仿制参比制剂

最近做一个化药仿制项目。现在相对原研厂家生产的参比制剂进行X射线衍射，原研厂家产品，主药占到70%以上，另外还有3种辅料。是否将这个片剂，研碎，进行X粉末衍射？辅料是不是会有很大干扰？这种干扰与其在产品中的比例直接相关吗？做这个的目的，是想测定原研产品中主药的晶型，然后，我们仿制它的时候，就可以购买与它一致的原料药，进行研究开发。所以，我们也会送检市售2-3种原料药的X衍射。问题是，上述取原研产品制剂研碎进行测定，与后期取市售原料药进行检测，是否能从图谱上比对出原料药的晶型差别？没有接触过X衍射，请大家赐教。

最近做一个化药仿制项目。现在相对原研厂家生产的参比制剂进行X射线衍射，原研厂家产品，主药占到70%以上，另外还有3种辅料。是否将这个片剂，研碎，进行X粉末衍射？辅料是不是会有很大干扰？这种干扰与其在产品中的比例直接相关吗？做这个的目的，是想测定原研产品中主药的晶型，然后，我们仿制它的时候，就可以购买与它一致的原料药，进行研究开发。所以，我们也会送检市售2-3种原料药的X衍射。问题是，上述取原研产品制剂研碎进行测定，与后期取市售原料药进行检测，是否能从图谱上比对出原料药的晶型差别？没有接触过X衍射，请大家赐教。

化学仿制药口服固体制剂一致性评价 复核检验技术指南 （征求意见稿）一、前言[color=windowtext]为规范仿制药一致性评价复核检验工作，根据《关于发布化学药品仿制药质量和疗效一致性评价申报资料要求（试行）的通告》(国家食品药品监督管理总局通告2016年第120号)和药品检验机构注册检验相关要求，特制定本技术指南。该指南适用于化学药品口服固体制剂仿制药一致性评价复核检验工作，未尽事宜参照相关管理规定和技术指导原则。[/color]二、复核内容及要求（一）品种信息概述[color=windowtext]完整、清晰的表述[/color]产品名称、历史沿革、临床信息及不良反应、批准文号及上市情况、近三年生产状况等，以及本品理化性质、生物药剂学分类、处方组成、生产工艺和过程控制、辅料与包装材料、稳定性总结等内容。企业申报资料中相应内容[color=windowtext]是否完整全面。[/color] （二）参比制剂的复核1. 参比制剂的选择明确参比制剂的选择是否与[color=windowtext]国家食品药品监督管理[/color]总局公布的参比制剂一致，如不一致，应详细说明理由。应全面、准确表述参比制剂基本信息，包括企业名称、批号、规格、获取渠道及相应凭证等。2. 参比制剂的质量考察申报资料中参比制剂的质量考察是否充分，复核检验的结果与企业上报结果是否一致。3. 参比制剂的溶出曲线申报资料中参比制剂的溶出曲线考察方法是否合理、资料是否全面，复核检验的结果与企业上报结果是否一致。企业是否进行了参比制剂的批内和批间均一性考察；是否存在不稳定的情况，企业是否进行了考察并予以说明。对于涉及改规格、改剂型、改盐基的药品，根据[color=windowtext]国家食品药品监督管理总局[/color]发布的“三改品种”评价一般考虑的相关要求，也需进行参比制剂的溶出曲线复核。（三）体外评价复核1. 关键质量属性考察申报资料中企业提供的质量标准与现行标准相比是否有所修订，包括提供的拟定注册标准、企业内控标准等，特别是本次评价中涉及处方工艺改变的品种，申报标准中是否规定了关键质量属性的质控项目，其项目设定、检测方法是否合理，结果是否准确，复核检验的结果与企业上报结果是否一致。应重点关注申报资料中的杂质谱研究，按照《关于发布化学药品仿制药质量和疗效一致性评价申报资料要求(试行)的通告》([color=windowtext]国家食品药品监督管理总局通告[/color]2016年第120号)中相关要求，评价杂质谱研究是否充分、合理。应将申报标准与国内外药典标准、进口注册标准及现行标准列表比较。2. 体外溶出研究溶出曲线复核检验前，应按照[color=windowtext]国家食品药品监督管理总[/color]局公布的《药物溶出度仪机械验证指导原则》的要求，对试验用溶出度仪进行机械及性能验证，并给出验证报告。申报资料中企业是否提供了试验用溶出仪的机械验证报告。溶出方法与检测方法的设计是否科学、合理，方法学考察数据是否完整、准确，复核检验的结果与企业上报结果是否一致。企业是否按照申报资料的要求，考察了同一批次的样品在不同溶出仪器上溶出曲线的差异，以及仿制制剂3批样品溶出行为的批内均一性(n=12粒、片/批)和批间均一性(n=3批)，复核检验的结果与企业上报结果是否一致。企业是否按照[color=windowtext]国家食品药品监督管理总局[/color]公布的《普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则》要求，比较了仿制制剂与参比制剂的溶出曲线相似性，复核检验的结果与企业上报结果是否一致。3. 结论通过对仿制制剂与参比制剂关键质量属性和体外溶出试验结果的分析，做出本品体外评价的结论。（四）结果报告[b] [/b]结果报告包括:(1)三批产品按企业申报标准检验的全检报告；(2)复核报告。复核报告的格式模板详见附件。三、报告说明为便于技术审评和统计,应按照规定的格式整理相关资料,并撰写复核报告，不同品种的复核内容可能有所不同，但其格式和项目编号不能改变，可在具体项目下注明“无相关复核内容”或“不适用”，对特殊品种增加的研究内容可在“其他需要说明的问题”项下列出。附件：复核报告（格式模板）附件[align=center]×××（品名）复核报告（格式模板）[/align][align=center] [/align]申报单位：申报日期：复核单位：报告日期：一、摘要（600字以内）二、品种信息1.基本信息2.药物特性三、参比制剂的复核1.参比制剂的选择2.参比制剂的质量考察3.参比制剂的溶出曲线四、体外评价复核1.关键质量属性考察2.体外溶出复核3.结论五、复核意见六、其他需要说明的问题七、参考文献及相关实验数据食品药品监管总局办公厅2017年4月28日

请教下仿制药制剂中的杂质研究，应参考哪些标准，哪些杂质是需要进行定位的

目的: 评价国产头孢地尼胶囊制剂的有效性。方法: 通过溶出度实验考察国产仿制头孢地尼 胶囊在不同介质中的溶出行为，并同日本橙皮书中的参比制剂和当前市场中的原研产品相比较，采用GastroPlus 软件模拟药物在体内具有不同释放速率时的体内吸收情况。结果: 不管是仿制品还是当前市场中的原研产品，头孢地尼胶囊的制剂工艺与日本橙皮书中的参比胶囊剂的制剂工艺已经完全不同，释放速率在延长 至T85% = 45 min 时，头孢地尼口服制剂同头孢地尼溶液仍具有生物等效性。结论: 目前市场中的头孢地尼胶囊在体内45 min 内的累积溶出量均可达到85% 以上; 虽然与日本橙皮书中的参比胶囊剂不具有生物等效性，但与日本橙皮书中的参比颗粒剂具有生物等效性，故它们均为有效制剂。了解更多详情可点击下载附件

