小分子药物筛选

2016年10月20日，由Molecular Devices(美谷分子，简称MD公司)举办的第二届高通量药物筛选与发现研讨会在北京举办。来自全国各地科研院所、制药企业的150余名MD公司用户参加了研讨会。　　会议现场　　本次研讨会由美谷分子仪器(上海)有限公司高通量药物发现部业务经理黄国庆主持。　　美谷分子仪器(上海)有限公司高通量药物发现部业务经理黄国庆　　研讨会伊始，首先由MD公司全球副总裁、大中华区总经理江滔先生致开幕辞。　　MD公司全球副总裁、大中华区总经理江滔　　江滔先生介绍道，Molecular Devices(美谷分子)创立于上世纪80年代美国硅谷，长期为生命科学研究及药物研发提供相关解决方案。主要产品覆盖微孔板检测分析、高通量筛选、高内涵成像、高效克隆筛选等。目前，MD公司是丹纳赫集团一员，与Leica、Sciex、Beckman Coulter及PALL等公司同属丹纳赫生命科学部。2005年，MD公司在上海设立了第一个中国代表处，之后于2012年在国内正式成立商务公司，即美谷分子仪器(上海)有限公司。　　高通量药物筛选与发现研讨会每年举办一次，大部分研讨会报告由MD公司的产品用户带来。　　报告人：杨建国博士 桉璐生物技术(上海)有限公司首席执行官　　报告题目：ClonePix在高产细胞株筛选中的方法发展　　桉璐生物技术(上海)有限公司首席执行官杨建国博士　　报告人：黄长江博士 烟台迈百瑞国际生物医药有限公司高级副总裁　　报告题目：抗体药物偶联物的分子设计与偶联工艺　　烟台迈百瑞国际生物医药有限公司高级副总裁黄长江博士　　报告人：周景文博士 江南大学生物工程学院教授　　报告题目：工业生物技术中的高通量筛选策略　　江南大学生物工程学院教授周景文博士　　报告人：连忠辉 北京亦庄国际生物医药投资管理有限公司副总工程师　　报告题目：高通量细胞筛选服务平台的建立与应用　　北京亦庄国际生物医药投资管理有限公司副总工程师连忠辉　　报告人：顾津明博士 上海恒瑞医药有限公司生物医药研发部执行总监　　报告题目：在中国建立世界一流的抗体发现平台　　上海恒瑞医药有限公司生物医药研发部执行总监顾津明博士　　报告人：杨巍博士 诺和诺德(中国)研究发展中心生物制药研究部分子生物学部门总监　　报告题目：高通量克隆和筛选技术在蛋白药物研发中的应用　　诺和诺德(中国)研究发展中心生物制药研究部分子生物学部门总监杨巍博士　　报告人：何柯博士 上海恒瑞医药有限公司研究员　　报告题目：基于高通量筛选技术的单克隆细胞株开发策略　　上海恒瑞医药有限公司研究员何柯博士　　报告人：Steve Wiltgen博士 MD公司全球产品经理　　报告题目：使用ClonePix和其他自动化方法加速抗体药物发现进展　　MD公司全球产品经理Steve Wiltgen博士　　研讨会现场座无虚席，气氛非常热烈，每位报告人都为现场参会者耐心解答了各类问题，会议间歇期间，与会者还积极地互相交流了关于实验以及产品使用的相关问题。　　现场答疑　　茶歇交流

p style=" text-align: center " img title=" 001.jpg" src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201712/insimg/c0290159-fbc4-4ab5-91e7-f62c88308bf5.jpg" / /p p 　 strong 　新闻事件 /strong /p p 　　昨天基因泰克宣布将与DiCE Molecules合作开发小分子药物。DiCE的技术平台是DNA编码化合物库(DEL)合成、指导演化、组合化学的复合体，从几亿到上十亿的化合物开始、利用独特优化系统号称可以为任何靶点找到类药配体。这个合作主要研究现在公认的非成药靶点。根据协议，DiCE将获得一定首付和各种里程金，但具体金额都没有公开。 /p p 　　 strong 药源解析 /strong /p p 　　DiCE 是斯坦福大学Pehr Harbury教授于2013年创建的新技术公司，主要利用DEL技术搜索化学空间，为困难靶点寻找小分子配体。去年已经与赛诺菲签订了5年、最多12个靶点的合作计划，获得5000万首付和潜在每个靶点1.8亿各种里程金(总额可达23亿)。昨天是第二次与大药厂合作。 /p p 　　第一代DEL只是用DNA作为一个条形码记录每个化合物的合成历史。这与其它条形码、如不同长度的烷烃没有本质区别，但因为DNA可以通过PCR放大所以反应可以用很少量反应物、因此DEL库可以非常大，上10亿的库并不困难。后来David Liu等人利用DNA的互补双链不仅标记反应物、还可以作为模板控制哪些反应物参加反应。Liu创建了Ensemble并与多家大药厂合作开发困难靶点药物，但今年宣布解散。DEL到目前为止最大的成功据我所知是葛兰素的RIP抑制剂。这个发现不仅利用了DEL，而且还有很多其它最前沿的药物化学技术，值得大家学习一下(这里)。找到的RIP抑制剂选择性和其它性质在激酶抑制剂里确实非常优秀。 /p p 　　DiCE的平台虽然细节很少，但号称是加上筛选压力和遗传变异机制。选择压力比较容易想象，所有筛选平台都要找到个别“适者”、多数情况下就是与靶标蛋白结合的化合物，然后淘汰绝大多数不合时宜的化合物。DiCE的平台是多轮DEL合成。所谓遗传大概是指保留苗头化合物的需要性质，变异则应该是改变分子的某个模块。和天然蛋白只有20个氨基酸不同，DEL的模块可以远远多于20个。这个过程也可能重复合成第一代化合物库里面已经包括的化合物，但更系统的SAR可以增加筛选准确性(去除假阳性、回收假阴性)。 /p p 　　DEL可以在更广阔化学空间更高效筛选先导物，但适合DEL的化学反应是有限的、每个化学反应可以买到的起始原料是有限的。DEL涵盖的空间很大、但对寻找新药不一定最重要。虽然很多技术号称可以合成天然产物类似物，但多数只能合成简单的分子类型，DiCE似乎还只能合成多肽类似物。当然更重要的障碍是筛选压力(即优化系统)。优化指标现在还基本是一本糊涂账，我们即不知道哪些性质候选药物需要有、也不知这些万里挑一的化合物有哪些致命隐私。对于抗体药物选择性可以比较可靠地假设已经合格，但小分子药物城府要深得多，经常在关键时刻才交代脱靶活性。虽然GSK的RIP1抑制剂说明DEL可能非常有用，但Ensemble的倒闭也说明DEL也只是诸多技术中的一个。 /p p /p

本文作者：王凯，珀金埃尔默自动化整合产品专家新冠疫情的爆发，加速了世界各国生命科学的研究进程，而自动化、数字化、AI等技术的突破，为药物研发开辟了新的可能。一直以来，药物研发与开发都是一个复杂与漫长的过程，需要经历多年、高达数十亿美金的投入。而从海量的化合物中筛选出Hit，从Hit到Lead这一过程对于药物研发特别是小分子药物研发至关重要。研究者们一直在优化和改进筛选方法，这其中，高通量药物筛选（High-throughput screening，HTS）作为快速发现新的Lead的必经之路，是当今小分子药物研发的首选。随着技术的进步，市场上的高通量筛选系统也在不断挑战通量和速度的极限。珀金埃尔默（PerkinElmer）在生命科学领域深耕多年，致力于为生命科学和药物研发提供多维度的支持，全球排名*前50的制药企业中有47家与珀金埃尔默开展合作。针对高通量药物筛选，PerkinElmer也有其独特的优势，凭借在药物研发领域的积淀和强大的自动化整合优势，PerkinElmer已为全球众多药物研发机构提供了定制化的全自动高通量药物筛选解决方案，助力药物研发进程的提速。高通量药物筛选以分子水平和细胞水平的实验方法为基础，以微板形式作为实验工具载体，通过自动化操作系统，以灵敏快速的检测仪器采集实验结果数据，并通过计算机对实验数据进行分析处理，可以同一时间对数以千万的样品进行检测，从而快速、有效地加速整个药物早期研发流程。 在中国，PerkinElmer已为超过25个用户提供自动化高通量筛选解决方案，应用于各类基于靶点与表型的高通量药物筛选，包括制药研发与CRO公司，高校与研究所等科研单位以及新型生物技术公司等。 随着科技的发展，越来越多的高校与研究所开始注重基础学科转化，其中以药物研发的发展最为迅速，中草药学与中医药学也已被纳入国家重点发展方向，因此多个药科或医科大学开始建立起小分子化合物库，与此同时，合成生物学的发展也在加速天然化合物的积累。为尽快开发出各类疾病靶点的药物，不同研究单位之间的合作更为广泛。这些都加大了对高通量筛选的需求。而新冠疫情的爆发，更是让人们对药物研发的速度有了前所未有的期待。 为尽快筛选和发现有效的Hit，传统的手工或单台设备已满足不了通量需求，亟需引进自动化高通量的筛选系统。在PerkinElmer的客户中有多家顶尖高校，其中包括中国药科大学和天津医科大学。PerkinElmer依靠在药物研发与自动化整合领域的经验， 为这两所知名高校设计和搭建了explorer G3自动化高通量筛选系统。该系统整合了JANUS G3液体工作站，Envision多标记检测系统，Opera Phenix Plus高内涵系统，组合自动化细胞培养箱，储板栈，封膜与撕膜机等自动化设备；利用PerkinElmer高通量筛选试剂盒，开发和建立了多种Biochemical和Cell-based assay，用于客户基于靶点和表型的高通量药物筛选。 在天津医科大学，该自动化系统在三个月内帮助研究人员在十五万个化合物中，完成十几个靶点的筛选。系统涵盖的自动化一站式的数据分析和报告导出，为实验数据信息化打下基础。在中国药科大学， explorer G3高通量筛选系统也为科研人员的化合物筛选起到关键作用，为相关学术论文提供重要的数据补充。此外，explorer G3也是学校正在打造的新药筛选服务平台的一部分，帮助学校与南京当地的生命科学园区企业开展深入合作，加速药物研发进程。85年来，珀金埃尔默始终致力于以创新的技术助力人类健康的改善，通过提供强大的仪器、试剂、检测方法、自动化和信息化技术，帮助科学家们更好地专注于科研，加快创新突破的步伐。*根据2020年销售收入排名

药物共晶是近几十年来兴起的一种新型药物制剂固体形态。通过制备共晶，能够显著改善 API 的理化性质，如熔点、溶解度、渗透性、稳定性、生物利用度和机械性能等，另外，共晶在掩蔽药物味道、改善药物压片性能、扩大生产等方面也有不错的应用。在进行共晶研究时可按照所研究化合物的溶解特性、化学结构、药用疗效、靶向等有效筛选。药物共晶指的是活性药物成分（Active Pharmaceutical Ingredient，API）和共晶配体（CoCrystal Former，CCF）以固定的化学计量比在非共价键的作用下结合而成的晶体。常见的药物共晶制备方法主要分为溶液法（溶液挥发法、反应结晶法和冷却结晶法）和研磨法（干法研磨、湿法研磨）两大类。其中反应结晶法的工艺流程如下图所示：图1 工艺流程图晶泰科技的自动化工站能够进行模块化配置，根据实验流程进行工站模块的设计与排布，实现实验流程的自动化。在药物共晶的制备过程中，首先可以通过自动化工站进行固体、液体加样，进一步利用视觉模块和智能算法进行液体溶清判断，完成 API（表1）和 CCF（表2）在不同溶剂中的溶解度测试；根据溶解度判断的结果，接着通过自动化工站进行共晶的制备，包含了悬浊液配制、控温搅拌等步骤。表1. API在不同溶剂中的溶解度测试表2. CCF在不同溶剂中的溶解度测试&bull 高精度移液确保实验数据的准确性；&bull 自动化固体称量加样，准确度可达 0.5mg；&bull 视觉模块配合算法完成液体的溶清判断。图2 晶泰科技自动化工站与溶清判断算法利用自动化工站，在溶解度测试环节高效筛选了 10 种 CCF 和 6 种 API 分别在 14 种溶剂中的溶解度情况，并完成共晶的制备，为后续表征鉴定提供样品。图3 通过自动化工站筛选得到的药物共晶的拉曼谱图&bull 反应只需 1 步完成，且产率高达 66%&bull 反应催化剂的用量降低至 2mmol%&bull 反应成功放大至 20g初步实验结果证明，晶泰科技的自动化工站十分适用于药物共晶的实验筛选。自动化工站通过标准化的机械臂操作，能够保证共晶筛选的可重复性；结合溶清判断算法，无需人工干预可完成溶解度测试以及共晶析出的判断。更多产品信息、电子版应用报告可发送需求至bd@xtalpi.com获取。

时间：2018年12月25日 14:00 - 15:00内容简介：1. 肿瘤精准化用药和靶向药物的研究进展。目前全球已经批准了数十种靶向治疗药物，靶向药物已经被广泛用于多种恶性肿瘤疾病的治疗。截至2015年靶向药物市场已经超过430亿美元，其市场的大幅增长也吸引了更多的制药企业投身于靶向药物的研发。但肿瘤的异质性是其重要的特点，即使是同一个部位的肿瘤，不同患者的肿瘤突变情况也千差万别。如果不进行检测和针对性用药，肿瘤药物的有效率仅为20%。因此目前已经公认肿瘤精准化用药是发展趋势。但是癌症精准化用药还存在以下难点：⑴ 拥有明确治疗靶点的肿瘤只占少数比例。⑵ 大部分肿瘤患者检测不到有价值的药物治疗靶点。⑶ 靶向药物容易产生耐药性等。2. 高通量大规模遗传筛选技术是以上难题的解决方案之一。目前高通量筛选是发现药物作用靶点或寻找有效治疗药物的有效手段。高通量筛选，可以在同一时间对数以千万的样品进行检测，幅度地缩短了新药和药物新靶点发现的时间。SiRNA和CRISPR技术是现代生命科学领域最伟大的发现。siRNA可以对特定基因产生敲低（knockdown）效果。而CRISPR/Cas9更是可以在基因组水平上对特定基因进行敲除、基因编辑和激活。我们这个讲座主要介绍遗传筛选文库技术的原理。同时介绍其结合大规模细胞筛选和高通量深度测序技术，在筛选和揭示复杂信号网络调控、寻找药物靶点和制定联合用药方案中的应用。主讲人简介：陈红波副教授，博士生导师 中山大学陈红波，中山大学 副教授 博士生导师 PI，中山大学“百人计划”引进人才，深圳市海外高层次人才（孔雀计划）。近年来在包括Nat Commun, PNAS, Biomaterials,Hum Mol Genet, Acta Biomater等国际著名医学生物学期刊发表SCI论文30多篇，影响因子加和约200点,被引用次数约1000次。目前是多个期刊的编辑和特约审稿人。主持了包括国家自然科学基金面上项目、广东省自然科学基金自由申请项目、教育部博士点基金、深圳市科技创新项目（学科布局和自由探索等）、清华大学深圳研究生院青年项目、中山大学人才启动基金和教育部高校基本科研业务费“重点和交叉培育项目”等在内的多个科研项目。此外曾主持的一个国家一类新药正在准备申报一期临床。 曾获得过北京昭衍新药研究中心“创新奖”，清华大学校级综合优秀一等奖，清华大学深圳研究生院 “科研优秀二等奖”，清华大学深圳研究生院第五届“学术新秀”和2014年深圳市科学技术奖（自然科学奖二等奖）等荣誉和称号。2016年一项成果在“深圳市科技创新委员会”网上登记。陈红波副教授的研究方向为1.基于基因工程技术的皮肤及神经营养因子类药物的研发2.核仁功能与疾病的发生3.利用高通量高内涵细胞筛选技术或CRISPR遗传文库筛选技术鉴定药物作用靶点及开发新型药物分子。

