style=" width: 487px height: 161px float: none " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201808/insimg/254aa5be-19df-448a-bba2-52818afd313b.jpg" / /p p 　　目前CAR-T 是肿瘤精准治疗的热点前沿领域，国内有近百家不同规模的公司都在从事自主或合作研发，未来免疫细胞治疗将成为一片红海市场，最早上市的产品可占有抢占市场的先发优势。若能领先外资企业产品在国内上市，更有利于在激烈的市场竞争中立足。然而目前CAR-T 细胞制备仍然依赖传统的人工操作，细胞质量和稳定性都难以保证，疗效也会因此大打折扣。CAR-T 按照药物申请上市，必然要通过生物制品质量控制，可预见自动化生产是未来的大趋势，一方面可满足监管机构对药品制备的要求，另一方面便于实施工艺优化，在大规模产业生产条件下(如数百上千份)降低生产成本，才能在竞争中立于不败之地。 /p p & nbsp /p

p 　　肿瘤领域免疫疗法利好不断、PD-1/L1三足鼎力更有插足者，市场强劲呈燎原之势(P4 China北京2016国际精准医疗大会) /p p 　　近几年，生物药在市场和研发上表现异常活跃。2015年全球销售排名前十的药物中，有8个是生物药。预计2021年全球销售前十的药物中，生物药仍将占据半壁江山 而处于临床到上市阶段的生物药就有4572个，研发数量节节攀高。 /p p 　　以最火热的免疫疗法和PD-1/L-1为视角中心散发，可以看出全球生物药呈现出了“市场表现强劲，研发异常火热”的特点。 /p p 　　 span style=" color: rgb(255, 0, 0) " strong 默沙东 /strong /span 的Keytruda，为FDA批准的第一个PD-1药物，目前获批适应症有三个：黑色素瘤、NSCLC和头颈部鳞状细胞癌。与BMS的Opdivo相比，Keytruda更是领跑PD-1类药物在NSCLC的一线治疗。此外，在头颈部肿瘤及联合用药等方面，Keytruda也均有布局。投资者分析，该药2020年的销售额将突破50亿美金。 /p p 　　 span style=" color: rgb(255, 0, 0) " strong 百时美施贵宝 /strong /span 稳扎稳打、步步为营，Opdivo为全球第一个上市的PD-1药物，除已获批的“黑色素瘤、转移性NSCLC、晚期肾癌、经典霍奇金淋巴瘤”四大适应症外，该药在肝癌、结直肠癌、膀胱癌、头颈部鳞状细胞癌等多个适应症上均处于不同时期的临床阶段，适应症拓展空间巨大。值得关注的是，目前公布的数据展示出Opdivo在肝癌方面的巨大潜力，同时BMS还在开展与索拉菲尼的头对头试验，或有望成为肝癌领域的一线用药。除此之外，BMS还积极开展了Opdivo与多个药物的联合用药临床试验。整体来讲，基于该药多适应症持续的利好消息，投资者对该药的市场预期也由之前的70亿美金上调至110亿美金。 /p p 　　罗氏PD-L1率先拿下膀胱癌，如今又拿下转移性NSCLC用药。其在研PD-L1免疫疗法Tecentriq(atezolizumab)近日在美国监管方面迎来重大喜讯，美FDA已批准Tecentriq用于接受含铂化疗治疗期间或治疗后病情进展、以及接受靶向疗法(若肿瘤中存在EGFR或ALK基因异常)治疗失败的转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者。此次批准，使Tecentriq成为FDA批准治疗转移性NSCLC的首个也是唯一一个抗PD-L1免疫疗法。目前，罗氏正在积极推进一个庞大的临床开发项目，调查Tecentriq治疗特定类型肺癌、肾癌、乳腺癌和膀胱癌的潜力。同时，罗氏也正在努力推进Tecentriq与其他药物的组合疗法，以挖掘该药的最大临床潜力。 /p p 　　三足鼎力之势已然成型，但整体来讲，除已上市的3个药物外，全球范围内还有70个同靶点药物处于研发阶段。国内方面，君实、恒瑞、百济神州、嘉和、信达、誉衡已经申报PD-1抗体，康宁杰瑞则申报靶向PD-L1纳米抗体，后续由 span style=" color: rgb(255, 0, 0) " strong 思路迪 /strong /span 继续开发。未来竞争将更加激烈。 /p p 　　学术和免疫疗法的其他方面，也是呈现燎原之势。免疫疗法利利好不断、大放异彩。 /p p 　　近期， span style=" color: rgb(255, 0, 0) " strong 高福 /strong strong 院士 /strong /span 团队通过结构免疫学平台，成功解析了avelumab抗体与人PD-L1分子的复合物结构，阐明了PD-L1靶向性肿瘤治疗抗体的作用机制。该项研究成果对设计和改造PD-L1靶向性抗体药物或小分子药物具有重要的指导意义。 /p p 　　双特异性单抗(Bispecific)进展方面，Amgen的Blincyto在2014年12月获FDA批准，成为FDA批准的第一个Bispecific。该药临床上用于“儿童、青少年和成人的费城染色体阴性复发性或难治性前体B细胞急性淋巴细胞白血病的治疗”。国内也有多家生物药公司布局了Bispecific，如：Epimab、 span style=" color: rgb(255, 0, 0) " strong 友芝友 /strong /span 、健能隆、天演药业、信达生物等。 /p p 　　不同与PD-1、PD-L1单抗药物， span style=" color: rgb(255, 0, 0) " strong 依生生物 /strong /span 的主打产品YS-ON-001在10月在美FDA批准下取得了肝癌治疗的孤儿药资质。YS-ON-001能够通过诱导多种细胞因子产生、调控NK细胞、巨噬细胞及T细胞分化等通路来调节病人自身的免疫系统。一旦批准上市，其将享受7年美国市场独占期。 /p p 　　结语： /p p 　　生物药作为医药行业的“兵家必争之地”，在全球范围内竞争激烈。中国想要在此有所作为，无疑，临床指导和临床驱动靶向与免疫治疗的精准研发是大家万分关注的点。 /p p 　　在此基础上， strong P4 China2016精准医药研发论坛(2016年12月16日-18日，北京万豪酒店) /strong 就以大家关注的点为主题，邀请了以上提及的企业及学者、相关机构进行产学研方面的探讨。 /p p 　　 strong P4 China2016精准医药研发论坛 /strong 为 strong P4 China 北京2016 国际精准医疗大会 /strong 分论坛之一，大会由中国生物工程学会、中国研究型医院学会、BMAP Global主办，美国华人生物医药科技协会、台湾研发型生技发展协会、中美生物医药创业投资促进会支持。 /p p 　 strong 　重量级演讲嘉宾 /strong ： /p p 　　 span style=" color: rgb(23, 54, 93) " 1. 高福，院士，CDC副主任 /span /p p span style=" color: rgb(23, 54, 93) " 　　2. 杨宏钧，阿斯利康个性化治疗和生物标记物研发部负责人兼技术总监 /span /p p span style=" color: rgb(23, 54, 93) " 　　3. 华子春，南京大学生命科学院副院长、医药生物技术国家重点实验室主任 /span /p p span style=" color: rgb(23, 54, 93) " 　　4. 邵辉，辽宁依生生物CFO /span /p p span style=" color: rgb(23, 54, 93) " 　　5. 曹国庆，恒瑞医药副总裁 /span /p p span style=" color: rgb(23, 54, 93) " 　　6. 宁毅，葛兰素史克流行病研究负责人 /span /p p span style=" color: rgb(23, 54, 93) " 　　7. 黄 波，中国医学科学院基础医学研究所& amp 北京协和医学院协和学者特聘教授 /span /p p span style=" color: rgb(23, 54, 93) " 　　8. 邱坚平，武汉友芝友生物制药有限公司执行副总裁 /span /p p span style=" color: rgb(23, 54, 93) " 　　9. 李宗海，科济生物医药(上海)有限公司总裁 /span /p p span style=" color: rgb(23, 54, 93) " 　　10. 彭 彬,瑞士诺华制药有限公司抗肿瘤药物研发和转化医学中心总监 /span /p p span style=" color: rgb(23, 54, 93) " 　　11. 龚兆龙，思路迪联席CEO，前FDA资深新药审评员 /span /p p span style=" color: rgb(23, 54, 93) " 　　12. 王在琪，默沙东，研发临床医学部执行总监 /span /p p span style=" color: rgb(23, 54, 93) " 　　13. Katrin Rupalla,百时美施贵宝副总裁兼中国研发负责人 /span /p p span style=" color: rgb(23, 54, 93) " 　　14. 谢志逸，台湾亚狮康股份有限公司医学总监 /span /p p span style=" color: rgb(23, 54, 93) " 　　15. 焦顺昌，解放军301医院肿瘤内科名誉主任 /span /p p span style=" color: rgb(23, 54, 93) " 　　16. 傅新元, 乐土精准医学研究院院长、首席科学家 /span /p p 　　注册报名参会，请联系组委会。 /p p style=" text-align: center " 　　组委会联系方式 /p p style=" text-align: center " 　　联系电话：+86 021-6052 9512 /p p style=" text-align: center " 　　邮箱：p4china@bmapglobal.com /p p style=" text-align: center " 　　网址：www.bmapglobal.com/p4china2016 /p p br/ /p

p style=" text-indent: 2em " （来源：科学网）北京时间10月1日下午5时30分，2018年度诺贝尔生理或医学奖获得者揭晓。今年该奖项颁给了美国得州大学奥斯汀分校免疫学家詹姆斯· 艾利森（James P. Allision）和日本京都大学教授本庶佑（Tasuku Honjo），以表彰他们发现了抑制免疫调节的癌症疗法，两人将分享900万瑞典克朗的奖金。 /p p style=" text-align: center " img src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201810/uepic/c5ace2f9-8840-4cc3-a4a6-fbc885e6c788.jpg" title=" 1.jpg" alt=" 1.jpg" / br/ /p p style=" text-indent: 2em " 詹姆斯· 艾利森，美国免疫学家，美国国家科学院院士，霍华德?休斯医学研究所研究员。他在德州大学奥斯汀分校获得微生物学学士学位，后又获生命科学博士学位。2014年获生命科学突破奖、唐奖生技医药奖、霍维茨奖、盖尔德纳国际奖、哈维奖、2015年获拉斯克临床医学研究奖。 /p p style=" text-indent: 2em " 本庶佑，日本免疫学家，美国国家科学院外籍院士，日本学士院会员，现任京都大学高等研究院特别教授。他因PD-1、活化诱导胞苷脱氨酶的有关研究举世闻名，曾获得首届唐奖生技医药奖、京都奖以及华伦?阿波特奖等重要荣誉。 /p p style=" text-indent: 2em " 有意思的是，2016年两人曾共同获得过复旦大学的“复旦-中植科学奖”，获奖理由是“他们对肿瘤负性免疫调节的抑制治疗方法”。 /p p style=" text-indent: 2em " 国内权威专家对该成果的详细解读 /p p style=" text-indent: 2em " Q：请评价一下两位获奖者及其获奖原因？ /p p style=" text-indent: 2em " 中国科学院北京基因组研究所研究员于军： /p p style=" text-indent: 2em " 一直以来，这两个重要的检查点基因功能的发现和应用会得奖，大家其实期待已久。 /p p style=" text-indent: 2em " 研究发现这两个免疫抑制基因和背后的科学原理，可以作为药物来治疗癌症。 /p p style=" text-indent: 2em " 尽管目前还没有证据证明这种方法可以应用于治疗所有的癌症，但这是一个很好的开端，并且目前临床应用发现此方法已经延长了很多患者的寿命。 /p p style=" text-indent: 2em " 为什么会给这两位科学家呢？ /p p style=" text-indent: 2em " 因为诺奖只颁给最早发现者，其他人虽也有很多贡献，但不是最早的发现人。 /p p style=" text-indent: 2em " 复旦大学药学院研究员朱棣： /p p style=" text-indent: 2em " 我比较熟悉艾利森，他是非常资深的肿瘤免疫专家，从上世纪80年代就开始做T细胞免疫方面的研究。 /p p style=" text-indent: 2em " 上世纪90年代他发现了CTLA-4在T细胞的抑制效应，从此他在这个领域持续耕耘了30多年，至今仍然在积极地研究这个分子。 /p p style=" text-indent: 2em " 其实这个分子最初发现时还不被人重视。但随着它的治疗性抗体表现出明确、稳定的疗效，人们才意识到这是一个开创新的成就。 /p p style=" text-indent: 2em " 本庶佑是第一个发现PD-1的人，我认为他获奖也是当之无愧的。 /p p style=" text-indent: 2em " 不过PD-1领域的重要研究者很多。但是本庶佑和艾利森一样，都是各自领域的第一个发现者，也都数十年如一日地在耕耘这个领域。 /p p style=" text-indent: 2em " Q：CTLA-4和PD-1到底是干啥的？ /p p style=" text-indent: 2em " 北京大学肿瘤医院院长季加孚： /p p style=" text-indent: 2em " T细胞上有两类已知免疫检查点，PD-1抑制T细胞扩增，CTLA-4削弱其杀伤力并缩短其寿命。本庶佑主要研究前者，艾利森的研究针对后者。 /p p style=" text-indent: 2em " 以后者为例，CTLA-4能够抑制T细胞的活化，而肿瘤细胞能够将CTLA-4锁定，使T细胞失去攻击性，为肿瘤细胞有恃无恐地疯长提供环境。 /p p style=" text-indent: 2em " 艾利森猜想，如果能将CTLA-4与相应的分子通路阻断，是否就能让T细胞对癌症发起攻击？ /p p style=" text-indent: 2em " 他们研究开发了一种可以将CTLA-4活性屏蔽的抗体，并将该抗体用于一系列实验中，包括动物实验。 /p p style=" text-indent: 2em " 实验发现，肿瘤细胞受到抑制，实验结果证明了猜想的科学性。 /p p style=" text-indent: 2em " 此项研究发现就像为之前影响肿瘤治疗的一把锁，找到了一把能够开启它的钥匙。 /p p style=" text-indent: 2em " 朱棣： /p p style=" text-indent: 2em " 我们的免疫系统天然具有攻击癌症细胞的能力，但是我们的人体系统非常巧妙，同样进化出来一套能够抑制免疫系统的系统，防止免疫系统过度激活，这个里面就包括CTLA-4和PD-1。 /p p style=" text-indent: 2em " 如果这个系统没有被很好的抑制，我们就有可能患上一些自身免疫疾病；但如果这个抑制过强，就可能就会无法识别出肿瘤细胞，那么也是一件不好的事情。 /p p style=" text-indent: 2em " Q：癌症免疫疗法经过了怎样的发展历程？ /p p style=" text-indent: 2em " 复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科教授吴向华： /p p style=" text-indent: 2em " 癌症免疫治疗是利用人体的免疫系统，通过增强或恢复抗肿瘤免疫力来杀伤和控制肿瘤的一种新的治疗模式。 /p p style=" text-indent: 2em " 1891年美国医生William Coley用链球菌来治疗晚期癌症的研究引领癌症治疗进入了免疫治疗的启蒙时期，科学家们经过长达一个多世纪的不懈探索，在癌症免疫治疗领域取得了一些里程碑式的进展。 /p p style=" text-indent: 2em " 从1985年生物治疗概念的提出，直到2010年第一个治疗性疫苗的问世，以及2011年免疫检查点抑制剂相继被FDA批准治疗恶性黑色素瘤、肺癌、肾癌、膀胱癌等多种恶性肿瘤，肿瘤免疫治疗取得了飞速发展。 /p p style=" text-indent: 2em " 季加孚： /p p style=" text-indent: 2em " 该研究起源于上世纪末，在研究界属于“新鲜”的研究。 /p p style=" text-indent: 2em " 近几年，免疫疗法治疗肿瘤登上世界舞台，这是肿瘤治疗的进步。这两位科学家在肿瘤免疫治疗领域具有原创性研究和进展，这些研究发现对后续的用于肿瘤治疗的免疫疗法具有启迪和推动作用。 /p p style=" text-indent: 2em " Q：目前肿瘤免疫治疗领域有何进展？主要的研究热点是什么？ /p p style=" text-indent: 2em " 吴向华： /p p style=" text-indent: 2em " 近几年来，在国际免疫细胞治疗领域，基因工程修饰的免疫细胞治疗血液系统肿瘤的临床试验结果令人鼓舞。 /p p style=" text-indent: 2em " 另外，基于新抗原的个性化肿瘤治疗性疫苗在初步的临床试验中也取得了令人振奋的效果，进一步推动了肿瘤免疫治疗的发展进程。 /p p style=" text-indent: 2em " 肿瘤免疫治疗将发展成为除手术、放疗、化疗及分子靶向治疗外又一新的有广阔前景的治疗手段。 /p p style=" text-indent: 2em " 当前，肿瘤的免疫疗法主要集中在五个领域，细胞因子等生物反应调节剂疗法、抗体及抗体藕连药物、免疫检查点抑制剂、基因工程修饰的细胞免疫疗法，以及肿瘤治疗性疫苗。 /p p style=" text-indent: 2em " 免疫检查点CTL-A4及PD-1的发现及其相应的抗体药物在肿瘤免疫疗治疗中具有里程碑式的意义，运用非常广泛。 /p p style=" text-indent: 2em " 朱棣： /p p style=" text-indent: 2em " 还有一个新兴的领域是免疫联用。 /p p style=" text-indent: 2em " 虽然免疫疗法有很好的效果，但在癌症的综合的响应效率是有限的，也就是说只有大约百分之二十的癌症病人能够对这种疗法出现响应。 /p p style=" text-indent: 2em " 所谓免疫联用，就是通过改善T细胞的生存，改善T细胞的侵润等，以此来提高免疫的疗效。这是未来的免疫治疗发展趋势。 /p p style=" text-indent: 2em " 魏则西在罹患重疾之后，正是因为在百度上搜索了“生物免疫疗法”，误入“莆田系医院”而延误病情，不幸去世。 /p p style=" text-indent: 2em " 朱棣研究员说：“魏则西治疗的失败，第一，其采用的DC-CIK疗法并未获得药监局的上市批准，第二，该疗法在美国临床实验目前全部失败，至今没有获得上市许可；第三，还有其它原因。我并不觉得该疗法是免疫疗法的主流，也不能说明这是肿瘤免疫疗法导致的问题。该事件不能代表肿瘤免疫疗法的发展方向。” /p p style=" text-indent: 2em " 害死魏则西的不是科学，而是那些打着科学旗号坑蒙拐骗、草菅人命的骗子。 /p p style=" text-indent: 2em " 这次诺奖出来，会不会再有人标榜着所谓的“诺奖技术”去害人呢？ /p