前面发了很多关于2010版方法分析三七、人参、红参、西洋参制剂的谱图，为方便大家查看和对照现已整理成谱图集，这是第一次出现专门针对人参皂苷分析的谱图集，希望对大家有用，请大家在附件中下载。

溶出曲线对比最终版指导原则终于出来了，CFDA的工作人员也真是辛苦，又是周五晚上公布的。大家有什么看法，一起讨论下。普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则本指导原则适用于仿制药质量一致性评价中普通口服固体制剂溶出曲线测定方法的建立和溶出曲线相似性的比较。一、背景固体制剂口服给药后，药物的吸收取决于药物从制剂中的溶出或释放、药物在生理条件下的溶解以及在胃肠道的渗透等，因此，药物的体内溶出和溶解对吸收具有重要影响。体外溶出试验常用于指导药物制剂的研发、评价制剂批内批间质量的一致性、评价药品处方工艺变更前后质量和疗效的一致性等。普通口服固体制剂，可采用比较仿制制剂与参比制剂体外多条溶出曲线相似性的方法，评价仿制制剂的质量。溶出曲线的相似并不意味着两者一定具有生物等效，但该法可降低两者出现临床疗效差异的风险。二、溶出试验方法的建立溶出试验方法应能客观反映制剂特点、具有适当的灵敏度和区分力。可参考有关文献，了解药物的溶解性、渗透性、pKa常数等理化性质，考察溶出装置、介质、搅拌速率和取样间隔期等试验条件，确定适宜的试验方法。（一）溶出仪溶出仪需满足相关的技术要求，应能够通过机械验证及性能验证试验。必要时，可对溶出仪进行适当改装，但需充分评价其必要性和可行性。溶出试验推荐使用桨法、篮法，一般桨法选择50—75转/分钟，篮法选择50—100转/分钟。在溶出试验方法建立的过程中，转速的选择推荐由低到高。若转速超出上述规定应提供充分说明。（二）溶出介质溶出介质的研究应根据药物的性质，充分考虑药物在体内的环境，选择多种溶出介质进行，必要时可考虑加入适量表面活性剂、酶等添加物。1.介质的选择应考察药物在不同pH值溶出介质中的溶解度，推荐绘制药物的pH-溶解度曲线。在确定药物主成分稳定性满足测定方法要求的前提下，推荐选择不少于3种pH值的溶出介质进行溶出曲线考察，如选择pH值1.2、4.5和6.8的溶出介质。对于溶解度受pH值影响大的药物，可能需在更多种pH值的溶出介质中进行考察。推荐使用的各种pH值溶出介质的制备方法见附件。当采用pH7.5以上溶出介质进行试验时，应提供充分的依据。水可作为溶出介质，但使用时应考察其pH值和表面张力等因素对药物及辅料的影响。2.介质体积推荐选择500ml、900ml或1000ml。（三）溶出曲线的测定1.溶出曲线测定时间点的选择取样时间点可为5和/或10、15和/或20、30、45、60、90、120分钟，此后每隔1小时进行测定。2.溶出曲线考察截止时间点的选择以下任何一个条件均可作为考察截止时间点选择的依据。（1）连续两点溶出量均达85%以上，且差值在5%以内。一般在酸性溶出介质(pH1.0—3.0)中考察时间不超过2小时。（2）在其他各pH值溶出介质中考察时间不超过6小时。（四）溶出条件的优化 在截止时间内，药物在所有溶出介质中平均溶出量均达不到85%时，可优化溶出条件，直至出现一种溶出介质达到85%以上。优化顺序为提高转速，加入适量的表面活性剂、酶等添加物。表面活性剂浓度推荐在0.01％—1.0%(W/V)范围内依次递增，特殊品种可适度增加浓度。某些特殊药品的溶出介质可使用人工胃液和人工肠液。（五）溶出方法的验证方法建立后应进行必要的验证，如：准确度、精密度、专属性、线性、范围和耐用性等。三、溶出曲线相似性的比较溶出曲线相似性的比较，多采用非模型依赖法中的相似因子（f2）法。该法溶出曲线相似性的比较是将受试样品的平均溶出量与参比样品的平均溶出量进行比较。平均溶出量应为12片（粒）的均值。计算公式：http://bbs.instrument.com.cn/xheditor/xheditor_skin/blank.gifhttp://bbs.instrument.com.cn/xheditor/xheditor_skin/blank.gifRt为t时间参比样品平均溶出量；Tt为t时间受试样品平均溶出量；n为取样时间点的个数。（一）采用相似因子（f2）法比较溶出曲线相似性的要求相似因子（f2）法最适合采用3—4个或更多取样点且应满足下列条件：1.应在完全相同的条件下对受试样品和参比样品的溶出曲线进行测定。2.两条溶出曲线的取样点应相同。时间点的选取应尽可能以溶出量等分为原则，并兼顾整数时间点，且溶出量超过85%的时间点不超过1个。3.第1个时间点溶出结果的相对标准偏差不得过20%，自第2个时间点至最后时间点溶出结果的相对标准偏差不得过10%。（二）溶出曲线相似性判定标准1.采用相似因子（f2）法比较溶出曲线相似性时，一般情况下，当两条溶出曲线相似因子（f2）数值不小于50时，可认为溶出曲线相似。2.当受试样品和参比样品在15分钟的平均溶出量均不低于85%时，可认为溶出曲线相似。四、其他（一）溶出曲线相似性的比较应采用同剂型、同规格的制剂。（二）当溶出曲线不能采用相似因子（f2）法比较时，可采用其他适宜的比较法，但在使用时应给予充分论证。