p 　　结构确认、生物分析、表征和质量控制方法等的研究是药物研发过程中的重要环节，这些研究必须尽可能准确、灵敏且具有选择性。在过去30年里，液相色谱和串联质谱(LC-MS-MS)技术一直是许多小分子药物分析的首选方法。在此期间，分析技术的高速发展为灵敏、可靠方法的开发提供了支持。但是当前制药/生物制药行业仍然渴求更强大的工具和更多样的方法，尤其是在市场上出现越来越多的大分子治疗药物的情况下。本文讨论了目前小分子及大分子药物生物分析过程中的问题，以及分析方法开发中的新趋势等。 /p p 　　液相色谱-质谱联用技术从上世纪90年代起即广泛应用于药物发现和研发实验室，因为这种技术有能力在含有成百上千种其他物质的样品中快速识别和量化低浓度化合物。LC-MS-MS技术在小分子药物的结构分析、ADME及生物分析研究中尤为重要。在化合物浓度不断降低的情况下，这项应用的难度在于对方法精确性和重现性的高标准要求。近年来，生物药物的发展非常迅速，这些大分子药物的分析也面临着一系列挑战，同时也推动了技术和方法的新进展。 /p p 　　 strong span style=" color: rgb(0, 112, 192) " 小分子药物生物分析 /span /strong /p p 　　几十年来，药物开发人员一直在样本收集过程中使用生物分析手段来测定给定样本中药物的准确浓度。这些研究的准确性取决于分析方法以及实验室分析仪器的可靠性，所使用的方法及仪器应能够选择性、特异性地量化目标化合物。由于生物分析样本(如血浆、血液和其他复杂的基质)中经常含有高含量结构相关或非相关化合物，这一分析一直特别具有挑战性。这些因可能会导致亲缘试剂或其他不相关化合物共洗脱的交叉反应会影响实验的准确性和重现性。 /p p 　　多年来，为了应对这些挑战，人们开发了很多基于LC-MS-MS的方法，改善了药物定量实验的灵敏度、通量、准确性和重现性。一种常用的方法是在三重四级杆质谱系统中使用多重反应监测(MRM)技术来降低噪声，同时提高量化的选择性与准确性。最近这种方法已经扩展至MRM sup 3 /sup 技术，通过增加碎片化步骤而改善选择性。如今，三重四级杆质谱系统已被用于开发浓度低至pg/ mL的小分子药物的检测方法，且具有良好的重现性、线性范围和信噪比。 /p p 　　由于基质干扰，某些化合物在生物样品中特别难以分离，这可能会导致出现未分辨的峰或基线噪音过高，从而影响数据重现性、准确性和动态范围。通常，这这类问题可以是通过额外的样本处理过程或使用速度较慢的色谱来解决。然而，由于样品通量所带来的压力，这样的解决方式会为大多数药物开发实验室增加额外的时间、金钱和劳动力成本。过去的几年内，出现了有效的替代技术，即将离子迁移谱与LC-MS技术相结合，从而提高选择性。它可以以离子迁移装置的形式连接到TOF或者三重四级杆质谱的前端，或者也可以直接内置在TOF质谱系统内，但这种方法大都无法满足生物分析实验中速度、选择性和耐用性之间的平衡。最近，在分析的LC和MS阶段之间，已经开发出了多种不同的离子迁移分离装置。这些使离子根据迁移轨迹的不同而分开，而不是根据时间而分离，这样就去除了背景化合物的影响，从而提供了一个耗费更短MRM周期时间的系统，以便快速准确地检测复杂基质中的低浓度化合物。 /p p 　　目前，越来越多生物分析实验室采用基于微流LC的方法来分析低浓度水平的化合物。这项技术使用更小的色谱柱(直径小于1mm)和电极，以获得更快速、更灵敏以及更高分辨率的结果，同时将柱后分散降到最低。较低的流速也提高了电离效率、减少了离子抑制，同时大大降低了样品及溶剂的使用量，为制药开发过程带来了经济和环保方面的优势。微流LC所需要的样品体积较低，这也恰好符合制药行业在采用显微取样技术进行毒物学和生物分析研究等方面的需求。此外，微流LC还可以结合不同离子迁移质谱，从而灵敏地对生物样品中的化合物进行选择性分析。 /p p 　　 strong span style=" color: rgb(0, 112, 192) " 大分子药物生物分析 /span /strong /p p 　　生物分析方法的准确性、耐用性和重现性仍然是药物研发人员以及监管部门所关注的关键问题。然而，传统的用于小分子药物生物分析的LC-MS方法通常并不适用于研究大分子药物，如抗体、生长因子、寡核苷酸和重组肽等。这些分子具有更大的尺寸以及复杂性，这就意味着在分析它们之前通常需要大量的样品制备过程，且它们的吸附特性以及背景蛋白的干扰会进一步影响定量的准确性。 /p p 　　LC-MS-MS方法经过优化后可直接分析10kDa以下的小肽 而在定量分析之前，通常需要应用免疫反应介导的样本提取和/或样品富集步骤来增强选择性。而对于更大的蛋白质，通常需要更复杂的工作流程，包括在使用LC-MS方法对代表性肽进行分析之前的蛋白质水解。这种间接分析的方法被实验人员广泛采用，但却非常复杂，并会受到诸如可变肽释放等的影响。此外，监管部门也还尚未对这些方法的验证方法发布指导原则。 /p p 　　如ELISA等的配体结合分析(LBAs)方法是一种成熟的蛋白质定量技术，且对于生物分析来说，它们的优势还在于其有能力同时检测人体循环中的游离药物以及药物的活性结构。然而，LBAs方法也有许多局限性，影响了它们在高通量药物开发中的应用。在最近的一项研究中，研究人员已经开始将LBAs方法与LC-MS方法结合起来。这些方法上的进展得益于三重四级杆及QTRAP质谱系统等技术的改进，包括灵敏度的提高，即可在低至毫克至微克的水平上检测大分子。这些新技术改善了电离与采样效率，增加了动态范围和可切换质量范围，而且允许不同质量的离子通过探测器。因此才开发除了很多经过验证的方法用以测定各类具有分析难度的药物，如细胞因子抑制剂、阿达木单抗、升糖激素、胰高血糖素、胰岛素类似物、胰岛素以及如用于自身免疫性疾病的英夫利昔以及用于乳腺癌的曲妥珠单抗等的抗体治疗药物。 /p p 　　 strong span style=" color: rgb(0, 112, 192) " 大分子表征 /span /strong /p p 　　多数大分子药物在生产过程中容易发生序列改变和生物转化不一致的现象。这些改变对于药物的有效性、生物利用度和安全性都会造成影响。因此，药物分析实验室会定期进行蛋白质的表征研究，以监测序列降解和转录后修饰，如氨基酸的改变和糖基化。这些研究通常采用LBAs或毛细管电泳(CE)技术。CE技术是一种强大的、耐用的方法，但在完整的表征过程中却非常耗费人力和时间，特别是在处理复杂药物如抗体药物偶联物(ADC)时，其表征可能需要不同分析方法的反复运行以及复杂的数据处理过程。 /p p 　　近年来，技术的进展引发了几种蛋白质表征方法的改进。另外，CE技术与电喷雾离子化技术(CESI)的整合也促使了CESI-MS技术的发展，大大加速与简化了蛋白质分析。将CE技术的高分离效率与纳流LC结合，能最大限度地提高电离效率，并减少离子抑制。CESI-MS系统采用开管毛细管，最大限度地减少了死体积，从而提高了灵敏度和峰值效率。同时由于没有固定相，也避免了肽的丢失或过度保留。在最近的一个案例中，在使用单一蛋白酶消化后应用CESI–MS方法的单次运行之后，抗乳腺癌药物曲妥珠单抗被完全表征。该方法包含了100%的序列，而且鉴别了几个关键的氨基酸修饰 在同一分离中还完成了完整的糖肽分析。 /p p 　　生物转化如脱酰胺、氧化以及结构的改变是LBAs等的传统方法所面临的挑战。曲妥珠单抗结构中的一个关键位置在体内会发生脱酰胺作用，而在经过验证的ELISA方法中并无法识别这种脱酰胺现象。人们最近开了一种LC-MS-MS方法来定量监测这种生物转化作用，采用胰蛋白酶消化的方法，使用选择反应监测(SRM)对特征肽进行定量。实验结果表明，该方法能同时有效地定量分析脱酰胺信号敏感肽及其脱酰胺产物。 /p p 　　 strong span style=" color: rgb(0, 112, 192) " 结论 /span /strong /p p 　　成功的药物开发及药物安全性研究依赖于大分子药物在研发或表征过程中某些步骤，及一系列相关分析测试过程。这些分析方法的准确性和重现性对工业界以及患者来说是非常重要的。多年来，由于激烈的竞争形势以及制药行业严格的监管特性，我们看到了分析技术的持续发展。尤其是近年来仪器本身及方法开发上的一系列进展，帮助人们开发了很多全新的治疗药物及更加复杂的化合物。在未来，这些研究还将需要更多快速的、选择性强的和精准的分析方法。 /p p 　 strong 　注：本文为仪器信息网翻译，原标题为“Trends and Challenges for Bioanalysis and Characterization of Small and Large Molecule Drugs”，作者为SCIEX全球制药/生物制药高级市场经理Suma Ramagiri博士。 /strong /p p br/ /p

大家好，本周为大家分享一篇2023年发表在Journal of the American Chemical Society上的文章，μMap Photoproximity Labeling Enables Small Molecule Binding Site Mapping1。该文章的通讯作者是来自美国普林斯顿大学化学系的David W. C. MacMillan教授。　　目前，药物发现主要分为两种方式：基于靶点的药物研发(Target-based drug discovery，TDD)和基于表型的药物筛选(Phenotypic drug discovery, PDD)。表型筛选主要是在细胞或动物水平开展实验，因此蛋白靶点以及蛋白-配体结合模式一开始就是未知的，如何在确定活性分子后快速地找到其作用通路、靶点、结合位点、结合模式(正构/别构)一直以来都是众多研究员所关心的问题。常规的蛋白质组学差异性分析能够帮助我们快速确认作用通路、发现潜在靶点，但却缺少更精细的结构信息。光亲和标记(Photoaffinity Labeling)能够有效地补充这方面的信息，将PAL探针靶向交联至靶蛋白结合口袋，再利用LC-MS去寻找标记位点或肽段，从而提供肽段或残基分辨率的结合位点信息。然而，由于PAL探针与蛋白是按照一定的化学计量比进行结合的，所以产生的标记信号和序列覆盖都非常有限。除此之外，每个PAL探针都有不同的二级碎裂模式，使质谱分析复杂化。基于此，David W. C. MacMillan团队开发了一种稳健且通用的光催化标记方法来定位蛋白结合位点。　　如图1B所示,活性分子上连接有具有光催化功能的标签(Catalytic tagging)，本文使用的是铱光催化剂。活性分子-铱光催化剂偶联物能够靶向至蛋白的结合口袋，在可见光的照射下，铱通过能量转移的方式催化附近的双吖丙啶探针生成卡宾自由基，卡宾自由基能够与邻近的氨基酸残基发生反应，从而实现结合口袋的邻位标记。值得一提的是，这种独特的μMap光催化临近标记法将靶向定位和邻近标记分配给不同的分子去完成，邻位标记不受限于靶向定位所需要满足的化学计量比的要求，可实现多个邻近位点的标记，具有信号放大的效果。此外，所有活性分子-铱光催化剂偶联物都可以配合使用统一的邻位标记探针，具有一致二级碎裂模式，有助于简化后续LC-MS数据分析。　　图1 μMap光催化邻近标记法原理　　为了确认该方法的选择性标记能力，作者以牛碳酸酐酶(CA)为例，探究磺胺类抑制剂-铱催化剂偶联物(图2A sulfonamide-Ir (1))能否触发CA上邻近结合位点的选择性标记。将CA与BSA蛋白按照1：1混合，向中加入sulfonamide-Ir，随后加入带有生物素标签的邻位标记探针(图2A Diazirine-PEG3-biotin(2))，根据Western blot的结果可知(图2B)，sulfonamide-Ir (1)的加入触发了CA上的选择性标记，相比于未开启光照以及直接加入free-Ir的两组样品，加入sulfonamide-Ir的样品中CA条带明显变深，说明此条件下，CA上有较多的带有生物素标签的标记位点。随后，作者对样品进行柱上酶切，利用LC-MS鉴定标记肽段、定位标记位点(图2C-E)。值得注意的是，为了获得高置信度的标记残基信息，作者将free-Ir设置为对照组，通过统计sulfonamide-Ir组与free-Ir组中同一标记肽段信号强度的倍差变化(fold change)以及显著性差异分析，筛选出最可靠的标记位点。此次实验结果显示，邻近标记位点为Q135和H2，将其映射至CA的晶体结构上可知两个位点距离磺胺类小分子与CA的结合位点分别17和11Å，说明μMap光催化临近标记法在小分子结合位点的鉴定上是准确且可靠的。　　图2 μMap光催化邻近标记法用于sulfonamide-CA结合位点的表征。为了展现μMap光催化临近标记法的普适性。作者将该方法应用到了其它一些蛋白-配体复合物模型上，如:(+)-JQ-1与BRD4(图3A)、dasatinib与BTK(图3B)、AT7519与CDK2(图3C)和lenalidomide与CRBN(图3D)，以上实验均获得符合预期的结果。此外，作者还将μMap光催化临近标记法应用到了分子胶rapamycin介导的FKBP12-rapamycin-mTOR蛋白复合物结合界面的表征，展现了该方法“穿越空间”的结构表征能力，从蛋白FKBP12与小分子rapamycin互作到小分子rapamycin与蛋白mTOR的互作，描绘了整个结合界面的轮廓(图3E)。　　图3 μMap光催化邻近标记法用于A)(+)-JQ-1与BRD4 B)dasatinib与BTK C)AT7519与CDK2 D)lenalidomide与CRBN E)FKBP12-rapamycin-mTOR蛋白复合物结合位点的鉴定。　　以上均是在已知结合位点的蛋白-配体模型中开展的方法学验证实验，后续作者还将μMap光催化临近标记法应用到难成药靶点STAT3。MM-206是STAT3的小分子抑制剂，在临床前疾病模型研究中显示出较好的抗STAT3活性，但到目前为止还没有STAT3与MM-206结合的晶体结构报道，也没有关于MM-206与STAT3结合位点的信息。在本文中，μMap光催化临近标记的结果显示MM-206主要是结合在STAT3的CCD结构域上，大致在Q198和V291位点附近，属于一种变构调节剂(图4A-B)。最后，作者进一步探究了μMap光催化临近标记法在活细胞水平上的标记能力。如图C-E,使用μMap光催化临近标记法成功找到了(+)-JQ-1的结合蛋白：BRD2、BRD3及BRD4，并定位到了(+)-JQ-1与BRD4结合位点，大致在V90、K91、W81氨基酸残基附近。　　图4 μMap光催化邻近标记法用于A-B)MM-206与难成药靶点STAT3结合位点的鉴定 C-E)组学样品中小分子(+)-JQ-1结合蛋白的鉴定及结合位点的锁定。　　总之，本文开发了一种通过标记近端残基来绘制小分子结合位点的通用方法。该方法已被证明适用于一系列小分子配体-蛋白质、多蛋白质复合物和“不可成药”的靶点蛋白的互作表征，从单一蛋白到组学层面均展现出良好的应用前景。　　撰稿：刘蕊洁编辑：李惠琳原文：μMap Photoproximity Labeling Enables Small Molecule Binding Site Mapping　　参考文献　　Huth SW, Oakley JV, Seath CP, et al. μMap Photoproximity Labeling Enables Small Molecule Binding Site Mapping. J Am Chem Soc. 2023 145(30):16289-16296.

2月11日，国家药监局批准辉瑞新冠口服药paxlovid进口注册，成为中国初款获批的新冠口服药。3月11日，辉瑞公司确认中国医药负责paxlovid在中国大陆市场的商业运营。 至此，国内小分子新冠药物研发进入“生死竞速”时刻。什么是小分子药物？一般来说，原料药物指用于制剂制备的活性物质，包括中药、化学药、生物制品原料药物。而小分子药物主要是指化学合成药物，通常分子量小于1000的有机化合物。在常用药物中，小分子药物的数量可占总量的98%。如生活中常见的镇痛、解热、消炎药——阿司匹林，是世界医药史上三大经典药物之一。 图1：阿司匹林化学结构式新冠小分子药物为何应运而生？因其独特的作用机制，小分子药物具有对变异株普遍有效的潜力。新冠病毒不断发生变异的过程中，表面结构蛋白很容易发生结构的改变，但是胞内过程相对保守，不易发生突变，因此作用于胞内过程的小分子药物具有对变异株普遍有效的潜力。因此，小分子化药是新冠治疗的又一选择。大部分小分子药物可以做成口服剂型。一是因为相对于需要静脉输液的中和抗体，具有便利性优势，尤其是无需住院的轻中症患者，可以在确诊后自己口服药物，不会对医疗资源（如医院床位资源、医护人员资源等）造成额外负担。二是产能优势，小分子口服药物的生产与大分子生物药相比相对简单，生产线和产能提升相对容易，能满足更多患者的需求。另外，整个治疗过程的费用更少。而针对新冠轻中症非住院患者，目前已有3 款小分子药物获批上市，分别是辉瑞的口服药 Paxlovid，默沙东的口服药 Mulnupiraivr，和吉利德的瑞德西韦注射液。目前在研药物中，进展较快的包括开拓药业的口服药普克鲁胺，真实生物的口服药阿兹夫定，君实生物的口服药 VV116，以及日本盐野义的口服药 S-217622。国内进入临床阶段的还有先声药业的口服药 SIM0417，更多小分子口服药处于临床前阶段。 图2：辉瑞的新冠*药Paxlovid国内外各个知名药企都在加速研发和上市新冠小分子*药，而这些药物在获得FDA/CFDA批准批准上市前及上市后，每批次都要经过一系列QC检查，其中溶出度检查至关重要！溶出度检查 问：《中国药典》规定了哪些药物制剂需要进行溶出度检查（通则0931）？ 答： 片剂：口腔贴片、分散片、缓释片、控释片、肠溶片、口崩片等应进行溶出度或释放度检查； 胶囊剂：缓释胶囊、控释胶囊、肠溶胶囊等应进行溶出度或释放度检查； 除此之外，部分颗粒剂和透皮贴剂也要进行溶出度或释放度检查； 毋庸置疑，作为口服剂型的新冠小分子药物，也要做符合《中国药典》的溶出度检查。 问： 什么是溶出度？ 答： 指活性药物从片剂、胶囊剂或颗粒剂等普通制剂在规定条件（溶出介质、温度、转速）下溶出的速率和程度。 在缓释制剂、控释制剂、肠溶制剂及透皮贴剂等制剂中也称释放度。 图3：溶出曲线 问： 溶出度检查方法有哪些？ 答： 针对不同的药物剂型，都有特定的检查方法，如下： *法——篮法 第二法——桨法 第三法——小杯法 第四法——桨碟法 第五法——转筒法 第六法——流池法 第七法——往复筒法篮法和桨法适合普通制剂、缓释制剂、控释制剂、肠溶制剂等大部分药物制剂；小杯法适合特定制剂；桨碟法、转筒法适合透皮贴剂；流池法和往复筒法适合难溶制剂。溶出度仪为小分子药物质检把关 图4：PTWS 1420 14杯位溶出度仪Pharma Test溶出度仪优势1）根据取样方式，分为手动、半自动和全自动，多种取样方式可选，适合不同类型的操作习惯；2）根据溶出杯数量，分为6杯位、7杯位、8杯位、12杯位和14杯位，满足大部分用户的使用要求；3）完全符合USP和EP，以及中国药典的要求；4）Monoshaft™ 设计，在更换USP1、2、5、6法装置时，无需重新定高度，见图6；5）EPE自动取样器在取样点自动进入溶媒中并自动定位取样位点，取样结束后自动回位等待下一次取样；6）ITM可实时监测每个杯位温度，TMA可自动投药；7）1500W快速水浴升温功能，水浴槽可以简单的进行拆除和清洗，水浴扩散器可保证温度的均一性；8）具有方法管理和用户管理功能，可进行三级管理，SD卡自动储存无限种方法。 图5：Monoshaft™ 设计

