药物原料

[img]http://www.instrument.com.cn/bbs/images/affix.gif[/img][url=http://www.instrument.com.cn/bbs/download.asp?ID=91554]中药、天然药物原料的前处理技术指导原则[/url]

一直以来有个问题不太明白，什么算是原料药？什么又算是药物中间体？想搞清楚二者的区别， 明白人指点一二！

化学药物原料药制备和结构确证研究技术指导原则 http://www.instrument.com.cn/download/Paper_detail.asp?id=20865

原则上均是SFDA的资料，各种指导原则。新资料：化学药物（原料药和制剂）稳定性研究技术指导原则，资料中心可下载。链接：化学药物（原料药和制剂）稳定性研究技术指导原则http://www.instrument.com.cn/download/shtml/541770.shtml还有：化学药品注射剂与塑料包装材料相容性研究技术指导原则-20120907http://www.instrument.com.cn/download/shtml/541769.shtml化学药品注射剂与药用玻璃包装容器相容性研究技术指导原则（试行）（应该是20150728）http://www.instrument.com.cn/download/shtml/541768.shtml药物重复给药毒性研究技术指导原则-20140523（应该是20140513）http://www.instrument.com.cn/download/shtml/541776.shtml药物非临床药代动力学研究技术指导原则-20140513http://www.instrument.com.cn/download/shtml/541775.shtml药物毒代动力学研究技术指导原则-20140513http://www.instrument.com.cn/download/shtml/541774.shtml药物单次给药毒性研究技术指导原则-20140513http://www.instrument.com.cn/download/shtml/541773.shtml药物刺激性、过敏性和溶血性研究技术指导原则-20140513http://www.instrument.com.cn/download/shtml/541771.shtml药物代谢产物安全性试验技术指导原则-20120515http://www.instrument.com.cn/download/shtml/541772.shtml再补充：已上市抗肿瘤药物增加新适应症技术指导原则-20120515http://www.instrument.com.cn/download/shtml/543887.shtml医疗器械经营质量管理规范现场检查指导原则-20151015http://www.instrument.com.cn/download/shtml/543888.shtml药物相互作用研究指导原则-20120515http://www.instrument.com.cn/download/shtml/543886.shtml普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则（征求意见稿）-20151030http://www.instrument.com.cn/download/shtml/543885.shtml预留：

药物溶剂残留测定中，样品处理（因测生化药，原料药样品量少且贵）及溶剂的选择。盼复

在FDA的植物药工业产品指南（Guidance for IndustryBotanical Drug Products）中，有如下几个概念：　　[B]植物药产品[/B](botan ical drug product botanical drug) : 植物药是指作为药物使用的植物产品 由植物原料药制备的药品称植物药产品, 有溶液(例如茶)、粉末剂、片剂、胶囊剂、酊剂、外用药和局部用药等多种剂型。　　[B]植物药原料药[/B](botanical drug substance) : 来自一种或一种以上植物、藻类或肉眼可见真菌的药物。它由[B]植物原料药[/B]经过如下的一种或多种加工方法, 如粉碎、煎煮、压榨、水提、醇提或其他类似方法制备而成。它以诸如粉末、泥膏、浓缩液、汁、胶、糖浆或油等多种物质形态出现。植物原料药可以由一种或一种以上植物原药材(见单味和复方植物原料药或产品) 制得。植物原料药不包括天然来源的高度提纯或化学修饰的物质。我读了半天也没明白植物原料药、植物药原料药和植物药产品这三者到底分别是指什么，三者之间是什么关系，请教高手帮忙解释一下。万分谢谢！！！

