叶绿体基因组

叶绿体是植物将光能转化为化学能的重要细胞器，具有独立的基因组。自植物叶绿体基因组被发现以来，被广泛应用于植物系统进化关系研究、光合作用调控机制研究、叶绿体基因工程等方面。随着基因测序技术的发展，尽管已发布了海量的植物叶绿体基因组序列，但如何整合应用这些数据目前仍面临数据命名标准不统一、数据信息不全以及较高经济价值的物种尚未进行测序等问题。　　近日，中国科学院北京基因组研究所（国家生物信息中心）国家基因组科学数据中心章张、宋述慧团队，联合中国中医科学院中药资源中心袁媛、黄璐琦团队，开发了迄今为止物种数量最多的叶绿体基因组综合数据库Chloroplast Genome Information Resource（CGIR ）。CGIR收录了来自11,946个物种的19,388条叶绿体基因组序列，包括利用全国第四次中药资源普查标本自测的718种未发表的叶绿体基因组序列，按照基因组（Genomes）、基因（Genes）、微卫星序列（SSRs）、DNA条形码（Barcodes）、DNA特征序列（DSSs）五个功能模块对数据进行组织与管理。相关研究成果以Towards comprehensive integration and curation of chloroplast genomes为题，发表在Plant Biotechnology Journal上。　　根据生物物种名录（The Catalogue of Life），经过大规模人工审编，CGIR对所收录叶绿体基因组的物种分类信息进行审编，按照纲、目、科、属、种不同分类层级进行整理，并依据权威植物研究机构邱园发布的世界功能植物名录（World Checklist of Useful Plant Species）对药用植物、食用植物、环境植物、能源植物、有毒植物、能源植物等进行标注。同时，CGIR审编修正基因名的不规范命名、异名、错误注释等情况。在此基础上，CGIR系统整理各基因组的基因注释信息，为用户检索、浏览和信息获取提供便利。　　针对分子标记开发这一叶绿体基因组最为常见的应用情景，CGIR使用生物信息学方法计算了所收录叶绿体基因组的微卫星序列、DNA条形码和DNA特征序列三种不同类型分子标记信息，同时，开发了相应的树型视图方便用户根据分类层级信息快速寻找目标标记，简化了科研人员开发分子标记的流程。　　CGIR通过自主测序、整合公开基因组资源和人工数据审编向用户提供了目前最全面、物种数量最多的叶绿体基因组数据。经审编的物种分类、物种功能、基因名称与序列、分子标记等保证了数据的高度可靠，对植物系统发育、物种鉴定、叶绿体基因工程的发展均具有重要意义。　　研究工作得到科技基础资源调查专项、中国中医科学院科技创新工程项目、中央本级重大增减支项目“名贵中药资源可持续利用能力建设项目”的支持。　　论文链接 CGIR数据处理示意图及主要功能模块的数据统计

感染性疾病是由病原微生物（细菌、病毒、真菌、寄生虫等）引起的疾病的统称。据统计感染性疾病死因占全部死因的25%以上，是当今世界严重威胁人类健康的重大疾病。长期以来感染性疾病的诊断和疗效监测一直依靠形态学、免疫学、分子生物学以及病原体分离培养等方法，这些方法各有优缺点，在感染性疾病的辅助诊断中发挥着重要作用。近年来新兴的病原体宏基因组高通量测序（metagenomic next-generation sequencing，mNGS）技术，是指采用高通量测序技术对特定临床样本中所有核酸进行测序，并通过生物信息学分析判断样本中是否存在病原体的检测方法。与传统基于分离培养的病原体检测技术相比，该技术从理论上讲能够无偏倚的检测各类微生物（如：病毒、细菌、真菌、寄生虫等），包括难以培养的病原体以及新发病原体。mNGS技术是一个开放的分析和诊断系统，对于mNGS技术所检测的病原体数量未有明确规定，根据不完全统计，开展相关检测服务的机构已纳入的病原体有近万种，包括细菌、病毒、真菌和寄生虫等，为疑难危重症及罕见病原体感染的诊断提供了有效的技术手段。在特定的临床应用场景下，具有临床意义。针对mNGS的临床应用，目前已有多个临床专家共识。结合该技术的特点，我中心对相关产品的临床应用、设计开发、验证确认等方面进行了专题研究，现将当前的几点考虑总结如下。一、关于产品预期临床使用场景基于mNGS技术的产品与常规的病原体检测产品相比，具有检测过程较为复杂、易受到人源基因的干扰、检测时间较长、结果解读专业要求高、检测成本高等特点，一般用于传统检验方法未能给出明确病原学结果从而影响患者准确诊疗的感染性疾病、新发突发传染病、危急重症或排除其他发热疾病。推荐临床通过拟诊先行传统微生物检验及常规分子生物学产品检测常见病原体，不盲目使用mNGS技术。在必要或紧急情况下，如危急重症、群体性感染事件等，可考虑与常规方法同步进行检测。对常规微生物学检查容易明确的病原体不建议进行mNGS检测。从临床角度，mNGS结果不能单独作为病原学确诊或排除的证据。适用场景举例如下：（一）患者表现为发热或发热症候群，病因未明确（符合不明原因发热定义），考虑感染或不除外感染，但规范性经验抗感染治疗无效，在应用常规技术检测的基础上，开展mNGS产品检测。（二）各种原因导致患者急危重症表现，不除外感染所致，或考虑继发或并发危及生命的严重感染，在常规检测的基础上，开展mNGS产品检测。（三）免疫受损患者疑似继发感染，常规病原学检查未能明确致病原或/和规范性经验抗感染治疗无效，建议进一步完善常规病原学检测的同时，或在其基础上，开展mNGS产品检测。（四）疑似局部感染，病原学诊断未明确、不及时处理则后果严重时，在常规检测的基础上，开展mNGS产品检测。（五）高度疑似感染性疾病，但病原学诊断未明确且常规抗感染治疗无效，建议进一步完善常规病原学检测、处理原发感染灶，调整经验抗微生物治疗方案的同时开展mNGS检测。（六）慢性感染，或慢性疾病不除外感染，尤其是二者临床表现相似、难以鉴别时，病情严重或抗感染治疗疗效不佳需要明确病因，建议在完善常规检测、调整经验治疗的同时开展mNGS产品检测。（七）其他患者疑似特殊病原体感染或从相关流行病学角度考虑需要进行mNGS产品检测。二、关于产品的检测样本及适应证mNGS产品在目前的临床应用研究中涉及多种适应证，如：中枢神经系统感染、血流感染、局灶性感染、呼吸道感染、感染性腹泻等,对于具有相关临床症状的病例，应在按照现有诊疗流程进行标准化诊疗的基础上开展检测。针对患者感染部位不同，采集的样本类型也不同，产品适用的样本类型主要包括：静脉血、脑脊液、痰液、肺泡灌洗液、胸腔积液、腹水、组织、局灶穿刺物、粪便等多种类型。对于样本的采集，应注意以下两个方面，一是，对于无菌体液，如静脉血、脑脊液、胸腔积液、腹水等，需按照严格的无菌操作采集样本，采集的样本须置于无菌容器内；二是，对于有菌部位的样本，如痰液、肺泡灌洗液、咽拭子等，应标明样本的采集部位，在样本采集过程中应尽量避免引入该部位的正常菌群，以免干扰后续检测结果。采集的样本应尽量选取感染部位的体液或组织，可提高检测结果的可信度。若感染部位的样本采集难度较大，可选择外周血液样本，但有可能会降低检测结果的准确性。产品适用的样本类型推荐优先选择无菌采集的样本。关于不同适应证适用的样本类型举例见表1。表1.产品适应证与适用的样本类型举例三、关于产品检测病原体种类范围mNGS产品检测原理为对临床样本中存在的病原体核酸进行无偏倚的检测，从产品检测的技术角度考虑，除新发病原体外，产品的检测范围不应局限为某一种或某几种常见病原微生物，应为产品适应证、适用样本中所有可报告的病原微生物。产品所检测的病原微生物受几个方面的影响，一是产品配套使用的参考数据库及生信分析过程涵盖的病原体种类，如数据库中未涵盖某种病原体基因组参考序列，则该类病原体不在该产品的检测范围之内；二是检测样本类型、核酸提取等会直接影响产品病原体的检测种类，不同的样本类型可能检出的病原体会存在差别，如脑脊液样本检出的病原体主要以中枢神经系统感染的病原体为主，而粪便样本检出病原体主要为消化系统感染的病原体。不同的核酸提取方式对病原体的检出种类也会产生影响，如核酸提取过程未考虑破壁，则产品可能不适用于具有厚细胞壁的病原体检测；三是产品检测的目标物是否包括不同类型的核酸靶标，如产品检测的靶标仅为DNA，则RNA病毒不在该产品的检测范围之内。相关产品的申请人应依据产品设计、适用的样本类型、适应证等多个方面综合考虑产品预期用途，确定合理的病原体检测范围。四、关于产品配套使用的数据库mNGS产品检测结果，除了产生可用于比对的微生物短片段序列外，还存在大量人源、环境微生物、试剂含有的微生物等背景核酸序列，必须依靠生物信息学手段对其进行筛选、过滤、比对，最终给出微生物物种注释。结果分析过程中，数据库的使用是必需的，而且是影响mNGS产品检测结果准确性的重要因素。目前相关产品在选择配套使用的数据库时，一般会存在两种情况，一种为直接选择公共数据库，如：NCBI nr/nt database、NCBI RefSeq database等；另一种为自建数据库，对公开数据库中基因组序列进行挑选、整理、分类，然后通过程序软件将收集到的基因组序列整理成适用于本产品的微生物及人源序列比对数据库。针对成熟的产品，建议根据产品特点及临床需要，使用临床应用级的自建数据库。在数据库的构建、使用和管理方面应注意以下问题：（一）需要考虑数据库的全面性以及纳入物种在分类学上的代表性，对于同一种微生物，往往存在具有遗传差异的不同亚型或株，所以在选择基因组时，应考虑到微生物的遗传多样性，尽可能选取具有高度代表性的不同亚型或株的高质量基因组。（二）无论所选择的参考基因组的来源如何，申请人需要考虑其注释的准确性及序列的完整性，防止注释错误、命名错误或者代表性不足临床相关微生物列入库。（三）申请人应在有必要的基础上，对纳入库中的微生物的潜在的临床意义进行注释，让结果解读人员对检测的微生物有基本的认识和判断。（四）由于病原体在自然状态下是不断发生进化变异的，致病性也是动态变化的，所以需要及时（或定期）对参考数据库中的基因组信息及临床致病证据进行更新。（五）当数据库发生可能影响病原体判读结果的更新后，应对更新后的数据库进行验证与确认。（六）应构建全面的人源基因序列数据库，并评估最新版国际人类参考基因组和用于构建人源基因序列数据库所选择的参考基因组差异，进而评价人源基因序列数据库的代表性，人源基因序列数据库用于在生信分析过程中过滤人源基因数据。（七）mNGS检测产品检测过程中一些样本中会存在背景菌序列、环境微生物及实验室残留微生物，这些基因序列可造成测序污染，导致假阳性结果产生；另外，一些样本（例如呼吸道样本）会存在定植微生物，因此，针对产品需要构建检测背景库用于过滤污染序列、区分背景病原体和致病性病原体。五、关于测序数据要求人体不同的样本类型单位体积含有的细胞数量有巨大的差异，最终的测序数据由微生物序列和人源基因组序列组成，不同的人源细胞含量、病原微生物感染的类型和病原体含量的高低都会影响测序数据中目标微生物序列占比，如组织样本的人源细胞含量比较高，测序所得的序列数据中相应微生物的占比可能较少，因此，mNGS产品在不同的样本类型中，产品分析灵敏度会存在差异。该类产品可通过增加测序数据量来提高待检出的微生物数据量，或通过富集微生物含量以提升微生物序列的占比，从而提高微生物的检出率。一般而言，在一定范围内随着测序数据量的增加，产品的灵敏度会有所提升。因此，为了保证产品具有满足临床要求的灵敏度，针对某一样本类型，应保证一定的测序数据量。产品在设计上，一般分为去除宿主人源基因与未去除宿主人源基因两种设计，去除宿主人源基因后，产品产生的相应数据量会大大减少。在缺乏有效的人源宿主去除步骤的情况下，单个样本检测所需的数据量应充分评估并设立合理的指标要求。测序模式一般为单端测序和双端测序，双端测序所花费的经济成本及时间均高于单端测序，如产品设计选择单端测序，为确保序列比对的准确性，避免因同源错配导致的序列比对错误，可参考相关专家共识的要求，如测序序列单端读长当前建议不少于50bp。为了保证数据分析的可靠性，产品检测的下机数据应有一定的质量要求。下机数据经拆分后即得到每个样本的测序数据，需要进行数据质量过滤，包括过滤测序接头、低质量序列、低复杂度序列、重复序列等，将获得的高质量读长序列作为微生物鉴定的输入数据。一般而言，数据应达到以下指标：Q30碱基数量占比80%、接头污染比例不超过1%、有效序列长度不小于50bp、数据的有效比对率应大于70%等。六、关于产品阳性判断值的研究产品阳性判断值的研究，主要是为了区分真阳性、真阴性，以及判断实验过程中污染的微生物等。基于mNGS技术的产品，阳性判断值应包含度量标准，例如检测结果中能够比对到数据库中的微生物的序列数、对某种微生物的基因组覆盖度等，可通过ROC曲线分析的方法对产品的阳性判断值进行研究。在阳性判断值研究过程中应注意，胞内菌和厚壁微生物检出率低，因此即使在检测报告中某种/某些胞内菌/厚壁菌检出序列数不高，也要考虑其为致病病原体的可能。七、关于产品检测结果的报告用于临床辅助诊断的mNGS报告应包括测序总序列数、检测病原微生物列表、检出病原特异序列数量、检测病原范围、覆盖度、测序深度、检测方法及检测技术说明。需要注意的是，检测结果仅代表临床样本中检出或未检出某微生物的核酸片段，不能明确该物种与感染的关系，即使阴性结果也需结合临床表现及其他检查结果进行综合判断。对于胞内菌和厚壁微生物的检测，因技术原因存在一定的偏倚，如对于胞内感染菌因释放到体液中含量较少而导致检测敏感性偏低，对具有较厚细胞壁的病原微生物如真菌感染，可能由于核酸提取效率较低，相对检出率低，导致临床检出率和敏感性较低。因此即使在检测结果中某种胞内菌/厚壁菌检出序列数不高，也要考虑其为致病病原体的可能。mNGS信息量大，临床应用过程中，检验机构依据检测结果出具检验报告时，有些情况下不可能在结果中列举出所有检测到的病原体，对于罕见病原体、胞内菌等，可能因检出序列数少、微生物丰度低，在报告中未能列举，如果临床有疑似特殊病原体的感染，应该可以追溯原始数据库进行查询。八、关于产品验证与确认的考虑基于mNGS技术的产品，因其预期用途涵盖的病原体的种类非常广，产品验证与临床试验应对检测范围内的病原体进行有充分覆盖度、有充分代表性的性能评价。产品临床试验在入组人群上，应与产品临床适用人群一致。在对比方法选择上，应选择临床参考方法作为对比方法，临床参考方法应综合病原体分离培养、患者的影像学检查结果、基于宿主反应的检测结果等。同时，由mNGS获得致病病原体后，临床上会针对病原体进行精准治疗，治疗后患者的临床表现和治疗效果的随访结果也可以作为临床试验对比方法的证据。临床试验过程中，应关注试验体外诊断试剂对一些对于胞内感染菌、具有较厚细胞壁的病原微生物等的临床性能研究。参考文献：1.宏基因组分析和诊断技术在急危重症感染应用的专家共识[J].中华急诊医学杂志,2019(02):151-155.2.宏基因组学测序技术在中重症感染中的临床应用专家共识(第一版)[J].中华危重病急救医学,2020,32(05):531-536.3.《中华传染病杂志》编辑委员会.中国宏基因组学第二代测序技术检测感染病原体的临床应用专家共识[J].中华传染病杂志,2020,38(11):681-689.4.中华医学会检验医学分会.高通量宏基因组测序技术检测病原微生物的临床应用规范化专家共识[J].中华检验医学杂志,2020,43(12):1181-1195.5.宏基因组高通量测序技术应用于感染性疾病病原检测中国专家共识[J].中华检验医学杂志,2021,44(02):107-120.6.中华医学会检验医学分会.宏基因组测序病原微生物检测生物信息学分析规范化管理专家共识[J].中华检验医学杂志,2021,44(09):799-807.7.Charles Y. Chiu and Steven A. Miller Clinical metagenomics Nature Reviews Genetics 2019,20, 341-355.8.fda. Infectious Disease Next Generation Sequencing Based Diagnostic Devices:Microbial Identification and Detection of Antimicrobial Resistance and Virulence Markers(Draft)

英国剑桥 —— SPT Labtech是生命科学应用自动化仪器及耗材设计与开发的国际领导者。近日SPT Labtech发布新品firefly®，这是一种用于二代测序(NGS)文库构建的创新型液体处理平台。 firefly®开启了基因组学实验室自动化的新时代，采用创新的一体化液体处理技术，整合了整板/整列移液和非接触式分液于一身，以实现更高效的NGS建库流程。除了硬件功能外，该平台还在直观且功能强大的液体处理软件方面树立了新标准，该软件可设定用户的分级管理、智能可视化进行protocol编写，同时具备完全开放透明的审核追溯功能。firefly®提供了一个互补性的云共享社区，能允许不同用户共享他们自定义的protocol，并受益于SPT Labtech经过验证的方法学，以支持科学合作和创新。firefly®的推出极大扩展了SPT Labtech在基因组学应用上的整体解决方案。 SPT Labtech的基因组产品经理Paul Lomax说："虽然下一代测序的进步已经彻底改变了基因组学领域，但文库制备方法仍然是许多实验室的一个重要瓶颈。液体处理自动化提供了巨大的通量优势，解决了对多台设备的需求、宝贵的实验室空间和高额投资等问题。凭借其一体化的功能，紧凑的设计和创新的软件，firefly®提供了高性价比的基因组学解决方案，从而支持更为灵文库构建应用。" 目前firefly®已成功适用于各类常规的文库构建试剂盒如NEBNext Ultra II DNA、NEBNext Ultra II FS DNA、NEBNext Ultra II RNA和Illumina DNA Prep等，更多试剂盒的验证正在积极开发中。 SPT Labtech首席执行官David Newble补充到："我们的团队运用独创性思维来克服客户工作流程中的挑战，并加速科学研究。我们对firefly®这种易于使用和高性价比潜力感到兴奋，它将进一步普及NGS应用中液体处理自动化的广泛使用。合作是创新的基石，通过基于云社区的共享，我们的目标是实现更大的基因组学突破，促进健康。" 关于SPT Labtech SPT Labtech的产品改变了科学家的工作方式。近二十年来，我们的产品科学家和研发工程师为液体处理、样本品制备及自动化存储和管理提供了创新的解决方案，帮助加速研究，并对人类健康产生真正的影响。我们与客户合作并建立可信赖的关系，为实验室中各种挑战提供卓越的个性化体验。

