药效学研究技术

2024年7月17日，国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）连续发布1个指导原则、2个指导原则征求意见稿和1个ICH《M12：药物相互作用》指导原则及问答文件实施建议和中文版意见：《胃食管反流病治疗药物临床试验技术指导原则》；《疫苗佐剂非临床研究技术指导原则（征求意见稿）》；《中药药效学研究技术指导原则（征求意见稿）》；ICH《M12：药物相互作用》指导原则及问答文件实施建议和中文版意见。01《胃食管反流病治疗药物临床试验技术指导原则》通知原文：为规范和指导胃食管反流病治疗药物临床试验，提供可参考的技术规范，在国家药品监督管理局的部署下，药审中心组织制定了《胃食管反流病治疗药物临床试验技术指导原则》（见附件）。根据《国家药监局综合司关于印发药品技术指导原则发布程序的通知》（药监综药管〔2020〕9号）要求，经国家药品监督管理局审查同意，现予发布，自发布之日起施行。特此通告。国家药监局药审中心2024年7月16日适用范围：本指导原则适用于化学药品和治疗用生物制品的药物研发，仅作为推荐性建议。应用本指导原则时，还应同时参考药物临床试验质量管理规范（GCP）、国际人用药品注册技术协调会（ICH）和其他境内外已发布的相关指导原则。附件：胃食管反流病治疗药物临床试验技术指导原则.pdf02 ICH《M12：药物相互作用》指导原则及问答文件实施建议和中文版意见通知原文：为推动新修订的ICH指导原则在国内的平稳落地实施，我中心拟定了《M12：药物相互作用》指导原则及问答文件实施建议，同时组织翻译了中文版。现对M12指导原则及问答文件实施建议和中文版公开征求意见，为期1个月。如有修改意见，请反馈至联系人电子邮箱：gkzhqyj@cde.org.cn 。国家药品监督管理局药品审评中心2024年7月17日适用范围：本指导原则的适用范围仅限于药代动力学相互作用，重点关注代谢酶和转运体介导的相互作用。这些方面通常适用于化学小分子的开发。仅简要介绍了生物制品的DDI评价，重点是单克隆抗体和抗体-药物偶联物。本指南提供了体外和体内（本文中“体内”和“临床”可以互换）代谢酶或转运体介导的抑制或诱导相互作用的研究方法，以及如何将研究结果转化为适当的治疗建议。本指导原则还包括如何评价代谢产物介导的相互作用的建议，同时也涵盖了采用基于模型方法的数据评价和DDI预测。其他治疗技术的发展和出现，如寡核苷酸、小干扰核糖核酸和肽，得到了认可。但这些内容超出了本指南的范围。 建议参考地区性指导原则。其他类型的药代动力学相互作用，例如对吸收的影响 （如，胃pH值变化、胃动力变化、形成螯合物或络合物等）、 食物影响或蛋白结合置换，不属于本文件的范围，建议参照 地区性指导原则。同样，药效动力学相互作用导致的DDI也不在本指导原则的范围内。附件：M12及问答实施建议.pdf M12指导原则中文版.pdf M12指导原则英文版.pdf M12问答文件中文版.pdf M12问答文件英文版.pdf03 《疫苗佐剂非临床研究技术指导原则（征求意见稿）》通知原文：为更好地指导疫苗佐剂非临床研究和评价，促进新型佐剂以及创新佐剂疫苗的研发，经广泛调研和讨论，我中心组织起草了《疫苗佐剂非临床研究技术指导原则（征求意见稿）》。我们诚挚地欢迎社会各界对征求意见稿提出宝贵意见和建议，并及时反馈给我们，以便后续完善。征求意见时限为自发布之日起1个月。请将您的反馈意见发到以下联系人的邮箱：联系人：吴爽、尹华静联系方式：wush@cde.org.cn、yinhj@cde.org.cn感谢您的参与和大力支持。国家药品监督管理局药品审评中心2024年7月17日适用范围：本指导原则适用于预防和治疗感染性疾病的疫苗中的佐剂，旨在为其非临床研究的设计和开展提供一般性技术建议，以促进新型佐剂以及创新佐剂疫苗的研发。本指导原则不适用于可对疫苗其他活性成分起佐剂效应的抗原或通过重组 DNA 技术使之成为抗原分子（如融合蛋白）或免疫原（如载体疫苗）的固有组成部分的免疫刺激分子，也不适用于半抗原或抗原的载体蛋白〔如用于结合多糖的 CRM197、脑膜炎球菌外膜蛋白(OMP)、破伤风类毒素和白喉类毒素〕。本指导原则中涉及的新佐剂是指尚未用于已上市疫苗的佐剂，包括以往未研究过的全新佐剂或含有以往未研究过的全新成分（注释 2）的佐剂/佐剂系统、已获得一定安全性数据（动物和/或人体数据）但尚未上市的佐剂或在已用于上市疫苗的佐剂基础上发生重大变更的佐剂附件：《疫苗佐剂非临床研究技术指导原则（征求意见稿）》.pdf 《疫苗佐剂非临床研究技术指导原则（征求意见稿）》起草说明.pdf 《疫苗佐剂非临床研究技术指导原则（征求意见稿）》征求意见反馈表.docx04《中药药效学研究技术指导原则（征求意见稿）》通知原文：为促进中医药传承创新发展，遵循中医药研究规律，提高中药药效学试验的水平和质量，推动中药新药的研究与发展，经广泛调研和讨论，我中心组织起草了《中药药效学研究技术指导原则（征求意见稿）》。我们诚挚地欢迎社会各界对征求意见稿提出宝贵意见和建议，并及时反馈给我们，以便后续完善。征求意见时限为自发布之日起1个月。您的反馈意见请发到以下联系人的邮箱：联系人：黄芳华，周植星联系方式：huangfh@cde.org.cn，zhouzhx@cde.org.cn感谢您的参与和大力支持!国家药品监督管理局药品审评中心2024年7月17日主要内容：本指导原则的主要内容包括概述、中药药效学研究一般原则、中药新药药效学研究的阶段性、基本内容、结果分析与评价五个部分。第一部分“概述”介绍了指导原则的起草背景，明确了指导原则的适用范围。第二部分“中药药效学研究一般原则”阐述了中药药效学研究的研究目的和一般原则。第三部分“中药新药药效学研究的阶段性”阐述了中药研发过程中的中药药效学研究的分阶段要求。第四部分“基本内容” 阐述了受试物、主要药效学研究、次要药效学研究的关注点和相关要求。第五部分“结果分析与评价”阐述了对药效学研究结果进行科学分析和全面评价必要性和重要性。附件：《中药药效学研究技术指导原则（征求意见稿）》.pdf 《中药药效学研究技术指导原则（征求意见稿）》起草说明.pdf 征求意见反馈表.docx

多个类器官串联共培养在药代动力学和药效学研究中的意义翻译整理：北京佰司特贸易有限责任公司，2023-07-04目前用于药物开发的体外实验平台无法模拟人体器官的复杂性，而人类和实验室动物的系统差异巨大，因此现有的方案都不能准确预测药物的安全性和有效性。德国、葡萄牙和俄罗斯的研究团队通过德国TissUse GmbH公司的微流控多器官串联芯片培养（MOC）平台，测试毒物对多器官的作用，揭示了基于微流控的多器官串联共培养能够更好的模拟人体的生理学环境。在体外培养条件下，由于氧气和营养供应有限，类器官培养往往会随着时间的推移而去分化。然而微流控系统中通过持续灌注培养基，更好地控制环境条件，如清除分泌物和刺激因子，并且培养基以可控流速通过，以模拟血流产生的生物剪切应力，因此类器官培养物可以保持良好的生长状态。在此，我们以神经球和肝脏在芯片上的串联共培养为例（参考文献：A multi-organ chip co-culture of neurospheres and liver equivalents for long-term substance testing，2015, Journal of Biotechnology）来说明一下。利用德国TissUse GmbH公司的微流控多器官串联芯片培养（MOC）平台，通过双器官串联芯片（2-OC）能够串联共培养人的神经球（NT2细胞系）和肝脏类器官（肝HepaRG细胞和肝HHSteC细胞）。在持续两周的实验中，反复加入神经毒剂2,5-己二酮，引起神经球和肝脏的细胞凋亡。跟单器官培养相比，串联共培养对毒剂更敏感。因此，多器官串联共培养在临床研究中可以更准确地预测药物的安全性和有效性。推测这是因为一个类器官的凋亡信号导致了第二个类器官对药物反应的增强，这一推测得到了实验结果的支持，即串联共培养的敏感性增加主要发生在较低浓度药物中。在体内，每个器官都保持着自己的独立性，同时通过血液中的细胞和因子，与其他器官保持相互通讯。保持体外培养物的表型的同时，如何维持组织和器官间的通信一直是该领域的一个挑战。所以，将几种类器官串联在一个共同的培养基的循环中，通过分泌的因子进行通讯和交流。模拟多器官之间的交流，可以研究每个器官代谢的产物对其他器官产生的影响，以及环境因子对于多器官的系统性效应。Anja Patricia Ramme 等科学家通过TissUse GmbH公司的MOC平台，结合微生理系统循环中人体器官的特点，设计了一个四器官串联芯片（4-OC），将小肠、肝脏、神经球和肾脏等器官串联起来培养，四种类器官均由来自同一健康供体的诱导多能干细胞预分化，在不含组织特异性生长因子的培养基中共培养14天。类器官串联共培养平台为研究器官-器官相互作用、系统稳态和药代动力学、疾病诱导和药物作用提供了一个更快、更准确、更经济、更具有临床相关性的方案。另外，哥伦比亚大学的科学家也开发了一种多器官串联芯片，建立了串联共培养心脏、肝脏、骨骼、皮肤的技术，发表于2022年的Nature Biomedical Engineering，中通过血液循环串联培养4个类器官，保持了各个类器官的表型，还研究了常见的抗癌药阿霉素对串联芯片中的类器官以及血管的影响。结果显示药物对串联共培养类器官的影响与临床研究结果非常相似，证明了多器官串联共培养能够成功的模拟人体中的药代动力学和药效学特征。 “最值得注意的是，多器官串联芯片能够准确的预测出阿霉素的心脏毒性和心肌病，这意味着，临床医生可以减少阿霉素的治疗剂量，甚至让患者停止该治疗方案。“ ----- Gordana Vunjak-Novakovic, Department of Biomedical Engineering, Columbia University

本论文发表在药理学专业期刊Acta Pharmacologica Sinica （2018）39：1373-1385，介绍了中国药科大学天然药物国家重点实验室药物代谢与药代动力学重点实验室团队在奥曲肽口服制剂抗胃粘膜损伤的研究中获得的药代动力学和药效学证据。 在生长抑素类似物中，奥曲肽（octreotide，OCT）是临床上常用的静脉或皮下注射药物，用于治疗生长激素、胃泌素或胰岛素分泌增加引起的各种疾病。为了评价OCT口服制剂开发的可行性，我们在几种动物模型上对OCT进行了系统的药动学和药效学分析。大鼠体内药代动力学研究表明，OCT灌胃给药的生物利用度极低（测得的大鼠OCT的平均血浆浓度-时间曲线；（B）口服剂量为30 mg/kg的OCT后大鼠各组织中的OCT浓度 使用仪器：岛津iMScope图2. OCT在小鼠胃内的空间分布及消除静脉注射OCT 0.1mg/kg ,给药后10min（a1，b1）、20min（a2，b2）、40min（a3，b3）、60min（a4，b4）和120min（a5，b5）OCT的空间分布（a1～a5：小鼠胃放大图；b1～b5：奥曲肽MS成像分析） 综上所述，灌胃给药后的组织特异性分布和良好的抗GMI保护作用使OCT的口服制剂成为可能，SSTR2在胃肠道的高表达有助于OCT的组织特异性分布和达到治疗效果。鉴于SSTR2介导的OCT的组织特异性分布特点和SSTR2在多种肿瘤细胞上的过度表达，口服OCT也可用于其他临床适应症，包括胃肠胰神经内分泌肿瘤和垂体腺瘤。本研究不仅为奥曲肽的进一步开发和临床应用提供了支持，而且为其他多肽类药物口服制剂的开发提供了新的途径。 文献题目《Pharmacokinetic and pharmacodynamic evidence for developing an oral formulation of octreotide against gastric mucosal injury》 使用仪器岛津LCMS-8050、iMScope 作者Xi-nuo LI, Tai RA0, Yang-fan XU, Kang-rui HU, Zhang-pei ZHU, Hao-feng LI, Dian KANG, Yu-hao SHAO, Bo-yu SHEN,Xiao-xi YIN, Lin XIE, Guang-ji WANG, Yan LIANGKey Lab of Drug Metabolism & Pharmacokinetics, State Key Laboratory of Natural Medicines, China Pharmaceutical University,Nanjing 210009, China

2011年6月22日，从霸王集团获得消息，专注于中草药快速消费品产品生产、研发的霸王国际集团与广州中医药大学合作项目——中草药日化药理药效研究联合实验室的揭牌仪式在广州大学城举行。据悉，该实验室是全国第一个推出目标明确开展中草药日化药理药效和安全性评价的联合实验室。此举昭示了霸王国际集团在持续发力，积极推动中草药产品生产产业化，努力促进中草药日化产品标准化、科学化、现代化的决心。 　　据了解，目前有不少化妆品企业和科研机构或大学合作，成立联合实验室。但目前看来，中草药日化产品仍没有可靠的药理数据达到国际化标准。霸王集团表示，希望通过该实验室的建立，为中药日化行业的健康发展起到引导的作用。 “广州中医药大学拥有雄厚的师资力量，在开展中医药研究方面具有丰富的经验和实力，作为中草药快消品的领军企业，霸王集团以“中药世家”为核心，拥有丰富的传统中医药文化资源。此次合作，是建立在双方相互的资源优势[2641.99 2.41%]上。”霸王集团首席执行官万玉华表示。 　　据介绍，联合实验室以广州中医药大学为技术核心，对“中药世家”的祖传秘方进行科学现代化开发，着眼于解决制约中药日化产业发展中的药理药效评价、安全性评价等瓶颈问题。旨在通过高新技术的运用，充分发挥中国传统中医药的优势和特色，提高中药的二次开发能力，研发和生产出有较高技术含量、较强研发竞争力的霸王中草药系列快速消费品。 　　据介绍，实验室将下设中医药理论研究室、药理药效研究室、提取工艺研究室、质量标准研究室，分别由中医药学院中青年骨干担任。实验室科研队伍固定人员中有21人来自广州中医药大学，其中教授和博士生导师10人，副教授6人。 　　实验室的合作情况将通过双方的产学研合作、学科建设和高水平研究成果等方面进行，除此之外，霸王和广州中医药大学强强联手，建立人才和促进人才流动机制，集中培养具有高素养的中医药专业硕士研究生和博士研究生，为霸王中草药产品的深度开发储备高级人才。 　　事实上，霸王集团在现代中药产业化的道路上一直都走在行业前沿。与广东工业大学合作的项目“超微粉碎联合酶法破壁技术在功能性防脱乌发育发中药有效成分提取工艺的研究”被广州市科学技术局确认为广州市科学技术成果 “一种墨旱莲皂苷类化合物的提取方法” 被确认为广州市科学技术成果，并成功申请到国家专利 “何首乌有效成分提取及配伍技术产业化开发”项目被列入“国家火炬计划” 其祛脂生发秘方、首乌黑发秘方等八大秘方更是入选了岭南中药文化遗产保护名录。霸王除了在广东罗东打造何首乌GAP种植示范基地，将计划在华东、华北、西北、西南等地区建立养生、养发、养颜等相关中药材的种植基地，确保优质的中草药原料。霸王集团宣称，不断深度挖掘中医药的科学价值和药用价值，推动传统中药产业实现突破性增长，从而为消费者提供品类繁多的高品质中草药快速消费品。 　　对于未来的展望，霸王集团表示将继续和国内各大知名中医院校展开合作，如今正与南方医科大学中医药学院、北京工商大学等院校积极接洽，寻求新的合作项目。霸王集团首席执行官万玉华表示，将不断的加大研发，推动中药产业的技术跨越，以实现传统中药产业向现代中药产业跨进。使本土的中草药日化产品更具国际竞争力，提升中草药产业的整体水平。

历时三年、我国目前采用标准最严格的中药循证临床研究项目完美收官。11月25日，由中华中医药学会、中国中西医结合学会、中国中医药科技开发交流中心联合举办的“稳心颗粒循证医学研究临床试验报告会”在人民大会堂举行，标志着我国中药药效机制研究取得重大成果，对中药现代化、国际化具有里程碑意义。 　　中药治疗心律失常虽然有悠久的历史和丰富的经验，但是中药新药上市后系统性评价缺失，影响了我国中药临床研究与评价的整体水平，临床用药缺乏客观评价，严重阻碍了具有独立知识产权的中药在国际上得到认同。循证医学是近年来在世界范围内兴起的西药疗效研究方法，其研究特点是大范围、多样本、双盲试验，因此研究结果客观、公正、权威。通过循证医学研究，能做出国际公认的药物疗效评价，选出真正值得医生和患者信赖的药物。于是，对中药稳心颗粒进行循证临床试验被提上了中国医学精英们的日程表。 　　稳心颗粒循证临床试验由中国工程院院士高润霖教授、阜外医院张澍教授为项目顾问，中国科学院院士葛均波教授和阜外医院华伟教授为研究主要负责人。中国医学科学院北京阜外心血管病医院、北京中医药大学东直门医院、首都医科大学宣武医院、解放军总医院、四川大学华西医院、复旦大学附属中山医院、中山大学第一附属医院、中南大学湘雅二医院、中国中医科学院广安门医院等全国60余家三甲医院参与。稳心颗粒循证医学临床研究项目是我国目前中药循证临床研究项目中，标准最严格的：采用最大规模大样本2400例，最多中心覆盖全国60余家三甲以上医院，随机双盲对照、纳入标准最严格，平均早搏次数 　　8640次/24小时，由卫生部心血管病防治中心生物统计室质量控制及数据统计，第三方独立专业组织管理监察，截止2012年9月，稳心颗粒循证医学临床研究项目完成2400例病例收集，顺利完成病例入组。统计分析显示，稳心颗粒对于房性早搏的治疗有效率为83.6%，对室性早搏疗效达到83%，能有效改善心悸、胸闷、失眠、乏力等临床症状，且无明显不良反应，安全性好。 　　稳心颗粒是我国第一个专门治疗心律失常的创新现代中药，1991年被列为国家八五科技攻关课题，1992年荣获中国中医科学院科技进步奖。2010年稳心颗粒被列入《中华人民共和国药典(2010版)》，是迄今为止我国药典中唯一一个治疗心律失常的中成药。多项国内外的基础实验与临床研究证实，稳心颗粒兼治广谱抗心律失常与心房选择性钠通道阻滞作用疗效确切、安全性良好，且没有化药治心律失常的致心律失常效应，已成为首选的抗心律失常的专利现代中药。 　　步长制药坚持疗效才是硬道理，以科技、学术、专家带动产业发展，高举专业化学术推广旗帜，优先发展独家专利中成药，目前已经形成覆盖全科室的系列独家中药品种72个，在心律失常领域又成功上市第一个专门治疗缓慢性心律失常的独家产品参仙升脉口服液。步长制药始终把诚信、质量、安全贯穿到生产经营全过程，以打造中国现代专利中药第一品牌为己任。步长制药创始人赵步长教授说：“为让世界人民更早更快更深地认知步长品牌，步长制药将以此次稳心颗粒循证临床试验为新的起点，继续大踏步向中药现代化、市场国际化的战略目标迈进。” 　　国家卫生部心血管病中心医学统计中心李卫教授评价说：“这个实验质量非常好，符合国际规范，符合美国FDA对上市前临床试验的要求，稳心颗粒循证医学临床研究成果标志着中国中药在不断发展的征途上迎来了一个崭新起点。”