肿瘤在体内只有一个目标，就是不停地生长！生长！生长！在生长的过程中不可避免的要消耗掉大量的氧气和营养物质，所以肿瘤会构建自身的血管网络系统用于养分和氧气的输送，这些肿瘤内部搭建的血管就是肿瘤的能量供应站。因此切断肿瘤的主动营养供应，破坏肿瘤的能量代谢系统，就能抑制肿瘤细胞的增殖，从而“饿死”癌细胞。但是，这种能量切断不是广义上的让病人减少进食，或者少吃营养的东西，这样会使正常组织得不到足够的能量导致免疫力下降。真正的饥饿疗法具有选择性，可以特异性的抑制肿瘤细胞的代谢过程（图1），实现对肿瘤的精准致命打击。图1 特异性抑制肿瘤细胞能量代谢级联纳米酶靶向肿瘤“饥饿”环境通过级联纳米催化药物的设计，将葡萄糖氧化酶(GOx)和过氧化氢酶(CAT)通过pH响应的聚合物交联形成级联纳米酶，通过血清蛋白将纳米酶和抗肿瘤前药复合形成纳米药物。肿瘤的酸性环境可以将纳米酶释放，COx迅速消耗肿瘤细胞内的葡萄糖和氧气，产生饥饿和缺氧环境，切断肿瘤能量供应的同时提升前药系统的化学治疗效果，并且消耗葡萄糖产生的毒副产物H2O2也可以快速被CAT分解，以避免产生全身毒性。这种结合靶向饥饿环境并结合缺氧化学治疗的方案可以有效抑制肿瘤细胞的增殖，不会产生毒副作用，通过小动物光学成像可以清楚的看到级联纳米酶颗粒在肿瘤部位的富集随时间的变化情况，以及48小时后纳米酶颗粒在各个脏器中的分布情况。图2 基于级联纳米酶的纳米药物设计以及在体内的靶向分布情况参考文献Ma Y, Zhao Y, Bejjanki N K, et al. Nanoclustered Cascaded Enzymes for Targeted Tumor Starvation and Deoxygenation-Activated Chemotherapy without Systemic Toxicity[J]. ACS nano, 2019, 13(8): 8890-8902.光照诱导肿瘤能量代谢阻断通过新型纳米颗粒的构建，利用肿瘤细胞高表达组织蛋白酶B的特性，设计酶剪切开关，将载有光敏剂的介孔纳米硅和和定位序列修饰的氧化钨颗粒偶联在一起形成行星-卫星结构。被肿瘤细胞摄取后纳米颗粒可以被高表达的组织蛋白酶B剪切，行星-卫星结构分开，配合不同波段的光照同时引发光动力和光热效应，切断肿瘤氧化磷酸化和糖酵解过程，阻断能量供应，抑制肿瘤的增殖。通过小动物活体光学成像进行肝部转移肿瘤的体内表征，实验结果表明这种纳米颗粒配合光照可以有效诱导肿瘤细胞产生“饥饿”环境，通过抑制肿瘤细胞能量供应清除体内的转移肿瘤。而正常细胞内组织蛋白酶B含量不足，行星-卫星结构无法分开，在光照过程中光动力产生的单线态氧可以进一步氧化纳米氧化钨颗粒，阻碍光热反应的发生，不会影响到正常组织的代谢过程，证实了可以基于能量代谢的肿瘤选择性精准治疗策略的可行性。图3 光照切断肿瘤细胞能量供应参考文献Huo D, Zhu J, Chen G, et al. Eradication of unresectable liver metastasis through induction of tumour specific energy depletion[J]. Nature communications, 2019, 10(1): 1-17.

9月10日，罗氏(Roche)与Inovio制药联合宣布，双方已签署了一项全球独家许可协议，研究、开发、商业化Inovio制药高度优化的、多抗原DNA免疫疗法INO-5150和INO-1800，分别用于前列腺癌和乙型肝炎的治疗。 　　目前，INO-1800和INO-1800均处于临床前开发阶段，在动物模型中，已显示出能够诱使强大的T细胞反应。 　　根据协议，罗氏将支付1000万美元的预付款，及潜在高达4.125亿美元的开发和商业化里程碑款项，获得这2种免疫疗法的全球独家授权，以及利用Inovio制药CELLECTRA电穿孔技术递送疫苗的权利。同时，罗氏还将拥有一项选择权，获得与所合作研究项目相关的额外疫苗机会。此外，Inovio制药还将有资格获得未来产品销售高达2位数的特许权使用费。 　　Inovio制药的技术，能够刺激机体免疫系统，并帮助免疫系统识别和杀死癌细胞，该公司也计划利用机体免疫系统来治疗B型肝炎。 　　INO-5150是一种双抗原、人工合成DNA疫苗，针对前列腺特异性膜抗原PSMA和前列腺特异性抗原PSA。在猴子中开展的一项研究表明，INO-5150接种后，能够产生强大稳健的T细胞免疫反应，是目前基于PSA免疫疗法在动物研究中所观察到的最强大的免疫反应。 　　INO-1800是一种乙型肝炎免疫疗法，临床前研究数据表明，该疫苗能够产生强大的T细胞和抗体反应，并在小鼠模型中引发了针对性的肝细胞清除。这些结果表明，在人类中，该DNA疫苗具有治疗乙型肝炎的潜力，并有望阻止乙型肝炎进一步发展成肝癌。在一项临床前研究中，研究人员发现，疫苗特异性T细胞表现出了杀伤功能，能够迁移并驻留在肝脏，引发靶细胞的清除。该研究首次证明，肌注免疫能够诱使杀伤性T细胞迁移至肝脏并清除靶细胞。 　　免疫疗法(immunotherapy)，即利用机体的免疫系统来对抗癌症，并具有将一些癌症转化为类似于慢性疾病的潜力，在临床研究中，正获得越来越多的喜人数据。 　　今年5月，罗氏公布了其实验性免疫疗法MPDL3280A的积极数据，在I期临床试验中，该疗法针对数种肿瘤均表现出了令人印象深刻的疗效，同时耐受性良好。该药已被认为是罗氏最有前途的新一代免疫疗法之一。德意志银行(Deutsche Bank)分析师Tim Race在一份研究报告中称，手握MPDL3280A，罗氏潜在地拥有了一个市值超50亿美元且具有横跨数种肿瘤持续性利益的产品。 　　MPDL3280A是一种基因工程抗体，靶向于肿瘤细胞上的一种名为PD-L1的蛋白，肿瘤利用这种防御机制欺骗机体免疫系统中的T细胞，使之保持失活(inactive)状态。一旦T细胞能够识别肿瘤，它们能够生长和繁殖并更有效地攻击癌细胞。所提供的数据显示，到目前为止，MPDL3280A在黑色素瘤、肺癌、肾细胞癌中的响应率分别为31%、22%、13%。目前，该项研究已经被扩大至结肠癌、膀胱癌、头颈部癌症患者。

p 　　 /p p style=" text-align: center" img src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201807/insimg/e82232bb-6b38-4064-b1f2-b9a37729c4dd.jpg" title=" 03.jpg" / /p p & nbsp & nbsp 一些癌症会产生自我毁灭的种子。在快速分裂的肿瘤细胞中积累的某些随机突变，可刺激免疫系统攻击该类癌症。研究人员现在了解到，这种突变程度可预测一种癌症是否会对强大的、基于免疫的新疗法产生反应。最近公布的一项针对这种叫作肿瘤突变负担(TMB)的血液检测或有助于成为指导癌症治疗的实用工具。 br/ /p p 　　癌症研究人员已经可通过对生物活体组织中所选择的一组基因进行测序来检测TMB，这种方法最近在大型肺癌试验中显示出很强的预测能力。一些癌症医生现已在某些病例中实施组织TMB检测。对人体血液循环中脱落的肿瘤DNA进行分析的微创血液检测，或可在对组织检测不起作用的许多患者体内发现TMB。美国哥伦比亚大学医学中心肿瘤学家Naiyer Rizvi说：“我们会看到越来越多的TMB。”尽管如此，他补充说，TMB检测目前在日常临床实践中花费过长时间，癌症研究领域的一些人质疑它最终会有多大的用处。 /p p 　　预测免疫疗法能否在患者体内发挥作用的检测为当下所迫切需要，特别是对于检查点抑制剂来说，它会对免疫细胞释放出抑制作用，并使其攻击肿瘤。自从美国食品和药物管理局(FDA)在2014年批准第一种靶向“检查点”蛋白PD-1的抗体药物以来，这类药物已让癌症治疗发生改变。加州大学洛杉矶分校肿瘤学家Antoni Ribas指出，到今年5月，他所在医院有一半癌症患者过去半年在服用检查点抑制剂。“我们在以非常高的比例使用这些药物，这应该引起注意。”他说。有些病人的反应非常显著，但大多数人仍未能受益，还有一些人则从来没有服用过相关药物。除了肿瘤存在特定DNA修复缺陷的4%的患者之外，医生并不能确定谁会从中受益。 /p p 　　由此，TMB检测来了。大多数分析通过对肿瘤DNA中有限数量的基因进行测序，估计肿瘤中改变蛋白质的突变数量 这一数据或可反映癌细胞表面突变蛋白片段(即新抗原)的密度。这些片段并不能帮助肿瘤生长 它们只是容易出错的肿瘤细胞分裂的副产品。但它们对免疫系统来说的确是外来的——新抗原越多，免疫疗法越有可能使肿瘤缩小并抑制其生长。 /p p 　　在4月于伊利诺伊州芝加哥美国癌症研究协会(AACR)年会上报道的肺癌试验中，研究人员发现，肿瘤组织中的突变负荷预测了检查点抑制剂组合能否比常规化疗更好地帮助肺癌患者。超过40%的肺癌显示出较高的TMB，而平均来看，存在该类肿瘤的患者在免疫治疗方面表现得更好。Rizvi说，对1739名患者进行的III期试验将会获得FDA的批准，该试验由马萨诸塞州剑桥市基础医学公司开发，旨在进行肺癌治疗。(6月中旬，瑞士制药巨头罗氏公司已承诺收购该公司) /p p 　　在6月于芝加哥召开的美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上，更多证据显示了TMB的预测价值。加州大学戴维斯分校肿瘤学家David Gandara报告了对检查点抑制剂Tecentriq在肺癌、膀胱癌、黑色素瘤和其他肿瘤中7项不同试验的回顾性分析。正如同样的组织检测所显示的那样，当TMB较高时，肿瘤对药物的反应速度加倍。“TMB的未来现在已经开启。”Gandara在ASCO会议上说。 /p p 　　然而，组织TMB检测“非常昂贵。它需要大量的组织，而且不是标准化的”。耶鲁大学病理学家David Rimm说。在AACR会议上报告的试验中，医生只能从58%的患者身上获得足够的肿瘤组织。Rizvi补充说，整个过程可能需要3周，对新确诊的患者来说等待的时间太长了。 /p p 　　同样来自基础医学公司的血液TMB测试或可证明与组织测试一样有效。在ASCO会议上，俄亥俄州克利夫兰诊所的Vamsidhar Velcheti报告了对接受TMB血液检测的肺癌患者进行Tecentriq前瞻性试验的初步结果。这种药物使高突变负荷肿瘤缩小了超过36%，但对低TMB肿瘤来说仅缩小了6%。高TMB肿瘤患者的癌症复发时间比低TMB肿瘤患者长两倍。 /p p 　　但宾夕法尼亚州费城福克斯大通癌症中心肿瘤学家Hossein Borghaei在会议上警告说，Velcheti仅报告了第一批58名患者的情况。目前，包括580名患者在内的另一项试验正在展开。Rimm同意初始结果需要验证。 /p p 　　今年4月，FDA认为血液TMB测试是一种值得优先评估的“突破性设备”。但无论是血液检查还是活检，目前尚不清楚TMB能否给医生和病人带来他们所渴望的结果。Rimm指出，试验尚未显示高TMB患者接受免疫疗法比化疗的存活时间更长。Ribas预测，TMB将成为未来复合生物标志物的一个组成部分。 /p p style=" text-align: center" br/ /p p br/ /p

