基因突

p 　　2016年3月26日召开的2016深圳国际精准 a style=" COLOR: rgb(0,112,192) TEXT-DECORATION: underline" title=" " href=" http://www.instrument.com.cn/application/SampleFilter-S01-T000-1-1-1.html" target=" _self" span style=" COLOR: rgb(0,112,192)" strong 医疗 /strong /span /a 峰会上，华大基因执行总裁尹烨在演讲中介绍了在基因检测中一滴孕妇的外周血可以做什么，华大基因在此领域有哪些突破。 /p p 　　“最近大家都在讲液体活检到底能做什么，最基本的是不是整个染色体都能看得到?” 尹烨表示，一滴孕妇的外周血可以用于检测胎儿的染色体疾病，检测胎儿的微重复微缺失、体细胞突变、早期筛查、孕妇肿瘤早期筛查、非人源DNA(即血液病原微生物检测)。 /p p 　　近来，国际一项研究对4000名孕妇进行NITP检测(无创产前检测)，结果发现3名病人的基因组特征数据有异常。对这3位病人进行全身核磁共振扫描，正是她们分别患了卵巢癌、滤泡型淋巴瘤和霍奇金淋巴瘤。 /p p 　　尹烨介绍，华大基因最近在进行一项血液病原微生物检测，发现孕妇血清中存在非人源基因组，占比约0.7%。华大基因实验室共组装出43282个非人源Contig(重叠群)片段，其中约三分之一可注释，其余111的contig来源待定。孕妇血清中的非人源基因组主要是细菌基因组，其中变形菌门占比达到90%，还发现了植物甚至蚊子的基因。更有意思的是，孕妇血清非人源DNA的组成也有地域差异。 /p

p style=" text-align: center" img src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201712/insimg/6d24d129-b200-4ee0-805e-22b518688387.jpg" title=" 1.jpg" style=" width: 599px height: 322px " width=" 599" vspace=" 0" hspace=" 0" height=" 322" border=" 0" / /p p style=" text-align: center " span style=" color: rgb(0, 112, 192) " strong Francis deSouza br/ /strong /span /p p style=" text-align: center " span style=" color: rgb(0, 112, 192) " strong & nbsp Illumina公司总裁兼CEO /strong /span br/ /p p style=" text-align: left " br/ 　　Evelyn Villareal出生时患有1型脊肌萎缩症（SMA1），这是一种遗传病，患病的婴儿会逐渐瘫痪。诊断结果让她的父母心碎不已，因为他们的第一个女儿也被这种疾病夺去了生命，当时她只有15个月大。大多数患病的儿童活不过两岁。 br/ 　　不过这一次，这个家庭发现了一种临床试验。八周时，Evelyn接受了一种实验性治疗，具体方案是让携带健康基因的病毒穿过血脑屏障，提供一种关键的缺失蛋白。试验获得了惊人的成功：所有15个婴儿都取得了良好的反应，Evelyn现在已经三岁了。 br/ 　　SMA1并不是个例。经过20年的紧张工作，我们突然发现一系列的基因治疗都取得了成功。Spark Therapeutics公司的Luxturna有望成为第一个被批准用于遗传性失明的药物。另一种针对大疱性表皮松解的实验性治疗也在开发当中。这些患病的孩子常被称为“蝴蝶儿童”，因为他们的皮肤如蝴蝶翅膀一般脆弱。 br/ /p p style=" text-align: center " span style=" color: rgb(255, 192, 0) " strong 对抗癌症 /strong /span /p p 　　癌症是一种遗传病，所以基因组测序可以在癌症诊断和治疗中发挥重大作用。Foundation Medicine的综合性实体瘤遗传检测FoundationOne CDx& #8482 近日获得了美国食品药物管理局（FDA）的批准，这一事件具有里程碑式的意义。 br/ 　　利用新一代测序，这种检测寻找324个基因中与黑色素瘤、乳腺癌、结直肠癌、卵巢癌以及非小细胞肺癌相关的变异。肿瘤医生根据检测的结果，将每位患者与获批的靶向疗法、免疫疗法或临床试验相匹配。 br/ 　　这一成功案例并不是孤证。今年，美国FDA简化了肿瘤分析检测的批准程序。更多产品即将获批。 br/ 　　FDA也创造了历史，批准了美国第一个基因治疗：诺华（Novartis）的Kymriah，适用于治疗患晚期白血病的儿童。FDA很快又批准了吉利德（Gilead）旗下Kite Pharma的Yescarta，它适用于一种成人淋巴瘤。这些疗法从人体中提取出T细胞，对其进行遗传改造，使其对抗患者的特定癌症。 br/ 　　默克（Merck）的免疫治疗药物Keytruda则是另一个监管上的里程碑，它是第一个获批的癌症治疗药物，适用于带特定基因组生物标记的实体瘤，而无论其在身体中的何处。 br/ /p p style=" text-align: center " span style=" color: rgb(255, 192, 0) " strong 基因编辑的进展 /strong /span /p p 　　作为近年来最激动人心的发现之一，CRISPR-Cas9基因编辑能够确保稳定的食物供应，让生物燃料更经济，并治愈许多遗传病。此外，一种新的CRISPR变体Cas13让研究人员能够编辑RNA，而不仅仅是DNA，这打开了许多治疗应用的大门。 br/ 　　2017年，一名患者首次接受了一种意在精确编辑体内细胞DNA的疗法，该临床试验利用基因编辑工具来治疗亨特综合征，这是一种遗传代谢疾病，可导致严重残疾。 br/ 　　另外，研究人员还利用CRISPR来校正胚胎的遗传性疾病。研究小组修复了MYBPC3基因中的突变，这些突变可能导致心源性猝死及其他心血管疾病。如今，我们拥有了工具，有望消除亨廷顿舞蹈症、囊性纤维化及其他遗传病。不过，生殖系的编辑也引发了伦理问题。研究需要开展下去，而法律、监管和伦理的讨论也必须跟进。 br/ /p p style=" text-align: center " span style=" color: rgb(255, 192, 0) " strong 患者权益的改善 /strong /span /p p 　　基因组测序已经推动了医疗保健的各种进步，但如果患者享受不到，便毫无意义。今年，精准医疗在付费者接纳方面迈出了重要的一步。 br/ 　　FoundationOne Cdx实体瘤检测除了获得FDA的监管批准，还获得了美国联邦医疗保险（Medicare）的初步覆盖，这意味着最容易患癌症的老年患者将有更多的机会使用这种检测。 br/ 　　其他付费者也正参与其中。11月，美国最大的私营保险公司联合健康保险（United Healthcare）开始报销罕见病患儿的全外显子组测序。 /p p br/ /p p style=" text-align: center " span style=" color: rgb(255, 192, 0) " strong 更多的群体基因组学 /strong /span /p p 　　全世界的多个国家在群体基因组学上继续取得进展，希望更好地了解遗传学与疾病之间的关联。丹麦和印度也加入英国、美国、中国、卡塔尔、沙特阿拉伯、土耳其和爱沙尼亚的行列，开展群体基因组学计划。截至本月，全球首个也是最大的群体基因组学行动Genomics England的十万人基因组计划已经对癌症或罕见遗传病患者的41,000多个基因组进行了测序。英国国民保健署（NHS）正准备将全基因组测序作为某些罕见病和癌症患者的常规诊断检测。 br/ 　　同时，法国也首次指定了2个测序点，而最终将有12个测序点分布在该国的大学医院，作为法国2025年基因组医疗计划的一部分。该计划旨在将基因组医疗整合到法国的临床保健行动中，其目标是在2020年之前，每年对23.5万个基因组进行测序。 br/ 　　在美国，国立卫生研究院的All of Us研究计划开始招募参与者，而美国退伍军人事务部也签订了一份合同，对百万退伍军人计划（MVP）的首批34,000个基因组进行测序。最终，All of Us和MVP计划将分别收集超过百万名美国人的健康数据，包括基因组信息。 br/ /p p style=" text-align: center " span style=" color: rgb(255, 192, 0) " strong 基因组学无处不在 /strong /span /p p 　　2017年，基因组学生态系统以多种方式扩大，包括直接面向消费者的市场。Helix推出了在线消费者市场，提供基于DNA的产品。23andMe的客户超过了200万。单就今年来看，AncestryDNA的客户就翻了一番，超过600万，也创造出世界上最大的DNA数据库。 br/ 　　这一势头将逐步强劲，而周密的监管将起到重要作用。FDA宣布，它正在简化消费者检测公司的审查程序。 br/ 　　以基因组学为重点的创业公司也呈爆炸式增长，包括Illumina加速器资助的那些。例如，Checkerspot正利用先进的生物技术和化学来设计高性能的材料，而Mantra Bio正利用外泌体（exosomes）这种天然存在的细胞结构来输送新一代的靶向治疗药物。 br/ /p p style=" text-align: center " span style=" color: rgb(255, 192, 0) " strong 临床基因组学 /strong /span /p p 　　研究人员和临床医生正为充分利用基因组学而另辟蹊径。基因组测序技术让新境界触手可及：更大规模的研究，以全基因组而不是外显子组为对象的更广范围应用，以及超深度测序。这将让“大海捞针”的应用成为现实，比如开展深度的肿瘤分析，或通过一滴血来寻找单个癌症分子。 br/ 　　麻省理工学院和哈佛大学旗下Broad研究所的研究人员表明，他们能够检测患者血液中几乎90%的肿瘤遗传特征，而Illumina子公司Grail也推进了其液体活检项目。 br/ 　　Illumina的NovaSeq架构也支持这些及其他方面的工作，而这种技术才刚刚开始在患者中发挥作用。 br/ 　　保健革命的潜力是惊人的。目前，只有少数实体瘤得到了测序。科学家已经开始揭示ApoE4基因变异如何增加阿茨海默病的风险。同时，人类细胞图谱（Human Cell Atlas）计划正在绘制人体中全部37万亿个细胞。通过描绘和定义健康与疾病的细胞基础，这项大胆的举措将影响生物学和医学的方方面面。 br/ 　　测序有望彻底改变癌症、未确诊的罕见遗传病及进行性疾病（如阿茨海默病）的治疗方式。对于Evelyn等孩子来说，生活从此变得不同，他们如今也有机会过上健康长寿的生活。而作为Illumina的一份子，我们很荣幸能够推动这些进步，让全世界的广大民众受益。 /p p style=" text-align: center " img src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201712/insimg/6322412a-1eff-448c-9715-2532ee6f71f3.jpg" title=" 2.jpg" style=" width: 600px height: 400px " width=" 600" vspace=" 0" hspace=" 0" height=" 400" border=" 0" / /p

8月末，华大基因基因检测在感染性疾病方面取得了新突破，推出了一款名为“PTseqTM呼吸道感染病原微生物靶向高通量基因检测”的产品，重新定义病原测序产品的应用方向，将重点放在呼吸系统感染的核心需求上，积极推动了感染性疾病的精准诊疗发展。呼吸道感染是临床最常见的感染性疾病之一，其病原组成复杂多样，约50％的患者很难明确病原体。因此，进行及时准确的病原学诊断，尽早确定目标病原并进行针对性用药治疗，是改善患者预后、降低病死率和后遗症发生率的关键。因此，华大基因积极研发基因检测产品，帮助医疗机构实现呼吸道感染病原体的精准诊断。华大基因基因检测推出的这款产品利用了国产自主测序平台、专利引物设计系统以及独有的污染校正算法，基于tNGS技术进行检测。它不仅具备了测序技术的广谱性优势，还兼具了多重PCR技术的高灵敏度优势，同时也具备了检测性能与高性价比。其检测范围涵盖了268种靶标，包括227种病原微生物、30种耐药基因和11种毒力基因。它不仅能够覆盖95%以上的呼吸道感染常见核心病原体，还可以进行重点耐药基因和毒力基因的鉴定。华大基因基因检测产品能够全方位地帮助患者制定个体化的抗感染治疗方案，降低耐药性的发生风险，助力呼吸道感染的精准诊疗。此外，华大基因基因检测产品具有高性价比、省时省力的特点，聚焦患者核心需求，可以一步到位进行DNA病原体+RNA病原体检测，价格远低于mNGS检测技术。从收到合格样本到报告出具，整个检测流程只需不到18小时。基于华大基因mNGS产品PMseq®十年检测积累的大数据，这款华大基因基因检测产品采用靶向高通量测序（tNGS）技术，使其在有效性和性价比之间取得了平衡，提升精准防控感染的技术可及性，为更多呼吸道感染患者精准诊疗提供另一种选择，普惠大众。这款产品将成为华大基因病原微生物检测产品体系的有力补充，推动感染性疾病的精准诊疗发展。一直以来，华大基因基因检测利用先进的测序技术，致力于为患者提供更加精准、高效和经济的感染性疾病诊断产品。通过提供准确的病原检测结果和个体化的治疗方案，华大基因基因检测产品为患者提供更优的治疗选择，帮助医疗机构更有效地应对呼吸道感染等感染性疾病。该产品的发布，为未来的感染性疾病诊疗研究提供了更广阔的空间。

p 　　Hopp-Children癌症中心的Gr?bner等人对961名癌症患者进行泛癌症基因组分析，这些患患有24种不同的肿瘤。另外，St.Jude儿童研究医院的Ma教授等人在1699名儿童癌症患者中取得了肿瘤样本与健康组织的样本，并使用了多种下一代测序技术，寻找两者基因组中存在的不同。这些儿童患者患有6种不同的癌症，具有很好的代表性。这两项研究详细地指出了儿童和成人癌症基因组间的关键性差异。 /p p style=" text-align: center " img title=" 1.jpg" src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201803/insimg/8ce5ff8c-b17f-40be-9620-65f896c82b51.jpg" / /p p style=" text-align: center " img title=" 2.jpg" src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201803/insimg/c490b828-3089-4a23-958b-f7dc41209dc0.jpg" / /p p style=" text-align: left text-indent: 2em " strong 儿童癌症突变率少于成人 /strong /p p 　　首先，研究人员发现儿童癌症的基因突变和结构变异少于成人癌症。Gr?bner等人的报告中指出了未成年的突变率比成人癌症低14倍。Gr?bner等人与Ma等人均发现儿童癌症基因组中的突变总数与年龄有显著相关性，这与细胞会随着年龄增长而积累突变的观点一致。 /p p style=" text-align: center " img title=" 3.jpg" src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201803/insimg/5b3772e7-72d1-49fd-b335-3b73831ebd93.jpg" / /p p style=" text-align: center " Ma等人的研究中儿童癌症体细胞的突变率 /p p style=" text-align: center " img title=" 4.jpg" src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201803/insimg/b1687dd9-179a-4e51-95da-4d23d87c07d9.jpg" / /p p style=" text-align: center " Grö bner等人的研究中儿童癌症体细胞的突变率 /p p 　　 strong 儿童癌症由单个驱动基因引起 /strong /p p 　　其次，研究人员指出儿童通常由单个驱动基因引起。Gr?bner及其同事分析的癌症基因组中57%携带单个驱动突变，而且，父母遗传并存在于身体所有细胞中的种系突变是儿童癌症的致病因素，7.6%的癌症与可检测的种系突变相关。 /p p 　　此外，儿童癌症基因组中多含有突变或结构变体之一，而非二者的混合物。Ma和他的同事从结果中也注意到，儿童患者的主要致癌因素是拷贝数异常，或是DNA结构的改变。这些因素占到了62%，高于大家普遍认为的DNA点突变。从机理上看，拷贝数异常会让患者产生过多或过少的特定基因，而DNA结构改变则会造成基因的重排。 /p p 　　在针对结构变体表征的癌症研究中，研究人员还观察到了DNA修复途径的种系突变。这些差异突出了儿童与成人不同的癌症发生的潜在机制。 /p p style=" text-align: center " img title=" 5.jpg" src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201803/insimg/c436bdf5-0883-4d0a-a3a2-07e223d0768b.jpg" / /p p style=" text-align: center " Grö bner等人的研究中儿童癌症的种系突变 /p p 　　 strong 儿童癌症基因更易突变 /strong /p p 　　再者，与成人癌症基因相比，儿童基因更容易发生突变。Gr?bner及其同事发现成人癌细胞内只有30%与成人癌症重叠的突变基因，Ma和他的同事在癌细胞中也只发现了45%。这就提示，儿童癌症基因组中存在驱动突变的因子，导致儿童基因更易发生突变。 /p p style=" text-align: center " img title=" 6.jpg" src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201803/insimg/594b6295-7b52-4e48-be39-d162dbb9b132.jpg" / /p p style=" text-align: center " strong Grö bner等人的研究中儿童癌症与成人癌症类型相比显着突变的基因 /strong /p p 　　从这些分析中收集到的数据对儿童癌症精确医学的发展具有启示意义。 /p p 　　另外，Gr?bner等人发现约50%的肿瘤可以通过临床或正在开发的药物进行靶向基因组改变，同时还提供了特异性改变儿童肿瘤的设计方案。此外，这些研究还提高了儿科肿瘤学家对生殖突变的重视。尽管这些研究提供了有价值的见解，但仍需大量工作才能有更精确更令人满意的结果诞生。 /p p 　　目前，Gr?bner及其同事还无法确定其研究的部分肿瘤是否存在驱动突变，而且也没有足够的样本来检测罕见突变，因此需要持续的协作和数据共享来收集足够的肿瘤信息。此外，两各研究组都鉴定出了结构变异，因而需要全基因组测序来检测编码区域外的驱动，才能为大型儿童肿瘤的进一步分析工作铺平道路。 /p p 　　参考资料： /p p 　　1.Susanne N. Gr?bner,et al.The landscape of genomic alterations across childhood cancers.Nature.28 February 2018 /p p 　　2. Xiaotu Ma, et al.Pan-cancer genome and transcriptome analyses of 1,699 paediatric leukaemias and solid tumours..Nature.28 February 2018 /p p 　　3. Landscapes of childhood tumours /p p 　　4.Genome studies unlock childhood-cancer clues /p

