卵巢癌靶向药

宫颈癌、内膜癌、卵巢癌是妇科领域的三大恶性肿瘤，其中，卵巢癌因死亡率排第一而被称为“妇癌之王”和 “沉默杀手”，其恶性程度高、复发率高、预后差是影响患者生存时间的最突出问题。“任何肿瘤的早期诊断都是治疗中的先决条件，卵巢癌的早期诊断仍是难题，有约70%的患者发现卵巢癌就是晚期状态，这是卵巢癌治疗的最大难点。”10月28日，在“薰衣草花环”公益活动上，北京大学肿瘤医院妇瘤科主任医师高雨农教授接受媒体采访时表示。图为高雨农教授“在中国差不多有1/4的病人存在BRCA基因突变。”高雨农教授表示，有研究发现，一般女性终身发生卵巢癌风险约为1.3%，而BRCA1突变携带者，终身发生卵巢癌风险可高达39%，BRCA2突变携带者，终身发生卵巢癌风险可升高至11%。所以说，对于有卵巢癌家属史的女性而言，BRCA基因检测可以作为预防卵巢癌的手段。《卵巢癌诊疗指南（2022年版）》也强调了基因检测尤其是BRCA检测的重要性。指南提出，对于BRCA1和BRCA2胚系突变携带者，推荐从30—35岁起，开始定期进行盆腔检查、血CA125和经阴道超声的联合筛查。随着临床研究的开展和治疗手段的优化，卵巢癌治疗越来越精准，“手术+化疗+靶向治疗”让患者的生存质量明显改善、生存期不断延长。高雨农教授指出，在治疗的过程中，卵巢癌的治疗是按一定的程序，比如说化疗、手术，包括靶向治疗，甚至部分卵巢癌患者可以通过接受免疫治疗获益，但是有一个非常大的问题就是在治疗过程中很容易出现耐药，耐药以后的卵巢癌治疗起来是非常困难，所以卵巢癌的治疗，尤其是晚期卵巢癌的治疗，它治疗的过程中伴随着她的耐药、复发，治疗再治疗。“卵巢癌现在是慢病状态，它会有一个持续治疗的阶段。”近年来，在卵巢癌的靶向治疗中，我们也能看到长足的进步。例如PARP抑制剂已成为我国卵巢癌患者治疗的重要选择之一。PARP抑制剂是一类新型的上皮性卵巢癌靶向治疗药物，主要通过合成致死机制介绍肿瘤细胞的凋亡，是近年来卵巢癌治疗领域的重大进展。高雨农教授指出，在病人接受了手术化疗的治疗之后，用这样的靶向药物进行维持治疗。这种治疗能够延长患者的复发间隔，从而改善患者的生存期。过去只有手术和化疗，病人只能“等待”复发，没有什么办法能让病人活得更长、复发得更晚，现在PARP抑制剂出现了之后，确实有了很大的改观。对于患者而言，多次复发造成严重的生理和心理负担使患者常常难以坚持治疗，丧失信心，高雨农教授认为，肿瘤患者及家属需要对规范治疗有正确认识，初期的治疗计划对患者十分重要，走一步以后没有回头路，只能往下走，所以很难，肿瘤治疗是需要非常专业的医生，投入治疗，才给患者更多的治愈机会。

卵巢癌是卵巢肿瘤的一种，是严重威胁女性健康的恶性肿瘤之一。由于卵巢癌早期缺少症状，即使有症状也不特异，筛查的作用又有限，因此早期诊断比较困难，而晚期病例又疗效不佳。虽然卵巢癌的发病率低于宫颈癌和子宫内膜癌居妇科恶性肿瘤的第三位，但死亡率却超过宫颈癌及子宫内膜癌之和，高居妇科癌症首位，是严重威胁妇女健康的疾病之一。本期小编给大家介绍几个卵巢癌的大队列样本分析的经典案例。卵巢癌案例一利用不同蛋白质组学分析策略研究CT45—卵巢癌的化疗敏感性介质与免疫治疗的新靶标大多数高级别浆液性卵巢癌(HGSOC)患者对铂类化疗产生耐药性并复发，但也有15%的患者在10年以上仍然无病。为了发现长期生存的驱动因素，由芝加哥大学医学研究小组等研究者定量分析了微量福尔马林固定石蜡包埋肿瘤中铂耐药和敏感HGSOC患者的蛋白质组学分析，运用了基于质谱的定量蛋白组学、磷酸化蛋白组学技术，针对卡铂耐药和卡铂敏感患者进行分析，探究高级别浆液性卵巢癌患者的长期生存的驱动因素。相关研究成果发表在国际专业学术期刊《Cell》上。 研究者将25例来自美国芝加哥大学未接受化疗的卵巢癌组织样本库的HGSOC组织样本，用基于质谱法的蛋白组学方法将组织样本分离，并使用微量FFPE（石蜡包埋）样品鉴定和定量到9000多种蛋白，定量动态范围高达6个数量级。在分析了9000余种蛋白水平后，发现CT45是高级别浆液性卵巢癌患者独立预后因子。为了对这一发现进行验证，研究者检测了200余例卵巢癌患者肿瘤组织，发现其中82例患者肿瘤组织中无CT45表达，42例高表达，随访研究发现CT45高表达患者无病生存期均较长，寿命相比CT45缺乏的患者提高了7倍。再次证实了CT45是晚期高级别浆液性卵巢癌的独立预后因子。图1 基于高分辨质谱Orbitrap的HGSOC蛋白质组学分析流程（点击查看大图） 此外，研究者对化疗反应的分子机制也进行了探讨，卡铂的标准化疗能引起卵巢癌的DNA损伤，而卡铂化疗在CT45高表达肿瘤细胞中带来的DNA损伤更为显著，可导致培养的细胞死亡和小鼠肿瘤缩小。为了进一步研究CT45介导的化疗敏感性原因，研究者利用定量互作蛋白组学分析发现CT45与进化保守的蛋白质磷酸酶4（PP4）复合物的相互作用，CT45是PP4信号传导的新型内源调节因子，通过抑制PP4参与DNA损伤途径。而CT45过表达有效提高了肿瘤细胞的化疗敏感性！未来通过激活肿瘤细胞中的CT45表达有望提高铂类化疗的疗效。 图2 CT45分子作用机制（点击查看大图）该研究认为CT45是卵巢癌独立预后因子，与晚期卵巢癌患者无病生存期较长显著相关且可作为铂类敏感性调节剂和卵巢癌的免疫治疗靶点。这是第一个基于质谱法的蛋白组学发现的预后和功能性的生物标志物，运用了包括shot-gun蛋白质鉴定、LFQ蛋白质定量、磷酸化蛋白质组学、蛋白质相互作用组学以及免疫肽组学，可见临床癌症蛋白质组学鉴定化疗和免疫疗法靶点具有非常显著的临床意义。 案例二高级别浆液性卵巢癌蛋白质组学研究—揭示卵巢癌转移机理2019年5月，Nature上发表了标题为Proteomics reveals NNMT as a master metabolic regulator of cancer-associated fibroblasts的卵巢癌研究内容（*由芝加哥大学的Ernst Lengyel团队发表）。该研究通过将激光捕获显微切割(laser-capture microdissection)与基于Orbitrap蛋白质组学分析策略结合，对临床石蜡包埋组织样品中细胞进行研究，最少可做到5000个细胞。通过联合运用，他们发现与肿瘤转移密切相关的成纤维细胞(cancer-associated fibroblast，CAF)中调控蛋白N-甲基转移酶(N-methyltransferase(NNMT))参与卵巢癌的发生发展以及转移过程。 通过搜集了11位高级别浆液性卵巢癌（High-grade serous carcinoma，HGSC）病人107个组织样本，然后使用显微切割技术将肿瘤组织和基质分别提取进行蛋白质组学分析（流程见下图）。 图3 微量显微切割肿瘤组织和基质样品蛋白质组学分析流程（点击查看大图） 对于这种低浓度样本，Orbitrap高分辨质谱可实现临床石蜡样本数据深度覆盖，共鉴定到6944个蛋白，其中FABP4蛋白变化显著，在网膜转移(omental metastases)肿瘤中高表达，比较网膜转移和原发型肿瘤基质，发现NNMT蛋白上调，NNMT介导催化S-腺苷甲硫氨酸（SAM）的转化。通过免疫组化实验验证了NNMT在网膜转移的肿瘤基质中高表达，并且当CAF细胞中敲低NNMT后，细胞形态接近正常。 后续通过动物模型验证蛋白表达趋势，作者构建HGSC转移小鼠模型，确认将NNMT敲低的CAF与HGSC细胞共同注射到小鼠体内，肿瘤细胞的增殖和肿瘤大小则显著降低，并且用NNMT的抑制剂处理也能降低。通过临床样本数据分析，基质中NNMT高表达的病人预后更差，而在肿瘤组织中NNMT高表达的病人却并没有显著差异。综上研究作者推断NNMT是调控高级别浆液性卵巢癌转移的关键角色。 案例三高分级浆液性卵巢癌早期诊断生物标志物的研究新策略加拿大Thomas Kislinger教授团队在Cell Systems上发表了高级别浆液性卵巢癌相关研究文章。在这篇研究中，研究者开发了一个使用临床相关患者来源的异种移植物(PDX)和N-糖肽富集的工作流程，使用原位移植的PDX模型，可以在小鼠血清背景中轻松识别“人类独特的”蛋白质，从而克服与基于蛋白质组学的生物标记物发现相关的限制，目的是鉴别肿瘤相关的人来源蛋白。 图4 基于高分辨质谱的异种移植物(PDX)和N-糖肽富集的工作流程（点击查看大图） 该研究2种不同的PDX模型，收集PDX-肿瘤和PDX-血清，以来自非移植的同基因小鼠血清（NEGsera）作阴性对照，运用label-free定量N糖基化蛋白质组加以分析。研究发现，与对照组NEG血清相比，PDX-血清样本与PDX-肿瘤样本存在显著差异。各样品类型中共鉴定到3922个糖基化位点，其中绝大部分糖基化位点（约2077多个位点）仅在PDX-肿瘤中发现分布。PDX-肿瘤和PDX-血清中定量到649个位点，表明这些肽可用作HGSC生物标记物。总之，基于PDX的N-糖蛋白组策略可以检测血清中的肿瘤相关蛋白。 随后通过生物信息学分析，作者获得了PDX-血清中各种丰度的蛋白质功能注释。作者将小鼠蛋白质定位到它们的人类直向同源物中，产生总共745种独特的蛋白质。比较PDX-血清和PDX-肿瘤中定量到的1559个糖基化位点的强度，表明人类独特的糖基化位点在PDX-肿瘤中具有更高的强度。为了能够对来自HGSC患者的血清中的肿瘤相关肽进行定量，作者使用平行反应监测质谱（PRM-MS）系统地开发了靶向蛋白质组学测定。他们通过优化色谱梯度和标准化碰撞能量（NCE）来最大化测定响应，并通过使用稳定同位素标准（SIS）肽评估测定特异性。研究者快速开发了通过基于PDX的N-糖蛋白组学策略发现的408种肽的PRM-MS分析，成功率为90％。图5 使用平行反应监测质谱（PRM-MS）系统地对潜在标记物进行筛选（点击查看大图） 该篇文章开发的原位移植的PDX模型新策略，能够识别潜在的新的肿瘤相关蛋白。最后，合成稳定的同位素标记肽的使能够快速开发用于HGSC患者血清定量的靶向蛋白质组学分析，当然这一策略仍旧需要在更大的患者队列中进行验证。 大规模的临床样本，完善的临床预后信息，超高深度的蛋白质组学数据，精细缜密的生物学验证，均需要高分辨率、高灵敏度、高质量精度、高稳定性的质谱仪器作为辅助手段。历经多年风雨，Orbitrap质谱一直伴随着蛋白质组学研究成长，终得硕果。赛默飞拥有蛋白质组学分析的最佳工具Orbitrap高分辨质谱仪，同时具有最全面、最完整的组学分析技术流程，实现从蛋白质功能到结构的解析，并具备充分的功能验证手段，助力高水平研究成果产出。我们也更加期待蛋白质组学驱动精准医学成果在未来预防、诊断、治疗多方面的应用转化，共同促进精准医学飞速发展。 参考文献： 1. Multi-level Proteomics Identifies CT45 asa Chemosensitivity Mediator and Immunotherapy Target in Ovarian Cancer https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0092867418311668 2. Proteomics reveals NNMT as a master metabolic regulator of cancer-associated fibroblasts https://www.nature.com/articles/s41586-019-1173-8 3. N-Glycoproteomics of Patient-Derived Xenografts: A Strategy to Discover Tumor-Associated Proteins in High-Grade Serous Ovarian Cancer https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30981729/

今年10月29日，中国首个大样本多中心卵巢癌患者BRCA突变研究数据在葡萄牙里斯本举办的IGCS(国际妇癌协会)双年会上发布，填补了我国在该研究领域的空白。11月11日，在由上海市抗癌协会妇科肿瘤专业委员会主办，阿斯利康和华大基因协办的“中国首个多中心卵巢癌患者BRCA突变研究数据公布”媒体发布会上，该研究负责人复旦大学附属肿瘤医院妇瘤科主任吴小华教授指出：“中国首个多中心卵巢癌患者BRCA突变研究数据的公布，为学界提供了首个可靠的、具有代表性的中国患者人群BRCA突变状况的数据，为进一步在中国卵巢癌患者中制定精准治疗方案、确立BRCA检测共识提供了理论基础和依据。” BRCA一旦突变，卵巢癌发病风险将大幅增加 卵巢癌是女性中最常见的恶性肿瘤之一，据国家癌症中心资料，我国每年卵巢癌新发病例数约为5.21万人，死亡病例数约为2.25万人，死亡率位居妇科恶性肿瘤的首位。卵巢癌发病隐匿，且缺乏有效的筛查及早期诊断措施，约70％患者在确诊时已属晚期，存在肿瘤的广泛播散和转移，5年生存率仅为30-40％左右。 研究发现BRCA突变与卵巢癌的发生关系密切，BRCA1和BRCA2均为抑癌基因，在调节细胞复制、DNA损伤修复、细胞正常生长方面有重要作用，如果BRCA发生突变，就丧失了抑制肿瘤发生的功能，导致癌细胞大量繁殖。研究发现，一般人群的卵巢癌终生发病风险约为1%，而BRCA1突变携带者的卵巢癌发病风险可高达40%，BRCA2突变携带者的卵巢癌发病风险可升高至11-18%。因此BRCA检测不仅能成为卵巢癌早期筛查的重要参考数据，对卵巢癌患者后期用药也极具临床指导意义。 美国著名影星安吉丽娜茱莉就曾因检测出BRCA1突变而预防性切除了双侧卵巢及输卵管以预防卵巢癌，一时间BRCA检测成为社会热点话题。 BRCA检测：简单方便告知患癌风险BRCA1/2都是典型的抑癌基因，其突变可能出现于基因的各个区域，仅仅检测这两个基因的某几个变异，不仅不能全面解析患癌风险，反而会有大范围漏检的可能，因此传统的测量单个位点的一代测序不适用于检测BRCA突变。另外一个值得关注的点是，每个人都有各类基因变异，但其中大多都是无害的，所以检测机构不仅要找到基因变异，更要有可靠的数据库和遗传解读能力，后者决定了每个找到的基因变异能否被正确地判定为有害还是无害。 大众在选择基因检测机构时首先要看准资质。一般而言，三甲医院进行的遗传性肿瘤基因检测相对可靠，但是三甲医院中能开展该检测项目的比较稀少，目前国内进行遗传性肿瘤基因检测的多为第三方临床检验中心。2015年3月27日，国家首批肿瘤诊断与治疗项目高通量基因测序技术临床试点单位确定，全国仅5家第三方临检机构获得该试点资格，包括深圳华大临床检验中心和天津华大医学检验所。卫生部临床检验中心2016年4月对44家做肿瘤基因测序的实验室（包括医院和基因检测公司）进行了考试，深圳华大临床检验中心、天津华大医学检验所、中山大学附属肿瘤医院、深圳市罗湖区人民医院等都获得了满分。美国病理学会(CAP)的2016年上半年BRCA基因检测能力验证项目结果表示，深圳华大临床检验中心的结果全部合格，满分通过，也标志着华大基因在BRCA1/2基因检测项目的检测流程、信息分析和临床解读整个环节的规范性和准确性均达到了国际标准。 28.45%的中国卵巢癌患者存在BRCA突变 近二十余年，国外很多文献报道过卵巢癌患者中BRCA突变的比例大致在5-29%，但来自亚洲的数据很少，尤其是在中国，由于BRCA检测并不是一项常规检测项目，因此尚无此方面大规模、多中心的研究数据。 由复旦大学附属肿瘤医院、中国医学科学院肿瘤医院、山东大学齐鲁医院、中山大学附属肿瘤医院、四川大学华西第二医院共同完成的中国首个多中心卵巢癌患者BRCA突变研究，共纳入826例上皮性卵巢癌患者,采用目前国际上公认最准确的二代测序方法进行BRCA1/2基因突变的检测，发现我国卵巢癌患者BRCA突变率为28.45%，其中BRCA1突变率为20.82%，BRCA2突变率为7.63%。该研究牵头人，吴小华教授指出：“此项研究证实：中国超过四分之一的卵巢癌患者都存在BRCA突变，彻底颠覆了我国卵巢癌患者BRCA突变率较低的传统观念；同时，研究还发现BRCA突变不仅局限于有卵巢癌家族史的患者或者是某一病理类型，因此非常有必要在中国将BRCA检测作为所有上皮性卵巢癌患者的常规检测之一，该检测对于进一步制定和评估治疗方案必不可少。” 推广BRCA突变检测，助力卵巢癌精准治疗 对卵巢癌患者进行BRCA突变检测，有助于更好地进行预后的判断、化疗方案的选择、家族遗传史患者亲属的风险评估，帮助医生根据患者的基因特点来选取更精准的治疗方案。由于BRCA突变检测对实验室设备和检测人员技能要求很高，目前该检测并没有普及，即使是一些大医院都不能进行该项检测。临床多中心研究中的BRCA1/2基因检测，由华大基因提供。随着第二代高通量测序技术的普及，将会有越来越多的医院能开展BRCA基因检测。 在媒体沟通会上，吴小华教授总结道：“此次中国首个多中心卵巢癌患者BRCA突变研究的成功发布，要感谢阿斯利康和华大基因的大力协助。目前，晚期卵巢癌的治疗一直是妇科肿瘤医生面临的严峻考验，我相信通过对疾病的深入研究，对新药的不断研发，以及基因检测技术的提高和普及，最终将惠及卵巢癌患者，为她们争取更多宝贵的、高质量的生存时间，绽放生命的精彩。”

