新型体外流动系统

纳米注射剂可显著改善药物不良的理化性质和药代动力学特征，提高药物稳定性，增加药物在靶组织的有效积累和靶向释放，是近年来药物研发的热点。纳米注射剂的类型主要有：脂质体、纳米胶束、纳米混悬剂、纳米乳等。目前，共有29种纳米注射剂经美国 FDA或欧洲药品管理局批准用于癌症、贫血、真菌感染、黄斑变性等疾病的治疗和诊断。根据《化学药品注射剂（特殊注射剂）仿制药质量和疗效一致性评价技术要求》，体外释放度是一项关键质量属性。纳米注射剂的体外释放试验通常从透析膜法、流池法、Franz 扩散池法、样品分离法、连续流动法等体外释放测试方法中选择合适的方法进行研究。本文将分享某种纳米注射剂的体外释放度研究结果，希望能跟您带来启发和帮助。实验方法的选择本次体外释放度研究的实验方法将从透析膜法、流池法、Franz 扩散池法进行筛选：透析膜法：锐拓RT6 普通溶出系统（配备：透析管适配器）流池法：锐拓RT7 流池法溶出系统Franz 扩散池法：锐拓RT8 透皮扩散系统在对比测试中，三种方法的实验参数尽量保持一致，例如：使用相同的释放介质，流池法和Franz 扩散池法使用相同的膜系统等。体外释放结果显示，本次研究的纳米注射剂在透析膜法和Franz 扩散池法的测试条件下释放速度过于缓慢，并不符合本注射剂释放时间的设计预期。流池法更加适合样品的体外释放度研究。 方法优化进一步地，针对流池法的实验参数进行优化，以获得更有重复性和区分力的测试数据。实验结果显示，优化后的流池法能够区分不同生产工艺的两批待测样品，且测试数据的重复性良好。 结果讨论在纳米注射剂研发过程中，应该对生产工艺过程和工艺参数进行全面研究。例如，粒径及其分布对纳米注射剂生物学特性影响较大，其微小变化可能改变给药后血液循环中纳米制剂的表面属性等理化性质，显著影响纳米粒的稳定性、体内分布和药物释放。通过合适的方法考察纳米注射剂的体外释放行为，可以有效地评估不同工艺过程和参数对药物释放的影响，并能一定程度上预测其生物利用度，对产品的质量控制、生产工艺优化以及生物等效性研究意义重大。

美国联邦政府实验室接连曝出生物安全漏洞，继上个月80多名工作人员接触到高致死率炭疽菌后，美国疾病控制与预防中心(CDC)在此事调查过程中发现，另一间实验室今年3月转送的样本被高度危险的禽流感病毒感染，4个月后才上报。专家担心，病毒实验室的安全漏洞不仅可能造成人员伤害和社会恐慌，更可能被恐怖分子所利用。 　　美国疾控中心11日发布报告承认，旗下所属实验室在过去十年内曾因操作不当造成5次重大失误，导致包括H5N1禽流感病毒、天花病毒和炭疽病毒在内的多种致命病原体外流，带来安全隐患。 　　该机构同时宣布，关闭两处分别负责生物反恐和流行感冒研究的实验室，暂停了其主管的所有实验室之间生物材料交流活动，直到适当的程序落实到位才重新开放。 　　6月份的一次内部检查中，疾控中心设在亚特兰大的一间高级别生物安全实验室，在对活炭疽菌进行灭活时没有遵循正确的程序，潜在地致使80多名工作人员接触到活性炭疽菌。 　　在对该事故调查的过程中，疾控中心又发现一家高防护实验室3月份送至美国农业部相关部门的样本，已被极度危险的H5N1禽流感病毒污染，给数十名科研人员带来安全隐患。 　　最近的两起事故引起美国国会关注，同时也进一步引起了对该机构监管危险研究项目能力的质疑。美国疾控中心称，最新的发现为现有安全措施和带有致命病原体的实验项目敲响了警钟。 　　尽管目前还没有人在这几起事故中患病，但疾控中心主任弗里登(Thomas Frieden)表示，&ldquo 这种事情从来就不该发生!我很失望，老实说，我对此感到愤怒。&rdquo 他指出，员工在意外发生后24小时内就已经知情，但没有上报，很长时间内高层领导无人知晓，自己则到7月9日才获悉此事，认为下属的&ldquo 拖延不可接受&rdquo 。 　　此次暴露安全问题的病毒实际上是美国科学家把禽流感病毒毒株植入人流感病毒后形成的新病毒，一旦不慎扩散或被恐怖分子利用，可在人际间形成大面积传播，后果不堪设想。 　　弗里登还承认，本月在马里兰州国家卫生研究所校园内发现可能被遗忘的6小瓶天花病毒，其中标注日期为1954年的两瓶病毒已被证实仍然活跃。 　　美国政府顾问班子国家生物安全科学咨询委员会成员奥斯特霍姆(Michael Osterholm)指出，病毒实验室的安全漏洞不仅可能造成人员伤害和社会恐慌，更可能被恐怖分子所利用。所谓生物安全，就是要关注&ldquo 如何把坏分子隔离在实验室外&rdquo ，同时避免&ldquo 让好同事因为疏漏和遗忘而造成伤害&rdquo 。

p 　　 strong 爱沙尼亚塔尔图大学物理研究所选用了一款搭载Flow-UV& #8482 探测器的Uniqsis FlowSyn& #8482 连续流动反应器来帮助他们开发可用于下一代应用的新型纳米材料。 /strong /p p style=" text-align: center " img title=" 1-1.jpg" src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201805/insimg/aac6b0cc-ddae-46ee-b9eb-5de725939aa7.jpg" / /p p 　　材料科学研究小组的Aile Tamm博士在采购Uniqsis FlowSyn系统之前评估了不同种合成纳米材料的技术路径。 /p p 　　Aile Tamm博士谈到：“我们已研究过具有先进电磁性能的纳米颗粒和纳米复合材料。例如，我们已成功制备出含有平均粒径在5-50纳米的氧化铁、氧化铁铒、氧化锰铁和氧化镧微粒的薄固体膜粒子复合涂层。这些新型复合材料已被证明具有电子设备开发所需要的非线性饱和磁化及强制磁滞现象。除这些纳米材料以外，我们研究所也正在研究若干其他形式的纳米颗粒。” /p p 　　Uniqsis总经理，Paul Pergande评论道：“我们很高兴欢迎Tamm博士的知名研究团队加入到这一日渐发展的群体中来，这一群体涵盖了多家国际领先的使用Flowsyn来研究纳米颗粒合成的材料科学实验室。”他还补充道：“Flow-UV内嵌式二极管阵列探测器可被用于确定何时达到稳态，从而可确定何时开始与停止收集反应产物。紫外-可见吸收光谱测量法对于纳米颗粒分布具有特别重大的意义，并可提供有关粒径及是否发生团聚的信息。” /p p 　　FlowSyn& #8482 是一种被设计成可简单、安全、有效运行的集成化持续流动反应系统。FlowSyn& #8482 包含了一系列可进行单重或多重的均相或非均相反应的产品型号，并具有手动或自动运行功能。反应的范围通过Uniqsis的集成模块化流动化学系统的不断探究，已变得越来越广，并被越来越多发表于学术刊物和Uniqsis应用注释中的应用文章所证明。 /p p br/ /p p 　　获取更多有关FlowSyn& #8482 连续流动反应器的信息，及讨论该系统的试验请联系Uniqsis的电话+44-845-864-7747或电子邮箱 info@uniqsis.com /p p 　　Uniqsis擅于设计中等规格的，用于各种不同化学和药学研究应用的持续流动化学系统。公司目标是使初学者和经验丰富的使用者都易于使用我们的流动化学系统。 /p p /p

生物标志物（Biomarker）是指能客观测量并评价系统、器官、组织、细胞及亚细胞结构或功能改变或可能发生改变的生化指标，包括小分子、核酸、蛋白质、代谢物等。在医学的浩瀚星空中，生物标志物犹如一颗颗璀璨的星辰，引领着疾病诊断、治疗监测及预防筛查的新方向。近年来随着免疫学、分子生物学和基因组学等技术的发展，新型生物标志物研究取得了许多突破性的成果。为了分享新型生物标志物研究领域的最新进展，促进检验医师、医学及转化医学领域专家和仪器研发专家间学术与技术交流，“第七届先进体外诊断技术”网络会议（iCIVD 2024）中特别开设了“新型生物标志物发现”以及“新型生物标志物发现：外泌体专题”主题会场，邀请14位业内专家将现场分享，就血清、蛋白质糖基化、核酸修饰、外泌体等新型标志物发现以及蛋白质芯片、纳米流式、质谱等技术的创新应用展开探讨。立即报名》》》部分报告提前看：康熙雄 首都医科大学附属北京天坛医院主任医师/教授《探索新型生物标志物》（点击报名）康熙雄，白求恩医科大学中日联谊医院教授、主任医师（1993年8月-2001年）；北京航天航空大学医学导师（2017，8-至今）；首都医科大学附属北京天坛医院教授主任医师（2001年8月-2020年6月）；北京中检体外诊断工程技术研究中心主任2014年-至今）；中国生化与分子生物学会临床医学分会主任委员中国医疗器械行业协会现场快速检测和智能家测分会主任委员。自2015年精准医疗理念提出后,生物标记物与精准医疗愈加被人们重视。与传统的医疗方法相比,生物标记物为辅助精准医疗的检测治疗模式,无论是在研发还是治疗上都有着显著的优势。在精准医学时代，检验医师会对哪些生物标志物感兴趣？又将如何发现新的标志物？本次会议中，康熙雄教授将给大家分享《探索新型生物标志物》的主题报告。尹航 清华大学教授《Exploring the frontiers of EV research by bridging basic science and biomedical applications》（点击报名）尹航，清华大学校学术委员会委员、校科技伦理委员会委员、药学院教授、原副院长。尹航教授现任Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters主编、Journal of ExtracellularVesicle责任主编、Cell Chemical Biology编委、国际细胞外囊泡协会资深顾问、中国细胞外囊泡学会顾问、中国生物医药产业链创新与转化联盟重大需求专委会主任委员、全国中药标准化技术委员会委员、中国药学会药物化学专委会委员。尹航教授团队在本领域一流期刊发表研究论文超过150篇(引用超2.5万次, H-Index63)；科研成果已申请专利20余项（授予中国、美国、欧盟、日本等专利十余项），首创的1.1类候选药物获得美国FDA和中国CDE临床试验IND批准。尹航教授先后获得中组部国家特聘专家及中国科协海智特聘专家称号、国家自然基金委杰出青年科学基金、北京市卓越青年科学家奖、吴阶平-保罗杨森医学药学奖、中国药学会科学技术一等奖、教育部自然科学二等奖、美国化学学会大卫罗伯特森杰出药物化学家奖、美国癌症研究学会格特魯德埃利恩奖、霍华德休斯医学研究院合作创新奖、以及美国国家卫生研究院的 NIDA 青年化学家奖等多个奖项。外泌体是一类由活细胞主动分泌、直径为30 ~ 180 nm、具有磷脂双分子层膜结构的细胞外囊泡，因具有可携带组织特异性信息物质、组织排异性较低，以及易通过血脑屏障等天然优势，在疾病靶向治疗和疾病标志物研发中备受瞩目。2013年10月，诺贝尔生理学或医学奖授予发现细胞囊泡（外泌体等）转运机制的3位科学家，使外泌体的研究达到了全新的高度。此后，随着精准医疗理念的兴起，外泌体作为生物标志物的研究持续升温。本次会议中，特别邀请清华大学尹航教授为大家分享细胞外囊泡 (EV) 机制研究最新进展以及在生物医学中的创新应用。陆豪杰 复旦大学教授《蛋白质糖基化标志物：实验室走向临床之路》（点击报名）陆豪杰，复旦大学教授，博士生导师。1996年本科毕业于厦门大学化学系，2001年博士毕业于中科院兰州化学物理研究所，2003年中科院上海有机化学研究所博士后出站进入复旦大学工作。主要研究方向为基于生物质谱的蛋白质组和蛋白质翻译后修饰组的定性和定量新方法及在临床中的应用，发表一百余篇SCI论文。主持国家重点研发计划专项和国家自然科学基金重点项目等国家和省部级项目十余项。国家自然科学基金委“杰出青年基金”获得者(2010)，2014年入选科技部创新人才推进计划，2016年入选第二批“万人计划”领军人才。中国生物化学与分子生物学会糖复合物专业委员会主任委员，中国人类蛋白质组组织专业委员会副主任委员。 蛋白糖基化修饰一方面丰富了蛋白质具有的功能和信息含义，同时也为疾病发生发展提供了新型生物标志物和干预靶标。本次会议中，陆豪杰教授将作《蛋白质糖基化标志物：实验室走向临床之路》报告，为大家介绍蛋白质糖基化基础研究到临床应用过程中面临的问题和临床挑战，并围绕其课题组在糖基化高通量检测试剂、生信分析的开发研究，以及糖基化检测方法在乳腺癌、肝脏疾病等疾病的应用展开分享。陶生策 上海交通大学教授《高通量血清生物标志物发现-从蛋白质芯片到PhIP-Seq》（点击报名）陶生策，上海交通大学系统生物医学研究院长聘教授，博士生导师，副院长。国家重点研发计划首席科学家。清华大学博士。美国约翰霍普金斯大学博士后。中国生物工程学会系统生物医学专业委员会副主任委员兼秘书长。长期从事系统生物学及高通量生物学研究，构建了系列特色蛋白质芯片，如全球第一款新冠病毒蛋白质组芯片，第一款肺结核分支杆菌功能蛋白质组芯片等。发展了临近标记技术SPIDER及超通量抗体识别表位解析技术AbMap。已发表以Nature Biotechnology，Nature communications及PNAS等为代表的科研论文140余篇，总引用6500余次。参与了10部中英文学术专著的编写。获40余项专利授权。获国家重点基础研究发展计划（973），国家高技术研究发展计划（863），十二五传染病重大专项，十三五蛋白质机器和生命过程调控重点专项，十四五国家重点研发计划重点专项以及自然科学基金等系列经费支持。Proteomics编委，Frontiers in Immunology (Viral immunology) Associate editor, BMC Bioinformatics Associate editor。获湖北省自然科学二等奖（排名第二，2023）， 中国防痨协会科学技术奖一等奖（排名第四，2023）。对疾病，尤其是对肿瘤等复杂性疾病的有效诊断迫切地需要高效易用的生物标志物。血清中包含丰富的生理和病理信息，是疾病生物标志物的重要来源。通过比较健康人和病人在抗体识别能力/反应性上的差异，可有效地发现潜在的疾病生物标志物。为了高效地发现血清抗体生物标志物，陶生策团队开发了两套互补的全局性发现平台：高密度蛋白质芯片和PhIP-seq。在这两个平台的基础上，可快速地分析大量的临床血清样本，可针对10000+蛋白质和1000000+肽区分病人和健康对照在抗体反应上的差异，并已针对胃癌、肺癌、新冠和系统性红斑狼疮等重大疾病发现了系列血清生物标志物。陈航宇 北京大学第三医院研究员《基于外泌体表观遗传液体活检发现疾病中医辨证分型的新生物标志物》（点击报名）陈航宇，北京大学第三医院表观遗传测序平台负责人，从事表观遗传研究8年，具有丰富的疾病表观遗传标志物和药物靶点研发经验；同时是中医药表观遗传技术平台主要发明人，实现中医药的表观遗传分子辩证及用药指导。近3年来以第一作者及通讯作者发表高水平SCI论文5篇；作为发明人申请专利6项，其中PCT专利1项；作为课题主要成员参与国家重大新药创制项目、国家自然基金委面上项目及国家级基础加强项目各1项，项目总经费1200万元；负责完成企业、院校合作项目，总经费超2200万元。进入21世纪，中医发展迎来了历史性机遇。然而，传统中医实现现代化一直存在两大挑战：1.中医辩证分型缺乏客观的分子标志物，阻碍了从现代生物医学角度对中医的理解；2.中医药化学成分复杂以及化学物质作用的靶点不明。本报告将分享基于外泌体表观遗传液体活检发现疾病中医辨证分型的新生物标志物研究进展，以期推动中医的发展与现代化。为促进检验医师、临床医生、医学及转化医学领域专家和临床检验仪器研发专家间学术与技术交流，仪器信息网与中国分析测试协会标记免疫分析专业委员会将于2024年8月20-22日联合主办“第七届先进体外诊断技术”网络会议（iCIVD 2024），《现代仪器与医疗》为协办单位。以上仅是部分报告嘉宾的分享预告，更多精彩内容请查看会议页面：https://insevent.instrument.com.cn/t/LRo

用于测量细胞新陈代谢的新陈代谢分析仪和细胞外流量(Extracellular Flux，简称：XF)压力测试盒的供应商 Seahorse Bioscience 推出 XF 产品平台的低价产品 XFp 细胞外流量分析仪 (XFp Extracellular Flux Analyzer)。新的低价仪器将让更多的实验室可以获得 Seahorse 独特的技术。 　　Seahorse 细胞外流量分析仪对两大产生能量的细胞路径 -- 线粒体呯吸和糖解进行实时压力测试、检测新陈代谢方面的重大变化，正如在1000多份同行互查的出版物中报道的那样。XFp 分析仪快速简便地提供与细胞外流量细胞线粒体应激试验 (XF Cell Mito Stress Test)、细胞外流量糖解压力测试盒 (XF Glycolysis Stress Test ) 和细胞外流量新陈代谢开关试验 (XF Metabolic Switch Test) 标准相同的新陈代谢试验。 　　Seahorse Bioscience 推出 XF 产品平台的低价产品 XFp 细胞外流量分析仪。新的低价仪器将让更多的实验室可以获得 Seahorse 独特的技术。Seahorse Bioscience 行政总裁 Jay Teich 说：&ldquo 细胞外流量技术被快速採用与新发现激增同步发生。这些新发现涉及细胞新陈代谢、研究中的疾病和治疗，如癌症、免疫学、肥胖、糖尿病和神经煺行变性。我们发现许多科学家需要我们的技术，但却无法要求得到一个单独的 Seahorse 产品。 低价的 XFp 分析仪改变了这种情况。&rdquo 　　阿拉巴马大学伯明翰分校 (University University of Alabama Birmingham) 线粒体医学实验室 (Mitochondrial Medicine Laboratory) 负责人、病理学教授 Victor Darley-Usmar 博士说：&ldquo Seahorse 细胞外流量技术让主流科学家更容易了解新陈代谢的未解之迷。XFp 平台是为仅需要少量样本的实验定制的，这些实验可以让人终身为细胞的新陈代谢研究着迷。&rdquo 　　XFp 拥有一块正在申请专利的小片，这让它更适合将病人样本或与其它动物身上获得的珍贵样本进行两两比较。紧凑好用的 XFp 分析仪拥有直觉型、基于触摸屏的软件和改进过的工作流，这些令设计和运行细胞外流量试验变得简单和直接。细胞外流量分析仪和压力测试盒为细胞的新陈代谢测量设定的标准，让科学家可以将基因与蛋白质生物学数据和细胞功能联系起来。 　　Seahorse Bioscience 简介 　　Seahorse Bioscience 的新陈代谢分析仪和细胞外流量压力测试盒在细胞新陈代谢研究领域是行业标準。全球的科学家都清楚细胞新陈代谢在推进他们的研究上的作用。Seahorse Bioscience 成立于2001年，总部位于美国的麻省，在丹麦和中国设有办事处。更多信息请登入 www.seahorsebio.com。