p 　　基因治疗是指将外源正常基因导入靶细胞，以纠正或补偿因基因缺陷和异常引起的疾病，以达到治疗目的。根据GlobalData的研究数据，全球基因治疗市场的总交易数从2013 年的16例增长到2014年的36例，同一时期，交易的综合价值从1.228 亿美元猛增到49亿美元，这代表40倍的增长。 /p p 　　自2006年以来，基因治疗在科研领域取得很多进展，重要成果均发表在国际顶级期刊上，该技术逐渐成熟并受到学术界的认可。从临床实验的统计来看，基因治疗的安全性和有效性有了很大的进步。 /p p 　　欧盟EMA于2012年率先批准了基因治疗Glybera上市销售，使之成为第一个在西方国家被批准上市的基因治疗产品。美国FDA虽然至今为止还没有批准一项基因治疗的产品上市销售，但在其生物制品评价与研究中心专门成立了新部门帮助指导相关产品的评估。 /p p 　　早在2003年，我国就已批准了第一个基因治疗药物，即深圳市赛百诺基因技术有限公司的“重组人p53腺病毒注射液”(商品名“今又生”)。据魏于全院士介绍，目前，我国有二十几个团队从事相关的基础研究工作，每年发文量占世界总发文量的1/4，其中肿瘤相关的文章最多。 /p p 　　 span style=" FONT-SIZE: 18px" strong 基因治疗市场前景广阔，制药巨头争相布局 /strong /span /p p style=" TEXT-ALIGN: center" span style=" FONT-SIZE: 18px" img title=" 1.jpg" src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201508/uepic/a3785f61-4252-4f77-b122-ae5a43ea6bf8.jpg" / /span /p p 　　在海外市场中，越来越多的企业开始看到基因治疗市场的价值。除了像蓝鸟(Bluebird)一样的新贵外，Celgene、Bayer、Pfizer等大药厂也通过合作研发或者市场权利买断等方式向基因治疗领域投资，并且越来越多的制药巨头加入到了该市场的争夺中。 /p p 　　2月11日，赛诺菲旗下的美国健赞制药拟斥资8.45亿结盟基因疗法公司Voyager Therapeutics。Voyager将主导合作项目中针对帕金森症、遗传性脊髓性共济失调症、亨廷顿氏舞蹈症以及其他中枢神经系统失调症，其领衔候选产品VY-AADC01已经在帕金森症进入了临床试验。 /p p 　　4月份，百时美施贵宝(BMS)与基因治疗领域的领导者——荷兰生物技术公司uniQue签署了一份高达10亿美元的独家合作协议，获得了uniQue公司的基因治疗技术平台，开发基因疗法用于心血管疾病领域多达10个靶标。 /p p 　　5月5日，葛兰素史克公司(GSK)正式向欧盟药监局(EMA)提交了ADA-SCID(腺苷脱氨酶缺陷所致重症联合免疫缺陷症)基因治疗方法的上市申请。上市申请是基于此前18例患者的治疗结果，全部患者均生存至今，最早的治疗患者到今天已存活超过11.5年。92%患者治疗取得效果。 /p p 　　 span style=" FONT-SIZE: 18px" strong 基因治疗领域“八大”突破研究 /strong /span /p p 　　事实上，尽管如此多的公司积极投入到基因治疗领域，但距离该技术在临床领域的广泛应用还有一定的距离。因此，在科研领域，依然有一批科学家致力于相关的科学研究，并且也取得了一些突破性的成果。以下，为大家列举近期在顶级期刊上发表的基因治疗领域突破进展。 /p p 　　 strong Nature：科学家迈出线粒体疾病基因疗法的第一步(7月15日) /strong /p p style=" TEXT-ALIGN: center" img title=" 2.jpg" src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201508/uepic/08e0ffc9-c1e6-40e3-b4cb-e17075069783.jpg" / /p p 　　线粒体几乎遍布身体的每个细胞，可将食物转换为能量。每6500名婴儿中就有1名患有严重的线粒体疾病，该疾病使人体缺乏能量、肌肉无力、失明、心脏缺陷甚至死亡。7月15日，发表在《自然》杂志上的一项研究中，美国科学家称他们在线粒体疾病的治疗上已经迈出了第一步。 /p p 　　这项最新突破克服了利用人类干细胞治疗疾病长期存在绊脚石。为了进行研究，科学家收集了受试者的皮肤细胞，这些受试者主要包括有线粒体缺陷的儿童和少许中年男性。第二步是获取这些皮肤细胞的细胞核，并植入健康供体细胞的细胞质中。通过这种技术研究人员创造出健康的线粒体胚胎干细胞。 /p p 　　 strong Science子刊：基因疗法让失明者重获视觉(7月15日) /strong /p p 　　在过去的几年里，一种基因疗法即向眼部注入健康基因以修复突变已成为先天性和退行性失明的最具潜力的治疗途径。基因疗法治疗失明的首例试验在2007年，受试对象为10个患有雷伯氏先天性黑内障的志愿者。 /p p 　　研究试验将一种无害的病毒注入受试者眼中，该病毒载体携带RPE65正常拷贝的基因。接受治疗之后，一些受试者开始看清他们眼前挥动的手指，甚至能阅读图表上的六行信息，另外一些受试者能在昏暗的灯光下进行越障训练。相关研究发表在7月15日的《科学转化医学》(Science Translational Medicine)杂志上。 /p p 　　 strong Science子刊：基因疗法新突破，成功恢复耳聋小鼠听力(7月8日) /strong /p p 　　7月8日，在线发表在《科学转化医学》(Science Translational Medicine)杂志上的一项研究中，来自波士顿儿童医院和哈佛医学院的科学家们使用基因疗法成功修复了耳聋小鼠的听力。目前，这些被治疗的小鼠已经保持听觉能力超过2个月。 /p p 　　 strong Lancet子刊：基因疗法治疗囊肿性纤维化新突破(7月3日) /strong /p p style=" TEXT-ALIGN: center" img title=" 3.jpg" src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201508/uepic/862d7305-dc81-41a8-9416-622067dad348.jpg" / /p p 　　囊肿性纤维化CF可能会影响身体多处，其中以肺部和消化系统所受的影响最为严重。而且这是遗传疾病，目前仍未有治疗的方法。但近期一组研究人员发现给囊肿性纤维化患者补充回正常的突变疾病基因，相比于对照，这些患者会出现较少的症状，这一基因治疗II临床实验结果发表在7月3日Lancet Respiratory Medicine杂志上。 /p p 　　 strong Nature子刊：基因疗法或可代替心脏起搏器(6月22日) /strong /p p 　　借助以色列研究人员研发的一项基因技术，心脏病患者或将不再需要心脏起搏器来保持心脏的跳动，而是用注射进心脏的光敏基因代替电子设备，利用蓝色光束起搏心脏。 /p p 　　这项新型心脏起搏及心脏再同步化治疗技术由以色列理工学院拉帕波特药学院和Rambam医疗中心的利奥.格普斯坦教授和尤迪.纽辛诺维奇博士研发。该技术其中一项研究的结果发表于6月22日的《自然生物技术》杂志上。 /p p 　　 strong Oncotarget：基因疗法新突破，有望根治前列腺癌(5月12日) /strong /p p 　　即便用最好的治疗方法，患有转移性激素难治性前列腺癌的患者中位生存期也只有2-3年。为了能够更好的治疗这些患者，来自VCU Massey癌症中心和VCU分子医学研究所(VIMM)的科学家们已经开发出一种独特的疗法，使用微气泡将病毒基因疗法结合的靶向驱动癌症发展的特定基因的试验药物直接呈递到患者癌症部位。相关研究发表在5月12日《Oncotarget》杂志上。 /p p 　　 strong Science：开启新型癌症基因疗法的大门(4月16日) /strong /p p style=" TEXT-ALIGN: center" img title=" 4.jpg" src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201508/uepic/ac1f0d84-88fa-41b9-9b27-87158acda30f.jpg" / /p p 　　科学家们发现一种蛋白可以增强对病毒和癌症的免疫，从而为新的疗法打开了大门。一些小鼠和人类细胞实验表明，这一蛋白促进了细胞毒性T细胞的增殖，后者可以杀死癌细胞和病毒感染细胞。这是一个出人意外的研究发现，因为新蛋白并不具有任何已知的功能，也不像任何其他的蛋白。 /p p 　　领导这一研究的是来自伦敦帝国理工学院的研究人员，现在他们正在开发一项基因疗法旨在增强这些抗感染细胞，并希望在三年之内能够启动人类试验。相关论文发表在4月16日的《科学》(Science)杂志上。 /p p 　　 strong Blood：干细胞基因疗法有望用于治疗镰刀型贫血(3月2号) /strong /p p 　　来自UCLA Eli and Edythe Broad 再生医学和干细胞研究中心的Donald Kohn博士，在3月2号的《Blood》杂志上发表了一种方法，这种方法可以纠正引起镰刀型细胞贫血症的突变基因。这是首次利用基因修正的方法，来生成正常的红细胞。 /p p 　　以上说的基因治疗领域的好消息，但事实上，它也是备受争议的技术之一。此前，顶级期刊《新英格兰医学》上的两篇文章表明，被寄予厚望的基因疗法可能无法像人们预想的那样彻底解决问题，旨在恢复视力的基因疗法会在几年内失效。当然，这也算不上毁灭性的“负面新闻”，毕竟每个技术的成熟都有一个成长的过程。 /p

