药物多晶型

前言物质在结晶时由于受各种因素影响，使分子内或分子间键合方式发生改变，致使分子或原子在晶格空间排列不同，形成不同的晶体结构。同一物质具有两种或两种以上的空间排列和晶胞参数，形成多种晶型的现象称为多晶现象(polymorphism)。许多结晶药物都存在多晶型现象，同一药物的不同晶型在外观、溶解度、熔点、溶出度、生物有效性等方面可能会有显著不同，从而影响药物的稳定性、生物利用度及疗效，此现象在口服固体制剂方面表现得尤为明显。药物多晶型现象是影响药品质量与临床疗效的重要因素之一。因此，对存在多晶型的药物进行研发以及审评时，应对其晶型分析予以特别关注。多晶型药物中的不同晶型的热力学稳定性不同，不稳定晶型的熔融温度可能显著低于热力学稳定的晶型；而一种晶型熔融后可能结晶形成另一种更稳定的晶型。对于很多药物材料来说，多晶型现象的存在是非常重要的，因为在服用药物后，它们对血液循环中有效成分的摄取，以及药物保质期等方面会产生重大影响。同一药物的某种晶型可能比其它晶型更易溶解或摄取，其释放时间也会有所不同，并可以通过一定类型和水平的特定多晶型来进行控制。另外，某些晶型的储存期可能更长；随着时间的变化，易于溶解的晶型可能转变为不易溶解的晶型，从而导致药物活性的改变。中国药典通则《9015药品晶型研究及晶型质量控制指导原则》中明确说明，当固体药物存在多晶型现象，且不同晶型状态对药品的有效性、安全性或对质量可产生影响时，应对原料药物、固体制剂、半固体制剂、混悬剂等中的药物晶型物质状态进行定性或定量控制。在“药品晶型质量控制方法”一节中，明确晶型种类相对鉴别方法为粉末X射线衍生 (PXRD)、红外光谱 (IR)、拉曼光谱 (Raman)、差式扫描量热 (DSC)、热重 (TG)、毛细管熔点 (MP)、光学显微 (LM)、偏光显微 (LM) 和固体核共振 (ssNMR) 等9种方法。其中，TG方法中新增的热重与质谱联用 (TG-MS) 可以实现不同晶型药品在持续加热过程中的失重量和失重成分以及结晶溶剂和其它可挥发性成分的定性、定量分析。中国药典通则《0981结晶性检查法》规定固态药物的结晶性检查可采用偏光显微镜法、粉末X射线衍射法和差示扫描量热法 (DSC)。其中新增的DSC法可实现对晶态物质的尖锐状吸热峰或非晶态物质的弥散状 (或无吸热峰) 特征进行结晶性检查。当相同化合物的不同晶型固体物质状态吸热峰位置存在差异时，亦可采用DSC法进行晶型种类鉴别。DSC 测量的是加热、冷却或等温条件下样品吸收和释放的热流信号。《化学仿制药晶型研究技术指导原则》（试行）结合我国仿制药晶型研究的现状并参考国外监管机构相关指导原则起草制定，阐明仿制药晶型研究过程中的关注点，涉及的晶型包括无水物、水合物、溶剂合物和无定型等。指导原则明确了可使用热分析法 (如DSC和TG) 和光谱法 (如IR和Raman) 作为药物晶型表征方法和晶型确证方法；晶型控制参照《中国药典》相关通则 (《9015药品晶型研究及晶型质量控制指导原则》和《0981结晶性检查法》) 对晶型进行定性和/或定量分析。珀金埃尔默DSC 8500采用独一无二的功率补偿型设计，测量真实的热流信号。相互独立的轻质双炉体设计，使得 DSC 8500既可以提供药物多晶型测定所需要的极高灵敏度，又可以提供非常卓越的信号分辨率。同时，由于功率补偿型DSC的小炉体设计，提供了快速升降温的可能，从而可以在测试中通过快速升温，抑制低温晶型熔融后的重结晶，进而得到真实的各晶型比例。珀金埃尔默DSC产品，除了在药物晶型研究上的优势，在药物分析与研究方面，还具有如下优势：1灵敏度高，可灵敏检测蛋白变性的微量放热；2量热准确度高，特别适合药品纯度检测；3专利的调制技术，可研究晶型的可逆和不可逆转变；4铂金炉体，特别适用于药物的易分解特性；DSC 8500差式扫描量热仪极高的灵敏度，可以检测很弱的晶型转变过程或者含量很低的晶型成分卓越的分辨率，可以更好地分离多种晶型的熔融峰最快的加热和冷却速率 (最高可达750°C/min)使用铂面电阻测温技术 (PRT) 测量样品温度，准确性和重现性优于热电偶非常稳定的基线性能具备StepScan DSC技术，可以直接分离可逆与不可逆的热过程或热转变最大程度遵从21 CFR Part 11法规实验1某药物材料DSC测试测试条件升温速率：3℃min-1/10℃min-1；样品质量：~3mg；样品盘：标准卷边铝盘；吹扫气；高纯氮气；温度范围：90℃~170℃实验2卡马西平多晶型DSC测试图5 不同升温速率下卡马西平DSC测试结果

p style=" text-align: justify text-indent: 2em " 目前，研究药物多晶型的方法有单晶X射线衍射法(SXRD)、粉末X射线衍射法(PXRD)、红外光谱法(IR)、拉曼光谱法(RM)、差示扫描量热法(DSC)、热重法(TG)、毛细管熔点法(MP)、光学显微法(LM)、偏光显微法(PM)、固态核磁共振(SS-NMR)等。其中，粉末X射线衍射法比其他方法更具有优势，即其是非破坏性的，药物暴露于高温、低温或高湿的环境下也可以进行研究。 /p p style=" text-align: center text-indent: 0em " img style=" max-width: 100% max-height: 100% width: 450px height: 300px " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/202007/uepic/6924c99a-db14-45ce-9a74-0a6982682580.jpg" title=" 摄图网_500655146_医疗药片（企业商用）_副本.jpg" alt=" 摄图网_500655146_医疗药片（企业商用）_副本.jpg" width=" 450" height=" 300" border=" 0" vspace=" 0" / /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " PXRD的基本原理是一束单色X射线穿过晶体被原子的电子云散射并以不同角度弯曲的过程。每一种药物晶体结构与其粉末X射线衍射图谱一一对应，即使对于含有多成分的固体制剂而言，其中原料药与辅料各自对应的粉末X射线衍射图谱不会发生变化，可作为药物晶型定性判断的依据。定量方面，除了《中华人民共和国药典》(ChP)2015年版四部通则中提及的标准曲线法外，多变量拟合法(又称为全谱拟合法)的应用也越来越广泛，其优势在于只需要提供药物结构信息，无需标样，操作过程简单，测定结果准确等。本文查阅相关文献归纳总结 PXRD 在药物多晶型定性与定量分析等方面的研究应用。 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " strong 1 粉末X射线衍射法在药物多晶型定性分析的应用 /strong /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " PXRD在药物多晶型定性应用上体现在2个方面：①对原料药多晶型的鉴定。②对固体制剂中原料药的鉴定。对于原料药的鉴定，PXRD直接表征或者其他方法辅助PXRD对原料药进行鉴定；对于固体制剂而言，则需重点考虑赋型剂(辅料)的影响。 /p p style=" text-align: center text-indent: 0em " img style=" max-width:100% max-height:100% " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/202007/uepic/75432a3f-a80f-45ea-bdfa-93fddbf868a6.jpg" title=" 摄图网_400063188_线条科技背景（企业商用）_副本.jpg" alt=" 摄图网_400063188_线条科技背景（企业商用）_副本.jpg" / /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " 1.1 原料药 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " 1.1.1 PXRD表征并鉴定原料药多晶型PXRD鉴定原料药多晶型是从已有数据库中查到原料药的晶体结构数据并产生相应的模拟图谱，与实测图谱比对，能快速判定该药物的多晶型物是什么。多晶型物相互之间的区分，通过比对实测图谱中衍射峰位置、强度及d值来进行。 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " 1.1.2 PXRD联合其他方法在药物多晶型上的应用 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " PXRD鉴定结构相似的多晶型物，所得到的粉末衍射图谱差异较小，难以判定，需结合其他方法鉴定多晶型物。有研究者用同步加速器X射线粉末衍射和透射电镜(TEM)联用的方法证实并区分了罗昔非班(roxifiban)2种多晶型物Ⅰ和Ⅱ。关键在于电子衍射技术的使用，克服了粉末衍射数据在低对称晶体系统中确定宽视差单晶格困难的缺点。有些多晶型物是经过一定处理产生如熔融重结晶，DSC只能对其进行单向测定，不能很好地解释在DSC测定过程中的晶型变化，需借助PXRD对此过程发生的现象进行表征。有研究者用DSC测定灰黄霉素(griseofulvin)多晶型Ⅰ在熔融过程中的变化，PXRD表征此变化中观察到的晶型，最终鉴定出2种新多晶型物Ⅱ和Ⅲ。此外，人工神经网络(ANNs)分析方法的提出为传统分析技术提供了选择，已经应用于各种图谱分析。相关研究者将漫反射傅里叶变换红外光谱(DRIFTS)与PXRD结合并得到相应图谱数据，通过ANNs分析盐酸雷尼替丁晶体(ranitidine-HCl)确定2种多晶型Ⅰ和Ⅱ的纯度。 /p p style=" text-align: center text-indent: 0em " img style=" max-width: 100% max-height: 100% width: 450px height: 300px " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/202007/uepic/665761df-de31-479c-9094-c5452fafd8a2.jpg" title=" 摄图网_401491749_医疗实验（企业商用）_副本.jpg" alt=" 摄图网_401491749_医疗实验（企业商用）_副本.jpg" width=" 450" height=" 300" border=" 0" vspace=" 0" / /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " 1.2 固体制剂 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " PXRD对固体制剂中原料药多晶型的研究主要考察赋形剂或小分子添加剂对其的影响。这些辅料的晶型多数是无定型的。不同的赋形剂或小分子添加剂影响着固体制剂中原料药的晶型或导致原料药非晶化。原料药与赋形剂或小分子添加剂形成的固体制剂的研磨方式也会使原料药的晶型改变，如低温或室温研磨。但在粉末图谱中原料药衍射峰并未受到赋形剂或小分子添加剂衍射峰的干扰。 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " strong 2 粉末X射线衍射法在药物多晶型定量分析的应用 /strong /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " 2.1 多变量拟合法 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " 多变量拟合法是通过峰型函数将理论数据与实测数据拟合，改变峰型参数和结构参数使得理论谱与实测谱不断接近，得到完整的理论衍射谱。多变量拟合法提供较多的物相信息，分析更加完整，故多变量拟合法在药物晶型定量分析上应用更为广泛。 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " 2.1.1 图谱模式拟合法 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " X射线粉末衍射图的模式拟合程序是分析定量固体制剂中具有单斜晶体或斜方晶体的药物的潜在有力手段。将X射线粉末衍射数据拟合成解析表达式，通过最小二乘法进行优化， 从而确定体系中每个组分的质量分数。 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " 2.1.2 化学计量法 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " 基于化学计量学的PXRD利用全谱图方法，结合布拉格衍射和漫散射分析，从而提高信噪比、灵敏度和选择性。有研究者利用3种化学计量算法(经典最小二乘回归CLS、主成分回归PCR、偏最小二乘回归PLS)预测由2种结晶材料和2种无序材料组成的整合4组分系统中个别组分浓度所建立的校准与传统的衍射-吸收单变量校准进行统计学比较，发现多变量校准增强了线性关系，降低了预测误差，而传统的单变量校准受到峰值失真，变量选择等的影响，其中PLS建模为组分浓度的量化提供了最好的统计结果。 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " 2.1.3 Rietveld法 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " Rietveld法是采用步进扫描获取X射线粉末衍射数据的方法，与计算机软件技术相结合， 使衍射数据处理过程简化。经过不断地发展提高了各种传统数据的质量，在其内容上越来越丰富，应用也越来越广泛。 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " 2.2 标准曲线法 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " 《中华人民共和国药典》(ChP)2015年版四部通则9015规定通过配制2种或多种晶型比例的混合物，建立混合物中的各种晶型含量与特征峰衍射强度关系的标准曲线，可以实现对原料药的晶型种类和比例的含量测定。 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " strong 3 小结 /strong /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " 药物多晶型的研究在制药行业中已是关注焦点，本文主要归纳了PXRD对药物多晶型定性和定量方面的应用。PXRD对原料药晶型的表征普遍为粉末图谱对比，这种方法简单、快速，但是结构相似的多晶型物的粉末图谱差异较小，难以区分，需联合其他方法来解决这类问题，并且PXRD也能有效地说明其他方法对多晶型物的测定。所以，联合技术的应用将会成为药物多晶型研究领域的一种发展趋势。不同的赋形剂和小分子添加剂(辅料)或研磨方法均会对固体制剂中的原料药多晶型产生不同的影响，PXRD对原料药多晶型的变化能够直接地通过粉末图谱表达出来，作为判定辅料和原料药的有力手段。多变量拟合法相比标准曲线法能提供更多的物相信息，与计算机软件的结合，使处理数据更加简单化，分析更加完整，逐渐成为药物多晶型定量研究的潜力手段。 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " span style=" color: rgb(127, 127, 127) " i 文章摘自：夏婉莹,郝英魁,唐辉,傅琳,蒋庆峰.粉末X射线衍射法在药物多晶型研究中的应用[J].中国新药杂志,2019,28(01):40-43. /i /span /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " span style=" color: rgb(0, 0, 0) " strong 【近期会议推荐】 /strong /span /p p style=" text-align: center text-indent: 0em " img style=" max-width:100% max-height:100% " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/202007/uepic/ad9574be-e083-43ad-a522-22d4dbb606cc.jpg" title=" 1125-480.jpg" alt=" 1125-480.jpg" / /p p br/ /p table border=" 0" cellspacing=" 0" cellpadding=" 0" style=" border-collapse:collapse" align=" center" tbody tr class=" firstRow" td width=" 595" colspan=" 4" style=" border: 1px solid rgb(0, 0, 0) padding: 5px " align=" center" valign=" middle" p span style=" color: rgb(227, 108, 9) " strong “X射线衍射技术及应用进展”主题网络研讨会（07月23日） /strong /span /p /td /tr tr td width=" 90" valign=" top" style=" border: 1px solid rgb(0, 0, 0) padding: 5px " p 13:30-14:00 /p /td td width=" 195" valign=" top" style=" border: 1px solid rgb(0, 0, 0) padding: 5px " p 原位X射线衍射技术在材料研究中的应用 /p /td td width=" 65" valign=" top" style=" border: 1px solid rgb(0, 0, 0) padding: 5px " p 程国峰 /p /td td width=" 178" valign=" top" style=" border: 1px solid rgb(0, 0, 0) padding: 5px word-break: break-all " p 中国科学院上海硅酸盐研究所研究员 /p /td /tr tr td width=" 95" valign=" top" style=" border: 1px solid rgb(0, 0, 0) padding: 5px " p 14:00-14:30 /p /td td width=" 198" valign=" top" style=" border: 1px solid rgb(0, 0, 0) padding: 5px " p 赛默飞实时XRD系统及其特色应用 /p /td td width=" 65" valign=" top" style=" border: 1px solid rgb(0, 0, 0) padding: 5px " p 居威材 /p /td td width=" 178" valign=" top" style=" border: 1px solid rgb(0, 0, 0) padding: 5px " p 赛默飞世尔科技（中国）有限公司应用工程师 /p /td /tr tr td width=" 95" valign=" top" style=" border: 1px solid rgb(0, 0, 0) padding: 5px " p 14:30-15:00 /p /td td width=" 198" valign=" top" style=" border: 1px solid rgb(0, 0, 0) padding: 5px " p 高分子材料的X射线衍射表征 /p /td td width=" 65" valign=" top" style=" border: 1px solid rgb(0, 0, 0) padding: 5px " p 张吉东 /p /td td width=" 178" valign=" top" style=" border: 1px solid rgb(0, 0, 0) padding: 5px " p 中国科学院长春应用化学研究所研究员 /p /td /tr tr td width=" 95" valign=" top" style=" border: 1px solid rgb(0, 0, 0) padding: 5px " p 15:00-15:30 /p /td td width=" 198" valign=" top" style=" border: 1px solid rgb(0, 0, 0) padding: 5px " p 单晶X射线衍射技术及其在药物研究中的应用 /p /td td width=" 65" valign=" top" style=" border: 1px solid rgb(0, 0, 0) padding: 5px " p 钟家亮 /p /td td width=" 178" valign=" top" style=" border: 1px solid rgb(0, 0, 0) padding: 5px " p 中国医药工业研究总院副研究员 /p /td /tr tr td width=" 95" valign=" top" style=" border: 1px solid rgb(0, 0, 0) padding: 5px " p 15:30-16:00 /p /td td width=" 198" valign=" top" style=" border: 1px solid rgb(0, 0, 0) padding: 5px " p X射线衍射技术在药物晶型研究方面的应用 /p /td td width=" 65" valign=" top" style=" border: 1px solid rgb(0, 0, 0) padding: 5px " p 周丽娜 /p /td td width=" 178" valign=" top" style=" border: 1px solid rgb(0, 0, 0) padding: 5px " p 天津大学工程师 /p /td /tr /tbody /table p style=" text-align: center " span style=" color: rgb(227, 108, 9) " strong 点击链接或扫描下方二维码，即可进入报名页面，获得与专家及时交流的机会！ /strong /span /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " 1、报名链接： /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " a href=" https://www.instrument.com.cn/webinar/meetings/X0723/" target=" _self" https://www.instrument.com.cn/webinar/meetings/X0723/ /a /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " 2、参会报名二维码 /p p style=" margin-top: 0em margin-bottom: 1em padding: 0px color: rgb(68, 68, 68) text-align: justify text-indent: 2em " img src=" https://img1.17img.cn/17img/images/202007/pic/15f59e8e-4a82-4c71-865f-8173a9fe0267.jpg" width=" 250" height=" 250" border=" 0" vspace=" 0" title=" " alt=" " style=" margin: 0px padding: 0px border: 0px max-width: 100% max-height: 100% width: 250px height: 250px " / /p p br/ /p