卵巢癌（Ovarian Cancer，OC）是妇科恶性肿瘤，依据其细胞来源可分为上皮性卵巢癌（Epithelial Ovarian Cancer，EOC）和非上皮性卵巢癌。其中，EOC发病人数占原发OC的90%。EOC好发于中老年女性，其预后差，五年生存率仅为35%。与之相对地，交界性上皮性卵巢肿瘤（Borderline Epithelial Ovarian Tumors，BEOT）具有更低的恶性潜能和更好的预后，五年生存率可达92%。从治疗方式来看，EOC患者需要肿瘤细胞减灭术，并辅以新辅助化疗，而BEOT患者通常可进行保守治疗，保留患者的生育能力与卵巢功能。因此，术前准确地区分二者，对制定正确的治疗方案、提升患者的术后生活质量十分重要。　　目前术前鉴别BEOT与EOC主要由放射科医生利用多参数MRI影像判断，该方法依赖经验、主观性强、耗时且准确率不高。科研人员前期开发出一种基于影像组学的诊断方法，虽然诊断精度有所提升，但该方法需人工勾画病灶区域，依然存在主观、耗时等问题，临床应用受限。近年来，人工智能技术在医学影像智能诊断领域取得成功，其具有客观、智能等优点，可有效解决上述问题，但现有的基于人工智能的多模态医学影像智能诊断存在不足：（1）未能充分挖掘不同模态影像间的内在联系；（2）未能充分探索同一模态影像中不同扫描切片间的内在联系。　　为此，中国科学院苏州生物医学工程技术研究所研究员高欣团队博士简俊明创新性地提出一种基于模态注意力（Modality-based Attention，MA）模块和上下文多示例池化层（Contextual MPL，C-MPL）的多示例卷积神经网络MAC-Net（图1）。MA模块主要用于多参数MRI（多模态影像）融合，效仿临床医生，自适应地赋予各模态单独的权重，从而生成更智能高效的多参数MRI表示。C-MPL用于扫描切片间空间关系的建模，当对某一扫描切片内重点区域进行预测时，会同步考虑相邻连续多个扫描切片信息，实现单一模态影像中扫描切片间空间及内容相关关系利用率的提升。　　研究表明，MAC-Net在BEOT和EOC鉴别问题上表现良好，准确率可达87.9%，优于当前主流多示例卷积神经网络模型。利用该方法，放射科医生无需精确勾画肿瘤边界，只需要确定肿瘤区域的最上和最下层面位置，便可实现全自动分类模型构建及预测，具备较高的自动化和智能化。另外，MAC-Net具有较强的适配性能：（1）图像适配性：MAC-Net可用于多参数MRI融合，并可延伸至多模态影像（如CT、PET等）融合；（2）疾病适配性：MAC-Net不仅适用于卵巢癌，还可拓展用于诸如肺癌、肝癌、肠癌、乳腺癌、前列腺癌等实体肿瘤的自动诊断中。　　相关研究成果发表在Artificial Intelligence In Medicine上。研究工作得到国家自然科学基金委员会等的资助。　　论文链接

圻明生物资讯：近日美国生物科技公司Tesaro在研制卵巢癌和乳腺癌药物方面取得最新进展。Tesaro公司抗癌新药niraparib在NOVA的三期临床试验里展现了极为良好的疗效。对有BRCA基因突变的晚期卵巢癌患者经过服用niraparib治疗后，无进展生存期的中位数可长达21个月，比对照的5.5个月得到了显著延长。机构预计该药物未来上市可期，公司股价受此消息提振最近7个交易日涨幅超过150%。分析认为，此次抗癌新药的最新成果将加快药企对抗癌药物的研发进程，未来随着生物科技公司的纷纷涉入，PARP抑制剂有望获得市场广泛关注。

一种精简的基因检测新方法为患卵巢癌的女性提供了快速而经济实惠的检测方法，让更多的病人能受益于个性化的癌症管理，让他们的亲属能受益于癌症预防策略。　　这种新方法为癌症患者提供了在日常癌症筛查就能进行基因检测的机会，而不必非得去专门的基因检测诊所。　　该方法不仅能提供更精简的就医体验、降低卫生系统资源损耗，如果全国实行的话，还能为NHS省下百万英镑/年。　　该检测方法由伦敦癌症研究所的研究人员开发，也是威康信托基金会资助的主流癌症遗传学计划的一部分。　　在一项由皇家马斯登NIHR生物医学研究中心和癌症研究协会(ICR)支持的研究中，在皇家马斯登NHS信托基金会对207位女性卵巢癌患者进行了BRCA基因检测。　　这项研究今日(星期三)在《科学报告》杂志上公布，报告显示该新的检测方法很受患者欢迎 所有207位卵巢癌患者都接受了BRCA基因检测，测试后的反馈也很积极。　　新的检测手段减少了患者去医院的次数，基本上能减少测试所花的时间，确保检测结果能够被纳入到临床决策中。　　检测结果对于五分之四正在接受癌症治疗的患者的医疗管理都有用。这包括32名发现有BRCA基因突变的女性，其中许多人因此而符合新药品的适应症—新药品的精度只适合BRCA相关性卵巢癌。　　这种新的检测方法需要癌症患者同意由肿瘤科医生或护士完成一个30分钟的在线培训模块，该模块由研究小组设计。所有BRCA基因突变的卵巢癌患者将自动获得与遗传学团队的预约，来详细讨论检测结果对她们自己及其家人的意义。　　对于每例确认有BRCA基因突变的患者，平均3个家庭成员也决定去咨询遗传学家，讨论这对于她们的影响。 BRCA突变会增加乳腺癌和卵巢癌发生的风险，而亲属进行检测能给予她们个性化的癌症风险信息。BRCA基因也发生了突变的亲属将有更多种选择，以提高对癌症的早期检测或预防。　　新的测试方法现在在皇家马斯登已经成为标准检测方法，英国和国际上的其他医院也正在采用。因此，更多卵巢癌女性已检测了BRCA。　　据现行的国家建议，几乎所有的卵巢癌患者都符合BRCA测试的条件，但测试规定一直在NHS修修补补。据估计，已经进行过测试的卵巢癌患者实际上不到三分之一。　　研究人员认为，新测试方法的简单性和效率决定了它的实用性，即在现有资源范围内，全英国所有符合条件的卵巢癌患者都能进行测试。研究人员估计，在NHS推行新的检测方法将比沿用现行方法省￡2.6M/年。　　这组研究人员与DRG Abacus and Astra Zeneca合作的一个伴行研究发现，新的测试方法极具成本效益，因为许多虽然身体健康、但是身为癌症高危人群的亲属会选择接受检测，来减少患癌的几率。　　研究发现，如果每年在英国确诊为卵巢上皮癌的所有7000名女性都接受了测试，那么随着时间的推移，只一年内的检测量就有可能预防数以百计的乳腺癌和卵巢癌发生、数十名亲属的死亡。　　研究人员发现，为所有卵巢癌患者实施该检测，国家将损耗￡4339每质量矫正后的生命年——远低于用来决定NHS应该提供何种检查方法和治疗方法的阈值￡20,000。　　研究负责人Nazneen Rahman教授是伦敦癌症研究所癌症遗传学和皇家马斯登NHS信托基金会的负责人。他说：　　“我们知道，BRCA基因检测可以为卵巢癌女性带来极大好处，让她们能得到针对其个人遗传信息的护理。这也能改进癌症我们可以提供给他们家庭的风险的信息。”　　“我们的新基因检测方法比NHS的标准检测方法更快、更简单、更好地满足癌症患者的需求。我们的研究表明，它不仅是为所有符合条件的卵巢癌女性提供BRCA检测的可行办法，还可以预防癌症、为NHS节省数百万英镑/年。”　　Martin Gore教授是皇家马斯登NHS信托基金会的肿瘤内科顾问，他说：　　“新的基因检测方法已经在临床取得了巨大的成功。这一切都进展得非常顺利，而且我知道，患者及家属真的非常感激。”　　来自皇家马斯登的49岁卵巢癌患者Preeti Dudakia参加了研究，她说：　　“我的癌症团队很清楚地解释了为什么这个测试方法有用，当结果阳性的时候，我能接受针对BRCA基因突变患者的治疗。如果我的母亲患卵巢癌时就能有这样的测试，那么我很快就能知道我患卵巢癌的风险，那么，我的情况可能就会完全不同。”　　伦敦癌症研究所的首席执行官Paul Workman教授说：“二十年前，BRCA2基因在ICR得到确认。这项研究，是将科学变成实际可用的东西的典范，可以改善对病人的护理，拯救生命。我们希望基因检测的新模式可以在全NHS推广。”

)美国佐治亚理工学院癌症综合研究中心(ICRC)科学家将机器学习与血液代谢物信息相结合开发出一种新方法，使卵巢癌样本检测准确率达93%。相关研究论文发表于最新一期《妇科肿瘤学》杂志。　　卵巢癌被称为沉默的杀手。因为这种疾病刚出现时通常没有症状，在癌症后期被发现时已经很难治疗。最新研究负责人、ICRC创始主任约翰麦克唐纳表示，虽然晚期卵巢癌患者平均5年生存率约为31%，但如果及早发现并治疗，平均5年生存率将超过90%。　　尽管30多年前，科学家就开始研究卵巢癌早期检测方法，但结果一直差强人意。麦克唐纳解释说，因为卵巢癌是从分子水平开始的，所以即使是同一种癌症，也有多种产生途径。目前他们还没有找到卵巢癌的单一通用诊断生物标志物。鉴于此，他们使用人工智能(AI)的分支机器学习，来开发新型早期诊断方法。　　研究团队指出，代谢水平上的变化可反映多个分子水平上共同作用的潜在变化，所以他们选择患者个人的代谢图谱作为整个检测方法的基础。质谱法能通过检测代谢物的质量和电荷特征来识别血液中代谢物的存在，将其纳入基于机器学习构建的预测模型内，类似于使用单个面部特征构建面部模式识别算法。已知有数千种代谢产物在人体血液中循环，通过质谱分析和机器学习，可以很容易、很准确地检测它们。以此开展卵巢癌早期检测，准确率高达93%。　　麦克唐纳表示，新方法使用患者个人的代谢图谱，在检测卵巢癌方面的准确性高于现有常规检测方法。这种个性化的方法代表了一个极富前景的卵巢癌早期检测方向，有望应用于其他癌症检测。

导读上皮性卵巢癌是所有妇科恶性肿瘤中死亡率最高的。转移是卵巢癌患者预后不良的主要原因。表观遗传和蛋白质翻译后修饰在肿瘤转移中起重要作用。作为 IIa 类组蛋白去乙酰化酶的成员，组蛋白去乙酰化酶 9 (HDAC9) 通过使组蛋白和非组蛋白去乙酰化参与许多生物过程。吉林大学基础医学院病理生理学系病理生物学重点实验室的研究人员在Biomedicines上发表了题为《HDAC9 Contributes to Serous Ovarian Cancer Progression through Regulating Epithelial–Mesenchymal Transition》的文章。文中应用Echo Revolve Generation 2显微镜进行免疫荧光的成像。研究亮点：▶ 对A2780 和 SKOV3 细胞中FOXO1的免疫荧光染色图像的观察发现， HDAC9的变化对FOXO1易位和核积累的影响，还展示了FOXO1在A2780和SKOV3中的亚细胞定位。▶ 对A2780 和 SKOV3 细胞中 β-连环蛋白的免疫荧光染色的观察发现，HDAC9的变化对β-连环蛋白易位和核积累的影响，还展示了β-连环蛋白在A2780和SKOV3中的亚细胞定位。▶ 免疫荧光成像清晰准确，底噪干扰小，自动进行多通道结果合成，快速得到共定位的merge图像。文中所有的免疫荧光结果均是使用Echo Revolve Generation 2显微镜进行的快速清晰的成像，揭示了HDAC9的调整对FOXO1蛋白和β-连环蛋白的亚细胞定位的影响，进而发现HDAC9可能通过上调 TGF-β 信号（HDAC9 可能通过增加 FOXO1 的核积累来促进 TGF-β 的表达）传导促进 SKOV3 细胞中的 EMT以及HDAC9 可通过抑制 β-连环蛋白信号传导抑制 A2780 细胞中的 EMT。研究成果：▲ 图1.HDAC9 调节FOXO1蛋白在 SKOV3 细胞中的亚细胞定位。（A）Western blotting测定A2780和SKOV3细胞中FOXO1的表达。( B , C ) 转染24 h后，通过Western blot检测A2780和SKOV3细胞中FOXO1的表达。( D , E ) A2780 和 SKOV3 细胞转染 24 h 后 FOXO1 免疫荧光染色。（bar = 30μm）。( F , G )转染24 h后，分离A2780和SKOV3细胞核，检测FOXO1的表达情况。( H )Western blotting检测HDAC3在A2780和SKOV3细胞中的表达。在浆液性卵巢癌中，过表达的 HDAC9 可以增加 FOXO1 的核定位并促进 TGF-β 的表达。HDAC9 激活 EMT 并促进细胞迁移，这可能是由于 FOXO1/TGF-β 轴的激活。相反，在非浆液性卵巢癌中，过表达的 HDAC9 可能通过减少 β-catenin 的核积累和 β-catenin 在 Lys-49 处的乙酰化来抑制 EMT。▲ 图2.HDAC9 可通过抑制 β-catenin 信号传导来抑制 A2780 细胞中的 EMT。用 HDAC9 过表达构建体、HDAC9-shRNA 质粒 (siHDAC9-1/2) 或空载体转染 A2780 和 SKOV3 细胞 24 小时。( A , B ) A2780 和 SKOV3 细胞中 β-连环蛋白的免疫荧光染色 (bar = 30 um)。( C )分离A2780和SKOV3细胞核，研究β-catenin的表达。( D )Western blot检测A2780和SKOV3细胞中β-catenin和ac-β-catenin(Lys-49)的表达。期刊介绍：Biomedicines是一份国际、科学、同行评审、开放获取的生物医学期刊，每月由 MDPI 在线出版。主要致力于人类健康和疾病研究的各个方面、新治疗靶点的发现和表征、治疗策略以及自然驱动的生物医学、药物和生物制药产品的研究。最新影响因子4.757，5年影响因子5.225。

01研究背景生命的代谢是一个永不停息的过程。任何疾病的发生和发展都会影响人体代谢，进而导致体液中代谢物质发生显著变化。分析代谢物对机体的影响以及寻找疾病的生物标志物是疾病研究中的重要研究方向。然而，代谢物的分子量一般都非常小，只有几百道尔顿。在进行研究代谢物和目标蛋白的互作时，常常由于代谢物分子量太小，无法获得信噪比高的结果。下面的案例为大家带来2023年北京大学第三医院郭红艳/李默团队发表在《Cell Heliyon》文章，他们使用MST技术成功检测了靶标蛋白和代谢物的互作，以及代谢物与疾病关系。02案例解读doi.org/10.1016/j.xcrm.2023.101061IF: 14.3 Q1 研究内容由于早期诊断的生物标志物无效，卵巢癌(OC)在女性群体中死亡率高，因此迫切需要探索准确和实用的策略来早期发现OC。作者以子宫液为研究材料，对96名妇科患者的子宫液进行代谢组学分析。建立7种代谢物标记panel，用于检测早期OC。同时发现过量的4-羟雌二醇（4-OHE2）影响机体正常代谢，并且促进肿瘤发生。结果作者研究发现，在大多数OC细胞中，去甲肾上腺素(NE)和4-羟雌二醇（4-OHE2）升高，考虑到儿茶酚-O-甲基转移酶（COMT）代谢NE和4-OHE2的双重作用，作者假设OC细胞中的4-OHE2可能与NE竞争。为了验证这种猜想，需要检测COMT对对4-OHE2和NE的相互作用。4-OHE2和NE的分子量分别仅有288D和169D，常规基于分子量变化的亲和力检测方法很难获得信噪比高得结果。MST不依赖分子量的变化，即使小至离子也可获得准确Kd。文中作用使用MST检测到4-OHE2对COMT的结合亲和力比NE对COMT的结合亲和力更强，见下图。结合细胞水平实验确定过量4-OHE2拮抗COMT对NE的分解代谢。此外，暴露于4-OHE2可诱导细胞DNA损伤和基因组不稳定，从而导致肿瘤发生。图注：MST检测COMT与NE和4-OHE2亲和力该研究不仅揭示了不同类型妇科疾病患者的子宫液代谢物特征，还为卵巢癌患者提供了一个无创的早诊早治新策略。03产品技术优势MST进行亲和力检测不依赖于分子量，因此，即使分子量非常小的代谢物也可以轻松完成互作检测。此外，MST对互作buffer不做要求，即使代谢物为酸性/碱性/粘稠等不同性质，亲和力检测的结果也不受影响。Monolith分子互作检测仪

铂类化疗药物是非常著名的一类化疗药物。目前铂类化疗药物已经研制了三代，分别是一代顺铂，二代卡铂、奈达铂；三代奥沙利铂、洛铂。卡铂的有效性是由于其可以与DNA 结合从而导致DNA- 铂（Pt）加合物的形成，但这也会造成DNA 的弯曲。因此在化疗后细胞必须修复DNA 损伤，否则DNA 复制受阻会导致细胞死亡。许多癌症患者最初对基于铂类的治疗比较敏感，但一段时间后，患者通常对顺铂治疗表现出耐药性，导致了癌症的复发。顺铂耐药性归因于三种主要的分子机制：DNA 修复的加速，胞浆失活的加速和细胞摄取药物能力的变化。其中，细胞摄取药物能力的变化主要表现在细胞对顺铂的摄入能力降低或者顺铂转运的加速。分析单个细胞水平对顺铂的摄入和分布对于评估治疗的有效性具有非常重要的意义。传统方法是，将细胞群置于顺铂培养液中，然后使用原子吸收光谱（AAS）或者电感耦合等离子体质谱（ICP-MS）等技术测定细胞群内铂的总量，无法体现顺铂摄入在个体细胞之间的分布和差异。实际上，细胞对顺铂的摄入最有可能根据个体有很大差异，但至今还没有有效的方法来评估。本文使用全新的技术，可对金属在单一细胞水平上进行定量：单细胞电感耦合等离子体质谱 (SC-ICP-MS)。01样品所有实验使用卵巢癌细胞为A2780 和A2780/CP70 细胞系。其中，A2780 是顺铂敏感细胞系, 而A2780/CP70 是顺铂耐药型。按照下图所示流程处理。02仪器NexION® 电感耦合等离子体质谱（ICP-MS），结合Syngistix™ 单细胞应用软件模块进行数据采集和处理。 NexION 2000 ICP-MS表1.ICP-MS仪器条件03实验结果细胞对顺铂的摄入可利用时间过程实验来研究，即分析顺铂在细胞群内的分布如何随时间变化。将两个细胞系置于30μM顺铂培养液中1，2，4 和8 小时。如图可见，与顺铂耐药细胞A2780/CP70 相比，A2780 随时间推移能摄入更多的顺铂。为了判断顺铂摄入的差异性分布是否归因于细胞周期的不同，还对细胞进行了血清饥饿实验。04结论SC-ICP-MS 是一种在单细胞水平上稳定测量铂的方法。本文利用卵巢癌细胞系A2780 和A2780/CP70 表征了随着时间增加顺铂的摄入有所增长。相比A2780 敏感细胞系，顺铂摄入在耐药性的A2780/CP70 细胞系上水平降低。顺铂摄入的细胞差异性不是由于细胞周期的不同，因为血清饥饿细胞并不改变顺铂的整体摄入。顺铂摄入的胞内差异性是由于其他尚未确定的因素造成的。想要了解更多详情，请扫描二维码下载完整的应用报告。