分子诊断作为近几年的追捧热点快速发展，未来应用空间充满想象　　新技术的出现会带来革命性的变化，但目前依然以临床应用为主。2014年中国市场容量约19亿人民币，年复合增长率是IVD细分市场中增长最快的2011-2015年均复合增长率为30%。市场对于分子诊断的关注度，已远超临床应用现状，尤其是肿瘤早期筛查，个性化诊断等领域。我们认为能应用于临床的诊断产品，依然是近几年分子诊断的主题，但不可否认分子诊断未来的无限可能性。相关标的有：凯普生物，HPV龙头，是分子诊断目前应用最广的领域，期待未来其他产品线的不断补充。　　分子诊断的发展具有划时代的意义，但临床应用尚有局限　　分子诊断是指应用分子生物学技术对与疾病相关的结构蛋白质、酶、抗原抗体和各种免疫活性分子，以及编码这些分子的基因的检测。根据其检测技术的不同，主要可分为核酸杂交、PCR扩增、基因芯片、基因测序、质谱等。目前分子诊断已经广泛应用于传染病、血筛、 早期诊断、个性化治疗、遗传病、产前诊断、组织分型等领域。　　核酸杂交：具有互补碱基序列的DNA分子，可以通过碱基对之间形成氢键等，形成稳定的双链区，通过核素或者荧光来检测靶序列，由于核素污染，越来越多采用荧光标记，称为荧光原位杂交(FISH)。　　PCR扩增：PCR是模板DNA，引物和四种脱氧核糖核昔三磷酸(dNTP)在DNA聚合酶作用下发生酶促聚合反应，进行体外扩增，得到所需目的DNA，然后通过凝胶电泳或者荧光定量的方式来定性或者定量靶基因。这是分子诊断中目前应用最广泛的技术。　　基因芯片：一种杂交测序方法，在一块固相表面固定了序列已知的带荧光标记的靶核苷酸的探针，当样本中有与基因芯片上核酸探针互补的核酸时，即发生配对，通过检测荧光可重组出靶核酸的序列。　　基因测序：根据其原理平台，分为一代、二代和三代测序，其各自的优缺点如下表所示。　　目前应用最广泛的为二代测序，全球被Illumina和Life tech(后被Thermofisher收购)垄断(罗氏的焦磷酸测序仪454在2013年退出市场)，市面上基本没有国产仪器。三代测序由于测序准确度的问题还未广泛推广使用，多在研究阶段，但由于其无需PCR，避免了在分子扩增过程中由于扩增偏好性产生的错误，且成本低，通量高，真正做到了单分子测序，如能解决准确性和自动化的问题，在临床上具有广阔的应用前景。　　目前国内应用最广泛的应用平台是PCR技术，PCR仪器被外资垄断，由于开发周期长，技术门槛高，因此鲜有国内厂家开发仪器，国产厂家产品多为PCR试剂。国内分子诊断临床应用最广的是传染病，占整个分子诊断超过50%的份额。产前筛查是另外一块重要的市场，约占整个分子诊断市场的20%，伴随二胎政策放开，产筛未来会有较大的增长空间。分子诊断中空间最大的是肿瘤早筛，但是目前在临床的应用处于早期，与肿瘤早筛相关的标志物成百上千，特异性是制约该应用的最大因素。　　分子诊断广泛应用于传染病，血筛等领域，随着人们生活水平的提高，对分子诊断的认知和需求会越来越多，医疗卫生产业的发展不再局限于诊疗，而延伸到预防性医学。分子诊断在近几年也成为体各投资公司追捧的投资热点。随着人类基因图谱的破译，分子诊断在个体化精准治疗甚至大消费方面也有广阔的前景。　　分子诊断作为一个重要的诊断分支平台，在国内的发展速度很快，但是由于其市场和产品的特殊性，在临床的应用相对比较受限。其特点如下：　　1.分子诊断仪器平台集技术与资金为一体，由于其技术和监管门槛都相对较高，并且受到进口企业的专利限制，因此国内大多分子诊断厂家都是以试剂为主要产品，同时兼并部分服务，仪器市场主要还是被进口厂家垄断。　　2.分子诊断操作要求高，现有实验室认证要求高，对普及有制约，很多医院因为没有足够的房间满足实验室认证的要求，而不能开展，随着医院的发展能达要求的实验室增加。　　3.由于中国临床医生的知识结构，对分子诊断之类基础医学较强的项目接受度较慢，需要公司配合实验室进行主动的教育，这是目前国内欠缺的部分。　　分子诊断市场容量　　2014年中国市场容量约19亿人民币，年复合增长率是IVD细分市场中增长最快的2011-2015年均复合增长率为30%。分子国内客户多为三级医院及部分大型二甲医院检验科或病理科、独立医学实验室，血站，疾控中心等。　　　　分子诊断竞争格局　　国内分子诊断处于起步期，各国产厂家的销售额都不大，2014年销售额上亿的厂家较少，主要的分子诊断厂家多集中在HPV筛查和分型领域，其中达安基因、凯普、亚能(被复星收购)，安必平，相对市场份额较大，销售额在1亿以上。　　分子诊断的发展易受监管制度的制约，在摸索中逐步发展　　分子诊断市场的监管力度远高于其他细分市场，大部分产品属于三类产品，各细分领域的增长空间受政策影响较大，比如2010年国家卫计委颁布的血站的核酸筛查试点及推广工作，国家药监局基因诊断叫停等政策等，但整体趋势是监管保守，逐步放开，国家持积极推动态度。因此分子诊断细分领域的龙头公司，由于其产品成熟，渠道完善，具有技术和数据储备，将会是未来最大的受益者。　　分子诊断主板上市标的公司销售额过亿的只有达安基因，复星诊断，另外新三板的上市公司，潮州凯普和广州安必平值得关注，尤其是凯普(已主板转板中)，是HPV细分领域的龙头。　　分子诊断未来充满各种可能性，但要警惕精准诊疗的泡沫　　分子诊断作为一项前沿的技术，对医学诊断有很大贡献。对于一些窗口期的细菌和病毒感染，DNA检测是最有效的方法，比如HIV的检测。目前分子诊断在中国的主要应用是传染病的检测，比如HPV，HBV，HCV，HIV等。分子诊断在产前筛查中的应用也相对成熟，如华大基因，贝瑞和康等，胎儿外周血游离DNA检测已逐渐替代羊水穿刺技术。　　未来分子诊断在医学领域最大的市场是肿瘤早期筛查，目前在国内的应用还相对不成熟，只能作为辅助诊断参考，如果成本降低，肿瘤标志物的特异性可以满足要求，肿瘤早筛的市场将超百亿。除此以外，遗传病个体化诊断、疾病预测应用、大众消费基因服务等市场随着技术的发展，在逐步打开，随着技术成熟和成本的降低，分子、基因这些词与人民大众的生活会息息相关。　　分子诊断市场小结：分子诊断常常被捆绑于精准诊疗，但是目前无论是产品性能、收费标准、政策支持、海量数据分析等都还无法支持真正意义的精准诊疗，仍然处于概念大于市场的阶段。能广泛应用与临床的产品需要具备如下特点：1.临床意义清晰 2.操作自动化，傻瓜化 3.成本可被接受。对于目前国内的公司，PCR试剂盒依然是分子诊断这块蛋糕最实际的应用产品，而大消费，大数据还有很长的路要走。既追前沿，又接地气，清醒分析在分子领域的各种新技术，才能准确判断该技术真正的临床价值。　　POCT市场良莠不齐，亟待规范化和标准化　　市场份额分散，行业增速快，新技术层出不穷。2014年POCT市场容量48亿，2011-2015年POCT复合增长率在15-20% 之间。POCT市场尚未成熟，各厂家市场份额较小，整体处于量多质劣的阶段。由于检测平台方法差异较大，同一检测项目有多种方法，参考范围难以界定，测量结果准确度难以保证，行业也无相关质量控制标准，将会较长时间保持混沌分散的现状。参考POCT国际巨头Alere的发展史，行业内的并购整合是最高效的发展业务的方式。相关标的有：基蛋生物：心标物已是细分领域的龙头，产品口碑和性能都得到市场认可，目前重点关注POCT质量控制，有望成为行业标准制定者。　　POCT不是产品或项目的分类，而是检验的分类　　POCT是Point-of-Care Testing，中文一般译成“床边检测”。NACB( NationalAcademy of Clinical Biochemistry ，美国国家临床生化科学院)对POCT的定义是——在接近病人治疗处，由未接受临床实验室学科训练的专业临床人员(professional)或者病人(self)进行的临床检验，是在传统、核心或中心实验室以外进行的一切检验 　　理论上，POCT只是一种检测平台，目前所有的IVD项目都可以实现POCT检测，但比较常见的有血糖、血气、血凝、传染病(病毒和细菌)、肝功能、肾功能、心脏标记物、肿瘤标记物等 　　POCT产品种类繁多，可有不同的分类的方法。　　1. 根据原理和平台可分为如下几个平台：　　干化学：单层试纸、多层涂膜。　　免疫：胶体金+免疫层析/渗滤，荧光+免疫层析，免疫比浊。　　电化学：电流法、电位法、电阻法、酶电极。　　化学发光：小型化化学发光。　　色谱：高效液相色谱。　　新技术：微流控、生物芯片等。　　2. 根据检测的项目可以分为：　　临床生化(肝功能、肾功能、血气、离子)、临床免疫(心脏标记物、药物检测)、血液(血球、血凝)、微生物(传染病、分子诊断)等，基本和中心实验室(core-lab)的分类一致 　　3. 根据如有无仪器(或定性/定量)：分为试剂条(无仪器)和仪器/试剂条配套，前者多为定性、后者多为定量 　　4. 根据应用场景分为专业市场和家用市场(OTC)：家用市场主要包括血糖，血压，妊娠等产品。专业市场主要在医院的检验科，临床科室，急诊，ICU，手术室等使用的各类产品。除此之外，POCT还可以应用于救灾，军事，医疗服务站，现场监督执法，食品安全控制，移动医疗等场景，其形式比起大型诊断设备更加灵活多样。　　POCT作为一种补充诊断的方式具有其自己的优势和劣势，与大型检验设备的主要异同如下所示：　　POCT作为一个相对门槛较低的市场，竞争尤为激烈，同时由于POCT市场难以对其质量进行规范化，无相关行业标准，所以中国市场普遍呈现出“乱花渐欲迷人眼的”的量多质劣的局面。POCT市场主要有如下特点：　　1.市场集中度低：POCT在整个IVD细分市场中除生化试剂外最易切入的市场，国内厂家规模普遍偏小，相对而言市场份额较大的厂家大多都有其特色产品，是该细分领域的佼佼者，比如特种蛋白的深圳国赛，心肌标志物的南京基蛋等。　　2.行业无统一标准：欧美成熟市场对POCT有明确的监管法令、临床上也有明确的使用规范，但中国医疗机构和监督管理机构目前对POCT产品还没有统一的管理规范。生化、免疫、血球都有相应的溯源体系，可以溯源至国际参考方法和参考物质，保证其结果的准确度。中国每年都会由卫生部临检中心组织室间质评活动，来保证不同实验室间的结果准确和互认。POCT由于种类繁多，方法差异较大，因此暂无统一的质量控制体系，其结果难以保证准确。　　3.国内检验科对POCT态度不一：中国医疗资源匮乏，公立大医院处于强势地位，POCT的作用同欧美医疗发达地区的作用是不一致的。不同级别的医院对POCT的态度不同：　　1)二甲以上主流医疗机构，资金雄厚，检验科设备多为进口品牌，常规检测为主，不需要POCT。临床科室使用POCT，就会减少检验科的收入，冲击检验科的利益，因此限制了POCT的广泛使用。对于临床科室来说定量/半定量的POCT产品临床意义大，而且用量很大。如能采取更合理的利益分成方式，比如由检验科集中管理仪器，临床科室外借，可能会推动POCT的发展。　　2)二甲以下的基层医院，检验科样本量少，技术水平相对低，大型设备的实用性差。因此检验科通常使用POCT产品顶替传统检验方法来做诊断。由于检测量小，产品分散，这块市场相对不受国际厂家和国内一流公司重视。　　POCT市场容量　　2014年中国POCT市场(不含血糖)约48亿人民币，市场主要集中在心肌、感染、特种蛋白、妊娠等领域。其中炎症、心脏标记物、血气、糖化血红蛋白、电解质的检测主要是定量检测，传染病、毒品、妊娠等主要是定性检测。　　POCT竞争格局：竞争厂家众多，规模较小，市场分散程度高　　国内有规模的POCT厂家不多，市场集中度很低。最主要的细分领域是血气、电解质，炎症，心标，传染病，糖化血红蛋白，合计约占整个POCT市场90%的份额。　　这5个主要的细分领域中，技术平台、销售渠道、市场格局、经营状况都差异较大。血气电解质的检测主要用在各种紧急状态，临床风险极高，对产品要求极高，被进口产品垄断，基于电化学平台，和其他产品不同。　　炎症和心脏标志物比较类似，通常以定量半定量方法检测，临床上也有技术成熟的国产产品在使用。传染病主要是定性检测，国内厂家主导地位，价格低，利润薄。这三类方法学类似，国产厂家都以免疫层析技术为基础。　　糖化血红蛋白国际主流方法是高效液相法，同其他细分市场技术平台不同。　　POCT除了部分细分市场，整体处于发展早期，龙头尚未出现　　POCT是高度活跃的IVD市场，竞争格局不稳定，还没有一家独大的局面，国内目前的技术水平较低，且无核心技术和专利保护，因此造成低水平技术外流严重，市场产品同质化严重。虽然短期内受中国临床现状和国内公司技术水平的制约，但行业发展和市场前景长期看好。同时POCT也是医疗器械进入家用市场的必经途径，潜力巨大。　　国内上市的POCT公司有三诺，鱼跃，万孚，理邦，乐普等厂家，其他有规模的活跃的未上市公司约有20家，如南京基蛋(已IPO披露)，武汉明德，深圳瑞莱，深圳国赛，深圳普门，北京热景，石家庄禾柏等。　　POCT经历从定性到定量的发展，未来质量控制标准将规范目前百家争鸣的格局　　未来POCT的发展将从定性到定量，一些延展性好的技术平台，如免疫荧光、微流控、生物芯片等为将来的发展方向。技术的发展由单一领域向多领域突破。因此技术先进，结果准确并且能够多项目延伸和兼容的平台具有良好的应用前景。　　目前临床应用最大的限制是产品质量和结果的准确性，因此细分领域的龙头，其性能已经过市场考验，能以明星产品为辐射点，渗透其他产品。南京基蛋2014年心肌产品销售额1.5亿，占市场大盘超过20%的份额，具备一定的市场口碑，长期看好。　　POCT市场小结：POCT作为临床科室一种重要检测方法，在国外已经广泛应用，由于中国利益分配和国产品牌质量的问题，开展不够广泛。整体市场份额较为分散，细分领域龙头规模也较小，由于不同POCT其方法平台差异较大，产业并购将会是快速扩张的高效方法。　　体外诊断(IVD)行业投资策略　　近年来越来越多的企业开始转型涉足大健康领域，市场意识到生老病死相关的行业将成为固若汤金的抗风险行业，不易受到经济景气度的影响，没有明显的周期性，经济低迷，物价通胀也不影响病人看病吃药。作为门槛相对较低的体外诊断行业受到市场的疯狂热捧，企业如过江之鲫涌入体外诊断行业，不断加入的竞争者打乱了市场规则，拉低竞争价格，多数厂家集中在中低端市场进行恶性价格战，对于行业发展，以及病人的安全都是极为不利的。　　随着监管机构逐步收紧行业法规和政策，一些手工作坊式的厂家将逐渐退出竞争，给那些真正以产品质量为核心追求的厂家创造了良好的竞争环境。大量的研发投入在短期内并不能见到明显成效，公司的业绩也不会有明显提高，但是内涵式的技术积累和沉淀将为企业的发展壮大保驾护航，也是未来企业安身立命的根本。“通常我们认为技术是被高估了，但长远看来 ，技术总是被低估了的”。　　长期看好的细分市场的投资机会：生化、发光、POCT。　　1、临床生化：临床生化200生产厂家，随着CFDA加强监管，优秀的国产品牌会加速整合市场份额，保持超越大盘的增速。相关上市公司：迈克生物、西陇科学。　　2、化学发光：作为容量增速双高的细分市场，国产替代刚刚拉开帷幕。装机量是保证封闭系统增速的前提条件，明星套餐是进入终端的敲门砖和未来安身立命的根本。相关上市公司：郑州安图、迈克生物、新产业。　　3、POCT： POCT市场作为大型中心实验室检测的有效补充，其发展尚不成熟，行业无标准，持续关注细分领域龙头公司和未来技术发展方向。相关上市公司：理邦仪器，万孚生物，乐普医疗。　　风险提示　　行业整合进度低于预期 行业短期估值过高。（全文完）　　推荐阅读：　　体外诊断行业深度研究报告（一）——国家政策偏好与国产品牌　　体外诊断行业深度研究报告（二）——2015年体外诊断全球588亿美金　　体外诊断行业深度研究报告（三）——各细分市场容量与增速

目的 使用ACQUITY UPLC® ／Xevo&trade G2 QTof质谱系统及MetaboLynx&trade XS应用管理软件，鉴定通过人肝微粒体体外孵育而获取的1 &mu M维拉帕米的代谢物。 背景 近年来，随着越来越多的一线药品因存在安全性顾虑而退出市场，人们对药品研发过程中的药物代谢和毒性研究给予了更多的关注。如今，在药物发现和研制阶段提早进行药物代谢研究的趋势已比较明显。普遍的做法是对母体药物进行体外代谢物研究，以便在药品开发早期迅速确定其弱点。 在药物发现阶段进行代谢物鉴定的一项挑战是：需要提供快速而通用的方法，并且该方法应足够灵敏，以使体外孵育研究可在低&mu M浓度水平下进行，从而使其更接近于化合物的体内作用情况。 一项典型的体外代谢研究还包括分析母体药物的代谢速率和途径。此类研究的理想分析方案需提供在模拟体内条件的底物浓度下对代谢物进行检测的分析速度和灵敏度。 利用与UPLC/MSE联用的Xevo G2 QTof质谱系统，体外代谢物研究可在低&mu M水平下进行，同时具有较好的速度、灵敏度和选择性。 图1. 人肝微粒体维拉帕米（1 &mu M）的孵育结果显示在MetaboLynx浏览器 中。 解决方案 将浓度为1 &mu M的维拉帕米与人肝微粒体在37° C下进行孵育，并分别在 0、15、30、60、120和 240分钟时加入等体积的冷乙腈终止反应。对样品进行离心，并取上清液直接进样。 【 技 术 概 要 】 采用沃特世ACQUITY UPLC® 系统，ACQUITY UPLC HSS T3色谱柱（1.7 &mu m、2.1 x 100 mm），进行色谱分离。流动相由0.1%甲酸水溶液（A）和乙腈（B）组成，进样量为5.0 &mu L。在ESI正离子模式下，使用Xevo G2 QTof质谱仪采用UPLC/MSE技术进行数据采集，这样一次进样即可同时获取母离子和产物离子的数据。 MetaboLynx XS应用管理软件用于进行数据挖掘，结果显示在MetaboLynx浏览器中（如图1所示）。产物离子信息同时进行处理，并显示在MetaboLynx浏览器中的碎片分析窗口内（图2）。通过对多个孵育时间点的样品进样分析，母体药物的清除曲线和代谢物的形成曲线可在同一次试验中同时获取（如图3所示）。 总结 这个应用表明：通过使用配备UPLC/MSE 和MetaboLynx XS工作流程的Xevo G2 QTof质谱系统，体外代谢物研究可在低浓度（&mu M）水平下进行，同时具有较好的速度、灵敏度和选择性。 Xevo G2 QTof系统及其创新型QuanTof&trade 和Engineered Simplicity&trade 技术，与ACQUITY UPLC系统实现了完美结合。它是目前最灵敏的台式oaTOF仪器，拥有1 ppm的准确质量测定能力，数据采集速度高达每秒20张光谱图。 通过采用UPLC/MSE 数据采集策略，再加上具有化学智能的MetaboLynx XS数据处理工作流程，只需进行一次液相色谱进样即可快速完成所有代谢物的鉴定工作。通过在多个时间点进样，可比较容易地获取低浓度（&mu M）孵育水平下目标药物的代谢速率和途径。因此，产能最大化的目标即可轻松实现。

扩散池法是执行半固体剂型制剂的体外释放测试（IVRT）可靠且有重复性的方法。美国药典 (USP) 半固体药品性能测试 (SEMISOLID DRUG PRODUCTS—PERFORMANCE TESTS) 收载有扩散池法的具体测定方法和要求。乳膏是用乳剂型基质制成的软膏剂，具有药物释放和穿透性能好、提高局部药物浓度、不妨碍皮肤正常功能等特点，是临床常用剂型。本文将分享使用扩散池法执行某乳膏制剂的体外释放测试案例，希望能给您带来帮助和启发。测试方法实验仪器：锐拓 RT800 自动取样透皮扩散系统装置：锐拓改良式Franz垂直扩散池温度：32±0.5℃介质：技术保密转速：600 RPM人工膜：技术保密上样量：~0.3g介质体积：30mL取样量/补液量：1mL扩散池孔口直径：15mm扩散池孔口面积：1.77cm 测试过程介质体积称量加入扩散池中的介质重量，并根据测试得到的介质密度，计算各个扩散池中加入的介质体积：根据USP 的要求，测试过程中的所有扩散池应具有相同的体积标称值，并且应测量每个扩散池的真实体积。虽然USP 并没有明确要求介质体积的误差范围，但我们建议介质体积误差应不超过1%。 上样量称重并记录样品装载环中乳膏上样量，并确定上样量均在正常范围之内。=根据USP ，扩散池法测试的样品量一般不小于0.2g。虽然样品的上样量并不参与累积释药量的计算，但超出正常范围的称量数据可以揭示可能发生的样品装载异常，例如有气泡残留在乳膏和滤膜之间。膜的种类半固体制剂体外释放应当选用合适的惰性和商业化的人工膜，常用的有：聚醚砜，醋酸纤维素，尼龙混合酯和聚四氟乙烯膜。其中醋酸纤维素是亲水膜，对有机溶剂不耐受。因此，当释放介质中含有有机溶剂时，另外三种膜是更好的选择。 自动取样根据USP 的要求，应在方法规定的取样时间±2 min范围内完成取样。RT800 自动取样透皮扩散系统，能够自动同时完成6个扩散池的取样，并不存在取样时间差的问题。 测试结果根据 USP ，计算在各个取样时间点每 1平方厘米孔口面积下的累积释药量（Cumulative Amount Released）： 6个测试样品在24小时的累积释药量的相对标准偏差（RSD）为1.53%，本测试的重复性良好。乳膏中药物的释放一般遵循 Higuch 公式，即药物的累积释药量与时间的平方根成正比。将 6 个测试样品在各个取样时间点的累积释药量与取样时间的平方根进行线性回归，得到回归方程和相关系数，并取其斜率值为释药速率常数。 结果讨论结果表明，扩散池法的精密度高，重现性好。可以适用于区分不同乳膏配方的差异，并为乳膏产品的配方开发提供有价值的体外释放度测定数据。得益于锐拓 RT800 自动取样透皮扩散系统的高精度自动化设计，有效地减少实验系统或手动操作引入的误差，让测试结果的重复性更加理想。