图片来源：昵图网 　　随着第二代测序技术的普及，单细胞测序迎来了迅猛发展。 　　近日，南方科技大学生物学系副教授贺建奎在美国冷泉港参加了单细胞分析会议后，在科学网博客里写道：&ldquo 这是一个非常令人激动的前沿学术会议，我深深地体会到了单细胞基因组学时代的来临。&rdquo 　　他对《中国科学报》表示：&ldquo 单细胞基因测序技术的突破，只是开了一个很小的&lsquo 口&rsquo ，&lsquo 口&rsquo 的另外一边，就是一个非常漂亮的世界。&rdquo 他说，单细胞基因组学研究的强劲势头，昭示着人类正逐步迈进个体化医疗时代。 　　更重要的是，测序技术的发展使基因测序民用成为大势所趋，个人DNA测序咨询服务即是一例。美国路易斯维尔大学研究员徐鑫认为，基于个人基因组DNA信息的健康评估有潜在市场，有可能发展成为一个新兴的庞大产业。 　　高通量测序的推力 　　&ldquo 单细胞测序，就好像从太平洋里钓一条小鱼。这在以前是不可想象的，而现在我们技术上已经实现了单细胞测序，可以做很多以前不敢想象的事情。&rdquo 贺建奎表示。 　　耶鲁大学一篇发表在《遗传》杂志上的文章指出，单细胞基因组学研究，致力于从最小量的样品(终极目标是单细胞)获得全基因组的最大信息，即在全基因组范围内鉴定在不同水平上影响生命活动的基因群的功能和相互作用。在只有或只能用单细胞或极少量细胞的情况下，单细胞测序技术将一展身手。 　　贺建奎介绍说：&ldquo 高通量测序技术的发展，使单个基因组测序价格降到5000美元。&rdquo 　　单细胞测序在技术上实现突破，应归功于高通量测序技术。&ldquo 新一代基因分析平台Ion Torrent巴掌大小的芯片上就有上千万个测序微孔&rdquo ，据深圳华因康基因科技有限公司研发部负责人金虹介绍，类似于半导体集成芯片，高通量测序芯片的密度非常高，这样就能实现一次对几十万到几百万条DNA分子进行序列测定，效率非常高。 　　微流控技术帮了单细胞测序一个大忙&mdash &mdash 减少甚至避免基因污染。贺建奎说，微流控平台提供了一个适于单细胞基因扩增、与反应物充分接触、基因测序的&ldquo 微试管&rdquo ，可以降低单细胞测序的噪声。 　　他打了个很有意思的比方：&ldquo 就好像我们把小鱼从太平洋赶到小池塘，只需要很少的鱼钩(反应物)就能把它抓到，而且大大减少了&lsquo 误捕&rsquo 的机会。&rdquo 　　徐鑫认为，基因测序日益便捷，成本不断下降，研究人员都在努力向1000美元即可实现测序单个人基因组的目标迈进，因此基因组DNA测序有可能逐步发展为民用。 　　目前我国在高通量测序技术上不甘落后。金虹表示，开展研发具有自主知识产权的高通量测序技术，对于我国在这一新兴领域的发展具有重要意义，尽管这个过程可能漫长而艰辛。 　　基因病变的曙光 　　测序技术目前已在癌症的诊疗中崭露头角。金虹指出，目前基因测序技术已经在癌症的诊疗中发挥作用，尤其是在靶向药物作用靶点的基因表达水平的检测，能给癌症患者实质性的帮助。 　　&ldquo 然而，基因测序作为一种工具，目前在民用方面的受惠面还很窄，远远没有发挥它的作用，现阶段主要的用途还是在科研方面。&rdquo 金虹话锋一转，说：&ldquo 不过我们有理由相信，基因测序将会越来越多地向临床应用方向发展。&rdquo 　　据了解，癌症基因组的最新研究进展表明，癌症本身是一种多基因相互作用和影响的疾病，这正是癌症难以治愈的原因。而了解癌细胞如何在肿瘤内变化以及每个细胞内&ldquo 定居&rdquo 着多少版本的基因，这将有助于癌症诊断。 　　&ldquo 肿瘤的演化过程是复杂的。&rdquo 贺建奎认为，单细胞基因组学的研究，使人们能够认识癌细胞进化过程的更多细节，&ldquo 比如我们有望通过研究从血液中分离出来的单个游离癌细胞，实现癌症的超早期诊断和治疗的实时监测。&rdquo 他说，借此了解癌症的形成、扩散，可以为癌症的治疗提供更多的借鉴。 　　例如，近日深圳华大基因的研究人员揭示了癌症并非由常见的突变基因导致，在病人群体中所鉴定的频发突变可能与肿瘤个体无关。因此，在癌症分析和诊断过程中进行个性化治疗十分重要。 　　不仅对癌症，许多基因病变也可为鉴。贺建奎说，单细胞基因组学的一个功能就是揭示基因病变的根本原因，解开基因治疗的密码，对不同患者对症下药。 　　2012年，美国科学院院士谢晓亮课题组与北京大学生物动态光学成像中心研究员李瑞强课题组等合作，首次实现了高覆盖度的单个精子的全基因组测序。谢晓亮表示，这项工作构建了迄今为止重组定位精度最高的个人遗传图谱，这一技术方法在男性不育症研究和肿瘤早期诊断及个体化治疗等生物医学领域有着广泛的应用前景。 　　重新审视生命 　　&ldquo 尽管单细胞基因组学前景广阔，但并不意味着我们要改造生命。&rdquo 贺建奎说，&ldquo 帮助人们更深刻地观察、重新审视生命的奥秘，是单细胞基因组学研究的要义。&rdquo 　　一直以来，人体干细胞都被认为是单向地从不成熟细胞发展为专门的成熟细胞，生长过程不可逆转。 　　而2012年诺贝尔生理学或医学奖获得者，日本科学家山中伸弥和英国发育生物学家约翰· 戈登关于细胞核重编程的研究，彻底改变了人们对细胞和器官生长的理解：他们发现，成熟的、专门的细胞可以重新编程，成为未成熟的细胞，并进而发育成人体的所有组织。 　　贺建奎认为，通过单细胞测序技术对每个细胞的测序，对比细胞间的差异，就有可能有新的发现，诸如&ldquo 为什么有的干细胞发育成了心脏，有的发育成了手足?&rdquo 此类命题，单细胞基因组学可能会给出不同的答案。 　　&ldquo 我们通过对人体不同部位的单细胞的测序和基因比对，就有可能解开发育之谜。&rdquo 贺建奎说，单细胞基因测序将取代基因组测序的平均法则，&ldquo 对于每一种疾病，也可以从单个细胞的水平重新认识，从而揭示病变的根本原因。&rdquo 　　《自然》杂志网站这样评价单细胞基因组学：测序技术的飞速发展和成本大大降低，使得基因组测序成为常规技术。然而，大多数的人类基因组、癌症等研究仍然通过多个细胞抽提DNA进行测序，其中所忽略的细胞间的差异对于控制基因表达、细胞行为和药物反应的问题却有可能是至关重要的。单细胞测序有望成为个体化医疗的重点领域。

根据《Nature Genetics》上发表的一项新成果，全基因组测序有望用于临床上的遗传病诊断。这项研究评估了影响全基因组测序在临床诊断中取得成功的因素。 　　这个国际研究小组由英国的研究人员领导，对156个病例或家庭开展了临床基因组测序。这些病例有着遗传疾病的特征，但无法通过之前的筛查检测来解释。通过基因组测序，他们诊断出五分之一的病例，其中三分之一以上被认为是孟德尔疾病。 　　作者在文中写道：&ldquo 我们的结果证明了基因组测序在常规的临床诊断中的价值，但也突出了许多尚未解决的挑战。&rdquo 这篇文章的通讯作者是牛津大学Wellcome Trust人类遗传学中心的Gilean McVean。 　　McVean及其同事考虑了156个个体或家庭，他们患有原因不明的孟德尔疾病或免疫疾病。研究人员以平均32倍的覆盖度对每个个体的基因组进行测序。对于88%以上的蛋白质编码序列，平均覆盖深度至少为20倍。 　　研究小组追踪到33个病例中的致病变异，刚好超过21%。孟德尔疾病的诊断率更高。对于68个病例中的23个，他们发现了致病突变，诊断率接近34%。此外，对于14个家系中的8个，他们也能成功诊断，比例达到57%。 　　当研究人员深入探讨可能影响成功诊断的技术特征时，他们发现，基因组中不同区域的覆盖度变化似乎并没有明显影响他们追踪致病变异的能力。 　　另一方面，研究小组又强调了在检出和鉴定致病变异时分析方法的重要性。例如，他们发现，采用两阶段的变异检出过程，即本地数据库过滤和多种算法注释基因组相结合，能够有效地鉴定变异，实现更加准确的诊断。 　　尽管本研究中大部分的疾病元凶落在蛋白质编码区域，可通过外显子组测序来拷问，但研究人员指出，完整的基因组序列有助于发现疾病的非编码因素，并确定基因内疾病相关异常的遗传模式。 　　不过，研究人员也提醒，在诊断显性遗传的疾病，或其他家庭成员、遗传模式或临床特征的信息不足时，全基因组测序可能太过复杂，或是不必要的时间浪费。 　　&ldquo 最终，如果特定变异，或同一基因中的另一个变异，在患有相同疾病的其他个体中鉴定出，则全基因组测序将能够可靠地评估这个变异的诊断和预测价值，&rdquo McVean及其他作者谈道。

p 　　英国计划在2017年完成10万人的基因测序工作，但筛选疾病基因需要创新的软件。 /p p 　　一对加利福利亚双胞胎出生后，他们的父母日益忧心：宝宝们发育缓慢，而且肌张力低。脑部扫描发现，男宝宝可能有大脑麻痹，但女宝宝却有癫痫和震颤。医生们百思不解。多种测试结果都无法确诊两个宝宝究竟出了什么问题。等到孩子们5岁的时候，使用左旋多巴胺——一种帕金森病药物，疗效也非常短暂。 /p p 　　2010年，这对双胞胎14岁了，全基因组筛查终于揭开了谜题。双胞胎编码墨蝶呤还原酶(sepiapterin reductase，一种在神经递质多巴胺和5-羟色胺合成中起作用的酶)的基因存在缺陷。医生因此改变了治疗方案，增加了5-羟色胺的服用。男孩子的行动能力有所加强，女孩也不再出现突发性抽搐了。 /p p 　　这样的故事激起了学界人士使用基因筛查作为诊断工具的兴趣。确实，如果检查能筛出疾病相关的基因突变，这样治疗就更加有的放矢。 /p p 　　但这样的基因测试通常不能为诊断提供多少依据，因为目前的基因测试聚焦于在特定染色体上的特定基因。在类似于双胞胎的案例中，研究者们不得不筛查所有基因，来寻找致病基因。就目前来说，这种检验非常稀少。但一些大规模的研究项目正准备把全基因组筛查加入到常规医学诊断中。 /p p 　　英国对于基因组医学壮志满怀，启动了10万人基因组计划。该计划由12年开始，赢得了英国首相David Cameron的个人支持。该计划投资3亿英镑，对英国国民健康服务中心(National Health Service, NHS)的癌症、少见疾病和传染性疾病病人进行测序。该计划旨在寻找疾病的致病基因，为临床提供更好的诊断工具，为病人提供个性化治疗，最终促进英国基因产业。 /p p 　　John Bell认为，英国卫生医疗系统是国家资金支持的，因此非常适合执行这种大规模的基因组医学实验。Bell是牛津大学(University of Oxford)的医学研究者，同时也是Genomic England公司的董事。Genomic England是英国国民健康服务中心附属的一家公司，是10万人基因组计划的主要实施公司。NHS有非常详细的病人信息，将这些与基因筛查结果联系起来，能更清楚地认识到疾病和基因之间的联系。Bell指出，多种证据表明，全基因组筛查能够帮助诊断和治疗多种疾病，NHS希望能把全基因组筛查作为常规医学手段。 /p p 　　但在这个目标实现以前，10万人基因组计划必须克服几个问题。从这么多人身上提取DNA样本本身就是一件繁琐的事情，除此之外，确定哪些基因突变是致病的，哪些是无害的也是一件棘手的事情。这需要大量的数据、时间，还需要专门的软件来干这些事情。 /p p 　　 strong 支持者众多 /strong /p p 　　冰岛是第一个启动大规模全基因组分析计划的国家。很多国家也抱着将疾病和基因联系在一起的美好愿景，加入到了基因组筛查的队伍中。在美国，精准医疗计划打算测试100万志愿者的基因组，而百万老兵项目则计划对百万名老兵进行基因测序。而其他多个国家，包括加拿大、澳大利亚、日本、韩国、新加坡、泰国、以色列、科威特、卡塔尔、比利时、爱森堡和爱沙尼亚也纷纷开展基因筛查项目。 /p p 　　但英国的10万人基因组计划看起来最有希望：它已经成功募集了3500名罕见疾病患者和2000个癌症病人，未来只需要找到75000名志愿者(其实基本都是这些患者的亲属)就够了。罕见疾病患者和他们的家人最后会有5万人。80%的罕见疾病是家族遗传的，因此受影响者(通常是儿童)的基因可以和他血缘最近的亲属的结果进行对比。癌症病人及其家属会组成另外的25000名志愿者。癌症病人的基因组会测两次，和父母的正常细胞进行对比。因此，英国基本已经找齐了他们所需的志愿者。 /p p 　　志愿者们希望，基因筛查结果能让他们更清楚地了解自己的状况。这些信息对于整个病人群体都有重要意义。一个前列腺癌患者的基因组，经过与数据库的对比，可以提供前列腺癌相关的基因信息。医生从这个患者的治疗中，了解到对于具有类似基因的患者采用哪种治疗最为有效。 /p p 　 strong 　企业合作者 /strong /p p 　　Genomics England现在正在挑选每一步(从提取DNA到解读基因组)的企业合作者。总部在圣地亚哥的测序仪器生产商Illumina负责测序工作，同时也负责鉴别基因突变。这由Illumina在英国小切斯特福德的分公司进行。但在未来几个月里，计划开始扩大范围时，Illumina计划把测序仪器搬到英国斯顿的维康信托基因组园区(Wellcome Trust Genome Campus)。 /p p 　　Illumina通过高通量测序仪器处理提取的DNA样本，获得小段的碱基片段。这些片段通过电脑计算，重组成连续的序列，然后通过生物信息学，科学家们会把生成的结果和人类参照基因组(由国际基因组参照协会(Genome Reference Consortium)不断更新的人类代表性基因组)进行对比，目的是发现和参照基因组不同的序列片段，也就是突变。 /p p 　　为了鉴别这些突变，Illumina团队使用该公司的Isacc工作流程(一种开源的计算基因组排布和识别变体的工具)。然后，为了鉴别每个基因组的几百个变异中哪一个致病，Genomics England公司会在数据中心收集10万人的基因信息，然后进行分析。但Genomics England还没有决定选择哪个软件来实施这一工作：需要和Illumina和学界一起检验各个软件的可靠性，然后改善现有的识别变体的算法，最后再确定选择哪个软件。 /p p 　　Illumina已经对3000多个样本进行了测序，但每天有更多的样本涌入。Peter Formen，Illumna10万人基因组计划的管理主任表示，针对突变分析，他们打算收集和上报生殖细胞和体细胞NDA中特定位点的的多种变体。变体包括增加或缺少几个核苷酸，或是以一种核苷酸替代了另一种。也可能有结构性的变体，例如一个基因拷贝数变异。 /p p 　　紧接着，每个变体和已有的变体数据库，例如dbSNP库(一个由美国国立卫生研究院(NIH)建立的，针对短基因突变的数据库)进行对比。类似的数据库还有很多，包括：全球千人基因组计划也建立了全球人类基因变异的目录 Exome Aggregation Consortium (ExAC)，一个外显子测序数据库(外显子是负责编码蛋白的全部DNA序列) 以及ClinVar，NIH建立的变异与相关生理状况的数据库。发现这些变体的作用是下个阶段的任务，各个公司都踊跃申请承担这项任务。2014年春天，Genomics England对全球的基因组阶段专家进行了评价。28家参评公司需要对15个罕见疾病患者和两个健康人的基因，以及同一个病人的10个肿瘤DNA和正常DNA进行分析，然后给出变异注解(确定基因和其蛋白产物)和解读(把基因、蛋白和功能联系在一起)。 /p p 　　表现最佳的公司可以接受一个测试，为8000个志愿者进行基因组解读的工作。Genomics England从28家公司中挑出了表现最佳的4家，这4家需要通过这个测试，并签订协议。这四家公司分别是英国剑桥的Congenica和美国加利福利亚的Omicia，他们会分析罕见疾病患者的基因组 加利福利亚的Nanthealth，他们会分析癌症基因 麻省的Wuxi NextCode公司，他们既要分析罕见疾病又要分析癌症。圣地亚哥的Cypher Genomics公司及其合作伙伴高级技术和防卫公司Lockheed Martin则是候选公司。这些公司此前都有相关领域的从业经验。 /p p 　　所有公司都会使用高效能计算来解读基因数据，并且工作场所都是Genomics England的安全数据中心。目的是提供几乎全自动的服务——解读下一代测序数据目前主要是人工操作，需要花费数小时到数周的时间。据Genomics England生物信息部门的领导Augusto Rendon表示，最忙的时候，每天有200多个基因组的数据需要处理。如果要按时地、不超预算地完成计划，如果想把全基因组测序作为常规诊疗手段，那么人工解读必然无法达到要求。 /p p 　　 strong 花落谁家 /strong /p p 　　每个公司都带来了自己的专家团队来完成基因组解读任务。Congenica，是维康信托桑格研究所(Wellcome Trust Sanger Institute)和英国卫生部(Wellcome Trust Sanger Institute)的下属公司，之前一直为NHS提供测序服务。它会分析疾病相关的遗传性和获得性的稀有基因突变。它开发的Sapientia平台已经在“解密发育疾病项目”(Deciphering Developmental Disorders, DDD)中投入使用，对12000名儿童进行基因测序。DDD是迄今为止全世界最大规模的、全国性的、罕见疾病测序项目。Congenicad 首席运营官Tom Weaver表示，这项研究对30%-40%的参与儿童做出了诊断，这些儿童患有无法确诊的出生缺陷或认知缺陷。 /p p /p p 　　美国的Omicia公司在基因组的临床解读上也有很多经验，但它之前使用的是开放源码、开放获取的工具。在10万人基因组计划中，它将会使用Opal的基因解读软件，来预测哪个变体可能导致疾病。该公司的Phevor算法(表型驱动编译本体论重排序工具)能把突变可能与疾病相关的概率，与基因功能现行和信息的数据库相结合。Omicia可利用这一工具将病人的表型(也就是病理表现)也结合起来。Omicia的首席科学家Martin Reese表示，这些高度自动化的工具意味着，Omicia可以避免人工解读信息。这些算法能够把变体归类到已知的致病基因中，这些基因与疾病的联系部分已知，部分仍待证实。随后Opal会把这些结果整合在一起，汇总成报告，帮助医生形成治疗意见。 /p p 　　Cypher Genomics是斯克里普斯研究所(Scripps Research Institute)的下属公司，开发过Mantis基因解读软件。Mantis能够根据变体致病的概率进行排序。Cypher Genomics的首席运营官Adam Simpson表示，根据Mantis的分析结果，科学家们可以优先选择研究的变体对象。 /p p 　　最后要谈到Wuxi NextCode公司了。Wuxi NextCode是冰岛基因公司deCODE的衍生公司。deCODE由Kari Stefansson于1996年创立。Kari Stefansson率先提出，获取全国人民的基因信息，来寻找致病基因的理念。后来deCODE被制药公司Amgen收购时，一帮生信学家和deCODE的前职工创立了Wuxi NextCode。Wuxi NextCODE在2015年1月被中国上海药明康德公司收购。 /p p 　　Wuxi NextCode的结果并不是一张可能引起疾病的突变清单。Wuxi NextCode的首席科学家Jeff Gulcher表示，全球的临床医生和研究人员都可以通过任何网络浏览器，在单个碱基分辨率上实时存储、查看和分析基因数据，并且软件不断更新最新的变异信息。 /p p 　　Gulcher表示，一个典型的问题可能是“我想知道，这到底是不是变异”。这意味着，需要寻找患有相同罕见疾病的个体，看看他是否也有相同的突变体。总有一天，医生可能想知道癌症病人是否有类似的变体和病程发展，同时想了解过去十年的此类病人采用的治疗。Gulcher表示，Wuxi NextCODE的Genomically Ordered Rela -tional Database数据库可以完美地实现这类需求。 /p p 　　另一方面，基因学家可能需要比较20个基因组，每个有一百万个变体。他需要知道的是，哪个是致病变体。Wuxi NextCODE的数据库根据基因位置来显示变体，从而不需要对所有基因从头到尾进行比较分析，提高处理效率。Wuxi NextCode的首席运营官Hannes Smarason表示，该平台非常适应处理大量信息，例如30万冰岛人的基因组信息。 /p p 　　Nanthealth是私营企业，主攻癌症基因组信息的计算分析，为临床治疗提供指导。Nanthealth拒绝提供信息，但它的主页上显示，该公司分析了超过2万个基因样本。该公司由医生和生物医学研究者Patrick Soon-Shiong创立。Patrick Soon-Shiong还是一个基金会的主席，该基金会致力于消除医疗资源不平等，并支持研究。同时他还是一个非营利性研究机构的负责人，该研究结构致力于促进电子分子诊断。他研发了抗癌药物Abraxane，该药物能够治疗多种癌症。 /p p 　　对于Genomics England来说，整个项目旨在为临床提供指导。但在把结果反馈给医生和家属之前，科学家和医生们需要先仔细研究这些数据。Genomics England 募集了2000名专攻13种罕见疾病和10种癌症的医生和科学家，来完成质量检验工作。同时他们也需要研究项目成果，特别是审查基因和疾病的联系是否明确。他们会通过细胞检验和小鼠实验来研究变体是如何影响和诱发疾病的，这些信息都会汇总到10万人基因组计划。一些结果可通过数据库很快证实，而另一些结果则需要通过文献、软件和实验来谨慎验证。 /p p 　　Bell表示，NHS并不以技术创新出名，但Genomics England可能会改变这一形象。10万人基因组计划对整个基因领域造成了重大影响。它将提供很多商业和学术机会，甚至有可能实现将基因组运用到临床上，从而造福全人类的伟大目标。 /p p 　　原文检索： /p p 　　Vivien Marx. (2015) The DNA of a nation. Nature, 524(7565): 503-505. /p p br/ /p