p style=" text-align: justify text-indent: 2em " 近日，我国研究人员评估了几种广谱抗病毒药物对新型冠状病毒SARS-Cov-2的抑制作用。1细胞实验发现，瑞德西韦和盐酸氯喹的半数有效浓度EC50分别为0.77 uM和1.13 uM，选择系数SI分别大于129和88。这表明它们在细胞水平能够有效抑制SARS-Cov-2的感染。& nbsp /p p style=" text-align: center" img style=" " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/202002/uepic/59b48d17-5ccf-4192-8de2-8ef278e1b86b.jpg" title=" image001.jpg" / /p p style=" text-align: center" img style=" " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/202002/uepic/824f53ce-f245-474c-9d28-3660bcbb8505.jpg" title=" image002.jpg" / span style=" text-align: justify text-indent: 2em " & nbsp & nbsp & nbsp /span /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " 事实上一个抗病毒药物绝非朝夕炼成，需要经历体外实验、体内动物实验、临床试验的一系列研究历程，周期长、投入大、风险高。体外实验处于药物发现的早期，是非常重要的基石步骤。通过细胞模型对化合物的细胞毒性和病毒抑制能力进行筛选，能够定量地评价其有效性，也可以排除不必要的药物化学结构设计、筛选，或者后续体内实验的前期投入。 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " 类似于对瑞德西韦和盐酸氯喹的实验，测试现有的抗病毒药物对新型冠状病毒的药效，是对新型冠状病毒这样突发疫情的一条高效路径。同时，开展对大量先导化合物库的高通量筛选，也将是发展抗新型冠状病毒药物的重点工作。 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " span style=" text-indent: 2em " 随着筛选通量和复杂程度的增加，自动化工作站已逐渐成为药物筛选的重要手段。Biomek自动化工作站可以有效地管理实验流，处理多类型、多进程的高通量实验。与传统的人工实验相比，Biomek工作站能够有效节省人力，标准化工作流，缩短研发周期，提高研发效率。 /span /p p style=" text-align: center" img style=" " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/202002/uepic/4126b5bb-8f04-4069-9653-526e79098570.jpg" title=" image004.png" / /p p style=" text-align: center" img style=" " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/202002/uepic/cd783c43-1d4a-458d-9ee1-33e175e9331f.jpg" title=" image003.png" / /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " strong 【自动化的抗病毒药物筛选方案】 /strong /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " 绝不仅仅是移液 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " 无菌、振荡、温控、储存、孵育，全都可以有 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " 读板检测、在线离心、细胞计数、大体积分液，也都可以有 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " 我们还有 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " · 开放的仪器设计，轻松实现拓展整合 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " · 软件工具支持数据的采集、保存与溯源 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " · 工作流的时序优化，实现多进程、无人值守实验 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " · 红外光幕自动感应防护，内置摄像头捕捉出错瞬间 /p script src=" https://p.bokecc.com/player?vid=0361421F54B195C89C33DC5901307461& siteid=D9180EE599D5BD46& autoStart=false& width=600& height=550& playerid=5B1BAFA93D12E3DE& playertype=2" type=" text/javascript" /script p style=" text-align: justify text-indent: 2em " 小贝的药筛方案可辅助完成： /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " · 高通量先导化合物初筛 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " · 化合物次级筛选 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " · 药物靶点量效关系 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " · 细胞实验 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " · 细胞培养 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " · 化合物库管理 /p p style=" text-align: center" img style=" " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/202002/uepic/bf6daed0-f3c9-46b6-806c-92d93b4e1edf.jpg" title=" image007.png" / /p p style=" text-align: center" img style=" " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/202002/uepic/870667e7-6110-4087-946f-64284efecb96.jpg" title=" image008.jpg" / /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " Biomek自动化工作站已经应用到抗菌化合物2，SARS冠状病毒抑制物3，甲型流感病毒H3N2抑制物4等药物筛选。自动化实验和手工实验的IC50值高度一致。 /p p br/ /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " span style=" font-size: 14px " strong 参考 /strong /span /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " span style=" font-size: 14px " 1.& nbsp Wang M., Cao R., Zhang L. et al. Remdesivir and chloroquine effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus (2019-nCoV) in vitro. Cell Res (2020). https://doi.org/10.1038/s41422-020-0282-0 /span /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " span style=" font-size: 14px " 2. Forry S. P., Madonna M. C., Ló pez?Pé rez D. et al. Automation of antimicrobial activity screening. AMB Expr (2016) 6:20. DOI: 10.1186/s13568-016-0191-2 /span /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " span style=" font-size: 14px " 3. Severson W. E., Shindo N., Sosa M. et al. Development and Validation of a High-Throughput Screen for Inhibitors of SARS CoV and Its Application in Screening of a 100,000-Compound Library. Journal of Biomolecular Screening 12(1) 2007. DOI: 10.1177/1087057106296688 /span /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " span style=" font-size: 14px " 4. Severson W. E., Mcdowell M., Ananthan S. et al. High-Throughput Screening of a 100,000-Compound Library for Inhibitors of Influenza A Virus (H3N2). Journal of Biomolecular Screening 13(9) 2008 DOI: 10.1177/1087057108323123 /span /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " span style=" font-size: 14px " *本文涉及的内容与产品仅用于科研和工业，不用于临床诊断。 /span /p

药物筛选是新药研发的关键步骤，而随着基因组学、蛋白质组学、代谢组学、组合化学等学科的发展，药物分子库在不断扩大，药物作用靶点也越来越多，这使得药物发现的范围逐渐扩大，药物筛选的工作量急剧增加。因此，高通量筛选（High-throughput screening,HTS）技术应运而生。为帮助用户及时了解高通量药物筛选创新技术以及在药物研发中的应用进展，仪器信息网将于2024年6月21日举办“第二届创新高通量药物筛选技术与应用”网络主题研讨会，特邀10位专家围绕高通量药物筛选模型建立、候选药物发现，以及FRET、AlphaScreen、高内涵成像、全自动膜片钳、表面增强拉曼光谱（SERScreen）等创新技术分享和前沿应用展开探讨交流，欢迎大家踊跃报名！报名链接：https://insevent.instrument.com.cn/t/XXo (点击报名)点击图片报名 会议日程 “第二届创新高通量药物筛选技术与应用”网络主题研讨会日程（更新中）2024年6月21日报告时间报告主题专家单位09:30-10:00高通量靶向药物筛选及“以药寻靶”空间转录组技术的应用梁重阳吉林大学药学院 教授10:00-10:30安捷伦自动化高通量质谱平台及其在新药研发中的应用孙秀红安捷伦科技（中国）有限公司 液质产品工程师10:30-11:00新冠病毒主蛋白酶抑制剂高通量筛选技术平台的建立与应用陈云雨皖南医学院 副教授11:00-11:30YAP出入核调控因子及靶向小分子的高通量筛选汤扬同济大学附属第十人民医院 研究员11:30-12:00降尿酸药物筛选方法进展与候选药物的发现展鹏山东大学药学院 教授12:00-13:30午休时间13:30-14:00高通量全自动膜片钳技术在离子通道药物筛选中的应用胡吉英深圳湾实验室 药物发现平台主管/工程师14:00-14:30离子通道研究技术及其在药物研发中的应用段桂芳北京大学药学院 助理研究员14:30-15:00基于AI辅助高内涵筛选的心肌保护天然化合物发现及机制研究赵璐浙江大学药学院 副教授15:00-15:30高内涵3D成像技术对类器官的分析及应用王娅中国科学院生物物理研究所 高级技术主管/高级工程师15:30-16:00待定李翔山东大学 副教授报告嘉宾报告人：梁重阳 吉林大学教授报告题目：《高通量靶向药物筛选及“以药寻靶”空间转录组技术的应用》 个人简介：1.工作经历及兼职：吉林大学 药学院 | 教授 博士生导师长春百克生物科技股份公司科学顾问2.研发领域：&bull 抗感染、抗肿瘤药研发、肿瘤诊断技术及试剂的研究研发生物一类创新药制剂——吉芝元注射液，完成向美国FDA和中国NMPA的Pre-IND和IND申报，并获批中美临床试验；致力于将电化学、SERS等生物芯片细胞生物学研究和POCT伴随诊断的应用，已完成可用于淋巴瘤单碱基突变诊断的CRISPR-PAA芯片，已受到国内外多家企业关注，并发表多篇学术论文。&bull 光谱学在生物学方面的应用研究致力于将表面增强拉曼光谱技术（SERS）应用于生物学领域，尤其是药物高通量筛选领域。近年来利用SERS研究细胞器功能、分析细胞表面糖链和检测肿瘤标志物等，同时应用SERS技术对PARP1抑制剂、KRAS 4B抑制剂等进行药物活性筛选，发表相关学术论文20余篇，获得包括国家自然科学基金项目等多项支持，并完成成果转化。&bull 单细胞测序和空间转录组新技术平台的研究致力于超微量打印和图案印刷技术在空间转录组技术发展中的应用，研究工作目前已获得国内单细胞测序龙头企业和自然基金的支持。报告人：陈云雨 皖南医学院副教授报告题目：《新冠病毒主蛋白酶抑制剂高通量筛选技术平台的建立与应用》个人简介：陈云雨，皖南医学院副教授、硕士生导师、安徽省优秀青年研究生导师获得者、皖南医学院第四批学术和技术带头人后备人选。2015年7月毕业于北京协和医学院（清华大学医学部）微生物与生化药学系，获医学博士学位，主要从事抗病毒药物药理学研究。自新冠疫情暴发以来，研究团队针对新冠病毒主蛋白酶抑制剂高效筛选中的关键技术问题，首次建立了以荧光偏振高通量筛选模型为核心的系统性筛选与评价方法，并发现了若干天然产物来源的新型先导化合物。以通信作者在PNAS、Antimicrobial Agents and Chemotherapy、Journal of Medical Virology、International Journal of Antimicrobial Agents、Cell & Bioscience、Phytotherapy Research、STAR Protocols和Virology等杂志发表40余篇研究论文，已指导4位硕士研究生荣获国家奖学金。现任中国药理学会化疗药理专业委员会第十届青年委员和《中国现代应用药学》第九届编委会青年编委。报告人：汤扬 同济大学附属第十人民医院研究员报告题目：《YAP出入核调控因子及靶向小分子的高通量筛选》个人简介：汤扬，同济大学高等研究院研究员。2019年毕业于中国科学院大学上海生物化学与细胞生物学研究所，获得博士学位；博士后加入同济大学附属第十人民医院；现为同济大学高等研究院研究员。研究方向为胃肠道癌症发生机制及精准靶向治疗策略研发，聚焦胃肠道肿瘤发生及Hippo信号通路的分子机制研究，长期基于Hippo信号通路发现新的胃癌诊疗靶标，主要从细胞信号转导、细胞间通讯角度揭示胃肠道癌症发生的病理机制，发现新靶点，针对性研发胃肠道癌症靶向干预策略，设计、评估并优化靶向药物的抗肿瘤效果。前期在Cancer Cell、EMBO J、Journal of Experimental Medicine、Cell Discovery等国际高水平SCI期刊上发表研究成果18篇，获批药物发明专利3项；主持包括国家基金委青年基金及面上项目、上海市科委自然科学面上项目等各类科研项目共计7项，入选上海市青年科技启明星；受邀参与编写《高通量筛选技术实验手册》。报告人：展鹏 山东大学药学院教授报告题目：《降尿酸药物筛选方法进展与候选药物的发现》个人简介：展鹏，山东大学教授，博导。教育部青年长江学者、山东省杰青、山东大学杰出中青年学者、基金委创新群体项目骨干；主持科技部重点研发计划、NSFC面上项目、国际（地区）合作、山东省重大科技创新工程等10余项课题。长期从事抗痛风及抗病毒药物研发，共同研发的四类候选药物已转化（两项获临床试验批件）。成果在Chem Soc Rev、J Med Chem、J Med Virol、Elife、Signal Transduct Target Ther、Acta Pharm Sin B等重要期刊发表文章100余篇，多篇为ESI高被引或封面论文，H指数为49；授权专利20余项；主编中英文专著2部，参编专著及教材8部。担任药物化学国际顶尖期刊J Med Chem编委，Acta Pharm Sin B等10余个期刊的（青年）编委；客座主持专刊10余次。获中国药学会青年药物化学奖。入选全球前2%科学家榜单及“全球顶尖前10万科学家”榜单；入选全国药学专家学术影响力百强。报告人：胡吉英 深圳湾实验室药物发现平台主管/工程师报告题目：《高通量全自动膜片钳技术在离子通道药物筛选中的应用》个人简介：胡吉英，博士，深圳湾实验室生物医学实验技术中心药物发现平台主管，负责受体靶向药物筛选、高通量筛选、亲和力筛选等技术体系建设和实验方案开发，为相关科研与转化项目提供技术支持服务。报告人：段桂芳 北京大学药学院助理研究员报告题目：《离子通道研究技术及其在药物研发中的应用》个人简介：段桂芳，博士，2019年于南京大学获得生物学博士学位。2019年8月起在天然药物及仿生药物全国重点实验室药理学平台工作。目前主要负责药理学平台的建设管理、技术服务和新方法新应用开发。擅长利用膜片钳技术、钙成像技术、离子流技术、高内涵成像分析等分子细胞生物学技术进行药物的高通量筛选、药效评价及机制研究。利用上述经验，为校内外多家科研单位及企业提供技术支持，辅助课题组发表多篇论文在Nat. Commun. 、J. Med. Chem. 等国际一流期刊上。近五年内以第一/共一作者在Nat. Commun.、J. Biol. Chem.等国际著名期刊发表文章多篇。参与多项国家自然科学基金项目，主持国家自然科学基金青年项目1项，主持国重技术类攻关开放课题1项。报告人：赵璐 浙江大学药学院副教授报告题目：《基于AI辅助高内涵筛选的心肌保护天然化合物发现及机制研究》个人简介：赵璐博士，浙江大学药学院药物信息学研究所副教授、博士生导师、浙江大学“求是青年学者”，博士毕业于美国耶鲁大学医学院，现为浙江大学中药科学与工程学系模式生物平台负责人，研究方向为使用斑马鱼、细胞等疾病模型进行中药药效物质研究。获浙江省杰出青年科学基金支持，主持国家自然科学基金项目2 项，浙江省自然科学基金项目2 项，研究成果获省科技进步奖一等奖1项，教育部自然科学二等奖1 项。以第一或通讯作者发表PNAS, Engineering等学术论文21篇，被Nature、Lancet等期刊引用1300 余次。报告人：王娅 中国科学院生物物理研究所高级技术主管/高级工程师报告题目：《高内涵3D成像技术对类器官的分析及应用》个人简介：本人自2006年毕业于天津大学精密仪器与光电子工程学院，获得生物医学工程专业硕士学位后，一直从事高通量筛选大型仪器设备的技术支持工作，在科研支撑和测试服务方面受到广大用户的好评。作为结构与功能分析技术实验室的高级技术主管，主要负责两个方向的技术支撑服务：（1） 高通量蛋白晶体筛选，包括2台蛋白结晶点样工作站（Mosquito）、1台全自动晶体培养及观察系统（Rock Imager 1000）和1台紫外荧光晶体成像分析系统（UVEX）；（2）高通量高内涵成像与分析平台的技术支撑和测试服务，包括1台高内涵激光共聚焦成像分析系统（Opera Phenix）、2台微孔板多功能光谱检测仪（VF和EnVision）、1台液体处理工作站（Fxp）以及化合物库、siRNA文库两个库的日常管理。科研用户们基于本人负责的设备的支撑服务取得了诸多重要的研究成果并给予致谢，这些成果发表在： Nature Cell Biology、Cell Research、PNAS、Cell Calcium、Immunity等国际一流学术期刊上，其中SCI收录文章30余篇，累计影响因子超过200。获2021年度生物物理研究所风采女性岗位“四季花开”；获中国科学院2022年院所两级公共技术服务优秀个人荣誉称号；2019-2022连续四年年获得生物物理研究所优秀党员称号。获中关村国基条件科技资源共享服务创新联盟2023年度突出贡献个人奖。报告人：李翔 山东大学药学院副教授报告题目：《待定》个人简介：待定报告人：孙秀红 安捷伦科技（中国）有限公司液质产品工程师报告题目：《安捷伦自动化高通量质谱平台及其在新药研发中的应用》个人简介：孙秀红，安捷伦质谱产品工程师，毕业于中国药科大学，熟悉液质联用技术在组学、药物研发、中药分析等领域的分析应用。会议赞助会议内容及报告赞助:仪器信息网 赵编辑：13331136682，zhaoyw@instrument.com.cn 扫码加入HTS技术交流群（发送备注姓名+单位+职位）扫码直达报名页面温馨提示：1) 报名后，直播前一天助教会统一审核，审核通过后，会发送参会链接给报名手机号。填写不完整或填写内容敷衍将不予审核。2) 通过审核后，会议当天您将收到短信提醒。点击短信链接，输入报名手机号，即可参会。附上届会议页面：2023年“第一届创新高通量药物筛选技术与应用”网络主题研讨会（点击查看）

Hot马尔文帕纳科为药物筛选按下快进键！利用生物物理片段筛选“甜蜜点”发现抑制BRPF1 的新化学型马尔文帕纳科为药物筛选按下快进键！基于化合物库的有效采样是片段筛选命中 (fragment screening hit) 识别范式的核心。通常片段分子越小，采样效率越高。对于小分子和靶蛋白之间弱结合力的检测能力决定了片段分子可以设计的大小。 CLS独特的片段筛选平台马尔文帕纳科旗下 Concept Life Sciences 和 Creoptix 联手开发了一个独特的片段筛选平台。该平台将专门构建的片段分子库与尖端的光栅耦合干涉 (GCI) 技术相结合，通过在生物物理“甜蜜点” (Sweet Spot) 进行筛选操作，可在几天内确定最有效的片段命中 (fragment hits)，从而为片段命中优化提供理想的起点，并为候选药物提名提供了更快的途径。本文报告了使用该平台进行片段分子筛选，并识别了能有效结合 BRPF1 溴结构域的新片段。BRPF1Bromodomains 溴结构域是进化上保守的蛋白质-蛋白质相互作用模块，可识别组蛋白乙酰化赖氨酸。溴结构域和 PHD 指蛋白 1 (BRPF1) 是单核细胞白血病锌指 (MOZ) 组蛋白乙酰转移酶的亚基。它通过多个表观遗传阅读器结构域调节基因转录，包括独特的双 PHD 和锌指组装、溴结构域和 C 末端 PWWP 结构域（如图 1所示）。BRPF1 被认为是肝细胞癌[1]和急性髓细胞白血病[2]的治疗靶点，目前这种侵袭性癌症的成人 5 年生存率不到 30%[3]。图 1. MOZ/MORF 组蛋白乙酰转移酶复合物介导 H3K9、H3K14 和 H3K23 乙酰化以激活基因。BRPF1 包含两个植物同源域 (PHD) 手指的乙酰阅读器结构域，它们由一个锌指节 (PZP 结构域)、一个溴结构域和一个脯氨酸-色氨酸-色氨酸-脯氨酸 (PWWP) 结构域隔开。近年来报道了一系列 BRPF1 抑制剂，包括 GSK6853[4]和 NI-57 [5]（图 2）。高通量片段对接 [6] 和基于配体的筛选 [7] 也被用于鉴定其他化学型 ，并在 X 射线结构的辅助下对其进行优化（图 2）。但是目前尚未有选择性的 BRPF1 抑制剂进入临床研究，所以能抑制这一靶点的新化学型仍是研究热点。图 2. 左：选择性 BRPF1 抑制剂的化学结构。右图：BRPF1与片段分子结合的 X 射线结构 (pdb = 5EQ1)。BRPF1 以绿色带状表示，其表面由位于酰基结合域的残基侧链构成碳原子为绿色，氧原子为红色，氮原子为蓝色。片段分子以棒状表示。生物物理“甜蜜点” Sweet Spot据最新文献估计，化学宇宙已经由多达 11 个重原子、1420 万个化合物增长到了多达 17 个重原子、超过 1660 亿个化合物[8]。这种指数增长体现了片段分子大小的增加对化学领域的影响，而片段库的过分庞杂并不利于基于片段的药物设计 (FBDD) （图 3）。伴随着FBDD的发展，涌现出了多种生物物理技术能够检测到片段分子与靶点之间微弱的结合。因此，一个有效的筛选活动应能在筛选化合物时，可以最大限度的在生物物理技术可以检测到的极限范围内进行采样，即片段分子的生物物理“甜蜜点”（图 3）。图 3. 化学宇宙的演变（橙色）、找到筛选命中的机会（灰色）和典型的亲和力（蓝色）与重原子数量的关系。虽然典型的商业片段库（紫色）倾向于集合较大的化合物，但通过高灵敏的生物物理技术，在生物物理“甜蜜点”（绿色）范围内，可以对更小的片段分子进行更有效的筛选。生物物理片段库构建图 4. 片段库构建流程：从 55,000 个 CLS 化合物集合到最终 1,133 个选定片段。该过程包括一个生物物理 MPO 对匹配生物物理“甜蜜点”的片段进行分类，以最大限度地提高多样性，并基于溶解度和纯度对化合物质量进行严格过滤和筛选。最大化的化合物多样性图 5.（A）CLS化合物库的主要成分分析。散点之间间隔越远，相应片段的结构越多样化（颜色对应于簇 #），（B）惯性矩阵图表示 CLS 片段分子的杆状、片状和球形形状（颜色对应于簇 #），（C ) 结构多样性由在不同 Tanimoto 指数下属于 1 到 5 个簇的化合物数量表示，(D) 1,133 个 CLS 片段的每个主要chemical handles的百分比。片段命中类库Fragment Hit-LikeLibrary在过去 20 年的 FBDD 研究中，已报告的片段命中 [9] 和商业片段集合的物理化学特征之间出现了明显的二分法，这通常由 3 规则 (Ro3) [10] （图 6） 支持 。通过瞄准生物物理“甜蜜点”，CLS 生物物理片段集合（图 6）不仅可以有效地对可用的化合物库进行采样，而且还显示了与报告的片段命中非常匹配的物理化学特征。图 6. Giordanetto 等人报道的 486 个片段命中的物理化学特征[9]（绿色）、典型的商业片段集合（橙色，从 11 家供应商的 120,000 多个片段中收集）和Concept Life Sciences构建的生物物理片段集合（蓝色）。生物物理筛选图 7. SPR 和 GCI 筛选工作流程。GCI 技术使用Creoptix WAVE delta 系统（图片），该系统可实现简单且省时的片段筛选。使用 waveRAPID® 进行动力学筛选