瑞士华嘉公司与晶云药物科技有限公司于3月24-25日在苏州联合举办的&ldquo 药物晶型研究与药物固态表征专题培训&rdquo 。 药物晶型研究和药物固态表征在制药业具有举足轻重的意义。一方面，不同晶型的同一药物，在稳定性，溶解度，和生物利用度等生物化学性质方面可能会有显著差异，从而影响药物的疗效。如果没有很好的评估选择最佳的药物晶型进行研发，可能会在临床后期产生晶型的变化，从而导致药物上市的延期而产生巨大的经济损失。由于药物晶型研究的重要性，美国药监局（FDA）对该领域的研发提出了明确要求，在IND和NDA中都要求对药物多晶型现象提供相应的研究数据。对于仿制药公司来说，如何研发出药物的新晶型从而能够打破原创药公司对晶型的专利保护，提早将仿制药推向市场，是近年来一个至关重要的问题，将直接影响到仿制药和原料药公司的市场和国际竞争力。另一方面，能否对药物进行正确的固态表征从而理解药物的固态性质（包括晶型稳定型，晶体表象，粒径分布，比表面积，无定形药物分散剂的稳定型，制剂溶出曲线，原料药和辅料的相容性，手性化合物的纯度等），将直接影响到原料药和制剂的研发和生产工艺，从而影响到药品的质量和销售价格。 药物晶型研究与药物的固态表征在欧美制药界已经是比较成熟并深受重视的领域，但在国内制药界尚属起步阶段。 晶云药物核心技术团队在药物晶型研究和药物固态表征领域拥有数十年的丰富经验，曾被邀请为许多全球和国内的制药公司提供该领域的专业技术咨询和培训。为了满足更多药物公司在该领域的技术需求，让更多的研发人员理解药物晶型研究和药物固态表征的原理和应用，并和同行沟通，更好的了解该领域的研发进展和发展趋势，晶云药物特决定在苏州举办此次为期2天的技术培训。培训的所有费用由晶云承担(除交通住宿外)。 培训课程： l 课程一 题目： 多晶型的控制和认知在原料药的工艺研发中的作用（3小时） 内容：  Ø 多晶型的控制和认知的重要性 Ø 无水多晶型体 i. 构建相图和解析相图 ii. 如何寻找最佳晶型（稳定和亚稳态晶型） iii. 如何有效的确定多晶型混合物中各种晶型的含量或比例 iv. 亚稳态晶型在制药业中的应用条件 v. 多晶型体在原料药上应用 Ø 水合物和溶剂合物 i. 识别和表征水合物及溶剂合物 ii. 水合物和溶剂合物在原料药中的应用及如何保存 iii. 针对水合物和溶剂合物的干燥工艺 Ø 药物多晶型的基本筛选流程 Ø 药物多晶型的稳定性及其热动力学研究 Ø 怎样生产并保持你所需要的晶型 Ø 实例分析 i. 混合晶型系统 ii. 在药品保存中形成了新的水合物/溶剂合物 iii. 如何放大不稳定的晶型的生产工艺 iv. 如何应对临床后期出现的晶型转化 主讲人： 陈敏华博士 l 课程二 题目： 药物多晶型的知识产权和法规（1小时） 内容： Ø 何时和为何要保护多晶型的知识产权 Ø 多晶型体的新药申批（NDA）需要什么信息及怎样填写新药申批 Ø 食品和药物管理局（以美国为例）对多晶型的要求及标准 Ø 如何开发仿制药的多晶型 主讲人：陈敏华博士 l 课程三 题目： 盐类药物的研究（45分钟） 内容：  Ø 什么是盐类药物 Ø 为什么要开发盐类药物 Ø 如何形成盐类药物 主讲人： 张炎锋博士 l 课程四 题目： 药物共晶体（45分钟） 内容： Ø 什么是共晶体 Ø 共晶体药物在制药中的基本应用 Ø 共晶体的稳定性 Ø 如何筛选药物共晶体及其放大工艺 Ø 在制药产业中形成共晶体的现象及其产生的影响 主讲人： 张炎锋博士 l 课程五 题目： 原料药的主要表征手段及对药物研发的重要性（2.5小时） 内容：  Ø 粉末衍射（XRPD） Ø 拉曼光谱 Ø 动态气相吸附(DVS) Ø 比表面积分析 (SA) Ø 表观密度 Ø pKa值的确定 Ø 测量LogD/LogP Ø 差示扫描量热仪及调制差示扫描量热仪 （DSC and MDSC） Ø 热重量分析仪（TGA） Ø 单晶衍射仪（SCXRD） Ø 偏振光显微镜 Ø 固态核磁共振（SSNMR) 主讲人： 陈敏华博士，张炎锋博士和张海禄博士 l 课程六题目： 手性药物的结晶拆分（1小时） 内容： Ø 手性药物结晶拆分的原理及工艺研发的流程和策略 Ø 手性药物结晶拆分在原料药生长中的重要性 Ø 实例分析: 对于不同种类的对映异构体系统（Conglomerate, Racemic compound, Solid solution）和非对映异构体(Diastereomer)进行手性拆分的不同策略的成功应用 Ø 手性分子结晶拆分的发展近况 主讲人： 陈敏华博士 培训安排： 时间：2011年3月24日-25日 地点：苏州工业园区仁爱路158号中国人民大学国际学院（苏州研究院）敬斋 注册报到地点：中国人民大学国际学院（苏州研究院）敬斋 学员人数：20-50人 日程安排： 日 期 时 间 活动内容 3月24号上午 8:00-9:00 注册报到 （含早餐） 9:00-9:20 欢迎致词 9:20-11:00 课程一 11:00-11:15 茶点休息 11:15-12:30 继续课程一 12:30-13:30 午餐 3月24号下午 13:30-15:00 课程二+课程三 15:00-15:20 茶点休息 15:20-16:20 课程三+课程四 16:20-17:30 讨论 17:30---- 自由社交和招待宴会3月25号上午 8:30-10:00 课程五 10:00-10:20 茶点休息 10:20-11:20 继续课程五 11:20-12:20 课程六 12:20-12:30 合影 12:30-13:30 午餐及自由活动 3月25号下午 13:30-17:30 参观晶云技术平台,了解各种仪器的实际操作和应用-理论结合实际 天气：苏州3月底天气凉爽，气候宜人，是一年中旅游的最佳时节，平均最低气温 12.2 ℃，平均最高气温 21.0 ℃。 华嘉客户报名方式（附回执）： 电话：4008210778 传真：021-33678466 邮件：helen.jiang@dksh.com 回执单 姓名 性别 人数 单位名称 详细地址 邮政编码 电话 传真 E-mail 留言： 备注：请尽快E-mail 或传真（021-33678466）确认 联系人： 姜丹 公司地址：上海市虹梅路1801号A区凯科国际大厦2208室 邮政编码：200233 电话：4008210778 ；传真：021-33678466 电子邮箱：helen.jiang@dksh.com

由梅特勒托利多自动化化学部联合上海医工院药物晶体工程研究实验室、上海亿法医药科技有限公司共同举办的&ldquo 结晶技术在医药工业中的应用---多晶型的挑战和应对技术&rdquo 为主题的技术研讨培训会，于2011年6月23 至24日在上海明城大酒店顺利召开。来自上海医工院与和记黄埔医药（上海）有限公司、拜耳技术工程（上海）有限公司、东北制药集团股份有限公司、江苏恒瑞医药有限公司、上海医药集团股份有限公司、上海新先锋药业有限公司、成都康弘药业集团、扬子江药业集团海尼药业有限公司、浙江普洛医药科技有限公司、江苏龙灯化学有限公司以及华东理工大学、华南理工大学、南京理工大学、天津大学、中国科学院上海药物研究所、广州龙沙研究开发中心等在内的40余家企业以及科研院所的技术负责人、研究人员近80人参加了此次研讨培训会。 会上，前Merck高级研究员、梅特勒托利多特邀顾问王建博士、上海亿法医药科技有限公司前总经理顾虹博士、上海医工院药物晶体工程研究实验室任国宾博士、梅特勒托利多自动化化学部刘慧敏博士以及和记黄埔药品注册专员张晓鹏先生作为嘉宾分别就药物多晶型高通量筛选技术、多晶型的分析鉴别技术、多晶型药物结晶工艺优化、PAT技术在多晶型体系结晶过程中的应用、制剂研发过程的多晶型转化问题、多晶型知识产权保护问题以及多晶型药物的注册与申报等方面作了专题报告，得到了大家的积极响应。与会人员还就药物多晶型研究领域以及药物晶体工程等相关问题进行了热烈地探讨和交流。与会代表纷纷表示，感谢主办方为大家提供这样一个学习交流的平台，为大家在多晶型药物研究工作中遇到的实际问题提供了解决思路，同时也获得了行业发展的很多新动向。此外与会代表强烈表示希望主办方继续举办下次培训会，并对下次会议的议题及举办时间进行了讨论。 作为主办方之一，梅特勒托利多公司长期与在晶型研究和结晶领域具有很高学术水平的上海医工院、天津大学等知名企业和研究单位保持良好的合作关系。希望通过培训会的平台，让国内更多制药行业研发人员更好地了解国外先进的质量控制理念和加速研发的相关技术，同时提供量身定做的解决方案，为研发人员解决实际的问题。我们提供PAT工具和解决方案已广泛应用于应用于制药行业的合成或者结晶工艺中，帮助加速开发、优化和控制工艺过程。

多晶型是药物生产中普遍存在的现象，指分子以一种以上的晶体结构(包括原子的不同排序)存在。　　不同晶型在热力学、动力学和物理性质等方面有较大差异，可能对原料药及制剂的稳定性、制剂的生产工艺、溶出度及生物利用度等产生影响，进而可能影响药物的安全性、有效性和质量可控性。所以药物的多晶型研究一直是制药行业关注的焦点。　　如何进行多晶型的筛选与分析?如何利用晶型限制仿制药企的跟进… … 　　为什么要进行多晶型研究?　　一方面，晶型研究对于药物的安全性、有效性和质量可控性具有重要意义。不同晶型药物的化学组分是相同的，但其溶解度、溶解速率和稳定性等可能不同，从而导致生物利用度的差异。当晶型发生改变时，良药可能变成无效药，甚至变为毒药。　　另一方面，晶型专利是药品专利保护护城河的重要一环。药物晶型可以申请专利保护，而且新申请的晶型专利可延长原有药物专利的保护期限，所以很多创新药企都在积极参与药物多晶型的研究。而仿制药企，可以通过晶型筛选突破原研专利保护，在众多竞争对手中实现“首仿”。　　基于此，药企越来越重视对晶型的研究。创新药企如何利用晶型限制仿制药的跟进?仿制药又该如何利用晶型突破创新药企的封锁?　　博腾上海药物结晶中心总监盛斐博士认为，创新药企如果想要对晶型进行专利保护，应开展多维度的晶型筛选实验，尽可能的预研所有晶型、共晶等，预判商业化潜力大的晶型，积极进行专利布局。　　仿制药企也是一样，因为突破的基础仍然是晶型筛选。但想要突破，不仅是要找到新晶型，还要能稳定生产并保存。由于原研药物已经做过晶型研究，稳定的、容易实现大批量生产的晶型可能已被原研药企进行保护，所以仿制药企想要做出突破性晶型，往往要求难度更大的生产工艺，风险也更高。　　“但不管是原研还是仿制，最重要的还是时间点。”盛斐博士说，“仿制药企首先是去找那些化合物专利已到期的产品，再看晶型专利是否被完整保护，然后寻找突破点来进行仿制。这其中，时间点是最重要的。”　　如何进行多晶型的筛选?　　一般来说，在药物开发的早期阶段，应进行彻底、可靠的晶型筛选。结合化合物的特性，采用合适的晶型筛查技术方法(化学的重结晶法，快速溶剂去除法，物理的晶格破坏法等)，尽可能地找到更多的晶型，并确定适合、稳定的晶型进行研究。　　然而，无论进行多么彻底的筛选，仍然存在一个不可避免的问题：是否真的找到了最稳定的形式?而且公司不可能无限地投入时间和资金到这种临床前研究领域，晶型筛选需要做到什么程度?　　盛斐博士认为，应根据具体项目的需求进行晶型筛选，筛选目的不同，筛选的程度自然不同。通常来讲，要通过多种方法做100种左右条件下的筛分，尽可能地确保晶型筛选的完整性。　　在原料药的晶型得到充分认识及进行了必要的控制后，还应考虑其在制剂加工过程中可能因制剂工艺及辅料而发生晶型改变的问题。因为，在制剂工艺过程中遇到的多种情况都可能引发药品晶型转晶的发生，最终导致药品质量的变化，比如温度(干燥阶段)、压力(研磨、压缩)或者水和溶剂(如湿法造粒)影响。　　“药品生产工艺和晶型相互影响，我们首先要确定哪个晶型在哪些条件下是比较稳定的，然后再根据这个条件来设计合适的工艺，以保证晶型的稳定性以及药品的安全有效性。”盛斐博士说。　　如何对晶型进行分析?　　得到的多晶型需要通过多种固态分析表征晶型的物理化学性质以及综合手段来评估优势晶型的性能，最终筛选出“优势药物晶型”，即得到稳定性、临床效果和安全性综合效果最佳的药物晶型。　　对于不同药物的不同晶型，其检查方法的专属性是不同的。进行晶型质量研究时，应根据化合物的自身特点，选择适宜的、具有专属性的晶型检查方法。　　目前常用的晶型定性和/定量分析方法包括单晶X射线衍射法、粉末X射线衍射法、差示扫描量热法(DSC)、热重分析(TGA)、红外光谱法(IR)、拉曼光谱(Raman)、固体核磁共振波谱法(ssNMR)等。　　 　　盛斐博士表示，“这些表征方法多数仅能反映不同晶型某一方面的物理性质，所以我们可以选用多种检测手段来进行综合分析。”　　“面对复杂的情况，例如含有较多辅料的处方中，可能需要选用更高灵敏度、分辨率的仪器来进行检测分析。另外，过程分析技术(processanalyticaltechnology，PAT)也已开始在药物结晶领域得到广泛应用，用于实时监测反应或结晶过程的系统变化情况。”　　据悉，PAT是通过对原料和反应过程中间产物的关键质量和行为随时间的变化进行分析、设计和控制，从而得到高品质的产品。PAT可以原位观察实验现象，捕捉到肉眼看不见的多晶型产生的初始阶段。而且PAT不仅包括在线表征设备还包括相关的过程控制方法和反馈手段等。利用PAT可及时观测体系的变化情况并将其及时反馈给系统，可用于质量调整或预警等 此外还能得到更多连续化过程的信息。　　 　　CfPC自动结晶器和PAT　　“当然，如何解释收集到的信息，最重要的还是要有足够经验的人来进行分析，这样才能更好地判断晶型可能存在的影响。”　　结语　　在药物开发中，晶型筛选是重要的一环，但如果单纯地通过传统实验进行晶型筛选往往需要投入大量的人力、时间成本。　　随着AI、自动化等技术的出现，通过计算机模拟来辅助或进行药物晶型筛选得到广泛应用。计算机晶型预测，不仅可以缩短实验周期，还可以给出晶型研究是否完备的理论预估。　　但是，盛斐博士也提到，目前阶段人才是最重要的。通过AI进行晶型筛选，它更多的是一个方向上的指引，它可以给我们的实验设计做一个辅助，但这个晶型能不能得到还需要实验去验证。　　关于博腾/J-STAR药物结晶中心(CfPC)　　博腾/J-STAR的药物结晶中心(简称CfPC)分为中国上海和美国新泽西两个基地，为全球客户提供综合研发服务，不仅通过晶型研究和结晶工艺研发保证原料药的所需性质或质量，而且旨在同步预测、监控和解决药物开发中各个阶段出现的结晶问题，以满足当今制药行业的不同药物开发阶段的需求。

中国医学科学院药物研究所药物晶型研究中心于日前成立。该所是我国最早从事药物晶型研究的单位，承担了我国药物研究机构和制药企业70%的晶型药物品种与专业技术服务。 　　据介绍，药物多晶型通常是指化学药物分子的不同排列方式，一般表现为药物原料在固体状态下的存在形式。一种药物可以多种晶型物质状态存在，同一种药物的不同晶型，在体内的溶解和吸收可能不同，从而会对制剂的溶出和释放产生影响。对药物多晶型的研究，可发现有利于发挥药物作用的药物优势晶型，同时根据晶型的特点确定制剂工艺，有效保证生产的批间药物等效性等。据悉，药物晶型研究已经被列入我国“十一五重大新药创制”关键技术重点研究内容。

为提高结晶技术在医药工业中的应用水平，加强制药行业结晶技术的交流，提升我国晶型药物研发和生产水平，上海医药工业研究院药物晶体工程研究实验室、上海亿法医药科技有限公司以及梅特勒托利多自动化化学部共同举办结晶技术在医药工业中的应用培训会，重点针对多晶型挑战和及其应对技术。 会议将邀请晶型药物研究领域的专家介绍晶型药物研发的热点和难点问题，针对多晶型药物的挑战如何采取有效的应对技术，交流结晶工艺开发和晶型控制的各种关键技术。欢迎广大从事晶型药物研究和结晶工艺开发的化学家、工程师参加。 时间：2011年6月23-24日 地点： 6月23日：上海明城大酒店(上海浦东新区崂山路600号, 步行5分钟地铁2号线世纪大道站) 6月24日：上海亿法医药科技公司（上海浦东秀浦路3188弄（创研智造）88号距离张江高科10分钟车程） 〉〉 我要报名 如需了解更多的课程安排，请下载浏览&ldquo 培训课程安排&rdquo * 如需报名参加和了解更多的详情，请直接点击在线报名或跟会务组联系： 刘慧敏 博士 / 李津 先生 电话：13761558639 / 13916460076 Email：Autochem.MTCS@mt.com / Selina.liu@mt.com 传真：021-61917547 梅特勒托利多 自动化化学 上海市桂平路589号 邮编：200233 顾虹 博士 电话: 13621906280；021- 61212882 Email: eric.gu@eterpharm.com 传真：021- 61212889 上海市南汇区秀浦路3188弄（创研智造）88号，89号上海亿法医药科技

药物研究经历了从动植物的天然提取物到合成单体药物的发展历程，随后进入了高纯度药物的发展阶段。但即使是高纯度药物，仍然存在药品质量和临床疗效不稳定的现象。同一个药物，不同制药企业的产品疗效存在差异，这一现象在国产和进口同一药物中十分普遍。研究发现，这些疗效差异的原因多数是来自于药物分子在空间排列的差异。由此，药物研究进入了晶型药物的阶段。随着国内外对于药物多晶型的广泛关注与深入研究，药物晶型的研究时代正在来临。药物多晶型是指同一化学结构式药物存在两种或以上的分子在空间的排列形式。同一药物的不同晶型在外观、溶解度、熔点、溶出度、生物有效性等方面可能会有显著不同，从而影响到药物的稳定性、生物利用度及疗效。如抗病毒药拉米夫定的两种晶型，在水中溶解度差异很大，这势必导致不同的疗效。XRD、FTIR、RAMAN和DSC等仪器在药物晶型的测试中均有应用。国内在药物晶型研究上起步较晚且发展缓慢。《中国药典》1985年才收录了第一个晶型药物，即无味氯霉素，到了2005年才有2种药物，而同时期的美国第30版药典（2007年），就指出存在晶型问题的药物有193种。直到2015版《中国药典》才给出了《药品晶型研究及晶型质量控制指导原则》。立法上的滞后，造成了今天很多药物研究人员对于晶体学了解偏少。 岛津公司作为全球著名的分析仪器综合性生产厂商，可以提供种类齐全的药物分析检测仪器，并设有全球应用开发中心进行行业应用方法的研究开发。本文集收录了岛津分析中心一些初步的晶型药物工作，以期抛砖引玉，期待岛津仪器的用户在此基础上做出更好的工作。本文集涉及多个机种，包括X射线衍射仪（XRD）、红外、拉曼和差示扫描量热仪，体现了岛津作为综合性仪器厂商的优势——多机种联合，跨机种协作，从不同角度获取晶型药物的各类信息。本文集主要包括以下内容：第一部分 不同仪器在药物晶型测试中的应用 X射线衍射仪在药物晶型测试中的应用综述红外光谱法在药物晶型测试中的应用综述拉曼光谱法在药物晶型测试中的应用综述热分析法在药物晶型测试中的应用综述第二部分 岛津晶型药物应用报告 粉末X射线衍射用于药物晶型鉴定药用蒙脱石晶型与杂质含量控制X射线衍射法测定药用滑石粉中的石棉制剂中晶型原料药含量分析一例联合使用EDXRF和XRD鉴定矿物类中药朱砂的真伪傅里叶变换红外光谱仪对药物不同晶型进行鉴定便携式拉曼光谱仪鉴定药物的不同晶型差示扫描量热仪鉴定药物的不同晶型

p 　　仪器信息网讯 2017年10月20日，仪器信息网将组织举办 a title=" " href=" http://www.instrument.com.cn/webinar/meetings/Crystal/" target=" _self" “药物晶型控制分析”网络主题研讨会 /a 。在本次会议中，德国耐驰仪器制造有限公司市场应用总监曾智强博士将带来《药物晶型转变的测量和热力学研究》主题报告。 /p p style=" text-align: center " img width=" 200" height=" 250" title=" 曾智强.jpg" style=" width: 200px height: 250px " src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201710/insimg/7f3922e8-3193-42a1-83ff-f994435195b8.jpg" border=" 0" vspace=" 0" hspace=" 0" / /p p style=" text-align: center " strong 德国耐驰仪器制造有限公司市场应用总监曾智强博士 /strong /p p 　　曾智强博士1998年毕业于清华大学材料科学与工程专业，并取得博士学位。而后4年间，于新加坡南洋理工大学从事研究员工作，潜心于陶瓷/聚合物薄膜的表面表征工作。2002-2003年，在英国萨里大学从事水净化用高效混凝剂研究。2003年曾智强博士加入德国耐驰，将目光专注于热分析与热物性技术领域。现任德国耐驰仪器制造有限公司市场应用总监。在他材料研究的职业生涯中，共发表论文20余篇，并在材料制备和表征领域荣获3项专利。 /p p strong 　　报告摘要： /strong /p p 　　采用差示扫描量热法（DSC) 可以测量药物多晶型之间的转变。DSC 数据可用于建立简化的热力学函数（吉布斯自由能）方程，从而对多晶型的转变温度、多晶型的稳定性进行计算和预测。这对于药物的加工、储存等工艺具有重要的指导作用。 /p p style=" text-align: center " a title=" " href=" http://www.instrument.com.cn/webinar/meetings/Crystal/" target=" _self" img title=" 马上报名.jpg" src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201710/insimg/10a54169-0129-4026-95bb-ab00b9e697e9.jpg" / /a /p p style=" text-align: center " strong “药物晶型控制分析”网络主题研讨会 (10月20日)详细日程 /strong /p p 　　09:30-10:20& nbsp 热分析方法在药物晶型研究中的应用& nbsp 陈敏华（苏州晶云药物科技有限公司） /p p 　　10:20-11:00& nbsp 药物结晶及纯度检测的热分析方法& nbsp 范玲婷（梅特勒-托利多） /p p 　　14:00-14:50& nbsp 晶型研究在仿制药产品开发中的意义& nbsp 曹相林（北京海晶生物医药科技有限公司） /p p 　　14:50-15:30& nbsp 药物晶型转变的测量和热力学研究& nbsp 曾智强（德国耐驰） /p p 　　15:30-16:20& nbsp 晶型的质量控制& nbsp 周立春（北京药检所） /p p & nbsp /p

