优质人类血管细胞

目前科学家对人类细胞如何互相作用以组成不同组织与器官的认识仍然十分有限。近年来，一系列单细胞测序的研究工作揭示了正常组织与疾病状态下的单细胞图谱，描绘了组织中多种细胞类型及其丰度与互作，但这些工作往往局限于单一器官。系统性地比较多种组织间的细胞类型及其转录组的异同，有助于科学家理解器官特异性的细胞状态分化。2022年5月12日，Science杂志在线发表了Tabula Sapiens Consortium、Eraslan、Domínguez Conde、Suo等研究人员报道的4篇跨组织人类单细胞图谱的研究，共涉及来自68位捐献者的30余种组织类型，超过100万单细胞，涵盖500种以上细胞类型。北京大学张泽民课题组受邀于Science同期发表Perspective观点文章，对以上研究进行了总结，并对将来单细胞测序技术在疾病研究与药物研发中的应用进行了展望。跨组织单细胞测序揭示了组织间保守的细胞特征。Eraslan等人通过比较多种器官中的巨噬细胞，发现了保守的巨噬细胞发育路径，即monocyte前体在组织中发育为高表达HLAII、行使免疫功能的巨噬细胞类群，与高表达LYVE1、行使血管支持与免疫细胞浸润抑制功能的巨噬细胞类群。跨组织单细胞测序发现了组织特异性的细胞状态。记忆T细胞是经过抗原刺激后的T细胞，Domínguez Conde等人发现了三类CD8记忆T细胞亚型，分别为分布在血液丰富组织中的TEM/EMRA细胞，分布在肠道中的TRM细胞，以及主要分布在脾脏与骨髓当中的TRM/EM细胞，这些T细胞亚型各自特异表达的细胞因子受体可能是形成组织差异性分布的机制。对组织间细胞构成的比较识别了稀有的细胞类型。Tabula Sapiens Consortium发现来自肺、心脏、子宫、肝脏、胰腺、脂肪、肌肉等组织的内皮细胞有着各自独特的转录组特征，提示了高度组织适应的功能。同时胸腺、血管、前列腺、眼球来源的内皮细胞更为相似。泛组织研究的方法发现了心脏内皮细胞的特异性marker SLC14A1，提示了心脏内皮细胞可能的适应性代谢功能。同时，Eraslan等人发现了稀有的细胞类型，包括前列腺中的神经内分泌细胞与食管中的肠系神经。跨组织单细胞图谱同时提示了疾病相关的细胞类型。Eraslan等人以肌肉疾病为例研究了单基因遗传病中的潜在致病细胞类型。研究发现在一种影响神经-肌肉细胞信号传递的疾病中，仅神经与肌肉连接处的肌肉细胞富集该类疾病的相关基因。同时，对受体-配体进行的分析发现细胞间互作失调是肌肉疾病的成因之一。例如在一种致死性的肌肉疾病中，ERBB3突变会导致肌肉细胞与施旺细胞（一种生成神经元旁髓鞘的细胞类型）的互作失调。这一系列跨组织单细胞测序数据集同时为药物副作用和安全性研究提供了重要的参考。虽然新药的分子靶向性不断提高，但全身系统性的给药仍然是最主流的方式，使得药物副反应成为重要的临床问题。对这一系列跨人类组织的单细胞数据集进行基因表达查询将大大助力于新药研发的毒性预测，将毒副作用识别在人体试验之前。本期Science发表的四项跨组织单细胞测序研究代表了构建综合性人类细胞图谱的重要里程碑。将来的研究有必要在更大队列的人群中进行探索与验证。同时，将跨组织的研究方法应用于疾病研究十分重要，例如肿瘤。理解组织保守性与组织特异性的肿瘤发生过程对开发泛癌种与癌症类型特异的肿瘤药物至关重要。例如，对肿瘤免疫的认识促进了靶向PD1抗体药物在多种癌症类型中的成功。近年来张泽民课题组报道了一系列泛癌种的髓系细胞与T细胞单细胞测序研究，这一系列研究方法适合被推广至更全面的细胞类型和患者队列，并最终使科学家在单个基因、细胞、组织与表型层面系统性地理解疾病与生物学过程。

来自英国和比利时的一组研究人员近日在《Science》杂志上发表了人类胸腺的单细胞转录组图谱，对人类T细胞的发育进行了高分辨率的普查。共同通讯作者、比利时根特大学的Tom Taghon教授表示：“我们现在非常了解T细胞如何在健康组织中形成。我们能够从发育中的胸腺和肝脏中鉴定出相似的前体细胞，且我们相信这些前体对于启动胎儿的T细胞发育和建立完全有功能的胸腺器官至关重要。”胸腺是T细胞发育和T细胞受体（TCR）库形成的关键器官，可以帮助人们形成适应性免疫。胸腺中的T细胞发育在空间上是协调的，而且这一过程需要胸腺微环境中的各类细胞精心配合。为了绘制一个完整的胸腺细胞图谱，研究人员从发育期、儿童期和成年期的人类胸腺样本中分离出细胞，并进行单细胞RNA测序。在开展质量控制去除doublet后，他们从发育中的胸腺中获得了138,397个细胞，从出生后胸腺中获得了117,504个细胞。他们对细胞簇进行注释，标记为40多种不同的细胞类型或状态。为了比较人类胸腺和小鼠胸腺的结果，他们随后利用出生后4周、8周或24周的小鼠样本生成了一份完整的小鼠胸腺单细胞图谱，并将这些数据与先前发表的产前小鼠胸腺scRNA-seq数据相结合。成熟T细胞的整合分析表明，不同物种之间的细胞状态有交叉。人类的GNG4+ CD8αα+ T细胞与小鼠的上皮内淋巴细胞前体A型最为相似，不过它们之间也存在高度差异表达的基因，表明其功能存在潜在差异。研究人员还比较了不同细胞的TCR库，以分析不同类型的细胞之间是否存在TCR库的差异。他们观察到，CD8+ T细胞与其他细胞明显分离，这个趋势在所有样本中都是一致的。这与外周血中分离出的幼稚CD4+/CD8+ T细胞极为相似。作者写道：“我们从人类胸腺中鉴定出50多种不同的细胞状态。在胚胎发育以及儿童和成年时期，人类胸腺细胞的丰度和基因表达谱都在动态变化。”研究人员还鉴定出全新的人胸腺成纤维细胞和上皮细胞亚群，并对其进行定位。通过计算机模拟，他们还预测出人类T细胞发育的轨迹，从胎儿肝脏中的祖细胞到多种成熟的T细胞。利用这一轨迹，他们还构建了驱动T细胞命运决定的转录因子框架。作者总结道，他们此次绘制的人类一生的胸腺单细胞转录组图谱以及不同物种的转录组图谱对天然组织微环境下的T细胞发育进行了高分辨率的普查。“人类和小鼠胸腺之间的系统比较突出了人类特有的细胞状态和基因表达特征。我们详细的T细胞发育网络将有助于建立体外类器官培养模型，从而真实地再现体内的胸腺组织。”资深作者、纽卡斯尔大学的Muzlifah Haniffa教授还指出，胸腺细胞的图谱可帮助研究人员阐明发育中胸腺的细胞信号，揭示哪些基因打开才能将免疫前体细胞转化为特异性T细胞。“这张图谱可作为在体外改造T细胞的参考图谱，为人们提供量身定制的治疗方案，”他说

据物理学家组织网报道，英国赫瑞瓦特大学和一家干细胞技术公司合作，开发出一种真空阀门式(valve-based)三维(3D)打印技术，首次将3D打印拓展到人类胚胎干细胞范围。这一突破使得利用人类胚胎干细胞来“打造”移植用人体组织和器官成为可能，打印结构还能用于药物测试，加速改良测试过程。相关论文发表在2月5日出版的《生物制造》杂志上。 　　近几年来，3D打印的方法已逐渐发展到生物制造领域。罗斯林塞拉博干细胞技术公司商业开发经理詹森金说：“通常，实验室培养细胞是在二维平面生长，只有少数细胞能用三维打印方式。人类干细胞太敏感，难以用这种方式来控制。我们是世界上首次将人类胚胎干细胞打印出来并进行培养的。” 　　打印过程中的关键问题是可控性和减少伤害，这样才能保证细胞与组织的发育能力和正常功能。人类胚胎干细胞来自胚胎早期阶段产生的“干细胞系”，没有明确的发育方向，可以分化为人体内任何类型的细胞。研究小组开发出了一种真空阀式细胞打印机，细胞被装入打印机的两个分离容器，然后按预先编好的程序，被统一打印到一个盘子上。该打印机充分考虑了人类胚胎干细胞的敏感性和脆弱性，能打印出具有高度活性的细胞。 　　当人类胚胎干细胞被打印出来以后，还要经过多项测试，如检测它们的活性，看其是否还能分化为不同类型细胞 检测细胞的打印密度、特征属性和分布情况，以此评价这种打印方法的精确性。 　　“我们发现，这种真空阀门打印方式非常温和，足以保持干细胞的发育能力，还能精确打出同样大小的球体。更重要的是，打印出来的人类胚胎干细胞保持了它们的多能性，还能分化成其他类型的细胞。”论文合著者、英国赫瑞瓦特大学的威尔文妙舒(音译)说：“该方法是用气压驱动来打印细胞，通过开关微真空管能控制气压，通过改变喷头直径、入口气压或打开真空管的时间可以精确控制喷出细胞的数量。” 　　舒还指出，通过打印人类胚胎干细胞生成的3D结构，我们能造出更精确的人体组织模型，这对药物开发、毒性测试都非常有用，因为大部分药物开发都是以人类疾病为目标，用人类组织来实验更有意义。 　　金表示：“这是一次科学的进步。我们希望这一进步能带来长期的巨大价值，为人们提供可靠的药物而不必用动物做药物试验，提供用于移植的器官而无需捐献，并能消除器官排斥和免疫抑制带来的问题。”

据英国《自然》杂志2日发表的一项研究，科学家用人多能干细胞建立了一个模型，可用来研究人类胚胎植入子宫的过程。人胚状体（blastoid）是模拟早期人类胚胎的结构，在研究中能准确再现人类胚胎早期发育的关键阶段，包括黏附在体外子宫细胞上。该模型或有助于推进我们对人类发育早期阶段的认识，以及开发不孕不育的治疗方法或避孕药。　　在受精后的一周内，人类胚胎会形成名为胚泡的细胞团，胚泡会植入子宫壁。准确模拟这一发育阶段的模型能支持对胚胎植入和早期发育的研究。利用干细胞构建胚泡的类似物是一种很有前景的方法，但此前的尝试遇到了瓶颈，比如会形成与胚泡不匹配的细胞。　　此次，奥地利科学院分子生物技术研究所研究人员尼古拉斯利弗隆及其同事，利用人多能干细胞构建了人胚泡样结构（胚状体）。研究团队鉴定出3个信号通路，抑制它们就能得到有效模拟正常胚泡发育（成功率70%）和能形成正确细胞（成功率97%）的胚状体。　　研究报告称，这种人胚状体能在体外特异性地黏附受激素刺激的子宫内膜细胞，让团队能重现直到第13天的围植入期发育过程。　　由于该模型效率高、可扩展潜力大。研究人员认为，这种方法能为人类胚胎植入和发育研究提供重要帮助。　　干细胞可揭示器官的形成机理，但此前这方面的研究，一直难以帮助我们更深入理解发育胚胎。通常来说，科学家试图培养本身没有干细胞的类器官时，都会用到多能干细胞这种更基本的干细胞类型。科学家既可以从人体胚胎中获得多能干细胞，也可将皮肤细胞或血细胞进行重编程进而培养出干细胞，然后诱导它们模仿特定器官的形成。　　不过，这些结构或者说微型器官，通常只复制了真实器官的某些结构和功能而非全部。

近日，中国科学院和深圳华大生命科学研究院等多家机构的科研人员，通过体细胞诱导培养出了类似受精卵发育3天状态的人类全能干细胞，这是目前全球在体外培养的“最年轻”的人类细胞，是继科学家成功诱导出人类多能干细胞后，再生医学领域的又一颠覆性突破。相关研究成果于北京时间3月22日凌晨在国际顶级学术期刊《自然》（Nature）上发表。 研究者们开发了一种非转基因、快速且可控的“鸡尾酒”细胞重编程方法，能够将人的多能干细胞转化为全能性的8细胞期胚胎样细胞，即相当于受精卵发育3天状态的全能干细胞。该成果将助力实现未来人体器官的体外再生，对解决器官短缺、异体和异种移植排斥反应等问题有着重大意义。 2012年，诺贝尔生理学或医学奖颁发给了成功将已经成熟的体细胞诱导成为囊胚阶段的多能干细胞的日本科学家山中伸弥 (Shinya Yamanaka)。人类囊胚期的细胞是受精卵发育5-6天的状态，其进一步发育的能力比较受限。 而这个研究将该领域往前推进了一大步，首次获得了受精卵分裂仅3天的胚胎细胞。在受精卵发育早期，每天都发生着巨大变化，正是这2-3天，使科学家第一次通过体外诱导得到了人类8细胞期胚胎样全能干细胞。这是迄今为止在体外诱导获得的“最年轻”的人类细胞，具备非常强的发育潜力。这项研究也将有助于解开人类胚胎早期发育的密钥。 “这些全能性的8细胞期胚胎样细胞重建了受精卵仅分裂3次后的胚胎状态，相比过去的多能干细胞，这种细胞可以分化为胎盘组织，并可能发育为更成熟的各类身体组织，为全世界数百万需要进行器官移植的患者带来了福音。”论文的通讯作者，中国科学院Miguel A. Esteban教授、Md. Abdul Mazid博士和李文娟博士表示。 “该进展也是再生医学和单细胞测序技术相结合的完美典范”，论文的另一位通讯作者、深圳华大生命科学研究院刘龙奇博士介绍说，“通过大规模单细胞多组学图谱的方法，对干细胞技术手段在体外或体内获得的细胞或组织进行高效鉴定和机制解析，将极大地加速再生医学领域的发展。” 这是研究人员首次在真正意义上将人多能干细胞“转化”为全能性的胚胎细胞，使得人们可以将“成年”版本的细胞，逆向转化为具有更多可能性的“婴儿期”版本的细胞。并且，由于这次得到的全能细胞更接近早期胚胎的原始状态，若将其用于再生医学，培育得到的器官也将更接近于真实器官的状态，更有利于移植。 这项研究的突破，得益于单细胞测序技术的进步。在过去，研究人员可能得对成千上万个细胞进行处理和培养，成功的概率只有不到百分之十。如今，基于华大自主开发的单细胞建库测序平台（DNBelab C4），结合华大智造的DNBSEQ测序技术，科学家可以以高灵敏度和准确性的方法进行多维的单细胞分析，快速得到具有重要发育潜能的细胞，并研究这些细胞的发育去向。 此外，研究团队还将诱导得到的全能干细胞分类并注射到小鼠体内进行进一步的发育，然后使用华大的单细胞测序技术进行大规模细胞图谱分析。最终，研究人员确定了实验得到的全能干细胞与人8细胞期胚胎细胞高度相似，证明了该细胞的全能性。这为未来使用患者本人细胞进行器官培养，并用于自身器官移植和替换，提供了科学依据。 该研究由中国科学院和深圳华大生命科学研究院牵头，由英国剑桥大学、吉林大学，以及孟加拉国拉杰沙希大学等多个研究团队共同参与。本研究已通过伦理审查，严格遵循相应法规和伦理准则。

细胞命运决定是生命个体的生死决定，对所有的生命个体都至关重要。神经细胞的过早衰亡导致神经退化性疾病，肿瘤细胞的死亡逃逸奠定了肿瘤的发生发展。研究细胞的生死决定几乎涵盖了所有的重要生命活动和人类重大疾病。珀金埃尔默可提供从无标记到多标细胞组学智能解决方案，以及从2D到3D的飞跃模拟生理微环境方案。更多信息请关注珀金埃尔默市场开发经理张薇的报告。时间：2019年10月13日13:00–13:15地点： 上海交通大学医学院东院懿德楼报告题目： 在细胞表型3.0时代，助您更深入了解细胞命运为进一步凝练科研方向，聚焦国际前沿科学问题，上海交通大学医学院联合上海交通大学医学院联合细胞分化与凋亡教育部重点实验室、癌基因与相关基因国家重点实验室和《NEJM医学前沿》(《新英格兰医学杂志》中文版)，于2019年10月11日-14日，在上海交通大学医学院懿德楼召开“细胞命运决定与人类疾病国际研讨会”。本次研讨会将邀请细胞命运决定国际前沿领域（凋亡，自噬，坏死，衰老及肿瘤代谢）国际顶尖的科学家以及研究人员共聚一堂，旨在探讨细胞命运决定的最前沿、最激动人心的科研方向。会议详情请点击链接：http://www.cfdchina.org关于珀金埃尔默：珀金埃尔默致力于为创建更健康的世界而持续创新。我们为诊断、生命科学、食品及应用市场推出独特的解决方案，助力科学家、研究人员和临床医生解决最棘手的科学和医疗难题。凭借深厚的市场了解和技术专长，我们助力客户更早地获得更准确的洞见。在全球，我们拥有12500名专业技术人员，服务于150多个国家，时刻专注于帮助客户打造更健康的家庭，改善人类生活质量。2018年，珀金埃尔默年营收达到约28亿美元，为标准普尔500指数中的一员，纽交所上市代号1-877-PKI-NYSE。了解更多有关珀金埃尔默的信息，请访问www.perkinelmer.com.cn。