抗生素的不当使用一方面贻误病情、导致复发感染，甚至造成人体菌群紊乱，诱导其它疾病的发生，另一方面则加速耐药菌乃至“超级细菌”的出现。因此，如何实现“快、准、狠”的抗生素精准用药既是精准医学的重要前沿，也是遏制耐药性蔓延的核心挑战之一。而准确全面的抗菌效果评价技术是抗生素精准用药的前提与基础。近日，中国科学院青岛生物能源与过程研究所单细胞中心与中山大学光华口腔医学院合作发表了基于重水标记单细胞拉曼成像的药物抗菌效果评价技术，在单个细菌细胞精度快速测量药物对细胞代谢活性的抑制性。以此为基础提出的“基于代谢活性的最低抑菌浓度”(“MIC-MA”指数)，与目前临床用药普遍依据的“最低抑菌浓度”(“MIC”指数)相比具有重要的特色与优势，因此有望成为指导临床精准用药的新标准之一。该工作近期发表于《分析化学》(Analytical Chemistry)。　　据专家估算，目前在必须使用抗生素治疗的临床案例中，高达30~50%存在着治疗方案制定、抗生素选择或抗生素疗程等方面的错误 在重症监护中，约30~60%的抗生素处方均存在非必要抗生素的滥用、非对症抗生素或者非最佳抗生素组合方案等问题。与此同时，目前每年约有70万人死于耐药菌感染 到2050年，这一数目将激增至每年1000万人，大约为每年死于各种癌症的病人总数。因此，2016年9月22日联合国大会193个成员国共同签署了历史性宣言，承诺通力合作扫除“超级耐药病菌”。2016年8月26日中国国家卫计委等14部门联合印发的《遏制细菌耐药国家行动计划(2016-2020)》中明确提出，要“加强抗菌药物应用和耐药控制体系建设”和“完善抗菌药物应用和细菌耐药监测体系”。准确全面的抗菌效果评价技术是抗生素精准用药的前提与基础，但是，临床需求与技术现状的矛盾如此紧迫和突出，以至于2016年9月8日美国NIH悬赏二千万美元，专门激励细菌耐药性临床快检技术的研发。　　迄今为止，MIC指数，即体外培养细菌24小时后能抑制培养基内病原菌生长的最低药物浓度，一直是微生物药敏试验、抗菌药效评价和临床抗菌方案制定的主流标准与主要依据之一。然而其测量不仅耗时耗力，且对难以实验室培养或生长缓慢的病菌无能为力。尤其关键的是，MIC只能从抑制细胞数目扩增这一角度反映与测量药效，却无法检测处于“NGMA”(Non-Growing but Metabolically Active)状态的病菌，即在药物作用下已经不再增殖但仍然具备代谢活性的存活细胞。这种状态的病菌在临床上十分常见，如果在抗菌治疗中成为漏网之鱼，将贻误病情，引起复发性感染，进而诱导耐药菌乃至“超级细菌”的频繁出现。因此根据MIC制定抗菌治疗方案有可能出现“不够快、不够准、不够狠”的情况。　　针对上述瓶颈问题，研究人员开发了基于拉曼组(Ramanome)的细菌药物应激效应成像技术(如图)，有效地克服了上述缺陷。该研究以导致龋病的变形链球菌(Streptococcus mutans)与多种临床常见抗菌药物为模式，证明单细胞拉曼成像能够精确测量细胞利用胞外重水(D2O)分子的速率，而后者与该细胞的代谢活跃程度呈高度的正相关。因此与重水标记耦合的单细胞拉曼成像能够从对微生物代谢活性抑制的角度定量测量药效，让处于“NGMA”状态的细胞无所遁形，从而使抗菌治疗方案“够准”。同时，由于该方法具备单个细菌细胞的精度，因此对于绝大部分细菌、古菌和真菌，该方法能够测量同一样品内不同细胞之间在抗菌效应上的差异程度，评价病菌细胞群体或群落在药物作用下是否已被“赶尽杀绝”，从而使抗菌治疗方案“够狠”。实验还证明，该方法能够在半小时内快速区分氟耐受型和氟易感型的变形链球菌，这一高度灵敏性对于评价抗菌效果是否“够快”具有重要意义。　　基于上述重水标记单细胞拉曼成像技术，研究人员提出了名为“基于代谢活性的最低抑菌浓度”(“MIC-MA”指数)的抗菌药效指标，即药物作用8个小时后所有细胞其代谢活性彻底、且全都被抑制的最低药物剂量。对于特定病菌和特定抗菌药物，MIC-MA指数与MIC指数显著不同。在该研究测试的三种抗菌药物的MIC剂量下，尽管变形链球菌细胞群体已经不再生长与扩增，但大部分的细胞都仍然保持着一定的代谢活性。事实上，在高达60倍MIC的氨苄西林剂量时，仍然存在高比例的“NGMA”状态的变形链球菌细胞，这导致在抗生素压力消失时病菌“星火燎原”，发生复发性感染。这说明MIC-MA在评价抗菌药效是否“快、准、狠”等方面，与目前临床上普遍参照的MIC相比，具有重要的特色与优势。　　此外，传统MIC检测将受试微生物作为同质化的群体来看待，忽视了针对细胞之间药效异质性的考察与评价。而MIC-MA在单个细胞精度的药敏性与药效检测，对于研究考察耐药性形成与微进化机制等方面具有重要意义。　　单细胞中心前期已经证明拉曼组能够快速区分细胞药物应激机制(Teng L, et al, Sci Rep, 2016)。因此，拉曼组技术预期将成为指导“个体化”临床精准用药与耐药性快检的新手段与新标准之一，同时，也为新型抗菌药物筛选与研发提供了崭新的共性技术平台。　　青岛能源所单细胞中心研究员徐健和中山大学光华口腔医学院教授凌均棨为论文的共同通讯作者，联合培养博士生陶一帆是论文的第一作者。该工作获得了国家自然科学基金委、中科院生物高通量检测分析技术服务网络(STS)等的支持。　　论文信息：　　Yifan Tao, Yun Wang, Shi Huang, Pengfei Zhu, Wei E. Huang, Junqi Ling*, Jian Xu*. Metabolic-activity based assessment of antimicrobial effects by D2O-labeled Single-Cell Raman Microspectroscopy. Anal. Chem., 2017, DOI:10.1021/acs.analchem.6b05051.　　Lin Teng, Yun Wang, Xiaojun Wang, Honglei Gou, Ren Lihui, Tingting Wang, Yun Wang, Yuetong Ji, Wei E. Huang, Jian Xu, Label-free, rapid and quantitative phenotyping of stress response in E. coli via ramanome. Sci Rep, 2016. 6:34359. DOI:10.1038/srep34359.基于重水标记单细胞拉曼成像的药物抗菌效果评价技术示意图

2023 年 10 月，陈士林团队在《自然-通讯》(Nature Communications) 发表“Characterization of the horse chestnut genome reveals the evolution of aescin and aesculin biosynthesis”的文章，作者采用多组学研究策略和质谱技术揭示了天然药物七叶皂苷和七叶素特异性合成的分子机制，并在大肠杆菌中实现了七叶素的绿色生物合成。研究背景现代植物化学和药理学的研究证明，草药中特异性积累的有效成分是其发挥药效的物质基础，七叶树属植物是一种温带北半球的多年生树木，该属植物由于分别含有药用活性成分七叶皂苷和七叶素被广泛应用于临床。七叶皂苷（玉蕊醇型三萜皂苷）制剂已经在临床中以口服、静脉注射和局部涂抹的方式广泛使用，用于治疗慢性静脉功能不全、水肿和痔疮等疾病。七叶素（香豆素类成分），也被称为 6,7- 二羟基香豆素 -6-O- 葡萄糖苷，与地高辛一起被广泛用作常见的眼药水七叶洋地黄双苷滴眼液的原料，以缓解眼疲劳、眼痛和干眼等症状。然而，目前对于这两种有效成分的合成、调控和转运机制的分子遗传学研究还相对薄弱。研究结果此次发表的研究通过空间代谢组揭示七叶皂苷在七叶树属植物娑罗子的子叶中特异性积累，解析了中华七叶树高质量基因组，并通过代谢组学、转录组学以及合成生物学技术等方法，成功解析七叶皂苷生物合成途径中关键的环化、氧化、酰基化和葡萄糖醛酸化等催化步骤。同时，课题组通过全被子植物基因组层面共线性研究发现该类三萜代谢基因簇的招募和进化模式，更好地理解了玉蕊醇型三萜类化合物在无患子目植物中的形成机制。针对七叶素的合成途径，研究团队根据关键基因在基因组中存在的拷贝数目及表达模式，筛选和验证了合成过程中关键基因的功能，在大肠杆菌中重建了七叶素的生物合成途径并完成了七叶素的绿色合成。研究结论本文以具有重要药用价值的七叶树为研究对象，综合运用基因组、转录组、代谢组、空间代谢组以及合成生物学等多种技术手段，揭示了七叶树中高价值代谢物七叶皂苷和七叶素的生物合成及进化过程。其意义在于，一方面为推动这些活性化合物的生物合成研究进展以促进其生产应用提供了良好的基础，另一方面为其他药用树木代谢物相关研究提供了良好的研究范式。专家团队此次发表的论文的共同第一作者为中国中医科学院中药研究所孙伟、尹青岗、万会花、高冉冉，共同通讯作者是中国中医科学院/成都中医药大学陈士林、北京化工大学孙新晓、东北林业大学徐志超。本草基因组学团队负责人陈士林院士 2022 年组织发布了千种本草基因组研究计划，在《创新》（The Innovation）、《自然-植物》（Nature Plants）、《分子植物》（Molecular Plant）、《自然-通讯》(Nature Communications) 等国际著名刊物发表了一系列的草药基因组学研究成果，极大地推动了学术界从分子遗传学层面理解中草药中有效成分的合成、转运、积累和调控，助力天然产物药物的绿色生物合成以及高含量药效成分品种的精准选育。参考文献：[1] Sun W, Yin Q, Wan H, et al. Characterization of the horse chestnut genome reveals the evolution of aescin and aesculin biosynthesis[J]. Nature communications, 2023, 14(1): 6470.

11月28日，由国家新药开发工程技术研究中心组织实施的抗凝血化学1类新药SAR项目启动和治疗血管性痴呆中药5类新药天麻苄醇酯苷片成果转让签约仪式在京举行。 　　据介绍，抗凝血化学1类新药SAR是国际知名药企法国赛诺菲公司自主开发、用于心血管疾病治疗的全球首个双靶点抗凝血药物，已在法国开展临床前药效学和部分毒理试验。通过专利许可方式，国家新药开发工程技术研究中心将负责对该品种在中国开展药代动力学、药物安全性及临床研究，进行产业化开发。当日，中法双方共同组建专家委员会，正式启动该项目在中国的研发工作。 　　天麻苄醇酯苷片是由国家新药开发工程技术研究中心和中国医科院药物所合作，从中药材天麻中分离出一类有效化合物，进而开发出的新药，研发获得“十一五”、“十二五”国家“重大新药创制”科技重大专项支持。目前，该品种已完成临床前研究，未来将由北京协和制药二厂进行产业化开发和生产销售。 　　国家新药开发工程技术研究中心依托医科院药物所组建而成，是科技部在国内建立的唯一新药研发工程中心。