为增强国内医药研发人员对药物晶型和药物固态研究认识和理解，提高国内制药行业整体水平，力扬企业有限公司积极赞助苏州晶云药物科技有限公司举办第二届药物晶型研究专题技术培训，并在培训上展示用于药物晶型研究的 Avantium Crystal16 平行结晶仪。 Avantium 公司有十多年的药物开发经验，是先进高通量 R&D 的领导者，其 Crystal16 平行结晶仪产品，可用于溶解度曲线测定、介稳区宽度测定、多晶型筛选、共结晶筛选、溶剂和反溶剂筛选等，为药物开发周期中的各研发阶段提供有力的帮助。Crystal16 仪器设计小巧，配有 4 个独立控温模块，每个模块上可加载 4 个平行反应，共可平行进行 16 组反应，集成在线浊度测定和数据分析软件，可大大提高结晶研究的效率。 第二届药物晶型研究专题技术培训活动将于 2011 年 9 月 15 日 - 9 月 16 日在上海张江药谷信安左城酒店盛大举行。此次培训将由晶云药物首席执行官陈敏华博士、技术总裁张炎锋博士、商务发展副总裁 Robert Wenslow 博士、中国科学院苏州纳米技术与纳米仿生研究所张海禄博士、以及上海市食品药品检验所副所长陈桂良博士等担任主讲。此外，培训还会有来自国家药检所、国内外制药行业著名研究机构和企业的专家一起参与讨论，以帮助学员解决相关领域的实际问题。 此次培训课程是专为仿制药和新药研发企业量身设计，围绕药物晶型研究设置各个课程，针对药物研发生产进行案例分析，通过主题讲座、现场互动、案例分析等形式使参训学员以各自特定的需求为出发点，结合药物晶型研究理念的探讨，提高各制药企业对药物晶型研究的认识，以应对当前药物研发过程中出现的困难和问题，共同推进国内制药行业整体水平的提高。同时，希望藉此为促进行业内深入广泛的交流提供一个和谐与开放式的交流平台。 了解更多培训详情，请登入：www.polymorph.com.cn 关于力扬 力扬企业有限公司 (Nikyang Enterprise Limited) 凭借多年在仪器界的经验，为客户提供自动化的实验室仪器方案，其产品深受客户欢迎，并且在业界享负盛名，尤其是医药、石化行业的一些企业、大学、研究所和政府部门。 随著市场的变化，力扬除了积极发展检测仪器，在药物研发及开发也不遗馀力，并希望将能整套自动化概念带到客户心中，有效执行实验室方案，从而提升效率及质素。此外，实力雄厚的销售及技术团队，不但拥有丰富的产品经验，更能针对客户的需要而提出对策，是客户的最佳伙伴。 随着市场的发展，力扬已经不仅限于为客户提供药物研究及开发过程中需要的检测仪器，还致力于为客户提供全套的自动化解决方案，有效地提高客户的研发效率。力扬拥有一支实力雄厚的销售及技术团队，不但拥有丰富的产品经验，更能为客户提供针对性的解决方案，是客户的最佳合作伙伴。 关于晶云药物 晶云药物科技有限公司 (Crystal Pharmatech) 总部设立在苏州工业园区内的生物纳米科技园，在美国新泽西州建有分部。核心团队由中美科学家及管理人员共同组成，拥有在全球顶级制药公司几十年的丰富研发和生产经验，用国际化的先进理念领导和管理公司。 团队利用掌握的核心技术开发出中国在药物晶型研究及提供药物固态信息研发方案的首个高新技术平台，并通过该平台为全球制药公司提供该领域的高级技术研发服务。公司拥有的享有自主知识产权的高新技术和高新仪器，结合团队目前已经完全掌握的该专业领域的核心技术，保证技术平台不仅填补了国内在该领域的空白，而且使技术平台处于国际领先地位。 公司的业务集中在以药物的固态信息为中心的专业领域，主要包括原料药及其中间体的成盐，共晶和多晶的筛选，原料药和制剂的表征和评估，晶型药物结晶工艺流程的优化和放大，临床前药物制剂的研发，以及上述相关领域内自主知识产权技术和产品的开发，高级技术咨询及其培训等。

由苏州晶云药物科技有限公司主办的第二届药物晶型专题技术培训于2011年9月16日在上海张江药谷圆满闭幕，本次培训共吸引了来自全国各地80多家制药企业近200名科研和管理人员参加。 药物晶型一直是国际制药业关注和致力研究的重点问题。近年来，随着我国药品审评机构对药品注册管理的进一步完善，国内制药业逐渐认识到药物晶型研究的重要性和我们与国际制药界之间的差距。为了进一步提高国内制药业对药物晶型研究的认识，解决当前药物研发过程中出现的困难和问题，共同推进国内制药行业整体水平的提高及促进行业内深入广泛的交流，晶云药物今年3月成功举办了国内首届药物晶型专题培训，收到业界同仁一致好评。应广大药界客户的要求，经过一段时间的精心筹备，晶云药物9月在上海张江药谷再次举办培训。 晶云药物为此次培训精心设计了一系列适合制药界晶型药物研究者学习和讨论的课程。本次培训的内容涵盖了药物多晶型研究，药品质量研究工作中晶型问题，水合物晶型，无定形药物，药物共晶，药物结晶工艺的开发和优化，结晶工艺应用于手性药物分子的提纯和优化，固态核磁共振在药物晶型研究中的应用等一系列关于药物晶型研发方面的精彩报告。 作为此次会议的赞助商，赛默飞世尔科技分子光谱拉曼产品经理张衍亮博士应邀做了DXR显微拉曼光谱仪在药物晶型研究方面的技术与应用。凭借不断创新傅立叶红外与拉曼光谱仪发展名闻于世的基础，赛默飞世尔推出的最新一代 DXR激光拉曼光谱仪用于高速筛选多晶形物和重结晶研究。其优异光机电自动化设计使拉曼光谱仪具有高度智能自动化，并且仪器设计超级稳定，彻底解决了拉曼光谱使用难问题。任何人都可以自行更换激光器及光栅, 并且任何人都可以非常容易进行激光光路与拉曼信号的准直，而无需打开光谱仪。 本次培训也特别邀请到了国家药检所，上海市、浙江省和苏州市药检所以及国内知名科研院校的十几位晶型研究领域的专家和领导。在大家的共同参与和互动下，培训效果显著，两天的培训还安排了专家讨论，由药监所，研究院，高校和制药企业的晶型研究和结晶工艺开发专家共同参与讨论，和学员一起对中国药物晶型研究的现状和未来，挑战和前景展开了热烈的讨论。专家们就学员们关心的热点问题，包括如何提高中国仿制药质量，缩小与国外原研药之间的差别，如何培养中国药物晶型研究的后备人才等发表了自己的看法。专家们一致认为，培养药物固态研发和药物结晶工艺专业人才任重而道远，需要通过药监所，研究院，高校和制药企业的各种形式的紧密合作来共同推动。晶云首席执行官陈敏华博士表示，晶云正考虑在一些高校设立药物晶型研究和药物结晶工艺开发的奖学金，以鼓励更多的优秀学生参与药物晶型的研究工作，不断提高中国制药界固态药物研发的整体实力。晶云将会为这些优秀学生提供实习和工作机会，并为这些学生开放其处于世界先进水平的的药物晶型研究和结晶工艺开发技术平台。 关于赛默飞世尔科技 赛默飞世尔科技（纽约证交所代码： TMO）是科学服务领域的世界领导者。我们致力于帮助我们的客户使世界更健康、更清洁、更安全。公司年销售额接近 110 亿美元，拥有员工约37000人。主要客户类型包括：医药和生物技术公司、医院和临床诊断实验室、大学、科研院所和政府机构，以及环境与工业过程控制行业。借助于Thermo Scientific 和 Fisher Scientific 两个首要品牌，我们将持续技术创新与最便捷的采购方案相结合，为我们的客户、股东和员工创造价值。我们的产品和服务有助于加速科学探索的步伐，帮助客户解决在分析领域所遇到的各种挑战，无论是复杂的研究项目还是常规检测或工业现场应用。欲了解更多信息，请浏览公司网站： www.thermofisher.com。 关于晶云药物（www.crystalpharmatech.com） 晶云药物科技有限公司是中国首家专注于药物晶型研究的公司，为全球各制药公司提供药物晶型研究和药物固态研发领域的专业技术服务。公司总部设立在苏州工业园区生物纳米园，在美国新泽西州设有分部。领导团队由中美科学家及管理人员共同组成，用国际化的先进理念领导和管理公司。核心团队成员过去在美国默克，美国百时美施贵宝以及罗氏等全球领先的制药公司直接负责和从事药物晶型研究和药物固态研发，共积累了在该领域40多年的研发和管理经验，曾共同负责和管理过超过200个药物分子的晶型研究，拥有40多项药物晶型专利，在各类国际学术期刊发表过100多篇论文。研发团队成员晶型研究经验丰富，技术力量雄厚，其中海外博士约占30%，硕士占50%，学士占20%。团队利用掌握的核心技术开发出中国在药物晶型研究及药物固态研发领域的首个高新技术平台，并通过该平台为全球各制药公司提供该领域的高级技术研发服务。公司拥有享有自主知识产权的高新技术和高新仪器，不仅保证技术平台填补了国内在该领域的空白，而且使其处于国际领先地位。公司的业务集中在以药物的固态信息为中心的专业领域，包括原料药及其中间体的盐类，共晶和多晶的筛选和评估，原料药和制剂的专业表征和评估，药物结晶工艺的优化和放大，临床前药物制剂的研发，以及上述相关领域内自主知识产权技术和产品的开发，高级技术咨询及其培训等。凭借晶云团队丰富的经验，高质量和高效率的专业服务，自2010年成立以来已经与全球四十多家制药企业建立合作关系，成为其在药物晶型研究和药物固态研发领域的紧密合作伙伴。随着晶云的不断发展，晶云将会一如既往秉持客户至上的服务理念，力求为越来越多的客户提供始终领先于科技前沿的高级技术服务。

了解固体药物的晶型有多重要？简单回答，合适的药物晶型能够提高药物的生物活性、API的热力学稳定性、制剂的稳定性，且利于制剂成型，故其重要性，不言而喻。近年来，固体药物晶型专利授权门槛的提高，也能看出国家知识产权局对于药物晶型领域新颖性、创新性研发越来越重视，所以如何才能搞明白在研药物的晶型呢？下面小编列出了目前检测固体药物晶型的常用方法，一起来看看吧。检测方法原理优点缺点XRD通过X射线衍射分析晶体结构能精确计算晶体间距无定型结构难以用XRD进行评估DSC通过晶体的吸热/放热反应分析晶体的稳定性和熔点能观察晶体的属性无法定义晶体的结构红外吸收光谱利用物质对红外光区的电磁辐射的选择性吸收来进行结构分析。能提供丰富的结构信息研磨可能会导致药物晶型的改变Raman通过分析受激光辐射产生的散射光来分析化学结构样品制备简单，没有特殊要求难以通过Raman分析晶体的jue对结构近几年，由于拉曼光谱指纹图谱的特性，利用拉曼光谱法来识别固体药物不同晶型的研究和应用层出不穷。近日，我们利用如海光电的高性能便携式拉曼光谱仪Raman11510成功地区分了包括谷氨酸、氯霉素、阿立哌唑在内的固体药物的不同晶型，充分展示了拉曼光谱法在鉴别不同药物晶型应用场景中的发展前景。Raman11510Raman11510是一款具备专业水平的便携式拉曼光谱检测系统，内置高性能红外增强型光纤光谱仪，提高了800nm的近红外波段的信号灵敏度，使得785 nm拉曼光谱的信号得到显著增强。在面对需要高灵敏度的研究场景，如晶型鉴别、蛋白质研究时，能够捕获到细微的拉曼信号。不同晶型的固体药物仅仅有晶型上的区别，而物质组成没有区别，其差异非常小，但我们使用Raman11510便携式拉曼光谱仪的检测结果表明，这种细微的差异在拉曼光谱的“火眼金睛”下还是无可遁形。不同晶型固体药物的拉曼谱图如下图所示，在谱图中我们标出了较为显著的光谱差异部分。图1：谷氨酸α晶型和β晶型的拉曼光谱图图2：氯霉素A、B两种晶型的拉曼光谱图图 3：阿立哌唑A、B、D三种晶型的拉曼光谱图2019年11月至2019年12月期间我们进行了多次药物晶型拉曼光谱的测定的实验。实验数据表明，谷氨酸、氯霉素、阿立哌唑不同晶型的单晶在每次测定所得拉曼光谱图中的主要散射峰的形状、位置、强度及其差别均明显可辨。由此也说明了拉曼光谱法具有良好的准确性、重现性和耐用性，从而可以为原料药成品的晶型分析，结晶过程中离线与在线原位监测控制等过程分析技术的建模提供依据。随着拉曼光谱法在药物分析研究中的不断深入，可以说目前在药物分析领域，拉曼光谱技术是一项未来极具发展潜力的药物分析方法。拉曼光谱法最早被美国药典（USP）收载为通用分析方法，随后又被《欧洲药典》和《英国药典》等收载为药物晶型检测方法。值得关注的是，2010年版的《中国药典》将拉曼光谱法作为指导原则收载，2015年版修订为理化分析通则方法，2020版又再次对拉曼光谱法部分进行修订，这无疑会大大推动拉曼光谱法在药品全生命过程中的应用发展。国家药典委员会官网截图：药典摘文：现代拉曼光谱仪使用简单，分析速度快（几秒到几分钟），性能可靠。因此，拉曼光谱与其他分析技术联用比其他光谱联用技术从某种意义上说更加简便（可以使用单变量和多变量方法以及校准）。拉曼光谱既适合于化学鉴别和固体性质如晶型转变的快速和非破坏性检测，也能够用于假药检测和质量控制，例如：化学分析：原料药活性成分，辅料的鉴别和定量；物理分析：固态（如多晶和水合物）和晶型的鉴别和量；过程分析：生物和化学反应，合成、结晶、制粒、混合、干燥、冻干、压片、装填胶囊和包衣。在《中国药典》2020修订版中介绍了拉曼光谱的很多优势，而手持式拉曼光谱仪能更好的诠释这些优势：如海光电的蓝牙手持式拉曼光谱仪将光谱仪器、采集分析软件、光谱数据管控三个核心功能有机结合，实现了设备管理、用户管理以及数据管理分层级管理，为现场检测提供了方便、有效的工具。《中国药典》zui新修订版中还增加了低波数包括太赫兹光区的拉曼光谱对于鉴定、表征药品有重要意义的表述，如海光电的低波数拉曼光谱仪EVA3000-LW能够检测到66—200cm-1波数范围内显著的拉曼光谱，在药物分析和晶型鉴别领域有巨大的应用潜力。相信未来拉曼光谱定能成为制药行业中药物研发与生产过程中最有力的工具之一！

近两年，药物晶型成为国内医药界的焦点，并随着政府部门、研究所、企业、高校的关注，得到了快速的发展。 作为先进高输出自动化结晶研究解决方案专家，为了推动国内结晶研究技术的进步，力扬企业与国内重要结晶研究单位苏州晶云药物科技有限公司和中科院上海药物研究保持着密切合作与联系，并参与由这两大机构联合举办的「2012 国际药物固态研发研讨会暨第三届药物晶型专题技术培训」。 这个国际盛会将于 2012 年 11 月 7 - 8 日在苏州拉开帷幕。研讨会隆重邀请了业内国际知名顶级专家作为主讲嘉宾，开展中国前所未有的药物固态研究领域的专业交流与分享。目前，本论坛已经吸引到来自国内 (包括台湾) 以及欧美 30 多家知名制药企业 50 多名药物研发高管及决策层前来参加，成为中国药物固态领域的顶级高端研讨会。 研讨会上，力扬企业有限公司将展示在国际结晶研究领域享有盛誉的荷兰 Avantium Crystal16 与 Crystalline 平行结晶仪。轻巧的设计，内置了多通道反应及在线浊度测定、在线晶粒观测、在线拉曼等功能模块，为小剂量物质研究提供重要的实验信息，帮助客户开展快速溶解曲线测定、多晶型筛选、结晶工艺开发等研究，实现真正高输出自动化的结晶研发。 有兴趣了解更多关于结晶技术及及自动化方案，不要错过这次交流机会，或可与我们的自动化专家联系。 想了解更多仪器信息，请登入： http://www.nikyang.com/product.php?autono=81 http://www.nikyang.com/product.php?autono=82 活动及产品查询： event@nikyang.com 活动信息： 日期：2012 年 11 月 7 - 8 日 地点：中国苏州，独墅湖会议酒店 活动网站：www.crystalpharmatech.com/conference/chinese/