近年来，我国IVD产业以15%以上的年增速快速成长，2018年我国的体外诊断产品市场容量已达700亿元，成为整个医疗器械行业中增速最快的细分市场。但按全国人均计算，我国每人每年的体外诊断支出仅5美元左右，远低于发达国家平均25-30美元的水平，仍处于行业生命周期中的发展阶段。随着人们对健康事业关注增强、人口老龄化进程加剧、以及国家对医疗行业的相关政策的支持，健康中国建设的不断推进，预计在未来五年甚至更长的一段时间，我国IVD行业仍将处于快速发展的黄金时期。体外诊断仅耗费了3%的医疗资源，但是提供了临床诊断超过70%的信息，被称为医生的“眼睛”。今年中美贸易摩擦以来，以中兴、华为为首的通讯行业首当其冲，受到了很大的影响。这些前车之鉴也让许多体外诊断行业从业者开始思考一个问题：如果发达国家突然停供涉及体外诊断命脉的上游原材料和关键部件，我们的体外诊断产业会面临着什么样的压力？！体外诊断系统主要由诊断仪器和诊断试剂构成，然而无论是诊断仪器还是试剂来说，都存在着与通讯行业类似的核心元器件和原材料严重依赖进口的“卡脖子”情况。我国体外诊断试剂上游原材料市场容量预计将达60亿，再加上体外诊断仪器关键零部件（组件），总体市场容量将高达100亿元以上，但大量依赖进口的情况非常严重。对于常见的体外诊断仪器来说，其主要依赖进口的核心元器件包括：（1）单光子计数模块单光子计数模块是化学发光免疫分析的核心关键部件，用于对化学发光试剂所产生的微弱光子进行计数，目前国内年消耗量约一万个，单价在6000-10000元/个。目前国内只有深圳新产业生物和深圳迈瑞公司购买光电倍增管（价格约2000-2500元/个），自己研发电路来构成单光子计数模块，其它公司都需要对外采购，市场几乎全部被日本滨松公司所垄断。（2）凹面平像场光栅凹面平像场光栅是高端全自动生化分析仪的核心关键零件，用于后分光单色光的产生。目前国内生产高端全自动生化分析仪的厂家（深圳迈瑞、长春迪瑞、深圳新产业）都是使用日本岛津（SHIMADZU）的凹面平像场光栅。国内宁波源绿光电有限公司也实现了凹面平像场光栅的生产，但由于价格和质量的原因，并未获得国内主要生化分析仪的厂家的认可。（3）激光器激光器是流式细胞仪、流式颗粒荧光分析仪、数字PCR、高端五分类血液分析仪的重要关键部件，用于产生稳定且光斑窄细的光源，以便对检测对象进行照射或激发，从而形成检测信号。目前高端流式细胞仪等仪器都采用美国相干(Coherent)的产品，价格在3万-4万/个。国内苏州维林光电有限公司已经可以实现高性能激光器的生产，价格约在2万/个，仅有进口产品的一半左右，获得部分国内厂家的使用。（4）加样针加样针是高端全自动生化分析仪和全自动化学发光免疫分析仪的重要关键零件，用于吸取微量样品（最低1ul）到反应杯中。加样针是一系列设备的关键零部件，其质量直接影响仪器的整体性能指标。目前国产高端生化分析仪和化学发光分析仪的加样针全部依赖进口，加样针的进口供应商主要有日本伊藤制作所、日本高砂和瑞士UNIMED等。深圳万臣科技和深圳中科康森瑞特也在做加样针，但因为性能原因，目前还没有在国产高端仪器中得到应用。（5）柱塞泵柱塞泵是全自动生化分析仪、全自动化学发光免疫分析仪等体外诊断仪器的关键部件，主要用于吸取样品和试剂。目前国内高端体外诊断产品都选用美国IDEX公司的柱塞泵，价格在1500-2000/个。近几年深圳垦拓、深圳恒永达、东莞聚瑞公司都研发并量产出性能不错的柱塞泵，并在一些国内知名体外公司的一些产品中得到应用。（6）无阀柱塞泵无阀柱塞泵是全自动化学发光免疫分析仪的重要关键部件，主要用于将激发底物泵入反应杯。无阀柱塞泵的厂家主要是日本的IWAKI，价格2000元/个左右。去年东莞信浓公司研发出无阀柱塞泵，并在一些公司的产品中试用，但目前还没有大批量使用。（7）电磁阀电磁阀是全自动生化分析仪、全自动化学发光免疫分析仪、五分类血液分析仪的关键部件，主要用于液流的切换和通断，其性能好坏直接影响整机性能。目前高端产品的电磁阀主要还是进口品牌，主要有德国宝帝和日本SMC，价格500-1000/个。深圳垦拓最近几年进步很快，研发并量产的电磁阀在很多国内体外诊断公司的产品中得到批量应用。（8）鞘流池鞘流池是全自动五分类血液细胞分析仪、流式细胞仪、流式颗粒荧光分析仪的关键部件，主要用于产生鞘流和检测区域，每年需求量约为4万~5万个。目前主要依赖德国Hellma、日本Japan cell等进口供应。目前国内有光学器件加工公司相继投入到流动室的产品研发当中，其中已经实现量产的有福州高意科技、福州荣德光电科技等，前者与迈瑞公司独家合作开发，一般不销售给国内其他血球仪厂家；而福州荣德光电近两年才有产品出现，厂家使用均还处于样品验证阶段，并未批量使用。由于流动室的制程工艺从石英玻璃毛坯到成品涉及约几十道工序，多数关键工艺依赖于熟练的技工，因此制程稳定性差，不良率较高。目前国产产品的精度不如进口流动室，使得其一般只使用在低端五分类血球仪，不能使用到要求较高的中高端产品。体外诊断试剂中核心原材料对于进口依赖的情况与诊断设备相比有过之而无不及：（1）抗原和抗体主要用于各类免疫诊断，是最重要的体外诊断原料之一，广泛用于酶联免疫分析、化学发光免疫分析、胶体金侧向层析、荧光免疫侧向层析等检测平台，目前国内市场容量已经接近30亿。抗原和抗体国际先进企业包括Hytest，Medix, Meridian等。国内创新创业在这一领域极为活跃，许多新项目与国外的差距越来越小，但也应该看到目前自身免疫、高血压等大类的核心原料国内仍然无法自主生产，而且部分单体市场价值在1亿元以上的大宗抗体（如HbA1c、d二聚体、CKMM等）国内产品的质量仍无法达到临床应用的需求，几乎全部依赖进口。（2）酶/辅酶/酶底物广泛用于生化、免疫、分子、POCT、凝血、血糖等几乎所有的体外诊断子领域，是应用面最广泛的核心生物原料，目前国内的酶/辅酶/酶底物市场约20亿，主要由罗氏、东洋纺等进口品牌主导。酶制剂相关的产品技术门槛高，市场较为零散，国内各个细分领域发展不平衡，国内企业在RT-PCR分子诊断领域、凝血、血糖等大量使用酶的体外诊断领域的实力仍较薄弱。部分基础性原料如辣根过氧化物酶、抗坏血酸氧化酶等量大面广的基础性产品严重依赖进口，“卡脖子”现象极为严重。（3）磁微粒/微球/NC膜是磁微粒化学发光、胶乳免疫比浊、免疫荧光、液相芯片、核酸提取等过程的关键材料与反应载体。目前国内磁珠市场约2亿，胶乳微球约1亿，NC膜约2亿。这部分产品国内主流厂家几乎全部采用进口如Merck、GE、Thermo Fisher、JSR的产品。近年来，国内已有一些团队进行了相当深入的核心技术储备，但目前还没有形成大规模的销售，其生产工艺稳定性与品牌影响力还有待检验，总体国产化率仍然极低。试剂原材料和设备元器件在整个体外诊断产业链中居于重要的战略意义。它们是体外诊断技术创新的源头，下游临床应用技术的创新往往需要原材料层面进行支撑，因此想要掌握最先进的诊断技术，常常需要先掌握最先进的原料技术；其次，这些核心原料对于诊断系统的性能影响极大，核心原料的性能极限在很大程度上决定了体外诊断系统性能的上限，想要开发性能最强的诊断技术也经常需要高端的原料进行支撑。目前我国核心原料产业大量依赖进口，国外厂家处于垄断地位导致成本高居不下，严重影响了中国企业的国际竞争力。而且在贸易战的背景下，大量进口的核心原材料持续顺畅供应难以得到充分保障，严重影响了整个体外诊断行业的产业安全。仅拿辣根过氧化物酶这一种原料举例，该酶制剂的市场价值仅有数千万元人民币，但是却支撑了将近一半的生化诊断试剂以及大部分酶联免疫分析试剂及相当部分的磁微粒化学发光试剂，一旦这单一原料的进口供应不稳定，将直接导致国内体外诊断行业出现极大的波动，对下游数万亿的医学检验乃至整个医疗产业造成极大的影响。2017年罗氏诊断生命科学部原料部全球销售额近2.65亿瑞士法郎，约合17亿人民币，其中生化和免疫原料占到50%以上，分子诊断原料占到约30%。罗氏诊断也是较早进入到中国市场的国际公司之一，据统计2017年罗氏在中国IVD原料销售额超过2亿人民币，是中国诊断试剂生化酶原料市场份额最大者和市场领跑者。东洋纺健康医学部2017年度全球销售近357亿日元，约合20亿人民币。东洋纺在中国IVD市场产品以生化原料和大包装试剂为主，也在积极布局分子诊断原料市场，2017年总体原料销售近2亿人民币。BBI公司2017年全球销售额近4.6亿人民币，其中蛋白质和抗体相关产品销售额近4700万人民币，增长幅度为36.2%。此业务毛利率为41.6%。迈迪安生命科学部2016年全球销售额近5000万美金，其中中国市场贡献超过400万美金，增长62%，中国市场的高增长率也是未来迈迪安发展的关键。我国本土化的生物原材料上游活跃生产研发经营企业瀚海新酶、菲鹏生物、蓝园生物、阿匹斯、诺唯赞、海狸生物、百川飞虹、海肽生物、华美生物、中美歆新、探生生物、普泰生物、为度生物、英芮诚、珠海博美、爱博生、博奥森、隆基生物、科跃中楷、奥创生物、健乃喜、上海领潮、贤至生物、近岸科技、索莱尔博奥、万科隆、格瑞林等也有着不错的市场表现。我国的上游关键原材料行业近年来有了长足的发展，但仍存在如下显著的发展瓶颈：1) 起步晚，基础弱：国产体外诊断产业规模的形成也就二十年的时间，近十年发展尤为迅速，但关键原料和关键部件基本都是选用国外品牌，国内关键原料和关键部件是随着国内体外诊断产业发展跟随着发展的，有一定的滞后性。而且关键原料对于整个体外诊断产业来说属于上游，市场空间要小，因此进入这个领域的都是个人为主，公司规模普遍不大，研发能力欠强，产品质量不高，工艺稳定性不佳，这些都是一个产业从小到大发展的必经过程，也是目前需要正视的现状；2）品牌弱，市场推广难：体外诊断下游厂家在研发阶段，为保证产品质量，一般都是选用进口的关键原料和关键部件，另外体外诊断试剂的毛利率比较高，因此下游生产企业选用国产原料和部件动力不高。而对于已经研发完成的产品，如果要变更关键原料和关键部件，按照现在的医疗器械的管理条例需要重新注册或注册检验，因此只有在有很大的成本压力的情况下，下游厂家才有意愿去选用国产关键原料和关键部件，进一步造成国产化替代的成本较高。此外，国内大部分体外诊断试剂或仪器厂家对于国产原料歧视性对待，导致原料厂商处于弱势地位，即使在产品质量过关的情况下，也常常会面对客户过分的价格要求，导致难以获得合理的利润进一步发展壮大。体外诊断的核心原料产业是牵一发而动全身的战略领域，谁能在此领域获得发展或尽早布局，谁将是未来体外诊断发展的主载，且该领域的发展和进步既保证了体外诊断产品生产研发的战略安全，也很好的解决了“受制于人”和确保产品安全生产的“备胎”问题。认真面对这些问题，如何确保我们国家的体外诊断生产安全，在突发制约状况发生的情况下，我们能有很好的“备胎”计划，这就需要我们有很好的建议和进行深入的思考。对于我国本土化的上游原材料生产企业而言，需要更加系统且严谨地进行有效的质量控制，从原材料到最后的生产纯化及工艺都必须严格把关，做好体外诊断试剂、仪器生产的坚实后盾，共同推动我国体外诊断行业走上更加健康的发展道路。为此，需要本土化的原料供应商进一步的提升自身的创新能力与产品质量，不断增强自己的核心竞争力，这是获得长久发展的根本；其次，需要下游体外诊断试剂和仪器的生产企业要改变观念，一定要知道产品的质量是在迭代中提高的，任何一款产品都是在使用过程中发现问题并解决问题，在问题的不断的解决中持续提高产品品质，如果国产的下游生产企业不使用国产的原料和部件，那么我们国家的体外诊断产业就永远会耽心被国外“卡脖子”；再者，我们的资本和生产企业应重视和关注上游原材料的生产企业，要加大在这一领域的投入。这就如同我们国家的检验科不使用国产的体外诊断产品，就不可能成就我们国产的体外诊断产业发展一样。另外，下游厂家也不要一味的认为国产的就应该比进口便宜很多，不比进口便宜很多就不使用国产的，任何高质量的产品一定需要高投入的研发，靠低廉的价格就很难促进高质量产品的提升。观念不仅仅是从企业自身的经济角度看，而应该从整个行业和企业长久发展的角度去战略定位。为了促进关键原料和关键部件的发展，下游生产企业可以适当参股上游关键原料和关键部件的研发与生产公司，组成合作共赢的战略伙伴，进而推动和促进上游关键原材料的生产和研发。马克思在 100 多年前就告诉我们一条真理，“从来就没有什么救世主，也没有神仙皇帝”。因此我们有责任和义务去关心支持我们本土化的上游原材料的生产、研发和销售企业，以更高的角度和要求来帮助我们本土化的上游原材料生产研发经营企业不断的提升品质和规模，当然人类健康的事业要靠全人类的共同努力，我们不能排斥发达国家的先进技术和优越性能与品质的好产品，正因如此我们必须始终在短板领域保有创新和进取的勇气，只有这样才能不断的缩小差距，才能在更好的为人类健康事业发展和进步服务的同时，不断的发展强大自身。宋海波教授全国卫生产业企业管理协会副会长全国卫生产业企业管理协会医学检验产业分会会长中国分析测试协会标记免疫分析专业委员会副主任委员全国卫生产业企业管理协会实验医学分会秘书长中国医学装备协会检验医学分会学术委员会副主任委员全国医用临床检验实验室和体外诊断系统标准化技术委员会常务委员中国体外诊断网、体外诊断资讯网、《中国体外诊断产业发展蓝皮书》编委会主编《复合医学杂志》、《国际检验医学杂志》等杂志常务编委天津医科大学、吉林医药学院客座教授中国医疗器械政策研究与安全评价中心特聘研究员CACLP创始人

结直肠癌是最多发的癌症之一，病死率高居全球第二。目前，利用患者肿瘤组织构建的类器官模型已成为研究肿瘤发生分子机制的常用研究手段。多种肿瘤类器官已被成功构建，包括结直肠癌、乳腺癌、膀胱癌、前列腺癌、胃癌等。然而，这些研究大部分仅在大量细胞系综平均的水平评估了患者组织衍生的类器官的各种分子特征，如基因突变、基因组拷贝数变异以及基因表达等变化，并未在单细胞水平进行评估，从而无法系统地评估构建的类器官个体内部的肿瘤细胞异质性情况，特别是由于构建类器官的成功率常常不是很高，同时得到同一个患者的体内肿瘤单细胞组学数据以及在体外建成类器官后的配对单细胞组学数据非常困难。为了系统地评估结直肠癌类器官培养系统，解析类器官与对应的体内肿瘤上皮细胞之间的异同以及不同培养体系对类器官基因表达特征的影响，北京大学生物医学前沿创新中心（BIOPIC）汤富酬教授团队与北京大学第三医院普通外科付卫教授团队合作，对来自6名结直肠癌患者的体内肿瘤组织和癌旁正常组织，以及对它们进行体外培养建立的相应的类器官进行了高精度单细胞转录组测序，并结合全基因组甲基化测序、全基因组测序、全外显子组测序以及靶位点Sanger测序等，对两种常见结直肠类器官培养体系从转录组、基因组和DNA甲基化组三个层面进行了系统的比较和评估（图1）。该研究成果于2022年4月28日以“Systematic evaluation of colorectal cancer organoid system by single-cell RNA-Seq analysis”为题在线发表在 Genome Biology 上。图1 实验设计方案示意图该研究有以下3个主要发现：1、肿瘤组织来源的类器官能准确反映对应体内肿瘤上皮细胞（癌细胞）在基因表达、基因突变以及DNA甲基化等方面的关键特征。通过探索体内肿瘤特异性基因表达模式，该研究发现肿瘤来源的类器官高表达体内肿瘤上皮细胞（癌细胞）特异性表达的基因。并且，肿瘤组织来源的类器官也维持了体内肿瘤上皮细胞特异性的基因调控网络特征。另外，通过对全基因组（WGS）、全外显子组（WES）以及DNA甲基化组（PBAT）数据进行分析，该研究发现肿瘤类器官能非常好地维持体内肿瘤上皮细胞（癌细胞）在基因突变和DNA甲基化等方面的关键特征（图2）。这表明现有培养体系中的结直肠癌肿瘤类器官非常好地维持了对应患者体内癌细胞的关键生物学特征，因而使用肿瘤类器官筛选的癌症治疗候选药物应该对对应患者体内的癌细胞也会有类似的杀伤效果。现有的肿瘤类器官是肿瘤杀伤药物筛选的优秀平台。图2 体内外肿瘤细胞和正常肠上皮细胞的基因组拷贝数变异、DNA甲基化以及基因突变的比较2、癌旁正常组织来源的类器官在转录组水平上表现出部分肿瘤样特征，但保持正常的基因组和全局DNA甲基化组特征。首先该研究鉴定了体内肿瘤上皮细胞和癌旁正常肠上皮细胞的差异表达基因，并研究了这些差异基因在体外肿瘤类器官和正常肠上皮类器官的表达情况。结果显示，体外正常肠上皮类器官和肿瘤类器官均高表达体内肿瘤上皮细胞特异性表达的基因。为了进一步验证此结果，该研究对体内组织和体外类器官进行了肿瘤特异性表达基因CEACAM6的免疫荧光染色。与单细胞转录组数据一致，CEACAM6仅在体内肿瘤上皮细胞中高表达，而在体内癌旁正常肠上皮细胞中则不表达。然而，体外培养的肿瘤类器官和正常肠上皮类器官均高表达CEACAM6蛋白，此结果与单细胞转录组测序结果一致（图3）。该研究的癌旁正常组织都取自距离肿瘤组织边缘至少10厘米以外的区域，其正常组织内部混杂大量肿瘤细胞的可能性非常低，但为了进一步排除正常组织类器官有可能是混杂在癌旁正常组织中的肿瘤细胞体外扩增而导致这一现象，该研究进一步探究了体外肿瘤类器官和正常肠上皮类器官的基因突变和基因组拷贝数变异情况。结果显示只有肿瘤类器官呈现与对应患者体内肿瘤细胞相似的基因组拷贝数变异和基因突变，而正常肠上皮类器官的基因组与体内正常肠上皮细胞一致，没有肿瘤细胞特异性的基因突变和基因组拷贝数变异，从而排除了正常组织类器官起源于癌旁正常组织中混杂部分肿瘤上皮细胞的可能性。这些数据显示，在转录组和蛋白水平上，肿瘤上皮类器官和正常肠上皮类器官都表现出肿瘤样特征。这表明现有的培养体系使得正常肠上皮类器官也具有部分肿瘤细胞特征，因而用同一个患者得到的肿瘤类器官和癌旁正常肠上皮类器官进行配对药物筛选以筛选出特异性对肿瘤细胞有选择性杀伤效果（杀伤肿瘤类器官，但是不杀伤正常肠上皮类器官）的候选药物目前是无法实现的。图3 CEACAM6免疫染色荧光结果3、条件培养基在肿瘤类器官的长期培养方面优于化学成分确定培养基（分子培养基）。首先，该研究通过MKI67的表达情况对不同培养基中的细胞增殖情况进行了评估（图4）。在化学成分确定培养基（分子培养基）中，正常组织来源的类器官相比肿瘤来源的类器官具有更快的细胞增殖速度。而在条件培养基中，正常组织来源的类器官和肿瘤来源的类器官的细胞增殖速度相当。这说明化学成分确定培养基（分子培养基）更有利于正常肠上皮细胞的生长，而条件培养基对正常肠上皮细胞和肿瘤上皮细胞（癌细胞）的生长没有明显偏好性。而这一特点通过线粒体突变在不同培养基中培养的癌细胞的谱系追踪得到了进一步验证。图4 体内组织以及体外两种培养基中的类器官细胞表达MKI67的比例此外，该研究结果表明，条件培养基比化学成分确定培养基（分子培养基）更能真实地反映对应体内肿瘤上皮细胞（癌细胞）与正常肠上皮细胞的差异。与体内相应的癌细胞相似，在条件培养基中培养的肿瘤类器官呈现肠上皮干祖细胞标志基因OLFM4高表达和肠上皮分化成熟标志基因CA2低表达的特征，正常组织类器官呈现相反的OLFM4低表达和CA2高表达的模式（图5）。然而，在化学成分确定培养基（分子培养基）中，无论是正常组织类器官还是肿瘤类器官都具有相似的OLFM4高表达和CA2低表达的模式，无法准确模拟对应体内不同类型上皮细胞基因表达的不同特征。这表明现有的两种培养体系对维持对应体内肿瘤细胞关键生物学特征都有效，但是条件培养基要优于化学成分确定培养基（分子培养基），因而条件培养基是基于类器官的肿瘤发生分子机制研究和药物筛选的首选培养体系。图5 不同条件下的肿瘤细胞和正常上皮细胞的CA2和OLFM4的表达综上所述，该项研究对结直肠癌体内肿瘤组织、体内癌旁正常组织，以及配对的在两种不同培养体系中建立的肿瘤类器官、癌旁正常组织类器官进行了高精度单细胞转录组分析，并结合全基因组测序、全外显子组测序、DNA甲基化组测序以及靶位点Sanger测序的结果，系统地评估了类器官模型在研究结直肠癌肿瘤发生分子机制上的可靠性和局限性。该研究发现，现有的培养体系中的肿瘤类器官非常好地维持了对应结直肠癌患者体内癌细胞的关键生物学特征，现有的肿瘤类器官是肿瘤发生分子机制研究以及肿瘤杀伤药物筛选的优越平台。现有的培养体系使得正常肠上皮类器官也具有部分肿瘤细胞特征，因而无法用同一个患者得到的肿瘤类器官和正常肠上皮类器官进行配对筛选，以便得到对肿瘤细胞有选择性杀伤效果的候选药物。现有的两种培养体系对维持结直肠癌肿瘤细胞关键生物学特征都有效，但是条件培养基要优于化学成分确定培养基（分子培养基），因而条件培养基是结直肠癌肿瘤发生分子机制研究和药物筛选的首选培养体系。