p style=" text-indent: 2em " 人类与肿瘤抗争已逾百年。冷静地说，阶段性胜利并不多，免疫治疗大概算一个。昨天，2018年诺贝尔生理学或医学奖颁布，美国科学家詹姆斯· 艾利森（James P. Allison）与日本科学家本庶佑（Tasuku Honjo）因在肿瘤免疫领域的原创发现分享了该奖。 /p p style=" text-align: center" img src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201810/uepic/9967c246-cf33-4186-a068-11851263511b.jpg" title=" 1.jpg" alt=" 1.jpg" / /p p style=" text-indent: 2em " 都说免疫治疗开启了肿瘤治疗的第三次革命，具有划时代意义。放眼全球，肿瘤的威胁确实来势凶猛，已日益成为与心脑血管疾病并驾齐驱的人类健康主要“杀手”。那么，今天我们不谈高精尖的科学术语，就来聊聊一个接地气的话题：当免疫治疗得诺贝尔奖了，我们距离治愈肿瘤还有多远？ /p p style=" text-indent: 2em " 免疫治疗与“超级幸运者” /p p style=" text-indent: 2em " 科学家普遍认为肿瘤治疗领域有三次革命，第一次是化疗放疗，针对肿瘤分化分裂；第二次是靶向治疗，针对的是基因突变；第三次就是荣获本次诺奖的免疫检验点，它针对的是免疫逃逸。 /p p style=" text-indent: 2em " 詹姆斯· 艾利森对一种充当免疫系统“刹车片”的蛋白质进行了研究，他认识到松开这一“刹车片”，可以重新释放人体免疫细胞攻击肿瘤的潜力，后来这种概念发展成了治疗患者的新方法。 /p p style=" text-indent: 2em " 本庶佑则发现了免疫细胞的一种蛋白，并证明这种蛋白充当了制动器的角色，但作用机制有所不同。基于这一发现的疗法在对抗癌症方面非常有效。 /p p style=" text-indent: 2em " 可以说，由于两位科学家的原创发现，带来了过去十年癌症领域的一系列革命。随着更多科学家的关注、参与，逐渐推动临床出现了一系列振奋成就。 /p p style=" text-align: center" img src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201810/uepic/0ad0e1fb-34d3-4f10-a62f-eaea2c7d8a64.jpg" title=" u=233057320,1556578971& amp fm=173& amp app=25& amp f=JPEG.jpg" alt=" u=233057320,1556578971& amp fm=173& amp app=25& amp f=JPEG.jpg" / /p p style=" text-indent: 2em " 免疫治疗之所以令人激动，主要原因在于：首先，免疫疗法能治疗已广泛转移的晚期癌症，部分标准疗法全部失败的晚期癌症患者在使用免疫治疗后取得了很好的效果。其次，免疫疗法有“生存拖尾效应”。响应免疫疗法的患者有很大机会高质量长期存活，这批曾被判死刑的晚期癌症患者被称为“超级幸存者”。 /p p style=" text-indent: 2em " 在黑色素瘤、肺癌、肾癌等患者中，免疫疗法都制造出了一批“超级幸存者”，最初接受治疗的一批患者很多已存活10年以上。这种“拖尾效应”是免疫药物与化疗、靶向药物最大的区别。 /p p style=" text-indent: 2em " “美国的詹姆斯· 艾利森找到的这种蛋白质是CTLA-4，日本的本庶佑找到的蛋白质就是著名的PD-1。”结构生物学家、中科院生物物理研究所副研究员叶盛表示，基于PD-1这套系统，现在开发出了一些已上市的、效果非常好的、广谱抗癌药物。“这些药物的作用方式和传统抗癌药物的作用方式有着很大区别。传统的药物通常是直接作用于癌细胞去杀死它们，但抗体药物针对的是PD-1或与之结合的PD-L1，通过抗体与它们的结合，阻止这两个蛋白相互识别结合，也就阻止了癌细胞对T细胞的抑制作用。” /p p style=" text-indent: 2em " 简言之，这种免疫治疗的逻辑是调动人体自身的免疫系统去抵御外敌。 /p p style=" text-indent: 2em " “PD-1这种生物标记在癌症患者中的表达高，针对PD-1进行封锁性免疫治疗，对癌症患者将大有助益。”上海交通大学医学院附属仁济医院肿瘤科主任王理伟教授告诉记者，这一里程碑式疗法是目前在全球较热门的特异免疫性治疗方法，其最大的特点是不分瘤种，如今在欧美国家的临床使用中，已有近30%的患者从中获益。 /p p style=" text-indent: 2em " 为癌症治疗打开了一扇新大门 /p p style=" text-indent: 2em " 不过就此认为人类战胜了肿瘤，还为时尚早。专家在接受记者采访时均提到，免疫治疗为肿瘤治疗打开了一扇新大门，每个方法有其特定的治疗方案和特定的临床指征。也就是说，包治百病的灵丹妙药从未出现过，谈“攻克肿瘤”为时尚早。 /p p style=" text-indent: 2em " “目前肿瘤免疫治疗，如免疫检查点抗体，对实体瘤治疗的有效率在10%-50%。”上海交通大学医学院附属瑞金医院肿瘤科张俊教授提到，以肺癌为例，对PD-1免疫治疗有反应的病人，有约50%的患者有长期生存的机会，但对所有未经筛选的病人，生存期只平均延长了三个月。 /p p br/ /p p style=" text-indent: 2em " 张俊提到，负性调节因子确实对肿瘤治疗起到了很好的作用，但不代表免疫治疗可以作为普适治疗方式。目前，美国FDA批准的PD-1单抗的适应症在于错配基因修复缺失的实体瘤病人。对多数实体瘤患者，现在需要关注的就是免疫检查点抑制剂，包括PD-1/PD-L1抑制剂、CTLA-4抑制剂等。这类药物对部分实体瘤如肺癌、黑色素瘤、肾癌、膀胱癌、头颈癌等效果不错。 /p p style=" text-indent: 2em " 另一个值得血液癌症患者关注的免疫疗法是CAR-T疗法。 /p p style=" text-indent: 2em " 整体而言，免疫疗法的副作用小于传统化疗、靶向药物，有5%-10%的患者可能会出现较严重的免疫相关反应，比如甲状腺炎症、免疫性肺炎、免疫性肠炎、免疫性肝炎甚至免疫性心肌炎。这些问题如发现不及时，可能发生致命事故。因此，也有科研人员提醒，随着免疫疗法流行，基层医生熟悉免疫疗法副作用的处理，至关重要。 /p p style=" text-indent: 2em " “从这个角度而言，我们需要能在正确的时间给正确的病人用到正确的药。”张俊表示，进一步通过生物标记物的筛选帮助病人治疗肿瘤至关重要。 /p p style=" text-indent: 2em " 提高有效率是下一步研究重点 /p p style=" text-indent: 2em " 应该说，随着整个科研链条的整合及人类对肿瘤愈加深入的认识，治疗手段和药物的研发耗费的时间在缩短。如果把肿瘤比喻成一幅拼图的话，现在人类可能已拼出了这幅图的六七成框架，但中间还有很多未解之谜。对全世界的肿瘤科研人员而言，最大的愿景就是每个实验室一点点地这儿拼一点、那儿拼一点，最后能把肿瘤形成、转移、发展的机理这张拼图拼完整，找到治愈肿瘤的突破点。 /p p style=" text-align: center" img src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201810/uepic/5cb75c86-5143-4be3-9b42-f39fcbc22cf8.jpg" title=" u=3322499851,2911953909& amp fm=173& amp app=25& amp f=JPEG.jpg" alt=" u=3322499851,2911953909& amp fm=173& amp app=25& amp f=JPEG.jpg" / /p p style=" text-indent: 2em " 免疫治疗有其特定的方法和适应症，需更多精准医疗和免疫治疗的临床试验数据来阐明。2015年被称为免疫治疗元年，尚有大量临床数据还未获得。 /p p style=" text-indent: 2em " 比如，目前已有研究发现，在绝大多数实体瘤患者中，单独使用PD-1抑制剂的有效率其实并不高，在10%-25%左右。如何提高免疫疗法有效率，使得用免疫疗法来治疗肿瘤的可能性会越来越大，是下一步研究的重中之重。 /p p style=" text-indent: 2em " 也有研究认为，免疫治疗可能需要研究与化疗、放疗、靶向治疗等肿瘤治疗方式的联合应用。一剂式的肿瘤解决方案堪称“神药”，但似乎并不现实。如何联合用药，这也是科学家下一步要进一步研究的。 /p p style=" text-indent: 2em " 恭喜获得诺奖的科学家们，他们为肿瘤治疗开辟了一些新方向，也确实为不少在死亡边缘线上挣扎的患者争取到了“加时”。这段“加时”可能只有几个月，但谁又能否认这几个月的力量？它可能冰释了多年的遗憾，可能成全了一生的心愿，也可能放下了所有的固执。更重要的是，人类的医学文明何尝不就是从这几个月、几个月的延长与努力中获得进步的。可以肯定的是，在努力把癌症真正变成慢性病的路上，诺奖远不是终点。 /p

聚力新一代免疫治疗/干细胞/溶瘤病毒/基因编辑/伴随诊断的创新突破，助力中国未来精准医疗商业化发展过去10年里，同其他国家一样，中国临床肿瘤学实践逐渐迈入精准医疗时代，中国科研工作者合成一系列具有良好疗效的靶向药物应用于临床。在免疫治疗领域，几十项国内和国际试验，正将PD-1/PD-L1抑制剂推入临床。毋庸置疑的是，肿瘤免疫治疗已经占据了长期风口。随着治疗方案的不断优化，肿瘤免疫治疗正在步入2.0时代——免疫联合治疗时代。但未来挑战仍有多种可能，NGS和ctDNA液体活检等新技术促进生物标志物试验快速发展的同时，如何克服EGFR和ALK TKI耐药的作用机制，解决生物标记物伴随诊断和检测的标准化问题，另外肿瘤异质性等一系列问题仍需医药研发科学家进一步探索和克服。为促进和加强肿瘤免疫治疗及精准医疗领域的交流与合作，帮助药企解读最新国内外药政法规，审评与监管政策，助力加速企业研发，临床申报与上市，推动中国生物药的产业化发展，GEC Events携手知名行业协会等机构将于2021年8月20-21日在上海召开PMIO China 第四届中国精准医学与肿瘤免疫治疗峰会，邀您一起“ 共话肿瘤免疫，助力精准医疗”。 PMIO 2021将致力于为立足创新前沿、取得突破性进展的生物科技公司，制药公司，细胞或基因治疗公司的同仁们提供思想碰撞的舞台，为精准医疗服务技术供应商搭建一站式垂直交流平台。大会将诚邀50位重磅演讲嘉宾，500多位生物医药科研及产业界参会人员共聚一堂，贯穿肿瘤免疫治疗创新药物研发（免疫细胞/干细胞、抗体、疫苗、小分子），前沿疗法的 CMC 药学与工艺开发、探索伴随诊断、基因测序、单分子/单细胞检测技术、大数据与人工智能在精准医疗与转化医学的前沿应用和领先实践！将为您带来肿瘤免疫联合疗法创新药、细胞/基因治疗从研发到上市全周期的最新动态与前沿技术，提供高品质交流机会，共同推进中国生物药的商业化发展。有关更多详细信息，请登录网址www.PMIO-summit.com 或联系会务组021-3112-3968，或发送邮件至enquiry@gecgroup.com.cn。大会特色 ● 500+ 专业高层参会代表●100+ 参会机构● 40+ 国际知名演讲嘉宾● 70%+核心市场（肿瘤免疫治疗, 细胞基因治疗, 基因编辑, 二代测序等）参会者● 60%+公司决策层及总监级别以上参会者● 两会合一及4个专题分会场热点话题●2021/22年中国精准医疗与肿瘤免疫治疗行业趋势●免疫治疗药物开发全球合作及未来研发方向●NGS在肿瘤精准免疫治疗中应用●基因测序与大数据应用最新进展●创新液体活检技术的开发与临床应用●新一代免疫细胞治疗技术: 通用性细胞技术, 新生抗原, 新靶点, 新结构●最新欧美CAR-T、TCR-T临床数据及商业化模式●下一代免疫疗法与免疫联合治疗●细胞治疗产业化与降本增效前沿技术●基因治疗, 干细胞, 基因编辑等技术从实验室到临床应用往届精彩回顾敬请期待PMIO China 2021峰会更多精彩！电话：+86 150 0218 0039邮箱：enquiry@gecgroup.com.cn官网：www. PMIO-summit.com

p style=" text-align: center " img title=" 201601151441221698.jpg" src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201601/noimg/e2f48d59-ba99-4c08-843d-1cef71e8ce38.jpg" / /p p 　　1月11日，据Forbes报道，CAR-T领域领军者之一的JUNO宣布以1.25亿美元的股票加现金收购总部位于波士顿的AbVitro，这是哈佛大学遗传学大牛George Church实验室的衍生公司。具体来说，JUNO支付了7800万美元的现金以及1,289,193股票($36.39/股)。 /p p 　　作为回报，AbVitro这家小公司将提供对免疫系统中单个T细胞和B细胞进行测序的技术。Juno的首席财务官Steve Harr表示说：“借助AbVitro的免疫测序方法，设计用于对抗特异性癌细胞标记的全人天然T细胞受体可在2-3周内被发现。目前，产业界的科学家们做同样的工作需要7-12个月。” /p p 　　AbVitro技术也会成为JUNO和生物技术巨头新基合作的一部分。去年6月，新基与JUNO达成了合作，同意支付Juno 10亿美元用于肿瘤免疫疗法的合作开发和全球商业化。新基的新任首席科学官Rob Hershberg说：“JUNO新收购的高通量单细胞测序能力将有望扩大他们目前的产品线。” /p p 　　AbVitro的测序技术已经被用在免疫学的多项应用中。公司去年4月在American Association for Cancer Research上发表的数据显示，使用他们的方法已经鉴定出针对胰腺癌的特异性免疫系统抗体。 /p p 　　AbVitro创立于2010年，2012年获Sante Ventures领投的300万美元A轮融资 如今，投资者和早期员工都得到了丰厚的回报。对于技术公司而言，有时也称作“acqui-hires”，即通过收购小公司获得一些极具才华的人为他们工作。通过这一交易，JUNO获得了AbVitro的15名员工。此外，AbVitro的联合创始人George Church也同意作为JNUO的科学顾问。 /p p 　　福布斯的知名专栏作家Matthew Herper认为，JUNO收购AbVitro是一项聪明的决定。AbVitro的技术或是寻找利用白细胞攻击癌症新方法的一个很好办法。另一个聪明的点是，合作伙伴新基将帮助支付1亿美元。 /p p 　　值得注意的是，除了此项交易外，日前JNUO获得纪念斯隆-凯特琳癌症中心关于一个新的靶向某些癌细胞蛋白的全人源结合域Mucin16的全球独家授权。Juno将发展针对MUC16阳性肿瘤的CAR细胞疗法，包括卵巢癌、输卵管肿瘤和原发性腹膜肿瘤。此外，在J.P.Morgan大会上，JUNO表示今年将开展4项CAR-T治疗实体瘤研究。 /p

从力求放大T细胞免疫应答以消灭病变细胞的"免疫增强"疗法，到设法恢复免疫系统因病变细胞诱导而失去免疫功能的“免疫正常化”治疗，走过近百年历程的免疫学研究为新型免疫疗法提供了理论创新的原动力。本期转化医学系列讲座，Cytiva联合仪器信息网特别邀请到国内2位免疫学前沿领域的学者，与Cytiva细胞治疗和实验室层析技术专家一起，与您共同探讨免疫学热门词汇调节性T细胞、TIL、TCR-T细胞及其相关免疫疗法的新进展和新技术。会议时间：2022年6月24日 9:00-11:00报告先览(点击参会）：1.重点介绍FOXP3+调节性T细胞功能可塑性及稳定性分子机制研究新进展，以及组织特异性Treg, 特别是自身免疫病，肥胖及衰老相关糖尿病以及肿瘤微环境中FOXP3+Treg功能与免疫疗法相关新进展2.通过研究免疫系统和肿瘤之间的相互作用，鉴定肿瘤特异的免疫细胞，尤其是识别肿瘤抗原的T细胞，以及肿瘤细胞抵抗免疫攻击的逃逸机制，从中发现新的治疗靶标，建立高效的肿瘤免疫治疗新方法3.肿瘤浸润淋巴细胞TIL疗法的进展与挑战、生产解决方案4.Cytiva层析技术助力肿瘤免疫学研究：发生机制、抗肿瘤药物疗法

导 读:100 多年来，科学家一直试图让免疫系统参与抗击癌症的斗争。在两位获奖者的开创性发现之前，仅有有限的临床研发。而检查点治疗现在已经彻底改变了癌症治疗方法，从根本上改变了我们对癌症治疗方式的看法。——诺贝尔奖官网癌症免疫疗法2018年斩获诺贝尔奖！在免疫治疗炙手可热的当口，无疑更添一笔旺火。 2018 年诺贝尔生理学或医学奖授予James P. Allison 和 Tasuku Honjo（中文翻译：本庶佑），以表彰他们在癌症免疫领域中做出的贡献。 “通过刺激患者自身的免疫系统攻击肿瘤细胞的能力”——人类抗击癌症的斗争中的一个重大里程碑 癌症每年夺去数百万人的生命，是人类最大的健康挑战之一。通过刺激我们的免疫系统的内在能力来攻击肿瘤细胞，今年的诺贝尔奖获得者为癌症治疗建立了一个全新的原则。 20世纪90年代，艾利森在加利福尼亚大学的实验室对已知蛋白——细胞毒性T细胞相关蛋白-4（Cytotoxic T lymphocyte associate protein-4，简称CTLA-4）进行了深入研究。艾利森发现，CTLA-4可以起到抑制免疫系统的作用，相当于患者免疫系统的“刹车器”。 抑制CTLA-4分子，则能使T细胞大量增殖、攻击肿瘤细胞。他意识到，如果解除这种抑制，患者的免疫细胞可以再次获得攻击肿瘤的防御能力。 与此同时，本庶佑在淋巴细胞膜上发现了一种免疫球蛋白受体，当时认为与细胞程序性死亡有关，故命名为PD-1（Programmed cell Death 1）。仔细研究它的功能后，最终揭示该蛋白也是作为一个“刹车器”，但作用机制不同。 詹姆斯 艾利森（左）本庶佑（右） 艾利森和本庶佑多年的研究展示了如何解除患者自身免疫系统的“刹车器”来治疗癌症。在他们两人取得重大发现之前，癌症临床研究陷入了瓶颈，他们的开创性发现被认为是人类抗击癌症的斗争中的一个重大里程碑，并为彻底治愈癌症带来了曙光。 医学界的bian革，正式走进细胞治疗时代！ 类似癌症免疫疗法已经给某些类型癌症的治疗带来了“ge命”，让一些患者以前无法治疗的肿瘤萎缩到近乎零。 与干细胞疗法一样，免疫治疗也基于一个变革性的理念：人类与其借助与药物治疗疾病，更应尝试“控制”细胞，让它们发挥或加强原有的作用，达到更好的疾病治疗目的——正是这样革新的理念，推动着医学界的变革，带领我们走进了细胞治疗时代。

p 　　肿瘤免疫治疗是指应用免疫学原理和方法，通过激发和增强机体抗肿瘤免疫应答，并应用免疫细胞和效应分子输注宿主体内，协同机体免疫系统杀伤肿瘤、抑制肿瘤生长，打破免疫耐受的治疗方法。由于其副作用小、治疗效果明显，正逐渐成为未来肿瘤治疗的发展方向，被称为继手术、放疗和化疗之后的第四大肿瘤治疗技术。 /p p 　　国外肿瘤免疫治疗产业以免疫治疗药物为主，而我国肿瘤免疫治疗产业主要包括三个部分，免疫细胞存储、肿瘤免疫治疗药物、细胞免疫疗法，其中以细胞免疫疗法为主。 /p p 　　免疫系统是人体自身的医生，而肿瘤免疫治疗被认为是唯一有可能彻底治愈癌症的方法，目前肿瘤免疫治疗多数被用于晚期肿瘤患者，但将来可能会像化疗一样，成为癌症治疗的一线方法。预计到2025年有100-150亿美元的市场只是个开始，未来10年60%的癌症病人将采用免疫治疗，在美国达350亿美元。就国内而言，专家估计三年内将达到几百亿的市场规模。 /p p 　　国内能够开展肿瘤免疫治疗的医疗机构及潜在对象包括： /p p 　　1)已经开展业务的500多家三甲医院，现有技术和管理不成熟，新技术替代可能性较大； /p p 　　2)尚未开展细胞治疗的500多家三甲医院，其中大部分可以推广； /p p 　　3)有条件的三乙、二甲等医疗机构 4)体检中心及高端会所，不属于医疗行为的亚健康人群保健，利润空间更大。 /p p 　　如按三甲医院，一家医院每月收30个病人、每个病人治疗3个疗程、3万/疗程计算(目前市场的平均情况和常规收费)，单三甲医院近几年保守估计就能达到300多亿的市场规模。如按肿瘤病人，每年新发病例312万、未来10年60%的患者接受治疗(现状是经济实力较好的一半都会选择做，一般肿瘤病人大部分会愿意尝试)、3个疗程、3万/疗程，未来10年的市场空间将达到1600多亿。如按药品，可以类比抗肿瘤药的规模，约1000多亿，抗肿瘤费用目前已占到我国医疗消费的20%左右。 /p

