小分子药物筛选

随着新的药物筛选靶点的不断涌现，新的检测方法、分析技术的不断更新，为小分子药物筛选提供了新的机遇和可能。作为 科学服务领域的世界领导者，赛默飞世尔科技可以提供优化加速小分子药物筛选的整体解决方案。

前主要的西方的制药公司和大学的药物研发中心，普遍使用了单模微波仪器进行小分子有机药物研究、筛选、平行反应，单模微波的快速、准确、安全等特点大大缩短研发的周期和成本。可以说，单模微波已经成为全球有机合成的主流仪器设备，这是一个不可回避的事实。究其原因，在进行药物筛选时，微波辅助下的小分子化学合成遇到的最大挑战就是，如何保证小量反应结果的重复性和再现性。药物筛选合成化学的特点是：小分子化合物和试剂可能极为贵重；反应量很小；常常所需反应时间很短，微波模式分布的不确定性，过去一直困扰着微波化学在小分子合成的应用。因为，微波控制条件的极小变化都可能引起反应结果的极大误差。这也是为何微波厂家大量的投入于单模微波设计研发的原因，其根本的目的，都是为了解决微波反应条件的不确定性的问题，从而尽可能确保小样品量的小分子有机反应，条件和结果的再现性和可重复性。

本文总结了 Genevac 快速溶剂蒸发工作站在 Protac 小分子开发过程中多方面的应用，在药物合成，药物纯化，晶型筛选等过程都能展示独特优势。

本文通过同时分析多种小分子药物的方法条件考察案例，介绍了方法开发系统的自动化流程。结果表明，受流动相和固定相的影响，logP和pKa等不同的组分，其分离结果会发生较大变化。在开发分析方法时，自动更换对目标组分分离和保留影响较大的因素-色谱柱和流动相的组合，确认最佳分离条件。通过使用Nexera方法开发系统和专用软件“Method Scouting Solution”，可自动实施条件变更和数据采集，大幅减轻HPLC分析条件考察的负担，提高效率。各分析条件所得的色谱图分离效果可使用多数据报告功能进行定量评估，也可以图表形式将考察结果可视化，因此可有效地筛查最佳分析条件。

近期就有几篇不错的应用BLI技术开发小分子药物的文章发表，就让陈老湿给大家作一个简单的介绍，更有陈老湿力推的小分子检测“神功宝典”！

质谱成像（Mass Spectrometry Imaging: MSI）是一种众所周知的无需标记即可实现生物样本中成分可视化的技术。在本研究中，我们使用新开发的被称为大气压基质辅助激光解吸电离-MSI的iMScope QT快速绘制了C57BL/6雄性野生型小鼠的丙咪嗪、氯喹及其代谢物的图谱(32像素/秒）。证实了小鼠肾脏和大脑中药物及其代谢物的区域特定性定位。本研究中观察到的这些药物及其代谢物的详细定位信息有助于了解这些药物的临床相关特性、有效性和潜在副作用。另外，本研究证实了iMScope QT快速绘制生物样本中存在的小分子药物及其代谢物图谱的可行性。

除了对已知晶型的定性定量分析外。对于一些无法获得合适尺寸单晶的药物分子

用正交的方法进行多种药物最有效工作浓度的筛选，常常需要花费许多精力来配置溶液，非常的繁琐而且容易出错，包括加错孔或者加错量。巧用 96 通道移液器，能大大节省工作时间以及提高组合的配置质量，得到更可重现的结果。

人血清白蛋白(HSA)是血浆中最重要的蛋白质，其含量丰富。HSA的主要功能是携带脂肪酸和维持血液胶体渗透压，是许多激素和药物尤其是疏水药物的重要载体。药物与HSA结合增加了药物的半衰期，降低了血液中游离药物的浓度，对临床护理具有极其重要的意义。在药物发现早期，确定血浆蛋白结合是很重要的，因为它用于评估药物的剂量需求和从体内的清除。

通过CyBio-SELMA便携式移液工作站实现96孔板及384孔板的整板处理，是分子、细胞水平药效评价及毒理评估过程中整板液体处理高效便捷的解决方案，方便地进行细胞及化合物库的小分子整板添加。该仪器移液通量高、均一性好、准确度高，可置于生物安全柜中使用。