中国医学科学院北京协和医学院药物研究所贺玖明研究员团队以封底文章在《药学学报》英文刊（APSB）2022年第8期（IF：14.903）发表了题为“A temporo-spatial pharmacometabolomics method to characterize pharmacokinetics and pharmacodynamics in the brain microregions by using ambient mass spectrometry imaging”的研究论文，建立了一种时空分辨的代谢组学方法（基于AFADESI-MSI的时空药物代谢组学），可全景式描绘脑中药物代谢和效应的时空特征，为中枢神经系统作用新药研发提供了一种有力的可视化工具和新的视角。　　封底图 | 表征鼠脑中中枢神经药物的微区域药代动力学和药效学的时空代谢组学方法策略和工作流程　　研究背景　　中枢神经系统（CNS）具有复杂而脆弱的结构，在大脑的许多微区域之间具有高度的互连性和相互作用。大脑是人体复杂的器官，可以细分为许多微区域。脑中多种内源性功能代谢物在不同的微区分布不均匀。脑微区的代谢酶、受体、配体、蛋白和血流的功能差异也会导致药物的空间分布和疗效差异。大脑是中枢神经系统疾病的靶点，大多数中枢神经系统药品只有在进入大脑后才会发挥作用。因此了解药物及相关内源代谢物在大脑中的原位分布的信息对于评估药物疗效、毒理学和药代动力学具有重要意义。　　目前研究大脑的常用功能性脑成像技术（包括组织化学标记、免疫荧光、MRI、PET、全身放射自显影等），仅提供脑组织结构的图像，不能在分子水平上进行分析，可监测的物质种类也有限。另一方面，脑内药物分析通常使用的基于组织匀浆或微透析采样的高效液相色谱-质谱（HPLC-MS）技术获得的结果仅能反映采样微区的平均代谢水平，而缺乏分子在整个大脑中的空间分布的信息。质谱成像技术（MSI）不需要复杂的预处理和特殊的化学标记，具有高通量、高灵敏度和高分辨率的特点，可检测已知或未知小分子代谢物的定性、定量和空间分布信息。　　本研究使用AFADESI-MSI空间代谢组学研究表征了临床中枢神经系统药物奥氮平（OLZ）和大鼠脑内内源性代谢物，并进行了给药期间的时空变化以及脑微区药物动力学和药效学研究，成功地展示了OLZ及其作用相关代谢物的时空特征，并为中枢神经系统药物作用的分子机制提供了新的见解。　　研究思路　　研究方法　　1. 实验分组/研究材料：饲养一周的雄性 Sprague-Dawley 大鼠　　（1） 实验组：4组（3只/组），口服OLZ溶液（50mg/mL）后 20 分钟、50 分钟、3 小时和 12 小时用高浓度乙醚。　　（2） 对照组：1组，3只/组　　2.技术路线　　2.1. 鼠脑的微区划分：15个微区，包括尾状壳核（CP）、大脑皮质（CTX）、海马（HP）、下丘脑（HY）、丘脑（TH）、小脑皮质（CBC）、小脑髓质(CM)、髓质 (MD)、脑桥 (PN)、大脑导水管 (CA)、中脑 (MB)、穹窿 (FN)、梨状皮质 (PC)、嗅球 (OB) 和胼胝体 (CC)。　　2.2 质谱成像：AFADESI-MSI分析（全扫描及MS2扫描）　　2.3代谢物定性：人类代谢组数据库 (www.hmdb.ca)、Metlin、MassBank和LIPID MAPS　　研究结果　　1.通过AFADESI-MSI绘制大鼠大脑中的内源性代谢物和药物图谱　　无论是正离子模式还是负离子模式，使用AFADESI-MSI空间代谢组学均可从治疗组和对照组脑组织切片中获得内源性代谢物信息。在100-500 Da的低质量范围内，可以检测到氨基酸、核苷、核苷酸、有机酸、脂肪酸等极性小分子代谢物和γ-氨基丁酸 (GABA)、肌酸、肉碱、乙酰肉碱和磷脂酰胆碱等神经递质类代谢物；在500-1000 Da的高质量范围内，可以检测到一些脂质，包括鞘磷脂（SM）、磷脂酰乙醇胺（PE）、磷脂酰胆碱（PC）、溶血磷脂酰胆碱（LysoPC）和磷脂酰肌醇 (PI) 等。原型药物 OLZ 及其代谢物 2-羟甲基 OLZ 在正离子模式下被检测，结果如图1C1和D1所示。这些结果表明，非靶向质谱成像的方法可以在一次实验中同时绘制外源性药物和内源性代谢物的图谱，并可以获得它们的空间分布特征和微区域丰度变化。　　图1 | 使用 AFADESI-MSI 从脑组织切片获得的外源性药物和内源性代谢物的质谱成像结果　　2.鼠脑中奥氮平（OLZ）及其代谢物的时空变化　　OLZ是一种用治疗精神分裂症的药物，大脑是其主要靶器官。本实验为探究给药时间药物在大脑各功能微区的分布情况，分别在给药后20 min、50 min、3 h和12 h收集治疗组和对照组大鼠脑组织进行MSI分析。OLZ 及其代谢物 2-羟甲基 OLZ 的在鼠脑分布结果如图2A所示。　　这些结果表明，OLZ 可以很容易地穿透脑血屏障，主要分散在脑室和脑实质组织中，但并不是均匀分布在大脑的所有微区域中。给药后20分钟发现OLZ主要分布在大脑皮质中。50分钟后，OLZ的水平显著增加。随着时间的推移，大脑中的药物信号迅速下降到成像检测限以下。同时作者发现，2-羟甲基OLZ主要分布在穹窿中，其在各个微区的分布格局与OLZ不同。　　这些结果表明，OLZ药物的吸收、分布和代谢的速率在大脑的不同微区不同，表明微区对药代动力学有影响。它还证明了所提出的基于AFADESI-MSI 的时空药物代谢组学方法能够同时说明药物及其代谢物在大脑复杂微区域中的水平和空间分布的变化。　　图2 | 脑微区OLZ和其代谢产物2-羟甲基OLZ的时空变化　　3.OLZ 对神经递质类代谢物的的微区调控　　OLZ药物治疗精神分裂的作用机制是阻断多巴胺 D2 受体或血清素 2A 受体调节神经递质类代谢物（NTs）。然而OLZ的微区效应和分子作用机制仍不清楚。因此作者分析了与OLZ生理活动密切相关的NTs的时空变化，包括GABA、Glu、谷氨酰胺 (Gln) 和腺苷。NTs的AUC变化率如图3B1-B7所示。　　GABA（γ-氨基丁酸）是中枢神经中的一种神经递质，可抑制神经中枢。空间代谢组检测结果显示GABA（m/z 104.0706）主要分布在下丘脑中，药物干预后下丘脑的 GABA 受到轻微调节。但同时在梨状皮质和嗅球中观察到药物干预后GABA显著上调。Glu 是中枢神经中的一种主要神经递质，对神经细胞具有兴奋作用。在药物干预后，Glu及其代谢物Gln的时空动态模式在脑部微区中呈现出相对一致的变化趋势。腺苷广泛分布在中枢神经系统中，是大脑中的一种兴奋性和抑制性神经递质，并在脑中不均匀分布。并且在给药3小时后海马和下丘脑中的高水平腺苷显著增加，表明当药物积累时腺苷的上调会更加明显。组胺、乙酰胆碱（Ach）、牛磺酸等神经递质类物质都有各自特征的微区分布，以及在给药后具有上调的趋势。　　上述神经递质类物质的靶向成像分析结果表明，该方法可以检测到与中枢神经药物作用机制相关的大量原型药物及其代谢物和内源性代谢物的空间分布和变化。这对于阐明中枢神经系统药物的作用机制和了解精神分裂症及相关疾病具有重要意义。　　　图3 | 药物对脑内NTs分布和AUC变化率的影响　　4. OLZ 药物干预的微区代谢调控　　组织和器官的内源性代谢变化可以反映药物刺激的效果。为探索药物干预后的微区代谢效应，通过药物代谢组学测试研究了内源性代谢物的分子谱及其动态变化的分布信息。分别在OLZ和生理盐水给药后 50分钟采集每组治疗和对照大鼠的三个脑组织样本进行微区域分析。　　OPLS-DA结果表明，基于正离子模式和负离子模式下脑微区的定量分析，对照组和治疗组分别明显分开。总共筛选和鉴定了 90 种差异内源性代谢物，作为药物作用相关效应物,它们在大脑微区域中发挥了巨大作用。其中81种被MS2鉴定，9 种被同位素模式鉴定。差异代谢物包含了很多种类型的代谢物，包括氨基酸、脂肪酸、甘油磷脂、有机酸、多胺和酰基肉碱。　　经过分析确定了治疗组和对照组之间显著差异的七种代谢途径，包括丙氨酸、天冬氨酸和谷氨酸代谢、D-谷氨酰胺和D-谷氨酸代谢、牛磺酸和亚牛磺酸代谢、淀粉和蔗糖代谢、甘油磷脂代谢、精氨酸和脯氨酸代谢、精氨酸生物合成、嘌呤代谢和柠檬酸循环（TCA循环）。下面对影响较大的丙氨酸、天冬氨酸、谷氨酸和甘油磷脂代谢的异常代谢途径进行重点分析。　　图4 | 对照组和治疗组中鉴定的差异代谢物的层次聚类分析 (HCA)　　4.1 丙氨酸、天冬氨酸和谷氨酸代谢紊乱　　异常的Glu-Gln循环在精神分裂症的病理生理过程中起重要作用。丙氨酸、天冬氨酸和谷氨酸代谢途径代谢物在老鼠脑的时空分布如图5所示。柠檬酸在大脑大部分微区分布均匀；与对照组相比，表达显著提高，结果提示药物干预加速了TCA循环的代谢，为机体提供了更多能量。Glu也均匀分布在各个微区，药物干预后呈下调趋势。它的代谢物Gln 和 GABA，主要在下丘脑和的多个微区中上调。　　根据通路分析和代谢谷氨酸脱羧酶（GAD）酶反应，推测OLZ直接激活GAD促进GABA合成。GABA可增加糖酵解中己糖激酶的活性，从而加速葡萄糖的代谢。空间分布结果表明葡萄糖分布在大脑的所有微区，但给药后主要分布在梨状皮质和嗅球中，给药后20分钟血糖水平显著升高。　　图5 | 丙氨酸、天冬氨酸和谷氨酸代谢途径代谢物的时空分布　　4.2.甘油磷脂代谢途径的紊乱　　甘油磷脂有助于控制肝脏脂质代谢，促进记忆力，增强免疫力，延缓衰老。甘油磷脂代谢途径代谢物的时空分布如图6。这项研究的结果表明，在给药后，大多数脂质在大多数微区域中显示出上调。OLZ在临床应用中具有代谢副作用，如体重增加、血脂异常、高甘油三酯血症和胰岛素抵抗。实验结果证明，脂质代谢的上调可能导致OLZ治疗期间的副作用。　　图6 | 甘油磷脂代谢途径代谢物的时空分布　　相关讨论　　作者开发的时空药物代谢组学方法，使用质谱成像技术MSI来表征大脑中枢神经药物的药代动力学和药效学。结果表明，该方法可有效识别与药物作用相关的内源性分子效应物。评估OLZ药物对脑组织的微区域效应，并证明其穿过血脑屏障后的微区域药代动力学和药效学方面的有效性。该方法清楚地展示了原型药物及其代谢物 2-羟甲基OLZ在大鼠大脑不同微区的药代动力学。也在脑部微区现一些神经递质类物质和其它小分子极性代谢物，并显示出与药物干预相关的多种代谢途径。发现天冬氨酸、谷氨酸和甘油磷脂代谢途径的调节可能与 OLZ 临床使用观察到的治疗和不良反应有关，为了解其作用的分子机制提供了关键信息。　　小鹿　　与基于LC-MS的常规药物代谢组学分析手段相比，基于AFADESI-MSI的时空药物代谢组学技术具有同时检测内源性和外源性物质的静态水平变化，并提供大脑不同微区的动态时间依赖性趋势和空间分布信息的优势，能够非常准确地呈现原位和微区域分子变化规律。在此基础上将药代动力学和药效学与代谢途径相关联，有利于获得关键信息，从而更深入地了解药物作用的分子机制。基于AFADESI-MSI 的时空药物代谢组学技术不仅是阐述中枢神经系统药物的原位药代动力学和药效学全面有效的工具，也可为脑组织内源性代谢物的变化以及其它动物组织的原位代谢研究提供重要信息。　　该研究工作，药物所2017级硕士研究生刘丹为作者，贺玖明研究员为独立通讯作者。工作得到国家自然科学基金和医科院创新工程项目的资金资助。

西安医学院药物研究所－安捷伦科技中医药先进技术合作实验室揭牌 2013年6月19日，北京&mdash &mdash 今日，由全球领先的测试测量公司安捷伦科技（NYSA：A），与陕西省知名高校西安医学院的药物研究所共同打造的&ldquo 中医药先进技术合作实验室（以下简称&lsquo 实验室&rsquo ）&rdquo 正式成立。西安医学院药物研究所所长秦蓓女士和安捷伦科技生命科学事业部大中华区高级经理赵影女士出席了揭牌仪式，共同为实验室揭牌。今天的仪式上，双方还签订了战略性的技术合作协议，在中医药领域研究方面，发挥各自优势，不断加深合作。 6月19日一早，安捷伦科技生命科学事业部大中华区高级经理赵影女士率领高校及研究机构业务拓展经理王磊先生、中区销售经理伍方勇先生等一行7人，参观了西安医学院药物研究所的科研平台和教学实验室，受到西安医学院秦蓓所长、杨黎彬所长和魏彩霞主任的热情接待。在现场致辞和参观过程中，秦蓓所长向嘉宾介绍了西安医学院的发展历史和愿景，以及药物研究所的战略规划。秦蓓所长还强调，除了科研中的合作之外，还可以将范围拓展到教学领域，以扩大学生的视野，提升本科生的核心竞争力。 赵影女士表示非常高兴能够与西安医学院达成这次合作。仪式结束后后，赵影女士还在报告厅向嘉宾做了精彩报告。在报告中她表示，这是安捷伦科技在西北地区首个挂牌合作实验室，双方可以在多个方面进行合作，并通过对秦岭中药材资源精细指纹图谱的研究，取得更多的科研成果。目前，先进合作实验室里配备了安捷伦液相色谱、气相色谱、气质联用、液质联用产品平台及光谱产品，是世界领先分析仪器与中医药科研力量的完美结合，通过整合与利用国内外优质资源推动医药产业的可持续性发展。西安医学院药物研究所于2009年成立，重点科研方向为天然产物开发、药物制剂研究及新药合成，长期与国内外的多个科研机构、知名制药企业建立了合作关系，并且实现了科研成果快速转化，有多个产品已经 产业化，促进我国中药现代化的健康发展。安捷伦科技则是全球著名的提供分析测试设备和专业技术服务的高科技公司，在生命科学和分析化学等领域近年来已跃居全球前列。先进技术合作实验室的建立势必为双方协作和共同发展注入新的活力。 关于西安医学院 药物研究所 西安医药学院药物研究所成立于2009年6月，经过四年的发展，目前在天然产物开发、药物制剂及合成药物等领域取得了一定的进展。药物研究所现有博士9人，硕士25人，建立了完善的天然产物开发、药物制剂及合成药物实验室。拥有高效液相色谱仪-三重四极杆质谱联用仪（Agilent6460），气相色谱-质谱联用仪（Agilent7890/5975），高效液相色谱、气相色谱等药物分析设备；反向色谱、排阻色谱、半制备色谱等分离纯化设备以及多种药物制剂、药物合成、药效学研究等仪器设备，设备总值达到800余万元。 药物研究所成立四年来发表科研论文170余篇，其中SCI、EI、ISIP 19篇，申请专利15项，授权5项，立项科研项目30余项，包括国基金1项，到位研究经费120余万元。 在推动产业化产品开发方面，药物研究所研发了系列保健速溶茶精普通食品；五味子护肝软胶囊、沙棘抗氧化含片及&ldquo 通络明目&rdquo 颗粒等保健食品；&ldquo 香参&rdquo 育发精、美白精华等日化产品；&ldquo 热毒清&rdquo 纳米注射液中药兽药；复方颠茄颗粒、炉甘石凝胶剂、二藤风湿药酒及医用消泡乳四种医院制剂等产品。 药物研究所积极开展多方面合作研究，与西北大学&ldquo 国家中医药管理局中医药科研实验室（三级）&rdquo 合作组建了&ldquo 西安医学院中药化学分析测试中心&rdquo ， 与安捷伦科技组建了&ldquo 中医药先进技术合作实验室&rdquo 。与中科院昆明植物研究所、中科院西北高原生物研究所及法国巴黎第六大学等国内外研发机构开展了实质性的合作。与国内外数家知名医药企业合作开展保健食品及药物项目研发。 西安医学院药物研究所将进一步突出自己的学术研究优势，重点发展天然产物开发利用、中药药效学及药物代谢等方向的研究，同时大力建设产学研平台，推动科研成果市场化进程。 关于安捷伦科技 安捷伦科技公司（纽约证交所：A）是全球领先的测量公司，是化学分析、生命科学、电子和通讯领域的技术领导者。公司的 18,700 名员工为 100 多个国家的客户提供服务。在 2011 财年，安捷伦的业务净收入为66 亿美元。如欲了解关于安捷伦的详细信息，请访问www.agilent.com。

日前，由将四光栅技术（Quad4 Monochromators&trade ）引入酶标仪的发明者瑞士Tecan与其商业合作伙伴上海安景科技有限公司联合举办的&ldquo 2012 Tecan最新新药研发和科学研究应用专题讲座&rdquo 6月14日-15日分别于上海徐汇青松城大酒店、张江药谷公共服务平台圆满结束。 此次专题讲座邀请了Tecan 集团资深产品应用专家Christian Oberdanner博士和Tecan China市场经理薛晓静博士进行主讲，主要从多功能酶标仪在生命科学、药物研发中的应用，以及Tecan携手HP重磅推出的皮升级药效学矩阵生成系统HP D300 Digital Dispenser在药物研发中的应用等方面进行了详细的介绍，并在现场利用样机进行了手把手仪器和软件操作演示。此次上海站的两场专题讲座吸引了来自中科院细胞生物学研究所、复旦大学、华东师范大学、睿智化学、辉源生物等逾百位生命科学、药物研究领域专家和研究者。活动中还伴随有奖问答、现场抽奖等互动环节，将现场气氛推向高潮。 此外，瑞士Tecan&ldquo 2012 Tecan最新新药研发和科学研究应用专题全国巡讲活动&rdquo 下半年还将在广州、深圳两地举行，欢迎广大行业专家与研究者继续关注Tecan的后续通知，关注Tecan不断努力为大家提供的更加完善和可靠的生命科学和药物研发自动化解决方案！ 再次感谢广大新老客户一直以来对Tecan的信赖与支持！ 如需讲座PPT，请e-mail至infotecancn@tecan.com或致电021-22063206-138 Libby索要。 附： 顶级光栅型全波长多功能酶标仪Infinite® M1000 Pro简介 性能卓越，适用于新药研发和生命科学研究的旗舰产品 Infinite M1000 PRO酶标仪具有包括AlphaScreen在内的10种检测模式，能够为用户提供最大的灵活性 Infinite M1000 PRO酶标仪可使您实验同时兼顾高灵敏度和高灵活性 配置专用的AlphaScreen® 和AlphaLISA® 滤光片。独特的孔内温度校正功能，可实现对因孔间温度的微小差异而导致的结果变化进行主动补偿 从6到1536孔板，甚至自定义板格式，Infinite M1000 PRO提供检测板型的最高灵活性 其它新增特性，如最新专利的微量石英光路检测板NanoQuant Plate&trade ，上样量仅为2 uL，特别适用于核酸定量；全新发光扫描功能 关于Infinite M1000 Pro 顶级光栅型全波长多功能酶标仪，敬请访问：http://www.tecan.com/InfiniteM1000PRO 皮升级药效学矩阵生成系统HP D300 Digital Dispenser简介 Tecan与惠普HP强强联合打造的皮升级药效学矩阵生成系统HP D300 Digital Dispenser，为科研工作者带来全新直接数位分配技术，极大简化滴定流程，大幅提高实验室工作效率 基于惠普喷墨打印技术研制出的简便独立的小型设备 将滴定周期缩短至分钟级别，大大加速药物研发进程 迅速向任意孔位分配13 pL至10uL范围内任意剂量的药物 药物间相互作用等复杂滴定模式仅需几分钟 通过药物梯度在微孔板里随机布局使边缘效应最小化 关于皮升级药效学矩阵生成系统HP D300 Digital Dispenser，敬请访问：http://www.tecan.com/digitaltitration Talk to Tecan 欲知更多详情，请联系 帝肯（上海）贸易有限公司 Tel: 021 2206 3206 / 010 8511 7823 Fax: 021 2206 5260 / 010 8511 8461 infotecancn@tecan.com www.tecan.com

原研药和仿制药之争由来已久。此次发改委的降价令，对于一些国内的仿制药而言，的确可以算是机遇。不过，对于普通百姓而言，原研药和仿制药的区别并不是市场和利润，而是价格和质量，他们最关心的是到底仿制药和原研药的区别在哪里?面对二者，该何去何从? 　　主要成分相同 　　仿制药是相对于原研药而言的。专家指出，原研药是原创性的新药，经过对成千上万种化合物层层筛选和严格的临床试验才得以获准上市。需要花费15年左右的研发时间和数亿美元，目前国内在售的大部分原研药都是大型跨国制药企业研制的。 　　仿制药仅复制原研发药的主要分子结构。在我国，仿制药的定义是注册申请我国已批准上市销售的药物，包括中药、天然药物、化学原料药及其制剂。 　　专家强调，仿制药与被仿制药质量一致以及生物等效是评价仿制药质量的关键，也就是说仿制药与原研药的主要成分应相同。 　　临床效果存差别 　　尽管仿制药和原研药之间质量一致、生物等效性一致。 　　不过专家指出，这并不意味着原研药和仿制药完全没有差别。仿制药在原料的纯度、辅料和制备工艺等方面可以与原研药不同，而由于这些成分的不同，药物进入体内到达靶器官的速度和程度也就与原研药不同。 　　在生产工艺方面两者也存在差别，比如组分的含量、生物利用度、杂质、残留物不同，因此药效也会产生差别。 　　至于普通患者最关心的疗效和毒副作用方面，专家强调，原研药品临床检验时间较长，仿制药检验时间较短，有时候不能完全、准确地评价其疗效和副反应。 　　因此专家建议，对于危急患者、危急时所需的药物、危急疾病，仿制药品均不可作强迫性的替换。 　　不过，对于普通药物，特别是一些上市时间较长、仿制药较多、较久的药物或长期使用的药物，在无法承受原研药高价的情况下，也可以适量选择仿制药，但也要选择信誉较好的药物，切勿盲目贪便宜。 　　名词解释 　　从研发的角度，药物可以简单地分为原创新药、Me Too药和仿制药。 　　原研药：指原创性的新药，经过对成千上万种化合物层层筛选和严格的临床试验才得以获准上市。需要花费15年左右的研发时间和数亿美元，目前只有大型跨国制药企业才有能力研制。在我国“原研药”主要是指过了专利保护期的进口药。 　　仿制药：仿制药是指与被仿制药在剂量、安全性和效力、质量、作用以及适应证上相同的一种仿制品。 　　美国FDA有关文件指出，能够获得FDA批准的仿制药必须满足以下条件：和被仿制产品含有相同的活性成分，其中非活性成分可以不同 和被仿制产品的适应证、剂型、规格、给药途径一致 生物等效 质量符合相同的要求 生产的GMP标准和被仿制产品同样严格。 　　Me Too药：药物作用于酶或受体，结构类似的药物，尤其带有相仿药效构象的化合物，应可与同一酶或受体作用，理应产生类似的药效。利用已知药物的作用机制和构效关系的研究成果，在分析已知药物化学结构的基础上，设计合成该药物的衍生物、结构类似物和结构相关化合物，并通过系统的药理学研究，所产生的新药与已知药物比较，具有活性高或活性类似等特点的新药称为“模仿(me-too)药”，有别于完全照抄他人化学结构的“仿制药”。