p dir=" ltr" style=" text-indent: 2em line-height: 1.5em text-align: justify " 近日，2019新型冠状病毒(2019-nCoV)的疫情进展牵动着公众的心。截至1月20日，境内累计报告新型冠状病毒感染的肺炎病例224例，确诊病例218例，其中武汉累计感染198例，死亡4例。除武汉之外，北京、广东、上海等地也纷纷出现确诊病例。 /p p dir=" ltr" style=" text-indent: 2em line-height: 1.5em text-align: justify " 随着疫情的进展，股市也受到了明显的波及。餐饮酒店板块大跌，而医药制造板块领涨行业，同时随着多家体外诊断公司宣布研制出相关检测试剂盒，其股价也应声大涨。 /p p style=" text-align: center" img style=" width: 600px height: 184px " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/202001/uepic/1f708786-ec9f-4812-a9d7-f5e1baf82a51.jpg" title=" 微信图片_20200121124707.png" width=" 600" height=" 184" border=" 0" vspace=" 0" alt=" 微信图片_20200121124707.png" / /p p style=" text-align: center" img style=" width: 600px height: 197px " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/202001/uepic/9dfe458e-f9a6-4bea-875e-846cd3d64fbf.jpg" title=" 微信图片_20200121124714.png" width=" 600" height=" 197" border=" 0" vspace=" 0" alt=" 微信图片_20200121124714.png" / /p p dir=" ltr" style=" text-indent: 2em line-height: 1.5em text-align: justify " 1月20日，科华生物在互动平台表示，公司控股的天隆公司已向全国多个地区的疾控中心供应其研发生产的冠状病毒检测试剂盒。随着公告发布，科华生物股票大涨，21日，开盘即涨停。 /p p style=" text-align: center" img style=" max-width: 100% max-height: 100% width: 600px height: 229px " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/202001/uepic/31fe03b6-52a2-4040-aaa8-2022dc60919e.jpg" title=" 无标题.png" alt=" 无标题.png" width=" 600" height=" 229" border=" 0" vspace=" 0" / /p p style=" text-indent: 2em " span style=" text-align: justify text-indent: 2em " 1月14日，国内基因测序龙头深圳华大基因也表示，其下属子公司深圳华大因源医药科技有限公司紧急组织科研及生产力量，第一时间研发成功了新型冠状病毒核酸检测试剂盒，能够有效提供给各级疾控部门和医疗机构检测使用。随着大众对疫情的关注，20、21日华大基因也涨幅大增。 /span /p p style=" text-indent: 2em " span style=" text-align: justify text-indent: 2em " /span /p p style=" text-align: center" img style=" max-width: 100% max-height: 100% width: 600px height: 237px " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/202001/uepic/6f3299cb-94c6-4429-9e24-0bc42629a94c.jpg" title=" 微信图片_20200121124719.png" alt=" 微信图片_20200121124719.png" width=" 600" height=" 237" border=" 0" vspace=" 0" / /p p dir=" ltr" style=" text-indent: 2em line-height: 1.5em text-align: justify " 此外，硕世生物也公告，针对武汉新型冠状病毒引发的疫情，公司基于荧光PCR的技术于2020年1月13开发了新型冠状病毒核酸检测试剂盒以及冠状病毒通用型核酸检测试剂盒，上述产品仅用于对新型冠状病毒以及其他冠状病毒的检测，不用于治疗。上述产品仅为科研类产品，无须取得产品注册证。而20、21日两天，科创板股票硕世生物均以20%的涨幅强势涨停。 /p p style=" text-align: center" img style=" max-width: 100% max-height: 100% width: 600px height: 209px " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/202001/uepic/71012bd8-6b41-476c-aa88-0e3a5f805a65.jpg" title=" 微信图片_20200121124723.png" alt=" 微信图片_20200121124723.png" width=" 600" height=" 209" border=" 0" vspace=" 0" / /p p dir=" ltr" style=" text-indent: 2em line-height: 1.5em text-align: justify " 达安基因也指出，目前公司针对新型冠状病毒研发出了核酸试剂盒，但尚未拿到正式注册资质，目前已研发出相关产品的企业，均尚未拿到正式的注册资质。随着消息曝出，达安基因也在20、21日连续两天涨停。 /p p style=" text-align: center" img style=" max-width: 100% max-height: 100% width: 600px height: 232px " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/202001/uepic/98ef04ae-3126-41a0-91fb-544a862a8ee5.jpg" title=" 微信图片_20200121124728.png" alt=" 微信图片_20200121124728.png" width=" 600" height=" 232" border=" 0" vspace=" 0" / /p p dir=" ltr" br/ /p

滴眼液是目前临床上治疗眼部疾病最常用的剂型，但会很快从眼表面流失，其药物生物利用度通常小于5%。而使用原位凝胶作为眼用载药系统，则可以延长药物在眼部的滞留时间、降低给药频率、提高生物利用度，达到缓释长效的目的。原位凝胶在体外环境下为液体状态，给药后由于受到温度、pH 值、离子强度等影响，在用药部位发生相转变，由液态转化形成非化学交联半固体凝胶，可分为温度敏感型、pH 敏感型和离子敏感型。近年来，眼用凝胶在眼部给药系统中的应用受到国内外药物研究者的高度重视。但是由于本身剂型的特殊性，如何有效地进行眼用凝胶的体外释放度研究一直是个技术难题。本文将分享使用锐拓RT7流池法溶出系统研究眼用凝胶的体外释放度的案例，希望能给您带来帮助和启发。实验方法流池法（USP Apparatus 4)溶出系统：锐拓RT7流池法溶出系统流通池：22.6mm 内径 药典标准流通池测试参数：技术保密取样时间点：5，10，20，30，60，90，120，180，240分钟实验结果下图为某眼用凝胶两个不同生产工艺批次（Sample 1 和 Sample 2）的体外释放度曲线，测试结果取多组平行测试数据的平均值。 测试结果重复性良好，Sample 1 和 Sample 2 最终溶出率的相对标准偏差分别为：0.66%和0.88%。另外，测试结果显示，本流通池测试方法和条件能够区分不同生产工艺批次之间的释放度差异。我们可以明显地观察到，Sample 2 的释放速度比Sample 1 快。结果讨论眼用原位凝胶制剂在室温条件下是呈液体状态，用药后在眼部发生相转变成非化学交联半固体凝胶，并持续缓慢释放主药成分。所以，在进行体外释放度测定时如何对液体进行上样，如何确保液体状态的样品能够完整地转变成半固体凝胶，如何让半固体凝胶状的样品在更加平缓更加近似人体的环境中释放，如何真实地反映样品的缓慢释放过程，这些都是眼用凝胶体外释放度测定方法开发时需要考虑的。随着流池法的研究深入和逐步成熟，我们可以利用流池法来研究越来越多类似眼用凝胶这些特殊剂型的体外释放度。而得益于流池法的优势，我们可以摆脱传统溶出方法的束缚，让体外释放度测定更加满足药物研发者的对测试结果

‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍凝胶贴膏是指原料药物与亲水性适宜的基质混合后铺设在背衬材料上制成的贴膏剂。凝胶贴膏具有含水量较高、透气性较好、载药量大、吸收效率高、无异味、皮肤刺激性小等优点，更易被患者和临床医生所接受，已成为经皮给药系统发展的热门方向之一。凝胶膏剂通常采用高分子材料为骨架材料，再加入交联剂、保湿剂、填充剂以及透皮促渗剂等形成具有一定粘度的假塑性流体。在使用时，药物成分会从骨架材料中释放出来并到达皮肤表面，进而经过表皮进入血液循环发挥作用。所以，凝胶膏剂的药物成分的释放速率和透皮吸收速率将直接影响其临床疗效，是评价凝胶膏剂的重要质量指标。凝胶膏剂的体外释放测试（IVRT）和体外透皮测试（IVPT）一般会使用Franz垂直扩散池法。本文将分享某凝胶膏剂的体外释放测试案例，希望能给您带来帮助和启发。‍‍实验方法‍实验仪器：锐拓RT800自动取样透皮扩散系统‍‍装置：锐拓改良式Franz垂直扩散池温度：32 ± 0.5℃介质：技术保密转速：300 RPM介质体积：40 mL取样量/补液量：1 mL凝胶膏剂直径：16 mm筛选滤膜‍‍凝胶膏剂的体外释放测试一般会选择合适的惰性和商业化的人工膜。待测样品在不同滤膜的透过速率可能不同。在进行方法开发时，应充分考察滤膜对样品的释放速率的影响。‍下图展示了在滤膜筛选过程中，凝胶膏剂样品在其中三款滤膜下的体外释放测试结果。综合考量方法开发过程中的其他因素后，决定使用滤膜A作为测试滤膜。‍实验结果通过前期的方法开发，上样量、滤膜、介质、介质体积、转速等关键参数已经确定。并在后续阶段，对测试方法的准确度、重复性和区分力等关键指标进行了验证。按照已经制定的方法，对凝胶膏剂样品进行体外释放测试。然后，根据 USP测试结果如下图所示，累积释药量曲线的横坐标为时间的平方根。凝胶膏剂样品的释放一般遵循 Higuch 公式，即药物的累积释药量与时间的平方根成正比。将 6 个测试样品在各个取样时间点的累积释药量与取样时间的平方根进行线性回归，得到回归方程和相关系数，并取其斜率值为释药速率常数。结果讨论结果表明，Franz垂直扩散池法的精密度高，重现性好。可适用于凝胶膏剂的体外释放测试，为乳膏产品的配方开发提供有价值的体外释放度测定数据。得益于锐拓 RT800 自动取样透皮扩散系统的高精度自动化设计，有效地减少实验系统或手动操作引入的误差，让测试结果的重复性更加理想。‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍

体外诊断，在人体之外对血液、尿液进行诊断，为医生提供相应的依据。　　有人认为，IVD 的数据量在医疗整个行业里数据量占首位，是一个非常好的细分领域，市场非常大，未来空间也非常大。对于创业者，这块将是非常不错的选择!　　也有人认为，IVD 已经是个红海市场，非常难做。　　究竟如何，我们且看看来自学界的深圳大学生物工程系张会生教授和来自创业界的深圳普门科技有限公司合伙人曾映的想法。　　1. IVD 创业的突破点在哪儿　　如果你聚焦在临床需求的某一点，觉得现有的技术并不能很好的满足临床需求，沉下心来，把这个技术做好，你就可以创业。我觉得 IVD 这个行业，比较适合个人创业。　　深圳大学生物工程系张会生教授这么总结 IVD 的创业机会。当初深圳国赛公司的成功，很大程度上是因为他们公司的 CRP(C 反应蛋白)，比血细胞的敏感性和特异性都好，可以更好的鉴别病毒与细菌。另一个例子是深圳海得威生物公司，他们用碳 13/碳 14 来检测人体胃里面的幽门螺旋杆菌，也让公司取得了巨大的成功。　　另外，深圳普门科技有限公司曾映老师认为，IVD 产业链很复杂，会细分成很多小市场，免疫分析就分为仪器和试剂。从试剂角度来看，它的前端也是令人眼前一亮的，我国在这块和国外的差距可能不只 5-10 年。我们可以看到有些企业已经在做这些事情，相信这些对他们来说也是非常好的机会。　　2. IVD 的细分市场会怎样发展?　　IVD 在 2014 年大概有 430 亿的市场，其中生化和免疫加起来就达到近50% 份额，两者的份额不相上下。曾映老师补充到，血液诊断分支和现在很热门的基因测试也各占一部分市场，还有微生物分析等。毫无疑问这个市场在快速地发展。　　整个 IVD 领域有很多不同的细分市场，如果把他们当一个公司来看，有很多过气的产品，有些正在当打的产品(比如生化)，还有的在快速发展(比如免疫)，还有一些是新兴的、朝阳的、挑战未来的(比如基因)。　　2013 年罗氏制药(Roche)单免疫分析这条产品线一年的营收就是 27 亿瑞士法郎，占整个免疫市场价值 1/4。在这么高的占有率情况下，罗氏免疫分析当年还以 14% 的速度在增长，应该说发展速度非常快。　　3. 关于分子诊断、POCT、微流控的讨论　　分子诊断这两年非常火热。「体外诊断的创新点在于分子诊断。」张会生教授说。分子诊断投资比较火，正是因为它区别于基因测序，是针对特定的靶点。虽然分子诊断的市场比较小(中国有大概 20 亿的市场)，但比较适合个人创业，而且以后可能涉及分配编码收费的问题，可以考虑当作投资。　　POCT(point-of-care testing，即时检验)现在也是比较热。张会生教授将 POCT 分为 SMA 单机自动化、SWA 血清工作站、TLA 全实验室自动化三个层次，国内现在是取第二个层次。他认为 POCT 创业还是有机会的，主要在于找到更好的临床需求的应用，一个是标质物，第二个是更好的方法(比如对于PCT(降钙素原)，如果能用 POCT 的方法测，又能测得准)。　　微流控有几个非常成功的应用产品，比如 i-STAT 血气分析仪，美国 BioTek 免疫荧光，用微流控技术做心脏的 4 个标志物，同时做检测。利用微流控比较好实现 POCT 的技术，分子诊断的 PCR(Polymerase Chain Reaction 聚合酶链式反应)、Digital PCR，等等。现在研究比较热的是液体微流控(Droplet Microfluidics)。如果想做高通量，使用液体微流控，因为生化样本是在反应堆里，把样本放在液滴(drop)里，只要后面的检测手段足够的灵敏，流动控制也可以做好的话，就可以实现高通量。总之，微流控现在非常热!　　4. 未来第三方实验室会成为主流么?　　曾映老师认为，第三方实验室的整个方向是好的。如果将来我们国家还是大型的三甲医院占据绝大多数的话，他估摸第三方是有发展瓶径的，因为大家在分利益的时候产生了矛盾。但我们同样看到，在中国当前不是非常建全的环境下，也有一些医疗公司做得不错，比如一家上市公司——迪安诊断。目前，迪安诊断已经在全国建立了 12 家连锁化的「独立医学检验实验室」，为全国 3000 余家医疗机构提供医学诊断服务。相信随着中国医疗体制的改进，迪安诊断的医疗服务模式会得到更好的发展。　　从另外一个角度看，第三方实验室还是有一些机会的，中国现在体外诊断的项目总共是 1102 项，美国差不多有 4000 项，中国还有 3000 种医疗项目没有落地，没有到政府的收费目录里面。我觉得第三方可以做得好的话，会有机会的。

p 　　近日，中国“大检验概念”创立者、全国卫生产业企业管理协会医学检验产业分会会长宋海波教授就行业普遍关注的两票制、POCT技术和产业、区域临床检验中心、医联体、实验室打包、IVD分类、检验科运营模式、国产化学发光平台、CFDA免于临床试验的试剂类别等问题，进行线上分享，为体外诊断行业的同仁答疑解惑。今天，我们根据分享内容，推出第四部分，与大家重温精彩。 /p p style=" text-align: center " img title=" 001.jpg" src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201801/insimg/ed50079a-f44a-4c3c-8527-330278881a15.jpg" / /p p style=" text-align: center " strong 全国卫生产业企业管理协会医学检验产业分会会长 宋海波 /strong /p p 　　在新医改政策的大背景下，传统的商业模式或受到彻底的挑战和重构，各种供需关系发生着翻天覆地的变化，体外诊断产业也迎来了30年未有之变局和新时代。当今，体外诊断产业的快速发展和新的市场环境变化以及竞争新模式的产生，无一都会对我们的变革思维和应对能力提出更高的要求，正如现代管理学之父德鲁克所言，企业之间的竞争不是产品的竞争，而是商业模式之间的竞争。 /p p strong 　　一、区域检验中心建设 /strong /p p 　　区域检验中心建设是践行分级诊疗政策和完善医疗服务保障体系的重大举措，从政府层面来讲，区域检验中心的建设可以很好地解决政府现有医疗资源合理配置和有效重组并减少财政投入的问题。 /p p 　　比如一个区10家医院，原来每家医院都要社检验科，检验科都要配置相应的人员和设备，无形当中就会因为重复建设而造成资源浪费和财政投入的增加 如果以行政区划为单位设立区域检验中心，将辖区医院检验业务外包给第三方检验机构或由政府出面牵头建立以政府为主导的区域检验中心。 /p p 　　这样以来，10家医院共享一个检验中心，既减少了政府投入，又节省了人力资源，同时检验结果又能做到三统一和结果互认，而实验室的整体建设和检验结果的互认对保证分级诊疗和医疗体建设又能带来非常大的益处。 /p p 　　当前，虽然政府层面在区域检验中心建设方面已经开始付诸行动，但是在实际执行的过程当中，由于原有医疗资源的分布情况，每个地区的推进程度都不尽相同。 /p p 　　三甲医院等大型医疗机构集中的大中城市，因为医疗资源相对富裕，再加上患者比较集中，首先要解决的是诊疗周转率的问题，在这种情况下，区域检验中心的建设则需要一个相对舒缓和渐变的过程，尚需要一段路要走，因为三甲医院本身就是学术中心、专业中心和技术中心。 /p p 　　而在经济欠发达和相对落后及偏远的贫困地区，因为医疗资源的限制及地方政府财政的相对乏力，再加上老百姓实实在在的看病贵、看病难和医疗水平本身不高等问题，区域检验中心的建设步伐就会快一些。 /p p 　　通过区域检验中心的建设，将会降低医疗机构运营成本，减少政府财政投入，实现检验结果互认，使现有的医疗资源通过整合发挥更加积极的作用，这一切都全面符合有关医联体建设的医改精神。就全国范围来看，关于区域检验中心的建设还停留在认识层面和顶层设计。 /p p 　　宋海波认为，在区域检验中心的建设上，实际文件的执行和可操作的执行文件尚待出台。 区域检验中心的建设对体外诊断产业集成化管理和服务提出了更高的要求，在方法统一、标准统一、结果统一的前提下进而达到检验结果的互认，这样无疑对已服务于大医院和中心医院的系统化打包的物流企业和经营企业是最大的利好，普通的服务于基层医院的经营企业将会受到一定影响。 /p p strong 　　二、医联体建设 /strong /p p 　　国务院办公厅印发的《关于推进医疗联合体建设和发展的指导意见》中指出，医联体通常由一家三级医院与多家二级医院和社区卫生服务中心组成，在一定的区域范围内开展医疗服务工作。医联体从根本上讲就是通过医疗集团、医疗共同体、专科联盟、远程医疗等形式建设成得的诊疗利益共同体、专家共享共同体和社会责任共同体、业务发展共同体，进而保证分级诊疗制度的顺利实施。目前，医联体改革已经在全国321个城市全面试行。 /p p 　　医联体建设是解决分级诊疗的重要路径，也是真正实现分级诊疗的重要保障。过去单独谈分级诊疗就像纸上谈兵，在实际生活中，稍微有一些社会地位和条件的人都愿意去大医院看病，很少去社区卫生服务中心或基层医院。医联体建设彻底打破了大、中、小各级医疗卫生机构原有的运营模式，实现了医疗资源、专家资源、基础检查和所有的医疗服务资源共享，使医生流动起来，通过医疗设备使用率的提升，把各种社会资源进行合理配置，进而保证了分级诊疗制度的顺利推进。 /p p 　　比如一家三甲医院的专家，星期一、三、五在院本部专家门诊坐诊，星期二、四、六就可以到医联体内部的基层单位去坐诊，再加上检验功能的中心化，大部分基层患者就没有必要再到大医院就诊，就近就能享受大医院的服务，这样就解决了医疗当中出现的一些卫生资源和技术资源配置不合理的问题。 /p p 　　医联体建设的核心是通过人、才、物的统一管理和整体规划，进行有效的资源配置和整合，进而全面提高医院的服务能力和服务水平。一旦真正意义上的人、财、物共管的医联体建成，将对体外诊断流通企业和产品带来深刻的影响。医联体会通过集中采购使质优价廉的产品通过内部运营管理系统下沉，这对原来服务于基层医院的经营企业就会产生负面影响，而对原来服务于大医院和中心医院的经营企业带来利好。因为医联体是大的医院联合小的医院，因此大医院的话语权要远远大于被联合的小医院，势必大的医院会向已经合作的较为有实力的经营企业惯性合作，而向基层医院供货的经营企业将会失去以往的合作医院，然后医联体龙头医院会把集中采购的产品再逐级发放到基层医院。 /p p 　　医联体建设是医改向纵深推进的国家战略，人、财、物有效集中管理。医联体一旦建成，那么医联体实际上就会成为一个有机整体，这样势必会形成一个运营良好的机制，以龙头医院挂帅的集中采购就成必然，体外诊断经营企业就会面临巨大的挑战和考验。原有体外诊断经营企业的市场格局就将被彻底打破，这非常有利于作为医联体中骨干医院供应商的业务拓展，而不利于基层供应商的业务。 /p p 　　宋海波认为，在变革的年代，我们必须顺应新形势，以改革思维和创新模式，正确面对改革中出现的各种问题，只有这样，我们的体外诊断产业才能健康发展、不断进步并一路前行。我们必须以改革的心路去应对改革，用创新去应对创新。 /p