p style=" text-align: justify text-indent: 2em " 物质结晶时受各种因素影响，分子内或分子间键合方式发生改变，致使分子或原子的晶格空间排列不同，会形成不同的晶体结构。同一物质具有两种或两种以上的空间排列和晶胞参数，形成多种晶型的现象称为多晶现象(polymorphism)。不同晶型的同种药物在外观、溶解度、熔点、溶出度、生物有效性等方面会有或多或少的区别。这些差异会影响药物的稳定性、生物利用度以及疗效。 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " 在口服固体制剂中，这种由于药物晶型多样化带来的影响更为多见。药物多晶型现象是影响药品质量与临床疗效的重要因素之一，因此对存在多晶型的药物进行研发以及审评时，应对晶型分析予以特别的关注。 /p p style=" text-align: center margin-top: 10px " a href=" https://www.instrument.com.cn/webinar/meetings/JX1028" target=" _blank" img style=" max-width: 100% max-height: 100% width: 648px height: 142px " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/202010/uepic/52e40634-de3b-4bea-b8be-cd030a5ac6f2.jpg" title=" w1920h4202(2).png" alt=" w1920h4202(2).png" width=" 648" height=" 142" / /a /p p style=" text-align: center " span style=" color: rgb(227, 108, 9) font-size: 14px " strong 点击图片报名参会 /strong /span br/ /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " 为加强药物晶型控制有关最新研究和技术交流，促进药物晶型研究的学科学术交流，为来自企业、科研院所、高校与政府监管部门的相关用户搭建交流与沟通平台，仪器信息网将于 span style=" color: rgb(0, 112, 192) " strong 2020年10月28日 /strong /span 举办“药物晶型控制分析”主题网络研讨会。欢迎广大从事晶型药物的科研、教学、开发、生产、应用、管理等相关工作的专业人员参加学术交流。 /p p style=" margin-top: 20px " span style=" font-size: 18px " strong 一、会议信息 /strong /span /p p style=" margin-top: 10px " 主办单位：仪器信息网 /p p style=" margin-top: 15px " span style=" font-size: 18px " strong 二、会议详情 /strong /span /p p style=" margin-top: 10px " 1. 会议时间：2020年10月28日 上午09:00 br/ /p p 2. 会议形式：网络在线交流 /p p style=" margin-bottom: 15px " 3. 报告专家及报告题目： /p table style=" border-collapse:collapse " interlaced=" enabled" tbody tr class=" ue-table-interlace-color-single firstRow" td style=" border: 1px solid rgb(0, 0, 0) word-break: break-all " width=" 98" valign=" middle" align=" center" strong 报告时间 br/ /strong /td td style=" border: 1px solid rgb(0, 0, 0) word-break: break-all " width=" 240" valign=" middle" align=" center" p strong 报告题目 br/ /strong /p /td td style=" border: 1px solid rgb(0, 0, 0) word-break: break-all " width=" 58" valign=" middle" align=" center" strong 报告人 br/ /strong /td td style=" border: 1px solid rgb(0, 0, 0) word-break: break-all " width=" 191" valign=" middle" align=" center" strong 单位 br/ /strong /td /tr tr class=" ue-table-interlace-color-double" td style=" border: 1px solid rgb(0, 0, 0) word-break: break-all " width=" 97" valign=" top" 09:00-09:30 br/ /td td style=" border: 1px solid rgb(0, 0, 0) word-break: break-all " width=" 240" valign=" top" 晶型的检测与控制 /td td style=" border: 1px solid rgb(0, 0, 0) word-break: break-all " width=" 58" valign=" top" 周立春 br/ /td td style=" border: 1px solid rgb(0, 0, 0) word-break: break-all " width=" 191" valign=" top" 北京市药检所 br/ /td /tr tr class=" ue-table-interlace-color-single" td style=" border: 1px solid rgb(0, 0, 0) word-break: break-all " width=" 98" valign=" top" 09:30-10:00 br/ /td td style=" border: 1px solid rgb(0, 0, 0) word-break: break-all " width=" 240" valign=" top" 智能结晶平台用于药物晶体制备过程中的晶型晶习和粒度控制 /td td style=" border: 1px solid rgb(0, 0, 0) word-break: break-all " width=" 58" valign=" top" 王学重 br/ /td td style=" border: 1px solid rgb(0, 0, 0) word-break: break-all " width=" 191" valign=" top" 晶格码（青岛）智能科技有限公司 br/ /td /tr tr class=" ue-table-interlace-color-double" td style=" border: 1px solid rgb(0, 0, 0) word-break: break-all " width=" 98" valign=" top" 10:00-10:30 br/ /td td style=" border: 1px solid rgb(0, 0, 0) word-break: break-all " width=" 240" valign=" top" 药物结晶与晶型控制技术 /td td style=" border: 1px solid rgb(0, 0, 0) word-break: break-all " width=" 58" valign=" top" 吴送姑 br/ /td td style=" border: 1px solid rgb(0, 0, 0) word-break: break-all " width=" 191" valign=" top" 天津大学 br/ /td /tr tr class=" ue-table-interlace-color-single" td style=" border: 1px solid rgb(0, 0, 0) word-break: break-all " width=" 98" valign=" top" 10:30-11:00 br/ /td td style=" border: 1px solid rgb(0, 0, 0) word-break: break-all " width=" 240" valign=" top" DSC在药物多晶型控制分析中的应用 /td td style=" border: 1px solid rgb(0, 0, 0) word-break: break-all " width=" 58" valign=" top" 陈成鑫 br/ /td td style=" border: 1px solid rgb(0, 0, 0) word-break: break-all " width=" 191" valign=" top" 梅特勒-托利多 br/ /td /tr tr class=" ue-table-interlace-color-double" td style=" border: 1px solid rgb(0, 0, 0) word-break: break-all " width=" 98" valign=" top" 11:00-11:30 br/ /td td style=" border: 1px solid rgb(0, 0, 0) word-break: break-all " width=" 240" valign=" top" 岛津应对药物晶型的解决方案 /td td style=" border: 1px solid rgb(0, 0, 0) word-break: break-all " width=" 58" valign=" top" 郝正明 br/ /td td style=" border: 1px solid rgb(0, 0, 0) word-break: break-all " width=" 191" valign=" top" 岛津企业管理(中国)有限公司 br/ /td /tr tr class=" ue-table-interlace-color-single" td style=" border: 1px solid rgb(0, 0, 0) word-break: break-all " width=" 98" valign=" top" 11:30-12:00 br/ /td td style=" border: 1px solid rgb(0, 0, 0) word-break: break-all " width=" 240" valign=" top" 晶型药物固体化学存在状态及其质量控制 /td td style=" border: 1px solid rgb(0, 0, 0) word-break: break-all " width=" 58" valign=" top" 周政政 br/ /td td style=" border: 1px solid rgb(0, 0, 0) word-break: break-all " width=" 191" valign=" top" 南方医科大学 br/ /td /tr /tbody /table p style=" margin-top: 15px " span style=" font-size: 18px " strong 三、参会指南 /strong /span /p p style=" margin-top: 10px " （一）报名方式： /p p 1、点击“药物晶型控制分析”网络研讨会（ a href=" https://www.instrument.com.cn/webinar/meetings/JX1028" target=" _blank" https://www.instrument.com.cn/webinar/meetings/JX1028 /a ）官方页面进行报名。 /p p 2、报名开放时间为即日起至 strong 2020年10月28日 /strong 开会结束。 /p p 3、为使更多用户能够通过网络平台进行学习与交流，报名参加“药物晶型控制分析”网络研讨会 span style=" color: rgb(227, 108, 9) " strong 不收取注册及参会费用 /strong /span 。 /p p style=" margin-top: 10px " （二）参会条件： /p p 1、“药物晶型控制分析”网络研讨会将在仪器信息网网络会议平台上举办，参会者可通过文字向报告人提问，报告结束后统一进行解答。 /p p 2、听众需要一台能上网的电脑或智能手机，网络带宽超过128K。 /p p style=" margin-top: 10px " （三）参会方式： /p p 1、报名参会并通过审核后，将会收到邮件通知，并在会前一天收到提醒参会的短信通知。 /p p 2、会议当天进入“药物晶型控制分析”网络研讨会（ a href=" https://www.instrument.com.cn/webinar/meetings/JX1028" target=" _self" https://www.instrument.com.cn/webinar/meetings/JX1028 /a ）官方页面，点击“进入会场”，填写报名时手机号，即可登录会场参会。 /p p style=" text-align: center margin-top: 10px " a href=" https://www.instrument.com.cn/webinar/meetings/JX1028" target=" _blank" img style=" max-width: 100% max-height: 100% width: 598px height: 199px " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/202010/uepic/ffd79911-923f-4f46-9a65-653daa07eec1.jpg" title=" w1035h345.png" alt=" w1035h345.png" width=" 598" height=" 199" / /a /p p style=" margin-top: 15px " span style=" font-size: 18px " strong 四、联系方式 /strong /span br/ /p p style=" margin-top: 10px " 会议联系人：赵青舟（编辑） 186-1131-3862 /p p 联系邮箱：zhaoqzh@instrument.com.cn /p p style=" text-align: center" img style=" max-width: 100% max-height: 100% width: 307px height: 388px " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/202010/uepic/75cdf6f3-18b0-40fb-8760-913cb77bd98f.jpg" title=" 1028过期二维码.png" alt=" 1028过期二维码.png" width=" 307" height=" 388" / /p p style=" text-align: center " span style=" font-size: 14px " strong span style=" color: rgb(63, 63, 63) " 扫码加入微信讨论群 /span /strong /span /p p style=" margin-top: 15px " span style=" font-size: 18px " strong 五、会议赞助商 /strong /span /p p style=" margin-top: 15px text-align: justify " br/ /p p style=" text-align: right " img style=" max-width:100% max-height:100% " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/202010/uepic/2889dd9f-d714-4edf-9463-71ce9616c9d1.jpg" title=" 赞助.png" alt=" 赞助.png" / 仪器信息网 /p p style=" text-align: right " 2020年10月 br/ /p

p style=" text-align: justify text-indent: 2em " span style=" text-indent: 2em " 据统计，85%以上的固体药物为晶体产品，药物的晶型、晶习（形貌）和粒度等药物晶体性质是决定药物后处理加工能力以及药品疗效的关键因素，而这其中药物晶型又是重中之重。药物的“晶型”用于描述药物晶体的内部分子排列方式和空间结构，是药物从分子组装成晶体产品的核心基础，笔者称其为晶体产品的“基因”。 /span /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " 由于不同晶型均具有特异性的晶体结构，且和产品的物理化学性质密切相关。在国家全面开展仿制药质量和疗效一致性评价的大背景下，药物晶型研究和控制的重要性进一步凸显，已经成为除药物化合物之外受到药企关注、研究和专利保护的又一焦点，本文将与读者分享药物晶型引发的一些社会问题，并围绕药物晶型研究和分析及在2020药典中的新变进行阐述。 /p section data-role=" outer" label=" Powered by 135editor.com" section class=" _135editor" data-tools=" 135编辑器" data-id=" 98880" section style=" margin: 10px auto " section style=" display:flex justify-content: center align-items: center " section class=" assistant" style=" width: 6px height: 6px border-radius: 100% background-color: rgb(213, 157, 151) overflow: hidden box-sizing: border-box " /section section class=" assistant" style=" overflow:hidden flex:1 height:1px background:#d59d97 " /section section class=" 135brush" data-brushtype=" text" style=" letter-spacing: 3px margin: 0px 10px text-align: center color: rgb(252, 244, 236) text-shadow: rgb(213, 157, 151) 1px 1px, rgb(213, 157, 151) 1px -1px, rgb(213, 157, 151) 1px -1px, rgb(213, 157, 151) -1px 1px, rgb(213, 157, 151) -1px -1px, rgb(213, 157, 151) 0px 1.4px, rgb(213, 157, 151) 0px -1.4px, rgb(213, 157, 151) -1.4px 0px, rgb(213, 157, 151) 1.4px 0px, 2px 0px, rgb(248, 199, 175) 0px 3px, rgb(248, 199, 175) 0px 3px, rgb(248, 199, 175) 0px 2px, rgb(248, 199, 175) 0px 2px box-sizing: border-box " 它曾带来我国70年代的无效药乌龙 /section section class=" assistant" style=" overflow:hidden flex:1 height:1px background:#d59d97 " /section section class=" assistant" style=" width: 6px height: 6px border-radius: 100% background-color: rgb(213, 157, 151) overflow: hidden box-sizing: border-box " /section /section /section /section /section p style=" text-align: justify text-indent: 2em " 固体口服制剂需要溶解并扩散进血液并达到一定的血药浓度才可以发挥药效，血药浓度过低会造成药品无效，血药浓度过高则可能产生毒性。而血药浓度是由药物的溶解速率和溶解度所决定，和药物的晶型密切相关。 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " 不同晶型影响药效最典型的例子是 strong 棕榈氯霉素 /strong ，也称无味氯霉素。该药物是一种水溶性极差的药物，口服后需要在体内受胃肠道酯酶水解，释出氯霉素而发挥疗效。 /p p style=" text-align:center" img style=" max-width:100% max-height:100% " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/202008/uepic/35d5dce8-ee2c-43c2-bb78-9c2089e6aae4.jpg" title=" 药物晶型控制引发的那些江湖纷争天津大学专家闲谈1.jpg" alt=" 药物晶型控制引发的那些江湖纷争天津大学专家闲谈1.jpg" / /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " 棕榈氯霉素存在A、B、C三种晶型，其中B晶型是优势晶型，具有较高的溶解度和生物利用度，是目前用于制剂的晶型；A晶型是最稳定的晶型，但是溶解度最低，只有B晶型的七分之一，造成血药浓度偏低，没有疗效；而C晶型为相对不稳定的晶型，极易转变为A晶型而失去药效。 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " 这种特质就曾让我国跌了一个大跟头，在1975年之前，我国生产的无味氯霉素药品均为A晶型，成为无效药。直到后来才弄清楚是晶型的问题，转而生产B晶型才使得药物发挥疗效。中国药典也在该药品的标准中加入“A晶型含量不得大于10%”的晶型质量控制要求，以保证药物的临床疗效。 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " 因此，在进行药物生产时，必须充分研究和评估不同晶型药物的溶解度、溶解速率、稳定性等性质，以保证成品药物的有效性、安全性和稳定性。 /p section data-role=" outer" label=" Powered by 135editor.com" section class=" _135editor" data-tools=" 135编辑器" data-id=" 98880" section style=" margin: 10px auto " section style=" display:flex justify-content: center align-items: center " section class=" assistant" style=" width: 6px height: 6px border-radius: 100% background-color: rgb(213, 157, 151) overflow: hidden box-sizing: border-box " /section section class=" assistant" style=" overflow:hidden flex:1 height:1px background:#d59d97 " /section p style=" text-align:center letter-spacing: 3px margin: 0px 10px color: rgb(252, 244, 236) text-shadow: rgb(213, 157, 151) 1px 1px, rgb(213, 157, 151) 1px -1px, rgb(213, 157, 151) 1px -1px, rgb(213, 157, 151) -1px 1px, rgb(213, 157, 151) -1px -1px, rgb(213, 157, 151) 0px 1.4px, rgb(213, 157, 151) 0px -1.4px, rgb(213, 157, 151) -1.4px 0px, rgb(213, 157, 151) 1.4px 0px, 2px 0px, rgb(248, 199, 175) 0px 3px, rgb(248, 199, 175) 0px 3px, rgb(248, 199, 175) 0px 2px, rgb(248, 199, 175) 0px 2px box-sizing: border-box " 它曾带来国内药品专利百亿垄断的“成”与“败” br/ br/ /p section class=" assistant" style=" overflow:hidden flex:1 height:1px background:#d59d97 " /section section class=" assistant" style=" width: 6px height: 6px border-radius: 100% background-color: rgb(213, 157, 151) overflow: hidden box-sizing: border-box " /section /section /section /section /section p style=" text-align: justify text-indent: 2em " 即便多晶型具有相同的化合物结构，但是其不同晶型仍然有不同的晶体结构和物理化学性质，因此药物晶型同样受到各国专利的保护，成为原研药企在化合物专利之外延长药品专利保护期的盾牌。 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " 目前，国内外几乎所有大型原研制药企业均有药物晶型或盐型的研究部门，在新药上市之前进行充分的药物晶型研究，并进行周密的专利布局，以延长药品的市场垄断。而仿制药企业也伺机而动，在化合物专利难以突破的情况下，寄希望于开发新晶型已突破专利封锁，实现药品提前仿制。 /p p style=" text-align:center" img style=" max-width: 100% max-height: 100% width: 664px height: 405px " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/202008/uepic/556a8ced-66ff-4220-8937-40df1be9ac8b.jpg" title=" 药物晶型控制引发的那些江湖纷争天津大学专家闲谈2.jpg" alt=" 药物晶型控制引发的那些江湖纷争天津大学专家闲谈2.jpg" width=" 664" height=" 405" border=" 0" vspace=" 0" / /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " 举一个晶型专利布局比较成功的案例，作为 strong 全球首个年销售额破百亿的降脂药物阿托伐他汀钙 /strong ，原研商品名“立普妥”，原研药企辉瑞制药在申请化合物专利的同时也对晶型专利进行了详尽的布局。尽管化合物专利在2010年到期，但是其水合物专利、多个晶型专利则分别在2014年和2022年才到期，为辉瑞制药实现市场垄断，获取超额利润提供了便利。 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " 不过仿制药企业也一直在为打破市场垄断做出努力，比如北京嘉林药业和辉瑞制药开展了多个与晶型专利相关的诉讼，双方各有胜负，目前国产阿托伐他汀钙的市场份额也在不断增加。感兴趣的读者可以去搜索一下这个典型的晶型专利之争，很有意思。 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " 再举一个晶型专利布局不成功的案例，同样是 strong 年销售额曾破百亿美元的抗血栓药物硫酸氢氯吡格雷 /strong ，原研药企赛诺菲在进行产品开发时发现其具有两种晶型，开始时选择生物利用度较高的I晶型进行制剂生产，但是后来发现I晶型制备条件苛刻，且极易转成II晶型，所以转而换用II晶型进行生产并在全球主要国家进行了II晶型的专利保护，但是却没有保护I晶型。 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " 国内制药企业深圳信立泰药业及其合作单位却抓住机会，克服了I晶型硫酸氢氯吡格雷的制备难题，成功在赛诺菲II晶型专利保护期之内实现产品提前仿制上市。目前国产药的市场销量几乎可以和原研产品分庭抗礼，对原研研药企的市场冲击巨大。由于原研药企并没有进行I晶型专利的布局，只能无可奈何的坐视国产硫酸氢氯吡格雷市场越做越大。 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " 药物的晶型不仅关系着药品的有效性、安全性和稳定性，也是进行药品专利保护的重要手段。因此，在对药物进行研发以及评审时，应该对药物晶型的研究和分析予以特别关注。 /p section data-role=" outer" label=" Powered by 135editor.com" section class=" _135editor" data-tools=" 135编辑器" data-id=" 98880" section style=" margin: 10px auto " section style=" display:flex justify-content: center align-items: center " section class=" assistant" style=" width: 6px height: 6px border-radius: 100% background-color: rgb(213, 157, 151) overflow: hidden box-sizing: border-box " /section section class=" assistant" style=" overflow:hidden flex:1 height:1px background:#d59d97 " /section p style=" text-align:center letter-spacing: 3px margin: 0px 10px color: rgb(252, 244, 236) text-shadow: rgb(213, 157, 151) 1px 1px, rgb(213, 157, 151) 1px -1px, rgb(213, 157, 151) 1px -1px, rgb(213, 157, 151) -1px 1px, rgb(213, 157, 151) -1px -1px, rgb(213, 157, 151) 0px 1.4px, rgb(213, 157, 151) 0px -1.4px, rgb(213, 157, 151) -1.4px 0px, rgb(213, 157, 151) 1.4px 0px, 2px 0px, rgb(248, 199, 175) 0px 3px, rgb(248, 199, 175) 0px 3px, rgb(248, 199, 175) 0px 2px, rgb(248, 199, 175) 0px 2px box-sizing: border-box " 它的疆域可能比你想象得复杂 br/ br/ /p section class=" assistant" style=" overflow:hidden flex:1 height:1px background:#d59d97 " /section section class=" assistant" style=" width: 6px height: 6px border-radius: 100% background-color: rgb(213, 157, 151) overflow: hidden box-sizing: border-box " /section /section /section /section /section p style=" text-align: justify text-indent: 2em " 话本归源，既然药物晶型研究和质量控制如此重要，接下来我们就聊聊什么是药物晶型？ /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " 药物分子通过非共价键连接在一起，紧密堆积成短程和长程都有序的三维空间结构，这种特异性的三维有序晶体结构即为晶型。 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " 然而对于药物来说，同一药物的分子组装方式并非一成不变，在结晶过程中由于受到结晶环境和操作条件的影响，可能使药物分子间或分子内的连接方式或排列方式发生变化，形成不同的晶体结构。 /p p style=" text-align:center" img style=" max-width: 100% max-height: 100% width: 664px height: 442px " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/202008/uepic/7e00a5fd-976b-4cc8-97d3-7f546d3b2e14.jpg" title=" 药物晶型控制引发的那些江湖纷争天津大学专家闲谈3.jpg" alt=" 药物晶型控制引发的那些江湖纷争天津大学专家闲谈3.jpg" width=" 664" height=" 442" border=" 0" vspace=" 0" / /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " 同一种药物具有两种或两种以上的晶体结构，形成多种晶型的现象称为药物多晶型现象。药物多晶型有很多种分类方法，归纳起来可简单分为两大类，即构象多晶型和堆积多晶型。 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " 而广义的药物晶型并非只有多晶型，在维持药物活性组分不变的情况下，药物的盐、共晶、溶剂化物以及具有以上两种及以上结构的多组分晶体，均是具有潜在应用价值的药物晶型。 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " 不管是单组份的多晶型，还是广义的多组分药物晶型，因其不同的晶体结构和性质，均需要进行全面的晶型分析、研究和评估，才有可能成为最终的药用晶型。 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " 由于药物的每一种晶型均具有稳定的有序结构，不同晶型的药物产品可能具有不同的晶体形貌、熔点、密度、硬度、溶解度、溶解速率、可压性、生物利用度等物理化学性质，在一定程度上决定了成品药的制备难度以及药物的有效性、安全性和稳定性，这一点在口服固体制剂方面表现的尤其明显。 /p section data-role=" outer" label=" Powered by 135editor.com" section class=" _135editor" data-tools=" 135编辑器" data-id=" 98880" section style=" margin: 10px auto " section style=" display:flex justify-content: center align-items: center " section class=" assistant" style=" width: 6px height: 6px border-radius: 100% background-color: rgb(213, 157, 151) overflow: hidden box-sizing: border-box " /section section class=" assistant" style=" overflow:hidden flex:1 height:1px background:#d59d97 " /section p style=" text-align:center letter-spacing: 3px margin: 0px 10px color: rgb(252, 244, 236) text-shadow: rgb(213, 157, 151) 1px 1px, rgb(213, 157, 151) 1px -1px, rgb(213, 157, 151) 1px -1px, rgb(213, 157, 151) -1px 1px, rgb(213, 157, 151) -1px -1px, rgb(213, 157, 151) 0px 1.4px, rgb(213, 157, 151) 0px -1.4px, rgb(213, 157, 151) -1.4px 0px, rgb(213, 157, 151) 1.4px 0px, 2px 0px, rgb(248, 199, 175) 0px 3px, rgb(248, 199, 175) 0px 3px, rgb(248, 199, 175) 0px 2px, rgb(248, 199, 175) 0px 2px box-sizing: border-box " 它在2020药典中相对检测方法增至9种 br/ br/ /p section class=" assistant" style=" overflow:hidden flex:1 height:1px background:#d59d97 " /section section class=" assistant" style=" width: 6px height: 6px border-radius: 100% background-color: rgb(213, 157, 151) overflow: hidden box-sizing: border-box " /section /section /section /section /section p style=" text-align: justify text-indent: 2em " 欧美等发达国家很早就意识到药物晶型的重要性，并将药物晶型的分析和质量控制方法写入药典。而我国直到2015年才在中国药典中正式新增“9015 药品晶型研究及晶型质量控制指导原则”，并在2020版药典中继续补充和完善，为制药企业开展晶型研究和控制指明了方向。 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " 继2015版药典新增“9015 药品晶型研究及晶型质量控制指导原则”后，2020版药典又做了进一步的拓展和补充。事实上，除了这个指导原则之外，还有多个涉及药物晶型分析的标准和方法，比如光谱法中的红外、拉曼、X-射线衍射等多个分析方法，物理常数测定法中的热分析等方法，指导原则中的结晶性检查法等等。新版药典中研究和质量控制的对象更加广泛，检测分析技术得到了进一步拓展。 /p p style=" text-align:center" img style=" max-width:100% max-height:100% " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/202008/uepic/fe934f0e-ee9d-4222-8101-e87c2d9af357.jpg" title=" 药物晶型控制引发的那些江湖纷争天津大学专家闲谈5.jpg" alt=" 药物晶型控制引发的那些江湖纷争天津大学专家闲谈5.jpg" / /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " strong （1）& nbsp 研究和质量控制对象更加广泛 /strong /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " 新版药典中对晶型的研究已经不局限于药物的多晶型，将药物共晶、水合物等药物的多组分晶体也纳入其中，研究的范围进一步扩大，符合目前制药的发展需求。 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " 此外，在9015指导原则中删除了一句话——“稳定或亚稳定（有条件的稳定）的晶型物质具有成药性，不稳定晶型物质不具有成药性。”实际上，药品的稳定性是相对的，在某一条件下不稳定的晶型可以在适当的条件下稳定下来，而且相对不稳定的晶型一般会具有更好的溶解性，前文中说的相对不稳定的I晶型硫酸氢就是个很好的例子。 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " 因此，依据新版药典，不仅常规多晶型需要研究，以前认为不稳定的晶型同样具有研究和使用价值。同时，药物的多组分晶体形式也是进行药品开发需要进一步研究的对象。 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " strong （2）& nbsp 检测分析技术进一步拓展 /strong /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " 2020版药典中的晶型绝对鉴别法仍然只有X-射线单晶衍射，但是相对鉴别方法已经有9种，包括粉末 X 射线衍射法（PXRD）、红外光谱法（IR）、拉曼光谱法（RM）、差示扫描量热法 （DSC）、热重法（TG）、毛细管熔点法（MP）、光学显微法（LM）、 偏光显微法（PM）、固态核磁共振波谱法（ssNMR）。 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " 其中方法9固态核磁共振波谱法（ssNMR）为2020版新增。而晶型的定量分析方法仍然为业内普遍认可的单晶X 射线衍射法（SXRD）、粉末 X 射线衍射法（PXRD）、差示扫描量热法（DSC）以及红外光谱法（IR）。 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " 事实上，在晶型研究和评价的过程中，使用到的分析方法更多，而药典中也备注了“其他国际公认用于物相分析的方法也可对多晶型进行定性或定量分析”。 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " 大多数的分析方法仅能表征不同药物晶型的某一个物理化学性质，难以对不同晶型进行全面的分析和评估，因此，多数时候需要多种分析手段的结合才可以实现对药物晶型的全面认识。随着科技的发展和分析方法的成熟，将会有越来越多的分析方法和手段应用于药物晶型的质量研究和控制。 /p section data-role=" outer" label=" Powered by 135editor.com" section class=" _135editor" data-tools=" 135编辑器" data-id=" 98880" section style=" margin: 10px auto " section style=" display:flex justify-content: center align-items: center " section class=" assistant" style=" width: 6px height: 6px border-radius: 100% background-color: rgb(213, 157, 151) overflow: hidden box-sizing: border-box " /section section class=" assistant" style=" overflow:hidden flex:1 height:1px background:#d59d97 " /section p style=" text-align:center letter-spacing: 3px margin: 0px 10px color: rgb(252, 244, 236) text-shadow: rgb(213, 157, 151) 1px 1px, rgb(213, 157, 151) 1px -1px, rgb(213, 157, 151) 1px -1px, rgb(213, 157, 151) -1px 1px, rgb(213, 157, 151) -1px -1px, rgb(213, 157, 151) 0px 1.4px, rgb(213, 157, 151) 0px -1.4px, rgb(213, 157, 151) -1.4px 0px, rgb(213, 157, 151) 1.4px 0px, 2px 0px, rgb(248, 199, 175) 0px 3px, rgb(248, 199, 175) 0px 3px, rgb(248, 199, 175) 0px 2px, rgb(248, 199, 175) 0px 2px box-sizing: border-box " 结语 br/ br/ /p section class=" assistant" style=" overflow:hidden flex:1 height:1px background:#d59d97 " /section section class=" assistant" style=" width: 6px height: 6px border-radius: 100% background-color: rgb(213, 157, 151) overflow: hidden box-sizing: border-box " /section /section /section /section /section p style=" text-align: justify text-indent: 2em " 药物晶型的研究对于药物后处理加工手段的选取、制剂处方及工艺的设计和开发、药品质量控制和临床疗效的发挥都意义重大，对于新药的保护和仿制药的研发也至关重要。因此，未来对药物晶型的研究会更加全面和深入，药典的标准也会越来越详细和严格。 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " 这必然需要新的分析方法和仪器的辅助，未来晶型的分析方法会更加多样，分析指标更加全面、具体和严格，而分析仪器也展现出智能化、可视化和小型化的特点。随着科技的发展，将有更多的先进仪器和分析方法用于药物晶型的分析和研究，持续推动我国制药水平和药品质量稳步提高。 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " strong 作者简介 /strong /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " img style=" max-width: 100% max-height: 100% float: left width: 125px height: 125px " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/202008/uepic/62991c52-58a6-4a54-a86a-089c8c9b2a03.jpg" title=" 药物晶型控制引发的那些江湖纷争天津大学专家闲谈.jpg" alt=" 药物晶型控制引发的那些江湖纷争天津大学专家闲谈.jpg" width=" 125" height=" 125" border=" 0" vspace=" 0" / strong 杜世超： /strong 天津大学博士，国家工业结晶工程技术研究中心专任研究员。主要研究方向：药物晶型开发与优化、药物晶体形态优化、结晶工艺开发与设备设计。迄今，参与国家自然科学基金以及产学研项目近20项，部分成果实现产业化；以第一、通讯或其他共同作者在Crystal Growth & amp Design、European Journal of Pharmaceutical Sciences等多个期刊发表药物结晶相关学术论文70余篇；申请中国和PCT发明专利18项，其中获授权中国发明专利4项、美国专利2项、日本专利1项。 /p