高级别浆液性卵巢癌(HGSOC)是最常见的卵巢癌病理亚型，75%以上的患者首诊时已是晚期，常伴有广泛的网膜转移和腹水产生。此外，免疫检查点阻断等免疫治疗手段仅在10%左右的卵巢癌病人中起效。研究表明，卵巢癌腹水中的成纤维细胞亚群可以通过激活肿瘤细胞中的JAK/STAT通路以影响患者的预后及其对免疫治疗的响应。然而，卵巢癌腹水环境中的其它细胞类群对其肿瘤微环境的影响方式和途径仍不明确。7月24日，北大张泽民教授课题组与上交大附属新华医院汪希鹏课题组、上海免疫学研究所李子逸博士以“Single-cell analyses implicate ascites in remodeling the ecosystems of primary and metastatic tumors in ovarian cancer”为题在Nature Cancer杂志联合发表了研究论文，揭示了卵巢癌腹水对肿瘤原发和转移病灶微环境的重塑作用。研究人员对5个肿瘤相关部位，包括原发性卵巢肿瘤（Pri.OT）、网膜转移瘤（Met.Ome）、腹水、盆腔淋巴结（PLN）和外周血（PB），进行了单细胞转录组测序和T细胞受体(TCR)测序，共将223,363个高质量单细胞编入五个主要细胞谱系，并通过规范标记表达进行注释，从而描画出了 OC TME 的综合图谱。B细胞和CD4 T细胞在PLN中占主导地位；而淋巴细胞和单核细胞构成了PB样本的主要细胞成分；在Pri.OT和Met.Ome中鉴定出了五种主要细胞系，而且大多数细胞类型的富集模式在这两个部位之间没有明显差异，这表明原发性和转移性肿瘤细胞的发展都需要类似复杂的TME。腹水经常出现在晚期卵巢癌患者中，与化疗反应有关，腹水中含有大量免疫细胞和基质细胞，其中，CD8 T 细胞、巨噬细胞和树突状细胞（DCs）是腹水的主要成分，表明腹水中存在炎性微环境。5个部位的单细胞测序描画了晚期卵巢癌图谱与非恶性细胞不同，由推断拷贝数变异（inferCNV）定义的肿瘤细胞表现出很强的患者间异质性。值得注意的是，所有腹水样本中都发现了肿瘤细胞，平均比例为 2.7%（53499 个样本中的 1444 个），这与 OC 肿瘤细胞更倾向于 "播种"到腹腔而不是通过血管扩散的观点一致，凸显了腹水与 OC腹腔内扩散之间的紧密联系。此外，推断CNV分析表明，在Met.Ome中发现的肿瘤细胞亚克隆也可在Pri.OT中检测到，表明这些亚克隆是腹膜转移的致瘤群体。通过对单细胞转录组和 T 细胞受体（TCR）的系谱追踪和轨迹推断，研究人员鉴定了多个具有不同分布模式的T细胞群，并揭示了OC中T细胞从腹水到肿瘤组织的潜在动态特征。他们发现腹水富集的记忆T细胞（CD8 GZMK T++EM和 CD4 T+CM）可能是TIL的潜在重要补充库，包括CD8 T+EX和 CD4 T+H1样细胞，特别是对于Met.Ome。这些结果暗示了腹水在T细胞浸润期间塑造OC的TME的潜在作用。此外，作者描述了腹水和肿瘤组织中巨噬细胞的功能状态和本体，肿瘤富集的巨噬细胞偏向于单核细胞来源的本体，而腹水中的巨噬细胞更多来源于组织驻留巨噬细胞（RTM）。HGSOC 中肿瘤富集巨噬细胞和腹水富集巨噬细胞的两种不同功能状态此外，研究人员还鉴定了恶性腹水中的 MAIT细胞和树突状细胞，以及原发性肿瘤中的两个内皮亚群，通过比较不同化疗响应情况的患者治疗前样本中细胞亚群的分布情况，发现肿瘤原位灶中VCAM+内皮细胞占比较高的HGSOC患者对化疗敏感，而IL13RA1+内皮细胞的占比高则提示患者对化疗耐药，这可能是治疗效果的一个重要评价指标。总之，该研究提供了女性恶性腹水生态系统的全貌，为其与肿瘤组织的联系提供了有价值的见解，并为OC疗效评估和治疗耐药性的潜在标志物的开发提供了重要参考。卵巢癌（OC）是一种异质性疾病，由具有不同组织学亚型、分子生物学和微环境特征的恶性肿瘤组成，是致死率最高的妇科恶性肿瘤，占女性癌症死亡人数的 5%。在所有 OC 类型中，高级别浆液性卵巢癌（HGSOC）是最常见的组织学亚型，占 OC 患者的 70%以上。一旦确诊，超过 75% 的 HGSOC 患者病情已到晚期，并伴有广泛转移和腹水。据报道，由于网膜的脂肪结构和腹膜循环，OC 患者通常会向网膜转移。虽然化疗加贝伐单抗的治疗可延长患者的 5 年生存期，但总体疗效仍然有限。此外，免疫检查点抑制剂等免疫疗法在临床试验中的客观反应率仅为 10%，而由于肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）的比例和质量不同，OC 亚型往往对免疫疗法表现出不同的反应。因此，描述 OC 的肿瘤微环境（TME）特征至关重要，因为肿瘤微环境中的多种细胞成分在疾病进展和治疗反应中发挥着重要作用。

p style=" text-align: justify line-height: 1.75em text-indent: 2em " span style=" font-family:宋体,SimSun" strong 仪器信息网讯 /strong 近日，厦门艾德生物医药科技股份有限公司发布公告称，该公司与MERCK KGaA（以下简称“默克”）签署了合作协议。艾德生物基于PCR技术平台自主研发的“肺癌多基因联合检测产品”（即艾慧键升级版）将用于默克MET抑制剂Tepotinib在日本的伴随诊断注册。 /span /p p style=" text-align: justify line-height: 1.75em text-indent: 2em " span style=" font-family: 宋体,SimSun " 据了解，在PCR平台领域，公司自主研发的“艾惠健”（可检测多个肺癌核心驱动基因）已于2018年8月24日获国家药品监督管理局批准上市。本次合作正是基于艾德自主创 新的又一个PCR平台肺癌多基因联合检测产品，该产品也是礼来、安进等公司靶向药物的伴随诊断产品。在NGS平台领域，公司自主研发出维惠健、维汝健等产品，全面覆盖了肺癌、结直肠癌、乳腺癌、卵巢癌等重要癌种的伴随诊断需求，维惠健更是成为礼来、强生等肿瘤产品线伴随诊断产品 /span /p p style=" text-align: justify line-height: 1.75em text-indent: 2em " span style=" font-family: 宋体,SimSun " 此外，默克MET抑制剂Tepotinib已于2020年3月获日本厚生劳动省批准上市，用于治疗MET外显子14跳跃突变的非小细胞肺癌患者。 /span /p p br/ /p

p style=" text-align: center " img alt=" " src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201802/uepic/5788d0c5-14d0-4683-a7bf-74c44e49ef06.jpg" / br/ /p p style=" text-indent: 2em " DNA折纸是什么？与传统折纸所选用材料不同，DNA折纸技术采用DNA链进行折叠。DNA折纸术是近年来提出的一种全新的DNA自组装的方法，是DNA纳米技术与DNA自组装领域的一个重大进展。 /p p style=" text-indent: 2em " 此前已有研究证明，使用生物相容的、可降解的、基于DNA的生物机器人来治疗癌症是可行的。该研究共同作者、亚利桑那州立大学的颜颢（Hao Yan）表示，研究团队的初衷就是“找到可以应用于人类癌症治疗的纳米机器人的设计方法”。 /p p style=" text-indent: 2em " Yan和同事首先制作了一个自组装的矩形DNA折纸，并和凝血酶结合起来。然后，使用DNA紧固件连接长方形的长边，形成管状纳米机器人，内部带有凝血酶。他们设计了一种能将核蛋白（一种特定于肿瘤血管细胞表面的蛋白质）结合在一起的方法。这些纳米机器人可以通过编程来传输分子载荷，并导致肿瘤血液供应堵塞，从而导致组织死亡和肿瘤缩小。 /p p style=" text-align: center " span style=" color: rgb(153, 153, 153) " img alt=" " src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201802/uepic/8cdc9c91-2d79-43b2-98a0-bccee99625e2.jpg" / br/ /span /p p style=" text-align: center " span style=" color: rgb(153, 153, 153) " /span /p p style=" text-align: left text-indent: 2em " 亚利桑那州立大学的科学家编程DNA(以绿色显示)寻找肿瘤细胞。 在这些纳米机器人内部，科学家植入了凝血酶(紫色)以阻止血液流向肿瘤。 /p p style=" text-align: center " span style=" color: rgb(153, 153, 153) " /span /p p style=" text-align: center " span style=" color: rgb(102, 102, 102) " img width=" 600" height=" 392" title=" " style=" width: 600px height: 392px " alt=" " src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201802/uepic/379f6da6-bfc7-409b-9d58-09f6192ea4c0.jpg" border=" 0" vspace=" 0" hspace=" 0" / br/ /span /p p style=" text-align: center " span style=" color: rgb(102, 102, 102) " /span /p p 　　一旦进入血管(显示为红色管)“喂食”肿瘤，纳米机器人就会打开(看起来平坦呈灰色)以释放凝血酶(紫色)，其刺激血小板和凝血剂(红色和黄色)以阻断血管(血管末端显示血块)，并切断肿瘤的供应。 /p p style=" text-align: center " span style=" color: rgb(102, 102, 102) " /span /p p style=" text-indent: 2em " 接下来，为了测试DNA纳米机器人，研究人员将它们注射到感染了人类乳腺癌、卵巢癌、黑素瘤和肺癌的小鼠模型中。这些机器人抓住肿瘤部位的血管细胞，并在48小时内在肿瘤血管内引起大量血凝结，且不会引起体内其他部位凝血。结果与对照小鼠相比，DNA纳米机器人延长了小鼠的寿命，减缓或逆转了肿瘤的生长。此外，在黑色素瘤的小鼠模型中，DNA纳米机器人似乎能够阻止黑色素瘤扩散到肝脏；肺癌小鼠模型中，肿瘤生长减缓时，肺部甚至显示出开始自我修复的能力。 /p p style=" text-indent: 2em " “我们开发了第一个完全自主的DNA机器人系统，用于非常精准的药物设计和靶向癌症治疗。”Yan博士说:“凝血酶传递DNA纳米机器人是DNA纳米技术在癌症治疗中的一个重要进展。” /p p style=" text-indent: 2em " 当然，如果纳米机器人本身对人类构成威胁，其治疗肿瘤的能力就无从谈起。研究人员发现，这些机器人并没有在肿瘤外凝结血液，也没有在小鼠或猪身上触发任何明显的免疫反应。 /p p style=" text-indent: 2em " 休斯敦卫理公会医院和威尔康奈尔医学院的生物医学工程师Mauro Ferrari评价道，“从小鼠模型到人类是一个巨大的工程。目前尚不清楚靶向核蛋白和递送凝血酶是否具有临床意义。但突破性性的是，这是一个平台，研究人员可以用类似的方法做其他研究，这方面意义深远。” /p p style=" text-indent: 2em " 虽然这些DNA纳米机器人仍处于实验阶段，还没有在人类身上进行测试，但它们显示出了治疗癌症的巨大潜力。“我们的研究表明，基于DNA的纳米载体已经被证明是一种有效的、安全的癌症治疗方法。”项目的研究人员之一Guangjun Nie表示， “我们目前正在与一家生物技术公司合作，将这种革命性技术转化为一种可行的抗肿瘤治疗方法。” /p p style=" text-indent: 2em " strong 参考资料 /strong /p p style=" text-indent: 2em " Researchers use nanorobots to kill tumors in mice /p p style=" text-indent: 2em " Cancer-Fighting Nanorobots Programmed To Shrink Tumors /p p style=" text-indent: 2em " DNA Robots Target Cancer /p

据《科学进展》杂志2日在线报道，美国莱斯大学的生物工程师表示，他们使用针头大小的可植入“药物工厂”持续提供高剂量白细胞介素-2，在短短6天内根除了小鼠体内的晚期卵巢癌和结直肠癌。该疗法或在今年晚些时候开始人体临床试验。白细胞介素-2是一种可激活白细胞以对抗癌症的天然化合物。试验使用的药珠可通过微创手术植入，每个都含有可产生白细胞介素-2的细胞，这些细胞被包裹在保护壳中。莱斯大学生物工程助理教授奥米德魏瑟的实验室研发了这种治疗方法。他说，人体临床试验最早可能在今年秋天开始。该团队只选择了已证明可安全用于人体的成分，并在多项测试中证明了新疗法的安全性。魏瑟说：“我们只给一次药，但‘药物工厂’每天都在生产药物，直到癌症被消除。一旦确定了正确的剂量，即需要多少家‘药物工厂’，我们就能够根除全部的卵巢癌和7/8的结肠直肠癌。”在新发表的研究中，研究人员将产生药物的珠子植入在肿瘤旁边和腹膜内，腹膜是一种支持肠道、卵巢和其他腹部器官的囊状内层，植入的白细胞介素-2集中在肿瘤内，并限制在其他地方暴露。该研究合著者、美国MD安德森癌症中心妇科肿瘤学和生殖医学教授埃米尔贾再瑞博士说：“免疫治疗领域的一个主要挑战是增加肿瘤炎症和抗肿瘤免疫，同时避免细胞因子和其他促炎药物的全身副作用。在这项研究中，我们证明了‘药物工厂’可在几种小鼠模型中进行可调节的白细胞介素-2局部给药和根除肿瘤。”白细胞介素-2是一种细胞因子，一种免疫系统用来识别和对抗疾病的蛋白质。这是一种FDA批准的癌症治疗方法，但研究人员表示，与现有的白细胞介素-2治疗方案相比，“药物工厂”引发了更强的免疫反应，因为药珠直接提供更高浓度的蛋白质到肿瘤。研究人员称：“如果你通过静脉注射泵给予相同浓度的蛋白质，那将是剧毒的。而对于‘药物工厂’，我们在远离肿瘤部位的身体其他部位观察到的浓度，实际上低于患者在接受静脉注射治疗时必须承受的浓度，高浓度仅处于肿瘤部位。”药珠的外壳保护其产生细胞因子的细胞免受免疫攻击。外壳由被免疫系统识别为异物但不视为直接威胁的材料制成。研究团队发现，异物反应在30天内“安全而有力”地关闭了胶囊中细胞因子的流动。如果有必要，可进行第二个疗程。总编辑圈点“药物工厂”可放置在肿瘤旁边，围绕在这些器官和大多数其他器官的内膜内。如果医生需要不同的细胞因子来靶向特定形式的癌症，还可在药珠上装载工程细胞，制造相关免疫治疗的化合物。更值得欣喜的是，这一方法未来将不局限于文中的两种癌症，也可用于治疗胰腺癌、肝癌、肺癌和其他器官的癌症。

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多囊卵巢综合征(PCOS)是影响育龄期妇女的最常见的内分泌疾病，在全球范围内的患病率在10%-13%之间，其致病机理复杂、患者症状异质性强，临床表现影响到患者的生殖、内分泌、心理等等各个方面，常常给临床医生造成许多困扰。　　为了帮助全球相关医务工作者制定临床决策，提供更有效的患者管理方案，降低误诊、漏诊率，改善患者结局。欧洲人类与生殖胚胎学会(ESHRE)、美国生殖医学会(ASRM)协作，于2018年共同发布了PCOS国际循证指南，对该疾病的规范化诊疗起到了重要的作用。　　时隔五年后，由ASRM、ESHRE、美国内分泌学会和欧洲内分泌学会共同署名发表了该指南的2023更新版本，整合了更完整的证据链，其中特别强调了实验室检测方法应使用LC-MS/MS法而非免疫技术对相关激素进行检测。以下为最新版指南的重要推荐内容。　　指南建议类别　　Evidence-based recommendations(EBR)：基于充分的循证医学证据推荐　　Consensus recommendations(CR)：基于专家组共识推荐　　Practice points(PP)：基于临床实践推荐　　指南推荐等级　　⭐ 条件性不推荐　　⭐⭐ 有条件的建议或比较　　⭐⭐⭐ 有条件的推荐　　⭐⭐⭐⭐ 强烈推荐　　证据的质量(确定性)　　高++++　　对预计效果非常有信心，真实效果接近于预估效果。　　中等+++　　对预计效果有适度的信心，真实效果可能接近预计效果但是也有可能不同。　　低++　　对预计效果信心有限，真实效果可能是不同于预计效果。　　非常低+　　对预计效果几乎没有信心，真实效果几乎不是预计效果。　　PCOS筛查、诊断与风险评估　　2023国际循证指南在2018版的基础上更新了PCOS的诊断评估部分，诊断部分中质谱法检测的临床应用推荐得到进一步明确，提高诊断效率，出具更准确的诊断依据。　　生化高雄激素血症　　2018版本指南：　　高质量分析技术，如液相色谱-质谱(LC/MS-MS)和萃取/色谱免疫技术分析应用于准确评估总或游离睾酮。(EBR, ⭐⭐⭐,++)　　睾酮没有升高时，雄烯二酮和硫酸脱氢表雄酮(DHEAS)可以提供辅助诊断信息 但是，这些信心在PCOS的诊断中很有限。(EBR, ⭐⭐⭐，++)　　2023版本指南：　　实验室应使用经过验证的高精密性串联质谱(LC-MS/MS)测定法来测量总睾酮，如有必要，还应检测雄烯二酮和DHEAS。评估游离睾酮可通过计算法，以及平衡透析或硫酸铵沉淀法进行测定。(EBR, ⭐⭐⭐⭐,++)　　实验室应使用LC-MS/MS检测评估总睾酮或游离睾酮，而非直接免疫检测技术(例如放射性免疫分析、酶联免疫分析等)，因其准确性有限并表现出较差的灵敏度，无法针对PCOS高雄激素血症提供精确诊断。(EBR, ⭐⭐⭐⭐,++)　　如果睾酮或游离睾酮没有升高，可以考虑测量雄烯二酮和脱氢表雄酮硫酸盐(DHEAS)，但其特异性一般以及要注意随着年龄的增加导致脱氢表雄酮分泌减少。(EBR, ⭐⭐⭐, +)　　月经不规律与排卵障碍相关部分推荐　　月经不规律定义为：　　作为青春期过渡期的一部分，初潮后第一年月经正常。　　初潮后1年但45天。　　初潮后3年至围绝经期：周期35天或者1年，任一周期90天。原发性闭经至15岁或者乳房发育后3年出现月经不规律，应考虑根据各大指南对PCOS进行诊断评估。(CR, ⭐⭐⭐⭐)　　规律月经也可能伴排卵障碍，若需确认无排卵可考虑检测血清孕酮(P)水平。　　临床高雄激素表现相关部分推荐　　单纯多毛症即可考虑作为成人生化高雄激素血症和PCOS的预测指标。(EBR, ⭐⭐⭐, +)　　医疗卫生专业人员应认识到，单独性的女性脱发和痤疮(无多毛症)是生化高雄激素血症相对较弱的预测指标。(EBR, ⭐⭐⭐⭐,+)　　对存在临床高雄激素血症症状和体征的患者应完成全面的病史询问和体格检查，包括成人的痤疮、女性型脱发和多毛症 青少年的严重痤疮和多毛症。(CR, ⭐⭐⭐⭐)　　应根据种族，使用改良的Ferriman Gallwey评分(mFG) 4-6来评估多毛症，此外应认识到毛发修理很常见，并且可能限制临床评估的效能。(CR, ⭐⭐⭐⭐)　　超声和多囊卵巢形态(PCOM)相关部分推荐　　每个卵巢中的卵泡数(FNPO)应被作为检测成人多囊卵巢形态(PCOM)最有效的超声标志物。(EBR, ⭐⭐⭐⭐,++)　　每个卵巢中的卵泡数(FNPO)、每个横截面卵泡数(FNPS)和卵巢体积(OV)可被视作评估成人PCOM准确的超声标志物。(EBR, ⭐⭐⭐⭐, ++)　　至少一个卵巢中FNPO(每个卵巢卵泡数)≥20应被作为评估成人PCOM的界值。(CR, ⭐⭐⭐⭐ )　　心血管疾病风险相关部分推荐　　PCOS患病女性心血管疾病和潜在的心血管死亡风险增加，但应认识到绝经前女性心血管疾病的总体风险是低的。(EBR, ⭐⭐⭐,+)　　所有PCOS患病女性均应评估心血管疾病风险因素。(EBR, ⭐⭐⭐⭐, +)　　对比两个版本的指南，目前LC-MS/MS技术已经明确了作为实验室针对生化高雄激素血症检测雄激素的检测技术，强调不再使用直接免疫技术进行检测。检测指标主要以总睾酮、游离睾酮为主，雄烯二酮和脱氢表雄酮硫酸盐作为辅助指标，均可用LC-MS/MS方法进行检测。　　相信随着临床研究的开展、临床应用的深入、高质量数据的不断积累，质谱技术在PCOS诊断及随访中的应用将会继续拓展，技术推广范围也将进一步延伸。