本文作者基因组学科技工作者田埂，原文题目&ldquo 写给人类基因组计划完成十五周年：从一个人的基因组计划到精准医疗&rdquo 。 　　&ldquo 美国总统克林顿于当地时间26日上午10时在白宫举行的记者招待会上郑重宣布，由一批国际科学家组成的人类基因组研究计划已经完成人类基因组草图。英国首相布莱尔以卫星电视的形式参与了这个发布会。克林顿在评价这一历经10年时间完成的科学成果的深远意义时说，&lsquo 人们将世世代代记住这一天&rsquo 。他感谢美国、英国、德国、日本、中国和法国的上千名科学家为取得将这一开辟新纪元的成果所作出的贡献。&rdquo 　　田埂教授 　　刚刚看到这个2000年6月26日的新闻，突然发现不知不觉时间已经过去了15年。那个时候人们对刚刚完成的人类基因组草图充满了期盼：通过人类基因组信息帮助人们克服疾病，达到人们的终极健康长寿的需求。 　　在人类基因组计划完成的这15年里，那些主要参与国美国、英国、中国都发生了什么? 　　15年后的今天人们所能感受到的人类基因组计划的影响究竟是个什么样子? 　　未来的人类基因组研究和应用在往哪个方向发展? 　　15年后的今天，人们依然充满了期望。 　　美国在人类基因组计划完成后的变化 　　人类基因组计划组织和塞雷拉基因组公司兵分两路 　　在美国，人类基因组计划完成以后，原先竞争的两大阵营：人类基因组计划组织和塞雷拉基因组(Celera Genomics)公司，分别走向了两个方向：人类基因组计划原先的参与Whitehead Institute(后来的著名的Broad Institute)、美国能源部基因组中心、华盛顿大学医学基因组测序中心、贝勒大学医学基因组测序中心等11个基因组中心继续开展各类大型的基因组研究计划 塞雷拉基因组公司，则转向了心血管病和个体化医疗管理等商业方向。 　　可以说美国的人类基因组研究有一个贯穿始终的目的，就是将人类遗传和基因组信息应用到医疗和健康领域。因为科学家们认识到从第一个人类遗传病亨廷顿氏舞蹈症(Huntington&rsquo s Disease，又称为慢性遗传舞蹈病)的基因被定位，这种通过家系研究定位遗传病的方式，在没有对人类基因组序列的深刻认识，没有对人类遗传规律深刻的了解情况下，医学遗传学研究的速度将无法从本质上提高。 　　在这个认识的基础上，美国先后启动了&ldquo 国际人类基因组单体型图计划&rdquo (The International HapMap Project，HapMap计划) &ldquo 癌症基因组图集&rdquo (The Cancer Genome Atlas,TCGA)计划 &ldquo DNA元件百科全书&rdquo 计划(Encyclopedia of DNA Elements，简称ENCODE) 千人基因组计划(1000 Genome Project)，以及最近炒的火热的&ldquo 精准医疗计划&rdquo (The Precision Medicine Initiative)。这些计划投资规模以百亿美元计，参与科学家以数万人计。可以说美国人在朝着既定的目标一步一步向前发展，脉络清晰，步骤明确，并且从人才培养到技术支撑，从领导科学家选拔到商业运行模式上的探索，都走在世界的前面。 　　在这15年的时间里，参与人类基因组计划的几位领导科学家也有了各自的发展：当时的领导科学家Francis Collins已经是现任NIH的主任 Whitehead Institute研究所的主任Eric Lander完成了将Whitehead Institute从MIT和Harvard的独立出来的工作，已经成为美国最大的基因组研究中心，他本人也是奥巴马总统的科技参赞，可以参与美国的科技政策决策 &ldquo 科学狂人&rdquo 塞雷拉基因组公司创始人Craig Venter则独辟蹊径，虽然塞雷拉基因组公司已经不再复当年风光，但是Craig Venter却先后成为第一个合成原核生物基因组的人，第一个用计算机模拟生物整个代谢途径的人，第一个提出海洋基因组学研究并实施的人。 　　与此同时，美国在基因组研究技术上也领先于世界，从人类基因组计划所使用的ABI和Amersham的第一代测序仪，到HapMap计划使用的Affymetrix和Illumina公司的芯片，再到千人基因组和TCGA以及Encode计划使用的Illimina公司的第二代测序系统，以及Pacbio的第三代测序系统，美国人在测序和基因组技术上的创新和积累，依然领先于世界。 　　英国在人类基因组计划完成后，率先启动十万人基因组项目 　　再看看英国：英国人对基因组研究的热情始终如一，从Frederick Sanger先生发明第一代测序系统，到首先参与美国提出的&ldquo 人类基因组计划&rdquo ，贡献仅次于美国，英国有欧洲大陆最大的基因组研究中心&ldquo Sanger Institute&rdquo ，是第二代测序技术的参与发明国，共同提出和启动了&ldquo 千人基因组计划&rdquo ，共同提出并启动和领导了&ldquo 国际肿瘤基因组计划&rdquo ，率先启动了Genome England的十万人基因组项目，间接影响到美国的&ldquo 精准医疗计划&rdquo 的提出。 　　英国人在人类遗传学上的投入也不遗余力，英国有全世界研究人类遗传病最好的研究团队，并且英国有政府引导，科学家和企业共同参与的举国基因组研究体制，可以说虽不及美国人在人类基因组研究上的布局深刻，但是英国总能在某些领域里有独特的见解和布局，通过自己的方式影响着世界，并且不得不说的是，英国在基因组研究领域对中国科学家毫无保留的帮助的无私情怀，从捐赠中国华大基因研究中心测序仪，到在各种国际合作中为中国提供便利和帮助，以及帮助中国培养基因组学研究人才，可以说中国的基因组学发展处处都有英国的帮助。 　　中国在人类基因组计划完成后，积极探讨&ldquo 中国版的精准医疗计划&rdquo 　　再看看中国这15年人类基因组学的研究进展。首先看看当时的报道&ldquo 1999年的日历翻开了。杨焕明说，要干就要干大，再难也要干大。于是，杨焕明、汪建、于军凑出了自己积蓄的200多万元。他们用这笔钱，购买了一台&ldquo 377&rdquo 型测序仪和一台美国产的毛细管测序仪。在不到半年的时间里，他们递交了人类基因组序列70万个碱基的测序结果，并做了热泉菌测序。这些成果，引来了国际同行的瞩目。&rdquo 　　6月29日，记者来到了中科院遗传所人类基因组中心。在实验室，记者看到，工作平台是用集装箱搭成的。在平台上，有三根玉米棒，旁边有一行字：穷棒子精神永放光芒!据介绍，深居京郊的这些科研人员，收入不高，也没有娱乐，在&lsquo 1%&rsquo 测序中，他们测序精确，但相应的测序成本却只有美国等国家测序成本的四分之一。&rdquo &ldquo &lsquo 中心&rsquo (作者注：北京华大基因研究中心)执行主任汪建对记者说：&ldquo 中国虽然只做了1%，但意义重大。中国科研人员在测序过程中，不仅增加了设备，而且培养了技术。21世纪生物产业发展的机遇，中国没有失去。&rdquo 他意味深长地说。&rdquo 　　随后，中国科学院成立了&ldquo 中国科学院北京基因组研究所&rdquo ，专注基因组研究，中国也参与了HapMap计划，同时发表了一系列植物和动物的基因组学研究成果，但从那以后中国的基因组学研究一度遭到寒冬，在大约三年的时间里，鲜有大型研究项目启动，研究成果也较少。 　　2007年6月华大基因南下深圳，成立了&ldquo 深圳华大基因研究院&rdquo ，深圳华大抓住了二代测序发展的关键时期，用独特的运行模式，先后完成了&ldquo 炎黄一号&rdquo 第一个黄种人基因组测序研究，发起并实施了&ldquo 炎黄九九基因组研究项目&rdquo ，共同参与设计和启动&ldquo 千人基因组计划&ldquo ，共同参与和发起&ldquo 国际肿瘤基因组计划&rdquo ，共同发起&ldquo 中国肿瘤基因组协作组&rdquo ，上个月华大发表了&ldquo 炎黄一号&rdquo 单倍型图的研究成果，将黄种人的基因组组装成了最完整的人类基因组单倍型图。 　　这些研究计划开展和研究成果陆续发表的同时，华大还培养了大批基因组科技人才，这些人才活跃在国内外基因组研究和产业化的各个领域。在有感于产业链上游测序仪的限制后，深圳华大于2012年完成了对美国Complete Genomics公司的收购，打通了产业链上下游。当然，这些大型的研究计划，都得到了深圳市政府和国家科技部等的支持。 　　展望：把握住基因组学发展的脉络，真正实现精准医疗的设想 　　在英国和美国相继提出自己的大型基因组研究计划后，中国也在积极讨论&ldquo 中国版的精准医疗计划&rdquo ，作为基因组学科技工作者我们也期望中国的&ldquo 精准医疗计划&rdquo 把握住基因组学发展的脉络，顺应人类基因组学研究发展的规律，真正实现精准医疗的设想。 　　回顾人类基因组计划完成这15年历史，我们会发现，在当年人类基因组计划的基础上，已经逐步建立起来的人们使用基因组和遗传信息来指导健康生活和医疗的路线图，相信在下一个15年，我们再笑谈15年里人类基因组研究和应用的发展时，我们可以欣慰的告诉自己，我为人类了解自己的基因组并应用做出了贡献。最后，由衷感谢参与人类基因组计划的所有科学家和科技工作和的工作，更加感谢中国参与过人类基因组计划的科学家和科技工作者们，是你们的辛苦工作让国人有机会更早的享受到基因组学进展为我们的健康生活和医疗带来的好处。 　　备注：作者田埂系基因组学科技工作者。

近日，中国农业科学院兰州兽医研究所研究员朱兴全领导的家畜寄生虫病创新团队最新研究，在世界上首次解码了颚口下目线虫的线粒体基因组，为颚口线虫的分子流行病学、群体遗传学和系统分类学研究奠定基础。　　据悉，颚口线虫是重要的人兽共患寄生线虫，但对其分子生物学研究甚少。该团队利用传统的Sanger测序法解码了棘颚口线虫的线粒体基因组。棘颚口线虫的线粒体基因组呈环状，长度为14079 bp。与其他线虫相比，棘颚口线虫的线粒体基因排序发生了显著的重排。此外，该研究还基于12个线粒体蛋白质编码基因构建了多种动植物线虫的系统发育树。基于所构建的系统树，本研究还探讨了颚口下目在线虫纲中的位置，发现颚口下目与蛔虫下目亲缘关系最近。　　该团队在澳大利亚墨尔本大学、深圳华大基因(BGI)等国内外有关单位的支持、合作下，还成功解析了犬弓首蛔虫全基因组及转录组，为深入研究犬弓首蛔虫及其他相关寄生虫的基因功能及生物学特性、研制新的防控制剂提供丰富的基础数据及资源。

近日，中国科学院北京基因组研究所运用新一代高通量测序技术以及高性能的生物信息分析，完成了鲤鱼基因组初步测定与分析工作，获得了鲤鱼基因组高覆盖的基因组数据。&ldquo 鲤鱼基因组计划&rdquo 是基因组所与水产生物应用基因组研究中心和黑龙江水产研究所联合开展的研究项目，目前项目进展顺利，是我国鱼类第一个全基因组测序计划，也是世界上第一个鲤科经济鱼类基因组计划。 　　本项目主要依托于基因组所基因组及生物信息学平台第二代高通量测序仪进行测序分析工作，该平台拥有13台新一代高通量测序仪(SOLiD、Solexa和 454测序仪)、3台3730xl，1台3130xl的测序规模，拥有超过10万亿次/秒的计算能力和大于1000TB的存储。目前已经完成部分454shotgun文库段测序，总体数据已经达到4乘的覆盖度，完成部分组织转录组的工作，为基因组注释提供参考。目前该项目正在加紧进行生物信息学的分析，预计将比计划提前完成鲤鱼基因组框架图的工作。 　　科学家希望通过鲤鱼基因组测序及其序列分析，为研究养殖鱼类的生长、发育、繁殖、遗传变异、疾病、与环境的相互用(包括抗逆能力)及其遗传改良提供重要的参考甚至指导信息。通过鲤鱼基因组的研究，可以获得与经济性状相关的基因，与疾病的发生及免疫相关的基因等，为鲤鱼的遗传育种提供基础。 　　随着人和其它主要动植物基因组的破译，模式动物和经济动物基因组计划方兴未艾，越来越多的鱼类被提上议程，世界各国的科学家相继完成了一些鱼类的基因组测序和分析工作，大都以本区域或者本国的鱼类产品为主，例如日本完成的青鳉鱼，挪威和加拿大共同完成的大西洋鲑等。作为我国鱼类中分布最广、品种最多、产量最高的鲤鱼基因组计划的开展，是我国水产科研步入现代科学先进行列的标志性事件，将对我国乃至世界水产业的发展产生重要的影响。

p 提起当下的基因测序市场，恐怕没有人会疑议美国Illumina公司在这一市场一超独霸的地位。这家总部位于美国加利福尼亚州圣地亚哥市的上市公司垄断了全球高通量基因测序仪70%以上的市场。 /p p 2014年，MIT的Technology Review将Illumina列为年度全球最聪明的50个公司之首，位列Tesla和Google之前。其2013年总收入为14.21亿美元（其中测序仪试剂和耗材的收入占60%以上），增长率达到24%。MIT给出的理由是：“在未来的基因疗法时代，Illumina 将成为 PC 时代的 Intel，也就是整个行业的基础技术供应商”，这也是为什么以理性著称的美国资本市场给Illumina百倍以上市盈率的原因。 /p p 而就在今年1月份，又从Illumina传出一个令人为之一振的消息，该公司首席执行官 Jay T.Flatley 宣布，一套全新的HiSeq X Ten高通量基因测序系统即将投产，并开始接受订单。这套系统至少由十台基因测序单元组成，单套系统的价格最低也要在1千万美元左右。正是凭借这套系统，Illumina将人类全基因组测序的费用进一步降至1000美元，完成测序时间只需要24小时。 /p p 在本次媒体见面会上，Flatley先生透露，截至到目前为止，该套系统在全球范围内已售出9套（共94个单元），其客户包括在中国大陆有运营实体的药明康德新药开发有限公司，远远超出了2014年全年5套的预期。 /p p style=" TEXT-ALIGN: center" img style=" WIDTH: 424px HEIGHT: 212px" alt=" " src=" http://img1.17img.cn/17img/old/NewsImags/images/201442315842.jpg" width=" 600" height=" 338" / /p p 不可否认，Illumina高调宣布“1000美元完成人类全基因组测序”，有一定的炒作成分。首先，这一费用只包括运行所用试剂（797美元/基因组）、仪器折旧（137美元/基因组）和人员工资以及样品制备费用（55-65美元/基因组），而没有包括其他成本，譬如电费。其次，作为一套研究级系统，其昂贵的价格注定了它的用户凤毛麟角，暂时很难在大多数应用单位普及推广。第三，要达到如此低的测序费用，这套系统必须满负荷工作，也就是每年要进行18,000个全基因组测序。但目前有多少机构有如此大的样品量还需要打个问号。 /p p 不过话又得说回来，当2002年科学家们完成第一次人类基因组测序时，当时的测序用了13年，成本是27亿美元。那时的人们可能不会预见到，在此后的十几年里，基因测序费用的下降速率超越了摩尔定律。而Flatley先生在会上也充满信心地表示，在未来5-10年将会有类似的工业级产品问世，测序费用也将会进一步降低。 /p p 好莱坞影星安吉丽娜· 朱莉宣布切除双侧乳腺的事情曾经让基因测序走入普通百姓的视野。安吉丽娜· 朱莉做了基因检测，医生根据结果估算，她会有87%的几率罹患乳腺癌，于是朱莉采取了相应的行动。 /p p 本次圆桌会议上，Flatley先生也以自身为例，形象生动地解释了基因测序在帮助人们对可能潜在的遗传性疾病进行有效管控，选择健康的生活方式方面所能够发挥的巨大作用。通过基因测序，医生发现Flatley先生的DNA序列图谱中存在一个与某种潜在疾病有关的基因变异点，该疾病可能导致病人在麻醉过程中突然死亡。那么根据这一结果，Flatley先生如果未来需要进行手术前麻醉的话，他就可以事先将这一情况通报给医生，从而做好防范措施。 /p p 美国目前超过3万种的医学检测项目(国内1500项)和基因检测带来的市场成长性，正在超越传统的化学制药领域。这一方面体现体外检测行业的超强研发创新活力，另一方面也体现了国内市场巨大的追赶空间。 /p p 在中国市场，基于基因测序技术的产前检测服务曾一度很红火，但今年2月，国家食品药品监督管理总局（CFDA）和国家卫生计生委联合发出通知，暂时叫停了相关服务。通知指出，基因测序诊断产品(包括基因测序仪及相关诊断试剂和软件)应作为医疗器械管理，并应按照《医疗器械监督管理条例》及相关产品注册的规定申请产品注册；未获准注册的医疗器械产品，不得生产、进口、销售和使用。 /p p 国家暂时叫停基因测序服务，除了整顿基因测序的临床应用市场外，也许还另有深意。笔者在动手写这篇稿件时，恰好看到同事转发的一则新闻“ a href=" http://www.instrument.com.cn/news/20140423/128807.shtml" 国产新一代基因测序仪产品样机亮相 /a ”。趁国家叫停基因测序之际，恰好有利于国内相关企业实现产业化，弥补其进入市场较晚的劣势。 /p p 不过，留给中国企业的时间也许不多了。像Illumina这样的行业巨头已经在开始加快布局中国临床诊断市场的步伐。除了那套价格‘离谱’的研究级系统外，Illumina的首席执行官这次还重点向媒体推介了该公司的另外两款应用级产品，HiSeq 2500和一款全新的高通量桌面测序仪NextSeq 500（报价25万美元），后者似乎是专门针对Life Technologies旗下的Ion Torrent的Ion Proton桌面测序仪而去的。这两款仪器目前正在等待CFDA对其申报文件的审批，Illumina希望这一过程能够在6个月之内完成。 /p p style=" TEXT-ALIGN: center" img style=" WIDTH: 382px HEIGHT: 196px" alt=" " src=" http://img1.17img.cn/17img/old/NewsImags/images/201442315942.jpg" width=" 600" height=" 338" / /p p 至此，Illumina的在华战略已非常清晰，一方面继续巩固其在与研究相关市场的主导地位，这一市场贡献了Illumina在华收入的50%以上。另一方面也为叩开中国未来临床诊断市场的大门准备好了两款利器。 /p p 与此同时，Illumina也在时刻关注着第三代基于nanopore技术的单分子基因测序技术的进展。尽管由于技术成熟度的原因，Illumina目前还没有直接进入该领域。但谁也不敢保证，一旦第三代商品化测序技术趋向成熟，Illumina会不会以资本运作的方式，继续保持其在行业领先的地位。Illumina通过收购Solexa，并以此为契机而一举抢占第二代高通量基因测序仪市场制高点的往事，依旧历历在目。 /p p 基因组测序和个性化医疗可能即将迈入爆发式增长阶段。如果有那么一天，基因测序成为一项常规体检项目，大多数人通过了解自己的DNA谱图，从而达到对自身健康的主动管控。那么基因测序作为生命科学的制高点必将给全球的经济增长提供强劲的动力，这一市场的容量将不可限量。（主编当班） /p

p strong 　　医疗保健的下一次重大转型很可能始于基因组计划! /strong /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " 早在2013年夏天，Genomics England就开始为100,000 基因组计划项目进行紧锣密鼓的筹备。 /p p style=" text-align: center" img src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201902/uepic/6918dc05-7bd5-49a3-b542-b9f4b72542e2.jpg" title=" 微信图片_20190201134555.jpg" alt=" 微信图片_20190201134555.jpg" width=" 532" height=" 266" style=" width: 532px height: 266px " / /p p 　　该试点项目在启动时的目标可谓是雄心勃勃：完成100,000人全基因组序列的患者测序。英格兰国家卫生服务局(NHS)招募的参与者获取的基因序列将用于建立罕见病和癌症的研究队列，同时未来还将使用这些数据为诊断提供信息并指导临床护理。 /p p 　　当时的总理大卫卡梅伦是这次项目启动背后的强大后盾，他的长子伊万患有罕见的遗传病大田原综合症，这种病的体征是无数次严重的癫痫发作。不幸的是，2009年伊万在他六岁时死于此病。 /p p 　　2017年BIO会议的一个人头攒动的大厅里，卡梅伦这样表示：“这让我觉得我们可以做更多的工作来帮助研究遗传学和基因组学的药物，所以我通过了100,000人基因组计划项目，第一个测序的基因组至今仍旧放在我的桌子上，我认为可以将基因组数据库与我们的国家卫生服务部门结合起来。” /p p 　　 strong 这项庞大的基因组计划绝不仅仅是一个梦想，它的最终目的旨在为所有5500万公民提供基因组医疗服务。 /strong /p p 　　Genomics England首席商务官Joanne Hackett表示：“由于当时全基因组测序的成本非常高，所以并没有人大规模地做这件事。“而就在其成立一年多后，Genomics England宣布与测序巨头Illumina合作，继而耗资3亿英镑，建成了剑桥外的Wellcome Trust Sanger研究所Genome校区的测序中心。 /p p 　　根据Illumina副总裁兼首席科学家David Bentley的说法，英国基因组学在项目结构方面的远见卓识绝对不容小觑，而他们认为这便是医学遗传学的未来。 /p p 　　尽管这项任务面临庞大的挑战，但这一切最终还是得到了回报。去年10月，NHS宣布将从该试点过渡，并将开始为任何疑似患有罕见病和某些癌症的人提供全基因组测序，而迄今为止最大规模的基因组医学服务将部署于世界上每一个角落。 /p p 　　就在去年12月初，英格兰基因组计划领导人宣布：已完成在2018年底测序100,000个基因组的宏伟目标，而要知道，截止去年2月他们才刚刚对50,000个基因组进行了测序，这无疑是一个巨大飞跃。 /p p 　　目前测序中心的试验步伐依旧迅速，现在每个月的检测速度在6,000到7,000个全基因组之间。而如果服务需求增加，数量上仍有足够的空间上涨，因为其测序操作已从目前正在使用的HiSeq仪器转换到Illumina新的，更快的测序平台NovaSeq。 /p p 　　 strong 临床基因组的挑战 /strong /p p 　　虽然100,000基因组计划的第一个任务是帮助开发通过NHS提供基因组医学的工作模型，但它还包括运行一个平行的研究机构来利用测序数据供学术和商业实体使用，数据和相关发现将使NHS能够不断改善其对患者的服务。 /p p 　　 strong 如何实现研究到临床护理的转化 /strong /p p 　　该组织与该项目的NHS关键联络人福勒表示：“我作为一名区域流行病学家目前正在调查传染病的暴发，而100,000基因组项目能够促进医疗保健转型，我坚信，而这势必会将研究和临床实践紧密结合在一起。” /p p 　　该计划的目的是将罕见病和癌症序列分离为50%和50%。但是，在开始收集癌症样本后不久，福勒和他的团队发现，对于大多数研究环境而言依靠FFPE组织样本是无效的。虽然FFPE样本长期被临床医生和研究人员使用，在存储人体组织有优势，通常有助于比较在不同时间采集的样本以跟踪疾病的进展。但是这些样品的测序通常是针对少数基因的，这些活动通常不受组织固定过程中已知的DNA降解和片段化的影响，而这时新鲜冷冻变成了唯一可行的选择。 /p p 　　放弃FFPE组织样本的决定使该项目的癌症患者招募工作停滞了大约一年，最终分离的结果为60%的罕见疾病基因组和40%的癌症基因组。英国基因组学研究人员正在试验不同的冷冻方法，以确定它是否影响测序质量以及样品使用不同的运输方法保持其完整性的时间。 /p p 　　福勒表示：“我不确定具体的数字是怎样的，但我们每周收到400份新冷冻样品，而这种数量是我们始料未及的。” /p p 　　 strong 教育和培训 /strong /p p 　　NHS在接下来的18个月内会让所有国家医院信托基金的工作人员得到培训，计划在10年内培养出一支训练有素的基因组医学工作者队伍。 /p p 　　Chandratillake表示：雄心壮志很重要，100,000人测序看似是一座不可攀登的山峰，而我们现在已经登上山顶。现在我们要攀登一座更大的山。 /p p 　　Pope表示：由于NHS的目的是继续从基因组医学服务的患者那里收集研究数据，患者必须经过一个知情同意过程。因此，临床医生需要与患者就临床决策达成共识。” /p p 　　对于Chandratillake来说，全国范围内的基因组医学也是NHS的一个具体例子，它关注的是跨越种族，区域和社会经济方面的护理公平。通过100,000个基因组计划，NHS跟踪了患者招募和人口覆盖情况。 /p p 　　然而，除了护理公平，除了迄今为止最大规模的基因组医学部署，NHS和Genomics England的努力也正在迈入一个新的领域。 /p p 　　也许医疗保健领域的数字革命才刚刚开始。 /p p 　　 strong 参考文献： /strong /p p 　　Genomic Medicine for the Masses England’s National Health Service launches genomic medicine service for all 55 million citizens /p