随着近日寒潮来袭，南方多地也迎来了2021年冬季首场降雪，而北方人纷纷在朋友圈看南方下雪。但你知道吗？下雪其实是一种结晶现象，雪花的冰晶形状各式各样，其形状很大程度上取决于云层中的温度和湿度。▲图1-雪花的不同形状药物的结晶和雪花类似，影响其结晶的因素包括温度、溶剂、搅拌等。什么是药物晶型？药物的晶型包括药物分子排列不同形成的各种状态，也包括与其他分子共同存在时形成的共晶状态。晶型是药物重要属性之一，因为同一种药物的不同晶型，却具有不同的理化性（如溶解度，溶出速度，稳定性等），从而影响到药品的有效性、安全性和质量，往往药物专利都需要列出药物的晶体形式。结晶过程受多种因素影响，如溶剂的种类与数量、温度、溶液的过饱和度、密度、机械搅拌和杂质等，例如，下图2是不同溶剂下药物的不同晶型形状。因此，高度控制的溶剂蒸发结晶过程在结晶研究中变得尤其重要。▲图2-不同溶剂如丙酮(左)，乙酸乙酯(右)的布洛芬晶型可控可重复的多晶型筛选方式多晶型筛选目的是筛选出最适合生产、生物利用度高、利于制剂的优势药物晶型，这个过程可能需要很长时间，因此Genevac公司开发的eXalt™ 结晶工具包结合EZ-24.0浓缩仪或HT系列溶剂蒸发工作站，可以高度控制蒸发结晶过程，协助研究人员进行结晶研究，以可控可重复的方式进行多晶型筛选或者寻找亚稳态或稳定形态。▲GenevacEZ-24.0系列（左）和HT系列（右）溶剂蒸发工作站eXalt™ 高度控制的结晶技术eXalt™ 结晶工具包可以使多种小分子活性物质同时在相同的时间、相同的缓慢速率和相同的条件下从多种不同的溶剂中产生晶体，例如可以将DCM和甲苯置于同一系统中同时蒸发。eXalt™ 结晶工具包可用于沸点为40°C至165°C–即DCM至DMAc的溶剂（如下图4）。根据该沸点范围内不同溶剂的要求，蒸发时间可控制在6小时至72小时或更长的范围内。▲图4-不同溶剂在同一蒸发结晶速率eXalt™ 结晶包（下图5）由一个特殊的样品瓶支架、样品瓶、不同数量和孔径的挡板组成的塔构成。可以在每个样品瓶的顶部放置一定数量挡板的塔，以减缓挥发性溶剂的蒸发速度，从而使各种溶剂以相同的慢速同时蒸发。▲图5-eXalt™ 结晶工具包挡板组成的塔由4个部分组成：一个基础段（包含密封）和三个顶部段（可自由选择）。挡板的尺寸、数量、排列取决于溶剂的不同，选择原则是最易挥发的溶剂挡板孔径小而数量多以使挥发物质的蒸汽缓慢流动，而对不易挥发的溶剂则相反。举个简单的例子，溶剂上的蒸汽浓度为100ppm，首层挡板的蒸汽浓度为50ppm，第二层25ppm，第三层12ppm。▲图6-不同数量挡板构成的塔然后将支架放置在GenevacEZ-24.0系列或者HT系列溶剂蒸发工作站中，设置温度和压力，通过eXalt™ 软件控制。技术特点☆eXalt™ 可控制多种不同溶剂在同一时间、同一速度、同一条件下做蒸发结晶，以确定最合适溶剂晶种和溶剂条件☆仅需少量化合物（≤5mg）即可快速轻松地筛选API☆提供更多控制，消除结晶研究中的一些变量，获得良好的重现性的同时，使缺少经验的工作人员也能轻松使用☆仪器自动操作，实现无人值守☆为经典工艺提供了晶种和溶剂条件应用案例来自日本的一家制药企业，使用GenevaceXalt™ 控制结晶系统方法筛选多晶型[1]。把20种不同溶剂分别制备了3ml的2mg/ml吡罗昔康溶液分别放入不同样品瓶中，使用装有不同数量的挡板盖住，其中六种溶剂的较低挥发性不需要挡板。另外，为了确保在运行结束时完全蒸发，其中三种溶剂还需要减少初始体积（这些溶液的浓度经过校正，每瓶产量为6mg）。然后将完整的支架放入GenevacHT溶剂蒸发工作站，启动exalt程序工作72小时，结晶后使用X射线衍射仪（XRD）进行分析[2]。▲图7-使用eXalt™ 控制结晶形成的晶体的XRD结果▲图8-通过XRD分析确定的多晶型结果显示，eXalt™ 结晶技术允许使用最少的化合物（每瓶6毫克）快速轻松地筛选API。使用20种溶剂对吡罗昔康进行了筛选，仅使用150毫克的化合物就确定了三种多晶型。此外，该方法是非破坏性的，在没有形成晶体的情况下，可以将化合物重新溶解以供进一步使用。参考文献[1]VrecerF,VrbincM,ModenA(2003).CharacterizationofPiroxicamCrystalModifications.InternationalJouralofPharmaceutics,Vol,256(1-2),3-15.[2]MKAP068_ExaltPiroxicamScreeningIssue.GenevacLtd-partofSPscientific,Ipswich,UK.

p style=" text-align: justify text-indent: 2em " 在药物晶型的研发和生产过程中，X射线衍射(XRD)是一个非常有用的检测方法。作为晶型分析的唯一决定性证据，它常用于确定药物的晶型和结晶度，还可以对制剂中原料药晶型进行定量分析，对微量晶型进行检出。 /p p style=" text-align:center" img style=" max-width:100% max-height:100% " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/202008/uepic/1d9e19e9-56c1-447e-bf6b-846c64e11064.jpg" title=" 图片1.jpg" alt=" 图片1.jpg" / /p p style=" text-align: center text-indent: 0em " strong 图1. 经典BB衍射几何，由X光管发出的X射线经样品衍射后被一个探测器接收 /strong /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " 目前中国制药行业对衍射仪的需求更多地集中于微量晶型的测量，包括原料药多晶型中的微量杂质晶型，也可以是药物制剂中的低含量有效成分（CPI）。 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " 对于x射线衍射而言，要提高微量相的测试灵敏度。涉及到两个比率关系，一个是信噪比，另外一个是峰背比。信噪比顾名思义就是谱图中的信号与测量噪声的比值，如图2所示。 /p p style=" text-align:center" img style=" max-width:100% max-height:100% " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/202008/uepic/e1accc1b-bf2e-47e8-bb70-12eae3649be8.jpg" title=" 图片2.jpg" alt=" 图片2.jpg" / /p p style=" text-align: center text-indent: 0em " strong 图2. 衍射谱图中的信噪比（S/N）和峰背比（P/B） /strong /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " 要提高信噪比，就需要得到高的计数，这可以从两方面着手，一个是增加测试的时间，而另一个就是采用高效的阵列探测器，阵列探测器是用半导体技术制作的，通常是上百个子探测器的集合，采用这种探测器可以大大提高测量信号的强度及信噪比，如图3.所示，测量时间相同，阵列探测器（红色数据）可以获得比传统的点探测器（蓝色数据）高出百倍以上的强度。 /p p style=" text-align:center" img style=" max-width:100% max-height:100% " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/202008/uepic/d1f74102-67c9-4c82-9353-dc7b83ad4a1a.jpg" title=" 图片3.jpg" alt=" 图片3.jpg" / /p p style=" text-align: center text-indent: 0em " strong 图3. span style=" text-indent: 2em " 阵列探测器与传统点探测器的数据对比 /span /strong /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " 采用阵列探测器以后，测量的强度得到了明显的提高，因此在2000年后，阵列探测器已成为主流衍射仪的基本配置之一。更进一步提高峰背比的主要方向是降低背景。对于实验室中的衍射仪而言，X射线来自X光管，从X光管中发出的射线，除了衍射实验中需要的K-alpha外，还会有K-beta及连续光谱部分。K-beta一般需要用滤光片滤除，如我们常用的Cu靶，就需要Ni滤光片将K-beta除去。而连续波部分就会构成衍射中的背景。 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " 马尔文帕納科公司推出的BBHD光学模块，可以将X光管中发出的射线单色化，只保留衍射需要的K-alpha，完全去除K-beta和连续波，因此可以大大降低衍射谱图中的背景，从而提高衍射的峰背比。光路中不再需要使用金属滤光片，因此K-alpha强度较之传统光路也有明显提升。 /p p style=" text-align:center" img style=" max-width:100% max-height:100% " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/202008/uepic/a2012663-cbfe-47ac-8cb5-1217618d19aa.jpg" title=" 图片4.jpg" alt=" 图片4.jpg" / /p p style=" text-align: center text-indent: 0em " strong 图4.带有BBHD单色器和PIXcel阵列探测器的BB衍射几何 /strong /p p style=" text-align:center" strong img style=" max-width: 100% max-height: 100% width: 664px height: 423px " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/202008/uepic/c28ad0f3-c426-43a0-b9c3-eb1e46db5d12.jpg" title=" 图片5.jpg" alt=" 图片5.jpg" width=" 664" height=" 423" border=" 0" vspace=" 0" / /strong /p p style=" text-align: center text-indent: 0em " strong 图5.BBHD单色器与发散狭缝的对比，红色为发散狭缝作为入射光学模块，蓝色为BBHD作为入射模块，在蓝色谱图中由于背景降低，能看到更多弱衍射峰 /strong /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " 另外一种获得单色X射线的技术是通过X射线聚焦透镜来获取，该透镜表面是椭圆的一部分，X光焦点位于椭圆的一个焦点上，从该焦点上发出的X射线经过透镜表面的反射，会聚焦到透镜的另外一个焦点上，而探测器就位于那个位置。只有K-alpha射线可以通过透镜反射，其它波长的X射线不能被透镜反射，因此这是一个很好的高强度，高分辨的单色器。这种几何为透视衍射几何。如图6所示。透射光路常用于药物片剂的无损检测，也用于粉状制剂中极低含量的微量晶型检出。对于具有特殊颗粒型状（如片状、针状等）的粉体样品，透射光路也有助于改善择优取向影响，获得更全面的衍射峰信息。 /p p style=" text-align:center" img style=" max-width:100% max-height:100% " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/202008/uepic/46af69eb-4452-4856-8a17-a71cb501c720.jpg" title=" 图片6.jpg" alt=" 图片6.jpg" / /p p style=" text-align: center text-indent: 0em " strong 图6.采用聚焦透镜的透视几何，左图是光路图，右图为照片 /strong /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " 对于微量相的测量，不管是采用BBHD的反射几何还是采用聚焦透镜的透视几何，使用可以进行样品自旋的样品台都是提高测试准确性的重要步骤。在样品进行测试的同时进行旋转，可以使得X射线扫过样品全部表面（透射几何下扫描样品全体积），使尽可能多的样品参与衍射，从而保证对微量晶型的最低检出。 /p p style=" text-align: right text-indent: 2em " strong 作者：陈京一 /strong /p p style=" text-align: right text-indent: 2em " strong 马尔文帕纳科XRD专家 /strong /p