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四川沃文特生物工程股份有限公司（简称：“沃文特生物”）日前IPO过会，准备在深交所创业板上市。沃文特生物计划募资5.3亿元，其中，1.97亿元用于体外诊断仪器及试剂研发中心建设项目，8494.2万元用于体外诊断试剂生产基地建设项目（二期），9940万元用于营销网络及信息化系统建设项目，1.5亿元用于补充流动资金。上半年营收2.69亿沃文特生物的主营业务为从事体外诊断仪器、试剂和耗材的研发、生产和销售及非自产体外诊断产品的代理业务，是一家致力于为医学检验提供自动化检验解决方案和诊断产品的企业。招股书显示，沃文特生物2019年、2020年、2021年营收分别为3.87亿元、3.79亿元、4.79亿元；净利分别为6648.94万元、5323万元、7584.9万元；扣非后净利分别为6635.69万元、5610.67万元、6873万元。沃文特生物2022年上半年营收为2.69亿元，净利为3141.68万元，扣非后净利为3158.9万元。养老基金是股东沃文特生物的实际控制人为张其胜、杨龙贤、唐前成，合计直接持有沃文特生物77.68%的股权，并通过成都恒冠间接控制7.45%的股权，张其胜、杨龙贤、唐前成合计控制85.13%的股份。张其胜、杨龙贤和唐前成为发行人共同创始人，为保持长期稳定发展和重大事项决策一致性，上述三人已签署《一致行动协议》及《关于之补充协议》，约定各方为一致行动人。张其胜、杨龙贤和唐前成分别直接持有沃文特生物33.17%、22.25%和22.25%的股份，张其胜通过成都恒冠间接控制沃文特生物7.45%的股份，三人合计控制85.13%的股份。张其胜，1979年12月出生，大专学历。2003年至2006年，就职于迈克生物 股份有限公司销售部。2006年10月至2020年8月，任柯尼特执行董事兼总经理。2020年8月至2021年11月，任沃文特总经理。2021年11月至今任沃文特总裁。2011年6月至今，任沃文特技术监事。2014年3月至今，任澳拓美信监事。2020年8月至今，任沃文特董事长。杨龙贤，1980年10月出生，本科学历，2003年至2006年，就职于迈克生物 股份有限公司售后技术部。2006年10月至2011年6月，任柯尼特副总经理。2020年8月至2021年11月，任沃文特副总经理。2021年11月至今任沃文特副总裁。2011年6月至今，任沃文特技术执行董事兼总经理。2020年8月至今，任沃文特董事。唐前成，1982年6月出生，大专学历。2001年至2006年，就职于迈克生物 股份有限公司销售部。2006年10月至2014年3月，任柯尼特副总经理。2020年8月至2021年11月，任沃文特副总经理。2021年11月至今任沃文特副总裁。2014年3月至今，任澳拓美信执行董事兼总经理。2020年8月至今，任沃文特董事。养老基金持股为4.19%，文琴持股为1.86%，苏州金阖持股为1.6%，胡波持股为1.4%，岳思嘉持股为1.21%，广发信德持股为1.07%；邓志武持股为0.84%，徐建、段元安、陈功台分别持股为0.47%，胡强持股为0.37%，李洪丽、雷蕾、廖军、陈正辉、陆波分别持股为0.19%。IPO后，张其胜持股为24.88%，杨龙贤、唐前成分别持股为16.69%，成都恒冠持股为5.59%，养老基金持股为3.14%；文琴持股为1.4%，苏州金阖持股为1.2%，胡波持股为1.05%，岳思嘉持股为0.91%，广发信德持股为0.8%；邓志武持股为0.63%，徐建、段元安、陈功台分别持股为0.35%，胡强持股为0.28%，李洪丽、雷蕾、廖军、陈正辉、陆波分别持股为0.14%。

王家海教授在过去十多年，对核酸探针进行了系统的探索，开发了一系列基于核酸纳米结构或者G-quadruplex为主题的核酸传感器，开发了生物芯片新的修饰方法，设计了一种的Insertion Approach，极大地提高了传感器电信号重现性，2021年王家海团队构建了以三维核酸纳米结构为信号传导载体的纳米孔传感器。团队另外一个方向纳米孔单分子计数器和整流器平台的发展，也充分得益于我们在功能核酸探针上所开展的系统性工作。体外诊断，尤其是分子诊断离不开对探针的设计。在功能化核酸探针的优化和设计上，我们做出了一系列有特色的工作。运用核酸四链体（G-quadruplex）构建了探测各种离子，小分子的高灵敏，高选择性的生物化学传感器，并被国际刊物邀请撰写综述。为纳米孔的可控功能化，选择性识别打下了坚实的基础。最终优化设计的核酸探针需要参考如下标准：更好的检测限，选择性，更高的稳定性，更稳更强的信号放大系统和更好的实验信号重现性。我们设计的能结合荧光分子的G-quadruplex能对铜离子，钾离子和毒素小分子灵敏探测（G-quadruplex facilitated turn off fluorescent chemosensor for selective detection of copper ion. Chem. Commun., 2010, 46, 7385-7387. Qin Haixia，Ren Jiangtao，Wang Jiahai*，Wang Erkang*；G-quadruplex-modulated fluorescence detection of potassium ion in the presence of 3500-fold excess of sodium ion , Anal. Chem., 2010, 82 (19), pp 8356–8360. Qin Haixia，Ren Jiangtao，Wang Jiahai*，Wang Erkang*.；图 1.四链体核酸高灵敏检测K离子图 2.四链体核酸高灵敏检测Cu离子PVP-coated Graphene oxide for Selective Determination of Ochratoxin A via Quenching Fluorescence of Free Aptamer，Biosensor and Bioelectronics, 2011, 26, 3494-3499. Sheng LinFeng, Ren Jiangtao, Miao Yuqing, JiaHai Wang* Erkang Wang*.）。其中对真菌毒素小分子OTA的检测，他引已经超过100多次，对钾离子的探测选择性达到3500倍，他引超过50多次。后续的工作中，可以探索用纳米孔结合这些探针进行检测。图 3. 对真菌毒素小分子OTA的检测可以预期的是修饰适配体的纳米孔可以结合离子整流区分手型多肽（Enantioselective and label-free detection of oligopeptide via fluorescent indicator displacement” Biosensor and Bioelectronics, 2012, 35, 401-406. Ren Jiangtao, Jiahai Wang*, Jin Wang*, Nathan W. Luedtke, Erkang Wang*.）图 4. 手性多肽的检测设计了劈开的G-quadruplex探针对病毒核酸小片段进行了探测，并对其机理做了详细的阐述（Label-Free Detection of Nucleic Acids by Turn-ON and Turn-OFF G-Quadruplex Mediated Fluorescence. Analytical and Bioanalytical Chemistry, 2011, 399:2763-2770. Ren Jiangtao, Qin Haixia, Wang Jiahai*， Luedtke, Nathan W, Wang ErKang*, Wang Jin*；Contribution of potassiumion and split modes of G-qaudruplex to the sensitivity and selectivity of label-free sensor toward DNA detection using fluorescence Biosensor and Bioelectronics, 2012, 31, 316-322. Ren Jiangtao, Jiahai Wang*, Jin Wang*, Nathan W. Luedtke, Erkang Wang*.）。有理由相信，对这类探针了解的越多，将其应用在纳米孔上的机会越多：譬如G-quadruplex的重新组装引起局部体积和局部电荷的变化，这都是纳米孔传感器很重要的特征。图 5.分裂式探针有三种，在乙肝病毒基因存在下，四链体核酸可以被激活根据多年的经验和大胆展望，体外诊断（分析化学）的进一步发展还离不开探针体系本身的优化和信号放大。2011年我们建立了两种核酸马达，运用A方案组建了一个免标记的核酸传感器，该方法可以扩展到探测其他一些小分子，譬如毒素。运用B方案建立的另一个马达可以把四极子（G-quadruplex）加入到核酸纳米结构中，应用前景广泛；可以进一步把核酸纳米结构组装成三维结构用于药物释放（Kinetically grafting G-qaudruplex onto DNA nanostructure as structure and function encoding via DNA machine，Chem. Commun., 2011, 47, 10563–10565. Jiangtao Ren, Jiahai Wang* , Lei Han, Erkang Wang*, Jin Wang* .）。图6. 这个体系中A途径可以用于生物分子的探测的信号放大，这个体系中B途径有很强的扩展性，可以用于制备其他一些智能化材料或者信号放大免标记，免修饰方法并不能覆盖全部探测对象，其他绝大多数探测系统都需要表面探针修饰。2014年我们发展了一种新的表面修饰方法，极大地提高了分子表面组装和信号放大的重现性（Insertion Approach：Bolstering the Reproducibility of Electrochemical Signal Amplified via DNA Superstructure Analytical Chemistry 2014, 86, 4657-4662. Yang, Li, Zhang, Caihua, Hong, Jiang, Li, Guijuan*, Jiahai Wang*, Wang, Erkang*.）。通常在金电极上修饰核酸探针，都是先修饰巯基核酸，然后修饰小分子覆盖的空白区域。但这种方法重现性并不高。我们设计了一种新方法，先修饰小分子，后修饰核酸探针是通过插入小分子空白区域。发现核酸超级结构在电极表面的组装就有非常好的重现性。期待这种方法能在将来运用到纳米孔表面的内部修饰。图 7.核酸修饰新方法（Insertion Approach）2021年，构建了以三维核酸纳米结构为信号传导载体的纳米孔传感器。（Insertion Approach：Bolstering the Reproducibility of Electrochemical Signal Amplified via DNA Superstructure Analytical Chemistry 2014, 86, 4657-4662.）。小尺寸分析物的检测仍然是限制固态纳米孔应用的主要挑战之一。要实现具有良好抗干扰能力、高信噪比和可重复使用的固态纳米孔传感器，一种潜在的策略是使用大孔径纳米孔（直径大于10 nm）。孔径远大于靶标和干扰物的尺寸，可以满足干扰物通过纳米孔无电阻脉冲的要求，解决了孔堵塞问题。DNA纳米结构具有精确形状和可调节大小等优点，有潜力成为最通用的一种。可以根据特定的孔径组装出尺寸均匀的DNA纳米结构。另外，CRISPR-Cas12a已被证明是一种优秀的信号放大策略，Cas12a通过将序列特异性靶标转化为其他可检测信号，如荧光、生物发光或比色信号，被广泛应用于生物传感器的设计中。图8 基于CRISPR-cas12a转换机制，使用DNA四面体作为信号传导载体的固态纳米孔传感器示意图。对于目标分子，Cas12a的反分裂活性导致连接器ssDNA的降解，导致DNA四面体信号传导载体通过纳米孔的易位率增加；如果没有目标分子，Cas12a就不会被激活，因此DNA四面体信号传导载体被磁铁拉下，不能观察到任何易位事件

一、体外诊断行业面临重大发展机遇 　　(1)2012年1月，工业和信息化部发布《医药工业&ldquo 十二五&rdquo 发展规划》。该规划指出,要把发展先进医疗器械作为重点 发展领域，针对需求量大、应用面广的医学影像设备、体外诊断仪器等大力推进核心部件、关键技术的开发，提高设备的国产化水平。发展基层医疗卫生机构及家庭用普及型医疗器械，提高产品的可靠性、安全性和数字化、信息化水平。 　　(2)2012年1月，国家科技部发布了《医疗器械科技产业&ldquo 十二五&rdquo 规划》。该规划指出，&ldquo 十二五&rdquo 期间，围绕重大疾病 防治和临床诊疗需求，重点开发一批适宜基层的先进实用产品和主要依赖进口的中高端产品。在诊断领域，针对疾病诊断无 创、早期、精确、低负荷、定量化等要求的发展趋势，重点支持高性能免疫分析系统、全自动高通量生化分析仪、高性能五分类血细胞分析仪、自动化微生物检测分析仪等重点产品、核心部件以及新型诊断试剂。 　　(3)2012年7月，国务院出台《&ldquo 十二五&rdquo 国家战略性新兴产业发展规划》，生物产业位列七大战略性新兴产业之一。规 划强调:&ldquo 十二五&rdquo 期间，产业规模年均增速达到 20%以上。生物医学工程产业发展路线图要求: 研究开发预防、诊断、治疗、 康复、卫生应急装备和新型生物医药材料的关键技术与核心部件，形成一批适合大中型医院使用、具有自主知识产权的高端 诊疗产品 大力开发高性价比、高可靠性的临床诊断、治疗、康复产品，促进基层医疗卫生机构建设和服务能力提升。 　　(4)2012年12月，国务院颁布《关于印发生物产业发展规划的通知》，规划提出，&ldquo 十二五&rdquo 末生物产业产值将达到4万亿，其中仅医药产业总产值就高达 3.6 万亿。关于生物医药方面的发展，未来5年将主要强调用于重大疾病防治的生物技术药物、新型疫苗、诊断试剂、化学药物等创新型药物品种。 　　二、体外诊断行业集中度提升是大势所趋 　　目前我国体外诊断试剂生产企业约300～400家，主要的体外诊断试剂生产企业有80多家，大多数的生产企业的产品往往只是集中在一两个细分市场，无法提供全系列诊断产品服务和技术支持。企业普遍规模小、品种少，行业内企业的集中度提升空间比较大。 　　三、试剂与仪器一体化成为趋势 　　完整的体外诊断行业链包括上游原料供应行业和下游需求行业。目前诊断试剂产业链存在的主要问题是上游高品质核心 原料缺乏以及大型自动化、高通量检测仪的配套设备生产能力薄弱。掌握核心原料以及配套仪器的生产成为国内企业突破的唯一出口。 　　四、化学发光逐渐取代酶联免疫成为主流 　　目前国内免疫试剂的主流仍然是酶联免疫，但在欧美等发达国家化学发光技术已经取代酶联免疫成为免疫检测的主流方 法。随着化学发光免疫诊断技术的进一步成熟和生产成本的进一步降低加之政策的扶持，化学发光法在三甲以下医院有望迅 速推广，最终可能代替酶联免疫成为市场的主流。 　　五、分子诊断市场处在快速发展期 　　分子诊断虽然目前只占 IVD 市场的大约 5%，但是其增速却高于生化诊断和免疫诊断。和生化及免疫诊断试剂相比， 分子诊断试剂具有特异性强、灵敏度高、窗口期短的优势，可进行定性定量检测，技术壁垒较高。分子诊断试剂是各类型诊断试剂中增长速度最快的子行业，全球范围整体增速达到 14%，成为各大IVD 龙头企业争相开发的热点品种。目前，国外分子诊断市场较为成熟，全球市场集中度很高，70%的市场都集中在美国。 　　六、POCT检验越来越受到关注和重视 　　进入21世纪以来，以高新技术进步和综合应用为支撑的POCT (Point Of Care Testing)技术 ，以其传统检验设备和检 验技术所不可比拟的优势，在国内外取得了长足发展。其最主要特点是强调快速出结果，相对于传统的临床检验室测量时间 缩短了三分之二，从根本上大大缩短实验结果周转时间。技术的进步极大地推动了POCT产业的快速崛起，既顺应了市场的 需求，也为未来检验医学的发展勾勒美好的前景。目前，POCT技术的应用范围不断扩大，从最初的血糖检测、妊娠试验， 扩展到血凝状态、心肌损伤、酸碱平衡、感染性疾病和治疗药物浓度的检测。应用的领域也己涵盖医疗、重大疫情的监测、 食品卫生安全、环境保护、法医、军事与灾难救援等。尤其在紧急救援方面更是显现出较大的技术优势。伴随国家政策支持、 技术改进发展POCT检验在中国将会有革命性的飞速发展并越来越受到关注和重视。

随着全球经济的发展，人们保健意识的提高带动了生物医药的突飞猛进，以及整个体外诊断行业快速发展。体外诊断试剂产业已成为当今世界上最活跃、发展最快的行业之一，同时也成为人类疾病预防、诊断、治疗日益重要的组成部分。体外诊断的快速发展给遭受各种疾病折磨的患者带来更多的新生机会，对人类健康起到了极大的促进和保障作用。以下让我们来盘点2014上半年已通过FDA和CFDA批准的体外诊断产品。 　　1、罗氏&mdash &mdash cobasHPVTest检验试剂盒 　　罗氏公司的cobasHPVTest检验试剂盒已获FDA批准，成为美国首个也是唯一一个用于25岁以上女性宫颈癌一线初级筛查的HPV检测试剂盒。 　　2、凯杰(Qiagen)&mdash &mdash 诊断难辨梭菌感染Artus艰难梭菌QS-RGQ试剂盒 　　德国凯杰(Qiagen)公司的Artus艰难梭菌QS-RGQ试剂盒已获得FDA上市许可。它可以通过检测毒素A和B，帮助诊断难辨梭菌感染。 　　3、CarolinaLiquidChemistries公司&mdash &mdash 创新型维他命D直测检验 　　美国CarolinaLiquidChemistries公司研制出一种创新型无需预处理的维他命D直测检验已通过FDA认证。这项维他命D直测检验是一种创新型同源免疫测定法，测量的是25羟基维他命D总量，该检验方法在20分钟内完成，效率极高，大大地节省了实验室的劳动力和试剂用量，并且可作为POCT使用。 　　4、凯杰(Qiagen)&mdash &mdash 检测人体巨细胞病毒的artusCMVRGQMDx试剂盒 　　凯杰(Qiagen)公司用于人体巨细胞病毒检测的artusCMVRGQMDx试剂盒已通过FDA的批准。CMV检测主要用于帮助器官移植患者评估使用抗病毒药物之后的病毒载量，该分析法可以在大约三个小时里确定器官移植病人巨细胞病毒的病毒载量。 　　5、AgenaBioscience公司&mdash &mdash MassARRAY核酸质谱技术平台 　　AgenaBioscience公司的MassARRAY核酸质谱技术平台的临床应用版&ldquo IMPACTDx&trade 系统&rdquo 获美国FDA的认证，该系统可用于临床分子诊断应用，是世界上第一台，也是唯一一台获得FDA临床认证的核酸质谱平台。同时获得批准的还有相关的检查试剂盒：莱顿第五凝血因子突变检测试剂盒FactorVLeidenAssay、第二凝血因子基因分型检测试剂盒FactorIIGenotypingAssay。 　　6、QUANTLiteCalprotectin肠炎检测仪 　　一款新型的肠炎检测仪QUANTLiteCalprotectin获得了FDA的批准。该仪器基于对钙网蛋白的酶联免疫吸附测定来检测肠炎，同时它还能区分肠炎和肠道易激综合症。这款检测仪运用定量酶标法，分析人体排泄物中的钙网蛋白，来帮助医师更好地诊疗肠功能紊乱的患者。 　　7、美艾利尔&mdash &mdash Alerei甲乙流分子检测 　　美艾利尔(Alere)公司的&ldquo Alerei甲乙流&rdquo 检验获得美国FDA批准。该产品是第一款且是唯一一款不到15分钟就能检测和鉴别甲型流感与乙型流感病毒的分子诊断检验产品。这项技术利用了恒温核酸扩增技术(iNAT)，它不像聚合酶链反应(PCR)检验那样要求温度循环，因此能更快产生结果，并能适用于更广泛的场合。 　　8、德国凯杰&mdash &mdash QuantiFERON-TBGold检测试剂盒 　　德国凯杰(QIAGEN)的QuantiFERON-TBGold(QFT)正式在中国上市，可用于检测潜伏性肺结核。作为一款具有开创性意义的血液检测产品，QFT能对结核病的病原菌&mdash &mdash 结核分枝杆菌的感染人群做出准确诊断。 　　9、Bruker公司&mdash &mdash IVDMALDIBiotyper质谱仪 　　Bruker公司一款质谱仪&mdash &mdash IVDMALDIBiotyper通过了中国食品药品监督管理总局批准认证，它将作为一款医疗器械在中国医疗机构推广销售，用于临床样本的致病微生物检测。这款质谱仪可以检测包括革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌、厌氧菌、酵母在内的共计2300种微生物。 　　10、华大基因&mdash &mdash 二代测序仪及唐氏无创检测试剂盒 　　CFDA对华大基因二代测序仪及唐氏无创检测试剂盒批准上市。此次批准了BGISEQ-1000基因测序仪、BGISEQ-100基因测序仪和胎儿染色体非整倍体(T21、T18、T13)检测试剂盒(联合探针锚定连接测序法)、胎儿染色体非整倍体(T21、T18、T13)检测试剂盒(半导体测序法)医疗器械注册。这是国家食品药品监督管理总局首次批准注册的第二代基因测序诊断产品。该批产品可通过对孕周12周以上的高危孕妇外周血血浆中的游离基因片段进行基因测序，对胎儿染色体非整倍体疾病21-三体综合征、18-三体综合征和13-三体综合征进行无创产前检查和辅助诊断。