从人类基因组草图到完全图谱——论基因组重复片段研究作者：李东卫，张玉波（中国农业科学院农业基因组研究所，“岭南现代农业”广东省实验室，深圳 518120）2001年发表的人类基因组草图并没有包含全部的基因组序列，直到二十年后，科学家们才正式宣布完成了人类全序列基因组图谱，这其中主要的技术障碍就是重复片段的测序工作。重复片段（segmental duplications，SDs）是指广泛存在于基因组中的大于1 kb且序列相似性超过90%以上的大片段。它们可以通过基因组重排及拷贝数变异产生新基因和驱动进化，其大量存在于子端粒中，并与哺乳动物细胞复制性衰老以及癌症等重要生物学过程密切相关，一直以来备受科学家关注。但是其序列特点使得常规的测序技术难以完全准确测出全部序列，是基因组组装工作的一个难点。人类基因组全图谱的完成将重复片段在生物体进化、延缓衰老、疾病治疗等方面的研究提供基础。本文将就重复片段的重要性，研究的技术难点，研究现状以及未来展望等方面展开论述。重复片段的重要性重复片段是基因组中序列高度相同的大片段，具有广泛的结构多样性。它们占人类参考基因组（T2T-CHM13）中的7.0%，长度为218 Mbp[2 ]，在中心体及子端粒区域富集高达10倍。中心体所包含的5个典型重复为：α卫星，β卫星，CER卫星，γ卫星，CAGGG重复，以及重复子4。子端粒所包含的典型重复为：端粒相关重复（TAR）以及传统的（TTAGGG）n重复[4 ]。重复片段可以介导染色体重排，使常染色体和异染色体之间通过同源重组产生镶嵌类型的重复的染色质[5 ]。在最近新鉴定的人类重复片段中，Mitchell R等预测了182个新的候选蛋白编码基因，并使用T2T-CHM13基因组重构了重复基因（TBC1D3，SRGAP2C，ARHGAP11B），这些基因在人额皮质增生中具有重要作用，揭示了重复片段结构在人和他们近亲物种之间的巨大进化差异[6 ]。大量的染色体子端粒区含有重复片段[8 ]。复制性衰老被认为是一种抗癌机制，限制细胞增殖。长寿的有机体经历更多的细胞分裂，因此具有更高的产生肿瘤的风险。端粒酶能够增加端粒的长度，促进癌细胞不断增殖，因此长寿动物体细胞倾向于抑制端粒酶的活性，从而抑制肿瘤发生的风险[10 ]研究难点：大片段长度、多拷贝数、序列高度相似 重复片段的大的片段长度，多拷贝数以及序列的高度相似是长期以来其研究的难点。各种测序技术的发展致力于解决这个问题。重复片段长度范围是1到400 kb [12 ]。而且，标准的长读段校正工具，例如MUMmer 或Minimap2不能够有效的捕捉低相似的重复片段，也经常将重复片段与其它调控元件混淆[14 ]，为重复片段的研究带来机遇。尤其是PacBio的HiFi读段，具有长读段的同时还具有较高的准确度。但是，很多重复片段的长度要比HiFi读段的平均长度要长，因此很难完全准确的进行组装[3 ]。染色体重排，尤其是染色质断裂常发生在高GC区域[16 ]。同时，在T2T-CHM13基因组基础上，Mitchell R等首次进行了全基因组重复片段的研究。与当前人类参考基因组（GRCh38）鉴定的167 Mbp复制片段相比，鉴定了更多的（218 Mbp）非冗余重复片段（图2 a, b）。新发现91%的重复片段能更好地代表人的拷贝数，通过与非人灵长类基因组相比，前所未有的揭示了人类和其它近亲在重复片段结构中的杂合性以及广泛的进化差异[17 ]。图2 T2T-CHM13中新鉴定的染色体内（a）与染色间（b）的重复片段[1 ]。利用重复片段解析衰老机制未来可期新组装的T2T-CHM13的拷贝数比GRCh38高9倍，因此它能更好的呈现人类拷贝数变异。通过鉴定新基因的拷贝数变异，可筛选相应的药物治疗靶点。例如，CHM13鉴定到LPA、MUC3A、FCGR2基因的拷贝数变异与疾病相关[1]。此外，对于尚具争议的疾病标志基因，例如乳腺癌中ESR1 基因[18]，可以通过CHM13对其进行分子进化分析，进而鉴定其突变和扩增，确定其在乳腺癌中的作用。尽管端粒作为抗衰老靶标已研究多年，但是端粒长短变化与复制性衰老的关系仍不清楚。细胞减数分裂过程中端粒变短的机制是什么？重复片段拷贝数变异与端粒变短有无相关性？很多研究已证明端粒酶具有延长端粒长度的作用，具体的机制是什么？这些问题因此前端粒不能被准确测序而长期未解决。现在，人类基因组完全图谱已基本实现，相信这些谜团会很快解开。未来可以根据人类年龄增长过程中端粒重复片段的拷贝数变异，解析其抗衰老的机制。通过人为干预其拷贝数，可能用于探索生命的极限。1. Vollger MR, Guitart X, Dishuck PC, Mercuri L, Harvey WT, Gershman A, Diekhans M, Sulovari A, Munson KM, Lewis AM et al.Segmental duplications and their variation in a complete human genome. bioRxiv.2021:2021.2005.2026.445678.2. Prodanov T, Bansal V.Sensitive alignment using paralogous sequence variants improves long-read mapping and variant calling in segmental duplications. Nucleic Acids Research.2020 48(19).3. Bailey JA, Yavor AM, Massa HF, Trask BJ, Eichler EE.Segmental duplications: Organization and impact within the current Human Genome Project assembly. Genome research.2001 11(6):1005-1017.4. Courseaux A, Richard F, Grosgeorge J, Ortola C, Viale A, Turc-Carel C, Dutrillaux B, Gaudray P, Nahon JL.Segmental duplications in euchromatic regions of human chromosome 5: a source of evolutionary instability and transcriptional innovation. Genome research.2003 13(3):369-381.5. Giannuzzi G, Pazienza M, Huddleston J, Antonacci F, Malig M, Vives L, Eichler EE, Ventura M.Hominoid fission of chromosome 14/15 and the role of segmental duplications. Genome research.2013 23(11):1763-1773.6. Young E, Abid HZ, Kwok PY, Riethman H, Xiao M.Comprehensive Analysis of Human Subtelomeres by Whole Genome Mapping. PLoS genetics.2020 16(1):e1008347.7. Lander ES, Linton LM, Birren B, Nusbaum C, Zody MC, Baldwin J, Devon K, Dewar K, Doyle M, FitzHugh W et al.Initial sequencing and analysis of the human genome. Nature.2001 409(6822):860-921.8. Seluanov A, Chen ZX, Hine C, Sasahara THC, Ribeiro AACM, Catania KC, Presgraves DC, Gorbunova V.Telomerase activity coevolves with body mass not lifespan. Aging Cell.2007 6(1):45-52.9. Bromham L.The genome as a life-history character: why rate of molecular evolution varies between mammal species. Philos T R Soc B.2011 366(1577):2503-2513.10. Shay JW.Role of Telomeres and Telomerase in Aging and Cancer. Cancer discovery.2016 6(6):584-593.11. Sharp AJ, Locke DP, McGrath SD, Cheng Z, Bailey JA, Vallente RU, Pertz LM, Clark RA, Schwartz S, Segraves R et al.Segmental duplications and copy-number variation in the human genome. American journal of human genetics.2005 77(1):78-88.12. Hartasanchez DA, Braso-Vives M, Heredia-Genestar JM, Pybus M, Navarro A.Effect of Collapsed Duplications on Diversity Estimates: What to Expect. Genome Biol Evol.2018 10(11):2899-2905.13. Numanagic I, Gokkaya AS, Zhang L, Berger B, Alkan C, Hach F.Fast characterization of segmental duplications in genome assemblies. Bioinformatics.2018 34(17):i706-i714.14. Vollger MR, Dishuck PC, Sorensen M, Welch AE, Dang V, Dougherty ML, Graves-Lindsay TA, Wilson RK, Chaisson MJP, Eichler EE.Long-read sequence and assembly of segmental duplications. Nature methods.2019 16(1):88-94.15. Rhie A, McCarthy SA, Fedrigo O, Damas J, Formenti G, Koren S, Uliano-Silva M, Chow W, Fungtammasan A, Kim J et al.Towards complete and error-free genome assemblies of all vertebrate species. Nature.2021 592(7856):737-+.16. Nurk S, Koren S, Rhie A, Rautiainen M, Bzikadze AV, Mikheenko A, Vollger MR, AltemoseN, Uralsky L, Gershman A et al.The complete sequence of a human genome. bioRxiv.2021:2021.2005.2026.445798.17. Zhu Y, Liu X, Ding X, Wang F, Geng X.Telomere and its role in the aging pathways: telomere shortening, cell senescence and mitochondria dysfunction. Biogerontology.2019 20(1):1-16.18. Tabarestani S, Motallebi M, Akbari ME.Are Estrogen Receptor Genomic Aberrations Predictive of Hormone Therapy Response in Breast Cancer? Iranian journal of cancer prevention.2016 9(4):e6565.

p 　　近日，中国科学院北京基因组研究所生命与健康大数据中心开发了国际领先、国内首个规模最大的基因组序列变异库——GVM(Genome Variation Map)。该库基于人工审编整合了多个物种的大量基因组序列单核苷酸多态位点和小的插入与删除变异信息，是基因组序列变异信息汇交、管理与检索的资源库。研究成果以Genome Variation Map: a data repository of genome variations in BIG Data Center为题，在线发表在Nucleic Acids Research上。 /p p 　　基因组序列变异是基因组DNA水平发生的可遗传变异，是生物多样性的基础，是物种进化、分子育种、优良性状选育、人类疾病等研究最为宝贵的遗传资源。近年来，随着测序技术发展，越来越多物种的基因组被精细解析 物种内遗传多态变异位点也通过大规模的群体测序获得，并广泛应用于复杂性状的关联解析。国际两大数据中心NCBI和EBI旗下的dbSNP和EVA是主要的基因组序列变异资源库。今年5月，NCBI宣布自2017年9月1日起，dbSNP和dbVar两大数据库停止接收非人物种的SNP提交信息，自2017年11月1日起停止非人物种的SNP在线查询与提交。这对基于序列变异研究的科研人员造成了不便。 /p p 　　为此，GVM作为生命与健康大数据中心的核心数据资源库之一，搜集了以二代测序和芯片技术为主要检测手段的全基因组序列变异检测的原始数据，通过标准化的变异位点鉴定与注释，获得包括人、畜牧动物、主要农作物和其他资源物种在内的19个物种共约50亿的变异信息，8,884个个体的基因型数据，并通过人工审编收录了13,262条高质量非人物种的基因型与表型知识数据，整合了180,911条人变异位点的知识信息。其中，大熊猫、虎鲸、毛竹、橡胶、小麦是GVM数据库所特有的物种。 /p p 　　GVM开发了友好的数据提交、浏览、搜索和可视化功能。用户可通过基因组位置、变异影响、基因名称和基因功能等检索变异位点信息，并下载数据 可通过ftp服务下载VCF和FASTA文件格式的全基因变异信息 可在线或离线方式向系统提交数据，这方便了科研人员的数据共享。 /p p 　　研究工作得到了中科院战略性先导科技专项、中科院国际大科学计划、国家科技攻关计划、国家高技术研究发展计划(863计划)、国家自然基金项目、中科院百人计划、中科院青年创新促进会等的资助。 /p p 论文标题：Genome Variation Map: a data repository of genome variations in BIG Data Center /p p style=" text-align: center " img title=" W020171027507396378092.png" src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201710/insimg/a8ee4d25-d8cb-4e86-a1de-06e90d767ff5.jpg" / /p p style=" text-align: center " strong GVM数据库物种变异信息统计表 /strong /p

2022年9月22日，中国农业科学院作物科学研究所联合中国科学院微生物所、山东省农业科学院农作物种质资源研究所、国际半干旱热带作物研究所和澳大利亚默多克大学等国内外多家单位在Nature Genetics上以长文的形式发表了题为Improved pea reference genome and pan-genome highlight genomic features and evolutionary characteristics的研究论文。研究团队完成了中国豌豆主栽品种“中豌6号”的基因组组装和解析，解决了长期以来悬而未决的豌豆基因组精细物理图谱组装难题，揭示了豌豆基因组结构和进化的独特特征，发掘了一批与粒型、株高和荚型等孟德尔性状和重要农艺性状相关的位点和基因，同时构建了栽培和野生豌豆泛基因组，展示了豌豆近缘野生种和地方品种作为未来豌豆育种改良资源的巨大潜力。高质量的参考基因组、注释和泛基因组对豌豆种质资源挖掘利用和育种改良的基础与应用研究具有重要参考价值和指导作用，同时也为其他豆科作物基因组和泛基因组研究提供了重要借鉴。自孟德尔发现遗传定律以来，豌豆作为遗传研究的“明星”植物，受到了学界和公众的广泛关注。豌豆 (Pisum sativum L., 2n=2x=14) 是一年生冷季食用豆类，属于豆科（Leguminosae）、蝶形花亚科（Papilionoideae）、野豌豆族（Viceae）、豌豆属（Pisum L.）。豌豆富含蛋白质、淀粉、纤维素和多种矿物质，是粮菜饲兼用的食用豆类作物，在世界范围内广泛种植。据FAO统计资料显示（http://www.fao.org/faostat/），世界豌豆的总产量和种植面积逐年增加，中国豌豆特别是鲜豌豆的总产量与种植面积也增长迅速。同时，豌豆的生物固氮能力可以减少氮肥使用，有效改善土壤结构，还可作为倒茬作物减少病虫害，促进农业和自然生态系统的可持续发展。作物种质资源是支撑农业发展创新和作物遗传改良的物质基础，目前国家作物种质库保存豌豆种质资源达到7000余份，蕴藏着丰富的遗传多样性，亟待深入挖掘和利用【1】。图1 中豌6号形态特征及豌豆种质资源多样性豌豆基因组大小约为4.28 Gb，远大于大豆（4倍）、鹰嘴豆（6倍）、普通菜豆（7倍）、绿豆和小豆（8倍）等其他豆科作物基因组，其基因组中有超过80%的重复序列。由于豌豆基因组的复杂性，直到2019年，国际上才公布了第一版以二代测序技术（Next Generation Sequencing, NGS）为主的豌豆参考基因组，为豆科植物基因组进化提供了新的见解【2】。然而，由于NGS技术的短板，这一版基因组组装得到的218,010个contigs的 N50 值仅为37.9 Kb，组装结果碎片化严重，尤其是在复杂的重复区域，与高质量参考基因组的标准相去甚远【2】。此外，研究表明，与国外豌豆种质资源相比，中国豌豆具有独特的遗传背景和丰富的遗传变异【3】。由于缺乏豌豆高质量基因组和精细物理图谱，严重滞后了豌豆重要农艺性状的遗传解析和种质资源挖掘利用进展，尤其阻碍了对国内外不同豌豆种质资源的综合利用。为了解决上述科学难题，研究团队利用中国豌豆主栽品种“中豌6号（ZW6）”，以PacBio 单分子实时 (SMRT) 测序为基础，结合 10x 长片段测序、Bionano 光学图谱和染色质三维构象捕获 (Hi-C)，以及 Illumina NGS 技术，联合优化多种组装策略，完成了迄今为止最高质量的豌豆基因组精细图谱和基因注释（图2）。该基因组组装大小约为3.8 Gb，序列对总共7条染色体的定位率达到97.96%，组装的contig水平N50达到了8.98Mb。通过遗传图谱一致性评估、BUSCO分析、Merqury分析以及LAI分析在内的综合基因组组装评估方法，均表明该组装在连续性、准确性和完整性方面表现优异。此外，该组装共注释出47,526个编码基因，并且在基因完整性、调控区完整性、转座子组装完整性和注释完整性方面均得到了明显改善。豌豆基因组高质量精细物理图谱的获得，拓宽了我们对豌豆巨大基因组背后遗传学的了解，为豌豆重要农艺性状的遗传解析和种质资源的挖掘利用提供了宝贵基因组资源。图2. 豌豆基因组的重要特征。豌豆大约在10,000 年前被驯化，被认为是最早驯化的豆类作物之一。然而，尽管它在推进植物遗传学方面发挥了关键作用，但豌豆属内的物种划分长期存在争议，其驯化过程仍不清楚【4】。研究团队基于118个栽培和野生豌豆的全基因组重测序数据，不仅揭示了栽培和野生豌豆SNP、InDel和SV等不同变异类型的基因组多态性特征，同时基于SNP和SV多态性变异信息的群体遗传结构和系统发育分析，阐明了栽培和野生豌豆的群体遗传结构，支持豌豆属内包含3个物种P. fulvum、P. sativum 和 P. abyssinicum的结论。同时在 P. sativum中鉴定出了三个遗传分组，其中 P. sativum II (PSII) 和 P. sativum III (PSIII) 主要对应于代表亚洲和欧洲不同地理区域栽培豌豆的两个遗传分组，可能与豌豆驯化后的传播途径有关（图3）。以上结果解决了长期以来关于豌豆属物种划分的争议，为豌豆起源驯化提供了新的基因组学证据，也为豌豆种质资源的综合开发利用提供了科学依据。图3 基于SNP (a, b, e)和SV (c, d, f)的118份栽培和野生豌豆的群体遗传结构。孟德尔通过研究豌豆的七个性状发现了遗传规律，开创了遗传学研究的先河。在过去的几十年中，孟德尔研究的四个性状包括粒型（R/r）、株高（Le/le）、子叶颜色（I/i）以及种皮和花色（A/ a)的四个基因位点已经被克隆并进行了功能分析；而其他三个孟德尔性状，果荚颜色 (GP/gp)、荚型 (V/v) 和花的位置 (Fa/fa)相关的基因位点尚未解析【5】。为了探索豌豆重要农艺性状的遗传基础，研究团队利用GBS测序对WJ×ZW6杂交构建的300个F2群体中的12个农艺性状进行了QTL分析（图4），鉴定出了25 个与12个农艺性状相关的QTLs，其中有三个为孟德尔性状相关位点和基因，包括控制粒型（圆粒/皱粒，R/r）和株高（高/矮，Le/le）的孟德尔基因，以及与荚型（硬荚/软荚，V/v）相关的候选基因。图4 豌豆12个农艺性状QTL分析结果以及与孟德尔性状相关的3个QTL位点和基因【5】。越来越多的研究表明，单一的参考基因组不足以代表一个物种，特别是对于豌豆这类经历过长期驯化的物种，而泛基因组分析为作物种质资源变异解析和挖掘利用提供了有效手段。为了更深入地了解栽培和野生豌豆的多样性，研究团队构建了基于116个栽培和野生豌豆全基因组测序的泛基因组（图5），发现栽培和野生豌豆种质资源大部分泛基因组多样性主要存在于不同物种和遗传分组之间，并且以特有基因组序列的形式存在。对豌豆泛基因的存在/缺失变异模式（PAV）分析发现，随着新基因组数目的增加，核心基因的数量减少，而泛基因的数量增加，并逐渐趋于饱和（图5a）。同时，在多个豌豆基因型中存在的核心基因在其他27 个植物基因组中也更保守（图5b），表明它们具备通用的核心功能。基于跨基因组同源基因系统发育分类方法（HOG），研究人员将116个泛基因组的基因聚类生成 112,776个泛基因簇，在不同物种之间显示出差异显著的PAV模式（图5c）。对不同泛基因分组中特有泛基因的 GO 分析显示出保守基因和可变基因之间的不同功能富集。值得注意的是，P. abyssinicum独特的泛基因在刺激和化学反应方面富集，而P. fulvum的泛基因在发育、生长、繁殖、细胞骨架等方面富集，进一步证实了豌豆野生近缘种和地方种质资源作为育种材料在未来提高豌豆品种抗性和产量方面的潜在价值。图5 116个代表性栽培和野生豌豆的泛基因组分析结果（包括 ZW6）。总之，研究人员克服了复杂基因组组装的多重障碍，成功绘制了中国豌豆基因组高质量精细物理图谱，还构建了栽培和野生豌豆泛基因组，揭示了豌豆基因组进化特征、群体遗传结构与重要性状的分子基础，为豌豆起源驯化、基因挖掘、种质创新和育种改良以及豆科植物比较基因组学研究提供了重要借鉴和宝贵资源。这项研究邀请了澳大利亚默多克大学Rajeev K Varshney教授共同开展国际合作研究，他认为这次研究成果为公众提供了高质量的豌豆参考基因组，产生的基因组资源不仅有助于豌豆的遗传基础研究，以应对气候变化带来的挑战，还将促进豌豆优异基因的挖掘和优良品种的开发。此外，宗绪晓课题组及其合作团队还建立了豌豆遗传转化体系，利用CRISPR/Cas9基因编辑体系成功实现对豌豆PDS基因的编辑【6】。恰逢孟德尔诞辰200周年，豌豆高质量基因组和泛基因组的发布，以及豌豆基因编辑技术体系的建立将为豌豆重要农艺性状的遗传解析和种质资源的挖掘利用提供有力的技术支撑。中国农业科学院作物科学研究所杨涛副研究员和刘荣助理研究员、中国科学院微生物研究所骆迎峰副研究员和胡松年研究员以及山东省农业科学院农作物种质资源研究所王栋助理研究员为论文的共同第一作者。中国农业科学院作物科学研究所宗绪晓研究员、中国科学院微生物所高胜寒特别研究助理、山东省农业科学院农作物种质资源研究所丁汉凤研究员、国际半干旱热带作物研究所和澳大利亚默多克大学Rajeev K Varshney教授为论文的共同通讯作者。中国科学院植物研究所葛颂研究员，西北农林科技大学徐全乐副教授、山东省农业科学院作物种质资源研究所李娜娜副研究员、云南省农业科学院何玉华研究员、青海大学刘玉皎研究员、江苏沿江地区农业科学研究所王学军研究员、四川省农业科学院项超副研究员以及中国农业科学院作物科学研究所研究生王晨瑜、李冠、黄宇宁、季一山、李孟伟，国际半干旱热带作物研究所Manish K Pandey和Rachit K Saxena博士，也参与了该项研究。辽宁省农业科学院李玲研究员，澳大利亚谷物种质库Bob Redden教授和美国农业部农业研究中心、华盛顿州立大学胡锦国教授对项目开展提供了重要帮助。豌豆基因组研究得到了科技部国家重点研发计划（2018YFD1000701/2018YFD1000700）、中国科学院青年创新促进会（2017140）、山东省农业品种改良项目（2019LZGC017）、中国农业农村部食用豆现代产业技术体系（CARS-08）、国家自然科学基金（31371695和31801428）、山东省农业科学院科技创新项目（CXGC2018E15）、作物种质资源保护（2130135）、山东省农科院科技创新项目产业团队农业科学（CXGC2016A02）、山东省现代农业产业技术体系粗粮创新团队（SDAIT-15-01）、中国农业科学院创新工程（ASTIP）和山东省农业科学院青年研究基金（2016YQN19）等项目的支持。

