肿瘤药物

题目：抗肿瘤创新药物研究进展作者：张万年缪震元期刊：《中国新药杂志》2010年 第24期 9 页 2277-2284页链接：http://www.cqvip.com/qk/97417a/201024/36643931.html

单克隆抗体药物治疗肿瘤的研究现状与展望[关键词] 单克隆抗体 免疫偶联物 抗肿瘤药物 单克隆抗体 (简称单抗)药物用于治疗肿瘤的研究已获得重要进展。抗肿瘤单抗药物一般包括 单抗治疗剂与单抗偶联物。研究表明，单抗药物对肿瘤相关靶点显示特异性结合，对肿瘤细 胞有选择性杀伤作用并在动物实验有显著的疗效。单抗药物已开始应用于临床肿瘤治疗。抗 肿瘤单抗药物研究的发展趋势是继续寻求新的分子靶点、抗体人源化以及偶联物分子的小型 化。由于单抗有高度特异性，研制单抗药物有巨大的潜力，单抗药物将在肿瘤治疗中发挥重 要作用。　　生物技术药物(biotechnology medicines)近年来获得迅速发展。通过淋巴细胞杂交瘤技术或基因工程技术制备的单克隆抗体(单抗)药物是生物技术药物领域的重要方面。单抗作为诊断剂或检测剂，近20年来已在医学和生物学领域得到广泛应用；单抗作为治疗剂的研究也已获得重要进展。单抗药物(monoclonal antibody agents)可能用于治疗肿瘤、病毒性感染、心血管病以及其它疾患，尤其是用于治疗肿瘤，已显示出良好的前景。抗肿瘤单抗药物一般包括两类，一是抗肿瘤单抗；二是抗肿瘤单抗偶联物，或称免疫偶联物(immunoconjugate)。免疫偶联物分子由单抗与“弹头”药物两部分构成。单抗所针对的靶标通常为肿瘤细胞表面的肿瘤相关抗原或特定的受体。用作“弹头”的物质主要有三类，即放射性核素、药物和毒素；其与单抗连接分别构成放射免疫偶联物、化学免疫偶联物和免疫毒素。自80年代以已对抗肿瘤单抗药物进行了大量研究，特别是自1997年以来，Ritux an、Herceptin在美国相继获批准用于临床肿瘤治疗，单抗药物的研究与开发有了新的发展势头，成为生物技术药物的新热点［1，2］。 单抗药物的研究进展　　抗肿瘤单抗药物研究已取得多方面进展，研究结果为应用于肿瘤治疗的可行性提供了重要依据［3，4］。　　单抗药物对肿瘤细胞的选择性杀伤作用　研究结果表明，单抗与药物偶联物或与毒素偶联物对肿瘤靶细胞显示选择性杀伤作用，对表达有关抗原的肿瘤细胞作用强，对抗原性无关细胞的作用弱或无作用。研究还表明，单抗药物偶联物对肿瘤细胞的杀伤活性比无关抗体偶联物的活性强；药物与单抗偶联后对肿瘤靶细胞的活性比游离药物强。这种选择性杀伤作用是单抗药物用于肿瘤治疗的重要基础。免疫电镜观察可见单抗或单抗偶联物能结合到细胞表面，经过受体介导的内化过程进入细胞。结合到肿瘤靶细胞表面的数量多，到非靶细胞的数量少；进入靶细胞内的数量多，进入非靶细胞内的数量少。这种特异性结合和内化进一步阐明了单抗或单抗偶联物对靶细胞选择性杀伤作用的机制。　　单抗药物具有更高的疗效　由抗人体肿瘤的单抗与药物构成的偶联物对移植于裸鼠的相应人体肿瘤生长有抑制作用。偶联物与相应的游离药物比较，一般具有更高的疗效或显示较低的毒性。曾与单抗进行偶联并在裸鼠进行疗效观察的抗癌药物有阿霉素、柔红霉素、平阳霉素、博安霉素、丝裂霉素、新制癌菌素、氨甲蝶呤、苯丁酸氮芥、苯丙氨酸氮芥、顺铂以及长春碱类衍生物等。使用的肿瘤模型包括肺癌、肝癌、胃癌、结肠癌、乳癌、卵巢癌、脑胶质瘤、黑色素瘤、淋巴瘤和白血病等。来源于植物或细菌的毒素，由于有强烈毒性，很难作为治疗剂使用；但毒素( 或单链毒素)与单抗的偶联物可在动物模型显示疗效。研究表明，单抗药物在动物体内呈特异性分布。静脉内注射抗肿瘤单抗，在肿瘤部位的浓度较高，显示特异性定位。单抗与药物的偶联物通常仍保留原来单抗的分布特征，在靶肿瘤的浓度较高。确定单抗或单抗偶联物在体内具有靶向性，为进一步阐明其疗效提供了依据。 　　单抗药物对肿瘤相关靶点的特异性作用　特定受体或特定的基因表达蛋白可能作为单抗药物的靶点。Rituxan是以B细胞的CD20 分子为靶点的人鼠嵌合抗体，对非霍奇金B细胞淋巴瘤有疗效，是第一个获美国FD A批准用于治疗恶性肿瘤的单抗［5］。Herceptin 是抗HER-2/neu 癌基因编码蛋白的单抗，临床研究对乳腺癌有效，与化疗药物联合有更显著的疗效 ［6］，亦已获批准用于治疗肿瘤。表皮细胞生长因子受体(EGFr)在人鳞癌、乳腺癌和脑胶质瘤等均有较高的表达。有报道，抗 EGFr 单抗与长春碱衍生物的偶联物在裸鼠体内试验显示良好的抗癌效果。抗 EGFr 的人鼠嵌合抗体已进入临床研究［7］。转铁蛋白受体在某些肿瘤有较高的表达。抗转铁蛋白受体单抗构成的免疫毒素对脑瘤细胞有高度细胞毒性；高度恶性的肿瘤对免疫毒素的敏感性更高［8］。在人体乳腺癌和卵巢癌常见HER-2 基因扩增而且相应的HER-2 蛋白含量增高。抗HER-2 蛋白单抗与抗 EGFr 单抗联合使用对卵巢癌细胞的作用增强，显示相加的抗增殖作用。CD30 受体在霍奇金淋巴瘤的肿瘤细胞高度表达，可以作为免疫毒素攻击的靶点。近年来，以血管内皮细胞为靶点的单抗药物受到广泛关注。实体瘤的生长与血管密切相关，肿瘤细胞增殖如果缺乏相应的血管新生成将不能发展为肿瘤。以内皮细胞为靶点的单抗药物，抑制血管新生成，可能达到抑制肿瘤生长的目的；而且静脉注射的单抗药物也易于到达靶部位(内皮细胞)，不需要穿越细胞外间隙到达实体瘤深部的肿瘤细胞。血管内皮生长因子(VEGF)在血管生成中有重要作用。据报道，抗VEGF 的中和性单抗具有广谱的抗肿瘤作用，对移植于裸鼠的人体癌瘤有显著疗效 ［9］。　　单抗药物对抗药性肿瘤细胞的杀伤作用　单抗偶联物对于抗药性肿瘤细胞仍显示较强的杀伤活性。对于长期使用氨甲蝶呤而出现抗药性的成骨肉瘤细胞，单抗氨甲蝶呤偶联物仍显示较强的杀伤作用。对于具有多药抗性(MDR)的肿瘤细胞，抗 P-170 糖蛋白单抗构成的免疫毒素可显示选择性杀伤作用。说明单抗药物有可能用于克服肿瘤细胞抗药性。 存在的问题与解决途径 　　单抗药物的临床研究结果已为其应用于治疗肿瘤展示出良好的前景，但仍有些问题需要进一步研究解决［3］。单抗药物存在的问题主要涉及免疫学和药理学两方面。免疫学方面问题主要是人抗鼠抗体(HAMA)反应。因为多年来用于临床研究的单抗药物多数使用小鼠单抗制备，往往导致HAMA反应。此外，肿瘤细胞群体在抗原性方面的异质性，肿瘤细胞的抗原性调变等也可能影响单抗药物的疗效。药理学方面的问题主要是到达肿瘤的药量不足。单抗药物在体内运送过程受多种因素影响。由于它是异体蛋白，会被网状内皮系统摄取，有相当数量将积聚于肝、脾和骨髓。单抗药物是大分子物质，通过毛细血管内皮层以及穿透肿瘤细胞外间隙均受到限制。解决问题的主要途径包括：　　降低单抗药物的免疫原性　目前多数单抗药物使用鼠源性抗体制备，在临床使用可导致HAMA 反应。据报告，在黑色素瘤、结肠癌、乳癌和卵巢癌患者，HAMA发生率高达100%。 HAMA 对注入的单抗药物起中和作用，从而抵消其疗效。避免或减少 HAMA 反应的主要途径是使鼠源性单抗人源化或研制完全的人源抗体。单抗人源化主要通过基因工程技术制备嵌合抗体(chimeric antibody)或改形抗体(reshaping antibody)。嵌合抗体是将 Fc 段置换为人源性，其它部分仍为鼠源性。改形抗体是指除互补决定区(CDR)为鼠源性外，其它部分均为人源性。临床研究表明，嵌合抗体的副反应轻，HAMA 反应率较鼠源性单抗低，在血中半衰期也较长。已获准在临床应用的抗肿瘤单抗药物 Rituxan 和 Herceptin 均属嵌合抗体。　　植物或细菌来源的毒素为大分子肽类物质，具有较强的免疫原性。在人体使用免疫毒素，不仅鼠源性单抗部分可引起 HAMA 反应，而且毒素部分亦可导致产生抗毒素的抗体。使用人源化单抗仍不能解决“弹头”(毒素)的免疫原性问题。使用化疗药物为“弹头”则可避免此部分的抗体反应。　　提高单抗药物在肿瘤组织的浓度　单抗药物具有体内分布特异性，但有研究表明，能到达肿瘤细胞的药物量仍属有限。据推算，肿瘤组织的单抗摄取量约为 0.005% (注入剂量/克组织)，说明可到达靶部位的药物量甚少。单抗药物在体内的运送过程受多种因素影响。首先与肿瘤局部的血供状况有关，动物实验表明，血管丰富、血流量较大的肿瘤，用单抗药物治疗的效果也较好。　　单抗及其偶联物均为大分子物质。以IgG型单抗为导向载体、以蓖麻毒素 A 链为“弹头”制成的免疫毒素，其相对分子质量约为 180 000；用 IgM 型单抗为导向载体，偶联物的相对分子质量更大。庞大的药物分子难于透过毛细管内皮层和穿过肿瘤细胞外间隙到达实体瘤的深部。用体外培养的多细胞球体观察表明，免疫毒素对多细胞球体的穿透性很差，培养1 h 仅到达球体外周的 2 至 3 层细胞。对在裸鼠移植的肿瘤进行观察，发现静脉注射免疫毒素 1 天后，瘤结外围部分与中心部分的浓度比为 2∶1；在注射后 5 天才达到 1∶1［ 10］。使用抗体片段，如 Fab、Fab′ 制备分子量较小的偶联物，可能提高对细胞外间隙的穿透性，增加到达深部肿瘤细胞的药物量。为提高药物在肿瘤的浓度，单抗药物分子的小型化是研制的重要途径。　　提高单抗药物在肿瘤浓度的另一种办法是局部注射。据报告，在移植人