p 　　近年来，基因测序在全球掀起了一场革命，重塑着疾病筛查与预防、癌症治疗、医药研发、医疗保险等医疗领域版图，对提升公共卫生水平、公民福祉而言意义重大。受信息技术推动，基因遗传数据的解读与利用迸发出新的活力，引发医药与IT巨头跨界联手布局，国内也出现了基因产业链的创业浪潮。但受制于技术和管理的局限，基因技术在研发、应用方面遇到重重阻力。业内专家建议我国应加大基因科研力度，改进对新技术的监管模式，鼓励行业健康发展。 /p p 　　 strong 技术突破引爆产业变革 全球巨头争相跨界布局 /strong /p p 　　2013年，美国影星安吉丽娜· 朱莉在基因测序后获知自己罹患乳腺癌风险较高，进行了乳房切除手术。这是一个极端案例，但一定程度上说明了基因在癌症防治方面的作用。 /p p 　　人类基因组蕴涵着生、老、病、死的绝大多数遗传信息，破译它将为疾病的诊断、新药物的研制和新疗法的探索带来一场革命。近年来，美国、欧盟、英国、日本、韩国等已将基因组科学作为生物产业重点领域。2014年，韩国政府启动耗资5.4亿美元的后基因组计划，推动新型基因组技术的发展和商业化。2015年，美国政府宣布启动精准医疗计划，2016年将投入2.15亿美元支持基因技术的创新。 /p p 　　基因技术也在产业领域掀起一场革命。基因产业链包括测序仪器生产、测序服务提供、数据分析处理、衍生行业等。仅就基因测序市场而言，美国咨询公司BBCresearch的数据显示，全球市场总量从2007年的794.1万美元增长至2013年的45亿美元，预计2018年达到117亿美元。考虑医疗服务、保险等相关行业，市场潜力更大。 /p p 　　深圳碳云智能科技有限公司联合创始人黎浩表示，基因产业的高速发展，得益于测序技术的突破和大数据工具的运用。一方面，基因测序成本降低，为技术的实际应用奠定基础。人类基因组计划于1990年启动到2003年完成，解读了人类约2.5万个基因的密码，耗费30亿美元。而如今，检测时间只需1天，成本也在1000美元以内。美国基因检测公司23andMe个人基因测序产品售价从2006年的999美金降低至如今的99美金。如今公司估值已达11亿美元。 /p p 　　另一方面，大数据分析工具加强了基因信息的解读能力。如果将基因数据比喻为人类的密码，那么获得密码远远不够，只有破解密码，基因数据才体现价值。黎浩告诉记者，数据分析恰恰是产业链最难突破的壁垒，其难点在于数据量有限、分析能力有限以及分析成本高企。正因为如此，IT(信息技术)与BT(生物技术)的融合发展成为新趋势，诸多IT公司都在涉足基因信息的云存储与智能解读。 /p p 　　谷歌于2015年开启了基因组的云存储服务，将单人基因组数据从100GB压缩至1GB，费用从25美元降至25美分。亚马逊投身基因信息分析的云存储平台建设，英特尔致力于云技术以及相关芯片技术开发。IBM、微软也在开发支持基因数据分析利用的云平台。 /p p 　　2015年，基因组数据公司GenomeNext利用亚马逊云计算技术与英特尔设计的处理器与美国国家儿童医院合作，每天处理1000份人类基因组数据。今年初，美国医疗科技公司美敦力(Medtronic)发布了一款基于IBM人工智能技术的糖尿病管理APP，当用户血糖值低于警戒值会对用户发出警示。警戒线设置正是基于对600名患者的基因数据分析。 /p p 　　 strong 生育、肿瘤成应用热点 基因大数据孕育创业热潮 /strong /p p 　　在国内，从政策到产业，基因技术都获得了支持与发展。2016年1月，中国科学院正式启动部署“中国人群精准医学研究计划”，将在4年内完成4000名志愿者的DNA样本和多种表现型数据采集，针对一些重要慢性病遗传信号开展患病风险和治疗反应的预防和干预研究。 /p p 　　在监管方面，基因检测技术仍处于试点阶段。国家卫计委于2014年3月底发出《关于开展高通量基因测序技术临床应用试点单位申报工作的通知》，2015年1月，国家公布了产前筛查与诊断高通量测序试点单位，4月公布了肿瘤诊断与治疗高通量基因测序试点单位，表明了政府发展精准医疗的决心。 /p p 　　在医疗行业，基因技术目前已经在以下多个领域应用，对提升公共卫生水平、公民福祉而言意义重大。 /p p 　　首先，用于产前胎儿罕见病筛查。我国出生缺陷约占出生人口总数的4%-6%，占全世界出生缺陷儿童的1/5，而产前胎儿疾病筛查可以有效解决这一问题。以前此类筛查需要孕妇做羊水穿刺，有流产风险。而现在，采集孕妇血液样本提取游离DNA就可以判断胎儿患唐氏综合征、爱德华综合征等疾病的风险。 /p p 　　有机构统计，近三年来我国至少有20万孕妇接受产前基因检测，市场规模约为10亿元。目前，相关基因检测已贯穿婚前、孕前、产前、新生儿等整个生育过程。 /p p 　　其次，用于肿瘤精准治疗。肿瘤的发病与基因突变有关。随着技术的进步，肿瘤基因检测已从需要手术的组织活检升级为血液检测的液体活检，对病患的创伤大大减少，精确度也大大提高。目前，我国已批准多家肿瘤诊断高通量基因测序试点单位。 /p p 　　从事肿瘤基因检测多年的北京吉因加科技创始人易鑫表示，基因信息的解读对于肿瘤预警、辅助诊断、用药指导意义重大。如用于治疗癌症的靶向药是针对基因靶点开发，病人用药前了解基因信息才知是否适合用药。 /p p 　　第三，用于复杂疾病治疗。科学研究已表明，自闭症、心律失常、骨髓增殖性疾病、糖尿病、高血压、老年痴呆、肝病及罕见病等多种疾病都与遗传因素相关，我国一些医疗机构和医药企业已经开始引用基因检测作为疾病治疗、药品研发的参考。 /p p 　　除了上述三点，更值得期待的是，基因大数据的应用将带动大健康产业以及衍生行业的变革。因为目前人类对于基因的理解还非常初步，要做到对遗传信息的真正破译，需要大规模的生物信息数据库，同时需要强大的IT系统处理数据、从中找到规律。在这方面，中国和发达国家一样都处于起步阶段。 /p p 　　如今，多家中国企业已经布局基因技术。位于深圳的华大基因是全球最大的基因组学研究中心，其服务覆盖全球100多个国家和地区。同时，一大批创业公司也在基因领域寻求机遇。碳云科技、基因猫、吉因加、观世健康科技、23魔方等公司纷纷出现，覆盖基因产业的不同环节。如吉因加致力于在肿瘤的防治中引入基因技术，观世主攻面向大众的基因检测精准医疗服务。 /p p 　　中国企业也在IT与BT技术的融合浪潮中寻找机遇。英特尔、华大基因、阿里云于2015年合作建立了亚太地区首个定位精准医疗应用云平台。华大基因将在此基础上构建基因组学的数据中心和分析平台。碳云智能科技公司则试图打造专业的健康数据收集平台，通过数据挖掘和机器学习，分析并应用生命大数据。 /p p 　 strong 　基因技术应用面临多重挑战 研发与监管创新需齐头并进 /strong /p p 　　全球医药巨头赛默飞世尔科技公司中国临床市场战略总监柴映爽撰文表示，我国基因技术应用面临着技术与管理的双重挑战。 /p p 　　在技术方面，我国面临的挑战也是发达国家同样需要应对的，包括数据不够全面，无法得出有效结论 缺乏全球统一的标准，对于标准值和偏离值都是“自说自话”，公信力有限 基因技术很大程度上只能解读、诊断、引导用药，却难以从根本上治疗疾病。基于上述原因，基因技术的临床应用范围仍然狭窄。 /p p 　　此外，多位受访者还强调，虽然中国在基因组测序方面处于国际领先地位，但相关的测序仪器制造、临床、医药研发等领域，仍严重落后发达国家。 /p p 　　除了技术挑战，我国基因技术应用也面临认知以及医疗体制方面的障碍。 /p p 　　首先，社会认知程度不高。易鑫表示，基因测序仍是小众选择，许多患者、医生、政策部门并不了解基因测序知识。 /p p 　　其次，与临床脱节，甚至冲突。对大部分医院而言，基因检测仍是游离于医院体系之外的患者自主选择。观世(北京)健康科技有限公司联合创始人吴岢告诉记者，在肿瘤治疗领域，靶向药是针对基因靶点的用药，严格来说病人用药之前需参考基因测序结果再判断用药。但由于基因测序仍不普及，是游离于医院体系的自主选择，也缺乏相应的评判标准，许多医院不能给患者提供全面、深入的基因检测和解读，有的医生甚至盲目排斥基因检测，以至于有助于精准用药的基因检测在临床中不能得到推广。 /p p 　　第三，监管体制滞后。肿瘤基因测序需要测量多个基因点位，但现有的监管办法是逐一批准可测点位，客观上严重滞后于技术的实际探索。行业内有这样一个比喻——理想的模式是监管“餐馆”而非对每一道“菜”进行检测。 /p p 　　对此，业内专家建议，虽然基因技术仍然存在不确定性，但我国不能停止研发与临床应用的步伐，应积极抢占这一科研高地。 /p p 　　首先，在顶层设计、资源配置、评价体系等方面支持基因技术的研发与应用，从而全面建立应对国际竞争的真正实力。 /p p 　　其次，在医疗体制方面，应尽快将基因测序无缝连接到医疗体系中去，与病历、医保结合，逐步地改变医生和病人的诊治参与方式。可以从试点单位进行局部探索。 /p p 　　多位专家还建议，可借鉴美国多元监管模式支持新技术研发。在美国，基因检测监管分为三类——食品药品管理局(FDA)批准的项目、修改FDA批准的项目，以及实验室开发诊断试剂监管模式(LDT)。LDT模式下，只要是有临床实验室改进修正案(CLIA)执照的实验室，其产品和技术服务就可以合法进入临床。中国也可以建立类似监管体系，在控制风险的同时，也能加速新技术应用。 /p p 　　业内人士表示，基因技术的研发与应用不仅关乎民生、公共政策，也决定了我国在前沿科技领域的国际地位。值得重视的是，目前在IT与BT产业融合发展的浪潮中，中国具有测序技术强、人口基数大、样本多、治疗需求旺盛的优势，应充分利用这一历史机遇，引领我国的基因技术研发与应用获得新的突破。 /p

作者：青岛大学附属医院王晓囡、邢晓明2013年，好莱坞知名女星安吉丽娜朱莉在《纽约时报》发表了一篇名为《My Medical Choice》的文章，讲到自己的母亲与癌症斗争了近十年，于56岁时去世。而她遗传了母亲的BRCA1突变基因，这使她患乳腺癌的几率高达87%，患卵巢癌的几率也达到50%。为了尽可能地降低患癌风险，她决定接受预防性双乳切除术。两年后她又选择预防性的切除了卵巢和输卵管。BRCA1突变真的这么可怕吗？我们一起走进BRCA以及他的家族HRR来一探究竟。01 BRCA基因是什么？BRCA是breast cancer这两个英文单词前两个字母的缩写，研究者于上世纪90年代先后发现了与遗传性乳腺癌有关的基因，分别命名为乳腺癌1号基因、2号基因，英文简称BRCA1/2。实际上，BRCA1/2是两种抑癌基因，通俗的讲也就是对人体有好处的基因，它们翻译出来的蛋白质就像故障工程师一样，兢兢业业的修补受损伤或者有缺陷的基因。哪里有基因的双链断裂，哪里就有他们忙碌的身影。其实人体内不是只有BRCA1/2具有基因修复功能，而是有一个负责基因修复的大家族，被称为HRR（同源重组修复）通路，它包含的基因有：BRCA1,BRCA2，ATM,ATR,BARD1,BLM,BRIP1,CDK12,CHEK1,CHEK2,FANCA,FANCC,FANCD2,FANCE,FANCF,FANCI,FANCL,FANCM,MRE11,NBN,PALB2,RAD50,RAD51,RAD51B,RAD51C,RAD51D,RAD52,RAD54L,RPA1等。BRCA1/2是其中比较关键的两个基因，是HRR通路中的中流砥柱。02 如何检测BRCA1/2基因有没有突变？穿刺或者手术切取的组织都会被送往病理科，由病理科的医生对其进行处理并最终制作成蜡块（由石蜡包裹着的组织块）。进行BRCA1/2检测，首先需要从蜡块中提取DNA或者直接从血液中提取DNA，然后通过生物学技术对DNA中的BRCA1/2基因进行测序。由于BRCA1/2基因没有热点突变，即它的突变不集中于某几个区域上，而是在所有区域都有可能发生，所以需要利用下一代测序技术（Next generation sequencing，NGS）对BRCA1/2基因进行全外显子测序。最后根据测序数据分析可能的BRCA1/2基因突变，判定是否携带BRCA1/2基因的突变。03 有BRCA1/2突变一定得肿瘤吗？当然不是啦。其实BRCA1/2的突变分为5类，只有被归为第五类和第四类的突变才可能导致肿瘤的发生。第五类的突变被称为致病性突变，有99%的可能导致肿瘤的发生，第四类的突变被称为可能致病性的突变，有95%-99%的可能导致肿瘤的发生。那为什么发生这两类突变的BRCA1/2基因就从原来的好基因变成坏基因了呢？这是因为发生了这些突变的BRCA1/2基因在翻译时遇到了麻烦，不能翻译出具有正常功能的BRCA1/2蛋白，导致其丧失修复基因双链断裂的能力，这会影响基因组的稳定性，并引起多种肿瘤的发生。有研究指出，BRCA1/2胚系突变可使女性患卵巢癌的风险提高10-30倍，也增加了人们患乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌、黑色素瘤等多种癌症的风险。04 BRCA1/2突变会遗传吗？BRCA1/2突变分为体细胞突变和胚系突变两种类型。体细胞突变是指只有肿瘤细胞发生了突变，而人体其他部位的正常细胞则没有发生突变。这种突变不会遗传给后代。那胚系突变是什么呢？我们都知道每个人都是爸爸妈妈爱的结晶，精子和卵子结合形成受精卵，再经过妈妈十月怀胎的辛苦最终有了我们每一个个体。精子和卵子里有来自爸爸和妈妈的染色体，这两部分染色体汇集到一起就变成了我们自己的染色体。如果爸爸或者妈妈贡献给我们的染色体里含有BRCA1/2的突变，那么我们就遗传了这个突变。我们体内的每一个细胞（每个细胞都是从最初的受精卵分裂来的，都跟受精卵有相同的染色体）里都带有这个突变，我们的后代也有可能带有这个突变，这就是胚系突变。胚系突变是可以遗传的。05 怎么区分BRCA1/2的突变到底是体细胞突变还是胚系突变呢？抽取静脉血3ML，分离其中的白细胞，提取DNA进行检测，如果检测出BRCA1/2的突变，这个突变就是胚系突变。如果血液里没有检测到突变，却在肿瘤组织中检测到了，那这种突变就是体细胞突变。06 有BRCA1/2的致病性或者可能致病性突变应该怎么办？对于携带BRCA1/2胚系突变的正常人来说，可以找专业的医生进行遗传咨询，并加强高风险疾病（女性如乳腺癌、卵巢癌等；男性如前列腺癌、胰腺癌等）的筛查，做到早发现早治疗。或者根据医生的建议并结合自身状况，选择是否像安吉丽娜朱莉一样进行预防性切除术以降低患癌风险。同时建议对有风险的亲属如父母、兄弟姐妹、子女等进行遗传咨询并考虑是否进行基因检测。对携带BRCA1/2胚系突变的肿瘤患者来说，一方面可以做遗传咨询，另一方面可以选择相应的药物进行治疗。而对于BRCA1/2体细胞突变的患者来说，可直接进行药物治疗而不用做遗传咨询。07 PARP抑制剂为什么可以用来治疗具有BRCA1/2的致病性或者可能致病性突变的肿瘤患者？前面我们提到BRCA是修复DNA双链损伤的酶，而PARP则是一种修复DNA单链损伤的酶，它的全称聚腺苷二磷酸核糖聚合酶。PARP抑制剂可以选择性的抑制PARP介导的DNA单链损伤修复途径，使发生损伤的DNA单链进一步转化成DNA双链断裂。这个时候就需要BRCA闪亮登场，而如果BRCA基因发生致病性或者可能致病性的突变，如同前文所述，DNA双链断裂就得不到修复，DNA损伤不断积累，最终就导致了细胞的死亡，这被称为合成致死效应。所以在选择此类药物进行治疗前，一定要先进行基因检测，BRCA基因确实存在致病性或者可以致病性突变才可用药，用药才有效果。此外，上文我们提到BRCA1/2是HRR通路中的核心成员，其实HRR通路中的其他基因如果出现问题，如发生致病性或者可能致病性的突变，同样可以影响基因的稳定性，导致肿瘤的发生。2020年PARP抑制剂奥拉帕利获得美国FDA（美国食品药品监督管理局）批准一项新的适应症，即用于治疗HRR通路基因突变的前列腺癌患者。 了解了BRCA1/2的前世今生，揭开了它的面纱，是不是觉得它也没有那么可怕了呢？可能不是每个人都能像安吉丽娜朱莉那样喊出自己的医学宣言，但是知己知彼，百战不殆，了解它，走进它，干掉它，愿每一位患者都能战胜病魔拥抱健康。

2008年10月12日，深圳华因康基因科技公司推出具有世界领先技术的超高通量基因测序仪。该系统的推出不但填补了我国基因测序设备和配套试剂的空白，还将可能引发一场基因生物和医学医疗领域的技术革命。 　　基因测序技术是基因生物研究的基础平台技术。国内高通量基因测序设备及配套生物试剂依赖进口，核心技术受制于人，高昂的价格及运行成本严重制约我国相关产业的发展。由多名留美博士回国创业开发研制的超高通量基因测序仪，包括全套的生物试剂和信息系统分析软件。据该公司技术总裁、核心专利持有人盛司潼博士介绍，该系统运用其特有的单分子扩增设备、微纳米加工、微体积溶液控制、高速分子化学反应、大面积高通量成像等多项创新技术，实现了基因测序高通量、平行自动化平行测序。该系统将世界上对单个基因低通量测序技术提升到对千万个基因并行测序的水平，大幅提高了测序效率，将为生命科学研究、生物医学和临床医疗的应用带来革命性的突破。该系统可以广泛应用于相关基因组功能再测序及表达谱大规模甄别、癌细胞表达谱测定及临床肿瘤病变检测、临床传染病病毒检测及临床活检鉴别、胎儿遗传缺陷诊断及遗传基因研究、新药研究及药物反应测定、动植物基因测量研究、生物能源研究等领域。 　　中科院院士陈润生和国家基因中心南方中心、国家上海生物信息技术研究中心等众多基因组学及生物信息学领域的专家对此评价：深圳华因康基因科技公司超高通量基因测序系统的研制成功，填补了我国国产化基因测序设备和配套试剂的空白，实现了国家基因测序设备和技术&ldquo 零&rdquo 的突破，并将可能由此引发一场基因生物领域和医学医疗领域的技术革命。

中新社深圳3月8日电 深圳华大基因的研究人员8日在FFPE测序技术上获得新突破，他们只需从福尔马林固定石蜡包埋(FFPE)的组织标本中提取200ng DNA便可直接进行建库、测序及分析。 　　该技术突破可以解决分子生物学实验中缺少实验样本的难题，增加实验的可靠性及准确性，有助于研究人员更加全面地了解经多年保存后的FFPE病理标本中所包含的遗传机制和病理成因。 　　科研人员在进行分子生物学研究或诊断某些疾病时，需从各种不同的组织标本中提取DNA，但新鲜组织标本来源有限，FFPE方法便解决了此难题。目前，世界上至少有数百万份组织样本都是使用FFPE方法处理的，这些组织样本已经成为用于疾病诊断和科学研究的最为常见的生物学资源之一。 　　随着基因组学的飞速发展，研究人员可以通过基因组测序对FFPE样本进行研究，寻找与疾病相关的基因突变，这使得新一代测序技术在临床医学上被广泛应用。然而，在FFPE组织标本的制备和贮存过程中，组织经福尔马林固定、石蜡包埋后很容易引起DNA的交联和降解，科研人员很难获得足量高质量的DNA样本。 　　为了突破这个瓶颈，华大基因的研究人员经过反复实验，在FFPE DNA测序技术上取得了重要突破，可以对从FFPE标本中提取的低至200ng的DNA直接进行建库、测序及分析。 　　华大基因核酸高通量生产部门的研究人员赵洵说：&ldquo 该技术突破对通过FFPE组织标本进行分子生物学实验来解码疾病的重要遗传信息具有十分重要的意义。我们希望能与全球的研究人员共同合作开展FFPE标本DNA测序项目，深入了解FFPE病理标本的异质性和特殊性，同时也进一步规范和提高我们的技术。&rdquo 　　赵洵表示，本研究有助于增强医药和疾病领域研究人员的信心，尤其是在他们缺乏足量样本的情况下。希望FFPE测序技术能够开阔研究视野，更加深入地了解病理机制，造福人类健康。(完)