[size=14px] [/size] [size=14px]丹参酮是中药丹参的功效物质，丹参酮I（Tanshinone I，Tan I）是丹参酮的一个亚类，具有芳香二萜醌的结构，具有抗菌和抗炎活性。然而，其过高的亲脂性，效价较弱，溶解度低、不稳定等特质，极大地限制了丹参酮I的应用。因此，建立有效的化学演化机制，开发更有效的丹参酮Ⅰ衍生物具有重要意义。哌啶是一种重要的饱和杂环支架，是美国FDA批准的药物中最常用的氮杂环，具有良好的药理特性。该团队将丹参酮Ⅰ和哌啶的骨架杂交，得到了一类新型有效的NLRP3炎症小体抑制剂。2023年2月14日，浙江大学药学院的崔孙良和王毅团队在J Med Chem（IF=7.3）上发表题为“Scaffold Hybrid of the Natural Product Tanshinone I with Piperidine for the Discovery of a Potent NLRP3 Inflammasome Inhibitor”的文章，通过骨架杂交策略得到了一系列具有NLRP3抑制活性的丹参酮Ⅰ-哌啶杂化物，相较于丹参酮Ⅰ，这些化合物在活性、选择性和类药性具有显著改善。其中化合物5j、12a和12d对IL-1β的分泌有较强的抑制作用，在脓毒症小鼠模型中也具有较好的治疗效果。机制研究表明，这些化合物可以阻断ASC的寡聚化，抑制NLRP3炎症小体的激活，且化合物5j可与NLRP3蛋白直接结合，对NLRP3蛋白具有显著亲和力。本研究发现了一种全新结构的丹参酮Ⅰ衍生物，为NLRP3炎性体抑制剂的开发提供了新的思路。[/size] [size=14px] [/size] [size=14px] [/size] [size=14px]1、设计合成了36种Tan Ⅰ-哌啶杂化物前期研究发现Tan Ⅰ中的醌结构是其主要药效团，不宜进行结构修饰。因此研究团队从呋喃结构入手，通过支架杂交的策略，利用哌啶合成出了5个系列 36个Tan Ⅰ的衍生物。为了提升反应活性，在引入哌啶骨架前，研究团队将Tan Ⅰ中的醌并呋喃部分活化为富电子的苯并呋喃。[/size] [size=14px] [/size] [size=14px] [/size] [size=14px]2、体外生物学评价Tan Ⅰ－哌啶杂化物抗炎活性前期研究发现Tan Ⅰ具有抗炎活性，而NLRP3炎症小体作为炎症反应的核心，被证明与多种炎症性疾病相关。因此，作者选用小鼠腹膜巨噬细胞（PMs）开展了一系列体外生物学评价，首先通过MTT法发现36种Tan Ⅰ－哌啶杂化物在4 μΜ浓度无明显细胞毒性，随后发现与Tan-I相比，化合物5d、5j、10c、10f、10g、12a、12d在2 μΜ浓度下更能抑制IL-1β分泌，其中化合物12d与经典的NLRP3抑制剂MCC950活性相当。综合构效关系结果发现引入氢键受体或亲水基团可提升抑制活性（5j、12a、12d），于是作者选用化合物5j、12a、12d作为进一步的研究对象。[/size] [size=14px] [/size] [size=14px] [/size] [size=14px]3、化合物5j、12a和12d阻断NLRP3炎症小体激活，是广谱抑制剂NLRP3炎症小体通路包含准备和激活两个阶段，准备阶段pro-IL-1β和pro-caspase-1的表达升高，而激活阶段IL-1β和caspase-1分泌增加。作者发现化合物5j、12a、12d可抑制IL-1β和caspase-1的分泌，而对pro-IL-1β和pro-caspase-1的表达没有显著影响，表明它们通过阻断激活阶段而不是准备阶段来抑制NLRP3炎症小体活化。此外，5j、12a、12d也可以抑制尿酸钠晶体（MSU）、尼日利亚菌素（Nig）刺激的NLRP3炎症小体激活，表明5j、12a和12d是针对NLRP3炎症小体激活的广谱抑制剂。[/size] [size=14px] [/size] [size=14px] [/size] [size=14px]4、Tan Ⅰ－哌啶杂化物5j/12a/12d可抑制ASC寡聚化，5j可直接结合NLRP3蛋白ASC寡聚化可促进caspase-1的活化，是NLRP3炎症小体活化的标志之一。作者进一步研究化合物5j、12a、12d抑制NLRP3炎症小体的作用机制，通过免疫荧光实验发现在添加化合物5j、12a、12d和阳性药MCC950时，ASC寡聚化形成的斑点显著减少，表明它们均可抑制ASC寡聚化。接着利用表面等离子体共振分析（SPR）和细胞热位移测定（CETSA）实验证明化合物5j和NLRP3存在直接互作。[/size] [size=14px] [/size] [size=14px]5、Tan Ⅰ－哌啶杂化物在脓毒症小鼠模型的体内抗炎评价接着作者对Tan Ⅰ－哌啶杂化物5j、12a、12d进行了成药性评价，发现它们相较于Tan Ⅰ有极大的改善。进一步开展体内抗炎效果评价，发现在LPS诱导的炎症性脓毒症小鼠模型中，化合物5j、12a和12d预处理可以显著降低IL-1β的释放，显著改善肺组织病理损伤，如肺泡壁增厚明显减轻，粒细胞数量和炎症浸润显著减少。[/size] [size=14px] [/size] [size=14px] [/size] [size=14px]总结该研究通过骨架杂交策略得到了一系列具有NLRP3抑制活性的丹参酮Ⅰ-哌啶杂化物，与原型丹参酮Ⅰ相比，这些新的结构化合物在效力、选择性和类药性方面有显著改善，其中化合物5j、12a和12d对IL-1β的分泌具有高抑制活性。机制研究表明，这些化合物可以阻断ASC的寡聚化，抑制NLRP3炎症小体的激活，同时SPR和CETSA显示化合物5j可与NLRP3蛋白直接结合。体内研究表明它们对脓毒症小鼠模型具有较好的治疗效果，研究开发出了一种丹参酮I的简单结构修饰策略并提供了一类新的有效的NLRP3炎症小体抑制剂。[/size] [size=14px] [/size] [size=14px] [/size] [size=14px] [/size] [size=14px] [/size] [size=14px] [/size] [size=14px] [/size] [size=14px] [/size] [size=14px] [/size]

今天遇到这样的问题，买的原料有效期是3年，但买来时根据他的批号他已放置2年了，现在准备把这批原料制成制剂，但制剂的有效期是2年。那这是不是原料已超出有效期了。怎么解释呢，请高手指导。[em40]

近年来，FDA鼓励及呼吁制药企业通过建立IVIVC (In Vitro-In Vivo Correlation，制剂的体内外相关性)方法，指导药物的研发并力争豁免生物等效性。其目的一为建立可说明生物利用度的体外质量标准；为制剂批量生产的指控提供依据。建立制剂的IVIVC，可更合理地开展仿制药（特别是缓控释制剂）、创新药物研究；FDA也颁发了IVIVC相关的研究指南。美国Simulations Plus开发的制剂模拟软件GastroPlus IVIVC模型基于独有的机制性的去卷积方法，基于BCS分类创始人Amidon教授的胃肠道CAT模型开发了ACAT模型。FDA药品审评中心仿制药司采用GastroPlus IVIVC模型进行大量缓控释制剂研究。2014年3月美国Simulations Plus与FDA合作开发机制性吸收模型（MAM，mechanisticabsorption modeling）。2014年9月获得FDA总计60万美金共同开发眼部模型。如需了解更多资料可下载附件

生物制剂 是用病原微生物（细菌、病毒、立充次体）、病原微生物的代谢产物（毒素）以及动物和人血浆等制成的制品，可用于预防、治疗和诊断疾病。用于防治传染病的生物制品可分为人工自动免疫制品（如疫苗和类毒素等）和人工被动免疫制品（如丙种球蛋白、白喉抗毒素、破伤风机毒素等）常用的生物制剂有干扰素、白介素、肿瘤坏死因子等。其主要特点为： 1、生物活性功能多，均具有抗肿瘤、抗病毒和免疫调节活性。 2、作用范围广，在体外这些生物制剂几乎对所有肿瘤细胞都有抑制效应。 3、对机体的免疫功能有调节增强作用。