近日，卫生部组织专家对依托中南大学组建的人类干细胞与生殖工程重点实验室进行验收。经专家组认真审核，一致同意，该试验室顺利“过关”。 　　专家组由中国科学院动物研究所刘以训院士、中国医学科学院基础医学研究所王琳芳院士、南方医科大学姚开泰院士、中国医学科学院基础医学研究所章静波教授、华中科技大学朱桂金教授、湖南师范大学生命科学学院张健教授、湖南师范大学生命科学学院梁宋平教授等七人组成，刘以训院士担任验收组组长。 　　验收会上，实验室主任卢光琇教授就实验室建设情况作了详细的工作汇报。在建设期间，实验室结合人类干细胞与生殖工程的发展需求，建立了“人类胚胎干细胞和诱导性多能干细胞建系与建库及定向诱导分化”、“成体干细胞建系及定向诱导分化”、“人类辅助生殖技术和精子库技术”3个实验平台，并围绕三个方向开展研究工作，全面完成了实验室组建计划书的各项任务，获得国家级科技进步二等奖1项，获教育部科技进步一等奖1项，承担973、863、国家自然科学基金、欧盟及省部级等国际国内科技项目32项，累计科研经费达2800余万元 发表SCI收录期刊论文46篇，其中包括在国际顶尖杂志《Cell Stem Cell》上发表 培养了博士后、博士及硕士研究生141名 举办了国际学术会议2次，接受和派出访问学者40余名。 　　该实验室于2006年由卫生部正式批文成立，实验室现有总面积有5700平米，仪器设备总资产有3000余万元，目前，实验室已建立了世界上最大的胚胎干细胞库，建立了世界上第一个基因完全纯合的人类孤雌干细胞系 建成了居国际领先行列的辅助生殖与精子库技术体系，完善了辅助技术伦理学模式和管理规范。经过四年的建设，实验室形成了高水平的人类干细胞与生殖工程新技术研究与临床应用体系。 　　在听取汇报、审阅材料和实地考察之后，专家们认为：该实验室通过四年的建设，超额完成了建设任务书的各项任务，达到了预期的建设目标，取得了良好的成效。最后专家组经过认真讨论，一致同意该实验室通过验收。 　　本次验收会由卫生部科教司主持，卫生部、省卫生厅及学校科技处相关领导参加了验收会。

p style=" line-height: 1.5em text-indent: 2em margin-bottom: 10px " 8月22日，《Nature》杂志上登载了北京大学汤富酬与中国工程院院士、北医三院院长乔杰联合团队研究的突破性进展，利用体外模拟人类着床策略和高精度单细胞测序技术，系统解析了人类胚胎着床过程中的基因表达调控网络和DNA甲基化动态变化过程。 /p p style=" text-align: center line-height: 1.5em text-indent: 0em margin-bottom: 10px " img title=" 微信截图_20190822101206.png" style=" max-height: 100% max-width: 100% " alt=" 微信截图_20190822101206.png" src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201908/uepic/68d79771-843c-4dbe-ab62-343a98901e60.jpg" / /p p style=" text-align: center line-height: 1.5em text-indent: 0em margin-bottom: 10px " 人类胚胎体外模拟着床生长过程（图片来源于网络） /p p style=" line-height: 1.5em text-indent: 2em margin-bottom: 10px " span style=" color: rgb(0, 176, 240) font-family: 楷体,楷体_GB2312, SimKai font-size: 16px " 论文摘要： /span /p p style=" line-height: 1.5em text-indent: 2em margin-bottom: 10px " span style=" color: rgb(0, 176, 240) font-family: 楷体,楷体_GB2312, SimKai font-size: 16px " 胚胎着床是包括人类在内的哺乳动物发育过程中的里程碑事件，生理状态下超过半数以上的人类胚胎由于无法顺利着床导致不孕。既往研究通常使用小鼠和食蟹猴等模式生物对这一过程展开探索，然而调控围着床时期胚胎发育的分子机制和形态学变化特征在不同物种之间存在较大差异，这使得在小鼠等模式生物研究中获得的调控规律较难为人类胚胎发育研究提供有价值的线索。然而，由于人类胚胎着床发生在受精卵形成后一周左右的时间点，这使得研究者们无法获得生理状况下的这一发育阶段的人类胚胎。长期以来，这一人类关键发育阶段一直成为发育生物学研究的黑匣子。为了深入探讨这一过程中的分子动态规律，挖掘调控胚胎着床过程中的潜在分子机制，2019年7月，北大-清华生命联合中心汤富酬课题组携手乔杰课题组合作在Nature在线发表了题为Reconstituting the transcriptome and DNA methylome landscapes of human implantation的研究论文。结合体外模拟人类着床策略和高精度单细胞多组学测序技术（single-cell RNA-seq, single-cell Trio-seq2），首次利用单细胞转录组和DNA甲基化组图谱重构了人类胚胎着床过程，系统解析了这一关键发育过程中的基因表达调控网络和DNA甲基化动态变化过程。 /span /p p style=" line-height: 1.5em text-indent: 2em margin-bottom: 10px " 在此之前，汤富酬课题组和乔杰课题组长期紧密合作，致力于包括着床前胚胎在内的人类生殖系细胞发育过程中基因表达、表观遗传学调控特征和潜在的机制研究：利用单细胞转录组测序技术、微量细胞DNA甲基化组测序技术、单细胞DNA甲基化高通量测序技术、单细胞多组学测序技术（REF）等一系列单细胞技术对在此研究领域已取得多项研究成果。 /p p style=" line-height: 1.5em text-indent: 2em margin-bottom: 10px " 该课题主要依托的技术平台为北京大学生命科学仪器中心（成像平台）和北京大学高精尖中心高通量测序平台。 /p p style=" text-align: center line-height: 1.5em text-indent: 0em margin-bottom: 10px " /p p style=" text-align: center " img title=" ICG官网-测序中心图片.jpg" style=" max-height: 100% max-width: 100% " alt=" ICG官网-测序中心图片.jpg" src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201908/uepic/c0188744-623f-4c41-98af-4ea9f2bcf793.jpg" / /p p style=" text-align: center " 北京大学高精尖中心高通量测序平台（图片来源：ICG官网） /p

2019年10月12-14日，细胞命运决定与人类疾病国际研讨会在上海交通大学医学院东院懿德楼顺利召开, 本次会议由上海交通大学医学院联合上海交通大学医学院联合细胞分化与凋亡教育部重点实验室、癌基因与相关基因国家重点实验室和《NEJM医学前沿》(《新英格兰医学杂志》中文版)共同主办。大会现场细胞命运决定是生命个体的生死决定，对所有的生命个体都至关重要。神经细胞的过早衰亡导致神经退化性疾病，肿瘤细胞的死亡逃逸奠定了肿瘤的发生发展。研究细胞的生死决定几乎涵盖了所有的重要生命活动和人类重大疾病。为进一步凝练科研方向，聚焦国际前沿科学问题，本届会议邀请了国内外顶尖的大咖学者们齐聚一堂，共襄盛会。会议期间，珀金埃尔默的市场开发经理张薇做了题为“Help you to understand cell destiny more deeply in phenotypics 3.0 era ”的精彩报告，她介绍了与大会主题非常相关的细胞和3D细胞，细胞的研究要借助于更先进的技术，如高内涵显微成像分析仪器。只有利用更先进的技术，才能看的更深，了解到更多的信息，有更多的科研突破。她在报告期间展现了多个从基因型到表型在细胞水平进行功能性验证的实例，都是用标记的方法或者是间接的方法进行成像或检测，从而会产生脱靶效应。而脱靶效应无论对基础研究，还是药物研发都会产生非常负面的影响。新的无标记检测方法CETSA，可以在无标记的状态下研究细胞内蛋白和小分子的相互作用。小分子会帮助蛋白稳定其构象，在通过Alpha检测方法检测区别正常构象蛋白和变性蛋白。最后，她提到珀金埃尔默还有定制化的细胞自动化实验室可用作靶点筛选、细胞株筛选和表型筛选。可以根据具体的实验需求，配置高内涵，酶标仪，移液工作站，机械手臂，样本储存和处理系统等。我们希望可以帮您在Phenotypics 3.0 时代，更快更深入发现细胞秘密。珀金埃尔默市场开发经理张薇关于珀金埃尔默：珀金埃尔默致力于为创建更健康的世界而持续创新。我们为诊断、生命科学、食品及应用市场推出独特的解决方案，助力科学家、研究人员和临床医生解决最棘手的科学和医疗难题。凭借深厚的市场了解和技术专长，我们助力客户更早地获得更准确的洞见。在全球，我们拥有12500名专业技术人员，服务于150多个国家，时刻专注于帮助客户打造更健康的家庭，改善人类生活质量。2018年，珀金埃尔默年营收达到约28亿美元，为标准普尔500指数中的一员，纽交所上市代号1-877-PKI-NYSE。了解更多有关珀金埃尔默的信息，请访问www.perkinelmer.com.cn。

【研究背景】血管生成是指从现有血管中内皮细胞生长而生成新的血管，一旦血管开始生成，被称为细胞的特殊内皮细胞就会开始发芽过程。由此，血管芽内皮细胞的长出标志着血管生成的开始，这一过程在生理学和病理生理学过程中至关重要。然而，细胞外基质（ECM）的机械特性如何调节细胞的形成在一定程度上被忽视了。细胞的特性是血管生成和组织工程的关键，它可以定向迁移到无血管区域，对终形成的血管形态起决定作用。迄今为止，各种生化信号分子因素如 MST1-FOXO1等多见报道，然而功能血管的建立需要生化和生物力学信号线索的结合，后者取决于组织工程和再生医学中使用的生物材料的特性。近期，北京大学口腔医学院的郭亚茹博士以作者在Bioactive Materials发表了题为：Matrix stiffness modulates tip cell formation through the p-PXN-Rac1-YAP signaling axis的研究文章。文章报道了基质硬度通过p-PXN-Rac1-YAP信号轴调节细胞形成，这项工作不仅有助于在组织工程和再生医学中寻找佳材料，也为肿瘤治疗和病理性血管再生提供了新的治疗策略。在生物材料设计和治疗一些病理情况方面具有特殊意义。邓旭亮教授为本文通讯作者。【研究概述】在这项研究中，作者研究了基质硬度对细胞形成的影响，并探索了基础机制。在肝癌细胞的外层发现CD31表达更高，组织硬度也更高。基质的硬度增加可以显著增加血管的生成和细胞富集基因的表达。硬度较大的基质增加了FAK和p-PXN的局灶黏附，提高了活性Rac1的水平，进而导致细胞骨架组织和细胞刚度增加。随后，YAP作为下游的力效应因子被激活并易位入核，上调靶基因的表达，终促进细胞的形成。p-PXN还可以减少细胞间的连接，从而促进细胞的形成。由此表明：基质硬度可通过p-PXN-Rac1-YAP信号轴调节细胞的形成。 【研究结果】硬度的增加还可以促进血管的生成（图1D），从三维（3D）EC球体（图1E）的芽入侵距离增加可证明这一点。与GM60和GM30凝胶（图1F）相比，硬凝胶（GM90）中球体的芽数量增加了2倍。qPCR分析表明，细胞富集基因，包括CD34、VEGFR2、DLL4、CXCR4、EFNB2和IGF2，在GM90基质（图1G）中显著上升。同时，更硬的凝胶中芽的宽度更厚，矩阵中含有更多和长的纤维状体（图1H和I）。由此数据表明，基质硬度增加可以促进血管生成和细胞的形成。图1. 基质硬度增强血管生成和细胞在体外和体内的形成。 在EC球形发芽模型中，从球体中产生的外层细胞和以下细胞分别被定义为细胞和茎细胞。未爬出球体的细胞被定义为密集细胞（图2A）。通过原子力显微镜（AFM），我们检测到每个细胞的16个位置，并制作了典型的力学热图（图2B）。细胞的刚度在数量上是茎细胞的两倍，是咽细胞的四倍（图2C）。此外，免疫荧光染色表明，细胞显示长应力纤维的增强组装，而在茎和密集细胞作用捆绑是相对较短的，并限制在细胞外围（图2D）。研究人员发现细胞中的YAT显示出明显的核定位，而YAT在咽细胞（图2D和E）中成为细胞质。通过免疫荧光、多功能单细胞显微操作系统FluidFM技术和原子力显微镜AFM，发现细胞扩散区域增加（图3A），粘附力（图3B和C）和细胞硬度（图3D），这表明 EC-ECM 连接增加，并通过 ECM 硬化提升细胞机械特性。另外，VP（YEP抑制剂）治疗显著降低了EC球体的延伸次数和芽入侵距离（图2F和G）。细胞富集基因也被VP（图2H）抑制。因此，可以推断基质硬度调节了ECs的细胞机械感知和机械传输，促进了YAC活化，终增强了细胞的形成。图2. 细胞、茎细胞和密集细胞的机械特性差异。图3. FluidFM粘附力检测过程示意图。 在确定了血管生成和细胞形成中EC亚型之间的机械差异后，作者探讨了ECM刚度通过PXN磷化调节细胞的形成，验证了 p-PXN 在硬 ECM 诱导细胞规范中的参与程度，进而推断，通过基质硬化强加的细胞形成需要PXN磷酸化。随后，作者验证了p-PXN-Rac1-YAP激活在ECM僵硬诱导细胞形成和血管生成体内的作用，研究人员通过在裸鼠体内皮下注射 HepG2 细胞创建肿瘤模型，并从 8 天起每天使用 VP 治疗一次（图4F）。4周后，在肿瘤胶囊（图4G）上发现发芽较少的血管，CD31、CD34和VEGF强度（图4H，图4I ）。VP治疗减少肿瘤体积（图4J）。这些数据表明p-PXN-Rac1-YAP信号轴与ECM硬化促进的细胞形成和血管生成有很大关系。图4. p-PXN-Rac1 通过激活 YAP 促进细胞的形成和血管生成。 图5. 发芽血管生成受ECM硬度影响的潜在机制的示意图。 综上，基质的硬度增加可以显著增加血管的生长、发芽和细胞富集基因的表达。硬度较大的基质增加了FAK和p-PXN在局灶黏附，提高了活性Rac1的水平，进而导致细胞骨架组织和细胞刚度增加。随后，YAP作为下游的力效应因子被激活并易位入核，上调靶基因的表达，终促进细胞的形成。 【研究意义】本研究加深了我们对细胞形成和血管生成机理的理解，有助于优化组织工程和再生医学的生物材料设计，为一些病理情况提供新的治疗策略。无论是组织工程还是血管再生，都应考虑机械特性，如针对细胞形成的刚度，以设计佳功能生物材料。此外，ECM可以在许多病理状态下变硬，如癌症的发展过程，随着变硬癌周围细胞数量的增加，迫切需要靶向p-PXN、Rac1或YAP的药物来有效防止肿瘤的生长和转移。 【研究利器】——FluidFM技术在生物活性材料领域的创新应用本实验研究人员采用了多功能单细胞显微操作系统——FluidFM技术，实现了单个细胞的分离，单个细胞粘附力的测量。瑞士Cytosurge公司多功能单细胞显微操作系统——FluidFM，是集原子力系统、微流控系统、细胞培养系统为一体的单细胞操作系统。主要功能包括单细胞注射、单细胞提取、单细胞分离、单细胞粘附力的测定、生物3D打印等。实验中FluidFM探针以3 μm/s靠近细胞，设定力为100 nN。当探针连接到到达设定点的细胞时，在探针中施加-650 mbar 的力，并保持5 s，以确保细胞被探针完全抓取。然后，在保持-650 mbar的压力，以1 μm/s的速度将探针抬高至100 μm的高度，从而将细胞从基板上完全分离。FluidFM系统完全记录了每个单细胞的Z轴高度和力距离曲线，并分析其粘附强度。每个条件下至少测量并获得20个力距离曲线。所有细胞粘附测量实验过程都是在 37 °C在5% CO2细胞培养环境下进行。图6. FluidFM进行单细胞分离示意图。 图7. FluidFM进行单细胞力谱测定示意图。 【文末小视频】 本研究实际DEMO视频【联系方式】为了更好的服务客户，Quantum Design中国子公司也为大家提供样品测试、样机体验机会，还在等什么？赶快联系我们吧！ 电话：010-85120277/78 邮箱：info@qd-china.com，期待与您的合作！【参考文献】[1] Y. Guo, F. Mei, Y. Huang, S. Ma, Y. Wei, X. Zhang, M. Xu, Y. He, B.C. Heng, L. Chen & X. Deng. Matrix stiffness modulates tip cell formation through the p-PXN-Rac1-YAP signaling axis. (2021) Bioactive Materials.

