超声神经调控

style type=" text/css" .TRS_Editor P{margin-top:0px margin-bottom:12px line-height:1.8 font-family:宋体 font-size:10.5pt }.TRS_Editor DIV{margin-top:0px margin-bottom:12px line-height:1.8 font-family:宋体 font-size:10.5pt }.TRS_Editor TD{margin-top:0px margin-bottom:12px line-height:1.8 font-family:宋体 font-size:10.5pt }.TRS_Editor TH{margin-top:0px margin-bottom:12px line-height:1.8 font-family:宋体 font-size:10.5pt }.TRS_Editor SPAN{margin-top:0px margin-bottom:12px line-height:1.8 font-family:宋体 font-size:10.5pt }.TRS_Editor FONT{margin-top:0px margin-bottom:12px line-height:1.8 font-family:宋体 font-size:10.5pt }.TRS_Editor UL{margin-top:0px margin-bottom:12px line-height:1.8 font-family:宋体 font-size:10.5pt }.TRS_Editor LI{margin-top:0px margin-bottom:12px line-height:1.8 font-family:宋体 font-size:10.5pt }.TRS_Editor A{margin-top:0px margin-bottom:12px line-height:1.8 font-family:宋体 font-size:10.5pt } /style p 　　日前，中国科学院深圳先进技术研究院在跨尺度超声神经调控仪器研制方面取得新进展。相关研究成果以 em A Portable Ultrasound System for Non-Invasive Ultrasonic Neuro-Stimulation /em 为题，发表在神经工程专业期刊 em IEEE Transactions on Neural Systems and Rehabilitation Engineering /em （DOI：10.1109/TNSRE.2017.2765001）上。2017年11月9日《自然》杂志在“未来用于大脑的超声技术”综述文章中引用报道了这一由郑海荣团队研制的超声神经调控仪器，并称之为神经科学和脑疾病研究带来了新武器（ em Nature /em , vol. 551, pp. 257-9）。 /p p 　　发展无创精准的新型神经调控技术一直是神经科学和脑疾病领域的迫切需求。超声波作为一种机械波，其力学效应控制神经元电活动新机制的发现，使无创地开展神经刺激成为可能。最新发现超声瞬态刺激在分子、细胞、动物和人脑水平的神经调控科学证据，证实了超声可以控制神经元的活动。超声还可以通过不同的强度、频率、脉冲重复频率、脉冲宽度、持续时间等参数，使刺激部位的中枢神经产生兴奋或抑制效应，从而使神经功能产生双向调节的可逆性变化。这些超声神经调控技术研究成果证实，超声对神经环路的调控机制和脑疾病的发病机理等基础科学问题的研究具有重要潜力，超声作为一种新型无创的神经刺激与调控技术，在脑科学研究和脑疾病干预方面展示出光明前景。 /p p 　　深圳先进院超声技术团队针对跨尺度超声神经刺激所需要的各种需求，设计开发了神经刺激的专用超声辐射力发射探头及电子设备。超声物理参数包括超声辐射力大小、作用方式、频率、脉冲重复频率、强度和脉冲持续时间等都可以自由调整。同时，该仪器也设置了输出输入同步功能，可以和其他神经电生理设备同步工作以完成神经刺激和信号采集的同步获取。该新型超声神经刺激仪已经初步实现了小动物脑神经调控以及非人灵长类大动物的神经环路调控。 /p p 　　此外，项目组同步开发了跨尺度、动态多焦点的超声神经调控装置，涵盖了细胞、小动物、灵长类大动物研究的多个仪器，并已经成功开发了2048通道的磁共振兼容超声神经调控系统，为多点动态深脑刺激研究提供了仪器基础。目前，微/小动物神经调控设备已经成功应用到了包括浙江大学、清华大学、上海交通大学、香港理工大学、美国南加州大学、中科院昆明动物研究所、上海生命科学研究院神经科学研究所和心理研究所等十多个国内外神经生物学与脑科学实验室，在超声神经调控及声感基因（声遗传）等关键技术研究中发挥关键作用。 /p p 　　上述研究工作得到国家自然科学基金委国家重大科研仪器研制项目支持。 /p p style=" text-align:center " img alt=" " oldsrc=" W020171121603234843295.png" src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201711/uepic/4c4edba5-5fc1-400b-8f97-aa23e96d8d87.jpg" style=" border-left-width: 0px border-right-width: 0px border-bottom-width: 0px border-top-width: 0px" uploadpic=" W020171121603234843295.png" / /p p style=" text-align:center " (a-b)微尺度超声神经刺激芯片；(c)便携式单通道小动物超声神经刺激仪 /p p style=" text-align:center " img alt=" " oldsrc=" W020171121599227569946.png" src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201711/uepic/92bc7715-b146-4f49-8cc1-7fcb6aa38bf6.jpg" / /p p style=" text-align: center " 千通道级别多点动态超声神经调控换能器及系统 /p

项目组科研人员与同行专家交流合影。 研究团队供图中国科学院深圳先进技术研究院（以下简称深圳先进院）实验室里，一台高精尖仪器一排排控制灯交替闪烁。一万多个探头发出超声波形成的操控声场，如同“上帝之手”穿过实验动物的颅骨，直抵大脑深处，精准“触碰”一些神经元，产生仅仅几微米的细微形变，被磁共振仪敏锐捕捉到。“亮了！亮了！”深圳先进院研究员郑海荣看到，磁共振图像上黑漆漆的实验动物大脑中间出现白色的小亮点，犹如在脑科学的未知宇宙中点亮一颗新的星球。2019年初，郑海荣团队迎来里程碑式的一天，这也是他们在国家自然科学基金国家重大科研仪器研制项目支持下开发“基于超声辐射力的深部脑刺激与神经调控仪器”的第4年。如今项目顺利结题，这台原创的高端科研仪器已进入产业化阶段。“科研需要一股不服输的韧劲！”回首研发历程，郑海荣向《中国科学报》表示，“6年来，一步步攻克科学难题、一个个突破工程难关，离不开整个团队攀登科学高峰的坚定信念和持久韧劲。”解脑科学“刚需”之急近年来，帕金森病、阿尔茨海默氏症、抑郁症、癫痫等脑疾病得到越来越多的关注，患者数量剧增，脑疾病带来的经济负担和社会负担越发严重，已成为我国人口老龄化面临的重要社会问题之一。然而，从科学上看，脑疾病发病机制仍不清晰，其诊治仍然是重大医学难题。“国际上脑科学研究者已经认识到，帕金森病、抑郁症等疾病多与深部脑区核团病变有关，对核团及其所在环路的神经调控是疾病治疗和科学研究的基本途径之一。”郑海荣表示。多年来，科学家将电、磁、光等技术与神经科学相结合，产生了脑深部电刺激、磁刺激、光遗传学等神经刺激与调控技术。但是，由于各自物理属性的不同，如何实现无创、精准对大脑深部进行有效调控仍面临严峻挑战。因此，脑科学面临的“刚需”是开发出一种适用于灵长类动物和人类、可无创到达大脑深部的刺激与调控工具。2013年前后，从事物理医学成像研究的郑海荣开始思考，有没有可能利用超声波来操控神经元活动。这个想法并不是天方夜谭。据了解，超声是一种机械波，医学上利用超声波在人体组织中的波散射来成像，就是大家熟悉的B超。早在几十年前，科学家曾观察到，超声波能够通过“声辐射力”让声场中的微小颗粒产生移动。不过，从来没有人尝试过专门设计一台这样的仪器，用超声波辐射力实现对大脑中神经元的“隔空探物”。基于此前对超声辐射力的研究，郑海荣团队下决心对“基于超声辐射力的深部脑刺激与神经调控仪器”进行自主研发，经多轮严格论证，2015年获得国家自然科学基金国家重大科研仪器研制项目支持。啃原创仪器“硬骨头”“虽然我们之前做过体量小一些的成像仪器，但这个项目从科学验证到工程实践面临的挑战非常大，刚开始心里也不太有底。”郑海荣坦承。一开始，他们就做好了啃“硬骨头”的打算。这台仪器共有4个关键部件，包括超声面阵辐射力产生与发射部件、超声电子指向与时间反演控制部件、磁共振导航超声刺激定位部件和多模态刺激反应监测部件。其中，超声面阵辐射力产生与发射部件中包含16384个阵元的面阵列超声辐射力发生器。“我们做的是原创仪器，不仅仪器国际上没有，连其器件和部件在国际市场上也买不到现成的，只能利用基础材料、元器件和芯片，在深圳自主设计、自主加工、自主调试和验证。”郑海荣介绍。更大的困难还在科学和工程上。他们遇到的第一道难题便是如何让超声波安全“穿过”颅骨。在体外实验阶段，研究人员已经实现了用面阵列超声换能器发射的声辐射力“点亮”神经元。为模拟动物体内环境，仪器部件被置于水中，如果跨过颅骨能“击出”水花则代表超声辐射力发挥作用。“外边（超声）打得挺激烈，（颅骨）里边却没丝毫动静、一点水花都没有，超声波几乎完全被颅骨散射和吸收了。”在前期屡败屡战的实验中，大家互相鼓励坚持下去。郑海荣说：“就像在挖一条隧道，没挖通之前总是黑暗笼罩，谁也不知道已经挖了多少，但只要确定大概的方向，坚持下去，终究会看到光明。”为打通这条“隧道”，他们回到科学理论中，引入非均匀多层介质中的“时间反演”理论，对每一个声信号通道的时空传播特征进行模拟、计算、调控与调试，实现各通道间纳秒级高精度控制，最终成功让上万个超声通道协同工作，“齐心协力”安全地穿过颅骨，精准聚焦在预定靶点，而且不引起脑组织损伤。一个通俗的解释是，就像北京2022年冬奥会开幕式《雪花》节目中，从节目结束时每位小演员的站位开始，通过“倒放”的方式确认每位小演员的出发时间、地点和行走路径。第二道难题是如何用核磁共振成像灵敏地检测到超声辐射力给神经元带来的4~5微米的精细变化。这事关刺激的精准，但超声本身“看不到”颅内自己的轨迹。为此，在项目支持下，他们坚持不懈开展攻关，发挥磁/声兼容的优势，创造性地研制了“快速磁共振射频激发与梯度编码成像技术、磁共振声辐射力成像技术”，用于监测超声辐射力刺激引起的微形变，有效地提高磁共振成像的时空分辨率和灵敏度，实现磁共振对于声波轨迹和靶点的敏感捕捉和可视化。2019年初，项目进行到第4年，研究团队终于解决这个问题，在“隧道”中迎来一束光明。合作才能融通高端科研仪器的研制不仅需要开创前沿科学理论，也要挑战诸多工程技术极限，只有团队相互协作、密切配合，才能实现共同的目标。该项目汇集了来自多家科研机构、不同学科背景的多个团队，70多位研究人员在统一的目标下开展分工合作。据郑海荣介绍，由他带领的深圳先进院团队主要承担超声辐射力高密度面阵辐射力发生器、万通道电子控制系统及实时磁共振刺激定位成像部件等仪器主体部分研制。强梯度声场设计工作主要由中国科学院声学研究所团队承担，刺激效果对标与标定工作由清华大学团队承担，神经生物学基础机制工作由浙江大学等团队承担，刺激的应用效果工作由首都医科大学、苏州大学团队承担。几年实践下来，多学科交叉团队形成了一套行之有效的工作机制和组织模式。“我们整个大仪器团队划分为12个小组，每周召开一次小组会，每月召开一次大组会，会议纪要有厚厚的几大本。”郑海荣介绍。研究成员表示，这样的机制形成了不同学科背景研究人员之间相互交流和学习、围绕同一目标共同攻关的良好氛围，为高效解决问题奠定了基础。如今，这台由中国科学家独创的高端仪器已经成为脑科学研究领域的“抢手货”。团队核心成员之一、深圳先进院研究员牛丽丽告诉《中国科学报》，目前已经有超过40家国内外科研机构使用了超声刺激仪器，主要应用在有癫痫、帕金森病、抑郁症、成瘾等疾病的小动物和非人灵长类大动物实验中，其有效性和安全性得到了验证。面向未来，让更多科学家用上这种仪器、助力人类脑疾病诊疗，是团队成员共同的期待。

p style=" text-align: center" img src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201710/insimg/c5d7fbe2-cabb-46af-9480-850fcfaf5d28.jpg" title=" tpxw2017-10-30-01.jpg" / /p p 　　国家重大科研仪器研制项目“基于超声辐射力的深部脑刺激与神经调控仪器研制”年度交流会议于2017年10月24日在深圳召开。来自国内相关专业的7位同行专家、3位项目监理专家、中国科学院条件保障与财务局领导以及基金委医学科学部有关人员参加本次年度交流会议。 /p p 　　专家组分别听取项目负责人郑海荣研究员以及子课题负责人的项目进展报告，并进行现场实地考察和认真讨论。专家组认为，该项目已完成阶段性目标，部分仪器已初步用于生物医学实验研究并获得较好成果，研究项目目前进展良好，同时针对项目实施中存在的问题给出意见和建议。国家重大科研仪器研制项目旨在鼓励和培育具有原创性思想的探索性科研仪器研制，着力支持原创性重大科研仪器设备研制，期望该研究能为医学科学研究提供新颖的手段和工具。 /p