为指导新型冠状病毒新流行株感染抗病毒新药的科学研发和评价，提供可供参考的技术标准，药审中心组织制定了《关于新型冠状病毒新流行株感染抗病毒新药非临床和临床评价标准的问与答》(见附件)。经国家药品监督管理局审查同意，现予发布，自发布之日起施行。关于新型冠状病毒新流行株感染抗病毒新药非临床和临床评价标准的问与答一、基于流行病毒株的新药非临床药效学研究要求？答：对于新冠治疗和预防药物，应进行当前流行株真病毒的体外抗病毒活性试验，并结合PK数据，综合评估其非临床数据是否支持进入临床试验；必要时进行当前流行株的体内感染模型药效学研究。二、鼻、咽喷雾剂临床价值及非临床药效学研究要求？答：目前有鼻、咽喷雾剂等给药途径药物申报拟用于新冠肺炎的治疗或预防，对于此类情形，结合专家意见认为，该给药途径用于抗病毒治疗和预防的研发应慎重。对于预防适应症可能有一定的临床价值。对此类品种，除体外药效学试验外，应采用动物体内药效学研究考察拟给药途径下的预防有效性。三、针对无症状感染者开展临床试验的考虑？答：目前认为对无症状感染者进行药物干预的治疗学意义有限。如申请人计划进行该人群临床研发，需结合国家疾病控制部门的意见综合考虑。四、对于轻型/普通型患者研究主要疗效终点的考虑？答：对于新冠治疗药物用于轻型/普通型受试者的确证性临床试验，国内外指南均主要推荐临床结局作为主要疗效终点。但随着奥密克戎变异株的出现，其致病力有所减弱，发展为重型/危重型或死亡的比例较低，难以观察到临床结局方面的改善，因此，可考虑选择临床疗效指标（在适当的时间内评估至持续临床恢复的时间）的改善作为主要疗效终点，病毒学指标作为关键次要疗效终点。五、对于落后免疫技术药物研发的考虑？答：目前有一些已经较为落后的免疫技术如卵黄抗体等仍在进行申报，不鼓励其继续研发。

治疗药物监测（therapeutic drug monitoring，tdm）指在药动学药效学原理的指导下，应用现代分析技术定量测定患者治疗用药后体液中的药物及其代谢物的浓度，从而设计或调整给药方案，以实现个体化治疗，提高疗效，避免或减少药物毒性反应。而液相色谱串联质谱（lc-ms/ms）技术就是现代分析技术中的“金标准”。 23岁的小张是一位患有多种肺部疾病的小伙，来到医院时同时伴有浸润性肺结核、社区获得性肺炎（重症）、自发性气胸、结核性脓胸、低蛋白血症等症状，收治于呼吸与危重症医学科。给予常规利奈唑胺600mg，一天一次进行抗结核治疗。但治疗效果不佳，通过lc-ms/ms技术测定血样中利奈唑胺浓度，发现药物浓度偏低。考虑到利奈唑胺为时间依赖型抗菌药物，将给药方式调整为300mg，12小时一次，继续监测，药物浓度提升，患者疗效改善后，顺利出院。7旬的宋奶奶入院时也同时伴有皮肤软组织感染、落叶型天疱疮、高血压、2型糖尿病，用药期间血小板由125×109/l降至77×109/l，lc-ms/ms技术测定利奈唑胺浓度，发现药物浓度偏高。考虑血小板降低是由高浓度利奈唑胺引起，予以停药处理，停药后血小板计数逐渐恢复正常。得益于lc-ms/ms技术的保驾护航，在抗感染的同时有效预防了宋奶奶的出血倾向，帮助宋奶奶顺利进行后续治疗。感染性疾病是外来病原微生物侵入人体引起的疾病，抗菌药物发挥疗效取决于药物-人体-病原菌三大要素。抗菌治疗成功与否，不仅依赖于抗菌药物在人体内过程（药动学），也与抗菌药物对病原菌的活性强度（药效学）密切相关，因此药动学和药效学（pk/pd）两者结合可以更正确地反映药物在体内抗菌作用的时间过程，根据pk/pd参数制订的给药方案可以获得更佳的疗效，并预防细菌可能产生的耐药性及不良反应的发生。目前利奈唑胺采取统一剂量的给药方式，但随着临床应用的增加，与浓度相关的不良反应逐渐突显。抗生素剂量不足时，导致治疗失败，易滋生耐药菌；抗生素剂量过大时，导致不良反应，增加患者医疗支出。瑞金医院检验科和药剂科团队采用lc-ms/ms技术建立血样中利奈唑胺药物浓度的定量检测方法，并应用于治疗药物监测。根据测定结果来进行用药剂量调整，为临床合理应用抗菌药物提供指导。同时，利用该技术还构建了伏立康唑、复方磺胺甲噁唑等抗菌药物的监测方法。目前共测定临床样本800余例，服务科室涵盖了重症医学科、血液科、灼伤科、感染科、呼吸科、急诊科等多个临床科室等。已有数据证实标准剂量利奈唑胺在患者体内的暴露量存在着较大的个体差异，为保证有效性和安全性，有必要进行血药浓度监测。此项技术特异性好、灵敏度高，填补了抗菌药物治疗监测中的空白，有效地满足了临床科室对于重症感染患者精准用药，降低毒副作用的需求。自项目开展以来积极参加国家卫健委临检中心组织的室间质评，均通过考核。同时，此项新技术的开展也改写了被动经验用药的历史，开启了检验师-药师-医师联动的个体化用药模式。为临床诊疗提供了有效的实验室支撑，取得良好社会效益，为后续抗生素项目的开展积累了有益经验。

桔子皮、柑橘皮烘干除湿机，色佳味浓药效好【新闻导读】相信很多人在吃完桔子、柑橘之后，都会把皮扔了，却不知桔子皮、柑橘皮也是大有用处。桔子皮、柑橘皮中含有大量的维生素C和香精油，将其洗净晒干与茶叶一样存放，可同茶叶一起冲饮，也可以单独冲饮，其味清香，而且提神、通气。但切记不可用鲜桔子皮、柑橘皮，因其中含挥发油较多，容易刺激消化道，进而导致消化功能紊乱。　　从药理上来说，桔子皮、柑橘皮干具有理气、健胃、化痰、止吐等功效，自身没有什么不良的负作用。正因为桔子皮、柑橘皮干的这些好处，加之桔子皮、柑橘皮干来源简单，价廉易用，所以用途广泛。传统的干燥方法是采用太阳晒干，受天气的影响，晒干需要很大的场地，场地晒干的损耗大，容易造成二次污染，质量也没办法保障。燃煤、燃油等高能耗、高污染的干燥设备受到严格限制甚至被禁止使用。　　桔子皮、柑橘皮干，顾名思义，通常由新鲜桔子皮、柑橘皮晒干或烘干而得来 所以，桔子皮、柑橘皮本身的质量优劣和营养成份多少，直接决定桔子皮、柑橘皮干的品质和口感是好还是坏。除此之外，桔子皮、柑橘皮的烘干艺是否合理，还有桔子皮、柑橘皮的烘干过程是否控制得当，都在一定程度上影响着桔子皮、柑橘皮干的色泽、味道和口感等各个方面。要保证桔子皮、柑橘皮本身的质量不难，桔子皮、柑橘皮干品质差、味道不好，问题往往是出在桔子皮、柑橘皮烘干这个方面上!　　每年到了桔子、柑橘的成熟采摘收获季，桔子皮、柑橘皮收获后有一部分就要马上进行烘干或晾晒，尽快将不易保存的新鲜桔子皮、柑橘皮，变成可以长期保存的干桔子皮、柑橘皮。对桔子皮、柑橘皮种植户来说，桔子皮、柑橘皮烘干可是关系到一年辛苦劳动，是否会打水漂的关键一环。桔子皮、柑橘皮的烘干工艺对桔子皮、柑橘皮的形状、色泽、香味、口感等各方面都起着决定性的作用。　　通常，只要拥有了优质的桔子皮、柑橘皮，剩下的就是专注于烘干桔子皮、柑橘皮的过程了。以往，大多采用最为传统的桔子皮、柑橘皮烘干老法子，一般是将刚采摘的新鲜桔子皮、柑橘皮在晒场摊开晒干。不过大家也知道，在太阳下放置、晾晒的过程中，桔子皮、柑橘皮直接与外界接触，环境中复杂的变量很多。万一下雨怎么办?万一起风了，弄脏了桔子皮、柑橘皮、造成二次污染怎么办?　　除此之外，还有很多桔子皮、柑橘皮种植户会采用土窑火烤烘干房来烘烤桔子皮、柑橘皮 不过，这些桔子皮、柑橘皮土窑火烤烘干房大都采用煤炭、木材等作为燃材，不仅卫生环境较差，桔子皮、柑橘皮在烘干房烘干时温度不易控制，湿气排不出去 而且还会产生大量的烟雾及废气，对桔子皮、柑橘皮烘干造成“二次污染”，使烘烤出来的桔子皮、柑橘皮带熏味，色泽不均，品质不一。　　为此，现在全国各地很多桔子皮、柑橘皮种植户、以及桔子皮、柑橘皮干加工厂或企业，早已摒弃了自然晾晒、土窑火烤等这些传统的、落后的桔子皮、柑橘皮干烘干方式，转而纷纷采用一种更为经济实用、且环保节能的烘干方式--只要根据其实际需求建造一个简易的烘干房，再配套相应功率的正岛ZD-8240G桔子皮、柑橘皮烘干除湿机及ZD系列升温加热烘干除湿一体机，即可实现对桔子皮、柑橘皮的快速均匀的烘干除湿!　　常规冷冻式除湿机的工作环境温度为5-38℃，超过38℃除湿机将实施自动保护而停机。但在物料干燥室，烘干房内，其室内温度一般超过40℃，所以一般的冷冻式除湿机无法在此环境下工作。现在一般企业的物料干燥方法是将干燥室，烘干房内湿热空气通过风机强行外排。这样，室内的热量也随之排出室外。 针对干燥室、烘干房节能除湿干燥的需求，正岛电器专门开发出正岛ZD-8240G菊花烘干机及ZD系列升温加热烘干除湿一体机(适用于室内温度高于38℃低于55℃的环境下除湿)不仅可以快速去除烘干房内的湿气，在整个烘干过程中对烘干房内的湿度进行有效控制，还可以选配相应功率的电加热辅助升温，从而大大加快烘干速度，有效的提高了烘干房的利用率和烘干的质量!欢迎您查询桔子皮、柑橘皮烘干除湿机，色佳味浓药效好的详细信息!　　正岛ZD-8240G桔子皮、柑橘皮烘干除湿机及ZD系列升温加热烘干除湿一体机技术参数：　　综上所述：现在，越来越多的桔子皮、柑橘皮专业户，采用了正岛ZD-8240G桔子皮、柑橘皮烘干除湿机及ZD系列升温加热烘干除湿一体机来烘干桔子皮、柑橘皮，它不受天气、环境制约，从此让桔子皮、柑橘皮种植户不用再“受命于天”，也不会像土窑火烤一样烘焦桔子皮、柑橘皮或污染桔子皮、柑橘皮 经此烘干出来的桔子皮、柑橘皮成品，烘干色泽好、更新鲜，效率高、劳动少，环保节能，经济效益好!　　干桔子皮、柑橘皮挣不挣钱，卖不卖得起价，就靠您的烘干技术和加工质量了。干桔子皮、柑橘皮含水率控制在10%-12%左右，在桔子皮、柑橘皮烘干房使用正岛ZD-8240G桔子皮、柑橘皮烘干除湿机及ZD系列升温加热烘干除湿一体机可以精确控温和除湿，桔子皮、柑橘皮烘干效果非常不错 那些还在用浓烟滚滚的土炉烘干桔子皮、柑橘皮的朋友请起立，外面环保局的人正在找您呢!　　一般情况下，桔子皮、柑橘皮果皮质量接近鲜果皮质量的25%，果皮含水量约13%为成品。因此，在烘干过程中要控制温度和湿度的变化。烘干时间过长或温度过高，会导致桔子皮、柑橘皮干挥发油、橙皮甙、维生素等营养成分过多流失，过于干燥桔子皮、柑橘皮干会呈暗褐色或黑色，影响其外观，也不易于保存。烘干时间过短或温度过低，则桔子皮、柑橘皮干过于柔软，保存过程中容易发霉，甚至变质，影响其药用价值和食用价值。　　正岛ZD-8240G桔子皮、柑橘皮烘干除湿机及ZD系列升温加热烘干除湿一体机还可以在于烘制柚子皮、莲子、油茶籽、天麻、枸杞、巴西菇、羊肚菌、牛肝菌、香菇、人参、人参果、雪莲果、罗汉果、铁皮石斛、三七、玛卡、灵芝、当归、甘草、虫草花、何首乌、龙眼肉、红景天、黄精、黄芪、党参、杜仲、山茱萸、高丽参、西洋参、金银花、玫瑰花、茉莉花、皇菊、牡丹花、麦冬、葛根、淮山、杭白菊等材料　　小编通过上文桔子皮、柑橘皮烘干除湿机，色佳味浓药效好为大家介绍了一些桔子皮、柑橘皮干烘干制作方面的知识，希望大家可以作为参考进行了解，在以后进行桔子皮、柑橘皮干烘干房建造设计之时，要选对桔子皮、柑橘皮烘干设备--正岛ZD-8240G桔子皮、柑橘皮烘干除湿机及ZD系列升温加热烘干除湿一体机是至关重要的一个环节，希望大家都能够通过合理的桔子皮、柑橘皮烘干方法和烘干设备来对新鲜的桔子皮、柑橘皮进行烘干工作!

科学究其本质就是一种磨练，得益于那些好奇心无限、智慧超然并愿意为世界和个体生活带来真正改变的人们。正因如此，科学界一直不乏杰出的女性智者和先驱，她们为其所在领域带来了翻天覆地的改变。在质谱学领域，越来越多的女院士、女教授、女专家，还有“硬核”女高管，资深女工程师… 等女性工作者正在通过自己的思考与行动影响着该行业的发展。　　身影也许柔弱，但是她们刚柔并济 挑战也许更多，但是她们执著坚守 既是“排头兵”又是“后勤兵”，在职业发展的道路上，她们有泪更有笑。值“国际妇女节”来临之际，仪器信息网将目光聚焦在这样的一个群体，听听她们的心声。　　中日友好医院主管药师 王晓雪　　Instrument：您当初是如何确定研究方向的?　　答：我在医院从事治疗药物监测常规工作，主要是监测移植患者的免疫抑制剂浓度。工作中发现免疫抑制剂环孢素A在移植患者体内会产生30-40余种代谢物，并且对免疫方法有交叉干扰。这不仅影响患者结果的准确度，还会给医生进行剂量调整带来麻烦。这个临床问题促使我利用博士所学的质谱技术对患者体内的环孢素A及代谢物开展了相关研究，也可以说是确定研究方向的一个契机。随后，我的研究方向就跟治疗药物监测紧密结合在了一起，运用质谱技术及代谢组学方法对药物的药动学/药效学差异进行研究。　　Instrument：您在科研工作中遇到的障碍或挑战有哪些?遇到困境时，又该怎么办呢?　　答：科研工作中遇到的困难是多方面的，就聊下初期遇到的难题吧。由于该方向涉及免疫学、药物分析、药代动力学、药理学、药物基因组学等多个学科交叉，需要学习大量的书籍、文献资料、并请教临床一线医生和临床药师们，以弥补自我的不足。所以，个人经验认为，持之以恒的学习态度、快速的学习能力、良好的人际沟通与合作是非常重要的，也是解决科研难题的法宝。　　Instrument： 2021年“国际妇女节”来临之际，您想给女性后浪提什么建议?　　答：我是非常普通的一名科研工作者，只是在感兴趣的领域尽力做一点儿对医生和患者有益的研究和工作。同时，也非常感恩这份工作带来的职业成就感和自豪感。平时也接触过很多女青年科研人员，她们都非常优秀，时常让我自叹不如、见贤思齐。其实没有什么建议，简单分享一句话“朝着坚持的方向走，黎明总会到来”。　　附：　　巾帼不让须眉，女性力量历来为社会所关注。在科学仪器及分析检测行业，不仅有令人敬仰的女院士、女专家，还有“硬核”女高管，资深女工程师、女销售、女市场，以及从事科学仪器及分析测试行业的广大女性从业者… … 越来越多的女性工作者正在通过自己的思考与行动影响着科学仪器及分析测试行业的发展。　　2021年国际妇女节来临之际，仪器信息网特别策划科学仪器与分析测试界的“她”力量活动，向业界广大女性工作者征集素材。详情戳：科学仪器行业“她”力量活动信息征集表-仪器信息网.docx

药物研发领域存在三大普遍痛点：投入大、周期长、成功率低。究其根本，源于现有细胞以及动物筛选系统无法给予正确的药物有效性和毒性评价。 人体器官芯片通过体外重建组织和器官水平的结构和功能，具有人源性、成本低、培养周期短、精确控制参数等特性，在解决药效与安全性评价难题上，展露出高效、降本的创新价值。 11月23日-24日，在北京举办的2023 BIONNOVA创新论坛现场，艾玮得生物携器官芯片药效与安全性评价解决方案、器官芯片与生命科学设备亮相，器官芯片通过多细胞共培养和组织微环境高仿真模拟，构建人体生理模型、疾病模型，加速药物研发进程。 3D动态培养，更接近人体微环境与传统 2D 静态细胞培养、传统3D类器官培养方式相比，艾玮得器官芯片药效与安全性评价解决方案能够能够精确控制生物化学和细胞环境，模拟不同细胞在体内的环境和反应。在药物筛选过程中，响应对人体的复杂系统的反应程度，从而有效评估出药效与毒性影响。艾玮得生物目前已成功研发多项人源器官芯片模型，包括心脏、肝脏、肺、皮肤、肠、类器官以及肿瘤细胞治疗等模型。 避免种属差异，提高数据准确性与传统动物实验相比，器官芯片药物筛选与安全性评价实验具有高仿真人体外三维模型构建能力，无动物种属差异，解决动物和人类研究之间频繁出现的数据不一致难题。 实现降本增效，提高药物研发成功率艾玮得器官芯片药效与安全性评价解决方案基于高通量、参数控制、培养周期短等优点，可解决药物研发过程中缺乏有效临床模型的难点。据欧洲器官芯片协会的一份内部报告显示，在肝毒性研究中，OOC的实验成本是动物实验的10%，且周期缩短了90%。 国家政策支持，助力器官芯片行业发展2021年和2023年，国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）分别发布《基因治疗产品非临床研究与评价技术指导原则（试行）》《基因修饰细胞治疗产品非临床研究技术指导原则（试行）》《人源干细胞产品非临床研究技术指导原则（征求意见稿）》，指导原则明确将类器官、微流体等新技术纳入人源干细胞产品非临床研究评价模型，并提出：“当缺少相关动物种属/模型时，基于细胞和组织的模型（如二维或三维组织模型、类器官和微流体模型等）可能为非临床有效性和安全性的评估提供有用的补充信息。” 随着器官芯片创新技术的发展渐入佳境，艾玮得生物将充分运用自主研发的器官芯片技术优势与生命科学设备优势，助力生物医药行业的快速发展。