随着三代测序技术（TGS，也即单分子测序技术）的发展，基于大量细胞的三代基因组测序数据被广泛应用于各种复杂大型基因组的组装，由于其读长相比于二代测序（NGS）技术有数百倍的增加，因此基因组中重复序列区域以及染色体重排等复杂结构变异区域都能被更好地组装出来。对于人类基因组的组装研究，端粒到端粒（T2T）联盟在2022年3月，使用纯合二倍体细胞系CHM13率先发布了首个完整的端粒到端粒的人类基因组参考序列CHM13v1.1。2022年3月，人类泛基因组联盟（HPRC）在预印本平台bioRxiv上发布了首个高质量人类杂合二倍体细胞系HG002的单倍型组装结果。目前，高质量的基因组组装通常依赖于大量细胞混合样本的三代测序数据，需要大量的基因组DNA（通常需要从数百万个细胞中提取几十微克基因组DNA），然而在基因组组装的实际应用中常常要面对两个困难：1、细胞群体中存在遗传异质性。基于大量细胞三代测序数据的基因组组装需要确保测序的样本中每个细胞的遗传背景高度一致，否则组装结果将很难区分同一个细胞内的不同单倍型基因组之间的差异和不同细胞亚群之间的基因组差异。只有降低或者消除细胞间的遗传异质性才能确保单倍型组装的准确性。但是，在人体正常组织样本中也常常广泛存在体细胞拷贝数变异（CNA）。与此同时，正常的人类细胞也会不断积累突变，同一块人体组织常常是由很多包含不同突变的细胞克隆组成。在癌症研究中，同一个肿瘤样本中不同癌细胞亚克隆之间的基因组异质性就更为明显。2、细胞数量稀少。在很多情况下，很难获取上百万个细胞以提取大量（几微克）基因组DNA。例如，在早期胚胎发育研究、司法检验、特别是在癌症基因组研究中（如循环肿瘤细胞、肿瘤活检样本、脑脊液中的肿瘤细胞、以及腹水中的肿瘤细胞等），能够获取的细胞数量常常很稀少，而且这些细胞很难在体外培养和扩增；即使偶尔可以培养扩增，也不能保证在体外培养扩增过程中其基因组不会进一步产生新的遗传变异。基于二代测序（NGS）平台的单细胞基因测序技术被广泛应用于微生物等简单小型基因组的组装。许多种类的细菌无法在实验室中培养，单细胞基因组测序可以与宏基因组学方法结合起来完成微生物的基因组组装。由于人类基因组结构、大小、以及复杂程度远超细菌等微生物，单纯使用基于二代测序平台的大量细胞基因组测序数据也无法组装出高质量的人类基因组参考序列（NG50很难达到Mb（百万碱基对）级别），那么使用少量DNA甚至单细胞基因组测序数据组装人类基因组则更具挑战性，它不仅需要基于三代测序平台的单细胞基因组长读长测序技术的支持，还需要合适的组装软件以及良好的生物信息学分析策略。2022年7月12日，北京大学生物医学前沿创新中心（BIOPIC）汤富酬课题组在Nucleic Acids Research发表了题为De novo assembly of human genome at single-cell levels的研究论文。该研究使用优化的SMOOTH-seq单细胞基因组三代测序技术，基于Pacific Biosciences（PacBio）HiFi和Oxford Nanopore Technologies（ONT）两种三代测序平台首次在单细胞水平上完成了Mb级连续性的人类基因组组装，并使用多种评价指标，充分探索了不同测序策略和组装工具对基因组组装结果的影响。1、全面优化了SMOOTH-seq单细胞基因组三代测序技术，使其同时适用于PacBio和ONT两种主流单分子测序平台。此前的SMOOTH-seq技术只适用于PacBio单分子测序平台，使用场景有较大的局限性。优化后的SMOOTH-seq技术既可以用于PacBio单分子测序平台，也可以用于ONT单分子测序平台，使用场景更加灵活，可以兼顾测序数据准确性和测序成本。2、使用hifiasm，Hicanu，wtdbg2等主流组装工具和95个单细胞的三代基因组测序数据（Pacbio HiFi平台），对人类慢性粒细胞性白血病（CML）细胞系K562进行了高质量基因组组装。组装出的主要叠连群（primary contig）的NG50（可覆盖50%的已知基因组区域的最短叠连群的长度）可达2.11Mb，也就是说在这个组装出的参考序列中，人类基因组中一半（15亿碱基对）以上的区域都被至少2.11Mb以上的叠连群覆盖了。最长叠连群可达14.12Mb，完整的通用单拷贝同源基因基准（Complete BUSCOs）比例接近95%，且大部分组织相容性复合体（MHC）位点（基因组上的一个有代表性的复杂区域，全长约6Mb）被成功组装出来（如图1所示）。图1. 95个K562细胞的基因组组装结果（Pacbio HiFi）3、使用hifiasm，Hicanu，wtdbg2等主流组装工具和人类正常二倍体细胞系HG002的157个单细胞的基因组三代测序数据（Pacbio HiFi平台）对人类基因组进行了高质量组装。组装出的主要叠连群（primary contig）的NG50可达0.65Mb，最长的叠连群可达6.82Mb，完整的通用单拷贝同源基因基准（Complete BUSCOs）比例接近91%。在使用此数据进行HG002的单倍型组装的过程中该研究发现经过指数扩增的基因组数据的k-mer分布会发生偏移，因此使用有双亲二代测序数据作为辅助的Trio-binning模式进行基因组单倍型组装结果更为准确。因此该研究分别使用Trio hifiasm和Trio Hicanu两种组织工具进行单倍型组装，得到的亲本叠连群的NG50可达0.3Mb左右，完整的通用单拷贝同源基因基准（Complete BUSCOs）比例均超过84%。通过比较HG002亲本六种经典人类白细胞抗原（HLA）位点的组装分型结果，Trio Hicanu能够正确组装出HLA区域的两个亲本的大部分基因位点（如图2所示）。图2. 157个HG002细胞的基因组组装结果（Pacbio HiFi）4、使用Flye，Necat，wtdbg2等主流组装工具和人类正常二倍体细胞系HG002的192个单细胞的三代基因组测序数据（ONT平台，低测序深度）对人类基因组进行高质量组装。研究发现，不同的组装工具对最终组装结果有很大影响，Flye展现出更为适合单细胞ONT三代测序数据的特性，组装出的叠连群的NG50可达1.38Mb，最长叠连群可达11.42Mb，完整的通用单拷贝同源基因基准（Complete BUSCOs）比例超过93%，多项指标都远超另外两个组装工具。同时组装结果能够补齐39个hg38版本的人类参考基因组中未组装出的缺口（gap）区域，其中14个区域在hg38中注释的长度超过50Kb（如图3所示）。图3. 192个HG002细胞以及30个HG002细胞的基因组组装结果（ONT）5、使用Flye，wtdbg2等组装工具和人类正常二倍体细胞系HG002的30个单细胞的三代基因组测序数据（ONT平台，高测序深度）对人类基因组进行高质量组装。为了探究仅使用极少量单细胞的基因组测序数据进行人类基因组组装的极限情况，该研究分别使用1个、10个、20个和30个单细胞尝试进行人类基因组组装，发现仅需要高测序深度的30个单细胞的基因组测序数据（平均基因组覆盖度~41.7%）就能完成叠连群 NG50高达1.34Mb连续性的组装。同时组装结果能够补齐38个hg38版本的人类参考基因组未组装出的gap区域，其中15个区域在hg38注释的长度超过50Kb（如图4所示）。图4. 30个基因组高覆盖度HG002细胞的基因组组装结果（ONT）6、通过对K562细胞系基因组的从头组装，该研究相比于使用原始单细胞基因组三代测序数据能更精准地鉴定出更多的基因组插入事件和复杂结构变异事件。对于K562这样的白血病细胞系，基因组从头组装之后是否能更好地鉴定出基因组结构变异（SV）事件是癌症研究中的重要问题。该研究分别使用hifiasm和Hicanu组装出的主要（primary）叠连群和替代（alternate） 叠连群来进行结构变异鉴定。发现组装后的叠连群比起原始单细胞数据直接比对能更准确地鉴定出基因组插入事件，召回率达到70%以上，精确度达到90%以上。同时，K562中的三对经典融合基因：CDC25A-GRID1、BCR-ABL1和NUP214-XKR3都能被精准地鉴定出来，而CDC25A-GRID1融合在原始单细胞基因组数据直接比对到参考基因组时是无法被发现的 (如图5所示) 。为了进一步验证基因组从头组装后找到的结构变异事件的准确性，该研究挑选了20个（14个插入事件，6个缺失事件）在组装后的叠连群中被鉴定到、但是在单细胞基因组原始测序数据直接比对到参考基因组时没有被鉴定出来的结构变异事件进行了PCR验证，准确率高达80%，证明了组装后的叠连群对结构变异事件的鉴定是精准可靠的（如图6所示）。图5. 组装后叠连群（contig）中结构变异事件检测的准确性 图6. PCR验证基因组结构变异事件的结果综上，为了解决基因组从头组装在实际应用中遇到的细胞遗传异质性和细胞稀缺性的问题，该研究使用优化的SMOOTH-seq技术在两种不同的主流三代测序平台上，采用不同的测序策略（高通量、低深度测序策略（multi-cells with low sequencing depth）和低通量、高深度测序策略（few-cells with high sequencing depth）），使用多种不同组装软件（hifiasm，Hicanu，wtdbg2, Flye，Necat等）、多个评价指标、以及不同组装策略，探讨了利用单细胞测序数据从头组装人类基因组的可行性，并确定了影响组装结果的主要因素，将基因组组装的分辨率提高到单细胞水平（少至30个单细胞）。未来随着单细胞测序技术和基因组组装策略的进一步发展，最终必将实现只用一个单细胞的测序数据就能组装出Mb级连续性的人类参考基因组的梦想。北京大学生命科学学院博士生谢昊伶以及北京大学前沿交叉学科研究院博士生李文为该论文的并列第一作者。北京大学生物医学前沿创新中心汤富酬教授为该论文的通讯作者。该研究项目得到了北大-清华生命科学联合中心、国家自然科学基金委、北京市科技委和北京未来基因诊断高精尖创新中心的支持。论文链接：https://doi.org/10.1093/nar/gkac586汤富酬研究员简介：汤富酬，博士，北京大学BIOPIC/ICG研究员，国家“优青”(2013)、“杰青”(2016）。1998年本科毕业于北京大学，2003年在北大获得细胞生物学博士学位，2004-2010年间在英国剑桥大学Gurdon研究所从事博士后研究， 2010年回到北京大学组建实验室，主要从事人类早期胚胎发育的单细胞功能基因组学研究。在国际上率先系统发展了单细胞功能基因组学研究体系，并利用一系列技术体系对人类早期胚胎发育进行了深入、系统的研究，揭示了人类早期胚胎DNA去甲基化过程的异质性以及其他表观遗传学关键特征，发现了人类早期胚胎中基因表达网络的重要表观遗传学调控机理，为人们提供了一个全面分析人类早期胚胎表观遗传调控网络的研究框架，加深了对人类原始生殖细胞的发育以及表观遗传重编程过程的认识。

12月5日清晨，在山东聊城市街头，市民在大雾中骑车出行。 　　灰蒙蒙的天气让越来越多的中国公众注意到PM2.5——一个由英文和数字组成的专业术语。其实很多中外学者早已证实，它潜伏在空气中，不仅会伤害人的健康，更给社会造成难以挽回的经济损失。 　　所谓PM2.5，是指空气中悬浮的颗粒物，其直径小于2.5微米。因为这些颗粒物太轻，很难自然沉降落到地面上，而是长期漂浮在空中，不仅小到看不见，更小到可以直接进入肺泡甚至融入血液，和人体内的细胞“搏斗”并伤害这些细胞。从某种程度上说，叫它“凶手”并不为过。 　　根据公开的学术资料和采访领域内权威专家，可以拼合出这个“凶手”的“面貌”和“行凶手段”，公众则更希望知道应如何“缉凶”。 　　PM2.5如何“定罪” 　　从公开的科研资料看，对PM2.5的研究很多聚焦于肺脏。 　　研究者们从肺脏的毒理学研究入手：以PM2.5对4组大鼠每天进行1次染毒，连续进行3天。对这些大鼠的肺灌洗液并对肺组织病理切片分析后发现，PM2.5能够引起肺部血管通透性的改变、肺细胞损伤和加重氧化应激损伤，在高剂量染毒组，大鼠肺部炎性细胞渗出，肺间隔水肿。 　　2009年的一项实验采集了北京城区大气中的PM2.5，以人肺泡上皮细胞株(A549)为模型进行毒理作用研究。在这个实验中，以25、50、100、200μg/ml等不同的染毒状况进行对比发现，随着染毒浓度的增加，PM2.5可引起这些细胞的炎性损伤。 　　此类学术研究不胜枚举，但普通读者很难完全“吃透”。 　　“种种证据表明，目前这些小颗粒物对细胞损伤已是公论。”中国工程院院士魏复盛告诉中国青年报记者，当这些小东西进入人体后，一般直接到达支气管和肺泡，甚至可以进入血液，其吸附的重金属氧化物或多环芳烃等致癌物质危害很大。 　　今年公开发表的一项研究以甘肃某镍开采冶炼区为PM2.5采集区。研究者发现，在镍污染区大气中，PM2.5含镍剂量是实验对照区的65倍，长期暴露于PM2.5中，高浓度的镍会增加对细胞的损害。该实验用来测试的细胞叫做“血管内皮细胞”，是一种连续被覆在全身血管内膜的一层细胞群。在研究者看来，内皮层不仅仅是血液和组织的屏障，其损伤及功能紊乱还与多种疾病的发生密切相关，包括高血压、冠心病、糖尿病、慢性肾功能衰竭等。 　　北京大学医学部公共卫生学院教授潘小川发表论文称，2004年至2006年间，当北京大学校园观测点的 PM2.5日均浓度增加时，在约4公里以外的北京大学第三医院，心血管病急诊患者数量也有所增加。 　　“我们利用时间系列分析研究，对搜集的数据进行分析发现，PM2.5每立方米浓度增加10微克，医院高血压类的急诊病人就会增加8%，心血管疾病也会增多。”潘小川说。 　　从一群看不见、摸不着的小颗粒物，到进入人体，学者们的研究指向越来越清晰。 　　今年3月，上海市环保局的一个项目以定量评价研究某市PM2.5引起的居民健康危害及其经济损失。结果显示，该市2009 年霾污染因子PM2.5引起的居民健康危害共造成经济损失达24.61亿元，人均损失377元，占该市2009年GDP的0.17%。 　　研究显示，从各种疾病造成的经济损失来看，呼吸系统病例造成的经济损失最大，占到总经济损失的76%，但是哮喘疾病却比呼吸系统疾病更容易受到影响，2009年该市哮喘患病达19589例。研究还显示，不同地区由大气污染引起的居民健康危害经济损失不同，如唐山2004年大气污染对居民的健康危害较大，人均经济损失达到414 元/人 辽宁抚顺大气污染引起的居民健康损失较小，为153.15元/人 同时期的上海大气污染引起的居民健康损失达到315.95 元/人。 　　PM2.5如何“行凶” 　　一粒尘埃小到可以被忽视，但PM2.5正因为太小，而无法被忽视。 　　魏复盛告诉本报记者，一般而言，直径超过10微米的颗粒物，会被挡在鼻子的外面 直径在2.5微米至10微米之间的颗粒物可以进入呼吸道，但随着吐痰、打喷嚏被部分排出体外 而直径在2.5微米以内的细颗粒物，却会顺利通过下呼吸道，小于2.5微米的颗粒可进入肺泡之中，并可通过气血交换进入到人体血管。 　　如果放大了看这些小颗粒，他们并不一定是圆形或者方型，而呈不规则状。魏复盛表示，这些颗粒物中少部分是自然形成的扬尘，绝大部分是人类行为造成的二次污染，如二氧化硫、氮氧化物、硫酸铵、硝酸铵等粒子。这些粒子很多是因化石燃料燃烧不完全产生的有机碳，有时燃煤电厂在高温中生成的致癌物，在冷却时被这些细小的颗粒物吸附着进入人体。 　　魏复盛表示，这么小的颗粒很难自然沉降，会在空气中停留一个星期甚至几个月，本身对呼吸系统就有影响，造成咳嗽、不适。而小颗粒物上吸附的致癌物，更导致癌症高发。 　　12月5日，清华大学教授施一公发表博文称，过去两年间，他常常因为空气污染而痛苦。他的慢性咽炎自2010年开始逐渐加重，遇到污染天时，“就像嗓子里堵了个东西，咽不下去，又吐不出来，很难受。不知还有多少人像我一样在忍受这样严重的空气污染。” 　　而在潘小川看来，颗粒物吸附各种各样的毒性化学物质才更加要命。 　　他告诉记者，这些因为工业等人类活动产生的、燃烧不完全而排出的小粒子，本身由一定的二氧化硅和碳组成。也就是说，在它们“出生”的瞬间，可能是清白无害的，唯一的特点在于太小，太多。然而，相同质量浓度下，颗粒物越细，数目更多。比起PM10，PM2.5的表面积要大好几倍，吸附空气中的毒性物质就会更多。 　　当PM2.5吸附了致癌物，就有致癌效应 吸附了致畸物，就有致畸效应。它通过下呼吸道，进入肺的深处，而它携带的有害气体、重金属就溶解在血液里。 　　魏复盛表示，目前学界对PM2.5的研究主要有两个方面。一种是通过研究其吸附的成分对人体细胞的影响入手，一种是不计成分，单纯对一定浓度的、可能混有多种成分的PM2.5入手。“现在已经肯定的是，浓度越高，对人体的危害越大，但由于这涉及长期的、大规模人群实验，具体的量值和对人体具体的伤害，还没有准确数据。” 　　由于PM2.5更容易在老人和孩子身上“发威”，研究者们很关注“凶手”接近他们的可能。一项研究表明，北京市城区交通干道附近居住的儿童PM2.5个体暴露水平较高。而发表于2008年9月的一篇论文，国家“十一五”科技支撑计划资助项目，测定北京某社区冬季时老人在污染物中的暴露水平较高。 　　施一公2008年从美国普林斯顿大学终身讲席教授的岗位上辞职回国，现任清华大学生命科学学院院长，但这两年来，他的心情“一直随着空气质量的好坏而变化”，因为“一切都是为了孩子”。 　　在他看来，污染的空气对幼儿的发育、智力、健康都会有不良影响。可怕的是，这些影响一般不会在几个月甚至几年内被明显察觉到，也许有些长期受到空气污染的人一辈子都不会觉察其影响……最为可怕的是，普通老百姓对空气污染没有足够的意识，一般情况下也不会主动诉求。而对患者，很难确诊是否由于空气污染引发病变。 　　他表示，空气污染比其他的污染危害更大。首先，受害人最多。除非生活在过滤器里，所有人都会受害。其次，几乎无法防护。我们担心水污染时，可以加装一个有害物过滤器 担心食物安全时，可以选择一些比较安全的食物或洗干净后再食用。对付空气就没有办法了，因为空气无孔不入、无处不在。最多就是在办公室和家里装上空气过滤器，但效果有限。 　　怎样“缉拿”PM2.5 　　PM2.5无所不在，但人不能生活在罩子里。公众们希望，至少知道“对手”的力量以求自保。 　　刘昌峰在位于北京的一家世界500强企业上班。业余时间，他带着检测器，去比较地铁、出租车、公交车、骑车的4种交通方式。他发现，地铁上没有二手烟的危害，没有地面上汽车尾气的排放，因而PM2.5数值最低。于是他放弃了每年春秋两季的骑行，尽量乘地铁。他发现封闭的写字楼里PM2.5的数值尚可，午餐时放弃外出吃饭，就在写字楼的地下二层用餐。他还给自己的家里种了27盆绿色植物，虽然他心里清楚，这也没有多大用处。 　　这台检测的仪器是他从达尔问自然求知社借来的，在刘昌峰看来，这台仪器受湿度的影响，分辨不出来空气中的小水珠和微尘。所以他们准备换一台设备，使得这种测试朝着更加科学的方向发展。 　　潘小川是致力于研究环境与公共卫生关系的专家，为保证其研究数据的精准，他的研究团队采取“最原始”的方法“缉拿”PM2.5。 　　这个方法就像用“虾笼”捕捉“猎物”：研究者们采用专门的采样头，这是一种滤膜，表面有一定的入口，大的颗粒进不来，只有“小鱼小虾”才能被捕获进来，进来了保证其出不去。把这个“虾笼”放置在采样点24个小时后，拿来称重，多出来的重量就是小颗粒们的重量。 　　潘小川表示，用目前流行的检测仪等设备进行测试，从技术条件上来说并不完善。 　　复旦大学环境科学与工程系大气化学研究中心主任庄国顺告诉本报记者，我国对PM2.5的检测无论是在技术上还是经济上都没有难度。技术上完全可以与成熟的国际技术接轨，专业的检测设备每台约10万元，在北京、上海、广州等大城市配备这样的设备完全是有能力的。 　　对PM2.5的缉拿和判罪，其实不是新鲜事。魏复盛曾任中国环境监测总站总工程师，早在上世纪90年代就开展了空气污染对呼吸健康影响的研究。他告诉本报记者，当时美国尚未制定PM2.5的相关政策。 　　魏复盛告诉本报记者，上世纪90年代美国的PM2.5研究主要从学理角度出发，美国的卫生部门和环保部门极力主张制定PM2.5标准，但产业部门和企业家们都反对，政府也有一些反对的声音。因为一旦制定标准，标准确定将PM2.5纳入治理范围，意味着企业和社会都要付出更高的成本和代价。环保部门为搜集证据，花了很多钱和精力去进行相关研究。 　　魏复盛说，美国制定PM2.5标准的博弈持续了近20年。