晶云药物科技有限公司（简称晶云）已与华嘉（香港）有限公司—隶属大昌华嘉 (简称华嘉)签订合作协议，将会为华嘉在中国的广大制药界客户，提供药物固态表征领域的一系列高端讲座和培训，以共同推进中国制药界对固态表征仪器在制药界应用和其在药物研发过程中的重要性的了解。 华嘉公司仪器部专业提供分析仪器及设备，独家代理众多欧美先进仪器，产品范围包括：颗粒，物理，化学，生化，通用实验室的各类分析仪器以及流程仪表设备，在中国的石化，化工，制药，食品，饮料，农业科技等诸多领域拥有大量用户，具有良好的市场声誉。其中固态表征领域的产品就包括粒度仪，密度计，旋光计，接触角测量仪，BET比表面积测量仪等各种高端进口仪器。 “中国政府正在大力增加制药行业的投资力度，以提高中国在药物研发领域的能力和国际竞争力”，晶云首席执行官陈敏华博士说，“在药物的高级研发方面，中国制药业尚处于起步阶段。导致这个现象的部分原因是国内制药行业在对原料药和制剂的研发认知上，与美国和欧洲的制药行业尚有不小差距。虽然不少中国制药公司有能力购买昂贵的固态表征和其它分析仪器，但他们并不一定懂得如何正确的使用这些仪器，合理的阐释实验数据，并深刻理解其所提供的信息和对药物研发的作用。” 苏州晶云药物科技有限公司是中国首家并且也是目前唯一一家专注于药物晶型研究和提供药物固态信息领域研发方案的技术服务公司。晶云的科研人员拥有丰富的原料药和制剂的研发经验。无论是以研发创新药物为主的全球各大制药公司，还是以生产仿制药（包括原料药和制剂）为主的国内各制药公司，晶云都可以成为其在药物固态研发领域的紧密合作伙伴，为其提供药物固态研发领域的各种解决方案，其中包括药物晶型研究，盐型/多晶型/共晶型筛选，单晶的生长和结构鉴定，结晶工艺的优化，手性药物的结晶提纯，临床前制剂的研发，无定形药物制剂的研发等各个方向。晶云不局限于简单的为客户操作实验和提供实验结果，更重要的是给客户提供一个适合其需求并完全满意的全套研发方案。 晶云技术团队在药物晶型研究和药物固态表征领域拥有数十年的丰富经验，曾被邀请为许多全球和国内的制药公司提供该领域的专业技术咨询和培训。晶云即将为华嘉客户提供的讲座和培训不仅包含了药物固态表征技术的基本理论，还将集中讨论如何利用这些仪器解决药物研发生产中碰到的实际问题，并辅以大量的制药行业中的案例分析。晶云和华嘉的一个共同使命就是帮助广大中国制药公司在新药研发领域迅速赶上欧美制药公司水平。相信由两家公司联合举办的讲座和培训将为成为实现这一使命的重要平台。 晶云药物科技有限公司 晶云药物科技有限公司(Crystal Pharmatech)总部设立在苏州工业园区内的生物纳米科技园，在美国新泽西州建有分部。核心团队由中美科学家及管理人员共同组成，拥有在全球前三大制药公司数十年的丰富研发和生产经验。团队利用掌握的核心技术开发出中国在药物晶型研究及提供药物固态信息研发方案的首个高新技术平台，并通过该平台为全球制药公司提供该领域的高级技术研发服务。公司拥有的享有自主知识产权的高新技术和高新仪器，结合团队目前已经完全掌握的该专业领域的核心技术，将保证技术平台不仅可以填补国内在该领域的空白，而且使技术平台处于国际领先地位。公司的业务集中在以药物的固态信息为中心的专业领域，主要包括原料药及其中间体的成盐，共晶和多晶的筛选，原料药和制剂的表征和评估，晶型药物结晶工艺流程的优化和放大，临床前药物制剂的研发，以及上述相关领域内自主知识产权技术和产品的开发，高级技术咨询及其培训等。 想了解更多信息，敬请登陆： http://www.crystalpharmatech.com/ 华嘉（香港）有限公司——隶属大昌华嘉大昌华嘉是一家著名的国际贸易集团，总部位于瑞士的苏黎世。华嘉公司自1900年以来便与中国进行友好贸易往来，业务范围涉及机器、仪器、消费品、纺织品、化工原料等诸多领域。"科技的市场智慧”是对华嘉公司形象的准确概括。高品质的产品，专业的应用及完善的售后服务，对各种客户文化背景的深刻理解以及娴熟的市场贸易技巧使得客户获得的不仅是经济上的利益，而且是技术上的进步。 华嘉公司仪器部专业提供分析仪器及设备，独家代理众多欧美先进仪器，产品范围包括：颗粒，物理，化学，生化，通用实验室的各类分析仪器以及流程仪表设备，在中国的石化，化工，制药，食品，饮料，农业科技等诸多领域拥有大量用户，具有良好的市场声誉。我们的业务逐年增加，市场不断扩大。华嘉公司在中国设有多个销售，服务网点，旨在为客户提供全方位的产品和服务。 想了解更多信息，敬请登陆：http://www.dksh-instrument.cn/

现代化商用多晶X射线衍射仪具备无损、便捷、测量精度高等很多优点，同时配备有先进的陶瓷光管、高精度的测角仪、高灵敏度的探测器以及各种分析计算软件，因此它的应用范围是非常广泛的，不仅可以实现材料物相的定性表征，还可以对很多参数实现定量化的分析。常规的分析包括：材料的晶型结构分析、点阵参数的测定、物相定量、晶粒尺寸和结晶度计算等，还可以对材料的宏观微观应力以及取向织构进行测定；同时还包括诸如小角散射、薄膜衍射、反射率测定以及微区分析等新的技术。而在X射线衍射分析表征中，样品的制备过程、仪器参数设定以及数据分析这三个步骤往往决定了X射线衍射数据结果的质量。本文主要从这三方面进行阐述，与大家分享下多晶X射线衍射的应用要点。一、样品制备X射线衍射实验的准确性和实验得到的信息质量结果与样品的制备有很大关系，在进行材料的X射线衍射分析时应合理制备样品。样品制备主要分为粉末样品的制备和块状类样品的制备。1. 粉末样品首先要控制它的颗粒粒径，原则上要保证颗粒尺寸适中并且均匀，对于大多数样品来讲可以通过研磨加过筛的方式来实现；而对于受外力易产生晶体结构变化的样品而言，通常采用不研磨直接过筛的方式进行处理。在样品的整个研磨过程中要掌握研磨力度柔和均匀的原则，适中的粒度可以让样品中大部分或全部的晶粒参与衍射，从而可以获得反应样品真实晶体结构信息的实验数据；如果研磨不充分，会造成样品的粒度粗大，从而会引起参与衍射的晶粒数目减少，衍射强度降低，峰形变差，分辨率降低的情况；如果用力过度研磨，对材料的晶体结构会产生不同程度的破坏，衍射强度会降低，同时晶粒细化会带来衍射峰的宽化效应，不利于得到结构清晰的衍射谱图。至于研磨的程度，一般研磨到没有颗粒感，类似面粉的滑腻感即可，也不能研磨的过细。过筛这一步是为了保证样品粒径的均匀性，如果样品颗粒尺寸不够均匀，会产生一定的择优取向。图1是一个矿物样品的分析案例，红色谱图是未经研磨和未经过筛处理的样品，而黑色谱图是样品经过研磨和过筛处理的。从叠加图中可以明显看到：样品经过研磨过筛后，粒径尺寸适中且均匀，这就保证了参与衍射的晶粒数目。在X射线衍射谱结果中，经过处理的样品不论从衍射峰数目、强度、峰型和分辨率都要优于未处理的样品，从而确保了分析结果的真实性。图1 经过处理与未经过处理的矿物样品的叠加X射线衍射谱图在粉末样品的装填方面，需要准备的样品量一般在3g左右，最小不少于5mg。压片方法采用常规的正压法操作，在压片过程中让粉末样品最好能够铺满整个样品槽，关键要让粉末样品压平，如果样品表面不平整、存在凹凸起伏的情况，会导致出射的角度变大或变小，直接引起大角度的某些衍射峰偏移，还会造成入射X射线散射至任意方向，导致探测器接收到的峰值降低。这对于精修分析而言，会造成最终解析的晶体结构常数出现严重错误。压片过程中需要注意的是不要用力压太紧，否则容易影响样品的自由取向。2. 块状类样品从样品形态区分，常见的块状类样品有块状、板片状、圆柱状。在分析过程中需要把握样品的测试面面积、表面洁净度与表面平整程度。测试面的面积通常要大于1cm2，如果面积太小可以将几块样品粘贴在一起进行测试，同时样品的底面要与测试面相平行，从而保证衍射面的水平状态；在测试前，应该尽可能将测试面磨成平面，并进行简单的抛光，这样做不但可以去除金属表面的氧化膜，还可以消除表面的应变层，之后再用超声波清洗去除表面的杂质，保证测试面的平整光滑。二、仪器参数设置1. 扫描参数的设定X射线衍射的扫描方式主要分为步进扫描和连续扫描，步进扫描是将扫描范围按照一定的步进宽度（如常用的0.01度/步或0.02度/步）将整个扫描范围分成若干步，在每一步停留若干秒，并将这若干秒内记录到的总光强度作为该数据点处的强度，一般用于角度范围内的精细扫描，可以获得高质量的衍射数据结果，用于定量分析、线形分析以及精确测定点阵常数、Rietveld全谱拟合精修等应用；而连续扫描是测角仪从起始2θ角度到终止2θ角度进行的匀速扫描，其具备较高的扫描效率。这里面有两个关键参数——步长和扫描速度。步长一般是根据衍射峰的半高宽来决定，最好要小于全谱中最尖锐衍射峰半高宽的1/2。步进扫描的停留时间或者连续扫描的扫描速度要根据步长（数据点间隔）进行设定，要搭配合适，遵循步长小扫速慢，步长大扫速快的原则。否则，在图谱中会出现基线噪声过大和上下波动增大的情况，会把一些可能的弱峰掩盖掉。图2是一个陶瓷样品的分析案例，采用连续扫描模式、5度/分钟的扫描速度分别使用0.01度/步和0.02度/步的步长进行分析测试，可以看出快速扫描速度配合稍大步长的分析效果要好于小步长；下图按照步长小扫速慢，步长大扫速快的原则进行测试，都可以较为准确的表征出晶体的结构信息，特别是慢速扫描的数据质量更高。图2 不同扫描速度与步长匹配得出的X射线衍射谱图对于扫描范围而言，表1列举了一些常见材料的扫描角度范围，对于需要进行精修的衍射数据截止扫描角度一般要到100度或120度。表1 常见材料的扫描角度范围扫描总时间的计算对于衡量总体测试时间成本以及合理选取扫描参数是很有必要的。步进扫描和连续扫描的计算如式（1）、式（2）所示：如从3度到90度使用步进扫描模式采集某样品的衍射谱，步长设定为0.02度/步，停留时间为0.2秒/步，则通过计算可以得到测量总时间为14.5分钟。连续扫描的总测量时间根据式（2）计算，但是实际的总测试时长还需要包括光源移动到起始角度的时间。2. X射线光源的参数设置（1）X射线管的管电压和管电流X射线管的工作电压一般为靶材临界激发电压的3~5倍，以铜靶为例，它的Kα能量为8.04KeV，为了获得靶材的有效激发，电压通常设置为40kV，这里需要说明的是，电压一般不能低于20kV，否则就不能对Cu靶的特征X射线进行有效激发。选择管电流时功率不能超过X 射线管的额定功率，较低的管电流可以延长X 射线管的寿命。除非特殊要求，通常X射线管使用的负荷不超过最大允许负荷的80%左右。（2）靶材的选择依据样品元素成分来合理地选择工作靶的种类，应保证样品中最轻元素（原子序数小于等于20的元素除外）的原子序数比靶材元素的原子序数稍大或相等。如果靶材元素的原子序数比样品中的元素原子序数大2～4的话，那么X射线将被大量吸收因而产生严重的荧光现象，不利于衍射的分析效果（比如分析Fe试样，应该尽量使用Co靶或Fe靶，如果采用Ni靶，则背底噪音会很高）。如果采用不同的靶材对相同材料进行分析，所获得的谱图相同吗？使用不同的靶材，首先其特征X射线波长是不同的，而材料晶体结构的晶面间距值是其固有的。根据布拉格方程可知，样品衍射峰的角度决定于实验使用的波长，因此，采用不同靶材测试相同材料所得衍射图谱中衍射峰的位置是不相同的、呈规律性变化的，与靶材的种类是无关的。（3）狭缝的选择狭缝的大小主要依据材料的表征目的以及探测器的类型来进行选择，原则就是在保证强度的情况下提高分辨率。一般的衍射仪配置有三种可变的狭缝（发散狭缝、防散射狭缝和接收狭缝），另外两个索拉狭缝的层间距是固定的。发散狭缝越大，衍射强度越高，但峰型的宽化越明显；防散射狭缝用于限制由于不同原因产生的附加散射进入探测器，有助于降低背景；接收狭缝越小，分辨率越高，强度越低，反之。分析测试时尽量让发散狭缝和防散射狭缝保持一致，接收狭缝尽量小，这样可以提高衍射谱的分辨率和信噪比，从而获得高质量的衍射结果，还可以起到保护探测器的作用。（4）样品放置高度的控制样品的放置高度对于获得高准确度的数据结果是非常重要的，高度的略微偏移都会对实验结果产生影响，具体来讲就是会造成衍射峰的位移以及衍射峰强度的变化。通过图3可以看出：低于正确的高度，衍射峰向左偏移，同时峰强降低；如果是高于正确的高度，衍射峰向右偏移，样品表面与防散射刀片的间隙更小，衍射峰强明显降低。图3 样品的不同放置高度所得到的衍射谱图三、数据分析1．获取的数据信息和物相定性分析首先，从X 射线谱的峰型中可以得到包括峰位、峰强以及峰型轮廓宽度形状的这些信息，通过衍射峰的峰位和峰强可以对物相进行定性定量分析，同时还可以通过计算获得点阵常数和晶体结构的相关结果；通过峰型轮廓宽度形状可以得到样品峰型的展宽，进而可以计算出晶粒尺寸和微观应力。物相定性分析是X射线衍射分析的基础，最重要的环节就是将样品谱图与标准卡片进行比对，以确定样品的物相组成。比对的过程中要遵循以下4点原则：（1）计算材料的晶面间距d值，这是材料晶体结构所固有的；（2）材料低角度的衍射线与标准卡片的匹配情况；（3）重点关注谱图中的强衍射线；（4）要尤为重视特征线。2．衍射谱比对功能的运用将衍射谱进行叠加比对是衍射数据分析中较为常用的一个方法，比如鉴定药物晶型结构的一致性，通常就采用谱图比对的方法进行晶型分析。在《药典》中明确规定判断两个晶态药物晶型状态的一致性，应满足“衍射峰数量相同、衍射峰强弱顺序一致、衍射峰角度误差范围在±0.2°内以及相同角度衍射峰相对峰强度误差在±5%内”这四个条件。以一批送检的降糖药为例，判断其晶型状态的一致性。首先对两种药物进行谱图叠加比对，如图4所示，可知这两个样品满足“衍射峰数量相同和衍射峰强弱顺序一致”这两个条件。图4 药物X射线衍射谱叠加图而后对两个样品进行衍射峰峰位和强度的定量比对，通过计算可以得出：两个样品的峰位一致，符合“二者2θ值衍射峰位置误差范围在±0.2⁰内”的条件；同时相同位置衍射峰的相对峰强度存在偏差，有的甚至超过了15%，因此不符合“相同位置衍射峰的相对峰强度误差在±5%内”的条件。表2 样品衍射峰的峰位和强度比较通过谱图定性比较和衍射峰的定量计算，比对结果满足前三个条件，但是晶粒生长方向存在差异造成相同角度衍射峰相对峰强度的误差超出了《药典》中给定的范围。X射线衍射谱的比对法可以为挑选药物晶型和优化药物生产工艺参数提供帮助。在分析表征过程中，需要根据样品特性以及表征目的把握好样品制备、仪器参数设置以及数据分析这三方面的要点，以获得准确、高质量的X射线衍射数据，充分发挥出多晶X射线衍射的技术优势，为科学研究、技术创新以及材料评价等方面持续提供强有力的数据支撑。附：作者简介黎爽，高级工程师，2008年就职于北科院分析测试研究所至今，主要应用电子显微镜、X射线衍射仪等大型科学工具作为表征手段，从事材料的电子显微分析、晶体结构表征以及相关科研工作。针对新材料的研究表征，建立了多种特色分析技术，涵盖了材料制备和分析测试表征等方向。特色分析技术广泛应用于日常科研工作中，已通过专业领域内多项能力验证和国家司法鉴定能力验证项目考核。