聚力新一代免疫治疗/干细胞/溶瘤病毒/基因编辑/伴随诊断的创新突破，助力中国未来精准医疗商业化发展过去10年里，同其他国家一样，中国临床肿瘤学实践逐渐迈入精准医疗时代，中国科研工作者合成一系列具有良好疗效的靶向药物应用于临床。在免疫治疗领域，几十项国内和国际试验，正将PD-1/PD-L1抑制剂推入临床。毋庸置疑的是，肿瘤免疫治疗已经占据了长期风口。随着治疗方案的不断优化，肿瘤免疫治疗正在步入2.0时代——免疫联合治疗时代。但未来挑战仍有多种可能，NGS和ctDNA液体活检等新技术促进生物标志物试验快速发展的同时，如何克服EGFR和ALK TKI耐药的作用机制，解决生物标记物伴随诊断和检测的标准化问题，另外肿瘤异质性等一系列问题仍需医药研发科学家进一步探索和克服。为促进和加强肿瘤免疫治疗及精准医疗领域的交流与合作，帮助药企解读最新国内外药政法规，审评与监管政策，助力加速企业研发，临床申报与上市，推动中国生物药的产业化发展，GEC Events携手知名行业协会等机构将于2021年8月20-21日在上海召开PMIO China 第四届中国精准医学与肿瘤免疫治疗峰会，邀您一起“ 共话肿瘤免疫，助力精准医疗”。 PMIO 2021将致力于为立足创新前沿、取得突破性进展的生物科技公司，制药公司，细胞或基因治疗公司的同仁们提供思想碰撞的舞台，为精准医疗服务技术供应商搭建一站式垂直交流平台。大会将诚邀50位重磅演讲嘉宾，500多位生物医药科研及产业界参会人员共聚一堂，贯穿肿瘤免疫治疗创新药物研发（免疫细胞/干细胞、抗体、疫苗、小分子），前沿疗法的 CMC 药学与工艺开发、探索伴随诊断、基因测序、单分子/单细胞检测技术、大数据与人工智能在精准医疗与转化医学的前沿应用和领先实践！将为您带来肿瘤免疫联合疗法创新药、细胞/基因治疗从研发到上市全周期的最新动态与前沿技术，提供高品质交流机会，共同推进中国生物药的商业化发展。大会特色 ● 500+ 专业高层参会代表●100+ 参会机构● 40+ 国际知名演讲嘉宾● 70%+核心市场（肿瘤免疫治疗, 细胞基因治疗, 基因编辑, 二代测序等）参会者● 60%+公司决策层及总监级别以上参会者● 两会合一及4个专题分会场热点话题●2021/22年中国精准医疗与肿瘤免疫治疗行业趋势●免疫治疗药物开发全球合作及未来研发方向●NGS在肿瘤精准免疫治疗中应用●基因测序与大数据应用最新进展●创新液体活检技术的开发与临床应用●新一代免疫细胞治疗技术: 通用性细胞技术, 新生抗原, 新靶点, 新结构●最新欧美CAR-T、TCR-T临床数据及商业化模式●下一代免疫疗法与免疫联合治疗●细胞治疗产业化与降本增效前沿技术●基因治疗, 干细胞, 基因编辑等技术从实验室到临床应用往届精彩回顾敬请期待PMIO China 2021峰会更多精彩！电话：+86 150 0218 0039邮箱：enquiry@gecgroup.com.cn官网：www. PMIO-summit.com

北京时间 2018 年 10 月 1 日，诺贝尔官方委员会宣布，James P Allison、Tasuku Honjo 共同获得今年的诺贝尔生理学奖及医学奖，以表彰他们在癌症免疫学领域的杰出贡献。???学者简介詹姆斯 艾利森，美国免疫学家，美国科学院院士，美国德克萨斯大学安德森癌症中心免疫学系教授兼主任。 其在德州大学奥斯汀分校获得微生物学学士学位，后又获生命科学博士学位。其研究方向主要针对 T 细胞的发展和活动机制，和肿瘤免疫治疗的新策略的发展。艾利森发现了一种名为 CTLA-4 的蛋白起到了「分子刹车」的作用，从而终止免疫反应。抑制 CTLA-4 分子，则能使 T 细胞大量增殖、攻击肿瘤细胞。基于该机理，第一款癌症免疫药物伊匹单抗（ipilimumab，用于治疗黑色素瘤）问世。他的发现为那些最致命的癌症提供了新的治疗方向。 本庶佑，日本医学家，美国国家科学院外籍院士，日本学士院会员，德国自然科学学会会员。本庶佑于 1992 年发现 T 细胞抑制受体 PD-1，2013 年依此开创了癌症免疫疗法，功绩名列《Science》年度十大科学突破之首。值得一提的是，本庶佑 2014 年与詹姆斯 艾利森共同获得首届唐奖生技医药奖、2016 年 9 月 21 日，两人又一同获得 2016 年引文桂冠奖，而在 2018 年，两人又一起喜获诺贝尔生理学奖！???研究内容免疫系统是由人体内的免疫器官和细胞以及一些分子物质组成的防御体系，这个防御体系保证人体不受病毒、细菌等病原体的侵害。癌症是由正常细胞分裂过程中产生的错误或者 DNA 损伤等，人体内自身反应错误的不断积累产生的病变。癌细胞也是病原体的一种。但是与其他病原体不同的是，癌细胞要比其他病原体难搞定的多。癌细胞会产生一些伪装，比如在表明会分泌一些糖蛋白或者黏多糖，躲过免疫系统的审查。而且，不同癌细胞被识别出来的难易程度不同，最终造成一种选择效应——跟自然界物种的自然选择一样——导致癌细胞的不断进化，使得免疫系统更难识别。此外，癌细胞超强的繁殖速度，也是免疫细胞难以清除癌细胞的原因之一。癌症免疫疗法的设计思想就是通过增强人体本身的免疫系统，清除体内的肿瘤细胞。目前的癌症免疫疗法主要分为四大类，过继细胞疗法，免疫检查点阻断剂，非特异性免疫激活剂与癌症疫苗。本次获奖的就是免疫检查点阻断疗法。20 世纪 80 年代后期詹姆斯阐述了 T 细胞的反应机制，表明 CTLA-4 可作为抑制 T 细胞反应的抑制分子。 1996 年，Allison 首次证明抗体阻断T 细胞抑制分子（称为 CTLA-4）可导致增强的抗肿瘤免疫反应和肿瘤排斥。这种阻断T细胞抑制途径作为释放抗肿瘤免疫反应和引发临床益处的方法的概念为其他靶向T细胞抑制途径的药物的开发奠定了基础，这些药物已经被标记为「免疫检查点治疗」。