一、概述原料药或制剂的稳定性是指其保持物理、化学、生物学和微生物学特性的能力。稳定性研究是基于对原料药或制剂及其生产工艺的系统研究和理解，通过设计试验获得原料药或制剂的质量特性在各种环境因素（如温度、湿度、光线照射等）的影响下随时间变化的规律，并据此为药品的处方、工艺、包装、贮藏条件和有效期/复检期的确定提供支持性信息。稳定性研究始于药品研发的初期，并贯穿于药品研发的整个过程。本指导原则为原料药和制剂稳定性研究的一般性原则，其主要适用于新原料药、新制剂及仿制原料药、仿制制剂的上市申请（NDA/ANDA，New Drug Application/Abbreviated New Drug Application）。其他如创新药（NCE，New Chemical Entity）的临床申请（IND，Investigational New Drug Application）、上市后变更申请（Variation Application）等的稳定性研究，应遵循药物研发的规律，参照创新药不同临床阶段质量控制研究、上市后变更研究技术指导原则的具体要求进行。本指导原则是基于目前认知的考虑，其他方法如经证明合理也可采用。二、稳定性研究的基本思路（一）稳定性研究的内容及试验设计稳定性研究是原料药或制剂质量控制研究的重要组成部分，其是通过设计一系列的试验来揭示原料药和制剂的稳定性特征。稳定性试验通常包括影响因素试验、加速试验和长期试验等。影响因素试验主要是考察原料药和制剂对光、湿、热、酸、碱、氧化等的稳定性，了解其对光、湿、热、酸、碱、氧化等的敏感性，主要的降解途径及降解产物，并据此为进一步验证所用分析方法的专属性、确定加速试验的放置条件及选择合适的包装材料提供参考。加速试验是考察原料药或制剂在高于长期贮藏温度和湿度条件下的稳定性，为处方工艺设计、偏离实际贮藏条件其是否依旧能保持质量稳定提供依据，并根据试验结果确定是否需要进行中间条件下的稳定性试验及确定长期试验的放置条件。长期试验则是考察原料药或制剂在拟定贮藏条件下的稳定性，为确认包装、贮藏条件及有效期/复检期提供数据支持。对临用现配的制剂，或是多剂量包装开启后有一定的使用期限的制剂，还应根据其具体的临床使用情况，进行配伍稳定性试验或开启后使用的稳定性试验。稳定性试验设计应围绕相应的试验目的进行。例如，影响因素试验的光照试验是要考察原料药或制剂对光的敏感性，通常应采用去除包装的样品进行试验；如试验结果显示其过度降解，首先要排除是否因光源照射时引起的周围环境温度升高造成的降解，故可增加避光的平行样品作对照，以消除光线照射之外其他因素对试验结果的影响。另外，还应采用有内包装（必要时，甚至是内包装加外包装）的样品进行试验，考察包装对光照的保护作用。（二）稳定性试验样品的要求及考察项目设置的考虑稳定性试验的样品应具有代表性。原料药及制剂注册稳定性试验通常应采用至少中试规模批次的样品进行，其合成路线、处方及生产工艺应与商业化生产的产品一致或与商业化生产产品的关键工艺步骤一致，试验样品的质量应与商业化生产产品的质量一致；包装容器应与商业化生产产品相同或相似。影响因素试验通常只需1个批次的样品；如试验结果不明确，则应加试2个批次样品。加速试验和长期试验通常采用3个批次的样品进行。稳定性试验的考察项目应能反映产品质量的变化情况，即在放置过程中易发生变化的，可能影响其质量、安全性和/或有效性的指标，并应涵盖物理、化学、生物学和微生物学的特性。另外，还应根据高湿或高温/低湿等试验条件，增加吸湿增重或失水等项目。原料药的考察项目通常包括：性状（外观、旋光度或比旋度等）、酸碱度、溶液的澄清度与颜色、杂质（工艺杂质、降解产物等）、对映异构体、晶型、粒度、干燥失重/水分、含量等。另外，还应根据品种的具体情况，有针对性地设置考察项目；如聚合物的黏度、分子量及分子量分布等；无菌原料药的细菌内毒素/热原、无菌、可见异物等。制剂的考察项目通常包括：性状（外观）、杂质（降解产物等）、水分和含量等。另外，还应根据剂型的特点设置能够反映其质量特性的指标；如固体口服制剂的溶出度，缓控释制剂、肠溶制剂、透皮贴剂的释放度，吸入制剂的雾滴（粒）分布，脂质体的包封率及泄漏率等。另外，制剂与包装材料或容器相容性研究的迁移试验和吸附试验，通常是通过在加速和/或长期稳定性试验（注意药品应与包装材料充分接触）增加相应潜在目标浸出物、功能性辅料的含量等检测指标，获得药品中含有的浸出物及包装材料对药物成分的吸附数据；所以，高风险制剂（吸入制剂、注射剂、滴眼剂等）的稳定性试验应考虑与包装材料或容器的相容性试验一并设计。相容性研究的具体内容与试验方法，可参照药品与包装材料或容器相容性研究技术指导原则。三、原料药的稳定性研究（一）影响因素试验影响因素试验是通过给予原料药较为剧烈的试验条件，如高温、高湿、光照、酸、碱、氧化等，考察其在相应条件下的降解情况，以了解试验原料药对光、湿、热、酸、碱、氧化等的敏感性、可能的降解途径及产生的降解产物，并为包装材料的选择提供参考信息。影响因素试验通常只需1个批次的样品，试验条件应考虑原料药本身的物理化学稳定性。高温试验一般高于加速试验温度10℃以上（如50℃、60℃等），高湿试验通常采用相对湿度75%或更高（如92.5% RH等），光照试验的总照度不低于1.2×106Lux·hr、近紫外能量不低于200w·hr/m2。另外，还应评估原料药在溶液或混悬液状态、在较宽pH值范围内对水的敏感度（水解）。如试验结果不能明确该原料药对光、湿、热等的敏感性，则应加试2个批次样品进行相应条件的降解试验。恒湿条件可采用恒温恒湿箱或通过在密闭容器下部放置饱和盐溶液来实现。根据不同的湿度要求，选择NaCl饱和溶液（15.5℃-60℃，75%±1%RH）或KNO3饱和溶液（25℃，92.5%RH）。可采用任何输出相似于D65/ID65发射标准的光源，如具有可见-紫外输出的人造日光荧光灯、氙灯或金属卤化物灯。D65是国际认可的室外日光标准，ID65相当于室内间接日光标准；应滤光除去低于320nm的发射光。也可将样品同时暴露于冷白荧光灯和近紫外灯下。冷白荧光灯应具有ISO 10977（1993）所规定的类似输出功率。近紫外荧光灯应具有320～400nm的光谱范围，并在350～370nm有最大发射能量；在320～360nm及360～400nm二个谱带范围的紫外光均应占有显著的比例。固体原料药样品应取适量放在适宜的开口容器中，分散放置，厚度不超过3mm（疏松原料药厚度可略高些）；必要时加透明盖子保护（如挥发、升华等）。液体原料药应放在化学惰性的透明容器中。考察时间点应基于原料药本身的稳定性及影响因素试验条件下稳定性的变化趋势设置。高温、高湿试验，通常可设定为0天、5天、10天、30天等。如样品在较高的试验条件下质量发生了显著变化，则可降低相应的试验条件；例如，温度由50℃或60℃降低为40℃，湿度由92.5%RH降低为75%RH等。（二）加速试验加速试验及必要时进行的中间条件试验，主要用于评估短期偏离标签上的贮藏条件对原料药质量的影响(如在运输途中可能发生的情况)，并为长期试验条件的设置及制剂的处方工艺设计提供依据和支持性信息。加速试验通常采用3个批次的样品进行，放置在商业化生产产品相同或相似的包装容器中，试验条件为40℃±2℃/75%RH±5%RH，考察时间为6个月，检测至少包括初始和末次的3个时间点（如0、3、6月）。根据研发经验，预计加速试验结果可能会接近显著变化的限度，则应在试验设计中考虑增加检测时间点，如1.5月，或1、2月。如在25℃±2℃/60%RH±5%RH条件下进行长期试验，当加速试验6个月中任何时间点的质量发生了显著变化，则应进行中间条件试验。中间条件为30℃±2℃/65%RH±5%RH，建议的考察时间为12个月，应包括所有的考察项目，检测至少包括初始和末次的4个时间点（如0、6、9、12月）。原料药如超出了质量标准的规定，即为质量发生了“显著变化"。如长期试验的放置条件为30℃±2℃/65%RH±5%RH，则无需进行中间条件试验。拟冷藏保存（5℃±3℃）的原料药，加速试验条件为25℃±2℃/60%RH±5%RH。新原料药或仿制原料药在注册申报时均应包括至少6个月的试验数据。另外，对拟冷藏保存的原料药，如在加速试验的前3个月内质量发生了显著变化，则应对短期偏离标签上的贮藏条件（如在运输途中或搬运过程中）对其质量的影响进行评估；必要时可加试1批样品进行少于3个月、增加取样检测频度的试验；如前3个月质量已经发生了显著变化，则可终止试验。目前尚无针对冷冻保存（-20℃±5℃）原料药的加速试验的放置条件；研究者可取1批样品，在略高的温度（如5℃±3℃或25℃±2℃)条件下进行放置适当时间的试验，以了解短期偏离标签上的贮藏条件（如在运输途中或搬运过程中)对其质量的影响。对拟在-20℃以下保存的原料药，可参考冷冻保存（-20℃±5℃）的原料药，酌情进行加速试验。（三）长期试验长期试验是考察原料药在拟定贮藏条件下的稳定性，为确认包装、贮藏条件及有效期（复检期）提供数据支持。长期试验通常采用3个批次的样品进行，放

哪位知道有药物标准类的培训，主要是如何寻找药物的各类标准，尤其是国外的标准（非药典）。我们做新的原料药，很难找到原研厂的原料药样品，标准，不知道大家怎么做的。

化学药物主要包括化学合成的原料药物（即药物化合物）及其制剂。化学药物发明专利申请就包括原料药物及其制剂本身的发明。也包括这些化合物及其制剂的制备方法和用途的发明。一、化学药物发明专利申请的概况　　1、申请的数量　　2001年涉及药物的总申请量（包括药物化合物、西药、中药、生化药物）为5155件，其中国内为3776件，国外1379件；我们西药处2001年申请总量1733件，PCT申请985件，占56.84%，国内申请612件，占35．31%。 2、国内外比例　　对于制剂而言，94年之前，国内外申请比例约为1：l；94年之后，我国加入国际合作条约之后，PCT申请进入我国的申请量剧增，占据制剂申请总量的60％，再加上非PCT的国外申请，国外申请占申请总数的70％以上；国内申请只占30％以下。而对于原料药物的专利申请来说，国外申请所占比例更大。加入WTO后，更多国外企业将来我国需求市场，这样必定有更多的专利申请进入我国。