对栖息于这颗蓝色星球上的生命而言，光是一切生命产生的源动力，也是生命体最重要的感知觉输入之一。同时生命体根据外界环境条件控制体内营养物质的代谢平衡是生存的必须，而代谢紊乱会产生严重疾病，哺乳动物已经进化出了精确和复杂的调控网络用于持续动态调控血糖代谢。大量公共卫生调查显示夜间过多光源暴露显著增加肥胖和糖尿病等代谢疾病风险，那么光作为最重要的外部环境因素，其是否直接调控血糖代谢？其中涉及哪类感光的细胞、何种神经环路以及外周靶器官，这些方面的问题一直没有得到解答。 　　1月20日，中国科学技术大学生命科学与医学部教授薛天研究团队在《细胞》(Cell)上，在线发表了题为Light modulates glucose metabolism by a retina-hypothalamus-brown adipose tissue axis的研究成果。该工作发现了光直接通过激活视网膜上特殊的感光细胞，经视神经至下丘脑和延髓的系列神经核团传递信号，最终通过交感神经作用于外周的棕色脂肪组织，直接压抑了机体的血糖代谢能力。值得指出的是，这项工作不但在小鼠动物模型上系统回答了光调节血糖代谢的生物学机理，在人体试验上也发现了同样的现象，显示光调节血糖代谢可能广泛存在于哺乳动物界。 　　研究人员首先对小鼠和人执行葡萄糖耐受性检测(GTT)，发现数个小时的光暴露显著降低了人和鼠的血糖耐受性。哺乳动物光感受主要依赖于视网膜上的各类感光细胞。除了经典的视锥(Cones)视杆(Rods)细胞介导图像视觉感知之外，光也能直接激活视网膜上的第三类感光细胞视网膜自感光神经节细胞(ipRGC)，它依靠自身表达的视黑素(Melanopsin)对波长靠近480nm的短波长蓝光敏感。ipRGC支配诸多下游脑区进而调控如瞳孔对光反射、昼夜节律、睡眠和情绪认知功能。光降低血糖耐受性通过何种感光细胞介导？通过基因工程手段，研究人员逐一使视网膜各类感光细胞丧失感光能力，发现光诱发血糖不耐受由ipRGC感光独立介导(图1)。 　　接着研究人员进一步探究视网膜至脑内的哪些核团参与光调节糖代谢。下丘脑是调控机体代谢的重要区域，其中与ipRGC有较密集连接的是下丘脑视交叉上核SCN和视上核SON核团。已知数周异常光照模式能够通过影响节律中枢SCN，造成生物钟节律失调，进而间接影响到血糖代谢功能。研究人员分别损毁或利用化学遗传手段操控ipRGC投射的SCN和SON核团，发现了光急性降低血糖耐受性这一过程独立于生物钟节律系统，而由ipRGC-SON的神经环路直接介导(图1)。 　　结合大量神经环路示踪和操控手段，研究人员进一步发现ipRGC→SONOXT(视上核内催产素(Oxytocin)能神经元)→SONAVP(SON内抗利尿激素(Vasopressin)能神经元)→PVN(下丘脑室旁核)→NTSVgat(孤束核的GABA能抑制性神经元)→RPa(中缝苍白核)这样一条脑内六级长程神经环路介导光降低血糖耐受性(图1)。 　　光影响血糖代谢必然通过外周血糖代谢的器官来执行，考虑到在环路水平上光降低血糖耐受通过中缝苍白核RPa，该核团是调节棕色脂肪组织(BAT)活性的交感前运动神经的主要部位。因此研究人员将研究锁定在棕色脂肪组织，而棕色脂肪组织的重要作用之一是代谢葡萄糖或脂肪，直接产热以维持体温稳态。研究人员发现光能显著压抑棕色脂肪组织的温度，进一步通过阻断交感神经对棕色脂肪组织的投射、以及利用热中性环境温度压抑棕色脂肪组织活性的手段，确定了光降低血糖耐受性是通过压抑脂肪组织消耗血糖的产热所导致(图1)。 　　夜行性的小鼠和昼行性的人类在诸多光调控的生理过程中表现既有相反也有相同的效应。光是否同样降低人的血糖耐受？研究人员分别使用ipRGC敏感的蓝光与ipRGC不敏感的红光，测试人在不同波长光线照射下的血糖耐受性。结果显示在蓝光照射下人的血糖耐受性显著下降。进一步研究人员将被试者处于热中性温度环境中(热中性温度下棕色脂肪组织活性被压抑)进行了血糖耐受性测试，结果显示光不再压抑血糖耐受。上述实验提示光降低人的血糖耐受性可能也是由ipRGC感知光线且通过影响棕色脂肪组织的活性所介导(图2)。 　　对这项工作的几点启示： 　　Nothing in biology makes sense except in the light of evolution，光压抑血糖代谢这一神经生理功能可能用于动物快速响应不同太阳辐照条件，以维持体温稳态。在户外环境中太阳光可以为动物提供大量的热辐射，这可以满足部分的体温维持需求，而在动物进入洞穴或树荫等诸多太阳光辐照显著降低的环境中时，机体就需要迅速响应这种辐照减少带来的热量输入损失。光通过这条“眼-脑-棕色脂肪”通路快速减低脂肪对葡萄糖的利用以降低产热，在光辐照减少的时候，棕色脂肪不再被光压抑，快速代谢血糖来维持体温稳态。 　　冷暖光也许并非单纯心理作用，可能存在生理基础。日常生活中短波光环境(蓝)让人感觉到凉爽，而长波光环境(红)让人觉得温暖，因此它们才被赋予了冷暖光的定义。冷暖色一直被定义为心理上的冷热感受。这项研究发现对短波长光敏感的ipRGC在蓝光下压抑脂肪组织产热，而在红光下脂肪组织处于活跃状态。因此我们在进入蓝光环境下产生的那种“冷”的感觉，有可能是由于脂肪产热被压抑而产生的真实感受。 这条光调控脂肪组织活性的环路可能是心理上冷暖光的生理结构基础。 　　工业化时代的代谢疾病—人造光源增加机体代谢负担。该项工作在人体的研究结果显示，昼夜节律会造成夜间人体的糖代谢能力相较白天更低，而光压抑血糖代谢是直接叠加在节律造成的夜间血糖代谢能力下降之上的(图2)。因此在夜间同时有光暴露的条件下，人体血糖代谢能力最差。工业化社会中，人类长时间的在夜间暴露于人造光源之下，加上现代人夜间饮食习惯给机体带来双重代谢负担进而可能诱发代谢疾病。大量公卫卫生学证据已经证实了这一点，最近瑞金医院宁光院士团队涉及近10万人的研究显示，夜间长期暴露于人造光下会增加血糖紊乱及糖尿病的患病风险。 　　这项光调节血糖代谢的机制研究，提示现代人健康生活应关注光线环境的健康，针对夜间光污染造成的罹患代谢疾病风险提高，应考虑生活环境中夜间人造光线的波长、强度和暴露时长。这项工作发现的感光细胞、神经环路和外周靶器官可为将来干预此过程提供潜在靶点。 　　研究工作得到国家自然科学基金、科技部、科学探索奖、中科院稳定支持基础研究领域青年团队项目、中国科大等的支持。合肥学院科研人员参与研究。图1.在小鼠上，光激活ipRGC-SONOXT-SONAVP-PVN-NTSVgat，压抑RPa和支配脂肪的交感神经，进而压抑棕色脂肪产热降低血糖耐受性。图2.在人上，光可能通过同样的神经环路机制压抑棕色脂肪产热降低血糖耐受性。相较于白天，夜晚人的血糖耐受性更低。

2013&ldquo 神经环路调控与行为&rdquo 学术研讨会暨第二届全国光遗传技术培训班（深圳）于2013年11月19日&mdash 23日在中国科学院深圳先进技术研究院召开。此次学术研讨会和培训班由中国科学院深圳先进技术研究院、中国神经科学协会神经技术分会承办。会议对光遗传技术的研发与应用、神经环路标记与示踪技术研发与应用、神经环路调控与动物行为等共同感兴趣的研究方向进行深入交流和研讨；并共同探讨该领域的未来发展趋势和发展方向，增进同行科学家间的密切合作。 瑞沃德公司如期参加了此次盛会。公司自主研发生产的产品，包括小动物麻醉机、麻醉气体回收装置、小动物呼吸机、脑立体定位仪及配套产品、微量给药系统，以及代理的F.S.T手术器械等产品受到参会专家学者的一致好评。 会议期间，我们非常高兴的见到了许多瑞沃德的新老客户，大家就我公司的产品进行了充分沟通，各位老师对我公司的产品给予了充分的肯定同时也给我们提出了许多建议和期望。在此我们衷心的感谢多年来一直支持我们的新老客户，我们一定会尽我们最大的努力，研发生产出更多世界一流的实验仪器设备回报新老客户的支持与厚爱。

脑科学的核心目标是解析神经电活动如何控制大脑的功能以及脑疾病的神经机制。要实现这些目标，需要精准调控与读取特定神经环路的电活动信息。近日，我国科研团队在高精度神经调控与读取技术取得新进展，相关内容以题为“Self-assembled multifunctional neural probes for precise integration of optogenetics and electrophysiology”发表在《Nature Communications》杂志。　　该团队构建了一种多功能柔性神经电极技术，同步实现了大脑中基因载体的精准递送、长期光遗传学调控和神经电生理记录。基于弹性毛细自组装原理，研究人员将高通量柔性神经电极和光导元件在含有光遗传基因载体的聚合物液体中进行自组装，得到了体积只有纳升级别的多功能柔性神经电极。研究发现，这种多功能柔性神经电极能够实现基因载体在电极-神经界面的高效递送和表达。基于此，研究人员利用多功能柔性神经电极将光遗传蛋白精准表达在电极-神经界面100微米范围内，从而确保了光遗传调控神经元集群和电生理记录神经元集群在空间上高度一致。进一步利用柔性神经电极良好的生物相容性，实现了对大脑神经元电活动长达三个月以上的稳定读取与调控。　　多功能柔性神经电极技术能够同步实现大脑中基因载体的精准递送、光遗传调控和长期神经电生理记录，在神经环路的精准解析和脑机接口等方面具有重要的应用前景。 　　论文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-021-26168-0　　注：此研究成果摘自《Nature Communications》杂志，文章内容不代表本网站观点和立场，仅供参考。