生物打印技术是利用三维打印技术解决医学问题，能在器官或组织发育过程中，在空间上精确地排列细胞、蛋白质、基因、药物和其他生物活性物质。这一技术是医学领域具有革命意义的重大突破，已经受到全世界科学家和普通大众的广泛关注。　　生物打印技术：应用潜力巨大的医学革命　　生物打印技术通过软件分层离散和数控成型的方法成型生物材料，其主要利用的技术包括三维生物喷墨、纤维挤压成型和激光辅助细胞打印。这一技术的出现预示着一场医学新革命或将来临，人类的医疗史将被改写。　　该技术在医学领域具有广泛的应用前景。目前，已被用于制造个性化生物医药材料、药物检测和筛选、癌症或其他多种疾病研究等。而利用生物打印技术制造器官或组织更是开创了器官移植的新纪元，为人类健康带来了福音。利用生物打印技术制造生物器官的研究目前方兴未艾，但随着这一技术的发展，移植器官资源紧缺的问题将得到有效缓解，器官移植的成本也将大幅降低。此外，利用生物打印制造的器官进行移植可以有效减少机体排异反应的产生，可有效提高移植成功率。　　目前，利用生物打印技术制造生物组织和器官的方法有两种，分别是制造具有血管的生物组织和器官的体外打印技术，以及用于直接在病变部位进行组织再生的体内打印技术。　　体外生物打印：能造有血管的组织和器官　　利用体外生物打印技术制造完整且具有生物活性的器官，虽然具有广泛的应用前景，但这一技术仍存在很多困难。很多生物学、生物打印技术、生物打印材料、生物打印后续成熟过程等多个方面均存在诸多技术限制。所以科学家首先把研究重点放到利用生物打印技术制造生物组织方面。　　体外打印生物组织是非常尖端而又精密复杂的过程，需要对多层细胞进行分级排列，并在组织内生成血管网络系统。科学家利用体外生物打印技术已制造出多种生物组织，其中人工打印的气管、下颌和软骨组织已成功用于临床治疗。但在制造心脏、胰腺或者肝脏等具较高氧气消耗速率的组织时遇到了困难。其最主要的问题是如何将上述器官血管脉络中的动脉、静脉与毛细血管整合起来。因为在亚微米程度上打印毛细血管非常困难。科学家通过首先打印大血管，再由大血管自然地产生毛细血管的方法实现了毛细血管的打印。另外，科学家也已成功打印出连接血管和相邻毛细血管的通道，完成了血管重塑。　　生物打印材料和其打印后的成长过程，对于体外打印生物组织也至关重要。生物打印的材料能够影响生物组织的生化(如生长因子、粘合因子和信号蛋白)和物理学特征(如细胞外基质的机械强度和结构稳定性等)，进而影响细胞生存、分裂和分化的环境。生物打印材料必须具有很高的机械强度和结构稳定性，并且不能在生物打印之后溶解 能使干细胞分化成组织特异的细胞系并避免器官移植后产生免疫反应。同时，生物墨水必须能快速固化成型，且价格低廉、材料丰富。目前，很多天然的或人工合成的生物墨水已经被用于打印制造生物组织。生物打印的后续过程中的机械和化学刺激对组织的生长和发育也有重要影响。　　体内生物打印：在病变部位直接再生组织　　体内生物打印主要利用生物喷墨打印技术，能在病变部位直接重新长出组织和器官，并能够整合到原有组织上。利用这一技术制作的皮肤细胞能够有效地治疗烧伤，并将在战场上和灾区救治伤员发挥巨大作用。　　体内打印技术对于在病变的部位直接进行组织再生非常有效。这项技术在临床应用中有许多优点。首先，在病变部位直接打印生物组织不需要根据病变部位的几何性状提前制作塑形模具，进而可以减少污染并提高细胞活性。第二，在制造某些具有特殊功能的生物组织时，体内打印可在体内直接打印干细胞，随后可分化出人类所需要的细胞类型。第三，体内打印能够在体内缺陷部位精确地排列细胞、基因和其他生物活性物质，而不会发生变形。同时体内打印技术可对组织进行进行精细控制，如在不同的细胞层打印不同的细胞因子。第四，体内打印技术能够在形状不规则的病变部位精确地制造组织和器官，直接进行组织再生。第五，体内打印技术利用自动打印机能够在体内不平整的的病变部位进行多角度的生物打印。　　因为具有诸多优点，体内生物打印技术将被广泛应用于医学领域，但这仍然需要大量的探索和实践。

大多数人类疾病实质上是细胞故障的产物。但要了解细胞的哪些部分出错会导致疾病，科学家首先需要对细胞有完整的了解。美国加州大学圣地亚哥分校医学院的研究人员及其合作者在24日发表于《自然》杂志上的论文中，介绍了尺度集成细胞（MuSIC）技术，这是一种结合了显微镜、生物化学和人工智能的技术，揭示了以前未知的细胞成分，为人类发育和疾病提供新线索。　　“如果你想象一个细胞，你可能会在细胞生物学课本上画出五颜六色的图，上面有线粒体、内质网和细胞核。但你以为这就结束了吗？绝对不是。”美国加州大学圣地亚哥分校医学院和摩斯癌症中心教授特雷依德克博士说，“科学家们早就意识到这点了，但现在我们终于有办法更深入地进行研究了。”　　在这项初步研究中，MuSIC揭示了人类肾脏细胞系中包含的大约70种成分，其中一半是我们以前从未见过的。研究还确定了一种新的结合RNA的蛋白质复合物。该复合物可能参与重要的细胞剪接机制，这一机制使基因能够翻译成蛋白质，并帮助确定哪些基因在哪些时间被激活。　　MuSIC技术的不同之处在于，首次将不同尺度的测量结果结合在一起，利用深度学习直接从细胞显微镜图像绘制细胞图谱。　　通过显微镜成像，研究人员将各种颜色的荧光标记添加到被研究的蛋白质上，并跟踪它们在显微镜视野中的运动和生物物理关联。　　科学家可以利用显微镜看到1微米尺度的物体，这大约是一些细胞器（如线粒体）的大小。更小的元素，比如单个蛋白质和蛋白质复合物无法通过显微镜看到，而生物化学技术使科学家能够深入观察到纳米尺度。　　此外，该团队训练了MuSIC人工智能平台来查看所有数据并构建细胞模型。然而，它还没有像教科书图表那样将每一部分内容映射到特定的位置，部分原因是细胞内结构的位置会变化。　　依德克指出，这是一项测试MuSIC的试点研究。他们只研究了661种蛋白质和一种细胞类型。下一步是研究所有人类细胞，再过渡到不同的细胞类型和物种。最终，通过比较健康细胞和患病细胞的不同之处，或许能够更好地理解疾病的分子基础。

斯坦福大学的著名学者Stephen Quake及其同事本周在《美国科学院院刊》(PNAS)上发表文章，介绍了人类脑细胞的单细胞转录组测序研究成果。 　　研究小组对近500个成人或胎儿脑细胞进行了单细胞RNA测序。利用这种方法，他们能够鉴定出大脑中所有主要的细胞类型，并确定神经元的亚型。他们还观察了神经元从早期发育到后期分化阶段的变化。 　　&ldquo 这些结果为构建人类大脑的细胞图谱奠定了基础，&rdquo 作者在文中写道。&ldquo 这种图谱将有助于我们确定神经元、胶质细胞和血管细胞的特定标志物，并将其与其他信息相关联，以便完全阐明人类大脑的细胞复杂性。&rdquo 　　人类大脑是极其复杂的。它含有许多种类的细胞，它们的基因表达模式存在差异。因标志物相对较少，传统的细胞分类方法存在限制，因此只能提供特定细胞类型的有限分子鉴定。 　　在这项研究中，研究人员使用了健康的神经元。它们是在癫痫的外科手术治疗过程中从人体中取得的。除了从8名成人中获得的样本，研究人员也研究了4个胎儿大脑样本中的细胞。他们总共对466个细胞进行单细胞RNA测序，以捕获成人和胎儿大脑中的细胞复杂性。 　　这些细胞的转录特征确定了10种类型的细胞，包括小神经胶质细胞、星形胶质细胞、少突胶质细胞、神经元、前体细胞，以及之前没有明确定义的细胞。同时，当研究人员通过特异表达的基因来分类细胞时，细胞的分类稍微少了一些。 　　在更精细的水平上，研究人员发现113个成体神经元细胞可分成7个子类，包括5类抑制性神经元和2类兴奋性神经元。 　　最后，研究人员还利用单细胞转录组学来区分小鼠和人类脑细胞的基因表达特征，以及区分成体神经元和胎儿大脑中新生的神经细胞的转录模式。例如，单个神经元的转录模式表明，胎儿大脑中的神经元细胞明显不同于成人大脑中的那些。 　　另一方面，一些成体神经元表达了主要组织相容性复合体I类的免疫相关基因，这些神经元因此可能有能力引起免疫应答，驳斥了神经元缺乏免疫活性的观点。 　　作者认为，这项工作证明了单细胞RNA测序适用于人类大脑的研究，也向构建人类大脑的全面细胞图谱迈出了第一步。