p 　　免疫治疗是指通过免疫系统达到对抗癌症目的的治疗方式，也是生物治疗的一种。识别和杀死异常细胞是免疫系统的天然属性，但是癌症细胞经常有逃避免疫系统的能力。 /p p 　　过去几年，癌症免疫领域的快速发展产生了几种治疗癌症的新方法，通过增强免疫系统中某些成分的活性或者解除癌症细胞对免疫系统的抑制来发挥作用。广义的免疫治疗包括免疫检查点抑制剂、免疫细胞治疗、溶瘤病毒、治疗性抗体、癌症疫苗以及免疫系统调节剂。肿瘤免疫治疗近来备受关注，除了手术、化疗及放疗外，已成为癌症治疗的重要手段。 /p p 　　2017年末，国产免疫治疗药物获得突破进展，12月，首个国产CAR-T疗法(南京传奇，第二个是科济生物)和首个国产PD-1单抗(信达生物)分别获得CFDA和CDE受理，某医药公司(恒瑞医药)的PD-L1单抗被CFDA批准进行临床试验，某药物CRO企业(药明康德)的PD-L1免疫试剂盒发布。国际市场已有Ipilimumab，Nivolumab等 6大免疫检查点抑制剂药物上市。 我们先来看看CAR-T疗法。 /p p 　　CAR-T 疗法 /p p 　　今年是CAR-T疗法的元年，我们已经见证了两款CAR-T疗法的上市。8月31日，美国FDA批准了全球第一款CAR-T药物上市——诺华的Kymriah被批准用于治疗3至25岁的B细胞急性淋巴性白血病复发或不符合标准治疗的患者。不到2个月后，第二款CAR-T药物上市——Kite Pharma的Yescarta被FDA批准用于两次治疗失败后的成人B细胞淋巴瘤患者。值得一提的是二者的患者T细胞均被设计为靶向癌细胞表面叫做CD19的分子。 /p p 　　CAR-T抗癌机制 /p p 　　CAR-T生产制备 /p p 　　国内 /p p 　　1、ASH2017|南京传奇摘得头筹 /p p 　　12月11日，南京传奇生物科技有限公司的LCAR-B38M CAR-T细胞自体回输制剂(简称：LCAR-B38M细胞制剂)在中国递交临床申请，并且获得CFDA受理，受理号为CXSL1700201。 /p p style=" text-align: center " img title=" 001.jpg" src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201712/insimg/744a941b-ea6a-4a51-9527-d7503bcc7a52.jpg" / /p p 　　LCAR-B38M是一款靶向BCMA(CD269)的CAR-T疗法，这类蛋白在血液癌症细胞上普遍存在。今年6月份，南京传奇生物科技在美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上公布的数据显示，在一项有35名复发性或耐药性多发性骨髓瘤患者参与的临床试验中，该疗法的客观缓解率达到了100%!在最早接受治疗的19名患者里，14名达到了严格的完全缓解(sCR)，剩下5名出现部分缓解，其中4名的状况非常良好。 /p p 　　值得一提的是，该试验中5名经治超过1年的患者依旧处于sCR期。这项CAR-T疗法在多发性骨髓瘤的治疗中展现的优异数据给业界带来惊喜，该公司也被誉为本届ASCO的黑马。南京传奇的首席科学官Xiaohu (Frank) Fan博士曾透露，该公司计划在中国招募100名患者参与临床试验。在美国，类似的临床试验有望在2018年启动。 /p p 　　2、科济CAR-T细胞药物注册申请获上海食药监受理 /p p 　　2017年12月14日上海市食品药品监督管理局官网显示，CAR-T实体瘤代表企业科济生物已经向上海市食品药品监督管理局递交了药品注册申请，目前已被受理。 /p p style=" text-align: center " img title=" 002.jpg" src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201712/insimg/8415d193-fb61-4a22-a2da-b62471ddf8ea.jpg" / /p p 　　科济生物是专注于嵌合抗原受体修饰的T细胞 (CAR-T)免疫治疗的创新型企业。开展了全球首个针对肝细胞癌的 CAR-GPC3 T临床试验、针对胶母细胞瘤(GBM)的EGFR/EGFRvIII双靶点的CAR-T 的临床试验，针对胃癌、胰腺癌的Claudin18.2靶点治疗的CAR-T 的临床试验，以及应用人源化CD19 CAR-T治疗白血病及淋巴瘤临床研究。 /p p 　　科济生物的研发管线以实体瘤为主要攻克目标，目前，市场上还没有治疗实体瘤的CAR-T细胞产品 依照科济生物的管线推测，应该是针对肝细胞癌的人源化 CAR-GPC3 T 率先在上海食药监局申报或受理，上海食药监出具《药品注册申请受理通知书》组织检验，联合相关单位出具意见之后，进一步向国家局申报 如果申报成功，将有可能是第二个获得受理的CAR-T产品。 /p p 　　3、ASH2017|上海优卡迪生物医药科技有限公司带来最新数据 /p p 　　在ASH2017大会上，上海优卡迪生物医药科技有限公司则带来了NCT 03196414试验的最新数据，8名复发性或难治性多发性骨髓瘤患者在试验中接受了CAR-T细胞的输注，其中5名患者的监测已超过四周，且有4人达到部分缓解(PR)。剩下3名经治后不到四周的患者也没有疾病的症状。值得一提的是，这项研究中，有两名患者接受了由半相合供体外周血T细胞制备而成的CAR-T疗法。这有望为自体CAR-T疗法不起作用的患者提供新的治疗方案。 /p p 　　4、ASH2017|武汉波睿达细胞治疗与同济血液科周剑锋团队为世界提供中国方案 /p p 　　在ASH2017大会上，中国武汉同济医院血液科周剑锋团队与波睿达张同存团队带来了新的研究成果——全球首个采用两种CAR-T细胞序贯回输进行难治复发B细胞血液肿瘤治疗的临床研究，令人惊喜的结果获得了与会者的高度关注。 /p p 　　去年，周剑锋团队注册了CAR-T细胞联合疗法的开放标签，单中心和单臂初步研究，评估其在难治或复发性B细胞恶性肿瘤成人患者中的安全性和有效性。研究程序如先前报道的那样，他们从第0天开始分别注入CD22-CAR-T和CD19-CAR-T细胞。在这个试验中使用的构建体是第三代CAR-T，它包含两个共刺激分子，CD28和4-1BB。CAR-T细胞治疗后：对于白血病患者，90%达到CR或CRi，其中包括7例接受过移植术的患者，接近80%的患者达到CR，通过流式细胞仪检测出MRD阴性。研究结果表明：输注第三代混合CAR-T细胞对于难治/复发性B细胞恶性肿瘤患者是可行和安全的。组合抗原的靶向治疗应该是克服抗原逃逸后复发的有效方法，当然更多临床数据还需要在今后的临床试验中进一步测试。 /p p 　　国际 /p p 　　1、ASH重磅：CAR-T领军企业Kite公布Yescarta治疗淋巴瘤最新随访数据，彰显疗效持久性 /p p style=" text-align: center " img title=" 003.jpg" src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201712/insimg/2204ff77-cce2-42e5-bbb8-803fb6582f75.jpg" / /p p 　　近日，一年一度的美国血液学会(ASH)年会已经在亚特兰大隆重开幕。作为CAR-T领军企业，Kite(Gilead子公司)在会上公布了ZUMA-1的I期和II期临床试验的患者在中位随访15.4个月后的反应率和生存率的最新分析评估。 /p p style=" text-align: center " img title=" 004.jpg" src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201712/insimg/26c01e98-c001-4f1f-8b1d-e28182025d70.jpg" / /p p 　　研究人员报告：在108例难治性侵袭性非霍奇金淋巴瘤(NHL)患者中，超过一半的患者在接受CAR T细胞Yescarta(axicabtagene ciloleucel，axi-cel)单次输注至少一年后仍然存活。在超过一年的时间内，42%的患者仍然持续缓解，40%的患者无癌症迹象。 /p p 　　2、ASH重磅：诺华公布Kymriah治疗r/r DLBCL关键研究数据，为第二个适应症获批提供临床依据 /p p style=" text-align: center " img title=" 005.jpg" src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201712/insimg/fe7c5691-d1bf-46a2-b301-061cf71c3f86.jpg" / /p p 　　诺华和宾夕法尼亚大学(Penn)共同公布了关于Kymriah (CTL019)的一项关键研究新数据(JULIET)，旨在获得FDA对Kymriah的第二个适应症的批准。 /p p 　　在这项名为JULIET的全球关键II期临床试验中，研究人员评估了Kymriah (CTL019)在复发/难治性DLBCL患者中的疗效，临床结果证实了该疗法的持久性。 /p p 　　关键性试验的数据显示： /p p style=" text-align: center " img title=" 006.jpg" src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201712/insimg/7f2113e8-8d9d-44b4-9ba8-eda062464a32.jpg" / /p p 　　81例患者在3个月或更早时间的随访中，总体有效率(ORR)为53%，完全缓解率(CR)为40%，部分缓解率(PR)为14%。接受Kymriah输注6个月后，总体有效率(ORR)为37%，完全缓解率(CR)为30%。中位缓解持续时间尚未达到。 /p p 　　3、56%完全缓解!蓝鸟CAR-T疗法bb2121惊艳ASH2017 /p p 　　近期蓝鸟生物(Bluebird Bio)在ASH2017大会上发表了最新研究：CAR-T疗法bb2121治疗高度晚期多发性骨髓瘤的CRB-401研究的更新结果：56%完全缓解。 /p p 　　bb2121由蓝鸟和与生物技术巨头Celgene共同开发，靶点是在骨髓瘤细胞上发现一种名为BCMA的蛋白质。患者以前尝试了7种药物(中位数)，但都治疗失败了。在这项试验中，18名患者有17人的癌细胞缩小，10人的癌细胞消失，这被称为完全应答或未经证实的完全应答 在今年6月份的ASCO2017大会上，Bluebird/新基公布了靶向B细胞成熟抗原(BCMA)的CAR-T疗法bb2121在多发性骨髓瘤患者中的I期CRB-401研究的临床数据，当时共入组了18例接受过3~14种疗法、预期寿命只有大约8个月的高度晚期多发性骨髓瘤患者，其中15例接受了高剂量(≥150*106)bb2121的治疗，3个月时的客观缓解率达到100%，其中27%为完全缓解。考虑到患者的病情严重程度，这个疗效数据可谓相当惊人了。 /p p 　　昨日，Bluebird (Nasdaq: BLUE)和苏格兰的TC BioPharm的公司(TCB)宣布了一项关于γδ CAR-T细胞疗法的战略合作和许可协议。两家公司将共同合作，推进TC BioPharm公司领先的CAR设计的γδT细胞项目进入临床试验，以及其他在研的针对血液肿瘤和实体肿瘤的治疗靶点。 /p p style=" text-align: center " img title=" 007.jpg" src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201712/insimg/9fac6a46-7bc0-446a-b0f9-a3c2423ad99b.jpg" / /p p 　　4、ASH重磅：City of Hope公布CD123 CAR-T临床结果，首例BPDCN患者获完全缓解 /p p style=" text-align: center " img title=" 008.jpg" src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201712/insimg/badb7913-5ece-4f67-97e8-31e609d22e8b.jpg" / /p p 　　当地时间12月11日，City of Hope在亚特兰大美国血液学会(ASH)年会口头会议期间，公开报告了Mustang公司的MB-102治疗急性髓系白血病(AML)和母细胞性浆细胞样树突细胞肿瘤(BPDCN)患者的I期临床数据(NCT02159495)。 /p p 　　结果显示，不再对标准治疗产生反应的急性髓系白血病患者(AML)和罕见血癌患者(母细胞性浆细胞样树突细胞肿瘤，BPDCN)在接受MB-102 CAR-T细胞治疗后获得完全缓解(无癌症迹象)。值得注意的是，这是第一个在CAR-T细胞治疗后，获得完全缓解的BPDCN患者，同时也是第一个针对AML和BPDCN患者的以CD123为靶点的自体 CAR-T治疗的临床试验。 /p p 　　5、ASH2017| 朱诺：在比赛中停留 /p p 　　上周，致力于开发治疗癌症的创新性细胞免疫疗法的Juno Therapeutics宣布，该公司已经与礼来、OncoTracker以及Fred Hutchinson癌症中心签署了三项许可协议，将推进其在研anti-BCMA CAR-T候选药物联合γ分泌酶抑制剂(GSIs)治疗多发性骨髓瘤的临床研究。目前这三笔交易的其他条款没有披露。 /p p style=" text-align: center " img title=" 009.jpg" src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201712/insimg/f62d7ba3-8999-4d60-98ec-266069891b7c.jpg" / /p p 　　本周ASH2017上，与Celgene合作的Juno，在其领先的CAR-T因副作用而落后于诺华和风筝。现在正在开发JCAR017，这是一种旨在更安全，更有效的T细胞混合物。 /p p 　　最高剂量时，19名患者中有13名完全缓解，68%的完全缓解率优于任何其他CAR-T。在接受任何剂量的67名患者中，1%具有严重的免疫反应，15%具有神经毒性，这对于CAR-T技术的发展也是可圈可点的。Juno希望将这项技术用于疾病的早期阶段。 /p p 　　6、ASH重磅：基于iPSC开发的「现货」CAR-T细胞疗法迎来突破性进展，即将进入一期临床 /p p 　　近日Fate Therapeutics(NASDAQ:FATE)宣布该公司在研的克隆工程的主要多能细胞系(MPCL)中产生的新一代CAR-CD8α+ T细胞迎来了突破性进展。其中主要多能细胞系(MPCL)是由诱导性多能干细胞(iPSC)产生，然后利用CRISPR / Cas9技术将CAR插入T细胞受体α恒定(TRAC)基因座，与此同时消除T细胞受体(TCR)的表达。这项突破性的进展使得TCR无效的CAR-CD8αβ+ T细胞，不在局限于个性化，而能够实现大规模的生产制造(off the shelf的管理模式)。 /p p style=" text-align: center " img title=" 010.jpg" src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201712/insimg/3200a5e1-f024-465b-9d53-d78455945a6a.jpg" / /p p style=" text-align: center " img title=" 011.jpg" src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201712/insimg/bdce2a7e-f948-48a7-8424-9c07f9ef4fa4.jpg" / /p p 　　在美国第59届血液学会(ASH)年会上，CAR-T大牛Memorial Sloan Kettering癌症中心的Michel Sadelain博士和FateTherapeutics的研究人员共同报告了这一突破性进展。 /p p 　　有分析称，CAR-T疗法未来的市场空间预计在350亿-1000亿美元之间。目前，国际上走在前列的公司包括诺华、Kite Pharma、Cellectis、Juno等。此外，包括辉瑞、施维雅、新基、吉利德等巨头也在积极介入这一领域。 /p p 　　近几年，国内也涌现出一大批加入CAR-T疗法竞争的公司。 除了较早布局的上海复星凯特生物、西比曼、科济生物、斯丹赛生物、苏州博生吉、爱康得、南京金斯瑞旗下传奇生物等，大量上市公司加入到这一竞争中，包括南京银河生物、江苏恒瑞医药、安徽安科生物、浙江佐力药业、烟台东诚药业、江西博雅控股、天津中源协和、沈阳三生制药、上海复星医药、上海药明巨诺、上海姚记扑克、广州香雪制药、广东冠昊生物、北京双鹭药业、南京新百、香港三胞集团等。具体来看，复星凯特于2017年12月5日在上海张江举办了细胞治疗基地启动仪式，积极引入Kite KTE-C19 安科生物借助博生吉积极进行临床探索，处于申报前期 西比曼于2017年4月与GE医疗成立联合实验室，共同开发自动化CAR-T技术 药明康德与Juno合作，积极落地相关技术。 /p p 　　另外大量研究机构、生物医药公司在不断布局，新型公司不断涌现，如上海仁济医院、瑞金医院、交大医学院、同济医院、君实生物医药、东富龙医疗、未名旭衍、嘉和、雅科、颐昂、亘喜、近岸、原能、恒润达生、优卡迪、天慈生物谷、细胞治疗工程技术研究中心、比昂生物、和元生物、吉凯基因、宜明安科等 江苏南京得康生物、凯地生物、驯鹿医疗 苏州华道生物、阿思科力、思坦维(单抗)、赛泰医疗、康霖生物(基因治疗) 浙江赛尚医药等。 /p p 　　北京301医院、军事医学科学院、北大肿瘤医院、百济神州(单抗)、艺妙神州、马力诺、宜明细胞、普瑞金、赛傲生物、卡替医疗、天阶生物、英创远达、平安爱普德等 河北石家庄森朗生物 天津天锐生物、灏灵赛奥等。 /p p 　　广州生物健康研究院、广州赛欧生物、安捷生物、百暨基因、深圳免疫基因治疗研究院、深圳先进院、恒瑞源正细胞、合一康生物、宾德生物等 台湾源一生物。 /p p 　　武汉协和、同济、波睿达、思安科技、汉密顿生物等 长沙中南大学湘雅二院、远泰生物ProMab(南华生物)、安徽中盛溯源、四川科伦药物研究院、四川大学生物治疗国家重点实验室、重庆高圣医药、精准生物、贵州北科生物等。 /p p 　　随着国内相关政策越发明确，我们期待早日有CAR-T疗法在国内上市，让更多国内癌症患者受益。 /p

p 　　 /p p style=" text-align: center " img title=" Trends.jpg" alt=" Trends.jpg" src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201810/uepic/d7615d78-d7c5-408c-bda4-d35c9052469a.jpg" / /p p style=" text-align: center " img title=" 201810220940558352.jpg" alt=" 201810220940558352.jpg" src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201810/uepic/2afe12a4-d8a2-4810-82cb-ba8d966349f7.jpg" / /p p 全球管线快速扩增 /p p 　　该综述指出，在2017年9月到2018年9月这短短1年的时间里，全球免疫疗法管线激增67%。2017年，相应的研究项目共有2031个。到了2018年，这一数字已经飞速增加到了3394。 /p p 　　但研究人员们也指出，这一增长态势并非均衡分布。如果我们按照种类进行区分，则肿瘤免疫疗法大致可以被分成6类——靶向T细胞的免疫调节药物(如针对PD-1或CTLA4的单克隆抗体)、其他免疫调节药物(如靶向TLR或IFNAR1)、癌症疫苗、细胞疗法(如CAR-T疗法和TCR-T疗法)、溶瘤病毒、以及靶向CD3的双特异性抗体(如blinatumomab)。 /p p style=" text-align: center " img title=" trends2.jpg" alt=" trends2.jpg" src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201810/uepic/a04ca3cc-f142-4e20-869c-7baa423ee694.jpg" / /p p 　　其中，细胞疗法的增长幅度最大，达到了113%。事实上，它也超过了癌症疫苗，成为了癌症免疫疗法的第一大类，占所有疗法的四分之一。而溶瘤病毒则增长甚微，一年只增长了16%。 /p p 　　创新层出不穷 /p p 　　研究人员们在综述里指出，过去一年里，癌症免疫疗法的靶点增长了约50%，总数目达到了417。从涉及的研究项目来看，越来越多的新靶点正得到研发人员的关注——去年，一半的研发管线来自23个热门靶点。今年，这一数字上升到了48，是去年的2倍有余。 /p p style=" text-align: center " img title=" trends3.jpg" alt=" trends3.jpg" src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201810/uepic/9b80e72e-b4df-460e-a368-012aeda6b548.jpg" / /p p 　　值得一提的是，人们并没有满足于重复过去的成功。综合来看，那些已经有获批新药的靶点，尽管还能够吸引新的研发项目，但总体的增长幅度不如那些尚未有获批新药的靶点。举例来说，上文中我们提到细胞疗法项目的增长幅度为113%，但其中靶向CD19的细胞疗法，只增加了37%，不如新兴的细胞疗法。而在另一方面，靶向肿瘤新抗原的研发管线则在一年里增加了133%。 /p p 　　研究人员们指出，这些数据表明未来，我们有望看到更多类型的癌症免疫疗法获批上市。 /p p 　　谁在研发免疫疗法? /p p 　　2018年，共有655个公司与机构正在积极研发免疫疗法，这一数字较去年同期增长42%。如人们所料，最为活跃的公司与机构榜单上，前8名均为大型医药企业。但值得一提的是，学术科研机构也正在扮演越来越重要的角色。在这份榜单的前15名里，有4家属于科研机构，其中三家来自中国，它们分别是深圳市免疫基因治疗研究院(Shenzhen Geno-Immune Medical Institute)，中国人民解放军总医院(China PLA General Hospital)，以及第三军医大学第一附属医院(Third Military Medical University Hospital One)。 /p p style=" text-align: center " img title=" trends4.jpg" alt=" trends4.jpg" src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201810/uepic/8e72c806-e44b-45c5-becd-7de65532bf40.jpg" / /p p 　　当然，这一年虽然增加了许多癌症免疫疗法，但大多还处于研发早期——这些管线中，处于临床前阶段的疗法共有2107个，比去年同期增长97%，且要高于处于临床阶段的疗法(1287个)。这虽然体现了创新疗法的研发，但也表明距离这些免疫疗法问世，可能还需要一定的时间。 /p p 　　总结 /p p 　　在综述的最后，作者们也指出，尽管癌症免疫疗法在近年来取得了一系列突破，但IDO1抑制剂等新靶点在研发上的失利也表明，科学转化成疗法的道路上存在一定风险。往前方看，为了带来更多疗法，科学证据必须是首要的考虑因素。如果我们能找到预示患者良好预后的生物标志物，并综合成功与失败的临床试验进行分析，那无疑能让我们距离成功更近一步。 /p p 　　本文题图来自pixabay。 /p p 　　参考资料： /p p 　　[1] Jun Tang et al., (2018), Trends in the global immuno-oncology landscape, Nature Reviews Drug Discovery, DOI: https://doi.org/10.1038/nrd.2018.167 /p p & nbsp /p

科学家越来越多地尝试利用人体自身的免疫系统来对抗癌症。波恩大学和澳大利亚和瑞士的研究机构进行的一项新研究现在显示了肿瘤细胞用于逃避这种攻击的策略。为这项工作开发的方法有助于更好地理解免疫防御与疾病之间的“军备竞赛”。结果可能有助于改善现代治疗方法。它们已经发表在《免疫》杂志上。癌细胞与健康的人体细胞不同-外观，行为和其中活跃的基因。通常，这并不容易被忽视：免疫系统会记录到某些错误，并派遣其部队与肿瘤作斗争。但是，这种反应通常太弱，无法长期控制甚至破坏癌症。因此，研究人员多年来一直在努力增强免疫系统的防御反应。他们这样做的方式与警察将他的狗放在逃脱的罪路上的警察类似。在这种情况下，嗅探犬的作用被细胞毒性T细胞所取代：它们可以检测并杀死患病或有缺陷的细胞。每个T细胞针对特定特征，也称为抗原。因此，对于癌症疗法，研究人员正在寻找可检测肿瘤抗原的患者中的T细胞。然后，他们可以例如将它们相乘并将它们重新注入患者体内。通过这种方式，它们可以增强患者对癌症的免疫反应。然而，不幸的是，许多肿瘤已发展出使它们能够逃避免疫系统的策略。波恩大学医院实验肿瘤研究所的迈克埃弗恩博士解释说：“在我们的研究中，我们研究了这些策略的长处以及所依赖的策略。”“我们专注于皮肤癌，即黑色素瘤细胞。”黑素瘤在几个方面与健康细胞不同。例如，各种不同的基因在其中均具有活性。这些都是T细胞的潜在抗原。但是，哪一种特别适合触发强烈而持久的免疫反应?为了回答这个问题，研究人员在他们的实验模型中发明了一种聪明的方法：他们将一种标记物附着在活跃于黑素瘤细胞发育中的各种基因上，并利用它们产生抗原。然后，他们释放了一组针对肿瘤细胞的T细胞，后者将这一分子标记准确地识别为疾病标记。然后，研究人员使用这种策略来研究癌细胞对免疫系统所追寻的反应。根据标记有这种标签的基因，他们发现了显着差异。癌细胞隐藏在免疫系统之外。Effern的同事Nicole Glodde博士解释说：“当T细胞针对负责黑色素瘤典型特征的基因时，我们观察到癌细胞会随着时间的推移改变其外观并抑制这些基因。”“所以这就是他们躲避免疫系统的方式。”相反，该研究中研究的另一种基因对于肿瘤的生存至关重要。这使得下调从而隐藏起来并不那么容易。Effern强调说：“因此，我们认为该基因具有诱导非常有效的T细胞反应的潜力。”波恩大学医院实验肿瘤学研究所所长，波恩大学卓越免疫免疫集群成员MichaelHölzel教授希望：“我们的工作可能为更有效的免疫疗法扫清道路。”“我们开发的方法还可以更好地了解癌细胞在免疫系统的监视下滑动的过程。”

