药物晶型控制引发的那些江湖纷争|天津大学专家闲谈
p style=" text-align: justify text-indent: 2em " span style=" text-indent: 2em " 据统计,85%以上的固体药物为晶体产品,药物的晶型、晶习(形貌)和粒度等药物晶体性质是决定药物后处理加工能力以及药品疗效的关键因素,而这其中药物晶型又是重中之重。药物的“晶型”用于描述药物晶体的内部分子排列方式和空间结构,是药物从分子组装成晶体产品的核心基础,笔者称其为晶体产品的“基因”。 /span /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " 由于不同晶型均具有特异性的晶体结构,且和产品的物理化学性质密切相关。在国家全面开展仿制药质量和疗效一致性评价的大背景下,药物晶型研究和控制的重要性进一步凸显,已经成为除药物化合物之外受到药企关注、研究和专利保护的又一焦点,本文将与读者分享药物晶型引发的一些社会问题,并围绕药物晶型研究和分析及在2020药典中的新变进行阐述。 /p section data-role=" outer" label=" Powered by 135editor.com" section class=" _135editor" data-tools=" 135编辑器" data-id=" 98880" section style=" margin: 10px auto " section style=" display:flex justify-content: center align-items: center " section class=" assistant" style=" width: 6px height: 6px border-radius: 100% background-color: rgb(213, 157, 151) overflow: hidden box-sizing: border-box " /section section class=" assistant" style=" overflow:hidden flex:1 height:1px background:#d59d97 " /section section class=" 135brush" data-brushtype=" text" style=" letter-spacing: 3px margin: 0px 10px text-align: center color: rgb(252, 244, 236) text-shadow: rgb(213, 157, 151) 1px 1px, rgb(213, 157, 151) 1px -1px, rgb(213, 157, 151) 1px -1px, rgb(213, 157, 151) -1px 1px, rgb(213, 157, 151) -1px -1px, rgb(213, 157, 151) 0px 1.4px, rgb(213, 157, 151) 0px -1.4px, rgb(213, 157, 151) -1.4px 0px, rgb(213, 157, 151) 1.4px 0px, 2px 0px, rgb(248, 199, 175) 0px 3px, rgb(248, 199, 175) 0px 3px, rgb(248, 199, 175) 0px 2px, rgb(248, 199, 175) 0px 2px box-sizing: border-box " 它曾带来我国70年代的无效药乌龙 /section section class=" assistant" style=" overflow:hidden flex:1 height:1px background:#d59d97 " /section section class=" assistant" style=" width: 6px height: 6px border-radius: 100% background-color: rgb(213, 157, 151) overflow: hidden box-sizing: border-box " /section /section /section /section /section p style=" text-align: justify text-indent: 2em " 固体口服制剂需要溶解并扩散进血液并达到一定的血药浓度才可以发挥药效,血药浓度过低会造成药品无效,血药浓度过高则可能产生毒性。而血药浓度是由药物的溶解速率和溶解度所决定,和药物的晶型密切相关。 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " 不同晶型影响药效最典型的例子是 strong 棕榈氯霉素 /strong ,也称无味氯霉素。该药物是一种水溶性极差的药物,口服后需要在体内受胃肠道酯酶水解,释出氯霉素而发挥疗效。 /p p style=" text-align:center" img style=" max-width:100% max-height:100% " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/202008/uepic/35d5dce8-ee2c-43c2-bb78-9c2089e6aae4.jpg" title=" 药物晶型控制引发的那些江湖纷争天津大学专家闲谈1.jpg" alt=" 药物晶型控制引发的那些江湖纷争天津大学专家闲谈1.jpg" / /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " 棕榈氯霉素存在A、B、C三种晶型,其中B晶型是优势晶型,具有较高的溶解度和生物利用度,是目前用于制剂的晶型;A晶型是最稳定的晶型,但是溶解度最低,只有B晶型的七分之一,造成血药浓度偏低,没有疗效;而C晶型为相对不稳定的晶型,极易转变为A晶型而失去药效。 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " 这种特质就曾让我国跌了一个大跟头,在1975年之前,我国生产的无味氯霉素药品均为A晶型,成为无效药。直到后来才弄清楚是晶型的问题,转而生产B晶型才使得药物发挥疗效。中国药典也在该药品的标准中加入“A晶型含量不得大于10%”的晶型质量控制要求,以保证药物的临床疗效。 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " 因此,在进行药物生产时,必须充分研究和评估不同晶型药物的溶解度、溶解速率、稳定性等性质,以保证成品药物的有效性、安全性和稳定性。 /p section data-role=" outer" label=" Powered by 135editor.com" section class=" _135editor" data-tools=" 135编辑器" data-id=" 98880" section style=" margin: 10px auto " section style=" display:flex justify-content: center align-items: center " section class=" assistant" style=" width: 6px height: 6px border-radius: 100% background-color: rgb(213, 157, 151) overflow: hidden box-sizing: border-box " /section section class=" assistant" style=" overflow:hidden flex:1 height:1px background:#d59d97 " /section p style=" text-align:center letter-spacing: 3px margin: 0px 10px color: rgb(252, 244, 236) text-shadow: rgb(213, 157, 151) 1px 1px, rgb(213, 157, 151) 1px -1px, rgb(213, 157, 151) 1px -1px, rgb(213, 157, 151) -1px 1px, rgb(213, 157, 151) -1px -1px, rgb(213, 157, 151) 0px 1.4px, rgb(213, 157, 151) 0px -1.4px, rgb(213, 157, 151) -1.4px 0px, rgb(213, 157, 151) 1.4px 0px, 2px 0px, rgb(248, 199, 175) 0px 3px, rgb(248, 199, 175) 0px 3px, rgb(248, 199, 175) 0px 2px, rgb(248, 199, 175) 0px 2px box-sizing: border-box " 它曾带来国内药品专利百亿垄断的“成”与“败” br/ br/ /p section class=" assistant" style=" overflow:hidden flex:1 height:1px background:#d59d97 " /section section class=" assistant" style=" width: 6px height: 6px border-radius: 100% background-color: rgb(213, 157, 151) overflow: hidden box-sizing: border-box " /section /section /section /section /section p style=" text-align: justify text-indent: 2em " 即便多晶型具有相同的化合物结构,但是其不同晶型仍然有不同的晶体结构和物理化学性质,因此药物晶型同样受到各国专利的保护,成为原研药企在化合物专利之外延长药品专利保护期的盾牌。 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " 目前,国内外几乎所有大型原研制药企业均有药物晶型或盐型的研究部门,在新药上市之前进行充分的药物晶型研究,并进行周密的专利布局,以延长药品的市场垄断。而仿制药企业也伺机而动,在化合物专利难以突破的情况下,寄希望于开发新晶型已突破专利封锁,实现药品提前仿制。 /p p style=" text-align:center" img style=" max-width: 100% max-height: 100% width: 664px height: 405px " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/202008/uepic/556a8ced-66ff-4220-8937-40df1be9ac8b.jpg" title=" 药物晶型控制引发的那些江湖纷争天津大学专家闲谈2.jpg" alt=" 药物晶型控制引发的那些江湖纷争天津大学专家闲谈2.jpg" width=" 664" height=" 405" border=" 0" vspace=" 0" / /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " 举一个晶型专利布局比较成功的案例,作为 strong 全球首个年销售额破百亿的降脂药物阿托伐他汀钙 /strong ,原研商品名“立普妥”,原研药企辉瑞制药在申请化合物专利的同时也对晶型专利进行了详尽的布局。尽管化合物专利在2010年到期,但是其水合物专利、多个晶型专利则分别在2014年和2022年才到期,为辉瑞制药实现市场垄断,获取超额利润提供了便利。 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " 不过仿制药企业也一直在为打破市场垄断做出努力,比如北京嘉林药业和辉瑞制药开展了多个与晶型专利相关的诉讼,双方各有胜负,目前国产阿托伐他汀钙的市场份额也在不断增加。感兴趣的读者可以去搜索一下这个典型的晶型专利之争,很有意思。 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " 再举一个晶型专利布局不成功的案例,同样是 strong 年销售额曾破百亿美元的抗血栓药物硫酸氢氯吡格雷 /strong ,原研药企赛诺菲在进行产品开发时发现其具有两种晶型,开始时选择生物利用度较高的I晶型进行制剂生产,但是后来发现I晶型制备条件苛刻,且极易转成II晶型,所以转而换用II晶型进行生产并在全球主要国家进行了II晶型的专利保护,但是却没有保护I晶型。 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " 国内制药企业深圳信立泰药业及其合作单位却抓住机会,克服了I晶型硫酸氢氯吡格雷的制备难题,成功在赛诺菲II晶型专利保护期之内实现产品提前仿制上市。目前国产药的市场销量几乎可以和原研产品分庭抗礼,对原研研药企的市场冲击巨大。