2019年3月25日，武汉——由北京爱谱癌症患者关爱基金会主办的“甄爱计划”近日在武汉启动，该计划将为全国约5000名卵巢癌患者提供BRCA基因免费检测服务。数据显示，我国每年新发的卵巢癌病人约为五万例，“甄爱计划”将惠及全国约1/10新发卵巢癌患者，是一次规模空前、具有划时代意义的公益行动。行业内多家重磅企业携手支持，更是让整个项目的捐赠金额高达数千万元。中国工程院院士、华中科技大学同济医院妇产科学系主任马丁表示，对于符合条件的卵巢癌患者，BRCA基因检测有助于评估复发转移的几率，指导治疗方案的制订，针对性地给出患者随访和预防复发的策略。主办方北京爱谱癌症患者关爱基金会主席史安利教授认为，由于公众对BRCA基因检测的作用和重要程度缺乏认知，影响了这个技术手段造福患者，“甄爱计划”的启动，有助于提高BRCA基因检测率和后续针对性治疗的普及。“甄爱计划”启动仪式合影确诊就检测，助力卵巢癌精准诊疗中国工程院院士、华中科技大学同济医院妇产科学系主任马丁表示，由于早期缺乏特异性症状，多数卵巢癌患者就诊时已属晚期，治疗棘手，患者预后差。尽管卵巢癌患者对于化疗药物治疗的初始反应率很高，但是大多数患者在治疗过程中会因为化疗耐药而很快出现局部复发及远处转移，化疗耐药也成为卵巢癌治疗中的一大难题。临床研究发现，BRCA是卵巢癌一个明确的靶点,对卵巢癌患者进行BRCA基因检测有助于鉴别出对铂类化疗敏感的患者或者适合接受靶向治疗的患者，从而指导个体化用药及后续治疗，实现卵巢癌的精准治疗，降低其复发和死亡风险。“一确诊，就检测”的项目口号被马院士多次强调，他建议，确诊卵巢癌的患者应该立即进行BRCA检测，争取及时、精准的治疗。约20%的卵巢癌患者存在BRCA致病突变启动会上，中山大学附属肿瘤医院主任医师张彦娜对前期近500名患者的检测数据进行了解读。张主任表示，在这些患者中，检测出可能致病的有18例，占比3.7%；存在致病突变的有91例，占比18.7%，这类患者的检测结果呈阳性，阳性的患者可受益于靶向药PARP抑制剂；未检测到BRCA基因致病突变的有336例，占69.1%，这类患者的检测结果呈阴性，但阴性结果也不能掉以轻心，不排除家族可能携带其他未被检测的突变基因，应继续预防和接受检查；检测到意义不明确突变的患者共53例，意义不明确是指未曾发现基因的多态性，也可能是意义不明的其他突变，即既非阴性也非阳性，这类患者占10.9%。张主任介绍，从临床数据来看，总体约有9%-12%的卵巢癌患者存在BRCA基因突变，但实际检测结果可能大于这个数据，“甄爱计划”的启动意味着更多卵巢癌患者将得到及时有效的治疗。张主任强调，卵巢癌的发病与BRCA基因突变相关，BRCA基因一旦发生突变，则发生卵巢癌的机会增加40%-50%。美国好莱坞女星安吉丽娜朱莉，就是检测出携带BRCA1的变异基因，为规避罹患卵巢癌的风险，切除了卵巢和输卵管。张主任补充，BRCA基因分为BRCA1和BRCA2，是人体内两个重要的抑癌基因，它们产生的蛋白对维持细胞的基因稳定性起到了重要作用。如果它们中任何一个基因发生突变或改变，细胞稳定性就会受损，更可能发生额外的基因改变而导致癌症的发生和转移。赛默飞中国区总裁艾礼德（Tony Acciarito）发言BRCA基因检测简单易行，行业领袖保驾护航北京爱谱癌症患者基金会负责人，中国抗癌协会康复会主任史安利介绍，得益于阿斯利康、赛默飞世尔科技、南京世和基因生物技术公司的全力支持，“甄爱计划”第一期500例检测顺利完成。赛默飞中国区总裁艾礼德（Tony Acciarito）表示，赛默飞很高兴能参与到这样一个大规模的公益项目中，企业会尽全力推动高通量测序、肿瘤伴随诊断、液体活检等精准医学关键科技在中国的发展和创新，为中国疾病研究、防治与筛查提供创新的解决方案，这也与赛默飞“让世界更健康”的理念和一贯做法相吻合。据了解，赛默飞已为全球超过100万例肿瘤患者提供了个体化的基因检测方案，在全球基因测序和肿瘤精准治疗领域拥有先进的技术和成熟的经验。南京世和基因生物技术有限公司CEO邵阳补充，目前BRCA基因检测主要采用高通量测序技术，国内高通量测序技术处于世界领先水平，患者通过采血和组织样本都可以便捷的开展BRCA基因检测。邵阳表示，希望在基因检测公司、药企和临床专家的共同努力下进一步推动BRCA精准治疗的开展，为BRCA突变的患者带来更多临床获益！ 关于赛默飞世尔科技赛默飞世尔科技（纽约证交所代码：TMO）是科学服务领域的世界领 导者。公司年销售额超过240亿美元，在全球拥有约70，000名员工。我们的使命是帮助客户使世界更健康、更清洁、更安全。我们帮助客户加速生命科学领域的研究、解决在分析领域所遇到的复杂问题与挑战，促进医疗诊断发展、加速药物上市进程、提高实验室生产力。借助于首要品牌Thermo Scientific、Applied Biosystems、Invitrogen、Fisher Scientific和Unity Lab Services，我们领先结合创新技术、便捷采购方案和全方位服务。欲了解更多信息，请浏览公司网站：www.thermofisher.com赛默飞世尔科技中国赛默飞世尔科技进入中国发展已超过35年，在中国的总部设于上海，并在北京、广州、香港、成都、沈阳、西安、南京、武汉、昆明等地设立了分公司，员工人数约为4500名。我们的产品主要包括分析仪器、实验室设备、试剂、耗材和软件等，提供实验室综合解决方案，为各行各业的客户服务。为了满足中国市场的需求，现有8家工厂分别在上海、北京、苏州和广州等地运营。我们在全国还设立了7个应用开发中心以及示范实验室，将世界级的前沿技术和产品带给中国客户，并提供应用开发与培训等多项服务；位于上海的中国创新中心结合中国市场的需求和国外先进技术，研发适合中国的技术和产品；我们拥有遍布全国的维修服务网点和特别成立的中国技术培训团队，在全国有超过2400名专业人员直接为客户提供服务。我们致力于帮助客户使世界更健康、更清洁、更安全。欲了解更多信息，请登录网站：www.thermofisher.com

ADC（抗体偶联药物）作为抗癌药物研发的前沿领域，近年来发展迅猛，吸引了众多药企的关注和投入。据统计，目前全球已有15款ADC药物获批上市，治疗领域涉及淋巴瘤、白血病、乳腺癌、多发性骨髓瘤、乳腺癌、头颈癌、尿路上皮癌等。昨日（8月12日），又有两家药企在ADC药物研发领域取得了重要进展，为癌症患者带来了新的治疗希望。康宁杰瑞生物制药宣布，其HER2双特异性抗体偶联药物（ADC）JSKN003在治疗铂耐药卵巢癌和晚期HER2阳性实体瘤方面取得了积极成果。JSKN003是利用康宁杰瑞特有的糖基定点偶联平台自主研发的HER2双抗ADC，较同类ADC药物具有更好的血清稳定性、更强的旁观者杀伤效应，有效地扩大了治疗窗。在澳大利亚和中国进行的Ⅰ期临床研究结果显示，JSKN003具有良好的耐受性、安全性和初步的抗肿瘤活性。相关研究结果将于2024年9月13日至17日在西班牙巴塞罗那召开的欧洲肿瘤内科学会(ESMO)大会上公布。再鼎医药同日宣布，其全球首个宫颈癌抗体偶联药物（ADC）TIVDAK（tisotumab vedotin-tftv）已于2024年8月6日在澳门获批上市，用于治疗化疗期间或化疗后疾病发生进展的复发性或转移性宫颈癌患者。TIVDAK的获批基于一项多中心、开放标签、随机的III期innovaTV 301研究的结果，该研究证实TIVDAK相比化疗能够显著降低死亡风险，延长患者总生存期。这是全球首个在二线、三线转移性或复发性宫颈癌患者中具有明确生存获益的ADC药物。再鼎医药预计将于2024年或2025年上半年在中国递交TIVDAK的上市申请。ADC药物的出现为癌症治疗提供了新的思路和方法。随着靶向扩展和技术多样化，越来越多的实体肿瘤获批药物，为个性化癌症治疗提供了切实的机会，为患者带来更多治疗选择。写在最后：ADC药物中A是单克隆抗体（antibody），它能跟癌细胞上的抗原高度特异性的结合，所以进入血液循环后就会跑到肿瘤部位去，不会跑到别的地方；但抗体本身往往没有杀伤肿瘤的作用，所以A还需要带着D毒素（drug），也就是能够杀伤癌细胞的毒素一起去；D要跟着A，不能还没到癌细胞那，走一路毒素掉一路，这就需要C连接子（conjugate），是把抗体和毒素绑定在一起的连接子。所以ADC药物的工作流程是，进入人体后，通过血液循环一路被吸引到肿瘤处，牢牢抓住，癌细胞感到被攻击，直接启动胞吞作用，自以为将ADC“吃”进肚子就高枕无忧了，然而被癌细胞吞噬的ADC药物中的毒素，此时才在敌人内部亮剑，癌细胞后知后觉，吃了个祸害，相当于服毒自尽。此外，现在部分新一代ADC药物的毒素还能通过扩散杀死临近的癌细胞，被称之为“旁观者效应”。

研究人员发现可以通过靶向一些分子，令癌细胞进入沉默状态 所有类型的癌症中一种最常见的突变基因就是 p53 基因。然而不幸的是这种基因很难用药物直接靶向。 近期一个由 Weill Cornell 医学院Lewis Cantley博士等人领导的多机构研究团队发现了一个酶家族，对于 p53 遗传突变的癌症发生至关重要。利用新型药物靶向这些酶，也许能阻止 p53 突变的癌症生长，从而惠及大量的肿瘤患者，包括乳腺癌，卵巢癌，肺癌，大肠癌和脑瘤患者。 这一研究成果公布在11月7日的Cell杂志上，研究人员指出当细胞丢失 p53 的时候，两种细胞内的酶：II型磷脂酰肌醇-5-磷酸- 4 -激酶 &alpha 和 &beta （II型 PIP激酶） 就成为了癌细胞生长所必不可少的元素，&ldquo 超过一半的癌症失去了 p53 这个基因，令这些癌症肆无忌惮的生长。&rdquo 研究人员发现， II型PIP激酶对于是正常细胞的生长并不重要，但是对于 p53 突变或丢失的细胞生长却必不可少。科学家在动物实验和人类癌细胞实验室研究中发现，靶向这些分子能有效地关闭 p53 突变癌症的增长。 虽然这项研究是在人类乳腺癌细胞中进行的，但研究人员相信II型PIP激酶抑制剂能阻断与 p53 基因突变或缺失有关癌症的生长。 &ldquo 在正常人体细胞或小鼠中剔除II型PIP激酶基本上不会影响细胞的存活，这表明这些酶抑制剂毒性并不大，&rdquo 文章通讯作者，Weill Cornell 医学院Cantley博士说。 Cantley博士等人正在努力开发能关闭这些激酶的药物，&ldquo 研发II型PIP激酶抑制剂也许能逆转 p53 突变的癌症， &rdquo 他说。 关键关联 Cantley博士是著名的细胞生物学家、生物化学家，他的主要贡献是对PI-3激酶的酶的发现和研究，这对了解癌症和糖尿病十分重要。2013年获生命科学突破奖。 PI 3 -激酶（ PI3K ）与多种细胞功能有关，比如细胞生长和增殖，大多数癌症是通过一个或多个机制激活 PI3K 。Cantley博士的发现有助于个性化癌症疗法的发展。 PI3K 的活性在某些情况下与II型PIP激酶有关，因此在这项研究中，Cantley博士希望能理解这些酶的功能。研究人员知道乳腺癌的一个亚型能表达这些分子，由此他们在更具侵袭性的肿瘤：HER2阳性乳腺癌中寻找这些酶的作用。 结果研究人员发现这种酶在具有健康 p53 的细胞中是沉默的， p53 的关键作用之一就是&ldquo 拯救&rdquo 产生过量活性氧（ROS）的细胞，ROS 是细胞增长过快的副产品。ROS 引起的氧化应激会破坏细胞结构，因此 p53 努力减少受影响细胞内的 ROS 。&ldquo 但是，如果ROS水平超过了 p53 的处理能力，那么 p53 就会启动第二个功能&mdash &mdash 杀死细胞， &rdquo Cantley博士说。 &ldquo 这就是为什么癌细胞需要剔除 p53 基因，如果 p53 基因突变或消失，那么细胞就能保持一个非常高的速度进行增长， &rdquo 他说，&ldquo 然后 ROS 开始损伤基因，令癌症更加具有侵袭性。 &rdquo II型PIP激酶是 p53 的备份救援系统，但它们只会在确保细胞不会死亡的基础上减少 ROS。 （过多的ROS也会杀死细胞）。 这也就是说癌细胞变得&ldquo 依赖于这些激酶才能生长， &rdquo Cantley说。

p style=" text-indent: 2em " span style=" text-align: justify text-indent: 2em " PARP抑制剂能够影响癌细胞的自我复制方式，用于存在有害或疑似有害的生殖系BRCA突变(gBRCAm)、HER2阴性局部晚期或转移性乳腺癌(MBC)患者的治疗药物，除了乳腺癌外，这一类药物还可以治疗卵巢癌、前列腺癌以及胰腺癌等拥有相同基因的遗传性癌症。 /span /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " 数据显示，2017年全球PARP抑制剂的总销售额为4.62亿美元，其中阿斯利康的奥拉帕利(Olaparib，Lynparza)占据了64%的市场份额，美国克洛维斯(Clovis Oncology)肿瘤公司的芦卡帕利和Tesaro公司的尼拉帕利占据了36%的市场份额。 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " span style=" color: rgb(0, 112, 192) " strong 多韦替利横空出世，PARP抑制剂四分天下 /strong /span /p p style=" text-align: center" img src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201811/uepic/ab97540c-327c-4a46-b76e-be376152bcad.jpg" title=" 9213b07eca8065386ef694f696dda144ad348232.jpg" alt=" 9213b07eca8065386ef694f696dda144ad348232.jpg" / /p p style=" text-align: center text-indent: 2em " span style=" color: rgb(0, 112, 192) font-size: 14px " strong 辉瑞公司 /strong /span span style=" color: rgb(0, 112, 192) " strong /strong /span br/ /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " PARP抑制剂通过抑制肿瘤细胞DNA损伤修复、促进肿瘤细胞发生凋亡，从而可增强放疗以及烷化剂和铂类药物化疗的疗效。PARP抑制剂利用遗传性乳腺癌的“致命弱点”展开攻击，这一弱点由被称之为“BRCA1”的基因缺陷所致，限制了癌细胞修复受损DNA的能力。 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " 在研究中，接受PARP抑制剂治疗的动物，可成功的收缩实体肿瘤细胞，这一研究结果给难治性肿瘤的治疗带来了希望。迄今为止，美国FDA批准了四款PARP抑制剂，另外三个药物是奥拉帕利、芦卡帕利和尼拉帕利，从而构成竞争的新格局。 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " 2018年10月16日，美国FDA批准辉瑞的PARP抑制剂药物多韦替利(Talazoparib)，商品名Talzenna，用于存在有害或疑似有害的生殖系BRCA突变(gBRCAm)、HER2阴性局部晚期或转移性乳腺癌(MBC)患者的治疗。 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " 多韦替利是一种聚ADP-核糖聚合酶(PARP)抑制剂，研究表明多韦替利高度有效，具有双重作用机制，可以通过阻断PARP酶活性以及将PARP捕获在DNA损伤位点上来诱导肿瘤细胞死亡。目前，多韦替利正在被评估用于gBRCAm乳腺癌及早期TNBC以及DNA损伤修复(DDR)缺陷的其他类型癌症。 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " strong span style=" color: rgb(0, 112, 192) " 奥拉帕利首吃螃蟹 /span /strong /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " 2018年8月22日，国家药品监督管理局批准了阿斯利康的奥拉帕利(Olaparib)片剂，商品名为利普卓(Lynparza)。此前，在2018年1月，阿斯利康的奥拉帕利片以& quot 与现有治疗手段相比具有明显治疗优势& quot 被纳入了CDE第二十六批优先审评程序，正式进入了上市审批的绿色通道，该产品也是目前国内唯一的小分子靶向PARP抑制剂。 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " 奥拉帕利是阿斯利康开发的药物，是美国FDA批准上市的第一个PARP抑制剂，2014年12月19日获FDA批准口服胶囊剂上市，商品名Lynparza，临床用于铂敏感复发性BRCA突变卵巢癌成人患者的维持治疗，该药也成为用于BRCA突变铂敏感复发性卵巢癌的首个PARP抑制剂。同年，欧盟委员会也批准奥拉帕尼作为一种单药疗法，用于卵巢癌成人患者的维持治疗。 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " 2015年阿斯利康的奥拉帕利正式上市，第一年的全球销售额高达0.94亿美元，2016年销售额为2.18亿美元，增长率高达131.91%。2017年8月阿斯利康宣布，美国FDA已经批准奥拉帕利用于复发性上皮卵巢癌、输卵管癌、或原发性腹膜癌成人患者的维持治疗。2017年全球Lynparza销售额达2.97亿美元，同比增长率36.24%。阿斯利康对奥拉帕利寄予了厚望，其年销售额峰值可突破20亿美元。 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " span style=" color: rgb(0, 112, 192) " strong 芦卡帕利绝处逢生 /strong /span /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " 2016年12月19日，FDA 批准了美国克洛维斯(Clovis Oncology)肿瘤公司的芦卡帕利(Rucaparib)，这是全球第2个上市的PARP抑制剂，用于单药治疗既往接受过两种以上化疗的BRCA突变晚期卵巢癌，商品名Rubraca。 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " 实际上，芦卡帕利是辉瑞制药公司研发的药物，在赛诺菲的首个PARP抑制剂Ⅲ期研究失败后，导致了PARP抑制剂的研发跌入低谷，辉瑞将芦卡帕利转让给美国克洛维斯公司，默沙东也把尼拉帕利授权给了Tesaro。 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " 2015年4月，美国FDA授予治疗卵巢癌突破性疗法资格，美国FDA于2016年12月19日加速审批芦卡帕利上市，商品名为Rubraca。芦卡帕利的上市也拯救了摇摆不定的克洛维斯生物医药公司。 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " span style=" color: rgb(0, 112, 192) " strong 尼拉帕利新生复活 /strong /span /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " 在奥拉帕利和芦卡帕利上市后，PARP抑制剂类药物取得实质性进展。2017年3月27日，美国FDA批准了Tesaro公司的尼拉帕利(Niraparib)，用于复发性上皮性卵巢，输卵管或原发性腹膜癌的成年患者的维持治疗，商品名Zejula。 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " 截至目前，全球已获批的PARP抑制剂共有四种，仅阿斯利康的奥拉帕利在国内获准上市外；在新品研发方面，艾伯维的Veliparib处于Ⅲ期临床试验中。据悉，国内药企中，百济神州、再鼎医药、江苏豪森、青峰医药、人福医药、恒瑞医药、上海创诺医药以及中科院上海药物所等8家公司已涉及PARP抑制剂产品的开发。 /p