规律成簇的间隔短回文重复CRISPR与内切酶Cas9的组合，原本是细菌抵御病毒的重要武器，现在这一组合已经成为了最热门的基因组编辑利器。 　　2014年基因组编辑热潮在持续发酵，CRISPR/Cas9仍旧是最引人注目的话题之一，相关论文被大量下载和引用。纵观CRISPR/Cas9的发展我们可以看到，科学家们仍在追求最理想的基因组工程技术，而2015很有可能会成为基因组工程年。 　　这里我们不妨大胆预测一下，明年基因组工程领域会起那些波澜： 　　1. 大规模CRISPR/Cas9。2013年，麻省理工的CRISPR技术先驱张锋(Feng Zhang)和同事为我们展示了CRISPR/Cas9进行多重基因组编辑的能力。相信在2015年大规模CRISPR/Cas9全基因组操作将越来越多，同时新多重基因组编辑法会大量涌现，还很可能会出现大型的引导RNA数据库。在这样的趋势下，每个人都能在自己的基因组工程研究中用上CRISPR/Cas9。 　　2. CRISPR对簿公堂。2015年将有更多公司提供以CRISPR为基础的实验工具，基于CRISPR的药物也将离我们越来越近。在这种情况下，基础研究领域可能会迎来历史上最大的专利诉讼。目前有三个团队都宣称自己享有CRISPR/Cas9技术的部分专利权，他们很可能最终会对簿公堂，而专利权的归属将决定CRISPR/Cas9日后的命运。 　　3.用细胞来记录生命。假如细胞能将自己发生的所有事情记录下来，我们将会读到些什么呢?2014年Timothy K. Lu和Fahim Farzadfard在Science杂志上发表了一项令人振奋的成果。他们通过合成生物学技术，将细胞事件的模拟记忆编码在活细胞DNA中。虽然这类研究还处于早期阶段，但随着研究者们不断突破细胞工程的极限，我们期待在2015年看到更多的进展和应用。 　　当然了以上都只是我们的推测，基因组工程领域其实是很难预测的，因为相关技术发展得非常之快。你看，短短两三年CRISPR/Cas9系统就走了这么远。这些基因工程领域的预测是否过于保守，就让我们拭目以待吧。

昨日下午，由农业部与深圳合作共建的农业部基因组学重点开放实验室正式揭牌，该实验室将依托于深圳华大基因研究院，开展包括中华农业基因组计划、绘制农业生物基因组图谱、培养转基因新品种等重大项目。 　　据悉，该实验室计划于2010-2015年期间，利用我国资源优势，实施中华农业基因组行动计划，绘制重要农业生物的标准基因组图谱，在此基础上对国家种质资源库和丰富的微生物资源进行基因普查，并大规模克隆、鉴定经济性状基因，建立大型基因型和表现型综合数据库。

2016年11月6日-8日，第三届国际农业基因组学大会在上海青浦夏阳湖皇冠假日酒店隆重举行，上海泽泉科技股份有限公司应邀参会。本次会议由《自然-遗传学》（Nature Genetics）、中国科学院上海生命科学研究院植物生理生态研究所共同主办，为Nature Conference系列会议。大会主席由中国农业部副部长、中国农业科学院院长李家洋院士、中科院上海生科院植物生理生态研究所所长韩斌院士及Nature Genetics杂志主编Myles Axton担任。来自中国、美国、英国等国的40位专家应邀出席并作大会报告。 会议开幕 本次会议旨在展示农业生物遗传学与基因组学领域的最新研究进展，促进现代绿色农业发展，搭建国际知名科学家在农业基因组学领域广泛交流的平台。350多位国内外具有重要学术影响的专家学者以及优秀青年科学家，围绕作物基因组学与基因组演化、植物发育学、逆境生物学等多个专题进行了交流和研讨，会议现场气氛热烈。 大会报告 会议期间，泽泉科技与参会人员进行了热烈的技术交流，介绍了WALZ、CID等植物生理生态的仪器、解决方案，以及AgriPheno™ 表型平台的科研服务。老师和同学们对此表示很感兴趣。通过与专家面对面地交流，泽泉科技对客户的需求有了更深入的了解，直接促进了与客户之间的有效沟通。我们期待与更多的专家学者合作，共同为中国的农业发展作出贡献！ 泽泉科技展台 & 交流 本次会议得到了主办方与各方与会人员的大力支持，泽泉科技再次表示诚挚的感谢！

p style=" text-align: center" img src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201712/insimg/6d24d129-b200-4ee0-805e-22b518688387.jpg" title=" 1.jpg" style=" width: 599px height: 322px " width=" 599" vspace=" 0" hspace=" 0" height=" 322" border=" 0" / /p p style=" text-align: center " span style=" color: rgb(0, 112, 192) " strong Francis deSouza br/ /strong /span /p p style=" text-align: center " span style=" color: rgb(0, 112, 192) " strong & nbsp Illumina公司总裁兼CEO /strong /span br/ /p p style=" text-align: left " br/ 　　Evelyn Villareal出生时患有1型脊肌萎缩症（SMA1），这是一种遗传病，患病的婴儿会逐渐瘫痪。诊断结果让她的父母心碎不已，因为他们的第一个女儿也被这种疾病夺去了生命，当时她只有15个月大。大多数患病的儿童活不过两岁。 br/ 　　不过这一次，这个家庭发现了一种临床试验。八周时，Evelyn接受了一种实验性治疗，具体方案是让携带健康基因的病毒穿过血脑屏障，提供一种关键的缺失蛋白。试验获得了惊人的成功：所有15个婴儿都取得了良好的反应，Evelyn现在已经三岁了。 br/ 　　SMA1并不是个例。经过20年的紧张工作，我们突然发现一系列的基因治疗都取得了成功。Spark Therapeutics公司的Luxturna有望成为第一个被批准用于遗传性失明的药物。另一种针对大疱性表皮松解的实验性治疗也在开发当中。这些患病的孩子常被称为“蝴蝶儿童”，因为他们的皮肤如蝴蝶翅膀一般脆弱。 br/ /p p style=" text-align: center " span style=" color: rgb(255, 192, 0) " strong 对抗癌症 /strong /span /p p 　　癌症是一种遗传病，所以基因组测序可以在癌症诊断和治疗中发挥重大作用。Foundation Medicine的综合性实体瘤遗传检测FoundationOne CDx& #8482 近日获得了美国食品药物管理局（FDA）的批准，这一事件具有里程碑式的意义。 br/ 　　利用新一代测序，这种检测寻找324个基因中与黑色素瘤、乳腺癌、结直肠癌、卵巢癌以及非小细胞肺癌相关的变异。肿瘤医生根据检测的结果，将每位患者与获批的靶向疗法、免疫疗法或临床试验相匹配。 br/ 　　这一成功案例并不是孤证。今年，美国FDA简化了肿瘤分析检测的批准程序。更多产品即将获批。 br/ 　　FDA也创造了历史，批准了美国第一个基因治疗：诺华（Novartis）的Kymriah，适用于治疗患晚期白血病的儿童。FDA很快又批准了吉利德（Gilead）旗下Kite Pharma的Yescarta，它适用于一种成人淋巴瘤。这些疗法从人体中提取出T细胞，对其进行遗传改造，使其对抗患者的特定癌症。 br/ 　　默克（Merck）的免疫治疗药物Keytruda则是另一个监管上的里程碑，它是第一个获批的癌症治疗药物，适用于带特定基因组生物标记的实体瘤，而无论其在身体中的何处。 br/ /p p style=" text-align: center " span style=" color: rgb(255, 192, 0) " strong 基因编辑的进展 /strong /span /p p 　　作为近年来最激动人心的发现之一，CRISPR-Cas9基因编辑能够确保稳定的食物供应，让生物燃料更经济，并治愈许多遗传病。此外，一种新的CRISPR变体Cas13让研究人员能够编辑RNA，而不仅仅是DNA，这打开了许多治疗应用的大门。 br/ 　　2017年，一名患者首次接受了一种意在精确编辑体内细胞DNA的疗法，该临床试验利用基因编辑工具来治疗亨特综合征，这是一种遗传代谢疾病，可导致严重残疾。 br/ 　　另外，研究人员还利用CRISPR来校正胚胎的遗传性疾病。研究小组修复了MYBPC3基因中的突变，这些突变可能导致心源性猝死及其他心血管疾病。如今，我们拥有了工具，有望消除亨廷顿舞蹈症、囊性纤维化及其他遗传病。不过，生殖系的编辑也引发了伦理问题。研究需要开展下去，而法律、监管和伦理的讨论也必须跟进。 br/ /p p style=" text-align: center " span style=" color: rgb(255, 192, 0) " strong 患者权益的改善 /strong /span /p p 　　基因组测序已经推动了医疗保健的各种进步，但如果患者享受不到，便毫无意义。今年，精准医疗在付费者接纳方面迈出了重要的一步。 br/ 　　FoundationOne Cdx实体瘤检测除了获得FDA的监管批准，还获得了美国联邦医疗保险（Medicare）的初步覆盖，这意味着最容易患癌症的老年患者将有更多的机会使用这种检测。 br/ 　　其他付费者也正参与其中。11月，美国最大的私营保险公司联合健康保险（United Healthcare）开始报销罕见病患儿的全外显子组测序。 /p p br/ /p p style=" text-align: center " span style=" color: rgb(255, 192, 0) " strong 更多的群体基因组学 /strong /span /p p 　　全世界的多个国家在群体基因组学上继续取得进展，希望更好地了解遗传学与疾病之间的关联。丹麦和印度也加入英国、美国、中国、卡塔尔、沙特阿拉伯、土耳其和爱沙尼亚的行列，开展群体基因组学计划。截至本月，全球首个也是最大的群体基因组学行动Genomics England的十万人基因组计划已经对癌症或罕见遗传病患者的41,000多个基因组进行了测序。英国国民保健署（NHS）正准备将全基因组测序作为某些罕见病和癌症患者的常规诊断检测。 br/ 　　同时，法国也首次指定了2个测序点，而最终将有12个测序点分布在该国的大学医院，作为法国2025年基因组医疗计划的一部分。该计划旨在将基因组医疗整合到法国的临床保健行动中，其目标是在2020年之前，每年对23.5万个基因组进行测序。 br/ 　　在美国，国立卫生研究院的All of Us研究计划开始招募参与者，而美国退伍军人事务部也签订了一份合同，对百万退伍军人计划（MVP）的首批34,000个基因组进行测序。最终，All of Us和MVP计划将分别收集超过百万名美国人的健康数据，包括基因组信息。 br/ /p p style=" text-align: center " span style=" color: rgb(255, 192, 0) " strong 基因组学无处不在 /strong /span /p p 　　2017年，基因组学生态系统以多种方式扩大，包括直接面向消费者的市场。Helix推出了在线消费者市场，提供基于DNA的产品。23andMe的客户超过了200万。单就今年来看，AncestryDNA的客户就翻了一番，超过600万，也创造出世界上最大的DNA数据库。 br/ 　　这一势头将逐步强劲，而周密的监管将起到重要作用。FDA宣布，它正在简化消费者检测公司的审查程序。 br/ 　　以基因组学为重点的创业公司也呈爆炸式增长，包括Illumina加速器资助的那些。例如，Checkerspot正利用先进的生物技术和化学来设计高性能的材料，而Mantra Bio正利用外泌体（exosomes）这种天然存在的细胞结构来输送新一代的靶向治疗药物。 br/ /p p style=" text-align: center " span style=" color: rgb(255, 192, 0) " strong 临床基因组学 /strong /span /p p 　　研究人员和临床医生正为充分利用基因组学而另辟蹊径。基因组测序技术让新境界触手可及：更大规模的研究，以全基因组而不是外显子组为对象的更广范围应用，以及超深度测序。这将让“大海捞针”的应用成为现实，比如开展深度的肿瘤分析，或通过一滴血来寻找单个癌症分子。 br/ 　　麻省理工学院和哈佛大学旗下Broad研究所的研究人员表明，他们能够检测患者血液中几乎90%的肿瘤遗传特征，而Illumina子公司Grail也推进了其液体活检项目。 br/ 　　Illumina的NovaSeq架构也支持这些及其他方面的工作，而这种技术才刚刚开始在患者中发挥作用。 br/ 　　保健革命的潜力是惊人的。目前，只有少数实体瘤得到了测序。科学家已经开始揭示ApoE4基因变异如何增加阿茨海默病的风险。同时，人类细胞图谱（Human Cell Atlas）计划正在绘制人体中全部37万亿个细胞。通过描绘和定义健康与疾病的细胞基础，这项大胆的举措将影响生物学和医学的方方面面。 br/ 　　测序有望彻底改变癌症、未确诊的罕见遗传病及进行性疾病（如阿茨海默病）的治疗方式。对于Evelyn等孩子来说，生活从此变得不同，他们如今也有机会过上健康长寿的生活。而作为Illumina的一份子，我们很荣幸能够推动这些进步，让全世界的广大民众受益。 /p p style=" text-align: center " img src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201712/insimg/6322412a-1eff-448c-9715-2532ee6f71f3.jpg" title=" 2.jpg" style=" width: 600px height: 400px " width=" 600" vspace=" 0" hspace=" 0" height=" 400" border=" 0" / /p

生物技术重大发现的历史时间表。图片来源：韩国基础科学研究所　　科技创新世界潮韩国基础科学研究所（IBS）基因组工程中心研究人员开发了一种新的基因编辑平台，称为类转录激活因子效应相关脱氨酶（TALED）。TALED是能够在线粒体中进行A到G碱基转换的碱基编辑器。这一发现是长达数十年治愈人类遗传疾病之旅的结晶，而TALED，也被认为是基因编辑技术中最后缺失的一块拼图。研究成果发表在最新一期《细胞》杂志上。“基因剪刀”的魔力与缺憾从1968年第一个限制性内切酶的发现、1985年聚合酶链式反应的发明到2013年CRISPR介导的基因组编辑的示范，生物技术的每一个新突破发现都进一步提高了操纵DNA的能力。特别是，新近开发的CRISPR—Cas系统（“基因剪刀”）允许对活细胞进行全面的基因组编辑。这为通过编辑人类基因组中的突变来治疗以前无法治愈的遗传疾病开辟了新的可能性。虽然基因编辑在细胞的核基因组中取得了很大的成功，然而，科学家们在编辑拥有自己基因组的线粒体方面并不成功。线粒体，即所谓的“细胞的动力室”，是细胞中的微小细胞器，充当能量产生工厂。由于它是能量代谢的重要细胞器，如果基因发生突变，则会导致与能量代谢相关的严重遗传疾病。韩国IBS基因组工程中心主任金镇秀解释说：“由于线粒体DNA缺陷，出现了一些非常严重的遗传性疾病。例如，导致双眼突然失明的Leber遗传性视神经病变是由线粒体DNA中的简单单点突变引起的。”另一种线粒体基因相关疾病包括伴有乳酸性酸中毒和卒中样发作的线粒体脑肌病，它会缓慢破坏患者的大脑。一些研究甚至表明，线粒体DNA异常也可能是阿尔茨海默病和肌肉萎缩症等退行性疾病的原因。线粒体DNA可以编辑了线粒体基因组遗传自母系。线粒体DNA中有90个已知的致病点突变，总共影响至少5000人中的1人。由于向线粒体递送方法的限制，许多现有基因组编辑工具无法使用。例如，CRISPR—Cas平台不适用于编辑线粒体中的这些突变，因为引导RNA无法进入细胞器本身。另一个问题是缺乏这些线粒体疾病的动物模型。这是因为目前不可能设计出创建动物模型所需的线粒体突变。”金镇秀补充道，“缺乏动物模型使得开发和测试这些疾病的治疗方法变得非常困难。”因此，编辑线粒体DNA的可靠技术是基因组工程的前沿领域之一，为了征服所有已知的遗传疾病，必须探索这一前沿领域，世界上最优秀的科学家多年来一直在努力使其成为现实。2020年，由美国哈佛大学博德研究所和麻省理工学院刘如谦领导的研究团队创建了一种新的碱基编辑器，名为DddA衍生的胞嘧啶碱基编辑器，可从线粒体中的DNA进行C到T转换。这是通过创造一种称为碱基编辑的新基因编辑技术来实现的，该技术将单个核苷酸碱基转化为另一个碱基而不会破坏DNA。但是，这种技术也有其局限性。它不仅仅限于C到T转换，而且主要限于TC基序，使其成为有效的TC-TT转换器。这意味着它只能纠正90个已确认的致病性线粒体点突变中的9个，也就是10%。长期以来，线粒体DNA的A到G转换被认为是不可能的。研究第一作者赵兴义说：“我们开始思考克服这些限制的方法。因此，我们创建了一个名为TALED的新型基因编辑平台，可实现A到G的转换。我们的新碱基编辑器极大地扩展了线粒体基因组编辑的范围。这不仅可为建立疾病模型作出巨大贡献，还可为开发治疗方法作出巨大贡献。值得注意的是，其在人类mtDNA中能够进行A到G的转化可纠正90种已知致病性突变中的39种，约为43%。”研究人员通过融合三种不同的成分创造了TALED。第一个组分是转录激活子样效应子，它能够靶向DNA序列。第二个组分是TadA8e，一种用于促进A到G转化的腺嘌呤脱氨酶。第三个组分DddAtox，是一种使DNA更容易被TadA8e获取的胞嘧啶脱氨酶。TALED的一个有趣的方面是TadA8e在具有双链DNA的线粒体中执行A到G编辑的能力。这是一种神秘的现象，因为TadA8e是一种已知仅对单链DNA具有特异性的蛋白质。金镇秀说：“以前没有人想过使用TadA8e在线粒体中进行碱基编辑，因为它应该只对单链DNA具有特异性。正是这种跳出框框的思维方法真正帮助我们发明了TALED。”诺贝尔奖级别的成果研究人员推测，DddA tox允许通过瞬时解开双链来访问双链DNA。这个转瞬即逝的临时时间窗口允许TadA8e作为一种超快作用的酶，快速进行必要的编辑。除了调整TALED的组件外，研究人员还开发了一种能够同时进行A到G和C到T碱基编辑以及仅进行A到G碱基编辑的技术。研究团队通过创建包含所需mtDNA编辑的单个细胞衍生克隆来展示这项新技术。他们发现TALED既不具有细胞毒性，也不会导致mtDNA不稳定。此外，核DNA中没有不良的脱靶编辑，mtDNA中的脱靶效应也很少。研究人员现在的目标是通过提高编辑效率和特异性来进一步改善TALED，最终为纠正胚胎、胎儿、新生儿或成年患者中的致病mtDNA突变铺平道路。研究团队还专注于开发适用于叶绿体DNA中A到G碱基编辑的TALED，叶绿体DNA编码植物光合作用中的必需基因。基础科学研究所科学传播者苏威廉称赞道：“我相信这一发现的意义可与2014年获得诺贝尔奖的蓝色LED的发明相媲美。就像蓝色LED是让我们拥有高能效白光LED光源的最后一块拼图一样，预计TALED将迎来基因组工程的新时代。”