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中枢神经系统的自身免疫性疾病，如多发性硬化、视神经脊髓炎谱系障碍，以慢性、进行性神经炎症、脱髓鞘和神经变性为特征。这些疾病在发病率和临床特征上都表现出强烈的女性倾向，其患者多为中青年女性。随着疾病的进展逐渐失去自主活动能力。已有的治疗药物多为对症治疗，选择品种有限且价格昂贵，无法得到根治，给家庭和社会带来巨大的负担。因此，迫切需要开发能够有效延缓这类疾病进展的药物，而目前对这类疾病认识有待更新，拓展研究思路是建立新的治疗方法的重要基础。　　2023年11月21日，中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心(神经科学研究所)、神经科学国家重点实验室周嘉伟研究组、中国科学院分子细胞科学卓越创新中心宋昕阳研究组、中国科学院上海有机化学研究所生物与化学交叉研究中心朱正江研究组与上海交通大学医学院附属瑞金医院神经内科陈晟团队合作在Immunity上发表了文章Intestinal epithelial dopamine receptor signaling drives sex-specific disease exacerbation in a mouse model of multiple sclerosis(肠道上皮细胞多巴胺受体信号驱动雌性多发性硬化小鼠疾病进展)，利用基因修饰小鼠和药理学实验方法以及多组学联合分析，他们发现，肠道上皮细胞多巴胺D2受体(IEC DRD2)过度激活可以选择性地在雌性小鼠中改变肠道菌群的组成及其代谢物水平，从而促进多发性硬化的发病。此研究聚焦中枢神经系统自身免疫性疾病研究前沿，独辟蹊径，通过跨系统研究，揭示了肠道远程调控中枢神经系统自身免疫性疾病易感性的新机制，为建立具有性别选择性的中枢神经系统自身免疫性疾病干预手段开辟了一条新途径。　　　　已知，肠道微生物群失调促进多发性硬化的发展。在多发性硬化动物模型中，肠道微生物群在疾病的起始阶段、效应阶段和调节阶段以及个体对药物治疗的反应中都起着关键作用。然而，由于个体之间，肠道微生物群组成的差异很大，迄今，国内外医学界未能建立起具有广泛代表性的“核心微生物群表型”。肠道上皮细胞为胃肠道构筑了一条防线，不仅可以隔绝肠腔及其内容物，还可以整合肠腔内的多种菌群信号，以维持胃肠道正常生理功能。据报道，有多种与多发性硬化相关的肠道细菌可以产生多巴胺受体激动剂，因此，作者设想，肠道上皮细胞多巴胺受体介导了菌群和宿主相互联系，并且这种联系在多发性硬化发病过程中发挥重要作用。　　为对上述设想予以验证，作者分别构建了在肠道上皮细胞分别特异性敲除多巴胺D2、D3、D4受体的小鼠，同时根据文献提供的肠道细菌产生大量的多巴胺受体激动剂苯乙胺这一线索，利用实验性自身免疫性脑脊髓炎作为多发性硬化动物模型，观察在上述基因缺失的情况下，小鼠行为学、病理学的变化，并作多组学分析，之后，使用小胶质细胞系和野生型小鼠对所发现的差异代谢物进行筛选，寻找和鉴定可以减轻动物模型发病严重程度的代谢物。同时收集多发性硬化患者和健康对照的粪便样品用于靶向代谢物检测，验证苯乙胺含量与多发性硬化发病之间的相关性及性别差异。　　首先，通过代谢组学检测，作者发现，多发性硬化患者粪便中苯乙胺含量显著高于健康对照，且存在性别差异。通过条件性基因敲除等实验方法，观察到只有肠道上皮细胞多巴胺受体D2，而不是D3和D4基因缺失，可显著缓解多发性硬化小鼠模型发病的严重程度。通过与野生型对照组转录组的对比，发现DRD2敲除的多发性硬化小鼠模型中，肠道溶菌酶等抗菌肽表达量显著减少 同时通过16s rRNA测序，发现在造模前和发病高峰期肠道菌群组成出现显著差异 通过同笼饲养和抗生素处理，发现DRD2在多发性硬化小鼠模型的作用是肠道菌群依赖的 通过非靶向代谢学检测和代谢精准分析术 MetDNA，鉴定了47种只在雌性小鼠脊髓中存在差异的代谢物。之后，利用小胶质细胞细胞系BV2细胞和野生型小鼠对这些差异代谢物进行筛选，确定了N-乙酰赖氨酸可以在整体动物和体外培养细胞水平显著抑制炎症反应，从而缓解自身免疫性脑脊髓炎的发病。　　为了进一步探究N-乙酰赖氨酸抑制炎症的分子机制，利用磁珠分选、流式细胞分选等方法，将脊髓中的小胶质细胞分离并进行转录组测序及单细胞测序。发现N-乙酰赖氨酸显著降低了多发性硬化相关小胶质细胞的比例，提高了增殖性小胶质细胞和稳态小胶质细胞的比例。表明N-乙酰赖氨酸有利于恢复多发性硬化小鼠模型失衡的中枢神经系统免疫稳态。　　传统观点认为，性激素等在中枢神经系统自身免疫性疾病发病过程中发挥重要作用。本研究显示，肠道的苯乙胺-多巴胺D2受体-溶菌酶信号轴是决定雌性动物或中青年女性群体对多发性硬化发病易感性的重要因素，这是对传统观点的新的延伸和拓展。作者还揭示了肠道—微生物群——脑的相互作用是如何调控中枢神经系统免疫稳态，这一调控方式突出了宿主肠道细胞本身对肠道菌群的核心作用，为发展基于肠道上皮细胞活动调控的脑疾病干预方法提供了新的分子和细胞基础。N-乙酰赖氨酸的抑炎作用的发现为研发适用于女性多发性硬化患者的神经炎症治疗方法提供了新的机会。　　该项工作由彭海蓉博士、邱佳倩、周勤明博士和博士研究生张彧锴在周嘉伟研究员、宋昕阳研究员、朱正江研究员和陈晟教授的指导下完成，课题组的其他成员积极参与，并得到了中国科学院上海营养与健康研究所肖意传、邱菊研究员的大力协助，因此，是众多课题组通力合作的结果。　　在雌性小鼠中，粪便中较高的苯乙胺浓度会引起肠道上皮细胞中的DRD2过度激活，促进溶菌酶和防御素表达量增加。这些过量的抗菌肽，对细菌的杀伤力增强，因此，乳酸杆菌等对溶菌酶敏感的菌种在雌性小鼠体内减少。而乳酸杆菌产生的N-乙酰赖氨酸对小胶质细胞介导的炎症具有很强的抑制作用，是缓解中枢神经系统自身免疫性疾病，如多发性硬化的物质基础之一。　　原文链接：https://doi.org/10.1016/j.immuni.2023.10.016

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亚周期光场作为超快光学的前沿热点，是实现对光场极端调控的重要目标，有助于人们从光场波形的本源上认识和调控光与物质相互作用过程，也是产生孤立阿秒脉冲的理想驱动光源之一。如何产生小于一个光学周期的超快光场，面临着颇具挑战性的问题：高效率超连续光谱的产生、超倍频程激光光谱的色散管理、多束激光脉冲之间的全相位锁定与调控。　　中国科学院物理研究所/北京凝聚态物理国家研究中心光物理重点实验室魏志义研究组（L07）致力于周期量级超快激光脉冲产生及精密控制的研究。2019年，研究组2019年提出了多路激光脉冲相对延迟相位和载波包络相位同时锁定的新方法，并实现了长达8小时的相干合成超快光场全相位锁定调控（APL 115, 031102, 2019）。近日，该组学生苏亚北（西安电子科技大学联合培养）在物理所副研究员方少波和研究员魏志义的共同指导下，利用双色飞秒光场在非线性介质中的交叉及诱导相位调制效应，首次在透明固体材料中产生了紫外增强型超连续光谱，表现出优于气体介质的效率。实验中所获得的高强度超连续光谱覆盖了紫外-可见光-红外的范围，且全波段光谱相位均可调控，支持1.6 fs的傅里叶变换极限脉宽，对应0.6个光学周期。相关研究成果以Efficient generation of UV-enhanced intense supercontinuum in solids: Toward sub-cycle transient为题，发表在Applied Physics Letters上。　　研究工作得到国家自然科学基金重大研究计划“新型光场调控物理及应用”、国家重点研发计划、中科院科研仪器设备研制项目、中科院关键技术人才项目及中科院青年创新促进会的支持。图1.固体中的超连续“彩虹”

新研究进展今年8月，美国加州大学圣迭戈分校（UC San Diego）R. D. Averitt课题组在量子材料调控方面取得了重要进展。该研究工作利用超全开放强磁场低温光学研究平台所搭建的测量系统，通过低温磁场环境下的超快泵浦测量详细研究了GdTiO3钙钛矿材料在光激发下自旋与晶格相互作用以及磁性变化在不同时间尺度上的各种演化机制。这对于可应用于量子信息领域的钙钛矿类量子材料实现超快的量子调控十分重要。相关研究成果以“铁磁缘体GdTiO3中相干声子模的磁弹性耦合（Magnetoelastic coupling to coherent acoustic phonon modes in the ferromagnetic insulator GdTiO3）”为题，刊登在PHYSICAL REVIEW B上。测量设备与光路示意图（图片来源于R. D. Averitt教授关于本工作的公开报告）GdTiO3材料不同温度下的反射率泵浦测量，(a)反射率随时间的变化；(b)峰值反射率随温度变化；(c) 反射率在不同时间段的演变机制GdTiO3在钙钛矿材料相图中处于铁磁-反铁磁的边缘区域，在基态时Gd磁晶格与Ti磁晶格成反铁磁耦合排列，材料表现出亚铁磁性，同时材料还是莫特-哈伯德缘体和轨道有序态。该研究工作在不同温度和不同磁场环境下对GdTiO3材料进行了时间分辨的反射率和磁光克尔测量。材料的反射率和克尔转角在飞秒、皮秒时间尺度上表现出了多种演化机制。针对在皮秒量上的自旋-晶格相互作用机制，通过采用660 nm对应于Ti 3d-3d 轨道Mott-Hubbard带隙的光激发，对所得MOKE信号的分析可以得出，光激发先扰乱了Ti离子磁晶格的排布，减弱了与Gd磁晶格的反铁磁耦合，使得材料的净磁矩增加。进而光激发所产生的热效应逐渐影响Gd磁晶格的稳定性使得材料的净磁矩减少。另外，实验观察到MOKE和反射率测量在皮秒尺度上都有相干振荡，且随着时间发生明显的红移。该振荡对应于光激发在材料中产生的应力波（相干声子）。通过分析得出，该应力波与材料的磁性也有密切的对应关系，表明通过声子与磁性的耦合来直接调控磁性也具有很大的可行性。不同温度、不同磁场下时间分辨MOKE测量观察到的GdTiO3材料磁性的演变(a)光激发后磁矩演化的原理示意图；(b) 时间分辨MOKE测量观察到的相干振荡该研究通过在变温变磁场条件下的时间分辨测量，清楚的观测到了GdTiO3在微观时间尺度上的磁性变化，通过分析详细解释了磁性演化的内在机制。这对于钙钛矿类量子材料的应用具有十分重大的意义。作为上早期就使用超强磁场低温光学研究平台--OptiCool的用户，R. D. Averitt教授利用OptiCool超高的温度稳定性、超低震动、强磁场、多窗口等特点设计了功能强大的光学测量系统，这对于该研究工作起到了决定性作用。我们期待超强磁场低温光学研究平台的用户能够取得更多科研成果。 设备信息OptiCool是Quantum Design于2018年2月推出的超全开放强磁场低温光学研究平台，2019年正式向美国以外市场销售，目前中国已经销售5套。系统拥有3.8英寸超大样品腔、双锥型劈裂磁体，可在超大空间为您提供高达7T的磁场。多达7个侧面窗口、1个部超大窗口方便光线由各个方向引入样品腔，高度集成式的设计让您的样品在拥有低温磁场的同时摆脱大型低温系统的各种束缚。OptiCool是全干式系统，启动和运行只需少量氦气。全自动软件控制可实现一键变温、一键变场；避震、控温技术让控温更智能；新型磁体结合了超大均匀区与超大数值孔径。OptiCool可以满足低温、磁场、电学、光学对材料的多维调控，这将是量子材料研究的优选方案。 参考文献：[1].D.J.Lovinger, E.Zoghlin, P.Kissin, G.Ahn, K.Ahadi, P.Kim, M.Poore, S.Stemmer, S.J.Moon, S.D.Wilson, R.D.Averitt, Magnetoelastic coupling to coherent acoustic phonon modes in the ferromagnetic insulator GdTiO3, PHYSICAL REVIEW B 102,085138(2020).