《药物合成方法大全》这本书包含常用药物，经典药物合成工艺按用途分为八个部分，里面介绍的都是老药的制备工艺，有详细的操作常做横向的朋友还是值得参考的~~[em09511][em09511][img]http://www.instrument.com.cn/bbs/images/affix.gif[/img][url=http://www.instrument.com.cn/bbs/download.asp?ID=188680]药物合成方法大全第一卷.rar[/url][img]http://www.instrument.com.cn/bbs/images/affix.gif[/img][url=http://www.instrument.com.cn/bbs/download.asp?ID=188684]药物合成方法大全第二卷.rar[/url]

晶云药物科技有限公司（简称晶云）已与华嘉（香港）有限公司—隶属大昌华嘉 (简称华嘉)签订合作协议，将会为华嘉在中国的广大制药界客户，提供药物固态表征领域的一系列高端讲座和培训，以共同推进中国制药界对固态表征仪器在制药界应用和其在药物研发过程中的重要性的了解。 华嘉公司仪器部专业提供分析仪器及设备，独家代理众多欧美先进仪器，产品范围包括：颗粒，物理，化学，生化，通用实验室的各类分析仪器以及流程仪表设备，在中国的石化，化工，制药，食品，饮料，农业科技等诸多领域拥有大量用户，具有良好的市场声誉。其中固态表征领域的产品就包括粒度仪，密度计，旋光计，接触角测量仪，BET比表面积测量仪等各种高端进口仪器。 “中国政府正在大力增加制药行业的投资力度，以提高中国在药物研发领域的能力和国际竞争力”，晶云首席执行官陈敏华博士说，“在药物的高级研发方面，中国制药业尚处于起步阶段。导致这个现象的部分原因是国内制药行业在对原料药和制剂的研发认知上，与美国和欧洲的制药行业尚有不小差距。虽然不少中国制药公司有能力购买昂贵的固态表征和其它分析仪器，但他们并不一定懂得如何正确的使用这些仪器，合理的阐释实验数据，并深刻理解其所提供的信息和对药物研发的作用。” 苏州晶云药物科技有限公司是中国首家并且也是目前唯一一家专注于药物晶型研究和提供药物固态信息领域研发方案的技术服务公司。晶云的科研人员拥有丰富的原料药和制剂的研发经验。无论是以研发创新药物为主的全球各大制药公司，还是以生产仿制药（包括原料药和制剂）为主的国内各制药公司，晶云都可以成为其在药物固态研发领域的紧密合作伙伴，为其提供药物固态研发领域的各种解决方案，其中包括药物晶型研究，盐型/多晶型/共晶型筛选，单晶的生长和结构鉴定，结晶工艺的优化，手性药物的结晶提纯，临床前制剂的研发，无定形药物制剂的研发等各个方向。晶云不局限于简单的为客户操作实验和提供实验结果，更重要的是给客户提供一个适合其需求并完全满意的全套研发方案。 晶云技术团队在药物晶型研究和药物固态表征领域拥有数十年的丰富经验，曾被邀请为许多全球和国内的制药公司提供该领域的专业技术咨询和培训。晶云即将为华嘉客户提供的讲座和培训不仅包含了药物固态表征技术的基本理论，还将集中讨论如何利用这些仪器解决药物研发生产中碰到的实际问题，并辅以大量的制药行业中的案例分析。晶云和华嘉的一个共同使命就是帮助广大中国制药公司在新药研发领域迅速赶上欧美制药公司水平。相信由两家公司联合举办的讲座和培训将为成为实现这一使命的重要平台。 晶云药物科技有限公司 晶云药物科技有限公司(Crystal Pharmatech)总部设立在苏州工业园区内的生物纳米科技园，在美国新泽西州建有分部。核心团队由中美科学家及管理人员共同组成，拥有在全球前三大制药公司数十年的丰富研发和生产经验。团队利用掌握的核心技术开发出中国在药物晶型研究及提供药物固态信息研发方案的首个高新技术平台，并通过该平台为全球制药公司提供该领域的高级技术研发服务。公司拥有的享有自主知识产权的高新技术和高新仪器，结合团队目前已经完全掌握的该专业领域的核心技术，将保证技术平台不仅可以填补国内在该领域的空白，而且使技术平台处于国际领先地位。公司的业务集中在以药物的固态信息为中心的专业领域，主要包括原料药及其中间体的成盐，共晶和多晶的筛选，原料药和制剂的表征和评估，晶型药物结晶工艺流程的优化和放大，临床前药物制剂的研发，以及上述相关领域内自主知识产权技术和产品的开发，高级技术咨询及其培训等。 想了解更多信息，敬请登陆： http://www.crystalpharmatech.com/华嘉（香港）有限公司——隶属大昌华嘉 大昌华嘉是一家著名的国际贸易集团，总部位于瑞士的苏黎世。华嘉公司自1900年以来便与中国进行友好贸易往来，业务范围涉及机器、仪器、消费品、纺织品、化工原料等诸多领域。"科技的市场智慧”是对华嘉公司形象的准确概括。高品质的产品，专业的应用及完善的售后服务，对各种客户文化背景的深刻理解以及娴熟的市场贸易技巧使得客户获得的不仅是经济上的利益，而且是技术上的进步。华嘉公司仪器部专业提供分析仪器及设备，独家代理众多欧美先进仪器，产品范围包括：颗粒，物理，化学，生化，通用实验室的各类分析仪器以及流程仪表设备，在中国的石化，化工，制药，食品，饮料，农业科技等诸多领域拥有大量用户，具有良好的市场声誉。我们的业务逐年增加，市场不断扩大。华嘉公司在中国设有多个销售，服务网点，旨在为客户提供全方位的产品和服务。 想了解更多信息，敬请登陆：http://www.dksh-instrument.cn/

答：医疗废物主要来自医疗机构产生的感染性、损伤性、病理性、化学系和药物性废物，属于HW01大类，而医药废物主要来自化学药品原料药制造、制剂、兽用药品制造、生物药品制造，属于HW02大类，废药物、药品指的是来自非特定行业销售售及使用过程中产生的失效、变质、不合格、淘汰、伪劣的化学药品和生物制品，比如药房的过期药物，属于HW03大类。