当人们的眼光聚集在中药材上市公司相关概念的火爆炒作时，另一个医药行业的细分领域却悄悄走出独立的小“牛”气势。近一段时期，迪安诊断、三诺生物、利德曼等体外诊断行业的新秀渐渐成为A股一支新兴军团，被越来越多的资金所关注。 　　体外诊断，这个相对于传统医药板块而言还不被投资者广泛认知的领域，因为被称为医生的“眼睛”而渐渐成为医药板块不可小觑的力量。在当前药品降价的背景下，体外诊断产业正演变为政策的避风港，稳定成长的空间巨大，而已上市的体外诊断领域公司具备整合优势，有望分享行业成长。 /行业背景/ 　　市场远未成熟体外诊断拓展空间巨大 　　或许我们过去很少注意到它，但我们每一个人应该都曾经真实体验过它。体外诊断，这个或许有些陌生的词汇却早已广泛融入现代医学中。它是指在人体之外通过对人体的样本(如血液、体液、组织等)进行检测而获取临床诊断信息的产品和服务，包括仪器、试剂、校准品、质控品等。 　　体外诊断这一细分行业涉及上游原料、生产经销、下游用户市场等多个方面。其中医院检验科、独立实验室体检中心等倾向于使用精确、高通量的大型仪器，而医院临床科室、急诊、社区服务站、家庭倾向于使用快速、便携的快速诊断产品。因此，体外诊断被称为“医生的眼睛”，在临床诊断中往往能起70%的作用。其临床应用贯穿于初步诊断、治疗方案选择、有效性评价、确诊治愈等疾病治疗全过程。 　　虽然体外诊断设备相关公司在A股市场并不是医药行业的主力军，但它的市场空间却是巨大的。2010年，我国体外诊断市场规模为122亿元，其中体外诊断仪器市场规模约23亿元，体外诊断试剂市场规模约为99亿元。目前中国是第二大体外诊断自动化仪器需求国，近几年每年需求4000套生化分析系统、9000套血液分析系统、3000套免疫分析系统。 　　实际上，中国人口占世界总人口的大约22%，但体外诊断试剂份额却只占全球的2%。近年来，各种新技术、新方法的兴起和融合，促进了体外诊断试剂的开发应用和更新换代。与此同时，随着人民群众收入的增加和生活标准的提高，人们对健康和医疗品质有着更高的需求。在种种利好的刺激下，体外诊断试剂产业迎来了医疗发展史上 “千载难逢”的好机遇。 　　根据日信证券谢宁宁的分析，由于医保覆盖程度增加，2011年体外诊断市场规模增加近20%。由于需求、技术以及政策驱动，预计未来几年行业仍将快速增长，大约保持22%~25%的增速。 　　/比较优势/ 　　获产业政策扶持具备良好外部环境 　　与医药行业因降价而带来的整体性调整相比，体外诊断领域恰好成为一个比较良好的避风港。近年来，我国政府非常重视生物技术的发展，并针对整个产业制定了一系列的鼓励政策，其中就包含了对体外诊断产业的相关鼓励和扶持措施。 　　根据《每日经济新闻》记者对科技部、发改委等网站的梳理，以及兴业证券的相关分析，自2005年起，发改委就在《关于组织实施生物疫苗和诊断试剂高技术产业化专项的通知》中，提到开展新型诊断试剂盒智能化诊断系统的技术开发和产业化。 　　此后，国务院、发改委、科技部也在8个文件里谈及过体外诊断，包括《国家 “十二五”科学和技术发展规划》、《“十二五”生物技术发展规划》、《医疗器械科技“十二五”规划》等，国家产业政策的扶持为体外诊断产业的发展创造了良好外部环境。尤为珍贵的是，在当前药品价格整体降低的背景下，体外诊断产业还具备一定的特殊优势。 　　在我国现有医疗体制下，医院对体外诊断产品的收费模式与药品存在着根本的差异，由于药品是医院主要的“利润源”，因此医院为了自身利益在同等效果的情况下倾向于销售高价药物，从而导致药价虚高。而在体外诊断领域，由于诊断试剂是医院的“成本项”，医院并没有动力去刻意抬高其价格，因此在相同条件下，医院会倾向于选用价格较低廉的试剂，这导致了行业产品价格相对市场化。 　　基于此，兴业证券分析师项军认为，在药品降价、医保支付方式改革的大背景下，价格并不虚高的体外诊断产品并没有大幅降价的压力，具备了一定的抗风险能力，是理想的避风港。 　　/投资机会/ 　　关注三大领域寻找上市公司佼佼者 　　在政策利好、行业稳定增长的预期下，如何从细分领域来寻找上市公司中的佼佼者呢? 　　目前国内的诊断行业主要有三大领域：体外诊断试剂、及时检验(POCT)和独立医学实验室，各自的市场空间分别约为130亿元、50亿元(血糖仪20亿)、20亿元。 　　体外诊断试剂是市场集中度相对最低的一个领域。行业龙头科华生物的市场占有率也不过4%，行业内目前拥有超过百家的诊断试剂生产企业，而排名前20的企业市场占有率仅有大约30%，原因主要在于进入门槛低，投资回报快。A股市场中，包括利德曼、科华生物、达安基因、博晖创新等上市公司。 　　国泰君安王稹认为，从上市公司的业绩来看，体外诊断试剂行业的增速一直保持稳定但相对较低的水平。在国际上，该行业的增速也略低于医药行业的整体水平，但是无论国内还是国外，其毛利率都稳定在较高的水平。从上市较久的公司科华生物、达安基因来看，其收入一直保持着稳定的增速，毛利率也基本稳定。 　　而从投资角度来看，试剂仪器一体化及产品替代可以看作投资的主线。仪器推出对业绩推动较大，一方面直接带动试剂销量，另一方面抢占了试剂市场。科华生物2011年推出了卓越1200/1300等中档生化仪，而利德曼正处于仪器推出的前期，随着今年年底800速全自动生化分析仪和化学发光免疫分析仪的推出，新的增长阶段或将开启。同时，由于化学发光试剂采用直接发光技术，因此仪器的重要性将更加突出。另外，在试剂产品中，能否开启新的替代周期也是值得关注的。 　　除了体外诊断试剂，及时检验市场也有值得密切关注的投资机会，特别是占据大部分空间的血糖仪市场。在目前的上市公司中，三诺生物、九安医疗、鱼跃医疗都有血糖仪产品。 　　血糖仪本身是综合了多种技术的结合体，随着技术的进步，在准确度等关键性指标方面，国产产品和进口产品的差距已经非常小了。国内企业大多采用低价的方式抢占市场。据调查，如今三诺生物包含50条试纸的安稳血糖仪价格已低至108元，而进口的强生包含试纸50条的稳择易血糖仪价格仍高达585元。 　　因此，对于国内生产血糖仪的企业来说，通过渠道抢占份额已成为扩张的主动力，而在渠道方面，占领医院市场能够使得行业快速做大，而家用领域随着糖尿病患病人数的快速上升，也存在较大的规模增量。 　　而在独立医学实验室方面，目前国内规模最大的4家实验室均为连锁实验室：广州金域，杭州艾迪康，迪安诊断，达安基因。其中迪安诊断和达安基因为上市公司，四大实验室占比超过60%，该领域也是体外诊断三大领域中市场集中度最高的。 　　国内目前拥有1000多个检测项目，而国外拥有4000多项，近3000项的差额中，相当数量是小众检测项目，随着这些项目的引入，未来特色化检测的增长将超越现有一般检测项目。在行业面临重大机遇、但竞争对手相对集中的情况下，连锁扩张的胜者，将是服务网络完善和客户黏性大的企业，而未必是单纯扩张快速的企业。 　　如今，在发达地区的省会城市，各家连锁机构抢占有利的一级机构建设点，例如迪安诊断在北京、南京、杭州、上海等地拥有大型专业实验室，淮安、温州两家省二级医学独立实验室。由于在2008年~2010年年全行业经历了一个大规模扩张的阶段，王稹认为，今年开始这些新设项目将陆续贡献业绩，从而助推行业成长。可以预计，随着整体市场规模的增长、收入的提高，单店盈利能力也将提高。并且新开诊断中心每年投入的边际影响将下降，业绩将会出现上升期。 　　重点公司 　　利德曼化学发光领域研发处于前列 　　在目前国内体外诊断上市企业中，利德曼在化学发光领域的研发走在前列。作为以试剂起家的体外诊断企业，公司仿照科华生物逐步走上了试剂-仪器 “反向一体化”的道路。 　　在仪器方面，公司的全自动化学发光仪已完成产品注册检测，预计2012年底前取得产品注册证书，形成与试剂的配套销售。此外，其全自动生化仪也在2012年通过体系考核，申报批准注册，预计有望在年内获批。未来这两项仪器的问世将有效推动其现有优势领域(生化试剂)和拟进入领域(化学发光)业务的发展，为其试剂销售提供有力支持。 　　如今，利德曼处于有优势的细分市场(生化试剂)向综合性体外诊断企业过渡的阶段，在试剂方面，除已经初具雏形的化学发光线外，公司的核酸诊断(主要为荧光定量PCR)、POCT业务以及自产诊断酶/抗体业务也在加快推进，加上已经开展的仪器代购业务(2011年销售额为1900万元)和即将投放市场的自产仪器，可以预见未来3年中公司将逐步成长为以生化和化学发光业务为主，兼顾其他细分市场的综合性体外诊断企业，而未来3年~5年也将是公司成长性最好的时期，公司有望在相当程度上复制科华当年的成长路径。 　　昨日(8月17日)，公司又发布公告表示，将利用部分超募资金投资增加5万升体外生化诊断试剂生产规模项目。 　　兴业证券预计公司2012年~2014年每股收益分别为0.64元、0.84元、1.02元。 　　迪安诊断注重整合合作伙伴的资源 　　长三角是迪安诊断起步的基础市场，这个市场同时也是全国医疗市场基础最好、发展最快、运作最规范的市场。因此公司在江浙沪布局了5个实验室，对市场进行精根细作，并在此基础上不断通过外延式拓展进行延伸。除了目前的两个二级实验室之外，公司将进一步加快布局速度，将市场做得更紧密，不给对手更多机会。 　　公司在这几年扩张的过程中，一直很注重整合合作伙伴的资源。公司在上海、济南、哈尔滨的检验中心都是和当地掌控渠道的合作伙伴进行合作。北京、上海这种城市属于高端市场，资源比较集中，因此渠道的建立非常重要，公司在北京、上海都找了罗氏在当地的代理商作为合作伙伴。有了这些掌握良好资源的合作伙伴，公司在上海和北京的发展非常健康，在这种充分竞争的市场中，迪安诊断依靠自己的服务、质量和技术塑造了自身的品牌。 　　今年上半年，迪安诊断实现营业收入同比增长46%，其中诊断服务及体外产品收入分别增长53%及38%，占总收入的58%及42%，实现净利润3069.9万元，同比增长35.7%。诊断服务收入高速增长主要来自综合检验，生化发光检验及免疫检验，三类项目占总服务收入的81%，其中综合检验主要是司法检定及特检项目，收入占26%，增速最快，同比增长80.02%，毛利率最高，达62.78% 生化发光检验收入占比35%，同比增长52.81% 免疫检验收入占比19%，同比增长49.37%。 　　广发证券预计，公司2012年~2014年每股收益为0.61元、0.78元、1.03元。 　　科华生物试剂与仪器捆绑销售竞争优势明显 　　公司是国内体外诊断试剂龙头企业，“仪器+试剂”捆绑的策略，带动生化试剂每年保持约30%的增速。生化诊断是医院最为常规的检测项目，具有简单方便、快捷、成本低等特点，生化试剂检测系统多为开放式，不需用仪器与试剂的匹配，国产试剂经过多年的发展，质量稳定、成本低，已占据国内生化试剂大部分市场，但行业集中度不高，份额较为分散。公司生化试剂的竞争力在于：产品线齐全，完善的营销网络，产品快速推向市场的能力。 　　目前，利德曼产品线最为齐全，份额第一 科华生物及中生北控紧随。科华生物目前有60多个生化试剂产品，预计2013年完成所有40多个产品的研发，补齐生化试剂产品线，上市产品达到100个。生化试剂与仪器捆绑销售竞争优势明显，公司2011年生化试剂收入增长23%。今年开始加大进口及自产仪器投放力度，预计第一年新增生化试剂销售2500万元。 　　同时，公司还是国内最大的酶免试剂厂商，乙肝酶免检测试剂占国内市场的1/3，但受国家体检政策影响较大。从目前来看，经过近几年的政策影响，检测人次趋于稳定，酶免试剂业务总体将保持稳定。化学发光法在检测灵敏度和精确度方面优于酶免，将逐步替代传统酶免，市场潜力较大。国内的化学发光试剂和仪器起步较晚，公司在研产品达到30多个，2013年将有10个左右的产品上市，配套的化学发光仪也将一同推出。 　　招商证券预计公司2012年~2014年每股收益0.53元、0.65元、0.78元。 　　行业整合加速 四公司相继试水体外诊断 在体外诊断市场蓬勃发展的情况下，人福医药、新华医疗、亚太药业、理邦仪器都相继发布公告，宣布将试水体外诊断行业。 　　相关人士认为，上市公司具备一定的市场整合优势以及资金优势，在体外诊断市场快速增长的情况下，更多的公司参与其中有望提高行业整合的速度，从而使相关优势企业脱颖而出。 　　四公司试水体外诊断 　　6月以来，医药企业对于体外诊断领域的拓展显得越发明显，相继有4家公司披露了进军体外诊断的计划方案。 　　首先宣布这一计划的是人福医药。6月14日，公司的定增预案中表示，将募资收购北京巴瑞医疗，从而进军诊断行业。据了解，北京巴瑞医疗是上海罗氏体外诊断产品在全国最大的经销商，并从2010年起成为思高达血凝产品的北京地区经销商。2011年，北京巴瑞医疗实现销售收入4.08亿元，净利润9703.68万元。 　　7月21日，新华医疗发布定增预案，拟募集资金3.26亿元，用于收购长春博迅75%的股权。长春博迅主要生产销售免疫诊断试剂中的输血安全检测试剂，是国内血型检测领军企业，今年上半年收入约4877万元，净利润2614万元。收购对新华医疗今年利润预计增厚约20%。 　　7月26日，亚太药业公告称，拟收购泰司特100%股权。通过此次并购，公司将拥有68项生化诊断试剂产品注册证书，相应的产品品种齐全，涵盖肝功、肾功、血脂、心肌酶、胰腺、特殊蛋白等九大系列，能够满足终端用户的各种生化检测需求。 　　8月16日，理邦仪器公告称，公司 及 公 司 控 股 子 公 司EdanDiagnostics拟与石西增合作，共同在东莞投资5000万元，成立一家中外合资公司进军体外诊断产品。石西增拥有免疫快速体外诊断系统的相关技术，该产品是将磁学技术、微电子技术、生物技术和微流体技术相结合，建立基于对磁信号识别的新型免疫检测平台技术。该产品可用于检测急性心脏病检测、急性传染病检测及恶性肿瘤检测。目前相关技术已进入产业化阶段，已形成样机并正在开展临床认证。 　　行业整合有望加速 　　上市公司密集进军体外诊断领域，能够清晰地显现出体外诊断行业正在从分散慢慢走向集中，在发展的过程中有望出现真正的寡头企业，带动行业的整体发展。根据国家体外诊断专委会提供的数据，目前我国体外诊断试剂生产企业约300家~400家，其中规模以上企业近200家，但年销售收入过亿元的仅约20家，企业普遍规模小、品种少。不过，由于处在低端市场，尽管小企业数目众多，行业竞争激烈，但受制于规模效应，其始终无法对一、二线内资龙头企业构成真正威胁。 　　相关医药分析师认为，我国体外诊断行业已进入成长期，而体外诊断产品销售模式的多样化将导致厂家及经销商会选择使用量大的医疗机构，防止因使用量不足而带来的损失。由于多样化的经销模式需要厂商的充足资金支持，因此行业大公司将获得更充分的发展，促进行业集聚度提升。上市公司越来越多加入体外诊断行业，将更有助于行业的良性发展。

根据CDE公布的《局部作用常见阴-道制剂仿制药的评价技术要求》（征求意见稿）,阴-道制剂的质量研究不但需要执行溶出度（释放度）测试，还建议进行模拟阴-道制剂体内释放行为的体外释放研究。而对于阴-道栓和阴-道软胶囊这类普遍使用脂类基质的制剂，无论是溶出度测试还是体外释放研究，传统溶出方法都很难获得满意的测试结果。所以，在本次应用案例中，我们将分享如何使用流池法进行阴-道软胶囊的体外释放度研究。流通池的选择不同尺寸和构造特点的流通池会影响阴-道软胶囊的体外释放行为。根据本案例样品的尺寸和释放特点，通过对不同类型流通池的对比评估，最终选择使用22.6mm内径的药典标准流通池（如下图所示）。另外，考虑到阴-道软胶囊在释放期间会产生大量的脂类基质，很容易造成在线过滤系统的堵塞。得益于锐拓专利设计的流通池在线过滤装置，使得多级在线过滤可以有效阻挡脂类基质的同时，还保证了在整个24小时溶出实验期间内不会出现过滤系统堵塞和管路系统漏液。溶出介质的优化在进行体外释放度研究时，溶出介质的选择应充分考虑药物在人体内释放部位的生理特点。而对于阴-道制剂，可使用人工模拟阴-道液或模拟阴-道pH的弱酸性介质进行体外释放度研究。由于本案例样品的特殊性，在方法开发阶段，我们对溶出介质的配方进行了充分的优化，在保证满足漏槽条件的同时，让溶出介质更加接近阴-道内的生理特点。研究结果本次研究分别对参比制剂和两种不同生产工艺的自研样品进行体外释放度测试。由于样品中存在两种主药成分，所以使用HPLC对这两种主药成分进行定量测定。测试结果如下:主药成分 A对于主药成分A，1号样品 (Sample 1) 和2号样品 (Sample 2) 与参比制剂 (Reference)的溶出相似因子（f2）分别为 47 和 62。主药成分 B对于主药成分B，1号样品 (Sample 1) 和2号样品 (Sample 2) 与参比制剂 (Reference)的溶出相似因子（f2）分别为43 和 57。根据测试数据我们可以发现：经过工艺改良后的2号样品的释放速率有明显的提升，而且与参比制剂表现出更好的相似性。结论流池法在阴-道制剂溶出度测试和体外释放研究方面具有明显的优势，其能够排除脂类基质干扰的同时，流通池内的流体力学环境也更接近阴-道内的流体环境。流池法能够提供更有区分力和更接近体内条件的溶出数据，助力阴-道制剂仿制药一致性评价的开展。

3月15日，西陇科学股份有限公司连发两则公告，通过外延并购等凡是加速进军体外诊断领域。　　公告1：西陇科学股份有限公司(以下简称“公司”或者“西陇科学”)的境外孙公司Xi Long USA, Inc.(以下简称“Xi Long USA”)与Fulgent Therapeutics LLC(以下简称“Fulgent”)股东Ming Hsieh签订协议，约定Xi Long USA以自有资金22,564,700美元投资Fulgent，获得其中Fulgent 股东Ming Hsieh、Ray Yin、Hanlin Gao、Joe Roach转让的7905405股股票，并认购Fulgent新发行的D2类优先股7905405股。上述交易完成后，Xi Long USA将持有目标公司15,810,810股，占目标公司股份总数的15%。　　Fulgent公司是美国CLIA及CAP认证的临床分子诊断标准化基因检测服务机构，凭借基因大数据库和顶尖技术装备，向全球提供最全面的基因检测服务。在全试剂最权威的美国国立健康机构NIH的基因检测数据库系统上，Fulgent是提供基因检测数量最多的机构，服务遍及美国，加拿大，澳大利亚，欧洲，南美及亚洲多个国家和地区。Fulgent诊断也是全球最高应用下一代测序技术进行DNA测序及基因拷贝数分析的企业，并提供专业遗传咨询服务。　　公告2：西陇科学与深圳福金、福建金锵签订合作协议，公司出资5100万元人民币，深圳福金出资3000万元人民币、福建金锵出资950万元人民币共同设立福建福君基因科技有限公司(暂定名，具体以工商行政管理部门核准为准，以下简称“福君基因”或“项目公司”)，西陇科学持股51%。　　基因检测作为国家现在及今后一段时期内的重要发展方向，对于疾病的预防及诊断具有极为重要的作用，具有良好的市场前景与发展空间。西陇科学公司通过一系列的投资方式，学习先进技术，借鉴先进经验，不断缩小公司与国际行业巨头的差距。以上对外投资业务也是西陇科学实施战略转型的重要步骤之一，公司通过对外投资，突破现有的体外诊断试剂业务类型，向更前沿的基因检测领域推进，对公司形成完整的体外诊断试剂产业链，提升公司在体外诊断试剂领域的竞争力有重要作用。　　关于西陇科学　　西陇化工创立于1983年，于2008年12月通过股份制改造为“西陇化工股份有限公司”，是一家集科研、生产、销售于一体的专业化学试剂供应商。系“国家火炬计划重点高新技术企业”、“中国优秀民营科技企业”，2007年被评为“广东省首批五十家科技创新型试点企业”之一，2008年被国家科技部评为“国家第二批创新型企业”。　　2011年6月2日，中小板公司西陇化工(002584)上市。　　12月9日，西陇化工发布名称变更公告，公司名称由西陇化工股份有限公司变更为西陇科学(002584)股份有限公司。