p style=" line-height: 1.5em " 　　2018年7月19日，赛默飞世尔科技(以下简称：赛默飞)宣布推出基于高通量测序技术(NGS)的Oncomine TCR Beta-SR Assay(SR = Short Reads)试剂。该产品可用于全面评估免疫系统的多样性，从而评价人体对感染、疫苗、细胞免疫治疗的免疫反应状况，反映免疫组库与疾病和治疗的关系，进一步发掘免疫反应相关的潜在标志物。Oncomine TCR Beta-SR Assay的上市，进一步完善了赛默飞旗下T细胞免疫组库解决方案，其兼容血液、FFPE(石蜡包埋组织)、以及cfDNA样本，并以双条码技术进一步降低引物干扰和误差，提升检测灵敏度，有利于肿瘤免疫研究的不断发展。 /p p style=" line-height: 1.5em " 　　近年来，以干细胞治疗和CAR-T(嵌合抗原受体T细胞免疫疗法)免疫细胞治疗为代表的肿瘤细胞治疗成为了引领未来医学革命的方向之一，并受到了业界瞩目。随着相关研究深入，T细胞免疫组库逐渐成为肿瘤免疫治疗及细胞治疗研究的热点以及突破口。赛默飞在2017年推出TCR免疫组库检测NGS试剂(Oncomine TCR Beta-LR Assay)。此次上市的Oncomine TCR Beta-SR Assay与此前发布的Oncomine TCR Beta-LR Assay形成了优势互补，进一步完善了旗下T细胞免疫组库解决方案。 /p p style=" line-height: 1.5em " 　　Oncomine TCR Beta-SR Assay的独特设计使研究人员可选择DNA或者RNA作为起始样本开展检测，且不受引物偏差的干扰，研究者使用Ion GeneStudio S5系统和Ion Torrent分析系统可在48小时内得到分析结果。与Oncomine TCR Beta-LR Assay结合使用时，研究人员可以实现全面的TCR beta测序，获得包括TRBV等位基因在内的分型结果，用于免疫应答相关的克隆型分析以及工程化T细胞监测。 /p p style=" line-height: 1.5em " 　　赛默飞大中华区总裁艾礼德(Tony Acciarito)表示：“支持肿瘤免疫治疗研究是赛默飞近年来在生物医药领域的业务重点之一，我们希望借由Oncomine TCR Beta-SR Assay的上市进一步完善我们的T细胞免疫组库解决方案，全方位地帮助我们的客户加速肿瘤免疫治疗向临床转化，践行赛默飞让世界变得更健康的使命。” /p p br/ /p

p style=" text-indent: 2em " span style=" text-align: justify text-indent: 2em " 仪器信息网于2020年08月19日举办了“肿瘤微环境与免疫治疗检测方法专题网络研讨会”，应广大网友呼应，现发布回放视频供大家查看。 /span /p p style=" text-indent: 0em text-align: center " span style=" text-align: justify text-indent: 2em " strong 点击对应报告图片即可跳转查看 /strong /span /p p style=" text-indent: 2em " span style=" text-align: justify text-indent: 2em " /span /p p style=" text-align: center" img style=" max-width:100% max-height:100% " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/202008/uepic/0a17c589-5468-42bc-80d2-004d06efa4ec.jpg" title=" 192042020200705.jpg" alt=" 192042020200705.jpg" / /p p style=" text-indent: 2em " span style=" text-align: justify text-indent: 2em " 肿瘤微环境（Tumor microenvironment, TME）不仅包括了肿瘤细胞本身，还有与肿瘤细胞有密切联系的成纤维细胞、免疫和炎性细胞、胶质细胞等各种细胞，同时也包括附近区域内的细胞间质、微血管以及浸润在其中的生物分子。而免疫和炎症是构成肿瘤微环境的两大核心。近年来， 随着多个PD-1免疫检查点抑制剂的获批上市以及多个肿瘤免疫临床试验获得的成功，带动了肿瘤免疫治疗的发展，然而肿瘤免疫治疗领域还存在很多未解决的问题， 如只针对某些特定的肿瘤有作用，总体临床应答率低， 肿瘤免疫联合治疗的安全性， 肿瘤免疫治疗后的复发等。& nbsp 针对肿瘤的耐药现象，医学研究做了大量的工作，包含耐药基因突变研究，肿瘤异质性等，目前肿瘤微环境作为一种新的概念也逐渐得到了临床的重视。肿瘤微环境长期以来都是肿瘤研究当中一个关键和核心的方向，对于认识肿瘤的发生、发展、转移等过程有着重要的意义，而且对于肿瘤的诊断、防治和预后亦有着重要的作用。 /span /p p style=" text-indent: 2em " strong span style=" text-align: justify text-indent: 2em " 1、 a href=" https://www.instrument.com.cn/webinar/video_113335.html" target=" _blank" 《Lipid Metabolic Reprogramming in Tumor-Associated Macrophages》--李咏生& nbsp |& nbsp 教授、主任医师-重庆大学附属肿瘤医院（点击查看回放） /a /span /strong /p p style=" text-indent: 2em " a href=" https://www.instrument.com.cn/webinar/video_113335.html" target=" _blank" span style=" text-align: justify text-indent: 2em " /span /a /p p style=" text-align: center" a href=" https://www.instrument.com.cn/webinar/video_113335.html" target=" _blank" img style=" max-width:100% max-height:100% " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/202008/uepic/2733bcfa-945d-432c-8dd5-9cbe09c02a1c.jpg" title=" 李咏生.jpg" alt=" 李咏生.jpg" / /a /p p style=" text-indent: 2em " strong span style=" text-align: justify text-indent: 2em " 报告摘要： /span /strong span style=" text-align: justify text-indent: 2em " Metabolic reprogramming is critical for the polarization and function of tumor associated macrophages (TAMs) and carcinogenesis, whereas the underlying mechanism remains elusive. Here we show that monoacylglycerol lipase (MGLL) deficiency contributes to lipid accumulation in TAMs and tumor progression. MGLL regulates macrophage activation via CB2-TLR4 interaction. We also found that receptor-interacting protein kinase 3 (RIPK3), a central factor in necroptosis, is downregulated in hepatocellular carcinoma (HCC)-associated macrophages, which correlates with the promoted tumorigenesis, as well as the enhanced accumulation and M2 polarization of TAMs. RIPK3 deficiency in TAMs reduces reactive oxygen species (ROS) and significantly inhibits and caspase1-mediated cleavage of peroxisome proliferator-activated receptors (PPARs) that enables PPAR activation and facilitates fatty acid metabolism including fatty acid oxidation (FAO), as well as induces M2 polarization in the tumor microenvironment. Our findings provide the molecular basis for lipid metabolic reprogramming of TAMs and highlight potential strategies for targeting cancer immunometabolism. /span /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " strong a href=" https://www.instrument.com.cn/webinar/video_113336.html" target=" _blank" 2、《靶向T细胞代谢的肿瘤免疫治疗新探索》-武多娇& nbsp |& nbsp 副教授-复旦大学附属中山医院 /a （点击查看回放） /strong /p p style=" text-align: center" a href=" https://www.instrument.com.cn/webinar/video_113336.html" target=" _blank" strong img style=" max-width:100% max-height:100% " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/202008/uepic/ccc8bf7b-47aa-447f-b1ac-73f7151042e1.jpg" title=" 武多娇.jpg" alt=" 武多娇.jpg" / /strong /a /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " strong 报告摘要： /strong 免疫细胞代谢重组是调控机体固有性和适应性免疫反应的重要机制之一。代谢是免疫细胞执行功能的能量基础，同时也影响着免疫细胞表型分化、功能活化、增殖等关键过程。目前有研究提示在多种疾病中，比如自身性免疫疾病，慢性炎症或者肿瘤中免疫细胞功能的过度激活或者抑制与其异常代谢活动密切相关；免疫代谢的稳态失衡和异常调控促进疾病发生发展。因此全面阐明疾病中免疫代谢机制，不仅增强我们对疾病的理解，也提供跨越病种的创新治疗选择。通过靶向代谢性通路，选择性干扰或增强肿瘤免疫相关疾病的代谢活动，从而达到重塑免疫功能及肿瘤免疫精准治疗的目的。 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " a href=" https://www.instrument.com.cn/webinar/video_113337.html" target=" _blank" strong 3、《载药囊泡激活的抗肿瘤免疫反应在肿瘤治疗中的应用》-唐科& nbsp |& nbsp 副教授-华中科技大学基础医学院（点击查看回放） /strong /a /p p style=" text-align: center" a href=" https://www.instrument.com.cn/webinar/video_113337.html" target=" _blank" strong img style=" max-width:100% max-height:100% " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/202008/uepic/2492654d-7307-42a0-bbc5-1fb4beb86b48.jpg" title=" 唐科.jpg" alt=" 唐科.jpg" / /strong /a /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " strong 报告摘要： /strong 细胞外囊泡因其包含丰富的生物活性物质在细胞间传递信号为大家所熟知，其中包含蛋白质，糖类，RNA分子乃至少量的DNA分子。基于此，我们通过细胞外囊泡包裹化疗药物来治疗恶性肿瘤，前期研究结果发现，载药囊泡除了可以靶向杀伤肿瘤细胞外，其可以有效的激活抗肿瘤免疫反应，在肿瘤的生物免疫治疗中发挥重要的作用。 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " a href=" https://www.instrument.com.cn/webinar/video_113338.html" target=" _blank" strong 4、《NGS助力肿瘤免疫学和癌症转化研究》-王亚俊& nbsp |& nbsp 肿瘤市场经理-Illumina 因美纳（点击查看回放） /strong /a /p p style=" text-align: center" a href=" https://www.instrument.com.cn/webinar/video_113338.html" target=" _blank" strong img style=" max-width:100% max-height:100% " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/202008/uepic/e2037c2b-bb9f-44dc-bf5b-646157022800.jpg" title=" 王亚俊.png" alt=" 王亚俊.png" / /strong /a /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " strong 报告摘要： /strong 近年来，免疫肿瘤学作为肿瘤学的一个新兴领域，在抗击癌症过程中取得了突破性进展。这些发展得益于科学家对肿瘤如何逃避自然免疫反应的深入研究。对肿瘤逃避免疫反应机制的深入研究也为肿瘤免疫药物开发带来新的契机，这些疗法或者提高了免疫系统抗击癌症或者限制了肿瘤逃避免疫反应实现抗击癌症。领先的免疫肿瘤学研究人员正在利用新一代测序技术（NGS）研究免疫治疗反应因子，发现生物标记物，并将基因组学应用于个性化免疫治疗。 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " a href=" https://www.instrument.com.cn/webinar/video_113334.html" target=" _blank" strong 5、《One& nbsp Tissue,& nbsp More& nbsp Answers”& nbsp ---& nbsp Cell& nbsp DIVE& nbsp 超多标组织成像分析技术最新进展及其应用分享》-谢晓哲& nbsp |& nbsp 细胞影像分析产品经理-Cytiva（点击查看回放） /strong /a /p p style=" text-align: center" a href=" https://www.instrument.com.cn/webinar/video_113334.html" target=" _blank" strong img style=" max-width:100% max-height:100% " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/202008/uepic/3ca8b65e-0f21-46de-9d07-386ea9fa4cc2.jpg" title=" Cytiva.jpg" alt=" Cytiva.jpg" / /strong /a /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " strong 报告摘要： /strong 本报告将从技术背景和应用场景等方面介绍全新的 Cell DIVE 超多标组织成像分析技术，能够在一张组织切片上对超过 60 个 Biomarker 进行成像和分析，深度挖掘组织微环境的空间位置信息，细胞间的相互作用关系及定位等信息，从而完成精准的可视化定量分析，助力肿瘤免疫治疗、用药指导、预后判断和病人分层等研究。 /p p style=" text-align: center text-indent: 0em " strong 仪器信息网肿瘤微环境交流群 /strong /p p style=" text-indent: 0em " strong /strong /p p style=" text-align: center " img style=" max-width: 100% max-height: 100% width: 191px height: 254px " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/202008/uepic/e2e1218d-8140-4c1f-89b6-bb97025afb8a.jpg" title=" 交流群 肿瘤微环境.jpg" alt=" 交流群 肿瘤微环境.jpg" width=" 191" height=" 254" / /p

p style=" text-indent: 2em text-align: justify " 恶性肿瘤PD-1/PD-L1抗体免疫治疗方法刚刚斩获今年的诺贝尔奖，不过抗体免疫治疗在部分肿瘤患者治疗中却无效，现在其中一个原因被找到。9日，记者从陆军军医大学新桥医院全军肿瘤研究所获悉，该所主任朱波教授团队通过一系列临床研究，在肿瘤患者血液中发现了一类“跑偏了”的红系前体细胞（EPC细胞）。 /p p style=" text-indent: 2em text-align: justify " 朱波教授介绍，近年来，以PD-1/PD-L1抗体为代表的肿瘤免疫治疗取得了重大突破，并且已经成为临床肿瘤治疗的重要手段之一。但在实际的临床实践中，PD-1/PD-L1抗体治疗肿瘤的有效率仅在20%至30%左右。究其原因，一方面，肿瘤细胞可以不断演变逃避免疫识别；另一方面，肿瘤患者体内可以产生多种具有免疫抑制作用的细胞。 /p p style=" text-indent: 2em text-align: justify " 除此之外，在肿瘤患者体内是否存在其他免疫抑制细胞呢？对此，朱波教授课题组与陆军军医大学免疫研究所叶丽林教授、美国杜克大学李启靖教授以及中国医学科学院基础医学研究所余佳教授团队等合作，在《自然医学》上在线发表了论文《晚期肿瘤诱导贫血及具有免疫抑制作用的髓外红系前体细胞产生》。 /p p style=" text-indent: 2em text-align: justify " 该研究在荷瘤小鼠脾脏、肝脏和外周血以及肿瘤患者的外周血中发现了一种新的EPCs来源的免疫抑制细胞（CD45+CD71+TER119+, CD45+EPCs），而这群CD45+EPCs通过产生活性氧（ROS）抑制CD8+T细胞介导的免疫应答，导致肿瘤患者抗病毒/细菌以及抗肿瘤免疫应答功能的下降。 /p p style=" text-indent: 2em text-align: justify " 正常EPC细胞本该分化成正常红细胞，但朱波教授团队发现的这类细胞，不但不能分化正常，造成肿瘤患者贫血，还产生了免疫抑制作用，造成了患者自身免疫细胞功能不能正常发挥。这项研究首次发现CD45+EPCs通过分泌ROS抑制CD8+T细胞免疫应答导致肿瘤免疫耐受形成及系统性免疫功能下降。本研究为进一步认识肿瘤免疫抑制机制、提高肿瘤患者免疫治疗疗效提供了新思路。 /p

PD-1抗体已被应用于多种肿瘤的临床治疗，但其存在的初始抗性和获得性抗性两个问题极大限制了PD-1的临床应用。近日，美国维克森林大学医学院的研究团队在《Nature Biomedical Engineering》发表了题为“Elimination of acquired resistance to PD-1 blockade via the concurrent depletion of tumour cells and immunosuppressive cells”的文章。　　研究人员通过大数据分析肿瘤微环境中各种免疫抑制性细胞，发现与肿瘤微环境中各种免疫抑制性细胞相比，非抑制性细胞均高表达CD73蛋白。利用光免疫疗法能杀死肿瘤微环境中各种免疫抑制性细胞和表达CD73的肿瘤细胞的方案，在小鼠三阴性乳腺癌中成功克服了PD-1抗体治疗中出现的获得性抗性问题。进一步利用肿瘤表面不表达CD73小鼠胰腺癌肿瘤模型，发现即使肿瘤表面不表达CD73，单纯通过光免疫疗法杀死肿瘤微环境中的免疫抑制性细胞也成功克服了PD-1抗体疗法在胰腺癌中出现的初始抗性问题。　　该项研究，从杀伤肿瘤中各种免疫抑制细胞的角度，为克服PD-1抗体治疗过程中出现的抗性问题提出了解决方案。 　　论文链接：https://doi.org/10.1038/s41551-021-00799-6