一、项目基本情况1.项目编号：OITC-G230290223项目名称：中国农业科学院农业基因组研究所全自动多位点基因分型系统等一批仪器采购项目预算金额：881.500000 万元（人民币）最高限价（如有）：881.500000 万元（人民币）采购需求：包号品目采购内容数量（套）是否允许采购进口产品预算金额（万元）最高限价（万元）11超灵敏度多功能成像仪1是50502荧光倒置显微镜1是49.549.53双色红外激光成像系统1是60604细胞成像微孔检测系统1是1371375全自动多位点基因分型系统1是1551556有机元素分析仪1是65657全自动细菌鉴定及药敏分析系统1是85858多功能酶标仪1是45459微流控芯片基因分析系统1是235235 合同履行期限：详见需求书。本项目( 不接受 )联合体投标。2.项目编号：OITC-G230291684项目名称：中国农业科学院农业基因组研究所圆二色光谱仪等一批仪器采购项目预算金额：607.000000 万元（人民币）最高限价（如有）：607.000000 万元（人民币）采购需求：包号品目采购内容数量（台/套）是否允许采购进口产品预算金额（万元）最高限价（万元）11全自动细胞成像仪1套是97972多功能激光扫描成像系统1套是1201203脂双层工作站1套是1001004圆二色光谱仪 (CD)1套是90905傅里叶变换近红外光谱仪1套是50506全自动蛋白免疫印迹定量分析仪1套是150150 合同履行期限：详见需求书。本项目( 不接受 )联合体投标。二、获取招标文件时间：2023年11月29日 至 2023年12月06日，每天上午9:00至12:00，下午14:00至17:00。（北京时间，法定节假日除外）地点：http://www.oitccas.com/ 招标在线频道方式：登录http://www.oitccas.com注册并购买售价：￥600.0 元，本公告包含的招标文件售价总和三、对本次招标提出询问，请按以下方式联系。1.采购人信息名 称：中国农业科学院农业基因组研究所　　　　　地址：深圳市龙岗区大鹏新区布新路97号　　　　　　　　联系方式：李老师0755-28398801　　　　　　2.采购代理机构信息名 称：东方国际招标有限责任公司　　　　　　　　　　　　地　址：北京市海淀区丹棱街1号互联网金融中心20层　　　　　　　　　　　　联系方式：迟兆洋、张君仙0769-26627023、020-87001523　　　　　　　　　　　　3.项目联系方式项目联系人：迟兆洋、张君仙电　话：　　0769-26627023、020-87001523 / mye@oitc.com.cn、bxu@oitc.com.cn

中国科协第114期新观点新学说学术沙龙专家称我国基因组编辑技术须破壁前行　　本报讯(实习生曾云 本报记者潘希)近日，中国科协第114期新观点新学说学术沙龙以“基因组编辑新技术的兴起将带来的冲击”为主题，邀请相关专家讨论了基因组编辑技术在国内外的现状与发展。　　近几年，由于CRISPR(规律成簇间隔短回文重复)等工具的不断问世，基因组编辑技术迎来了新的浪潮。“CRISPR能完成90%的工作，但核心的专利仍掌握在西方人手中。”中科院动物所研究员王皓毅直言，一定要开发新的工具，寻找比CRISPR效率更高的酶。　　“国内科学家要协调合作，思考如何在坚持国际合作的同时，又保持国内优势。”中科院院士、华大基因研究院理事长杨焕明表示，同时应该加强科普避免重蹈转基因的覆辙，也不要在基因组编辑研究中一哄而上。　　在杨焕明看来，现在可以考虑借CRISPR的东风讨论生命科学的服务问题。　　目前，我国也处在CRISPR研究的前沿。例如在植物研究领域，中科院遗传与发育所运用TALEN和CRISPR技术在六倍体小麦中实现了3个同源等位基因的编辑，解决了小麦白粉病广谱持久抗性世界性难题，得到国际上的高度评价。　　不过，专家也列出了目前基因组编辑技术面临的一些技术难题，例如如何提高敲除效率、减少脱靶效应、提高同源重组效率、实现基因定点替换或插入等。　　华南农业大学教授刘耀光认为，对基因的定点替换以及插入等基因靶向修饰来说，技术上还有瓶颈，现在能够做到替换的例子很少。对植物来说，仍然需要提高效率达到实用性。“希望在不久的将来有实用突破”。　　在讨论中，知识产权等问题也成为专家对国内基因组编辑发展的担忧。中科院遗传发育所研究员高彩霞表示，技术的推广需要强大的知识产权支撑，应分析哪些能做哪些不能做，利用自身优势加快推广速度。　　“可以通过合作把专利的渠道拓宽。” 大北农生物科技有限公司专家杨进孝认为，企业要通过服务的方式参与进来，加强研究机构与企业的合作，促进产品落地。　　杨焕明表示，基因组编辑应用的大门已经打开，国内要创造成熟的条件来推动我国基因组编辑技术的研究与推广。

2022年5月31日，基因组测序公司 Ultima Genomics 走出隐身模式，宣布完成6亿美元融资，并推出新型高通量、低成本基因测序平台，可提供100美元的全基因组测序，这直接将当前1000美元的全基因组测序价格降了一个数量级。据悉，使用该测序平台的第一批科研成果——全基因组测序、单细胞测序和癌症表观遗传学测序，在预印本平台 bioRxiv 上发表，或将在下周的基因组生物学技术进展大会（AGBT）上发布。　　发表在预印本平台 bioRxiv 上论文有4篇：该论文介绍了 Ultima Genomics 公司的高通量、低成本全因组测序平台，将晶圆上的开放式流通池设计与大表面积和大部分天然核苷酸相结合，无需可逆终止子即可进行光学终点检测。该平台能够以1美元/Gb的低成本对数十亿条 Reads 进行测序，读取长度更长（~300bp），运行时间短（85%）。通过对瓶中基因组参考样品 HG001-7 和 1000 Genomes 样本进行全基因组测序，证明了该平台的准确性和可扩展性。该研究与麻省理工学院和哈佛大学 Broad 研究所的 Joshua Levin 团队和 Aviv Regev 团队合作，使用 Ultima Genomics 公司的测序平台进行了单细胞RNA测序（scRNA-seq），表明该测序平台的测序结果与现有技术相当。该研究是与 Whitehead 研究所 Jonathan Weissman 团队合作，对400万个单细胞进行了全基因组 Perturb-Seq 测序，绘制信息丰富的基因型-表型图谱。Jonathan Weissman 表示，生物医学研究的最新进展需要越来越大的测序规模，该研究已经在数百万个单细胞中看到了 Ultima Genomics 测序的质量，现在可以启动以前无法完成的更大规模的实验了。该研究与斯坦福大学的 Michael Snyder 团队合作，通过超高通量全基因组甲基化测序揭示癌前息肉到早期结直肠腺癌的轨迹。Michael Snyder 表示，Ultima Genomics 的架构将彻底改变测序，并将测序能力提升到了一个全新的水平，对数千个基因组和表观基因组进行测序的能力将改变诊断和疾病风险预测。此外，Ultima Genomics 公司与英国癌症研究中心和纽约基因组中心合作的通过对 cfDNA 进行深度全基因组测序来量化循环肿瘤的研究，以及与贝勒医学院合作的生成初始临床评估数据及 Hi-C 基因组结构数据的研究，将在下周的基因组生物学技术进展大会（AGBT）上发布。　　生物学的复杂性和动态性导致对基因组信息的几乎无限需求。目前，通过常规测序进行研究和诊断受到高成本的严重限制。自2016年成立以来，Ultima Genomics 开发了一种全新的测序架构，旨在超越传统测序方法，包括使用完全不同的流动池工程、测序化学和机器学习方法。　　Ultima Genomics 的创始人兼首席执行官 Gilad Almogy 表示，DNA 是大自然的存储介质，也是几乎每个生物体的指令集，但使用当前的测序技术，我们难以获取了解这些复杂生物学所有的大规模信息。Ultima Genomics 的平台旨在实现大规模扩展，100美元的全基因组测序只是平台的第一个应用，后续还将不断降低成本，直至成为常规医疗保健系统的一部分。Ultima Genomics 首席科学官 Doron Lipson 表示，很多时候，科学家和临床医生不得不在收集的基因组信息的广度、深度和频率之间进行权衡和取舍，现在，通过克服高通量测序技术的局限性，他们可以进行之前无法完成的科学实验和临床试验。　　目前，Ultima Genomics 完成了6亿美元融资，投资机构包括 General Atlantic、Andreessen Horowitz、D1 Capital、Khosla Ventures、Lightspeed、Marius Nacht、aMoon、Playground Global 和 Founders Fund 等。

【摘要】从癌症筛查到提供个体化治疗，从罕见病到首个基因筛查体外受精(IVF)婴儿诞生，中国在下一代基因测序技术日趋白热化的全球竞赛中表现非凡，大数据和基因组网络仅是其中之一，全球最大基因组机构&mdash &mdash 华大基因(BGI)CEO王俊如是说。 　　北京&mdash &mdash 2012年8月24日，当世界首例胚胎移植前接受全基因组筛查的试管婴儿(IVF)在中国湖南省诞生之时，喜悦之情洋溢在中国基因组学者和医学专家心中。 　　中国属于出生缺陷率较高的国家，高达5.6%，即100例新生儿中出生缺陷婴儿超过5例。总体上，约有8，000种单基因突变导致的缺陷疾病，这给家庭和社会带来巨大负担。 　　因此，产前基因检测在中国就显得非常重要，全球最大基因组机构华大基因的CEO王俊1月30日在北京召开的未来论坛上指出。 　　&ldquo 在1，500对进行基因检测的新婚夫妇中，我们发现85对夫妇具有生育出生缺陷婴儿的高风险。&rdquo 　　而在中国某些地区，这种风险更高，这也将改变生活在出生缺陷疾病高发地区人们的命运。这些地区包括中国南方省份广东和广西，一种罕见血液病地中海贫血在当地居民中发病率较高。 　　华大与湖南中信湘雅医院合作，应用下一代基因测序技术对IVF胚胎开展基因异常检测。通过胚胎植入前测序，该研究院从受精数日后形态学正常的胚胎中去除了7~12个受精卵。 　　自2010年以来，已有33对夫妇的胚胎经测序后植入，22对成功受孕，成功率为66.7%。截至目前，已诞生17个健康婴儿。 　　此外，唐氏综合症无创产前筛查越来越价廉，一次检测费用为1，000~2，000人民币元(160~320美元)。基因检测不仅可预防出生缺陷，还可发现出生后的潜在风险，如链霉素导致的耳聋，王俊说道。 　　对于携带遗传性基因异常但未出现疾病症状者来说，他们是真正的&ldquo 超级英雄&rdquo 。这些万幸中的幸运儿只占人群中的17/1000000，但他们可以提供破解这些疾病的宝贵线索。 　　基因检测， 免费? 　　王俊指出，基因组检测发展之迅速，费用下降之快，已远远超出了著名的摩尔定律。 　　由英特尔总裁Gordon Moore首次提出的这一定律认为，每隔18~24个月，半导体容量将翻番，而价格下降一半。 　　在人类基因测序检测之初，每个基因组检测费用约1亿美元，而现在的费用降为数千美元，相当于数千元人民币。 　　王俊预测，按照目前趋势发展，基因测序最终将会免费。再过4年，即到2019年将有可能变为现实。 　　如同计算机的演变，从个人计算机发展到互联网，基因组研究正从个体检测向&ldquo 基因组互联网&rdquo 发展。 　　这种基因组网络将分享相同疾病患者的经验，提供相互帮助。在美国， Patientslikeme 网站已经提供这类服务。 　　与此同时，获得基因组信息的医生，将能够提供更加快速和准确的诊断。实际上，未来医生的患者诊断工作甚至将会被完备的基因组网络所取代。 　　但其中的关键是如何把握好隐私保护与科学研究之间的平衡，王俊说道。 　　大数据，竞争炽烈 　　全球范围内基因组测序竞赛急剧升温。政府、研究机构以及研发合同组织CRO均试图建立大型基因库以解决日益昂贵的医疗问题。 　　王俊称，目前面临的挑战是解释输入与输出，即程序化工作程序。目前，华大已明确将大数据作为突破重点。 　　为此，BGI与研究组织全力合作，开展肿瘤转化研究及农作物和动物(如水稻和猪)基因检测。 　　BGI将关注点锁定在建立一个含有1亿人的DNA组合的数据库。目前全球3大基因组机构的基因测序能力仅为一年18，000份样本，因此这一目标显得颇具野心。 　　BGI的BGISEQ-1000测序仪已获得中国监管机构的首个批准，这是该公司收购美国Complete Genomics公司后得到的基因组测序平台。 　　中国最大的合同研究组织无锡药明康德也收购了美国NextCODE Health，整合至自己的基因组实验室，以提高其服务提供和数据分析能力。 　　世界各地纷纷开展基因组测序的浩大项目。在美国，此前领衔人类基因组计划的NIH院长Francis Collins已警告说，美国的领先地位正在遭受中国的快速侵蚀。 　　&ldquo 不过，如果你现在问我全球基因组投入最大的地方在哪儿，它不在美国，而是在中国的深圳，&rdquo Collins在去年9月的美国国会听证会上说道。 　　&ldquo 他们在研读我们的范本，他们寻找机会所在，他们在利用这个机会。&rdquo