继全自动毛细管Western Blot助力Merck公司全球首个预防埃博拉病毒病的商品化疫苗ERVEBO上市后，近日，Merck公司疫苗分析研究进展与疫苗工艺开发部门再发文章：利用还原全自动毛细管Western Blot技术，定量人巨细胞病毒疫苗多种抗原水平，同时利用非还原的方法表征抗原蛋白额外二硫键和MW信息（多聚体抗原水平）。同时Merck公司还利用此方法确定了一些HCMV病毒中以前未知的生化特征：非还原条件中，病毒表面蛋白的三重gH峰，这可能会为HCMV病毒抗原的特异性测试提供一种新的策略。1人类巨细胞病毒人类巨细胞病毒(Human Cytomegalovirus, HCMV)，属于β疱疹病毒亚科。根据地域的不同，世界上50%到90%的成年人口曾感染过HCMV。尽管感染HCMV很少会在健康成人中引起症状，但它却是引起移植受者器官衰竭的主要原因。同时感染HCMV会对人类整个生命周期的健康造成威胁：对先天性感染的儿童造成神经系统异常；对免疫抑制患者（移植病患或者免疫缺陷疾病AIDS患者）出现较高的发病率和死亡率；同时还会增加老年人死亡率、心血管疾病和癌症的风险。2人类巨细胞病毒结构HCMV具有一个二十面体衣壳，其中包含双链DNA，编码165种蛋白质。衣壳被蛋白质包膜包围，外部被一个脂质包膜包围，其糖蛋白通过与细胞膜融合进入宿主细胞。融合后，DNA和被膜蛋白被释放到细胞中。该病毒包含不同类型的糖蛋白复合物(glycoprotein complexes, gC)，用于感染宿主细胞：gC-I是由糖蛋白B(glycoprotein B, gB)的同源三聚体组成的复合物，糖蛋白B(gB)是一种泛疱疹病毒科保守的糖蛋白，介导膜融合过程：即介导病毒进入细胞期间从融合前的构象重新排列为融合后的构象；gC-II是含量最丰富的gC，由糖蛋白M（glycoprotein M, gM）和N（glycoprotein N, gN）组成，有助于与细胞膜的初始结合，并在病毒复制中起作用；gC-III，现在称为三聚体复合物(Trimer complex, TC)，是一种异源三聚体复合物，其中糖蛋白H(glycoprotein H, gH)、L(glycoprotein L, gL)和O(glycoprotein O, gO)连接在一起，gH和gL参与激活gB的融合活性，gO作为共同受体。还有一种五聚体复合物（Pentameric complex, PC）由gH/gL与UL128、UL130和UL131蛋白（pUL128–pUL131）组成，主要感染上皮细胞和内皮细胞，有研究发现这种五聚体复合物（PC）对于引发保护性体液免疫反应很重要，在自然感染中占85%的中和活性。3全球HCMV疫苗临床实验进展4全自动毛细管Western Blot定量HCMV减毒活疫苗抗原全自动毛细管Western Blot：基于毛细管电泳的免疫学检测方法，只需3μL样本，一次性加好样本和反应试剂（blocking液、一抗、二抗、显色液、洗液），开始上机实验，仪器自动上胶、加样、跑胶、紫外交联蛋白、一抗二抗孵育、显色定量，CCD相机直接获取化学信号，不出3小时直接获得24个样本定量结果。此过程除手动加样后，无需任何手动操作，数据稳定重现性佳（Merck结果CV10%：见文章：全自动毛细管Western Blot助力全球首款埃博拉疫苗ERVEBO上市）。Merck公司正在进行的减毒活病毒HCMV疫苗（V160）的II期临床试验中，在减毒活AD169病毒株表面恢复了五聚体复合物。因此重建的HCMV病毒含有多种表面糖蛋白：五聚体gH/gL/gUL128-131复合物、三聚体gH/gL/gO复合物、gB糖蛋白和gM/gN异二聚体复合物。因此Merck公司利用全自动毛细管Western Blot定量的方法，监测在疫苗开发过程中的多种病毒表面抗原。还原毛细管Western Blot法鉴定9种抗原蛋白在无(-)和有(+)PNG-F酶处理的情况下，还原毛细管Western Blot法鉴定HCMV中的9种糖蛋白：gH、gL、UL128、UL130、UL131、gO、gB、gM和gN。原始峰形图（PNG-F酶处理前为蓝色峰，PNG-F酶处理后绿色峰）显示，PNG-F处理后的MW shift 取决于每个糖蛋白上有多少N-连接的聚糖位点。N-连接的聚糖位点越多，偏移越大。例如有18个N-连接的聚糖位点的gO（偏移很大）和不含N-聚糖位点UL128（两峰趋近一致）。非还原毛细管Western Blot法鉴定不同聚体复合物毛细管Western Blot可以提供特定病毒抗原的额外二硫键和MW信息。例如用非还原毛细管Western Blot检测发现，用抗gH抗体观察到~90kDa、~120kDa和~205kDa的三重峰。当使用抗gL抗体时，仅观察到120kDa和205kDa处的两个峰。当用抗UL128和抗gO抗体探测时，分别检测到120 kDa和205kDa处的峰。这些数据明确表明，120kDa处的峰分配是由于gH-gL-UL128复合物，它是五聚体复合物(gH-gL-UL128-UL130-UL131)的一部分，其中UL130和UL131是非共价结合的。在205kDa处观察到的峰被确认为gH-gL-gO三聚体复合物。在原始峰形图上观察到的三联体的gH峰，并不是HCMV疫苗病毒(V160)独有的，因为两个临床分离株的HCMV也显示了三联体的gH峰。因为AD169病毒株没有五聚体复合物(gH-gL-UL128-UL130-UL131)，所以不显示~120kDa的峰。同时结果也表明V160中gH单体(~90 kDa)和gH-gL-gO三聚体复合物(~205 kDa)的相对ratio与亲本病毒AD169相当。用抗gM和gN抗体检测到，在~138kDa 和236kDa处具有相同的两个峰：138kDa峰可能是实际的gM/gN复合物，而236kDa为二聚体(gM/gN)2。毛细管Western Blot监测疫苗发酵工艺利用特异性的三重gH峰面积可用于评估发酵过程中对五聚gH复合物的潜在影响。对九个开发批次的V160中，对五聚体gH复合物百分比进行了比较。第1至第4批是在工艺优化之前生产的，与工艺优化后生产的第5至第9批相比，其gH-gL-UL128（五聚体复合物）含量较低。同时毛细管Western Blot结果表明，五聚体的产量在感染后11-13天开始趋于稳定。此外与生物反应器3和4相比，生物反应器1和2提供了更好的五聚体表达。这一观察结果与微流式细胞仪测量的病毒颗粒浓度相吻合。毛细管Western Blot绝对定量五聚体抗原毛细管Western Blot绝对定量法的线性、R2、精密度、准确度如图所示，揭示了毛细管Western Blot绝对定量法可以用于定量HCMV的糖蛋白。用重组五聚体蛋白作为标准品，利用毛细管Western Blot绝对定量法绘制标准曲线（图A-C），用此方法定量疫苗样本中的五聚体抗原（图D）。与Elisa法定量疫苗样本中的五聚体抗原相关性R2=0.9941.结论：利用毛细管Western Blot方法检测抗原蛋白，不需要纯化样品，因此该方法适用于分析多种样品类型中的目标蛋白，例如来自感染细胞培养物的上清液、纯化中间体、浓缩液和最终疫苗产品。同时此方法不只可以定量抗原蛋白，还可以利用非还原的方法表征抗原蛋白额外二硫键和MW信息。在此方法中还确定了一些HCMV病毒中以前未知的生化特征：非还原条件中，病毒表面蛋白的三重gH峰，这可能会为HCMV病毒抗原的特异性测试提供一种新的策略。参考文献：1. Characterization of gH/gL/pUL128-131 pentameric complex, gH/gL/gO trimeric complex, gB and gM/gN glycoproteins in a human cytomegalovirus using automated capillary western blots, Vaccine. 2021 Jul 3.2. Cytomegalovirus as an immunomodulator across the lifespan, Curr Opin Virol. 2020 Oct.3. Development of a Vaccine against Human Cytomegalovirus: Advances, Barriers, and Implications for the Clinical Practice, Vaccines (Basel). 2021 May 25.

颜宁(左)指导研究组成员邓东做实验 人源葡萄糖转运蛋白GLUT1的结构模型 　　6月5日，清华大学宣布：清华大学医学院颜宁教授研究组在世界上首次解析了人源葡萄糖转运蛋白GLUT1的晶体结构，初步揭示了其工作机制及相关疾病的致病机理。该研究成果被国际学术界誉为&ldquo 具有里程碑意义&rdquo 的重大科学成就。 　　有望阻断癌细胞营养，&ldquo 饿死癌细胞&rdquo 　　葡萄糖是地球上各种生物最重要、最基本的能量来源，也是人脑和神经系统最主要的供能物质。葡萄糖代谢的第一步是进入细胞，但亲水的葡萄糖溶于水，而疏水的细胞膜就像一层油，因此，葡萄糖自身无法穿过细胞膜进入到细胞内发挥作用，必须依靠转运蛋白这个&ldquo 运输机器&rdquo 来完成。葡萄糖转运蛋白镶嵌于细胞膜上，如同在疏水的细胞膜上开了一扇一扇的门，能够将葡萄糖从细胞外转运到细胞内。 　　人类对葡萄糖跨膜转运的研究已有约100年的历史。1977年第一次从红细胞里分离出了转运葡萄糖的蛋白质GLUT1，在1985年鉴定出GLUT1的基因序列。此后，获取GLUT1的三维结构从而真正认识其转运机理就成为该领域最前沿也最困难的研究热点。过去几十年间，美国、日本、德国、英国等国的诸多世界顶尖实验室都曾经或正在为此全力攻关，但始终未能成功。 　　颜宁介绍，转运蛋白GLUT1几乎存在于人体每一个细胞中，是大脑、神经系统、肌肉等组织器官中最重要的葡萄糖转运蛋白，对于维持人的正常生理功能极为重要，一方面，如果转运蛋白GLUT1功能部分缺失，将会使细胞对葡萄糖吸收不足而导致大脑萎缩、智力低下、发育迟缓、癫痫等系列疾病，并会因葡萄糖不能及时为人体利用消耗而导致血糖浓度的异常升高。另一方面，转运蛋白GLUT1在癌细胞的新陈代谢过程中也发挥着重要功能。 　　&ldquo 癌细胞要生存，需要依赖葡萄糖作为其&lsquo 口粮&rsquo ，而由于癌细胞消化葡萄糖所产生的能量不到普通细胞的15%，所以癌细胞就需要比正常细胞摄入更多的葡萄糖，也就需要通过负载更多的葡萄糖转运蛋白GLUT1完成葡萄糖从细胞外转运到细胞内的过程。&rdquo 　　&ldquo 因此，如能研究清楚转运蛋白GLUT1的组成、结构和工作机理，就有可能通过调控它实现葡萄糖转运的人工干预，既可以增加正常细胞内葡萄糖供应达到治疗相关疾病的目的，又可能通过特异阻断对癌细胞的葡萄糖供应，达到抑制癌细胞生长的目标。&rdquo 颜宁介绍。 　　颜宁同时强调：&ldquo 很多疾病都有着复杂的成因，尤其癌症是最复杂的疾病，而我们的科研是非常基础的。从基础科研到转化中间有相当漫长的路。但是通过诸多基础科研成果，逐步积累线索，可以更好地理解致病机理，期望最终有可能治愈疾病。&rdquo 　　可帮助人类理解分子转运最基本过程 　　据介绍，该项成果不仅是针对葡萄糖转运蛋白研究取得的重大突破，同时为理解其他具有重要生理功能的糖转运蛋白的转运机理提供了重要的分子基础，揭示了人体内维持生命的基本物质进入细胞膜转运的过程，对于人类进一步认识生命过程具有重要的指导意义。 　　清华大学医学院鲁白教授介绍，&ldquo 该项成果的意义主要存在于两个方面，首先，从科研的角度说，第一个揭示了人源转运蛋白的结构，可以帮助人类理解分子转运这一生命科学中最基本的过程。从临床的角度说，有助于了解幼儿癫痫、癌症、糖尿病的发病机制，同时，可以作为药物研发的潜在靶点。&rdquo 　　该成果在《自然》杂志发表之后，2012年诺贝尔化学奖得主布莱恩· 克比尔卡评价，&ldquo 哺乳动物的膜蛋白结构研究难度远远大于对细菌同源蛋白的研究，因此至今已经获得的哺乳动物膜蛋白的结构寥寥无几。但是要针对人类疾病开发药物，获得人源转运蛋白结构至关重要。对于GLUT1的结构解析本身是极富挑战、极具风险的工作，因此这是一项伟大的成就。&rdquo 　　美国科学院院士、加州大学洛杉矶分校教授、转运蛋白研究专家罗纳德· 卡百克评价，&ldquo 学术界对于GLUT1的结构研究已有半个世纪之久，而颜宁在世界上第一个获得了GLUT1的晶体结构，从某种程度上说，她战胜了过去50年从事其结构研究的所有科学家。这也是至今获得的第一个人源转运蛋白的结构，并代表了一项重要的技术突破。该成果对于研究癌症和糖尿病的意义不言而喻!&rdquo 　　美国科学院院士、麻省理工学院教授，GLUT1基因的克隆者哈维· 劳迪什评价，&ldquo 这是一项极为重要的成果，终于清晰揭示了自克隆基因起猜测30年之久的GLUT1的12次跨膜结构以及转运机理。&rdquo 　　完整理解葡萄糖转运机理只差一步 　　葡萄糖转运蛋白GLUT1在人体内是处于活动状态的，在发现了其构造之后，进一步破解其运转机理就成为下一步研究的方向。 　　据颜宁介绍，目前已经发现了葡萄糖转运蛋白GLUT1晶体结构运转过程中的一个构象，结合该团队早在2012年发现的细菌葡萄糖转运蛋白的两个构象，只要再发现一个构象，就可以相对完整地理解人体内葡萄糖运转机理的整个过程。 　　值得一提的是，这项具有里程碑意义的科研成果是由一个清华大学的年轻团队完成的。现年37岁的颜宁是我国生命科学领域杰出的青年科学家，2007年从普林斯顿大学回到清华医学院担任教授至今，以通讯作者身份在《自然》《科学》《细胞》三大国际著名期刊上发表论文9篇，成果于2009、2012年两次被美国《科学》杂志评选的年度十大科学进展重点引用，并入选2012年中国科学十大进展。第一作者邓东博士为80后，他从清华大学博士毕业后刚刚开始博士后的研究。三位共同第一作者都是90后，徐超、吴建平目前均为清华大学博士二年级学生，共同第一作者孙鹏程是生命学院本科生，于大二加入其班主任颜宁实验室。此外，本科来自清华化学生物基础科学实验班、现为五年级博士研究生的闫创业和本科来自清华数学物理基础科学班、现为一年级博士生的胡名旭在这项研究中也作出了重要贡献。 　　颜宁科研团队从2009年开始GLUT1的研究。在5年的攻关过程中，他们大胆创新，在研究思路和实验技术上相继获得重要突破，在结构生物学的最前沿领域确立了中国的领先优势。

蛋白质的快速降解使得细胞在受内源或者外源刺激时可以对蛋白质丰度进行快速调节。短半衰期蛋白质在细胞内很多生物学过程起重要作用，比如细胞周期的每一步都受短半衰期蛋白质的严密调控。稳定同位素瞬时标记结合质谱是测量蛋白质半衰期的常用手段。但受技术本身的一些限制（长标记时间，样品复杂度，tRNA重置，以及内源氨基酸重利用等），稳定同位素结合质谱法对短半衰期蛋白质的覆盖度非常低，更适合于中长半衰期蛋白质的研究。短半衰期蛋白质仍然是人类蛋白质组中缺失的一部分。2021年10月8日，哈佛大学医学院Steven P. Gygi研究组（李嘉铭博士为第一作者，Brian L. Harry为共同通讯作者）在Molecular Cell上在线发表文章Proteome-wide mapping of short-lived proteins in human cells，对人类细胞中翻译抑制条件下的短半衰期蛋白质进行了大规模鉴定。作者使用了广谱蛋白质翻译抑制剂Cycloheximide结合16通道串联质谱标签的方法，利用FAIMS结合实时搜库策略在人源HEK293T, U2OS, RPE1以及HCT116细胞系中对蛋白质半衰期进行了测量。串联质谱标签结合FAIMS以及实时搜库策略可以兼具蛋白质覆盖度以及半衰期测量的精确度，最终作者在每个细胞系中定量到约9000个蛋白质，每个细胞系中约400-500个蛋白质被鉴定为短半衰期蛋白质（半衰期小于8小时），其中约100个蛋白质的半衰期小于2小时。最终在4个细胞系中一共鉴定到1017个短半衰期蛋白质。系统性分析发现，和其它蛋白质相比，短半衰期蛋白质丰度较低，热不稳定，在进化上更年轻，具有更低的mRNA和蛋白质相关性，存在于较小的蛋白质复合体中。后续差异分析发现103个短半衰期蛋白质在细胞系之间存在显著不同的稳定性。其中，ATRX蛋白质和GMDS蛋白质被证实分别在U2OS细胞和HCT116细胞中以truncation形式存在，并且和全长蛋白质相比，truncation形式的ATRX蛋白质和GMDS蛋白质具有非常低的稳定性。由于广谱蛋白质翻译抑制剂可能引起应激，使得某些测得的半衰期和实际半衰期存在差别，作者将本文的结果和以往稳定同位素结合质谱法的结果进行了比较。首先，和预期相符，稳定同位素法结合质谱法对短半衰期蛋白质的覆盖度非常低；其次，在有限的被两种方法共同定量到的蛋白质中，本文的半衰期结果和稳定同位素法表现出了非常高程度的一致性。这说明本文定量到的短半衰期蛋白质的半衰期非常接近实际条件下的半衰期。每一个短半衰期蛋白质背后都代表着一个蛋白质快速降解的机制，本文提供了一个人类细胞中快速降解蛋白质的详细图谱，后续对降解机制的详细研究会为蛋白质降解作为治疗手段提供思路。原文链接：https://doi.org/10.1016/j.molcel.2021.09.015