p style=" text-align: left " 　　 strong 本文 /strong strong 作者：江苏省食品药品监督检验研究院 李忠红 /strong /p p style=" text-align: left " 　　热分析法，顾名思义，是围绕物体热量发生了变化来进行的一系列分析测试的技术的总称，包括记录给予被测物热量后物质发生变化的过程以及物体发生变化过程中吸收或放出热量的测定。药典中收录的热分析法，广义的有转化点/熔点测定法、热重分析法、差热/差示扫描量热分析法、热载台显微镜分析法、微量热法(欧洲/英国药典)、溶液量热法(欧洲/英国药典)。中国药典2020年版四部通则0661热分析法中只收录了其中的三种。 /p p style=" text-align: left " 　　目前来说，在我们药品检验工作中采用热分析法对药物进行质量控制的应用主要有：原料药熔点的测定、化学对照品的纯度测定、药物水分的测定等，应用的项目与品种并不多。中国药典2015年版并未收录具体的需要用热分析仪来做质量控制的品种，2020年版是否有品种收录目前还未知晓。在国家药品监督管理局批准的各企业注册标准中，采用差示扫描量热分析法(DSC)测定熔点的品种有替格瑞洛、利培酮等，下图1是一张不同企业替格瑞洛原料药的热分析图，从图中可以看出不同企业产品的熔点存在着一定的差异，其中微小的差异可能来自于不同的纯度，而较大的差异应该是来自于不同的晶型。 /p p style=" text-align: center " img style=" max-width: 100% max-height: 100% width: 500px height: 522px " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/202006/uepic/c71b7d9d-0621-4e0b-b52c-b8be3c48db91.jpg" title=" 图1 替格瑞洛DSC分析图.jpg" alt=" 图1 替格瑞洛DSC分析图.jpg" width=" 500" height=" 522" border=" 0" vspace=" 0" / /p p style=" text-align: center " strong 图1 替格瑞洛DSC分析图 /strong /p p 　　热分析法在药品质量控制中应用面较窄的这种情况的主要原因是因为热分析仪相对于一些传统的药品检验用仪器(例如熔点仪、烘箱、减压干燥箱等)价格要贵得多，客观上限制了在熔点测定与水分测定中的应用。而对于化学对照品的纯度测定，热分析法只是一个辅助测定的方法，或者说是一个验证用其他方法测定出的纯度值是否准确的方法，并不能用热分析法得到的纯度值去给对照品赋值。所以，热分析法对于化学对照品纯度的测定这一应用，只有在化学对照品发行单位得到较多的应用[1,2]。 /p p 　　当然，在药物的制造过程中，有不少企业已经采用快速水分测定仪(水分天平)来做中间体物料的水分监测。快速水分测定仪是利用热失重法测定样品的水分含量，由称量与加热装置(红外)组成。其原理与热重分析仪一样，也应该算是一种热分析的仪器。 /p p 　　尽管在药品终产品质量控制中的应用目前还不广泛，热分析技术作为一门成熟的分析技术，在药物研究过程中角色一直是不可或缺的。近5年来在药物研究过程中的应用主要有：药物多晶型的研究[3-6]，药物共晶的研究[7]，药物新剂型研究[8-18]，生物相容性材料[19,20]的表征，药品包装材料(聚乙烯、聚丙烯等材质)与液体药物的相容性研究等。下面简要介绍一下其中的几个应用。 /p p 　　 strong 一、药物多晶型的研究 /strong /p p 　　各国药典收载的多晶型药物有188种，水合物有307种，无定形(型)物有113种[21]，这些药物的研究过程都或多或少地用到过热分析技术。 /p p 　　2015年研究者Akhtar Siddiqui等[3]发表的研究文章中用DSC结合化学计量学方法对尼莫地平两种晶型的定量测定进行了很好的研究，为质量控制提供了可能。 /p p 　　2016年研究者Yusuke Hattori等[4]发表的研究文章中用DSC研究了采用熔融-骤冷和研磨法获取加替沙星的无定形物。这两种方法制备的无定形物的X-射线粉末衍射图谱是无差别的，但是它们的DSC图谱存在着一定的差异。下图2就是两种无定形物的DSC图谱。 /p p style=" text-align: center " img style=" max-width:100% max-height:100% " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/202006/uepic/e018c82b-c99f-4dff-ae98-4fa8d738bd6f.jpg" title=" 图2 加替沙星两种无定形物在不同升温速率下的DSC图谱.jpg" alt=" 图2 加替沙星两种无定形物在不同升温速率下的DSC图谱.jpg" / /p p style=" text-align: center " strong 图2 加替沙星两种无定形物在不同升温速率下的DSC图谱 /strong /p p style=" text-align: center " (A)研磨法制备 (B)熔融-骤冷法制备 /p p 　　对于低温下药物的结晶过程、低温下药物晶核形成的机理研究，是近年来另一个研究的热点。2017年研究者Ioannis Nikolakakis等[5]发表的研究文章中采用熔融-骤冷法对扑热息痛(对乙酰氨基酚)的结晶动力学进行了研究，熔融的过程以及对骤冷后得到的玻璃体进行表征均使用了DSC仪。2018年研究者Yuan Su等[6]发表的研究文章中用类似的方法对灰黄霉素进行了研究，提出在超低温状态下(低于玻璃化转变温度)，玻璃体发生断裂，在断裂面形成了晶核，因此不仅熔融-骤冷法不一定能得到无定形药物，而且对于无定形药物的保存也要注意贮藏条件可能产生的影响。 /p p 　　 strong 二、药物共晶的研究 /strong /p p 　　共晶是提高药物溶解度的一个有效手段，而DSC是表征共晶形成成功与否的强有力技术。2018年研究者Patrycja Garbacz等[7]发表的研究文章中对吲哚美辛与糖精共晶、呋塞米与对氨基苯甲酸共晶进行了研究，典型的DSC图谱见图3。由图中可见，原料比例为1:2时吲哚美辛与糖精形成了共晶，即熔点只有一个。其他检测方法，例如红外光谱法、拉曼光谱法，都无法区分物理混合物与共晶。 /p p style=" text-align: center " img style=" max-width: 100% max-height: 100% width: 500px height: 251px " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/202006/uepic/bfbfeed1-7583-4e9d-bab7-1ff5558465af.jpg" title=" 图3 吲哚美辛与糖精共晶研究的DSC图谱.jpg" alt=" 图3 吲哚美辛与糖精共晶研究的DSC图谱.jpg" width=" 500" height=" 251" border=" 0" vspace=" 0" / /p p style=" text-align: center " strong 图3 吲哚美辛与糖精共晶研究的DSC图谱 /strong /p p style=" text-align: center " 　　(a)吲哚美辛与糖精物理混合物(1:1) /p p style=" text-align: center " 　　(b)吲哚美辛与糖精物理混合物(2:1) /p p style=" text-align: center " 　　(c)吲哚美辛与糖精物理混合物(1:2) /p p style=" text-align: center " 　　(d)吲哚美辛与糖精共晶(原料比例1:1) /p p style=" text-align: center " 　　(e)吲哚美辛与糖精共晶(原料比例2:1) /p p style=" text-align: center " 　　(f)吲哚美辛与糖精共晶(原料比例1:2) /p p style=" text-align: center " 　　(g)吲哚美辛 /p p style=" text-align: center " 　　(h)糖精 /p p 　　 strong 三、药物新剂型的研究 /strong /p p 　　纳米脂质体、介孔二氧化硅纳米粒、聚L-乳酸电纺纤维、温敏性水凝胶都是近年来发展起来的一些药物载体，也是药物新剂型。对于药物载体是否成功载药的研究，DSC是一个有效的表征手段，以2018年Li Pan等[18]对载虾青素的纳米脂质体研究为例，图4为采用DSC对原料药、辅料、原料药与辅料的物理混合物、载药纳米脂质体进行研究的图。载虾青素的纳米脂质体显示了与辅料大豆磷脂酰胆碱以及二者的物理混合物不同的DSC曲线。 /p p style=" text-align: center " img style=" max-width: 100% max-height: 100% width: 500px height: 390px " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/202006/uepic/fc4b38c6-cf08-49f0-b45d-11e2bd953a3e.jpg" title=" 图4 载虾青素的纳米脂质体研究的DSC图谱.jpg" alt=" 图4 载虾青素的纳米脂质体研究的DSC图谱.jpg" width=" 500" height=" 390" border=" 0" vspace=" 0" / /p p style=" text-align: center " strong 图4 载虾青素的纳米脂质体研究的DSC图谱 /strong /p p style=" text-align: center " (a)虾青素 /p p style=" text-align: center " (b)载虾青素的纳米脂质体 /p p style=" text-align: center " (c)大豆磷脂酰胆碱 /p p style=" text-align: center " (d)虾青素与大豆磷脂酰胆碱的物理混合物 /p p 　　对于载虾青素的纳米脂质体研究，研究者不仅使用了DSC，还使用了TG，图谱见图5。TG曲线可被分为三段，分别代表了三步分解过程：失水(138℃之前)、大豆磷脂酰胆碱分解(138~315℃)、虾青素分解(315~500℃)。TG曲线可以从一个侧面反映药物的组成。 /p p style=" text-align: center " img style=" max-width: 100% max-height: 100% width: 500px height: 350px " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/202006/uepic/cd90f3d6-0c0d-47b8-94ec-55fbf677c8b9.jpg" title=" 图5 载虾青素纳米脂质体的TG图谱.jpg" alt=" 图5 载虾青素纳米脂质体的TG图谱.jpg" width=" 500" height=" 350" border=" 0" vspace=" 0" / /p p style=" text-align: center " strong 图5 载虾青素纳米脂质体的TG图谱 /strong /p p 　　由以上这些应用来看，随着采用热分析法对于药物多晶型的研究工作日益的广泛，以及仿制药与原研药一致性评价工作的需求，采用热分析技术作为成品的质量控制手段的可能性也会大幅提升。因此，可以预见，热分析技术在药物质量控制领域会发挥越来越大的作用。 /p p br/ /p p 　　 a href=" https://www.instrument.com.cn/zt/rfxjszywzlkzzdyy" target=" _self" strong 热分析技术在药物质量控制中的应用专题 /strong ： /a /p p style=" text-align: center " a href=" https://www.instrument.com.cn/zt/rfxjszywzlkzzdyy" target=" _self" img style=" max-width: 100% max-height: 100% width: 600px height: 131px " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/202006/uepic/275383cf-9219-4e35-ace8-f04a0943596e.jpg" title=" 192042020200616.jpg" alt=" 192042020200616.jpg" width=" 600" height=" 131" border=" 0" vspace=" 0" / /a /p p br/ /p p 　　 strong 参考文献： /strong /p p 　　[1] 刘毅，吴建敏，严菁，等. 熔点对照品标化研究，中国新药杂志，2015，24(3)：264-270 /p p 　　[2] 刘毅，吴建敏，吴涓，等. 差示扫描量热法在化学药品对照品纯度分析中的应用，中国新药杂志，2017，26(10)：1115-1118 /p p 　　[3] Akhtar Siddiqui, Ziyaur Rahman, Mansoor A. Khan. Application of chemometric methods to differential scanning calorimeter (DSC) to estimate nimodipine polymorphs from cosolvent system. Drug Development and Industrial Pharmacy, 2015， 41(6)：995-999 /p p 　　[4] Yusuke Hattori, Ayumi Suzuki, Makoto Otsuka. Characterization of melt-quenched and milled amorphous solids of gatifloxacin. Drug Development and Industrial Pharmacy, 2016, 42(11): 1851-1856 /p p 　　[5] Ioannis Nikolakakis, Kyriakos Kachrimanis. Crystallization kinetics of orthorhombic paracetamol from supercooled melts studied by non-isothermal DSC. Drug Development and Industrial Pharmacy, 2017, 42(2): 257-263 /p p 　　[6] Yuan Su, Lian Yu, Ting Cai. Enhanced crystal nucleation in glass-forming liquids by tensile fracture in the glassy state. Crystal growth & amp design, 2018, DOI: 10.1021/acs.cgd.8b01427 /p p 　　[7] Patrycja Garbacz, MarekWesolowski. DSC, FTIR and Raman Spectroscopy Coupled withMultivariate Analysis in a Study of Co-Crystals of Pharmaceutical Interest. 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作为全球热分析和流变技术的领导者，美国TA仪器在不断技术创新的同时，一贯注重应用的普及和推广。热分析仪器的广泛使用为它在医药及其它化学工业的广泛应用提供了实验基础。目前已经可以对药品、制剂、辅料和包装材料的所有固态性质进行表征，针对复杂高深的问题，也应运而生新型技术。例如，高灵敏度的微量热仪可研究微量生化物质的特性、由于物理或化学不稳定性引起制剂的低能量效应反应以及蛋白质的酶的变形、变性等。 此次药物主题的研讨会将涉及： ●药物无定形态的检测和定量化 ●结晶药物的熔点、结晶度和纯度测量 ●药物的多晶形表征研究 ●药物的稳定性和相容性 ●冷冻干燥(药物工艺) ●生物制剂研发 材料研究在产品设计、制作和表征方面面临诸多技术挑战，所以有效地表征和控制这些变量对于最终产品的成功和最终使用就显得尤为重要了。我们将为您呈现高级热分析和微量热技术在药物材料表征研究中的应用。 特邀主讲人：Steve Aubuchon PhD. TA仪器全球热分析产品经理 何蓉 女士 TA仪器产品经理 时 间 8月17日城 市 上海 地 点 汉庭连锁酒店（原张江药谷商务酒店） 地 址 蔡伦路333号（近伽利略路）二楼会议室交通指南 轨道交通2号线张江高科站下 1.搭乘公交张川线嘉宝实业站下即可 2.搭乘出租车，大约2公里 日程 08:30～09:00 签到 09:00～10:30 热分析技术在药物材料表征上的应用 —— Steve Aubuchon PhD. 10:30～10:50 茶歇 10:50～12:00 微量热技术在药物材料表征上的应用 —— 何蓉 经理 12:00～13:00 午餐/结束 为您架构一个和国际大师面对面交流的平台，相信您一定获益匪浅！欢迎您携带日常工作中遇到的疑难杂症前往研讨会现场，我们将有专家为您答疑解惑，与您分享实验技巧！ 如有兴趣参加，请电话至800-820-3812或email至vwang@tainstruments.com垂询！ 席位有限，先到先得，请速报名！ 更多活动和产品信息，请登录www.tainstruments.com.cn获悉详情！

p style=" text-align: justify text-indent: 2em " 药物晶型与药物质量关系密切。固体药物由于制备工艺的不同，制剂后药物的分子可能会形成不同的晶型。由于晶型的不同，药物的有些性质比如：熔点、溶解性、吸湿性、稳定性还有生物利用度等会受到影响。 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " 2020年版《中国药典》即将正式实施。其中，关于药品质量控制这一方面在不断地重视。在本次药典更新中，可以找到很多例子。关于药物晶型方面也有不少修订，无论从使用的方法还是仪器检测技术都有更新。 span style=" color: rgb(0, 176, 80) " strong 0981 结晶性检查法 /strong /span 中规定了三种方法：第一法（偏光显微镜法）；第二法（粉末X射线衍射法）；第三法（差示扫描量热法）。 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " 关于药物晶型和其质量控制的 span style=" color: rgb(0, 112, 192) " strong 实验仪器 /strong /span 有以下几类： span style=" color: rgb(0, 112, 192) " strong DSC（差示扫面量热）仪器，偏光显微镜，XRD（X射线衍射仪），熔点仪以及溶出度仪 /strong /span 等等。 /p p style=" text-align: center" img style=" max-width: 100% max-height: 100% width: 424px height: 247px " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/202010/uepic/9814e73e-2766-4a41-bf22-7dbaaa26a831.jpg" title=" X射线衍射.png" alt=" X射线衍射.png" width=" 424" height=" 247" / /p p style=" text-align: center " span style=" color: rgb(89, 89, 89) font-size: 14px " strong 图为I晶型的阿托伐他汀钙的X射线粉末衍射图 /strong /span /p p span style=" color: rgb(89, 89, 89) font-size: 14px " strong br/ /strong /span /p p style=" text-align: center margin-top: 15px " span style=" color: rgb(89, 89, 89) font-size: 14px " strong /strong /span a href=" https://www.instrument.com.cn/zc/73.html" target=" _blank" img style=" max-width: 100% max-height: 100% width: 505px height: 375px " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/202010/uepic/232e36f4-0749-4600-a5d5-01d756e5d8ab.jpg" title=" XRD.png" alt=" XRD.png" width=" 505" height=" 375" / /a /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em margin-top: 10px " span style=" color: rgb(0, 112, 192) " strong XRD-X射线衍射仪： /strong /span 当一束单色X射线入射到晶体时，原子规则排列成的晶胞组成，这些规则排列的原子间距离与入射X射线波长有相同数量级。故由不同原子散射的X射线相互干涉，在某些特殊方向上产生强X射线衍射，衍射线在空间分布的方位和强度，可以反映晶体的结构。 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em margin-top: 10px " span style=" color: rgb(89, 89, 89) font-size: 14px " strong /strong /span /p p style=" text-align: center margin-top: 10px " a href=" https://www.instrument.com.cn/zc/63.html" target=" _blank" img style=" max-width: 100% max-height: 100% width: 499px height: 374px " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/202010/uepic/7462bd01-457b-4eef-b71c-bae6ce3f71c1.jpg" title=" DSC.png" alt=" DSC.png" width=" 499" height=" 374" / /a /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em margin-top: 10px " span style=" color: rgb(0, 112, 192) " strong DSC-差示扫面量热仪： /strong /span 热分析法，在程序升温的条件下，测量试样与参比物之间的能量差随温度变化的一种分析方法。差示扫描量热法有补偿式和热流式两种。在差示扫描量热中，为使试样和参比物的温差保持为零在单位时间所必需施加的热量与温度的关系曲线为DSC曲线。曲线的纵轴为单位时间所加热量，横轴为温度或时间。曲线的面积正比于热焓的变化。 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em margin-top: 5px " DSC与DTA原理相同，但性能优于DTA，测定热量比DTA准确，而且分辨率和重现性也比DTA好。它可以用来研究生物膜结构和功能、蛋白质和核酸构象变化等。 /p p style=" text-align: center margin-top: 10px " a href=" https://www.instrument.com.cn/zc/57.html" target=" _blank" img style=" max-width: 100% max-height: 100% width: 504px height: 372px " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/202010/uepic/958ea864-5bc1-4220-b287-a67dd2d4ec7a.jpg" title=" 偏光显微镜2.png" alt=" 偏光显微镜2.png" width=" 504" height=" 372" / /a /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em margin-top: 10px " span style=" color: rgb(0, 112, 192) " strong 偏光显微镜： /strong /span 双折射性是晶体的基本特征。偏光显微镜被广泛地应用在矿物、高分子、纤维、玻璃、半导体、化学等领域。在生物学中，很多结构也具有双折射性，这就需要利用偏光显微镜加以区分。在植物学方面，如鉴别纤维、染色体、纺锤丝、淀粉粒、细胞壁以及细胞质与组织中是否含有晶体等。在植物病理上，病菌的入侵，常引起组织内化学性质的改变，可以偏光显微术进行鉴别。 /p p style=" text-align: center margin-top: 10px " a href=" https://www.instrument.com.cn/webinar/meetings/JX1028/" target=" _blank" img style=" max-width: 100% max-height: 100% width: 586px height: 195px " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/202010/uepic/3a7dde76-6eca-489c-a8d3-f5152e2b5e6a.jpg" title=" w1035h345.png" alt=" w1035h345.png" width=" 586" height=" 195" / /a /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " 为加强药物晶型控制有关最新研究和技术交流，为来自企业、科研院所、高校与政府监管部门的相关用户搭建交流与沟通平台，仪器信息网将于 strong 2020年10月28日 /strong 举办“药物晶型控制分析”主题网络研讨会。【点击即可报名】 /p

大昌华嘉携手苏州晶云药物举办的第二届药物晶型研究专题技术培训。本次培训将于2011年9月15日-9月16日在上海张江药谷信安左城酒店举办。 晶云药物第一届专题培训已经于2011年3月24日-25日在苏州成功举办，来自全国各地超过70家制药企业的130 多位科研和管理人员参加了培训，包括许多国际制药巨头公司在中国的研发中心如罗氏、诺华、葛兰素史克和江苏恒瑞、扬子江药业、上海医药集团等国内著名制药企业的研发部门。 本次培训目的是为国内仿制药和新药研发企业搭建一个强有力的沟通桥梁，借助晶云培训平台挖掘并解决目前企业面临的晶型研发领域的许多实际问题。预计将有来自全国各地100多家制药企业，高等院校，和全国各地药监所的200余名研发专家和学者参加会议。 大昌华嘉商业（中国）有限公司（DKSH China）是一家著名的国际贸易集团，总部位于瑞士的苏黎世。公司自1900年以来便与中国进行友好贸易往来，业务范围涉及机器、仪器、消费品、纺织品、化工原料等诸多领域。 大昌华嘉仪器部专业提供分析仪器及设备，独家代理众多欧美先进仪器，产品范围包括：颗粒，物理，化学，生化，通用实验室的各类分析仪器以及流程仪表设备，在中国的石化，化工，制药，食品，饮料，农业科技等诸多领域拥有大量用户，具有良好的市场声誉。我们的业务逐年增加，市场不断扩大。华嘉公司在中国设有多个销售，服务网点，旨在为客户提供全方位的产品和服务。 密度计/旋光仪/折光仪/糖度仪－美国鲁道夫（Rudolph）公司 激光粒度分析仪－美国麦奇克（MICROTRAC）公司 视频光学接触角测量仪、表面/界面张力仪－德国克吕士（Kruss）公司 比表面/孔隙度分析仪&mdash 日本拜尔BEL公司 全自动氨基酸分析仪－英国Biochrom公司 元素分析仪、TOC总有机碳含量分析仪、稳定同位素质谱仪－德国elementar公司 薄层扫描仪、点样仪－德国迪赛克（DESAGA）公司 近红外分析仪－德国优泰科（ZEUTEC）公司 水份活度仪－瑞士novasina公司 凯氏定氮仪－德国贝尔（behr）公司 高压反应釜－瑞士premex公司 全自动反应量热仪－瑞士Systag公司 LB膜分析系统&mdash 芬兰Kibron公司 颗粒图像分析系统&mdash 挪威AnaTec公司 粉末流动性分析仪&mdash 英国康普利COPLEY公司