常见的自身免疫性皮肤疾病具有区域性发病的特征。例如，超过80%的白癜风病人发病部位呈双侧对称分布，这种类型被称为非节段型白癜风（图1）【1,2】。在白癜风中，自体活化的CD8+ T细胞攻击黑色素细胞，导致皮肤出现白斑。全世界有0.5%到2%的人患有此病，但目前还没有获FDA批准的治疗方案。既往的研究表明， IFN-γ信号对CD8+ T细胞导致的皮肤脱色至关重要【3-6】；然而，介导IFN-γ功能的细胞类型尚不清楚。另外，针对白癜风区域性发病的假说包括微生物群分布的区域差异、黑色素细胞抗原的表达差异、以及神经末梢释放的神经肽的差异等【7-10】。阐明自身免疫病的发病特征的调节机制可以帮助开发有效的治疗方案。图1 白癜风病人呈现双侧对称发病的特征2021年12月16日，北京生命科学研究所/清华大学生物医学交叉研究院的陈婷研究员团队在Nature杂志上发表了题为 Anatomically distinct fibroblast subsets determine skin autoimmune patterns的研究论文，通过单细胞转录组测序、小鼠模型和一系列遗传学实验方法，揭示了皮肤成纤维细胞在白癜风疾病中的重要作用：成纤维细胞是唯一必需的能招募和激活自体活性CD8+ T细胞的皮肤细胞；不同部位成纤维细胞对IFN-γ的响应能力决定其招募CD8+ T细胞的能力，并决定白癜风的发病位置偏好。为了从细胞层面研究白癜风对称性分布的特征，作者首先对白癜风病人皮肤样本进行免疫荧光染色，发现CD8+ T大量聚集在皮损与非皮损区域交界处。根据这种CD8+ T细胞的分布模式，可以推测白癜风疾病发生过程中存在一种募集机制，在皮损交界处协调招募CD8+T细胞，使CD8+T细胞一直处在病变皮肤前沿，驱动脱色区域逐步扩大。通过单细胞转录组测序，作者发现白癜风病人皮肤中杀伤性CD8+ T细胞的比例比正常人高，且表达更高水平的IFNG。GO分析表明，病人黑色素细胞、成纤维细胞的特异性基因在IFN-γ信号通路上富集。对IFN-γ下游pSTAT1信号的免疫荧光染色发现，白癜风病人皮肤中超过80%的pSTAT1+细胞是成纤维细胞，以上结果说明成纤维细胞是白癜风病人中最主要的响应IFN-γ信号的细胞类型。为了进一步研究白癜风进展的调节机制，作者建立了一种白癜风小鼠模型。经过皮肤接种B16F10细胞和腹腔注射anti-CD4抗体，C57小鼠出现和白癜风病人类似的表征，包括表皮脱色、CD8+ T细胞聚集浸润和黑色素细胞丢失。研究发现，IFN-γ信号受体敲除的转基因小鼠 (Ifngr1 KO) 在经过相同的处理后，CD8+ T细胞的浸润较WT小鼠显著减少，表皮也未出现黑色素细胞缺失。这一结果说明，响应IFN-γ信号的细胞对于白癜风的发生和进展至关重要。那么，到底哪种细胞类型才是起到决定性作用的呢？其又是如何发挥功能的？陈婷团队接下来用多种实验手段证明，在白癜风疾病中，成纤维细胞通过CXCL9和CXCL10调控CD8+ T细胞的招募（图2）。首先，作者利用Cre-loxP系统分别在6种细胞类型中进行特异性地敲除Ifngr1。结果发现，成纤维细胞特异性敲除IFNGR1后，有效阻止白癜风发生。小鼠表皮浸润的CD8+ T细胞数目明显减少，且不影响黑色素细胞数目，也没有造成表皮脱色的现象；而其他条件性敲除小鼠均出现了白癜风表型。随后，作者通过成纤维细胞移植实验发现，在一个完全没有IFN-γ响应的皮肤局部环境中，只给予外来的能响应IFN-γ的成纤维细胞就足以介导局部CD8+ T细胞的招募和聚集。第三，Transwell实验发现成纤维细胞通过分泌因子招募激活的CD8+ T细胞。而与正常的成纤维细胞相比，趋化因子CXCL9，CXCL10 在白癜风病人和白癜风模型小鼠成纤维细胞中均有较高的上调。于是，研究人员在WT小鼠中利用慢病毒在真皮成纤维细胞中敲低Cxcl9或Cxcl10基因，发现敲低了趋化因子的成纤维细胞失去了对CD8+ T细胞的招募的能力。图2 成纤维细胞通过CXCL9/10调控杀伤性CD8+ T细胞的招募成纤维细胞存在部位异质性【11】，小鼠不同部位的成纤维细胞通过Hoxc基因调节Wnt信号通路调控了毛囊的再生【12】。但不同部位的成纤维细胞在调控免疫反应方面尚未有人研究。研究人员通过对2265例非节段型白癜风病人的分析发现，白癜风在不同部位的发病频率存在很大差异，其中手背、胸部发病率最高，而手掌和上肢发病率最低。同时，不同部位的成纤维细胞在IFN-γ处理后的表达谱变化也不尽相同，手背、胸部和背部的CXCL9、CXCL10上调倍数更高。进一步的相关性分析也说明发病率高的部位的成纤维细胞响应IFN-γ的程度也更高。此外，研究人员在白癜风小鼠模型中也发现了这一相关性。白癜风模型诱导后，小鼠背部和腹部毛囊中的黑色素细胞完全丢失，但爪背、掌心部位的黑色素细胞并未受到影响。且小鼠背部和腹部成纤维细胞在IFN-γ处理以后的Cxcl9、Cxcl10表达水平要比爪背、掌心高。于是，作者将来自WT小鼠背部和爪背的成纤维细胞移植到Ifngr1 KO小鼠上，结果发现，来自WT小鼠背部的成纤维细胞对CD8+ T细胞的招募能力更强。这些实验说明，不同部位成纤维细胞对IFN-γ的响应能力决定其招募CD8+ T细胞的能力，并决定白癜风的发病位置偏好（图3）。图3 成纤维细胞通过CXCL9/10调控杀伤性CD8+ T的招募综上所述，该研究首次发现成纤维细胞对皮肤自身免疫病的发生至关重要；同时对自身免疫疾病发生的调控存在区域差异性，不同部位的成纤维细胞因响应IFN-γ的程度不同，而导致了对T细胞招募能力的不同。成纤维细胞不仅仅存在于皮肤中，几乎所有的器官都有成纤维细胞的存在，该研究亦为其他器官自身免疫病的发生机制有所借鉴。北京生命科学研究所/清华大学生物医学交叉研究院陈婷研究员和北京医院常建民教授为该论文的共同通讯作者。北京生命科学研究所的徐子健和陈道明为共同第一作者。该论文的其他作者还包括首都师范大学的胡煜成副研究员，北京生命科学研究所的姜开菊、黄焕伟、杜营雪、吴文波、隋建华研究员，北京大学第三医院的王文慧医生、张龙医生，西京医院的李舒丽医生、李春英教授，中国医学科学院皮肤病研究所杨勇教授。原文链接：https://www.nature.com/articles/s41586-021-04221-8

今年1月，三星电子在学术期刊 Nature 上发表了全球基于 MRAM（磁性随机存储器）的存内计算研究。存内计算由于毋需数据在存储器和处理器间移动，大大降低了 AI 计算的功耗，被视作边缘 AI 计算的一项前沿研究。三星电子的研究团队通过构建新的 MRAM 阵列结构，用基于 28 nm CMOS 工艺的 MRAM 阵列芯片运行了手写数字识别和人脸检测等 AI 算法，准确率分别为 98% 和 93%。研究人员表示，MRAM 芯片应用于 in-memory computing（内存内计算）电脑，十分适合进行神经网络运算等，因为这种计算架构与大脑神经元网络较为相似。 MRAM 器件在操作速度、耐用性和量产等方面具有优势，但其较低的电阻使 MRAM 存储器在传统的存内计算架构中无法达到低功耗要求。在本篇论文中，三星电子的研究人员构建了一种基于 MRAM 的新存内计算架构，了这一空白，这是MRAM研究的又一新突破。 近期，国内的众多课题组也在MRAM研究上取得了许多重量的工作。例如北航的赵巍胜课题组在2020年发表在APL上的——具有垂直各向异性的氦离子辐照W-CoFeB-MgO Hall bars中的自旋轨道矩(SOT)驱动的多层转换一文中，运用了特的氦离子辐照技术对W(4 nm)/CoFeB (0.6 nm)/MgO (2 nm)/Ta (3 nm)多层膜进行了结构的调控，通过对调控前后以及过程中磁学和电学性质变化的研究，表明这种使用离子辐照调控多层电阻的方法在实现神经形态和记忆电阻器件领域显示出巨大的潜力。图中Kerr 图像显示了 SOT 诱导的磁化转换过程中Hall bars电流的增加，白色虚线表示纵向电流线和横向电压线。红色方框对应于氦离子辐照区域。（ii） 和 （iv） 中的黄色箭头代表畴壁运动的方向。 离子辐照除了在MRAM研究领域小试牛刀外，在斯格明子的研究中也令人眼前一亮。 法国自旋电子中心(SPINTEC) 和法国Spin-Ion公司合作发表在NanoLetters上的一篇文章，题目为：氦离子辐照让磁性斯格明子“走上正轨”。文中指出，氦离子辐照可被用于在“赛道上”“创造”和“引导”斯格明子，文章证明了氦离子辐照带来的垂直磁各向异性和DMI的变小，可导致稳定的孤立斯格明子的形成。图中红色轨道尺寸为6000×150 nm2，间距为300 nm，用氦离子辐照的区域。图中显示了氦离子辐照的红色轨道区域不同磁场下的MFM图像。 以上两篇文章采用的离子辐照设备来自法国Spin-Ion公司。法国Spin-Ion公司于2017年成立，源自法国研究中心/巴黎-萨克雷大学的知名课题组。Spin-Ion公司采用Ravelosona博士的创新技术，在磁性材料的离子束工艺方面有20年的经验，拥有4项和40多篇发表文章。Spin-Ion公司推出的产品——可用于多种磁性研究的离子辐照磁性精细调控系统Helium-S® ，可通过紧凑和快速的氦离子束设备控制原子间的位移。该设备使用特有的离子束技术在原子尺度上加工材料，可通过离子束工艺来调控薄膜和异质结构。目前全球已有20多家科研和工业的用户以及合作伙伴使用该技术。2020年Spin-Ion公司在中国也已安装了套系统，Helium-S® 有的技术能力正吸引来自相关科研圈和工业领域越来越多的关注。 产品主要应用领域：磁性随机存储器(MRAM)：自旋转移矩磁性随机存储(STT-MRAM), 自旋轨道矩磁性随机存储(SOT-MRAM), 磁畴壁磁性随机存储(DW-MRAM)等自旋电子学：斯格明子，磁性隧道结，磁传感器等磁学相关：磁性氧化物，多铁性材料等其他：薄膜改性，芯片加工，仿神经器件，逻辑器件等 产品特点：● 可通过紧凑和快速的氦离子束设备控制原子间的位移，通过氦离子辐照可调控磁性薄膜或晶圆的磁学性质。● 可提供能量范围为1-30 keV的He+离子束● 采用创新的电子回旋共振（ECR）离子源● 可对25毫米的试样进行快速的均匀辐照（如几分钟）● 超紧凑的设计，节省实验空间● 也与现有的超高真空设备互联 测试数据：调控界面各向异性性质和DMI 低电流诱发的SOT转换获取 控制斯格明子和磁畴壁的动态变化 用户单位 已经购买该设备的国内外用户单位：University of California San Diego (USA)University of California Davis (USA)New York University (USA)Georgetown University (USA)Northwestern University (USA)University of Lorraine (France)SPINTEC Grenoble (France)University of Cambridge (UK)University of Manchester (UK)Beihang University (China)Nanyang Technological University and A*STAR (Singapore)University of Gothenburg (Sweden)Western Digital (USA)IBM (USA)Singulus Technologies (Germany) 文章列表：[1]. Tailoring magnetism by light-ion irradiation, J Fassbender, D Ravelosona, Y Samson, Journal of Physics D: Applied Physics 37 (2004)[2]. Ordering intermetallic alloys by ion irradiation: A way to tailor magnetic media, H Bernas & D Ravelosona, Physical review letters 91, 077203 (2003)[3]. Influence of ion irradiation on switching field and switching field distribution in arrays of Co/Pd-based bit pattern media, T Hauet & D Ravelosona, Applied Physics Letters 98, 172506 (2011)[4]. Ferromagnetic resonance study of Co/Pd/Co/Ni multilayers with perpendicular anisotropy irradiated with helium ions, J-M.Beaujour & A.D. Kent & D.Ravelosona &E.Fullerton, Journal of Applied Physics 109, 033917 (2011)[5]. Irradiation-induced tailoring of the magnetism of CoFeB/MgO ultrathin films, T Devolder & D Ravelosona, Journal of Applied Physics 113, 203912 (2013)[6]. Controlling magnetic domain wall motion in the creep regime in He-irradiated CoFeB/MgO films with perpendicular anisotropy, L.Herrera Diez & D.Ravelosona, Applied Physics Letter 107, 032401 (2015)[7]. Measuring the Magnetic Moment Density in Patterned Ultrathin Ferromagnets with Submicrometer Resolution, T.Hingant & D.Ravelosona & V.Jacques, Physical Review Applied 4, 014003 (2015)[8]. Suppression of all-optical switching in He+ irradiated Co/Pt multilayers: influence of the domain-wall energy, M El Hadri & S Mangin & D Ravelosona, J. Phys. D: Appl. Phys. 51, 215004 (2018)[9]. Tuning the magnetodynamic properties of all-perpendicular spin valves using He+ irradiation, Sheng Jiang & D.Ravelosona & J.Akerman, AIP Advances 8, 065309 (2018)[10]. Enhancement of the Dzyaloshinskii-Moriya Interaction and domain wall velocity through interface intermixing in Ta/CoFeB/MgO, L Herrera Diez & D Ravelosona, Physical Review B 99, 054431 (2019)[11]. Enhancing domain wall velocity through interface intermixing in W-CoFeB-MgO films with perpendicular anisotropy, X Zhao & W.Zhao & D Ravelosona, Applied Physics Letter 115, 122404 (2019)[12]. Controlling magnetism by interface engineering, L Herrera Diez & D Ravelosona, Book Magnetic Nano- and Microwires 2nd Edition, Elsevier (2020)[13]. Reduced spin torque nano-oscillator linewidth using He+ irradiation, S Jiang & D Ravelosona & J Akerman, Appl. Phys. Lett. 116, 072403 (2020)[14]. Spin–orbit torque driven multi-level switching in He+ irradiated W–CoFeB–MgO Hall bars with perpendicular anisotropy, X.Zhao & M.Klaui & W.Zhao & D.Ravelosona, Appl. Phys. Lett 116, 242401 (2020)[15]. Magnetic fieldfrustration of the metal-insulator transition in V2O3, J.Trastoy & D.Ravelosona & Y.Schuller, Physical Review B 101, 245109 (2020)[16]. Tailoring interfacial effect in multilayers with Dzyaloshinskii–Moriya interaction by helium ion irradiation, A.Sud & D.Ravelosona &M.Cubukcu, Scientific report 11, 23626 (2021)[17]. Ion irradiation and implantation modifications of magneto-ionically induced exchange bias in Gd/NiCoO, Christopher J. Jensen & Dafiné Ravelosona, Kai Liu, Journal of Magnetism and Magnetic Materials 540, 168479 (2021)[18]. Helium Ions Put Magnetic Skyrmions on the Track, R.Juge & D.Ravelosona & O.Boulle, Nano Lett. 2021 Apr 14 21(7):2989-2996 参考文献：[1]. Nature 601, 211-216（2022）[2]. Appl. Phys. Lett 116, 242401 (2020)[3]. Nano Lett. 2021 Apr 14 21(7):2989-2996