中药制剂是祖国医学伟大宝库的组成部分,有关中药制剂的化学分析,除有效成分结构已清楚的外,很多还有待深入分析,因此如何采取科学的分析方法与手段,以辩证唯物主义的理论来指导中药制剂的分析,也是中西药结合的一种尝试。本文根据近年来中药制剂的分析实践,试图归纳一般的分析程序、操作方法,并结合一些常用中草制剂的分析实例作为说明。目前国内生产的中药制剂或中西结合的制剂为数很多,其中一些制剂经过多年的临床应用肯定了它的疗效,但对这些中药制剂的化学成分的认识还很不够,由于以往对天然药物(包括中草药)的研究,其主要内容和方法是有机化学的,着眼于化学的分离结构测定,构型确定,化学合成等。而中药制剂的研究对象则着眼于制剂的临床应用和药效,重点在于阐明制剂中的化学成分与疗效关系的研究。其任务就是寻找并认识具有治疗作用的物质基础。目前的中药制剂有两种类型:1、已经提纯为单体,在根就单体的理化性质、药理作用、临床用途做成一定形式的制剂如长春新碱、喜树碱、穿心莲内酯等；2、采用溶媒方法提取其中的有效部位,然后根据临床用途做成制剂如丹参注射剂、大蒜注射剂、复方阴阳莲等。而中药制剂的分析主要是以后一种制剂为对象。鉴于当前中药制剂的化学成分多数为一直成分(其结构与理化常熟均为已知)因此还存在一个怎样尽快的去识别一个已知成分的问题,关于已知成分的早期识别问题将另列专节进行讨论。

无论是自愿的还是形式所迫的转型，国内药企搞制剂出口还是习惯于一窝蜂，听说国家要扶持，管他有没有比较优势，有否可行性，先上了再说，前段时间通用名药物国际化专项没想到一下扶持30余家企业搞国际化，看得人热血沸腾，全球市场仿佛即将就是中国药企的盘中菜了。就像国内争取科研项目一样，管他怎么样，扶持资金几千万搞到手里才是首要的。滥竽充数者有之，浑水摸鱼者有之，盯着国内虚晃国外的也有之。昨天还在担忧国内仿制药的质量和安全问题，今天就开始大干快上，一下就有30余家企业有实力走向世界了，呵呵，势头太猛，已经有人在担心产能过剩的问题了。其实大可不必担心，过剩了没有比较优势的自己会死掉退出。更何况，出口规范市场并不是做衣服、拉链和钢铁，上了就能销售的，更大的可能是，以国内目前的质量管理现状，上的越大死的越快。毕竟这事可不是国内市场靠“营销”就可以征服的，意愿、能力、比较优势一个都不能少，研发、认证、文号、产能、高效管理、产业链一体化、成本优势、销售渠道等等缺一不可。缺任何一环，产能投产就等于折旧亏损。看看国内“致力于”制剂出口的企业，哪些是靠谱的：1、海正药业：05年就开始不断投入，后续两次增发募投，预计2012年底，海正药业在杭州富阳基地约80亿粒的固体片剂及其他注射剂产能将建成；该基地总投资30亿元，原始定位原料药及制剂出口，本来承载着海正甚至国内医药界期望的大手笔，由于文号认证的问题，返回来装进了海正辉瑞合资公司，在出口和国内市场之间摇摆，做了辉瑞的垫脚石和马前卒。欧洲出口吹得很**的他克莫司胶囊也未见起色，但还是相信海正制剂出口会实现的，毕竟他世界级的原料药还是很强大的，但还需要时间。2、恒瑞医药：尽管国内营销、关联问题倍受诟病，但这个企业研发和质量一直盯着国际领先水平。所以能够取得欧洲、美国注射剂的通行证也不意外，可喜可贺。恒瑞薄弱环节比较少，只是需要时间扩产产品线，增加效益比，以有效打开销售市场。对国内价格和招标的意义更大，恒瑞大概率会成为国际化中型药企。也算承载着我国医药国际化的期望，特别是如果创新药做出原创重磅，将来会走向武田走过的道路。3、华海药业：做的是相对容易的固体制剂仿制药，文号、销售刚刚摸到门道，产能规划200亿片，总投资13亿元。加上原有20亿片产能，和在建的5亿片肿瘤药产能，一旦建成合计达到225亿片。这个规模放在全世界可以做到仿制药前5名。33亿片已经建成，本身单位产能投资就最低，花的钱还比预算少。野心很大，关键在于怎么消化。原料药、管理、成本等都不是问题，需要文号、销售模式支撑，好在慢慢摸到了门道。大概率会成为国际化中型药企，但是长期的隐忧在于往高端爬升的新药进度、生物药介入较晚。4、海翔药业：像8年前的华海，规划制剂投资产能8亿片，投资1.5亿元。限制太多，目前还看不到希望所在。就是搞成了也没有什么比较优势，而且留给中国企业的大概就5年机遇期。5、浙江医药：募资20亿元，增资浙江昌海实施“生命营养品、特色原料药及制剂出口基地建设项目”。包括年产能42.75亿粒的口服制剂及年产300万瓶的冻干粉针剂与口服溶液等。预计两年半后完工，只能说还早，投产会不会和海正一样，难说，不确定性太多。好在浙江医药原料药业务利润现金流充足，估值也低，即使失败也不至于致命。6、 深圳立健药业：头孢类制剂自主出口欧盟，后头做国内市场的模式比较成功，但是规模很小，出口几千万，总产值约2亿。研发、产品线等受限，难以承载做大做强的希望。7、京新药业：他汀类为欧洲纯粹代工，5分钱一片，自己缩减募投产能10亿片至8亿片。8、东阳光药业：03年成立，目标是为欧美制药企业代加工制剂产品，即贴牌加工；长远目标是向美国FDA和欧洲EMEA递交制剂产品注册申请，真正把中国自主品牌的制剂推向欧美市场。目前已有产品美国获批，但产品单一销售受阻。9、人福医药：人福普克预计今年将通过FDA的cGMP认证，通过购买ANDA走捷径。反正既没有原料药支撑，也没有研发支撑。但是喊的很响亮：“人福医药已在美国研发和获得近20个美国食品和药物管理局颁发的药证。其位于光谷生物城的药品出口基地，一期工程的设计产能达15亿粒软胶囊，将于今年起全部出口到欧美市场。”人福医药董事长王学海曾表示，预计今年人福普克在美国市场能实现5000万元人民币的药品销售额，明年就能做到3亿元人民币的销售额；而5年后的目标，则是做到30亿元人民币。10、绿叶制药：绿叶制药在新加坡、马来西亚、越南、菲律宾、印尼等东南亚国家和地区获得血脂康系列、绿汀诺、麦通纳、欧莱等产品的注册并实现销售。公司2006~2009期间连续三年制剂产品出口增长率达到269%，实现跨越式发展。系列产品在俄罗斯和韩国的注册工作也在进行中，血脂康在美国已开展二期临床实验。走的是农村包围城市的路线。11、其他：目前已有20余家企业取得制剂的欧洲、美国、日本和世界卫生组织等规范市场认证。实现出口的也不少，但是都还很小，没看出来明显的优势和代表性模式。包括山东新华、桂林南药、新北江制药、浙江万丰、浙江日升昌、齐鲁制药、北京赛科、华益药业、北京悦康、深圳九新、杭州民生、深圳致君、康恩贝、北京泰德等等，还有石药、华北制药等国企也在搞，手笔惊人。但国企手笔越惊人，后果可能越恐怖。这样算起来确实有近30家。但需要面对的是全世界30余家国际化仿制药企的堵截和拼杀。这可不比国内市场，一个产品一个关系就可以放量。[color=#444444