1月30日，COVID-19和SARS-CoV-2流行病学和基因组数据网站Outbreak.info更新了目前全球各大数据的新冠Omicron突变株测序结果，快来看看，你家试剂是否会漏检~（1）开放阅读框ORF1a和ORF1b开放阅读框的ORF1a和ORF1b RNA通过基因组RNA合成，再接着分别翻译合成pp1a和pp1ab蛋白。这两种蛋白会被蛋白酶裂解，形成16个非结构蛋白。非结构蛋白会形成复制-转录复合物，使用正链基因组RNA为模板进行复制，然后形成新的病毒粒子基因组。通过转录翻译合成结构蛋白（S蛋白、E外膜蛋白、M膜蛋白、N核衣壳蛋白）。S蛋白、E蛋白、M蛋白进入内质网，N蛋白与正链基因组RNA结合形成核蛋白复合物。在高尔基体内完成病毒颗粒的组装，然后通过高尔基体和囊泡释放新生成的病毒到细胞外，进而感染别的细胞。从已上传的11组Omicron突变株的测序数据来看，ORF1b在P314L和I1566V这两位点全部发生了突变。 （2）S蛋白基因S蛋白是冠状病毒最重要的表面蛋白，与病毒的传染能力及发病机制等密切相关。S蛋白的主要功能是与宿主细胞表面受体结合，引起自身构象变化，使疏水性的融合肽与细胞膜接近并融合介导病毒进入细胞内。S蛋白基因也是目前Omicron突变最多的地方，从报告数据来看， 突变达到24处。 去年曾有新冠研究人员称，他们在新冠病毒的S蛋白（刺突蛋白）中发现了4个插入片段，这4个片段是新冠病毒（2019-nCoV）所独有的，其他冠状病毒中没有这些插入片段。然而，作者声称，所有的4个插入片段中的氨基酸残基均与人类免疫缺陷病毒1型（HIV-1）的复制蛋白 gp120或 Gag中的氨基酸残基具有相同性或相似性。 HIV-1是导致人类艾滋病的主要病毒。有学者推测此次发现的 Omicron变异毒株就是艾滋病毒和新冠病毒“碰撞”的结果。但是，该病毒是否从HIV患者体内进化而来，目前并无确切研究说明。 （3）E基因和N基因新冠病毒主要由结构蛋白和非结构蛋白组成，结构蛋白包括 E 基因编码的包膜蛋白、M 基因编码的膜蛋白、N 基因编码的核衣壳蛋白、S 基因编码的刺突蛋白。 N蛋白与病毒基因组ＲＮＡ相互缠绕形成病毒核衣壳，在病毒ＲＮＡ的合成过程中发挥着重要的作用。同时，Ｎ蛋白相对保守，在病毒的结构蛋白中所占比例最大。N蛋白基因在冠状病毒内相对保守，会和其他病毒基因有交叉，容易导致单基因阳性。而ORF1ab基因具有较好的特异性，同时检测两个基因能有效避免误诊。从已经上传的测序数据来看，E基因的突变仅有1处，N基因的突变有4处，是否会影响到具体试剂盒的检测性能，就要看各个厂家自己的探针和引物设计的位置了。如何确定是否会漏检？目前大家所关心的点在于Omicron的出现是否会导致现有的检测试剂盒出现漏检的情况，据业内人士反馈，IVD试剂企业会在拿到Omicron（奥密克戎）毒株的全基因序列之后，检查引物是否在 Omicron毒株的保守区域，如果与引物互补配对的新冠RNA序列没有碱基突变，那么引物可能不需要调整。 我国获批的实时荧光定量 PCR 法试剂盒检测靶标主要针对新冠病毒基因组开放性读码框 ORF1ab、N 基因、E 基因保守区域进行引物设计，从目前数据来看，这三个区域的突变位点并不是很多。另一方面，很多引物设计软件都可以预测核酸扩增效率（Omicron序列已知），通过生信分析+软件模拟即可大致确定是否会出现漏检，当然更严谨起见，通过合成包含Omicron毒株全基因序列的质粒，用自家试剂盒进行检测也是非常重要的，但实际PCR检测结果的因素有很多，是否会产生漏检还要看真实样本的检测情况了。

【英国《独立报》网站7月27日报道】题：科学家宣布用DNA编辑技术Crispr对抗致命疾病有突破性进展　　一项极其精确地“编辑”人类基因组的革命性技术，首次被用于“剪贴”一种关键类型的免疫细胞的基因。该型免疫细胞参与保护机体免受从糖尿病、艾滋病病毒到癌症等范围广泛的一系列疾病的侵害。　　科学家相信，这一新进展最终能够带来对抗病毒感染和恶性肿瘤的新方法。　　研究人员首先在实验室中对免疫系统的T细胞进行“基因编辑”，然后把它们放回患者体内来预防疾病。　　医疗研究人员多年来一直尝试对血液中的T细胞进行精确的基因治疗。T细胞参与防范病菌入侵和癌症，以及免疫系统攻击机体自身组织的自体免疫性疾病，比如I型糖尿病等。　　牵头进行这项最新研究的美国加利福尼亚大学旧金山分校的亚历山大弗朗西斯科说，此前，研究人员在切除突变，然后准确地用健康DNA链取而代之的技术上一直未能取得成功。

高通量基因测序团队带头人盛司潼　　今年6月初，在北京举办的国家“十二五”科技创新成就展上，“深圳智造”的科技创新产品备受瞩目。其中，由深圳华因康基因科技有限公司(以下简称“华因康”)研发的国内首台拥有自主知识产权的高通量第二代基因测序仪，填补了我国临床高通量基因测序仪的空白。　　谈到基因测序，很多人第一反应是“科学前沿”“实验室成果”，似乎离人们的生活还很遥远。事实上，用千元人民币、仅需10小时，人体内的基因信息即可被“翻译”出来。　　“通过对血液或者组织中微量DNA的高通量深度测序解析，10个小时后即可获得个人基因信息报告，医生可据此辅助诊断疾病，来进行个性化的治疗，个性化的用药，这就是精准医疗最关键的核心技术。”华因康创始人盛司潼如此解释基因测序技术带来的影响。随着肿瘤发病率逐年上升，以基因测序技术为基础的精准医疗越来越成为预防、治疗肿瘤的重要手段。　　2011年3月，作为首批广东省引进的海外创新科研团队成员，盛司潼带领的“高通量基因测序系统研发团队”也成为深圳市首批引进的“孔雀团队”之一，该团队致力于将基因组学的前沿科研成果转化为可临床应用的基因检测技术。2014年12月，由该团队自主研发生产的国家重点新产品、中国首创的高通量基因测序仪HYK-PSTAR-IIA，获得国家食药总局医疗器械注册证，成为我国精准医疗领域第一款基因测序仪，打破了美国在基因测序行业长期高价垄断的局面。　　如今，华因康已在全球拥有5个研发生产基地，7条成熟的产品线，其基因测序仪在华中、华南、华东、华北、西北等地的市场已经陆续铺开，且已与上海瑞金医院、浙江省肿瘤医院等数十家医疗机构密切合作，推广国产基因测序系统在我国临床上的应用。　　产品面世　　打通科研成果转化“最后一公里”　　2008年1月，作为国家首批“千人计划”入选者，盛司潼结束了其在美国约翰霍普金斯大学的科研工作，带着自主研发的高通量基因测序专利技术回国，在深圳创立了华因康。　　20世纪末，人类基因组计划花费30亿美元破解人类生命密码，而高通量基因测序技术的发展，使得测序价格进入千美元基因组时代。然而，在2008年前，基因测序设备制造在国内尚属空白，我国上游基因测序设备和耗材供应基本上为外资企业所垄断，关键技术长期掌握在以Illumina、 ThermoFisher为代表的欧美基因测序设备及试剂耗材生产商手上。　　早在2003年，盛司潼就开始了基因测序设备的研发。在高强度技术积累的基础上，公司成立的第一年，华因康就推出了第一代高通量基因测序仪，在国内引起轰动。因为这台测序仪，华因康公司一夜成名，很快被科技部选定为“中国企业创新基金重点项目承担企业”。此后几年，盛司潼及其团队就一直进行测序平台的优化和改良，让它更适用于临床。　　创业期间，由于研发费用大，盛司潼也曾想过靠直接购买国外的产品做基因测序服务来盈利，但一想到自己的技术已处于国际前沿，且中国基因测序设备和试剂必须要有自己的基因测序平台，他一直坚持着。幸运的是，这期间得到国家“863计划”等项目的大力支持。2010年，公司研发团队获得首批“广东省引进海外创新科研团队”称号。2011年3月，盛司潼带领的“高通量基因测序系统研发团队”成为深圳市第一批引进的“孔雀团队”之一，获得深圳市政府3000万元的财政资助。　　“这5年里，我们团队最大的成果就是从创新科研走到临床应用，打通了从科研到产业链这条路。”盛司潼说。2014年12月，由其团队自主研发生产的国家重点新产品、中国首创的高通量基因测序仪HYK-PSTAR-IIA，获得国家食药总局三类医疗器械注册证，其科研成果转化的“最后一公里”被打通。而该测序仪填补了中国临床高通量基因测序仪的空白，为国内生物基因的应用带来变革，并带动了整个产业链的发展。　　2015年10月，临床型基因测序仪HYK-PSTAR-IIA正式上市。值得注意的是，这台基因测序仪也是目前我国批准的唯一一款拥有自主知识产权的临床型二代基因测序仪。据了解，目前国内具备生产测序仪能力的有三家公司，为华大基因、华因康基因和中科紫鑫。华大基因2013年收购了CG，并于2014 年和2016年分别推出BGISEQ-1000和BGISEQ-500测序平台，其通过“购买”方式进入基因测序设备制造领域。中科紫鑫已经发布了 BIGIS测序仪，但仍未获得国家食药总局的医疗器械注册证。　　“曾经有人做过统计，我国科研成果转化率不到10%，一些高大上的科研技术转化比较难，但是我们的团队在深圳这个创新的大环境下，经过7年努力，终于走通了科研转化这条路，让科技走入人们的生活。”盛司潼说。　　据介绍，与目前国内外的二代基因测序仪相比，HYK-PSTAR-IIA高通量基因测序仪专为临床设计，尤其重视临床应用中测序周期、数据准确性、检测成本、设备操作等方面的体验，实现单轮测序最短仅需10小时，准确率达99.9%以上。此外，其价格比外资企业的同类产品要低一半左右，也使目前这一医疗服务收费价格降至千元人民币左右。更为重要的是，华因康公司基因测序的技术数据解析以中国人的基因库为样本搭建，更适用于中国人的临床基因诊断，在疾病个体化治疗和个体化用药方面也更精准。　　方案建设　　平台应用覆盖精准医疗领域　　“精准医疗”眼下已经成为国内外的热词。2015年，美国启动了精准医疗计划，中国政府也预计将投入600亿元用于该领域 今年，精准医疗等重要项目已正式列入国家“十三五”科技发展重大专项。相关统计显示，全球精准医疗市场已突破600亿美元，并且预计未来5年均呈复合增长趋势，可以预计精准医疗市场将迎来一场巨大的发展浪潮。　　盛司潼最大的目标是通过高通量基因测序平台，助推中国的精准医疗计划——研发一批国产新型防治药物和医疗器械，形成一批由我国定制、国际认可的疾病诊疗指南。　　6月18日，在深圳举行的首届国际痴呆与认知科学高端论坛上，华因康牵头发起的“863项目示范基地”正式启动。该项目针对老年痴呆症，旨在依托高通量测序技术平台，利用基因组学转化医学技术，建立老年痴呆症千万级样本的基因信息及基因数据库，通过对大数据的挖掘分析建立基因辅助诊断评估模型，从而建立基因相关疾病诊断的国家标准。　　据统计，我国65岁以上老年人老年痴呆症发病率在5.6%，85岁以上老人的发病率高达30%，有家族病史的发病率甚至超过50%。随着测序技术与人类基因组学的发展，越来越多与阿尔茨海默症发生相关的风险基因被发现，这促使老年痴呆症的筛查与破译有了飞速突破。“基因检测能及早发现相关风险基因，有望延迟老年痴呆的发生。”盛司潼说。　　他告诉记者，HYK-PSTAR-IIA基因测序仪不仅是一台仪器，更是一整套测序平台。测试平台本身是一个非常复杂的系统，包括从样本的提取、保存、建库，到上机测序、数据计算、质量分析，再到结果报告出具，所需的设备、试剂种类繁多。如果医院采购，需要系统了解、分批采购，势必是一个大工程。如果检测流程全靠人工操作，对于偶尔开展的科研项目可能影响不大，但对于频繁开机检测的临床应用项目而言，一次检测就将是一个庞大的工程。　　“华因康在产品设计之初，就专注于打造系统的基因测序解决方案。”盛司潼说，这就不仅为客户解决了技术平台搭建和操作问题，还提供了众多测序系统平台的临床应用解决方案。目前，HYK-PSTAR-IIA基因测序平台应用涵盖了重大疾病早期筛查、精准个体化用药指导、遗传病早期筛查等，全面覆盖精准医疗领域，并开发出200多项针对肿瘤、心脑血管、糖尿病、遗传代谢病等精准医疗的基因检测项目。　　围绕高通量基因测序这一核心平台，华因康还不断开发平台内的新技术产品线，比如诊断试剂盒、诊断试剂、分析软件等产品。据介绍，PSTAR基因测序系统已获得14个医疗器械注册证，包括测序配套、试剂及分析软件，其中试剂盒已获得8个，新应用将不断拓展，为基因测序解析工作提供全套系统解决方案。　　产业发展　　人才和核心技术成带动力量　　8年时间，华因康已经从一个初创型企业，成长为在全球拥有深圳、广州、武汉、北京、新加坡5个研发生产基地，7条成熟的产品线以及完善的产品供应链的企业。测序仪在华中、华南、华东、华北、西北等地的市场已经陆续铺开，且与上海瑞金医院、浙江省肿瘤医院等数十家医疗机构密切合作，推广国产基因测序系统在临床中的应用。　　5年来，“孔雀计划”不仅让企业发生了蝶变，实现了从科研到临床的转变，更带动了深圳整个生物产业的发展，带动整个城市创新创业的氛围。　　“华因康是深圳生物产业发展的一个缩影。”盛司潼说，在引进“孔雀团队”时，深圳非常具有前瞻性，把人才与产业共性关键技术攻关相结合，以攻克产业共性关键技术为目标，加速重大创新成果产业化、打造新的经济增长点，在有效提升产业竞争力的同时，更将深圳推上了国家级前沿科技潮头。近年来，深圳大力发展战略性新兴产业，尤其重视通过引进海外高层次人才的核心技术带动产业发展，而华因康的成功模式反映出深圳战略性新兴产业迅速崛起背后的原因。　　“第一批‘孔雀团队’回来后，政府对战略性新兴产业的支持力度加大，更多的海内外人才聚集到深圳，为深圳战略性新兴产业的发展形成良好的氛围。”盛司潼说，产业发展的配套也越来越成熟。　　不仅“孔雀计划”吸引了一大批科研团队来到深圳，“孔雀团队”也吸引了越来越多的人才加入。盛司潼介绍，团队申请“孔雀计划”项目时，高通量基因测序系统研发团队核心成员只有十几个人，目前已经成长为几百人，包括不少海归博士和教授。更重要的是，与国内科研院校、产业界的合作也更加广泛。　　人才聚集驱动科技创新。盛司潼告诉记者，华因康不仅有企业，还成立了高通量生物技术研究院，聚集了一批优秀的科研人员。正是有一支强大的科研团队，公司申请获批的国内外发现专利从最早的几十项增加到目前的300多项，基因测序核心发明专利全球第一。　　不仅如此，华因康还在国内牵头完成基因测序领域第一项重要的国家标准，为我国参与国际基因领域的竞争打下了坚实基础。盛司潼认为，标准是国际上行业技术进行对话的语言，高通量基因测序技术标准的建立不仅促进整个产业的发展，更重要的是，提升了我国在国际精准医疗产业的话语权和竞争力。　　2016年4月4日，华因康基因与从事基因大数据研发的Vishuo在新加坡共同签署战略联盟合作协议，共创“基因测序+精准医疗大数据”模式，以新加坡为中心辐射东南亚各国，共同推动精准医疗基因测序、分析、注解系统解决方案在临床中的广泛应用。　　盛司潼及其团队的目标是，将科学技术变成对大家有用的产品和服务，“希望这个技术能走进大众的日常生活，基因不再是让人难懂的‘天书’，各种疾病可以通过基因检测来做部分的诊断、筛查，让基因检测成为常规的医学检测，老百姓花几百元就可以做一次检测。”盛司潼说。　　■观点　　深圳市众循精准医学研究院院长、罗湖医院集团副院长吴松　　国产化基因测序仪成本更低更接地气　　高端医疗设备的国产化已经成为我国医院临床应用的大趋势。深圳市众循精准医学研究院院长、罗湖医院集团副院长吴松告诉记者，目前国产化的基因测序仪与国外品牌产品的差距在逐渐缩小，而且成本更低，也更接地气。　　“华因康的基因测序仪是我国最早自主研发生产的一款设备，从医院临床使用的情况来看，相比国外品牌，其基因测序仪有自己独特的优势，可以根据临床需要进行单个位点的测序， 而且价格也更实惠价格。”吴松说，这个价格不止是测序仪的价格，还包括检测试剂的价格，国外品牌测序仪使用的检测试剂耗材价格很贵，导致测序成本很高，也常受到国外设备厂家的限制。相比之下，国产设备和试剂耗材的价格更实惠，医院和患者的成本也会大幅降低。　　在高通量基因测序领域，华大基因也通过购买CG公司进入基因测序设备制造领域，并推出新的基因测序仪。“从结构到系统，这款测序仪跟国外设备的效果也差不多。”吴松说，不过华大基因的测序仪目前还主要用于科研，还需要在后续数据的处理上有所提高，开发出更适合临床应用的测序设备。　　吴松说，目前国产的基因测序设备在临床使用上越来越靠谱，他也积极鼓励在临床上使用国产化的仪器。在生物技术领域，只有推广国产化测序设备的应用，本土的技术研发才会越来越好，国内生物制造行业也需要出现一个“华为”。而且国产化设备的使用，也能让临床遗传资源掌握在中国企业手中。不过，虽然测序设备的差距在逐渐缩小，但是在临床使用的稳定性方面，国产设备仍有些不足，还需要整个产业不断努力提高整体的技术水平。