2015年，美国“精准医疗计划”的高调启动在全球范围内引起广泛关注，成为医疗发展的新方向。精准医疗是通过基因组、蛋白组等组学技术，一句患者内在生物学信息及临床特点，在分子水平为疾病提供更加精细的分类及诊断，从而对患者进行个性化精准治疗的一种新型医疗模式。肿瘤是严重威胁人类健康的疾病之一。据最新数据统计，全球每年肿瘤新发病例1400万，死亡820万，全球患肿瘤病例超过2500万。近20年来，我国癌症发病率和死亡率一直呈现上升趋势。而仅在我国，每分钟就有6.4人被确诊为癌症。因此，对肿瘤的研究成为精准医疗领域最重要的方向之一。肿瘤的精准诊断是精准诊疗的重要保证。与以往通过特殊染色、光学或者电子显微镜、免疫组化等方式对肿瘤进行分类、分型和分期不同的是，精准医疗时代下肿瘤标志物检测、液体活检、基因测序等方法兴起，新型诊断技术将逐渐替代原有技术成为肿瘤早筛的首选，肿瘤筛查成为健康人群体检常规项目指日可待。基因检测：整个精准医疗的基石基因测序是整个精准医疗的基石，也是精准医疗中发展得相对比较成熟的行业，一直受到广泛的关注。基因测序技术对于肿瘤个体化治疗主要有两方面应用：一是检测患者携带的肿瘤基因，二是检测肿瘤靶向药的靶点。肿瘤基因检测就是利用基因测序技术，检测出肿瘤患者的致病基因，寻找患者适用的肿瘤靶向治疗药物或者其他适宜的治疗手段，实现肿瘤个体化治疗。很多人第一次听说这项神奇的检测，是从一位好莱坞明星开始的。著名好莱坞明星安吉丽娜朱莉的母亲和小姨都是乳腺癌患者，都携带突变的 BRCA1 基因，她的母亲于 49 岁确诊乳腺癌，56 岁因卵巢癌去世。 2013 年，朱莉做了 BRCA 基因检测，结果显示也携带有 BRCA1 基因突变。结合家族史，医生评估她患乳腺癌和卵巢癌的几率非常高。最终，朱莉决定预防性切除乳房。2 年后，摘除了卵巢和输卵管。她的经历引起了轰动，也引发了全球对肿瘤基因检测的关注。通过基因检测分析相关基因的突变状态，了解敏感突变和耐药突变，能够帮助医生为患者“量身定制”最优的靶向用药治疗方案。此外，肿瘤遗传基因检测，可以帮助患者家属明确患癌风险，提早预防。肿瘤标志物检测：POCT领域下一个增长点肿瘤标志物，是由恶性肿瘤细胞产生，或是正常细胞受到肿瘤环境刺激所产生的物质。这些物质根据自身特点分布在身体不同的脏器中。肿瘤标志物身体分布图肿瘤标志物分为肿瘤组织特有的和机体对肿瘤组织的应激反应产生的两类。肿瘤标志物能反映肿瘤发生、发展，监测肿瘤对治疗反应的一类物质。肿瘤标志物存在于肿瘤患者的组织、体液和排泄物中，能够用免疫学、生物学及化学的方法检测到。已知肿瘤标志物特异性不强，实用性上监测重于诊断。检测肿瘤标志物的目的价值在于：发现原发肿瘤，高危人群的筛查，良恶性肿瘤的鉴别诊断，肿瘤发展程度的判断，肿瘤治疗效果的观察及评价，肿瘤复发及预后预测等，在诊断层面比较重要的标志物有CA199（胰腺癌）、CA724（胃癌）、AFP（肝癌、睾丸癌和卵巢癌）、βHCG（睾丸癌、子宫癌和卵巢癌）和CEA（甲状腺髓样癌），大多数情况下，需要多种标志物联合检验判断。肿瘤标志物和肿瘤的类型、肿瘤的部位并不都是一一对应的关系，例如，乳腺癌和胃肠道肿瘤和肺癌均可引起CEA的升高。肿瘤标志物一般多为蛋白检测，目前常用方法包括胶乳增强免疫比浊法、化学发光、POCT等。在常规大型设备检验中，化学发光因其免疫诊断的普适性和高利润率成为肿瘤标志物首选方法；而随着关键核心原料突破，实现原料自产后，胶乳增强免疫比浊法因其仪器的高覆盖率和检测价格较低，有望逐步替代化学发光法的部分项目；POCT因其快速、操作简便，对于癌症患者的实时监控优势逐渐显现。技术层面来看，生化免疫方法适合体检等大样本量检测，而POCT则适合特异性强、样本量少的肿瘤筛查和癌症患者的实时监控。液体活检：无创肿瘤诊断利器液体活检：非介入性、重复取样。液体活检是指一种非侵入式的血液测试，能监测肿瘤或转移灶释放到血液的循环肿瘤细胞(CTC)和循环肿瘤DNA(ctDNA)碎片，是检测肿瘤和癌症、辅助治疗的突破性技术，被评为“2015年度十大突破技术”之一。液体活检主要包括ctDNA、CTCs、外周RNA和外泌体四个种类的检测，鉴于目前液体活检技术仍未成熟，癌症早期血液中ctDNA、CTC等数量较低，用于肿瘤早期筛查仍存在一定局限性，因此临床上癌症患者的病情监测和用药指导应用最多。ctDNA（循环肿瘤DNA），cfDNA的特殊形式，肿瘤细胞脱落产生，外周血中含量极低，易被血浆中物质解离，常用二代深度测序+数字PCR联合测序，需要对所有cfDNA进行测序，找到ctDNA，含量较CTC多。作为一种无创检测，ctDNA检测最常用的检材是外周血，尿液和唾液、脑脊液、胸腹水等也能够检测到ctDNA液体活检相比于传统侵入式组织活检具有依从性佳、标本易获取等优势，ctDNA的分析是一种有希望的微创替代肿瘤活检方法。外周RNA，具有和肿瘤相关的分子生物学特性，有助于恶性肿瘤的早期诊断、鉴别诊断、疗效观察及预后监测。RNA分子在血中极不稳定，多与DNA、蛋白等形成复合物或杂交体，如何从血液中分离出未被降解的RNA，RNA信息与肿瘤的相关性等都有待进一步研究。外泌体检测，携带母细胞的多种蛋白质、脂类、DNA和RNA等重要信息。肿瘤细胞的外泌体和正常细胞的外泌体的差异在于，肿瘤的外泌体会促进肿瘤的生长和转移，肿瘤的周围组织细胞分泌的外泌体具有杀伤肿瘤细胞的能力。液体活检是目前医学领域的研究热点，其在恶性肿瘤精准治疗中的应用已凸显巨大潜力，期待通过对液体活检的深入研究，为肿瘤患者带来更多临床获益。新兴起的肿瘤精准诊断技术极有可能成为未来颠覆医疗领域的技术，使临床诊治产生质的飞跃。为促进肿瘤精准诊断技术研究及应用进展交流，仪器信息网网络讲堂将于2021年7月1日举办“肿瘤精准诊断前沿技术”网络研讨会，定向邀请肿瘤检测技术研发及应用领域权威专家/学者做精彩报告分享。精彩报告提前预览权威报告专家专业解读、点击此处免费报名参会

荣昌生物一度被视为中国ADC企业的龙头。作为国内的“ADC一哥”，近日荣昌生物披露了2024年中期业绩：实现总营收7.42亿元，同比增加75.59%。这一成绩主要得益于泰它西普和维迪西妥单抗两款产品的强劲销售增长。荣昌生物正站在新药研发的关键冲刺阶段，步入了发展的关键时期。营收大增75.59%当前，荣昌生物已顺利将两款产品商业化，分别为自身免疫药物泰它西普和抗肿瘤产品维迪西妥单抗。具体而言，泰它西普（代号RC18）于2021年3月在国内获批用于治疗系统性红斑狼疮，今年7月又获NMPA批准针对类风湿关节炎的新适应症；维迪西妥单抗（代号RC48），分别于2021年6月、12月获NMPA批准用于治疗胃癌、尿路上皮癌。得益于两款产品的强劲销售，2024年上半年，荣昌生物的总营收较去年同期激增75.59%，达到4.22亿元。其中，第二季度单季实现营收4.11亿元，同比增长61.82%，环比也实现了24.55%的增长。在商业化方面，荣昌生物采取了多项策略，除了迅速让产品纳入医保目录，还分别组建了自免和肿瘤两个商业化团队。截至今年6月30日，自免商业化团队已组建约800人的销售队伍，已准入超过900家医院；肿瘤商业化团队已组建近600人的销售队伍，已准入超过700家医院。图片来源：中泰证券研报与此同时，随着两款核心产品不断拓宽市场，准入医院和覆盖药房数量显著增加，商业化团队的一线销售人员规模不断扩大，以及加大市场推广力度，使得上半年销售费用同比增长11.28%至3.9亿元。不过，得益于产品销售增速快于销售费用的增长，以及公司加强成本控制、提升效率，使得销售费率较上年同期下降了30%，充分体现了荣昌生物在市场拓展、成本管控及策略优化等多方面所取得的显著成效。此外，随着新药研发管线的增加，多个创新药物处于关键试验研究阶段，尤其是海外临床进展加快，相关临床试验费、材料费、测试费等费用增加，导致上半年公司研发费用同比增长49.18%至8.06亿元。而研发费用的大幅增加，导致荣昌生物归母净利润同比减少。同时，截至今年6月30日，公司总现金储备为8.76亿元，较去年同期有所减少。不过，针对现金流管理，荣昌生物表示在资金方面做了充分的准备，包括账上有一定的现金储备、商业化带来一定规模的现金流、拥有充足的银行授信、潜在的国际合作和资本市场融资。同时，公司还计划通过定增募资不超过19.53亿元，以推动RC18、RC48及RC28等产品的临床研究进程。值得一提的是，当前荣昌生物所面临的挑战，恰恰反映了其正处于发展的关键节点。未来发展的关键已处于临床后期的众多管线，是决定荣昌生物未来发展的关键。短期来看，已有多个适应症处于Ⅲ期临床的泰它西普和维迪西妥单抗，以及临近商业化的RC28，将是充盈公司现金流的有力支撑。今年7月，泰它西普获国家药监局批准第2项适应症：联合甲氨蝶呤，用于对甲氨蝶呤疗效不佳的中、重度活动性类风湿关节炎（RA）成人患者。这进一步拓宽了泰它西普的临床应用范围，有望为公司带来新的增长点。另外，泰它西普还有多个适应症已处于临床Ⅲ期阶段，包括在美国开展的系统性红斑狼疮（SLE）、原发性干燥综合征（中美两地同步开展）、IgA肾炎（中美两地同步开展）、重症肌无力（MG）、视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）。8月13日，荣昌生物宣布，泰它西普治疗MG的III期临床研究已达到主要终点，将择机向NMPA递交上市申请。根据弗若斯特沙利文报告，全球MG患者人数预计2025年达到114.6万，中国患者人数约为21.67万。荣昌生物主要研发管线情况图片来源：荣昌生物财报维迪西妥单抗（RC48）是首个国产抗体偶联药物（ADC），靶向HER2，目前已在中国获批治疗胃癌、尿路上皮癌（UC）。目前，荣昌生物针对RC48开展了多个单药或联合用药治疗不同实体瘤的临床试验，其中RC48治疗HER2阳性乳腺癌伴肝转移患者的Ⅲ期临床研究已达到主要终点、RC48联合PD-1治疗围手术期HE2表达浸润性膀胱癌已处于III期临床、合作伙伴Seagen正在开展RC48联合PD-1治疗一线UC的III期临床研究。临近商业化阶段的RC28，是荣昌生物在眼科领域的核心产品。RC28是用于治疗眼部疾病的VEGF/FGF双靶点融合蛋白，目前正在开展针对湿性老年黄斑变性（wAMD）和糖尿病黄斑水肿（DME）的III期临床试验，以及治疗糖尿病视网膜病变（DR）的II期临床试验。市场认为，眼科治疗药物是极具市场潜力的“黄金赛道”，主要是由于患者基数庞大，2022年中国wAMD、DME和DR患者人数分别达到524万人、1452万人、3253万人。据浙商证券研报显示，2022年抗VEGF药物雷珠单抗、康柏西普、阿柏西普的样本医院销售额均达到3亿元以上，目前国内抗VEGF药物市场规模已超过40亿元，预计RC28三项适应症在2026-2028年获批上市，国内销售峰值将超过10亿元。图片来源：浙商证券研报管线梯队全面开花研发管线梯队和技术平台，是创新药企实现持续发展的基石。基于此，荣昌生物打造了三大具备自主知识产权的核心技术平台，包括抗体和融合蛋白平台、ADC平台和双功能抗体平台。除了泰它西普、维迪西妥单抗和RC28，荣昌生物的管线梯队还拥有5个处于临床开发阶段的分子，包括RC88、RC148、RC198、RC248和RC278，药物类型包括ADC、融合蛋白和双抗。RC88是具有FIC潜力的新型间皮素（MSLN）靶向ADC，用于治疗MSLN阳性实体瘤，其作用机制与维迪西妥单抗类似，正在开展用于治疗铂耐药复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌和原发性腹膜癌（PROC）患者II期临床试验，以及联合PD-1注射液治疗晚期恶性实体瘤患者的I/IIa期临床研究。MSLN高度表达于间皮瘤、胰腺癌和卵巢癌，当前针对MSLN靶点的药物类型众多，而MSLN ADC管线以海外药企布局为主，国内管线稀少。今年6月，荣昌生物在ASCO年会上公布了RC88针对卵巢癌、非鳞状非小细胞肺癌和宫颈癌的I/II期临床研究结果。值得一提的是，辉瑞在2023年12月以总额11亿美元引进了和铂医药子公司诺纳生物MSLN ADC药物HBM9033的全球权益。图片来源：华泰证券研报RC148（PD-1/VEGF双抗）是荣昌生物双抗平台首个进入IND阶段的产品，正在开展治疗局部晚期不可切除或转移性恶性实体瘤的I期临床，以及联合ADC治疗多种实体瘤的II期临床试验。PD-(L)1/VEGF双抗深受海外药企青睐，目前已达成多项License out交易：康方生物就依沃西单抗（PD-1/VEGF双抗）与Summit达成总额50亿美元合作，普米斯生物就PM8002（PD-L1/VEGF双抗）与BioNTech达成超10亿美元合作，宜明昂科就IMM2510（PD-L1/VEGF双抗）和CTLA-4抗体IMM27M与Instil Bio达成超20亿美元合作。巨大的市场潜力，自然吸引不少药企进军PD-(L)1/VEGF双抗领域，除上述药企外，已进入临床阶段的还有三生制药SSGJ-707、神州细胞SCTB14、君实生物JS207和天士力控股子公司天士力生物B1962等。RC198是IL-15和IL-15Rα的Fc融合蛋白，具有广谱抗肿瘤的潜力，正在开展单药治疗晚期恶性实体瘤的I期临床试验，目标肿瘤类型包括但不限于黑色素瘤、尿路上皮癌、肾细胞癌等。RC248是新型DR5靶向ADC，用于治疗多种实体瘤，目前正处于I期爬坡的研究阶段；RC278也是一种用于治疗多种实体瘤的新型ADC药物，目前尚处于临床前研究阶段，靶点处于保密状态。结语营收大增75.59%的亮眼业绩，显著展现了荣昌生物商业化速度的明显提升。而研发费用的攀升，也揭示出荣昌生物正站在新药研发的关键冲刺阶段，面临至关重要的转折点。从强劲的研发势头和定增方案可以看出，荣昌生物正在积极备战，全力冲刺产品研发的“最后一公里”，完成蜕变。