2014年化学药品制剂制造企业排名 近几年，我国化学药品制剂行业以平均20%的增速发展，高于中国GDP的增速。2013年行业销售收入超过5730亿元，以14.08%的速度增长，在经济走势放缓的情况下发展态势良好。但中国化学药品制剂行业的产业集中度还是远远低于国际先进国家的水平，从市场占有率看，近年销售收入前十名企业的市场销售份额仅占25%左右，存在生产企业多，产品同质化严重等问题。 中国医保商会数据显示，近两年我国化学制剂企业的出口取得了比较好的进展。行业从金融危机的阴影中走出来，同时受出口退税从13%提高到15%政策的刺激，全年出口金额已超过15亿美元。然而目前我国还没有一个拥有自主知识产权的化学制剂产品能够出口。我国已经有了部分承接国际生产能力的医药企业。很多出口较多的企业也主要是以委托生产或出口仿制药为主。因此，打造具有自主知识产权的产品，是“十二五”期间我国化学药品制剂制造行业发展的一个重点。 前瞻产业研究院《2014-2018年中国化学药品制剂行业市场前瞻与投资规划分析报告》综合企业规模、产品销售区域范围、应用领域以及业内知名度等因素分析，2014年中国化学药品制剂行业前十大企业如下(排名不分先后)：2014年化学药品制剂制造企业排名1扬子江药业集团有限公司2哈药集团有限公司3石药集团有限公司4东北制药集团股份有限公司5华北制药股份有限公司6天津金耀集团有限公司7华润双鹤药业股份有限公司8华润三九医药股份有限公司9西安杨森制药有限公司10广州白云山制药

溶出度试验是评价口服固体制剂内在质量的重要手段，目前采用体外溶出曲线进行仿制药一致性评价已受到多国药监部门推荐，这可避免大规模临床研究带来的资源紧缺，此外也用于日常监管。全面地研究制剂的体外溶出特征，对控制药品质量及有效性具有重大作用；但这需大量体外溶出试验的支持，这一直困扰了许多制药公司的制剂部门。能否有一种方法？可减少溶出试验；同时快速地优化处方，而且处方确认后如何快速找到合理的溶出条件？DDDPlus (DoseDisintegration and Dissolution Plus)是由美国Simulations Plus公司开发的一款先进模拟软件，用于模拟API及其制剂(粉末、片剂、胶囊、缓控释制剂等)在体外不同溶出条件下的溶出或释放行为，以评估不同处方、溶出条件等对体外溶出曲线的影响，帮助筛选制剂处方、制定体外溶出条件，减少体外溶出试验的数量，提高药品研发效率。如需了解更多详情可点击下载附件

由于仿制药工艺、原辅料的变更，使某些Ch.P、USP、EP中报导的杂质未检出，如何给出有力的证据来证明该杂质确实未能检出，而不是偶然性事件呢

辅料对于制剂人来说，就像大厨手中的佐料，其作用可以见一斑，可以说，没有这东西，我们只好回家卖红薯了，那个似乎不需要佐料。但是制剂就像做饭一样，有些特殊食材，或者某些厨师个人喜好的问题，喜欢一些重口味，这个时候就有了一些特殊辅料的出现。像我们这些仿制人士，为了和原研一致，这些重口味、不常见的辅料就成了挑战，这里笔者抛砖引玉，介绍了一些不常用而又无法替代的的辅料，希望其他园友继续补充，大家一起学习。

为贯彻《中华人民共和国环境保护法》《中华人民共和国水污染防治法》《中华人民共和国大气污染防治法》《中华人民共和国土壤污染防治法》《中华人民共和国固体废物污染环境防治法》《中华人民共和国噪声污染防治法》《排污许可管理条例》等法律法规，改善生态环境质量，指导和规范中药、生物药品制品、化学药品制剂制造业排污单位自行监测工作，制定本标准。本标准规定了中药、生物药品制品、化学药品制剂制造业排污单位自行监测的一般要求、监测方案制定、信息记录和报告的基本内容及要求。本标准为首次发布。[align=center][url=https://www.mee.gov.cn/ywgz/fgbz/bz/bzwb/jcffbz/202205/W020220517430324464462.pdf]排污单位自行监测技术指南 中药、生物药品制品、化学药品制剂制造业（HJ 1256—2022）[/url][/align]

开此贴跟大家讨论一下复方制剂杂质的控制以及分析方法建立的一些相关问题。本人在分析实验室做了6-7年仿制药申报，负责药物CMC方面的质量研究工作，接触了十几个项目。基本了解FDA/SFDA审评人员的一些要求和想法。此贴会结合本人的一些经验，探讨复方制剂有关物质分析的一些注意点，并且会结合产品申报以后FDA给的缺陷信，提示大家如何避免同样的问题。更希望抛砖引玉，各位版友和专家踊跃参与，共同提高。废话少说，对于有关物质的研究，最近几年国家法规的要求越来越高，可能大家也越来越重视此项研究。不过一个不可否认的事实是，我们的杂质研究水平和欧美或者印度等国家差距很大。我们的绝大部分药品企业基本处于食物链的最底端，以前经常听我们老板说他在美国的药厂工作的时候，要从其他公司买API，很多都是西班牙的，意大利的，或者印度的药厂以极其低廉的价格从国内厂家购买的粗品，然后拿回去做一到两步的提纯，再做一些法规文件，就可以以很多倍的价格卖出去。我们消耗了主要的人力，物力，牺牲了环境，结果回报只有人家的零头，可悲又可气！所以我们就要具体的看一看到底存在哪些差距。复方制剂有关物质控制的基本原则和单方一样，你就把他当作是在做两个或者三个产品，只不过是同时分析几个物质。相关的指导原则大家也应该都知道， ICH Q3A和Q3B; FDA也有相关的工业指南，跟这两个基本差不多。做杂质研究和其他大部分质量研究工作一样，首先要做的第一步就是去收集资料，包括：1． API厂家的技术资料，一般有DMF的会提供它的open part, 里面会大致列出它的工艺流程，合成路径和所有潜在的杂质。2． 药典的各论，包括USP, EP等等，看看药典有那些要求检测的杂质。3． 查阅文献，看看化合物的潜在杂质和降解产物。这一点对于制剂的杂质控制有时会提供很有用的信息。4． 国内申报仿制药最好弄到进口注册标准，看看原研厂家是怎样控制杂质的。收集完相关的资料后，下面就是分析方法的建立。杂质分析方法的建立又是一个巨大的topic，这里不细说，一个基本的原则就是你开发的方法要是可以用的并且用着比较舒服的，如果连方法开发的人自己都用的疙疙瘩瘩的，经常出问题，可想而知其他人用的会怎么样。另外很重要的一点就是测定有关物质的方法必须具有稳定性指示功能（stability indicating）,这是在FDA deficiency letter里面最常见的一条关于分析方法的缺陷。含量测定和有关物质都有稳定性指示功能的要求，因此含量测定和有关物质测定方法一般采用相同的色谱条件，只是浓度有差别。评价方法是否具有稳定性指示功能的主要依据就是stress study (破坏实验)，关于这一点，本人会在后面单独论述。杂质分析方法的建立，常见的方法有以下几种：1． 直接用杂质外标法定量这种方法最直接，精确。前提是你的杂质对照品充足而且来源可靠。2．带校正因子的外标法。一般按杂质的限度配置主成分对照品，计算各已知杂质的量时考虑校正因子即可，未知杂质校正因子按“1”算。90%的杂质分析都采用这种方法。3. 面积归一化法计算各杂质的面积百分比，这种方法如果单独作为杂质的检测方法申报，是基本不会被FDA接受的。