执业药师考试《药物分析》模拟试题及答案来源：东方教育　讨论：考试社区　一、A型题（最佳选择题）每题1分。每题的备选答案中只有一个最佳答案。1. 用于原料药或成药中主药含量测定的分析方法验证不需要考虑A. 定量限和检测限 B. 精密度 C. 选择性 D. 耐用性 E. 线性与范围2. 回收率属于药物分析方法验证指标中的A. 精密度 B. 准确度 C. 检测限 D. 定量限 E. 线性与范围3. 方法误差属A. 偶然误差 B. 不可定误差 C. 随机误差 D. 相对偏差 E. 系统误差4. 0.119与9.678相乘结果为A. 1.15 B. 1.1516 C. 1.1517 D. 1.152 E. 1.1515. 鉴别是A. 判断药物的纯度 B. 判断已知药物的真伪 C. 判断药物的均一性 D. 判断药物的有效性 E. 确证未知药物6. 取样要求：当样品数为x时，一般应按A. x≤300时，按x的1/30取样 B. x≤300时，按x的1/10取样 C. x≤3时，只取1件 D. x≤3时，每件取样 E. x＞300件时，随便取样7. 中国药典主要由哪几部分内容组成A. 正文、含量测定、索引 B. 凡例、制剂、原料 C. 凡例、正文、附录、索引 D. 前言、正文、附录E. 鉴别、检查、含量测定8. 对药典中所用名词（例：试药，计量单位，溶解度，贮藏，温度等）作出解释的属药典哪一部分内容A. 附录 B. 凡例 C. 制剂通则 D. 正文 E. 一般试验9. 日本药局方与USP的正文内容均不包括A. 作用与用途 B. 性状 C. 参与标准 D. 贮藏 E. 确认试验10. 药典所指的“精密称定”，系指称取重量应准确至所取重量的A. 百分之一 B. 千分之一 C. 万分之一 D. 十万分之一 E. 百万分之一11. 中国药典规定，称取“2.00g”系指A. 称取重量可为1.5～2.5g B. 称取重量可为1.95～2.05g C. 称取重量可为1.995～2.005g D. 称取重量可为1.9995～2.0005g E. 称取重量可为1～3g12. 药典规定取用量为“约”若干时，系指取用量不得超过规定量的A.±0.1% B.±1% C.±5% D.±10% E.±2%13. 原料药含量百分数如未规定上限，系指不超过A. 100.1% B. 101.0% C. 100.0% D. 100% E. 110.0%14. 药品质量标准的基本内容包括A. 凡例、注释、附录、用法与用途 B. 正文、索引、附录 C. 取样、鉴别、检查、含量测定 D. 凡例、正文、附录 E. 性状、鉴别、检查、含量测定、贮藏15. 原料药物分析方法的选择性应考虑下列哪些物质的干扰A. 体内内源性杂质 B. 内标物 C. 辅料 D. 合成原料、中间体 E. 同时服用的药物16. 药典规定“按干燥品（或无水物，或无溶剂）计算”是指A. 取经干燥的供试品进行试验 B. 取除去溶剂的供试品进行试验 C. 取经过干燥失重的供试品进行试验 D. 取供试品的无水物进行试验 E. 取未经干燥的供试品进行试验，再根据测得的干燥失重在计算时从取样量中的扣除

手性药物药学研究的基本要求如下：在原料药制备工艺研究时应根据手性中心的引入方式，采取有效的过程控制手段，严格控制产品的光学纯度；在结构确证时，需结合其制备工艺、结构确证用对照品及文献数据等已有的研究基础，选择合适的方式来证明该药物的立体构型；制剂的处方与工艺研究过程中应注意保证手性药物立体构型的稳定；质量研究时应结合工艺确定需研究控制的立体异构体杂质，并注意验证各手性分析方法的立体专属性，在制订质量标准时从各个方面控制产品的光学特性与光学纯度；在稳定性研究时，应设立灵敏的光学纯度质控指标，以监测立体构型的稳定性。 药物的研发一般分为三个不同的专业：药学、药理毒理及临床，在研究的过程中，这三个专业之间是紧密联系、相互印证的。即使在药学专业内部的各项研究间也是如此，在各项研究的过程中需要随时参考其它研究的结果，才能使我们的研究工作更为全面与准确。下面分别论述各药学研究间的关系：

一、概述药物中的残留溶剂系指在原料药或辅料的生产中、以及在制剂制备过程中使用或产生而又未能完全去除的有机溶剂。根据国际化学品安全性纲要，以及美国环境保护机构、世界卫生组织等公布的研究结果，很多有机溶剂对环境、人体都有一定的危害，因此，为保障药物的质量和用药安全，以及保护环境，需要对残留溶剂进行研究和控制。本指导原则是在参考人用药物注册技术要求国际协调会（International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use，ICH）颁布的残留溶剂研究指导原则,美国药典（the United States Pharmacopoeia，USP）、英国药典(British Pharmacopoeia, BP)、欧洲药典(European Pharmacopoeia，EP)、中国药典(Chinese Pharmacopoeia, ChP)相关内容的基础上，结合我国药物研发的特点，通过分析、研究残留溶剂问题与药物的安全性、有效性及质量可控性之间的内在关系而制定的。本指导原则总结了对残留溶剂问题的一般认识，旨在帮助药物研发者科学合理的进行残留溶剂方面的研究，也为药物评价者提供参考。考虑到残留溶剂研究涉及的范围比较广泛，本指导原则主要对原料药的残留溶剂问题进行讨论，并以此为基础，探讨和总结药物研究过程中对残留溶剂问题的一般性原则。药物研发者可参考本指导原则对制剂和辅料的残留溶剂问题进行研究。考虑到药物研究开发的阶段性，本指导原则适用于药物研发的整个过程。

有个原料药的其中一个重要的指标——磷结合率的测定要做方法验证，碰到一些问题，想请教大家。磷结合率，就是指此药在一定条件下和定量的磷酸根结合，考察每克药物结合了多少摩尔量的磷酸根。这也是此药的用药机理。通过测定起始和结束的磷酸根含量，就得到结合掉的磷酸根。质量指标是5.0~6.5mol/g。问题是反应过程中涉及到很多因素。例如药物在磷酸根溶液中搅拌，总会有一些药物被甩到溶液上的瓶壁上而未反应。例如要过滤掉药物来测定溶液中的磷酸根而不能冲洗药物，药物上总会残留磷酸根。这样的话，方法的重现性就不好。我想这种药物的应用性能指标的测定，质量指标范围是很宽的。那么它的方法验证是不是可以特殊对待？但我手里没有具体的指导文件。请教各位能人来解答。

[font=仿宋_GB2312][size=21px][color=#6b6b6b]医疗废物主要来自医疗机构产生的感染性、损伤性、病理性、化学系和药物性废物，属于[/color][/size][/font][font=仿宋_GB2312][size=21px][color=#6b6b6b]HW01大类，而医药废物主要来自化学药品原料药制造、制剂、兽用药品制造、生物药品制造，属于HW02大类，废药物、药品指的是来自非特定行业销售售及使用过程中产生的失效、变质、不合格、淘汰、伪劣的化学药品和生物制品，比如药房的过期药物，属于HW03大类。[/color][/size][/font]

[font=仿宋_GB2312][size=21px][color=#6b6b6b]医疗废物主要来自医疗机构产生的感染性、损伤性、病理性、化学系和药物性废物，属于[/color][/size][/font][font=仿宋_GB2312][size=21px][color=#6b6b6b]HW01大类，而医药废物主要来自化学药品原料药制造、制剂、兽用药品制造、生物药品制造，属于HW02大类，废药物、药品指的是来自非特定行业销售售及使用过程中产生的失效、变质、不合格、淘汰、伪劣的化学药品和生物制品，比如药房的过期药物，属于HW03大类。[/color][/size][/font]

[font=仿宋_GB2312][size=21px][color=#6b6b6b]医疗废物主要来自医疗机构产生的感染性、损伤性、病理性、化学系和药物性废物，属于[/color][/size][/font][font=仿宋_GB2312][size=21px][color=#6b6b6b]HW01大类，而医药废物主要来自化学药品原料药制造、制剂、兽用药品制造、生物药品制造，属于HW02大类，废药物、药品指的是来自非特定行业销售售及使用过程中产生的失效、变质、不合格、淘汰、伪劣的化学药品和生物制品，比如药房的过期药物，属于HW03大类。[/color][/size][/font]