Creoptix公司，光学生物传感器的领军企业，2022年加入马尔文帕纳科，拥有专利的光栅耦合干涉（GCI）技术，开创新一代动力学，实现了在更广泛的样品范围内提供更高质量的分子结合亲和力数据和动力学数据具备先进的GCI技术的WAVE系列分子互作分析仪，究竟能为生物开发领域带来什么样的支持呢？他和传统的分子互作技术相比又有哪些差异和优势呢？本文将针对以上问题予以解答。1关于光栅耦合干涉技术（GCI）光栅耦合干涉技术（Grating-Coupled Interferometry, GCI）是一种近年发展起来的具有极高灵敏度的基于芯片的非标记生物传感器技术，它区别于依赖荧光和免疫等标记分子的传统分子间相互作用技术。通过一次GCI实验，用户可以快速、准确、可靠的获取一整套描述分子间相互作用的信息，包括并不限于结合有无、结合特异性、描述结合强弱的亲和力KD或键合常数KA、描述结合快慢与稳定性的动力学常数（结合速率常数ka与解离速率常数kd）、样品活性浓度、分子间结合机制以及理论热力学信息（范德霍夫焓变）等。GCI技术的商业化产品是Creoptix WAVE系列（2022年初被马尔文帕纳科收购作为旗下Label-Free分子互作分析平台的一员）。 GCI技术具有高灵敏度、分析物的分子量无下限以及捕获快速解离动力学等优势，改进了基于片段的小分子筛选和动力学分析，与无堵塞的流路集成芯片配合使用，加速了药物开发的过程。图1 光栅耦合干涉技术（GCI）示意图2弱相互作用也能得到很好的数据在基于片段的筛选中发现的弱结合物通常是根据亲和力而不是动力学进行排名的，因为它们的解离速率常数kd非常快，这是传统的SPR仪器无法解决的问题。然而，由于具有超快速的流路切换时间，Creoptix WAVE系统可以提供出色的分辨率，在高达10 s-1的解离速率下仍然能够可靠地确定动力学，提供了一个多功能的片段药物筛选和分析平台。使用4PCZ WAVE芯片固定淀粉样纤维蛋白（Amyloid Fibrils），小分子硫黄素（ThT，319 Da）以4种浓度（50 mM ~ 6.25 mM）注入，拟合后显示出10 s-1左右的解离速率常数。图2 淀粉样纤维蛋白与硫黄素的结合分析下图为在PCP WAVE芯片上捕获的6-mer寡核苷酸（1.7 kDa）与其互补的ssDNA结合的传感图，拟合后显示出10 s-1左右的解离速率常数。图3 寡核苷酸与其互补的ssDNA的结合分析3创新的waveRAPID技术加快药物发现的早期阶段对于更快地将新药送到患者手中至关重要。为了满足用户需求，Creoptix推出了测量动力学的新方法。在传统的动力学实验中，分析物以不断增加的浓度被注入，每次注射的持续时间一样。然而，Creoptix创新的waveRAPID （Repeated Analyte Pulses of Increasing Duration）技术通过以不同时长注入单一浓度的分析物，不断增加在芯片表面的脉冲时间来进行动力学分析，该方法免去了浓度梯度的稀释步骤，大大减少了人为稀释误差和实验前的准备时间。图4 waveRAPID与传统动力学的方法比较用waveRAPID和传统的多循环动力学测量小分子化合物FUR（分析物）与碳酸酐酶CAII（配体）的结合。使用WAVEcontrol软件的“Direct Kinetics”分析，两种方法都能提供高度一致的结果。图5 waveRAPID与传统动力学的数据比较使用waveRAPID技术，在18小时内完成了对90个小分子的动力学分析，图中显示的结果为筛选过的具有低统计学误差的速率常数，突出展示了三种不同结合强度的相互作用的传感图和拟合图。图6 小分子药物苗头化合物的waveRAPID动力学筛选结论Conclusion通过Creoptix WAVE所提供的亲和力和动力学信息能够表征药物结合的详细动力学机制，为开发具有高选择性的药物提供了理论基础，使得未来药物设计中的计算和实验更加合理化。提高通量是药物发现过程中经常提到的需求，使用waveRAPID技术大大缩短了总测量时间，在药物发现领域得到了广泛应用。参考文献[1] Kartal O, Andres F, Lai MP, et al. waveRAPID-A Robust Assay for High-Throughput Kinetic Screens withthe Creoptix WAVEsystem. SLAS Discov. 2021 26(8): 995-1003.[2] FitzGerald EA, Butko MT, Boronat P, et al. Discovery of fragments inducing conformational effects in dynamicproteins using a second-harmonic generation biosensor. RSC Adv. 2021 11(13): 7527-7537.相关产品WAVE 分子相互作用分析仪WAVE分子相互作用分析仪拥有基于光栅耦合干涉技术（GCI）的光学生物传感器，且具有创新性的微流控技术，实现了在更广泛的样品范围内提供更高质量的分子结合亲和力数据和动力学数据，帮助药物和生物科学研究人员加快新药发现和开发的进程。与传统动力学分子互作分析技术相比具有如下优势：无需配置浓度梯度样品10倍于传统分子互作技术分析速度超高灵敏度，捕获快速动力学微流控技术，不堵塞流路点击下载产品手册马尔文帕纳科的使命是通过对材料进行化学、物性和结构分析，打造出更胜一筹的客户导向型创新解决方案和服务，从而提高效率和产生可观的经济效益。通过利用包括人工智能和预测分析在内的最近技术发展，我们能够逐步实现这一目标。这将让各个行业和组织的科学家和工程师可解决一系列难题，如最大程度地提高生产率、开发更高质量的产品，并缩短产品上市时间。

2002年SCIEX发布4000 QTRAP®系统产品时，首次将QTRAP®质谱推向市场，该质谱技术是一种将三重四极杆串联质谱与线性离子阱质谱高度结合的复合技术，可同时高灵敏地进行有机物的定量定性分析，目前已广泛应用于药物研发的各个阶段，同时也应用于蛋白、多肽的分析，是药物定性定量的分析利器。　　2022年是SCIEX QTRAP®质谱进入中国的第20个年头，吉林大学顾景凯教授是QTRAP®质谱在中国的首批用户之一。作为药物研发领域的资深专家，顾教授不仅见证了“中国创新药物”市场突飞猛进的发展，也感受到QTRAP®质谱分析技术助力药物研发时的强劲推力。　　药物分析贯穿药物从研发到上市乃至整个药物的生命周期，为药物研发和应用的全链条提供关键的技术和方法。随着纳米科技的迅速发展，纳米药物在疾病的早期诊断、预防和治疗等方面发挥出越来越重要的作用。为适应纳米药物相关的物理、化学及生物学特性，各种分离分析技术得以开发应用，那么当前纳米药物成分分析的常用方法有哪些?高分子药用辅料体内分析又面临哪些难题与挑战?未来纳米药代动力学研究的发展趋势如何?带着这些问题，仪器信息网特别采访了吉林大学顾景凯教授，与他进行了深入的交流。　　吉林大学 顾景凯教授　　相辅相成：仪器技术革命加速药物分析发展　　2021年生物学界公布了一项重要研究进展，人工智能(AI)技术已能精准预测上万对蛋白质的三维结构，其工作量及效率远超多年来该领域科学研究者人力工作的总和。消息一经公布便引发全球关注，该进展也随之被顶级期刊Science、Nature评选为年度技术之一。这一现象背后，反映的是人类科学研究的革命、科学探索的迭代升级，都离不开科学技术/仪器技术的精进。　　20世纪70年代，气相色谱、液相色谱、电化学分析和毛细管电泳分析等先进的仪器分析技术逐渐被用于药物及其制剂的常规杂质检查和定量分析。进入80年代后，为了适应新药研发，满足生物样品分析量少、药物浓度低等要求，各种微量和超微量分离分析技术得以开发应用。其中，最常用的分析方法有免疫测定法、气相色谱法、高效液相色谱法、高效毛细管电泳法及各种联用技术如气相色谱-质谱联用，液相色谱-质谱联用等。“90年代我们使用气相色谱法开展小分子药物分析，当时离子源技术不过关，联用质谱技术发展还不成熟，对现在来说司空见惯的肽、蛋白质、糖、核苷酸等化合物分析，在当时简直是不可思议的事。我最早是在1995年用热喷雾液相色谱-单四极杆质谱(LC-MS)开展药物分析研究，当时的仪器只能做全扫描和SIM(选择离子检测模式)。由于当时质谱技术分析化合物时的灵敏度与选择性不够高，致使药物的定性和定量分析研究工作进展非常有限。1997年以后，我开始全面接触基于大气压离子源(API，包括ESI与APCI)的液相色谱-串联质谱联用技术(LC-MS/MS)，那时候全国医药口的LC-MS/MS还仅是个位数，当时我就察觉到，如果能利用结合了强大液相色谱分离能力及质谱的高选择性、高通量和高灵敏度的LC-MS技术替代传统方法去开展药物代谢和药代动力学的研究工作，也许一周就能完成当时传统分析方法三年的工作量。而且，LC-MS/MS技术从通量、灵敏度、定性和定量等各方面可以把研究结果提高几个数量级，所以我真切感受到技术革命带来的最大变化是研究者可以利用技术创新完成原来做不到的事情。近三十年间，我见证着质谱仪器相关技术的更新发展，我的研究内容也随之不断拓展和延伸，从最初的小分子药物向如今非常火热的大分子、高分子以及纳米药物逐步扩展”，顾景凯说道。　　近几十年，药物分析技术的发展也从体外到体内，从小样本到高通量，从人工到自动化，由单一技术到联用技术。随着医学和生命科学的迅速发展，药物分析科学也呈现出多学科交叉融合的特点及优势，在此基础上发展起来的一系列质谱技术、超微量分析手段，被广泛用于新药研发、药品生产和临床应用的每个环节。　　高分子药用辅料及其PEG化药物的定性与定量分析方法的创新突破　　纳米药物的核心是药物的纳米化技术，包括药物的直接纳米化和纳米载药系统。纳米给药系统是对药物进行靶向递释、降低药物毒副作用的新手段。随着聚合物纳米载体在设计、合成方面不断取得进展，聚合物纳米材料在纳米给药系统中得到了广泛的应用。　　聚乙二醇(Polyethyleneglycol, PEG)是美国食品药品管理局(FDA)认证的无毒、无害且具有良好生物相容性的生物医用高分子材料，常用作与亲水端来修饰药物和纳米制剂。聚乙二醇化(PEG化)是一种将聚乙二醇聚合物以共价方式连接到治疗药物上的技术，具有增加药物水溶性、降低毒性、延长药物循环半衰期以及减少酶降解作用提高生物利用度等优点。但对于PEG这类分子量不唯一，且呈多分散性的高分子聚合物，常用的质谱定量分析方法要实现精准定量还存在多方面的挑战。顾景凯团队近期在国际上率先公开发表了关于PEG、单价与多价态PEG化前体药物及代谢产物定性定量分析的文章，是高分子聚合物全轮廓定量与定性分析领域的一大突破，目前该方法已成功获得中国发明专利授权。　　相比于单一直链型PEG，多价PEG化小分子药物可以大大提高载药量。然而，其体内动态释药规律及药代动力学过程也要比单一直链型PEG化药物要复杂的多。多价PEG化小分子药物除了围绕PEG化药物、PEG及游离药物等部分外还要同时考察不同价态PEG化药物的体内变化规律。随之而来对分析检测方法的考验更加严峻，基于此顾景凯团队利用SCIEX的高效液相色谱-四极杆串联飞行时间质谱技术，采用TripleTOF质谱的全谱分析模式(TOF-MS与MSAll)，先通过高效液相色谱将样本中的多价PEG化药及其体内不同形态代谢产物的混合物进行分组分离，使同一组内的同分异构体或同系衍生物具有相同的液相保留行为，再通过质谱选取共有特征性碎片实现各组分的绝对定量，意即在全扫描模式下，所有待测物在Q1中全通过，在Q2过程中经适宜的碰撞能(CE)将待测物打碎，TOF质量分析器扫描通过的全部子离子，获得所有碎片的精确质量信息，然后进行定性与定量分析。　　正如上文介绍的，顾景凯团队提出创新性分析方法，突破了串联质谱所无法全轮廓定量分析高分子药用辅料或PEG化药物的技术难题，使高分子聚合物或药物的全轮廓定量分析成为可能。当前越来越多的研究表明，许多过去被普遍认为是无活性的聚合物纳米材料可能具有某些活性或毒性。因此，建立针对聚合物纳米材料的体内定量分析方法，全面、深入地研究聚合物纳米材料的体内命运具有非常重要的药理学与毒理学意义。　　直面高灵敏度定量定性分析挑战： SCIEX QTRAP®质谱大显身手　　药代动力学是定量研究药物在生物体内吸收、分布、代谢和排泄的动态变化规律, 并阐明不同部位药物浓度与时间关系的科学。由于药代动力学的硬性要求，其对仪器的灵敏度、选择性以及分析通量等方面都提出非常高的要求。　　“曲普瑞林是由十个氨基酸组成的合成肽，用于治疗激素反应性癌症，比如前列腺癌和乳腺癌，当前该药物已在市场上广泛应用。对于多肽类药物分析来说，由于其与内源性肽和蛋白质的质荷比相近的非常多，背景化学干扰非常强，所以对这类药物分析存在两大挑战，即灵敏度和选择性。通常使用三重四极杆串联质谱进行常规分析时，尽管利用了前端固相萃取净化，高效液相色谱分离以及MRM(多重反应监测技术)母离子选择性极高的分析手段，我们仍然发现有很强的背景干扰，并且信噪比达不到药代动力学的准确定量要求。由于QTRAP® 质谱是将三重四极杆串联质谱技术与线性离子阱质谱技术高度结合的复合技术，所以我们引进了QTRAP® 质谱技术，在四极杆选择、打碎的基础上，利用线性离子阱再次裂解即可获得选择性很高的孙离子。由于离子阱同时具有很强的离子富集功能，这时利用孙离子进行定量分析，就可以大幅度地提高灵敏度，我印象中提高了十几倍，因此成功地满足了药代动力学的定量要求。我们利用 QTRAP® 6500系统成功建立了多肽药物曲普瑞林的分析方法，这让我印象非常深刻。“顾景凯介绍道。　　顾教授与研究生同SCIEX QTRAP质谱合影照片　　推进超低浓度、超强干扰药物分析与纳米药代动力学：串联质谱与差分离子淌度大有可为　　“不仅如此，我们还曾开发了一种选择性好、灵敏度和分析通量高的利马前列素分析方法。利马前列素临床使用剂量极低，用于后天性腰椎管狭窄症的给药剂量为5μg，达峰浓度(Cmax )仅为1.2 pg/mL，这要求利马前列素的定量下限至少达到0 .1～0 .2 pg/mL。同时，体内存在数十倍于利马前列素达峰浓度的内源性化学背景干扰，可以说该药物体内分析面临着以上“瓶颈”问题。　　“基于此，我们的分析方法是通过液相色谱、SelexION™差分离子淌度(DMS)和SCIEX QTRAP® 6500系统三维度分离分析相结合的策略，可降低对液相色谱分离度的要求，缩短了分析时间，提高分析通量，有效避免基质中内源物干扰，减少必需萃取次数，缩短了样品处理时间，在国内率先成功地完成了利马前列腺素片的人体BE评价研究工作。“顾景凯介绍说。　　”这是国际上首次采用DMS-MS/MS实现了如此低药物浓度的准确定量分析，并且我们依照国家药品监督管理局药品审评中心相关技术指南的要求，前后共完成了7500个生物样品的分析，这也是差分离子淌度技术首次用于如此多的生物样品分析评价工作。“顾景凯补充道。　　顾景凯也坦言，当前纳米给药系统的研究进展，国内已处于国际前沿，并且个别领域是国际领先。纳米药物载体的设计属于纳米药物产业上游，发展非常迅速，但针对纳米药物的药代动力学研究，国内外相对来说，是严重滞后纳米药物的设计与制备的，当前药物分析技术的能力远远达不到对纳米给药系统体内命运精准评价所提出的要求，目前主要还是主要依靠下游的药效或毒性评价来间接反映其体内命运，这严重制约了纳米药物的临床转化成功率。下一步需要通过新型的分离与分析手段，进一步推进纳米药代动力学研究的进程。　　对于下一步的研究计划，顾景凯表示，当前团队研究方向主要有三方面，一是多糖类药物的分析 二是mRNA、LNP疫苗不同形态的体内准确分析 三是高分子药用辅料准确定量和定性分析。此外其团队也在开展基于药代动力学性质的前体药物设计合成，目前作为主要参与单位的前体药物已经上市，同时还有两个作为负责单位的前体药物处于IND研究阶段。