你知道什么是微生态制剂吗？你知道哪些微生态制剂的种类呢？

有没有做缓释制剂的，想了解一下，缓释制剂的制作过程。

（一）中药制剂化学成分的多样性与复杂性：　　　　1.任何一种中药的化学成分都十分复杂，包括各类型的有机和无机化合物，由几味以至几十味药组成的复杂中药制剂所含成分更为复杂；　　　　2.中药制剂化学成分可以是不同类别的，如生物碱，黄酮等，在相同类别的成分中可能含有性质相近的多种同系物；　　　　3.中药制剂中所含成分的含量高低差别很大，含量高者可达百分之几十，低者可至千成分之几；　　　　4.有些化学成分还会相互影响，含量发生较大变化，给质量分析增加难度。　　　　（二）中药制剂原料药材质量的差别　　　　1.原料药材的品种，规格，产地，生长环境，药用部位，采收季节，加工方法等均会影响药材中有效成分的含量，从而影响中药制剂的质量和临床疗效。　　　　2.炮制方法的影响中药材经加工炮制后，其化学成分，性味，药理作用等方面都会发生一定的变化，为了保证中药制剂的质量，药材应严格遵守中药炮制规范，对炮制工艺，成品质量都要严格把关，才能保证中药制剂质量稳定，可靠。　　　　（三）以中医药理论为指导原则，评价中药制剂质量　　　　1.中药制剂的组方原则有君，臣，佐，使之分，在进行质量分析时，首先进行组方分析，按功能主治分出君，臣，佐，使药味，选择合适的化学成分为指标来评价中药制剂的质量。医学教育网搜集整理　　　　2.由于中药成分的复杂性，药理作用的多方面性，难于以某个或某些成分的含量评价中药制剂质量。目前多根据制剂中单味药有效成分的特性建立控制制剂中某味药质和量的检测方法，随方分析主药或药群的有效成分，进行质量评价。　　　　3.在检测成分上也要注意中医临床功能主治与现代药理学相结合进行研究　　　　（四）中药制剂工艺及辅料的特殊性　　　　1.同一种中药制剂，由于不同生产厂家生产工艺上的差别，将会影响到制剂中化学成分的含量。　　　　2.中药制剂的剂型种类繁多，制备方法各异，工艺较为复杂，很多在单味中药鲜品中存在的化学成分，经过炮制或制备工艺中经加热处理后，结构发生变化，已不复存在或含量甚微，有些则在制备过程中因挥发，分解，沉淀等原因使质量分析更加困难。　　　　3.中药制剂所用辅料各式各样，如蜂蜜，蜂蜡，糯米粉，植物油，铅丹等都可作为辅料，这些辅料的存在，则对质量分析均有一定的影响，需选择合适的方法，将其干扰排除，才能获得准确的分析结果。　　　　（五）中药制剂杂质来源的多途径性　　　　中药制剂的杂质来源要比化学制剂复杂的多，　　　　1.由生产过程中带入的；　　　　2.药材中非药用部位及未除净的泥沙；药材中所含的重金属及残留农药；　　　　3.包装，保管不当所产生的霉变，走油，泛糖，虫蛀等产生的杂质；　　　　4.洗涤原料的水质二次污染等途径均可混入杂质。所以中药制剂易含有较高的重金属，砷盐，残留农药等杂质。　　　　（六）中药制剂有效成分的非单一性　　　　1.中药制剂产生的疗效不是某单一成分作用的结果，也不是某些成分简单作用的加和，是各成分之间的协同作用。用一种成分衡量其质量优劣有失偏颇，某单一成分的含量高低并不一定与其临床作用效果具有简单的线性关系，检测任何一种活性成分均不能反映它所体现的整体疗效。　　　　2.研究复方中药制剂的物质基础，应用灵敏可靠的分析仪器，测定多种有效成分，才能更加科学，客观地评价中药制剂质量。

为什么我用的酶制剂老是显示失效，显示小于0.3

1.甜味剂：包括天然的和合成的两大类。天然的甜味剂蔗糖和单糖浆应用最广泛，具有芳香味的果汁糖浆如橙皮糖浆及桂皮糖浆等不但能矫味，也能矫臭。甘油、山梨醇、甘露醇等也可作甜味剂。天然甜味剂甜菊苷，为微黄白色粉末、无臭、有清凉甜味，甜度比蔗糖大约300倍，在水中溶解度（25℃）为1：10，pH值4～10时加热也不被水解。常用量为0.025%～0.05%.本品甜味持久且不被吸收，但甜中带苦，故常与蔗糖和糖精钠合用。合成的甜味剂有糖精钠，甜度为蔗糖的200～700倍，易溶于水，但水溶液不稳定，长期放置甜度降低。常用量为0.03%医学|教育网搜集整理.常与单糖浆、蔗糖和甜菊苷合用，常作咸味的矫味剂。阿司帕坦，也称蛋白糖，为二肽类甜味剂，又称天冬甜精。甜度比蔗糖高150～200倍，不致龋齿，可以有效地降低热量，适用于糖尿病、肥胖症患者。　　2.芳香剂：在制剂中有时需要添加少量香料和香精以改善制剂的气味和香味。这些香料与香精称为芳香剂。香料分天然香料和人造香料两大类。天然香料有植物中提取的芳香性挥发油如柠檬、薄荷挥发油等，以及它们的制剂如薄荷水、桂皮水等。人造香料也称调和香料，是由人工香料添加一定量的溶剂调合而成的混合香料，如苹果香精、香蕉香精等。　　3.胶浆剂：胶浆剂具有粘稠缓和的性质，可以干扰味蕾的味觉而能矫味，如阿拉伯胶、羧甲基纤维素钠、琼脂、明胶、甲基纤维素等的胶浆。如在胶浆剂中加入适量糖精钠或甜菊苷等甜味剂，则增加其矫味作用。