1.原料药质量标准的确定原料药的质量标准确定一般程序，这里将它分为三大阶段:合成工艺待确定期，合成工艺确定期，稳定性试验考察期。1.1 合成工艺待确定期 一个原料药首先由药物合成部进行合成工艺的确定，在其进行工艺确定期间，就已经与药分部门有了密切的联系。 协助合成部门的工作：帮助确定反应步骤的终点控制、反应产物的纯度监控，所能提供的分析方法可能有薄层色谱、液相色谱或熔点等。做好自己的准备工作：通过各种途径搜集查阅有关该药品的各方面信息，比如该药的理化性质（性状、溶解度、熔点、旋光性质、紫外光谱、鉴别方法等）、检查项（一般杂质检查、有关物质检查）、含量测定方法和该药物的稳定性等等。1.2 合成工艺确定期合成工艺路线打通后，合成部门将会提供试制的三批样品（已确定该药物结构）供分析部门质量研究及稳定性试验用，一般来说，所提供三批样品应该是成熟的工艺条件，以一定规模制备得到样品，此时我们的质量研究工作正式开始。 1.2.1 质量研究工作理化常数：性状（外观、臭、味）、溶解度、熔点、比旋度、紫外吸收系数 鉴别：化学法、色谱法、光谱法 检查：酸碱度、溶液澄清度与颜色、干燥失重或水分、炽灼残渣、重金属、无机盐、无菌、热原或细菌内毒素、有机溶剂残留 、有关物质 含量测定：容量法、光谱法、色谱法 1.2.2 质量研究试验顺序安排1.3 稳定性试验考察期 按照中国药典稳定性研究指导原则规定，我们的稳定性研究包括三大部分—影响因素试验、加速试验和长期留样试验。考察项目：样品性状、有关物质和含量这三项必须考察（对于某些特殊药物可能无法考察有关物质），另外诸如：熔点（若质量标准中规定了熔点检查，或能测出准确熔点且熔点低于250℃的样品，稳定性研究中必须对其检查）、溶液颜色与澄清度（若为供注射用原料，稳定性研究中必须对其检查）、pH值（若为供注射用原料，稳定性研究中必须对其检查）等项目则根据各药物的性质而具体制定。上面将原料药分析工作分三大块做了简单讨论，文中所讲的多是实际试验的简单思路和一些注意事项，但对于新药研究这样一个很严肃的工作有很多法定性的规定内容在文中并未详细说明，在《中国药典2000年版二部》和《新药质量研究与质量标准指导原则》中有详细的说明。 2.药物溶解度试验1.试验溶剂的选择可参考有关文献制定，若无文献一般选择常用的水相溶剂（水、酸、碱溶液）和有机溶剂（甲醇、乙醇、乙腈、乙醚、丙酮、氯仿、冰醋酸、DMF、DMSO）。2.若按照中国药典要求的做法将用去大量的原料和溶剂一般我们都按倍数减量试验，但在做极易溶解或易溶时因溶剂量较小可适当放大原料量试验。 3.药物稳定性试验药物的有关物质检查:它是药物质量的重要指标之一，包括未反应完全的化学原料、合成副产物和药品贮存过程中产生的降解物两部分，检查方法首选HPLC检查，该方法亦是现在最常用的的有关物质检查方法，若该药物无紫外吸收则考虑用TLC检查。 4.药物的含量测定对于含量测定方法有容量法（非水滴定、酸碱滴定、络合滴定、典量滴定等）、光谱法（UV）、色谱法（HPLC、GC）等。容量法为原料含测的首选，我们一般使用非水滴定法，其优点是无需对照品即可测得样品含量；原料药中使用光谱法的较少（但也有用紫外吸收系数法或外标法测定原料含量）；色谱法中主要使用的是HPLC法，一般含量测定的色谱条件与有关物质检查的色谱条件是相同的，所以样品的有关物质检查使用HPLC时，只需在该色谱条件下进行含量方法学验证试验（专属性、精密度、重现性、线性、回收率等），若符合规定则可以用于样品的含量测定。 何为完善的HPLC有关物质检查方法？分离好（与合成中间体分离、与降解杂质分离）、峰型好（无拖尾或前沿）、柱效好（理论板数能达到2000以上）、时间好（主峰保留时间在5-10分钟为宜）、线性好，有了以上“五好”的基础就可以对所选的方法进行详细的方法学研究（专属性、检测限、定量限等）。条件确定后进行方法学论证试验。有关物质检查方法论证:包括：线性、加速破坏试验、最小检测限、最小定量限含量测定要点:成盐（如盐酸左氧氟沙星）、带结晶水（如阿魏酸钠）的原料，在对此类样品测定含量时首先要搞清楚它的含量是以谁来计算的，若需要用到对照品的，应该清楚对照品是否与待测物结构一致，因为有些原料是成盐后的，但所用的对照品是未成盐的。关于对照品：对照品非常重要，可分两类，中国药品生物制品检定所标定的对照品和自己精制的对照品。若该药品已有国家标准品应以其为基准测定含量。对于自制的对照品，对其纯度的要求比样品较高，如样品规定含量限度为99.0%，有关物质限度为1%，则对照品含量一般规定为99.5%，有关物质限度为0.5%。若以外标法（或内标法）计算时不要忘记折算对照品的含量，有的要求扣除水分后计算的也不要忘记。 5.理化常数外观（注意晶型）、熔点（不能简单记录样品的熔程，应详细记录熔融时的现象，尤其是熔融同时分解的样品，对于有文献报道的熔点值，切勿因心理作用在测定时将数据往文献值中靠）、比旋度、紫外吸收系数（用对照品或精制品配制高低两个浓度的样品溶液各两份，分别在五台校准过的仪器上测定）。 一般检查酸碱度、溶液的澄清度与颜色（供注射用原料及抗生素类药需考察此项目，一般无特殊颜色的样品可不考察），干燥失重或水分、炽灼残渣、重金属、无机盐（如砷盐、氯化物检查、硫酸盐检查、铵盐检查，该类检查是合成工艺而定，如合成中使用了大量硫酸，则样品应该对硫酸盐进行检查），无菌、热原或细菌内毒素（一般只针对于供注射用的原料），有机残留溶剂（合成部门提供在药物合成工艺中所用的溶剂种类，该实验由外单位协助完成。ICH将有机溶剂按照毒性的大小分为一、二、三类，指导原则中规定合成工艺中用到的一、二类溶剂及后三步反应用到的三类溶剂均要考察）。 6.稳定性试验考察期注意事项对于那些稳定性差的药物在做影响因素试验和加速试验时可按规定降低试验强度进行考察，此时我们一般的做法是在放样影响因素高温条件时同时对60℃和40℃进行考察（不能只提供40℃的影响因素试验结果，只有当60℃的实验结果显示样品已很不稳定，如有关物质已超出标准规定时，才提供40℃的影响因素试验结果），若结果表明样品40℃影响因素试验结果已很不稳定，则加速试验中应立即放样考察30℃的实验条件，而不是将40℃加速试验条件考察到6个月后再考察30℃加速试验条件。

[font=仿宋_GB2312][size=21px][color=#6b6b6b]医疗废物主要来自医疗机构产生的感染性、损伤性、病理性、化学系和药物性废物，属于[/color][/size][/font][font=仿宋_GB2312][size=21px][color=#6b6b6b]HW01大类，而医药废物主要来自化学药品原料药制造、制剂、兽用药品制造、生物药品制造，属于HW02大类，废药物、药品指的是来自非特定行业销售售及使用过程中产生的失效、变质、不合格、淘汰、伪劣的化学药品和生物制品，比如药房的过期药物，属于HW03大类。[/color][/size][/font]