通过3年的“抗HIV药物开发关键技术建立研究与应用”项目科技攻关，近日，中国科学院昆明动物研究所分子免疫药理学实验室成为国内外极少数拥有最完整的从分子、细胞到动物模型整体水平的抗HIV药物药效学和机理研究关键技术平台体系的实验室。在抗HIV药物研究和应用方面达到国际先进、国内领先的水平，是我国最主要的抗HIV药物研究的基地之一。该平台为我国研发具有自主知识产权抗HIV药物提供有力的技术保障，对云南省乃至全国艾滋病(AIDS)的防治具有特别重要的意义。 　　据该实验室负责人郑永唐研究员介绍，由于世界上尚未成功研制出HIV疫苗，抗HIV药物是目前最主要的防治艾滋病的手段。然而，我国至今仍没有一种具有自主知识产权的抗HIV药物获准上市。尽管现在的HIV治疗已经很有成效，但是存在价格昂贵、服药烦琐、依从性差、药物毒副作用和无法清除体内HIV等弊端，因此，我国亟须研制出具有自主知识产权、高效低毒、价廉的抗HIV药物 同时，建立一套完整的从分子、细胞到动物模型整体水平的抗HIV药物药效学和机理研究关键技术平台，创制出有代表性的各种药物筛选和研究方法，提高筛选质量。 　　郑永唐及其研究团队早在1995年就建立了部分与国际通行的包括初筛、确证和特异性研究在内的多种体外筛选和研究抗HIV药物的模型和方法。2004年，该研究团队在云南省科技厅的资助下，在原有研究工作的基础上，开展了抗HIV药物研发关键技术建立及应用的科技攻关。项目实施3年来，取得了一系列的成果：新建立了9种抗HIV药物体外筛选和研究的关键技术，其中原始创新方法和模型3种，改良优化方法和模型6种 扩建了药物研究HIV毒株库，其中分离培养4种亚型的云南省HIV流行株22株，诱导培养T-20耐药株1株 引进HIV毒株20株，SIV和SHIV毒株5株 建立了SHIV及SIV感染中国猕猴模型 研究了国内16个省市和海外44家机构送检化合物1775种，发现了多个有显著抗HIV活性的化合物。对10个抗HIV新药的临床前药效学进行了评价，并完成其中5个新药的临床前药效学评价，2个新药获得临床研究批文。 　　项目实施3年以来，通过抗HIV-1药物筛选和研究技术服务、专利转让及与其他单位合作，获得了较好的经济效益。另外，该项目共发表论文51篇，其中SCI论文29篇。独立和合作申请发明专利17项，其中获专利授权5项，申请国际专利1项，转让发明专利1项。该项目在日前召开的2008年度云南省科学技术奖颁奖大会上获科技进步类一等奖。

近日，谱尼测试集团成功收购湖北中佳合成制药股份有限公司，具备了原料药GMP生产体系和生产能力，打通生物医药一站式技术平台“最后一公里”。至此，谱尼测试可为生物医药的研发提供小试、中试和放大的全流程技术支持，增强了集团综合竞争力。凭借强大的科研技术实力，PONY谱尼生物医药已拥有上海和北京两大生物医药研发基地，是集药物设计、药物合成、工艺开发、药物活性筛选、制剂研究、药效学评价、药代动力学评价、毒理学评价以及新药注册为一体的综合技术平台，具备CMA、CNAS资质，按照GMP、GLP执行，并得到了国内和国际药品管理部门的认可。中佳合成制药公司成立于2011年11月，是集化学原料药研发、生产、营销为一体的现代化制药企业。公司生产的部分药品获得国家食品药品监督管理局颁发的《药品生产许可证》、生产批准文号。中佳合成制药的原料药生产车间均已通过GMP认证，具备完善的生产管理制度和操作规程，严格按照GMP规范组织生产。公司不断完善药品生产管理的规范化与标准化，精益求精、持续改进，以保证公司产品质量。此次收购，进一步扩展了PONY谱尼生物医药业务领域范围，具备承接化合物的工厂生产、创新药的临床GMP生产和仿制药工艺的工厂落地等业务的能力。可为国内生物医药行业提供一体化、端到端的药品研发和生产服务,全面覆盖从研究、开发、测试到生产和商业化的环节。

随着生命科学、分子药物学、材料科学及信息科学的迅猛发展，各学科之间不断交叉渗透，药物制剂的新技术、新工艺、新材料等不断涌现，科学的发展为我们提供了更多更好的技术、方法和手段应用于药物研发分析及质量控制。为帮助制药领域用户快速了解、高效学习药物分析相关技术方法，仪器信息网将于2023年11月21-23日举办第四届“药物研发及分析技术”网络会议，设置药物代谢、生物分析、药品质量控制及安全性研究、药物分析技术新进展等专场，邀请多位业内专家做精彩报告，为广大制药领域从业人员搭建一个即时、高效的交流和学习的平台。11月21日药物代谢专场主持人吴彩胜（厦门大学 实验室与设备管理处副处长/教授）刁星星（中国科学院上海药物研究所 研究员）报告日程9:00-9:35刁星星（中国科学院上海药物研究所 研究员）《从2018-2023年我国上市新药解读》【摘要】放射性药物代谢技术是国际制药行业公认的研究创新药物“物质平衡、组织分布、代谢物鉴定”的“金标准”。美国FDA批准的新药，几乎全部使用放射性标记技术来做药物代谢研究，而我国这一比例在IND阶段很低。此技术的落后，严重制约了我国创新药物的发展。 报告将通过2018-2023年我国上市新药及发表的文献，来解读2023年7月24日发布的《放射性标记人体物质平衡研究技术指导原则（征求意见稿）》。并通过多个国产创新药的实例，阐明放射性同位素标记在新药研发中的重要作用，为新药研发提供全新的思路和解决方案。9:35-10:10顾景凯（吉林大学 药物代谢研究中心主任）《PEG化长循环脂质体的体内命运与相关技术指南解读》【摘要】纳米药物递送系统（NDDS）是与创新药物并驾齐驱的最受瞩目、最具前景的药物发展方向之一，但存在“高投入、低产出”的突出问题。究其主要原因，在于目前缺乏前瞻性的理论指导与有效的分析方法，无法为NDDS的设计与生物效应评价提供最基本的药代动力学数据指导。 本研究突破了阿霉素脂质体在组织水平上的游离与包裹药物定量分析的“卡脖子”问题，并成功揭示了嵌入脂质体中的DSPE-PEG2000 体内命运及PEG-脂质的脱落动力学。 报告还将基于我们以往的研究经验，尝试解读FDA与CDE有关NDDS的药代动力学指南。10:10-10:40张劭阳（赛默飞世尔科技中国有限公司 高级应用支持工程师）《高分辨质谱在ADC抗体药物中的全面表征方案》【摘要】 1、ADC药物分子量及DAR值检测 2、ADC药物肽图分析 3、HCP的鉴别和定量10:40-11:15唐崇壮（苏州锐迪欧医药科技有限公司 总经理）《抗体偶联药物ADC的代谢研究难点、对策和案例分析》【摘要】 ADC药物的代谢研究可以为药效学机制、毒性机理及DDI研究提供关键信息。 在ADC药物发现阶段，选择合适的体外体系，并综合利用非靶标性和靶标性的LC-HRMS方法鉴定ADC在体外释放的载荷及其代谢物，对选择和确认毒理种属和开展代谢物表型研究至关重要。在非临床阶段，放射性标记载荷在动物的ADME结果可以用于预测ADC的载荷在人体的ADME和相关临床DDI。 由于ADC的载荷体内浓度低，代谢物结构难以预测，载荷的体外代谢和体内ADME研究模型和代谢物鉴定方法与小分子代谢有很大的区别，为此锐迪欧建立了支持ADC研发和申报的代谢研究策略和方法，并成功应用到多个ADC研发的项目上。11:15--11:50邹灵龙（康维讯生物技术有限公司 创始人、董事长、CEO）《抗体药的生物分析与药代动力学研究》【摘要】 抗体药是生物药中最主要的品种，FDA迄今批准了一百多款抗体药，包括单抗、双抗、ADC和抗体片段。本报告将介绍常见抗体药的药代动力学简况以及相应的生物分析方法学，包括但不限于适用于临床前研究的通用型检测方法。扫码报名，免费参会解锁更多精彩专场报告时间上午下午11月21日药物代谢生物分析11月22日药品质量控制及安全性研究专场11月23日药物分析技术新进展

p 　　 strong 01 抗肿瘤药物活体水平药效学评价 /strong /p p 　　Avastin/Bevacizumab通过特异性结合并阻断VEGF(血管内皮生长因子)抑制肿瘤血管生成，是世界上第一个抗肿瘤血管生成的抗体类药物。Palbociclib(帕博西尼)是针对 CDK4/6 激酶靶点的高选择性小分子抑制剂，辉瑞公司于2015年获得Palbociclib与诺华Letrozole(来曲唑)联合治疗ER+/HER2- 绝经后晚期乳腺癌的FDA药物上市审批。Docetaxel(多西他赛)为紫杉醇类传统化疗药物。 /p p 　　在2009年Clin Cancer Res杂志发表的文章中，辉瑞肿瘤生物部研发团队就利用IVIS小动物光学成像技术平台，将荧光素酶标记MDA-MB-435 乳腺癌细胞移植入小鼠肾包膜下，建立肾包膜肿瘤疾病活体水平动物药效学评价模型，通过观测给药后光学信号随时间的变化情况，进而评价Palbociclib (PD-991)、Avastin 和 Docetaxel三种不同药物，特定的给药途径、时间、剂量等给药策略对于肿瘤的治疗效果。 /p p style=" text-align: center" img src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201811/uepic/dbd4cf41-f7bb-40ed-86ba-6666a45320cf.jpg" title=" 1.jpg" alt=" 1.jpg" / /p p 　　相对于触诊、肿瘤体积测量等传统方法，利用高灵敏度的生物发光成像技术进行药物评价，可以更灵敏的发现残余病灶点或尽早发现肿瘤的复发，从而更准确的对药 物治疗效果进行判定。并且利用生物发光成像技术进行药效评价的另一独特优势在于，可以明确判断药物是否有效杀死肿瘤活细胞。这是由于生物发光的原理是基于活细胞环境的酶促反应，因此，能够发光的细胞必定是具有活性的，从而避免了传统体积测定方法造成肿瘤体积无变化、内部已出现细胞死亡的检测陷阱。 /p p 　　针对人类顽疾癌症的治疗，多靶点联合治疗是当前的一个新思路，而小分子药物和生物大分子治疗的联合应用带来的治疗改善，给攻克癌症治疗难题也带来了新曙光。而高灵敏度的生物发光成像技术平台，以其非侵入性、快速、高效、高灵敏度等特点，也为多靶点联合治疗开启了新篇章。 /p p 　　 strong 02 免疫检验点抗体药物联合治疗研究 /strong /p p 　　Michael Lim等人在2017年Clinical Cancer Research杂志上的文章中，首次使用PD-1阻断抗体、TIM-3阻断抗体和传统放疗(stereotacticradiosurgery, SRS) 三种方式联合，在小鼠神经胶质瘤模型上，评价不同组合联合治疗的效果，如下图数据所示，使用三种 /p p 　　方式联合治疗能显著提高小鼠的生存时间，并且通过IVIS成像系统检测发现，第14天以后治疗组已检测不到GL261-luc2细胞的生物发光信号。 /p p style=" text-align: center" img src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201811/uepic/019afff7-e279-40b5-8c7f-1f30623e10de.jpg" title=" 2.jpg" alt=" 2.jpg" / /p p 　　Ronald Blasberg等人在2016年Molecular Therapy: Oncolytics杂志上发表的文章中，使用PD-1/PD-L1阻断抗体，联合靶向PSMA的人CAR-T细胞，对小鼠前列腺癌模型(Myc-CaP:psma(+))的治疗效果。如下图中结果所示，阻断PD-1/PD-L1，使得hPSMA-CAR-Tcell免疫治疗效果增强，但是治疗反应仅仅是在短期内，表示可能存在其他的免疫调节机制，限制了CAR-T细胞靶向、功能和在hPSMA阳性肿瘤的汇集。 /p p style=" text-align: center" img src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201811/uepic/99b2eeeb-6c1e-48e6-a671-eb9a9b332be7.jpg" title=" 3.jpg" alt=" 3.jpg" / /p p 　　 strong 03 荧光标记抗体药物靶向分布及代谢研究 /strong /p p 　　通过近红外荧光探针直接标记单抗药物，经尾静脉注射后，利用小动物活体成像检测荧光信号，而实时追踪抗体药物在体内分布、肿瘤靶向性及代谢情况。 /p p 　　利用近红外荧光探针直接标记抗体药物Herceptin/Trastuzumab，将XenoFluor 750-Herceptin通过尾静脉注射到HER2/neu阳性的小鼠模型体内。给药前21天使用人源前列腺癌PC-3M-luc细胞株，在免疫缺陷小鼠体内进行细胞原位移植造模，并同时用Spectrum检测生物发光信号，判断肿瘤生长状况。 /p p 　　XenoFluor 750-Herceptin不同剂量给药后，使用Spectrum连续检测荧光信号72h，可直观看到药物实时分布且靶向肿瘤的情况，并通过软件定量分析 /p p 　　肿瘤区域的荧光信号后，得到Herceptin的代谢曲线。 /p p style=" text-align: center" img src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201811/uepic/5542361d-205d-469e-a29a-3bf0d2758091.jpg" title=" 4.jpg" alt=" 4.jpg" / /p p 　　Takuo Suzuki等人在2015年 mAbs杂志上发表的文章中，使用一种更先进的基于FRET的方法，分别标记Trastuzumab和Cetuximab，通过小动物活性成像平台检测完整抗体实时分布及抗体被降解的情况。 /p p style=" text-align: center" img src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201811/uepic/c4861b20-13a9-4035-88e1-c515eaecc01b.jpg" title=" 5.jpg" alt=" 5.jpg" / /p p 　　以上这种FRET模型非常适合对抗体完整性、生物分布及稳定性的评价，且对Fc区域介导的ADCC效应及改造机制和抗体偶联药物设计(Antibody-Drug Conjugates, ADC)提供重要有效信息。 /p p style=" text-align: center" img src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201811/uepic/d6daf28b-db0b-421c-89ad-e49cafece935.jpg" title=" 6.jpg" alt=" 6.jpg" / /p p style=" text-align: center " img src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201811/uepic/9f1c32a3-dbfd-486a-9cb0-a8a850330df0.jpg" title=" 7.jpg" alt=" 7.jpg" / /p