[align=center]仿制药质量和疗效一致性评价品种分类指导意见[/align]为进一步推动仿制药质量和疗效一致性评价（以下简称一致性评价）工作的开展，现对品种的分类情况提出如下指导意见：一、原研进口上市品种。无需开展一致性评价，经国家食品药品监督管理总局审核确定发布后，可选择为参比制剂。二、原研企业在中国境内生产上市的品种。原研企业在中国境内生产上市的品种，经国家食品药品监督管理总局审核确定发布后，可选择为参比制剂。三、进口仿制品种。（一）上市前按照与原研药品质量和疗效一致原则申报和审评的，由企业提交申请，国家食品药品监督管理总局行政事项受理服务和投诉举报中心接收资料，国家食品药品监督管理总局药品审评中心审核并提出意见，报国家食品药品监督管理总局发布。（二）上市前未按照与原研药品质量和疗效一致原则申报和审评的，需按有关规定开展一致性评价。四、国内仿制品种。上市前按照与原研药品质量和疗效一致原则申报和审评的，按照上述第三条第一款规定的程序执行；未按照与原研药品质量和疗效一致原则申报和审评的，需按照有关规定开展一致性评价。五、改规格、改剂型、改盐基的仿制品种。需按照国家食品药品监督管理总局发布的《仿制药质量和疗效一致性评价工作中改规格药品（口服固体制剂）评价一般考虑》《仿制药质量和疗效一致性评价工作中改剂型药品（口服固体制剂）评价一般考虑》《仿制药质量和疗效一致性评价工作中改盐基药品评价一般考虑》等指导原则开展一致性评价。六、国内特有品种。由企业选择可重新开展临床试验证明其安全有效性，并参照《化学药品仿制药口服固体制剂质量和疗效一致性评价申报资料要求（试行）》提交申请，后续审核通过后视同通过一致性评价；企业未选择重新开展临床试验的，国家食品药品监督管理总局对外公布其缺乏有效性数据，不建议使用。七、遇有重大技术性问题和分歧意见，召开专家委员会论证。http://www.sfda.gov.cn/WS01/CL1757/171385.html

在介绍化学制剂这部分内容的时候，小编为大家讲解的也是比较多的，今天为大家介绍的是关于化学制剂发展方面的内容，希望大家能够简单的了解一下，看看在我国化学制剂有哪些是需要我们大家了解的。　　化学药品制剂行业一直以来都是我国医药工业中的优势子行业，具有高技术含量、高资金投入、高风险、高收益和相对垄断的行业特征。从价值链来讲，化学药品制剂处于价值链高端，按价值递增依次为通用名药(非专利药)和专利药，专利药是整个价值链的顶端。　　化学药品制剂涉及国民健康、社会稳定和经济发展，是国民经济一个特殊而重要的产业。改革开放30年以来，我国化学药品制剂工业的发展驶入快车道，近几年的工业总产值增长率都保持在18%以上，销售收入增长率基本保持在20%以上。从发展趋势看，化学药品制剂行业即将进入快速发展期，未来发展空间巨大，但利润分配将更加不均衡，行业集中度将进一步提高，具有研发、规模和产品优势的企业将强者恒强。　　中国化学药品制剂行业已经完全发展成为一个竞争性的行业，在国际上的影响力也有所提高。在中国内地，外资及合资制药企业与内资制药企业之间的市场竞争非常激烈，尤其是近两三年，外资及合资企业大幅增加在华投资，强化市场力度。截至2011年底，中国大陆规模以上的化学药品制剂企业有1032家，经过快速发展阶段和激烈的市场竞争的锤炼，基本格局初步形成。外资及合资制药企业占据着中国化学药品制剂的高端市场，但内资品牌也正在逐步进军高端。

最近有朋友找我帮忙，做个制剂的杂质分析，复合维生素（脂溶性）冻干，发现维生素a棕榈酸酯的峰前出来个小包。想用[url=https://insevent.instrument.com.cn/t/Yp][color=#3333ff]液质联用[/color][/url]看看小包的分子量大概 是多少。但我发现这个制剂中含有不少吐温80，不太敢上机器。还有 就是我没做过这方面的工作，不知道该如何下手