在过去的十年中，开发“简单”的血液测试并为个性化治疗提供设计，且无需侵入性肿瘤活检取样，使癌症筛查、诊断或监测成为可能，一直是癌症研究的核心目标。来自正在进行的生物标志物开发工作的数据表明，提高早期癌症检测分析的灵敏度和特异性需要多个标志物单独使用或作为多种方式的一部分。在血液中多个维度(基因组、表观基因组、转录组、蛋白质组和代谢组)的癌症相关分子改变以及整合所得的多组学数据有可能发现新的生物标志物并进一步阐明潜在的分子途径。在此，我们回顾了多组学液体活检方法的关键进展，并介绍了“纳米组学”标准模式：开发和利用纳米技术工具来富集并对血液循环癌组进行组学分析。　　论文：Nano-omics: nanotechnology-based multidimensional harvesting of the blood-circulating cancerome译名：纳米组学：基于纳米技术的血液循环癌组的多维采集　　尽管癌症的治疗手段取得了日新月异的成果，但全球人口仍有六分之一的死亡是由癌症导致的。缺乏早期癌症检测工具是造成这种高死亡率的主要原因之一。能够在疾病早期检测血液中肿瘤特征的测试为癌症患者提供了巨大的、尚未开发的潜力，即在肿瘤变得无法治愈之前接受有效治疗。因此，液体活检技术正在迅速发展，不仅可以进行非侵入性肿瘤分析，还可以检测无症状个体的癌症发作。　　基于使用组合治疗方式治疗癌症相似的基本原理(例如，手术、放疗和化疗)，多种血液循环分析物作为“癌症指纹”的协同作用导致了在早期癌症检测中的范式转变。液体活检样本包含一系列蛋白质、核酸、循环肿瘤细胞(CTC)和细胞外囊泡(EV)，它们从多个肿瘤部位进入血液循环，共同反映肿瘤生物学的空间和时间异质性。尽管关于分泌和循环肿瘤材料的动力学仍有待了解，但连续液体活检提供了纵向捕获系统性生物分子变化的可能性，因为它们在肿瘤进展的进化轨迹中动态发展。　　检查各种血液成分中的多维分子变化(基因组、表观基因组、蛋白质组和其他)并整合由此产生的多组学数据集，不仅有可能阐明癌症特异性分子机制和潜在的治疗靶点，而且还可以发现新的用于早期癌症检测的生物标志物组合(图1)。迄今为止，由于液体活检分析物的浓度极低，尤其是在非转移性疾病患者中，对癌症组的综合分析范围上收到了限制，。事实上，基于血液的多组学生物标志物发现的主要瓶颈之一是单独富集和提取不同类型的液体活检分析物所需的大样本量(通常10-15 ml)。此外，多种分析物提取方案影响了所得组学数据集的分析重现性和可比性。　　在此，我们评估了过去十年在早期癌症检测的多组学方法方面取得的进展。我们还介绍了“纳米组学”的概念，这是一种使用纳米技术来解决当前与血液循环癌组的富集和分析相关的技术限制的新兴范式。具体来说，纳米组学利用生物流体培养的纳米材料作为清除平台，在组学分析之前富集和分离癌症衍生的分析物，最终目标是识别用于早期癌症检测的新型多组学生物标志物组。　　图1 多组学液体活检的转化潜力可以通过基于血液的液体活检捕获的肿瘤特异性信息的多个生物分子层的示意图。血液中存在的复杂生物分子特征突出了开发能够从单个血液样本中检测肿瘤特异性多组学特征的方法的机会。确定的多组学特征在癌症生物标志物和药物开发中具有潜在应用。　　1.多组学生物标志物　　目前，大多数液体活检测试基于蛋白质或游离DNA (cfDNA)分析物，临床上用于检测预后和预测性生物标志物主要是帮助选择最佳治疗策略。例如，血清癌抗原15-3常用于监测晚期乳腺癌患者的治疗反应，血浆cfDNA的EGFR突变检测可用于预测非小细胞肺癌患者对EGFR酪氨酸激酶抑制剂的反应性。随着此类检测在临床上的普及，正在进行的生物标志物发现工作正逐渐朝着开发用于癌症筛查和早期检测的多分析物检测方向发展。尽管评估单一蛋白质(例如，用于前列腺癌筛查的前列腺特异性抗原)或多种蛋白质(例如在已知盆腔肿块的女性的术前检查中用于卵巢癌检测的OVA1组)的分析已经成功应用于临床，(表观)基因组学方法目前仍在早期癌症检测领域占据主导地位。　　循环肿瘤DNA (ctDNA)由封闭在CTC内或由于肿瘤细胞凋亡或坏死而释放到血流中，正在成为早期癌症检测的最有希望的生物标志物之一。尽管ctDNA仅占总cfDNA的一小部分，但下一代测序(NGS)方法能够放大ctDNA信号，因此优于基于质谱(MS)的蛋白质生物标志物发现方法。目前，超过30项正在进行的大型队列临床试验正在评估血液中基于ctDNA的生物标志物。单基因分析已逐渐演变为多基因NGS分析，最近又演变为多模式液体活检方法。不同类别的生物标志物分子的整合不仅有可能提高癌症检测的灵敏度和特异性，还可以将肿瘤定位在特定的解剖部位。　　作为多癌症早期检测液体活检发展的领军技术，两种不同的多重生物标志物特征平台目前正在前瞻性临床研究中进行测试：CancerSEEK和GRAIL测试。 CancerSEEK测试使用蛋白质基因组生物标志物组，并在一项回顾性研究中进行了初步临床评估后，首次在通过基于选择性突变的血液采集和测试(DETECT-A)早期检测癌症研究中对没有癌症病史的患者进行了前瞻性评估。1005名临床检测到8种不同类型的非转移性癌症患者。最初的概念验证回顾性研究评估了一个包含16个基因和8种蛋白质的多分析物组，并证明了70%的中位测试灵敏度(在8种不同癌症类型之间以及疾病阶段之间存在相当大的差异)和超过99%的特异性。此外，监督机器学习算法的应用正确识别了63%的CancerSEEK测试呈阳性的患者的起源器官。随后的DETECT-A研究是第一个评估多分析物(16种基因和9种蛋白质)和多癌症血液检测的前瞻性和介入性试验，涉及10006名无已知癌症的女性(年龄65-75岁)报名时。研究期间共进行了96例癌症诊断，其中26例仅使用CancerSEEK血液检测，24例通过标准护理筛查检测，其余46例根据症状或其他方式检测。据报道，单独使用CancerSEEK测试对所有癌症类型的敏感性为27.1%，与标准护理测试结合使用时为52.1%。然而，应该注意的是，CancerSEEK测试依赖于诊断性PET-CT扫描来确认所有阳性病例并将癌症定位到特定的解剖部位。尽管如此，该试验表明，多分析物血液检测与PET-CT和标准癌症筛查方案相结合，不仅可以有效地纳入常规临床护理，还可以促进旨在治愈的手术。最新版本CancerSEEK的验证目前正在一项前瞻性观察研究中进行，该研究对1000名已知或疑似癌症患者和2000名未患癌症的人进行，命名为ASCEND(Detecting Cancers Earlier Through Elective Plasma-based CancerSEEK Testing–Ascertaining Serial Cancer Patients to Enable New Diagnostic)。　　GRAIL测试使用基于血浆cfDNA中DNA甲基化模式的替代检测方法，该模式通过对超过100000个信息甲基化区域进行亚硫酸氢盐测序确定。该平台目前正在一项雄心勃勃的临床计划中进行多癌症筛查测试，其中包括五项前瞻性试验：循环无细胞基因组图谱(CCGA)研究(NCT02889978)、STRIVE (NCT03085888)、SUMMIT(NCT03934866)、PATHFINDER(NCT04241796)和PATHFINDER2 (NCT05155605)。基础CCGA研究表明，这种靶向DNA甲基化检测可以检测50多种癌症类型，同时还能以93%的准确度预测癌症信号起源的组织。在所有疾病阶段都检测到癌症(I-III期敏感性：43.9% I-IV期敏感性：54.9%)，特异性超过99%。通过与英国国家卫生服务局的合作，最新版的GRAIL测试(Galleri)的临床和经济性能将在一项包括140000名50-77岁参与者的试点筛选研究中进行前瞻性评估。值得注意的是，CancerSEEK和GRAIL测试都被授予FDA突破性设备状态，突出了多分析物测试在早期检测多种癌症类型方面的巨大潜力。　　除了无细胞基因组和蛋白质组癌症生物标志物之外，研究人员还尝试从血液中纯化和表征CTC和肿瘤衍生的EV用于实时监测治疗反应。CELLSEARCH系统是第一个获得FDA批准的平台，旨在捕获、纯化和枚举上皮来源的CTC，以预测转移性乳腺癌、结直肠癌或前列腺癌患者的预后。目前，计数极少的CTC(转移性疾病患者每毫升血液中通常为1-10个)是基于上皮标志物的表达，例如上皮细胞粘附分子(EpCAM)和细胞角蛋白8、18或19，并依赖于无法维持CTC活力的基于抗体的细胞捕获和染色方法。目前，CTC的临床效用仅基于计数，并且仅限于预测临床结果而不是实现癌症检测。然而，大量的CTC富集技术正在开发中，以实现异质CTC种群的顺序采样和分子谱分析。从散装细胞策略到对可行和完整的患者衍生CTC进行单细胞分析的转变推动了具有集成下游分子分析功能的微流体技术的发展，包括ClearCell FX1系统。　　肿瘤分泌的EV不仅与肿瘤生长和转移有关，而且还可能稳定地封存癌症相关蛋白质、核酸和脂质的宝库。与CTCs相比，EVs在生物体液中的含量更高，尽管从生物体液的背景分子成分中重复分离和富集EVs仍然是众所周知的困难。 DNA条形码标记、3D纳米图案微流控芯片和无标记纯化平台(例如，通过超快分离系统(EXODUS)检测外泌体)只是目前正在开发的克服与传统超速离心相关在纯化效率、产量、速度和稳定性方面限制的基于抗体的EV纯化方案的几个例子。将生物分子或生物物理富集与在单个微流控平台(例如，外泌体模板等离子体技术TPEX)内对EV封存的生物标志物(例如蛋白质和microRNA)的多重检测相结合，在分离EV方面显示出来自非囊泡生物流体成分巨大的前景。　　还尝试使用基于免疫亲和的微流体接口从单个样品中对CTC和EV进行双重隔离和分析。例如，双重用途的OncoBean (DUO)微流体装置已被证明能够从黑色素瘤患者的血液样本中同时分离CTC和EV，并使用多重实时定量逆转录 PCR (RT-qPCR) 测试对这些分析物进行分子分析，检测一组96个黑色素瘤相关基因的表达模式。使用单个设备或平台富集多种癌症分析物被认为是多组学液体活检领域的下一个前沿。　　2.数据分析与整合　　尽管组学数据集的可用性越来越高，但由于需要对多组学数据集进行计算操作和解释，所以将生物标志物发现转化为临床试验仍然具有挑战性。大规模的国际研究网络开始意识到在癌组整合层上捕获数据的巨大潜力。癌症基因组图谱 (TCGA)是2005年发起的泛癌基因组学联盟，现已扩展到多组学，包括超过2.5 PB的基因组、表观基因组、转录组和蛋白质组数据。美国国家癌症研究所的临床蛋白质组肿瘤分析联盟(CPTAC)是多机构倡议的另一个例子，旨在利用蛋白质组数据集的互补性，为不同癌症类型提供新的分子见解。　　从单个患者样本中生成的多组学数据集的集成为发现血液中疾病特异性分子特征提供了巨大的潜力。然而，多组学数据分析比“单组学”分析更具挑战性，以下六个关键问题仍有待解决：(1)命名差异(例如，以基因为中心的与以蛋白质为中心的)和标识符弃用可能会无意中合并不同的分子种类 (2)每种数据模式都受制于其自身特定的噪声和分布特征，这需要在分析工作流程中使用大量相互依赖的软件工具 (3)开发和执行多组学工作流程需要广泛的领域知识 (4)工作流程复杂，难以优化，容易出错 (5)结果可能高度依赖于分析工作流程的设计 (6)复制和比较结果可能会因工作流程的细微变化而变得复杂。　　目前已经开发了许多工作流程解决方案以实现多组学数据的关联，例如 GalaxyP和WINGS。但目前对于从此类数据集中选择关键生物标志物尚无共识。用于多组学数据分析和整合的可用工具和方法已在其他地方进行了彻底审查。　　3.癌组的纳米富集　　MS和NGS的技术进步极大地推进了血液中蛋白质组学特征的分析，但只有少数基于血液的癌症生物标志物测定已获得FDA批准。从血液中提取和纯化癌症相关分析物仍然是限制液体活检进入常规临床实践的主要瓶颈。　　对新型早期检测生物标志物的探索引起了基于纳米技术平台的开发，这些平台旨在丰富血液癌组的不同成分(包括蛋白质、ctDNA、CTC和EV)。这些“纳米富集”策略中的大多数依赖于纳米粒子的高表面体积比以及它们的表面工程和功能化能力。所有这些利用纳米级技术或材料特性的策略都包含在纳米组学范式中。在这里，我们讨论了当前阻碍液体活检临床转化的技术挑战，并重点介绍了已用于克服这些挑战的纳米组学平台示例(表1)。　　靶向纳米组学基于纳米颗粒表面的功能化，靶向部分作为特定癌症相关分析物的识别元素。相比之下，“非靶向纳米组学”方法依赖于癌症相关分析物在与生物流体孵育后非特异性吸附到纳米颗粒表面(图2)。已经开发了许多靶向纳米组学方法，主要用于富集EV和CTC(图2和3)，而癌症分析物在生物流体孵育的纳米粒子表面的自发吸附仅在过去5年有使用，主要用于蛋白质和cfDNA的富集和分析(表1)。我们强调，尽管在免疫测定和生物传感器中加入基于纳米颗粒的探针经过广泛研究，但其不属于纳米组学方法的范围。这种生物传感器的输出信号是基于纳米颗粒-分析物复合物独特的光学和电化学特性，而不是基于纳米颗粒富集分析物的下游组学分析。　　图2 纳米组学范式概述“纳米组学”方法的示意图，其中纳米材料被用作清除平台，以从生物体液中捕获、富集和分离癌症相关分析物以进行下游组学分析。“靶向纳米组学”需要使用靶向部分对纳米材料表面进行功能化捕获特定的癌症分析物，而“非靶向纳米组学”依赖于癌症分析物非特异性、自发吸附到纳米颗粒表面(称为生物分子电晕形成)。基于纳米材料的采集平台可以同时从单个外周血样本(以及可能的其他生物体液)中丰富癌症特异性基因组、转录组、蛋白质组和脂质组特征。纳米组学方法旨在应用生物-纳米界面获得的知识，以实现复杂生物流体的多组学分析，最终目标是推出用于早期癌症检测的新型多分析物生物标志物。cfDNA，循环游离DNA CTC，循环肿瘤细胞 EV，细胞外囊泡。　　表1 使用纳米组学方法分析液体活检分析物的示例研究　　ASGPR1，去唾液酸糖蛋白受体1 cfDNA，循环游离DNA CTC，循环肿瘤细胞 ddPCR，微滴数字PCR ELISA，酶联免疫吸附试验 EpCAM，上皮细胞粘附分子 EV，细胞外囊泡 ICC，免疫细胞化学 IHC，免疫组化 LC-MS/MS，液相色谱和串联质谱 nano-HB，纳米人字形结构 NP-HBCTC-chip，纳米颗粒人字形循环肿瘤细胞芯片 NSCLC，非小细胞肺癌 PEDOT，聚(3,4-乙撑二氧噻吩) PEG，聚乙二醇 PEI，聚乙烯亚胺 PIPAAm，聚N-异丙基丙烯酰胺 PLGA，聚乳酸共乙醇酸 PL，磷脂 qPCR，定量PCR RT-ddPCR，逆转录微滴数字PCR RT-qPCR，实时定量逆转录PCR SWATH-MS，连续窗口全理论碎片采集质谱 TROP2，肿瘤相关钙信号传感器2。　　3.1 蛋白和ctDNA采集　　在血液循环的生物分子中，蛋白质是细胞过程的生物学终点。因此，蛋白质在历史上作为最受关注的分子生物标志物。然而，直接从血液中发现新的蛋白质生物标志物由于高丰度蛋白(例如，白蛋白约占总蛋白质含量的50%)的压倒性掩蔽效应而变得错综复杂。尽管基于无标记MS的蛋白质组学取得了相当大的进步，但这种信噪比问题极大地阻碍了血液中疾病特异性蛋白质特征的识别。血浆免疫亲和消耗柱被广泛用于克服白蛋白掩蔽的问题，但会导致低分子量(LMW)蛋白质组(例如，60 kDa的蛋白质)以及高丰度载体蛋白的大量损失。　　2003年首次提出使用富集纳米粒子来增强血液中LMW癌症蛋白质组的蛋白质组学分析，但这一概念仅在过去十年中才引起纳米科学界的兴趣(表1)。由 Liotta、Petricoin及其团队开发的Nanotrap技术使用核壳亲和诱饵水凝胶纳米粒子作为蛋白质收集器。与上述免疫亲和柱类似，Nanotrap技术能够将高丰度的高分子量(HMW)蛋白与LMW蛋白分离。具体来说，纳米颗粒的多孔外壳阻止HMW但不阻止LMW蛋白的进入，而内核包含共价连接的化学亲和诱饵，可捕获LMW蛋白以进行收获和后续分析。值得注意的是，虽然初步可行性研究证明了Nanotrap颗粒作为蛋白质生物标志物发现平台的潜在用途，但该技术主要用于捕获和富集已知的生物标志物蛋白质。　　蛋白质在与生物体液一起孵育后自发且非靶向吸附到纳米颗粒表面，称为“蛋白冠”(框1)，也已被用于蛋白质生物标志物的发现。在过去的十年中，我们了解到复杂的蛋白质电晕会在所有纳米级材料的表面上以不同程度迅速形成，这取决于它们的物理化学性质和表面特性。事实上，纳米粒子对血液蛋白的结合亲和力已被证明是由许多不同的因素决定的，包括它们的大小、表面电荷和功能化以及纳米粒子-生物流体的孵育条件(框1)。　　对低丰度蛋白质的纳米颗粒电晕富集和分析进行体内研究，首先需要通过将脂质纳米颗粒静脉注射到荷瘤小鼠和卵巢癌患者体内。随后通过尺寸排阻色谱法从血液中回收电晕包被的纳米颗粒并从高丰度背景分子(没有诊断价值)中纯化纳米颗粒结合的蛋白，从而能够对血浆蛋白质组的LMW部分进行高分辨率分析。这项最初的范式转变工作引发了人们对体外形成的蛋白质电晕指纹作为一种新工具的临床开发的兴趣，该工具用于对从癌症患者队列中获得的血浆样本进行蛋白质组学分析。通过无标记蛋白质组学技术对“健康”和“患病”纳米颗粒电晕样本进行全面比较，可以识别多种以前未被识别的候选生物标志物蛋白(表1)。　　在这些原理的基础上，Proteograph平台已被开发用于深度分析等离子体蛋白质组，该平台使用具有不同表面特性的有不同的电晕轮廓的磁性纳米粒子组合。由于2D和3D纳米材料是过量的，因此需要做更多的工作来研究各种类型的纳米颗粒的组合是否能在MS分析中显著“扩大”血液蛋白质组的覆盖范围。还存在从血浆样品中纯化和回收电晕涂层纳米颗粒、纳米颗粒制剂的合成和稳定性以及所需的样品量是可能阻碍此类生物流体预处理方案开发的一些亟需解决的技术挑战。　　最近，纳米颗粒蛋白冠的形成在概念上已经转变为由蛋白质、脂质、多糖和核酸组成的多层分子自组装，称为“生物分子冠”(框1)。例如，我们展示了cfDNA与基于脂质的纳米颗粒在与人类血浆样本孵育时的相互作用。这一额外组学维度的发现以及在患有晚期卵巢癌的女性(与年龄匹配的未患癌症的女性相比)样本中发现的显著更高丰度的纳米粒子冠状cfDNA为进一步研究卵巢癌铺平了道路。有趣的是，对相同纳米颗粒电晕样本的蛋白质组学分析揭示了组蛋白中的癌症特异性升高，表明核小体介导的纳米颗粒cfDNA相互作用。虽然 microRNA(在蛋白质复合物中或封存在EV中)的纳米颗粒表面吸附仍有待研究，但这些发现突出了开发能够同时富集和纯化血浆蛋白和无细胞游离核酸的纳米蛋白质组收获平台技术的机会。　　使用纳米粒子从血液中纯化cfDNA的替代方法只有少数正在探索中，包括阳离子磁性纳米线系统的开发。在一项原理验证研究中，这种纳米纯化方法在收集cfDNA以通过液滴数字PCR检测EGFR突变方面优于金标准QIAamp循环核酸试剂盒。此外，从非小细胞肺癌患者的血液中共同分离CTC和cfDNA证明使用单个纳米颗粒平台有富集多种分析物的潜力。其他证明金纳米粒子与甲基化DNA相互作用的研究也为利用生物纳米界面检测cfDNA中癌症特异性甲基化模式奠定了基础。　　3.2 CTC和EV分离　　将CTC和EV从癌症患者的血液中高效提取和纯化是液体活检分析物进行临床转化的关键，这给纳米技术人员带来了工程创新挑战。基于金标准CTC免疫捕获的方法无法收获功能上可行的CTC的异质群体。因此，目前CTC的临床应用只是基于它们在大量造血细胞中的检测和计数，并且仅在高负担、转移性疾病患者中进行。尽管血液中的EV数量更多，但它们的小尺寸和低密度带来了一系列独特的技术挑战。传统的台式EV纯化技术(如超速离心、聚合物诱导沉淀等)主要依赖于它们的物理特性，需要几个小时并无法区分癌症衍生的EV和非恶性细胞释放的EV。　　已经进行了许多利用CTC和某些EV子集的癌症特异性的尝试，以使用纳米组学方法增强血液CTC和EV及其基因组、转录组和蛋白质组的捕获和分离。这些收获策略中的大多数需要用针对众所周知的CTC和EV表面抗原(如 EpCAM、HER2、CD9、CD81和CD63)的抗体涂覆纳米颗粒表面。已经开发了广泛的纳米技术来捕获血液CTC和EV(表1和图3)，包括磁性、金、硅、二氧化钛(TiO2)和碳纳米材料平台，具有不同程度的设计复杂性和成功率。为了解决与CTC固有异质性相关的问题并提高捕获效率，还使用了不同抗体的混合物对相同的纳米颗粒平台进行功能化。例如，用抗体混合物标记的磁性纳米线已被证明能以100%的效率(29名患者中的29名)从250 µl血液样本中有效分离早期非转移性乳腺癌衍生的CTC。　　抗体靶向纳米颗粒也已集成到微流体装置中，与标准的CTC或EV分离方法相比，该装置需要更少的样品量并具有更高的检测灵敏度，并且可以设计成多步功能(例如，分析物分离、鉴定和检测)。这种基于纳米颗粒的平台的例子包括Poudineh等人设计的基于磁性排序流式细胞仪的微流控芯片，以根据其表面蛋白表达表型分析CTC，以及Zhang等人开发的具有自组装3D人字形纳米图案的Nano-HB微流控芯片，用于检测卵巢癌患者血浆中低水平的肿瘤相关外泌体。结合纳米颗粒分离CTC或EV以及下游细胞内或囊泡组学分析的微流控芯片也在开发中，并逐渐演变为综合多物种分析平台。　　纳米材料提供的多模态工程能力使其能够从复杂的生物流体中同时捕获和可视化癌症分析物，以及对捕获的分析物进行刺激响应分离和取样以进行进一步分析。多功能纳米颗粒平台的一个例子是由Zhou等人开发的发光聚乙二醇功能化免疫磁性纳米球，用于对从EpCAM+上皮癌患者的外周血样本中分离的CTC进行高分辨率可视化。量子点沉积在这些磁响应Fe3O4纳米颗粒上，除了与血液进行磁分离外，还可以实时监测CTC的回收过程。最后，使用含二硫键的接头将抗EpCAM抗体连接到这些纳米颗粒构建体的表面，使谷胱甘肽介导释放活化的CTC。　　除了这些上皮标记依赖技术之外，还有研究利用CTC对裸碳基纳米颗粒表面的高亲和力的不依赖标记的方法，并有望捕获更广泛的CTC亚型，从而能够表征其独特的转移潜力。例如，在概念验证研究中，Loeian等人开发了一种碳纳米管CTC芯片，能够从4毫升或8.5毫升血液样本中根据细胞角蛋白8或 18、EGFR和HER2成功捕获具有各种表型的异质CTC，血液样本来自7名I-IV期乳腺癌患者获得的每毫升血液中0.5-28个CTC。从污染的白细胞中纯化并将粘附的CTC从纳米管