DNA基因测序技术从上世纪70年代起，历经三代技术后，目前已发展成为一项相对成熟的生物产业。测序技术的应用也扩展到了生物、医学、制药、健康、农林、园艺、花卉、环保、法医等许多领域，并成为一项与我们衣食住行密切相关的高技术产业。据最新统计，2012年全球基因测序市场的产值已超过百亿，按最近几年增长速度，预计2017年市场产值将加倍。在测序产业占世界市场份额第一的正是总部设在深圳的我国华大基因研究院。因此可以说，基因测序在我国生物科技领域具有非常重要的战略意义。 　　&ldquo 第三代测序技术&rdquo 的研发已有近十年时间，商业化的第三代测序仪上市也有三年。但目前测序市场仍为二代测序技术所垄断(我国顶级科研机构和商业公司所拥有的三代测序仪可能仅有数十台)。三代测序技术产生的读段更长，测序成本更低，其取代二代技术是测序技术发展的必然趋势。然而由于三代测序技术错误率高，现有的组装软件多是对第二代测序数据组装软件的&ldquo 修补&rdquo 而并没有充分考虑到三代测序技术的数据特征。事实上，基因组装算法问题被广泛认为是计算生物学和生物信息学领域最复杂的计算难题之一，也是目前阻碍基因测序产业从二代技术升级到三代技术最大的技术障碍。 　　最近，美国马里兰大学 Chengxi Ye, James A. Yorke, Aleksey Zimin 等与中国科学院昆明动物研究所遗传资源与进化国家重点实验室马占山研究员在这一领域的合作研发取得新突破。该研究团队在一篇题为DBG2OLC: Efficient Assembly of Large Genomes Using the Compressed Overlap Graph 的文章中引入了一种新的针对三代测序技术的基因组装算法，并开发出一款软件(DBG2OLC)。另外作者(Ye et al. 2011, 2012)于2011年发布的SparseAssembler曾经比当时主流的基因组装软件节省90%的内存空间，而其计算时间和组装质量却毫不逊色。著名的SOAPdenovo的升级版，也是目前最广泛应用的基因组装软件SOAPdenovo2即采用了SparseAssembler算法。 　　多组测序数据的测试表明：与目前用于三代测序最优秀的一些基因组装软件(例如PacBio2CA, HGAP, ECTools)相比，DBG2OLC在计算时间和内存空间的消耗通常仅为其它算法的1/10。理论上，DBG2OLC在时间和空间的使用上相对其它同类软件可减少达1000倍。例如组装关键步骤之一的&ldquo 两两比对&rdquo 计算，采用一组由 PacBio提供的人类基因组数据，DBG2OLC 使用一台普通PC仅用了6小时完成。而同样计算，Pacific Biosciences所报道的时间为 405000 CPU小时，而且是在Google的计算集群上完成。因此，DBG2OLC 算法基本解决了目前三代测序技术所面临的计算技术挑战，从而为推进基因测序技术的产业升级奠定了良好的技术基础。

p style=" text-indent: 2em " 新华社北京9月28日电 一个国际研究团队最新发现，新冠重症的发生可能与患者自身免疫系统存在的薄弱点有关，比如有相关基因突变和产生自体抗体等。 /p p style=" text-indent: 2em " br/ /p p style=" text-indent: 2em " 这个团队近期在美国《科学》杂志上发表了两篇相关论文。他们从今年2月开始，先后对全球超过3000名新冠重症患者进行了研究分析。结果发现，在一组659名患者中有23名患者（约占3.5%）抗病毒相关基因存在先天突变；在另一组987名患者中，至少101名患者（即至少10%）体内存在“敌我不分”、攻击自身免疫系统的自体抗体。 /p p style=" text-indent: 2em " br/ /p p style=" text-indent: 2em " 这两种免疫系统的薄弱点都会导致I型干扰素在患者体内难以发挥作用。干扰素是细胞在被病毒或某些细菌入侵后产生的具有广泛抗病毒和免疫调节作用的活性蛋白，I型干扰素具有限制病毒繁殖的能力。 /p p style=" text-indent: 2em " br/ /p p style=" text-indent: 2em " 研究团队发现，一些基因突变会阻碍I型干扰素的生成和作用，从而使人体在受到新冠病毒攻击时更加脆弱；1型糖尿病和类风湿性关节炎等自体免疫疾病可能让患者产生自体抗体，影响I型干扰素的吸收和作用，而在新冠轻症患者体内未检测到这种自体抗体。 /p p style=" text-indent: 2em " br/ /p p style=" text-indent: 2em " 领导这项研究的美国霍华德· 休斯医学研究所研究人员让-洛朗特· 卡萨诺瓦说，这一研究成果在新冠治疗中能迅速发挥作用，如果在新冠患者体内检测出自体抗体，那清除这些自体抗体就可能有助缓解症状。 /p p style=" text-indent: 2em " br/ /p p style=" text-indent: 2em " 研究人员说，未来的进一步研究将有助于更好地进行新冠疫苗分配甚至是临床治疗，比如检测出自体抗体的患者可以选择更合适的干扰素或者采用血浆置换疗法。 /p p style=" text-indent: 2em " br/ /p

KRAS突变是最常见的致癌性突变，常见于包括肺癌、结直肠癌、胰腺癌等多种高发和高致死率的癌症。在所有KRAS突变中，KRAS（G12C）突变在肺癌中最高发，同时这种突变也常发生在结直肠癌和胰腺癌中。长期以来，由于 KRAS蛋白表面光滑、缺乏有效、稳定的药物结合位点，研发直接靶向KRAS突变蛋白的抑制剂一直未能实现。直到2013年，Shokat实验室首次报道了能够直接靶向KRAS（G12C）突变蛋白的抑制剂【1】：此类抑制剂与突变的半胱氨酸进行共价结合，通过结合非活性状态的KRAS（结合GDP）从而阻断KRAS（GDP）进一步通过“核苷酸循环”被激活 （GTP结合）【2】。经过一系列的发展，现在已有两种抑制剂（分别由Amgen和Mirati公司研制）进入临床试验，并且Amgen公司研发的抑制剂（Sotorasib）目前已通过美国FDA批准上市，用于非小细胞肺癌的治疗。 目前针对这类抑制剂的临床实验的结果表明，此类抑制剂虽然能够对30-40% 相关癌症患者起作用，但对于接受治疗的肺癌患者平均无病存活期只有6个月【3】，表明很大一部分患者在接受抑制剂治疗后会产生耐药。因此研究耐药机制能够有助于更有效的应用这类抑制剂。在2020年，美国斯隆凯特琳癌症研究中心（MSKCC）的Piro Lito 实验室首次报道了癌细胞能够在此类抑制剂作用后通过合成新的KRAS蛋白，后者在EGFR， SHP2及AURKA信号的作用下激活，使细胞无法继续被抑制进而导致细胞对该抑制剂快速耐受（详见BioArt报道：Nature | 癌细胞对KRASG12C抑制剂存在快速耐受性）【4】。然而对于此类抑制剂治疗产生耐药的基因层面的变化尚不清楚。 为了研究与该抑制剂耐药相关的基因变化，2021年11月10日，Piro Lito实验室与MSKCC的临床药物试验研究组以及AMGEN制药公司合作（第一作者为赵玉磊 和Yonina R. Murciano-Goroff, Jenny Y. Xue, Agnes Ang）在Nature上发表了文章Diverse alterations associated with resistance to KRAS(G12C) inhibition，获取了相关临床样本并结合临床前模型及相关基础实验，研究报道了针对Sotorasib耐药性相关的基因改变并提出了相应治疗方案。 该研究收集了共43例进行临床Sotorasib药物试验病人的治疗前、后的组织和/或游离DNA样本。通过对收集的病人样本进行高通量靶向基因测序，发现27位病人在经过该药物治疗产生耐药后的样本中含有包括KRAS，NRAS， BRAF, EGFR, FGFR2, MYC等不同的基因改变。其中～16%的病人样本中检测到RAS基因的改变（KRAS突变，NRAS突变及KRAS拷贝数增多）；另有3位病人存在BRAF突变。此外其他检测到的基因改变还包括：EGFR扩增及突变， FGFR扩增及突变，MET扩增，MYC扩增和IDH1/2突变等。然而从病人样本中检测出的与耐药相关的基因的等位基因突变频率（variant allele frequency，VAF）都非常低，因此并不能确定这些基因的改变是否能够导致耐药。为进一步确定，研究人员获取了8位临床病人样本并用其构建了人源小鼠荷瘤模型(PDX)，通过在这些模型上进行G12C抑制剂的治疗，然后获取分离耐药和对照组肿瘤，进行基因测序。在其中两个模型中检测到了KRAS 、BRAF突变；同时在另外3个对药物不敏感的模型中检测到了高基础拷贝数的KRAS基因，进一步提示BRAF，RAS突变与耐药性密切相关。与此同时，研究人员在体外构建了三株对此类抑制剂耐药的细胞系，并对其进行了单细胞基因测序。结果在三株细胞系中同样发现了RAS及BRAF致癌性基因突变。并且其中一株细胞中含有MRAS突变，MRAS与RAS蛋白家族同源，但MRAS突变在肿瘤中非常少见。通过单细胞测序分析发现，这些突变基因能够与KRAS（G12C）突变同时存在于同一个细胞中。这一发现不同于目前广泛认为的“RAS致癌突变互斥理论”。进一步研究人员对MSKCC临床样本库中8750例含有KRAS突变的未进行抑制剂治疗的肿瘤样本进行分析，结果发现～3%的肿瘤样本中同时含有多种RAS突变；而RAS突变的比例在治疗前、后的临床样本以及耐药模型中明显增高，分别为16% 和 22%。提示G12C抑制剂能够使RAS突变比例增高，同时RAS突变可能参与G12C抑制剂的耐药。 由于通过三种方式发现的治疗后的基因突变都是多克隆性的，为进一步证明所检测到的基因变化能够驱动对KRAS突变蛋白抑制剂耐药，科研人员将这些突变的基因克隆到通过dox诱导表达的载体中并导入对抑制剂敏感的细胞系中。在这些细胞中诱导表达这些突变基因同时进行不同浓度抑制剂作用，发现抑制剂作用下的细胞中KRAS（G12C）仍然处于抑制状态，但下游ERK的抑制状态却减弱，表明突变基因能够激活KRAS下游信号通路从而达到抑制细胞对药物的敏感性；同时发现，即便用很低的dox进行诱导RAS突变基因的表达，也能够降低细胞原本对抑制剂的敏感度，提示即便表达量低或者多克隆状态，这些突变基因也可能达到使肿瘤耐药的状态。为进一步证实这个推测，研究者用不同的荧光蛋白分别标记抑制剂敏感细胞（亲本细胞）和可诱导表达NRAS（Q61K）的细胞，然后将两种细胞按不同的比例进行混合，来模拟肿瘤中可能存在的低等位基因突变率的基因改变。通过进行对抑制剂浓度滴定测试，发现细胞的耐药性随着NRAS突变在混合细胞中所占比例的增高而增强。同时即便NRAS 突变细胞只占混合细胞的7%，也足以使50%的混合细胞丧失对抑制剂的敏感性，提示NRAS突变细胞能够使周围原本对药物敏感的细胞敏感度降低。为进一步证实这一假设，研究人员利用流式细胞仪对不同比例混合的并且经过抑制剂作用后的细胞进行分析，发现敏感细胞存活的比例随着NRAS突变细胞的比例增高而增高。综上证明，RAS及BRAF突变能够通过激活KRAS下游信号通路（细胞内调节）或者影响提高周围敏感细胞的耐药性（细胞间调节）从而引起肿瘤的耐药 。 既然继发性RAS突变能够引起癌细胞对于KRAS（G12C）抑制剂耐药，那么如何能够抑制这类基因改变所引发的耐药呢？为解决这一问题，研究人员利用CRISPR全基因组筛选技术对耐药细胞株（含有NRAS（Q61K）突变）和其相应敏感细胞株在有无抑制剂作用的条件下进行筛选，来寻找能够用来作为抑制此类耐药性的治疗标靶。筛选结果表明，NRAS， SHOC2， 及MAPK信号通路相关基因是引起耐药的主要原因。利用sgRNA 特定敲除SHOC2能够明显提高耐药细胞株对于KRAS（G12C）抑制剂的反应；同样地，siRNA靶向NRAS也能够有效提高耐药细胞株对抑制剂的敏感度。但由于目前尚无有效药物能够靶向上述两个基因，而同时筛选结果表明MAPK信号通路是主要引起耐药的原因，因此，研究人员进一步利用现有针对MAPK 信号通路的抑制剂（RAF 抑制剂，MEK抑制剂和ERK抑制剂）联合G12C抑制剂进行用于检测其对于耐药细胞株以及过表达不同RAS/BRAF突变的细胞系的治疗效果。结果表明，同时联合MAPK信号通路抑制剂能够有效抑制RAS/BRAF突变引起的耐药性细胞的增殖。进一步在小鼠皮下异种移植耐药细胞株或者人源肿瘤构建的模型中也发现联合应用MEK和KRAS（G12C）抑制剂相比单一抑制剂的治疗能够更有效地抑制肿瘤的生长。综上，本研究通过结合临床样本、人源肿瘤异种移植小鼠模型、以及耐药细胞株三种不同体系研究与G12C抑制剂耐药相关的基因变化，发现与耐药相关的基因变化呈现出异质性，多克隆性和低等位基因突变率（VAF）的情况，可能与临床样本取样以及缺乏持续性的药物筛选相关。进一步RAS、BRAF的突变经过验证证明在多克隆的情况下也能引起耐药，并且可能存在细胞间相互作用的调节方式能够驱动耐药。针对此类基因改变引发的耐药情况，研究结果提示联合使用MAPK信号通路抑制剂能够对此类突变引起的耐药性起到改善并且延长KRAS突变蛋白抑制剂的有效作用时间。原文链接：https://doi.org/10.1038/s41586-021-04065-2