肿瘤异质性对癌症预后和治疗反应有显著影响。传统的基因组和转录组分析被广泛用于研究不同的癌症类型，在预测预后和对不同治疗的反应以及为癌症治疗提供靶点方面具有潜在作用。不同癌症类型的单细胞分析表明，肿瘤免疫微环境的详细信息在多种癌症类型之间共享。目前，自从发现检查点抑制剂以来，免疫治疗彻底改变了癌症治疗并引起了越来越多的关注。肿瘤免疫微环境由非细胞成分(血管、细胞外基质、信号分子等)和细胞成分(T细胞、髓细胞、成纤维细胞等)组成。尽管传统的基因组和转录组学分析，也强调免疫相关途径和计算方法，并已应用于预测免疫细胞成分，但技术限制阻碍了时间的精确表征。传统的批量基因组和转录组分析获得的信号均来自不同细胞，掩盖了特定细胞类型和状态的识别。原位杂交和免疫组织化学已被用于探索单个细胞的基因组、转录组和蛋白质组学特征，但其产量相对较低。流式细胞术能够分析数千或数百万个单细胞蛋白质组学图谱；然而，这些方法需要事先选择感兴趣的抗体。随着细胞分离和测序技术的突破，单细胞转录组测序已经能够在单次运行中在单细胞水平上对许多细胞进行无偏好的全基因组分析。单细胞转录组测序已被用于分析单个细胞的转录组学，用于解析细胞间的异质性。肿瘤免疫微环境在诊断、治疗和预测不同类型癌症的预后方面显示出了潜力。与传统方法相比，scRNA-seq可用于识别新的细胞类型和相应的细胞状态，加深了我们对肿瘤免疫微环境的理解。1.介绍了scRNA-seq的原理，并比较了不同的测序方法。2.根据肿瘤免疫微环境中新的细胞类型、持续的过渡状态以及肿瘤免疫微环境成分之间的相互通讯网络找到了癌症的预后预测和治疗的潜在靶点。3.总结出在肿瘤免疫微环境中应用scRNA-seq后发现的由癌症相关成纤维细胞、T细胞、肿瘤相关巨噬细胞和树突状细胞组成的新型细胞簇。4.提出了肿瘤相关巨噬细胞和耗尽的T细胞的发生机制，以及中断这一过程的可能靶点。5.对肿瘤免疫微环境中细胞相互作用的干预治疗进行了总结。几十年来，肿瘤免疫微环境中的细胞成分定量分析已被应用于临床实践，预测患者生存率和治疗反应，并有望在癌症的精确治疗中发挥重要作用。总结目前的研究结果，我们认为单细胞技术的进步和单细胞分析的广泛应用可以导致发现癌症治疗的新观点，并应用于临床。最后，作者提出了肿瘤免疫微环境研究领域的一些未来方向，并认为通过scRNA-seq对这些方向进行辅助。相关会议预告：8.30召开，点击报名scRNA-seq在刻画肿瘤免疫微环境中的应用scRNA-seq技术进展scRNA-seq程序主要包括单细胞的分离和提取、cDNA合成、核酸扩增、测序和数据分析。与传统的批量测序相比，scRNA-seq单个细胞中的RNA量相对较少。因此，需要更有效的扩增方法。研究人员已经成功建立了稳定的单细胞文库构建过程，以产生足够的cDNA用于测序。单细胞分离和捕获是scRNA-seq在不同方法中的基本程序。目前单细胞分离和捕获的常用方法。这些程序分为四大类：激光捕获微切割、油滴包裹技术、流式细胞荧光分选技术和微流控微孔技术。scRNA-seq技术的未来发展可能会降低成本并增加细胞产量，使scRNA-seq成为研究单个细胞转录组的标准工具。肿瘤免疫微环境的细胞成分肿瘤免疫微环境的细胞成分包括淋巴细胞(T和NK细胞)、髓细胞(巨噬细胞和树突状细胞)、成纤维细胞和其他免疫细胞。成纤维细胞传统上被归类为基质细胞，因为它们在构建细胞外基质中发挥着重要作用。在这里，作者将肿瘤免疫微环境的癌相关成纤维细胞包括在内，因为它们分泌丰富的促炎和抗炎因子来重塑免疫微环境。细胞毒性CD8+T细胞识别肿瘤细胞上的特异性抗原并随后消除它们，是免疫微环境最常见和最有效的免疫细胞。CD8+T细胞的细胞毒性功能依赖于CD4+T Th1细胞。其他CD4+T细胞，包括Th2细胞和Th17细胞，也促进肿瘤微环境中的免疫反应。调节性T细胞抑制肿瘤免疫微环境并加剧肿瘤进展。自然杀伤T细胞和自然杀伤细胞也参与其中。它们的受体识别肿瘤细胞，从而激活其他免疫细胞。作为先天免疫的重要组成部分，骨髓细胞，包括肿瘤相关巨噬细胞和树突状细胞，在肿瘤免疫微环境中发挥着重要作用。巨噬细胞通常分为促炎M1和抗炎M2表型。肿瘤相关巨噬细胞主要由M2巨噬细胞组成，通过产生生长因子和细胞因子促进肿瘤生长、肿瘤存活和血管生成。DC对于T细胞的抗原呈递至关重要，连接先天免疫和适应性免疫。癌症相关成纤维细胞在肿瘤免疫微环境中维持增殖和分泌调节因子，可分为炎症性CAF和肌纤维母细胞CAF。炎症性CAF具有较高的细胞因子和趋化因子分泌，而肌纤维母细胞CAF高度表达收缩蛋白，成纤维细胞对免疫微环境起相互抑制作用。研究表明，成纤维细胞募集M2巨噬细胞和调节性T细胞，抑制肿瘤微环境中的免疫反应。肿瘤相关成纤维细胞也被发现在某些情况下会支持抗肿瘤免疫。除了分泌抗体，B细胞还通过产生与T细胞相互作用的细胞因子参与细胞免疫。研究表明，B细胞抑制细胞毒性T细胞并诱导CD4+T细胞分化为调节性T细胞。B细胞也是最近引入的三级淋巴结构的重要组成部分，富含B细胞的三级淋巴结构与各种肿瘤的生存和免疫治疗反应有关。先前的研究强调了细胞成分在时间中的重要作用。然而，免疫细胞的鉴定常基于有限的细胞标记，并借助免疫组织化学。个体免疫细胞的转录组图谱是探索不同免疫细胞及其相应功能所必需的。为了理解细胞进化过程及其决定因素，有必要应用scRNA-seq观察每个细胞的转录动态。利用scRNA-seq探索免疫微环境的新发现聚类和注释对于解释scRNA-seq数据探索至关重要。根据细胞相似性对数据进行划分，挑战在于在不提供先验知识的情况下估计固有的簇数或密度。可能的解决方案是采用分层聚类方法来揭示细胞的分层结构，这也与细胞本体相一致。给定聚类方法产生的数据划分结果，需要细胞类型注释来提供生物学意义。注释的主要挑战是确定每个聚类中存在多少细胞类型，以及是否存在当前未发现的细胞类型。在实践中，研究人员通常首先识别每个聚类的标记基因，然后根据专业知识和文献对其进行注释。scRNA-seq使研究人员能够以更高的分辨率将免疫细胞分类为具有不同功能的亚群，描述了免疫细胞的常规亚型。利用scRNA-seq发现的淋巴细胞(T和NK细胞)、髓细胞(巨噬细胞和树突状细胞)和成纤维细胞的组成(图2)。人和小鼠样本的scRNA-seq表明，成纤维细胞可分为抗原呈递CAFs、癌症相关成纤维细胞或肌成纤维细胞。抗原提呈CAFs独特地表达主要组织相容性复合体(MHC)II类基因，包括激活CD4+T细胞的CD74。在结直肠癌中也观察到类似的抗原提呈CAFs亚群。乳腺癌症基因工程小鼠模型中成纤维细胞的scRNA-seq进一步鉴定了血管CAF、基质CAF、发育CAF和循环CAF。血管CAF、基质CAF和发育CAF似乎起源于固有成纤维细胞和恶性细胞发生上皮-间充质转化时的血管周围位置。循环CAF是血管CAF群体中增殖的部分。在其他小鼠模型中也发现了血管CAF和基质CAF，它们在患者乳腺肿瘤样本中是保守的，并且发现它们会增加乳腺癌症细胞的转移。提高CAF的分辨率为开发精确靶向CAF的药物提供了生物标志物。另一项关于乳腺癌症的scRNA-seq研究将调节性T细胞分为五类：共表达细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4的调节性T细胞、具有Ig和ITIM结构域的T细胞免疫受体，以及相互或仅表达相同基因的GITR和其他调节性T细胞，它们具有不同的功能。不同预后的患者具有不同比例的调节性T细胞簇，为个性化治疗提供了靶点。免疫微环境对T细胞和髓细胞进行了更详细的泛癌研究，发现存在颗粒酶K+T细胞、干扰素刺激基因+T细胞、杀伤细胞免疫球蛋白样受体在记忆性T细胞和NK细胞上表达、转录因子7+CD8+T细胞，ficolin 1+常规DC2、分泌性磷酸蛋白1+TAM，以及肿瘤微环境中的叶酸受体β+TAMs。基于scRNA-seq数据，免疫微环境还发现了新的免疫细胞亚群。葡萄膜黑色素瘤的scRNA-seq鉴定了以前未识别的细胞类型，包括主要表达检查点标记LAG3而不是程序性死亡-1或CTLA-4的CD8+T细胞。同时，在肝细胞癌中发现浸润耗尽的CD8+T细胞和具有高表达layilin的记忆T细胞的克隆富集，这些研究为癌症免疫治疗提供了新的靶点。因为CD8+T细胞是参与消除恶性细胞的主要成分。大肠癌CXC基序趋化因子的scRNA-seq鉴定配体BHLHE40+Th1样细胞与干扰素-γ调节转录因子BHLHE40。在不稳定肿瘤中，这些细胞对免疫检查点阻断有良好的反应，可能会提高免疫疗法的疗效。树突状细胞对于呈递抗原以激活肿瘤免疫微环境中的T细胞是必不可少的。胃癌的scRNA-seq揭示了一个新的树突状细胞簇，表达吲哚胺2,3-双加氧酶1和趋化因子C–C基序趋化因子配体(CCL)22、CCL17、CCL19和白细胞介素-32，它们参与T细胞的募集。胰腺导管腺癌的scRNA-seq还鉴定了除了常规细胞标记物之外还高表达吲哚胺2,3-双加氧酶1的树突状细胞簇。吲哚胺2,3-双加氧酶1对于催化色氨酸消耗和犬尿氨酸产生、抑制T细胞增殖和细胞毒性至关重要，这揭示了树突状细胞和T细胞之间的密切相互作用。此外，通过scRNA-seq鉴定了溶酶体相关膜蛋白3+树突状细胞，并且似乎是经典树突状细胞族的成熟形式。溶酶体相关膜蛋白3+DC可以迁移到淋巴结，并高度表达与T细胞相互作用的配体。这些表达特异性标记物的新型树突状细胞簇的发现为癌症免疫治疗提供了一个新的视角。使用scRNA-seq在肺腺癌中发现了肿瘤相关巨噬细胞的新特征基因，包括髓系细胞触发受体2、CD81、具有胶原结构的巨噬细胞受体和载脂蛋白E。此外，乳腺癌症的scRNA-seq表明，除了M2型基因如CD163、跨膜4域A6A和转化生长因子β1外，血管生成因子纤溶酶原激活剂、尿激酶受体和IL-8也在肿瘤相关巨噬细胞中表达。肿瘤相关巨噬细胞中这些新的基因特征图谱与患者生存相关，并为癌症治疗提供了新的潜在靶点。肿瘤样本scRNA-seq显示，一个肿瘤相关巨噬细胞亚群呈现出SPP1、巨噬细胞清除剂受体MARCO和MHC II类基因的高表达。MARCO和SPP1是巨噬细胞激活中的抗炎和免疫抑制信号，而MHC II类基因与促炎功能有关。其他scRNA-seq研究表明，肿瘤相关巨噬细胞经常同时具有促炎和抗炎特征。这一现象表明，肿瘤微环境中的巨噬细胞活化与传统的M1/M2极化不一致。图2：利用scRNA-seq揭示免疫微环境中的新的免疫亚群单细胞数据揭示免疫细胞进化大多数免疫细胞都处于细胞发育过程中。大量的免疫细胞处于发育轨迹的瞬态状态，而不是分化良好的细胞的离散状态。借助scRNA-seq和深入分析，研究人员可以探索分化细胞的特征、特定细胞类型的转变及其可能的机制。最常用的计算方法是拟时序分析。轨迹描述了细胞的发育过程，其特征是基因表达的级联变化。分支点代表细胞分化的显著差异。各种机器学习计算方法已被用于构建轨迹，包括Monocle3、DTFLOW、DPT、SCORPIUS和TSCAN，这些方法已在单独的综述中进行了评估和比较。由于肿瘤相关巨噬细胞和T细胞代表了免疫微环境中最丰富的免疫细胞类型，这里主要关注这两种细胞类型。scRNA-seq显示，TAMs经常共表达M1基因，包括TNF-α和M2基因，如IL-10，并且肿瘤相关巨噬细胞的分化和状态与其抗肿瘤作用直接相关。拟时序轨迹分析证实，肿瘤相关巨噬细胞在M1和M2表型之间连续转换。转录因子IRF2、IRF7、IRF9、STAT2和IRF8似乎在决定TAMs分化中很重要，并可作为表观遗传学靶点诱导肿瘤相关巨噬细胞的M1极化，从而产生促炎和抗肿瘤的微环境。使用环境刺激和抗原T细胞受体(TCR)刺激测定T细胞表型。不同状态的细胞之间TCR库的重叠，即TCR共享，也可用于研究T细胞的进化。结合scRNA-seq和TCR追踪在结直肠癌中发现20个具有不同功能的T细胞亚群。在黑色素瘤肿瘤的耗竭T细胞中发现了28个基因的耗竭特征，包括TIGIT、TNFRSF9/4-1BB和CD27，并且在大多数肿瘤的高耗竭细胞中也被发现上调。另一项关于T细胞的研究进一步鉴定了CD8+T细胞中的其他耗竭标记物，如LAYN、普列可底物蛋白同源物样结构域家族A成员1和突触体相关蛋白47。拟时序轨迹分析表明，T细胞在时间上处于连续激活和终末分化(衰竭)状态(图3)。已经进行了额外的研究来研究耗尽的T细胞的进化和逆转T细胞耗尽的潜在靶点。scRNA-seq与TCR分析相结合表明，功能失调的衰竭T细胞和细胞毒性T细胞可能在时间上与发育有关。因此，研究集中在CD8+T细胞从效应细胞到衰竭T细胞的过渡过程。scRNA-seq鉴定出两个CD8+T细胞簇为非小细胞肺癌中预先耗尽的T细胞。在肺腺癌中，预先耗尽与耗尽的T细胞比率与更好的预后相关。因此，在耗尽前中断预先耗尽的T细胞可能对癌症免疫治疗至关重要。由于免疫细胞和恶性细胞之间的密切相互作用，恶性细胞的进化在免疫细胞进化中也起着至关重要的作用。拟时序轨迹分析表明，转移性肺腺癌的轨迹分支不同于向纤毛细胞和肺泡型细胞的正常分化。受恶性细胞进化的影响，正常的骨髓细胞群体被单核细胞衍生的巨噬细胞和新型树突状细胞取代。T细胞也被发现会衰竭，从而构建免疫抑制的肿瘤微环境。同样，另一项研究表明甲状腺癌症细胞来源于乳头状甲状腺癌症细胞亚簇，其中构建了不同的肿瘤免疫微环境，导致预后显著恶化。图3：肿瘤相关T细胞和巨噬细胞的进化过程免疫微环境中不同细胞间的通讯网络免疫微环境上的细胞通讯与肿瘤进展有关。配体-受体相互作用是一种重要的细胞通讯类型，对于构建免疫微环境和识别潜在的治疗靶点至关重要。scRNA-seq是在细胞基础上进行的，这使得研究未发现的细胞相互作用变得可行。已经开发了许多基于scRNA-seq数据研究配体-受体相互作用的分析工具，包括iTALK、CellTalker和CellPhoneDB。这些工具利用了已知配体-受体对相互作用的数据库。其中，CellTalker利用差异表达的基因，而CellPhoneDB包括配体和受体的亚基结构。其他工具，如NicheNet，也考虑了受体细胞下游通路的变化。在肿瘤进展过程中，恶性细胞导致免疫细胞的募集和功能障碍，从而相互影响肿瘤的发生和恶性细胞的进化，形成恶性循环(图4)。发现TAMs通过表皮生长因子受体-双调节蛋白配体受体对与恶性细胞相互作用。在基底样乳腺癌细胞系中AREG的调节导致抗炎TAMs的招募。同时，基于scRNA-seq，发现了一种EGFR相关的反馈回路可促进胰腺腺鳞癌的进展。来源于TAMs的抑瘤素M也与其在恶性细胞上的受体相互作用，以激活信号转导子和转录激活子3。研究人员通过整合素受体与胶原蛋白、纤维连接蛋白、血小板反应蛋白1配体和富含亮氨酸重复序列的G蛋白偶联受体4-R-反应蛋白3的相互作用，发现CAF与胃癌细胞之间的通信，这些配体调节干细胞。此外，胰腺导管腺癌的scRNA-seq揭示了TIGIT与T细胞和NK细胞中的甲型肝炎病毒细胞受体2之间的相互作用，以及它们在恶性细胞中的相应配体PVR和LGALS9，导致免疫细胞功能障碍和胰腺癌症进展。因此，基于单细胞数据探索免疫细胞和恶性细胞之间的细胞相互作用提供了可能治疗靶点，以打破肿瘤进展的恶性循环。除了恶性细胞外，scRNA-seq和随后的分析还预测了免疫细胞之间在时间上的相互作用，这表现出相反的功能(图3)。例如，研究发现TAM降低了CXCL12-C-X-C基序趋化因子受体3和CXCL12-CXCR4的相互作用，增强了鼻咽癌细胞毒性T细胞和Tregs之间的CD86-CTLA-4相互作用，导致肿瘤免疫微环境加重癌症进展。此外，CAFs通过分泌CXCL12募集Tregs，并通过periostin与M2巨噬细胞相关。图4：免疫微环境中的细胞通讯网络基于scRNA-seq的肿瘤免疫微环境的临床应用和潜在靶点几十年来，临床实践中一直采用时间的量化来预测患者的生存率和对治疗的反应。利用免疫组化分析的免疫评分，量化肿瘤中的原位免疫细胞浸润。与传统的免疫评分相比，scRNA-seq在免疫微环境上提供了前所未有的渗透免疫细胞分辨率。已经鉴定出与预后相关的新的免疫细胞簇。例如，在早期复发的肝细胞癌中发现了一种独特的低细胞毒性先天性样CD8+T细胞表型。这些T细胞过表达KLRB1，同时下调共刺激和耗竭相关分子，包括肿瘤坏死因子受体超家族、成员9、CD28、诱导型T细胞共刺激因子、TIGIT、CTLA-4和HAVCR2。这种T细胞簇的浸润与癌症的不良预后相关。此外，基于scRNA-seq的细胞相互作用也被计算在预测模型中。基于细胞间通讯相关基因构建了机器学习模型，以预测肺腺癌的复发。将八个细胞间通讯相关基因和患者的临床信息相结合，获得了0.841的受试者-操作者特征曲线下面积。除了预后预测外，肿瘤免疫微环境中独特的细胞相互作用也与免疫疗法的反应有关。scRNA-seq分析发现，抗PD-1治疗的应答者和非应答者之间存在不同的细胞-细胞通信网络，有可能预测患者对抗PD-1疗法的反应。因此，在scRNA-seq的帮助下，可以更准确地预测患者的预后和对免疫疗法的反应。利用scRNA-seq在精准医学中具有启发性，例如帮助靶向治疗克服耐药性。例如，医生在使用替比法尼治疗的非CR肌肉浸润性膀胱癌症患者治疗前后应用患者衍生异种移植物的scRNA-seq。在治疗后的PDX中发现PD-L1的上调，并降低了免疫细胞的抗肿瘤作用。因此，选择了用PD-L1抑制剂进行额外治疗。随后，患者获得了良好的反应。此外，在单药耐药性肿瘤中，通过scRNA-seq鉴定了新的免疫亚型。用抗集落刺激因子1受体阻断TAMs不能减少胆管癌的肿瘤进展。scRNAs-eq鉴定了表达APOE的粒细胞髓系衍生抑制细胞的补偿富集，其介导T细胞抑制。TAMs和粒细胞性骨髓源性抑制细胞的双重抑制与抗CSF1R和抗淋巴细胞抗原6复合物、基因座G治疗联合增强了小鼠的免疫检查点阻断效果小鼠模型，这在临床实践中很有前景。除了治疗耐药肿瘤外，scRNA-seq在免疫微环境上的应用也突出了需要进一步研究的潜在新靶点。T细胞是免疫微环境中去除恶性细胞最重要的免疫细胞。然而，在不同的肿瘤中，耗尽的CD8+T细胞会导致不利的预后。除了众所周知的免疫抑制检查点外，scRNA-seq还鉴定了高表达内皮前体蛋白、酪氨酸酶相关蛋白1和内皮素受体B型的耗尽CD8+T细胞，这些细胞可以作为新的潜在靶点。髓细胞是免疫微环境招募免疫细胞所必需的。通过scRNA-seq鉴定TREM2/APOE/补体组分1，q亚组分阳性巨噬细胞浸润为透明细胞肾癌复发的预后生物标志物。另一项研究证实，小鼠中靶向TREM2的抗体与缺乏MRC1+和CX3CR1+巨噬细胞以及表达免疫刺激分子的髓系簇的扩增有关，这促进了T细胞反应并导致更好的预后。细胞相互作用也可以用作治疗靶点。肝内胆管癌的scRNA-seq揭示了血管CAFs与肝内胆管细胞之间的串扰。血管CAFs分泌的IL-6诱导Cajal间质细胞细胞的表观遗传学改变，从而增强恶性肿瘤。因此，IL-6信号在Cajal间质细胞的中断变得非常有趣。表1总结了scRNA-seq显示的癌症治疗的潜在靶点。表1：scRNA-seq显示的癌症治疗的潜在靶点总结scRNA-seq可以绘制全面的肿瘤免疫微环境细胞图谱，为各种肿瘤的临床应用提供了新的视角。此外，免疫微环境的细胞成分和通讯为癌症治疗提供了潜在靶点，并有助于精确医学的发展。技术的进步和单细胞分析的广泛应用可以发现癌症治疗的新观点，助力临床研究。作为突破性的新技术，单细胞分析技术有望逐渐取代传统的整体样本二代测序。单细胞分析技术在临床和药物开发方面的应用前景更为广阔，可以代替或补充分子、细胞和组织病理检测的现有技术，也可以用于新兴的细胞治疗。