一、概述原料药或制剂的稳定性是指其保持物理、化学、生物学和微生物学特性的能力。稳定性研究是基于对原料药或制剂及其生产工艺的系统研究和理解，通过设计试验获得原料药或制剂的质量特性在各种环境因素（如温度、湿度、光线照射等）的影响下随时间变化的规律，并据此为药品的处方、工艺、包装、贮藏条件和有效期/复检期的确定提供支持性信息。稳定性研究始于药品研发的初期，并贯穿于药品研发的整个过程。本指导原则为原料药和制剂稳定性研究的一般性原则，其主要适用于新原料药、新制剂及仿制原料药、仿制制剂的上市申请（NDA/ANDA，New Drug Application/Abbreviated New Drug Application）。其他如创新药（NCE，New Chemical Entity）的临床申请（IND，Investigational New Drug Application）、上市后变更申请（Variation Application）等的稳定性研究，应遵循药物研发的规律，参照创新药不同临床阶段质量控制研究、上市后变更研究技术指导原则的具体要求进行。本指导原则是基于目前认知的考虑，其他方法如经证明合理也可采用。二、稳定性研究的基本思路（一）稳定性研究的内容及试验设计稳定性研究是原料药或制剂质量控制研究的重要组成部分，其是通过设计一系列的试验来揭示原料药和制剂的稳定性特征。稳定性试验通常包括影响因素试验、加速试验和长期试验等。影响因素试验主要是考察原料药和制剂对光、湿、热、酸、碱、氧化等的稳定性，了解其对光、湿、热、酸、碱、氧化等的敏感性，主要的降解途径及降解产物，并据此为进一步验证所用分析方法的专属性、确定加速试验的放置条件及选择合适的包装材料提供参考。加速试验是考察原料药或制剂在高于长期贮藏温度和湿度条件下的稳定性，为处方工艺设计、偏离实际贮藏条件其是否依旧能保持质量稳定提供依据，并根据试验结果确定是否需要进行中间条件下的稳定性试验及确定长期试验的放置条件。长期试验则是考察原料药或制剂在拟定贮藏条件下的稳定性，为确认包装、贮藏条件及有效期/复检期提供数据支持。对临用现配的制剂，或是多剂量包装开启后有一定的使用期限的制剂，还应根据其具体的临床使用情况，进行配伍稳定性试验或开启后使用的稳定性试验。稳定性试验设计应围绕相应的试验目的进行。例如，影响因素试验的光照试验是要考察原料药或制剂对光的敏感性，通常应采用去除包装的样品进行试验；如试验结果显示其过度降解，首先要排除是否因光源照射时引起的周围环境温度升高造成的降解，故可增加避光的平行样品作对照，以消除光线照射之外其他因素对试验结果的影响。另外，还应采用有内包装（必要时，甚至是内包装加外包装）的样品进行试验，考察包装对光照的保护作用。（二）稳定性试验样品的要求及考察项目设置的考虑稳定性试验的样品应具有代表性。原料药及制剂注册稳定性试验通常应采用至少中试规模批次的样品进行，其合成路线、处方及生产工艺应与商业化生产的产品一致或与商业化生产产品的关键工艺步骤一致，试验样品的质量应与商业化生产产品的质量一致；包装容器应与商业化生产产品相同或相似。影响因素试验通常只需1个批次的样品；如试验结果不明确，则应加试2个批次样品。加速试验和长期试验通常采用3个批次的样品进行。稳定性试验的考察项目应能反映产品质量的变化情况，即在放置过程中易发生变化的，可能影响其质量、安全性和/或有效性的指标，并应涵盖物理、化学、生物学和微生物学的特性。另外，还应根据高湿或高温/低湿等试验条件，增加吸湿增重或失水等项目。原料药的考察项目通常包括：性状（外观、旋光度或比旋度等）、酸碱度、溶液的澄清度与颜色、杂质（工艺杂质、降解产物等）、对映异构体、晶型、粒度、干燥失重/水分、含量等。另外，还应根据品种的具体情况，有针对性地设置考察项目；如聚合物的黏度、分子量及分子量分布等；无菌原料药的细菌内毒素/热原、无菌、可见异物等。制剂的考察项目通常包括：性状（外观）、杂质（降解产物等）、水分和含量等。另外，还应根据剂型的特点设置能够反映其质量特性的指标；如固体口服制剂的溶出度，缓控释制剂、肠溶制剂、透皮贴剂的释放度，吸入制剂的雾滴（粒）分布，脂质体的包封率及泄漏率等。另外，制剂与包装材料或容器相容性研究的迁移试验和吸附试验，通常是通过在加速和/或长期稳定性试验（注意药品应与包装材料充分接触）增加相应潜在目标浸出物、功能性辅料的含量等检测指标，获得药品中含有的浸出物及包装材料对药物成分的吸附数据；所以，高风险制剂（吸入制剂、注射剂、滴眼剂等）的稳定性试验应考虑与包装材料或容器的相容性试验一并设计。相容性研究的具体内容与试验方法，可参照药品与包装材料或容器相容性研究技术指导原则。三、原料药的稳定性研究（一）影响因素试验影响因素试验是通过给予原料药较为剧烈的试验条件，如高温、高湿、光照、酸、碱、氧化等，考察其在相应条件下的降解情况，以了解试验原料药对光、湿、热、酸、碱、氧化等的敏感性、可能的降解途径及产生的降解产物，并为包装材料的选择提供参考信息。影响因素试验通常只需1个批次的样品，试验条件应考虑原料药本身的物理化学稳定性。高温试验一般高于加速试验温度10℃以上（如50℃、60℃等），高湿试验通常采用相对湿度75%或更高（如92.5% RH等），光照试验的总照度不低于1.2×106Lux·hr、近紫外能量不低于200w·hr/m2。另外，还应评估原料药在溶液或混悬液状态、在较宽pH值范围内对水的敏感度（水解）。如试验结果不能明确该原料药对光、湿、热等的敏感性，则应加试2个批次样品进行相应条件的降解试验。恒湿条件可采用恒温恒湿箱或通过在密闭容器下部放置饱和盐溶液来实现。根据不同的湿度要求，选择NaCl饱和溶液（15.5℃-60℃，75%±1%RH）或KNO3饱和溶液（25℃，92.5%RH）。可采用任何输出相似于D65/ID65发射标准的光源，如具有可见-紫外输出的人造日光荧光灯、氙灯或金属卤化物灯。D65是国际认可的室外日光标准，ID65相当于室内间接日光标准；应滤光除去低于320nm的发射光。也可将样品同时暴露于冷白荧光灯和近紫外灯下。冷白荧光灯应具有ISO 10977（1993）所规定的类似输出功率。近紫外荧光灯应具有320～400nm的光谱范围，并在350～370nm有最大发射能量；在320～360nm及360～400nm二个谱带范围的紫外光均应占有显著的比例。固体原料药样品应取适量放在适宜的开口容器中，分散放置，厚度不超过3mm（疏松原料药厚度可略高些）；必要时加透明盖子保护（如挥发、升华等）。液体原料药应放在化学惰性的透明容器中。考察时间点应基于原料药本身的稳定性及影响因素试验条件下稳定性的变化趋势设置。高温、高湿试验，通常可设定为0天、5天、10天、30天等。如样品在较高的试验条件下质量发生了显著变化，则可降低相应的试验条件；例如，温度由50℃或60℃降低为40℃，湿度由92.5%RH降低为75%RH等。（二）加速试验加速试验及必要时进行的中间条件试验，主要用于评估短期偏离标签上的贮藏条件对原料药质量的影响(如在运输途中可能发生的情况)，并为长期试验条件的设置及制剂的处方工艺设计提供依据和支持性信息。加速试验通常采用3个批次的样品进行，放置在商业化生产产品相同或相似的包装容器中，试验条件为40℃±2℃/75%RH±5%RH，考察时间为6个月，检测至少包括初始和末次的3个时间点（如0、3、6月）。根据研发经验，预计加速试验结果可能会接近显著变化的限度，则应在试验设计中考虑增加检测时间点，如1.5月，或1、2月。如在25℃±2℃/60%RH±5%RH条件下进行长期试验，当加速试验6个月中任何时间点的质量发生了显著变化，则应进行中间条件试验。中间条件为30℃±2℃/65%RH±5%RH，建议的考察时间为12个月，应包括所有的考察项目，检测至少包括初始和末次的4个时间点（如0、6、9、12月）。原料药如超出了质量标准的规定，即为质量发生了“显著变化"。如长期试验的放置条件为30℃±2℃/65%RH±5%RH，则无需进行中间条件试验。拟冷藏保存（5℃±3℃）的原料药，加速试验条件为25℃±2℃/60%RH±5%RH。新原料药或仿制原料药在注册申报时均应包括至少6个月的试验数据。另外，对拟冷藏保存的原料药，如在加速试验的前3个月内质量发生了显著变化，则应对短期偏离标签上的贮藏条件（如在运输途中或搬运过程中）对其质量的影响进行评估；必要时可加试1批样品进行少于3个月、增加取样检测频度的试验；如前3个月质量已经发生了显著变化，则可终止试验。目前尚无针对冷冻保存（-20℃±5℃）原料药的加速试验的放置条件；研究者可取1批样品，在略高的温度（如5℃±3℃或25℃±2℃)条件下进行放置适当时间的试验，以了解短期偏离标签上的贮藏条件（如在运输途中或搬运过程中)对其质量的影响。对拟在-20℃以下保存的原料药，可参考冷冻保存（-20℃±5℃）的原料药，酌情进行加速试验。（三）长期试验长期试验是考察原料药在拟定贮藏条件下的稳定性，为确认包装、贮藏条件及有效期（复检期）提供数据支持。长期试验通常采用3个批次的样品进行，放