p style=" text-align: center " img title=" 20171114032738553.jpg" src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201711/insimg/83b5c19e-b12b-4556-978a-769022510b02.jpg" / /p p 　　今日早盘，华大基因大涨，截至发稿涨幅6.25%，报257.77元，盘中一度触及258.87元，成为两市第二贵股票。至此，华大基因市值突破1000亿元，直逼创业板市值“一哥”温氏股份1300亿。 /p p 　　2017年前三季度，华大基因公司实现营业收入14.47亿元，同比增长15.07%，实现归属于上市公司股东的净利润3.12亿元，同比增长21.52%，业绩增长稳健。公司前三季度销售毛利率为59.38%，较去年全年水平略有提高。公司前三季度期间费用率为33.02%，其中销售费用同比下降3.37%，管理费用同比下降21.49%，费用控制良好。 /p p 　　公司目前拥有测序平台、质谱平台、信息平台、自主研发的技术平台等技术体系及资源库，以强大的平台实力为大众提供服务。公司拥有自主生产的基因测序仪器及配套试剂，可有效控制成本。公司在高通量测序实验室、分子实验室等生物学实验室建设方面有着较为深厚实力和丰富的经验，已成为目前世界上最大的医学基因检测中心之一。公司在科研和产业化过程中不断积累数据，形成了庞大的数据库，使得公司具有更精准的分析能力和更强的检出能力。 /p p 　　早前上海证券对其分析称：预计公司17、18年实现EPS为1.02、1.25元，以10月26日收盘价161.03元计算，动态PE分别为159倍和129倍。医疗器械行业上市公司17、18年预测市盈率平均值为79.59倍和42.44倍，公司的估值高于医疗器械行业的平均值。公司作为国内基因检测行业的龙头企业，优势明显，公司研发实力强劲，凭借自主研发的仪器和试剂有效控制成本，生育健康业务快速发展形成规模效应，在复杂疾病、药物研发等前景广阔的领域积极布局，这些都将成为公司新的利润增长点。 /p p /p

p 　　上周《自然· 方法学》杂志发表了一篇论文称，基因编辑工具CRISPR能引起基因组内大量基因突变。但据《麻省理工技术评论》杂志网站近日报道，两家基因编辑公司Editas药物和Intellia制药的科学家们分别写信给《自然》杂志编辑部，认为这一论文的结论完全错误，要求将该论文撤稿，并从科技文献中删除。 /p p 　　题为“体内CRISPR-Cas9编辑后引发不可预测的基因变异”的论文声称，全基因组测序表明，CRISPR工具在小鼠体内引入了大量意想不到的基因突变。由于这是目前为止关于CRISPR工具的最大质疑性研究，文章发表后立即登上各大媒体头条，而包括Editas药物和Intellia制药在内的CRISPR基因编辑公司，股票价格大跌。Intellia制药首席执行官内森· 伯明翰在信中表示：“这篇备受媒体和公众关注的论文已经对我们公司造成了巨大损失。但其实验设计和结论都存在问题，应该将其撤稿。” /p p 　　其他科学家曾通过推特等社交平台指出，该论文存在基因识别错误、实验动物数量偏少等基本性错误，最严重的是，论文将动物之间正常的遗传性差异误认为是CRISPR编辑导致的结果。Editas药物首席技术官维克· 梅尔与哈佛大学教授乔治· 丘吉尔等11位科学家联名写信称，该论文的实验数据不能支持其结论。“论文应该被撤稿，至少应该更新承认其中的重大误导。” /p p 　　Intellia制药的科学家们在信中表示，该论文作者并不是CRISPR-Cas9领域的专家，也不是全基因组测序和基础遗传学领域的专家，因此其“CRISPR导致大量脱靶性基因突变”的研究结论缺乏科学性。 /p p 　　斯普林格—自然出版集团发言人回应称，他们已经收到大量与这篇论文有关的反馈，会认真考虑所有来信并与论文作者就相关问题展开讨论。而论文作者目前还没对这一事件作出回应。 /p

先后就读于厦门大学和华西医科大学的陈炜于2006年在德国马克斯· 普朗克分子遗传学研究所获博士学位。近年来，陈炜研究团队发表论文超过60篇，已处于世界基因组学研究领域的前沿位置。图为陈炜博士演示单分子基因测序仪的使用。 　　&ldquo 自2003年完成第一个人类基因组测序以来，基因测序技术及相关的医学系统生物学研究突飞猛进。新一代高通量基因测序技术的广泛应用不仅提高了基因测序的速度，还大幅降低了成本。这些进步使得研究人员可以从基因组的层面来解释生物学现象，生物医学研究正从过去那种定性的描述走向数量性研究的道路。&rdquo 接受科技日报记者专访时，德国国家分子医学研究中心(MDC)医学系统生物学基因组平台负责人陈炜博士如是说。 　　欧洲领先的基因组研究平台 　　德国马克斯· 德尔布吕克分子医学研究中心(MDC)位于柏林近郊的布赫，该中心主要开展心血管和代谢性疾病、肿瘤、神经系统疾病等重大疾病的分子医学研究，目前已跻身生物医学基础研究领域世界同类机构前列。2009年MDC成立了柏林医学系统生物学研究所。时任马克斯· 普朗克分子遗传学研究所青年科学家小组组长的陈炜被&ldquo 热情&rdquo 邀请到了MDC，并一手组建了全新的基因组研究平台。而陈炜此前关于染色体重排造成疾病的原因等研究成果已被誉为&ldquo 第一个将新一代高通量基因测序技术直接用于遗传疾病的研究&rdquo 。 　　陈炜介绍说：&ldquo MDC在基因组测序研究的规模上并不是最大的。我们主要追求的是如何更有效地把已有设备充分利用起来。测序仪只是科学仪器，投入资金就能买到，用这些科学设备做什么研究及如何进行研究才是更关键的。我们现在拥有各种不同技术路线的设备，因此，我们可以充分考虑如何将这些技术整合起来，完成以前单一技术无法实现的研究。从投入产出的情况看我们已经做到了世界领先的水平。&rdquo 　　组建4年来，陈炜领导的科研团队取得了丰硕的成果，多项研究发表在《自然》《科学》《细胞》等杂志上，目前他们已经成为德国乃至欧洲最前沿的基因组研究机构。2011年9月，德国总理默克尔访问MDC，听取了陈炜的介绍并亲手启动了当时世界最先进的单分子基因测序仪的使用。陈炜补充说：&ldquo 鉴于系统生物学研究是将来的一个重要研究方向，MDC的医学系统生物学研究所将来还将进一步发展。现在正在柏林市中心建设新的科研大楼，投资约3500万欧元，日后该研究所研究人员将达到300位，德国联邦政府的资助每年至少2000万欧元。&rdquo 　　致力于两个方向的研究 　　目前，陈炜领导的科研小组主要致力于两个方向的研究：一是通过基因组的测序和分析来阐明遗传病的机制 二是阐明基因的不同调控机制。陈炜介绍说：&ldquo 通过基因组的测序和分析来阐明遗传病的机制是新一代测序技术最大的一个用武之地，它给该领域带来了革命性影响。我们通过与临床医生的合作，搜集病人的样本，进行大规模的系统遗传疾病研究。通过表型相近病人的基因与正常人群的对比，进而找出是哪些基因发生突变，或哪个系统出现异常导致了疾病的产生。研究的目的之一是预防这样的疾病。例如进行产前筛查，尽量减少患病的几率。进一步的工作则是即便出现这样的疾病，我们也能够进行一定程度的干预。比如有的遗传疾病可能会导致缺少某些酶，如果及早诊治，定期补充这样的酶，患者就可以像正常人一样生活。&rdquo 　　陈炜说：&ldquo 我们研究的另外一个重点偏向基础科学研究，主要是基因转录和转录后的调控。DNA是遗传的机制，最后在细胞中起作用的主要是蛋白质，这中间的过程是怎么样的呢?这是60多年前DNA双螺旋结构发现以来就开始研究的问题，由此产生了诸如中心法则等重要的发现。然而这些大多是非常定性的东西，相当于只是画出了一条线路，我们现在做的系统生物学研究就是想怎么做定量。也就是怎么进行量化，从数量上进行研究。例如基因调控，往往不是黑白的，即有或者没有，而是多少，多多少，少多少的问题。&rdquo 　　陈炜表示：&ldquo 生物学的研究正从过去那种定性的描述性研究走向数量性研究的道路，就像物理学和化学那样。以后对生物学过程的描述将不会再像以前那样从A到B，而是要建立一个数学模型，就像描述一个物理过程那样。我们已经在这方面进行了一些研究，例如在哺乳类动物细胞中从DNA到蛋白质，每一步，整体上怎么变化的，是怎么控制的，分别在每一步都起了多大作用。相关的研究成果已经发表在《自然》杂志上。在这个基础上我们还在继续研究，希望将来还能阐明在生理病理状态下不同层面上基因都是怎么被调控的。&rdquo 　　期待现代医学瓶颈的突破 　　谈到新一代基因测序技术的迅猛发展，陈炜感慨地说：&ldquo 第一个人类基因组测序于2003年完成，历时13年花费27亿美元。到了2008年完成一个人类基因组测序需用5个月的时间，花费约150万美元。而现在，仅用MDC的设备，一周就可以测大约30人次的人类全基因组重复测序，而且每人次的价格已经下降到5000到6000美元。关于基因的研究已经做了几十年，不过以前由于技术手段的限制，多数都集中在单个基因，而现在我们能够从宏观的整体上来做。&rdquo 　　陈炜说：&ldquo 系统生物学研究在医学上的应用是将来的方向。很多生物学现象单个基因的变化它解释不了。就像盲人摸象一样，把整体的一部分割裂开来你是很难对整体有一个准确把握的，所以只有从整体上来做才有意义。这也是新一代大规模基因测序技术以及其他如最新蛋白组学，代谢组学技术带来的好处。从疾病的发生来看，它一般是身体里多个环节的问题产生的综合影响。例如癌症，很多都是多个基因出了问题，也许最后表现出来都是肺癌，但是不同患者发生的基因突变是不一样的。有了基因测序的结果，对下一步的研究会有重要的提示作用，可以使研究投入到更有效的方向上，减少无意义的试错实验的次数。&rdquo 　　谈到对疾病的干预和治疗，陈炜认为也必须考虑整体的影响。他说：&ldquo 单独靠调整一两个基因很可能不起效果。将来对于这样整体和数量化的研究不仅是针对疾病的产生建立一些数学模型，还可以在此基础上为干预治疗提供便利和启示，例如给药物治疗提供靶点等。充分考虑整体网络以及相关反馈，打破单个因素对疾病影响的局限，将来很可能就此突破现代医学的一个瓶颈。&rdquo

1月14日，Illumina公司总裁兼CEO Jay Flatley在第32届摩根大通保健大会(JP Morgan Healthcare Conference)上宣布，该公司推出一款新的HiSeq X 10测序仪，它能够实现全基因组测序不到1000美元的目标。这引起了外界广泛的关注，有研究者甚至评论这项突破技术可同显微技术和微处理器相媲美。Nature杂志也在第一时间关注了这个事件。 　　我们不是已经进入千元基因组时代了吗? 　　其它公司也曾宣称自己的产品能够将基因组测序的成本降到一千美元以下，例如 Ion Torrent 测序平台的制造者 Life Technologies 公司，以及测序新秀 Oxford Nanopore 公司。然而，实际上这些技术还难以实现这样的承诺，千元基因组被证明仍是根难啃的骨头。 　　千元基因组为何这么重要? 　　人们首次测序人类基因组花了将近三十亿美元。不过，随着测序成本的大幅下降，医生们已经开始在患者基因组序列的帮助下进行更好的治疗。但是对于科学家们来说，可能需要测序百万人的基因组，才能真正理解基因对疾病的影响，更好的开发治疗药物，实现个性化医疗的真正突破。要进行如此大规模的测序研究，就需要基因组测序成本降到一千美元以下。 　　HiSeq X Ten 能干什么? 　　HiSeq X 能够在三天时间内生成 1.8 terabases 的数据，相当于 16 个人类基因组。据 Illumina 介绍，每台 HiSeq X Ten 每年将能够测序 18,000 个人类基因组。每个基因组都能够达到覆盖度 30x 的金标准，这意味着每个碱基平均被读取 30 次。我们这里谈的可是整个人类基因组，而不是仅指蛋白编码区域或者外显子组。 　　这有什么大不了的? 　　一些基因组研究者们将这一技术称为一个里程碑。&ldquo 这是可以与望远镜或微处理器相提并论的重要成就，&rdquo 冷泉港实验室的定量生物学家Michael Schatz说。&ldquo 也许之前人们还在怀疑，基因组测序是否能使平头百姓获益。但以这样的价格和测序效率，我们的答案绝对是肯定的。&rdquo 　　人人都测基因组吗? 　　很可惜，答案是否定的。 HiSeq X Ten 系统至少由十个 HiSeq X 系统组成，总价至少要一千万美金。很少有人的样本量能与如此大的投资向符。&ldquo 如果能玩得起，这还是个不错的交易，&rdquo Broad 研究所的 Chad Nusbaum 说，该研究所隶属于 MIT 和哈佛，是已经登记购买 HiSeq X Ten 的三个用户之一。 　　Illumina 真能实现千元基因组么? 　　尽管已经非常接近，但 HiSeq X Ten 可能还无法立刻把测序人类基因组的成本降到1,000美元以下。 Flatley 是这样分解 HiSeq X Ten 的测序成本的：仪器运行所需的试剂成本($797/基因组)，仪器的折旧成本($137/基因组)，技术人员准备样品进行测序的工资($55?65/基因组)。但他忽略了研究中心的日常开销，例如运行仪器所需的电费。 　　Illumina 是怎么做到的? 　　据 Illumina 的 Christian Henry 介绍，在 HiSeq 2500 系统的基础上， HiSeq X 进行了四大改进。 HiSeq 2500 采用的是流动槽(flow cell)， DNA 模板附着其上以便进行测序。该系统对 DNA 进行荧光染料标记，并通过相机对其成像，最后进行图像分析。 　　HiSeq 2500 中的 DNA 模板随机分散在流动槽上，而 HiSeq X 采用的是有序的&ldquo nanowell&rdquo 阵列。这意味着模板可以更为密集，仪器的每次运行可以产生更多的数据。 Illumina 还加强了相同 DNA 模板的聚集，以进一步提高测序速度。另外，该系统还整合了更快速的相机和新的聚合酶。 　　这对测序市场有何影响? 　　HiSeq X Ten 的发布无疑会对华大基因(BGI-Shenzhen) 产生不小的影响。 BGI 一直希望成为测序服务的巨头，2013 年他们收购了提供外包基因组测序的 Complete Genomics 公司。 Nusbaum 估计， BGI 将有能力能为客户提供低至 1000 美元的基因组。 　　昨天 Flatley 还发布了一款新的台式测序仪 NextSeq 500。该仪器价格约为 $250,000，与 Ion Torrent 的台式测序仪相当(Ion Proton)，似乎有意与其一争高低。据称 Oxford Nanopore 公司即将上市的新产品，不仅能以低廉的价格快速测序人类基因组，还可以实现微生物的宏基因组测序。而 Illumina 暂时还没能推出类似的技术。 　　我们可以看到， HiSeq X Ten 进一步巩固了 Illumina 在中高端测序市场的地位。但科学家们仍在渴望有一台低成本仪器，能够快速实现所有的测序应用。