[align=center]抗肿瘤单克隆抗体药物的研究进展[/align][align=center] [/align][align=center]摘　　要[/align][align=center] [/align]　通过淋巴细胞杂交瘤技术或基因工程技术制备单克隆抗体药物,已经成为生物制药领域的一个重要方面,特别是对抗肿瘤单克隆抗体药物的研究已获得了重要进展。多年来,许多研究证实了抗肿瘤单克隆抗体药物的作用,为其应用于肿瘤治疗提供了重要依据。这类药物的特异性强，疗效显著。本文主要就近年来抗肿瘤单克隆抗体药物的研究进展进行了综述，并对抗肿瘤单克隆抗体药物的发展前景进行了展望。[align=left] [/align][align=left]关键词：抗肿瘤；单克隆抗体；研究进展[/align][align=center] [/align][align=center] [/align][b]一 引言[/b]抗肿瘤单抗药物因与烷化剂、抗代谢药、抗肿瘤抗生素、铂类配合物、植物药等抗肿瘤药物相比,具有高效价、高特异性、血清交叉反应少等特点与优点,在肿瘤治疗中起着不可替代的作用。单抗药物是当前生物技术药物领域甚为活跃的部分。针对特定的分子靶点(抗原),单抗有高度特异性。针对各种不同的抗原,可以制备为数众多的、各不相同的单抗；因此,作为药物来源,单抗又具有高度多样性。由于其特异性和多样性,研制单抗药物有巨大的潜力。单克隆抗体药物治疗恶性瘤主要机制有两种[sup][/sup]:一是利用单克隆抗体本身来阻断癌细胞生长的信号,单克隆抗体在癌细胞膜外与生长因子竞争结合受体,阻断信号传递过程,从而阻止癌细胞的生长和扩散,诱导细胞凋亡或者间接激活宿主的抗肿瘤免疫反应；二是利用单克隆抗体作为药物载体的靶向治疗,如将有细胞毒性的药物或有放射性的药物靶向性的运送到肿瘤细胞,从而杀伤肿瘤细胞。目前,国际上与肿瘤治疗相关的抗体研究主要集中在将抗体与耦联物作用后直接杀伤肿瘤细胞,利用抗体促进肿瘤细胞凋亡和抑制肿瘤血管生成等方面。此外，研究表明静脉内注射抗肿瘤单抗,在肿瘤部位的浓度较高,显示特异性定位；单抗与药物的偶联物通常仍保留原来单抗的分布特征,在靶肿瘤的浓度较高[sup][/sup]。[align=center]二　　单克隆抗体药物作用靶点[/align]特定受体或特定的基因表达蛋白可能作为单抗药物的靶点。Rituxan是以B细胞的CD20分子作为靶点的人鼠嵌合抗体,对非霍奇金氏B细胞淋巴瘤有疗效,是第一个获美国FDA批准用于治疗恶性肿瘤的单抗。Herceptin是抗HER-2/neu癌基因编码蛋白的单抗,临床研究对乳腺癌有效,与化疗药物联合有更显著的疗效。Mylotarg是由抗CD33单抗与calicheamicin构成的偶联物,已获批准用于治疗急性复发性髓性白血病[sup][/sup]。表皮细胞生长因子受体(EGFr)在人的鳞癌、乳腺癌和脑胶质瘤等均有较高的表达。有报道,抗EGFr单抗与长春碱衍生物的偶联物在裸鼠体内试验,显示良好的抗癌效果。抗EGFr的人鼠嵌合抗体已进入临床研究。血管内皮生长因子(VEGF)在血管生成中有重要作用。据报道,抗VEGF的中和性单抗具有广谱的抗肿瘤作用,对移植于裸鼠的人体癌瘤有显著疗效[sup][/sup]。[b]三 单抗诱发肿瘤细胞凋亡[/b][align=left] 3.1 通过免疫细胞表面抗原的交联作用而诱导恶性肿瘤细胞的凋亡[/align]用于治疗血液系统恶性肿瘤的单克隆抗体药物大多是通过免疫细胞表面抗原的交联作用诱导恶性肿瘤细胞凋亡而起作用的,如目前用的抗-CD20的单克隆抗体——美罗华。其单克隆抗体的作用机制是通过诱导CD20分子在B细胞膜上的脂筏区聚集,再在一系列激酶的作用下使脂筏信号传导区域的CD20分子亲和性增强,从而形成CD20交联形式；交联的CD20分子启动了细胞内凋亡信号的传导通路,使线粒体释放出细胞色素C,激活下游的caspase级联反应,最终导致细胞凋亡[sup][/sup]。3.2 作用于恶性肿瘤细胞膜上的生长因子及其受体而诱导细胞凋亡许多生长因子及其受体通过作用于细胞的存活途径、刺激细胞的有丝分裂、促进细胞的生长增殖来阻止细胞凋亡。与正常细胞中生长因子信号传导的严格调控相比,肿瘤细胞中的失控则导致细胞的恶性增殖,从而使恶性细胞获得“永生”。单克隆抗体通过作用于恶性肿瘤细胞膜上的生长因子及其受体可阻断存活信号传导通路,从而导致其凋亡,同时还能对化疗和放疗有正协同作用。目前主要集中在对血管内皮生长因子(VEGF)及其受体、表皮生长因子受体(EGFR)等的研究。美国FDA于2006年批准了第一个用于治疗头颈部鳞状细胞癌的单克隆抗体药物——Cetuximab,它为一种IgG1单克隆抗体,主要通过干扰癌细胞表面EGFR的生长,从而减少癌细胞进入正常组织的概率,控制癌细胞的转移,达到抗癌目的[sup][/sup]。最初想到制备针对恶性肿瘤凋亡相关分子的单克隆抗体药物时,虽然从理论上来说无疑是给人们注入了一针兴奋剂,但在实际应用中则并不然,所以在通过单克隆抗体药物诱导恶性肿瘤细胞凋亡的研究和治疗中,还有待进一步开发新的、更经济、更有效地药物。[b]四　 单克隆抗体耦联物[/b]4.1 抗体与化疗药物耦联目前,国内外研究较多的与单克隆抗体耦联的化学药物有平阳霉素、柔红霉素、丝裂霉素、多柔比星(阿霉素)、顺铂以及长春碱类衍生物等。同时还可以通过脂质体靶向制剂作为化疗药靶向治疗肿瘤,利用脂质体制剂将药物导向靶标进行有选择性地杀伤癌细胞和抑制癌细胞的繁殖,以达到提高疗效和高度定向作用。目前已上市的脂质体有复方氟脲嘧多相脂质体、喜树碱多相脂质体、阿霉素脂质体和紫杉醇脂质体等。4.2 抗体导向酶耦联利用抗体与肿瘤细胞表面抗原的特异性结合,将前体药物的专一性活化酶与单抗耦联,导向输入到靶细胞部分,再注入前体药物,使其在酶的作用下转化为活性药物,进而杀伤肿瘤细胞[sup][/sup]。目前这种用作前体药物的抗癌药有苦杏仁苷、氮芥、鬼臼乙叉苷、阿霉素、丝裂霉素等。而作为活化前体药物的导向酶有碱性磷酸酶、青霉素V或G酰胺酶、羧基酶肽、胸腺嘧啶核苷酶、β葡萄苷酶等。临床研究表明，单抗耦联物对于抗药性肿瘤细胞仍显示较强的杀伤活性。对由于长期使用氨甲蝶呤而出现抗药性的成骨肉瘤细胞,单抗氨甲蝶呤耦联物仍显示较强的杀伤作用。对于具有多药抗药性(MDR)的肿瘤细胞,抗P-170糖蛋白单抗构成的免疫毒素可显示选择性杀伤作用[sup][/sup]。这说明,单抗药物有可能用于克服肿瘤细胞抗药性。[b]五　　单克隆抗体靶向药物[/b]单抗靶向药物是利用单抗对肿瘤表面相关抗原或特定的受体特异性识别,从而把药物直接导向肿瘤细胞,提高药物的疗效,降低药物对循环系统及其他部位的毒性。研究表明,单抗靶向药物具有很好的疗效,在免疫偶联物对移植于裸鼠的相应人体肿瘤生长有抑制作用。免疫偶联物与相应的游离物比较,具有更高更好的疗效和较低的细胞毒性[sup][/sup]。单克隆抗体体积小,能更有效地透入肿瘤；分子小、消除快、累积毒性小；所携带的弹头脱离后,可较快被清除 循环中免疫靶向结合物对靶细胞的竞争作用小；半衰期短；穿透性好；能穿过血脑屏障[sup][/sup],因而还可以作为新一代靶向载体。与化学药物、毒素、放射性核素、生物因子、基因、分化诱导剂、光敏剂、酶等物质构成单克隆抗体靶向药物,把杀伤肿瘤细胞的活性物质特异的输送到肿瘤部位,利用单抗对肿瘤表面相关抗原或特定的受体特异性识别,从而把药物直接导向肿瘤细胞,提高药物疗效,降低药物对循环系统及其他部位的毒性。近年来,随着医学、药学和生物工程学及技术的进步,临床对肿瘤的根治和对癌细胞的攻击锁定于表皮生长因子和血管内皮生长因子等靶位,使药物治疗的切入点由细胞水平提升到分子和抗体水平,从而提高了肿瘤综合治疗的效果。[align=center]六　　人源化单克隆抗体[/align]单克隆抗体是近年竞相开发的品种,自1997年第1个单克隆抗体rituximab通过食品与药物管理局(FDA)批准应用于临床以来,目前已经上市的单克隆抗体靶向药物的疗效令人瞩目,在抗肿瘤、类风湿性关节炎和自身免疫系统缺陷治疗领域得到了有力的推广,其以独特的作用优势,在肿瘤的治疗中不但能够选择性杀伤癌细胞,且在体内表现出特异的分布特性,具有高效、低毒的特点,从而在生物技术产品领域中占据了1/3的市场[sup][/sup]。目前用于治疗肿瘤的单克隆抗体药已有多个,包括伊珠单抗奥加米星、帕尼单抗、曲妥珠单抗等。伊珠单抗奥加米星又名CMC-544，是以人源化抗CD22的抗体伊珠单抗与 CalichDMH偶联形成的ADC药物，用来治疗复发性或难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤（B cell-NHL）和急性淋巴细胞白血病（ALL），目前已经进入临床 III期试验[sup][/sup]。帕尼单抗是一种IgG2单克隆抗体完全人源化可以与EGFR高度特异性地结合，进而阻断配体诱导的信号激活，从而抑制肿瘤生长。有临床研究选择既往未治疗过的ⅢB或Ⅳ期非小细胞肺癌患者比较卡铂(AUC=6，每3周)，加紫杉醇(200mg/m21次/3周) 联合或不联合帕尼单抗(2.5 mg/m2，1次/周) 化疗的疗效及其安全性。研究结果显示，单纯化疗组与帕尼单抗联合化疗组之间在PFS(5.3个月对比4.2个月、P=0.55)和总生存( Overall survival，OS)(8.0个月对比8.5个月，P =0.81)上均无显著差异。结果提示帕尼单抗联合一线化疗方案可能对晚期非小细胞肺癌无明显疗效[sup][/sup]。曲妥珠单抗是一种抗Her2的单克隆抗体，他可以和肿瘤细胞的HER2/neu特异性地结合，从而阻断细胞内生长信号的转导，同时曲妥珠单抗还可以诱导体内巨噬细胞以及自然杀伤细胞攻击肿瘤细胞，以达到抑制和杀伤肿瘤细胞的目的。比较用或不用曲妥珠单抗联合一线化疗方案用以治疗ⅡB/Ⅲ期HER2/neu阳性的 NSCLC患者差异的两项大型的随机Ⅱ期临床试验，其结果显示两个试验结论相似，曲妥珠单抗不能提高化疗的疗效,但也不加重化疗的不良反应。试验中HER2/neu值为3+的患者对曲妥珠单抗治疗的反应性较好，提示曲妥珠单抗对这一较少见类型的NSCLC效果要更好[sup][/sup]。在临床治疗中使用鼠派生单抗的主要障碍之一是产生人抗鼠抗体(HAMA)反应,通过基因工程技术制备嵌合抗体的I-IPdVIA反应率较鼠源性单抗低,但完全的人源抗体才是单抗药物的发展目标。噬茵体抗体库技术和转基因小鼠技术是制备完全人源单抗的两种方法[sup][/sup]。因此,只有不断地完善单克隆抗体人源化的技术,才能更好地将完全人源化的单克隆抗体用于肿瘤分子靶向治疗中,从而使医学界迈向更高的台阶。[b]七　　问题与对策[/b]在限制单克隆抗体临床治疗效果的因素有:(l)循环免疫复合物导致的肝肾功能损害。(2)可溶性肿瘤抗原释放造成的体液中的封闭作用。(3)异种蛋白反应。(4)特异性还不够专一,引起了正常细胞的伤害。(5)天然免疫功能低下(如补体介异的细胞毒,网状内皮系统清除和ADCC作用等)。(6)主要的问题还在这种免疫疗法会导致靶细胞(肿瘤细胞)上抗原的转换。为了解决这些问题,今后的研究应着重:(1)制备对肿瘤抗原有高度特异性的单克隆抗体。(2)选择不易诱导抗原转换的单克隆抗体。(3)研究副作用较少,既安全疗效又高的偶联制剂。单抗（Mab）药物存在的一个最关键问题就是人抗鼠抗体反应（HAMA）。由于用于临床研究的Mab药物一般使用鼠源Mab,这不可避免地会引起HAMA反应,所以尽量避免HAMA反应这一副作用才是Mab药物能否真正适合治疗肿瘤性疾病的重点[sup][/sup]。近些年来,Mab药物的研究主要是向减轻宿主对外源抗体的排斥,促进抗体人源化,改变抗体的氨基酸序列而增加或降低该抗体的生物学效应,加抗体的亲和力,制备双特异性抗体,改造抗体重链恒定区以增强抗体功能,以及寻找新的分子靶点(相对特异的肿瘤抗原)等方向发展[sup][/sup]。Mab药物的不断更新,必将为全球的肿瘤患者带来更大的希望。[align=center]八　　总结与展望[/align]目前肿瘤治疗中使用最广泛的仍是化疗以及放射性疗法,其毒副作用较大。随着基因工程技术和DNA重组技术的兴起,利用单克隆抗体治疗肿瘤已经日渐取代副作用较大的传统疗法而成为新的发展趋向。所以,如何研制更多的单克隆抗体以及怎样更好的利用单克隆抗体治疗肿瘤,将成为肿瘤治疗研究中的又一艰巨任务。同时,生物技术以及抗肿瘤化学药物的发展也必将推动单抗药物的发展与进步,单克隆抗体药物将在各种肿瘤的治疗中发挥越来越重要的作用。在未来10年内,单克隆抗体药将成为国内、外生物药品发展的主旋律。此外，利用与肿瘤细胞相关抗原的特异结合力,相应的单克隆抗体可以用于肿瘤早期诊断和预后判定。例如用放射标记抗体能够确定肿瘤存在的位置,扩散的部位和范围,以便确定手术时机和化疗方案。通过测定抗体结合白血病细胞的增减,可以检查白血病的化疗效果[sup][/sup]。利用单克隆抗体检测某些癌的特异性产物,如前列腺癌产生的酸性磷酸酶,绒毛膜上皮癌产生的促性腺激素,结肠癌产生的癌胚抗原及肝癌产生的甲胎蛋白等,有助于癌肿的早期诊断[sup][/sup]。单克隆抗体在肿瘤的治疗中的作用功不可没，但同时也面临着巨大的挑战，例如如何选择优势人群、进一步提高疗效、降低不良反应的发生都是需要进一步解决的。如贝伐单抗的突出不良反应是出血，在NCCN指南中特别指出贝伐单抗仅适用非鳞癌的[sup][/sup]，既往无咯血史的患者，限制了贝伐单抗的临床应用。而其他大部分单克隆抗体均需与其他化疗药物联用，单独应用的疗效仍有限，选择合适的指标以及合适人群应用单克隆抗体仍任重而道远。[b]参考文献[/b] 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多数抗肿瘤药物因其本身的难溶性而无法实现有效的靶向递送，进而严重影响其在临床方面的应用。紫杉醇（Paclitaxel, PTX）是目前临床上应用较为广泛的难溶性抗肿瘤药物之一，其对肺癌、卵巢癌、乳腺癌等均具有很好的治疗作用。为了解决其难溶问题，现用临床注射制剂（Taxol®）是将其溶解于聚氧乙烯蓖麻油和无水乙醇的混合溶媒后再行给药。然而，该制剂因缺乏靶向性，对其他正常组织产生明显的毒副作用；而且添加的聚氧乙烯蓖麻油在体内降解时会释放组胺，引起严重的过敏反应。因此，开发方便安全的靶向给药系统对PTX的临床应用有重要的研究意义。 近日，中科院过程工程研究所马光辉研究员领导的团队开发出了一种新型的难溶性抗肿瘤药物的纳米靶向给药系统（如图所示）。首先，利用O/W/O复乳液法并结合程序升温法，成功地将PTX以纳米晶形式原位装载于亲水性材料羧化壳聚糖纳米球中，并结合快速膜乳化技术实现了纳米球粒径的均一性。在此基础上，研究人员利用纳米球表面的羧基，引入具有隐形效果的聚乙二醇（PEG）链和靶向肿瘤细胞的RGD肽，最终制得兼具隐形和靶向能力的纳米给药系统。 后续的体外细胞及体内荷瘤小鼠模型实验表明，该制剂能够有效延长药物在体内的循环周期，改善纳米球对肿瘤细胞的亲和能力，提高药物生物利用度。另外，与传统的注射制剂相比，该制剂还具有很低的毒副作用。 上述研究工作已发表在Molecular Pharmceutics（2012, 9, 1736-1747）上，审稿人认为这是一项有趣的工作，方法新颖。该研究工作受到973项目（2009CB930300）和国家自然科学基金（20820102036, 21161160555）的资助。http://www.cas.cn/ky/kyjz/201207/W020120720343496926834.jpg PTX靶向纳米给药系统示意图

作者：李像题目：载抗肿瘤药物PLGA微球的研究期刊：华南理工大学年份：2010链接：http://www.cnki.net/KCMS/detail/detail.aspx?dbcode=CMFD&QueryID=4&CurRec=68&dbname=CMFDLAST2011&filename=2010229180.nh&urlid=&yx=