近日，中科院大连化学物理研究所研究员徐兆超团队发展了聚集体调控探针，解决了以往蛋白标签荧光探针在超分辨成像应用中缺乏对多种细胞器通用性标记的问题。相关研究成果已发表于《聚集体》。　　纳米尺度下细胞器与亚细胞器动态行为的监测与解析对于生命进程的解密至关重要。徐兆超团队前期针对溶酶体内酸性微环境设计合成了溶酶体自闪染料，并借助单分子定位显微镜（SMLM）实时监测了溶酶体运动并发现4种溶酶体间相互作用模式，针对脂滴内部高度疏水环境设计了缓冲脂滴探针，实现了脂滴的稳定超分辨成像并发现脂滴融合的新模式。该团队构建的SNAP蛋白标签探针还克服了传统线粒体探针易受电位波动而脱靶的问题，实现了对线粒体的稳定标记和动态超分辨成像。　　然而，蛋白标签荧光探针依然面临细胞渗透性差的问题，特别是探针在细胞内局域分布使得单一探针难以具有对多种细胞器广谱性标记的性能。对此，该团队发展了具有“单体—二聚体—聚集体”多体系动态调控的SNAP蛋白标签探针BGAN-Aze，该探针在细胞外形成荧光淬灭的纳米聚集体而具有快速穿透细胞膜和在细胞内广泛分布的能力，在细胞内以单体的形式与目标蛋白共价连接，并伴随荧光的恢复，最终实现细胞内多种细胞器选择性荧光识别与细胞器亚结构的动态超分辨成像。　　此外，研究发现BGAN-Aze为不带电荷的中性分子，可保持高度的细胞渗透性与生物相容性，能够实现纳米尺度下对细胞膜、线粒体、细胞核等多种细胞器亚结构的长时间追踪。　　该探针基于遗传编码技术，实现了细胞内多种细胞器选择性荧光识别的广谱应用性，并且实现了细胞器亚结构的动态超分辨成像，进而揭示了多种未见报道的细胞器结构动态变化，为进一步研究不同细胞器的功能提供工具。

在经典条件反射中，一个中性刺激与具有奖赏或惩罚作用的非条件刺激进行偶联，就能成为可以单独引发奖赏或惩罚反应的条件刺激，形成“条件刺激预示着非条件刺激会发生”的记忆。记忆形成后，若反复发生条件刺激单独出现而不伴随非条件刺激的情况，那么条件刺激对非条件刺激的预示作用就会被重新评估，甚至形成“条件刺激预示着非条件刺激不会发生”的消退型记忆（extinction memory），于是记忆消退（memory extinction）就发生了。消退型记忆会影响条件刺激对非条件刺激的预测强度，对动物依据环境变化采取适应性行为具有重要作用，也被应用于“暴露疗法”来治疗创伤后应激障碍成瘾等疾病。消退型记忆具有两个显著特征：第一，需要多次训练以形成；第二，维持时间比原本记忆短，使得原本记忆在被抑制一段时间后发生自发性恢复（spontaneous recovery）。这样的特性使得以记忆消退为基础的暴露疗法成本高昂，还无法保证长期有效。因此，理解“多次训练却只能形成短期维持的记忆消退”背后的机制，对提高暴露疗法的治疗效果有重大意义。饥饿的果蝇可以通过偶联气味及蔗糖来形成嗅觉奖赏性记忆，并且单次偶联即可形成能够维持24小时以上的长时程记忆。然而要形成针对24小时奖赏性记忆的消退型记忆，却需要多次给予果蝇单独的条件刺激，而且形成的消退型记忆也维持不到24小时，之后奖赏型记忆就会自发恢复。这样的发现使得利用果蝇的奖赏性长时程记忆来研究消退型记忆的形成以及维持的机制成为可能，加之消退型记忆的形成能力被发现有昼夜波动，所以可以利用果蝇相对明晰的节律神经网络以及丰富的遗传工具，通过短暂操控节律神经元的活性来研究其对记忆消退的影响。果蝇的节律神经元可以依据位置和胞体形态分为包括DN1神经元在内的若干亚群，本项研究发现这其中存在少量表达Cryptochrome的DN1神经元，发挥着门控消退型记忆形成的作用。研究者们发现，多次消退训练形成的消退型记忆依赖于DN1节律神经元的活性升高，因为如果抑制这种升高，那么即使训练多次，也无法观测到记忆消退的现象。与此同时，原本无法稳定形成消退型记忆的单次消退训练，如果伴随上果蝇DN1节律神经元的短暂激活，就能够稳定地形成足以维持3小时以上的消退型记忆，并在24小时以后消失殆尽，与多次消退训练的结果相似。研究者接下来通过两个实验来进一步证实和探索DN1节律神经元对记忆消退的门控作用：第一，功能钙成像数据显示出果蝇的每个半脑中有1～3个DN1节律神经元在特异性响应多次消退训练；第二，记忆消退所必须的DN1神经元的下游之一，SIFamide神经元，也是记忆消退所必须的。这些结果共同揭示出果蝇节律神经元参与调控记忆消退的门控机制：多次记忆消退训练首先稳定地激活了DN1神经元，这样的激活进一步使得单次消退训练能够稳定地引起消退型记忆的形成；反之，如果DN1神经元的活性被限制在低水平，那么即使多次消退训练，也无法形成消退型记忆。这个机制认为在消退型记忆的形成过程中，条件刺激与“非条件刺激不会出现”只发生了一次偶联，而果蝇的单次训练在很多情况下只能形成短时程记忆，因此这个机制在一定程度上解释了为何多次消退训练无法形成长期维持的消退型记忆。

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研究团队创新性地将光遗传技术运用于甲状旁腺激素的分泌调控，并自主研发了钙响应自动光调控系统，能够实现对甲状旁腺激素分泌的精准节律性调节，进而干预继发性甲状旁腺功能亢进症引发的骨丢失症状。　　甲状旁腺是人体的分泌腺之一，其主要功能为分泌甲状旁腺激素（PTH），调节机体内钙、磷的代谢。而甲状旁腺功能亢进症（以下简称甲旁亢）是甲状旁腺激素分泌异常引起的一类内分泌疾病，在临床上主要表现为高钙血症、情绪异常、骨质流失等症状。手术切除、药物治疗等传统的治疗手段效果有限，甚至存在术后瘤变等风险。　　近日，中国科学院深圳先进技术研究院脑认知与脑疾病研究所、深港脑科学创新研究院杨帆团队的最新研究成果发表于《自然通讯》杂志。研究团队历时5年，创新性地将光遗传技术运用于甲状旁腺激素的分泌调控，并自主研发了钙响应自动光调控系统，能够实现对甲状旁腺激素分泌的精准节律性调节，进而干预继发性甲旁亢引发的骨丢失症状。　　该研究拓展了光遗传技术在骨与内分泌研究领域的应用，并为推进光遗传技术的临床转化提供了科学依据。深圳先进院杨帆研究员、深圳市人民医院肾内科张欣洲主任为论文的共同通讯作者；深圳先进院副研究员刘运辉、博士后张路与深圳市人民医院胡楠博士为共同第一作者。　　甲旁亢患者体内的血钙“监测器”失灵　　甲状旁腺激素的分泌有着节律性的生理规律，当人体血钙浓度降低时，甲状旁腺激素分泌会升高，分别作用于骨、肾脏以及小肠等器官促进钙的释放与吸收，从而上调人体血钙的浓度；而当血钙浓度升高时，甲状旁腺激素的分泌则会降低，从而促使血钙回落至正常水平。在这个生理过程中，甲状旁腺细胞上的钙敏感受体起着“监测器”的作用，它能够感受血钙浓度，并实现对甲状旁腺激素的分泌调控。　　然而，在继发性甲旁亢患者体内，这个“监测器”却无法发挥作用，使得甲状旁腺激素分泌异常，导致机体出现钙磷代谢紊乱和骨丢失等症状。“此前尚无实现甲旁腺激素精准节律性调节的理想方法。”杨帆表示。　　“在临床治疗中，目前针对甲旁亢的治疗手段主要包括甲状旁腺手术切除，或对患者施以药物治疗。以手术切除为例，增生的甲状旁腺被切除后，尽管能减少甲状旁腺激素的分泌，但不能精准节律性地调控甲状旁腺激素分泌，患者的高钙血症和骨丢失症状也不能完全得到缓解。”张欣洲表示。　　用光遗传技术实现甲状旁腺激素节律性调节　　一直以来，杨帆团队致力于神经调控骨代谢的研究，此次研究团队与深圳市人民医院合作，在继发性甲旁亢患者来源的样本中发现，利用光遗传学手段能够精准地调控甲状旁腺激素的分泌。　　“光遗传手段是一种光控技术，当我们通过病毒载体将光敏感蛋白‘运送’进甲状旁腺主细胞后，以光刺激的方式能够激活细胞内的分子通路，有效抑制甲状旁腺激素的合成与分泌，实现对甲状旁腺激素的精准调控。”刘运辉表示。　　为研究光调控甲状旁腺激素分泌的生理意义，研究人员分别建立了低钙高磷饮食诱导的继发性甲旁亢大鼠模型和人源甲状旁腺组织移植的裸鼠模型。实验结果表明，光敏感蛋白可以在动物的甲状旁腺上进行表达，通过光调控可以有效抑制甲旁亢动物模型的甲状旁腺素分泌。研究人员进一步开发了钙响应自动光调控系统，该系统能够帮助甲状旁腺细胞自动响应细胞外的血钙浓度变化，进而实现对甲状旁腺素的生理性调控。　　“更为重要的是，我们通过节律性地抑制甲状旁腺激素分泌，有效调节了骨重塑进程，促进骨的生成并抑制骨吸收；研究发现，利用光调控甲状旁腺组织后，小鼠松质骨的成骨细胞数量增加，破骨细胞数量下降。”杨帆说，利用光遗传技术实现甲状旁腺激素节律性调控，能够有效干预骨代谢，改善甲旁亢动物模型的骨丢失，为临床干预甲状旁腺激素分泌异常增高导致的骨丢失提供新思路、新方法。　　一直以来，光遗传手段常被用于研究和解析大脑神经环路，拓展光遗传手段的临床应用是业内关注的重要方向。此次研究团队创新性地将光遗传技术用于研究调控甲状旁腺激素分泌，不仅在临床上拓展了光遗传技术的应用领域，更为研究临床疾病的治疗手段提供了新思路。　　杨帆表示，研究团队将进一步与医院紧密合作，推动光遗传技术调控甲状旁腺激素的临床转化，为甲旁亢等相关疾病的治疗提供更切实的帮助。