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生物体中几乎所有的细胞都具有相同的基因组，而不同的细胞类型和功能则由不同的基因表达、表观遗传修饰和翻译后修饰等所决定。解析特定器官或组织中特定细胞的生物大分子图谱对探究发育、细胞间通讯以及疾病的发生发展等都具有重要意义。因此，开发细胞选择性的生物大分子标记方法，近年来受到了科学家们的广泛关注。通过基因编码的方法，人们在活体动物中实现了蛋白质的组织特异性和细胞选择性标记和分析。然而，糖质（glycan）作为另外一种主要的生物大分子，尚无法通过基因编码的方式，实现活体中的细胞选择性标记。糖质以寡糖、多糖、糖蛋白、糖脂等形式直接参与细胞的分化增殖、免疫调节、信号转导、细胞迁移等重要的生命活动，对其进行在体标记和分析一直是领域内的一个难点。其中，基于生物正交化学的代谢糖质标记（metabolic glycan labeling）技术已经成为了最主要的工具之一。经过20多年的发展，目前已有数十种非天然糖分子可用以在活细胞和活体中标记糖质。然而，非天然糖在活体中并不具备器官或细胞特异性，无法实现精准的细胞选择性标记，阐释特定细胞群体中糖质所发挥的生物学功能。北京大学化学与分子工程学院、北大-清华生命科学联合中心陈兴教授课题组一直致力于解决这个问题，此前开发了基于靶向性脂质体的非天然糖代谢标记技术，实现了肿瘤组织和脑部的糖质标记。同时，他们意识到，基因编码技术可以在活体中实现更加精准的细胞选择性。为了实现这一目标，继续推进代谢糖质标记技术的应用，2022年5月5日，该课题组在 Nature Chemical Biology 上发表了题为“Cell-type-specific labeling and profiling of glycans in living mice”的论文，报道了一种可基因编码的代谢糖质标记技术（GeMGL）。该技术将“凸凹互补（bump and hole）”的化学遗传学策略与代谢糖质标记方法相结合，利用非天然糖1,3-Pr2GlcNAl（Bump）及其匹配的焦磷酸酶突变体AGX2F383G（Hole）的正交组合，在活体动物上实现了细胞选择性糖质标记和分析。他们从一个具有低标记效率的非天然糖—乙酰胺基葡萄糖的叠氮类似物GlcNAz出发，确认了其代谢通路中的焦磷酸酶AGX是限速酶，将其过表达可以增强代谢强度。他们随即想到，增大非天然基团并对AGX酶进行突变，可能可以开发出凹凸对。于是，他们采用了炔基修饰的乙酰胺基葡萄糖GlcNAl和焦磷酸酶突变体AGX2F383G，通过体外和细胞实验证明了GlcNAl的代谢完全依赖焦磷酸酶突变体AGX2F383G。接着，在多细胞共培养体系和小鼠移植瘤模型中，证明了GeMGL策略的可行性。基于此，他们将该策略拓展到了转基因小鼠中。他们首先利用心肌细胞特异的启动子α-MHC实现了AGX2F383G在小鼠心肌细胞中的特异性表达，然后腹腔注射非天然糖1,3-Pr2GlcNAl，实现了非天然糖分子在小鼠心肌细胞中的特异性代谢。从各组织标记结果来看，GeMGL策略展现出严格的心肌细胞选择性。结合定量蛋白质组学方法，在小鼠心肌细胞中鉴定到582个O-GlcNAc修饰蛋白。分析发现，心肌细胞中许多糖酵解、TCA循环和氧化磷酸化途径相关蛋白都具有O-GlcNAc糖基化修饰，表明O-GlcNAc糖基化修饰可能在心肌细胞的线粒体能量代谢过程中发挥重要功能。在转基因小鼠中进行的细胞类型特异性代谢糖质标记该工作提供了一种可基因编码的细胞特异性糖质标记技术GeMGL，为在活体层面研究糖质在特定细胞类型中的生物学功能提供了一种便利、有效的工具。该技术有望被推广到更为复杂的神经系统中，并在相关疾病模型中探究糖基化与神经发育、神经退行性疾病等的关系。陈兴 北京大学化学学院教授，生命科学联合中心高级研究员，合成与功能生物分子中心研究员。长期致力于糖化学和糖生物学研究，糖质标记和分析是其研究重点之一。综合运用化学方法、生物手段和纳米技术，研究糖基化的生物学功能及其在代谢疾病及其心血管并发症中的作用。原文连接：https://www.nature.com/articles/s41589-022-01016-4

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从人类基因组草图到完全图谱——论基因组重复片段研究作者：李东卫，张玉波（中国农业科学院农业基因组研究所，“岭南现代农业”广东省实验室，深圳 518120）2001年发表的人类基因组草图并没有包含全部的基因组序列，直到二十年后，科学家们才正式宣布完成了人类全序列基因组图谱，这其中主要的技术障碍就是重复片段的测序工作。重复片段（segmental duplications，SDs）是指广泛存在于基因组中的大于1 kb且序列相似性超过90%以上的大片段。它们可以通过基因组重排及拷贝数变异产生新基因和驱动进化，其大量存在于子端粒中，并与哺乳动物细胞复制性衰老以及癌症等重要生物学过程密切相关，一直以来备受科学家关注。但是其序列特点使得常规的测序技术难以完全准确测出全部序列，是基因组组装工作的一个难点。人类基因组全图谱的完成将重复片段在生物体进化、延缓衰老、疾病治疗等方面的研究提供基础。本文将就重复片段的重要性，研究的技术难点，研究现状以及未来展望等方面展开论述。重复片段的重要性重复片段是基因组中序列高度相同的大片段，具有广泛的结构多样性。它们占人类参考基因组（T2T-CHM13）中的7.0%，长度为218 Mbp[2 ]，在中心体及子端粒区域富集高达10倍。中心体所包含的5个典型重复为：α卫星，β卫星，CER卫星，γ卫星，CAGGG重复，以及重复子4。子端粒所包含的典型重复为：端粒相关重复（TAR）以及传统的（TTAGGG）n重复[4 ]。重复片段可以介导染色体重排，使常染色体和异染色体之间通过同源重组产生镶嵌类型的重复的染色质[5 ]。在最近新鉴定的人类重复片段中，Mitchell R等预测了182个新的候选蛋白编码基因，并使用T2T-CHM13基因组重构了重复基因（TBC1D3，SRGAP2C，ARHGAP11B），这些基因在人额皮质增生中具有重要作用，揭示了重复片段结构在人和他们近亲物种之间的巨大进化差异[6 ]。大量的染色体子端粒区含有重复片段[8 ]。复制性衰老被认为是一种抗癌机制，限制细胞增殖。长寿的有机体经历更多的细胞分裂，因此具有更高的产生肿瘤的风险。端粒酶能够增加端粒的长度，促进癌细胞不断增殖，因此长寿动物体细胞倾向于抑制端粒酶的活性，从而抑制肿瘤发生的风险[10 ]研究难点：大片段长度、多拷贝数、序列高度相似 重复片段的大的片段长度，多拷贝数以及序列的高度相似是长期以来其研究的难点。各种测序技术的发展致力于解决这个问题。重复片段长度范围是1到400 kb [12 ]。而且，标准的长读段校正工具，例如MUMmer 或Minimap2不能够有效的捕捉低相似的重复片段，也经常将重复片段与其它调控元件混淆[14 ]，为重复片段的研究带来机遇。尤其是PacBio的HiFi读段，具有长读段的同时还具有较高的准确度。但是，很多重复片段的长度要比HiFi读段的平均长度要长，因此很难完全准确的进行组装[3 ]。染色体重排，尤其是染色质断裂常发生在高GC区域[16 ]。同时，在T2T-CHM13基因组基础上，Mitchell R等首次进行了全基因组重复片段的研究。与当前人类参考基因组（GRCh38）鉴定的167 Mbp复制片段相比，鉴定了更多的（218 Mbp）非冗余重复片段（图2 a, b）。新发现91%的重复片段能更好地代表人的拷贝数，通过与非人灵长类基因组相比，前所未有的揭示了人类和其它近亲在重复片段结构中的杂合性以及广泛的进化差异[17 ]。图2 T2T-CHM13中新鉴定的染色体内（a）与染色间（b）的重复片段[1 ]。利用重复片段解析衰老机制未来可期新组装的T2T-CHM13的拷贝数比GRCh38高9倍，因此它能更好的呈现人类拷贝数变异。通过鉴定新基因的拷贝数变异，可筛选相应的药物治疗靶点。例如，CHM13鉴定到LPA、MUC3A、FCGR2基因的拷贝数变异与疾病相关[1]。此外，对于尚具争议的疾病标志基因，例如乳腺癌中ESR1 基因[18]，可以通过CHM13对其进行分子进化分析，进而鉴定其突变和扩增，确定其在乳腺癌中的作用。尽管端粒作为抗衰老靶标已研究多年，但是端粒长短变化与复制性衰老的关系仍不清楚。细胞减数分裂过程中端粒变短的机制是什么？重复片段拷贝数变异与端粒变短有无相关性？很多研究已证明端粒酶具有延长端粒长度的作用，具体的机制是什么？这些问题因此前端粒不能被准确测序而长期未解决。现在，人类基因组完全图谱已基本实现，相信这些谜团会很快解开。未来可以根据人类年龄增长过程中端粒重复片段的拷贝数变异，解析其抗衰老的机制。通过人为干预其拷贝数，可能用于探索生命的极限。1. Vollger MR, Guitart X, Dishuck PC, Mercuri L, Harvey WT, Gershman A, Diekhans M, Sulovari A, Munson KM, Lewis AM et al.Segmental duplications and their variation in a complete human genome. bioRxiv.2021:2021.2005.2026.445678.2. Prodanov T, Bansal V.Sensitive alignment using paralogous sequence variants improves long-read mapping and variant calling in segmental duplications. Nucleic Acids Research.2020 48(19).3. Bailey JA, Yavor AM, Massa HF, Trask BJ, Eichler EE.Segmental duplications: Organization and impact within the current Human Genome Project assembly. Genome research.2001 11(6):1005-1017.4. Courseaux A, Richard F, Grosgeorge J, Ortola C, Viale A, Turc-Carel C, Dutrillaux B, Gaudray P, Nahon JL.Segmental duplications in euchromatic regions of human chromosome 5: a source of evolutionary instability and transcriptional innovation. Genome research.2003 13(3):369-381.5. Giannuzzi G, Pazienza M, Huddleston J, Antonacci F, Malig M, Vives L, Eichler EE, Ventura M.Hominoid fission of chromosome 14/15 and the role of segmental duplications. Genome research.2013 23(11):1763-1773.6. Young E, Abid HZ, Kwok PY, Riethman H, Xiao M.Comprehensive Analysis of Human Subtelomeres by Whole Genome Mapping. PLoS genetics.2020 16(1):e1008347.7. Lander ES, Linton LM, Birren B, Nusbaum C, Zody MC, Baldwin J, Devon K, Dewar K, Doyle M, FitzHugh W et al.Initial sequencing and analysis of the human genome. Nature.2001 409(6822):860-921.8. Seluanov A, Chen ZX, Hine C, Sasahara THC, Ribeiro AACM, Catania KC, Presgraves DC, Gorbunova V.Telomerase activity coevolves with body mass not lifespan. Aging Cell.2007 6(1):45-52.9. Bromham L.The genome as a life-history character: why rate of molecular evolution varies between mammal species. Philos T R Soc B.2011 366(1577):2503-2513.10. Shay JW.Role of Telomeres and Telomerase in Aging and Cancer. 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Rhie A, McCarthy SA, Fedrigo O, Damas J, Formenti G, Koren S, Uliano-Silva M, Chow W, Fungtammasan A, Kim J et al.Towards complete and error-free genome assemblies of all vertebrate species. Nature.2021 592(7856):737-+.16. Nurk S, Koren S, Rhie A, Rautiainen M, Bzikadze AV, Mikheenko A, Vollger MR, AltemoseN, Uralsky L, Gershman A et al.The complete sequence of a human genome. bioRxiv.2021:2021.2005.2026.445798.17. Zhu Y, Liu X, Ding X, Wang F, Geng X.Telomere and its role in the aging pathways: telomere shortening, cell senescence and mitochondria dysfunction. Biogerontology.2019 20(1):1-16.18. Tabarestani S, Motallebi M, Akbari ME.Are Estrogen Receptor Genomic Aberrations Predictive of Hormone Therapy Response in Breast Cancer? Iranian journal of cancer prevention.2016 9(4):e6565.

当前，新冠病毒疫情仍然在全球范围内肆虐，截止到11月30日，全球感染人数超2.6亿，死亡人数超500万。我国疫情虽然得到了较好的控制，但当前防控工作内防反弹，外防输入，形势依然非常严峻。此外，新冠病毒不断变异，导致其传染性更强。主要的突变株包括:B.1.617.2（Delta）、B.1.1.7（Alpha）、B.1.351（Beta）、P.1（Gamma）、B.1.1.529（Omicron）等。虽然目前的研究表明这些突变尚未对疫苗的有效性产生显著的影响，但针对突变株的监测和防控工作绝不能放松。近日中国计量科学研究院联合北京科兴中维生物技术有限公司，在继今年8月开发的B.1.617.2（Delta）突变株基础上，又针对新冠病毒P.1（Gamma）和B.1.351（Beta）突变株开发了全基因组RNA标准物质。该标准物质以新冠病毒P.1和B.1.351突变株为候选物，对其灭活后进行基因组RNA纯化、序列表征和量值确定。该标准物质可以作为测量标准用于新冠病毒P.1和B.1.351突变株检测方法的方法开发、方法确认和质量控制。该标准物质涵盖新冠病毒P.1和B.1.351突变株的全部序列，高通量测序结果表明不存在其他病毒序列。采用经过国际比对验证的数字PCR方法，对开放阅读框（ORF1ab）基因、核衣壳蛋白N基因、包膜蛋白E基因和刺突蛋白S基因进行了准确定值。特性量值为每管溶液中含有的新冠病毒P.1或B.1.351突变株的ORF1ab、N、E和S基因的拷贝数浓度。具体量值见表1。新冠病毒P.1突变株基因组RNA标准物质的基因组序列中S基因具体的变异位点包括：L18F、T20N、P26S、D138Y、R190S、K417T、E484K、N501Y、D614G、H655Y、T1027I、V1176F，具体见图1。图1. 新冠病毒P.1突变株S基因突变位点新冠病毒B.1.351突变株基因组RNA标准物质的基因组序列中S基因具体的变异位点包括：L18F、D80A、D215G、K417N、E484K、N501Y、D614G、H655Y、A701V、F1121V，以及L241、L242和A243缺失，具体见图2。图2. 新冠病毒B.1.351突变株S基因突变位点

p style=" text-align: center " img title=" 001.png" src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201712/insimg/00d9b235-be44-41f1-b785-e7198d4e9109.jpg" / /p p style=" text-align: center " strong 图片来源：Cell /strong /p p 　　12月14日，最新发表在Cell杂志上的这项研究中，来自美国哥本哈根大学和MRC分子生物学实验室等机构的科学家们通过挖掘现有的数据集，描绘出了“个体中GPCR药物靶点发生突变”的程度，并揭示了这些突变对药物疗效的影响。 /p p 　　GPCRs是人类基因组中最大的膜蛋白家族，在视觉、嗅觉、味觉以及神经传递等人类各项生理代谢活动过程中发挥着重要的作用。关于GPCR的研究极大改变了我们对生命活动的认识以及革新了现代医药研究。 /p p 　　在这项新研究中，科学家们首先利用来自“1,000 Genomes计划”(约2,500参与者)的全基因组测序数据和来自“ExAC计划”(超过60,000名参与者)的外显子组数据，分析了人类GPCR中的突变 然后，利用结构数据，分析了GPCRs中的关键位点，以揭示哪些突变更有可能改变药物的效果。 /p p style=" text-align: center " img title=" 002.jpg" src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201712/insimg/08092e86-e3b9-41b5-8c21-dcbb58d6d75e.jpg" / /p p style=" text-align: center " strong 图片来源：Cell /strong /p p 　　结果显示，平均有3%的人含有能够影响药物效果的突变GPCR受体。受体包含这类突变可能意味着，药物的疗效会降低，也可能意味着，药物将彻底不起作用，或者对患者产生不良影响。 /p p 　　论文的第一作者兼共同通讯作者Alexander Hauser解释道：“3%的受影响人群是指平均水平。对一些重要受体来说，受影响的人群要大得多。举例来说，就糖尿病药物靶点GLP1受体而言，相关突变发生在69%的人中。而对CNR2受体(药物通过靶向这一受体来说缓解化疗引发的恶性)来说，这一比例为86%。” /p p 　　总结来说，作者们认为，个体间药物反应差异的存在和潜在影响是进一步研究这一领域的有力证据。同时，这些新发现也很好地证明了，为什么个性化医疗将是医学领域未来必然的发展方向。 /p p 　　参考资料： /p p 　　Distinct human mutations can alter the effect of medicine /p p /p