中药是中华民族的文化瑰宝，凝聚了中国人民几千年的博大智慧。在我国加快推进中医药现代化、产业化过程中，进一步强化质量监管、完善标准体系、借助现代科技的手段激活中医药的特色和优势均显得格外重要。党的十八大以来，党中央把中医药工作摆在突出位置，中医药改革发展取得显著成绩。新冠肺炎疫情发生后，中医药全面参与疫情防控救治，作出了重要贡献。国家也出台了一系列相关政策，全面加大了对中医药的支持和投入力度，中药迎来了发展新机遇。为分享中药分析与质量控制领域的最新进展，探讨分析技术在中药领域的应用现状及趋势，4月23日，2021第十五届中国科学仪器发展年会（ACCSI2021）召开期间，主办方携手中国医药生物技术协会药物分析技术分会，共同举办“中药分析及质量控制创新发展论坛”，论坛吸引了超百位代表出席。会议现场清华大学 罗国安教授主持会议本次论坛，由清华大学罗国安教授担任会议主席，邀请到中国科学院上海药物研究所果德安研究员、北京大学医学部屠鹏飞教授、上海市食品药品检验院季申主任、辽宁中医药大学药学院副院长孟宪生教授、南开大学药学院白钢教授、神威药业集团执行总裁陈钟先生等业内知名专家分享报告。针对当下中药分析与质量控制热点进行探讨，旨在为中药分析及质量控制专家和厂商提供更优质、有效的交流平台，为促进我国中药分析及质量控制相关领域的发展贡献一份力量。报告人：清华大学教授 罗国安报告题目《微流控药物分析“芯”方法及其应用》微流控芯片技术巳成为本世纪最为热门的前沿技术之一，並成为向传统新药研发体系引入新概念，发展能更真实反映人体病理生理过程，进行体外高通量筛选的新技术，有助于解决新药研发体系技术瓶颈，降低新药研发周期和成本。报告中介绍了微流控芯片药物筛选研究总体途径，包括药物活性筛选、临床前模式生物、毒理测试和药物临床测试等。着重介绍分子水平、细胞水平、模式生物水平和高度模拟人体微环境的组织水平（器官芯片）的微流控芯片药物研发研究平台的相关工作。报告人：中国科学院上海药物研究所研究员 果德安报告题目《中药质量的基础和应用研究》针对中药多成分复杂体系特点，发展了“化学分析-代谢分析-生物分析”三位一体的系统分析方法，解决了制约中药质量标准制定的基础科学问题，以丹参、人参、钩藤等单味药材和复方丹参片、牛黄上清丸等复方制剂为研究对象，开展了系统研究，发展了方法，基本阐明了其化成组成。在此基础上，构建了符合中药特点的整体质量标准体系，创新了质量检测方法，搭建了相关平台和数据库等支撑体系。建立的标准被美国药典和欧洲药典采纳。报告人：北京大学药学院教授 屠鹏飞报告题目《LC-MS技术创新及在中药复杂体系分析中的应用》　　针对中药化学成分的复杂性和微量性，从样品制备、色谱分离、质谱检测和结构鉴定全过程，开发了在线加压溶剂提取、双柱在线耦联、在线能量分辨质谱（online ER-MS）和中药二进制码等多项先进技术，建立了国际领先的复杂样品高效分析与精准鉴定技术体系及平台，实现了微量提取、在线分析、全面保留、全成分定性和定量分析、快速检索与准确鉴定，为中药药效物质与质量分析提供了全面的技术支撑。本报告主要内容为：在线加压溶剂提取模块实现中药直接分析；RPLC-HILIC实现大、中、小极性化学成分的全面定量分析；online ER-MS的原理及应用；中药二进制码的建立及其应用于中药基原快速鉴定；中药质量标准发展思路。报告人：神威药业集团执行总裁 陈钟报告题目《中药配方颗粒质量控制与标准研究及产业化》报告主要介绍了选取道地产区的药材，以标准汤剂为基准，研究揭示“药材--标准汤剂--配方颗粒”量值传递规律，建立中药配方颗粒多指标、多成分、多方法相结合的整体质量控制标准。开展药材—水煎液—配方颗粒化学成分的对比研究，从物质基础的角度开展配方颗粒与传统汤剂的对比性研究。利用高内涵分析技术，应用细胞药效学，开展配方颗粒作用机理和安全性评价。报告人：上海市食品药品检验研究院中药室主任 季申报告题目《高分辨质谱快速筛查技术实现对中药复杂基质中农残等痕量分析的研究》随着质谱技术的不断发展和完善，高分辨质谱在农残等外源性有害残留物检测中发挥着越来越重要的作用。高分辨质谱具有较高的分辨率和质量精度，可获取完整的质谱信息，能够实现高选择性、高通量的靶向和非靶向分析，降低检测成本，提高分析效率。然而目前高分辨质谱在实际应用中仍存在着许多研究难点，包括数据扫描模式的选择和优化、结果的判定方式以及相关前处理方法的开发等。本报告将重点介绍高分辨质谱快速筛查技术对中药复杂基质中农残等痕量分析的研究，建立高分辨质谱定性筛查、三重四极杆质谱定量检测的互补应用模式，为中药安全性相关检测方法发展提供新的思路。　　报告人：辽宁中医药大学教授 孟宪生　　报告题目《中药经典名方古方比较学研究与实践》针对目前中药经典名方开发与研究中处方、药材、物质基准、工艺、质量方面存在的热点、难点问题，结合笔者多年研究经验探索解决方法，基于古方比较学，提出经典名方研究开发策略。整合人工智能等现代科技手段，通过中医与中药研究结合、理论与实践结合、传承与创新结合、物质基础与药效研究结合比较古方及其组成药材历史沿革、衍变规律，寻找不同时代异同，共识标准，确证古方本原，明确“物质基准”，以期为传统经典名方的中药复方制剂开发提供借鉴。报告人：南开大学教授 白钢报告题目《基于中药质量标志物的中药质量控制研究》由于中药自身科学内涵的复杂性、化学成分的多样性、制备过程的特殊性，其质量控制远比化药和生物药更困难。目前中药的质量评价主要沿用以药效成分或指标性成分的定性或定量分析为基础的检测模式，而以药理活性为基础的生物效价或生物标志物的评价体系似乎更符合临床的需求。本研究提出建立以中药质量标志物为核心的中药质量属性监管体系，通过质量标志物与关键的生物效价的多元量效转换表征药材的特定药理活性；通过生物效价离散度分析展示不同药材功效之间的差异；通过质量综合评价指数的整合来反映药材的整体质量属性；通过基于近红外的大样本分析实现快速检测与智能评价。报告人：岛津企业管理（中国）有限公司医药行业专员 丰伟刚　　报告题目《中药安全性控制标准解读与岛津分析解决方案》报告人：赛默飞色谱和质谱事业部应用支持总监 薄涛　　报告题目《分析技术的新平台和新流程：提升中药工业的水平 & 突破中药研究的瓶颈》报告人：上海科哲生化科技有限公司总工程师 张建明　　报告题目《中药样品前处理技术》

窄治疗指数药物及其合理使用作者：郭瑞臣（山东大学齐鲁医院，山东，济南，250012） 摘要 药物效应的产生、强弱与给药剂量和体液浓度有关，较大剂量、较高血液浓度可产生更强药理效应。窄治疗指数药物更易因剂量过低导致无效治疗，剂量过大产生毒性治疗，使治疗失败。加之种族和个体间可能存在的药动力学和药效学差异，临床更须选择正确的给药方案，用药期间监测药物血浓度，密切观察患者血压、血糖等效应指标和提示终止剂量或终止治疗的轻微毒性。本文旨在详细讨论窄治疗窗药物的种类、特点及合理使用，为窄治疗指数药物的临床合理使用提供依据。【关键词】 窄治疗指数；治疗药物监测；药动学；药效学药物效应的产生、强弱与给药剂量有关，与体液浓度有关。较大剂量可产生较高血液浓度，获得更强药理效应。临床实践中，常因剂量过低发生无效治疗，剂量过大产生毒性治疗，导致治疗失败。加之有些药物，无效治疗与毒性治疗的剂量或浓度范围窄，存在种族和个体间的药代动力学和药效动力学的较大差异，更须选择正确的给药方案，即正确的给药间隔、频率、途径，避免无效治疗和毒性治疗。本文将详细讨论窄治疗窗药物的概述、种类、特点及合理使用，最大程度预防或避免无效药物治疗。1. NTI相关术语治疗窗（therapeutic window），为产生期望效应的最小有浓度与产生期望效应的最大有浓度的浓度范围，也可以治疗指数( therapeutic index, TI)表示，药物半数致死量（LD50）与半数有效剂量（ED50）的比值。临床常用药物的TI＞1，多在2-6000间。不同国家由于文化背景不同，造成NTI 术语的多样性。美国联邦政府法规（Code of Federal Regulations，CFR）将TI≤2的药物定义为窄治疗指数药物（narrow therapeutic index drugs, NTIDs），即LD50和ED50数值相差小于2倍，或最低中毒血浓度和最低有效血浓度相差小于2倍。日本药品食品安全局（PFSB）也称窄治疗指数（narrow therapeutic index，NTI）为窄治疗范围（narrow therapeutic range）；加拿大卫生部（Health Canada，HC）则用临界剂量（critical dose）表示，其他还有窄治疗窗（narrow therapeutic window）、低治疗指数（low therapeutic index）等[1]。尽管不同国家或地区对窄治疗指数药物定义不同，但含义相同，指药物剂量或药物血浓度的较小变化即可引起剂量和血浓度依赖性的严重治疗失败或不良反应，表现为持续、不可逆或危及生命的不良反应，导致住院、致残，甚至死亡。其注册、监管、使用也日益引起药品注册机构和医疗机构医生、药师、护士、患者等相关各方重视。2．窄治疗指数药物（NITDs）目前尚缺乏完整统一的NITDs目录，已有目录也大多基于仿制药注册的“特定药物的生物等效性指导原则”等效区间设置和确定、受试者例数选择、试验方案设计，而非基于指导窄治疗指数药物临床合理使用。加拿大DrugBank 数据库，列出75 个NTIDs，日本列出华法林、苯妥英、地高辛、苯巴比妥、环孢素、茶碱、格列齐特，以及抗肿瘤药等37 个NTIDs。美国列出华法林、他克莫司等，已定期开展NTIDs 的筛选论证。国外一些专业工具书及文献，将胰岛素、咪达唑仑、三唑仑、美托洛尔、普罗帕酮、秋水仙碱、奎宁、西沙比利、硫达利嗪以及抗肿瘤药多西他赛等列为NTIDs。中国尚未发布NTIDs目录，但相关书籍、文献有不同程度的收录，品种大同小异[2]。3．NITDs的特点首先，NITDs极易产生无效治疗或毒性治疗。 NITDs为LD50和ED50差值，或最低中毒血浓度和最低有效血浓度差值小于2倍的药物，有效剂量与毒性剂量（或效应血浓度与毒性浓度）接近，给药剂量或血浓度的微小变化，便极大可能，或极易导致严重治疗失败，即无效治疗或毒性治疗。已知，氨茶碱不良反应发生率和严重性与其血浓度密切相关，血浓度增加，不良反应的发生率严重性增加。血浓度24h内＞100μg /mL（急性），或 24h后＞30μg / mL（慢性），极可能发生潜在的不可逆脑损伤、致死性心律失常、惊厥性发作和死亡风险[3]。其次，NITDs更易受种族差异或个体差异的影响。已知药物代谢酶、转运体、靶受体基因存在多态性，不同基因型个体存在相关药物机体吸收、分布、代谢、排泄的差异，即药代动力学的差异，或存在药物作用靶点或受体敏感性的差异，即药效动力学的差异。丙戊酸钠、卡马西平、苯巴比妥1098例次的监测结果显示，标准给药剂量、标准给药方案，血浓度达标率（位于治疗窗内）分别为42.6、64.6和37.6[4]。华法林基因相关基因CYP2C9和VKORC1存在明显多态性，CYP2C9*1*1/ VKORC1AA、CYP2C9*1*1/ VKORC1GA、CYP2C9*1*3/ VKORC1AA分别为66.67%、18.75%和 14.58%，而基于基因型检测结果实施的华法林治疗，INR达标率（1.5-2.5）明显高于未进行基因检测患者（p＜0.05）[5]。再次，NITDs常规使用应进行密切监测[6]。开展基于药动学(PK)浓度检测、基于代谢酶、转运体的传统和现代的治疗药物监测，如抗排异药、抗癫痫药、抗心律失常药的血浓度检测；或开展影响药物效应靶受体，如华法林敏感基因VKORC1基因，三环类抗抑郁药5-羟色胺转运蛋白基因等，以及显示效应强弱的药效学(PD)指标如监测血降血糖药的血糖、尿糖、血胰岛素、降血压药的血压、凝血和抗凝血药的凝血酶原、国际标准化比值（INR）、降血脂药的血脂等。的治疗药物监测（TDM）,或密切观察、关注提示终止治疗或降低剂量的轻微毒性，如抗痛风药的口唇麻木、抗风湿性疾病、风湿热药的水杨酸类的恶心、呕吐、解痉药阿托品的口干等。NITDs应实施基于药动学或药效学监测数据的个体化药物治疗，以降低药物的个体差异，降低变异水平。临床药物选择、给药方案包括给药剂量、频次、间隔调整须十分谨慎。用药期间，医生、护士、药师甚至家属、患者，应予以更密切观察、监护、关注。4. NITDs的合理使用避免无效治疗和毒性治疗。对于癫痫、抑郁症、精神分裂症、免疫抑制、心血管疾病、心力衰竭和心房颤动、哮喘和支气管痉挛、抗凝，如果药物浓度低于最低治疗浓度，则导致难以接受无效治疗。如果药物浓度高于最低毒性浓度，则出现严重毒性。不同国家或地区，通常针对NITDs，以黑框警告，或以醒目黑体字黑框提醒医师和患者药物使用过程中可能会发生严重的或威胁生命的不良反应或其他潜在安全性问题。管控安全风险。一项住院患者NTIDs风险管理的研究显示，总计827例患者、7154次用药，非NTIDs发生药物相关事件（drug related problems）占比18.56%,远低于NTIDs的39.63%，以剂量不适、发生相互作用、需进行治疗药物监测更多见，风险比为0.20和 0.50（p＜0.001） [7]。另一项200例患者、1976次用药，非NTIDs发生药物相关事件占比10.5%,远低于NTIDs的16.9%，以剂量不适、发生相互作用、需进行治疗药物监测更多见，风险比为0.08和 0.22（p＜0.001）[8]。国内NTIDs的临床使用同样存在不安全、潜在风险，也须严格把控。 避免不同商品名替换。有国家警示，癫痫患者切换不同商品名抗癫痫药（卡马西平、丙戊酸钠等）,癫痫复发风险增加30%，医生建议患者保持稳定的厂商产品[9]。6例稳定期肝移植受者，改用其他商品名MMF后，新发胃肠道不良反应，皮疹等不良反应，停用或重新改为原商品名MMF后，不良反应消失[10]。2例肾移植受者，改用其他商品名MMF后，血浓度上升，出现腹泻。2例肾移植受者改用其他商品名MMF后，血清肌酐上升，均出现急性排斥反应[11]。一项对比房颤患者不同商品名华法林切换出血/血栓风险的回顾性研究，总计37,756例，分为原研组（4468，11.8%），仿制药组（20,292， 53.7%）转换组（12,996，34.4%），结果显示，不同商品名华法林间相互切换使用，显著增加出血和血栓风险（P≤0.001）[12]。如表1所示。 表1不同商品名华法林切换出血和血栓风险比较华法林替换方案出血风险比率（N=1614）血栓风险比率（N=1689）风险比95%CIp风险比95%CIp一直用原研11原研 仿制药1.511.17-1.930.0011.811.42-2.31＜0.001仿制药 原研1.601.23-2.10.0011.761.35-2.3＜0.001仿制药 仿制药1.741.45-2.11＜0.0011.891.57-2.29＜0.001一直用某仿制药1.040.88-1.220.6491.231.04-1.440.015 开展代谢酶、转运体、受体相关基因检测。FDA新的监测药物基因药物目录的20个NTIDs中，有13个与CYP药物代谢酶有关。华法林靶（受体）基因，VKORC1单倍型可分为A型和非A型，分布存在种族差异，与华法林剂量选择有关，与效应相关[13]。开展药物毒副反应相关基因。卡马西平，HLA-B*1502等位基因携带者（亚洲人群高，菲律宾、泰国达、马来西亚、中国香港15%，中国台湾10%，中国北方4%，而白人、非洲人、美国土著、南美人可忽略不计），极易发生中毒性表皮坏死松解症和重症渗出性多形红斑药疹（史蒂文森-约翰综合征）[14]。避免药物相互作用发生。NTIDs治疗窗窄，更易发生药剂学、药动学、药效学的相互作用。与其他CYP代谢酶诱导/抑制剂联用，可引起药动学相互作用，导致血浓度降低/升高，效应增强或减弱。厄洛替尼与CYP3A4强抑制剂酮康唑联用，厄洛替尼AUC升高86％；与CYP3A4抑制剂环丙沙星联用，厄洛替尼AUC升高39％，Cmax升高17％。厄洛替尼与强效CYP3A4诱导剂利福平联用，可致厄洛替尼AUC降低69％；与其他CYP3A4诱导剂（如苯妥英、卡马西平、巴比妥类和圣约翰草提取物）也可致暴露减少[15]。5．小结NTIDs治疗窗窄，易受药物、食物影响，存在PK、PD个体、种族差异，标准剂量、标准给药方案，极易产生无效治疗和毒性治疗，具有更高药物治疗风险，导致治疗失败。因此，应针对NTIDs开展TDM、相关基因检测，实施个体化治疗；应加强NTIDs风险管控，加强用药期间的密切观察，及时处理可能发生的治疗风险。同时，关注可能发生的药物-药物、食物-药物相互作用，慎重实施不同商品名NTIDs切换、替换。 参考文献1．许文频，李丽，陈立勋，贺锐锐，韩鸿璨，杨进波.FDA/HC/EMA/PMDA/CFDA对口服固体制剂中窄治疗指数药物的仿制药人体生物等效性研究要求[J].中国新药杂志, 2017,26 (24)：2913-2917.2．张相林主编，治疗药物监测临床应用手册。人民卫生出版社，20203．马雪皎，刘超，王长之，杨雪. 458例氨茶碱注射液不良反应/事件报告分析[J].中国药业. 2017, 26(18)：82-85.4．张伟，于桂兰. 3种抗癫痫药物血药浓度监测1098例次结果的回顾性分析[J].药物流行病学杂志, 2017, 26(05)：349-351.5．汪亚南，冯晓俊，张蕾，李艺，李玲利，刘圣。基于CYP2C9和VKORC1基因型检测的华法林个体化用药分析[J].中国临床药学杂志, 2019, 28(04)：277-281.6. Mercè Brunet, Teun van Gelder, Anders Åsberg, at al. Therapeutic Drug Monitoring of Tacrolimus -Personalized Therapy: Second Consensus Report[J] . Ther Drug Monit 2019 41( 3): 261-307.7．Blix HS, Viktil KK, Moger TA, Reikvam A. Drugs with narrow therapeutic index as indicators in the risk management of hospitalised patients. Pharmacy Practice (Granada)[J].2010 8(1): 50-558．Kapil Iyer, Neha Dilipkumar, Sharmin Vasaya, Sunita Pawar, Arundhati Diwan. Comparison of Drug Related Problems Associated with Use of Narrow Therapeutic Index Drugs and Other Drugs in Hospitalized Patients [J][J]. ANN NEUROL 2018 84:918–925.11．J.M. Namgoong, Hwang, C.S. Ahn, K.H. Kim, D.B. Moon, T.Y. Ha, G.W.Song, D.H.Jung, G.C.Park, H.W.Park, C.S.Park, S.H.Kang, B.H.Jung, S.G.Lee. Pilot Study Generic Mycophenolate Agent Conversion Maintenance Therapy Stable Liver Transplant Recipients[J] . Transplant P , 2013, 45,3035-3037.作者简介 郭瑞臣 主任药师、教授/山东省生物药业协会会长