7月22日，开滦总医院河北省神经生物机能重点实验室建设项目，顺利通过由河北省科技厅、河北省发展和改革委员会、唐山市科技局等组成的专家组验收。　　开滦总医院神经内科为河北省医学重点学科及省临床重点专科，是集临床、科研、预防、医学生临床教学和硕士研究生培养为一体的体现当代医学发展方向的大型综合性学科。已发展成为神经生物学实验室、神经平衡机能实验室、神经电生理实验室、睡眠分析实验室、神经免疫学实验室等11个实验室单元。目前已确定“神经功能的调控和可塑性机制”和“脑血管病的分子流行病学及溶栓的分子生物学机制”为主要研究方向。　　截至目前，实验室已开展了大量的基础与临床科研工作，取得了38项科研成果，其中18项获得省、部级奖项。目前正在承担着科研课题15项，其中建设期内新承担国家级科研项目(包括作为研究分中心参加项目)4项。实验室已发表科研论文200余篇，出版专著9部，获国家实用新型专利1项 建设期内发表科研论文20篇，其中SCI收录6篇，出版专著2部。

放射状胶质细胞是大脑发育最为关键的一种神经前体细胞，分裂产生大脑皮层几乎所有的神经元和胶质细胞。所有动物细胞都有中心体，通常位于细胞核附近的细胞质中。然而中心体在放射状胶质细胞内的定位十分独特，位于远离细胞核的顶端细胞膜上，即脑室腔的表面上。这种独特的亚细胞特征已被发现数十年，但其成因及功能一直令人困惑。清华大学生命科学学院、IDG-麦戈文脑科学研究院时松海教授和结构生物学高精尖创新中心史航研究员课题组线发表了题为“中心体的锚定调控神经前体细胞特性和大脑皮层的形成”（Centrosome anchoring regulates progenitor properties and cortical formation）的研究论文，首次揭示了中心体调控哺乳动物大脑皮层神经前体细胞机械特性和分裂能力，进而影响大脑皮层的大小和折叠的崭新机制。这一发现公布在Nature杂志上。时松海教授和史航研究员课题组采用基于透射电镜成像的连续超薄切片技术，首次观察到了放射状胶质细胞内的中心体是通过附着在母体中心粒上的远端附属物（distal appendages）锚定在顶端细胞膜上的（图1）。为了探索其分子调控机制和生理功能，研究人员在大脑皮层放射状胶质细胞内特异性地去除了远端附属物的重要构成蛋白CEP83，使得远端附属物无法形成，从而阻止中心体与细胞膜的连接。结果发现，去除CEP83蛋白后，母体中心粒上不再形成远端附属物，中心体和顶端膜发生了微小的错位，不再锚定在顶端膜上。进一步研究表明，中心体这一不足1微米的位移，不是通过影响初级纤毛的形成，而是破坏了顶端膜上特有的环状微管结构，导致顶端膜被拉伸、变硬。这一物理特性的改变引起了放射状胶质细胞内机械敏感信号通路相关的YAP蛋白（Yes-associated protein）的过度激活，从而导致了放射状胶质细胞前期的过度扩增以及之后中间前体细胞的增多，最终使得大脑皮层神经细胞显著增加，体积扩大，并引发异常折叠。该研究解决了长期以来关于放射状胶质细胞内中心体特殊定位原因和作用的谜题，为研究神经前体细胞行为和皮层发育调控提供了全新的角度。另外，中心体相关的许多突变都和小头症（microcephaly）紧密相关，然而该研究首次揭示了中心体蛋白突变导致大头症的机制。更重要的是，人类CEP83双等位基因突变会导致脑室体积增大，智力障碍和小儿肾消耗症，该研究为揭示人皮层形态和智力异常提供了重要线索。

沃的研究所这是一档关注“生命科学行业变化”的专题栏目。我们将从合作伙伴入手，每一期研究和解读一家科研机构或科研课题组、实验室的背后故事、相关方法论、使用的工具等等，帮助科研从业者获得启发和思考。本期【沃的研究所】对话主人公：尚蔚，博士研究生，华东师范大学生命科学学院袁小兵/潘逸萱课题组重要成员，本篇论文第一作者。恐高，其实跟我们每个人都息息相关。恐高反应会发生在每一个人身上，而恐高症患者会表现出对高度的非理性恐惧，即使暴露在很低的高处或者仅联想到高处时都会表现出对高度的非理性恐惧，这可能会对日常工作及生活带来一定的影响。那恐高反应究竟是如何产生的？科学界是如何解释这一现象？又该如何克服呢？2024年5月3日，华东师范大学生命科学学院袁小兵/潘逸萱团队在国际权威学术期刊Nature Communications 发表题为 A non-image-forming visual circuit mediates the innate fear of heights in male mice 的研究论文，他们对先天恐高反应开展研究，意外发现小鼠大脑中的非成像视觉系统诱发了恐高反应。 本期【沃的研究所】，我们将对话文章的第一作者尚蔚博士，一起深入了解小鼠先天恐高反应背后的神经机制。 逐层攻破技术瓶颈为探索恐高神经机理寻找靶点 尚蔚博士所在的课题组选择了广泛存在的生理视觉高度失衡的恐高来开展，他们首先建立行为学范式，细致观察小鼠在高台上的表现。曾有心理物理学家提出过这样一个假说，认为当人在高处时，随着人体与最近的静止物体之间的距离不断地增加，此时视觉提供的平衡信息会与前庭和躯体感觉系统提供的信息发生冲突，个体就容易出现晕眩的感觉，同时此时身体摆动幅度的增大，个体也会更容易感受到坠落，而这种对坠落的害怕会诱发个体的恐高情绪。根据心理物理学家的假说，尚博所在的课题组对视觉前庭和躯体感觉系统的作用进行了探究，发现视觉在恐高反应中发挥了主导作用。小鼠在高台上会出现类似于人类的恐高反应 课题组又参考了与视觉相关的先天恐惧行为学范式，通过视觉刺激（Looming Visual Stimuli ）来寻找可能参与调控恐高的核团。最后通过光纤记录和化学遗传等手段来调控目标核团和神经环路连接，观察小鼠在行为学实验中的表现是否会有所不同，进一步发现小鼠大脑中存在两条神经环路，在调控先天恐高反应中发挥相反的作用。这项研究成果的发表有利于帮助人们理解人类的恐高现象，并为后续恐高反应的神经机制研究提供了思路，也为后续药物开发提供了一些帮助。但由于目前神经科学领域对“恐高”的研究还十分有限，已有的研究主要集中在流行病学调查和影像学方面。尚博介绍道：“刚开始的时候我们完全不知道到底要怎么来研究恐高，以及如何建立一个比较可靠的行为学范式，而且提出评估恐高程度的指标也是经历了不断的修改，基本一切都是未知的；另一方面，我们组确实不是做行为和神经环路机制的，所以对技术和思路也不熟，包括研究过程中有一部分是需要去做前庭系统，我对前庭系统非常陌生。”为了观察小鼠的恐高表现，他们需要多次制作高台，尚博笑着说：“那段时间我们不是在买亚克力，就是在买亚克力的路上，淘宝的订单截图可以拉很长。”为了了解前庭系统，尚博甚至鼓起勇气联系了交大六院耳鼻喉科的师兄，后又经过导师的介绍，到上海交大交流学习了一段时间，才慢慢克服了这些技术难题。“在我看来，合作真的是非常重要，这项研究也是大家共同努力的结果！”尚博说。截至目前，这项研究还在继续。 无心插柳，顺应偶然性机遇蕴含在变化之中 谈及当时是怎么想到要研究这个课题，尚博笑言：“这还真的挺有趣的，确实是无心插柳柳成荫的故事。”说起来，尚博所在的课题组主要的研究方向其实是孤独症谱系障碍以及神经发育。尚博最开始加入团队的时候，主要对孤独症谱系障碍风险基因的神经机制展开研究。可是当时的课题进展并不顺利，实验结果也不稳定。但也正是在这一次次的挫败中，课题组偶然间发现，实验小鼠在旷场实验中的自发运动量和焦虑水平都没什么变化，在高架O迷宫中却表现得特别焦虑，对高度的刺激非常敏感。他们又开始查阅文献、探究基因突变小鼠异常恐高的原因……“确实没想到当初那个课题能发展到现在这样。”尚博说。一次偶然，课题组开始了对恐高症的研究；又一次机缘巧合，课题组开始了与瑞沃德的合作。“其实在第一轮投稿的时候，我们已经通过化学遗传的方法发现了腹侧外侧膝状核（vLGN），特别是其中的抑制性 GABA 能神经元，还有 vLGN 到下游中央导水管周围灰质（Periaqueductal gray, PAG）参与调控恐高。但因为化学遗传没能实时观察到神经元对高度刺激的响应，所以审稿人明确提出希望我们可以补充光纤记录的实验。”说来也巧，刚好在补实验阶段，实验室就有一台瑞沃德的光纤记录系统。尚博所在实验室里的瑞沃德光纤记录系统 “我们用瑞沃德光纤记录系统做了对照实验，发现确实取得了很好的结果。而且我们原来第一轮投出的内容，它使用到的技术其实比较单一，在后面补实验增加了光纤记录这样在神经环路领域比较常用的技术，得到了导师的认可，这也对于我们这一项成果的发表有很大的帮助。”尚博在交谈中也对瑞沃德光纤记录系统表达了认可：“瑞沃德的光纤系统操作简单，使用方法也比较容易学习，分析软件也十分方便，可以快速给出想要的图，同时还可以计算线下面积、叠加不同个体的数据，对我们的实验有很大的帮助。”“在我看来瑞沃德是国内做得很好的品牌了，我也很开心看到国产的仪器近年来做得越来越好了，大家就有更多的选择。”该研究使用光纤记录检测了腹侧外侧膝状核（vLGN）脑区GABA能神经元和外侧/腹外侧导水管周围灰质（l/vlPAG）脑区谷氨酸能神经元的钙信号变化 “其实我们还挺幸运的，文章只返修了一轮。”尚博感慨道。采访过程中，尚博不止一次说起：“我认为自己一直都是一个比较幸运的人。”在尚博的自述中，她说到，高考、考研都比较顺利，父母愿意支持自己的选择，师兄会手把手带着她做实验、交流科研思路，师妹们会鼎力支持课题的进展，导师们也会在大家做实验情绪爆炸的时候给予足够的鼓励……“所以我真的觉得自己是很幸运的人。”尚博课题组合照（从左到右依次为尚蔚、袁小兵教授、谢双翼、潘逸萱副研究员、冯文博） 发现了吗？伟大的成就，其实并没有所谓的可复制的成功脚本，它们往往没有经过周密的计划便诞生。不管是做实验，还是生活，我们不时地顺应偶然性，也不见得是坏事。就像尚博所说的：“意外真的常有发生，一切都在你的计划之内，是非常小概率的事件，所以你要时刻地根据实际情况来灵活调整自己的方案或者计划，多一些Plan B。”不管是“无心插柳”，还是“有心栽树”，幸运会不断出现在你努力的路上！我们也祝福尚蔚博士及团队在自己热爱的领域里勤耕不辍！ 如果您想了解尚蔚博士课题组同款瑞沃德多通道光纤记录系统长按识别下方二维码进行预约我们将会有专业人员与您联系▽