Creoptix公司是光学生物传感器的领军企业，于2022年1月加入马尔文帕纳科，成为旗下提供研究分子间相互作用技术的子品牌。Creoptix总部位于瑞士的苏黎世，致力于提供高质量的动力学数据，研发了高灵敏度的WAVE分子相互作用仪，为研究分子间相互作用力提供分析利器，使科学研究者可以做以前不可能做的事情，看到以前看不见的数据。2022年6月，马尔文帕纳科在线发布Creoptix新品WAVE分子相互作用仪。为了进一步了解新品WAVE分子相互作用仪的创新点与亮点，近日，仪器信息网编辑采访了马尔文帕纳科制药和食品行业中国区销售经理叶飞，同时，也借此机会对马尔文帕纳科在中国的技术支持、售后服务等方面进行深入了解。马尔文帕纳科制药和食品行业中国区销售经理 叶飞新品WAVE亮相，多项参数吸睛叶飞首先向我们介绍了Creoptix 新品WAVE分子相互作用仪核心竞争优势：“分子间相互作用的生物物理表征是研究分子互作的重要环节，马尔文帕纳科一直致力于帮助用户从不同角度阐述分子互作的机理和特征。不同于传统的基于表面等离子共振(Surface Plasmon Resonance,SPR)技术的解决方案，WAVE采用专利的光栅耦合干涉（Grating-Coupled Interferometry,GCI）技术，以及外置的微流控技术和基于Google AI 技术的自动化软件，实现了在更广泛的样品范围内提供更高质量的分子结合亲和力数据和动力学数据，帮助药物和生物科学研究人员加快新药发现和开发的进程。”Creoptix WAVE 分子相互作用仪亮点1：新一代动力学分析—GCI技术随着科学技术进步和前沿研究的深入，分子互作技术呈现“多元化、互补化”发展态势。叶飞表示：“虽然是分子互作赛道新的参与者，WAVE却是在认真了解和研究了目前市场上存在的多种非标记分子互作技术的局限与问题后发展起来的新原理技术。基于波导干涉测量，WAVE创新提出将传感器表面折射率变化转化为时间依赖的相移信号，通过延长光与样品相互作用的长度(2mm)，从而实现优越的信噪比。再结合3 mm 的互作传感区域，信号噪音低于0.01 pg/mm2 (0.01 RU)，能够非常稳定的检测低配体活性、低偶联水平下的结合，消除了物质迁移限制效应(MTL)的影响，同时可以稳定的检测长解离信号，这对于具有极强亲和力的抗体分析而言无疑是很重要的。”Creoptix WAVE工作原理示意图亮点2：突破传统动力学检测—waveRAPID技术筛选通量、检测时间以及结合数据可靠性是生物药研发领域十分关注的几个问题。叶飞详细介绍说：“Creoptix创新推出的waveRAPID技术(单浓度动力学测定方法)，突破了传统动力学的检测方式，只需一个浓度的样品，无需多次稀释样品和多浓度DMSO校正，不仅大大减轻了用户稀释工作量，节省了样品准备所占用的实验时间，同时单浓度实验还降低了人与人之间的稀释差异；不仅如此，对于目前非标技术中弱相互作用（如片段药物筛选）大多依赖稳态亲和力分析的现状，waveRAPID实现了更短的进样时间和解离时间，让生物药物动力学分析过程的总时间较其他技术大为减少，也让再生条件摸索更加容易；在数据分析上，waveRAPID采用独特的算法提取传感图解离段中的kon和koff信息，既提高了分析速度（waveRAPID 比传统动力学检测约快5-10倍，koff可达10s-1），又完美的避开了让很多研究者都很头疼的溶剂效应（bulk effect），让复杂样品分析更轻松。WAVE还提供专属的Biologic Package，提供配体筛选与CFCA（无需标准曲线的浓度测定方法）等多种生物药物分析工具套装，为用户提供活性浓度等重要评价指标。”亮点3：创新性微流控技术，助力临床样品分析“马尔文帕纳科专注于开发用于药物发现和生命科学的下一代生物分析仪器。WAVE 配置独特的外置微流控设计从而保护传感器表面不受污染或损坏，可在几秒钟内更换。此外，无微流阀的设计有效避免系统线路阻塞问题，较大限度地减少停机时间，也为大颗粒的动力学分析提供了可靠的解决方案。”叶飞补充说：“由于WAVE独特的无堵塞、免维护、可抛弃式流路设计，它将在粗制样品分析、膜蛋白分析、血清血浆等临床样品分析中具有广阔的应用空间，一旦完成相应的方法开发，其未来应用市场应该至少有几十亿美元的规模。”作为中国市场的“新人”，拥有众多全球用户分子间相互作用是生命科学和药物研发中的关键问题之一，也是研究的热点领域。在分子互作技术领域，已经有很多传统的荧光和免疫的方法，如ELISA, CoIP，FRET等，这些传统方法的问题和局限性也被广大研究者所了解。正是如此，非标记分子互作分析技术才在近些年蓬勃发展起来。作为新一代动力学分析技术的代表产品WAVE，由于推向中国市场的时间较短，目前国内的用户还不够多，但在全球却拥有众多忠实用户。叶飞介绍说：“全球用户中有著名的跨国药企如安进，罗氏、诺华等；著名的高校如乌普萨拉大学、苏黎世大学、维也纳生物中心；诊断试剂公司包括Mologic和Idorsia；专业外包服务公司如PepScan, LeadXpro, 2Bind，Domainex等。”“此外，在近三年中，多篇应用WAVE的研究论文发表于Science,Cell和Nature及其子刊，充分地说明了通过WAVE系统获取的数据已经得到了研究者和业内专家的认可和信赖。这些用户使用WAVE的代表领域包括基于片段的药物筛选（FBDD）、针对膜蛋白GPCR的小分子及生物药物开发、多肽药物的研发与优化、针对临床样本的诊断试剂开发、植物功能的分子机理研究等等。”超70%的员工提供安装等一揽子服务“马尔文帕纳科不仅仅致力于提供高性能的产品，更加关注客户的使用体验，超过70%的员工为服务工程师和应用科学家，提供安装、操作培训、方法开发流程培训等一揽子服务，确保用户第一时间掌握产品的使用方法。”叶飞进一步表示，“针对WAVE分子相互作用仪这个新产品，马尔文帕纳科在上海和北京的应用实验室投入了WAVEdelta型号的Demo样机，用于为用户提供测样和培训服务。另外，公司还有两位应用专家，其中韩佩韦博士在分子互作和微量热领域有10多年的技术支持和应用经验，可以把马尔文帕纳科的成功经验用最专业的方式分享给用户。同时国内的售后工程师经过了专业的培训，可以第一时间响应用户的安装和服务需求。我们坚信WAVE分子相互作用仪的高灵敏度、快速响应、样品制备简单、故障率低等特点，能够有效解决用户使用部分技术的痛点。和马尔文帕纳科MicroCal、Zetasizer、NanoSight、OMNISEC等产品线一起为客户的研发工作保驾护航”。后记：在叶飞看来，任何一款新原理技术，市场通常都会有个信息传导、了解和接受的过程。以SPR产品为例，从上个世纪90年代就开始在中国推广，历经10余年才逐渐开始被用户所认知和了解，又过了10余年，该技术才被药典所接受。“因此，作为新一代动力学分析技术的Creoptix WAVE，我们目前的最大瓶颈就是了解的人较少，知名度尚浅，国内用户还较少。然而，随着我们在WAVE发布会,仪器信息网等线上和多个线下会议持续曝光，相信在非标记技术已经逐渐深入人心的今天，Creoptix WAVE会很快得到广大用户的认可和信赖”，叶飞最后讲到。

仪器信息网讯 6月21日，仪器信息网成功举办“第二届创新高通量药物筛选技术与应用”网络研讨会，特邀吉林大学梁重阳教授、同济大学附属第十人民医院汤扬研究员、山东大学展鹏教授、浙江大学赵璐副教授、山东大学李翔副教授、皖南医学院陈云雨副教授、深圳湾实验室胡吉英工程师、北京大学段桂芳助理研究员、安捷伦科技（中国）有限公司孙秀红液质产品工程师9位专家围绕高通量药物筛选模型建立、候选药物发现以及创新技术方法分享等主题方向展开探讨交流。汤扬研究员在《YAP出入核调控因子及靶向小分子的高通量筛选》报告中主要介绍通过靶向磷酸酶文库的siRNA筛选研究进展，研究人员发现PP2A磷酸酶的调节亚基STRN3的缺失可导致MST1/2激酶活性显著升高以及YAP入核活化显著降低，暗示以STRN3为调节亚基的PP2A磷酸酶可能通过抑制MST1/2激酶的活性而增强YAP活性；随后研究人员阐释了胃癌中MST1/2激酶活性丧失的分子与结构机制；最后通过AlphaScreen体系筛选特异性靶向小分子抑制胃癌生长。传统的荧光共振能量转移筛选法具有筛选成本高、稳定性差和假阳性率高等缺点，积极开发稳定、经济、灵敏的新冠病毒主蛋白酶（main protease, Mpro）抑制剂高通量筛选模型具有重要意义。皖南医学院陈云雨副教授分享了以新冠病毒Mpro为靶标，基于二聚化红色荧光蛋白生物传感器建立Mpro抑制剂高通量筛选技术平台，为抗新冠病毒药物的高效筛选与评价奠定了基础。吉林大学梁重阳教授在《高通量靶向药物筛选及“以药寻靶”空间转录组技术的应用》报告中提出了一种基于磁场放大表面增强拉曼光谱（SERS）的新型高通量、均相靶向药物筛选方法，称为“SERScreen”，用于PPI抑制剂的发现。并且建立了一个PD-1/PD-L1药物筛选验证技术模型，通过SERScreen的分子垂钓成功鉴定了两个新的候选抑制剂。敬请期待，2025年“第三届创新高通量药物筛选技术与应用”网络研讨会，会议内容及报告赞助请联系赵编辑 zhaoyw@instrument.com.cn 相关推荐：1.高内涵成像技术专题(点击查看)2.多功能酶标仪专题(点击查看)

高通量药物筛选技术是一种为寻找新药先导物而对大量样品进行药理活性评价分析的技术手段，巧妙地融合了药理学技术、分子生物学技术、细胞生物学技术、计算机技术以及自动化技术等多种技术，实现了药物筛选的快速、高效、微量化、自动化和规模化。经过几十年的实践和发展，高通量筛选技术已成为新药研究和开发的重要技术方法。为帮助广大实验室用户及时了解高通量药物筛选创新技术以及在药物研发中的应用进展，仪器信息网将于2023年6月20日举办“创新高通量药物筛选技术与应用”网络主题研讨会，欢迎大家踊跃报名！报名链接：https://insevent.instrument.com.cn/t/Pts (点击报名) 精彩报告预告： 兰姝珏 高通量筛选主管/高级工程师中国科学院分子细胞科学卓越创新中心《高通量药物筛选技术体系的建立与运用》【报告摘要】 高通量筛选是药物研发不可或缺的重要环节。学术界高通量筛选技术平台可以帮助科研团队快速启动基础研究前沿成果的转化，为创新型药物研发奠定坚实的基础。本报告将详细介绍中科院分子细胞科学卓越创新中心化学生物学技术平台，分享平台在药物筛选方面的各高通量筛选技术体系建立策略及其前沿运用。报名占位》》》韩帅 高级工程师中科院分子细胞科学卓越创新中心《功能基因组筛选与药物新靶标发现》【报告摘要】 高通量测序技术及功能基因组筛选可以帮助我们更加快速有效地研究疾病发生发展的机制，发现新的药物靶标。本报告将与大家分享我们建立的多种高通量、高内涵筛选体系，以及这些体系如何帮助研究人员成功地鉴定有潜力的靶标。报名占位》》》潘建章 分子智造平台总架构师/副研究员浙江大学化学系/浙江大学杭州国际科创中心《iChemFoundry — 自动化分子智造平台的构建与应用》【报告摘要】 分子智造平台iChemFoundry是国际先进的化学材料智能高通量合成与筛选平台。平台基于机器人技术、微流控技术、自动化合成技术和高通量表征等前沿技术构建，通过深度融合AI人工智能技术，实现了“高通量合成 - 高效表征 - AI实验参数迭代 - 高通量合成”全自动闭环的新物质智能创制。报名占位》》》陈云雨 副教授皖南医学院《新冠病毒主蛋白酶抑制剂三明治样荧光偏振高通量筛选模型的建立与应用》【报告摘要】 进化保守的新冠病毒主蛋白酶（main protease, Mpro）在调控病毒RNA复制与免疫逃逸中具有重要的生物学功能，已成为新型广谱抗冠状病毒药物开发的理想靶标之一。本研究以新冠病毒Mpro为靶标，首次提出并建立以三明治样荧光偏振高通量筛选模型为核心的Mpro抑制剂高效筛选关键技术平台，快速发现天然药物来源的新型Mpro抑制剂，为广谱抗冠状病毒药物的高效筛选与发现奠定了基础。报名占位》》》王静 副主任技师/副高北京大学药学院天然药物及仿生药物国家重点实验室《分子互作与拉曼光谱技术在高通量药物筛选中的应用》【报告摘要】 高通量药物筛选是发现先导化合物最有效的方法之一。本报告将重点介绍分子相互作用技术（如表面等离激元体共振成像、生物膜干涉、光谱位移技术等）和拉曼光谱技术（如表面增强拉曼散射、显微共聚焦拉曼光谱等）在高通量药物筛选中的应用。报名占位》》》方根 应用工程师上海闪谱生物科技有限公司《酶标仪与高通量筛选系统》【报告摘要】 介绍高通量筛选技术、酶标仪与微孔板系统、酶标仪在高通量筛选中的应用与实例。报名占位》》》陈奕奕 应用工程师贝克曼库尔特生命科学《自动化时代下如何加速高通量筛选进程》【报告摘要】 现代小分子药物研发中最重要的基础手段是筛选，这之中需要大量的移液操作，工作量大且耗费时间，易于出错，移液步骤是造成新药开发失败的重要原因之一。随着科技发展，自动化技术在生物医学领域应用广泛，可以帮助我们有效改善工作流程，提高数据质量。贝克曼库尔特生命科学专注于自动化的移液方法，从纳升级到微升级水平，灵活整合多种设备，帮助您加速药物筛选工作流。报名占位》》》王慧 产品应用经理安捷伦科技有限公司《微孔板检测与成像技术在高通量药物筛选中的应用》【报告摘要】 1，药物筛选中高通量筛选技术概览 2，活细胞成像技术在高通量筛选技术中的应用 3，成像技术与酶标检测结合如何实现药物筛选的弯道超车。报名占位》》》 会议日程 （持续更新）创新高通量药物筛选技术与应用（ 2023年6月20日）报告时间报告主题专家信息09:30-10:00高通量药物筛选技术体系的建立与运用中国科学院分子细胞科学卓越创新中心兰姝珏 高通量筛选主管/高级工程师10:00-10:30酶标仪与高通量筛选系统上海闪谱生物科技有限公司方根 应用工程师10:30-11:00自动化时代下如何加速高通量筛选进程贝克曼库尔特生命科学陈奕奕 应用工程师11:00-11:30iChemFoundry — 自动化分子智造平台的构建与应用浙江大学化学系/浙江大学杭州国际科创中心潘建章 分子智造平台总架构师/副研究员11:30-13:30午休 13:30-14:00分子互作与拉曼光谱技术在高通量药物筛选中的应用北京大学药学院天然药物及仿生药物国家重点实验室王静 副主任技师/副高14:00-14:30微孔板检测与成像技术在高通量药物筛选中的应用安捷伦科技有限公司王慧 产品应用经理14:30-15:00功能基因组筛选与药物新靶标发现中科院分子细胞科学卓越创新中心韩帅 高级工程师15:30-16:00新冠病毒主蛋白酶抑制剂三明治样荧光偏振高通量筛选模型的建立与应用皖南医学院陈云雨 副教授扫码加入高通量药物筛选技术交流群（发送备注姓名+单位+职位）扫码直达报名页面温馨提示：1) 报名后，直播前一天助教会统一审核，审核通过后，会发送参会链接给报名手机号。填写不完整或填写内容敷衍将不予审核。2) 通过审核后，会议当天您将收到短信提醒。点击短信链接，输入报名手机号，即可参会。会议内容及报告赞助：仪器信息网 赵编辑：13331136682，zhaoyw@instrument.com.cn

p 　　中国科学院上海有机化学研究所与信达生物制药(苏州)有限公司近期就肿瘤免疫靶向小分子药物的授权开发达成了合作协议。信达生物以首付款、研发里程碑和销售里程碑付款共计4.57亿美元另加销售提成的合作方式，获得上海有机所研发的吲哚胺 2,3-双加氧酶(IDO)小分子抑制剂的全球独家开发许可权。这是目前国内科研院所与本土生物制药企业达成的合作金额最高的项目，充分体现了分子创制的价值，有望成为中国院企创新药合作的重大里程碑事件。 /p p 　　创新药物的研发是当前国际科技竞争的战略制高点之一，对经济发展和社会进步具有重要而深远的影响。国际创新药物研发的一个重要趋势是以基础研究的突破为引领。目前，在国际创新药物研发中，肿瘤免疫治疗药物研发成为备受关注的新方向。中科院生物与化学交叉研究中心研究员王召印、朱继东致力于肿瘤免疫治疗小分子靶向药物及肿瘤免疫治疗的研究攻关，通过紧密合作研究，获得新型结构的高活性IDO抑制剂，成为肿瘤免疫治疗药物开发的“种子选手”。 /p p 　　科技创新绝不仅仅是实验室里的研究，而是必须将科技创新成果转化为推动经济社会发展的现实动力。信达生物制药致力于抗体创新药的研发，目前已与多家国际著名制药企业达成肿瘤免疫疗法的合作。中科院上海有机所研发的IDO抑制剂与信达生物当前正在开发的肿瘤免疫类抗体有着潜在的协同治疗效果。此次合作，是科研院所与中国生物药创新企业在重要的免疫疗法上的强强联合，将共同开创肿瘤免疫治疗的新天地，合作成果不仅有望惠及中国乃至全球病人，而且将推动中国生物药抢占国际市场，打响“中国创新”品牌。 /p p 　　近年来国内外临床研究证明，IDO抑制剂与PD-1抗体的联合疗法已取得令人满意的临床结果。PD-1是信达生物的“拳头产品”，目前信达生物与其国际战略合作伙伴合作开发的PD-1抗体已进入三期临床。此次院企联手，可使信达生物的PD-1产品“如虎添翼”，有望达到更加有效的治疗作用。 /p p 　　IDO可以抑制免疫细胞的活性，目前研究已发现在前列腺癌、胰腺癌、乳腺癌、胃癌等多种肿瘤细胞内都有IDO的过度表达。所谓IDO过度表达，是指肿瘤细胞通过过度释放IDO造成色氨酸耗尽而阻止免疫细胞增殖激活，从而使肿瘤细胞逃避免疫系统的监视而“逍遥法外”，这也是早期癌症难以被免疫系统发现的原因之一。IDO抑制剂可以对IDO的过度表达进行抑制，从而让肿瘤微环境中的免疫细胞重新恢复活性，精准杀死肿瘤细胞。 /p p /p