&ldquo 复旦大学药学院-瑞士帝肯示范实验室&rdquo 在沪揭牌成立 助力药物筛选研究 10月30日早上11点，复旦大学药学院与瑞士帝肯（Tecan）集团公司正式宣告成立&ldquo 复旦大学药学院-瑞士帝肯示范实验室&rdquo 。复旦大学金力副校长、复旦大学科技处殷南根处长、复旦大学药学院朱依谆院长、瑞士帝肯集团CEO David Martyr先生、帝肯中国总经理Raymond Chan先生、帝肯中国市场总监吴应光先生、帝肯中国生物制药销售总监王栋先生、上海安景科技有限公司总经理吴相莉女士出席了当天的揭牌仪式。 &ldquo &lsquo 复旦大学药学院-瑞士帝肯示范实验室&rsquo 的成立是我们和企业的又一次良好合作的体现，不仅仅是传统的学校和企业合作的形式，更是一种创新，和帝肯公司的合作是产品服务和研发的有效结合，真正的实现了与企业之间的互动。&rdquo 复旦大学药学院朱依谆院长在致辞中指出，&ldquo 帝肯的高质量、高品质的药物筛选产品服务将更好地促进药学院的科研工作，希望我们携手促进更多优秀新研究新成果的产出&rdquo 。 &ldquo 示范实验室的成立是帝肯公司和复旦大学药学院互相学习的机会，通过这种合作，我们希望将促进更多论文、出版物的发表，从而启发更多的药物研发，做出更多的贡献。我们希望药学院的科研人员可以从这个示范实验室中有所收益，同时也希望和复旦大学药学院之间展开长期的、更广泛的合作。&rdquo 瑞士帝肯集团CEO David Martyr先生在致辞中指出。 据悉，&ldquo 复旦大学药学院-瑞士帝肯示范实验室&rdquo 将为复旦大学药学院科研工作者提供众多先进的药物筛选与研发仪器，这其中包括高通量多功能组织&细胞检测工作站Freedom EVO® GenePaint、全波长多功能酶标仪Infinite® 200 PRO/Infinite® M1000 PRO、皮升级药效学矩阵生成系统HP D300 Digital Dispenser等。这些产品将助力药物筛选工作，从而促进药物学研究。 瑞士帝肯自90年代进入中国市场以来，发展迅速， 2004年在北京成立办事处， 2008年在上海成立亚太区总部， 2012年3月在上海成立培训及售后服务中心。而其2012年上半年整个亚太区销售表现强劲，增长率达到33%。瑞士帝肯集团CEO David Martyr先生在接受生物谷采访时表示：&ldquo 中国是帝肯集团重要的市场之一，我们希望通过和高校之间的这种合作，更好地促进中国的科学研究工作，助力药物筛选与研发行业发展！&rdquo 瑞士帝肯集团CEO David Martyr先生致辞 复旦大学药学院朱依谆院长致辞 &ldquo 复旦大学药学院-瑞士帝肯示范实验室&rdquo 剪彩仪式 复旦大学金力副校长及帝肯CEO David Martyr先生为 &ldquo 复旦大学药学院-瑞士帝肯示范实验室&rdquo 揭牌 &ldquo 复旦大学药学院-瑞士帝肯示范实验室&rdquo 参观 示范实验室展示产品 更多详情，欢迎您联系： 帝肯（上海）贸易有限公司 Libby Zhu Tel: 021 2206 3206 / 010 8511 7823 Fax:021 2206 5260 / 010 8511 8461 infotecancn@tecan.com www.tecan.com 关于帝肯 瑞士Tecan是全球领先的生命科学与生物制药、法医和临床诊断领域自动化及解决方案供应商。公司成立于1980年，总部设在瑞士Mä nnedorf，分别在瑞士、北美和奥地利设有自己的研发和生产基地，目前公司主要经营的产品有三大类：全自动化液体处理平台 ( Liquid Handling & Robotics )、多功能酶标仪(Multimode Reader)和OEM组件。销售服务网络遍布世界52个国家，客户覆盖制药企业、生物技术公司、科研院所、法医、医院、血站系统和疾病控制中心(CDC)等。其液体处理技术已拥有行业经验32年，在全球处于领先地位，备受世界领先生命科学实验室的青睐。作为原始设备制造商(OEM)，Tecan同样在OEM设备和组件开发和生产方面占有世界领先地位。2011年，Tecan创造了3.77亿瑞士法郎（即4.24亿美元；或3.06亿欧元）的销售业绩。Tecan集团的注册股票在瑞士证券交易所交易 (TK: TECN/Reuters: TECZn.S/ ISIN: 12100191)。欲了解更多信息，请浏览公司网站：www.tecan.com。 关于帝肯中国 瑞士Tecan于2004年在北京开设代表处，正式进驻中国市场。2008年4月在上海浦东成立帝肯（上海）贸易有限公司， 作为Tecan集团在亚太地区（日本及韩国除外）总部，全面负责Tecan集团在中国的所有商业活动，包括销售、市场活动与合作、以及客户支持。帝肯（上海）目前拥有一支专业的售前和售后服务团队，在科研、制药、公安刑侦、医院、血站、CDC和CIQ领域构建了良好的经销和售后服务网络，并以&ldquo 力求比客户期望做的更好&rdquo 的服务理念，给广大的终端用户提供专业的服务。我们致力于成为包括客户在内的所有合作方的首选合作伙伴(Partner of Choice)。

仪器信息网讯 2021年4月16日，由中国医药生物技术协会药物分析技术分会主办，中国医学科学院药物研究所天然药物活性物质与功能国家重点实验室、中央民族大学生物成像与系统生物学研究中心、仪器信息网、上海鹿明生物科技有限公司、上海欧易生物科技有限公司协办的首届“生物成像与空间多组学”主题学术研讨会盛大开幕!开幕式由清华大学梁琼麟教授主持，会议主席中央民族大学副校长再帕尔阿不力孜教授致辞。　　清华大学梁琼麟教授主持开幕式　中央民族大学副校长再帕尔阿不力孜教授致辞　　再帕尔阿不力孜教授在致辞中表示，近年来，随着成像技术和组学技术的发展，尤其是数字化成像技术和生物信息学的引进，生物成像与空间组学技术优势互补，并逐渐交叉和融合，已经成为生命科学研究、发病机制阐释、分子病理诊断、药物靶点发现、药物药效与安全性评价等方面的重要工具。因此我们将举办“生物成像与空间多组学”主题研讨会，旨在聚焦生物成像技术和空间多组学的发展前沿与应用进展，从技术难点、数据分析到行业应用进行剖析，为相关人员提供更灵活的交流机会，促进合作。国家纳米科学中心陈春英研究员　　陈春英研究员做题为《纳米蛋白冠的化学生物学性质与功能同步辐射技术相关的成像分析技术和应用》的报告，生物体系呈现低含量、多组分、动态变化等特点，给生物体系纳米材料的分析带来很大的挑战。针对上述分析难题，陈春英研究团队以同步辐射等为基础，发展了高灵敏、高分辨、原位定量与定位分析方法：建立纳米材料与蛋白质、纳米材料与磷脂分子吸附结构的定量分析方法,发展单细胞水平的无损、三维高分辨、元素成像方法，用于观察单细胞内纳米材料空间分布和化学行为 发展原位化学分析方法，表征体内水平、生物微环境及细胞内纳米材料发生的化学反应。综上所述，同步辐射分析为纳米生物效应研究提供重要、强有力的定量分析与成像手段，有助于系统地揭示纳米材料与生物体作用的规律。中央民族大学副校长再帕尔阿不力孜教授　　再帕尔阿不力孜教授做题为《质谱成像技术及其空间分辨代谢组学研究与应用进展》的报告，重点介绍了基于再帕尔教授课题组自主研发的新型常压敞开式空气动力辅助离子化技术(AFADESI)发展的免标记、便捷、高灵敏、高覆盖的质谱分子成像方法及其空间分辨代谢组学研究进展 以及运用该技术与方法在体内药物原位表征、药效作用及毒性机制研究，肿瘤代谢、肿瘤标志物的发现以及病理分子诊断等应用研究中取得的新进展。香港浸会大学 蔡宗苇教授　　香港浸会大学蔡宗苇教授做题为《质谱成像和环境毒理研究》的报告，传统的环境毒理学采用生物和化学分析技术研究环境污染物在细胞、动物和人体样本中的毒性作用机制和代谢转化，缺乏针对生物样本异质性、生物标志物的空间分布特点的研究。而质谱成像技术可进行生物组织切片以及细胞样本的代谢物、蛋白、多肽等生物分子的原位分析，对样本中目标分子的组成、丰度和特异性分布进行全面、高通量的快速分析。现阶段，蔡宗苇课题组将组学研究和质谱成像技术相结合来研究环境污染物的毒性、迁移和转化等研究，也受到了广泛的关注。其团队还针对环境中的双酚类污染物，选取典型的双酚A(BPA)替代物双酚S(BPS)和双酚F(BPF)进行小鼠的暴露实验，并对肝脏和肾脏进行质谱成像分析。采用质谱成像技术发现，筛选的多种标志物在肾脏中具有组织特异性分布，与炎症的发生密切相关的脂质标志物分别在肾皮质区域、肾髓质区域和肾盂区域显著变化。这些重要的信息对于环境污染物诱导的各种疾病的检测分析具有十分重要的意义。清华大学 张四纯教授　　清华大学张四纯教授做题为《基于飞行时间二次离子质谱的原位可视化细胞分型》的报告。张教授课题组针对TOF-SIMS技术在细胞成像应用中面临的问题开展了研究工作，提出了基于TOF-SIMS检测和机器学习算法分析的细胞分型策略，解决了TOF-SIMS细胞成像分析中数据量庞大复杂、处理方法有限的问题，实现了基于细胞分子组成差异的组织原位可视化细胞分型。在此基础上，实现TOF-SIMS成像细胞分型技术在真实组织样品中的应用，发现了肝脏中央静脉周边分子异质性细胞。结合单细胞多组学分析，发现了人肝纤维化周边存在分子表型、转录组表达异质性肝细胞。中国科学院化学研究所 汪福意研究员　　中国科学院化学研究所汪福意研究员做题为《单细胞飞行时间二次离子质谱成像及应用》的报告，飞行时间二次离子质谱(ToF-SIMS)是迄今为止能在纳米尺度实现固体样品原位化学成像的为数不多的技术之一，横向空间分辨率达80-100纳米。配合气体团簇离子剥离源，ToF-SIMS还可进行3D成像，纵向分辨率达2-5纳米。近年来汪福意研究员课题组发展基于ToF-SIMS的单细胞成像新方法，原位研究了金属抗肿瘤药物的细胞摄入和亚细胞分布。进一步地，结合基因编辑和生物正交技术，实现了单细胞水平上金属抗肿瘤药物和生物靶分子相互识别和相互作用的原位研究。　　中国医学科学院药物研究所 王晓良教授　　中国医学科学院药物研究所王晓良教授做题为《神经退行性疾病动物模型三维脑空间超微结构研究》的报告。王晓良教授团队以神经退行性疾病为靶点开展了相关的药理学基础研究，及新药评价和开发研究，已建立了一批与国际接轨的药效学评价新方法和新模型，并领导了多个创新药物的研发。报告中介绍了光学断层切片显微成像技术和组织透明化显微成像技术在研究脑病理改变和药物评价中可发挥重要做用。中国科学院化学研究所 聂宗秀研究员　　中国科学院化学研究所聂宗秀研究员做题为《纳米材料生物亚器官质谱成像研究》，纳米材料作为有保护药物小分子在血液循环中不被快速清除、克服生理屏障、特异性地在肿瘤区域蓄积等，成为药物载体研究的热点。传统的分析技术如：正电子发射断层扫描(PET)、磁共振成像(MRI)和荧光成像(FI)等，存在空间分辨率有限、贴标过程复杂、难以同时跟踪纳米载体和药物等问题。我们选择新型过渡金属二硫化物-MoS2纳米载药系统，使用激光脱附电离质谱成像(LDI MSI)方法，通过在生物组织内同时追踪纳米载体和药物的质谱信号，实现对体内药物释放行为的研究。LDI MSI的方法可以根据MoS2纳米片和其负载的抗癌药物阿霉素(DOX)在激光剥蚀下同时产生的质谱指纹峰来追踪纳米载体和药物在体内的分布，无需任何标签，且不受生物体内源性的分子干扰，通过原位监测纳米载体和药物的质谱指纹峰强度比值的变化得到定量测量，发现了在正常和肿瘤模型小鼠中，药物在组织间和组织内的释放呈现组织依赖性。比如：在肿瘤中的释放量最多，肝组织中的释放量最小。在将来的研究中，研究人员还将致力于开发更有效的质谱成像方法，将有望将该方法应用于已经进入临床的脂质体阿霉素的原位药物释放研究。首都医科大学附属北京佑安医院 陈德喜教授课题组成员　　首都医科大学附属北京佑安医院陈德喜教授课题组成员做题为《组织成像流式在新冠和肝脏疾病研究中的应用》的报告，传统的免疫荧光和免疫组化针对组织原位获取的细胞分类及蛋白质表达信息相对有限，陈教授团队利用组织成像流式可以在一个局部微环境中获得多达30个以上的蛋白质表达信号，用于分析疾病微环境中的细胞构成及基因表达差异改变，从而直观的认识疾病发生发展过程中微环境中的免疫特征细胞及各类组织细胞等变化特征，为临床治疗提供指导。鸥易生物 巴永兵博士　　巴永兵博士做题为《空间转录组测序方法及应用》的报告。　　与会嘉宾合影湖南大学 张晓兵教授　　湖南大学张晓兵教授做题为《固态发光探针与原位成像》的报告，原位成像检测细胞内生物分子具有非常重要的生物医学意义。然而，已有的荧光探针大多是基于水溶性荧光染料，与酶作用后产生的荧光信号分子会快速扩散远离酶的反应位点，因此很难捕获细胞内相关酶的原位信息。张晓兵教授团队利用具有分子内质子转移性质的HPQ化合物开发了固态发光荧光成像探针，用于蛋白水解酶活性的检测及原位成像研究，开发了新型适用于商业激光共聚焦显微镜的固态发光荧光染料HTPQ，并构建了酶荧光成像探针HTPQA，实现了活细胞内碱性磷酸酶活性的原位成像检测。针对细胞膜表面原位成像的特殊要求，开发出强疏水性、弱脂溶性荧光染料HYPQ，构建了刺激响应型探针，实现了细胞膜表面长时间成像，并利用肿瘤标志物Cathepsin B作为靶标，设计具有肿瘤长时间原位成像能力的近红外固态发光探针针HYPQ-B，用于长时间手术导航，指导肿瘤精准手术切除。鹿明生物科技有限公司 马晨菲博士　　鹿明生物科技有限公司马晨菲博士做题为《多组学技术在药物研发中的应用》的报告，现代药物研发流程包括新药发现、临床前研究和临床研究，每个阶段都面临着巨大挑战。无论是药效安全性评价、临床有效性评估，还 是药物机制研究，都离不开以蛋白质组学和代谢组学为核心的质谱组学。在研究过程中，多组学的联合分析也逐渐发挥了更大作用。报告从质谱组学介绍入手，阐述了在药靶和药物发掘、生物标志物发现、疾病分子分型和药物调控机制等方面的进展，有助于全面了解质谱组学在药物研发过程中起到的重要作用。中国科学院高能物理研究所 丰伟悦研究员　　中国科学院高能物理研究所丰伟悦研究员做题为《激光剥蚀-电感耦合等离子体质谱技术元素成像分析及生物医学应用》的报告。金属元素与人体生命健康关系密切，人体内约三分之一的蛋白质为金属蛋白，其功能涉及酶催化、电子传递、内稳态调节、氧化应激、信号转导、基因调控等众多重要生物过程。人体内微量必需金属元素的失衡与许多重大疾病的发生发展密切相关。此外，大量的金属药物，包括金属抗癌药物，金属抗菌药物，MRI造影剂及具有优异物理化学性能的纳米金属药物等，在疾病的诊断和治疗中发挥着巨大的作用。基于激光剥蚀-电感耦合等离子体质谱(LA-ICP-MS)成像技术为上述生物医学的研究提供了在组织、细胞、分子水平上原位分析生物样品中微量元素与疾病、生物体内金属药物代谢等高灵敏度、高空间分辨率的分析方法。报告中介绍了本实验室应用LA-ICP-MS，同步辐射X-射线荧光，结合金属标记方法，对金属元素Fe，Cu，Zn等在阿尔兹海默氏症模型小鼠中随疾病发展的聚集特性及与A淀粉样蛋白沉积的相关性的成像研究 以及应用LA-ICP-MS揭示具有生物医学应用的金、银纳米材料在生物体内的分布、转运和清除过程。　　中国科学院上海药物研究所 刁星星研究员　　中国科学院上海药物研究所刁星星研究员做题为《放射性同位素标记在新药药物代谢研究中的应用及实例分析》的报告放射性药物代谢技术是国际制药行业公认的创新药物“物质平衡、组织分布、代谢物鉴定”等研究的“金标准”。美国FDA批准的新药，85%以上使用放射性标记技术来做药物代谢研究，而我国这一比例不到5%。 此技术的落后，严重制约了我国创新药物的发展。随着我国加入ICH，新药评价标准与美国FDA标准接轨 对放射性药物代谢技术的需求急剧上升。 放射性标记技术进行药物代谢研究优势明显：特异性强、应用范围广、精确反映代谢物的比例、灵敏度高等。 刁星星研究员2019年2月回国加入中科院上海药物所，独立建成放射性药物代谢平台，这是全国仅有的3个能提供放射性药物代谢技术服务单位中唯一的科研单位。有非常雄厚的基础科研做支撑，技术实力上，在国内处于绝对领先地位。 建成的放射性药物代谢平台，已经为我国药企近20个候选新药提供放射性药物代谢技术服务，帮助6个候选新药从II期临床推向III期临床，帮助10多个候选新药完成中国和美国的临床试验申请(IND)。讲通过多个国产创新药的实例，阐明放射性同位素标记在新药研发中的重要作用。放射性药物代谢技术是国际制药行业公认的创新药物“物质平衡、组织分布、代谢物鉴定”等研究的“金标准”。美国FDA批准的新药，85%以上使用放射性标记技术来做药物代谢研究，而我国这一比例不到5%。 此技术的落后，严重制约了我国创新药物的发展。随着我国加入ICH，新药评价标准与美国FDA标准接轨 对放射性药物代谢技术的需求急剧上升。放射性标记技术进行药物代谢研究优势明显：特异性强、应用范围广、精确反映代谢物的比例、灵敏度高等。 刁星星研究员2019年2月回国加入中科院上海药物所，独立建成放射性药物代谢平台，这是全国仅有的3个能提供放射性药物代谢技术服务单位中唯一的科研单位。有非常雄厚的基础科研做支撑，技术实力上，在国内处于绝对领先地位。 建成的放射性药物代谢平台，已经为我国药企近20个候选新药提供放射性药物代谢技术服务，帮助6个候选新药从II期临床推向III期临床，帮助10多个候选新药完成中国和美国的临床试验申请(IND)。讲通过多个国产创新药的实例，阐明放射性同位素标记在新药研发中的重要作用。　　美国10xGenomics公司应用专家 吴非　　美国10xGenomics公司应用专家吴非做题为《Visium空间多组学技术发展及应用》的报告。会议现场