[align=center]抗肿瘤单克隆抗体药物的研究进展[/align][align=center] [/align][align=center]摘　　要[/align][align=center] [/align]　通过淋巴细胞杂交瘤技术或基因工程技术制备单克隆抗体药物,已经成为生物制药领域的一个重要方面,特别是对抗肿瘤单克隆抗体药物的研究已获得了重要进展。多年来,许多研究证实了抗肿瘤单克隆抗体药物的作用,为其应用于肿瘤治疗提供了重要依据。这类药物的特异性强，疗效显著。本文主要就近年来抗肿瘤单克隆抗体药物的研究进展进行了综述，并对抗肿瘤单克隆抗体药物的发展前景进行了展望。[align=left] [/align][align=left]关键词：抗肿瘤；单克隆抗体；研究进展[/align][align=center] [/align][align=center] [/align][b]一 引言[/b]抗肿瘤单抗药物因与烷化剂、抗代谢药、抗肿瘤抗生素、铂类配合物、植物药等抗肿瘤药物相比,具有高效价、高特异性、血清交叉反应少等特点与优点,在肿瘤治疗中起着不可替代的作用。单抗药物是当前生物技术药物领域甚为活跃的部分。针对特定的分子靶点(抗原),单抗有高度特异性。针对各种不同的抗原,可以制备为数众多的、各不相同的单抗；因此,作为药物来源,单抗又具有高度多样性。由于其特异性和多样性,研制单抗药物有巨大的潜力。单克隆抗体药物治疗恶性瘤主要机制有两种[sup][/sup]:一是利用单克隆抗体本身来阻断癌细胞生长的信号,单克隆抗体在癌细胞膜外与生长因子竞争结合受体,阻断信号传递过程,从而阻止癌细胞的生长和扩散,诱导细胞凋亡或者间接激活宿主的抗肿瘤免疫反应；二是利用单克隆抗体作为药物载体的靶向治疗,如将有细胞毒性的药物或有放射性的药物靶向性的运送到肿瘤细胞,从而杀伤肿瘤细胞。目前,国际上与肿瘤治疗相关的抗体研究主要集中在将抗体与耦联物作用后直接杀伤肿瘤细胞,利用抗体促进肿瘤细胞凋亡和抑制肿瘤血管生成等方面。此外，研究表明静脉内注射抗肿瘤单抗,在肿瘤部位的浓度较高,显示特异性定位；单抗与药物的偶联物通常仍保留原来单抗的分布特征,在靶肿瘤的浓度较高[sup][/sup]。[align=center]二　　单克隆抗体药物作用靶点[/align]特定受体或特定的基因表达蛋白可能作为单抗药物的靶点。Rituxan是以B细胞的CD20分子作为靶点的人鼠嵌合抗体,对非霍奇金氏B细胞淋巴瘤有疗效,是第一个获美国FDA批准用于治疗恶性肿瘤的单抗。Herceptin是抗HER-2/neu癌基因编码蛋白的单抗,临床研究对乳腺癌有效,与化疗药物联合有更显著的疗效。Mylotarg是由抗CD33单抗与calicheamicin构成的偶联物,已获批准用于治疗急性复发性髓性白血病[sup][/sup]。表皮细胞生长因子受体(EGFr)在人的鳞癌、乳腺癌和脑胶质瘤等均有较高的表达。有报道,抗EGFr单抗与长春碱衍生物的偶联物在裸鼠体内试验,显示良好的抗癌效果。抗EGFr的人鼠嵌合抗体已进入临床研究。血管内皮生长因子(VEGF)在血管生成中有重要作用。据报道,抗VEGF的中和性单抗具有广谱的抗肿瘤作用,对移植于裸鼠的人体癌瘤有显著疗效[sup][/sup]。[b]三 单抗诱发肿瘤细胞凋亡[/b][align=left] 3.1 通过免疫细胞表面抗原的交联作用而诱导恶性肿瘤细胞的凋亡[/align]用于治疗血液系统恶性肿瘤的单克隆抗体药物大多是通过免疫细胞表面抗原的交联作用诱导恶性肿瘤细胞凋亡而起作用的,如目前用的抗-CD20的单克隆抗体——美罗华。其单克隆抗体的作用机制是通过诱导CD20分子在B细胞膜上的脂筏区聚集,再在一系列激酶的作用下使脂筏信号传导区域的CD20分子亲和性增强,从而形成CD20交联形式；交联的CD20分子启动了细胞内凋亡信号的传导通路,使线粒体释放出细胞色素C,激活下游的caspase级联反应,最终导致细胞凋亡[sup][/sup]。3.2 作用于恶性肿瘤细胞膜上的生长因子及其受体而诱导细胞凋亡许多生长因子及其受体通过作用于细胞的存活途径、刺激细胞的有丝分裂、促进细胞的生长增殖来阻止细胞凋亡。与正常细胞中生长因子信号传导的严格调控相比,肿瘤细胞中的失控则导致细胞的恶性增殖,从而使恶性细胞获得“永生”。单克隆抗体通过作用于恶性肿瘤细胞膜上的生长因子及其受体可阻断存活信号传导通路,从而导致其凋亡,同时还能对化疗和放疗有正协同作用。目前主要集中在对血管内皮生长因子(VEGF)及其受体、表皮生长因子受体(EGFR)等的研究。美国FDA于2006年批准了第一个用于治疗头颈部鳞状细胞癌的单克隆抗体药物——Cetuximab,它为一种IgG1单克隆抗体,主要通过干扰癌细胞表面EGFR的生长,从而减少癌细胞进入正常组织的概率,控制癌细胞的转移,达到抗癌目的[sup][/sup]。最初想到制备针对恶性肿瘤凋亡相关分子的单克隆抗体药物时,虽然从理论上来说无疑是给人们注入了一针兴奋剂,但在实际应用中则并不然,所以在通过单克隆抗体药物诱导恶性肿瘤细胞凋亡的研究和治疗中,还有待进一步开发新的、更经济、更有效地药物。[b]四　 单克隆抗体耦联物[/b]4.1 抗体与化疗药物耦联目前,国内外研究较多的与单克隆抗体耦联的化学药物有平阳霉素、柔红霉素、丝裂霉素、多柔比星(阿霉素)、顺铂以及长春碱类衍生物等。同时还可以通过脂质体靶向制剂作为化疗药靶向治疗肿瘤,利用脂质体制剂将药物导向靶标进行有选择性地杀伤癌细胞和抑制癌细胞的繁殖,以达到提高疗效和高度定向作用。目前已上市的脂质体有复方氟脲嘧多相脂质体、喜树碱多相脂质体、阿霉素脂质体和紫杉醇脂质体等。4.2 抗体导向酶耦联利用抗体与肿瘤细胞表面抗原的特异性结合,将前体药物的专一性活化酶与单抗耦联,导向输入到靶细胞部分,再注入前体药物,使其在酶的作用下转化为活性药物,进而杀伤肿瘤细胞[sup][/sup]。目前这种用作前体药物的抗癌药有苦杏仁苷、氮芥、鬼臼乙叉苷、阿霉素、丝裂霉素等。而作为活化前体药物的导向酶有碱性磷酸酶、青霉素V或G酰胺酶、羧基酶肽、胸腺嘧啶核苷酶、β葡萄苷酶等。临床研究表明，单抗耦联物对于抗药性肿瘤细胞仍显示较强的杀伤活性。对由于长期使用氨甲蝶呤而出现抗药性的成骨肉瘤细胞,单抗氨甲蝶呤耦联物仍显示较强的杀伤作用。对于具有多药抗药性(MDR)的肿瘤细胞,抗P-170糖蛋白单抗构成的免疫毒素可显示选择性杀伤作用[sup][/sup]。这说明,单抗药物有可能用于克服肿瘤细胞抗药性。[b]五　　单克隆抗体靶向药物[/b]单抗靶向药物是利用单抗对肿瘤表面相关抗原或特定的受体特异性识别,从而把药物直接导向肿瘤细胞,提高药物的疗效,降低药物对循环系统及其他部位的毒性。研究表明,单抗靶向药物具有很好的疗效,在免疫偶联物对移植于裸鼠的相应人体肿瘤生长有抑制作用。免疫偶联物与相应的游离物比较,具有更高更好的疗效和较低的细胞毒性[sup][/sup]。单克隆抗体体积小,能更有效地透入肿瘤；分子小、消除快、累积毒性小；所携带的弹头脱离后,可较快被清除 循环中免疫靶向结合物对靶细胞的竞争作用小；半衰期短；穿透性好；能穿过血脑屏障[sup][/sup],因而还可以作为新一代靶向载体。与化学药物、毒素、放射性核素、生物因子、基因、分化诱导剂、光敏剂、酶等物质构成单克隆抗体靶向药物,把杀伤肿瘤细胞的活性物质特异的输送到肿瘤部位,利用单抗对肿瘤表面相关抗原或特定的受体特异性识别,从而把药物直接导向肿瘤细胞,提高药物疗效,降低药物对循环系统及其他部位的毒性。近年来,随着医学、药学和生物工程学及技术的进步,临床对肿瘤的根治和对癌细胞的攻击锁定于表皮生长因子和血管内皮生长因子等靶位,使药物治疗的切入点由细胞水平提升到分子和抗体水平,从而提高了肿瘤综合治疗的效果。[align=center]六　　人源化单克隆抗体[/align]单克隆抗体是近年竞相开发的品种,自1997年第1个单克隆抗体rituximab通过食品与药物管理局(FDA)批准应用于临床以来,目前已经上市的单克隆抗体靶向药物的疗效令人瞩目,在抗肿瘤、类风湿性关节炎和自身免疫系统缺陷治疗领域得到了有力的推广,其以独特的作用优势,在肿瘤的治疗中不但能够选择性杀伤癌细胞,且在体内表现出特异的分布特性,具有高效、低毒的特点,从而在生物技术产品领域中占据了1/3的市场[sup][/sup]。目前用于治疗肿瘤的单克隆抗体药已有多个,包括伊珠单抗奥加米星、帕尼单抗、曲妥珠单抗等。伊珠单抗奥加米星又名CMC-544，是以人源化抗CD22的抗体伊珠单抗与 CalichDMH偶联形成的ADC药物，用来治疗复发性或难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤（B cell-NHL）和急性淋巴细胞白血病（ALL），目前已经进入临床 III期试验[sup][/sup]。帕尼单抗是一种IgG2单克隆抗体完全人源化可以与EGFR高度特异性地结合，进而阻断配体诱导的信号激活，从而抑制肿瘤生长。有临床研究选择既往未治疗过的ⅢB或Ⅳ期非小细胞肺癌患者比较卡铂(AUC=6，每3周)，加紫杉醇(200mg/m21次/3周) 联合或不联合帕尼单抗(2.5 mg/m2，1次/周) 化疗的疗效及其安全性。研究结果显示，单纯化疗组与帕尼单抗联合化疗组之间在PFS(5.3个月对比4.2个月、P=0.55)和总生存( Overall survival，OS)(8.0个月对比8.5个月，P =0.81)上均无显著差异。结果提示帕尼单抗联合一线化疗方案可能对晚期非小细胞肺癌无明显疗效[sup][/sup]。曲妥珠单抗是一种抗Her2的单克隆抗体，他可以和肿瘤细胞的HER2/neu特异性地结合，从而阻断细胞内生长信号的转导，同时曲妥珠单抗还可以诱导体内巨噬细胞以及自然杀伤细胞攻击肿瘤细胞，以达到抑制和杀伤肿瘤细胞的目的。比较用或不用曲妥珠单抗联合一线化疗方案用以治疗ⅡB/Ⅲ期HER2/neu阳性的 NSCLC患者差异的两项大型的随机Ⅱ期临床试验，其结果显示两个试验结论相似，曲妥珠单抗不能提高化疗的疗效,但也不加重化疗的不良反应。试验中HER2/neu值为3+的患者对曲妥珠单抗治疗的反应性较好，提示曲妥珠单抗对这一较少见类型的NSCLC效果要更好[sup][/sup]。在临床治疗中使用鼠派生单抗的主要障碍之一是产生人抗鼠抗体(HAMA)反应,通过基因工程技术制备嵌合抗体的I-IPdVIA反应率较鼠源性单抗低,但完全的人源抗体才是单抗药物的发展目标。噬茵体抗体库技术和转基因小鼠技术是制备完全人源单抗的两种方法[sup][/sup]。因此,只有不断地完善单克隆抗体人源化的技术,才能更好地将完全人源化的单克隆抗体用于肿瘤分子靶向治疗中,从而使医学界迈向更高的台阶。[b]七　　问题与对策[/b]在限制单克隆抗体临床治疗效果的因素有:(l)循环免疫复合物导致的肝肾功能损害。(2)可溶性肿瘤抗原释放造成的体液中的封闭作用。(3)异种蛋白反应。(4)特异性还不够专一,引起了正常细胞的伤害。(5)天然免疫功能低下(如补体介异的细胞毒,网状内皮系统清除和ADCC作用等)。(6)主要的问题还在这种免疫疗法会导致靶细胞(肿瘤细胞)上抗原的转换。为了解决这些问题,今后的研究应着重:(1)制备对肿瘤抗原有高度特异性的单克隆抗体。(2)选择不易诱导抗原转换的单克隆抗体。(3)研究副作用较少,既安全疗效又高的偶联制剂。单抗（Mab）药物存在的一个最关键问题就是人抗鼠抗体反应（HAMA）。由于用于临床研究的Mab药物一般使用鼠源Mab,这不可避免地会引起HAMA反应,所以尽量避免HAMA反应这一副作用才是Mab药物能否真正适合治疗肿瘤性疾病的重点[sup][/sup]。近些年来,Mab药物的研究主要是向减轻宿主对外源抗体的排斥,促进抗体人源化,改变抗体的氨基酸序列而增加或降低该抗体的生物学效应,加抗体的亲和力,制备双特异性抗体,改造抗体重链恒定区以增强抗体功能,以及寻找新的分子靶点(相对特异的肿瘤抗原)等方向发展[sup][/sup]。Mab药物的不断更新,必将为全球的肿瘤患者带来更大的希望。[align=center]八　　总结与展望[/align]目前肿瘤治疗中使用最广泛的仍是化疗以及放射性疗法,其毒副作用较大。随着基因工程技术和DNA重组技术的兴起,利用单克隆抗体治疗肿瘤已经日渐取代副作用较大的传统疗法而成为新的发展趋向。所以,如何研制更多的单克隆抗体以及怎样更好的利用单克隆抗体治疗肿瘤,将成为肿瘤治疗研究中的又一艰巨任务。同时,生物技术以及抗肿瘤化学药物的发展也必将推动单抗药物的发展与进步,单克隆抗体药物将在各种肿瘤的治疗中发挥越来越重要的作用。在未来10年内,单克隆抗体药将成为国内、外生物药品发展的主旋律。此外，利用与肿瘤细胞相关抗原的特异结合力,相应的单克隆抗体可以用于肿瘤早期诊断和预后判定。例如用放射标记抗体能够确定肿瘤存在的位置,扩散的部位和范围,以便确定手术时机和化疗方案。通过测定抗体结合白血病细胞的增减,可以检查白血病的化疗效果[sup][/sup]。利用单克隆抗体检测某些癌的特异性产物,如前列腺癌产生的酸性磷酸酶,绒毛膜上皮癌产生的促性腺激素,结肠癌产生的癌胚抗原及肝癌产生的甲胎蛋白等,有助于癌肿的早期诊断[sup][/sup]。单克隆抗体在肿瘤的治疗中的作用功不可没，但同时也面临着巨大的挑战，例如如何选择优势人群、进一步提高疗效、降低不良反应的发生都是需要进一步解决的。如贝伐单抗的突出不良反应是出血，在NCCN指南中特别指出贝伐单抗仅适用非鳞癌的[sup][/sup]，既往无咯血史的患者，限制了贝伐单抗的临床应用。而其他大部分单克隆抗体均需与其他化疗药物联用，单独应用的疗效仍有限，选择合适的指标以及合适人群应用单克隆抗体仍任重而道远。[b]参考文献[/b] Adams GP, Weiner LM．Monoclonalantibody therapy of cancer ．Nat Biotechnol，2005，23（9）：1147~1148 甄永苏．抗肿瘤抗生素和单克隆抗体药物的研究进展．中国抗生素杂志，2002，27（1）：1~5 Sievers E L, Larson R A, Stadtmauer E A, [i]et al[/i]．Effica-cy and safety ofgemtuzumab ozogamicin in patients withCD33-positive acute myeloid leukemia infirst relapse ．Clin Oncol，2001，19（21）：3244~3246 Kamiya K, Konno H, Tanaka T, [i]et al[/i]．Antitumor effect on humangastric cancer and induction of apoptosis by vascular endothelial growth factorneutralizing antibody ．Jpn J Cancer Res，1999，4（21）：794~798 邹学，李俊，尹庆春．单克隆抗体药物诱发肿瘤细胞凋亡的研究进展．总装备部医学学报，2008，10（2）：115~117 Rao AV, Schmader K．Monoclonalantibodies as targeted therapy in hematologic malignancies in older adults ．Am J GeriatrPharmacother，2007，5（3）：247~250 杨海东，罗傲雪，范益军．单克隆抗体在治疗肿瘤中的研究进展．时珍国医国药，2007，18（11）：2685~2686 甄红英，薛玉川，甄永苏．抗肿瘤抗生素C1027抑制血管生成及其抗肿瘤转移作用．中华医学杂志，1997，77（21）：657~660 刘霆．抗肿瘤单克隆抗体靶向药物的研究进展．国外医学生理、病理科学与临床分册，2003，23（3）：254~257 Plw a JL，Britta E，Jayne L，[i]et al[/i]．Targeting rat anti-mouse 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3月15日，复旦大学与美国HUYA（沪亚）公司在上海达成协议，复旦大学生命科学学院教授杨青将具有自主知识产权的用于肿瘤免疫治疗的IDO抑制剂有偿许可给美国HUYA公司。此次许可转让将至多为复旦大学和杨青教授带来6500万美元的收益。据了解，IDO抑制剂作为具有新药靶、新机制的药物，可应用于治疗肿瘤、阿尔茨海默病、抑郁症、白内障等多种重大疾病，社会、经济效益前景广阔。目前，国外医药行业对于IDO抑制剂药物的市场前景颇为看好，多家国外知名药企均宣布要加入IDO抑制剂的研发竞争。但现有的IDO抑制剂普遍抑制效力低下，尚无IDO抑制剂药物问世。截至目前，美国New link Genetics公司与美国Incyte公司研发的相关化合物已经进入了临床试验阶段。而杨青带头研发的新型IDO抑制剂，已经申请了国内专利和PCT国际专利，有望成为第三个进入临床实验研究的IDO抑制剂。据悉，协议签订后，美国HUYA公司将向复旦大学支付一定额度的首付款。若该IDO抑制剂在在国外临床试验结果取得优效；在欧盟、美国、日本成功上市；以及年销售额达到不同的目标后，美国HUYA公司向复旦大学支付累计不超过6500万美金的各项里程碑付款来源：澎湃新闻网