日本近年来，毒品、违法药物的滥用不绝其后，使用精神治疗药或安眠药等医药品 的犯罪、中毒事件也趋于增加，所使用药物的种类呈现多样化，已成为严重的社会问题。在法医学· 中毒学 以及临床领域，检索· 鉴定原因物质是需要解决的课题，并需求迅速且高灵敏度的同时分析法。由于 LC/MS/MS具有对于低浓度样品也有较好的选择性· 定量性，且无需前处理，缩短了测定时间，降低了费用， 并简化了实验，近年来得到了越来越多的的应用。使用LCMS可以准确、高效地筛选分析多化合物，对于检出的化合 物进行鉴定· 定量时，正负离子同时测定、扫描的性能非常重要。此次，使用了岛津三重四极杆型LC/MS/MS ，进行了正负离子化切换MRM测定方法的开发，以作为简便、高可靠性的筛选方法。新开发了在法医学领域有较多 分析事例的禁用药物、精神治疗药、安眠药等主要111种成分（Table 2）的同时分析简易定量方法。用户即使不进 行LC/MS/MS分析时必做的分离条件摸索、各化合物的MS参数最优化等繁琐的工作，也可开始实施分析，因此，进一 步提高了多成分同时分析的效率。 岛津LCMS-8030具备超高速的正负离子化切换时间（15msec），在多化合物筛选分析 必做的正负离子化切换MRM测定中，可以设定较短的循环时间，对于峰可以获得充分的数据点。LCMS-8030具备超高 速正负离子化切换功能，以及最快15,000u/sec的超高速扫描功能，因此在正负离子化切换MRM-子离子扫描测定中 可以获得非常良好的数据。并且，通过对本测定所得到的MS/MS谱图进行谱库检索，能够以高相似度检索到添加的 化合物。采用面向法医学的简易定量方法，即使不使用标准物工作曲线也可以计算出大致的浓度范围。 了解详情,请点击&ldquo 基于三重四极杆LC/MS/MS的 滥用药物筛选方法的开发&rdquo 。 关于岛津 岛津企业管理（中国）有限公司是（株）岛津制作所为扩大中国事业的规模，于1999年100%出资，在中国设立的现地法人公司。 目前，岛津企业管理（中国）有限公司在中国全境拥有13个分公司，事业规模正在不断扩大。其下设有北京、上海、广州、沈阳及成都5个分析中心；覆盖全国30个省的销售代理商网络；60多个技术服务站，构筑起为广大用户提供良好服务的完整体系。 岛津作为全球化的生产基地，已构筑起了不仅面向中国客户，同时也面向全世界的产品生产、供应体系，并力图构建起一个符合中国市场要求的产品生产体制。 以&ldquo 为了人类和地球的健康&rdquo 为目标，岛津人将始终致力于为用户提供更加先进的产品和更加满意的服务。 更多信息请关注岛津公司网站www.shimadzu.com.cn。

近日，中科院过程工程研究所生化工程国家重点实验室主任、中国科学院院士马光辉团队与北京辉粒、宜昌人福药业合作研发的小分子药物缓控释微球制剂（注射用RF16001），获得国家药品监督管理局颁发的《临床试验批准通知书》。该制剂将应用于长效局部术后镇痛领域，为首个均一缓控释微球制剂品种。　　通常，患者术后往往会持续疼痛数天，这不利于身心健康，也会延长住院时间、带来医疗负担。　　目前临床上常用阿片类药物、非甾体类抗炎药或局麻药减少术后疼痛，与这些传统镇痛药相比，注射用RF16001具有以下优势：单次给药即可实现长效镇痛，能更好地满足临床术后镇痛需求；无须使用镇痛装置，从而避免因此引发的并发症；作用于局部，全身不良反应较低，可显著提高患者依从性。相较于国外已上市的同类产品，其心脏毒性更小、安全性更高，对运输和存储环境要求较低，可降低药品成本，惠及更多患者。　　据介绍，均一粒径的微球制备一直是我国科技领域的“卡脖子”技术。马光辉团队通过发展全新的微孔膜乳化技术，目前已在水包油型乳液（O/W）、油包水型乳液（W/O）、油包水包油型复乳液（O/W/O）、水包油包水型复乳液（W/O/W）等均一乳液及多糖、聚合物、生物材料等体系获得应用。在此基础上，还建立了颗粒制备过程中结构控制的新理论和新体系，发现和创制了多种颗粒的新功能，并深入研究了颗粒物理化学性质在药物剂型和疫苗递送应用中的构效关系，在生物医药、生化分离、免疫佐剂等领域获得了推广应用，取得了众多科研成果。

国科发资〔2021〕259号各有关单位：根据国务院应对新型冠状病毒肺炎疫情联防联控机制科研攻关工作的总体部署，按照国家重点研发计划“公共安全风险防控与应急技术装备”重点专项组织管理的相关要求，现将小分子新型冠状病毒药物研发应急项目申报指南予以发布。请根据指南要求组织项目申报工作。科技部将按照新冠肺炎疫情防控工作的特殊要求，遴选项目择优支持。有关事项通知如下。一、项目要求1. 项目应聚焦小分子新型冠状病毒药物研发的应急需求，突出结果导向，明确研究目标和时间节点，集中力量攻关。2. 项目研究涉及人体研究的，应按照规定通过伦理审查并签署知情同意书；涉及人类遗传资源采集、保藏、利用、对外提供等，应遵照《中华人民共和国人类遗传资源管理条例》相关规定执行；涉及实验动物和动物实验的，应遵守国家实验动物管理的法律、法规、技术标准及有关规定，使用合格实验动物，在合格设施内进行动物实验，保证实验过程合法，实验结果真实、有效，并通过实验动物福利和伦理审查。3. 项目产生的科学数据应无条件按期递交到科技部指定的平台，对项目各个承担单位乃至今后面向所有的科技工作者和公众开放共享。二、申报要求1. 申报单位根据指南支持方向的研究内容以项目形式组织申报，覆盖相应指南研究方向的全部考核指标，项目下不设课题。项目申报单位推荐1名科研人员作为项目负责人。2. 项目牵头申报单位和项目参与单位应为中国大陆境内注册的科研院所、高等学校和企业等，具有独立法人资格。国家机关不得牵头或参与申报。3. 项目牵头申报单位、项目参与单位以及项目团队成员诚信状况良好，无在惩戒执行期内的科研严重失信行为记录和相关社会领域信用“黑名单”记录。4. 项目（课题）负责人应具有高级职称或博士学位，为该项目（课题）主体研究思路的提出者和实际主持研究的科技人员 对项目负责人无限项要求，无年龄等要求，只要有能力、有决心为疫情防控和新冠病毒肺炎治疗贡献力量，均可参与申报。中央和地方各级国家机关的公务人员（包括行使科技计划管理职能的其他人员）不得申报项目（课题）。5. 申报项目受理后，原则上不得更改申报单位和负责人。三、申报方式1. 网上填报。请项目申报单位按要求通过国家科技管理信息系统公共服务平台（http://service.most.gov.cn）将项目申报书进行网上填报，提交项目申报书，详细说明申报项目的目标和指标，简要说明创新思路、技术路线和研究基础。专业机构将以网上填报的申报书作为后续形式审查、项目评审的依据。申报材料中所需的附件材料，全部以电子扫描件上传。确因疫情影响暂时无法提供的，请上传依托单位出具的说明材料扫描件，专业机构可根据情况通知补交。从指南发布日到项目申报书受理截止日不少于10天。项目申报单位网上填报申报书的受理时间为：2021年9月4日08:00至2021年9月13日16:00。技术咨询电话：010-58882999（中继线）技术咨询邮箱：program@istic.ac.cn2. 业务咨询电话：010-88225047科 技 部2021年9月3日

转化医学系列网络讲座又来啦！本期webinar邀请到的是多伦多大学Sunnybrook研究所的李响博士。李博士现就职于David Andrews实验室，研究方向为利用高通量，高内涵筛选药物组合和使用人工智能进行图像的大数据分析。在David Andrews教授的带领下研发临床Chemoresponse Assay，立志于推动个人化精准医疗的临床转化与应用。Chemoresponse Assay目前可以为CLL的生理和病理药物反应提供功能强大、用途广泛的临床检测。接下来将把检测方式应用于AML临床验证。针对固体肿瘤，Andrews团队利用新型化合胶质建立了基于乳腺癌，肺癌病人原发癌细胞的3D类器官配合Chemoresponse Assay的检测筛选。转化医学系列网络讲座讲座题目：高内涵筛选在转化医学与个性化医疗领域的应用：化疗药物反应的检测讲座时间：8月29日下午14:00-15:00主讲人：李响 博士（多伦多大学）讲座形式：网络讲座，手机或PC即可参与（会议链接和如下报名链接相同）内容简介本期讲座李博士将结合自己的研究给大家介绍以下内容：1. 概括介绍目前癌症治疗的方法,利弊和趋势以及对精准医疗的需求。2. Andrews实验室创立了利用高内涵药物筛选结合机器学习从而对癌症病人化疗药物反应的快速检测：HCS Chemoresponse Assay。结合目前进行的慢性淋巴细胞白血病CLL临床验证来讲述检测流程和检测原理。HCS Chemoresponse Assay的优势以及临床实验结果举例。针对固体肿瘤的肿瘤类器官的建立与HCS Chemoresponse Assay的结合简单介绍。HCS Chemoresponse Assay在转化医学，药物研发和临床检测的展望。扫描下方二维码，即刻报名主讲人简介李响 博士Melbourne University墨尔本大学生物医学学士；Melbourne University Honours墨尔本大学生物医荣誉学士；Melbourne University-Walter and Eliza Hall institute（WEHI） PhD墨尔本大学-伊莉莎霍尔研究所博士；University of Toronto-Sunnybrook Research Institute Post-doctoral fellow多伦多大学Sunnybrook研究所博士后；博士阶段在WEHI主攻细胞死亡与癌症研究。现就职于David Andrews实验室，研究方向为利用高通量，高内涵筛选药物组合和使用人工智能进行图像的大数据分析。更多转化医学系列网络讲座安排，具体时间以珀金埃尔默微信推送时间为准。敬请关注！ 主题预计时间小分子激酶抑制剂研究最新进展9/19/2019使用Alpha技术研究RNA甲基化“橡皮擦” （ALKBH5）10/24/2019研究蛋白相互作用就是这么简单11/7/2019细胞成像分析前沿应用案例心得分享11/28/2019原来药物研发还可以这样做—基于表型筛选的药物研发11月小动物活体成像技术助力脑靶向载体的研究12/19/2019关于珀金埃尔默：珀金埃尔默致力于为创建更健康的世界而持续创新。我们为诊断、生命科学、食品及应用市场推出独特的解决方案，助力科学家、研究人员和临床医生解决最棘手的科学和医疗难题。凭借深厚的市场了解和技术专长，我们助力客户更早地获得更准确的洞见。在全球，我们拥有12500名专业技术人员，服务于150多个国家，时刻专注于帮助客户打造更健康的家庭，改善人类生活质量。2018年，珀金埃尔默年营收达到约28亿美元，为标准普尔500指数中的一员，纽交所上市代号1-877-PKI-NYSE。了解更多有关珀金埃尔默的信息，请访问www.perkinelmer.com.cn。

演讲嘉宾：于海波 Ph.D. 研究员北京协和医学院中国医学科学院药物研究所嘉宾介绍：2005年 中国协和医科大学博士学位2008年-2013年 美国约翰霍普金斯大学医学院神经科学系、离子通道中心进行博士后研究2014年-至今 北京协和医学院药物研究所担任课题组长，研究员。承担国家自然科学基金青年项目和面上项目，目前主要从事以离子通道为靶点的高通量药物筛选、药物发现和分子调控机制研究。讲座时间：2016年12月20日周二 10:00报名参加，好礼相送http://go.moleculardevices.com/l/83942/2016-11-15/6hylg2?cmp=70170000000vAjo讲座介绍：离子通道是一类非常重要的跨膜蛋白，400多个离子通道基因被克隆鉴定。大约90多种离子通道基因突变可导致离子通道疾病的发生。离子通道已经跃居为仅次于GPCR的第二大药物靶点。长期以来，由于其结构和功能的多样性，导致了离子通道药物评价方法的高挑战性，而手动膜片钳技术要求高、通量低，限制了药物发展的速度。过去10年来，离子通道HTS仪器和多种离子通道检测方法的发明问世，已经显著促进了离子通道药物研究的发展。本讲堂将主要介绍离子通道为靶点的高通量筛选的建立以及应用。

随着 21 世纪 “回归自然” 浪潮的兴起以及世界各地对药物毒副作用和耐药性的认知，在天然产物中寻找安全有效的药物这一课题已经引起国内外学者的高度重视，但如何在研发过程中实现这个目标? 今天就让我们一起探讨，并分享一下最新的解决方法。天然产物因其成分的多样性及其作用机制的复杂性，致使天然活性成分的筛选一直是药物研究的瓶颈。再加上传统的实验室仍主要依靠人力操作，分离纯化过程费时费力、容易出现人为错误，且生产成本高、效率低，因此各大制药企业和科研机构日益重视实验设备的自动化与智能化，以攻克天然药物成分提取的难题。全自动分离制备及薄层色谱系统助力中药粗提物快速分离随着天然产物与中药开发的快速发展，市场上对批量样品处理的需求日益提高，而传统的活性成分提取纯化方法除了费时费力，更会常常破坏活性成分的结构，影响实验效果，所以一些现代化、智能化的提取分离技术越来越显现出特有的优势，凭借这些技术进行高通量的活性成份筛选，有助加速研发。以糙苏为例，块根糙苏 (Phlomis tuberosa L．） 作为中草药，在亚洲国家被广泛应用于糖尿病、胃溃疡等病症的治疗，其作用机制与酶活性抑制相关，筛选确定其活性成分是深入研究的重中之重。✦块根糙苏早在 2015 年，上海中医药大学中药研究所的杨博士就以自动化技术实现对天然活性产物的快速分离，对 α-葡萄糖苷酶抑制活性实现快速筛查，并在 PLoS ONE 期刊发表了其研究成果[1][2]。研究当中通过 Sepiatec Sepbox 2D-2000 全自动分离制备系统对中草药粗提物进行快速分离，系统仅利用 20 小时的自动运转，便能快速得到 150个馏分，大大加快了药效物质的发现进程，证明了自动化技术助力天然产物的快速分离及制备的成效。活性化合物结构图为了进一步寻找活性成分，更利用薄层色谱生物自显影活性筛查模型，实现了对这 150 个馏分的超快速筛查，其中 15 个馏分对比阳性对照具有明显的抑制活性。再经过细分纯化工作，最终得到 20 个活性化合物。从粗提物到得到活性单体，工作周期不超过 5 个工作日!基于薄层生物自显影技术部分馏分 a-葡萄糖苷酶抑制活性筛查结果出众的分离成效归功于两大重要自动化技术天然药物相对于其他药物，成份更复杂，而且研发过程中涉及较多提取、分离、纯化等前处理操作。以上案例当中用到的技术 - Sepiatec Sepbox 2D-2000 全自动分离制备系统，由力扬企业从德国引入的，能够实现高通量的活性成份筛选，快速获得可重复且可靠的分离效果，加速纯化过程，而且单次粗提物样品处理量多达 2g，单样品制备时间不超过 24 小时，还能在实验过程中减少有机溶剂的消耗，免去了人手和研发设备的大量投资，极大地节省了时间和金钱，降低了生产成本。Sepiatec Sepbox 2D-2000 全自动分离制备系统薄层色谱分析方面，力扬全新引进的全自动数字薄层色谱系统 CAMAG HPTLC PRO 也有助完成快速的活性筛选，系统能够在无人干预的情况下完成在线全流程 (“点样 – 展开 – 衍生 –检测 – 分析 – 报告” 等) 的自动化薄层样品分析及评价，尤其适用于复杂成分样品的分离及检测，更攻克了薄层色谱的重现性难题，大幅度降低研发和检测实验室的人力和时间成本消耗。通过全面的自动化能够高效地生产大量可靠数据，构建薄层色谱信息数据库，实现信息化和数字化管理，并建立实验室智能化的基础。在稳健而高效的实验设备辅助下，天然产物研究相信将迎来更进一步的发展。参考文献：[1] Baatar D, et al., Ethanol Extract of Phlomis Tuberosa L. Promotes Glucose Uptake in 3T3-L1 Preadipocytes via Insulin Signaling Pathway, The FASEB Journal, April 2017 31(9). doi: 10.1096/fj.1530-6860.[2] Yingbo Y, et al., Identification of α-Glucosidase Inhibitors from Phlomis tuberosa, PLoS ONE 10(2), February 6, 2015. doi: 10.1371/journal.pone.0116922.