第一章　绪　　论 第一节 药物分析学科的性质与任务一、性质药物分析是一门综合性的应用学科，是药学专业的一门主要的专业课。它是在学习完有机化学、分析化学、药物化学等课程以后学习的一门专业课。也就是说：药物分析是以有机化学、分析化学、药物化学为主要的基础课。药品是用来预防、治疗、诊断疾病和帮助机体恢复正常机能的物质.药品是特殊商品,只有合格与不合格,没有次品和处理品.所以为了保证人们用药的安全、有效，在药品的研制、生产、供应以及临床使用过程中都应该执行严格的科学管理制度,并用各种有效的分析方法,如物理学的、化学的、物理化学的、生物学的以及微生物学的方法,对药品的质量进行严格的控制。在药物分析里所指的药品主要是化学合成药物和化学结构已经明确的天然药物及其它们的制剂。药物分析主要是利用化学的、物理化学的以及其它必要的手段与方法来研究化学合成药物和化学结构已经明确的天然药物及其制剂的质量问题。同时也包括生化制剂、中药制剂的质量控制。二、任务(一) 以“药品质量全面控制”为中心开展工作。1．成品（原料药、制剂）的化学检验工作2．药物生产过程的质量控制3．药物贮存过程的质量考察4．必要的临床药物分析同时，药物分析又是一个方法学，它可以为药品的开发研究提供良好的分析系统和手段；建立与改进分析方法。

化学药物残留溶剂研究的技术指导原则一、概述 药物中的残留溶剂系指在原料药或辅料的生产中、以及在制剂制备过程中使用或产生而又未能完全去除的有机溶剂。根据国际化学品安全性纲要，以及美国环境保护机构、世界卫生组织等公布的研究结果，很多有机溶剂对环境、人体都有一定的危害，因此，为保障药物的质量和用药安全，以及保护环境，需要对残留溶剂进行研究和控制。 本指导原则是在参考人用药物注册技术要求国际协调会（International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use，ICH）颁布的残留溶剂研究指导原则,美国药典（the United States Pharmacopoeia，USP）、英国药典(British Pharmacopoeia, BP)、欧洲药典(European Pharmacopoeia，EP)、中国药典(Chinese Pharmacopoeia, ChP)相关内容的基础上，结合我国药物研发的特点，通过分析、研究残留溶剂问题与药物的安全性、有效性及质量可控性之间的内在关系而制定的。本指导原则总结了对残留溶剂问题的一般认识，旨在帮助药物研发者科学合理的进行残留溶剂方面的研究，也为药物评价者提供参考。 考虑到残留溶剂研究涉及的范围比较广泛，本指导原则主要对原料药的残留溶剂问题进行讨论，并以此为基础，探讨和总结药物研究过程中对残留溶剂问题的一般性原则。药物研发者可参考本指导原则对制剂和辅料的残留溶剂问题进行研究。 考虑到药物研究开发的阶段性，本指导原则适用于药物研发的整个过程。 二、基本内容 （一）残留溶剂研究的基本原则 1、确定残留溶剂的研究对象 从理论上讲，药物制备过程中所使用的有机溶剂均有残留的可能，均应进行残留量的研究。但是，药物研发者可以通过对有机溶剂的性质、药物制备工艺等进行分析，提出科学合理的依据，有选择性的对某些溶剂进行残留量研究，这样，既可以合理有效的控制产品质量，又有利于降低药物研究的成本，避免不必要的浪费。因此，药物研发者在进行残留溶剂研究之前，需要首先对药物中可能存在的残留溶剂进行分析，以确定何种溶剂需要进行残留量的检测和控制。 2、确定残留溶剂时需要考虑的问题 原料药中有机残留溶剂与其制备工艺密切相关，同时也需要结合其制剂的临床应用特点来考虑如何对可能残留的溶剂进行研究。 2.1 原料药制备工艺 原料药制备工艺中可能涉及的残留溶剂主要有三种来源：合成原料或反应溶剂、反应副产物、由合成原料或反应溶剂引入。其中作为合成原料或反应溶剂是最常见的残留溶剂来源，本部分主要对此进行讨论。 影响终产物中残留溶剂水平的因素较多，主要有：合成路线的长短，有机溶剂在其中使用的步骤，后续步骤中使用的有机溶剂对之前使用的溶剂的影响，中间体的纯化方法、干燥条件，终产品精制方法和条件等等。 2.1.1 合成路线 由于有机化学反应及后处理工艺的复杂性，对于在得到终产物之前的第几步工艺中使用的溶剂可能在终产物中残留不可能有准确定论。但是，一般来说，后面几步中使用的溶剂的残留可能性较大，因此，对于较长路线的工艺，尤其需要关注后几步所使用的各类溶剂。 2.1.2 后续溶剂的影响 后续使用的溶剂对此前使用溶剂的影响是非常复杂的，取决于各溶剂的性质、后续反应中物料状态以及后续步骤除去溶剂的方法等。 2.1.3 中间体的影响 中间体的处理方法、纯化方法和干燥条件等影响中间体的残留溶剂情况，从而影响终产品的溶剂残留情况。 2.2 制剂及其临床应用特点 控制原料药的残留溶剂，最终目的是控制制剂的残留溶剂，使之符合规定。有时候根据制剂的一些特点，可能对原料药残留溶剂的研究和限度要求进行特殊性的考虑。需要注意，以下所列的因素并不是孤立的，在考虑下列因素时需要注意它们之间的相互影响。 2.2.1 剂型、给药途径 不同制剂发挥疗效的机理不同，对其残留溶剂的要求也可能有所不同。例如注射剂与某些局部使用局部发挥药效的皮肤用制剂相比，残留溶剂的要求就可能相对比较严格。 2.2.2 处方 辅料的残留溶剂也是制剂残留溶剂的组成部分。通过对处方中所使用辅料的残留溶剂水平的了解，可以估算原料药中所能允许存在的残留溶剂水平。 2.2.3 工艺 制剂的制备工艺可能引入新的溶剂，也可能使原料药和辅料中的残留溶剂水平降低。例如素片包衣可能引入新的残留溶剂，干燥工艺可能降低残留溶剂水平等。 2.2.4 适应症 出于治疗一些特殊疾病的考虑，有时候较高水平甚至超出安全值水平的残留溶剂也可能被允许，但需要进行充分的利弊分析。 2.2.5 剂量、用药周期 高剂量、长期用药的制剂，与低剂量、短期用药的制剂相比，对于残留溶剂的要求可能相对严格一些。 3、残留溶剂分类及研究原则 根据有机溶剂对人体及环境可能造成的危害的程度，分为以下四种类型进行研究： 3.1 第一类溶剂及研究原则 第一类溶剂是指人体致癌物、疑为人体致癌物或环境危害物的有机溶剂。因其具有不可接受的毒性或对环境造成公害，在原料药、辅料以及制剂生产中应该避免使用。当根据文献或其他相关资料确定合成路线，涉及到第一类溶剂的使用时，建议重新设计不使用第一类溶剂的合成路线，或者进行替代研究。 由于有机溶剂的选用是合成工艺中比较重要的一点，建议替代研究在工艺研究初期即开始进行，这样，有利于将由于溶剂替换对后续的结构确证、质量研究、稳定性考察的影响降至最低。但替代研究是一项比较复杂、耗时的工作，有时候由于条件、时间等的限制，替代研究工作在临床研究前可能无法充分进行。在严格控制残留溶剂量的前提下，可使药物进入临床研究。在临床研究期间、注册标准试行期间、注册标准转正后，仍可进一步进行替代溶剂的研究工作。 因为溶剂的改变可能导致产品物理化学性质以及质量的改变，因此如发生溶剂的替代，则需要进行溶剂改变前后的产品物理化学性质、质量的对比研究，必要时还需要进行结构对比确证，以说明产品的结构是否发生变化。 如果工艺中不可避免的使用了第一类溶剂，则需要严格控制残留量，无论任何步骤使用，均需进行残留量检测。 3.2 第二类溶剂及研究原则 第二类溶剂是指有非遗传毒性致癌（动物实验）、或可能导致其他不可逆毒性（如神经毒性或致畸性）、或可能具有其他严重的但可逆毒性的有机溶剂。此类溶剂具有一定的毒性，但和第一类溶剂相比毒性较小，建议限制使用，以防止对病人潜在的不良影响。 考虑到第二类溶剂对人体的危害以及所使用的溶剂在终产品中残留的可能性，建议对合成过程中所使用的全部第二类溶剂进行残留量研究，以使药物研发者全面掌握产品质量情况，为最终制定合理可行的质量标准提供数据支持。 3.3 第三类溶剂及研究原则 第三类溶剂是GMP或其他质量要求限制使用，对人体低毒的溶剂。第三类溶剂属于低毒性溶剂，对人体或环境的危害较小，人体可接受的粗略浓度限度为0.5%，因此建议可仅对在终产品精制过程中使用的第三类溶剂进行残留量研究。 3.4 尚无足够毒性资料的溶剂及研究原则 这类溶剂在药物的生产过程中可能会使用，但目前尚无足够的毒理学研究资料。建议药物研发者根据生产工艺和溶剂的特点，必要时进行残留量研究。 随着对这类溶剂毒理学等研究的逐步深入，将根据研究结果对其进行进一步的归类。 （二）研究方法的建立及方法学验证 在确定了需要进行残留量研究的溶剂后，需要通过方法学研究建立合理可行的检测方法。目前，常用的检测方法为气相色谱法（Gas Chromatography，GC），也有其他一些检测方法。 1、研究方法的建立 1.1 气相色谱法（GC法） GC法具有检测灵敏度较高，选择性较好的特点，采用此法所需的样品用量较少，基本可以满足所有残留溶剂测定的要求。采用GC法时，需要结合药物和所要检测的溶剂的性质，通过方法学研究确定合适的检测条件。由于通常要同时检测多种溶剂，为操作的可行性和简便性，建议尽量采用同样的检测条件控制尽量多种类的残留溶剂。 1.1.1 进样方法 GC法包括溶液直接进样和顶空进样两种进样方法。通常情况下，沸点低的溶剂建议采用顶空进样法，沸点高的溶剂可以采用溶液直接进样法，当样品本身对测定有影响时，也建议采用顶空进样法。 1.1.2 供试品溶液和对照品溶液的配制 对于固体原料药，如采用溶液直接进样法，需先用水或合适的溶剂使原料药溶解，以使其中的有机溶剂释放于溶液中，才能被准确测定。如采用顶空进样法，通常以水作溶剂；当药物不溶于水，但可溶于一定浓度的酸或碱液中时，可采用不挥发的酸或碱液为溶剂，但不能使用盐酸溶液或氨水；对于非水溶性药物，可采用合适的溶剂,如N,N—二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等为溶剂。 不管采用何种进样法，所选择的溶剂应能够尽量同时溶解样品和待检残留溶剂，所