MAPK6 在人类癌症中作用的相关研究产生了不确定的结果，一些研究说明MAPK6 促进癌症的生长，而其它研究则表明了相反的效果。近日，由贝勒医学院分子与细胞生物学助理教授杨峰博士领导的团队发现了支持MAP激酶 MAPK6 具有促癌作用的新证据。这项研究发表在Science Advances杂志上，题为：MAPK6-AKT signaling promotes tumor growth and resistance to mTOR kinase blockade，研究成果表明 MAPK6 通过激活 AKT 通路（一种已知的促癌细胞机制）促进癌症生长，针对干扰癌症中 MAPK6 活性的疗法可能成为有效的治疗方法。杨实验室首先在正常人前列腺或乳腺上皮细胞中过表达 MAPK6 基因，结果发现过表达 MAPK6 可以将正常细胞转化为肿瘤样细胞。此外，在已经有MAPK6表达的前列腺、卵巢、乳腺和非小细胞肺癌细胞系中增强 MAPK6 表达，可进一步促进了肿瘤细胞系的生长；而敲低 MAPK6 显著减少了几种人类癌细胞的生长。研究人员随后研究了介导 MAPK6 促癌活性的机制。MAPK6与MAPK4密切相关，都同属于非典型的MAPK。实验室在之前研究中发现MAPK4通过激活 AKT 通路促进癌症生长（ J Clin Invest, 2019, PMID: 30688659 J Clin Invest, 2021, PMID: 33586682）。在这项新的研究成果中，他们发现 MAPK6 也能激活 AKT 以促进癌症生长。MAPK4 和 MAPK6 都能磷酸化AKT，但磷酸化 AKT不同的位点。MAPK6 在 AKT的 S473位置添加了一个磷酸基团，与 促癌 mTORC2蛋白复合物磷酸化位点相同；但MAPK6 不依赖于 mTORC2 磷酸化 AKT这一位置。mTOR 的激酶抑制剂目前正在癌症试验中进行测试，以减少癌症的生长，但随着时间的推移，癌细胞出现抗药性并继续生长。实验室的发现表明，促癌通路 AKT 可以被 mTORC2 和 MAPK6 分别激活；MAPK6 为癌细胞提供了一种逃避 mTOR 抑制剂的生长抑制作用的方法。那么同时抑制两者可实现更强大的肿瘤抑制活性。这项工作的其他主要贡献者包括博士研究生蔡钦波和周卧龙。杨实验室现在在招收博士后，研究MAPK4和MAPK6在癌症发生，进展，治疗和抗药性方面的作用和机理。有兴趣的申请人可以进一步了解相关信息https://www.bcm.edu/people-search/feng-yang-33418 和https://blogs.bcm.edu/2021/02/23/from-the-labs-targeting-mapk4-emerges-as-a-promising-therapy-for-prostate-cancer/。原文链接：https://www.science.org/doi/epdf/10.1126/sciadv.abi6439

2016年2月25日，美国强生公司曝出“质量门”事件，面临一笔巨额赔款。　　据英国《卫报》报道，美国密苏里州一个陪审团日前裁定，强生公司须向一位患癌死亡的女性受害者家庭赔偿7200万美元(约合4.7亿元人民币)。报道指出，该女性曾在长达30多年的时间里使用强生的婴儿爽身粉(BabyPowder)和优润佳(Shower ToShower)沐浴露，并指责强生的产品含滑石粉致癌。　　报道称，强生目前在美国面临约1200宗同类官司，这次是首度被判败诉，今年预计还有其他数起案件进行审判。原告律师在新闻发布会上表示，强生早在上世纪80年代就知晓这一风险，但一直选择“欺骗公众和监管机构”。　　据了解，2013年10月，美国南达科他州一家联邦法院也曾裁定，强生的婴儿爽身粉产品是导致一位女原告患上卵巢癌的因素之一。不过，该案的原告未能获得任何赔偿。　　此次判决再次引发了生殖器部位长期使用滑石粉产品与增加卵巢癌之间存在着联系的讨论。　　据了解，滑石粉是矿物质中的一种，与含有石棉成分的蛇纹岩共同埋藏在地下，因而在自然形态下常常含有石棉成分。中山大学化学与化学工程学院教授陈小明认为，天然滑石粉的确含有石棉这种已经被列为一级致癌物的成分，但合格的滑石粉石棉含量极低，而且在爽身粉等日化用品中使用的药用级滑石粉必须符合国家标准，同时使用时方法也要注意。　　强生中国在给《南方日报》的声明中表示，强生公司在全球各地(包括中国在内)所有产品中使用的滑石粉，都经过仔细甄选，其质量、纯度和合规性都完全满足最高标准的要求。卵巢癌是一种复杂的疾病，其成因目前仍然未知。美国食品药品监督管理局(FDA)、美国国家癌症研究所(NCI)及美国化妆品成分审评委员会(CIR)都已经做出结论，认为没有充分的证据证明滑石粉与卵巢癌有关。　　“滑石粉主要的化学成分是硅酸镁，化学结构稳定，本身对人体是无害的，起码现在并没有确切科学的证据证明它能够致癌。”陈小明表示。　　而据国家食品药品监督管理局消息，自2009年10月1日起，凡申请特殊用途化妆品行政许可或非特殊用途化妆品备案的产品，其配方中含有滑石粉原料的，申报单位应当提交具有粉状化妆品中石棉检测项目计量认证资质的检测机构，依据《粉状化妆品及其原料中石棉测定方法》(暂定)出具的申报产品中石棉杂质的检测报告。根据我国卫生行政部门关于化妆品的有关规定，石棉因能致癌被列为化妆品中的禁用物质，而滑石中常常含有石棉成分，因此需先进行检测方可使用。　　结合目前已有的研究结果，北京化工大学材料科学与工程学院副教授丁雪佳认为，滑石粉本身的化学成分是无毒的，致癌的原因大致有两种：一是这种物质的颗粒或是纤维在人体表面是可以迁移到人体内部的，到达人体器官会产生积累，改变内分泌状态，从而引发癌症 二是滑石粉中可能会含有某些重金属等杂质，常为致癌物质。　　记者搜索发现，强生婴儿爽身粉在京东、1号店及淘宝等国内主流电商平台仍有销售。

癌症的治疗一直是医学科学家研究的前沿方向，靶向治疗作为一种定向杀灭癌/肿瘤细胞的治疗方法，俨然成为癌症治疗的研究热点。简单来说，靶向治疗就是在细胞分子水平上，针对已明确的致癌位点来设计相应的治疗药物，药物进入体内会特定选择致癌位点相结合，杀死特定的肿瘤细胞，但不会波及肿瘤周围的正常组织细胞，因此又被称为“生物导弹”。 在这种“生物导弹”研究中，生物可降解聚合物纳米粒子经常作为药物的载体应用于靶向治疗。纳米颗粒的一个优势是，他们利用肿瘤发生过程中，肿瘤区域的血管和淋巴具有增强的渗透和截留(EPR)特性，允许纳米的颗粒通过血管壁。进入肿瘤区后，通过溢出，这些粒子可以实现封装药物释放，并杀灭肿瘤细胞。安德烈斯贝罗大学（Santiago, 智利），Luis A.Velasquez教授在《Biomaterials》杂志上发表文章，结合物理化学特性和生物分析对可生物降解的聚羟基丁酸戊酯（PHBV）-紫杉醇（paclitaxel）复合物纳米颗粒癌症细胞株的吸收、释放和细胞毒性进行了详细研究。分子模拟显示复合物纳米颗粒具有高水亲和力的界面和多孔纳米结构，具有48小时窗口期的毒性保护，228~264nm颗粒尺寸范围让它们具有适当的EPR被动靶向的效果，其-6~8.9 mV的负电性也适合生物环境允许的颗粒细胞的内吞作用，并完成癌症细胞内的药物释放，对IIIc浆液性卵巢癌细胞有很好的治疗效果。Time-dependence of the NP-Taxel size and surface-polymer structuresduring Taxel liberation processes observed using LVEM. 0 (A), 1 (B), 2 (C), 3(D), 4 (E) and 5 (F) days 该研究过程中，低电压透射电子显微镜LVEM 5起到了非常关键的作用。Velasquez教授应用的纳米颗粒为有机聚合物，组成为C，H，O，N等轻质原子的分子，这些分子对电子的散射能力较弱。常规透射电子显微镜的加速电压通常为80~300kV，有机分子在不通过重金属染色的情况下，电子束大部分透过了样品到达荧光屏，无法呈现高对比度的形貌图像。然而，重金属染色后的样品由于和重金属的络合作用造成有机分子的畸变，以至于观察到的形貌不是天然状态，影响研究结果的后续分析和结论的准确判断。Velasquez教授借助低电压显微镜LVEM 5对样品进行观察，由于加速电压小（约5kV），未经染色的样品可以得到高对比度清晰的TEM图像，实现生物有机分子纳米结构的天然状态下的检测。低电压显微镜LVEM 5呈现的图像有效帮助Velasquez教授完成聚羟基丁酸戊酯（PHBV）-紫杉醇（paclitaxel）复合物纳米颗粒针对卵巢癌细胞治疗过程的机理及动力学问题的分析和研究。 相关产品：LVEM5 超小型透射电子显微镜: http://www.instrument.com.cn/netshow/SH100980/C157727.htmLVEM25小型低电压透射电子显微镜:http://www.instrument.com.cn/netshow/SH100980/C234215.htm