[center]靶向药物治疗肿瘤效果明显 市场潜力巨大[/center]近日，由阿斯利康举办的我国首届CSCO靶向治疗知识竞赛在上海、北京、广州3个赛区正式拉开序幕，据阿斯利康公司透露，此次竞赛的目的在于将肿瘤靶向治疗这一先进的治疗方法更广泛、更正确地应用于肿瘤的临床治疗中，从而通过多学科、多途径的治疗，尽可能地提高疗效，改善患者的生活质量。 据了解，肿瘤的发病率不断上升，其中肺癌是目前全球死亡率最高的肿瘤疾病之一。而近年来，我国肺癌尤其是非小细胞肺癌的发病率呈逐年上升的趋势。与此同时，作为治疗晚期非小细胞肺癌最常用的一种手段，化疗的疗效却已经进入了一个瓶颈阶段。 据中山大学肿瘤医院副院长林桐榆教授介绍，临床经验证明，化疗对非小细胞肺癌治疗的有效率一般在30%～40%左右，如何进一步提高疗效，改善患者的生活质量，延长患者的生存时间备受关注。肿瘤靶向治疗作为21世纪肿瘤治疗的热点，其优势在于，它以癌细胞作为特异性靶点，能够准确地作用于肿瘤，因此不会或者很少伤害正常细胞，产生的不良反应相对较小，已被证实能在多种肿瘤的治疗包括非小细胞肺癌、淋巴瘤、头颈癌、乳腺癌、结直肠癌等多种肿瘤的治疗中起到很大的作用。信息来源:医药经济报

来源: 中国科技网　　肿瘤为了获得营养，会不断产生新血管，作为补充营养的通道。日本研究人员日前宣布，他们发现了一个能促使肿瘤产生新血管的基因。这一成果将有助今后开发出新的癌症治疗药物。　　研究人员曾发现血管内皮生长因子基因与肿瘤新生血管有关，且已开发出数种阻碍这种基因发挥作用的药物，不过有时患者会产生抗药性，有时还会出现副作用。　　日本三重大学教授田中利男率领的研究小组利用自己开发的斑马鱼改良品种“三重小町”展开实验。斑马鱼是一种小型热带鱼，但是基因序列约有80％与人类基因组相同，所以经常被用于科学实验。　　研究人员将前列腺癌细胞植入斑马鱼体内后，发现一种名为“ZMYND8”的基因表达增强后，肿瘤就容易生成新的血管。而利用药物遏制这种基因的功能后，新血管的生成也随之受到遏制。研究人员随后利用人脐带静脉血管内皮细胞展开实验，也获得了同样效果。　　田中利男说：“今后科学界有望通过遏制这一基因的功能，开发出新的癌症治疗药物。”

选择性杀伤肿瘤细胞而减轻对正常组织的损伤是目前治疗肿瘤策略所面临的重大挑战。研究表明，由于肿瘤细胞的快速增殖，实体瘤细胞通常处于氧气、葡萄糖或其他营养物质匮乏的状态。因此，靶向葡萄糖缺乏的肿瘤细胞可能会成为选择性杀伤肿瘤细胞的一个新策略。 牛蒡子苷元是临床常用传统中药牛蒡子的主要活性成分。现有研究表明，牛蒡子苷元具有抗肿瘤活性，能够在多种肿瘤模型中有效抑制肿瘤生长。中科院上海药物研究所俞强课题组对牛蒡子苷元的抗肿瘤机制进行了深入研究，发现在葡萄糖缺乏条件下，牛蒡子苷元通过抑制线粒体呼吸造成肿瘤细胞内ATP水平下降以及活性氧族水平升高，从而促使肿瘤细胞死亡。 研究同时还发现，牛蒡子苷元和糖酵解抑制剂2-脱氧-D-葡萄糖联合使用能够选择性杀伤肿瘤细胞，而对正常细胞的毒性较低。 该项研究成果为用中药治疗肿瘤提供了新的依据和策略。相关论文已在线发表于Biochemical Pharmacology杂志。 该研究工作得到了国家自然科学基金和国家重大科技专项的资助。 论文链接http://www.cas.cn/ky/kyjz/201208/W020120806465949579476.jpg中药牛蒡子治疗肿瘤的机理研究取得进展

雷公藤内酯醇是中药雷公藤的主要生物活性成分，具有包括抗肿瘤在内的多重生物学作用。中科院上海药物研究所缪泽鸿课题组、李援朝课题组、丁健课题组与意大利博洛尼亚大学Giovanni Capranico实验室合作，在雷公藤内酯醇及其衍生物的抗肿瘤作用和机制研究中取得阶段性进展。 在阐明C14β位羟基取代的雷公藤内酯醇衍生物具有选择性体内抗肿瘤作用 (J Med Chem. 2009; 52: 5115–5123) 的基础上，研究发现雷公藤内酯醇可升高细胞内低氧诱导因子1α(HIF-1α)水平却降低其转录活性，与其抗肿瘤作用相关 (Mol Cancer. 2010; 9:268)。已有研究显示，雷公藤内酯醇可以与通用转录因子TFIIH大亚基XPB直接结合，并引起RNA聚合酶II(RNAPII)大亚基Rpb1降解。 该合作研究深入揭示了雷公藤内酯醇作用于这一核心靶点的分子基础和意义。雷公藤内酯醇降低Rpb1水平与其细胞毒活性紧密相关，即阻滞RNAPII于基因的启动子处，减少基因启动子和外显子处染色质结合的RNAPII，增加Rpb1羧基末端结构域的磷酸化 (5位丝氨酸) 和泛素化。蛋白酶体抑制剂或CDK7抑制剂可减低雷公藤内酯醇降解Rpb1的能力。研究人员由此发现雷公藤内酯醇触发CDK7介导RNAPII降解的新模式，提出了雷公藤内酯醇结合XPB、降解RNAPII的通用机制。该机制可以很好地解释雷公藤内酯醇包括其强效抗肿瘤在内的多重治疗学特性 (Cancer Res.2012; doi:10.1158/0008-5472.CAN-12-1006)。 研究人员还受邀撰写雷公藤内酯醇专题综述，系统总结了雷公藤内酯醇的结构修饰、构效关系、作用与机制以及临床开发的研究进展 (Nat Prod Rep. 2012; 29: 457-475)。 相关论文： 1.Li Z, Zhou ZL, Miao ZH, Lin LP, Feng HJ, Tong LJ, Ding J, Li YC. Design and synthesis of novel C14-hydroxyl substituted triptolide derivatives as potential selective antitumor agents. J Med Chem. 2009; 52:5115-23. 2.Zhou ZL, Luo ZG, Yu B, Jiang Y, Chen Y, Feng JM, Dai M, Tong LJ, Li Z, Li YC, Ding J, Miao ZH. Increased accumulation of hypoxia-inducible factor-1a with reduced transcriptional activity mediates the antitumor effect of triptolide. Mol Cancer. 2010; 9:268. 3.Manzo SG, Zhou ZL, Wang YQ, Marinello J, He JX, Li YC, Ding J, Capranico J, Miao ZH. Natural product triptolide mediates cancer cell death by triggering CDK7-dependent degradation of RNA polymerase II. Cancer Res. 2012; doi:10.1158/0008-5472.CAN-12-1006. 4.Zhou ZL, Yang YX, Ding J, Li YC, Miao ZH. Triptolide: structural modifications, structure-activity relationships, bioactivities, clinical development and mechanisms. Nat Prod Rep. 2012; 29:457-75.http://www.cas.cn/ky/kyjz/201208/W020120829347054661848.jpghttp://www.cas.cn/ky/kyjz/201208/W020120829347054676369.jpg雷公藤内酯醇及其衍生物抗肿瘤研究取得阶段性进展

国信证券-高速增长的中国抗肿瘤药行业-生命不息，追求不止-0902017【资料名称及年份】：国信证券-高速增长的中国抗肿瘤药行业-生命不息，追求不止-0902017【文件格式】：pdf【页数/文件数/大小】：53/1/1101K【数据来源】：国信证券上篇：高速增长的抗肿瘤药行业1、肿瘤与抗肿瘤药物概述（6）2、世界抗肿瘤药物市场的现状与发展（8）3、我国抗肿瘤药物市场处在高速增长期（12）4、国内抗肿瘤用药类别分析（18）5、本土企业享主流品种优势，面临多重机遇（20）6、行业风险分析（25）下篇：公司案例分析1、瑞士罗氏（26）2、恒瑞医药（29）3、海正药业（40）4、一致药业（46）5、兰生股份（47）6、先声药业（48）7、海南海药（49）8、华神集团（49）9、铭源医疗（50）这个内容较多就不贴出了~~下载地址：[img]http://www.instrument.com.cn/bbs/images/affix.gif[/img][url=http://www.instrument.com.cn/bbs/download.asp?ID=171751]国信证券-高速增长的中国抗肿瘤药行业-生命不息，追求不止-0902017[/url]

近日，具有自主知识产权、国内首款脂代谢抗肿瘤新药——德氮吡格及其注射液，在我重庆研制成功，并有望两年后进入临床使用阶段。 目前国内常用的抗肿瘤药物，尽管能够杀死肿瘤，帮助患者缓解病痛，但其具有的毒性，会给患者的免疫及造血系统带来损害。更重要的是，长期服用此类药品，病人会由此产生依赖性，不利于疾病的治疗。该项目负责人、重庆医科大学药学院教授余瑜介绍，这款抗肿瘤新药与国内其他的抗肿瘤药物相比，最大价值在于，在国内首次运用干扰肿瘤细胞脂代谢特异性的方式来杀死肿瘤细胞，减少了药物在治疗过程中产生的副作用，从而降低药物对病人的影响，提高肿瘤治疗的成功率。 德氮吡格可广泛地运用在肝癌、肺癌、脑癌、肾癌等疾病的治疗上。目前，该药物正在申报注册国家一类新药，该药获得了2006年度重庆市科学技术发明三等奖。

铂类药物是一类重要的肿瘤化疗药物，在临床中得到广泛的应用，成为治疗包括肺癌、胃癌、结肠癌、卵巢癌、睾丸癌等常见恶性肿瘤的一线药物。然而，目前临床使用的铂类抗癌药物对肿瘤细胞缺乏选择性，在杀死肿瘤细胞的同时，对正常细胞也有较大伤害，导致明显的临床毒副作用。同时，肿瘤病人容易对铂类药物产生耐药性，导致化疗失败。 针对铂类药物存在的以上两大问题，中国科学院昆明植物研究所李艳研究组与昆明贵金属研究所刘伟平研究组合作，发现mixed-NH3/cyclopentamine和不对称的3-X-1,1-cyclobutanedicarboxylato与Pt(II)配合物对肿瘤细胞显示出明显的选择性，能选择性诱导肿瘤细胞的凋亡，而对正常细胞影响很小，同时对顺铂耐受的非小细胞肺癌和卵巢癌细胞株有较高的杀伤活性，显示出重要的研究开发前景。 近日，这类化合物的结构和用途已经获得国家发明专利授权（ZL20101027465.2）。