第十九章 药物制剂分析掌握片剂、注射剂、胶囊剂、颗粒剂和软膏剂的一般检查项目和特殊检查项目；制剂含量测定结果的表示方法和计算方法。熟悉常用附加剂对含量测定的干扰和排除方法。了解复方制剂的分析。特点： 制剂除含主药外，还含有赋形剂、稀释剂和附加剂(包括稳定剂、抗氧剂、防腐剂和着色剂等)，这些附加成分的存在，常常会影响主药的测定，致使制剂分析复杂化。 制剂通常是符合药物规定要求的各种原料，按照一定的生产工艺制备而成的。因此，在制剂分析中对所有原料所做过的检查项目，不必重复。制剂中如需进行杂质检查，主要来源于制剂中原料药物的化学变化和制剂的制备过程。 制剂检查除对某些不稳定的药物制剂需增加必要的检查项目外，一般对小剂量片剂(或胶囊)等需检查均匀度；对具有某种物理特性的片剂(或胶囊)需检查溶出度；对某些特殊制剂(缓释、控释剂肠溶制剂)需检查释放度等等，以保证药物的有效、合理及安全。 制剂与原料药含量测定方法相比，专属性和灵敏度要求更高。(考虑性质、含量以及赋形剂、附加剂的影响；同时考虑复方制剂中其他成分的影响)。计算按标示量计算的百分含量表示，而不采用原料药的百分含量的表示方法。第一节 片剂的分析一、常规检查项目1.重量差异的检查 指按规定称量方法测得每片的重量与平均片重之间的差异程度。(1)重量差异限度 平均片重 重量差异限度0.30g以下 ±7.5%0.3g以上(含0.3g) ±5%(2)检查法：取药片20片，精密称定总重量，求平均片重X后，再分别精密测定各片的重量。每片重量和平均片重相比较，超出重量差异限度的药片不得多于2片，并不得有一片超出限度的一倍。糖衣片与肠溶片应在包衣前检查片芯的重量差异，符合规定后方可包衣。包衣后不再检查重量差异。(3)注意事项：避免吸湿和污染。凡规定检查含量均匀度的片剂不再进行重量差异的检查。2.崩解时限的检查：指固体制剂在规定的介质中，以规定的检查方法进行检测，崩解溶散至小于2.0mm碎粒(或溶化、软化)所需的时间限度。(1)检查装置：升降崩解仪(2)检查方法：片剂应在15分钟内崩解。肠溶衣片先在盐酸溶液中检查不得有崩解或软化现象，再在pH6.8磷酸缓冲液中检查崩解时间。泡腾片加水应有气泡放出，在5分钟内崩解、溶解或分散，无聚集颗粒剩留。(3)注意事项：凡规定检查溶出度、释放度或融变时限的制剂，不再进行崩解时限检查。二、片剂含量均匀度和溶出度的检查1.含量均匀度系指小剂量片剂、膜剂、胶囊剂或注射用无菌粉末等制剂每片(个)含量偏离标示量的程度。当片剂含量较低如仅含几毫克、零点几毫克，药物在颗粒中均匀度较难控制时，需检查此项目。凡检查此项不再检查装量差异。含量均匀度检查方法：除另有规定外，取供试品10片([/font

我准备做一个小肽原料药物的质量标准，该药物欧洲药典有收载，但是其标准中不需要进行残留溶剂的检查，而上头要求我们做残留溶剂分析，即使不写入标准，也要写入研究资料。 现在的我疑问一是：我到底需不需做这一部分工作？因为该药物中的残留溶剂复杂，GC做起来很难做。如果不要做的话，理由似乎又不够充分。 疑问二是：同样的一个原料药，生产过程中会用到很多溶剂，而欧洲药典标准中没有残留溶剂检查这一项，其不进行残留溶剂检查的理由又是什么呢？ 请大家为我解疑，谢谢！