在几乎长达一年筹备全基因组测序期间，我不担心这件事。顶多只是有一点小小的顾虑，也许老板知道我的基因组信息后，很容易地就把我解雇。我已经签署了一份严谨的知情同意书，被告知我可能遇到的一些情况，可能对某些疾病易感。我以一副必须知道的决心签署了文件，冷静的等待结果，时钟犹如水滴一样在慢慢的滑走，滴答，滴答，滴答&hellip &hellip 　　然而，在我得知基因组测序结果那天的早晨，在圣地亚哥遗传学座谈会上，我醒来的早，轻弹打开我的电脑，看新闻：几乎所有网站的头条都在报道安吉丽娜&bull 朱莉的BRCA1基因检测结果以及她的决定，双乳房切除术。这多少让人感到有点气馁。我一直认为知道自己的基因信息比不知道要好些，而且，无论如何，你从自己的家族病史中大体已经知道什么讨厌的疾病漂浮在你的基因库中。 　　&ldquo 不一定!&rdquo 一个叫BobBest的遗传学家在早餐时乐呵呵地告诉我。BRCA1基因并不总是表现出疾病症状，如果这个基因遗传自于父亲。&ldquo 再有就是刚刚出现的全新的突变&rdquo ，他说，&ldquo 关键是，我们现在知道的不比我们过去知道的多多少，十年前，詹姆斯&bull 沃森在国会作证时说，一旦我们有了基因组序列，我们将拥有生命的语言，但事实证明，这种语言是我们不明白的语言。&ldquo 　　但当我告诉他关于朱莉的新闻时，他几乎从椅子上滑落了下来：&ldquo 你在开玩笑吧!这可是一个改变游戏规则的事件&rdquo 。当会议开始后，第一个发言者是EricTopol，他是斯克里普斯转化科学研究所所长，走上台去做一个名为&ldquo 数码化人类&rdquo 的演讲，安吉丽娜是研讨会的热门话题。&ldquo 从这一刻起，将向前推动基因组医学，这具有非常重要的象征意义&rdquo ，他总结到，随后，性感的朱莉靓照出现在他身后的屏幕上。 　　很难用夸大其词来赞扬新一代的基因组科学如何迅速的变化、如何革命性的改变医学。朱莉的艰难选择仍然是一个选择，通过基因检测的跨越式发展成为可能的选择。但全基因组测序是要借此提升到一个新的水平，检测我们身体完整的基因代码，它正逐渐成为主流的检测标准。在人类历史上，第一个人的基因组完全测序在十年前刚刚完成，花了13年时间，耗资27亿美元。第一个单纯的生物人个体(以前的基因组测序用的是复合材料样品)-克雷格&bull 文特尔的基因组测序是在2007年完成了。 　　&ldquo 明天&rdquo ，MattPosard，Illumina公司的高级副总裁说：&ldquo 在这个房间里的每个人都能拿到你们自己的基因组，像我一样&rdquo 。他拿着一台iPad，里面装着从Illumina公司下载的基因组测序结果。&ldquo 你将能浏览你的基因组，找出所有你自己感兴趣的信息&rdquo 。 　　就像科幻小说中穿越时空的感觉，人类基因组测序这样一个重大突破，其草图在2001年宣布，但我现在的感觉就好像那是大约两分钟前刚刚宣布如此巨大的新闻一样，我无法相信自己就在发布会的现场。但随后，房间里，熙熙攘攘的遗传学家谁也不能完全相信他们也在新闻发布会的现场，他们花了毕生的心血在遗传学研究领域，他们拿着自己的基因组信息就像刚刚入学的新生一样，懵懂，而他们拿到的一切，不是一些企业已经开始提供服务的&ldquo SNP&rdquo 信息，不是只检测蛋白质编码区域的外显子组测序，而是终极的一切：全基因组测序。 　　在欢迎酒会上，我与ColinSmith聊天，他是从萨里大学来的功能基因组学教授。 　　&ldquo 你有没有想到，有一天，你会拥有自己的基因组序列信息?&rdquo 我问他， 　　&ldquo 没有&rdquo ，他说。 　　我：&ldquo 你什么时候觉得成为了一种可能?&rdquo 　　&ldquo 当我收到Illumina公司邀请我到这里的电子邮件时。&rdquo 他兴奋的回忆。 　　只所以普通人也可以拿到自己的基因组信息，是因为测序价格惊人的下降速度。有一个广泛流传的图表，显示了测序成本下降的速度是摩尔定律(即计算机的处理能力每两年翻一番的规律)四倍。 　　EuanAshley，一个在斯坦福医学院的助理教授更生动地讲了这件事情：&ldquo 每天，我开车经过帕洛阿尔托的法拉利4S店，看到法拉利458蜘蛛这款土豪车的零售价是398000美元。我现在计算出，如果这是第一个人类基因组测序的价格，汽车成本再以测序价格同样的速度下降，车子现在只值40美分。&rdquo 　　今天测序一个人类基因组的价格只是原有成本的一小部分，已经从2003年的27亿美元降到今天房间里每个人都可以支付的5000美元，还包括一个查询结果的iPad。没有人预料到价格会下降的如此之快，如此之低。当我第一次看到关于人全基因组测序的文章时，它的成本48000美元，当时提供这种测序服务的Knome公司公关部门负责人告诉我，&ldquo 我们可以做你35,000美元的低价&rdquo ，&ldquo 嗯，&rdquo 我说，&ldquo 我可能要过段时间才能接受&rdquo 。这才是不到三年前的事情。 　　解释序列信息和将数据返回给消费者，还处于起步阶段，仍然是一个耗时的、艰苦的过程。去年秋天，Illumina公司举办了第一届&ldquo 了解你的基因组&rdquo 活动，我参加的这次活动是第二届。这是第一次大型的队列全基因组测序并获得结果的研究活动，目的是让遗传学专业人士在大众接受这项服务之前体验并了解这个过程。Illumina公司的CEOJayFlatley估计迄今只有不到500个人进行过自己的全基因组测序，&ldquo 更多样品已经匿名测序完成并用于研究，只有这500人拿到自己的结果，而你是其中之一&rdquo 。 　　我感到享有特权后的不知所措，有一小点点担心。从某种角度讲，生命科学可以说是最后的边疆。在小组的一次会议上，有人问遗传咨询教授BonnieLeRoy，从时间顺序上讲，人类现在位于基因组学时代的什么位置，她说：&ldquo 这就好比登月，感觉就像我们刚刚降落在月球上，除非我老得不记的登月这件事，那时候每个人都在参与，世界上的每个人都知道他们在登月。而现在，在基因组学领域，我们都正在飞船上，但没有人知道我们在飞船上正在降落这件事。&rdquo 　　她是对的，每天报纸上都在报道新基因发现的故事，虽然巨大的个人健康保健突破还没有完全发生，但终究会来到。当测序技术应用到大规模的人口群体，我们将拥有海量数据，而数据将揭示一切。在开幕式上，JayFlatley自信地谈论关于如何在短短几年内，所有的新生儿都会有自己的基因组序列信息，并在5到10年，癌症将被降级为一种慢性疾病。这听起来像一个匪夷所思的进步，但实际上，每个与我交流的人，无论是美国的，还是英国的，都认为基因组技术在癌症治疗中的突破已经发生，并将改变这种恶性疾病的治疗模式。&ldquo 化疗还处于中世纪的水平&rdquo ，EricTopol说，&ldquo 基因组技术是一个击中要害有力武器，我们回头看看就像还处在黑暗时代。&rdquo 肿瘤现在可以进行测序，药物个性化地施与个人，这是个性化医学的曙光，且已经在NHS中发生，但还仅仅是在NHS小范围内，只有几个医生经过基因组学的训练，如果将来全科医生都接受这项技术，效果将无法估量。&rdquo 　　去年秋天，我轻松地等待着手术，问我的医生要签知情同意书。一个临时代理拿走了，说他们会联系。然后我的医生，从来没有见过我(事实上，他确实从来没有见过我)，给我发了封好像&ldquo 装满蠕虫的罐子&rdquo 一样短语的电子邮件，&ldquo 我敦促你非常仔细地考虑能完成基因组测序这一检测，不是作为一个练习，而是我们确实可以利用这个。&rdquo 　　现在，我屏住呼吸，我完整的遗传信息就在那里，很快它不会花费5000美元，更有可能是500美元，然后再降到50美元。人们将开始得到他们的基因组信息，NHS将不得不处理这些信息。我为EricTopol的话欢呼雀跃，就像他说的话已经实现一样，对于我来说，就像一个定制的火箭船已经落在我的身边。(&ldquo 在未来，像安吉丽娜这样的消费者将不必再切除双乳房。将来完全可以做到的这样，在你的血液中可能有一个感应器，一旦血浆中出现癌症的第一个信号，提示信息将发到您的手机里。) 　　但令他感到&ldquo 疯狂&rdquo 的是站在基因组学和病人之间的医生，他们对基因组所知甚少，传统的医生掌握专业医学信息和病人对疾病认识肤浅之间的信息不对称，现在，病人需要咨询医生的情况开始逐渐的发生改变。 　　NHS已经在其他领域领先，2013年早些时候，英国首相卡梅伦承诺1亿英镑为100,000名患者进行基因组测序，这是目前为止最雄心勃勃的国家计划。多年来一直在游说NHS面对基因组学醒来的科学家，比如PHG遗传学智囊团的RonZimmern，则高兴得像一只小猫。&ldquo 这是一个潜在的巨大宝库!&rdquo 他告诉我。&ldquo 我们在这个国家中处于独特地位，因为NHS和记录系统，我们可以把基因组信息和大众健康关联起来。&rdquo 　　越接近我的测序结果，我就越来越清楚我的全职医生应该来自那里。在每一个人的基因组中存在64亿个碱基对，几乎占据半个TB的存储空间，数据都存在亚马逊的云平台上，像所有的数据一样，也存在黑客袭击及窃取数据的可能性。当Illumina公司去年10月首次举办这种研讨会时，曾解释354种临床上已知的致病基因。这一次，它已经做了1600种，Illumina的临床服务副主任TinaHambuch解释说，在参加座谈会的47个人的基因组中，他们发现1,600个基因与1,221种情形相关。然后，他们评估了在这些条件下可能发挥作用的23,144个突变位点，并认为其中65个位点可能是引起疾病的致病性突变。他们组织了一小队精干的队伍对数据进行分析，读了一遍又一遍的论文，2个双盲的小组对突变进行分析。基因组测序的成本已经快由高富帅变成屌丝，但如何对数据进行准确的解释仍然是一项昂贵、棘手的事情，很多问题还没有解决。 　　在茶歇期间，人们都兴奋地分享他们的基因组测序结果。来自萨里的遗传学家ColinSmith告诉我，他注意到自己一个基因，这个基因的两个拷贝都发生突变，其编码的酶无法发挥效力，这意味着，有一个特定种类的药物会杀了他，或者至少有一个很好的机会可以杀死他，这种药物是相当广泛应用于抗癌治疗或移植的免疫抑制剂。他告诉我说其他人的基因中也发现了一些突变，那些人或他们的孩子在麻醉情况下可能会死。&ldquo 他们找到你的基因有什么异常吗?&rdquo 他问我，我还不知道，我说。他扬起眉毛，但随后他找到了个很好的理由来解释我的回答。他的父亲患有亨廷顿病，这是最令人讨厌的遗传性疾病之一，是一种致命的神经退行性疾病，通常在中年发病，作为患者的孩子，Smith表示自己有50%的患病机会。 　　他七年前进行了测试。&ldquo 我告诉你，经过测试后认为，这是一件轻而易举的事。&rdquo 他是那种对基因非常熟悉的人，知道基因往往是抽签的结果。&ldquo 如果我真的发病了，我打算放弃工作，并移民到西西里岛，&rdquo 他说。然后，他祝我好运。 　　我必须说，在得到我的基因组测序结果时有点小小的紧张，一种简单、好奇和兴奋的感觉把我带到科学的面前。几年前，我写了一部与遗传有关的小说，但我的家庭并没有可怕的疾病史让我进一步了解。在圣迭戈，我努力的去回忆我家中什么人死于某种疾病......但我什么都不知道。我的家族有一种倾向，往往相对年轻的年龄去世，我认为主要是死于工薪阶层贫穷导致的疾病，我的祖父抽烟死于肺气肿，我的爸爸抽烟死于肺癌。 　　基因并不决定命运，还有很多因素会影响你，比如你居住的环境，你的表观遗传学(你爷爷吃或没吃早餐的效应会传递并影响到下几代人)。但他们有一个近乎神话的效力影响我们看待自己的方式。BonnieLeRoy，她在做学术研究前为家庭基因检测提供咨询，告诉我说，&ldquo 这些因素如此的重要，影响人们看待自己的方式，明确的告知他们来自于哪里，虽然听起来有一点点吓人。不像其他临床检测，如果有人告诉你或者你的家庭有什么地方出了问题，会让你感到不太舒服，因为这是很私人的事情。 　　&ldquo 如果他/她们发现已经把致病的基因传递给孩子，会给他/她们造成巨大的愧疚感。&rdquo LeRoy有一个养女，并且有清晰的愿景通过文化和环境塑造她融入我们这个大家庭。&ldquo 然而，人们并不感到踏实，除非他们通过基因知道他们具体来自哪里。知道自己到底是谁的孩子，是非常普遍存在的一种心态。&rdquo 　　两个Illumina的遗传学家和一个咨询师当面告诉了我结果，他们会给我一个硬盘，里面保存了初步的报告，第二天会给我装有剩余信息的iPad。有很多技术细节需要处理，遗传学顾问EricaRamos进行整个检测列表的分析，包括兴趣、亨廷顿病，并解释它们如何把列表分成&ldquo 致病&rdquo 、&ldquo 可能致病&rdquo 和&ldquo 可疑&rdquo 。然后，她递给我一个文件夹。我看到文件后困惑了一会儿，因为关于我的所有部分都是空的。在临床总结栏目上可以显著地看到：在三个类别中都是&ldquo 0&rdquo &ldquo 0&rdquo 和&ldquo 0&rdquo 。在结果的后半部分，在&ldquo 携带状态&rdquo 或&ldquo 隐性基因&rdquo 栏目下，只有一个记录：&ldquo 半乳糖血症&rdquo 。&ldquo 似乎没有太多信息在报告里，&rdquo 我告诉Erica。&ldquo 不，&rdquo 她说。&ldquo 大多数人至少有两个或三个需要注意的地方。你基本上是在这里最健康的人。&rdquo &ldquo 真的吗?我觉得我已经赢了一场我不知道的比赛。&rdquo 　　&ldquo 现在，尽管在我的基因组中没有发现他身上存在的致病基因，但并不是说我身上不存在明天或者5年后的在他们身上发现的新的致病基因。&rdquo 　　&ldquo 你的基因组怎么样?&rdquo 后来Colin看到我后问。&ldquo 有点无聊，&rdquo 我说。&ldquo 无聊!&rdquo 他说。&ldquo 你没有什么可怕的遗传性疾病，你认为这是无聊?&rdquo 他当然是对的。我甚至有一点自己要活太久的恐惧。我的姑婆Ruth活了101岁。她在我出生前退休。我的结果都让我惊慌了一小下，不是关于我的健康，而是对于我未来财务状况的担忧。我没有退休金。我想我可能要在60岁时开始吸烟，并获得一种WelshCadwalladr生活类疾病，我发送一条轻率的短信给我的男朋友，告诉他我至少没有&ldquo 安吉丽娜基因&rdquo 。他没有多少心情逗乐。头条新闻关于基因检测的事情影响的不只是我。&ldquo 请不要告诉我了，&rdquo 他说。&ldquo 我真的宁愿不知道。&rdquo 　　宁愿选择不知道就像想知道任何事情一样。第二天，当我收到一台已经装有我的基因组信息的iPad时，我可以通过Illumina的MyGenome应用程序玩转我的基因组，我开始佩服他们的思想路线。 　　我轻轻触摸iPad上的标签，找到我的半乳糖血症相关基因，是一个橙色的按钮，但后来我发现代表满负荷的紫色按钮。他们标有&ldquo 遗传相关&rdquo ，我有69个相关性，从静脉血栓栓塞、克罗恩病、抑郁症到眼睛颜色、癫痫和中风。 　　伴随着每次的点击都会带来一点点的惊慌，来自威斯康星州的遗传学教授HowardJacob就坐在我旁边，他解释说这些相关性并不全是坏事，其中有些是显示了良好的、保护性基因，并且在任何情况下，只有一小部分是被高度证实的。有些文献只是暗示基因与特征或条件的相关性，且这些研究可能是小规模的，还缺乏必要的重复。他教给我如何通过点击阅读相关文献，看看有多少人在总人口中有相同的突变，并帮助我做统计。 　　在我的家庭中又II型糖尿病患者，我的基因旁边有一个紫色的点，但结果是无足挂齿。在基因G6PC2中，我有一位C等位基因，与增加空腹血糖水平的因素相关联，关联系数有0.06，这个等位基因出现在85%的人口群体中。它并不是魔法子弹。在休克风险中，我有一个与中风风险增加了5.62倍的基因突变，并且仅见于的8%人口中，这似乎有点让我担忧。并不是一个总有意外，惊喜地看到，我处于一个存在&ldquo 腰围增大&rdquo 风险的NRXN3基因突变的20%人群中，与我的家族历史相对应的是，有六个基因会增加我患上烟瘾的行为。 　　还有一个讨厌的可能反应，氟氯西林药物是一个很常见的抗生素，我有一个基因会增加我对这种药物的合适反应，另一个基因则是降低(&ldquo 合适&rdquo 这个词听起来有些做作，但它已被证明是一个有效的心理特质且是高度遗传的)。有两个基因显示我会略微增加患类风湿关节炎的风险。然后，也许，最有趣的是，我注意到旁边的&ldquo 卡铂和紫杉醇药物(肺癌)&rdquo 紫色的圆点。我的EIF4E2基因有一个突变，它的出现会导致用于非小细胞肺癌治疗的药物使患者生存时间下降2.38倍，希望它不是我们想象的那样，即化疗先于癌症杀死我父亲。 　　很难准确知道这些&ldquo 相关性&rdquo 深到什么程度。研究的质量差别很大，药物敏感性研究具有有益的指导作用，但性状信息(比如我性格开朗外向，但我并不神经质)仍然指出出路在哪儿，因为复杂性疾病很复杂，单个基因的效应很微弱。 　　虽然我的全科医生拒绝告诉我更多信息，但一位陪同我办理知情同意程序的友好的遗传学家告诉我，现在还缺乏足够多的临床证据，但也要正视检测的结果。 　　不过，我很高兴在休息的时候，病理学家DeonVenter跑过来问我，他是否可以看看我的基因是否更适合的力量或耐力运动。 　　&ldquo 你当然可以&rdquo ，我说，&ldquo 但我已经知道我是否适合&rdquo 。我肯定适合耐力运动。我跑步的速度很慢，但我可以一直坚持跑下去。 　　他用笔轻触我的iPad说：&ldquo 不，你适合力量型运动，你有两个力量等位基因&rdquo 。&ldquo 真的吗?&rdquo 我惊讶地问道，&ldquo 但我跑得这么慢!可以跑很长的距离。我应该怎么做?&rdquo 　　&ldquo 场地自行车，举重，诸如此类的事情&rdquo ，他说道。 　　这个多少有点儿令人难以置信。在各种级别的运动中，至少我的基因似乎预示着我可以去做东德举重运动员。它会改变我们日常的运动吗?如果我在年轻的时候就知道的我的基因适合什么类型的运动，我可能就做出了改变。只有上帝知道父母可能制造出什么样的基因信息，或自称&ldquo 处理速度的基因&rdquo 或者&ldquo 智能基因&rdquo 。 　　这并没有超越可能的边界。JayFlatley预计新生儿的基因组测序在10年内成为常规检测。&ldquo 儿童早发性疾病是一个非常重要的领域。以自闭症为例，如果我们可以在孩子出生后就诊断出来，可以想象，出生后就开始治疗比五六岁时才开始治疗的效果会有效很多。&rdquo 　　也许并不奇怪年轻父母最有可能尝鲜基因组测序的群体。一种新的基因测试在去年开始推广推，这种无创技术可以测试唐氏综合征，通过采取怀孕母亲的血液样本，而不是使用具有流产风险的羊膜穿刺术，这种应用快速开展起来，被认为是医学史上最迅速采取新技术的案例。更重要的是，就在几个月前，一个研究团队成功地从一个怀孕母亲的外周血中完成了胎儿的全基因组测序。 　　JayFlatley意味深长地指出，Illumina公司不会考虑这样做。还有更多比优生领域更有意思的创新，已经有一家名为GenePeeks的公司可以将你的基因与一个潜在的配偶进行匹配，制造一个双方的&ldquo 虚拟宝贝&rdquo ，看看是否有任何隐性基因，从而避免双方走到一起时创造出一个遗传性疾病小孩儿。我不确定残障人士维权活动比较活跃的国家如何看待这项技术，但在较为温和的国家，比如中国。&ldquo 这不是一个技术问题&rdquo ，JayFlatley说，&ldquo 而是一个社会问题&rdquo 。他是正确的。技术变革的速度超过了我们处理它的速度，使得我们无暇考虑先进的技术对我们究竟意味着什么。 　　回到英国，我跟Cardiff大学Cesagen研究中心主任RuthChadwick聊天，他还是人类基因组组织伦理委员会委员，这个委员会即将发布的一份报告，探寻全基因组测序可能带来的伦理问题。&ldquo 你觉得有人比如安吉丽娜&bull 朱莉，如果她的基因信息在出生时就已经知道，她会如何处理，或者如果出生前就已经知道这些基因，她们的父母会选择流产吗?一种疾病也许在50岁时才发病，甚至终生不会表现出症状，又该如何处理?而且不管怎么说，人终有一死&rdquo 。RonZimmern更是直言不讳，他&ldquo 死心塌地&rdquo 反对新生儿的测序，&ldquo 他们(新生儿)不能自己选择同意，那对我来说是完全不能接受的。&rdquo 　　然而，这是被消费者驱动的技术.目前，只需要几百美元，你就可以做一个所谓的SNP检测，判断各种疾病的易感性，包括老年痴呆症，是否具备某种性格特征以及关于你祖先的信息。AncestryDNA拥有一家检测家族病史的网站Ancestry.com，其高级副总裁KenChahine谈到从开展这项服务起已经有16万人已经接受了99美元的测试，软件分析直接连接基因组信息到家系谱，而且服务已经逐渐扩展到了堂兄弟和亲戚。 　　Chahine是古巴黎巴嫩裔美国人，他认为，测试证明&ldquo 确实没有什么东西可以作为种族的证据，我们都是混血儿，DNA是伟大的均衡器。我们之间的关系比我们想象的更紧密，我非常乐观看待这种观念对人类社会的影响。&rdquo 　　我接受了检测，在等待结果时，我Google了半乳糖血症，惊讶地注意到半乳糖血症在爱尔兰行者和吉普赛人中更加流行。多么的令人兴奋!难道我是一个吉普赛人?不过，当然...当我想起父亲黑黝黝的样子，想起我一直喜欢的伟大的儿童经典之作，Diddakoi... 　　做一个白日梦是无害的。也许Ken的检测可以给出一些有趣的体验，但消费者检测会给出一些遗传关联研究，给你一个百分比的患病风险。而且，一旦一个你可能会患某种疾病的想法植入你的心头，你就很难再打消它。ColinSmith 　　告诉我，他开始表现出症状后接受了Huntington的检测，&ldquo 我真的表现出了症状，我确信自己得了这种病，虽然，谢天谢地，我没有继承这种病的基因，原先患病的阴影绕在心头，挥之不去。所以检测有一种危险，可能会导致心身症状。&rdquo 　　在会议的最后一天，我和遗传咨询师EricaRamos就我的卒中风险进行了讨论。只有在一篇文献中提到了这个基因与中风的相关性，且这篇文章并不令人印象深刻(即使这样，我还是写了一张字条嘱咐我老妈每天服用阿司匹林：))。但随后她提到，他们并没有包括APOE基因的检测结果，如果你拥有这个基因的某些突变，可能增加你患老年痴呆症的风险。 　　我可以看看它，但当它真的来临时，我决定不去碰它。我开始关注&ldquo 不想知道&rdquo 的观点。这预测都是关于风险和概率的，所有的信息表明作为人类的我们并不擅长理解它们，并能够很好地与我们自己的生活联系起来。全球经济危机就是人类不能很好理解风险的一个恰当例子。我很高兴能够完成自己的基因组测序，但也许这是我的错误的风险计算。 　　谁知道我的基因组在5年、10年后才可能会发现的秘密?但毫无疑问，基因组学将改变医学。当我问BobZimmern，他会最喜欢我的文章中哪一点时，他兴奋地说：&ldquo 我希望人们能够理解基因组学是如何地奇妙，其革命性作用是多么地令人激动，NHS的100,000基因组计划多么地具有非凡的潜力。但同时意识到，我们还没有走到那一步&rdquo 。 　　我们确实还没有到达，但前方的路已经不远了。

style type=" text/css" .TRS_Editor P{margin-top:0px margin-bottom:12px line-height:1.8 font-family:宋体 font-size:10.5pt }.TRS_Editor DIV{margin-top:0px margin-bottom:12px line-height:1.8 font-family:宋体 font-size:10.5pt }.TRS_Editor TD{margin-top:0px margin-bottom:12px line-height:1.8 font-family:宋体 font-size:10.5pt }.TRS_Editor TH{margin-top:0px margin-bottom:12px line-height:1.8 font-family:宋体 font-size:10.5pt }.TRS_Editor SPAN{margin-top:0px margin-bottom:12px line-height:1.8 font-family:宋体 font-size:10.5pt }.TRS_Editor FONT{margin-top:0px margin-bottom:12px line-height:1.8 font-family:宋体 font-size:10.5pt }.TRS_Editor UL{margin-top:0px margin-bottom:12px line-height:1.8 font-family:宋体 font-size:10.5pt }.TRS_Editor LI{margin-top:0px margin-bottom:12px line-height:1.8 font-family:宋体 font-size:10.5pt }.TRS_Editor A{margin-top:0px margin-bottom:12px line-height:1.8 font-family:宋体 font-size:10.5pt } /style p 　　侵袭性NK细胞白血病（ANKL）起源于NK细胞异常增殖，病情进展迅速，多数患者在极短的时间内发生多器官衰竭，部分患者还会出现吞噬血细胞的现象，病情凶险。ANKL患者即使积极接受正规治疗，平均生存时间也仅有几个月。目前，临床上ANKL的治疗面临两大问题：患者对传统化疗方案不敏感，医学界没有统一的治疗标准和指南；NK细胞白血病发病具有明显的地域差异，在亚洲（报道病例多以中国、日本、韩国为主）和中南美洲更常见，国际上以往只有少数病例的零散研究。NK细胞白血病发生发展的分子生物改变不明确，这制约着临床医生选择和制定有效的治疗方案。 /p p 　　NK细胞白血病患者的基因组发生了哪些改变？分子水平的变化是否能提供新的治疗策略？中国科学院北京基因组研究所王前飞研究组，联合华中科技大学附属武汉同济医院周剑锋团队，首次运用多种组学测序技术和功能试验结合的方式回答了上述问题。11月17日，相关研究成果以 em Integrated Genomic Analysis Identifies Deregulated JAK/STAT-MYC-biosynthesis Axis in Aggressive NK-cell Leukemia /em 为题，在线发表在 em Cell Research /em 上。 /p p 　　研究团队对近50例中国ANKL患病人群进行基因组、转录组以及代谢组的整合分析，结果显示，JAK/STAT信号转导通路的基因在NK细胞白血病中频繁发生突变。突变增强了JAK/STAT的信号传递功能，促使下游能够控制细胞代谢水平的MYC基因活化，进而一批参与代谢功能的基因过量的表达，NK白血病细胞呈现了代谢极其旺盛的特点（核苷酸和糖的代谢最突出）；研究人员进一步通过疾病模型的一系列功能研究，证实了上述发现。此外，研究人员发现了在NK细胞白血病中携带能够修改遗传物质的表观修饰基因的突变，如TET2等基因。 /p p 　　该项研究揭示，NK细胞白血病存在代谢活跃的特征，这提示传统化疗方案联合抗代谢药物如左旋门冬酰胺酶可以有效缓解疾病进展；研究发现的JAK/STAT通路以及高度活化的MYC基因，也是开展新型治疗的靶点。依据该成果，周剑锋团队已启动相应的临床试验，致力于寻找能够治疗NK细胞白血病的有效方案。该原创性研究成果彰显了我国在NK细胞白血病研究和治疗领域实现自主创新的能力和信心，将引起更多科研人员和临床医生对恶性NK细胞白血病的关注。 /p p 　　研究工作获得自然科学基金委、科技部、中科院重点部署等的资助。 /p p style=" text-align:center " img alt=" " oldsrc=" W020171122411423608568.png" src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201711/uepic/b47a2669-8dcd-4cdd-b0f7-a100fe072802.jpg" uploadpic=" W020171122411423608568.png" / /p p style=" text-align: center " img alt=" " oldsrc=" W020171120490093627118.gif" src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201711/uepic/13c03bae-3fbe-434f-9205-5b4e1f8ca4b1.jpg" / ANKL发病机理模型及潜在的治疗新靶标 /p