在医院门口，经常看到有些人散发一些“鲨鱼软骨粉”之类的小广告，也经常看到有病人相信这些广告并花大钱去买了来吃。鲨鱼软骨，听起来是一种很贵重的药吧，那么疗效到底如何呢？　　我们先看看美国肿瘤学会的评价：“大多数鲨鱼软骨产品以片剂或粉剂的形式作为膳食补充剂(作者按：在我们中国叫保健品)销售。其中大多数没有就效果、安全性进行检验，也没有验证过成分的纯度。目前的科学证据不支持作为食品补充剂销售的鲨鱼软骨产品可有效治疗肿瘤、骨质疏松或任何其他疾病。”　　既然这样，那鲨鱼软骨产品是怎么让人相信它们能治疗肿瘤的呢？　　有一种流传较广的说法是“鲨鱼不会生肿瘤”，所以吃鲨鱼软骨能治疗肿瘤。这种说法是基于一种“吃什么长什么”或者“吃什么像什么”、“吃什么变什么”的荒谬理论；按照这种逻辑，我们人类吃了那么多植物类的食物，早该长出叶绿素来自己进行光合作用了。更让这个说法的支持者情何以堪的是，鲨鱼其实也会生肿瘤。　　还有一种靠谱一点的说法是鲨鱼软骨中含有抑制血管生成的物质，吃下去之后能抑制肿瘤周围异常血管的生成，肿瘤得不到血管的营养，就会被“饿死”了。这个说法跟医学上的一些药物原理有点相似，所以连不少医学界人士也曾经对鲨鱼软骨寄予厚望。在实验室中，鲨鱼软骨的浓缩提取物确实能抑制肿瘤血管生成；但遗憾的是，走出实验室走上真正的治疗战场，鲨鱼软骨就真的“软”了，不能在人体上显示抗肿瘤的效果。　　实际上这种情况在药物的研发中极为常见，实验室里表现很好，应用到人身上却显示不出效果，因为人毕竟不同于单纯的试管和培养基，也不同于鼠、狗这些实验动物。因此许多药物在完成体外研究后，在动物实验中没有被证明疗效而被淘汰；或者完成动物实验后，在人体中进行的临床试验中没有被证明疗效而被淘汰。真正最后进入市场的药物远远少于实验室中发现效果的。　　眼看鲨鱼软骨也面临着被淘汰的命运，这时有位牛人的出现挽救了它。这位牛人名叫威廉•雷恩，他与人合写了一本书，《鲨鱼不生肿瘤》(现在我们已经知道这句话是错的了)，又通过美国影响比较大的哥伦比亚广播公司上了电视，火了一把(写书、上电视，这套组合拳倒是跟我们国内很多大师的手法有些相似)。然后雷恩和他的儿子就开了个公司，生产鲨鱼软骨产品。现代媒体的煽动力加上患者的求生欲望，使他们的产品销路非常旺。　　雷恩父子的发财之路倒也并不平坦，因为美国有强大的FDA(食品药品管理局)。照理说在临床试验证明药物有效之前，任何人都不能把这种药物上市销售。但雷恩公司一面利用书籍、报刊和网站夸大宣传鲨鱼软骨产品能治疗肿瘤和其他疾病，一面把本来只能用作研究的这种新药卖给患者。FDA和美国联邦贸易委员会先后向这家公司发出警告、提出起诉，命令他们停止虚假宣传并对其处以罚款，但这家公司并没有停止这些非法活动。2004年，法庭裁决雷恩公司停止销售他们的鲨鱼软骨产品和其他一些类似产品，销毁除研究目的以外的所有库存，并发出禁令，禁止他们将来再对产品进行虚假宣传，否则可能面临入狱的处罚。　　还有一些公司见药品这条路走不通，就开始打保健品这个擦边球(美国叫膳食补充剂)，因为膳食补充剂的上市不需要FDA的批准。对于保健品就更不能宣称有治疗作用，但这些商家为了促销又不愿意放弃这种宣传，导致许多患者相信这种产品就是能治肿瘤的灵丹妙药，而不是可有可无的保健品。到现在互联网上还可以看到许多这样的宣传和销售信息，看起来FDA和联邦贸易委员会与商家的猫鼠游戏还将继续。　　地球上有许多像鲨鱼一样的动植物因为莫须有的，或被夸大的疗效而惨遭人类围剿。它们的这种牺牲没有给人类带来想象中的收益，也许会死不瞑目的吧。何况它们大概不会是心甘情愿被牺牲的。同时，迷信鲨鱼软骨的肿瘤患者有可能错失接受正确治疗的机会，有些患者放弃了已被证明有效的放疗和化疗，而宁愿选择鲨鱼软骨产品，最后的结果当然是悲剧性的。人类和鲨鱼双双成为了这场博弈的失败者。

我国“替尼类”（酪氨酸激酶抑制剂）抗肿瘤药的市场现状2012年1月FDA批准辉瑞公司小分子酪氨酸激酶抑制剂阿西替尼上市,开始了又一轮抗肿瘤靶向药物研究的新高潮。酪氨酸激酶在肿瘤的发生、发展过程中起着非常重要的作用,以酪氨酸激酶为靶点进行药物研发已成为国际上抗肿瘤药物研究的热点。酪氨酸酶抑制剂在临床上通过抑制肿瘤细胞的损伤修复、使细胞分裂阻滞在G1期、诱导和维持细胞凋亡、抗新生血管形成等多途径实现抗肿瘤效果;其抗癌谱广,已经成为治疗各种癌症疾病的一线用药。伊马替尼是基于癌细胞分子作用机理而开发的第一个抗癌新药,开创了肿瘤分子靶向治疗的时代。目前我国已有8个酪氨酸激酶抑制剂上市,包括伊马替尼、厄洛替尼、舒尼替尼等,此类药物的市场情况如下表,其中只有埃克替尼一个为国产产品,其它均为进口产品。表1:酪氨酸激酶抑制剂靶向抗肿瘤药在中国上市情况通用名 商品名 中国上市年份 在中国上市的首家公司 伊马替尼 格列卫 2002 诺华 吉非替尼 易瑞莎 2004 阿斯利康 厄洛替尼 特罗凯 2006 罗氏 索拉非尼 多吉美 2006 拜耳 舒尼替尼 索坦 2007 辉瑞 尼洛替尼 达希纳 2009 诺华 达沙替尼 施达赛 2011 百时美施贵宝 埃克替尼 凯美纳 2011 浙江贝达药业有限公司 靶向治疗,是在细胞分子水平上,针对已经明确的致癌位点(该位点可以是肿瘤细胞内部的一个蛋白分子,也可以是一个基因片段),来设计相应的治疗药物,药物进入体内会特异地选择致癌位点来相结合发生作用,使肿瘤细胞特异性死亡,而不会波及肿瘤周围的正常组织细胞。由于靶向制剂可以提高药效、降低毒性,从而增强了药品的安全性、有效性和病人用药的顺应性,所以日益受到国内外医药界的广泛重视。从2011年各大公司年报数据了解到,诺华的伊马替尼销售额最大,超过46亿美元,罗氏的厄洛替尼和辉瑞的舒尼替尼销售额都超过10亿美元。表2:2011年各大药企的酪氨酸激酶抑制剂产品全球销售额通用名 企业 2011年销售额 伊马替尼 诺华 46.59亿美元 厄洛替尼 罗氏 12.51亿瑞士法郎 舒尼替尼 辉瑞 11.87亿美元 索拉非尼 拜耳 7.25亿欧元 达沙替尼 达沙替尼 8.03亿美元 尼洛替尼 诺华 7.16亿美元 吉非替尼 阿斯利康 5.54亿美元 拉帕替尼 葛兰素史克 2.31亿英镑

近年来，细胞免疫疗法逐步成为治疗肿瘤的热点，其中CAR-T细胞药物不仅在血液肿瘤的治疗中大显身手，同时在实体瘤的治疗也逐渐崭露头角，蕴含巨大潜力。在细胞治疗药物的非临床研究阶段，由于存在种属差异、免疫缺陷等问题，传统动物模型很难准确评估细胞治疗药物在病人体内的真实药效。2021年，CDE发布《基因修饰细胞治疗产品非临床研究技术指导原则》，提出“当缺少相关动物模型时，可采用基于细胞和组织的模型（如二维或三维组织模型、类器官和微流体模型等）为有效性和安全性的评估提供有用的补充信息”。人源化、高仿生、标准化的类器官芯片模型已成为细胞治疗药物评价及转化医学研究的关键技术平台。据大橡科技表示，2023年06月28日，北京艺妙神州自研的新一代抗肿瘤药物IM83嵌合抗原受体T细胞注射液（IM83 CAR-T细胞注射液，简称“IM83”），获得国家药品监督管理局的药物临床试验许可，用于治疗晚期肝癌。作为艺妙神州的战略合作伙伴，大橡科技提供了基于肿瘤芯片模型的CAR-T药效评价服务，快速准确筛选出有效候选CAR-T药物，相关数据纳入IND申报数据包。至此[color=#c00000][b]，IM83成为国内首个使用类器官芯片数据获批IND的细胞基因治疗（CGT）药物。[/b][/color][align=center][img=图片]https://img1.17img.cn/17img/images/202402/uepic/19f06f94-b496-44d9-88d2-f0ec551c921a.jpg[/img][/align]北京大橡科技有限公司（Beijing Daxiang Biotech Co., Ltd）是中国领先的研发和生产人体类器官和器官芯片的高科技公司，致力于推动和引领类器官和器官芯片在新药研发、疾病建模和个体化精准医疗等领域的广泛应用。大橡科技的器官芯片结合了“类器官”和传统“器官芯片”两种生命科学和工程学领域前沿技术，具有高通量、高仿生、标准化和可控的优势。基于自主研发的器官芯片目前已成功构建出数十种不同肿瘤、肝、肺、肾、肠、脑等各类人体生理及病理模型，并应用于国内外药企的管线开发中。[来源：仪器信息网] 未经授权不得转载[align=right][/align]

新华网上海10月7日电(记者杨金志)记者从中国科学院上海药物研究所获悉，该所俞强课题组近日阐述了治疗肿瘤的中药狼毒中有效成分的抗肿瘤作用新机理。这一研究成果已经在最新一期的国际肿瘤研究权威杂志《癌症研究》(Cancer　Research)上发表。　　中药狼毒在中国被广泛应用于治疗肿瘤，其中有多种成分被发现有抗肿瘤的功能。但是，对这些化合物的作用靶点和作用机理缺乏深入的了解。俞强课题组发现，狼毒中的二萜类化合物HJB直接作用于致癌基因JAK家族激酶。JAK激酶目前是众多国际制药企业的重要药物靶点，多家公司在寻找针对JAK激酶的抗肿瘤和抗炎症药物。俞强课题组发现，狼毒中的HJB类化合物和其他JAK抑制剂不同，是通过共价键的形式作用于该家族蛋白的一个新区域。　　这一发现为研发JAK抑制剂提供了一个新的方向，同时也为中草药治疗癌症提供了理论和实验基础。记者了解到，这项工作主要由俞强课题组博士研究生王颖完成。上海药物所秦国伟课题组参加了化合物的制备工作。　　狼毒属于瑞香科狼毒属，是多年生草本植物，生长于草原和高山草甸。狼毒根入药，有大毒，能散结、逐水、止痛、杀虫，主治水气肿胀、淋巴结核、骨结核 外用治疥癣、瘙痒，顽固性皮炎、杀蝇、杀蛆。近年来，狼毒还被用于生物农药，以毒攻毒取得明显效果。