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在药物设计领域，K-Ras蛋白是一个传奇。作为人类癌症中最常见的突变癌基因，30多年来它一直位列在所有研究人员的&ldquo 靶点&rdquo 清单上。尽管如此的高调，由于许多的制药、生物技术公司和高校实验室都未能设计出一种能够成功靶向这一突变基因的药物，在科学界里K-Ras被视作是&ldquo 无药可及&rdquo 的靶点。 现在，来自加州大学旧金山分校霍华德休斯医学研究所（HHMI）的研究人员，鉴别并利用了K-Ras一个新发现的&ldquo 阿喀琉斯之踵&rdquo （Achilles heel）。这一薄弱点就是HHMI研究人员Kevan M. Shokat和同事们在K-Ras上新发现的一个 &ldquo 口袋&rdquo （结合位点）。Shokat和他的研究小组设计出了一种化合物，证实它可以进入到这一口袋里，抑制突变K-Ras的正常活性，但不会影响正常的蛋白。 Shokat 说：&ldquo 人们将K-Ras视作是癌症中最重要的癌基因，并广泛认为它&lsquo 无药可及&rsquo 。我们报告称发现了K-Ras上一个药物可及的新口袋。我们相信这对于患者将具有真正的转化意义。&rdquo 在发表于11月20日《自然》（Nature）杂志上的一篇研究论文中，Shokat研究小组描述了一种新型的化合物，其能够进入到K-Ras上一个从前未知的口袋中，干扰该酶的功能。Ras蛋白是一种在细胞内负责传送信号的小GTPase。由于它们在细胞生长和存活中发挥核心作用，对于细胞至关重要。 Ras这一名称也用于指代编码这些蛋白质的基因家族。其中的一个基因K-Ras大约30年前被发现，在30%的人类肿瘤，包括90%的胰腺癌、40%的结肠癌和20%的非小细胞肺癌中存在突变。携带Ras突变的癌症具有侵袭性，对标准治疗反应不佳。 尽管靶向突变Ras基因的研究工作一直遭受挫折，美国国家癌症研究所（NCI）近日强调将继续重视这一难对付的药物靶点，并宣布了一项1000万美元的RAS计划。这项计划将汇集研究人员共同开发阻断Ras的新思路，以激励研发出新药或新疗法让癌症患者受益。 Shokat的HHMI研究小组在大约6年前开始启动对Ras的研究工作。利用他们的化学专业知识，Shokat和两个研究小组成员：博士后研究人员Ulf Peters以及博士生Jonathan Ostrem拟定了一些早期的想法：研发一类新的Ras突变体抑制药物。&ldquo 其中一些早期的策略行不通，&rdquo 他说。 &ldquo 我们不得不开发出一种新的筛选方法，其最终推动研发出了这一新抑制剂。&rdquo Shokat说当确定了他们的攻击范围时他们做了一些不一样的事情。他们将焦点缩小，专注于其他科学家们没有采用的策略。他们还选择了研究一种叫做G12C的K-Ras突变体，这种K-Ras突变体广泛存在于大约7%的肺癌患者中。 这一突变使得K-Ras蛋白中第12位的甘氨酸被半胱氨酸所替代。重要的是，这一半胱氨酸处在对Ras正常功能至关重要的一个位置。偏离从前的研究工作，Shokat和同事们没有试图靶向天冬氨酸和缬氨酸突变的Ras版本&mdash &mdash 这些突变相对常见，因此过去许多的科学家们都将焦点放在这些突变上。反之，他们挑选出了G12C突变体，因为这些Ras突变体影响了大批的肺癌和结直肠癌患者。 Shokat说，这一半胱氨酸所赋予的一些化学特性，为他的研究小组提供了一个独特的药物设计把柄。在20种天然氨基酸中半胱氨酸具有一种独特的能力：可以形成共价键。通常两个半胱氨酸之间形成共价键起稳定蛋白质结构的作用，但如果存在游离半胱氨酸，就如同G12C K-Ras，一种特别设计的药物就可以与这一半胱氨酸形成共价键。 Shokat说：&ldquo 其他人一直认为他们必须去追逐所有的Ras突变体。我们寻找的是别人没有做过的，我们挑选出这一特殊突变是因为它的一些化学特性。&rdquo 在三年的时间里，该研究小组对500多个化合物进行了初步筛查，看看他们能否鉴别出一个可以与K-Ras G12C共价结合和&ldquo 连接&rdquo 的化合物。他们的研究导致鉴别出了一种有效的K-Ras抑制剂。为了获得这一化合物与K-Ras互作机制的更好图像，科学家们解析了这一化合物与K-Ras结合的晶体结构。 当他们检测数据时，Shokat和研究小组发现在靠近这一半胱氨酸残基的K-Ras蛋白表面上有一个之前从未描述过的口袋。Shokat说：&ldquo 这个口袋是新发现的，此前从未有人找到它。&rdquo 通过进一步的调查，他们发现化合物是通过改变Ras与底物GTP的自然亲和力从而对其形成干扰的。&ldquo 其中最重要的一个方面就是这一小分子只抑制突变K-Ras，而不影响正常蛋白，&rdquo Shokat说。 接下来的工作包括：继续优化这一化合物，进一步测试了解这一化合物在多大程度上能够杀死具有G12C突变的细胞。Shokat说他和同事们成立了一家叫做Araxes Pharma, LLC的公司，与强生的下属部门Janssen Biotech建立了合作关系，以开发出有潜力应用于临床的化合物。 人透明质酸结合蛋白(HABP)ELISA试剂盒 Human Hya]uronate binding protein,HABP ELISA试剂盒 人Ⅰ型胶原N末端肽(NTX)ELISA试剂盒 Human cross linked N-telopeptide of type Ⅰ collagen,NTX ELISA试剂盒 人幽门螺旋杆菌IgM(Hp-IgM)ELISA试剂盒 Human Helicobacter pylori IgM,Hp-IgM ELISA试剂盒 人细胞毒素相关蛋白A(CagA)ELISA试剂盒 Human Cytotoxin-associated protein,CagA ELISA试剂盒 人胃抑素(GIP)ELISA试剂盒 Human gastric inhibitory polypeptide,GIP ELISA试剂盒 人胃泌素释放多肽(GRP)ELISA试剂盒 Human gastrin-reliasing peptide,GRP ELISA试剂盒 人胃泌素释放肽前体(ProGRP)ELISA试剂盒 Human pro-gastrin-releasing peptide, ProGRP ELISA试剂盒 人胶原蛋白Ⅱ(HCBⅡ)ELISA试剂盒 Human Collagen-like Bioprotein Ⅱ,HCBⅡ ELISA试剂盒 人促胰液素/胰泌素(Secretin)ELISA试剂盒 Human Secretin ELISA试剂盒 人多肽YY(Peptide-YY)ELISA试剂盒 Human Peptide YY ELISA试剂盒 人促胃液素受体(GsaR)ELISA试剂盒 Human gastrin receptor,GsaR ELISA试剂盒 人胆囊收缩素/缩胆囊素八肽(CCK-8)ELISA试剂盒 Human cholecystokinin octapeptide,CCK-8 ELISA试剂盒 人胰蛋白酶原激活肽(TAP)ELISA Human trypsinogen activation peptide,TAP ELISA试剂盒 人&alpha 1酸性糖蛋白(&alpha 1-AGP)ELISA试剂盒 Human &alpha 1-Acid glycoprotein,&alpha 1-AGP ELISA试剂盒 人内皮型一氧化氮合成酶3(eNOS-3)ELISA试剂盒 Human &alpha 1-Acid glycoprotein,&alpha 1-AGP ELISA试剂盒 人丙二醛(MDA)ELISA试剂盒 Human malondialchehyche,MDA ELISA试剂盒 人胰淀素(Amylin)ELISA试剂盒 Human Amylin ELISA试剂盒 人血管活性肠肽(VIP)ELISA试剂盒 Human Motilin,MTL ELISA试剂盒 人胆囊收缩素/肠促胰酶肽(CCK)ELISA试剂盒 Human cholecystokinin,CCK ELISA试剂盒 人Ⅲ型前胶原肽(PⅢNP)ELISA试剂盒 Human N-terminal procollagen Ⅲ propeptide,PⅢNP ELISA试剂盒 人Ⅱ型胶原(Col Ⅱ)ELISA试剂盒 Human Collagen Type Ⅱ,Col Ⅱ ELISA试剂盒 人Ⅰ型胶原(Col Ⅰ)ELISA试剂盒 Human Collagen Type Ⅰ,Col Ⅰ ELISA试剂盒 人Ⅰ型前胶原羧基端肽(PⅠCP)ELISA试剂盒 Human procollagen Ⅲ N-terminal peptide,PⅢNT ELISA试剂盒 人透明质酸(HA)ELISA试剂盒 Human Hyaluronic acid,HA ELISA试剂盒 人Ⅳ型胶原(Col Ⅳ)ELISA试剂盒 Human Collagen Type Ⅳ,Col Ⅳ ELISA试剂盒 人Ⅲ型胶原(Col Ⅲ)ELISA试剂盒 Human Collagen Type Ⅲ,Col Ⅲ ELISA试剂盒 人层连蛋白/板层素(LN)ELISA试剂盒 Human Laminin,LN ELISA试剂盒 人纤连蛋白(FN)ELISA试剂盒 Human Fibronectin,FN ELISA试剂盒 人纤连蛋白(FN)ELISA试剂盒 Human Fibronectin,FN ELISA试剂盒 人NOGO-A抗体(Nogo-A Ab)ELISA试剂盒 Human anti-Nogo-A antibody,NOGO-A Ab ELISA试剂盒 人抗组织转谷氨酰胺酶抗体IgA(tTG-IgA)ELISA试剂盒 Human Anti-tissue tranGSlutaminase IgA,tTG-IgA ELISA试剂盒 人抗存活素抗体/生存蛋白(Surv)ELISA试剂盒 Human anti-Survivin antibody,Surv ELISA试剂盒 人粒细胞巨噬细胞集落刺激因子抗体(GM-CSF Ab)ELISA试剂盒 Human anti-Granulocyte-Macrophage Colony Stimulating Factor antibody,GM-CSF Ab ELISA试剂盒 人抗肌联蛋白抗体(TTN)ELISA试剂盒 Human Anti-titin Antibody,TTN ELISA试剂盒 人抗突触前膜抗体(PsmAb)ELISA试剂盒 Human anti-presynaptic membrane antibody,PsmAb ELISA试剂盒 人血管紧张素Ⅱ受体2抗体(AT2R-Ab)ELISA试剂盒 Human Angiotensin Ⅱ Receptor 2 antibody,AT2R-Ab ELISA试剂盒 人血管紧张素Ⅱ受体1抗体(ATⅡR1)ELISA试剂盒 Human angiotension Ⅱ receptor 1 Antibody,ATⅡR1 Ab ELISA试剂盒 人血管紧张素Ⅰ受体抗体(ANG-ⅠR)ELISA试剂盒 Human angiotension I receptor Antibody,ANG-ⅠR antibody ELISA试剂盒 人卵清蛋白特异性IgG(OVA sIgG)ELISA试剂盒 Human ovalbumin specific IgG,OVA sIgG ELISA试剂盒 人抗钙调素特异抗体(CAM-ab)ELISA试剂盒 Human anti-calmodulin specific antibody,CaM-ab ELISA试剂盒 人甲状腺非肽激素抗体(THAA)ELISA试剂盒 Human thyroid hormone autoantibodies,THAA ELISA试剂盒 人抗类固醇生成细胞抗体(SCA)ELISA试剂盒 Human steroid producing cell autoantibody,SCA ELISA试剂盒 人粒细胞特异性抗核抗体(GS-ANA)ELISA试剂盒 Human granulocyte specific antinuclear antibody,GS-ANA ELISA试剂盒 人抗信号识别颗粒抗体(SRP)ELISA试剂盒 Human signal recognization particle antibody,SRP ELISA试剂盒 人封闭抗体(BA)ELISA试剂盒 Human Blocking antibody,BA ELISA试剂盒 人抗细胞膜DNA抗体(cmDNA)ELISA试剂盒 Human anti-cell membrane DNA antibody,cmDNA ELISA试剂盒 人抗钙蛋白酶抑素抗体(ACAST-DⅣ)ELISA it Human autoantibodies against the C-terminal domain Ⅳ,ACAST-DⅣ ELISA试剂盒 人卵清蛋白特异性IgE(OVA sIgE)ELISA试剂盒 Human ovalbumin specific IgE,OVA sIgE ELISA试剂盒 人抗核仁纤维蛋白抗体(AFA/snoRNP/U3RNP)ELISA试剂盒 Human anti-fibrillarin antibody,AFA/snoRNP/U3RNP ELISA试剂盒 人系统性红斑狼疮(SLE)ELISA试剂盒 Human systemic lupus erythematosus,SLE ELISA试剂盒 人抗神经节苷脂抗体(GM1)ELISA试剂盒 Human anti-ganglioside antibody,GM1 ELISA试剂盒 人抗髓鞘相关糖蛋白抗体(MAG Ab)ELISA试剂盒 Human anti-myelin associated glycoprotein antibody,MAG Ab ELISA试剂盒 人抗中性粒细胞颗粒抗体(ANGA)ELISA试剂盒 Human anti-neutrophil granules antibody,ANGA ELISA试剂盒 人抗中性粒细胞抗体(ANA)ELISA试剂盒 Human anti-neutrophil antibody,ANA ELISA试剂盒 人抗载脂蛋白抗体A1(Apo A1)ELISA试剂盒 Human anti-apolipoprotein A1 antibody,Apo A1 ELISA试剂盒 人抗胰岛素受体抗体(AIRA)ELISA试剂盒 Human anti-insulin receptor antibody,AIRA ELISA试剂盒 人抗胃壁细胞抗体(AGPA/PCA)ELISA试剂盒 Human anti-gastric parietal cell antibody,AGPA/PCA ELISA试剂盒 人抗网硬蛋白抗体(ARA)ELISA试剂盒 Human anti-gastric parietal cell antibody,AGPA/PCA ELISA试剂盒 人抗网硬蛋白抗体(ARA)ELISA试剂盒 Human anti-Reticulin antibody,ARA ELISA试剂盒 人抗突变型瓜氨酸波形蛋白抗体(MCV)ELISA试剂盒 Human anti-mutated citrullinated vimentin antibody,MCV ELISA试剂盒 人抗髓磷脂抗体IgA(AMA IgA)ELISA试剂盒 Human anti-myelin antibody IgA,AMA IgA ELISA试剂盒 人抗突变型瓜氨酸波形蛋白抗体(MCV)ELISA试剂盒 Human anti-myelin antibody IgA,AMA IgA ELISA试剂盒 人抗髓磷脂抗体IgA(AMA IgA)ELISA试剂盒 Human anti-myelin antibody IgA,AMA IgA ELISA试剂盒 人抗腮腺管抗体(anti-parotid duct Ab)ELISA试剂盒 Human anti-parotid duct antibody ELISA试剂盒 人抗软骨抗体(anti-cartilage-Ab)ELISA试剂盒 Human anti-cartilage-antibody ELISA试剂盒 人抗人绒毛膜促性腺激素抗体(AhCGAb)ELISA试剂盒 Human anti-chorionic gonadotropin-antibody,AhCGAb ELISA试剂盒 人抗染色体抗体(anti-chromosome Ab)ELISA试剂盒 Human anti-chorionic gonadotropin-antibody,AhCGAb ELISA试剂盒 人抗脑组织抗体(ABAb)ELISA试剂盒 Human anti-brain tissue antibody,ABAb ELISA试剂盒 人抗麦胶蛋白/麦醇溶蛋白抗体(AGA)ELISA试剂盒 Human anti-gliadin antibody,AGA ELISA试剂盒 人抗磷脂酰丝氨酸抗体(APSA)ELISA试剂盒 Human Anti-phosphatidyl serine antibody,APSA ELISA试剂盒 人抗磷壁酸抗体(TA)ELISA试剂盒 Human anti-teichoic acid antibody,TA ELISA试剂盒 人抗淋巴细胞毒抗体(ALA/LCA)ELISA试剂盒 Human anti-lymphocytotoxic antibody,ALA/LCA ELISA试剂盒 人抗巨噬细胞抗体(anti-macrophage Ab)ELISA试剂盒 Human anti-macrophage antibody ELISA试剂盒 人抗甲状腺过氧化物酶抗体(TPO-Ab)ELISA试剂盒 Human anti-Thyroid-Peroxidase antibody,TPO-Ab ELISA试剂盒 人抗红细胞抗体(RBC)ELISA试剂盒 Human anti-red cell antibody ELISA试剂盒 人28S抗核糖体抗体(28S rRNP)ELISA试剂盒 Human 28S ribosome RNP antibody,28S rRNP ELISA试剂盒 人抗核仁抗体(ANA)ELISA试剂盒 Human anti-nucleolus antibody,ANA ELISA试剂盒 人抗核膜糖蛋白210抗体(gp210)ELISA试剂盒 Human Anti-glucoprotein 210,GP210 ELISA试剂盒 人抗肝细胞胞质1型抗体(LC1)ELISA试剂盒 Human anti-liver cytosolantibody type 1,LC1 ELISA试剂盒 人抗肺泡基底膜抗体(ABM-Ab)ELISA试剂盒 Human alveoli basement membrane zone antibody,ABM-Ab ELISA试剂盒 人抗胸腺细胞球蛋白(ATG)ELISA试剂盒 Human anti-thymocyte globulin,ATG ELISA试剂盒 人抗表皮细胞基底膜抗体(EBMZ)ELISA试剂盒 Human epidermal basement membrane zone,EBMZ ELISA试剂盒 人抗中性粒/中心体抗体(ACA)ELISA试剂盒 Human anti-centrol and centrosome antibody,ACA ELISA试剂盒

3000元、4500元、9000元，这分别是北京协和医院、深圳华大基因优康门诊和北京迪诺基因公司对女性乳腺癌基因检测一项报出的价格。&ldquo 朱莉效应&rdquo 让乳腺癌、基因检测等专业医疗术语普及全球，并迅速搅动了国内相关基因检测市场。 　　日前，好莱坞影星安吉丽娜· 朱莉因预防性切除双乳乳腺，首次登上美国《时代》周刊人物封面。&ldquo 朱莉效应&rdquo 引发全球众多女性对乳腺癌的恐慌，为朱莉进行基因检测的万基遗传公司(MYGN.NASDAQ)乳腺癌基因检测业务因此大增。 　　&ldquo 朱莉效应&rdquo 也影响到国内。日前，北京协和医院急诊科主治医师(新浪微博认证&ldquo 急诊科女超人&rdquo )于莺在个人微博上坦陈：&ldquo 刚花了三千多元做了这项基因检测，因为家族有乳腺癌多发的历史&hellip &hellip &rdquo 这是国内公开的一个朱莉&ldquo 追随者&rdquo 。 　　&ldquo 朱莉效应&rdquo 迅速搅动了国内长期以来尚未被普及的基因检测商业市场，《第一财经日报》从华大基因、广州金域、迪安诊断等公司了解到，相关公司纷纷认为向社会推广包括基因检测在内的高端临床检测业务的时机已到，市场升温在即。 　　然而，由于国内相关政策限制等诸多原因，与美国能做的近3000项基因检测技术相比，国内被批准及能开展的基因检测技术仅有20多个。政策限制、指南欠缺、收费标准混乱、人才缺乏等限制着国内基因检测市场的发展。 　　200亿美元的大市场 　　在1990年启动的&ldquo 国际人类基因组计划&rdquo 中，美、英、日、德、法以及中国6国的科学家们先后共用了10年时间、花费30亿美元完成了一个人的基因组测序，由此开启了人类基因时代，通过基因检测预防和治疗疾病成为临床应用的常用手段。 　　从技术到市场的商业转化并不遥远，由基因测序开启的市场正在日益膨胀。有机构预测称，若基因检测能成为欧美两地400万乳腺癌患者的常规检查，仅此一项就可形成200亿美元的市场。 　　相关公司显然不会错过这样的大好机遇。万基遗传早在1998年就被授予利用BRCA1、BRCA2两大乳腺癌易感基因的专利，该公司已开发出检测这两种基因是否变异的方法，由于市场垄断，近年来万基遗传已从这两种基因的相关专利商业运用中大幅获利。 　　万基遗传2013年第一季度财报显示，公司营收同比增长近21%至1.565亿美元，其中与乳腺癌易感基因BRCA相关的业务收入达1.154亿美元，同比增长9%，目前约占公司收入比重的74%。 　　由于主营的基因检测业务市场广阔，万基遗传受到了投资者的持续热捧，其股价自2003年4月(人类基因组序列图宣告绘制成功的时间)迄今的10年间，上涨逾7倍。 　　国内最大的第三方医学检验机构、广州金域医学检验分子病理学科负责人赵薇薇告诉本报，目前国内已经有金域医学、华大基因及协和医院等多家机构在做乳腺癌基因检测。&ldquo 朱莉事件很好地普及了民众知识，目前是国内推广包括乳腺癌基因检测在内的高端检测项目的一个好时机，我们为此准备了两三年，相关人才、设备都已经到位。&rdquo 　　在金域医学检验2012年超过10亿元的营收中，来自肿瘤早期筛查、遗传性疾病检测等高端特检项目的收入占比还不到10%，而今年，该公司对高端特检项目业务很有信心。&ldquo 相比去年同期，公司前三个月的营收中，宫颈癌早期筛查、遗传性乳腺癌卵巢癌基因检测及一些广谱癌症的筛查业务都有翻倍的增长。&rdquo 赵薇薇说。 　　近半月以来，在深圳华大基因位于大梅沙的优康门诊部，关于乳腺癌基因检测的咨询也多了起来。华大基因新闻发言人杨碧澄告诉本报：&ldquo 相关网页点击量明显上升，电话咨询的也不少。&rdquo 　　华大基因是国内最大的基因检测机构，数年前华大基因落户深圳时，由于给中国明星企业家王石做了第一个亚洲人基因组测试科研项目而名声大噪。该公司2010年的总营收近10亿元，2011年总营收近12亿元，去年的总营收已超过15亿元。而对医院和个人开展高端基因检测技术正是该公司核心业务之一。 　　&ldquo 目前国内会进行肿瘤基因检测的消费者来自两大类：一类是医院已有的遗传性肿瘤患者，他们来做基因检测是为了获得更合适的治疗方案 另一类就是遗传性肿瘤患者的家属，他们来做的目的主要是进行患病风险评估。&rdquo 赵薇薇告诉记者。 　　报价相差3倍 　　虽然&ldquo 朱莉效应&rdquo 搅动了国内基因检测市场，但市场上存在的价格乱象问题也不容忽视。 　　&ldquo 4500元，这是我们优康门诊部针对个人消费者的价格，也是我们对合作医院的报价，包括乳腺癌和卵巢癌筛查的多个基因检测。&rdquo 杨碧澄告诉本报。 　　迪诺基因官网则称，浙江大学-迪诺遗传与基因组医学研究中心提供家族遗传性乳腺癌、卵巢癌(HBOC综合征)基因检测服务，针对BRCA1、BRCA2两基因的突变热点进行检测，全部的测序反应有66项，能够全面、准确地检测出这两个基因的突变情况，检测费用为9000元。 　　据外媒报道，朱莉进行的BRCA1、BRCA2基因检测费用为每次三四千美元。而在国内，同一个基因检测项目为何收费如此悬殊? 　　浙江大学医学院附属第一医院遗传与基因组医学中心主任祁鸣曾对外提及，目前国内基因检测项目没有纳入临床检测范畴，因而也没有收费标准。 　　在基因测序收费方面，目前北京市官方报价，一个位点/区域的测序检测价格为500元，浙江省定为600元，广东省定为300元。以乳腺癌、卵巢癌致病基因BRCA1为例，一个基因就包含20多个区域(外显子)，最高价与最低价在理论上就相差了6000多元。而实际上，由于市场竞争以及一些小公司低廉价格的冲击，目前平均价格仅为2000元～3000元。 　　北京协和医院多年前便有能力开展基因检测服务，但苦于没有收费标准。直到2011年才终于在国家发改委备案，正式开展K-ras基因、BRCA1\2以及P53四项基因检测服务，收费标准分别定为1500元、3000元和2100元。 　　赵薇薇告诉本报：&ldquo 基因检测技术成本很高，检测设备和所有诊断试剂一般都是进口的，而且高端人才的成本也不低。&rdquo 　　祁鸣曾参加过某些省(市)对于基因检测价格的专家讨论会。其间一些政府官员对于昂贵的报价不作任何调研，只凭一句&ldquo 价格太高，老百姓接受不了&rdquo 就将价格杀到一半。&ldquo 这样无视检测成本，会把这项技术扼杀在摇篮里。&rdquo 　　在业内看来，收费标准缺失只是基因检测市场混乱的外在表现，而要理顺整个产业，首先需要相关部门加快审批，让已经证实确切有效的基因检测项目尽快上马 其次要梳理不同基因检测手段的标准化流程 最后则是集合该领域专家进行商议，确定合理价格。 　　目前国内使用基因检测主要分为三类：风险评估、辅助诊断以及用药指导。市场上又以第一类检测更为多见。 　　不过，目前由原卫生部审批的在临床能够开展的基因检测项目只有20余个，虽然这些基因无一例外有大量循证医学证据支持，同时对临床诊断或治疗决策有直接意义，但相比于美国2900多个临床检测基因悬殊巨大。 　　在谈及如何看待国内基因检测市场时，迪安诊断副总经理、董秘徐敏告诉本报，目前国内基因检测之所以没有大规模应用的原因，主要在于民众的理解程度尤其是政府的开放程度没有达到一定水平，&ldquo 所以，虽然我们的技术能力具备，但目前还只是谨慎推介，没有大规模推向市场。&rdquo 徐敏说。 　　杨碧澄则对本报坦陈：华大优康门诊部可以提供基因检测服务受到的限制很多，能提供的检测服务项目很少，大概只有10项。&ldquo 主要是限制技术准入，比如检测技术或仪器不能应用于临床，诊断试剂是国外引入，得不到药监局的审批等。&rdquo 　　&ldquo 国内现在临床检测服务方面做得不好，政府不够重视，与国外的技术差距也比较大。&rdquo 赵薇薇说，本身在医学检验技术上，国内就与美国相差甚远，金域医学检验是目前国内最大的第三方医学检验机构、市场份额超30%，但只能做1500项临床检验，而美国最大的第三方医检机构QUEST公司能做的检测技术数倍于金域。&ldquo 国内基础检验项目都能做，差的就是包括基因检测在内的高端检测技术。&rdquo 　　当前我国业已颁布与基因检测有关的规范仅有原卫生部2007年6月印发的《医疗机构临床检验项目目录》以及《临床基因扩增实验室》等文件，一方面上述规定与涉及临床遗传学、分子遗传学、基因组学、遗传咨询的理论和技术的临床基因检测学科要求相去甚远 另一方面，对于鱼龙混杂的基因检测商业市场而言，约束效力近乎为零。 　　在记者昨日随机采访询问的30位职场人士当中，约有三分之一表示，如果有家族遗传性疾病，愿意花费几千元去做相关基因检测进行早期筛查和预防，并对相关收费标准、技术水平以及检测结果出来之后的预防方案比较关注。 　　基因检测市场爆发的曙光已现，但阻碍这一技术前进的诸多问题却仍未解决。

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