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PD-1抗体作为一种免疫检验点抑制剂 (Immune checkpoint inhibitors, ICIs) 已被FDA批准应用于多种肿瘤的临床治疗，包括肺癌、黑色素瘤、头颈癌等。但在临床推广和应用中还面临着两个严峻问题：一个是部分病人无法对PD-1的治疗产生应答，即出现初始抗性 (Primary Resistant) 的临床问题；另一个是部分病人虽然初始有应答，但随后会对PD-1的治疗产生抗性，即获得性抗性(Acquired Resistant) 问题【1】。这两个问题极大限制了PD-1 的临床应用。2021年11月1日，来自美国维克森林大学医学院的鲁勇课题组（现已任职于Houston Methodist/Weill Cornell Medicine，详情请见本文最后）在Nature Biomedical Engineering上发表了题为 Elimination of acquired resistance to PD-1 blockade via the concurrent depletion of tumour cells and immunosuppressive cells的研究论文，首次从杀伤肿瘤中各种免疫抑制细胞的角度，为克服PD-1抗体治疗过程中出现的抗性问题提出了解决方案。研究人员首先进行大数据分析肿瘤微环境中各种免疫抑制性细胞 (如 Tregs， MDSC， TAM.M2)是否有共有的靶点。该研究中发现肿瘤微环境中各种免疫抑制性细胞相比较非抑制性细胞均高表达CD73这个膜表面蛋白。对此研究人员引入了一种刚刚被日本临床批准的肿瘤治疗新方案即光免疫疗法【2】 (Photoimmunotherapy)，将一种特定光吸收剂与CD73抗体相欧联（下图上），这种光吸收剂在近红外光的照射下可以快速诱导能与CD73抗体结合的细胞坏死（下图下）。研究人员通过这种能同时杀死肿瘤微环境中各种免疫抑制性细胞和表达CD73的肿瘤细胞的方案，在小鼠三阴性乳腺癌中成功克服了PD-1抗体治疗中出现的获得性抗性问题。但是数据也显示任何一种免疫抑制性细胞的残存都可以导致治疗的后期复发问题，这提示同时杀伤全部类型免疫抑制细胞的重要性。最后研究人员也使用了肿瘤表面不表达CD73小鼠胰腺癌肿瘤模型，发现即使肿瘤表面不表达CD73，单纯通过光免疫疗法杀死肿瘤微环境中的免疫抑制性细胞也成功克服了PD-1抗体疗法在胰腺癌中出现的初始抗性问题。这项研究工作为克服PD-1抗体在临床应用中出现的初始抗性问题和获得性抗性问题可供了应用性极强的解决方案，很大程度上扩宽了肿瘤治疗中PD-1抗体的临床应用范围。原文链接：https://doi.org/10.1038/s41551-021-00799-6

肿瘤免疫治疗的策略之一就是使免疫系统特异性靶向肿瘤细胞而不是正常细胞。而突变相关的新抗原（neoantigen）正是这样的靶标，肿瘤细胞中体细胞突变产生的序列改变的肽段被细胞处理，被主要组织相容性复合体（major histocompatibility complex，MHC）呈递至细胞表面，进而被T细胞识别，对肿瘤细胞进行杀伤。由于新抗原只在肿瘤细胞中存在，其成为肿瘤免疫治疗的热门靶标之一【1】。但是大部分肿瘤只有有限的肿瘤突变荷载并不能够产生新抗原相关的反应，同时只有5%的新抗原能被MHC分子提呈，而能激活有效的杀伤性T细胞的新抗原更少【2】。同时，肿瘤细胞中大部分的促癌因子和蛋白都是胞内蛋白，这也限制它们作为新抗原被人白细胞抗原（human leukocyte antigen, HLA, 人MHC分子）呈递作为肿瘤治疗的靶标【1】。神经母细胞瘤（Neuroblastoma）是儿童中常见的一种恶性肿瘤，其具有很少的肿瘤突变，相反其是由于转录调控网络表观遗传学上的失调而引起的【3】。在实体瘤，尤其是肿瘤突变荷载少的实体瘤中发现特异性以及免疫原性都较好的肿瘤免疫治疗新靶标，一直以来是肿瘤免疫治疗存在的挑战。2021年11月3日，来自美国宾夕法尼亚儿童医学院的John M. Maris团队在Nature上发表题为Cross-HLA targeting of intracellular oncoproteins with peptide-centric CARs的文章。团队分析神经母细胞瘤的免疫肽组，在HLA-A*24:02上发现来自神经母细胞瘤主要促癌转录因子PHOX2B的未突变肽段QYNPIRTTF具有很好的肿瘤特异性，以该肽为中心设计的CARs能识别多种不同HLA呈递的QYNPIRTTF，且在体外和小鼠模型中具有不错的效果。高度多态性的人白细胞抗原（HLA-A,-B,-C）基因编码的MHCI分子能够将来自于细胞内蛋白质组的一段8-14个氨基酸长度肽段提呈至细胞表面，这些肽段为免疫肽组（immunopeptidome），随后T细胞识别监视这些肽-MHC复合体（pMHC），发现来自于外来病原的抗原。研究团队假设肿瘤细胞的免疫肽组中存着在一部分来自于肿瘤发生必须的促癌因子的特异性的肽，针对这些肽便可设计出以肽为中心的嵌合抗原受体（peptide-centric CARs, PC-CARs）来特异性靶向肿瘤细胞。首先，研究团队对8个神经母细胞瘤细胞来源的异种移植物和病人来源的异种移植物（cell-derived xenografts (CDX), patient-derived xenografts PDX）进行免疫肽组的检测，通过MHC的捕获，肽段洗脱以及后续LC-MS/MS质谱等一共发现了7608个肽段。筛选这些肽段和HLA的结合力，筛选到2286个强亲和力的肽段。随后分析肿瘤组织和正常组织的RNA-Seq数据，研究团队筛选到61个肽段，其来源的母基因在肿瘤组织中高表达。最后研究团队分析正常组织中MHC肽组，进一步把可能在正常组织中提呈的肽段筛选掉。最后得到13个肽段，其来自于9个特异在神经母细胞瘤中表达的基因。同时研究团队在原代神经母细胞瘤中也进行同样的免疫肽组筛选，发现56个肽段。CDX和PDX筛选的13个肽有7个在原代肿瘤细胞中也被筛选到。随后，根据pMHC结合力，HLA等位基因频率，母基因表达情况以及神经母细胞瘤生物学信息对这些肽进行排序，6条分别来自来自CHRNA3, GFRA2, HMX1, IGFBPL1, PHOX2B 和TH的肽段被选择继续研究。分析不同发育时期的转录组学数据，研究团队发现PHOX2B只在胎儿发育过程中表达而在出生前的正常组织中PHOX2B完全被沉默。PHOX2B也是神经母细胞瘤发生的主要调控因子，PHOX2B的表达也是神经母细胞瘤诊断检测的手段之一。这表明，PHOX2B是神经母细胞瘤高度特异性的肿瘤抗原且是免疫治疗的理想靶标。由于自身抗原的免疫原性较弱，研究团队决定设计基于scFv-CARs而不是TCRs来靶向PHOX2B。随后研究团队筛选sc-Fvs库，寻找能结合PHOX2B肽的特异性克隆，并通过sCRAP算法预测排除其抗原交叉反应。研究团队筛选到10LH克隆并进一步研究，scFv 10LH和PHOX2B具有很强的亲和力，KD为13 nM，kd是 7.6 × 10-4 s-1。据此，研究团队设计出识别在HLA-A*24:02上提呈的PHOX2B 9氨基酸肽QYNPIRTTF的PC-CARs。发现PHOX2B 9氨基酸肽QYNPIRTTF也可被其他类型的HLA-A提呈，而10LH PC-CARs能打破传统的HLA限制和不同种类pMHC识别结合。随后在体外细胞模型以及体内PDX模型中证明了PHOX2B特异性的PC-CAR T细胞的跨HLA肿瘤杀伤能力。图1 肿瘤抗原的发现以及PC-CARs设计工作流程本文利用多种技术手段从非突变的促癌蛋白中发现神经母细胞瘤的肿瘤特异性抗原，并靶向这些肿瘤自身肽段设计出了PC-CARs，具有较好的肿瘤杀伤能力以及跨HLA的反应活性。该方法将非免疫原性的胞内促癌蛋白纳入到选择中，极大扩大了肿瘤免疫治疗的候选靶标，有助于神经母细胞瘤以及其他肿瘤的免疫疗法的发展。同时打破传统的HLA限制，也会扩大肿瘤免疫治疗的受益人群。原文链接：https://doi.org/10.1038/s41586-021-04061-6

肿瘤免疫是利用免疫学的理论和方法研究肿瘤的抗原性、机体的免疫功能与肿瘤发生/发展的相互关系、机体对肿瘤的免疫应答及其抗肿瘤免疫的机制、肿瘤的免疫诊断和免疫防治的科学，与肿瘤代谢特性及微环境重建有着十分密切的关系，其对研究肿瘤的发病机制、预防、诊断和治疗具有重要意义。能量代谢是生命体最基本的特征之一，代谢的重编程与癌症、免疫、神经退行性疾病、肥胖、糖尿病等息息相关。为此，从细胞能量代谢着手，探索生命现象的奥秘，寻找重大疾病的新疗法，已成为目前的热门研究领域。一文带你解读近期2场会议报告亮点，揭密那些隐藏的小细节！ 6月15日—肿瘤免疫与代谢（点击日程即可报名参会）1.针对肿瘤和自身免疫性疾病等重大疾病，围绕树突状细胞囊泡转运相关分子和T细胞特异性抗原受体库开展系统免疫学研究2.针对肿瘤个体差异和肿瘤空间异质性的问题，发展的代谢组分子分型-代谢物异质分布空间可视化-精准粒子治疗策略，最大化的减少副作用，并达到更好的肿瘤抑制效果3.专注肿瘤免疫生物治疗以及相关代谢机制，在微小囊泡研究领域有一系列的原创性发现。4.安捷伦重磅新品在线赏，能量代谢分析技术强应用6月24日—转化医学之肿瘤免疫学（点击日程即可报名参会）1.重点介绍FOXP3+调节性T细胞功能可塑性及稳定性分子机制研究新进展，以及组织特异性Treg, 特别是自身免疫病，肥胖及衰老相关糖尿病以及肿瘤微环境中FOXP3+Treg功能与免疫疗法相关新进展2.通过研究免疫系统和肿瘤之间的相互作用，鉴定肿瘤特异的免疫细胞，尤其是识别肿瘤抗原的T细胞，以及肿瘤细胞抵抗免疫攻击的逃逸机制，从中发现新的治疗靶标，建立高效的肿瘤免疫治疗新方法3.肿瘤浸润淋巴细胞TIL疗法的进展与挑战4.Cytiva层析技术助力肿瘤免疫学研究 ♥更多精彩尽在网络讲堂：https://www.instrument.com.cn/webinar/