[align=center]抗癌药物应用中的临床药学[/align][align=center] [/align][align=center]摘　　要[/align][align=center] [/align][align=left]恶性肿瘤严重威胁人类健康，死亡率占所有疾病死亡率的首位，引起人们的普遍关注。提高抗癌药物药效可以明显延长患者的生命并且提高患者的生活质量，减轻痛苦。因此，抗癌药物发挥最大药效的研究十分必要。临床药学是研究药物防治疾病的合理性和有效性的药学学科，近十几年来在我国得到了广泛重视并有了极大的发展。本文主要就抗癌药物如何发挥最大药效进行分析和探讨，阐述了各方面的研究进展和不足，并对抗癌药物的发展前景进行了展望。随着医药学的飞速发展，更先进合理的肿瘤治疗方案必将普遍运用于临床。[/align][align=left] [/align][align=left]关键词：抗癌药物；应用；临床药学；研究进展[/align][align=center] [b]Applicationof anticancer drugs in clinical pharmacy [/b][/align][align=center][b]ABSTRACT[/b][/align][align=center][b] [/b][/align]Malignant tumor is a serious threat to human health,its mortality accounts for the first place of all disease’s mortality, thus hascaused the widespread attention worldwide. Improving the efficacy of anticancerdrugs can prolong the lifetime of patients and improve their quality of life withthe alleviated pains. Therefore, study on the efficacy of anticancer drugs is maximumnecessary. Clinical pharmacy is a pharmaceutical subject includes validity of thestudied drugs for their prevention and treatment of the diseases in the pastdozen years, which has been widely concerned and has a great development in China. This papermainly analyzed and discussed how to maximize the efficacy of anticancer drugs,and the progress on various aspects and its shortcomings, and the development ofanticancer drugs was also prospected. With the rapid development of medicinetoday, more advanced tumor reasonable treatment program will be generally used inclinic.[b]Keywords[/b]： Anticancerdrugs Application Clinical pharmacy Research progress[align=center] [/align][b]1　　引言[/b]近年来，由于对抗癌药物作用原理有了更深的了解，加之临床上可用于恶性肿瘤的治疗药物不断增加，化学治疗已由单药连续化疗过渡到多药联合、间段大剂量用药，使化疗效果有很大改善，成为抗恶性肿瘤的一种“根治性”手段[sup][/sup]。另外，增强抗肿瘤老药的药效也正在成为肿瘤治疗药物开发中的新关注对象[sup][/sup]。但由于人们对抗癌药物认识不足，药源性疾病不断增加，导致无数人命丧九泉的事实，促使临床药学迅速崛起。临床药学主要通过药师进入临床，运用药学专业知识，协助医师提出个体化给药方案，并监测患者的整个用药过程，从而提高药物治疗水平，发挥药物的最大药效。在抗癌药物的应用中，从临床药师的干预、最大限度克服耐药性等方面提高药物治疗水平，发挥药物的最大药效至关重要。[b]2　　临床药师的干预[/b][align=left]化疗药物在杀伤肿瘤细胞的同时也会对人体正常细胞产生损伤，导致化疗相关毒副反应，并且化疗方案常常需多药联合、放化疗联合，使得化疗药的不良反应相对更多。临床药师可通过对化疗药及辅助用药的选择、剂量的调整、药物的相互作用及用药教育等几方面干预肿瘤患者的临床用药，提升合理用药水平，减少不良反应的发生率，从而提高患者的生存质量。[/align][align=left]2.1 药物的选择[/align]化疗方案制定前应全面评估患者的身体状态，充分了解肿瘤累及的范围，明确临床分期、既往接受药物治疗后的疗效等，权衡患者对抗肿瘤药物治疗的接受能力、对可能出现的毒副反应的耐受力和经济承受力等因素，协助医师进行药物筛选，制定个体化的药物治疗方案。治疗时要清楚方案中哪些药物需要做药学监护、监测指标及监测周期，并随患者病情变化及时调整，尽量规避风险，客观评估疗效[sup][/sup]。临床药师可以通过比较同类药物的药动学、药效学、不良反应等方面的差别，协助医师把药疗方案设计得更完善、实用、规范。临床医师选药一般是从药品的适应症和禁忌症等方面考虑，而临床药师可从“专治”“首选”“药物相互作用”“成本/效果值最合理”来考虑。例如，从药物相互作用方面考虑，联合用药是肿瘤科较为常见的一种治疗手段，其目的是为了达到药物间的协同作用以增加疗效，减少毒副反应。但肿瘤患者尤其是病情危重患者使用药品种类繁多，易发生药物相互作用[sup][/sup]。对可能存在的药物相互作用，药物与食物间的相互作用，临床药师要特别关注。实际工作中药物相互作用问题比较复杂，有药剂学，药代动力学及药效学方面的多种原因。当给医师提出药物相互作用的警示时，还要考虑是否有可替换的无相互作用的药物。如果有可供选择的药物，就调整为其他无相互作用的药物。如果没有可供选择的药物，可采用药物代谢动力学了解药物的清除情况，分析其血药浓度并调整剂量，将药物的相互作用降至最低[sup][/sup]。例如，使用培美曲塞时补充叶酸可降低培美曲塞的毒性[sup][/sup]；甲氨蝶岭与其他骨髓毒性药物合用,可进一步抑制骨髓机能。大剂量使用该药后4-24h内静脉或口服给予亚叶酸钙,可防止发生严重而持续的骨髓抑制；白介素2能降低达卡巴嗪的血浆浓度,可能由于提高了达卡巴嗪的分布容积之故。白介素2与地塞米松合用可使患者耐受更大剂量的白介素2，并减轻其毒性[sup][/sup]。此外，化疗辅助药是化疗方案顺利实施的保证，也是减轻化疗毒副作用、减少患者痛苦的主要措施。因此正确选择辅助药也是临床药师的干预点之一，防治骨髓抑制药和止吐药是化疗时常用的辅用药[sup][/sup]。抗肿瘤药物之间的相互作用尚未充分阐明。但是随着抗癌药物应用数量的增多及新的联合用药方式的发展,应重视药物间的相互作用,充分了解药动学及药效学特征。若存在相互作用,就应改变用药方案或调整常用剂量,以求在一定程度上消除可能产生的毒性或亚临床效应。2.2 化疗药剂量的调整恰当的药物剂量应是使药物在最小的毒副反应下发挥最佳的疗效。药物剂量的恰当与否直接关系到用药的安全与疗效。肿瘤患者的药物剂量尤其重要。根据影响代谢的因素来确定剂量，影响药物在人体内的代谢过程是多因素的，抓住其中关键的因素来确定剂量，就可以达到较好的效果。如卡铂，主要根据肾功能来确定剂量[sup][/sup]。根据血药浓度监（TDM），测通过TDM了解患者的 PK 参数，从而实现个体化用药，确保患者在可耐受的情况下达到最优化的疗效。目前只有少数的抗肿瘤药物，其量效关系已经较为明确，TDM已较成熟，如甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、依马替尼及卡铂等而大多数抗肿瘤药物，其PK参数和疗效的关系尚未完全明确，TDM的标准尚未建立，还需进一步研究[sup][/sup]。2.3 用药教育癌症治疗中，应严密观察病情变化，监测生命体征：观察心率、血压的变化,每日测体温4次,如有异常及时报告医生[sup][/sup]。同时，对于出院患者要进行出院带药的服药指导。告诉患者药品正确的储存与保管方法，特别是注射剂和生物制品等。使患者清楚药物的治疗疗程，提醒患者按要求复查血常规及肝肾功能，定期返院化疗。对重点病人应加强随访，跟踪用药教育的效果。[b]3　　克服耐药性[/b]在恶性肿瘤的治疗中，药物治疗具有不可替代的作用。但在化疗过程中肿瘤细胞产生的耐药，以及多药耐药（MDR）是肿瘤化疗失败的主要原因和临床上亟待解决的难题[sup][/sup]。耐药性产生的机制很多，目前研究较多的是P-糖蛋白参与的耐药。肿瘤细胞的MDR是肿瘤化疗的一大障碍。因此，研制能逆转MDR的化疗增效剂是肿瘤研究的一大热点。但至今无一种有效的逆转MDR药物广泛应用于临床。以药物的特性及细胞增殖动力学为依据[sup][/sup]设计合理的联合化疗方案以及从中药中开发高效、低毒的逆转剂，具有重要的临床意义。中国医科院天津血液病研究所杨纯正教授等发现治疗慢性粒细胞性白血病的当归芦荟丸有效成分---靛玉红在临床试验中显示出逆转耐药和抗肿瘤的双重效应，此类药物值得期待，是寻找具有克服耐药的新抗癌药的重要方向。肿瘤多药耐药产生的机制极其复杂，迄今未有MDR 逆转剂成功地应用于临床，但近几十年来对 MDR 的研究和认识取得了许多重大进展。随着对MDR研究的不断深入，相信将有希望为克服肿瘤多药耐药提供更多的思路和途径。[align=center]4　　其他方面[/align]4.1　有效防止静脉用药外渗在多种给药方法中，现在抗癌治疗的主要手段之一还是依靠静脉输液。静脉注射给药能快速地将药物送入体内，提高血清中药物的浓度，达到化疗效果。患者在接受化学药物治疗的过程中，因长期输液反复静脉穿刺及化学治疗药物对血管、黏膜、皮下组织、皮肤的刺激，药物从针眼外渗或从血管口外漏，均可致静脉无菌性炎症，局部组织疼痛灼热感，严重者可使组织坏死溃烂，长期不愈，成为临床护理工作中待解决的问题[sup][/sup]。因而为了达到减少静脉输注药物外渗以提高药效的目的，根据常见静脉抗癌药物损伤组织的机制，提出积极的预防、诊断、治疗和护理措施。护理工作者要对抗癌药物的毒性反应进行详细了解，并且要尽量保证静脉穿刺一次成功，加强静脉防治知识的宣教。为了防止抗癌药物外渗对患者所造成的痛苦，就要完善好预防工作，真正做到防患未然。在临床治疗当中，要避免抗癌药物外渗的发生，使患者的治疗能够得到正常进行[sup][/sup]。[align=left]4.2 加强护理[/align] 患者诊断为癌症后十分焦虑和恐惧,对各种治疗有疑虑,情绪紧张。应根据患者的不同年龄、知识层次、病情轻重及性格特点做好心理护理[sup][/sup],为让患者配合治疗,应采用多种沟通方式使其打消顾虑,消除紧张害怕心理,治疗前向患者讲解治疗法的安全性、可靠性、必要性[sup][/sup],主动关心病人,同时不隐瞒用药的不良反应，使患者在思想上有充分的准备，使其以良好的状态接受治疗。由于各种不良反应会给患者带来心理负担,首先应建立起和谐融洽的护患关系,工作中与病人多交流,用诚恳热情,乐观自信的情绪,严肃认真的工作态度去感染病人,使其在心理上获得安全和信任。协调好病友间的关系,相互理解关心鼓励,提高病人家庭和社会支持水平,从而树立病人战胜疾病的信心。[align=center]5　　结语[/align][align=left]新抗癌药不断涌现，基础研究不断深入，合理用药和联合用药提高了化疗效果。多种途径、多种方法的研究和应用，连续静脉滴注、动脉给药、介入治疗、抗癌药与增效药合用、抗癌药与解毒药合用、大剂量化疗加造血干细胞移植等，使化疗疗效均有不同程度的提高。减轻抗癌药的不良反应，以增加病人对抗癌药的耐受性，提高药物的使用剂量，也可使化疗疗效提高。近年来在减少胃肠道反应和减轻骨髓抑制方面，取得了突破性进展，明显减轻病人用药期间的痛苦，提高用药剂量，减少并发症等方面均起到很大作用。减少多药耐药性的发生，也是当前的重要研究课题，以提高对难治性肿瘤的治疗效果。提高病人的免疫功能，改善病人的营养状况和一般状况，给予支持治疗、扶正培本的中医中药治疗和免疫治疗，这将有利于增强病人对治疗的耐受性，并提高病人的生活质量，增加治疗作用。[/align]个人认为结合免疫治疗的多种肿瘤治疗方案是一个重要发展方向。传统认为化疗主要通过细胞毒作用直接杀伤肿瘤细胞，而免疫治疗主要通过调动机体免疫系统达到抑制肿瘤生长和长期控制肿瘤的目的。由于化疗存在免疫抑制作用，因此化疗联合免疫治疗的模式曾经受到质疑。但是，随着研究的深入，越来越多的数据显示化疗和免疫治疗存在协同作用。[align=left] [/align][b]参考文献[/b] 卜风英．化疗患者预防感染的重要性．包头医学，2009，33（11）：58~59 梁岩，何珩，孙翠萍．抗肿瘤用药的应用及进展．中国医疗前沿，2009，4（21）：17~18 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新型纳米药物设计有望突破经典新型纳米药物的设计有可能超越经典的理论和传统的思路：在传统的“锁眼”以外，靶分子可以为纳米颗粒（而非传统的“分子”）药物提供有更为广阔的结合区域。这大大拓展了设计新型药物的可能性。中科院纳米生物效应与安全性重点实验室（国家纳米科学中心和中国科学院高能物理研究所共建）的赵宇亮、陈春英等科研人员的实验研究工作与IBM周如鸿研究员的理论模拟相结合，在肿瘤高效低毒纳米药物的研究方面，取得重要的进展(PNAS,109,15431,2012)。这是继2010年和2011年后，该研究组在《美国国家科学院院刊》发表的又一研究成果。 该研究组在2004年发现，原来设计为新一代MRI医学造影剂的含Gd金属富勒烯具有高效抑制肿瘤生长的功能。通过表面化学修饰，研究人员得到了几乎没有毒副作用的Gd@C82(OH)22。它不杀死肿瘤细胞，而是通过调节肿瘤细胞周围的微环境(改善肿瘤细胞生长的“土壤”)，把肿瘤细胞“监禁”起来。通过近9年的动物实验和细胞实验研究发现，这种新的方法，不仅抑制肿瘤生长，也高效抑制肿瘤转移。 进一步的动物实验和分子动力学模拟研究发现，Gd@C82(OH)22纳米药物与靶分子的相互作用过程与药物设计的经典理论不同，Gd@C82(OH)22纳米颗粒并不作用于靶分子基质金属蛋白酶(MMP)的活性位点。Gd@C82(OH)22分子首先自身通过氢键相互作用形成棒状排列的纳米颗粒，然后通过纳米颗粒扩散运动接近靶分子的疏水区域，产生非特异性的疏水相互作用，而这只是一个过渡态。最终纳米颗粒和靶分子MMP之间通过氢键作用和疏水作用形成特异性结合。这种特异性结合区域在MMP的疏水区域，而不是传统的活性位点。 该研究结果第一次提出的新型纳米药物的设计有可能超越经典的理论和传统的思路：在传统的“锁眼”以外，靶分子可以为纳米颗粒(而非传统的“分子”)药物提供更为广阔的结合区域。这大大拓展了设计新型药物的可能性。 目前全世界在纳米药物领域的研究主要用纳米颗粒作为载体载带现有的药物，而把Gd@C82(OH)22纳米颗粒直接作为肿瘤治疗药物(不需要载带传统药物)，到目前为止还是第一次。该实验室通过近9年的系统研究，已经完成8个肿瘤模型的动物实验。除了深入开展该研究中的抑制肿瘤新机制外，2012年高能所已建成一条中试生产线，并正在推进临床前研究的相关工作。