所周知，细胞会自然衰老和死亡，但细胞蛋白质的适当调节对我们衰老时保持大脑健康至关重要。在神经退行性疾病中，蛋白质聚集体（或错误折叠蛋白质的团块碎片）扩散到邻近的细胞，但对这些有毒物质是如何转移的科学家们仍然知之甚少。　　近日，发表在《美国国家科学院院刊（PNAS）》上的一项研究中，来自美国罗格斯大学新布伦瑞克分校的研究人员首次从分子水平上了解了在阿尔茨海默症和帕金森病等神经退行性疾病模型中，有毒蛋白质是如何调控的。在这项研究中，研究人员对秀丽隐杆线虫模型进行了研究，线虫受到压力的神经细胞可以将神经毒性蛋白质以囊泡的形式挤压出来，这些囊泡被称为exoophers。研究人员还研究了特定的压力如何影响exoophers被挤压出来。他们发现，形成exoophers需要特定的细胞信号，而出人意料的是，禁食可以显著增加exoophers的产生。此外，这项研究还发现了三种在禁食期间增加exoophers产生的细胞途径。　　该研究第一作者、罗格斯大学新布伦瑞克分校分子生物学和生物化学系博士后研究员Jason Cooper说“在神经退行性疾病中，有毒蛋白质会扩散到邻近细胞以促进细胞死亡。鉴于在衰老和神经退行性疾病中管理蛋白质聚集体的重要性以及对这些聚集体如何转移的生物学知之甚少，对转移机制的详细了解可能会揭示以前的未被识别的治疗靶点”。 　　论文链接：　　https://www.pnas.org/content/118/36/e2101410118

2022年6月20日，清华大学时松海课题组在 Nature Neuroscience 期刊在线发表了题为：Metabolic lactate production coordinates vasculature development and progenitor behavior in the developing mouse neocortex（乳酸代谢调控小鼠大脑新皮层血管生长和神经前体细胞行为）的研究论文。该研究揭示了大脑新皮层发育过程中的早期增殖型放射状胶质前体细胞（Radial glia progenitor，RGP）具有更强的糖酵解代谢能力并大量合成和分泌乳酸，进而调节血管生长及其自身增殖分裂特性。大脑新皮层是神经系统的最高级中枢，理解大脑新皮层的发育组装及工作机制是脑科学乃至整个自然科学的终极目标之一。研究大脑新皮层的发育及其调控机制有助于更好地理解其细胞组成和结构特性，进而推动生理功能和运行工作机制的认知，同时对相关疾病的诊断治疗有着至关重要的意义。大脑新皮层是进化的末期产物，其发育是一个高度复杂且受到多种因素的共同调节的生物学过程，这也为系统性研究其内在机制带来了诸多挑战。为此该研究从细胞最为基本特征—细胞代谢的角度出发，揭示了细胞代谢方式及相关产物在调控大脑新皮层发育过程中的关键作用和机制，为更好的理解大脑皮层发育机制提供了重要的理论补充。放射状胶质前体细胞（RGP）是大脑发育最为关键的一种神经前体细胞，其分裂产生大脑皮层几乎所有的神经元和胶质细胞。在小鼠发育早期（E10.5-E11.5），大脑新皮层中几乎没有血管生长，此时 RGP 以对称分裂进行增殖。伴随着血管的生长，RGP 也随之改变其分裂方式，以不对称分裂进行神经细胞产生。基于单细胞代谢状态分析，该研究首先发现大脑新皮层发育过程中，随着 RGP 谱系发生过程的进行，RGP 及其子代细胞具有不同的代谢状态，并呈现出不同的代谢特征。在此基础上，结合基因表达分析、细胞代谢类型分析以及碳代谢流分析多方面研究，进一步发现进行对称分裂的增殖型 RGP 具有更强的糖酵解代谢能力，并大量合成和分泌乳酸，而进行不对称分裂的分化型 RGP 具有更强的氧化磷酸化代谢能力，并积累高浓度的乙酰辅酶A。图1: 单细胞代谢状态分析揭示神经细胞代谢特征为深入探讨细胞代谢方式与大脑新皮层发育的相互关系，研究团队考察了具有强糖酵解代谢能力的增殖型 RGP 对早期大脑新皮层发育的影响，发现当抑制增殖型 RGP 的乳酸合成或分泌，导致大脑新皮层中乳酸浓度降低，血管生长出现缺陷。进一步分析发现，乳酸可以通过调节趋化因子配体 CXCL1 的表达来调节血管内皮细胞的迁移和增殖。此外，研究团队发现抑制增殖型 RGP 的乳酸合成代谢会系统性改变其基因表达谱并重塑细胞代谢方式，导致 RGP 过早分化。为探讨这一内在机制，研究者发现与分化型 RGP 相比，增殖型 RGP 呈现出更长的线粒体形态，抑制或阻断乳酸合成或分泌都会导致线粒体长度大幅度缩短，进而导致 RGP 分化。该结果表明增殖型 RGP 通过加强乳酸合成来影响线粒体形态，进而保持其对称分裂增殖特性。图2: 乳酸合成代谢调控早期大脑新皮层发育清华大学生命科学学院时松海教授为本文通讯作者，清华大学生命科学学院2017级博士董晓翔为本文第一作者。清华大学生命科学学院张强强博士和马健博士、清华大学生命科学学院博士研究生于翔宇和王玎，以及美国达特茅斯学院本科生马嘉明为本文共同作者。该研究得到了清华大学实验动物中心和生物医学测试中心的大力协助和支持。该研究获得了国家自然科学基金委创新群体基金、国家科技部脑科学与类脑研究基金、北京市教育委员会卓越青年科学家计划、北京市科技委员会科技计划、北京生物结构前沿研究中心、生命科学联合中心和北京脑科学与类脑研究中心的资助。

记者从中科院深圳先进技术研究院获悉，该院郑海荣课题组携手国内外合作者，实现了利用超声辐射力效应对物体进行非接触的操控、搬运以及筛选。这使得利用声波进行一定距离的&ldquo 隔空探物&rdquo 成为现实。相关成果于6月11日发表于《应用物理评论》杂志。 　　据了解，声波操控技术利用声场中的颗粒对声波产生的反射、折射、吸收等效应引起的动量在声波与颗粒之间交换，通过颗粒受到的力作用对其进行操控。声子晶体(人工周期结构)是具有声子带隙的人造周期弹性介质结构。利用声波在不同周期结构材料中的传播规律，以及不同材料的组元及其结构对能带结构和带隙的调控机制，可以设计优化声子晶体以对声场形态进行调制，从而控制声波的传播和分布。 　　在该研究中，郑海荣课题组提出通过设计制造的人工周期结构对换能器发射波束进行再调控，首次利用声子晶体板兰姆波诱发的透射增强机制，产生高度局域化的声辐射力，对同种材料不同尺寸或相同尺寸不同材料的微纳米颗粒成功实现捕获、排列、移动、筛选等操控。 　　由于组成&ldquo 声筛&rdquo 的声子晶体板共振频率由晶格常数和板厚等结构参数决定，因此可设计优化捕获力的激励频率以及微纳米颗粒的筛选尺寸。又因为颗粒尺寸小于晶格常数，且晶格常数为兰姆波波长，小于同频率声波在水中的波长，所以&ldquo 声筛&rdquo 对微纳米颗粒的操控具有亚波长特征。因此，&ldquo 声筛&rdquo 实现了对亚波长微纳米颗粒的可调控操控，其在生物医学工程、3D打印、催化反应和材料科学等领域具有广泛的应用前景。 　　据介绍，利用&ldquo 声筛&rdquo 技术可研制出精确可靠、成本低廉的微纳米颗粒控制器件，为研究金属、细胞、蛋白质、DNA等微纳米颗粒及其微纳米结构的装配、基本力学、物理和生化特性提供重要研究手段，为用于细胞、血小板、蛋白质等生物颗粒筛选的新型生化分析仪器研制提供技术支持。 　　据悉，该成果已被《应用物理评论》杂志推荐为&ldquo 研究亮点&rdquo 和&ldquo 特色研究&rdquo ，并受到国内外同行的广泛关注。

据日本科学技术振兴机构（JST）网站消息，大阪大学蛋白质研究所、东京都健康安全研究中心等机构的科研人员共同组成的研究团队发现胚胎母体体温控制与胚胎神经细胞发育之间的关联。该项研究成果近期发表在《Nano Letters》,题为：“Microscopic temperature control reveals cooperative regulation of actin–myosin interaction by drebrin E”。　　神经细胞轴突的前端是决定轴突生长导向的生长锥（growth cone），其中含有肌球蛋白（myosin）、肌动蛋白丝(actin filament)和胚胎型脑发育调节蛋白（drebrin E）。前期研究表明，肌球蛋白和肌动蛋白丝相互作用决定细胞的形态，而drebrin E抑制两者的相互作用。在动物胚胎成长初期，随着神经细胞的发育成熟，drebrin E的浓度逐渐降低。但是，在接近体温的温度下，drebrin E的浓度变化对肌球蛋白和肌动蛋白丝相互作用的影响尚不明确。　　此次，科研人员着眼于动物胚胎神经细胞中的蛋白质以及温度对蛋白质间相互作用的影响，运用上述三种蛋白质，在人工环境下再现细胞内部的现象。科研人员运用局部热脉冲法进行实验，克服了肌球蛋白因加热而失去活性的技术难题，实验显示，在室温的情况下，drebrin E会阻碍肌球蛋白和肌动蛋白丝的相互作用，与前期研究一致。此外，科研人员发现温度在37度且drebrin E浓度在活体浓度范围内的情况下，drebrin E浓度的些许变化便可影响肌球蛋白和肌动蛋白丝相互作用的强弱，通过调节drebrin E的浓度可以有效控制相互作用的强弱。但是，如果温度低1度，即便大幅改变drebrin E的浓度，相互作用的强弱也无法出现相应的变化。　　研究显示，drebrin E的浓度变化对肌球蛋白和肌动蛋白丝相互作用强弱的调控仅在生理温度下有效，即使周围环境温度发生变化，只要胚胎母体体温控制在37度左右，胚胎神经细胞就可正常发育，揭示了母体体温精准控制对于神经细胞正常发育的重要性。 　　原文链接：　　https://www.jst.go.jp/pr/announce/20211109/index.html

黑素皮质激素3受体(MC3R)一直被认为在新陈代谢和能量平衡中发挥着重要的作用。20年前，MC3R基因被发现，并被证明这种基因的缺失会导致小鼠生长减缓。　　近期，英国剑桥大学的研究团队发现，MC3R是调控人类儿童生长速度和青春期发育时间的关键蛋白。该研究结果在《Nature》上发表，题为：MC3R links nutritional state to childhood growth and the timing of puberty。　　大脑可以通过调节行为、生长、营养分配和发育等调控体细胞能量储存状态，比如中枢黑素皮质素系统通过黑素皮质素4受体（MC4R）控制食欲、食物摄入以及能量消耗。研究人员发现，MC3R可以调节性成熟的时间、线性生长速度和去脂体重的增加，这些过程都与能量有关。对MC3R功能缺失突变的人进行跟踪，他们青春期开始的时间比正常人晚，与之前在小鼠中的研究结果一致，他们的线性生长、去脂体重和胰岛素样生长因子1（IGF1）的水平都有所下降。缺乏MC3R的小鼠性成熟延迟，生殖周期长度对营养补给不敏感。MC3R基因在控制生殖和生长的下丘脑神经元中大量表达，发育过程中表达增加，与性成熟的调节作用一致。　　这些发现表明，中枢黑素皮质素途径通过MC4R信号控制能量的获取和储存，而通过MC3R信号主要调节能量向生长、去脂体重和性成熟时间的分配。 　　论文链接：　　https://www.nature.com/articles/s41586-021-04088-9