第三届细胞治疗与抗衰老大会2022年3月23-24日 中国深圳尊敬的各业界同仁：近年来，全球生物技术突破与产业化快速演进，技术更替和成果转化周期日益缩短。以细胞治疗为代表的新技术，纳入为先进技术治疗医学产品的管理，正逐渐成为生物医药产业发展的重要动力，为各种难治性疾病的治愈带来了希望。全球细胞疗法已突破2000条管线，各类创新突破性的治疗和肿瘤临床药物测试得到飞速发展，类似用病毒对抗癌症的溶瘤病毒，替身试药的肿瘤类器官未来可期。而干细胞在神经系统、血液系统、分泌系统、自身免疫系统、泌尿系统等疾病的临床技术表现出色，其中外泌体再生修复及抗衰老的应用市场前景不可估量。2020年1月，深圳市印发《深圳市促进生物医药产业集聚发展指导意见》及相关配套文件的通知，大力支持搭建体细胞治疗临床研究和转化应用平台。支持深圳市医疗机构联合粤港澳大湾区的优质资源建设全球领先的细胞与基因治疗标准与检测研究院，聚焦基因测序、干细胞临床等前沿医疗技术研究，吸引全球精准医疗优质项目落地转化。预计2025年，深圳市细胞及生物医药产业总产值将突破2000亿元，并建成“基础研究+技术攻关+成果产业化+科技金融+人才支撑”的全过程创新生态链。恰逢深圳乃至华南地区细胞生物产业快速发展之际，由深圳市生命科学行业协会、深圳市细胞治疗技术协会、广州正和会展等单位联合组织的“第三届细胞治疗与抗衰老大会”于2022年3月23-24日在深圳隆重举行，同期举办2022生物医药产业创新合作大会，将邀请100+权威领袖、1000+行业专家，分享最前沿的技术资讯、解读最新产业政策、全面链接产学研资多方平台。诚邀您三月相聚鹏城，共襄盛会！注：会议详情请查阅下文2022CBIC细胞生物产业大会组委会2021年12月1、 组织架构1）主办单位：广州正和会展服务有限公司2）支持单位：深圳市生物医药促进会、深圳市细胞治疗技术协会、深圳市生命科学行业协会、深圳市生命科学与生物技术协会、广州市仪器行业协会、上海市室内和环境净化行业协会、上海市癌症康复俱乐部、上海实验室装备协会、上海生物医药行业协会、上海市生物医药科技发展中心、武汉市东湖国家自主创新示范区生物医药行业协会二、大会议题将涵盖政策研讨&产业投资、干细胞治疗、干细胞抗衰、细胞免疫疗法、细胞药物、3D细胞培养、类器官研发应用、外泌体再生修复、单细胞测序，单细胞多组学2、 大会议题规划（实际议程以最终公布为准）专题一、细胞疗法创新与应用人类细胞转化为治疗方法所面临的挑战、新型CAR-T疗法对实体肿瘤治疗进展、细胞治疗在肿瘤治疗中的国际进展、免疫细胞治疗新应用、CAR-NK细胞在恶性肿瘤疾病治疗国际进展、NKT细胞治疗实体肿瘤临床应用分享、干细胞治疗技术的创新与临床研究、间充质干细胞在心血管疾病、神经系统疾病、免疫性疾病、糖尿病等领域的最新临床进展等专题二、外泌体再生修复与抗衰老新应用诱导多能干细胞来源的外泌体与疾病治疗、外泌体在器官移植免疫排斥中的应用、细胞外囊泡间通讯与疾病、干细胞外泌体在肺病中的应用、外泌体在皮肤损伤再生修复中的应用、间充质干细胞培养及外泌体纯化、外泌体在整形美容临床应用进展、外泌体如何颠覆传统护肤成为医美新宠、外泌体如何高纯度提取 专题三、干细胞在抗衰老治疗的重要作用干细胞与再生医学在抗衰老中的应用、外泌体再生修复与抗衰老、精准抗衰老与再生医学展望、妊娠组织来源的间充质干细胞研究与展望、脂肪源干细胞对未来医美及大健康产业的影响、卵巢早衰与细胞治疗专题四、3D细胞培养与类器官研发应用类器官培养与前沿交叉技术研究进展、类器官临床应用潜力与市场开发、3D细胞培养与新材料、肿瘤类器官培养与应用、类器官移植与免疫治疗、类器官与新药开发、生物3D打印技术如何与类器官相结合4、 演讲嘉宾（历届部分，排名不分先后）韩忠朝—国家技术科学院院士；黄 海—复星凯特CEO；张 宇—中源协和细胞基因工程股份有限公司副总经理首席科学官；刘保池—全国卫生产业企业管理协会细胞治疗产业与临床研究分会会长 上海市（复旦大学附属）公共卫生临床中心普外科；姜 丹—深圳华大医学检验实验室主任：刘 韬—罗湖医院集团：周光前—深圳大学；陈俊辉—北京大学深圳医院介入与细胞治疗中心主任；韩 冰—泰林医学工程有限公司细胞治疗首席专家；华国强—丹望医疗科技上海有限公司首席科学家 CTO；李 刚—南方医科大学南方医院教授；李星南；上海昊佰生物科技有限公司首席科学家 CTO；刘默芳—中科院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所研究组长(PI)、研究员倪；毛 化—弗若斯特沙利文大中华区合伙人兼董事，总经理等等五、参展范围1、细胞创新制备与工艺开发：储存，冷冻，培养，净化等耗材仪器设备及相关原料；2、细胞治疗与药物：CAR-T，TCR-T，NK，TIL，CAR-NK，DC，新型T细胞及其他细胞免疫疗法；3、干细胞抗衰老产品：生物护肤，抗衰去皱，毛发再生等细胞抗衰老技术；4、外泌体：相关技术服务、产品、临床转化；5、3D细胞培养与类器官：相关原料和技术设备；6、 研发与生产机构：创新细胞治疗药物研发，CMO/CDMO/CRO等服务；六、参会参展赞助请联系公司：广州正和会展服务有限公司网址：www.ctae.cn 联系人：廖小姐电话：18023374070（微信同号）

从解剖学角度来看，大脑可以被细分为多个特定区域，包括新皮层（neocortex）。大脑皮层是高级认知的中枢，是人类进化过程中大脑中扩张和多样化最多的区域。早期的大脑分区和皮层分区是由形态发生梯度（morphogenetic gradient）引导建立的【1-2】，但随着发育进程的展开，这些早期模式如何产生更加精细更加离散的空间差异目前还不是很清楚【3】。大脑皮层的发育过程已被研究了一个多世纪，历史上科学家通过每次只观察一种细胞类型，研究少量的基因，随后逐步拼接整个发育事件来进行探索。但我们必须意识到，大脑在同一时间并不是只产生一种细胞类型，而是数百种细胞类型一起发生发展，就像交响乐一样美妙且复杂。随着单细胞和空间转录组学的出现和发展，结合大数据分析，我们已经能够去探究神经发育这支交响乐中所隐藏的规律。2021年10月6日，来自美国加州大学的Arnold R. Kriegstein团队在Nature杂志上在线发表了题为An atlas of cortical arealization identifies dynamic molecular signatures的研究论文。该研究利用单细胞测序研究了神经发育和早期胶质生成阶段10个主要的脑区和6个新皮层区域，揭示了不同皮层区域不同细胞纵向发育的分子图谱。绘制人类大脑发育图谱 为了描绘大脑发育过程中不同脑区及皮质区域的细胞多样性，作者收集了妊娠中期（怀孕3-6个月，神经发育高峰期）的大脑组织，随后进行为分割（大脑细分后的区域称为“regions”，皮层细分后的区域称为“areas”）和单细胞转录测序（图1）。作者从13个个体中拿到了10个脑区（主要是前脑、中脑和后脑）样本及6个新皮层区域样本（prefrontal cortex（PFC）, motor, somatosensory, parietal, temporal 和primary visual（V1）皮层），最终获得了698,820个高质量的单细胞数据。通过UMPA（uniform manifold approximation and projection，新的降维技术，用于数据可视化和探索）分析，作者发现了预期的细胞类群（包括excitatory neurons，intermediate progenitor cells（IPCs），radial glia等）。数据表明，在整个大脑中，细胞类型是产生区域分化隔离的主要因素。区域特定基因分析显示，一些区域特异性基因存在于同一区域中的多个细胞类型中，说明某些区域性表达基因特征在细胞类型中具有高度渗透性。图1. 测序样本收集示意图新皮质中的细胞类型 已有研究表明新皮质包括几十个专门从事认知过程的功能区【4】。V1和PFC中的神经元在出生后就完全不同【5】，而其他的细胞类型并没有展示出明显的区域特异性差异。为了进一步扩展已有的研究，作者对来自于特定皮层区域的单细胞进行测序分析，获得了387,141个高质量的单细胞数据。通过分析，作者发现了预期的细胞类型，包括Cajal-Retzius neurons, dividing cells, excitatory neurons等。随后，按细胞类型进行分层聚类得到了138个新皮质细胞群，其中104个细胞群是由来自多个皮层区域的细胞组成的。动态区域性基因特征 为了探究新皮质发育过程中的细胞区域性差异，作者在皮质不同区域的兴奋性谱系中（radial glial (RG), IPCs和excitatory neurons）寻找每个细胞类型中的差异表达基因，同时通过检测已知的区域特异性基因的表达来评估皮质区域划分的可靠性。作者构建了星座图来探索不同皮质区域细胞类型之间的关系：RG节点主要在同细胞类型之间相互连接；IPC与兴奋神经元之间存在相互连接；PFC 和 V1 细胞类型节点之间没有连接，说明这两个基因表达模式之间相互排斥。在每一组区域标记基因中，作者鉴定了编码转录因子的基因，这些转录因子在特定区域的细胞中大量富集。其中包括一些在区域化过程中功能已知的转录因子，例如NR2F1和BCL11A，这两个基因都与神经发育疾病相关【6】。作者还发现一些与皮层区域化不相关的转录因子：在V1中，包括NF1A, NF1B和NF1X，它们是大脑发育的重要调节因子，与大头症和认知障碍有关【7】；ZBTB18, 大脑扩张驱动因子，与神经元分化和皮层迁移有关；在PFC中，包括HMGB2和HMGB3，它们在发育的不同阶段在神经干细胞中差异性表达，是神经分化的关键性调节因子，但它们在皮层区域化的过程中的功能未被研究和报道。原位杂交验证候选标志物 上述单细胞数据揭示了人类大脑发育过程中皮层的6个不同区域内细胞类型的多样性和转录谱。接下来，作者选择了兴奋神经元簇的候选标记基因进行验证，采用单分子荧光原位杂交（single-molecule fluorescent in situ hybridization, (smFISH)）量化了20个样本中（来自4个皮质区域）31个RNA转录本的表达情况（图2）。与之前的报道一致，神经基因SATB2和BCL11B呈现区域动态性表达：他们在frontal区域共表达，但在occipital区域相互排斥。通过分析所有的区域，作者找到了新的亚细胞群标志物候选基因：NEFL, SERPINI1和NR4A1。这三个基因在PFC, somatosensory, temporal和V1皮层细胞中的表达量基本相等，但是它们相对的空间位置发生巨大改变：NEFL, SERPINI1和NR4A1在PFC中共表达，但在其他区域中相互排斥；在somatosensory皮层中，这些标记基因主要表达在上层分子层中。图2. 自动化空间RNA转录检测流程综上所述，该研究对新皮质区域不同细胞类型的基因表达特征提供了细致的理解。作者发现：(1) 在主要的大脑结构中，区域特征在不同的细胞类型中非常普遍；(2) 新皮质中的区域特征非常特殊，受限于单个细胞类型；(3) 除了细胞类型特征外，细胞的发育阶段（即妊娠周）是基因表达特征组合的有力决定因素。这些发现表明，区域特异性基因表达特征的动态变化速度非常快，而且是细胞类型特异性的（图3），这与之前的理论似乎不太一致，在以前认知中，基因表达模式通常被认为是一旦建立就会持续存在。通过绘制大脑发育过程中的基因表达图谱，研究人员对大脑皮层是如何形成有了更好的理解，有助于探索大脑皮层是如何在神经发育疾病中受到影响的。图3. 发育过程中皮层区域化模式图原文链接:https://doi.org/10.1038/s41586-021-03910-8

日本研究人员日前宣布，他们开发出了利用实验鼠的诱导多功能干细胞(iPS细胞)高效制造造血干细胞的技术。医生未来在治疗白血病时，有望利用这种技术制造大量造血干细胞，从而代替骨髓移植。 　　造血干细胞位于骨髓中，可以分化为红细胞和白细胞。东京都临床医学综合研究所与大阪大学的研究人员利用iPS细胞先制作出了中胚层细胞。这种细胞可以发育为血管和肌肉等组织。随后研究人员向中胚层细胞植入LhX2基因，最终生成了大量的造血干细胞。 　　研究人员接下来用放射线照射实验鼠，使其失去造血功能，再将用上述方法得到的造血干细胞移植到一部分实验鼠体内。结果显示，和没有接受造血干细胞移植的实验鼠相比，接受移植的实验鼠寿命大幅延长，生存了4个月。 　　研究人员指出，此前利用iPS细胞培养造血干细胞时，难以单纯生成造血干细胞，还会混杂其他细胞，而这次开发出的新技术使造血干细胞的生成效率达到了原有方法的四五倍。 　　目前在对白血病患者进行治疗时，主要是移植与患者血液类型接近的正常人骨髓，以利用其中的造血干细胞，帮助患者恢复。研究人员希望在确认安全性后，将这种新技术用于人类的白血病治疗。相关论文已刊登在新一期美国《血液》杂志网络版上。

随着蛋白质组学的迅速发展，基于质谱技术的蛋白质组学分析已经在建立表型和蛋白质水平的联结中作出了贡献，这些研究工作包括绘制组织和细胞特异性蛋白质组成等。然而，转录后、翻译后蛋白加工数据，以及mRNA剪接与修饰相结合导致蛋白质多样性数据并不完备。　　近日，发表在Science上的一项题为“The Blood Proteoform Atlas: A reference map of proteoforms in human hematopoietic cells”的研究中，来自美国西北大学的科学家绘制了人类血细胞蛋白图谱，并进一步研究了蛋白图谱的临床应用价值。研究团队首先通过流式分选获得所需的细胞，共收集了21种人造血细胞和血浆。分析发现共捕获29620种Proteoform（蛋白形态数量总和），数据集比对发现Proteoform是细胞类型更好的标志物。通过对肝移植患者的外周血单核细胞蛋白图谱的应用，发现该血细胞蛋白图谱可以作为临床研究和治疗相关的蛋白质信息。　　本研究通过绘制人血液、造血细胞蛋白图谱，对人体中存在的蛋白成分有了进一步认识。并且通过分析特定临床背景下蛋白图谱，证明了其潜在的临床应用价值。这些针对细胞和分子特异性的研究有助于推进蛋白质水平诊断的发展。　　论文链接：http://doi.org/10.1126/science.aaz5284

p style=" text-align: justify text-indent: 2em line-height: 1.5em " span style=" font-family: 楷体, 楷体_GB2312, SimKai " 近日，中国医学科学院阜外医院周洲教授团队在Cell Reports发表的最新研究首次发现并证实了，心脏流出道发育过程中存在心肌细胞向血管平滑肌细胞的转分化（trans-differentiation）。 /span /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em line-height: 1.5em " strong 研究者就此提出了大动脉基部平滑肌汇聚发育（convergent development）的概念。 /strong /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em line-height: 1.5em " 其中，阜外医院实验诊断中心刘宣雨博士为论文第一作者，新乡医学院王计奎教授为共同通讯作者。 /p p style=" text-align: center" img style=" max-width:100% max-height:100% " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201908/uepic/5d0f19bf-17d9-40e8-be8b-89e6ba1b60f5.jpg" title=" 001.jpg" alt=" 001.jpg" / /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em line-height: 1.5em " 心脏流出道是先心病发病的热点部位，在这项研究中，研究者分析了来自小鼠流出道的3个连续发育阶段的共50,000多个细胞的单细胞转录组，同时结合单分子荧光原位杂交和基于Dre-Rox的谱系追踪技术进行了分析和验证。 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em line-height: 1.5em " 研究发现，心脏流出道发育过程中涉及到6种细胞类型，共17个细胞亚群，研究者通过机器学习分类模型，为各种细胞类型及其亚群定义了分子特征（图1）。 /p p style=" text-align: center" img style=" max-width:100% max-height:100% " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201908/uepic/a1081aed-4d3e-411a-9b23-8ae01464bc9a.jpg" title=" 002.jpg" alt=" 002.jpg" / /p p span style=" text-align: justify text-indent: 0em color: rgb(0, 112, 192) " 注：A：17个细胞亚群；B：各种细胞类型及其比例；C：各种细胞类型及其亚群的分子特征 /span /p p style=" text-align: center line-height: 1.5em text-indent: 0em " span style=" color: rgb(0, 112, 192) " 图1& nbsp 心脏流出道发育过程中的细胞亚群及其分子特征 /span /p p /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em line-height: 1.5em " & nbsp /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em line-height: 1.5em " 为了分析细胞亚群间关系，研究者通过力导向的KNN图布局（force-directed layout of k-nearest-neighbor graph）在二维空间内更加准确反映数据结构（图2A），同时分析细胞状态随时间的变化动态（图2B）和细胞亚群的特异表达谱，发现了与平滑肌分化直接相关的细胞亚群（图2C）。 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em line-height: 1.5em " 有趣的是，除了间充质细胞向平滑肌细胞转化外，一个可能向平滑肌细胞发生了转分化的心肌细胞中间态亚群c9“浮出水面”，研究者推测，流出道的平滑肌细胞可能存在汇聚发育模式。 /p p style=" text-align: center" img style=" max-width:100% max-height:100% " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201908/uepic/be4c2ffb-cb00-4c92-a03e-d1068157f53b.jpg" title=" 003.jpg" alt=" 003.jpg" / /p p style=" text-align: center " span style=" text-align: justify text-indent: 2em color: rgb(0, 112, 192) " 图2& nbsp 心脏流出道平滑肌的汇聚发育模式 /span /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em line-height: 1.5em " 研究者进一步通过拟时间排序分析发现，在心肌向平滑肌转分化过程中，随着分化的进行，细胞的心肌标记的表达下调，平滑肌标记的表达上调（图3A）。 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em line-height: 1.5em " 值得注意的是，Notch信号途径中的基因随着分化的进行逐渐上调（图3B）。通过基因调控网络打分分析，最终揭示出了心肌细胞向平滑肌细胞转分化过程中的关键转录因子（图3C），如Notch信号通路（已知在流出道的发育中扮演重要角色）的下游转录因子Heyl。 /p p style=" text-align: center" img style=" max-width:100% max-height:100% " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201908/uepic/9467d7f6-8f0b-4a78-9e53-39e72c304313.jpg" title=" 004.jpg" alt=" 004.jpg" / /p p /p p style=" text-align: center line-height: 1.5em text-indent: 0em " span style=" color: rgb(0, 112, 192) font-size: 14px " 图3& nbsp 拟时间排序和基因调控网络分析揭示出心肌细胞向平滑肌细胞转分化过程中的关键转录因子 /span /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em line-height: 1.5em " 单分子荧光原位杂交结果显示，从近端到远端的流出道连续横截面可以观察到从心肌表型向平滑肌表型的过渡（图4A）。细胞共表达心肌的标记基因Myh7和流出道平滑肌的标记基因Cxcl12，为心肌细胞向平滑肌细胞转分化的存在提供了支持（图4B）。 /p p style=" text-align: center" img style=" max-width:100% max-height:100% " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201908/uepic/a1ccbd68-ea7d-4db2-ae6c-07344f4ead97.jpg" title=" 005.jpg" alt=" 005.jpg" / span style=" color: rgb(0, 112, 192) text-align: justify text-indent: 0em font-size: 14px " 图4& nbsp 单分子荧光原位杂交共表达结果支持流出道发育过程中心肌细胞向平滑肌细胞转分化的存在 /span /p p /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em line-height: 1.5em " & nbsp /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em line-height: 1.5em " 研究者利用可以特异性标记心肌细胞后代的小鼠胚胎模型Tnnt2-Dre CAG-tdTomato& nbsp (图5A), 通过tdTomato和成熟平滑肌标记基因Myh11的共表达最终验证了流出道发育过程中心肌细胞向平滑肌细胞的转分化（图5B）。 /p p style=" text-align: center" img style=" max-width:100% max-height:100% " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201908/uepic/eeaf9199-00a4-47e6-9231-e6ee425dcd46.jpg" title=" 006.jpg" alt=" 006.jpg" / /p p /p p style=" text-align: center line-height: 1.5em text-indent: 0em " span style=" color: rgb(0, 112, 192) " 图5& nbsp 谱系追踪验证了流出道发育过程中心肌细胞向平滑肌细胞的转分化 /span /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em line-height: 1.5em " br/ /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em line-height: 1.5em " strong span style=" font-family: 楷体, 楷体_GB2312, SimKai color: rgb(127, 127, 127) " 来源 /span /strong span style=" font-family: 楷体, 楷体_GB2312, SimKai color: rgb(127, 127, 127) " ：Xuanyu Liu, Wen Chen, Wenke Li, et al.Single-cell RNA-seq of the developing cardiac outflow tract reveals convergent development of the vascular smooth muscle cells. Cell Reports, 2019, 28: 1-16.DOI：10.1016/j.celrep.2019.06.092. /span /p p style=" text-align: center " span style=" background-color: rgb(255, 255, 0) " strong 扫码关注【3i生仪社】获取生命科学最新资讯 /strong /span br/ /p p span style=" background-color: rgb(255, 255, 0) " strong /strong /span /p p style=" text-align: center " img style=" max-width:100% max-height:100% " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201908/uepic/28979e25-472a-42e2-b206-56e81b58ea60.jpg" title=" 小icon.jpg" alt=" 小icon.jpg" / /p