Guideline on the Evaluation of Anitcancer Medicinal Products in Man原文链接：http://www.tga.gov.au/pdf/euguide/ewp020595enrev3.pdfCDE中文翻译链接：http://www.cde.org.cn/dzkw.do?method=largePage&id=1711以下为批注。I.简介本指导原则意在抗肿瘤药物临床研究方面提供指导，作为补充，该指导原则应结合Directive 2001/83/EC来理解。在临床试验中，申请人也参考欧盟和ICH其它相关临床试验指导原则，如……（列举的指导原则名称详见原文）。抗肿瘤医药制剂指导原则于1996年被采用，并于2001年和2003年进行修订，当时主要集中在常规的细胞毒类化合物。虽从调整的观点看指导原则的主要问题在于应根据药物分类进行确证性研究，无论是细胞生长抑制剂或是细胞毒类制剂，例如，由于非细胞毒化合物相对不重要，故以前的指导原则主要集中在细胞毒类化合物上被认为是一个缺陷。【注1】因此，修订版本的目的是为能涵盖更广泛的抗肿瘤药。【注1】：“从调整的观点看”对应的原文为“from a regulatory perspective”。这段话没有清楚地展现原文的逻辑层次。原文为“Although the main subject matter of a guideline from a regulatory perspective should be on confirmatory studies where the class of drug, whether it be cytostatic or cytotoxic, for example, is less important, this focus on cytotoxic compounds has been regarded as a deficiency.”个人理解：从法规的角度看，指导原则的主题应该是确证性研究，而药物分类（例如：细胞生长抑制剂或是细胞毒类制剂）则不那么重要。尽管如此，当时的指导原则侧重于细胞毒类化合物仍然是个缺陷。这个长句里有两种转折关系，第一种是由“Although”引导的整个句子：“Although…this focus on cytotoxic compounds has been regarded as a deficiency.”――尽管对于指导原则来说，药物的分类不是那么重要，但当时的指导原则只侧重于细胞毒类化合物还是有缺陷的；第二种转折关系在句子前半段，由“where”引导（英语里“where”可表示轻微转折）：“where the class of drug …is less important,” 其中“whether it be cytostatic or cytotoxic, for example”只是作为药物分类的一个例子。正如下一段所述，抗肿瘤药物可以有很多种分类方法。目前有多个可能的抗肿瘤药分类方法，如直接抗肿瘤direct anti-tumoural和间接抗肿瘤indirect anti-tumoural，或是基于药理学或分子靶点molecular target（如激素hormones、免疫调节剂immune modulators、作用于胞核nuclear-targeting以及作用于信号传导途径signal-transduction targeting等）。正如本文意欲就临床用药的发展提供指导，其目标是根据探索性研究的合理设计来对化合物进行分类，如细胞毒类化合物与非细胞毒类化合物相比，其毒性和客观应答率（ORR，PR＋CR）被认为是药物活性的适宜指标，而非细胞毒类化合物的ORR和/或毒性则不用于该目的。【注2】【注2】：原文为“As this document is meant to provide guidance on clinical drug development, the aim has been to classify compounds according to reasonable designs of exploratory studies, i.e. cytotoxic compounds where toxicity and ORR are considered suitable markers of activity in drug development vs. non-cytotoxic compounds where ORR and/or toxicity may not serve this purpose.” “则不用于该目的”应为“或许不用于该目的”。大量的抗肿瘤化合物已经或正处于研制阶段。但是由于缺乏有效性证据或存在有害的安全性方面证据，只有少数药物能完成整个临床研究并最终上市。直至认识到非临床研究模型可以作为很好的预测工具【注3】，这种情况下可能会保持本质不会改变，在可预测的将来，模型的缺乏被认为是构成药物研发的有效性方面的最大障碍。【注3】：原文为“Until non-clinical models with good predictive properties have been defined, this situation is likely to remain essentially unchanged and the absence of such models is considered to constitute the greatest hurdle for efficient drug development within the foreseeable future.”个人理解：在确定/建立具有良好预测性的非临床模型（指能准确预测人体试验结果的动物模型）之前，这种情况本质上不会改变。“药物研发的有效性”改为“有效研发药物”更便于理解。由于化学保护剂和增敏剂常作为抗肿瘤方案的一个部分，关于这类药物的部分指南也将在本指导原则中合适的章节加以讨论。但是止吐药和造血生长因子将在单独的文件予以讨论。有关儿童恶性肿瘤和儿科药物的研制会作为“附录：儿科肿瘤学”另外介绍。本文仅作为指南，即使完全背离也是可以的。【注4】由于有关肿瘤生物学的机理研究、抗肿瘤治疗靶点的研究以及成像技术等的飞速发展，使得肿瘤学科被公认为是一个极富活力且呈动态发展的学科。当药物研制过程中所建立的方法被认为并非最理想时就有必要进行调整，明智之举在于寻求调整的科学建议，特别是在进行III期临床研究前。【注5】【注4】：原文为“This document is meant for guidance only, but deviations should be justified.”个人理解：本文仅作为指南（即没有法律上的强制性），但如果背离该指南，应证明其合理性。“justified”表明背离该指南应当是有依据的，不是随随便便就可以背离。【注5】：原文为“it is advisable to seek regulatory scientific advice, especially prior to the conduct of Phase III studies.”这里的“regulaory”应是指“法规的”。文中的寻求建议是指咨询FDA。II. I/II期探索性试验本指导原则一再坚持强调Ⅰ/Ⅱ期探索性试验和III期确证性试验的区别。这并非是说探索性试验的目的不应作为III期试验的一个重要组成部分。同样，进行假设和假设检验也应成为Ⅱ期试验的组成部分，例如有关定义III期研究适宜的目标人群是应基于传统标准、生物标记物还是基于药物基因组学。【注6】【注6】：原文为“This does not mean that exploratory aims should not form an important part of Phase III trials. Similarly, hypothesis generation and hypothesis testing may form parts of Phase II trials, e.g. with respect to defining a suitable target population for Phase III studies, whether based on conventional criteria, biomarkers, or pharmacogenomics.”个人理解：尽管I/II期临床试验是探索性试验，III期临床试验是确证性试验，但探索性和确证性在每个临床试验阶段并非是割裂的。探索性可以作为III期临床试验的重要组成部分，而II期临床试验也可以用到假设和假设检验。虽然鼓励尽量鉴别靶点结构和解释药代动力学和药效学的可变性，但在药物研发过程的计划中确认结果的必要性不应被忽视。【注7】众所周知在刚申请市场授权许可时at the time of first submission for marketing authorisation，存在有许多尚未解决的问题，如对于解释确证性研究结果的重要药理学因素的新鉴别。

[align=center]靶向抗癌药物的研究进展[/align][align=center]摘　　要[/align][align=center] [/align][align=left]恶性肿瘤是威胁人类健康的常见病和多发病，其病死率极高，死亡率占所有疾病死亡率的首位，引起了人们的普遍关注。传统意义上的抗癌药物在体内无一定的特异性分布，导致对肿瘤细胞起作用的药物剂量无法达到要求，在杀死或抑制肿瘤细胞的同时也损伤相当数量的正常细胞，从而产生严重的器质性病变。随着人体内各种通路及肿瘤实体生理机制的阐明，出现了一种通过将药物或者相关蛋白直接导向肿瘤细胞的新型抗癌药物，即靶向抗癌药物。这类药物的特异性强，疗效显著。本文主要就近年来靶向抗癌药物的研究进展进行了综述，并对靶向抗癌药物发展前景进行了预测和展望。[/align][align=left] [/align][align=left]关键词：靶向；抗癌药物；研究进展[/align][align=center] [/align][align=center] [b]Progressin the research of anticancer drugs targeting [/b][/align][align=center][b]ABSTRACT[/b][/align][align=center][b] [/b][/align]Malignant tumor is aserious threat to human health of the common and frequently occurring disease,its mortality is very high, mortality accounts for all disease mortality in thefirst place, caused the widespread attention of people. Anticancer drug in thetraditional sense of no specific distribution in the body, leading to drug doseeffect not to meet the requirements of the tumor cells, damage to normal cellsin a considerable number of kill or inhibit tumor cell at the same time,resulting in serious pathological changes. With the elucidation of variouspathways and tumor entity and physiological mechanism of the human body, theemergence of a new anticancer drug or by direct guidance related proteins intumor cells, namely targeting anticancer drugs. This drug is of good effect. Thispaper mainly in recent years targeted anticancer drugs research progress were narrated,and the target anticancer drug development prospect is forecasted andprospected.[b]Keywords[/b]： Targeting anticancer drug research progress[b]一 引言[/b][align=left] 在癌症的治疗中，传统化疗药物细胞毒的特异性差，在杀死或抑制肿瘤细胞的同时也损伤相当数量的正常细胞，直接影响心、肺、肝、肾以及神经系统等功能。严重者必须中断化疗,导致化疗失败[sup][/sup]。并且，药物分子不能有效到达预期靶标部位，造成药物在靶部位浓度不足。因此，研究者在癌症治疗中开始寻求具有较好靶向性并具有较高释放效率[sup][/sup]的体系，即靶向抗癌药物。靶向抗癌药是指针对在肿瘤发生发展过程中具有关键作用的特定靶标进行治疗的药物[sup][/sup]，近年来这类药物被相继开发出来。例如，肿瘤新生血管生成抑制剂阿瓦斯丁等已经开始在临床应用；拓扑异构酶Ⅰ抑制剂及其同类物最近对其机理的研究也取得了新的进展；另外基于肿瘤信号转导机制的药物如蛋白激酶抑制剂等在肿瘤治疗中的研究也成为新的热点[sup][/sup]。[/align][b]二 肿瘤新生血管生成抑制剂[/b]任肿瘤细胞的生长与转移很大程度上依赖于新血管的生成。肿瘤会诱导其周围血管的快速生成，导致血管内皮细胞组织形态的改变，内皮细胞不断迁移、增殖，从而使新血管逐渐生成[sup][/sup]。开发和研究能够破坏或抑制血管生成、有效地抑制肿瘤生长和转移的药物，是新型抗肿瘤药物研究的活跃领域之一。与抑制肿瘤生长的传统治疗方式相比,靶向新生血管生成的治疗模式可能意味着更高的特异性,更低的毒性,以及有利于克服肿瘤的耐药性,而且还可广泛用于多种肿瘤转移的治疗。抗肿瘤新生血管药物的主要类型有:以血管内皮细胞生长因子为靶点的单克隆抗体,如贝伐单抗(阿瓦斯丁)；以血管内皮细胞生长因子受体为靶点的多靶点小分子酪氨酸激酶抑制剂，如索拉非尼、舒尼替尼；作用于血管内皮细胞靶点的血管生成抑制剂，如重组人血管内皮抑制素(恩度)、沙利度胺(反应停)。以近几年来研究热门的蛋白酪氨激酶（PTK）抑制剂为例，对其作用机制和上市情况进行阐述。PTK是一组酶系,能催化ATP上的磷酸基转移到许多重要的蛋白质的酪氨酸残基上,使其残基磷酸化,从而激活各种底物酶,通过一系列反应影响细胞的生长、增殖和分化[sup][/sup]。多数肿瘤细胞PTK活性异常升高,因此PTK是一个非常重要和有价值的抗肿瘤靶点。2005-2010 年间，此类药物累计申报新化合物总量已经达到 27 个，占所有类别抗肿瘤新药的50%[sup][/sup]。这些药物大多数为me-too药，如盐酸埃克替尼，该产品是在2004年获得 FDA批准上市的厄洛替尼基础上进行结构改造得到，是一种表皮生长因子受体( EGFR) 酪氨酸激酶抑制剂，针对同样靶点的上市产品还有吉非替尼[sup][/sup]。[b]三　 微管蛋白抑制剂[/b]一直以来，肿瘤细胞的微管都被视为抗肿瘤药物的良好靶点，微管蛋白抑制剂被作为最有效的抗肿瘤临床一线药物。许多化合物都能干扰微管蛋白的功能，主要是与微管作用以抑制其聚合，使细胞分裂停止于有丝分裂的中期或者促进微管聚合，抑制微管解聚进而影响细胞分裂[sup][/sup]。较为经典的如长春碱类和鬼臼霉素类可与微管蛋白结合，阻滞微管蛋白聚合成微管，影响微管蛋白稳定性，干扰纺锤体的形成，阻滞有丝分裂的进行，使细胞分裂停滞在中期[sup][/sup]。近年来，细胞微管相关的抗肿瘤药物在原有基础上得到了进一步的发展，长春花生物碱类长春氟宁、多拉司他汀、罗米地新、艾立布林等药物已经相继进入二到三期临床试验，有的甚被作为某些肿瘤的二三线临床用药[sup][/sup]。这些药物在原有基础上增加了药物作用的特异性，并在一定程度上减少了不良反应。相信在不久的将来，以细胞微管为靶点的抗癌药物能为我们带来更多的惊喜，成为临床上更有效的抗癌药物。[b]四　　叶酸介导的抗肿瘤药物[/b][align=left]在叶酸是核酸生物合成的代谢物，叶酸缺乏时白细胞减少，因此叶酸拮抗物可用于治疗急性白血病。某些以二氢叶酸还原酶为靶点的叶酸拮抗剂可以不可逆的抑制二氢叶酸还原酶的活性。这样通过抑制二氢叶酸还原酶，从而抑制DNA和RNA的合成，阻碍肿瘤细胞的生长[sup][/sup]。此类药物如甲氨喋呤，临床用于急性白血病和绒毛膜上皮癌，常与亚叶酸钙合用降低毒性[sup][/sup]。[/align][align=left]此外，叶酸受体在大部分人体肿瘤细胞表面过度表达，而在正常细胞表面则很少表达，甚至不表达。这就使得利用叶酸介导的抗肿瘤药物靶向作用于叶酸呈阳性的肿瘤细胞成为可能，从而减少传统抗癌药物对正常细胞的毒副作用。此类药物如EC0225，Endocyte 公司于2007 年 3 月开始对其进行Ⅰ期临床试验用于治疗顽固性或病灶转移性肿瘤[sup][/sup]。[/align][b]五　　DNA拓扑异构酶抑制剂[/b] DNA 的不间断复制是肿瘤细胞不断增生的关键所在。如果有效的抑制DNA 引物酶，阻断引物的合成，DNA制将会受到限制，肿瘤细胞将不再增生，进而抑制了肿瘤的生长[sup][/sup]。DNA引物酶作为理想靶点为抗肿瘤药物的研究提供了线索，当前抑制DNA复制主要以 DNA拓扑异构酶为靶点展开的。作为一种独特酶，DNA拓扑异构酶存在于真核生物和原核生物细胞中，用以调节DNA空间构型动态变化，参与DNA的不断复制、翻译、重组和修复等过程，在形成染色体结构及染色体分离与浓缩方面起到了主导作用[sup][/sup]。[b]六　　端粒酶抑制剂[/b]在基因端粒酶是一种RNA 聚合酶,能以本身RNA 为模板,在染色体末端合成六聚脱氧核苷酸TrAGGG 的重复序列,以补偿细胞分裂时的染色体末端缩短,解决“末端复制问题”[sup][/sup]。正常人体细胞的端粒酶活性较低，但大多数的肿瘤细胞的端粒酶活性显著升高。因此，检验端粒酶活性是癌诊断的重要方法，是抗癌药物需要研究的靶点之一。端粒酶在肿瘤细胞被过度表达，它是肿瘤细胞增殖所必需的。抑制端粒酶的活性,肿瘤细胞进入静止状态,最后产生细胞凋亡。端粒酶抑制剂是一类潜在的高选择性的抗肿瘤药物,在恶性肿瘤的基因治疗中有重要作用。已发现的端粒酶抑制剂有AZT、AZGT及其衍生物、异噻唑啉衍生物TMPI、类黄连素、小的非核苷合成复合物BIBR等。[align=center]七　　总结与展望[/align][align=left]近年来，抗癌药物的研究已从利用和改进毒性较大的传统抗癌药物发展向靶向药物设计和研发转变。随着科学技术的发展和对肿瘤发病机制认识的深入，临床抗癌药物的靶向性越来越集中。靶向抗癌药物已凭其特异性、针对性和有效性较强，患者耐受性较好而毒副反应相对于细胞毒药物较低等特点，在肿瘤治疗中取得很大成功。与此同时，靶向抗癌药物研发中仍存在很多需要解决的科学与技术问题。例如：单一靶点的小分子类药物治疗范围窄，且易产生耐药性；即使是使用抗肿瘤靶向药物治疗非常成功的适应证，由于肿瘤细胞具有高度变异的性质，患者的肿瘤仍可能在初始治疗成功后复发；有些肿瘤靶点精确性不够，它们也存在于某些正常细胞，所以会导致相应毒性；多数靶向抗癌药物不良反应多等。[/align][align=left]这些问题都有待于解决。并且，要清醒的认识到靶向抗肿瘤药物开发近几年呈现爆炸式增长，可以想象在未来 5-10年市场将相当拥挤，此类药物的开发立项中需要趋于冷静和理性，需要药企和研究者之间的合作，探索更具有创新性思维的临床研究模式。[/align][align=left]无论如何，根据特定导向的靶点的需要来设计制备疗效确切的抗癌药物，将是靶向抗癌药物的发展方向，靶向抗癌药物必将随着其疗效最优化的进步而在各类肿瘤中得到更广泛的应用。在靶点治疗理念的指导下,在合理的研究设计、全面的临床前评价和严谨合理的临床试验的基础上,抗肿瘤药物新靶点研究前景变得更加广阔,也能开发出更多新靶点特异性抗肿瘤新药。[/align][align=left]另一方面，根据患者的基因和蛋白资料实施给药方案，并“量体裁衣”式地对患者合理用药，以提高药物的疗效，降低药物的毒副反应，同时减轻患者的痛苦和经济负担，利用基因导向个体化用药；能否通过对靶位基因的筛查达到早期诊断并提示预后，甚至可以通过干预这些基因的异常表达达到治疗的目的。个人认为，这将是我们努力的方向。[/align][b]参考文献[/b] EavanG1 Prolififeration,elleyeleandaPotosisineaneer.Nature,2004,411(6835):342~348. 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对正常细胞无影响 对癌细胞“精确制导” 最新发现与创新 中国科技网讯 由上海歌佰德生物技术有限公司自主研发的我国生物制品抗肿瘤第1类新药——注射用重组人凋亡素2配体项目，历经10多年研发顺利完成临床前、Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期的临床研究，今天举行揭盲仪式。 肺癌目前居我国城市人口恶性肿瘤死亡原因首位，其中非小细胞肺癌又占肺癌患病者总数的75%左右。临床上常规治疗方法为手术、放疗、化疗等，但这些方法对于无手术指征的晚期肺癌病人疗效低下且毒副作用明显。 注射用重组人凋亡素2配体（rh-Apo2l），能够特异性地识别肿瘤细胞并诱导其凋亡，而对正常细胞无影响，是对癌细胞精确制导“导弹”，显示出良好的安全性与有效性。而且，由于重组人凋亡素2配体为蛋白质分子，属于人体天然分子的一个片段，因此不会产生耐药性。此外还能通过与国外完全不同的方法来克隆和重组表达此因子，用基因工程实现批量生产，满足临床应用的治疗剂量。目前Ⅲ期临床试验已经结束，产品有望2013年年底上市。 国内权威临床统计专家陈峰教授介绍，在Ⅲ期针对非小细胞肺癌病人的双盲试验中，使用注射用重组人凋亡素2配体的试验组与对照组有显著差异，其中中位PFS（无进展生存期）可以达到200余天，迈入国际领先水平行列。 凋亡素2配体的成功研发不但填补了晚期癌症，尤其是非小细胞肺癌病人治疗过程中的技术空白，对患者的生存期延长与生存质量改善均有明确的效果，且相较于同类进口药物价格优势非常明显，仅为进口药物的1/10，将为肿瘤病人带来福音。（傅晗玮 记者 王春） 《科技日报》（2012-7-4 一版）