诺酮类药物是人工合成的含4-喹诺酮母核的抗菌药物，其对细菌的DNA螺旋酶（DNA-gyrase）具有选择性抑制作用，从而抑制细菌的DNA合成，导致DNA降解及死亡。该类药物因其抗菌谱广，抗菌活性强，不良反应少等优点（据最新报道，有些品种已突破了抗菌概念，在抗病毒、抗肿瘤方面也有新进展），临床上得到了广泛应用，并成为国内外众多制药企业竞相开发和生产的热门药品。 目前国内应用较为广泛的品种有诺氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星、左氧氟沙星、洛美沙星等。其中，前三者在医院的普及率达到85%以上。 左氧氟沙星（Levofloxacin）：本品由日本第一制药株式会社研制开发，1994年首先在日本上市。国内最早的产品是在1996年由日本第一制药提供原料，北京优尔特药业有限公司分装生产的。1997年浙江新昌制药在我国首先开发成功左氧氟沙星原料药并获新药上市证书。此后，北京双鹤药业、常州第二制药、浙江京新制药、扬子江药业等企业也陆续成功开发该药原料药。左氧氟沙星的销售量呈迅猛增长的势头，在投放市场至今短短几年时间的前列。在最近发布的《国家基本医疗保险药品目录》中，左氧氟沙星的片剂和注射剂被列入乙类目录。目前，本品的开发状况也比较喜人，截至2000年7月3日为止，共有31个批准文号。本品主要规格有：0.1% 100ml×1（IJ）、0.2% 100ml×1（IJ）、100mg×10（OR）、100mg×12（OR）、100mg×100（OR）。 环丙沙星（Ciprofloxacin）：由于国内生产厂家众多，曾一度出现了供过于求的局面，市场竞争压力较大。但本品疗效显著，价格适宜，在国内医院用药中，其用量及金额均位居前列，预测在短期内在喹诺酮类药物市场的主导地位不会改变。本品的规格主要有：0.2% 10ml×1（IJ）、0.2%100ml×1（IJ）、0.2%2ml×10（IJ）、200mg×10（OR）、200mg×20（OR）、250mg×6（OR）、250mg×4（VA）. 氧氟沙星（Ofloxacin）：目前该品临床用药尚属良好。据1999年北京、广州、上海医院用药统计数据显示，氧氟沙星均在喹诺酮类用药中列环丙沙星之后的第二位。 本品已上市多年，目前在我国的医药市场上处于销售成熟期，生产厂家多达70多家，市场供应已趋饱和。日本进口品种泰利必妥很早就在我国氧氟沙星用药市场上打开了销路，占有较为可观的市场份额。而北京双鹤药业的奥复星和丽珠集团的康泰必妥是国内品牌中的佼佼者，在部分重点城市已经替代了进口品种。针对氧氟沙星总体市场而言，氧氟沙星在各大重点城市的市场地位已受到了其s型异构体左氧氟沙星的威胁，销售开始呈负增长。估计本品以后的市场很难再有突破。本品常用规格有0.2%100ml×1（IJ）、100mg×12（OR）、100mg×20（OR）、100mg×24（OR）、100mg×100（OR）、200mg×6（OR）、200mg×12（OR）。 (京新药业：喹诺酮类系列药物的龙头企业 扬子江药业、浙江新昌制药和北京双鹤药业生产这类药物) 第一代(20世纪60年代初)：萘啶酸、恶喹酸、吡咯酸。目前基本属淘汰品种。 第二代(20世纪60年代末至70年代末)：奥索利酸、西诺沙星、吡哌酸、吡咯米酸。目前基本属淘汰品种。 第三代(20世纪80年代以后)：喹诺酮进入快速发展时期，化学修饰在其主环6或8位加入氟原子后又被称为氟喹诺酮，代表产品有诺氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星。氟喹诺酮产品的问世，使学术界对喹诺酮产品有了全新的评价并得到了广泛的临床应用，获得一致好评，其综合临床疗效对革兰氏阴性菌来讲，已经超过了青霉素族，达到了第一代、第二代、第三代头孢菌素的效果。按照药物中所含氟基团的数量可分三类： (1)单氟化物：诺氟沙星(氟哌酸)、环丙沙星、依诺沙星、氧氟沙星、氨氟沙星、培氟沙星、左氧氟沙星； (2)双氟化物：洛美沙星 (3)三氟化物：氟罗沙星、托氟沙星。 第三代喹诺酮类药物按国际非专用药名(INN)命名原则，对该类新药均采用“－oxacin”来定名，以表示它们在药理方面的相似性及组群关系。该构词成份在我国音译为“沙星”。至今已有16个品种上市，另有十数种进入临床试验阶段 加替沙星与妥舒沙星、司帕沙星、吉米沙星、莫西沙星及帕珠沙星等药物，同属于第4代喹诺酮类抗生素，目前已在国外用于临床，而我国尚在临床试验阶段。这是一种新型的喹诺酮类药物

制药企业药物合成研发人员，与CRO（医药研发外包）合成人员的不同：CRO合成人员一般是medichem和process。medichem合成人员认为最自豪，最自鸣得意的就是， 就是我一年做了多少化学反应，做了多少新的物质。而往往很多反应，只要反应，有他要的东西，不考虑如何优化，如何提纯处理，就直接送制备色谱了，得到他要的产物，鉴定合成，工作就完成了。process合成人员的工作应该是药物发现过程中的化学研究阶段，将工艺放大生产出1kg级别，10kg级别规模的目标化合物，用于满足临床前研究、剂型、初步临床的需求。一个合格的制药企业药物合成研发人员的工作主要是药物仿制或者药物发现过程中的化学研究的第三个阶段：合成路线的确定、优化、验证，含量测定以及质量标准的制定等，相比较CRO合成人员的合成工作来说要相对复杂繁琐。这就要求合成研发工作者在必须掌握药物合成发面的专业知识外，还要熟知药物分析专业知识和注册申报药政法规知识。再者合成研发工作者的合成研发工作一切都是以药物申报规范为准绳：1：在考虑工业化生产的条件下，打通工艺。工业化生产，这个条件就限制了很多实验室的技术。例如：要得到比较纯的物质，在这个条件下，就必须放弃柱层析，制备液相制备等等。只能从工艺上，后处理来想办法。2：在打通工艺的基础上，完成工艺参数的优化。这部分研究包括：（1）在不产生杂质的条件下尽量合并反应步骤。（2）在不影响收率和质量的条件下尽量减少溶媒和其他辅助原料。（3）尽量避免采用无水、无氧、易爆炸、易中毒工艺。（4）尽量避免采用价格昂贵的原辅料，避免高污染的工艺。（5）尽量对原辅料回收套用。（6）对温度、压力、反应时间及其他参数优化。3：杂质研究。在药物合成工作中，杂质研究是重中之重，也是最难的。因为人用药物的安全性和杂质的种类和限度是有很大的关联性的。杂质研究一般包括以下方面：（1）杂质的鉴定、分离和制备。（2）杂质的关联性研究（原料带入、副产物、中间体等等）。（3）杂质的消除和避免（4）杂质限度的确定4：晶型研究。对于晶型研究也是一个难点。从事药物研发的人都知道，不同的晶型API药物的释放度和吸收都是都很大差别的。原研厂家往往都是在工艺专利快到期的情况下，推出晶型专利，晶型专利相当于化合物专利。对于工艺专利来说还比较好绕开，最难的就是如何避开原研厂家的晶型专利。