往复筒法和流池法都是药物体外释放度研究中常用的方法，它们都能在实验过程中通过改变各种不同溶出介质来模拟人体胃肠道内变化生理环境，所以有些文献会称之为“生物相关方法”（Biorelevant Methods）。但是，这两种方法的结构和设计差异决定了其测试样品会面对两种不同的流体状态，并最终影响实验数据。本文将通过对比往复筒法和流池法在某缓释制剂体外释放度研究的测试结果，来分析两种方法之间的差异。实验方法为了控制测试过程中的变量，两种方法的实验参数将尽可能保持一致。例如，往复筒法和流池法均使用相同的取样时间点和溶出介质。另外，用于往复筒法的250mL溶出介质体积能够满足漏槽条件。由于技术保密协议，本文将省略实验方法的关键参数。往复筒法（USP Apparatus 3)溶出系统：锐拓RT3-AT 往复筒法自动取样溶出系统溶出介质体积：250 mL温度：37.0 ± 0.5 ℃流池法（USP Apparatus 4)溶出系统：锐拓RT7流池法溶出系统流通池：22.6mm内径 药典标准流通池温度：37.0 ± 0.5 ℃流通池底部放置一颗5mm直径的红宝石球，并填充1mm直径的玻璃珠。体外释放度结果往复筒法测试结果由于往复筒法拥有更大的流体剪切力，参比制剂和自研样品在10小时已经基本释放完全。参比制剂最终溶出率的RSD为1.6%，自研样品最终溶出率的RSD为2.3%，测试结果的重复性良好。自研样品的最终溶出率略低于参比制剂。 流池法测试结果流通池法测试样品在接近20小时才完全释放完全，更加符合这款药物24小时缓释的设计预期。参比制剂最终溶出率的RSD为1.4%，自研样品最终溶出率的RSD为2.8%，测试结果的重复性良好。同样可以观察到，自研样品的最终溶出率低于参比制剂。 结果讨论虽然两种测试方法均能够呈现自研样品的最终溶出率低于参比制剂的结果，但是就方法区分力而言，流池法还是明显优于往复筒法。流池法的测试结果能够更明显地呈现在整个药物释放过程中，自研样品与参比制剂之间的差异。 得益于流通池内平缓的恒速层流状态，药物能够在更加接近胃肠道的流体环境下进行体外释放，这更容易体现生产工艺和处方的变化对药物释放的影响。往复筒法则能够提供更大的流体剪切力，让药物释放速率明显加快，在缩短实验时间的同时，会在一定程度上牺牲了方法的区分力。降低往复速率可以减少流体剪切力，但实验数据证实，即使在很低往复速率的情况下（例如5 DPM)，其产生的流体剪切力依然高于流池法高流速下的流体剪切力。针对高剪切力这个特点，往复筒法更加适用于长时间体外释放度测定的加速实验，例如植入剂。通过比桨篮法和流池法更大的流体剪切力，加速药物释放进程，缩短实验时间。另外，往复筒法也适用于咀嚼片的释放度研究：在往复筒内填充玻璃珠配合上下往复运动来模拟药片在口腔内被咀嚼的状态。流通池法和往复筒法各有特点，我们应该根据实验目的来选择合适的测定方法，让测试结果能够满足我们的预期。

体外诊断行业概况　　国际：2015年体外诊断全球588亿美金，5年平均复合增速放缓至5%　　体外诊断(含仪器)属医疗器械领域中最大的一个板块，占据约13%的份额，随着人们日益的健康需求的增加，不仅仅是诊断的需求，对于疾病的风险预测，健康管理，慢病管理等需求，体外诊断的市场依然有较大的发展空间，尤其是医疗水平不发达的区域和国家。　　体外诊断市场的增速要远高于药品，根据Kalorama2011报告，全球2014年体外诊断容量为588亿美金，这其中包含了所有医疗产品和OTC产品。2011-2016年复合增长率为5%，虽然随着全球老龄化以及接受医疗服务的便捷性，检测样本的数量在逐年上升，但是由于欧美区域价格的下调，整体市场增速已经放缓。　　体外诊断全球竞争格局稳定且集中，TOP5占据超过50%市场份额　　全球排名前5的厂家分别为罗氏、雅培、西门子、强生和贝克曼，其市场份额合计超过50%，TOP5的地位相对稳定，难以撼动。近年来，这些国际巨头在北美，欧洲等成熟市场增长放缓，新兴的不发达区域，如亚洲，拉美洲，地区增速较快，其中俄罗斯、中国、巴西和印度被称为“金砖四国”，成为了群雄逐鹿的目标。　　全球体外诊断细分市场与中国最大的不同：血糖市场份额巨大　　体外诊断细分市场占据份额最大的是免疫，约占整个市场的24%。由于欧美发达地区血糖产品的渗透率高，血糖(OCT)相比中国市场巨大。国内POCT处于发展早期阶段，以及血糖市场渗透率低，所以中国生化免疫市场份额相对较高。　　体外诊断技术的发展，具有积极和消极双重作用　　IVD的发展对于医技水平的提高有巨大的积极作用。IVD产品的发展是医疗行业发展的基础，体外诊断市场的发展受益于基因组科学的发展，同时随着糖尿病、癌症、心脑血管和其他慢性疾病患者的逐年增加，对体外诊断产品的需求仍然在增加，尤其是高特异性、高敏感性及一些特殊项目。　　未来5-10年，发展中国家的IVD市场增速将是最快的，同时由占据主导地位的传染病项目逐渐转向慢性病项目，一些非疾病诊断类的健康管理和风险预测项目需求逐渐增加。公益基金机构对全球卫生行业的积极参与，推动了传染病治疗的发展，如HIV、梅毒、疟疾和性传播疾病，这会催生该类疾病的诊断和治疗监测的发展，对相关产品的需求量将增大。　　借助分子诊断工具，肿瘤、疾病风险预测、个性化基因服务市场也在快速发展中，由基因和疾病的关联所派生的体外诊断市场将有广阔的发展空间。　　远程慢病管理将改变人们的就医习惯，不再需要频繁去医院就医，而是以慢病管理的方式监测和控制疾病。一些慢病管理指南出台将指导病人接受更合理和人性化的治疗方式，显著提升慢病患者的生活质量。　　IVD的发展同时也会产生医疗费用增加、过度检测等消极作用。随着人类基因组学的发展，一些革命性的治疗技术将会出现，极大降低一些疾病的发生率和死亡率，比如糖尿病、心血管疾病、哮喘、自身免疫等疾病。但是新出现的IVD产品和技术是把双刃剑，许多高新技术的发展意味着高价格，并且大多无法被当地医保覆盖，技术的发展远远超前于诊疗的需求。品种繁多的医技产品给医生选择诊疗方式和患者支付带来巨大的压力，随着全球老龄化的发展，对医疗服务的需求量依然旺盛，费用控制都是无法回避的问题。这会导致监管组织严格控制收费和出台更为严苛的诊疗指南，来控制医保费用。同时随着私营医疗服务机构在全球范围内快速发展，将会冲击现有的IVD行业价格体系，成本控制将给IVD企业带来沉重压力。　　这样导致的结果是，生产厂家不仅仅要提供有效的检测方法，还要压低价格才能在市场立足，厂家会失去研发新技术的驱动力。对于厂家来说，大数据的不断积累，利用大数据来分析和评估更有效的诊疗方法及产品，将会对于企业的发展方向定位产生积极的效果。　　国内：2015年中国体外诊断500亿市场，未来5年增速在15-20%　　30年前，国内体外诊断市场几乎无国产厂家，检验技术发展落后，医院多采用手工方式或半自动方式，操作繁琐，操作误差较大，难以保证结果准确，或者使用进口厂家产品，成本高居不下，进口厂家长期占据体外诊断市场主流市场。　　20世纪80年代，国内纷纷涌现了一批体外诊断产品厂家，拉开了体外诊断国产化的序幕。在发展初期，国产技术水平和产品质量与国外差距很大，主要以学习和模仿国外产品为主。经过三十几年的发展，我国体外诊断行业现已具备一定的市场规模和基础。其中不乏优秀的国产厂家，如深圳迈瑞，上海科华，四川迈克等。截至到目前，这些民族企业已经在市场上占据一定地位，打破了进口厂家长期垄断的格局。　　中国体外诊断人均占有相较国际水平较低，未来大有空间　　2015年中国体外诊断市场500亿人民币，预计未来五年平均增速在15%-20%。　　相较于发达国家，我国体外诊断产业起步相对较晚：我国人口占世界人口的20%左右，但体外诊断市场规模仅占全球的10%左右，人均每年的体外诊断支出还不足2美元，而成熟市场每人每年支出在25-30美元，日本超过30美元。虽然经过最近几年的快速发展，我国体外诊断市场规模有所提升，但与欧美成熟市场相比，差距依然很大。总体来看，全球诊断市场保持稳定增长，以我国为代表的新兴经济体市场正处于快速增长期，国内体外诊断行业具有巨大的发展空间。　　中国体外诊断市场份额分散，部分细分市场国产替代不及10%，未来充满机遇　　国内体外诊断市场50%的份额被进口公司长期盘踞，部分细分市场进口占比可达90%以上，国内体外诊断公司规模都相对较小，2015年整体业务超过10亿的有迈瑞，科华，迈克，自产业务(不含代理)超过10亿的公司只有深圳迈瑞。　　国内的体外诊断行业经过30年的长足发展，在产品的性能、可靠性、口碑上都取得了巨大的进步，打破了进口厂家价格垄断的局面，但是产品性能的提升需要多年的沉淀和传承，和进口百年品牌相比，国产产品依然有很大的提升空间。国内大型三级医院对价格相对不敏感，所以国内的高端医院90%被进口品牌占据，除血球等个别细分领域，国产品牌主要战场是在中低端市场。随着国产品牌技术的不断突破和国家偏好国产的政策导向，国产品牌的未来可期。　　中国体外诊断以渠道为主要销售途径，通过试剂赚取超额利润　　销售模式：大多靠渠道，少量做直销。　　体外诊断产品与药品不同，大多都通过渠道进行分销，厂家根据代理商的规模大小不同，通过授权设立一级代理、二级代理等差异化的代理权，进行渠道分销，通常分销的利润相对较低，回款周期较短，根据各厂家财报，分销占比平均水平超过80%。对于重点的优质客户，通常为一年收入高达10亿的大型三甲医院，厂家通常选择直销的方式来赚取更高的利润。　　赢利模式：仪器敲开门，试剂赚利润。　　体外诊断是高毛利的行业，尤其是试剂耗材，业内平均水平在70%，化学发光试剂某些公司可达90%的毛利。样本量较大的医院，代理商常常通过投放来实现，即以很低的价格或者零投放的方式免费提供仪器，行业内一般1年可以通过试剂收回仪器成。中低端医院，其样本量无法支持仪器免费的成本，仪器和试剂都通过直接销售来完成。(未完待续。。。)

6月27日，中国国际体外诊断峰会在北京落幕，各方专家、学者、企业纷纷对体外诊断行业的发展献计献策，高度认可了这一行业对人们健康保驾护航的重要性。美国豪洛捷(Hologic)在此间宣布，将积极推动分子诊断相关产品进入中国，促进国内外分子诊断技术和产业发展。 　　数据显示，临床诊断信息的80%左右来自体外诊断，而其费用占医疗费用不到20%。体外诊断产业已经成为人类疾病预防、诊断、治疗日益重要的组成部分，是保障人类健康与构建和谐社会日益重要的组成部分。 　　分子诊断是近年来临床诊断领域发展的热点，是体外诊断市场中发展速度最快的市场。据介绍，分子诊断技术是应用分子生物学方法检测患者体内遗传物质的结构或表达水平的变化而做出诊断的技术，分子诊断是预测诊断的主要方法，既可以进行个体遗传病的诊断，也可以进行产前诊断。目前，中国从事分子诊断相关产品研究和开发的企业和单位有150多家。 　　据全球MDx市场热点的时间线显示，2004年，全球分子诊断市场热点集中在传染病诊断、移植分子配型方面，到了2008年，转移到了肿瘤敏感性检测、遗传病筛查与诊断方面。到2012年，分子诊断技术已大范围应用到肿瘤个性化治疗、昂贵药物治疗监测、药物代谢基因组学等， POC检测、法医、人群健康筛查与体检、重大疾病预警与诊断、公众分子基因档案建立等方面的应用成为未来的发展趋势。 　　豪洛捷公司旗下的Gen-Probe公司成立于1983年，总部位于圣地亚哥，从创立之初到现在一直是分子诊断行业的领先者。目前该公司致力于全球快速、精确、高效分子诊断产品及服务业的开发、制造及销售，其产品重点用于疾病诊断、血液筛查，并确保移植兼容性，以期通过早期检验筛查，提高早期诊断和微创治疗水平。 　　&ldquo 分子诊断这块市场我们培育了很多年，但是普通大众的接受度、认知度，甚至包括医院的医生、检验科，对分子诊断的认知度还有一定的偏差。我们第一个方向就是把正确的分子检测理念还有未来的用途介绍给大众，同时我们也希望通过一系列的市场活动，可以打开公司的品牌。&rdquo 豪洛捷公司副总裁刘釜均向记者介绍。 　　业内人士表明，2010年，全球体外诊断市场的规模逾400亿美元，中国的体外诊断市场大概为150亿人民币。预计到2014年，全球的体外诊断市场规模可达到500亿美元，中国的体外诊断市场达到350亿元。目前，全球的体外诊断市场中以美国、欧洲、日本占据大部分的市场份额，新兴市场占据的份额很小。 　　刘釜均介绍，豪洛捷公司已与多家国际巨头、知名院校建立协作关系，并形成战略联盟，共同研发新科技和新产品，合作伙伴中就包括诺华、密歇根大学、罗卡生物科学公司、美国生命技术公司、日本中外制药株式会社、德国西门子公司等代表医学科技尖端的企业和院校。 　　豪洛捷在分子诊断领域的深耕细作也赢得了市场的验证，研发的NAT可检验引发传染性疾病，感染供体血液，或导致某些致癌基因突变的微生物的独特基因序列。相比于传统方法，如抗体和培养测验，分子诊断测验可直接检验诱发疾病介质的独特基因指纹，提供更高效、精准的结果。如借助豪洛捷 Gen-Probe公司对HIV-1和丙型肝炎病毒的检验，输血感染此类高危疾病的风险几率已降低至约二百万分之一。 　　而中国政府部门已意识到体外诊断行业的发展，并积极出台了相关支持政策。比如体外诊断属于生物医药行业，也是战略性新兴产业之一。加上随着整个城镇化的推进，社会保障系统不断完善，这会推动整个社会的健康消费，人们的健康意识不断上升，这都会对整个行业带来发展。

混悬滴眼液被广泛用于治疗各种眼部疾病，而且混悬液这种剂型设计能够改善API在角膜前的停留时间和整体眼部的生物利用度。混悬滴眼液中分散着细微的、相对不溶的原料药，而且每次用药剂量很少，这给体外释放度测试的方法开发带来很大的难度。不过，得益于流池法的发展和应用，使得这个技术难题得以有效解决。本次应用案例中，我们将分享为某客户开发的混悬滴眼液的体外释放度试验，希望能够给各位带来帮助和启发。测试方法在流通池底部放置一颗5mm直径的红宝石球，然后填充1mm直径的玻璃珠。用力摇匀样品溶液，精密移取100μL，均匀滴加在玻璃珠上面。在流通池顶部安装在线过滤装置。启动恒流泵，开始流池法溶出测试。溶出介质在进行体外释放度研究时，溶出介质的选择应充分考虑药物在人体释放部位的生理特点。混悬滴眼液主要在眼部释放，我们在开发溶出介质的时候，参考了泪液的pH值及其他生理特点。同时，添加了适量的表面活性剂以确保满足漏槽条件。测试结果本次研究分别对两个不同的混悬滴眼液自研样品平行执行三次体外释放度测试，测试结果如下:混悬滴眼液自研样品1：混悬滴眼液自研样品2：根据测试数据我们可以发现：本方法的重现性良好，三次平行测试的溶出曲线之间的差异都很小，两种样品在120min时溶出率的RSD都分别小于1%。同时，本方法具有良好的区分力，能够区分不同样品之间的溶出行为差异。结论流池法在执行混悬滴眼液的体外释放度试验方面，具有其他溶出方法无法比拟的优势。流池法能够提供更有区分力和更接近体内条件的溶出数据，很好地助力混悬滴眼液的研究开发及其释放度评价。