由于原研药企并没有进行I晶型专利的布局,只能无可奈何的坐视国产硫酸氢氯吡格雷市场越做越大。 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " 药物的晶型不仅关系着药品的有效性、安全性和稳定性,也是进行药品专利保护的重要手段。因此,在对药物进行研发以及评审时,应该对药物晶型的研究和分析予以特别关注。 /p section data-role=" outer" label=" Powered by 135editor.com" section class=" _135editor" data-tools=" 135编辑器" data-id=" 98880" section style=" margin: 10px auto " section style=" display:flex justify-content: center align-items: center " section class=" assistant" style=" width: 6px height: 6px border-radius: 100% background-color: rgb(213, 157, 151) overflow: hidden box-sizing: border-box " /section section class=" assistant" style=" overflow:hidden flex:1 height:1px background:#d59d97 " /section p style=" text-align:center letter-spacing: 3px margin: 0px 10px color: rgb(252, 244, 236) text-shadow: rgb(213, 157, 151) 1px 1px, rgb(213, 157, 151) 1px -1px, rgb(213, 157, 151) 1px -1px, rgb(213, 157, 151) -1px 1px, rgb(213, 157, 151) -1px -1px, rgb(213, 157, 151) 0px 1.4px, rgb(213, 157, 151) 0px -1.4px, rgb(213, 157, 151) -1.4px 0px, rgb(213, 157, 151) 1.4px 0px, 2px 0px, rgb(248, 199, 175) 0px 3px, rgb(248, 199, 175) 0px 3px, rgb(248, 199, 175) 0px 2px, rgb(248, 199, 175) 0px 2px box-sizing: border-box " 它的疆域可能比你想象得复杂 br/ br/ /p section class=" assistant" style=" overflow:hidden flex:1 height:1px background:#d59d97 " /section section class=" assistant" style=" width: 6px height: 6px border-radius: 100% background-color: rgb(213, 157, 151) overflow: hidden box-sizing: border-box " /section /section /section /section /section p style=" text-align: justify text-indent: 2em " 话本归源,既然药物晶型研究和质量控制如此重要,接下来我们就聊聊什么是药物晶型? /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " 药物分子通过非共价键连接在一起,紧密堆积成短程和长程都有序的三维空间结构,这种特异性的三维有序晶体结构即为晶型。 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " 然而对于药物来说,同一药物的分子组装方式并非一成不变,在结晶过程中由于受到结晶环境和操作条件的影响,可能使药物分子间或分子内的连接方式或排列方式发生变化,形成不同的晶体结构。 /p p style=" text-align:center" img style=" max-width: 100% max-height: 100% width: 664px height: 442px " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/202008/uepic/7e00a5fd-976b-4cc8-97d3-7f546d3b2e14.jpg" title=" 药物晶型控制引发的那些江湖纷争天津大学专家闲谈3.jpg" alt=" 药物晶型控制引发的那些江湖纷争天津大学专家闲谈3.jpg" width=" 664" height=" 442" border=" 0" vspace=" 0" / /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " 同一种药物具有两种或两种以上的晶体结构,形成多种晶型的现象称为药物多晶型现象。药物多晶型有很多种分类方法,归纳起来可简单分为两大类,即构象多晶型和堆积多晶型。 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " 而广义的药物晶型并非只有多晶型,在维持药物活性组分不变的情况下,药物的盐、共晶、溶剂化物以及具有以上两种及以上结构的多组分晶体,均是具有潜在应用价值的药物晶型。 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " 不管是单组份的多晶型,还是广义的多组分药物晶型,因其不同的晶体结构和性质,均需要进行全面的晶型分析、研究和评估,才有可能成为最终的药用晶型。 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " 由于药物的每一种晶型均具有稳定的有序结构,不同晶型的药物产品可能具有不同的晶体形貌、熔点、密度、硬度、溶解度、溶解速率、可压性、生物利用度等物理化学性质,在一定程度上决定了成品药的制备难度以及药物的有效性、安全性和稳定性,这一点在口服固体制剂方面表现的尤其明显。 /p section data-role=" outer" label=" Powered by 135editor.com" section class=" _135editor" data-tools=" 135编辑器" data-id=" 98880" section style=" margin: 10px auto " section style=" display:flex justify-content: center align-items: center " section class=" assistant" style=" width: 6px height: 6px border-radius: 100% background-color: rgb(213, 157, 151) overflow: hidden box-sizing: border-box " /section section class=" assistant" style=" overflow:hidden flex:1 height:1px background:#d59d97 " /section p style=" text-align:center letter-spacing: 3px margin: 0px 10px color: rgb(252, 244, 236) text-shadow: rgb(213, 157, 151) 1px 1px, rgb(213, 157, 151) 1px -1px, rgb(213, 157, 151) 1px -1px, rgb(213, 157, 151) -1px 1px, rgb(213, 157, 151) -1px -1px, rgb(213, 157, 151) 0px 1.4px, rgb(213, 157, 151) 0px -1.4px, rgb(213, 157, 151) -1.4px 0px, rgb(213, 157, 151) 1.4px 0px, 2px 0px, rgb(248, 199, 175) 0px 3px, rgb(248, 199, 175) 0px 3px, rgb(248, 199, 175) 0px 2px, rgb(248, 199, 175) 0px 2px box-sizing: border-box " 它在2020药典中相对检测方法增至9种 br/ br/ /p section class=" assistant" style=" overflow:hidden flex:1 height:1px background:#d59d97 " /section section class=" assistant" style=" width: 6px height: 6px border-radius: 100% background-color: rgb(213, 157, 151) overflow: hidden box-sizing: border-box " /section /section /section /section /section p style=" text-align: justify text-indent: 2em " 欧美等发达国家很早就意识到药物晶型的重要性,并将药物晶型的分析和质量控制方法写入药典。而我国直到2015年才在中国药典中正式新增“9015 药品晶型研究及晶型质量控制指导原则”,并在2020版药典中继续补充和完善,为制药企业开展晶型研究和控制指明了方向。 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " 继2015版药典新增“9015 药品晶型研究及晶型质量控制指导原则”后,2020版药典又做了进一步的拓展和补充。事实上,除了这个指导原则之外,还有多个涉及药物晶型分析的标准和方法,比如光谱法中的红外、拉曼、X-射线衍射等多个分析方法,物理常数测定法中的热分析等方法,指导原则中的结晶性检查法等等。新版药典中研究和质量控制的对象更加广泛,检测分析技术得到了进一步拓展。 /p p style=" text-align:center" img style=" max-width:100% max-height:100% " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/202008/uepic/fe934f0e-ee9d-4222-8101-e87c2d9af357.jpg" title=" 药物晶型控制引发的那些江湖纷争天津大学专家闲谈5.jpg" alt=" 药物晶型控制引发的那些江湖纷争天津大学专家闲谈5.jpg" / /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " strong (1)& nbsp 研究和质量控制对象更加广泛 /strong /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " 新版药典中对晶型的研究已经不局限于药物的多晶型,将药物共晶、水合物等药物的多组分晶体也纳入其中,研究的范围进一步扩大,符合目前制药的发展需求。 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " 此外,在9015指导原则中删除了一句话——“稳定或亚稳定(有条件的稳定)的晶型物质具有成药性,不稳定晶型物质不具有成药性。”实际上,药品的稳定性是相对的,在某一条件下不稳定的晶型可以在适当的条件下稳定下来,而且相对不稳定的晶型一般会具有更好的溶解性,前文中说的相对不稳定的I晶型硫酸氢就是个很好的例子。 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " 因此,依据新版药典,不仅常规多晶型需要研究,以前认为不稳定的晶型同样具有研究和使用价值。同时,药物的多组分晶体形式也是进行药品开发需要进一步研究的对象。 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " strong (2)& nbsp 检测分析技术进一步拓展 /strong /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " 2020版药典中的晶型绝对鉴别法仍然只有X-射线单晶衍射,但是相对鉴别方法已经有9种,包括粉末 X 射线衍射法(PXRD)、红外光谱法(IR)、拉曼光谱法(RM)、差示扫描量热法 (DSC)、热重法(TG)、毛细管熔点法(MP)、光学显微法(LM)、 偏光显微法(PM)、固态核磁共振波谱法(ssNMR)。 