在新药研发过程中，如何从海量的化合物中找出具有治疗潜力的候选物是一个巨大的挑战。为此，科学家们发展出了一种名为高通量药物筛选（High-throughput screening,HTS）的技术，通过将自动化设备和生物化学检测方法相结合，可以在短时间内筛选数以万计的化合物，极大地提高了新药研发效率。适逢夏至，仪器信息网将于6月21日举办“第二届创新高通量药物筛选技术与应用”网络主题研讨会，特邀9位专家围绕筛选模型建立、创新方法与技术分享，以及候选药物发现等研究方向展开探讨交流，欢迎大家踊跃报名！报名链接：https://insevent.ins t rument.com.cn/t/XXo (点击报名)会议看点1.技术前沿多元：囊括SERScreen技术、FRET技术、AlphaScreen技术、全自动膜片钳技术、基于AI辅助高内涵筛选技术等创新技术2.报告主题火热：涵盖PPI抑制剂筛选、新冠病毒Mpro抑制剂筛选、抗癌靶向小分子筛选、降尿酸药物筛选、离子通道药物筛选、基于斑马鱼行为表型组学药物筛选等研究进展3.嘉宾阵容强大：力邀北大、浙大、吉大、山大、同济大学附属第十人民医院、皖南医学院、深圳湾实验室以及安捷伦9位业内专家会议嘉宾&报告预览报告人：汤扬 同济大学附属第十人民医院研究员报告题目：《YAP出入核调控因子及靶向小分子的高通量筛选》主要介绍通过靶向磷酸酶文库的siRNA筛选，研究人员发现PP2A磷酸酶的调节亚基STRN3的缺失可导致MST1/2激酶活性显著升高以及YAP入核活化显著降低，暗示以STRN3为调节亚基的PP2A磷酸酶可能通过抑制MST1/2激酶的活性而增强YAP活性；随后研究人员阐释了胃癌中MST1/2激酶活性丧失的分子与结构机制；最后通过AlphaScreen体系筛选特异性靶向小分子抑制胃癌生长。「报名观看」报告人：陈云雨皖南医学院副教授报告题目：《新冠病毒主蛋白酶抑制剂高通量筛选技术平台的建立与应用》传统的荧光共振能量转移筛选法具有筛选成本高、稳定性差和假阳性率高等缺点，积极开发稳定、经济、灵敏的新冠病毒主蛋白酶（main protease, Mpro）抑制剂高通量筛选模型具有重要意义。本研究以新冠病毒Mpro为靶标，基于二聚化红色荧光蛋白生物传感器建立Mpro抑制剂高通量筛选技术平台，为抗新冠病毒药物的高效筛选与评价奠定了基础。「报名观看」报告人：梁重阳 吉林大学教授报告题目：《高通量靶向药物筛选及“以药寻靶”空间转录组技术的应用》越来越多的蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）靶点被鉴定为药物发现创造了机会。然而，目前的药物筛选策略成本高，试剂消耗大，阻碍了药物发现的进展，并且现有技术无法实现分子垂钓。在此，我们提出了一种基于磁场放大表面增强拉曼光谱（SERS）的新型高通量、均相靶向药物筛选方法，称为“SERScreen”，用于PPI抑制剂的发现。将两种高亲和蛋白分别固定在磁珠（MB）和SERS标签上，PPI诱导两种纳米探针交联，产生强SERS信号。候选调节剂对一种蛋白质的更高亲和力干扰PPI，导致SERS强度在MB以上显著降低。我们建立了一个PD-1/PD-L1药物筛选验证技术模型，并证明了其可行性，不仅与已知的抑制剂（Durvalumab和BMS-202），而且与组合化合物库文库联合，通过SERScreen的分子垂钓成功鉴定了两个新的候选抑制剂。作为一种超灵敏、低试剂消耗（2µ L样品溶液）、高通量的筛选技术，SERScreen为复杂样品的分子垂钓提供了有效的解决方案，并且与自动测量设备具有很高的兼容性。「报名观看」报告人：展鹏 山东大学药学院教授报告题目：《降尿酸药物筛选方法进展与候选药物的发现》本讲座分析了降尿酸药物筛选方法的最新进展，包括体外和体内两种主要评价手段。体外筛选聚焦于黄嘌呤氧化酶、尿酸转运蛋白和嘌呤核苷磷酸化酶等关键靶点，而体内筛选则通过动物模型来模拟高尿酸血症。此外，介绍了本课题组在该领域的研究进展，包括新发现的候选药物及其作用机制，旨在为高尿酸血症和痛风的治疗提供新的策略和药物发现路径。「报名观看」报告人：胡吉英 深圳湾实验室药物发现平台主管/工程师报告题目：《高通量全自动膜片钳技术在离子通道药物筛选中的应用》化合物筛选通量较低是离子通道药物发现的瓶颈。全自动膜片钳整合自动化液体处理和平面芯片电极技术，可以实现找细胞、封接、破膜等整个过程的自动化，快速高通量的测量特定离子通道的电流变化，评估药物对这些通道的影响，从而在短时间内对大量药物候选分子进行筛选，显著提高筛选的效率和准确性，减少人为操作的变异性。「报名观看」报告人：段桂芳 北京大学药学院助理研究员报告题目《离子通道研究技术及其在药物研发中的应用》离子通道是多次跨膜的蛋白质多聚体，是一类重要的药物靶点。然而，已上市药物中针对离子通道靶点的不到10%，离子通道药物没有得到充分开发，主要原因是缺乏高质量和高通量的研究技术。为解决离子通道靶点研究的技术难题，我们建立了3种研究方法，分别是基于全自动膜片钳技术的方法、基于离子流的方法和基于荧光的方法。「报名观看」报告人：赵璐 浙江大学药学院副教授报告题目：《基于AI辅助高内涵筛选的心肌保护天然化合物发现及机制研究》心力衰竭是多种心脏疾病发生发展的终末病变，致死率高且缺乏有效治疗手段。常规心力衰竭动物模型成本高、周期长，不适用于药物高通量筛选。本团队开发了一种可自动定位斑马鱼胚胎心室并进行心功能多参数分析的深度学习算法，首次实现了AI辅助斑马鱼心衰模型中的中药药效物质高内涵筛选，发现桑葚等药材来源活性成分CyCl抗阿霉素诱导心衰活性并探讨其作用机制。「报名观看」报告人：李翔 山东大学药学院副教授报告题目：《斑马鱼行为表型组学辅助药物筛选和毒性效应研究》斑马鱼因其明确的胚胎发育过程、高人类基因同源性及与哺乳动物相似的系统，成为药物发现的理想模型。利用商业化斑马鱼幼鱼行为追踪系统，通过关注幼鱼神经行为特征的变化进行基于表型的药物筛选。通过数据挖掘提取特征码，结合细胞和分子生物学技术，预测药物的发育毒性和神经毒性。基于斑马鱼表型组学的高通量筛选方法有效，可应用于药物筛选及环境污染物的毒性效应研究。此方法结合其他组学技术，未来有望用于加速药物发现和药物毒性研究。「报名观看」报告人：孙秀红 安捷伦科技（中国）有限公司液质产品工程师报告题目：《安捷伦自动化高通量质谱平台及其在新药研发中的应用》高通量筛选是药物研发中重要环节之一，安捷伦自动化前处理平台具有优异的灵活性和整合性，在基因、蛋白及小分子药物前处理中都具有完整的工作流。安捷伦Rapidfire-MS平台具有3~8秒/样品的超高检测通量，且集成在线净化技术，支持96/386等多种孔板，目前在小分子药物、生物大分子及核酸药等多管线研发中都有广泛应用。「报名观看」扫码加入高通量药物筛选技术交流群（发送备注姓名+单位+职位）扫码直达报名页面温馨提示：1) 报名后，直播前一天助教会统一审核，审核通过后，会发送参会链接给报名手机号。填写不完整或填写内容敷衍将不予审核。2) 通过审核后，会议当天您将收到短信提醒。点击短信链接，输入报名手机号，即可参会。

视频链接：https://www.bilibili.com/video/BV1btvke7EwP/?spm_id_from=333.999.0.0概述在本次网络研讨会上，介绍了用于药物发现的VisionSort平台。药物筛选方法主要有两种：靶向筛选和表型筛选。尽管两者互为补充，表型筛选因其广泛评估药物作用机制和对细胞表型影响的能力而重新受到重视，且识别了最多的首创药物。传统表型筛选的挑战存在孔间信号差异，需要复杂的细胞标记，图像存储和处理资源密集依赖自动化显微镜平台生成大量高内容数据需要大量的多孔板，通常受限于固定或贴壁细胞VisionSort 平台的优势采用更灵活、高通量的方法进行表型筛选同时捕获高内容的无标记形态信息和荧光信号不需要传统的计算图像处理和分析，速度快，能处理每小时1000万个细胞，适用于活细胞和固定细胞Ghost Cytometry 技术高级光学、机器学习和微流体技术相结合使用结构化照明捕获单细胞形态信息嵌入式机器学习模型快速分析数据使用温和的流体压力分选细胞，保持细胞活性数据生成与分析生成反映光强度随时间变化的波形数据，每秒超过1200万个数据点荧光波形不仅能检测细胞总荧光强度，还能捕捉荧光信号的详细空间分布使用监督和非监督机器学习进行细胞表型分类应用示例HEK 293细胞表型分类VisionSort能够无标记分离这两种表型，分类准确率为0.97使用荧光模式，将细胞标记为溶酶体或线粒体 2. T细胞表型分类无标记分离浆细胞与其B细胞前体激活的人初级T细胞，标记表面细胞标记CD25和CD69VisionSort能够仅通过形态学（无标记）分离这些T细胞表型，分类准确率为0.99无标记分离疲劳和非疲劳T细胞 药物筛选案例研究CRISPR筛选用于NFkB核转位模型，使用机器学习模型筛选目标基因，验证了TLR4信号通路的成员基因富集 2. 巨噬细胞极化使用无标记模式，识别可能调节M1极化的基因，如BRD2基因总结VisionSort平台通过高内容的形态信息、高速筛选能力、兼容多种CRISPR库和NGS平台，为药物筛选和目标识别提供了新的可能性，增强了药物发现流程。重点VisionSort平台的灵活性和高通量筛选能力Ghost Cytometry技术的先进性机器学习在实时数据分析中的应用实际应用中的高分类准确率和新颖基因调控发现对药物筛选流程的显著提升和加速通过这些优势，VisionSort平台在药物发现中展现了巨大的潜力和广泛的应用前景

天然产物一站式高通量药物筛选分析平台(Discoverer ANF2.0)是由佛山科学技术学院与暨南大学联手，基于国际先进的“近线超微分离策略”，自主开发而成的集“分离-筛选-评价”功能于一体的中药和天然产物活性成分筛选仪器。针对传统中药和天然产物药效物质基础研究过程中，存在低效率、高消耗、易漏检等技术难题，提供了高灵敏度、高分辨率、高分析通量的解决方案，具有以下优势：　　1、挖掘率：对同一级别的理论挖掘率可达到100%，结合新型色谱材料、富集材料、二维分析方法等可满足全基线分离的需要，漏检率低。　　2、灵敏度：样本消耗降低至 nL 乃至 pL 级别，适合超低含量的天然活性成分检出。　　3、兼容性：对商业化μL和nL液相色谱仪兼容，简单连接即可实现“分离-筛选-评价”一站式分析 定制高分辨显微镜检测系统，可进一步满足高内涵筛选需求。　　4、分析通道：适用于96、384、1536标准微孔平板作为实验载体，并自主开发了3600孔以上的阵列式载样芯片供选择，分析通量高。　　5、效率：一站式分析，大大简化操作，工作时间窗口将浓缩在1天之内 物质鉴定和活性评价同步进行，实现“同测同评”，进一步提升研究效率。　　6、重现性：对复杂基质样品进行定量研究，仍然具有稳定且精确的重现性。　　高通量筛选在药物发现中依然扮演着不可或缺的角色，超过50%的获批药物都是由高通量筛选得到的。经典案例包括默克公司用于治疗糖尿病的DPP-4抑制剂西格列汀，辉瑞公司的VEGFR和PDGFR抑制剂舒尼替尼，百时美施贵宝公司的Bcr-Abl和Src抑制剂达沙替尼，葛兰素史克公司的EGFR抑制剂拉帕替尼等。　　目前，国内基于近线超微分离策略的高通量药物筛选设备开发基本未见报道 国际上，相关研究水平基本停留在微升级别分析(常规液相)及较低通量(上限为384 孔板微流分收集装置)水平，应用于较为简单的样品分析，使用范围较窄。Discoverer ANF2.0在接轨国际的同时，立足本土需求，更适用于复杂中药与天然产物体系的筛选分析，填补了该领域长期以来存在的空白，具有更为广阔的中国市场。“在2009年到2018年间，一种药物完成整个研发过程所需的平均投资是13亿美元，而巨额开支的一个原因是药物失败率高”，项目组成员之一的单紫轩对Discoverer ANF2.0的商业化前景充满了信心。“Discoverer ANF2.0已在中国中药等多家企事业生产研发单位获得良好的应用和推广，由于与市场上已有的商业化仪器采用统一标准接口，普适性强 与同类仪器对比，成本可控，具有显著价格优势和竞争力”。Discoverer ANF2.0　　“在临床前研究阶段，高通量药物筛选的发展至关重要，原因有很多”，著名学者Artois大学研究员Elisa Moya博士曾在谈及高通量筛选时表示，“例如，它使研究人员能够迅速评价大量的药物/化合物，并更好地适应化合物发现早期阶段所需的高产量。”显然，Discoverer ANF2.0可有效提升检出率和筛选通量、降低漏检率，从而大大降低早期阶段药物筛选的成本，具有巨大的应用价值。　　健泊生物董事长、国家杰出青年科学基金获得者，同时也是国际专利IROSS和OIKE技术的发明人潘申权认为，“通过Discoverer ANF2.0实现了色谱、质谱及活性谱图的实时同步匹配，显著提高了活性分子的检出效率，将在中药新药的筛选、中药药效物质基础研究、药品质量控制与标准制定、药物分析与检测等方向具有极大的市场潜力”。　　主要研发者之一的郭嘉亮教授对该仪器充满了期待，“Discoverer ANF2.0不仅有效降低研发成本、应用场景多样，而且是国内首款围绕中药活性成分分析而设计的近线超微分离策略类分析仪器，对鼓励自主研发具有重要的现实意义”。　　--------------------------------------------------------------　　注： Discoverer ANF2.0的主要研发者之一，郭嘉亮，佛山科学技术学院教授(三级岗)，硕士研究生导师，博士后合作导师，医学院副院长，学科方向带头人，广东省岭南中药全过程质量控制与精准分析工程技术研究中心主任，入选“广东省博士博士后100名创新人物”、佛山市“青年拔尖人才”、佛山市“优秀教师”、“岭南学者”。长期从事基于先进分离科学的药物分析新材料、新方法、新设备开发研究，先后主持国家级、省部级科研项目10余项，在TrAC-Trends in Analytical Chemistry、Food Chemistry、Analytical Chemistry等国际国内知名学术刊物上发表研究论文逾百篇 获2021年度广东省科技进步奖二等奖(排名第一)，2022年度中国产学研合作创新成果优秀奖、佛山市科技先锋奖(科技创新英才奖)。佛山科学技术学院教授 郭嘉亮　　江正瑾，暨南大学教授，博士研究生导师，药学院副院长，药物分析学科带头人，药物分析研究中心主任，入选“教育部新世纪人才”，广东省“南粤优秀教师”，中国医药生物技术协会药物分析技术分会副主任委员，广东省药学会生物医药分析专业委员会主任委员。长期从事生物药物分析新方法及分离科学理论的研究，先后主持国家级、省部级科研项目20余项，在Angewandte Chemie International Edition, Chemical Science, ACS Applied Materials & Interfaces, Analytical Chemistry等国际国内知名学术刊物上发表研究论文150多篇。现担任药物分析SCI权威期刊Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis主编，Frontiers in Analytical Science的副主编等一系列重要学术任职。　暨南大学教授 江正瑾

一、项目基本情况项目编号：0834-2341SH23A446/02项目名称：上海交通大学药学院类器官筛选大分子与小分子鉴定定量分析设备系统预算金额：1260.000000 万元（人民币）最高限价（如有）：1260.000000 万元（人民币）采购需求：序号货物名称数量简要技术规格交货期交货地点类器官筛选大分子与小分子鉴定定量分析设备系统1套*1.1.9 扫描速度：≥40Hz（详见第八章）签订合同后6个月内关境外货物：CIP上海交通大学指定地点关境内货物：DDP上海交通大学指定地点合同履行期限：签订合同后6个月内本项目( 不接受 )联合体投标。二、获取招标文件时间：2023年11月14日 至 2023年11月21日，每天上午9:30至11:30，下午13:00至16:00。（北京时间，法定节假日除外）地点：上海市共和新路1301号D座二楼方式：详见其他补充事宜售价：￥500.0 元，本公告包含的招标文件售价总和三、对本次招标提出询问，请按以下方式联系。1.采购人信息名 称：上海交通大学　　　　　地址：上海市东川路800号　　　　　　　　联系方式：陆老师 86-21-54744366　　　　　　2.采购代理机构信息名 称：上海中招招标有限公司　　　　　　　　　　　　地　址：上海市共和新路1301号D座二楼　　　　　　　　　　　　联系方式：林佳文、吴乾清 电话：86-21-66271932、86-21-66272327，13764352603@163.com、18930181850@163.com　　　　　　　　　　　　3.项目联系方式项目联系人：林佳文、吴乾清电　话：　　86-21-66271932、86-21-66272327

密理博收购新技术加强药物筛选研究 继今年2月初以2200万美金成功收购Guava Technologies (Guava)*之后，密理博公司再度出资收购Epitome Biosystems&rsquo EpiTag&trade 技术。该项技术的收购将使密理博生物科学部门进一步拓展在multiplex immunoassay液相芯片检测方面的实力，为科学家提供更广阔的细胞信号传导解决方案。 密理博公司药物研发部门( Drug Discovery) VP, Rick Ryan强调: &ldquo multiplex是密理博公司其中一条增长最快速的产品线，对EpiTag技术的收购，将加速产品的发展以及在市场上的增长。用户希望更清楚了解在癌症，糖尿病等各种疾病中细胞信号传导通路的重要性。EpiTag技术将使我们深入发展液相芯片技术，尤其是在先前细胞研究中难以检测和定量的部分.&rdquo 由于缺少对细胞内目标高度特异性的抗体，科学家一直以来在推进液相芯片细胞信号检测方面举步为艰。EpiTag技术使用分析复杂生物资料的途径来开发高质量的抗体，使其更特异，更具选择性。密理博公司将开发一系列全新的液相芯片免疫检测试剂盒，以方便科学研究者更有效地检测、分析蛋白质与细胞信号通路。

当前，COVID-19疫情已在全世界范围蔓延，国内形势逐渐转好但也绝不能松懈，全民复工复产推动经济运转是自救也是对其他国家的支持。特别是医疗和制药行业，在疫情开始阶段就投入研发和生产，加速药物筛选、临床诊断和疫苗研发仍然是药企复工后的重中之重，也是今后长期持久的工作。从各地治疗方案的报道来看，不仅仅考虑对新冠肺炎的治疗效果，更考虑到患者治愈后的生活质量，用药较SARS时期更为谨慎。这也提示，经过此次“战疫”，对于药效、作用机制和副作用的研究要求更为明确，国家可能对新药审批和监管更为严格。疫情之下，珀金埃尔默积极行动，基于在药物研发领域积累的经验和对法规的理解，我们从药物高通量筛选(HTS)的层面出发，为药企提供设备、软件和服务全流程方案。利器加速研发成果转化01利用类病毒颗粒报告基因系统进行药物筛选EBOV trVLP类病毒颗粒报告基因系统可以很好的模拟病毒生命周期，可用于高通量非靶点(target-free)药物筛选，通过EnVision检测报告基因荧光素酶和底物结合释放的化学发光信号来评价化合物的抗病毒活性；同时研究化合物是如何影响病毒进入细胞、复制以及分泌。[1] p1细胞检测药物对病毒进入、复制和转录的抑制作用。p1细胞给药后的细胞上清被转移至p2细胞，用以检测病毒组装和分泌。02病毒空斑检测病毒空斑检测是临床前和临床研究中评价抗病毒药物和疫苗效果的一种通用方法。利用荧光免疫染色和EnSight多功能微孔板检测对96孔板中的RSV（呼吸道合胞病毒）侵染HEp-2细胞产生的空斑成像，通过Kaleido分析软件自动识别病毒空斑并计数，检测RSV滴度，以及抗RSV中和抗体滴度。[2][3]病毒空斑自动计数。A. 细胞明场成像和免疫荧光成像识别到的病毒空斑。B. 软件自动识别的空斑，紫色表示溶斑空洞中心，相应的噬斑显示为红色；非裂解空斑以蓝绿色表示。算法可同时识别裂解(lytic)和非裂解(non-lytic)两种病毒空斑并自动计数。03细胞活力和细胞毒性检测细胞活力或毒性检测是临床前评价药物安全性的重要方法。 ATPlite 1step检测系统将ATP代谢活性作为细胞活力的检测指标，通过Victor Nivo化学发光检测模式对ATP水平定量，当细胞的ATP浓度下降，表示细胞处于凋亡或坏死状态。这种快速灵敏的方法也用于检测化合物诱导的细胞毒效应。[4]04细胞因子风暴监测在新冠肺炎治疗过程中发现，有些急重症病人在免疫系统被激发后，过量细胞因子释放会导致细胞因子风暴，危机病人生命。通过多色AlphaPlex技术可以同时检测细胞因子IL6和IL8的含量，从而开发提升疗效或抑制细胞因子风暴产生的方案，帮助患者度过危险期。检测细胞因子释放也是评价治疗效果及安全性的重要指标。[5]扫平合规之路将一种新药或治疗方法推向市场，是一个繁琐而复杂的过程——必须遵守FDA 21 CFR Part 11或EU Annex 11指南。使用我们针对珀金埃尔默多模式读板仪的增强安全软件，遵守法规就简单多了。该软件提供了所有兼容的工具，包括：高级用户管理审计追踪电子签名导出文件认证全流程验证和确认在多模式微孔板检测系统的使用寿命周期中，会执行多次确认测试。这些测试可以确保仪器达到最佳性能。珀金埃尔默执行这些确认测试，并为您提供证书，作为GxP合规的证明。制药和生物技术公司，包括临床研究机构，需要定义明确的SOPs、可靠的仪器、兼容的软件、经过验证的检测方法等，以确保一切都处于高水平运行。将我们的产品和服务与您的SOPs结合起来，成为一个完整的合规性解决方案。因此您可以专注于真正重要的事情——您的科学研究。扫描下方二维码，即可下载珀金埃尔默“应对复杂的合规需求”电子书《“应对复杂的合规需求”电子书》参考文献 1. Lee N, Shum D, K?nig A, et al. High-throughput drug screening using the Ebola virus transcription-and replication-competent virus-like particle system[J]. Antiviral research, 2018, 158: 226-237.2. Wen Z, CitronM, Bett A J, et al. Development and application of a higher throughput RSV plaque assay by immunofluorescent imaging[J]. Journal of virological methods, 2019, 263: 88-95.3. 快速高效判断病毒活性，何惧“疫”军突起https://mp.weixin.qq.com/s/vEPswHUqS1juaRgmXS4HBQ4. Kuzikov M, Kanke R, ScreeningPort F I M E. Measuring Cell Proliferation and Cytotoxicity using the ATPlite 1step System and the VICTOR Nivo Multimode Plate Reader[J].5. Ruby P, Groves K. Simultaneous Detection of IL-6 and IL-8 Secretion by Cell Lines using AlphaPlex Technology.