胆固醇作为具有四环的脂质，是一种难以分解的强促炎分子，可加速动脉粥样硬化和非酒精性脂肪性肝炎。高胆固醇是心血管疾病的主要危险因素，目前没有药物能够通过直接促进胆固醇排泄来降低胆固醇。人类遗传学研究发现，功能丧失的去唾液酸糖蛋白受体1 (Asialoglycoprotein receptor 1, ASGR1) 变体与低胆固醇和降低心血管疾病风险有关。ASGR1仅在肝脏中表达并介导血液去唾液酸糖蛋白的内化和溶酶体降解。然而，ASGR1影响胆固醇代谢的机制尚不清楚。2022年8月3日，武汉大学宋保亮团队在Nature 在线发表题为“Inhibition of ASGR1 decreases lipid levels by promoting cholesterol excretion”的研究论文。该论文发现Asgr1缺乏通过稳定肝X受体α (liver X receptor α, LXRα) 来降低血清和肝脏中的脂质水平，LXRα上调ABCA1和ABCG5/G8，这分别促进胆固醇转运到高密度脂蛋白和排泄到胆汁和粪便。ASGR1缺乏阻断糖蛋白的内吞作用和溶酶体降解，降低溶酶体中的氨基酸水平，从而抑制mTORC1并激活AMPK，一方面AMPK通过减少其泛素连接酶BRCA1/BARD1来增加LXRα；另一方面，AMPK抑制控制脂肪生成的甾醇调节元件结合蛋白 (sterol regulatory element-binding protein, SREBP1)。抗ASGR1中和抗体通过增加胆固醇排泄来降低血脂水平，并显示出与阿托伐他汀或依折麦布这两种广泛使用的降胆固醇药物的协同有益作用。总之，该研究表明靶向ASGR1可上调LXRα、ABCA1和ABCG5/G8，抑制SREBP1和脂肪生成，从而促进胆固醇排泄并降低血脂水平。胆固醇稳态是通过肠道胆固醇吸收、血浆脂蛋白摄取、从头生物合成以及胆固醇分解代谢和排泄之间的复杂相互作用实现的。迄今为止，降胆固醇药物主要分为三大类：他汀类药物是3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶 (HMGCR) 的竞争性抑制剂，通过降低胆固醇生物合成和上调低密度脂蛋白 (LDL) 受体 (LDLR) 提高低密度脂蛋白 (LDL) 摄取来降低血浆胆固醇；依折麦布是一种肠道胆固醇吸收抑制剂，通过抑制Niemann-Pick C1样1的内吞作用来阻止胆固醇摄入；PCSK9抑制剂通过稳定LDLR4增加肝脏LDL摄取。尽管这些药物已被广泛使用，但仍有很大一部分患者患有复发性心血管疾病 (cardiovascular disease, CVD)，他们的 LDL 胆固醇水平未能达到指南中推荐的目标水平。最重要的是，这些现有的降胆固醇药物都没有通过直接促进胆固醇分解代谢或排泄来降低胆固醇。mTORC1和AMPK是感知细胞营养和控制新陈代谢的两个主要调节器，它们通过多种机制受到反向调控。尽管AMPK已被提议作为代谢疾病的潜在治疗靶点，但泛AMPK激动剂会导致心脏肥大，从而阻碍其临床应用。除了激活AMPK的组织特异性作用外，细胞AMPK还受药物、营养物质和AMP的不同调节，导致不同靶点的磷酸化。因此，选择性激活AMPK对于在没有副作用的情况下开发药物至关重要。胆固醇通过ABCG5和ABCG8异二聚体排泄到胆汁和肠腔。ABCG5或ABCG8突变导致谷甾醇血症，这是一种以甾醇积累和过早动脉粥样硬化为特征的罕见疾病。小鼠肝脏中过表达ABCG5/G8基因增加了肝胆分泌胆固醇同时降低了血浆胆固醇。ABCG5/G8的表达主要受LXR在转录水平上的调节，LXR的药理激活通过上调ABCG5/G8增加胆固醇流出。然而，LXR也增加了SREBP1（也称为 ADD1），它驱动脂肪酸生物合成基因的表达，导致肝脏脂肪有害变性和高甘油三酯血症。因此，在临床上直接使用LXR激动剂不能用于治疗高胆固醇血症。该研究揭示mTORC1和AMPK可以被ASGR1所调控。mTORC1被去唾液酸糖蛋白的溶酶体消化释放的氨基酸激活，这些氨基酸通过ASGR1介导的内吞作用进入肝细胞。抑制ASGR1会阻断受体介导的内化和随后的去唾液酸糖蛋白的溶酶体消化，从而激活AMPK并抑制mTORC1。这种机制为选择性激活AMPK提供了高度定位的信号。ASGR1的调控LXR的机制模型（图源自Nature ）胆固醇流出通过增加LXRα和ABCG5/G8，LXRα使ABCA1升高，显示更高的高密度脂蛋白 (HDL) 胆固醇和更低的低密度脂蛋白 (LDL) 胆固醇，也改善了脂蛋白谱。由于mTORC1抑制和AMPK激活，SREBP1被抑制，因此阻止了脂肪生成。此外，缺失Ttc39b增加了LXRα和ABCG5/G8而没有激活SREBP1，证实ABCG5/G8的表达可以与SREBP1的表达分离。由于ASGR1几乎只在肝细胞中表达，因此靶向ASGR1绕过了泛AMPK激动剂的不良副作用，为肝脏特异性激活AMPK和抑制mTORC1 铺平了道路。总之，该研究提供了一种独特的降低胆固醇的方法，抑制ASGR1会增加胆汁和粪便中的胆固醇排泄，ASGR1的功能丧失变体与降低非HDL胆固醇和减少复发性心血管疾病相关，这提示抑制ASGR1是治疗心血管疾病安全有效的方法。原文链接https://www.nature.com/articles/s41586-022-05006-3

憨态可掬的北极熊，是世界上最大的陆地食肉动物，体内脂肪占据了约25%的体重。但它们却很少得心血管疾病，这是什么原因呢?近日，华南理工大学学生刘石平作为第一作者在国际顶级期刊Cell(《细胞》)上以封面故事公开发文，揭示了其中的奥秘。研究结果对于广大的&ldquo 吃货&rdquo 是一个福音：未来有一天，哪怕你像北极熊一样顿顿吃肉，长得膘肥体壮，也不用担心心血管疾病的困扰了。 　　首次以第一作者在顶级期刊发文，首次登上《细胞》杂志封面故事 　　这篇名为&ldquo Population Genomics Reveal Recent Speciation and Rapid Evolutionary Adaptation in Polar Bears&rdquo (《群体分析揭示北极熊更近的物种形成时间和快速的适应性进化》)的高水平研究成果在Cell(《细胞》)上以封面故事公开发表。 　　论文由生物科学与工程学院2012级遗传学专业博士研究生刘石平作为第一作者，生物科学与工程学院2010级生物化学与分子生物学专业硕士研究生何伟明作为署名作者，华南理工大学作为第二完成单位，深圳华大基因研究院、美国加利福尼亚大学、丹麦哥本哈根大学等单位共同合作完成。 　　这两个学生都是&ldquo 基因组科学创新班&rdquo 成员。&ldquo 该文的发表具有里程碑意义。&rdquo 该班所在的华南理工大学&mdash 深圳华大基因研究院生命科学创新学院表示，&ldquo 它不仅标志着基因组科学创新班学子的文章首次登上《细胞》杂志封面故事，更标志着创新班学子在国际顶级学术期刊上，以第一作者而非并列第一作者身份发表文章实现了零的突破。&rdquo 　　从北极熊的适应性进化吸取灵感，有望解决人类高风险心脏病难题 　　该研究利用群体基因组方法分析了89个北极熊和棕熊的完整基因组，揭示两物种大概在47.9~34.3万年前分化。研究还发现相对于棕熊，北极熊有些基因受到了强的正选择进化，在受到最强正选择效应的16个基因中，有9个基因与脂肪代谢和心血管疾病相关，暗示北极熊的脂肪酸代谢方式和心血管系统可能发生了重要的几乎重组的变化。 　　其中一个受到最强正选择的基因&mdash &mdash 载脂蛋白B&mdash &mdash 编码低密度脂蛋白(LDL)的主要脂蛋白组分，载脂蛋白B的功能性突变可能可以解释北极熊是如何应对血液中高水平LDL。LDL也就是人们俗称的&ldquo 坏胆固醇&rdquo ，它黏度较大，易黏附在血管壁上，致人血管硬化。高水平LDL与人类高风险心脏疾病有关。 　　该研究可能对人类对抗心血管疾病有重要的指导意义。刘石平表示，人们未来可以从北极熊的适应性变化吸取灵感，也许可以通过基因工程或者相关医学的手段对特定基因(APOB等与胆固醇代谢相关基因)进行&ldquo 人工精确改造&rdquo ，导入心血管疾病相关病人体内，从而从源头解决。 　　对于北极熊的进一步研究，刘石平透露，他们已经挑选了部分古北极熊DNA进行测序，后面将从一个更加直接的角度揭示北极熊适应环境的机制和过程。 　　作者曾两次在《Nature》发文研究大熊猫基因和猪蛔虫基因 　　刘石平是该文章的第一作者，作为&ldquo 华工&mdash 华大&rdquo 基因组科学创新班第一届学生，他曾于2010年2月及2011年11月，先后两次在国际顶尖学术期刊《Nature》杂志上以署名作者及并列第一作者身份发表高水平研究成果The sequence and de novo assembly of the giant panda genome(《大熊猫基因组的测序和组装》)及Ascaris suum draft genome(《猪蛔虫基因组草图》)。 　　作为该项目的主要负责人，同时也是国家基因库张国捷博士领导的生物多样性基因组研究课题组的成员之一，刘石平在该研究中主要负责数据分析思路和具体方案的设计，以及主要的数据处理和结果分析工作 而创新班的另一位何伟明同学则主要分析了北极熊和棕熊的群体结构和对群体正选择分析提供支持，从遗传背景说明了北极熊和棕熊之间的明显差异。 　　除此之外，刘石平他们还参与到G10K计划中(Genome· 10K· Project，https：//genome10k.soe.ucsc.edu/)，这个是一个计划测序1万种脊椎动物基因组的大型国际合作项目，通过这些数据，试图揭示生物多样性的形成机制。 　　据悉，自2009年3月&ldquo 华工&mdash 华大&rdquo 基因组科学创新班成立以来，创新班同学在科研上取得丰硕成果，共有53人次在《Nature》《Science》《Cell》《The New England Journal of Medicine》等国际顶尖学术杂志上发表高水平学术论文43篇。