近日，PLoS ONE在线发表了中科院上海生命科学研究院营养所王慧研究组的研究论文Dihydroartemisinin exerts its anticanceractivity through depleting cellular iron viatransferrin receptor-1。该研究揭示了青蒿素类化合物双氢青蒿素抗肿瘤的又一新机制。 随着我国科学家凭借对青蒿素类药物的研究获得2011年国际拉斯科临床医学大奖，青蒿素及其衍生物再度成为举世瞩目的明星分子，其中双氢青蒿素（DHA）是青蒿素的主要代谢产物和活性最强的一种衍生物。近年来，王慧研究组对青蒿素类化合物的抗肿瘤功能及机制开展了多项研究，已发现青蒿素及其衍生物对卵巢癌、肝癌的抗癌效果并探讨了其作用机制。 本研究中，该组巴乾等研究人员发现，DHA能造成肿瘤细胞铁元素的缺乏、降低铁元素的吸收、干扰细胞内铁元素既有的平衡状态，且这种改变与氧化损伤无关。进一步研究发现，DHA可以降低细胞膜上的转铁蛋白受体1（TfR1）水平，通过脂筏介导的内吞作用对其进行调控，减弱了细胞对铁的吸收，从而杀伤肿瘤细胞。 该研究结果将为青蒿素类以及铁元素靶向类抗肿瘤药物的开发提供理论基础。 该研究课题得到了国家自然科学基金委、中国科学院和上海市科委的资助。 论文链接

之前发了肿瘤药物的分析，有版友要求多发些此方面的于是看到有人需要，就发出来分享一下找了好久啊[img]http://www.instrument.com.cn/bbs/images/affix.gif[/img][url=http://www.instrument.com.cn/bbs/download.asp?ID=172577]2008_抗高血压药物市场研究报告[/url]ps：[URL=http://www.instrument.com.cn/bbs/shtml/20090918/2116028/]2009肿瘤药物行业分析[/URL]

中国科技网讯 美国德州大学自然科学学院21日表示，通过深入分析酵母菌、青蛙、实验鼠和人类进化的关联性，该院科研人员发现一种廉价的抗真菌药物——涕必灵能够减缓肿瘤生长，有望帮助寻找癌症化疗新途径。 涕必灵作为口服抗真菌药物已在临床医学中使用了40年，但从未被用于癌症治疗。德州大学科学家查海吉（音译）、爱德华·马库特、约翰·沃灵福德和同事发现涕必灵如同血管破裂药剂，能够破坏新生血管。相关的研究发表在《科学公共图书馆·生物》杂志上。 肿瘤通常会诱导生成新血管来为其失控的生长提供营养。抑制血管生长是十分重要的化疗手段，因为它能“饿死”肿瘤。在针对实验鼠的实验中，科学家发现涕必灵能够让纤维肉瘤的血管生长减小一半以上。同时，涕必灵还能减缓肿瘤的生长。 化学教授马库特表示，新的研究结果令人振奋，因为他们首次发现了已获准使用的药物具有人类血管破裂药剂的作用。研究显示，涕必灵有可能与其他化疗方式相结合用于癌症临床治疗。这一新发现是跨学科和跨生物体研究的典范。 在过去完成的研究中，马库特和同事发现了单细胞酵母菌与脊椎动物之间因分享进化史而分享着基因。在没有血管的酵母菌中，分享的基因负责对施与细胞的不同压力作出响应；而在脊椎动物中，分享的基因被重新目的化后来管理动脉和静脉的生长或血管生成。 马库特和同事推断，通过分析这组特别的基因，有可能验证那些能够作用于酵母菌的药物同时也能作为血管生长抑制剂适用于癌症化疗。最终的实验结果证明他们的推断是正确的。 细胞和分子生物专业研究生查海吉的任务是寻找能够抑制酵母菌中基因活动的分子，结果发现涕必灵具有所需的功能。随后，她对发育过程中的青蛙胚胎进行药物实验。她发现，青蛙胚胎在含有涕必灵药物的水中生长时，要么不长血管，要么长出的血管很快被药物溶解。而在去掉药物后，青蛙胚胎的血管生长出来。接着，查海吉在培养皿中对人类血管细胞进行了药物实验，发现药物也能抑制血管细胞的生长。最后，她将药物用于患有纤维肿瘤的实验鼠，获得的结果是药物减缓了血管的生长，同时也减缓了肿瘤的生长。（记者 毛黎） 总编辑圈点 作为一种治疗癌症最普遍使用的方法，化疗除了给患者带来病痛等副作用外，其昂贵的费用，更是让很多患者望而却步。而涕必灵——这种已在临床医学使用了40年的廉价口服抗真菌药物，一旦真能起到减缓肿瘤生长的作用，无疑会给众多不那么富裕的癌症患者带来希望。到了科学高速发展的今天，我们有理由相信癌症并非不治之症，也许以后癌症不再是那么令人可怕的洪水猛兽，而会变成另一种慢性病也不一定。 《科技日报》（2012-08-23 一版）

集促进机体免疫与中和癌细胞分泌物两种抗癌策略于一身新型纳米药物递送车兼具双重抗癌功效2012年07月17日 来源： 中国科技网 作者： 常丽君 中国科技网讯 据物理学家组织网7月15日报道，美国耶鲁大学研究人员开发出一种新型纳米药物递送车，能长时间释放两种不同的药物，同时促进机体免疫并中和癌细胞分泌物。小鼠实验证明其能延缓肿瘤生长，减轻症状，使生存率大大提高。相关论文发表在《自然·材料》杂志上。 癌细胞会分泌多种化学物质扰乱免疫系统，突破身体防御屏障。在抗癌策略中，有些是中和癌细胞“化工厂”，有些是促进机体免疫反应，将二者结合在一起的鲜少成功。而新型递送车是一种可降解的中空纳米小球，称为纳米脂凝胶（NLGs），其中含有两种药物：能中和癌细胞分泌物TGF-β（转化生长因子-β）的抑制剂，以及召集免疫反应的IL-2（白细胞介素-2）。小球会在肿瘤区脉管系统堆积起来，随着球外壳和内骨架的慢慢分解，持续节制地放出药物。 IL-2是大的亲水蛋白，而TGF-β抑制剂是小的憎水分子。研究人员先用一种生物适应性可降解材料造出载体骨架，其中灌注TGF-β抑制剂分子，再将其浸入含IL-2的溶液，IL-2就会被吸入骨架中，这一过程称为远程装载。外壳用一种经美国食品和药物管理局（FDA）许可的生物降解合成脂制成，既足够坚固携带药物进入体内，又能受控地降解释放出药物。 该研究领导者、耶鲁大学工程教授泰瑞克·法密说：“癌瘤及其微环境可看成是一座城堡及护城河。护城河是癌瘤的防御系统，其中就包括TGF-β。我们的策略是用TGF-β抑制剂‘吸干’护城河，同时释放IL-2促进肿瘤周围免疫反应。IL-2是一种细胞激素，能告诉防御细胞出了问题，可看作是一种引进增援策略。它们通过吸干的护城河进入城堡，发信号让更多援军进来。”实验中召集的援军就是机体的反入侵部队T细胞。 该研究目标是初期黑色素瘤和已扩展到肺部的黑色素瘤，尚未对初期肺癌进行评估。“黑色素瘤是采用免疫疗法的固体肿瘤典型。”论文合著者、现纽约圣彼得癌症中心医学肿瘤专科医生斯蒂芬·瑞辛斯基说，“目前，治疗转移性黑色素瘤的一个问题是，用药过程中难以控制自身免疫。NLGs递送系统可同时作为IL-2管制器和中和TGF-β的免疫调节器，有望在抗癌的同时避免自身免疫。” 研究人员指出，NLGs技术结合了先锋和召集后援双重策略，能瞄准正确目标长时间释放药物，安全执行双重治疗。最关键的是，它在设计上能装载各种形状和大小的药物分子，对那些适合免疫、放射、化学和手术疗法的癌症均显出光明前景，尤其是对转移性癌症，最终有望成为多种抗癌药物的递送系统。（常丽君） 《科技日报》（2012-07-17 二版）

中科院纳米生物效应与安全性重点实验室（国家纳米科学中心和中国科学院高能物理研究所共建）的赵宇亮、陈春英等科研人员的实验研究工作与IBM周如鸿研究员的理论模拟相结合，在肿瘤高效低毒纳米药物的研究方面，取得重要的进展(PNAS, 109, 15431, 2012)。这是继2010年和2011年后，该研究组在《美国国家科学院院刊》发表的又一研究成果。 该研究组在2004年发现，原来设计为新一代MRI医学造影剂的含Gd金属富勒烯具有高效抑制肿瘤生长的功能。通过表面化学修饰，研究人员得到了几乎没有毒副作用的Gd@C82(OH)22。它不杀死肿瘤细胞，而是通过调节肿瘤细胞周围的微环境(改善肿瘤细胞生长的“土壤”)，把肿瘤细胞“监禁”起来。通过近9年的动物实验和细胞实验研究发现，这种新的方法，不仅抑制肿瘤生长，也高效抑制肿瘤转移。 进一步的动物实验和分子动力学模拟研究发现，Gd@C82(OH)22纳米药物与靶分子的相互作用过程与药物设计的经典理论不同，Gd@C82(OH)22纳米颗粒并不作用于靶分子基质金属蛋白酶(MMP)的活性位点。Gd@C82(OH)22分子首先自身通过氢键相互作用形成棒状排列的纳米颗粒，然后通过纳米颗粒扩散运动接近靶分子的疏水区域，产生非特异性的疏水相互作用，而这只是一个过渡态。最终纳米颗粒和靶分子MMP之间通过氢键作用和疏水作用形成特异性结合。这种特异性结合区域在MMP的疏水区域，而不是传统的活性位点。 该研究结果第一次提出的新型纳米药物的设计有可能超越经典的理论和传统的思路：在传统的“锁眼”以外，靶分子可以为纳米颗粒(而非传统的“分子”)药物提供更为广阔的结合区域。这大大拓展了设计新型药物的可能性。 目前全世界在纳米药物领域的研究主要用纳米颗粒作为载体载带现有的药物，而把Gd@C82(OH)22纳米颗粒直接作为肿瘤治疗药物(不需要载带传统药物)，到目前为止还是第一次。该实验室通过近9年的系统研究，已经完成8个肿瘤模型的动物实验。除了深入开展该研究中的抑制肿瘤新机制外，2012年高能所已建成一条中试生产线，并正在推进临床前研究的相关工作。http://www.cas.cn/ky/kyjz/201211/W020121123539967315650.jpg 图：新型纳米药物的设计有可能超越经典的理论和传统的思路：在传统的“锁眼”以外，靶分子可以为纳米颗粒（而非传统的“分子”）药物提供有更为广阔的结合区域。这大大拓展了设计新型药物的可能性。

抗菌药沙星类抗菌药是光毒反应发生率较高的一组，很多名称中都带有“沙星”两个字，如环丙沙星、氧氟沙星、依诺沙星等等，属于抗菌药的喹诺酮类别。据统计，沙星类抗菌药导致光毒反应发生率为0.1～3%，服用该类药物皮肤经光照以后，常见的症状是皮肤红肿、发热、瘙痒、疱疹等。 　　除杀星类抗菌药物外，还有四环素类、磺胺类、美满霉素、多西环素、地美环素等抗菌药，也有光毒反应的报道。 　　抗精神病药如氯丙嗪，在临床上，它是用来治疗精神病、镇吐、低温麻醉及人工冬眠等情况的药物。氯丙嗪为处方药，因此在服药前可找专科医生或药师咨询相关情况，服药后也要做好防护，如戴墨镜及避免皮肤直接暴露于阳光下等。 　　利尿药如速尿、双氢克尿噻（氢氯噻嗪）等，也就是能增加排尿的药物，也是高血压疾病常用的治疗药物，在水肿、心衰、胸水、腹水的也多用到该类药物，临床上也有其发生光毒反应的报道。 　　抗组胺药如扑尔敏、苯海拉明等均为第一代康组胺药，常用于抗过敏治疗医|学教育网搜集整理。 　　解热镇痛药如布洛芬、阿司匹林等，很多人对该类药物都不陌生，在感冒、疼痛、消炎时，都可能会用到，在用药日晒后，若出现皮肤反应时，要加以警惕。 　　降糖药如格列苯脲、格列吡嗪等，该类药物也是用量较大的药物，它们均为处方药，若在服药后出现光毒反应时，应及时找专科医生咨询或换药，切不可擅自更改或停药。 　　抗肿瘤药：如长春新碱等，长春新碱常用于治疗急性及慢性白血病、恶性淋巴瘤、小细胞肺癌及乳腺癌等，为静脉注射药物，并不是非处方药。