p & nbsp & nbsp & nbsp & nbsp 以往，人们对转基因作物的争论焦点是，把外源基因（如来自病原体、细菌的基因）转入农作物后，外源基因是否存在安全隐患？那么，能否找到一条仅靠农作物自身基因突变，就获取作物抗病虫、抗除草剂等优良性状基因的路径？一种旨在实现上述目标的“基因超进化”技术已在四川诞生，并获四川省科技计划项目支持。 /p p & nbsp & nbsp & nbsp & nbsp 目前，该项目科研团队已通过自主研发的“基因超进化”技术，在实验室内对水稻自身的EPSPS基因（抗草甘膦除草剂基因）进行高通量筛选、分离，促进其定向、高速进化，得到高抗草甘膦的功能性基因，并获得两项发明专利。 /p p strong & nbsp & nbsp & nbsp & nbsp 一个试管两天完成百万基因筛选 /strong /p p & nbsp & nbsp & nbsp & nbsp 寻找优良基因一直是农业育种界的目标，但仅靠植物自身的基因突变，是漫长且随机的过程。上世纪90年代，种业巨头孟山都率先在农杆菌中分离出EPSPS基因的突变体CP4基因，并将该基因转入植物使其获得草甘膦抗性，这也开启了全球农业转基因的浪潮。 /p p & nbsp & nbsp & nbsp & nbsp “CP4并非来源植物，而是来自草甘膦生产工厂内发生突变的‘农杆菌’，这成为转基因作物最大的争议。”项目承担企业——四川天豫兴禾生物科技有限公司首席科学家胥南飞说，由于所有植物都不含有抗草甘膦基因，这使得传统的、仅限植物之间的基因育种，很难获得抗草甘膦的基因，最终科学家只有将细菌中的抗体基因转入植物。 /p p & nbsp & nbsp & nbsp & nbsp 为找到一条仅靠农作物自身基因突变，就能获取抗病虫、抗除草剂等优良基因的路径，曾在孟山都、巴斯夫、拜尔等农业科技公司任职近20年的胥南飞，于2015年在四川创立企业并启动研发“基因超进化”技术。 /p p & nbsp & nbsp & nbsp & nbsp “基因超进化是指在一个特定的系统中，使植物的目标基因按照预设的要求，完成高效、快速、定向的进化过程，从而形成我们所需要的突变性状基因。”胥南飞说，这项技术的创新在于，能够将目标基因从水稻等作物中提取出来，在实验室进行大规模突变和高速筛选，“传统的基因进化、筛选，100万个基因才可能筛选出1个有用基因,且需要100亩土地、6个月时间才能完成；而运用基因超进化技术后，在实验室中完成100万个植物基因的筛选，仅需一个试管、两天时间就能完成。” /p p strong & nbsp & nbsp & nbsp & nbsp 为农作物基因编辑“量体裁衣” /strong /p p & nbsp & nbsp & nbsp & nbsp 目前，胥南飞团队已承担四川省科技计划项目《植物抗草甘膦功能基因的快速进化与筛选研究》，其目标正是运用“基因超进化”的原理建立抗草甘膦除草剂基因的高效进化、筛选系统，使其能够大量地制造EPSPS基因突变体，并通过循环进化不断提升该基因对草甘膦的抗性。 /p p & nbsp & nbsp & nbsp & nbsp 记者在胥南飞团队已获得的专利证书中看到，该团队已经筛选获得的高抗草甘膦基因，是当前全球使用最广泛的草甘膦抗性基因（CP4基因）抗性的2—3倍，同时全生育期抗性表现一致，性状更为稳定。 /p p & nbsp & nbsp & nbsp & nbsp “筛选来自植物自身的基因，能够为农作物基因编辑‘量体裁衣’。”胥南飞说，团队筛选出高抗草甘膦基因后，可以应用基因修饰技术将该基因导入植物体，快速获得所需要的植物新品种。“通过该系统筛选出的水稻EPSPS基因来自水稻本身，属于植物内源基因，后期应用极为方便。如采用全球最新的基因编辑方法将其导回水稻，可在2、3年的时间内，培育出非转基因抗草甘膦水稻新品种。” /p p & nbsp & nbsp & nbsp & nbsp 由于基因超进化技术的高效性，目前胥南飞团队已将多种农作物基因进化为高抗草甘膦基因，并正通过基因编辑技术，尝试将这些来源于植物本身的高抗草甘膦基因导入农作物。“未来，该技术可用于改造玉米、小麦、大豆、油菜、棉花等农作物，获得相应非转基因抗草甘膦新品种。”他说，应用这些新品种对于减少农药用量、节约劳动力和生产成本、提高作物产量和品质都具有重要作用。 /p

血友病作为一种遗传性出血性疾病，由于基因突变导致患者体内凝血因子VIII活性（FVIII:C，血友病A）或因子IX活性（FIX:C，血友病B）显著降低，而产生终生自发出血倾向，关节肌肉反复出血最终导致患者终生残疾。血友病的临床标准治疗方式为凝血因子替代治疗，但需终生治疗，给患者、家庭以及社会带来沉重的经济负担。因此，如何治愈该疾病是世界科学家不懈追求的目标。目前，基因治疗成为治愈血友病的最前沿新技术。2022年5月19日，中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）张磊主任、杨仁池主任与华东理工大学肖啸教授团队合作开展的亚洲首个肝脏靶向腺相关病毒（AAV）血友病B基因治疗（clinicaltrial.gov:NCT041353000）研究成果——“Safety and activity of an engineered, liver-tropic adeno-associated viral vector expressing a hyperactive Padua factor IX administered with prophylactic glucocorticoids in patients with haemophilia B: a single-centre, single-arm, phase 1, pilot trial”，以FAST-TRACK Article（Original Research）发表于The Lancet Haematology期刊。该研究作为亚洲首个以肝脏靶向AAV为载体的血友病B基因治疗临床研究，纳入10例血友病B患者，通过一次静脉注射携带有凝血因子IX高活性突变体（FIX Padua）基因的AAV载体，实现患者的长期有效治疗。该研究证实，肝脏靶向AAV载体在中国患者中的安全性和有效性，使治愈“不可治愈的”血友病B从一种希望成为现实。基因治疗后一周内凝血因子水平变化新型载体拥有自主知识产权“工欲善其事必先利其器。”张磊介绍，治疗用载体为我国自主研发的腺相关病毒（AAV）载体，功能基因也做了高效能的优化。在基因治疗中，载体好比“货车”，新“货车”可以“精准定位”目的地，“跑偏”几率小。据介绍，治疗用载体由华东理工大学药学院肖啸教授团队研发、生产，并拥有知识产权。通过基因工程技术，肖啸团队开发出一种新型的AAV衣壳，让AAV具有了肝脏向性高的特点。“从临床上来讲，这种新型载体能让基因治疗适合更多的患者。”论文第一作者、血研所主任医师薛峰介绍，新载体选用的AAV血清型在人群中预先存在抗体的比例较其他一些野生型AAV低，可以理解为适合用这种载体治疗的患者更多。为了更进一步提高基因治疗效率，“货车”运送的基因也进行了优化设计。薛峰介绍，向肝细胞中递送的是可以表达高活性的因子IX突变体，这种被称为FIX Padua的高活性突变体，在与野生型FIX含量相同的情况下止血能力更佳。创新治疗策略能预防过度免疫基因治疗的“利器”研制好了，在临床治疗中能不能起作用呢？如果一切顺利，载体将基因递送到细胞核内后，基因将脱离载体成为环状DNA，肝细胞按照DNA中的“密码”生成凝血因子释放到血液中，提高患者体内的因子水平，达到治疗作用。但现实情况不会像想象地那样顺理成章。张磊解释，在以往的基因治疗临床研究中，部分患者会出现转氨酶升高、凝血因子上升后下降的情况，这是体内免疫系统对呈递病毒衣壳的肝细胞的免疫杀伤作用，导致肝细胞被破坏，疗效下降。“为了解决这个问题，我们创新治疗策略，在预防的同时提升了监测敏感度。”张磊解释，预防性使用糖皮质激素提前抑制患者的免疫反应，同时开展单细胞测序免疫监测研究，更敏感监测并适时应对出现的免疫增强反应。经临床试验注册后，研究团队对10名血友病患者开展了治疗，并进行了平均58周的随访。研究显示，患者的凝血因子水平从治疗前的2%以下提升到平均36.93%。“在临床上，凝血因子活性大于20%—30%时，患者基本上可以没有任何自发性出血，一般损伤后出血也不会过多，已经可以像正常人一样生活，一般不需要接受凝血因子替代治疗，这种我们也称之为临床治愈。”张磊说。继2012年首个基于AAV的基因治疗药物在欧洲获批上市以来，单基因缺失造成的遗传性疾病有了治愈的可能，科学家们已对包括血友病在内的多种疾病开启基因治疗临床研究。但在研发的过程中，由于受制于基因工具的自主性、有效性、优化平台等多方面因素，截至目前，血友病的高水平治疗技术仍由部分发达国家的医疗机构掌握。研究结果显示，该研究治疗效果达到国际水平，使我国具备了高水平基因治疗血友病的能力。

p style=" text-align: center " img src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201808/insimg/a316d279-462e-4bdb-8348-3d0fd22fce5f.jpg" title=" 1.png" / /p p style=" text-align: justify " & nbsp & nbsp 近日，这项成果以“Correction of the Marfan Syndrome pathogenic FBN1 mutation by base editing in human cells and heterozygous embryos”为题发表在《Molecular Therapy》杂志上。上海科技大学的黄行许教授和广州医科大学附属第三医院的刘见桥教授为这一研究的通讯作者。 /p p style=" text-align: justify " 关于马凡综合症 /p p style=" text-align: justify " & nbsp & nbsp 马凡综合征是一种以结缔组织为基本缺陷的遗传性疾病，也有先天性中胚层发育不良、Marchesani综合征、蜘蛛指征、肢体细长症之称，其典型病症包括周围结缔组织营养不良、骨骼异常、内眼疾病和心血管异常。 /p p style=" text-align: justify " & nbsp & nbsp 据估计，全球每5000人中有1人患有马凡综合症，由于这种遗传疾病会在全身引起问题，因此往往可能是致命的。如果一个人患有马凡综合症，他们的孩子将也有50%的可能会患有此病。 /p p style=" text-align: justify " 在这项新研究中，中国团队从马凡氏综合征患者捐赠的健康卵子和精子着手，利用体外受精技术培养成能自行发育的人类胚胎，然后通过“碱基编辑”技术纠正引起该病症的FBN1（编码原纤维蛋白1）基因中单个碱基的突变，为这种疾病提供了潜在的早期治疗。 /p p style=" text-align: justify " 碱基编辑器 /p p style=" text-align: justify " & nbsp & nbsp 过去的研究曾表明，编辑双链DNA会产生不必要的剪切，甚至于可能会导致癌症。最新研究中并没有使用典型的CRISPR基因编辑技术。相反，他们尝试了一种“碱基编辑器”的技术，可以简单替换单个碱基（例如将A替换为G）。 /p p style=" text-align: justify " & nbsp & nbsp 碱基编辑器是由Broad 研究所的华人学者 David Liu 教授的团队开发，可以让细胞内 DNA 的一种碱基通过简单的化学反应，变成另一种碱基，达到精准编辑基因的目的。 /p p style=" text-align: justify " & nbsp & nbsp 如今最常用的是 CRISPR 基因编辑技术，通过处理后的病毒携带基因片段，进入细胞内 DNA 替换原有基因。这种技术，需要切割 DNA 才能实现基因编辑。而碱基编辑器的突破在于，它不需要切割 DNA，直接在 DNA 上进行化学反应，来精准编辑基因。而此前，CRISPR 基因编辑技术可能会引起随机插入和删除等突变，而碱基编辑器技术则几乎避免了这种情况。 /p p style=" text-align: justify " 更好的方式 /p p style=" text-align: justify " & nbsp & nbsp 鉴于要纠正该病症的突变基因，只需要将FBN1基因中的G改变为健康的A。研究人员试图用碱基编辑纠正导致马凡综合征的突变。 /p p style=" text-align: justify " & nbsp & nbsp 根据这项研究，黄行许教授和刘见桥团队成功纠正了导致18个活的人类胚胎出现马凡综合症的突变。其中16个胚胎仅携带FBN1基因经过修正的版本，而在2个胚胎中发生了额外的编辑。 /p p style=" text-align: center " img src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201808/insimg/8905cefd-7c05-429f-a588-26ad6bfa4a2d.jpg" title=" 2.png" / /p p /p p style=" text-align: center " 本研究通讯作者黄行许（左），刘见桥（右） /p p style=" text-align: left " & nbsp & nbsp “总的来说，这项初步研究提供了概念上的证明，并开启了基于碱基编辑的基因治疗的潜力，”上海科技大学的研究员黄行许教授说，“尽管如此，距离到临床应用，它还有很长的路要走。” /p p br/ /p

美国加州大学洛杉矶分校琼森综合癌症研究中心的科学家在1月29日的《公共科学图书馆· 遗传学》专刊上发表论文指出，他们首次完成了脑癌细胞系全基因组测序，这也是截至目前对单个癌症细胞系所做的最为彻底的测序分析。通过使用最新技术，此项测序工作得以在一个月内完成，测序成本大约为3.5万美元。 　　此项研究成果在朝向基于单个癌症之独特生物学签名的个性化治疗方面迈出了新的一步，其所揭示的新分子靶标将有助于开发出更具效力和更少毒性的药物。此项研究对于更好地找到监测脑癌复发的新方法也大有助益，便于医生更早地对脑癌的复发做出诊断和治疗。借助此项发现，临床医生还可测定脑癌细胞被灭活的准确时间，以防止过度使用药物对人体健康造成的损害。 　　测序工作是在名为U87的成胶质瘤细胞系上完成的，在全世界范围内有超过1000个实验室正在使用U87细胞系开展研究。之所以选择该细胞系，是因为目前对其的研究最为充分。此项测序工作将使那些从事细胞系研究的科学家们对他们的研究发现重新进行阐述，并促使他们提出新的前进方向。 　　此次测序工作揭示了几乎所有潜在的致癌染色体易位及导致该癌症发展的基因缺失和突变。研究人员从细胞系中取出遗传物质的长链，然后随机地将其截断。该癌症的数十亿个不同的DNA片段可由新一代测序技术同时进行读取，遗传物质经由10亿次以上的分析后就可确保结果具有高灵敏度和精确度。 　　研究人员表示，此一特殊的信息化工具使用了目前最为先进的技术，将大大提高基因分析工作的成效。以前，科学家无法了解发生在一个癌症中的大部分突变，因为它们是看不见的，而现在，这项新技术将允许科学家们监视每一种癌症，并对其基因组进行完全解码，如此科学家们就不会错失任何一个致癌突变。 　　知道了是哪些基因发生了突变并驱动了癌症的发展，临床医生就能选择最适于攻击癌症特定分子签名的疗法，从而给患者提供更有效的治疗。该测序工作还可展现出驱动癌症发展的分子异常，揭示出的靶标或将有助于开发出只针对癌细胞进行攻击同时又不损害健康细胞的新疗法。 　　研究人员还指出，有了癌症全基因测序图，科学家们就能开发出灵敏的分子检测仪，寻找仅可在癌细胞内发现的一个独特的基因突变。只要检测到此一突变即可判定癌症已复发，由此，患者就能在癌症复发的最早阶段得到积极治疗。反过来，这种检测方法也可用以判定癌症是否已被有效消除，从而及时中止有害人体的治疗手段。