随着中国药品管理机构对药品质量和药物晶型日益严格的要求，药物晶型研究和药物结晶工艺开发作为药物研发中一个至关重要的环节，越来越引起制药界的重视。特别是通过开发药物分子的优势晶型和盐型来提高难溶性药物的溶解度和生物利用度，或者开发药物分子的新晶型来规避原研药专利，已经分别成为创新药和仿制药中一个必不可少的研究方向。 为此，苏州晶云药物和中国科学院上海药物研究所在11月7日-8日联合举办中国首届国际药物固态研发研讨会。大昌华嘉赞助了本次盛会，并现场展示了美国麦奇克公司激光粒度仪，英国Freeman Technology公司多功能粉末流动性测试仪以及美国鲁道夫公司的旋光仪、折光仪、密度仪等仪器。本次会议特别邀请了国内外在药物晶型研究和药物结晶工艺开发领域的著名专家们，以他们在业界多年的丰富经验，理论结合具体实例，为大家做深入浅出的讲解。通过两天的学习，您可以迅速掌握在药物晶型研究和药物结晶工艺开发领域的国际先进知识，了解国内外在该领域的最新发展方向，从而帮助您解决工作中遇到的实际问题。 大昌华嘉公司仪器部独家代理众多欧美先进仪器，其中美国麦奇克公司激光粒度仪，英国Freeman Technology公司多功能粉末流动性测试仪以及美国鲁道夫公司的旋光仪、折光仪、密度仪等仪器为众多药厂及药物研发单位提供优质的解决方案，得到了国内外著名药厂、药监所、研究院的推荐。 关于晶云药物（www.crystalpharmatech.com） 晶云药物科技有限公司是中国首家专注于药物晶型研究的公司，为全球各制药公司提供药物晶型研究和药物固态研发领域的专业技术服务。公司总部设立在苏州工业园区生物纳米园，在美国新泽西州设有分部。领导团队由中美科学家及管理人员共同组成，用国际化的先进理念领导和管理公司。核心团队成员过去在美国默克，美国百时美施贵宝以及罗氏等全球领先的制药公司直接负责和从事药物晶型研究和药物固态研发，共积累了在该领域40多年的研发和管理经验，曾共同负责和管理过超过200个药物分子的晶型研究，拥有40多项药物晶型专利，在各类国际学术期刊发表过100多篇论文。团队利用掌握的核心技术开发出中国在药物晶型研究及药物固态研发领域的首个高新技术平台，并通过该平台为全球各制药公司提供该领域的高级技术研发服务。公司拥有享有自主知识产权的高新技术和高新仪器，不仅保证技术平台填补了国内在该领域的空白，而且使其处于国际领先地位。 关于大昌华嘉（http://www.dksh-instrument.cn/index.asp） 大昌华嘉商业（中国）有限公司（DKSH China）是一家著名的国际贸易集团，总部位于瑞士的苏黎世。公司自1900年以来便与中国进行友好贸易往来，业务范围涉及机器、仪器、消费品、纺织品、化工原料等诸多领域。 大昌华嘉仪器部专业提供分析仪器及设备，独家代理众多欧美先进仪器，产品范围包括：颗粒，物理，化学，生化，通用实验室的各类分析仪器以及流程仪表设备，在中国的石化，化工，制药，食品，饮料，农业科技等诸多领域拥有大量用户，具有良好的市场声誉。我们的业务逐年增加，市场不断扩大。华嘉公司在中国设有多个销售，服务网点，旨在为客户提供全方位的产品和服务。 激光粒度分析仪－美国麦奇克（MICROTRAC）公司 视频光学接触角测量仪、表面/界面张力仪－德国克吕士（Kruss）公司 比表面/孔隙度分析仪&mdash 日本拜尔BEL公司 粉末流动性分析仪&mdash 英国Freeman公司 堆密度&mdash 英国康普利COPLEY公司 颗粒图像分析系统&mdash 挪威AnaTec公司 LB膜分析系统&mdash 芬兰Kibron公司 密度计/旋光仪/折光仪/糖度仪－美国鲁道夫（Rudolph）公司 全自动氨基酸分析仪/超微量紫外分光光度计－英国Biochrom公司 元素分析仪、TOC总有机碳含量分析仪、稳定同位素质谱仪－德国elementar公司 薄层扫描仪、点样仪－德国迪赛克（DESAGA）公司 离子色谱仪 &mdash 日本东曹公司 水份活度仪－瑞士novasina公司 凯氏定氮仪－德国贝尔（behr）公司 高压反应釜－瑞士premex公司 全自动反应量热仪－瑞士Systag公司

晶云药物科技有限公司（简称晶云）已与华嘉（香港）有限公司—隶属大昌华嘉 (简称华嘉)签订合作协议，将会为华嘉在中国的广大制药界客户，提供药物固态表征领域的一系列高端讲座和培训，以共同推进中国制药界对固态表征仪器在制药界应用和其在药物研发过程中的重要性的了解。 目前， 将于3月24-25日在苏州中国人民大学举办的第一期“药物晶型研究与药物固态表征专题培训”已经顺利完成了前期的准备工作，达到了预期目标，在业内引起广泛关注。 为了使本次培训取得最佳效果，学员人数限定为50人，现已全部申请结束。对于本次未能申请成功的学员，或是因时间原因无法参与的学员，我司不日将举办2期培训，敬请期待。 如欲了解详细信息，或预申请参加第二期培训，请致电：4008210778

在2月28日到3月5日举办的PITTCON 2010上，致力于人类健康和环境安全的全球领先者PerkinElmer在2769号展位上推出了其在制药实验室最新的科学解决方案。 　　PerkinElmer将展出几款新发明的联用技术进和分子光谱仪器，用于帮助科学家在质量控制检测方面获得更强大的样本洞察力 从原材料的验收，产品研制，到申请新专利所需的表征。 　　差热扫描量热 (Differential Scanning Calorimetry, DSC)-拉曼光谱联用系统在本次PITTCON上首次亮相，这一同步技术将主要应用于酰胺咪嗪(立痛定)和醋氨酚(扑热息痛)等制药原料研究中。 　　“这一联用技术的真正价值在于其划分和表征多晶物质的能力，”PerkinElmer光谱、分析科学和实验室服务部的副总裁Martin Long介绍到。“这在制药工业尤为重要，因为如果申请专利时多晶型物质没有被准确分类，制药公司就可能冒着牺牲他们产品完整性的危险，从而需要上交上百万的税。” 　　如果将DSC和拉曼技术结合在一起，拉曼光谱的快照被捕获作为样本材料，之后通过热分析仪加热。随着样本处理过程的进行，拉曼光谱仪会收集各种各样的光谱信号。这些信号可以与数据库中的数据精确地匹配，给科学家提供了清晰的药物结构指纹。 　　PerkinElmer科技同时在PITTCON第2769号展位展出以下产品： 　　TG-GC/MS联用系统 　　这一系统中，Pyris(R) 1热重分析仪(thermogravimetric analyzer, TGA)与Clarus(R) 680气相色谱质谱联用仪(GC/MS)联用，用于溢出气体分析(Evolved Gas Analysis, EGA)。由于样本经热分析仪加热，原料会被分离并释放出挥发性气体。这些气体随后传送到GC/MS中，GC/MS可以检测到低纯度的气体。 　　IdentiCheck(TM) 　　这一便携式拉曼光谱仪既具备实验室仪器的优异性能，又具有方便携带、质轻的特点，可随意带到现场进行分析。 　　Spotlight(TM) 150 　　FT-IR显微镜系统操作简单，同时具有高精确性，可进行更简单快速的测量，对于极其复杂的样品也不例外，用途极其广泛。 　　想了解更多PerkinElmer 在本届 PITTCON展出的产品信息以及产品培训信息、技术样本和说明，请登录www.perkinelmer.com/pittcon2010.

显微 CT 成像在药物制剂结构分析中的应用引言药物是用于预防、治疗、诊断疾病的活性物质，需制成一定的剂型才能作用于人体。药物攸关人民生命安全，因此对药物制剂的质量进行控制和评价至关重要。制剂的结构影响药物的疗效发挥，同时也影响制剂的释药行为，因此制剂的结构在制剂设计和评价方面发挥着重要的作用。药物制剂结构表征常用的技术有光学显微镜、电子显微镜等技术工具，但这些技术手段仅能给出制剂的表面特征，无法有效地表征其内部特征。X 射线具有波长短、分辨率高和穿透力强等特点，能够实现对样品内部结构进行成像，曝光时间短、效率高，可用于观察分析多种微观物理、化学变化以及微纳米结构，在生物医学、材料科学上有着广泛的应用。利用显微 CT 成像研究药物制剂结构的应用包括：&bull 药物制剂的晶型研究&bull 制剂内部结构的表征研究&bull 制剂涂层结构的无损表征&bull 药物释放机制研究图注：NEOSCAN 台式显微 CT 扫描抗过敏药盐酸西替利嗪片本文通过文献资料摘录 3 个实际应用案例介绍显微 CT 技术在固体制剂药品领域的应用和功能。Part 01 利用显微CT对仿制药开展一致性评价昝孟晴等利用显微 CT 技术对盐酸特拉唑嗪片的内部微观结构进行观察分析，发现溶出度测定结果不满足标准限度要求的样品与参比制剂相比具有更大的孔隙率。将溶出度不合格样品和参比制剂的结构进行对比分析，二者局部孔径大小分布见下图。由图可知，二者的局部孔径尺寸大多数都分布在 10~20 μm，平均孔径大小分布没有较大差别。图注：参比制剂样品(蓝色)和溶出度不合格样品(橘色)的局部孔径大小分布但通过分析制剂的孔隙率(片剂表观体积中，除原辅料外，内部的孔隙占总体积的比例)，发现溶出不合格样品的孔隙率远大于参比制剂，分别为 32.851%(仿制制剂)和 6.545%(参比制剂)，见下图(图中白色部分代表主药和辅料， 红色部分代表孔隙)。从结构对比结果推测，溶出度不合格样品可能是由于孔隙率偏大，因而能迅速吸收大量水分，由于重力作用而沉积在普通溶出杯底部。显微 CT 技术能够提供药品固体制剂的高分辨率三维内部结构图像，包括活性成分的分布、空隙、颗粒大小和分布等，这有助于了解药品的均匀性和质量分布。图注：参比制剂(左图)和溶出度不合格样品(右图)的三维结构图Part 02 显微CT 中药制剂结构研究中药制剂重视药辅合一, 其剂型和辅料的运用蕴含着丰富的药方配比智慧。中药活性成分从剂型里溶出、释放受制于制剂的结构, 并影响其疗效的发挥。制剂结构的创新是中药制剂的发展趋势, 在以缓控释制剂和靶向给药系统等为代表的新剂型发展过程中, 制剂结构发挥着重要作用。微丸压制片是由可持续释药微丸与适宜辅料混合后压制成的制剂, 压片后具有体积小、可刻痕和可分剂量使用等优点。使用显微 CT 无损成像技术对微丸压制片的三维微结构与药物、辅料的空间分布的研究, 有助于进行深度的质量评价与控制。茶碱微丸片 (THEODUR) 为 24h 骨架型缓释制剂, 微丸在片剂径向上的分布均匀, 但在轴向上存在明显的微丸富集区。片剂内部呈现 3 种不同的区域: 基质层、保护缓冲层与载药微丸, 基质层和保护缓冲层并无特定的结构, 两层依次包裹在微丸周围。基质层主要分布有茶碱、蔗糖、乳糖和十二烷基硫酸钠, 而单硬脂酸甘油酯主要存在于缓冲层 (图 A)。琥珀酸美托洛尔微丸片 (倍他乐克) 遇介质快速崩解成单个微丸, 持续释放药物 24h。其中, 微丸在片剂内均匀分布, 且呈光滑球形, 具三层球形结构。此外, 片剂中基质并非十分紧实, 基质中以及基质和微丸之间均有一些空隙, 这不仅有利于片剂在介质中快速崩解, 也保证微丸在压片过程中结构的完整性 (图 B)。另外, 肠溶型微丸压制片的结构研究也有报道, 如埃思奥美拉唑微丸片 (耐信)。图注：显微 CT 分析茶碱微丸片Part 03 显微 CT 对原辅料粉体结构中药物晶型的辨别制剂是由药物活性成分和辅料组成, 原辅料粉体中的药物晶型、粉体粒径及其分布、 配比与规格直接影响药物制剂的质量。显微 CT 成像可以避免剂型中辅料的干扰, 准确识别药物的晶型, 且能无损伤、原位检测制剂内药物微粒的粒径及其分布。该方法解决了固体制剂内药物晶体的识别和药物粒径及其分布的测定难题, 具有重要应用价值, 为仿制药一致性评价中原辅料粉体结构的研究提供了新的视角和思路。例如，Yin 等采用 SR-μCT 研究多晶型混合物中硫酸氢氯吡格雷的晶型, 基于两种晶型颗粒表面的粗糙度差异, 有效地识别硫酸氢氯吡格雷的不同晶型。关于台式显微 CT可在不破坏样品的同时，得到样品的结构信息（空腔孔隙）、密度信息（组分差异），同时可以输出三维模型，进行仿真分析。 参考文献《采用高分辨显微成像技术从药物制剂结构角度分析盐酸特拉唑嗪片溶出度测定结果》昝孟晴，黄韩韩，张广超，马玲云，许鸣镝，牛剑钊*，刘倩*(中国食品药品检定研究院，国家药品监督管理局化学药品质量研究与评价重点实验室）《结构药剂学与中药制剂结构研究进展》杨 婷, 李 哲, 冯道明等(1. 中国科学院上海药物研究所；2. 江西中医药大学)《从结构出发的制剂一致性研究策略》张继稳, 孟凡月, 肖体乔(1. 安徽中医药大学药学院 2. 中国科学院上海药物研究所 3. 中国科学院上海应用物理研究所)《高分辨三维 X 射线显微成像在药物制剂结构分析中的应用》昝孟晴，黄韩韩，南楠等(中国食品药品检定研究院，国家药品监督管理局化学药品质量研究与评价重点实验室)

热分析仪器2020年新版药典中关于药品晶形研究药典相关2020版《中国药典》已于7月2日正式颁布，并于今年12月30日起正式实施。2020版《中国药典》对结晶性检查法、药品晶型研究及晶型质量控制指导原则做进一步的修订，热分析法是研究药物晶型的主要手段，今天我们就来聊聊新修订的热分析法如何对药品的晶型进行研究和控制的！！！1CONCEPT药品晶型研究的重要性 大家都知道我们生活中的许多药物都不是单独存在的，或是于其它药物、赋形剂或溶剂结合都会以一种或多种晶型存在，固体药物晶型的改变能产生不同的物理性质，如熔点、溶解度、溶出度、化学稳定性的改变等，而性质的改变会影响药物的行为，如药品的有效性、安全性或质量，甚至会影响药物的生物利用度，最终影响药物的治疗效果。通常稳定晶型的熔点较高，化学稳定性较好，生物利用度较低，药学上十分重视亚稳定晶型转变到稳定晶型对生物利用的影响。 您知道为什么有些国产仿制药和国外原研药的药效差异如此巨大吗？ 答案之一可能就是晶型不同！2CONCEPT常见研究药品晶型方法和仪器A  X-射线衍射法（XRD）：用于区别晶态和非晶态；B 红外吸收光谱法 （FTIR）：利用不同晶型药物分子中的某些化学键键长、键角会有所不同来区分晶型；C 熔点法和热台显微镜法：利用不同药物晶型不同，熔点可能会有差异来区分晶型；D 热分析法：利用不同晶型，升温或冷却过程中的吸、放热差异来区分晶型。 上述方法中，热分析法所需样品量少，方法简便，灵敏度高，重现性好，在药物多晶型分析中较为常用。热分析法主要包括差示扫描量热法、差热分析法和热重分析法。3CONCEPT热分析法研究药品晶型质量01 差示扫描量热仪DSC DSC既可以定性进行晶型种类鉴别，也可以定量进行晶型含量分析，单一晶型仅有一个熔融吸热峰，而多晶型药品有一个以上的熔融吸热峰。对于单一晶型和混晶原料建立标准曲线，就可以快速获得晶型含量的信息。当然DSC也可用于结晶性检查，晶态物质在升温过程中会有尖锐状吸热峰，而非晶态物质没有吸热峰。 下图中氯磺丙脲DSC升温测试曲线，根据文献氯磺丙脲存在5种不同的晶型，每一种晶型的溶解性不同，这导致在人体中的释放速率不同。通过DSC曲线的熔融温度可以帮助我们快速判断晶体的类型，其中熔点128 ℃和123℃分别是晶型Ⅱ和晶型Ⅲ，也能清晰地看到药物转晶的过程。02 热重分析仪TG 热重分析仪可用于假多晶型判定、吸附水和结晶水区别及定量、某些药物的干燥失重或水分测定，同时热重分析仪与质谱仪联用可用于样品中结晶溶剂（含水）或其他可挥发性成分的定性、定量分析等。 通过TGA或者TGA/DSC可以快速地测定药物中结晶水的含量和判定假多晶型。 下图是一个收录在化学药品对照品图谱集的药物结晶水测试的案例。吸附水的失去是一个渐进过程，而结晶水的失去则发生在特定的温度或温度范围（与升温速率有关），在此温度由于失重率发生了突跃而呈台阶状。结晶水的失去在热重曲线上有失重台阶，而晶型熔融则没有。结合热重和热流曲线，我们准确地判定热重曲线di一个失重台阶是结晶水，含量大概为4.9%，而热流曲线di一个吸热峰不是药品中的某个晶型的熔融，而是结晶水或者说是假多晶型。结语随着中国药典对药品晶型研究及晶型质量控制的标准日益提高，热分析技术在制药行业必将发挥越来越重要的作用。—END— 天美集团热分析产品线（原上海精科热分析产品线）是国内di一家热分析生产厂家，拥有悠久历史和技术底蕴，其生产的热分析产品主要包括差示扫描量热（DSC），热重分析（TG)，差热分析，同步综合热分析以及静态热机械等。 如需了解更多详情可电话咨询：020-35610582。

近日，双良节能官网发布公告称，继之前中标的新疆大全29,220万及云南通威17,670万项目后，双良节能再获大单，中标新疆东方希望新能源有限公司6万吨/年多晶硅项目多晶硅还原炉设备，金额15,876万元；以及中标青海亚洲硅业半导体有限公司60000t/a电子级多晶硅一期项目多晶硅还原炉设备及撬块，金额5,658.422万元。两大订单合计金额高达2.15亿元。据了解，多晶硅还原炉是发生氢还原反应的场所，是直接产出多晶硅的设备。在多晶硅还原炉内，精制氯硅烷和高纯氢气在1000～1200℃下发生化学气相沉积反应，生成多晶硅沉积在载体硅芯上，随时间增长直径逐渐变大，长成多晶硅棒。新疆东方希望新能源有限公司办公室地址位于古代举世闻名的丝绸之路昌吉，新疆昌吉州准东经济技术开发区，于2016年05月05日在昌吉州工商行政管理局新疆准东经济技术开发区分局注册成立，要经营生产及销售：多晶硅；销售：硅片、铝锭、铝合金、氧化铝、PVC等。亚洲硅业（青海）股份有限公司成立于2006年12月，是全球领先的高纯硅材料供应商，国家高新技术企业。目前拥有19,000吨/年高纯多晶硅及9,000吨/年光纤级四氯化硅生产能力和185MW并网光伏电站。 先后成为国家知识产权优势企业、国家级绿色工厂、国家两化融合贯标试点企业、国家智能光伏试点示范企业、工信部绿色制造和智能制造双项支持企业、工信部工业企业知识产权运用试点企业，建有国家企业技术中心、博士后科研工作站，多晶硅产品进入工信部绿色设计产品名单。公司以数字化研发建成了全球首条全48对棒加压还原炉万吨级单体生产线，该项目获得了青海省科学技术进步一等奖。

在新药研发的早期阶段中，需要对化合物分子的理化性质、生产可行性、稳定性等做出全面的评估。对化合物性质认知的缺失会给后期的研发带来巨大的挑战，甚至存在变更候选化合物的可能。API 活性药物分子的研究是新药研发中的重要一环，API 的固态晶型形式种类繁多，熔点、密度、晶习、稳定性、溶解性等方面的差异会体现出不同的生物利用度，高效的筛选化合物的潜在晶型是新药研发不可或缺的一环。在多晶型筛选、盐/共晶筛选和结晶工艺开发过程中，需要对 API 进行大量的平行实验，繁重的实验工作大量消耗科研人员的时间和精力，效率低、重复性低、人为误差等问题是当前面临的主要困难和挑战。高通量自动化固体加样技术不仅很好地解决了繁重的人工重复劳动的问题，还可以保证实验结果的重复性和一致性，避免人工实验误差。我们选取了三种常见的API 粉末：卡马西平、4-乙酰氨基苯酚、香草醛，使用晶泰科技桌面型固体加样仪 ChemPlus® 进行加样测试。目标加样量：5mg、10mg、20mg、30mg、50mg、100mg，测试次数：12次。测试结果显示：对于不同梯度的 API 粉末加样，标准偏差均可控制在 0.1mg 以内，平均加样时间均在 2min 内。卡马西平、4-乙酰氨基苯酚、香草醛的平行加样实验同样也展示了良好的均一性。ChemPlus® 桌面型固体加样仪ChemPlus® 桌面型固体加样仪，支持多种固体原料和接收容器，无需人工值守，自动完成重复耗时的固体称重加样操作。&bull 高通量：可放置多种固体原料和接收容器，全面提升效率；&bull 适用范围广：样品无需特殊处理，覆盖吸潮结块、较大颗粒、蓬松、流动性差的粉末；&bull 智能算法参数调节：自适应加粉算法，多类型粉末智能识别；&bull 压电陶瓷激振技术：多类型粉末出粉更流畅；&bull 除静电：有效降低静电效应，加样更准确；&bull 成本可控：耗材价格低廉，节省成本；&bull 占地小：整机尺寸小，桌面型；&bull 兼容性广：可兼容多种实验室常用尺寸小瓶；&bull 数据追踪：条形码或二维码样品管理，支持审计追踪。利用高通量自动化桌面型固体加样仪 ChemPlus® 对 API 粉末进行加样，不仅可以节省大量的人工操作时间，并且可以避免人工操作误差﹐保证实验结果的均一性和一致性。由此可见，ChemPlus® 是高通量化合物筛选研究中的重要利器。