如今，心力衰竭（HF）的治疗依然是一个世界性难题。据统计，全球范围有超 3800 万名患者，严重威胁人类生命健康。心力衰竭并非是一种独立的疾病，而是一种临床综合征，几乎包括心脏病在内的所有心血管疾病最终都可能会发展为心力衰竭。心脏肥大是心力衰竭进展过程中的早期病理症状，也是心力衰竭出现的重要临床提示和危险因素。先前研究发现，肠道菌群代谢物能够影响多种疾病的进程，然而，菌群代谢物在心脏肥大和心力衰竭进程中的作用仍有待探究。因此，从代谢组学的角度探究心脏肥大和心力衰竭病理学过程，对于预防心脏肥大，以及发现心力衰竭发生发展机制和治疗靶点具有重要意义。近期，北京大学心血管研究所及团队研究发现，一种名为三甲基 - 5 - 氨基戊酸（TMAVA）的肠道菌群代谢物，通过丁基甜菜碱羟化酶（BBOX）抑制内源性肉碱的合成，最终加重高脂饮食诱导的心脏肥大，揭示出 TMAVA、BBOX 可能是肠道菌群干预治疗心脏肥大的潜在靶点。目前，相关研究以 “”（肠道微生物群产生三甲基 - 5 - 氨基戊酸减少脂肪酸氧化并加速心脏肥大）为题发表于 Nature Communications 上。“在心血管领域，心力衰竭目前仍难以治愈，这种病症可用的药物很少。另外，全球层面关于肠道菌群代谢和心力衰竭关系的研究较少，如果能通过肠道菌群来治疗心脏肥大及心力衰竭，对于广大患者而言是巨大的福音，其产业化前景也非常广阔。” 教授告诉笔者。在北京师范大学化学系本科毕业后进入中国科学院感光化学所工作。2000 年，他赴美国克利夫兰医院（Cleveland Clinic）攻读临床生物分析化学博士，师从美国国家医学院院士 教授。2007 年，他作为 “985” 引进人才进入北京大学心血管所，先后担任副教授、博士生导师、研究室主任等职务。目前，是北京大学心血管研究所副所长，教育部重点实验室主任助理，曾主持国自然血管重大专项培育基金等 7 项国自然基金，共发表 SCI 文章 114 篇，其中 81 篇 SCI 责任作者，SCI 引用 4030 次，拥有 3 项中国发明专利（第一发明人）。北京大学心血管研究所郑乐民菌群代谢物 TMAVA 具有促进心脏肥大的作用菌群代谢物 TMAVA 具有促进心脏肥大的作用在这项研究中，团队通过对 7 年间随访的 1647 名心力衰竭患者的血浆进行 TMAVA 靶向代谢组学检测，他们发现随着 TMAVA 水平的升高，心脏移植和患者死亡的发生率逐渐升高。接下来，研究人员通过小鼠模型探索 TMAVA 在心脏肥大中的作用与机制。他们在高脂喂食小鼠的基础上进行 TMAVA 干预，发现其心脏肥大和心功能障碍进一步加重，同时还伴随心脏脂质沉积，以及血浆甘油三脂、脂肪酸水平的增加。在高脂喂食小鼠 12 周后，通过脂质组学分析，他们发现小鼠心脏脂质代谢谱的改变，中链和长链脂肪酸在心脏中显着增加。机制层面，研究团队发现 TMAVA 不仅通过 BBOX 抑制内源性肉碱的合成，同时通过肉碱 / 有机阳离子转运体抑制肉碱的摄取，导致血浆和心脏组织中肉碱缺乏，并抑制脂肪酸氧化，进而加重高脂饮食诱导的心脏脂质堆积，导致线粒体结构和功能紊乱。随后，研究团队对 BBOX 敲除小鼠进行高脂饮食，发现小鼠血浆和心脏组织中肉碱水平下降，心脏存在异常的脂质堆积，同时表现出与 TMAVA 刺激相似的心脏肥大表型，这意味着 BBOX 通过抑制肉碱的合成加重心脏肥大，外源性肉碱补充剂可逆转 TMAVA 诱导的心脏肥大。总的来说，这项研究发现了菌群代谢物 TMAVA 通过抑制脂肪酸氧化加重高脂饮食诱导的心脏肥大，揭示了肠道菌群来源的 TMAVA 通过抑制肉碱合成和脂肪酸氧化降低，是心脏肥大发展的关键决定因素，并且TMAVA、BBOX 可能是潜在治疗靶点。已联合创办公司进行技术转化对于将这项研究应用在临床还需要解决的问题，总结了两点：其一，质谱代谢诊断。“所谓诊断方法，就是确定何种人群适合采用这种治疗方式。现阶段，我们正在临床方面建立质谱代谢诊断方法，即把质谱技术作为一种诊断方法应用到心力衰竭领域。” 他解释说。其二，菌群干预治疗。“很多研究已经证实，菌群对于很多疾病的治疗有所帮助，但是菌群治疗还没能进入到心力衰竭和脑卒中等患者基数最为庞大的疾病领域。目前，我们正期待通过合成生物学的方法，对菌群通过基因编辑进行改造，以期能够治疗心力衰竭，这在心力衰竭治疗领域非常具有创新性，应用前景较为广阔。” 他指出。“一方面是诊断，即质谱代谢诊断；一方面是治疗，即菌群干预治疗。这两个方面希望在将来都有机会对接临床应用。” 总结道。关于下一步的研究计划，表示，“针对刚刚提到的诊断和治疗两个层面，我们从 2016 年便开始寻求进行产业合作，就目前而言，诊断层面的产业化正在进行中，而治疗层面还没有开始。我们希望能够通过融资来进一步加速进程，也期望有产业合作来共同推动对于心力衰竭的菌群干预治疗。此外，我们也计划将来成立专门的团队来更加深入地研究菌群对心力衰竭的治疗策略。”第一，诊断方面，现阶段心力衰竭现行的检测方法主要是蛋白诊断。“而这正是这篇研究论文创新性的关键所在，揭示出除了蛋白诊断之外还可以用代谢来诊断心力衰竭，这对产业具有很大的推动作用。” 指出。传统的蛋白诊断基本都采用免疫法，即通过抗体和抗原结合的方法。“而我们揭示的方法是通过质谱代谢，借助分子量以及分子结构进行诊断，所以这种方法的特异性在将来有可能超越免疫法，准确率也可能高出很多。” 他表示。“目前，我们在诊断层面已经初具规模，第一，有科研团队；第二，有合作公司。我们已经和联合开发了一些质谱代谢诊断的方法，同时也在申报相关技术专利。” 说道，在他看来，质谱代谢诊断产业在心血管疾病领域中至关重要。“所以，我们需要继续吸引新的融资，以期能够让质谱代谢诊断快速地实现标准化。” 他补充说。第二，治疗方面，目前针对心力衰竭治疗的研究主要围绕细胞受体。据介绍，导致心力衰竭的机理有很多种，其中，最大的问题是线粒体障碍。“线粒体和能量代谢直接影响心力衰竭，而肠道菌群和线粒体之间是有关联的，所以，肠道菌群代谢物会影响到心脏的线粒体。”在他看来，菌群干预治疗将来会是小分子药物的一个有益补充。“我们接下来希望成立独立的团队来开展菌群干预治疗，这比诊断更为复杂，而且投资量也更大，所以我们想成立新的平台进行菌群的产业转化。” 指出。“综合来讲，诊断需要有治疗的配合，所以这两方面都必不可少，这也是我们想要更多投入的目的：一方面，把质谱代谢诊断推进到心力衰竭领域，目前我们已经开展了一些临床实验；另一方面，用于成立新的平台，通过菌群干预治疗包括心力衰竭与中风在内的各种心血管疾病。” 说道。据介绍，去年团队与联合成立了生物技术平台 —— ，专注于开发类器官平台，比如类心脏、类血管，以及癌症类器官等。对比细胞，类器官更能展示细胞所处的状态与细胞间的相互作用，更能模拟动物。“我们有一些需要在动物身上做的研究现在可以通过类器官实现了。” 他说道，“比如，在研究心力衰竭的时候，通过机器人来控制类心脏器官非常便捷，可以直接通过类器官来进行筛选药物对心脏的毒性。”除了心脑血管疾病，衰老以及代谢系统疾病都是世界性的研究课题，对于三者之间的关联，在看来，“衰老会直接引发心脑血管疾病，代谢系统疾病最终的死亡原因也大多是心脑血管疾病，所以，不论是衰老还是代谢最后都会归咎为心脑血管疾病。除此之外，衰老和器官衰老是两个概念，目前没办法来评估人体某个器官的寿命，我们希望未来能够通过蛋白组学、代谢组学技术来更客观地描述各个器官的寿命。”在看来，现阶段心脑血管疾病领域的代谢组学和蛋白组学实现产业化还需要较长的一段时间。“依照目前的状态，蛋白组学五年之内实现产业化非常难，第一，蛋白组学的定量还存在障碍；第二，蛋白组学的成本还相当的高；第三，蛋白组学较为依赖国外进口设备。” 他表示，“相较之下，代谢组学更有可能实现产业化，从而造福于病人。首先，定量准；其次，成本低；再次，越来越多的仪器公司，包括很多国内仪器公司都在研发用于诊断的质谱代谢仪器，如此一来可以打破欧美的垄断局面，实现质谱仪的本土化。”

p style=" text-indent: 2em " 据《自然· 通讯》杂志发表的一项概念验证研究，英国弗朗西斯· 克里克研究所和伦敦大学学院的科学家利用人类干细胞和生物工程支架，重建了人类免疫系统中的重要器官——胸腺，该项研究朝着构建可用于移植的人工胸腺迈出了重要一步。 /p p style=" text-indent: 2em " 胸腺是一个胸部器官，在免疫系统中起着至关重要作用的T淋巴细胞成熟于此。如果胸腺无法正常工作或无法在子宫内胎儿发育期间形成，则可能导致疾病，例如人体无法抵抗传染病或癌细胞的严重免疫缺陷疾病，或是免疫系统错误攻击患者健康组织的自身免疫疾病。 /p p style=" text-indent: 2em " 在新研究中，科学家们使用了在手术期间必须切除的患者器官的干细胞来重建胸腺。当被移植到小鼠体内时，经过生物工程改造的胸腺能够支持成熟的功能性人类T淋巴细胞的发育。这是科学家首次成功地重建完整人类胸腺。 /p p style=" text-indent: 2em " 为了重建该器官，研究人员从患者那里收集了胸腺，并在实验室中将捐赠组织的胸腺上皮细胞和胸腺间质细胞培养成数十亿个细胞的菌落。为获得胸腺的结构支架以便于用培养的胸腺细胞重新组装，研究人员开发了一种从小鼠胸腺中去除所有细胞仅保留结构支架的新方法。 /p p style=" text-indent: 2em " 研究人员给器官支架注入了多达600万个实验室培养的人类胸腺上皮细胞以及间质细胞。细胞生长在支架上，仅5天后，器官已发展到与9周大的胎儿相似的阶段。最后，研究人员将这些胸腺植入小鼠体内。他们发现，超过75％的胸腺能够支持人类淋巴细胞的发育。 /p p style=" text-indent: 2em " 研究人员表示，胸腺移植后常常导致免疫系统排斥移植体。通过移植从器官供体的胸腺中提取的细胞生长出的胸腺，或许能克服这一问题，从而消除患者在余生中服用免疫抑制剂的需求。 /p p br/ /p

你可能经常能够在耳边听到别说干细胞，干细胞是一个什么样的概率，是个什么东西你真的了解吗？今天小编就带你来深入了解我们常说的：干细胞！什么是干细胞？干细胞是一类具有无限的或者永生的自我更新能力的细胞、能够产生至少一种类型的、高度分化的子代细胞，干细胞(stem cell，SC)的“干"，译自英文“stem”，意为“茎干”，“干”和"起源”。干细胞群的功能即为控制和维持细胞的再生。 一般来说，在干细胞和其终末分化的子代细胞之间存在着被称为“定向祖细胞”的中间祖细胞群，它们具有有限的扩增能力和限制性分化潜能。这些细胞群的功能是增加干细胞每次分裂后产生的分化细胞的数量。干细胞是具有多向分化潜能、自我更新能力的细胞，是处于细胞系起源顶端的最原始细胞，在体内能够分化产生某种特定组织类型的细胞。干细胞与衰老的关系构成人体的200余种细胞中，大部分为终末分化细胞，高度分化使其失去了再分裂的能力，最终会衰老、死亡；但同时机体也保留了一部分未分化的原始细胞，即干细胞。这些细胞在特定条件下或者产生新的干细胞，或者按一定的程序分化形成新的功能细胞，从而使组织和器官保持生长和衰退的动态平衡，当衰退的进程大于再生长的能力时表现为衰老；如果细胞再生能力更强，那么组织衰老的进程将被延缓甚至阻断。 干细胞的功能、特点使得其在创伤修复、神经再生和抗衰老等临床医学领域具有广阔应用前景。已有研究证明，干细胞在心血管疾病、代谢病、帕金森氏综合征、肝硬化、白血病等多种疾病的治疗中疗效显著；而干细胞抗衰老更是《Science》杂志评选出的1999年度10大科学进展之一，由此引发的“再生医学”革命不容小觑。可想而知，干细胞抗衰老效应的发挥取决于是否能够动员足够数量的理想的干细胞。 干细胞美容应用延缓衰老、永葆青春，自古以来就是人类不懈追求的目标，美容行业所说的抗衰老是以形体形象为主，祛皱、提拉等项目都属于抗衰项目，延缓肌肤衰老！尚恩控股集团联合国内外医美领域专家，对干细胞美容应用展开深入研究，干细胞美容抗衰老是目前临床上的主要应用，主要通过对自体干细胞进行体外培养、扩增、纯化，再移植到人体指定部位，激活皮肤干细胞的再生和修复，降低细胞老化速率，增强肌肤内部支撑结构，从而达到除皱、祛疤、减肥、丰胸等效果，医佳颜活性因子抗衰便是运用了干细胞再生特性，对面部凹陷进行再生填充，修饰面部脸型，起到紧致提拉祛皱的美容抗衰功能。

9月22日，NIH宣布了一项为期五年的5亿美元（约合人民币35.8亿）捐赠计划，该计划叫“BRAIN Initiative Cell Atlas Network（BICAN）”，以支持研究单位通过单细胞测序、无创医学成像和先进的生物信息学分析，来绘制人类和非人类大脑的细胞图谱和细胞相互作用图，为研究神经系统疾病提供信息价值。其中金额最大的一项（1.73亿美元）捐赠给了Allen研究所，以推动建立有史以来第一个完整的人脑细胞图谱，同时还有狨猴和猕猴的大脑图谱。由Salk生物研究所领导的另一个小组获得了1.26亿美元的赠款，用于创建多组学人脑图谱中心。该中心将尝试在细胞水平上绘制人脑图，以了解大脑神经系统是如何运作和老化的。其余几笔赠款则相对较小，包括向布罗德研究所提供1490万美元用于开发人类脑细胞变异图谱；向加利福尼亚大学旧金山分校提供3640万美元用于研究人类和灵长类动物的大脑发育；向加州大学洛杉矶分校的研究人员提供530万美元用于绘制人类大脑发育过程中的细胞水平基因调控图。其实BRAIN计划在2013年就公布，并于2014年正式启动。此次公布的5亿美元捐赠计划，可以说是BRAIN计划2.0版本。截至目前，与BRAIN计划相关的赠款已经资助了大约1200项研究，并产生了5000余篇研究出版物。BRAIN计划的确在脑部疾病方面取得了一定成果，在2021年，加利福尼亚大学旧金山分校的研究人员就破译了一名超过15年没有说话的瘫痪男子的大脑信号，并利用这些大脑信号成功将其转化成呈现在屏幕上的单词。同年，贝勒医学院的研究人员启动了一项针对抑郁症患者的临床试验，该试验目的在测试深部脑刺激的益处，通过使用电震动来刺激大脑回路，已经证明对帕金森病等疾病有帮助。BRAIN Initiative 主任 John Ngai 说，“目前我们还有许多工作要继续推进，大脑结构极其复杂，我们仍无法理解其联系和组织原则，因此，我们需要投入资金以产出更多的研究和工具来帮助我们推进人类大脑计划。”

四川3D生物打印血管在猴体实验成功 获全球性突破投资者总是先知先觉，12月9日午后，3D打印板块崛起，蓝光发展（600466）涨停。12月11日上午，涨停原因揭晓，蓝光发展控股子公司四川蓝光英诺生物科技股份有限公司（以下简称“蓝光英诺”）召开成果发布会，宣告蓝光英诺3D生物打印血管植入恒河猴体内实验取得成功，这标志着困扰临床半个世纪的人工血管内皮化问题成功找到解决办法，为全球近十八亿心血管疾病患者带来福音。去年10月，蓝光英诺发布全球领先3D生物血管打印机，如今打印血管成为现实，并取得动物体实验成功，这意味着成都3D生物打印取得全球阶段性重大技术突破。中组部首批“千人计划”国家特聘专家、美国毒理科学院院士、蓝光英诺首席执行官兼首席科学家康裕建教授介绍，今后不仅是血管，人体其他器官皆可3D生物打印，“以病为本的医药产业，将转向以人为本的健康产业”。30只恒河猴植入3D打印血管100多天后还是活蹦乱跳“截至2016年12月1日，蓝光英诺已在30只恒河猴进行3D生物打印血管体内植入实验，实验动物术后存活率为100%”。康裕建告诉记者，术后对植入血管取出进行功能观察，截至2016年12月1日，对实验动物植入血管的结构和功能一致性观察分别从最短1天内即时观察到最长104天持续观察不等，在实验期内，所有实验动物在3D生物打印血管植入后，其脂肪间充质干细胞均有序分化为内皮细胞、平滑肌细胞等血管组织，在3D生物打印血管再生完成后，其结构和功能均与实验动物自身血管的结构和功能一致，实验动物各项生理指标均未发现异常。据他介绍，团队科研人员利用取自恒河猴自体的脂肪间充质干细胞制备成3D生物打印墨汁，应用自主研发的3D生物血管打印设备构建出具有生物活性的人工血管，并将其置换恒河猴体内一段腹主动脉。“上述实验结果与原定实验预期一致有效，且打印材料取自实验动物自体的脂肪间充质干细胞，保证了该血管移植在体内的安全性。”康裕建说。动物实验持续到明年5月华西医院出具总结报告据悉，蓝光英诺于2016年5月与四川大学华西医院签订《3D生物打印血管体内移植动物实验研究》技术开发委托合同，正式开始进行3D生物打印血管动物实验。实验目的为进行3D生物打印血管与实验动物自身血管的结构和功能一致性的验证。本次动物实验设定的预期成功指标包括3D生物打印血管与实验动物自体血管可替换；3D生物打印血管与实验动物自体血管可融合；3D生物打印血管与实验动物自体血管结构和功能一致。该动物实验是在具有GLP资质的四川大学华西医院动物实验中心进行，实验数据充分，并具有阶段性总结报告。据悉，该动物实验将持续到2017年5月，后续阶段将完成3D生物打印血管移植手术程序的标准化。实验结束后，四川大学华西医院按照《3D生物打印血管体内移植动物实验研究》技术开发委托合同的要求出具动物实验总结报告。康裕建教授表示：“3D生物打印血管在体实验的成功解决了困扰临床半个世纪的人工血管内皮化的问题。同时，在体实验打破了脂肪间充质干细胞不能分化成血管组织所需的多种细胞的认识。”康裕建强调，该技术的核心理念是在不对干细胞加以修饰的前提下保持干细胞的干性，通过调动体内自主再生能力，实现机体自主调节的组织再生和功能恢复。这是对目前在干细胞研究与应用过程中对干细胞进行人为诱导、分化等方向的认知的根本性重大挑战。将申请人体临床试验进军158亿美元心血管疾病市场蓝光英诺3D生物血管打印未来主要应用于心血管疾病领域。心血管疾病发病率为全球第一，其中需要血管支架和人工血管置换的市场需求规模巨大。目前在心血管领域治疗主要应用的是非生物活性的人工血管或人工支架。根据世界卫生组织统计，2012年全球心脑血管疾病患病人数超过17亿人，约占全球人口的25%。北京大学研究（《介入器械分类及其发展趋势》，2014年）表明，2010年，全球冠状动脉手术为333万例，全球介入性心血管疾病治疗市场规模超过158亿美元，并将于2018年超过251亿美元，市场前景广阔。蓝光发展公告称，下一步，公司3D生物打印血管将向有关监管机构申请临床试验，并进一步补充表示，根据动物实验的结果和相关法规要求，公司正在撰写、补充和完善临床试验申报资料。康裕建表示，此举将对传统医疗市场产生革命性影响，传统医疗是针对疾病分类的标准化制药，比如血管疾病治疗，需要为病人在有限的人工血管选择合适的型号，而随着上述技术的突破，通过病人身体三维影像数据，提取病人自身脂肪作为3D生物打印“墨汁”，打印出为病人量身订造的个性化血管。“干细胞应用技术的突破将引领人类迈入组织制造、器官修复的再生医学和精准医疗新时代。