随着我国临床诊断需求的不断增长，以及研发技术的不断提高，体外诊断(IVD)行业已经成为我国医药行业中发展最快，也最活跃的细分行业之一。虽然目前我国体外诊断行业尚处于发展初期，但其发展一直受国家产业政策重点支持。&ldquo 十一五&rdquo 期间，国家&ldquo 863&rdquo 计划首次支持了生物医学关键试剂的重点项目，2005年以来，政府相关部门更是相继出台了多项政策，将体外诊断试剂、诊断仪器、诊断相关酶制剂等产业的发展列为重点发展项目，将体外诊断列为战略性新兴产业。 　　体外诊断行业包括仪器、试剂和耗材，其中IVD市场80%是试剂，本报告以诊断试剂为主，兼顾部分耗材情况，较少讨论诊断仪器。 　　1.体外诊断试剂概况 　　体外诊断，即In Vitro Diagnosis，缩写IVD，这是一个宽泛的概念，指在人体之外，通过对人体的样品(血液、体液、组织等)进行检测而获取临床诊断信息的产品和服务，包括试剂、试剂产品、校准材料、控制材料、成套工具、仪表、装置、设备或系统等等，包括血液检测、尿液检测等等。本报告以体外诊断试剂为核心，并兼顾部分耗材情况，探讨这个行业的发展趋势和投资机会。 　　1.1　体外诊断试剂是什么 　　体外诊断试剂隶属于生物制品行业，是下属诊断试剂行业中的一个细分领域。 　　体外诊断试剂是指用于单独使用或与仪器、器具、设备或系统组合使用，在疾病的预防、诊断、治疗监测、预后观察、健康状态评价以及遗传性疾病的预测过程中，用于对人体样本(各种体液、细胞、组织样本等)进行体外检测的试剂、试剂盒、校准品(物)、质控品(物)等，其作用原理为：诊断试剂与体内物质在体外发生生物化学反应，体液内某些物质&mdash &mdash 比如糖、脂肪和蛋白质&mdash &mdash 会和体外诊断试剂在特定条件下发生特定的反应，生成特定的产物，消耗定量的体外诊断试剂，而这些是可以被定性或者定量测量出来的，再通过与正常值的对比，从而判断检测对象的生理状态是否正常。 　　1.2　体外诊断试剂分类 　　体外诊断试剂的分类方法比较多，通常的分类方法有以下几种： 　　第一，按照检测原理分类，这也是现在的主流分类方法。根据检测原理或者检测方法，体外诊断试剂可以分为生化诊断试剂、免疫诊断试剂、分子诊断试剂、微生物诊断试剂、尿液诊断试剂、凝血类诊断试剂、血液学和流式细胞诊断试剂等，生化、免疫和分子诊断试剂为我国诊断试剂主要的三大类品种，目前分子诊断中的核酸诊断占据主要市场，生物芯片是未来发展的重要趋势，但目前由于成本较高，开发难度大，使用量还比较小。 　　对于以上三种分类，如果从检测端角度来看，其中生化诊断检测项目的检测原理基本相同，主要是利用某些特定的生物化学反应的特定底物或者产物，然后再通过检测仪器(如分光光度计)定量检测出标的物浓度，从而推算出人体的某些生化指标，如糖、脂肪和蛋白质含量是否在正常范围内。 　　免疫诊断在原理上是利用抗原抗体的特异性结合，但是检测端的方法就比较多了，检测方式多样化，比如利用放射性元素的放射性而准确测量抗原抗体结合的放射免疫(放免)、利用氯金酸在特定环境下通过静电作用与蛋白质大分子结合的胶体金技术、利用活性酶作为标记物的酶联免疫(酶免)、利用镧系元素(稀土元素)螯合物荧光寿命长的特定进行检测的时间分辨荧光法(TRFIA)和利用化学发光原理和免疫反应原理相结合的化学发光检测(CLIA)。　 　　放免由于对环境污染较大，现在逐渐被其他免疫诊断方法所替代，目前酶免是免疫诊断中比较主流的方法。 　　核酸诊断是目前分子诊断中的主要部分，另一种是生物芯片技术。分子诊断的检测目标直接是决定生命性状的遗传物质和表现形式，包括DNA、RNA和蛋白质。在具体诊断技术方面，核酸诊断中的代表技术是聚合酶链式反应(PCR)，此外还有NDA测序、荧光原位杂交技术(FISH)、DNA印迹技术(DNA blotting)、单核苷酸多态性(SNP)和连接酶链反应(LCR)。生物芯片包括基因芯片和蛋白质芯片等。目前PCR是核酸检测中主要使用的方法。 　　第二，按医疗器械受理和审评的体外诊断试剂，它包括临床血液学和体液学检验试剂、临床化学检验试剂、临床免疫学检验试剂和微生物学检验试剂等共计九种。 　　需要特别指出的是按照医疗器械生产监督管理办法管理的体外诊断试剂，不包括国家法定用于血源筛查和采用放射性核素标记的体外诊断试剂产品。 　　第三，按药品受理和审评的体外诊断试剂。按照这一分类原则，可将体外诊断试剂分为六大类，包括ABO血型定型试剂(盒)、乙型肝炎表面抗原(HBsAg)试剂(盒)、丙型肝炎病毒(HCV)抗体试剂(盒)、人类免疫缺陷病毒HIV(1+2型)抗体试剂(盒)、人类免疫缺陷病毒抗原/抗体诊断试剂(盒)、梅毒螺旋体抗体试剂(盒)和放射免疫检测试剂(盒)。　 　　除放免试剂(盒)外，前五种诊断试剂如果用于血源筛查时，按照药品受理和审评 如果用于临床诊断，按照第三类医疗器械进行管理。前五种诊断试剂如果用于血源筛查则需要进行批批检，以保障临床用血的安全。 　　第四，按照《体外诊断试剂注册管理办法》分类，根据产品风险程度由高至低的顺序，将按照医疗器械进行管理的体外诊断试剂依次分为第三类、第二类、第一类产品，并实施分类注册管理，其中第三类产品注册管理部门为国家食品药品监督管理局，第二类产品为省、自治区、直辖市药品监督管理部门，第一类产品为设区的市级药品监督管理机构。　 　　(一)第三类产品：国家药监局直接管理 　　1.与致病性病原体抗原、抗体以及核酸等检测相关的试剂 　　2.与血型、组织配型相关的试剂 　　3.与人类基因检测相关的试剂 　　4.与遗传性疾病相关的试剂 　　5.与麻醉药品、精神药品、医疗用毒性药品检测相关的试剂 　　6.与治疗药物作用靶点检测相关的试剂 　　7.与肿瘤标志物检测相关的试剂 　　8.与变态反应(过敏原)相关的试剂。 　　(二)第二类产品：各省、自治区、直辖市级药监局管理 　　1.用于蛋白质检测的试剂 　　2.用于糖类检测的试剂 　　3.用于激素检测的试剂 　　4.用于酶类检测的试剂 　　5.用于酯类检测的试剂 　　6.用于维生素检测的试剂 　　7.用于无机离子检测的试剂 　　8.用于药物及药物代谢物检测的试剂 　　9.用于自身抗体检测的试剂 　　10.用于微生物鉴别或药敏试验的试剂 　　11.用于其他生理、生化或免疫功能指标检测的试剂。 　　(三)第一类产品：市级药监局管理 　　1.微生物培养基(不用于微生物鉴别和药敏试验) 　　2.样本处理用产品，如溶血剂、稀释液、染色液等。 　　2.体外诊断试剂产业链情况 　　体外诊断试剂上游的核心原料包括诊断酶、引物、抗原、抗体等等，此外还有各种精细化学原料，包括氯化钠、碳酸钠和各种氨基酸以及有机酸等，这些精细化工品的作用主要是调配诊断试剂的缓冲溶液系统。体外诊断试剂的下游主要是医疗和科研机构，按照用途可以大致划分为医学检测和血源筛查两块。和体外诊断试剂相关的两个平行的行业包括体外诊断仪器和体外诊断耗材两部分。 　　2.1　体外诊断仪器情况 　　体外诊断仪器目前以进口产品居多，尤其是中高端市场这一块，国外设备占据了主要市场份额。不同类型的体外诊断试剂对仪器的依赖度也不同，例如生化诊断仪器以开放式居多，免疫诊断仪器以封闭式居多。此外，同种类型的体外诊断仪器自动化程度不同，对于试剂的开放程度也不相同，通常高度自动化的仪器是封闭式的，自动化程度较低的仪器是开放式的。 　　以生化检测设备为例，生化分析仪是临床生化诊断的主要诊断仪器，也是大多数医院最基本的和必备的检验设备。与手工、半自动生化分析仪相比，全自动生化分析仪具有操作简便、检测速度快、精密度高、重复性好、检测结果不受操作影响等优势，是生化检测发展的方向。发达国家大部分生化诊断均已实现自动化，我国由于经济发展水平的差异，全自动生化分析仪在二三级医院高端市场中使用较多，基层医院还处于手工、半自动与全自动生化分析仪并存的时期 　　在我国的全自动生化分析仪市场中，日立、奥林巴斯、贝克曼(奥林巴斯诊断业务被贝克曼收购)三家公司占据了约60-70%的市场份额，其中日立占有约30-40%的市场份额。生化试剂主要用于配合手工、半自动和全自动生化分析仪等检验设备使用。　 　　2.2　体外诊断耗材情况 　　体外诊断耗材主要指真空采血管，由于静脉血液所含有的丰富病理信息，临床检验实验室常用标本中70%是人体静脉血液标本，真空采血管作为主要的体外诊断样本容器，在诊断过程中起着至关重要的作用。 　　目前真空采血已经发展到第三代，是循证医学发展的产物。最早的采血管是开放式，很容易受到外部环境的污染，第一代真空采血管采用负压技术，使得整个采血过程与外界隔离，第一代真空采血管的出现是传统采血方式的革命性事件。在第一代真空采血管的基础上，第二代产品在血液样本采集、盛装和转运环节制定了标准化和规范化流程，使得真空采血管的规格、材质、抽吸量、添加剂等关键指标有了国际标准。第三代真空采血系统考虑到了血液样本离开人体后的变异作用，这样的变异作用将对检测结果造成影响，所以这一代真空采血管的作用已由静脉血液标本的采集和转运装置转变为静脉血液标本分析前变异控制和处理系统。　 　　采血管是血液离开人体后的第一站，血液离开人体过程中和离开人体后，由于活细胞与活性蛋白对环境的变化发生应激反应，致使血液标本的物理性质、化学性质、生物学性质、生理学性质等发生变化，改变其原始性状，是血液检测面临的主要问题。血液标本发生变异导致检验结果无法确切地说明在体组织与器官之间的真实情况，医疗机构的检验结果可能是一个失真信息的报告，从而违背了循证医学追求的目标。所以针对不同的血液检测项目，要使用不同的真空采血管。在具体实践中，某些诊断项目，不同的诊断试剂对真空采血管的要求也不同，某些诊断试剂的诊断结果会受到采血管的显著影响。　 　　2.3　下游需求情况 　　体外诊断试剂和仪器的下游需求端可以分为两类，一类是用于医学检测，包括医院、体检中心、独立实验室以及防疫站，其中医院是体外诊断行业最大的下游需求端 第二类是用于血源筛查，这个领域的需求端主要是血站系统，其使用总量相对较小，但是对于诊断试剂有着较高的灵敏度的要求。 　　单从使用量上来看，血站系统在体外诊断试剂市场中占比较低，从检测项目上来看，血站系统的检测项目相对较窄，但是从诊断试剂的使用结构上来看，目前血源筛查主要使用的免疫诊断试剂中的酶联免疫试剂，同时目前在推广核酸诊断，而在医院市场中，核酸诊断的使用则相对较少，所以血站系统的体外诊断试剂使用量虽然比较小，但是对于某些特定的诊断试剂的需求量相对比较大。 　　3.体外诊断试剂市场分析 　　3.1　我国体外诊断试剂行业现状 　　体外诊断市场中包括诊断试剂、耗材和仪器设备三部分，其中诊断试剂是占比最大的一块，比例在80%左右，其余20%左右的市场是诊断设备和耗材。2011年，我国体外诊断市场的总规模预计在146亿元左右，从2007年至2010年，我国体外诊断市场整体增速平稳上升。预计在2014年体外诊断市场总体规模将超过260亿元，2010-2014年的年均复合增速在21.6%左右。 　　体外诊断领域中，诊断试剂占比在80%以上，根据预测，2011年我国体外诊断行业将近150亿元的市场规模中，体外诊断试剂的规模为120亿元左右，占比82%，其中免疫诊断试剂占整个诊断试剂市场的约29%，生化诊断试剂占26%，免疫诊断和生化诊断主要用于临床诊断，二者占全部诊断试剂市场份额的55-60%的份额 包括分子诊断试剂在内的其他诊断试剂占比27%　 　　体外诊断领域中，诊断试剂占比在80%以上，根据预测，2011年我国体外诊断行业将近150亿元的市场规模中，体外诊断试剂的规模为120亿元左右，占比82%，其中免疫诊断试剂占整个诊断试剂市场的约29%，生化诊断试剂占26%，包括分子诊断试剂在内的其他诊断试剂占比27%。 　　2010年我国体外诊断试剂的市场规模将近100亿元，预计2014年这一数据将接近230亿元，4年间的复合增速约为23.1%，略高于体外诊断行业的整体增速。 　　3.2　全球体外诊断试剂行业情况&mdash &mdash 核酸诊断异军突起 　　根据专业机构预测，2012年全球的IVD市场规模将超过560亿美元，2007年这一数字约为420亿美元，5年间的复合增速为6.07%。从全球的增速情况来看，IVD市场基本已经步入了成熟阶段。 　　从地区来看，全球不同地区和国家的IVD市场表现出了巨大的差异，北美、西欧和日本等发达国家和地区的IVD市场规模体量大，它们占据了全球约3/4的IVD市场规模，但是他们的市场已步入了成熟期，增速较慢，预计2007-2012年的年均复合增速在4%左右，而以中国、拉丁美洲和印度为代表的新型市场，虽然目前的市场总量较小，但是增速高，年均复合增速在12-16%之间，其中中国的IVD市场规模预计2012年将达到将近22亿美元(约合143亿人民币)，在全球的市场份额将由2007年的2%上升到4%。 　　在具体品种方面，如下图所示，横轴为细分品种的市场份额(2012年预测)，纵轴为2007-2012年的年均复合增速，球体大小代表细分市场规模的大小。图表中右侧图例是按照CAGR由高到底的顺序排列。我们以10%的市场份额和10%的复合增速为界，将图分为4个区域，我们注意到在IVD行业内没有体量大增速高的细分领域，微生物和分子诊断、流式细胞技术以及核酸诊断是增速最快的三个品种，它们的年均复合增速在10%以上，其中核酸诊断在全部细分领域中，是唯一一个兼顾了市场容量和复合增速的细分领域。 　　在市场规模方面，快速诊断试剂(POCT：Point of Care testing)占据了主要的市场份额，其中市场份额最大的是用于糖尿病快速诊断的试剂，以及用于科研和医院系统的快速诊断试剂，二者合计占据了30%的市场份额。此外，临床化学诊断试剂的市场份额12%，是第三大细分领域。这三个细分市场的特点是容量大，增速低，其复合增速在5%左右，临床化学诊断试剂的复合增速仅为2%左右。 　　4.　我国体外诊断试剂行业未来驱动因素 　　体外诊断试剂作为诊断用药，与一般治疗用药不同，诊断试剂是医生给患者提供诊断方案前的重要参考依据，我们认为诊断试剂行业的扩充将最直接受益于我国诊疗人次的提高和医疗水平的提升，就诊人次上升和卫生费用的提高将是带动行业发展的持久动力，而我国传染病形式的严峻、血源筛查核酸检测工作的推广和行业整合将是未来推动诊断试剂行业发展的直接动力。 　　4.1　诊疗人次稳步增长，卫生费用增长乏力，结构调整或成为扩容动力 　　诊疗人次稳步增长是体外诊断行业扩容的最直接动力，2011年我国卫生机构的诊疗人次超过60亿人次，同比增速接近8%。2004年这一数字为40亿人次，7年间增加了超过20亿人次，我们认为未来我国人口的自然增速放缓，但是生活水平的提高和健康意识的加强将使诊疗人次稳步增长。 　　诊疗人次对体外诊断试剂生产企业的影响是显著而直接的，我们将2005年-2011年我国人诊疗人次增速与科华生物和达安基因的业绩增速进行对比，发现它们之间具有较好的吻合特征。 　　我们注意到我国的卫生总费用从2000年的4600亿元增长到2006年的接近1万亿用了大约6年时间 2010年我国卫生总费用接近2万亿元，比2006年又翻了一番，而这次翻番仅用了3年的时间。卫生费用规模的迅速扩张，一方面意味着医疗卫生市场的容量增大，另一方面我们也注意到，随着基数的增大，卫生费用的增速明显下降，2011年我国卫生总费用增速仅为11%左右，是历史低点。 　　我们认为未来体外诊断市场扩容的机会更多地蕴藏在卫生费用的内部调节中。目前的矛盾在于药品费用增长过快，药品费用在卫生总费用中的占比过高。 　　药品费用方面，2011年，我国的药品费用将近9400万元，同比增长了24%。2009年我国的药品费用大幅增长，随后三年都保持了较高的水平，而同期我国的医药卫生总费用增速已经出现了明显下滑。 　　药品费用占比方面，2008年药品费用在卫生总费用中的占比约为35%，是近十年的最低水平。但在之后，随着药品费用的大幅增长，药费在总费用的占比明显提升，2011年这一比例达到了42%。 　　在医院收入和患者消费层面来看，根据卫生部公布的数据，2011年我国医院药品收入平均占总收入的44%，药品收入是公立医院的主要收入来源 同时在消费端，2011年门诊的次均消费中，药费占比超过55%，住院患者中，人均消费中超过40%用于药品消费。 　　与主要发达国家相比，我国药费在总费用中的占比明显偏高。以2007年数据为例，美国的药费占比最低，仅为12%，占比最高的韩国也不过25%，而当年中国的比例为42%。药费占比下降将是未来我国卫生费用发展的趋势。 　　从政策层面方面来讲，国务院在今年四月公布的关于深化医药卫生体制改革2012年主要工作安排的通知中明确指出，未来改革的重点方向之一是调整医药价格，取消药品加成政策。提高诊疗费、手术费、护理费等医疗技术服务价格。体外诊断作为确定患者病症的重要手段，我们预计这项费用未来在总费用中的占比将有提升，这将成为未来体外诊断试剂和相关耗材市场扩容的重要来源之一。 　　4.2　传染病形势严峻，刺激诊断试剂行业发展 　　在我们前面提到的几大类诊断试剂中，免疫诊断试剂是占比最大的一类，约占全部诊断试剂的将近30%的市场份额，分子诊断占比相对较小，大约占4-5%的市场份额。免疫诊断试剂主要用于肝炎检测、艾滋病检测、肿瘤检测和孕检，分子诊断主要用于传染病的检测，它们未来将受益于国家对传染病大力控制而带来的市场扩容。 　　艾滋病发病人数逐年攀高 　　根据卫生部公布的数字，2000年我国艾滋病发病人数253人，而到了2011年这一数字已经上涨到20450人，11年增长了80倍 每十万人的发病率由0.02上升到1.53。 　　而这仅是艾滋病发病人数，由于艾滋病潜伏期较长，所以这个数字没有包括HIV病毒携带者数量，如果考虑病毒携带者，这一数字将更大。根据卫生部的统计年鉴，2000-2011年我国艾滋病发病人数总计在8.7万人左右，而根据卫生部公布的数据，2008年我国的艾滋病感染者和病人数量就已经达到了约70万人。 　　此外，我国艾滋病发病率上升的一个重要潜在威胁在于男男同性恋人数的上升。目前我国尚缺乏对该人群的准确统计，但是根据网易新闻转引青岛医学院张北川教授的观点，认为目前国内同妻(同性恋的妻子)数量在1000万以上，据此测算男性同性恋者数量至少在2000万上下。2006年由中国疾控中心牵头完成的首个国内男男同性恋调查报告显示，这一群体是艾滋病感染的高位人群，其感染率高达2.2-3.3%(不同城市见的差异)，这一感染率是正常人群的1500倍以上。 　　国务院于2012年发布了《中国遏制与防治艾滋病&ldquo 十二五&rdquo 行动计划》(行动计划)，根据该行动计划，我国将在2015年底，使艾滋病存活和感染者数量将控制在120万左右。　 　　病毒性肝炎患者数量庞大 　　我国的病毒性肝炎患者患病率较高，2006年至今每10万人的患病人数稳定在100人左右。 　　 　　目前我国的乙肝病毒携带者数量估计超过1亿人，从卫生部公布的近几年我国每年检查出乙肝患者数量来看，总体上呈现出稳中有降的态势。我们认为这和近些年我国卫生部门开展的乙肝控制规划工作有关，根据我国对世界卫生组织的承诺，2012年我国的5岁以下乙肝病毒感染率控制在2%以下，而2006年我国的5岁以下儿童乙肝表面抗原携带率仅为0.96%。我们预计未来我国乙肝病毒携带者数量将继续保持稳中有降的趋势，但由于病毒携带者数量庞大，乙肝的控制形势依然严峻。 　　丙肝是病毒性肝炎中仅次于乙肝的第二大疾病，我们注意到丙肝患者数量增加显著。2008-2011年，我国乙肝患者数量总体下降，而丙肝患者数量的年均复合增速为17%，显著高于病毒性肝炎患者的整体增速。　 　　艾滋病和部分病毒性肝炎患病率的上升从一个侧面反映出我国传染病的防控面临着严峻形势，临床传染病检测目前主要使用的免疫诊断试剂，我们认为这将成为未来支撑免疫诊断发展的主要因素之一。预计2014年我国的免疫诊断试剂市场规模超过80亿元，市场占比小幅提升，达到36%左右。 　　4.3　血站系统核酸检测大力推广，或带来市场扩容 　　我们在上文中指出，体外诊断试剂行业的下游主要是临床检验和血源筛查，从总量和种类上来看，临床检验是最主要的消费端，血源筛查主要指血站系统，这一块的消费总量相对较小，诊断试剂使用范围也比较小，但是临床诊断的市场增量主要来自诊疗人次的提升，以及卫生费用的增长，而对于血站系统而言，血源筛查的核酸诊断试点工作正在进行，未来将全面铺开，将带动体外诊断试剂&mdash &mdash 尤其是核酸诊断试剂的市场规模的扩容。 　　血站系统的血液检测结果直接关乎临床用血的安全性，最终的检测结果是决定性信息，而临床的检测结果是给医生的参考性信息，所以血站系统对于诊断试剂的灵敏性要求要高于临床的诊断试剂。 　　目前我国有400多家血站，包括血液中心、中心血站和血站等等，先从献血量和献血人次上来看，1998年我国的采血量不到1000吨，献血人次不到250万人次，到2011年，采血量突破了4000吨，献血人次超过了1200万人次。献血人次的增加意味着血源筛查市场容量的扩大。 　　血站的血源筛查检测项目包括乙肝(HBV)、丙肝(HCV)、艾滋病(HIV)、梅毒、转氨酶(ALT)、血型、血红蛋白(Hb)、红细胞比容(HCT)和血小板计数(PLT)等。根据从今年6月1日开始执行的《血站技术操作规程(2012版)》，与2002年版本显著区别在于，对于乙肝(HBV)、丙肝(HCV)和艾滋病(HIV)的检测都增添了核酸检测的方法，而在2002年的规程中，这些项目的检测都使用的酶联免疫吸附测定法(ELISA)。　 　　为何要开展核酸检测?核酸检测相比于ELISA检测，可以显著缩短窗口期，从而提高检测的准确性。下表中，黑色数字是ELISA检测方法的窗口期，红色数字是NAT方法的窗口期，通过对比我们可以发现，NAT方法的检测窗口期明显低于ELISA方法，换句话说，以HBV病毒检测为例，献血者如果在感染病毒的第17天献血，ELISA方法无法检测出来，应为该方法的窗口期为21天，而采用NAT方法就可以检测出阳性，因为该方法的窗口期为15天，提高了临床用血的安全性。 　　 　　卫生部自2010年开始启动核酸检测(NAT)试点工作，一期共有15家血液中心参加。2010年3月至2011年12月，共完成核酸检测将近230万人份。根据我们的统计，在试点完成的这将近230万人份的核酸检测中，诺华和罗氏占据了将近80%的份额，国产试剂占比相对较小。正如我们前文所阐述的一样，血源筛查的检测试剂比临床检测试剂的灵敏度要求要高，目前进口产品在灵敏度和稳定前文中我们看到全球市场中，前5大企业就占据了全球50%以上的份额。我们认为我国IVD行业未来将通过并购实现行业集中度的提升，实力雄厚的医药企业也可能通过收购的方式进入IVD领域，例如人福医药计划通过非公开发行股票的方式收购北京巴瑞，从而进入IVD领域。

第二届中国国际医学转化创新创业大赛总决赛已经落下帷幕，荆杰博士团队研发的“自动化无人细胞培养机器人系统”获得二等奖。据悉，荆杰博士团队拥有世界上首台全自动免疫细胞体外扩增系统的专利权，从而为免疫系统治疗的标准化及工业化奠定了基础。该系统可实现自动化的细胞培养和扩增，在培养细胞数量、所需时间、成本等方面大大优于传统的人工和半自动培养方法，具有规模化、标准化和低成本三大优势。与其他传统培养方式相比，扩增效果提高100-1000 倍，同时节省40-60%的培养液、生长因子和细胞因子，操作界面易操作，培养程序可优化。自动化细胞培养系统利用自主研发的，基于中空纤维管的灌注式生物反应器，细胞可以在模拟人体脉管结构的仿生环境中完成可控的生长代谢过程。赛尚推出的自动化台式ACCS-χ1 细胞培养系统能够为细胞、蛋白和病毒的规模化生产维持稳定、经济和可扩展的细胞培养。通过使用一次性耗材，ACCS-χ1 细胞培养系统显著减少了对空间和人工成本的需求，缩短细胞扩增的处理时间，并且大大降低了细胞污染或人为错误发生的可能性。据了解，浙江赛尚医药科技有限公司（以下简称“赛尚”）是由荆杰博士携自主知识产权在2011 年创立，公司主要生产全自动全封闭细胞培养系统设备及相关周边设备，提供自动化细胞体外培养系统(Automated Cell Culture System)的研发、生产、销售及相关细胞培养技术服务。主要解决细胞类生物制品在临床应用或实验研究中所面临的三个与规模化细胞培养密切相关的问题：劳动密集，耗时的重复细胞培养工作量；高成本的补充生长因子，长时间的细胞培养工作；细胞，病毒和抗体批次制备之间的差异。

口服缓控释给药系统一直是国内药物研发的重点之一，其采用缓控释制备技术延缓和控制药物的释放速度，以提高疗效，降低不良反应，延长给药间隔以及提高患者服药的顺应性。本次进行研究的缓释片是通过骨架材料控制药物的释放速率，从而达到24小时长效缓释的效果。为了获得更有区分力的溶出测试数据，本品将使用流池法进行体外释放度研究。实验方法锐拓RT7流池法溶出系统溶出装置：锐拓RT7流池法溶出系统流通池：22.6mm内径 药典标准流通池过滤系统：锐拓专利流通池在线过滤装置流通池底部放置一颗5mm直径的红宝石球，并填充1mm直径的玻璃珠。药片放置于22.6mm内径流通池专用的药物支架上。体外释放度结果实验样品包括：参比制剂和自研样品。按照拟定的研究方法开始溶出测试，在每个取样时间点收集样品溶液，利用HPLC检测主药浓度。 缓释片在样品支架上的释放现象通过测试结果，绘制平均释放浓度-时间曲线和累计溶出率-时间曲线。参比制剂最终溶出率的相对标准偏差（RSD）为1.38%，自研样品最终溶出率的相对标准偏差（RSD）为2.79%，本测试方法的重复性良好。浓度-时间曲线： 累积溶出率-时间曲线： 结果和讨论从实验结果我们可以发现，参比制剂的在整个溶出实验的过程中，累积溶出率一直高于自研样品。且随着药物的持续释放，参比制剂与自研样品的累积溶出率差异逐渐增大。通过参比制剂和自研样品的浓度-时间曲线我们可以更好地分析这个现象：参比制剂的释放浓度在溶出实验的前-中期都持续高于自研样品，而自研样品的浓度变化更加平缓。两者不同的释放行为可能会导致它们的生物利用度出现差异。