BPC 2022 第八届创新药系列专题会议将于2022年8月9-10日在南京全新亮相。大会分设4大专场，从创新抗体药物（新靶点/ADC/双多抗/… ）和小分子创新药物（PROTAC/AI/CMC/IND/NDA… ）两大维度出发，特邀100+创新药研发领军企业、科研学者、法规监管专家与科学家深入新药“源头”进行分享，以临床价值为目标，探索“大小分子”多线发展策略。大会结构粉丝福利本媒体作为BPC 2022第八届创新药系列专题会议的官方合作媒体，为粉丝申请到10张免费参会票，扫描下方二维码领取，数量有限，先到先得。* 该门票为BioCon-Antiboby和PharmaCon两会入场券，仅限药企/科研院校/政府研究机构使用，不含会议资料和自助午餐。详情欢迎咨询：17721120767 (同微信)。大会议程创新偶联药物专场——ADCs/XDCs药物R&D与CMC开发 8月9日（Day1）差异化立项之“三元件与五要素” • 靶点/适应症与抗体部分及偶联方法9:00-9:30 PI视角：ADC药物针对消化道肿瘤未满足临床需求的开发可能与进展（拟）束永前，江苏省人民医院肿瘤中心主任、南京医科大学第一/二附院肿瘤中心主任、苏州市立医院肿瘤中心主任9:30-10:00糖链定点ADC：小分子“hide inside”策略与优势黄蔚，中国科学院上海药物研究所研究员10:00-10:30ADC药物中更优抗体的属性研究谭淼，科伦博泰大分子研发 VP10:30-11:00茶歇与交流11:00-11:30 非天然氨基酸技术定点偶联优化设计ADC的稳定性与有效性张韶辉，Ambrx研发运营执行副总裁兼中国区总经理(Online）11:30-12:15 圆桌讨论：机遇与挑战并存， 如何提高生物导弹ADC药物临床转化与开发的成功率？1.有效性挑战-耐药 2. 适应症选择 3. 风险隐患决策点 主持人：夏钢，浙江医药CSO谭淼，科伦博泰大分子研发VP赵永新，多禧生物董事长曹国庆, 明慧医药创始人、董事长&CEO12:15-13:30 午餐与交流13:30-14:00 创新全人双抗设计/筛选及双靶点ADC新药开发案例杨勇飞，百奥赛图（北京）医药科技股份有限公司，抗体新药研究院总监• Linker及Payload 14:00-14:30 DS-8201后时代ADC技术平台的设计与发展思路花海清，映恩生物研发副总裁14:30-15:00 基于体内活性、旁观者效应和安全性的新一代ADC亲水性Linker研究开发刘海东，普方生物药化部高级总监15:00-15:30茶歇与交流15:30-16:00 创新 Linker 设计及 ADC 药物开发与临床前药效研究案例周清，上海诗健生物科技有限公司创始人兼CEO16:00-16:30 第四代抗体偶联药物的结构特点和未来展望蔡家强，苏州宜联生物CSO16:30-17:15 圆桌讨论：差异化的偶联药物开发中“三部件”如何突破与创新？主持人：周清，诗健生物创始人&CEO李虎，乐普生物副总裁兼上海美雅珂副总裁秦刚，启德医药科技（苏州）有限公司董事长/总裁刘东舟，华东医药CSO兼创新药研发中心总经理蔡家强，苏州宜联生物 CSO创新偶联药物专场——ADCs/XDCs药物R&D与CMC开发 8月10日（Day2）从1到N之复杂结构研发与CMC开发策略• 创新开发到CMC工艺与质量 9:00-9:30 加强审评检查分中心建设，推进生物医药产业创新发展李冉，国家药品监督管理局药品审评检查长三角分中心综合业务部临时负责人9:30-10:00 ADC药物开发中参数分析与CMC策略魏紫萍，百力司康生物医药（杭州）有限公司共同创始人、董事长和首席执行官10:00-10:30 PAT新技术在冻干工艺开发与生产中的应用刘祥运，德祥科技产品经理10:30-11:00 茶歇与交流11:00-11:30 偶联药物中涉及偶联部分的CMC问题与探索杨金纬，浙江新码生物化学总监 11:30-12:15 圆桌讨论：ADC及XDC药物开发从Discovery到成药性/CMC的挑战与考量要素主持人：魏紫萍，百力司康生物医药（杭州）有限公司共同创始人、董事长和首席执行官赵永浩，江苏康宁杰瑞研发总监伍维思，无锡诺宇医药科技有限公司首席技术官刘树民，康源久远CEO12:15-13:30 午餐与交流• 其他偶联药物开发 13:30-14:00 抗体偶联药物的创新与未来冯振卿，南京医科大学教授、博士生导师；国家卫生健康委员会抗体技术重点实验室主任14:00-14:30 基于肿瘤研发策略与机制研究的双抗ADC开发案例赵永浩，江苏康宁杰瑞研发总监14:30-15:00 RDC药物在肿瘤的精准靶向治疗及诊疗一体化中的应用伍维思，无锡诺宇医药科技有限公司首席技术官15:00-15:30 茶歇与交流15:30-16:00 全球首创的PEG-BsADC技术及最新临床前数据刘树民，康源久远CEO16:00-16:30 创新其他偶联药物的设计与开发确认中创新抗体药物专场——靶点、双/多特异性/功能抗体药物早期研发与成药性/可开发性8月9日（Day1）下一步开发之抗体工程/分子设计与更优成药性/可开发性 • 双/多特异性/功能抗体 9:00-9:30抗体工程改造平台构建及创新双特异性抗体开发应天雷，复旦大学基础医学院上海合成免疫工程技术研究中心主任9:30-10:00 T cell engager &免疫治疗抗体技术平台：双抗更优成药探索陈汉阳，天劢源和研发副总裁10:00-10:30 纳米抗体开发技术及应用案例分析许龙，上海百英生物科技有限公司研发总监10:30-11:00 茶歇与交流11:00-11:30 抗PD-L1/TIGIT双特异性抗体创新开发设计与药效优化朱向阳，华奥泰生物CEO11:30-12:15 圆桌讨论：差异化创新单抗、双/多抗药物，如何创新？ 分子设计/结构优化 靶点选择/组合逻辑 适应症选择 biology挑战：MOA研究主持人：朱祯平，博士朱向阳，华奥泰生物CEO黄岩山，浙江道尔生物科技有限公司创始人、CEO赵晓峰，先声药业研发高级总监12:15-13:30 午餐与交流13:30-14:00 抗体药物的重新设计和“老药新用”马步勇，上海交通大学药学院教授14:00-14:30 下一代T细胞导向双特异性抗体开发及细胞因子风暴与改进安全性研究Christian Klein，罗氏瑞士研发中心负责人(online)14:30-15:00 新型生物药免疫原性方法建立的关键考量以及案例分享祝永琴，熙宁生物高级技术总监15:00-15:30 茶歇与交流15:30-16:00 IL-15/IL-15R与双抗融合构建创新三抗分子与开发设计屈向东，启愈生物技术（上海）有限公司创始人、董事长、总经理16:00-16:30 CD3/CD19/CD20 T细胞介导三抗的设计与开发张洁，恩沐生物联合创始人兼COO16:30-17:00 肿瘤“靶向免疫”治疗的免疫学与多抗GNC药物研发朱义，百利药业董事长&CSO创新抗体药物专场——靶点、双/多特异性/功能抗体药物早期研发与成药性/可开发性8月10日（Day2）拒绝“内卷”之通路/靶点发现与组合策略/生物学/机制与早期研发• 差异化靶点/靶点组合/通路研究/适应症开拓8:30-9:00 单细胞技术发现结直肠肿瘤靶点研究苏冰，上海市免疫学研究所所长9:00-9:30PD-L1×TGF-βRII双抗的肿瘤微环境机制研究与转化医学廖成，恒瑞医药副总经理9:30-10:00 PKPD模型如何助力提升创新抗体药临床研究的效率邵凤，江苏省人民医院国家药物临床试验机构办副主任10:00-10:30 后PD-1时代: 抗体药物的开发策略和新靶点凌虹，维立志博SVP/CSO10:30-11:00茶歇与交流11:00-11:30 新型癌症免疫治疗Treg-Teff调节剂——TNFR2抗体激动剂和拮抗剂 殷刘松，盛禾（中国）生物制药有限公司执行总裁兼首席科学官 11:30-12:00 创新药临床转化现状与发展趋势郑晓南，中国生物医药产业链创新与转化联盟常务副理事长兼秘书长12:00-13:30 午餐与交流13:30-14:00 基于免疫学研究的药物开发：IL-2的生物学和治疗前景陈波，齐鲁制药集团创新药物研究院副院长兼免疫炎症部负责人14:00-14:30 靶向肿瘤新生抗原的新型生物技术药物潘利强，浙江大学药学院院长助理、百人计划研究员、浙大一院兼聘教授14:30-15:00 抗体药物优化设计及非肿瘤适应症开拓（拟）刘恒，天辰生物医药（苏州）有限公司总经理15:00-15:30 茶歇与交流15:30-16:00 PD-1/ILT4双特异抗体的作用机制及开发策略陈明久，博奥信生物技术（南京）有限公司总裁16:00-16:30 高抗肿瘤活性与安全性的CLDN18.2x4-1BB双特异性抗体开发罗羿，普米斯生物技术新药生物学总监小分子创新药发现与创新论坛 8月9日（Day1）靶向不可成药——研发具有竞争壁垒的小分子创新药• 靶向蛋白降解与PROTAC9:00-9:30 PROTAC在激酶非催化功能发现和调控中的应用丁克，中科院上海有机所/暨南大学教授9:30-10:00基于蛋白稳态调控的新药发现董晓武，浙江大学药学系副主任，浙江大学创新药物研究中心副主任10:00-10:30自动化高通量筛选助力快速找到新药进入IND刘旸，贝克曼库特 Application Manager10:30-11:00茶歇与交流11:00-11:40基于临床价值的创新药药理毒理研究关注点程鲁榕，CDE 前药理毒理审评专家11:40-12:10冷冻电镜结构解析指导PROTAC向分子胶的演化颜晓东，佰翱得副总裁12:10-13:30午餐与交流13:30-14:00靶向自噬-溶酶体降解“不可成药”靶点的分子机制丁澦，复旦大学生命科学学院教授• AIDD/CADD/SBDD/FBDD/DEL等前沿技术制药14:00-14:30分子伴侣介导的蛋白降解平台 (CHAMPTM)助力小分子新药发现叶龙，珃诺生物医药科技（杭州）有限公司新药开发（CMC），执行总监14:30-15:00 FBDD及DEL平台助力First-in-Class 新药发现李翔，保诺-桑迪亚，药物发现总裁15:00-15:30 茶歇与交流15:30-16:00基于AI for Science新范式的药物研发新工具与新流程范梦奇，深势科技生物医药事业群副总裁16:00-16:30PROTAC Nano-SPUD药物研发平台和进展概述冯焱，领泰生物创始人、总经理16:30-17:00AI赋能药物研发案例分享任峰，英矽智能联合首席执行官兼首席科学官17:00-17:45圆桌讨论：1.应对PROTAC药物成药性挑战，我们有哪些应对策略？2.我们准备好了吗？新兴跨界技术赋能新药发现中的挑战与落地思考 任峰，英矽智能联合首席执行官兼首席科学官党群，真实生物总裁夏明德，英诺湖医药创始人、董事长和首席执行官申华琼，纽欧申医药创始人、首席执行官戴晗，维亚生物创新中心负责人 小分子创新药发现与创新论坛 8月10日（Day 2）基于临床需求的差异化药物发现 • 肿瘤药物发现与创新-对于疾病的深入理解8:30-9:00抗肿瘤免疫治疗小分子药物研究张翱，上海交通大学药学院院长9:00-9:30选择性Axl激酶抑制剂FC084的研发习宁，北京范恩柯尔生物科技有限公司创始人、CEO9:30-10:00靶向恶性实体瘤的小分子靶向偶联新药研发段建新，艾欣达伟医药董事长10:00-10:30话题待定10:30-11:00茶歇与交流11:00-11:30新一代EP4受体小分子拮抗剂YY001的临床前开发周文波，上海宇耀生物科技有限公司CEO11:30-12:00CAS SciFinder Discovery Platform助力创新药发现与创新程小燕，CAS 解决方案专家12:00-12:45圆桌讨论：小分子药物在抗肿瘤领域的机遇与挑战——差异化药物的靶点选择与立项思考主持人：华烨，烨辉医药科技有限公司创始人/CEO张劲涛，捷思英达董事长兼CEO段建新，艾欣达伟医药董事长胡邵京，思康睿奇（上海）药业有限公司创始人、董事长兼CEO12:45-13:30午餐与交流13:30-14:00中国创新药及出海临床试验三期临床开发策略与研究进展徐英霖，徐诺药业董事长兼首席执行官• 非肿瘤药物发现与创新（抗感染、CNS、慢病等）-对于疾病的深入理解14:00-14:30创新药发现：从靶标结构到临床药物徐华强，凯思凯迪创始人及董事长，中科院受体结构与功能重点实验室创始主任14:30-15:00 RORγt小分子药物的发现与临床前研究王永辉，上海辉启生物医药科技有限公司创始人、董事长15:00-15:30茶歇与交流15:30-16:00针对慢性乙肝治愈的创新疗法和解决方案唐国志，维申医药联合创始人、CEO16:00-16:30帕金森靶点验证与小分子新药发现周显波，中泽医药CEO16:30-17:00抗乙肝病毒活性天然小分子作用机制及1类新药研发许敏，昆明理工大学生命科学与技术学院，教授，博士生导师 小分子创新药CMC申报与开发专场8月9日（Day1）冲刺最后一公里——CMC申报与上市9:00-9:10开幕致辞潘广成，中国化学制药工业协会执行会长 • 差异化靶点/靶点组合/通路研究/适应症开拓9:10-9:50对创新药（化学药）临床试验期间药学变更技术要求的相关解读李眉，原CDE化学药品及生物制品室室主任兼化药组组长9:50-10:20高活性药物从早期开发到商业化生产的控制策略王新峰，赛默飞Patheon™ 制药服务部全球SME10:20-10:50茶歇与交流10:50-11:30案例浅析：化学新药研发中基于科学的各学科间相互协调及设计李三鸣，沈阳药科大学教授11:30-12:00小分子药物基因杂质研究策略马建国，维亚生物高级副总裁、浙江朗华制药有限公司总裁12:00-13:30午餐与交流• IND/NDA申报策略与实践13:30-14:10小分子创新药评价，处方开发及IND法规要求探讨王志宣，赛诺菲中国研发中心，CMC商务&外部合作总监14:10-14:40新药研发中的关键晶型问题陈岑，苏州晶云药物科技股份有限公司/全球商务负责人14:40-15:20美国药典药用辅料中有机杂质的控制策略介绍袁耀佐，江苏省食药检院检验技术研究室主任15:20-15:50茶歇与交流15:50-16:30基因毒杂质的挑战和控制策略郑枫，中国药科大学药物分析系教授/博士研究生导师16:30-17:10中国电子递交元年——eCTD法规解读以及准备思路的分享阙兆麟，辉瑞（中国）研究开发有限公司，药品注册文件出版团队经理17:10-17:55圆桌讨论：1. 面对各种大小变更，我们该如何尽可能减少变更、符合监管要求与平衡成本最优？2. 我们该如何以最少的工作量与成本合理设计与布局，以满足NDA申报核查要求？李敏，华海药业副总裁、上海华汇拓医药科技董事长滕尚军，亚盛医药化学开发与生产副总裁王志宣，赛诺菲中国研发中心，CMC商务&外部合作总监张津州，再鼎医药高级总监 小分子创新药CMC申报与开发专场8月10日（Day2）小分子创新药CMC申报与开发专场• 创新药物质量分析与开发8:30-9:10 话题待定李文捷，药捷安康CMC副总裁（确认中）9:10-9:50“以病人为中心”的药品质量风险控制杨劲，中国药科大学药代中心教授9:50-10:20 欧美儿科药物开发法规和指导原则解读毕明达，维亚生物副总裁10:20-10:50 茶歇与交流10:50-11:30 美国药典分析方法生命周期通则1220解析刘捷，美国药典委员会中华区总部科学事务部副总监11:30-12:10 临床期间/preNDA药学工艺变更的申报要求与桥接试验策略（拟）郭振荣，美迪西药学研究板块执行副总裁12:10-13:30 午餐与交流• 化学药高端制剂摸索优化、工艺开发与质量分析13:30-14:10 新型治疗实体的药物递送：挑战与机遇陈霖，Bayer研发总监14:10-14:50 制剂工艺验证中的过程控制和关键工艺参数的确认吴正红，中国药科大学药学实验中心副主任、教授14:50-15:20 茶歇与交流15:20-16:00 3D打印药物制剂开发与CMC质控策略左翔昊，三迭纪研发副总监16:00-16:40 研发创新体系突破技术难点疑点江新安，产品创新与研发管理专家、项目管理专家 *截止更新于7月26日12时，以大会现场为准扫描下方二维码咨询参会/议程/合作事宜详情咨询：180 1793 9885/177 2112 0767欢迎联系组委会咨询电话：180 1793 9885参会电话：177 2112 0767邮箱：marketing@bmapglobal.com 网址：www.bmapglobal.com/bpc2022