在阿尔茨海默病（AD）进展中，存在beta淀粉样蛋白（β-Amyloid，Aβ）的积累。Aβ在受影响的脑组织区域形成病理性聚集，被认为与AD的发生、进展和表型密切相关。多种翻译后修饰（如磷酸化、硝基化、糖基化等）对Aβ的病理性聚集及体内生物活性具有重要且不同的调控作用。在AD患者脑内，多种病理相关蛋白的糖基化位点、数量和水平都发生了显著性改变，表明了糖基化修饰在AD发生和发展中的重要意义。2011年，科学家对AD病人脑脊液中的Aβ片段进行鉴定，检测到之前未在哺乳动物中发现的酪氨酸O-糖基化修饰，然而由于天然来源的翻译后修饰蛋白丰度低、微观不均一等困难，Aβ糖基化修饰的生物学功能及在疾病中的作用尚未能得以阐释。　　近日，中国科学院上海有机化学研究所生物与化学交叉研究中心刘聪课题组与北京大学药学院董甦伟课题组合作，在J. Am. Chem. Soc.上发表题为O-Glycosylation Induces Amyloid-β to Form New Fibril Polymorphs Vulnerable for Degradation的研究论文，利用化学合成策略构建了一系列含不同O-糖基化修饰的均一结构Aβ，并系统研究了糖基化修饰对Aβ病理性聚集的调控作用及其构效关系。　　该研究中，研究人员首先合成了三种O-糖修饰的酪氨酸砌块，糖基分别是α-GalNAc, Galβ1-3GalNAc和Neuα2,3Galβ1-3GalNAc。然后，通过固相多肽合成策略将上述三种酪氨酸砌块制备相应的Aβ糖肽。然而，Aβ含有较多大位阻氨基酸，且自身疏水性强、容易聚集，再加上糖基的引入，给Aβ糖肽的合成带来了不少困难。为了克服这些合成难题，研究人员利用微波辅助的合成策略以及多赖氨酸亲水标签等方法，以较高效率获得了结构均一、含有不同O-糖修饰的Aβ糖肽。他们进一步对三种Aβ糖肽和不含糖链的Aβ多肽进行性质表征，发现糖基化修饰能够显著抑制Aβ的聚集，并且抑制效果与糖链结构相关。通过对Aβ聚集/解聚动力学的进一步研究，表明糖基修饰可以降低纤维结构的稳定性。在酶解实验中，糖基修饰的Aβ纤维表现出了更差的酶解稳定性。　　为进一步阐述糖基化修饰降低Aβ纤维稳定性的分子机理，研究人员通过冷冻电镜技术（Cryo-EM），获得了Galβ1-3GalNAc糖型Aβ纤维的3.1埃近原子级分辨率结构。糖基修饰的Aβ组装形成了一种全新的淀粉样纤维结构，其纤维核心由6-42位氨基酸残基组成，并且在Tyr10残基侧链附近可以观察到修饰糖基的电子密度。通过与未修饰的Aβ纤维核心结构进行比较，研究发现Tyr10的糖基化会增大其与相邻氨基酸残基的空间位阻，从而导致整个Aβ纤维核心结构的重排。相较而言，糖基化Aβ纤维的结构具有更小的原纤维间交互界面，且仅由两对盐桥（Asp23和相邻原纤维的Lys28）所维持。这为糖基化修饰降低Aβ纤维稳定性提供了分子层面的解释。　　该工作首次发现糖基化修饰在动态调控Aβ病理性聚集方面的重要功能，为后续研究不同糖基修饰对神经退行性疾病病理蛋白聚集的生物活性及病理毒性的调控作用，提供了有利的研究工具及新的研究思路。该工作得到了国家自然科学基金委、北京市自然科学基金委和中科院稳定支持基础研究领域青年团队计划的资助。　　论文链接

p style=" text-align: justify " & nbsp & nbsp 近日，国家重点研发计划项目“功能与寿命可调控的农用覆盖材料低成本制造技术与产业化”执行年度工作进展汇报会在长春召开。该项目取得多项重要进展，我国农膜研发与应用正在朝多功能、长寿命、可调控、低成本、能降解、专用型方向发展。 /p p style=" text-align: justify " & nbsp & nbsp 我国农膜生产和使用量均为世界第一，在发展设施农业、提高资源利用率、实现周年优质高效生产等方面发挥着越来越重要的作用。作物生长需要的兼具多功能、长寿命、专用型大棚膜较少，可生物降解地膜生产成本偏高，产品功能与作物需求不匹配、难调控等突出问题，制约着相关应用。围绕这些问题，由山东农业大学牵头，中国科学院长春应用化学研究所、浙江大学、北京华盾雪花塑料集团有限公司和华中科技大学等16家单位共同开展了“功能与寿命可调控的农用覆盖材料低成本制造技术与产业化”研究，团队科研人员开展产学研用协同创新，取得了良好成效。 /p p style=" text-align: justify " & nbsp & nbsp 长春应化所科研人员通过定制棚膜专用料，突破了长寿命、高接枝、双光效、强化涂覆协同增效以及低成本制造等关键技术，新产品系统调控了棚膜的流滴、消雾、防尘、调光等功能，技改6000吨/年节能高效棚膜生产线，产品部分关键指标超过国外同类产品。科研人员探明甜椒、番茄、茄子等作物栽培光质需求，开发的茄果类蔬菜专用棚膜改善作物品质，提高产量10-30%。成果已推广至国内5家企业，新产品在10个省、市示范应用8万多亩。 /p p br/ /p

近日，中科院大连化学物理研究所研究员卢宪波和研究员陈吉平团队在电化学生物传感器的研发中取得新进展。团队设计合成了一系列二维导电金属有机框架（cMOFs），在此基础上制备的生物传感器展现出优异的电化学性能，实现了多种介质中神经毒剂的超灵敏抗干扰快速检测。相关成果发表在《分析化学》上。由于MOFs超高的孔隙率、巨大的比表面积以及可调整的结构和性能，各个领域已经对其展开了广泛的研究。然而，绝大多数MOFs的固有绝缘特性，阻碍了其在电子器件中的应用。卢宪波和陈吉平团队一直致力于新型纳米传感器在环境污染物快速检测上的应用研究。神经毒剂的急性毒性可致人、动物等死亡，其在化学中毒性疾病发病占比最高，亟需发展快速、廉价的检测方法满足应急检测需求。该工作中，团队合成了一系列基于不同金属中心和共轭有机配体的cMOFs，其良好的导电性和稳定性以及纳米尺度上活性位点的有序排列展现出对提高传感器关键性能的优异协同效应，而良好的导电性源自于金属中心和共轭配体之间的面内扩展d-π共轭。研究人员通过对cMOFs结构的原子级调整，发现了金属中心的种类以及孔径大小在电化学性能中的决定性作用。超小的羟基苯醌配体（THQ）具有明显的二维螯合效应，进一步提高了cMOF的导电性和稳定性。团队开发了基于cMOFs的电化学生物传感器，发现基于Cu3(THQ)2的传感器性能优异，通过显著降低信号底物的氧化电位提高了传感器的抗干扰能力，同时传感器灵敏度提高达到一个数量级。研究进一步证明了Cu3(THQ)2上密集的混合价铜和分析物之间电荷转移的重要作用，实现了多种介质中神经毒剂的超灵敏抗干扰快速检测。这项研究展示了cMOFs作为新型电极材料在电化学传感上的巨大潜力。

光学散射是指光在传播过程中与散射体相互作用，导致光线的方向和强度发生改变的现象。在复杂的光学系统中，光学散射可能会导致信息混叠和掩盖，从而阻碍光学信息的有效提取。为了解决这个问题，人们会使用各种技术手段来降低散射，提高信息提取的准确性和效率。在复杂的光学系统中，光学散射带来的信息冗杂主要表现于以下两个方面：（1）携带信息的光、在传播过程中与散射体相互作用导致的真实信息扰乱与混叠；（2）没有携带信息的光、依然以散斑炫光等方式进入光学成像系统，从强度上掩盖了携带信息的光信号。这两种情况都会阻碍光学信息的有效提取。近年来，人们已经通过光场调控技术对入射光场进行相位预补偿，实现了目标区域的光学干涉相消（即散斑眩光消除）。然而，由于当前的优化算法过于冗杂低效且准确度不够，实验中获得的散斑眩光消除效率远低于理论预期。此外，缺乏合适的物理模型及理论指导限制了可消除散斑眩光范围的面积。因此，在有限的调控模式下，如何高效地实现大规模散斑眩光消除是目前亟待解决的问题。为解决上述问题，中山大学电子与信息工程学院、广东省光电信息处理芯片与系统重点实验室的李朝晖、沈乐成研究团队提出了一种新型光场调控方案实现大范围散斑眩光消除。该方案可在400个调控模式下对于400个光学散斑（接近于实验中所用相机的全部有效成像范围）进行消除，总计算耗时不超过1秒。相关研究成果发表于Photonics Research 2022年第12期。研究团队以Gerchberg-Saxton（GS）算法为原型，搭建了经由双阶段GS算法迭代的大规模散斑眩光消除方案，称之为TAGS（Two-stage matrix-assisted glare suppression）。该方案可在直接强度测量条件下完成散斑传输特性的精准解析，进而实现大范围的散斑眩光消除。此外，该方案还巧妙地借助目标区域外随机生成的辅助传输矩阵来提高收敛准确性，使得该方案在实际应用中能够获得更高的鲁棒性。图（a）为双阶段GS消除方案示意图，图（b）为消除前的散斑图，图（c）为大范围散斑眩光消除后的图像。图（a）TAGS方案的原理示意图，其中粉色迭代圆环代表经由第一阶段GS算法迭代的传输矩阵测量，蓝色迭代圆环代表第二阶段GS算法迭代获得可用于眩光消除的调制波前；（b）、（c）大范围散斑眩光消除实验结果该文通讯作者之一沈乐成博士表示: “TAGS的优异特性使得我们可以大幅降低测量难度与计算复杂度，使得有限调控模式下的大规模散斑眩光消除成为可能。后续我们将基于该工作，进一步探索更加高效的基于传输特性解析的散斑眩光消除方法，开展多光谱的散斑眩光消除及成像应用。”

近期，中国科学院上海光学精密机械研究所红外光学材料研究中心研究员董红星和张龙团队，在相干调控的双向吸波器研究方面取得进展。该工作采用双层ITO超构表面构造吸波器。这一吸波器具有双向宽带的微波吸收以及相干控制的可调谐性能，同时在可见光波段的平均光学透过率为78.25%，可用作未来智能隐身光窗。相关研究成果以Transparent Bilayer ITO Metasurface with Bidirectional and Coherently Controlled Microwave Absorption为题，发表在《先进光学材料》（Advanced Optical Materials）上。超构表面是一种由周期性结构单元构成的人工复合材料，能够实现自然材料所不具备的奇异电磁特性，形成了材料、器件研究领域的新范式。其中，超构表面吸波器具有厚度薄、重量轻、吸收率高等优点，在电磁屏蔽、隐身和无线通信中具有广阔应用前景。然而，目前传统的吸波器普遍采用MIM结构设计框架，仅能对正向入射的电磁波实现吸收而反向电磁波被完全反射，这降低了整体电磁能的利用率。同时，它们存在不可调谐以及光学不透明的缺点，不能满足新一代电磁屏蔽光窗智能化和集成化的需求。针对上述问题，该团队利用光学透明的ITO材料设计超构表面，理论提出并实验验证了一种双向吸收、相干调控、光学透明的微波吸波器，在24.49–34.39 GHz的宽带频率范围内实现了90%以上的双向电磁波吸收，且在光学波段的平均透过率为78.25%；此外，通过添加反向入射电磁波并调节两束入射电磁波之间的相位差，可以对吸收性能进行动态相干调控。该工作解决了目前传统吸波材料单向性、带宽窄、不可调以及光学不透明的问题，为未来智能隐身光窗的设计提供了新的思路和解决方案。研究工作得到国家自然科学基金和上海市青年拔尖人才计划等的支持。图1. （a）所提出的超构表面微波吸波器示意图；（b）单元结构示意图；（c）实验制备的样品；（d）实验测得的光学透过率。图2. （a）实验和仿真得到的正向入射电磁波吸收谱；（b）实验和仿真得到的反向入射电磁波吸收谱；（c）双干调控示意图；（d）两束入射电磁波之间不同相位差所对应的相干吸收谱。