中药配方颗粒以其使用方便、质量规范、安全有效、稳定可控，且保持饮片组方灵活、加减随机等传统特色与优势，在国内外都存在着巨大的市场前景。然而，由于不同企业间中药配方颗粒产品在生产、标准等方面缺乏统一的生产工艺和质量标准，严重影响了中药配方颗粒的推广和应用。因此，针对中药配方颗粒生产的各个环节，建立一套配方颗粒规范化生产和管理的技术标准体系，已成为当前一项非常紧迫的工作。 　　中药配方颗粒的科研情况 　　在中药配方颗粒的科研方面，一些企业做了大量的工作。 　　1.在工艺和标准的研究方面，建立了每个品种的制备工艺和质量标准。尊重中药汤剂水煎历史，最大限度地保留水煎汤剂的有效成分。确定每味药的加水量、升温煮沸时间、煎煮次数 先煎后下品种挥发油的提取方法，加入比例 选择合适除杂工艺 摸索不同性质品种的喷雾干燥工艺 研制基本不加辅料前提下的制粒工艺等。 　　2.在鉴别方法的专属性研究方面，建立了200个品种的专属性鉴别方法，使其具有独特的特征。 　　3.在质量标准的示范性研究方面，从种子到成品，形成一套技术体系和标准平台。 　　制定原料标准：研究并选定产地、品种、等级 为避免硫磺熏蒸，80多个品种采用新鲜药材投料 全部测定含量及重金属，农药残留量易超标品种测定农残量、黄曲霉素。 　　制定中间体、成品检测标准：采用高效液相色谱法(HPLC)、气相色谱法(GC)、薄层扫描法(TLCS)等方法进行鉴别和含量测定。其中建立薄层鉴别方法400多个品种，含量测定方法100多个品种。出版发行《中药配方颗粒薄层彩色图谱集》。产品从原料到成品经五道化验检测合格后才能出厂。 　　浸膏防湿研究：从包装材料上选择突破口，使产品可以保持5年以上不吸潮。 　　制定GMP各项管理文件3000多个，严格控制每一环节的生产质量。 　　4.在标准提升与安全性研究方面，开展重金属、农残、黄曲霉素等安全性指标研究。 　　5.在生产装备与制备关键技术研究方面，应用现代制药技术，实现了数字化和在线控制自动化。 　　6.在疗效研究方面，开展分煎、合煎临床疗效比较研究，药效学比较研究。江阴天江药业先后开展了20个经典方的分煎和合煎临床疗效比较研究，42个药效学比较实验研究，结果显示中药配方颗粒疗效与汤剂基本一致。在安全性方面，临床使用18年10多亿人次，实践证明配方颗粒是安全的。 　　中药配方颗粒国际组织标准研制取得新进展 　　国家科技部“十一五”支撑计划中设立了“关键技术标准推进工程”重点专项，中医药作为我国最具国际相对优势的领域，被纳入标准专项予以支持。中药配方颗粒国际标准研制作为“中医药领域重要基础国际标准研制”课题的主要研究内容，由世界中联、江阴天江药业有限公司、广东一方制药有限公司、北京康仁堂药业有限公司、南宁培力药业有限公司等单位的专业人员承担。 　　该课题自2009年3月启动以来，研究进展顺利。 　　1.确定了常用中药配方颗粒的遴选原则和300味中药品种。 　　遴选原则是：常用品种 药典收载品种 列为基本药物目录 炮制品如不能区别，只选生品 优先考虑试点企业统一的50个品种及国家中医药管理局100个专属性鉴别品种。 　　2.确定了标准条目设定。 　　在“术语与定义”项，对中药配方颗粒、薄层色谱法、薄层色谱法、粒度测定法、水分测定法、溶化性、微生物限度检查法、重金属及有害元素测定法、有机氯农药残留量测定法、高效液相色谱法等重要术语概念进行了界定和解释。 　　在每味中药配方颗粒之下，规定了品名、来源、性状、鉴别、检查、含量测定、功能与主治、用法与用量、注意、规格、贮藏、有效期等12项。其中“检查”项包括：常规检查(粒度、水分、溶化性、装量、微生物限度)、安全性检查(重金属、农药残留检查方法及指标)。 　　3.完成《中药配方颗粒国际组织标准(草案)》的起草工作。 　　目前正进入“征求意见阶段”，拟在广泛听取专家意见和建议的基础上，进一步修订。按照世界中联《标准制定和发布工作规范》要求，形成报批稿，报送世界中联理事会审议。

Sciex公司与位于新加坡国立大学生命科学部的蛋白质和蛋白质组学研究中心(PPC)在2015年5月18日宣布签署学术合作备忘录，旨在促进在生物标志物发现方面的共同研究和开发。 　　从合作双方来看，他们将分别扮演生物医学研究中的学术和商业角色。这项合作将促进癌症的检测和筛查。 　　Danaher集团旗下的Sciex公司和PPC将开发以质谱为基础的方法用于斑马鱼血清蛋白质和代谢物的分析，也会合作举办蛋白质组学定性和定量方法研讨班，作为可选择的蛋白质组学方法用以培训新加坡地区的研究者。 　　Sciex和PPC表示：研究人员开发的方法和技术将用于癌症演变生物标志物的发现，这将对癌症机理研究和抗癌药物的药代动力学和药效学研究带来帮助。除此之外，这些方法和技术也可用于探测环境监测的生物标志物。 　　PPC拥有来自Sciex公司的三套质谱系统来进行试验研究，包括QTRAP 6500、TripleTOF 5600和4800 Plus MALDI-TOF/TOF。还具有Swath 2.0数据采集软件用于大量样本的蛋白质生物标记物的定量分析。 　　&ldquo 我们与PPC的合作是反映我们致力于为新加坡研究人员探究疾病演变和药物开发提供支持的又一座里程碑。&rdquo Sciex公司总裁Jean-Paul Mangeolle在一份声明中表示。 编译：郭浩楠

手性是自然界和生命体的基本属性之一,诸如生物结构中的核酸、蛋白质及糖类等都具有手性。目前绝大多数药物都是以手性形式存在,这些药物在生命体内的药理活性、代谢作用和速率及毒性等方面均存在显著差异,比如一种对映体有活性,而另一种无显著的药理活性,甚至有毒副作用或可发生拮抗作用。除了旋光性上的差异,手性药物具有相同的物理和化学性质,故对其分离分析一直都是药物分析、分离纯化领域研究的重点和难点。新药的研发和应用亦需要研究人员继续开发新的高效手性分析方法,以实现高选择性和高灵敏度的手性化合物定量和定性分析。高效液相色谱-质谱(HPLC-MS)具有较高的灵敏度和重现性,是目前手性药物分离分析的主要方法。然而,HPLC-MS需要昂贵的手性柱和与MS兼容的色谱柱流动相,而且手性色谱填料的柱效和拆分能力仍有待提高。毛细管电泳(CE)技术凭借其高效、低样品消耗、分析快速、分离模式多样化等诸多优势,已经发展成为手性分离研究领域极具吸引力和应用前景的分析方法之一。紫外可见检测器(UV-Vis)是CE最常用的检测器,但是毛细管的光程长度较短,导致灵敏度较低,因此难以满足生物样品中痕量手性化合物的分析要求。激光诱导荧光检测器(LIF)可以提高检测的灵敏度,但是只适用于本身带有荧光或被荧光标记的物质。而毛细管电泳-质谱联用技术结合了CE的分离效率高、分析速度快、样品消耗低以及MS的高灵敏度和强结构解析能力,近些年来在蛋白质组学和代谢组学等领域发挥了重要作用。CE杰出的手性拆分能力与MS优势的结合,亦使CE-MS成为实现手性化合物高效分离分析的完美组合,尤其是在复杂生物基质中手性化合物分析的灵敏度和分辨率方面,为药物、医学以及食品科学等领域重要手性分子分析提供了新视角。手性CE-MS联用技术,在一次分析中能同时得到样品的迁移时间、相对分子质量和离子碎片等定性信息,解决了实际样品中未知手性化合物(包括无紫外吸收基团或荧光基团的手性化合物)的识别问题,在减少生物样品基质效应的同时,可以对多组手性对映体实现高通量分析。在过去的十几年里,基于不同CE-MS分离模式的高性能手性分析体系层出不穷,并成功应用于医药、生物、食品和环境科学等领域的手性化合物分析中。这篇综述着重评述了电动色谱-质谱(EKC-MS)、胶束电动色谱(MEKC-MS)和毛细管电色谱-质谱(CEC-MS)手性分离模式从2011年到2021年的最新发展和应用。综述介绍了CE-MS各种手性分析模式下的分离原理、手性选择剂以及在医药等领域中重要手性化合物的分析应用,并讨论了不同手性分析模式的局限性。最后总结了CE-MS联用模式在手性化合物分离分析中的应用前景。相比于广泛应用的HPLC-MS, CE-MS凭借其高效率、低消耗、高选择性、分离模式多样化等诸多优势,已发展成为手性分析领域应用前景广阔的分析方法之一,并且已成为HPLC-MS等其他经典手性分离方法的一个强有力补充技术。目前CE-MS手性分析的研究挑战之一是实现快速和超灵敏的手性分析。采用基于短毛细管的快速毛细管电泳(HPCE)结合在线样品富集有望解决这个难题。此外,CE-MS的不同手性分析模式大多数采用的是三管设计的鞘状流动界面,灵敏度较低。新进研发的新型界面技术,如通过微瓶辅助的界面流动、无套多孔尖端的设计以及CE-MS离子源的引入等,在提高手性化合物分析灵敏度方面显示出巨大应用前景。另一方面,开发同时对多种手性药物进行对映体分离、检测和定量的CE-MS手性分析方法,也是目前研究的重点和难点。这些研究将对开发制药工业中的通用方法和高通量分析生物样品中的手性药物及其手性代谢物具有重要意义,对手性药物和代谢物的药物-药物相互作用和毒性研究也具有指导价值。EKC-MS和MEKC-MS应用中的手性选择剂具有多样性,使其在新药开发和药物质量控制、药代动力学以及药效学研究中具有巨大的潜力。进一步开发MS友好、绿色和高选择性的手性选择将拓宽待分离手性化合物的应用范围。目前,CEC-MS手性分析研究中,研究者更多致力于开发用于整体柱或填充柱的新型毛细管手性固定相。使用功能化纳米颗粒增加CEC手性柱表面积以及CE-MS的微型化微芯片设备的研发,目前仍是尚未充分探索的领域,尤其在实际应用方面与相对更加通用的手性分离模式相比仍有较大差距。文章信息：色谱, 2022, 40(6): 509-519DOI: 10.3724/SP.J.1123.2021.11006迟忠美1, 杨丽2*1. 渤海大学化学与材料工程学院, 辽宁 锦州 1210132. 东北师范大学化学学院, 吉林 长春 130024

美国麻省理工学院工程师开发出一种用于激发任何荧光传感器的新型光子技术，其能够显著改善荧光信号。通过这种方法，研究人员可在组织中植入深达5.5厘米的传感器，并且仍然获得强烈的信号。科学家使用许多不同类型的荧光传感器，包括量子点、碳纳米管和荧光蛋白质，来标记细胞内的分子。这些传感器的荧光可以通过向它们照射激光来观察。然而，这在厚而致密的组织或组织深处不起作用，因为组织本身也会发出一些荧光。这种“自发荧光”淹没了来自传感器的信号。为了克服这一限制，研究团队开发了一种被称为“波长诱导频率滤波（WIFF）”的新技术，使用三个激光来产生具有振荡波长的激光束。当这种振荡光束照射到传感器上时，它会使传感器发出的荧光频率增加一倍。这使得研究人员很容易将荧光信号与自发荧光区分开来。使用该系统，研究人员能够将传感器的信噪比提高50倍以上。这种传感器的一种可能应用是监测化疗药物的有效性。为了证明这一潜力，研究人员将重点放在胶质母细胞瘤上。这种癌症的患者通常选择接受手术，尽可能多地切除肿瘤，然后接受化疗药物替莫唑胺，以消除任何剩余的癌细胞。但这种药物可能有严重的副作用，且并非对所有患者都有效，所以研究人员正在研究制造小型传感器，这样就可以植入肿瘤附近，从体外验证药物在实际肿瘤环境中的疗效。当替莫唑胺进入人体后，它会分解成更小的化合物，其中包括一种被称为AIC的化合物。研究团队设计了可以检测AIC的传感器，并表明他们可以将其植入动物大脑中5.5厘米深的地方，甚至能够通过动物的头骨读取传感器发出的信号。这种传感器还可以用于检测肿瘤细胞死亡的分子特征。除了检测替莫唑胺的活性外，研究人员还证明可以使用WIFF来增强来自各种其他传感器的信号，包括此前开发的用于检测过氧化氢、核黄素和抗坏血酸的基于碳纳米管的传感器。研究人员说，新技术将使荧光传感器可跟踪大脑或身体深处其他组织中的特定分子，用于医疗诊断或监测药物效果。相关研究论文近日发表在《自然纳米技术》上。

中药配方颗粒是由单味中药饮片经水提、分离、浓缩、干燥、制粒而成的颗粒，相比传统的中药制剂，中药配方颗粒使用方便、调配灵活，在患者中存在一定的需求。而在“试点”28年之后，中药配方颗粒终于“转正”，2021年2月，国家药监局发布《中药配方颗粒质量控制与标准制定技术要求》（以下简称：《技术要求》），标志着中药配方颗粒的生产和监管进入新的阶段。为帮助从事相关研究的用户了解中药配方颗粒市场及相关检测技术，仪器信息网特别策划了“中药配方颗粒检测技术 ”相关专题（点击查看）并邀请到安捷伦大中华区业务拓展团队、创新合作中心、市场技术团队的技术专家分享对于中药配方颗粒发展现状、难点问题及其检测技术的看法。中药配方颗粒市场持续向好头豹研究院数据显示，自2015年起至2019年，中药配方颗粒行业市场规模由143.6亿元增长到255.6亿元，年复合增长率15.5%，未来仍将持续快速发展，预计到2024年，行业规模将达到492.1亿元，在10年后或将突破2000亿元。根据《中药饮片行业发展研究蓝皮书》数据显示，国内中药配方颗粒的市场规模从2010年的20亿元增长到2018年的151亿元，8年的年复合增长率高达33.48%。工信部发布的数据显示，2018年度中药饮片市场规模约2200亿元，中药配方颗粒占中药饮片占比约8.4%。目前在公立医院控费的大环境下，中药配方颗粒拥有不纳入集中采购、不取消药品加成、不计入公立医院药占比等政策红利，因而受到药企广泛关注。随着未来政策的进一步放开，加之医保报销覆盖范围的逐步推进，中药配方颗粒的市场规模有望逐步扩大，且伴随着具有试点资格的企业增多，市场竞争也将会越来越激烈。政策推进中药配方颗粒发展首批中药配方颗粒国家标准的颁布实施释放了行业长期发展的利好信号，体现了国家和政府对于中药配方颗粒行业发展的鼓励和重视。此外，从标准的定位和要求上，《技术要求》贯彻了“全过程管理”“标准汤剂比对”和“建立严谨的质量标准”的管理理念和要求，形成史上“最严谨的标准”。与传统饮片和中药检测不同，《技术要求》从基本要求、原辅料、标准汤剂、生产工艺、标准制定、稳定性和标准复核等几个方面规范了标准研究制定的过程。按照该《技术要求》，企业应有配套的中药材种植基地，并且都要制定中药材、中药饮片的企业内控标准，从源头上确保投料中药材的质量可靠性。《技术要求》覆盖原料药材、中药饮片、标准汤剂及制备过程、中药配方颗粒成品，体现中药全过程质量控制的特点及方向，尤其是重视了农药残留、重金属、真菌毒素等安全性方面的评价指标，既抓住了中药质量真伪鉴别和足量投料的关键点，亦体现了中药复杂体系质量控制的特点。基于以上的行业政策变化，国内中药配方颗粒市场已经驶入发展快车道，对相关企业的技术创新能力提出了更高的要求。为了保证产品的质量和疗效，持续加大技术创新和设备升级有助于研究机构及相关企业在的长远稳定发展。中药配方颗粒检测重点与难点有关中药配方颗粒检测的重要环节，笔者认为可以结合配方颗粒产业链的关键步骤加以对照，如中药种植、饮片生产、颗粒生产、临床调剂等环节。中药配方颗粒产业链相较于中药饮片可以实现从田间到车间的全程化、过程化控制，并结合优质标准在市场上检验，在药材来源、饮片炮制、加工工艺、质量检测、产品的销售流通等环节，更好地实现标准化管理。 质量控制是中药配方颗粒产业高质量发展的关键，当前中药配方颗粒质控的主要问题之一是缺乏统一的质量标准体系，中药颗粒剂与饮片质量换算还无标准依据。由于不同厂家生产工艺不一致，同品种规格不统一，所用辅料的品种、规格、用量均有差异，配方颗粒质量参差不齐，不同厂家的品种间不能调剂，给临床应用带来不便。《关于中药配方颗粒品种试点统一标准》颁布了160个中药配方颗粒品种试点统一标准，但多数品种目前仍缺少法定标准。此外，中药配方颗粒是否保持与饮片相同或相近的优点，现有证据尚不能证实。现有研究证实，中药配方颗粒与饮片合煎汤剂的化学组分、药效学存在差异。但在临床等效性方面，缺乏高质量的临床试验证实临床疗效的优劣。中药配方颗粒在原料药材炮制加工、提取制备、制剂成型和质量标准等各环节还有许多研究工作要做。质谱检测成主流GC-MS/MS和LC-MS/MS成为近几年中药农残检测最火热的技术手段，目前已有很多国内外研究文献报道，成为农残检测技术的主流。2015版《中国药典》中2341第四法GC-MS/MS法一针进样可以检测76种农残，其检出限及高效率已得到认可，至2020版《中国药典》修订增加至96种，LC-MS/MS法同时检测多达526种。通则0212新增禁用农药清单针对所有植物源中药材，2341第五法且明确规定采用GC-MS/MS和LC-MS/MS，其限度也只能使用GC-MS/MS和LC-MS/MS才能满足。可以预见，GC-MS/MS和LC-MS/MS法将会逐步取代GC和GC-MSD法成为主要的农残检测方法。根据“禁用清单”和“第五法”，GC-MSMS和LC-MS/MS分别需要承担31种和30种农药的测试任务。安捷伦提供从前处理开始的全流程一站式解决方案，其中特色的GC-MS/MS和LC-MS/MS一体化整合报告更加贴合检测要求。除中药材污染物控制外，中药物质基础研究贯穿中药研究整个过程，也是配方颗粒质量可控非常重要的基础。高分辨质谱在中药物质基础研究中占有重要的地位，安捷伦针对中药药效物质基础研究的标准天然产物高分辨率质谱标准图谱库（与上海诗丹德标准技术服务有限公司联合开发），为有效鉴定中药中有效成分供强有力的技术支撑，助力推动中药及配方颗粒标准化和现代化的步伐。结合多种数据分析软件如差异分析软件Mass Profiler（MP）和组学软件Mass Profiler Professional（MPP），定性代谢流分析软件VistaFlux 等加速中药材产地溯源、未知组分鉴定等研究。