p style=" text-align: center " img title=" 001.jpg" src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201712/insimg/4ff2dbe1-e196-45d3-8e15-c70b870d0740.jpg" / /p p 　　科学家们希望通过绘制中国人精细基因组图谱，来研究疾病健康和基因遗传的关系。 /p p 　　此次启动的“中国十万人基因组计划”覆盖地域包含我国主要地区，涉及人群除汉族外，还将选择人口数量在500万以上的壮族、回族等9个少数民族。 /p p 　　基因是DNA上有遗传效应的片断，人类的生、老、病、死等都与基因有关。而基因组和基因是整体与部分的关系，人类基因约有25000个，基因组研究的目的就是要把人体内这25000个基因的密码解开，从而破译人类的遗传信息。此次基因组计划，就是要绘制我们民族的基因图谱。 /p p 　　项目首席科学家 王亚东教授：主要目标是研究中国人从健康到疾病是怎么转化的，为中国的医学研究或者是临床诊断、治疗疾病提供参考。 /p p style=" text-align: center " img width=" 500" height=" 352" title=" 002.png" style=" width: 500px height: 352px " src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201712/insimg/779230ba-5597-4007-94f3-8ae2367a7247.jpg" border=" 0" vspace=" 0" hspace=" 0" / /p p 　　中科院院士 国家人类基因组南方研究中心主任赵国屏：那么这一点做下来以后，实际上是为我们中国人，包括汉族和各个少数民族在内，今后做中国人的疾病健康相关的遗传背景的认识，会有极大的好处。 /p p 　　按照计划，整个项目将在四年内完成全部的测序与分析任务，这也将是当前世界上推进速度最快的基因组工程。 /p p /p

p style=" text-align: justify text-indent: 2em " 美国当地时间1月13日，在第38届摩根大通医疗健康会议（JP Morgan Healthcare Conference）期间举办的Healthcare Cross-border Partnering论坛上，华大集团副总裁张永卫博士重磅发布华大智造百万基因组整体解决方案， span style=" color: rgb(0, 112, 192) " strong 该方案致力于为百万级别基因组项目提供全流程软硬件支持，将大力促进行业标准化进程，有效解决行业痛点，加速“人人基因组”时代到来。 /strong /span /p p style=" text-align: center" img style=" max-width: 100% max-height: 100% width: 498px height: 373px " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/202001/uepic/41494c29-215b-4c23-8076-5333ec71ceef.jpg" title=" 华大智造.jpg" alt=" 华大智造.jpg" width=" 498" height=" 373" / /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " strong 软硬兼备、高质高量的一站式解决方案 /strong /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " 21世纪以来，以基因组学为基础的精准医学发展迅猛，全球各国逐渐启动万人级别基因组计划，百万级别人口基因组计划为癌症、罕见病等临床应用带来突破口，精准医疗大数据时代加速到来，海量数据的产生对匹配的软硬件设备、数据安全、项目管理等提出了巨大挑战。 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " 华大智造本次所发布的百万级别基因组整体解决方案直面行业挑战及需求，依托其独有的DNBSEQ& #8482 测序技术和stLFR长片段建库技术，细致周全、多次实践完善的全周期信息管理系统，实现从样本处理到报告出具全流程标准化、高质量运作。从硬件上看，整套解决方案包括自动化样本前处理系统、全自动化建库系统、日通量可达Tb级别测序仪、每年可处理EB级别的数据处理平台。 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " strong 全自动化高效运作，Tb级别测序仪全面发力 /strong /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " 自动化样本处理系统是该解决方案的核心之一，百万级别基因组测序项目实地运作，测序前样本处理超大样本量完全无法依托人工操作完成。 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " 本次华大智造发布的自动化样本处理系统主要分为两部分， strong span style=" color: rgb(0, 112, 192) " 第一部分为全血预处理系统， /span /strong 该系统占地空间仅为15㎡，辅助一名操作员即可满足操作需求。且实现滚动上样，完全无需人工干预，全年年产量可高达60万例样本； span style=" color: rgb(0, 112, 192) " strong 第二个重要系统为全自动建库系统，该系统为全球首套超高通量文库构建系统 /strong /span 。占地面积大约为100㎡，同时辅助2名操作员即可满足生产需求；可全天24小时无休运转，全程无需人工干预，全年年产量可高达50万例样本。 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " 测序设备方面，此前华大智造超高通量测序仪DNBSEQ-T7从数据产量及质量已有稳定、超预期表现。在此方案中，华大智造DNBSEQ-T系列测序仪每年测序样本量可达60万到80万人次，为百万级别基因组项目提供基础设备支撑。 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " strong 全周期信息管理，一站式解决数据问题 /strong /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " 该方案的另一亮点是包含一站式的数据处理平台，具备一站式、高性能、自动化、低成本、安全等若干优点，充分体现“IT+BT”的融合理念，赋能生命科技生态系统。 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " 大量数据测序完成后，数据分析环节是重中之重，该方案将展示其EB级的容量扩展及数据治理、计算及存储能力，每年能够完成10万到100万样本量分析；此外，由于数据量庞杂，信息流传递的过程非常复杂，该方案融合实验室管理系统提供端到端的解决方案，易实施部署，全程可追溯、可查询，解决管理难题；基于基因数据安全隐私问题，华大创新的区块链技术将提供最大化保障；从成本上看，方案采用存储分层优化管理，并根据基因数据及算法特点，最大化利用存储资源及计算资源。 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " span style=" color: rgb(0, 0, 0) " strong 基因科技未来突破发展路径，迈进“人人基因组”时代 /strong /span /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " 如果将基因科技未来突破发展路径生动类比为一把剪刀，剪刀的一边代表测序成本的下降，另外一边代表测序通量的提升，一升一降所形成的“大剪刀”，代表着基因科技未来突破发展的路径。要使得生命时代的“剪刀差”来得更快，基因测序成本降低和全基因组检测覆盖度是两个重要因素。 /p p style=" text-indent: 2em text-align: justify " 在样本量超大的前提下，从收到样本到出具报告，每一个环节的问题都可能影响最终结果。只有标准化、信息化的运作，尽量减少人工干预，提升自动化程度，才能最大程度保证大项目高效、优质完成，进一步为临床应用提供高精度、可靠的基因组数据信息。 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " 华大智造百万基因组整体解决方案在整合自身软硬件资源前提下，拓展技术边界，为大人群基因组项目提供了一套切实可行、优质完备的整体解决方案，加速迈进“人人基因组”时代步伐。 /p p style=" text-align: right text-indent: 2em " span style=" color: rgb(38, 38, 38) font-size: 14px " （稿件整理编辑：毛晓洁） /span /p

p 　　人类基因组测序，在今天看来是小菜一碟，但放在25年前，实在是一个大胆的计划。人类基因组计划(HGP)在1990年启动，并在13年的时间内完成了人类基因组测序的创举。近日，三位顶级科学家在《Nature》杂志上撰文，谈论了人类基因组计划的经验和教训。 /p p 　　这三位科学家分别是：Eric Green，美国国家人类基因组研究所的所长 James Watson，冷泉港实验室的名誉主席 以及Francis Collins，美国国立卫生研究院的院长。想当年，这三个机构联合国际上多个机构开展了人类基因组计划。他们在文中总结了HGP的六个经验教训。 /p p 　　首先，这种工作鼓励研究人员去接受伙伴关系，而打破了研究人员单独工作的常态。HGP汇集了来自不同国家、不同学科的2000多名研究人员。Green、Watson和Collins指出，成功来源于强大的领导、对任务重要性的认知，以及研究人员愿意放弃个人成就而实现集体利益。 /p p 　　人类基因组计划也最大限度地提高了数据共享。在大量的基因组图谱和序列数据生成之后，势必要迅速建立政策，以缩短数据生成和发布之间的时间。这些努力最终促成了1996年百慕大原则的通过。不过，他们认为，广泛的数据共享也面临一些新的挑战，包括分析和移动大量数据的困难，以及如何保护参与者的隐私等。 /p p 　　与此相关，三位科学家认为HGP的一个缺陷在于对数据分析的计划不够。第一个人类基因组序列是零零碎碎地产生的，需要拼在一起。在项目后期，这种计算过程的需求就变得愈加明显。对于千人基因组计划和癌症基因组图谱等近期项目，他们吸取教训，尽早计划。 /p p 　　Green、Watson和Collins指出，HGP强调了技术开发。事实上，这个项目催化了众多关键基因组技术的开发，也带来了分子生物学、化学、物理学等学科的创新。多个改进相结合，实现了革命性的进步，如基于毛细管的DNA测序仪。从一开始就培育技术创新，这对今天的大型项目同样重要。 /p p 　　HGP计划也考虑了科学进步的社会影响。它的发起人认为，绘制和测序人类基因组所获得的信息可能对社会产生深远的影响。因此，HGP成为首个大型研究项目，包含了专门研究社会问题的部分，比如怎么保护人们的隐私以及防止歧视。 /p p 　　最后，Green、Watson和Collins表示，HGP的成功在于领导者开明的态度和定期的调整。他们认为，那些有着大胆目标的大型项目也能获得成功，只要整体目标是建立在明确的阶段性目标、质量指标和评估之上的。 /p p 　　在90年代初期，人们根据没有预料到，HGP的主要遗产是以一种全新的方式来开展科学研究。“人类基因组计划的故事带来了一些宝贵的提醒，其中一些进展无疑会触发研究方式的根本改变，”这三位科学家写道。 /p

The scientist杂志对近期最热门的一些基因组测序成果进行了盘点，包括濒临灭绝的几维鸟和极其聪明的章鱼。　　种属：甜瓜(Cucumis melo)　　西班牙和意大利的研究团队在Molecular Biology and Evolution杂志上率先发布了七个甜瓜品种的基因组分析。他们鉴定了与甜瓜重要性状有关的大量SNP和遗传学变异，包括口味、大小、耗水量等等。　　研究显示，这七个甜瓜品种的遗传学变异影响了902个基因。研究人员预测了其中53个基因的功能，发现它们在抗病性、细胞壁代谢和糖代谢中起作用。进一步研究表明，野生甜瓜品种的遗传多样性最大。　　“这项研究揭示了甜瓜基因组的高度可塑性，可以帮助人们更好地进行育种，提升这种水果的品质或者它的抗虫抗病能力，”这篇文章的作者之一Josep Casacuberta说。(原文：Transposon Insertions, Structural Variations, and SNPs Contribute to the Evolution of the Melon Genome)　　种属：恶性疟原虫(Plasmodium falciparum)　　基因组：约23 million bp　　说到疟疾大多数人想到的只是蚊子，其实疟原虫才是罪魁祸首，蚊子只是携带者。2010年，全球有两亿多人受到疟原虫的感染，其中约六十六万人死亡。更令人头疼的是，这种寄生虫对青蒿素也显示出了抗性，青蒿素是治疗疟疾最有效的药物。　　伦敦卫生和热带医药学院、加纳大学和桑格研究所的研究人员，对85个恶性疟原虫(P. falciparum)的临床分离株进行了基因组测序，这些样本来自于加纳的中部地区(疟疾全年传播)和北部地区(疟疾季节性传播)。他们在近期的BMC Genomics杂志上发表文章，展示了恶性疟原虫在疟疾流行地区面临的选择压力，以及这种寄生虫的基因组多样性。(原文：Comparison of genomic signatures of selection on Plasmodium falciparum between different regions of a country with high malaria endemicity)　　种属：几维鸟(Apteryx mantelli)　　基因组：83 billion bp　　濒临灭绝的几维鸟是新西兰的国鸟，它们只有退化了的翅膀，没有尾巴，鼻孔生在其长嘴末端。几维鸟主要在夜间活动，基础代谢率低，是体温最低的鸟类之一。　　Leipzig大学和Max Planck研究所的研究人员对几维鸟(Apteryx mantelli)进行了基因组测序，鉴定了一些与其夜间生活方式有关的序列改变。这项发表在Genome Biology杂志上的研究显示，几维鸟与彩色视觉有关的视蛋白基因被失活，气味受体基因的多样性增大。这说明几维鸟觅食更多地依赖于嗅觉而不是视觉，而这种适应性改变发生在大约三千五百万年以前。　　“几维鸟失去彩色视觉很可能是因为它的夜间生活方式不再需要这种能力，”文章第一作者，Leipzig大学的Diana Le Duc说。“但它们夜间觅食所需的嗅觉变得更加敏锐，气味受体增加以适应的更多样化的气味。””　　研究人员还发现，几维鸟群体中的遗传学多样性小于之前的预期，这种情况会危及整个物种的延续，人们在采取保护措施时应当把这一点考虑进去。“几维鸟基因组是一个重要的资源，可以用来与其他不能飞翔的鸟类进行比较，”Max Planck研究所的Janet Kelso说。(原文：Kiwi genome provides insights into evolution of a nocturnal lifestyle)　　种属：禾谷镰孢菌(Fusarium graminearum)　　基因组：约36.5 million bp　　英国洛桑研究所的科学家们在BMC Genomics杂志上发布了禾谷镰孢菌的完整基因组，这是一种能在谷类作物中引发赤霉病的真菌。　　研究人员通过鸟枪测序校正了现有基因组序列的错误，填补了其中的缺口。他们总共鉴定了741个基因，其中三个基因与这种致病菌的毒力有关。他们还分析了涉及致病菌-宿主互作的69个基因，预测了这些基因的功能。文章指出，现在人们可以全面研究禾谷镰孢菌的基因组，并在此基础上阐明其致病机制。(原文：The completed genome sequence of the pathogenic ascomycete fungus Fusarium graminearum)　　种属：章鱼(Octopus bimaculoides)　　基因组：2.7 billion bp　　上周，科学家们首次对章鱼基因组进行了测序。这项研究发表在Nature杂志上，可以帮助人们进一步了解这种极其聪明的头足类生物。　　研究人员测序了一种名为加州双斑蛸(Octopus bimaculoides) 的章鱼。研究显示，章鱼庞大的基因组是特定基因复制的结果，并没有发生全基因组加倍。原钙黏蛋白的编码基因就是一类频繁复制的基因，这种蛋白与神经系统的发育有关。　　研究人员还鉴定了大量的头足类独有基因，这些基因涉及了章鱼的颜色改变以及吸盘的神经信号。章鱼的基因组序列可以帮助人们找出更多与众不同的基因，揭示它们在这种奇特生物中承担的具体功能。(原文：The octopus genome and the evolution of cephalopod neural and morphological novelties)

p style=" text-indent: 2em " 今年早些时候，为确立自己在精准医学和数字健康领域的世界领先地位，以色列提出了一项开发基因组和临床数据研究平台的国家倡议。 strong 近日，以色列宣布将开启一项大型人口基因组计划，计划到2023年，对超过10万名患者进行基因组测序，以改善患者的个体化医疗服务。该计划还将于2019年初开始与以色列健康管理组织(HMO)合作并收集患者样本。 /strong span id=" _baidu_bookmark_start_25" style=" line-height: 0px display: none " ? /span /p p style=" text-align: center " img width=" 598" height=" 240" title=" 311.jpg" style=" width: 529px height: 218px " alt=" 311.jpg" src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201812/uepic/7f38dd31-6fc6-4abb-998b-cd6924afd51f.jpg" / /p p style=" text-align: center " strong 凭借独特优势 建立国家健康数据库 /strong /p p 　　据悉，以色列政府计划花费约10亿新谢克尔(约2.66亿美元)来支持这项基因组和个性化医疗计划。该计划的共同组织者、以色列创新管理局技术基础设施部门高级专家Ora Dar表示，该计划的 strong 最初动机就是改进数字医疗健康技术和基础设施，使以色列人民受益。 /strong 除创新管理局外，以色列总理办公室、财政部、卫生部、社会平等部、经济部、科学技术部以及高等教育委员会的领导人也在牵头开展这项计划。据他透露，领导该计划的CEO已经被选举出来，将负责政府以外的资金筹集工作，详细信息目前尚未公布。 /p p 　　Dar介绍道，工作团队将专注于整合医学、学术科研和工业转化，以便为患有多种疾病患者提供个性化的解决方案。作为该计划的一部分，研究团队还将开展Mosaic Project，招募可代表以色列流行病和种族特征的志愿者， strong 在保证隐私安全和匿名的前提下，收集其临床和基因组信息，最终建立一个可用于研究遗传学和医学信息的国家健康数据库 /strong 。研究团队将在常规医院收集志愿者的生物样本，包括血液、唾液、尿液、粪便以及其他类型的样本，以收集全面的生物信息。志愿者还可以预约进行特定样本收集。 /p p 　　在Mosaic数据库中，研究人员可以通过识别不同患者的信息，选择性进行NGS测序和其他检测。同时，该研究团队也将开发数据分析技术，尤其是肿瘤的个性化治疗研究领域，但患者样本采集收集工作流程仍需要详细的验证。此外，该计划也将建立科学和伦理委员会，负责研究项目批准和测序资金分配。人们需要申请以获得数据可的访问权。 /p p 　　Mosaic数据库将借助以色列的独特“竞争优势”得到充实，包括国家获取的患者医疗数据，多样化的遗传人群、先进的科学研究项目以及日益增长的创业环境等。 strong 因为在过去的20年中，98%的以色列人口已经完全被电子医疗记录体系覆盖 /strong ，包括以色列人、贝都因人以及来自世界各地的人，而且大部分人都获得了两个大型HMOS的投保。Dar相信，借助近20年的医疗健康信息，Mosaic Project能够展示以色列公民患有的长期疾病和发病趋势。 /p p 　　尽管有政府支持，但不可否认的是，该计划的实施仍存在一些障碍。首先就是进一步加强数据系统和数据标准化。为方便人工智能检查患者的数据，要对患者的电子医疗记录、医学影像和样本进行实时监测。同时，还要改善和扩大研究人员获取临床数据的机会，以及加强数据分析人员的培训和资格认证。在道德伦理审查、知情同意和隐私安全方面也要投入大量精力。 /p p style=" text-align: center " strong 大人群基因组计划的兴起 /strong /p p 　　除了以色列的基因测序计划，也有多个国家先后宣布启动大型人口基因组测序计划，夯实以基因数据为基础的精准医学，为疾病诊疗、药物研发提供更多的数据基础。近日，英国方面宣布，其“十万人基因组计划”工作已经完成。该计划于2012年启动，历经5年半，耗资超5亿美元。计划收集的10万人的基因组测序信息可以帮助科学家和医生更好的了解罕见病和癌症，创造新型“基因组医学服务”框架。此外，2018年10月，英国政府宣布将在未来5年内开展500万人基因组计划，这是迄今为止全球最大规模的人群基因组计划。 /p p 　　2017年12月，中国正式启动“十万人基因组计划”。这是我国在人类基因组研究领域实施的首个重大国家计划。该计划将绘制中国人精细基因组图谱，研究疾病健康和基因遗传的关系。其覆盖地域包含我国主要地区，涉及人群除汉族外，还将选择人口数量在500万以上的壮族、回族等9个少数民族。 /p p 　　2018年5月，美国国立卫生研究院正式启动All of Us 研究项目，以加速精准医学研究、改善健康状况。All of Us是NIH近年来资助规模最大的项目之一，也是一项全民参与的健康研究项目。该项目预计纳入100万人的队列研究，参与者包括各种族、不同年龄和性别的人群，也包括病人和健康人。 /p p 　　此外，法国、澳大利亚、日本等国家都启动了大型的人口基因组测序计划。所有这些计划都指定了多个公司作为合作伙伴，为研究的开展提供特定测序技术服务，帮助分析基因组数据。以以色列的基因组计划为例，目前有500多家以色列公司在数字健康处理方面为该计划提供服务，同时将有更多技术型企业加入合作，某些公司还可以开发网络技术保护患者的个人数据和隐私。具体信息将在2019年年初公布。 /p p 　　基因组医学为医学研究带来了一场革命。随着世界各国万人级别基因组测序计划的逐渐兴起，以基因组学为基础的精准医学也迅猛发展，大数据竞备赛的帷幕已经拉开。大量基因测序计划的实施为为开发医疗解决方案和创建大数据分析平台提供了数据基础，为癌症、罕见病等疾病的研究提供了数据支持。同时，从事医疗设备、药品、医疗人工智能和数据分析的科学公司也能从中获得临床、基因组和其他相关数据，并最终造福患者。 /p p 　　参考资料： /p ol class=" list-paddingleft-2" style=" list-style-type: decimal " li p Israel to Sequence 100K People, Create Genomic Database to Support & #39 Digital Health& #39 /p /li /ol