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " 其中方法9固态核磁共振波谱法(ssNMR)为2020版新增。而晶型的定量分析方法仍然为业内普遍认可的单晶X 射线衍射法(SXRD)、粉末 X 射线衍射法(PXRD)、差示扫描量热法(DSC)以及红外光谱法(IR)。 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " 事实上,在晶型研究和评价的过程中,使用到的分析方法更多,而药典中也备注了“其他国际公认用于物相分析的方法也可对多晶型进行定性或定量分析”。 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " 大多数的分析方法仅能表征不同药物晶型的某一个物理化学性质,难以对不同晶型进行全面的分析和评估,因此,多数时候需要多种分析手段的结合才可以实现对药物晶型的全面认识。随着科技的发展和分析方法的成熟,将会有越来越多的分析方法和手段应用于药物晶型的质量研究和控制。 /p section data-role=" outer" label=" Powered by 135editor.com" section class=" _135editor" data-tools=" 135编辑器" data-id=" 98880" section style=" margin: 10px auto " section style=" display:flex justify-content: center align-items: center " section class=" assistant" style=" width: 6px height: 6px border-radius: 100% background-color: rgb(213, 157, 151) overflow: hidden box-sizing: border-box " /section section class=" assistant" style=" overflow:hidden flex:1 height:1px background:#d59d97 " /section p style=" text-align:center letter-spacing: 3px margin: 0px 10px color: rgb(252, 244, 236) text-shadow: rgb(213, 157, 151) 1px 1px, rgb(213, 157, 151) 1px -1px, rgb(213, 157, 151) 1px -1px, rgb(213, 157, 151) -1px 1px, rgb(213, 157, 151) -1px -1px, rgb(213, 157, 151) 0px 1.4px, rgb(213, 157, 151) 0px -1.4px, rgb(213, 157, 151) -1.4px 0px, rgb(213, 157, 151) 1.4px 0px, 2px 0px, rgb(248, 199, 175) 0px 3px, rgb(248, 199, 175) 0px 3px, rgb(248, 199, 175) 0px 2px, rgb(248, 199, 175) 0px 2px box-sizing: border-box " 结语 br/ br/ /p section class=" assistant" style=" overflow:hidden flex:1 height:1px background:#d59d97 " /section section class=" assistant" style=" width: 6px height: 6px border-radius: 100% background-color: rgb(213, 157, 151) overflow: hidden box-sizing: border-box " /section /section /section /section /section p style=" text-align: justify text-indent: 2em " 药物晶型的研究对于药物后处理加工手段的选取、制剂处方及工艺的设计和开发、药品质量控制和临床疗效的发挥都意义重大,对于新药的保护和仿制药的研发也至关重要。因此,未来对药物晶型的研究会更加全面和深入,药典的标准也会越来越详细和严格。 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " 这必然需要新的分析方法和仪器的辅助,未来晶型的分析方法会更加多样,分析指标更加全面、具体和严格,而分析仪器也展现出智能化、可视化和小型化的特点。随着科技的发展,将有更多的先进仪器和分析方法用于药物晶型的分析和研究,持续推动我国制药水平和药品质量稳步提高。 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " strong 作者简介 /strong /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " img style=" max-width: 100% max-height: 100% float: left width: 125px height: 125px " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/202008/uepic/62991c52-58a6-4a54-a86a-089c8c9b2a03.jpg" title=" 药物晶型控制引发的那些江湖纷争天津大学专家闲谈.jpg" alt=" 药物晶型控制引发的那些江湖纷争天津大学专家闲谈.jpg" width=" 125" height=" 125" border=" 0" vspace=" 0" / strong 杜世超: /strong 天津大学博士,国家工业结晶工程技术研究中心专任研究员。主要研究方向:药物晶型开发与优化、药物晶体形态优化、结晶工艺开发与设备设计。迄今,参与国家自然科学基金以及产学研项目近20项,部分成果实现产业化;以第一、通讯或其他共同作者在Crystal Growth & amp Design、European Journal of Pharmaceutical Sciences等多个期刊发表药物结晶相关学术论文70余篇;申请中国和PCT发明专利18项,其中获授权中国发明专利4项、美国专利2项、日本专利1项。 /p