在化学药物研究中，有一类药物为手性的药物，确定药物手性基团构型是需要解决的关键问题，手性问题会直接影响药物的疗效与毒副作用

随着科学技术的进步，药物研发和生产过程对有机物含量的精确测定提出了越来越高的要求。气相色谱法作为一种高效、灵敏的分析方法，在药品中有机物含量的测定中发挥着重要作用。气相色谱法可以通过选择合适的色谱柱和检测器，将药品中的有机物成分进行高效分离，并通过检测器对分离后的组分进行精确测量。这不仅有助于了解药品的组成和性质，还可以为药品的质量控制和生产工艺优化提供有力支持。本文建立了GC-4100气相色谱仪检测小分子药品中有机物组分。该方法重复性好，准确度高，可供相关人员参考。

抗体药物偶联物 (ADC) 是制药公司药物开发途径中快速发展的一类新型生物治疗药物。ADC的制备方法是通过化学方法将具有生物活性的小分子药物与单克隆抗体相连。ADC 通过结合高效细胞毒性药物与靶标特异性抗体将细胞毒性药物直接送达病变组织，同时限制药物在非目标组织中的毒性。药物/抗体比率 (DAR) 是抗体所连接药物数量的平均值，它是 ADC 的重要属性。由于低载药量会降低效力，而高载药量则会对药代动力学 (PK) 和毒性产生负面影响，因此 DAR 值能够对药效产生影响。目前的偶联化学方法有赖氨酸侧链酰胺化或半胱氨酸链间二硫键还原，载药量通常为 0 ~ 8 个药物分子 (D0 ~ D8)/抗体。

随着近年抗体药物市场的持续扩大，2012年全球销售额前10名的药物中有7个为抗体药物。而抗体-药物偶联物（Antibody-Drug Conjugate；ADC）是最有望成为仅次于抗体药物的下一代生物制药。ADC是将小分子化药通过化学结合到抗体（IgG）上形成的复合物。由于抗体中存在多个结合位点（Cys，Lys残基等），结合部位以及结合数量的不同会导致不均一性。这些不均一性会对ADC药物的药效、甚至是安全性产生影响。由于小分子化药的疏水性比抗体要高，结合的数量的不同也会导致ADC药物的疏水性发生变化。所以，利用这个原理通过疏水色谱模式可以对结合在抗体上的小分子化药的结合量（Drug to Antibody Ratio；DAR）进行分析.本报告中，使用了TSKgel Butyl-NPR色谱柱对ADC进行分离分析。

药物粉体是70-80%固体制剂以及部分液体制剂的基础单元，药物粉体加工成型的工艺性及产品质量都受到药物粉体性质的影响和制约，无论在分散、填充、混合等过程中，还是在配方、过程设计与量产中，药物粉体性质都与产品质量、性能和工艺等息息相关，直接决定药物的终疗效。

涉及聚集的蛋白质变性过程是阻碍稳定蛋白质药物制剂开发的因素之一。使用体积排阻色谱 (SEC) HPLC 测定这些蛋白质的纯度和聚集体是一种相对简单的技术。定期校准 SEC 方法可确保更好的重现性，从而提高准确性，还可及早发现样品及批次中的潜在问题。本简报将 Agilent AdvanceBio SEC 120 Å 1.9 μ m 色谱柱与其他供应商的亚 2 μ m 填料色谱柱进行了比较。对重组人生长激素 (hGH)、人粒细胞集落刺激因子 (hG-CSF) 以及干扰素 α -2b (INF α -2b) 蛋白的分析结果表明，AdvanceBio 色谱柱在小分子蛋白质治疗药物应用方面具有卓越性能。

有机太阳能电池（OPV） 凭借其轻薄、 柔性可弯曲和成本低廉等优势， 成为新一代光伏技术的重要发展方向。 而近年来， 全小分子有机太阳能电池（ASM OPV） 因其更易于合成、 更高的材料可重复性、 以及更易于精确调控材料特性等优点， 受到科研人员的广泛关注。 与聚合物太阳能电池相比， 全小分子有机太阳能电池ASM OPV 具有以下显著的优势和劣势：优点:1. 高纯度和可控性: 小分子材料可以通过精确的化学合成获得高纯度， 这使得材料特性更易于控制和重现， 从而提高电池性能的一致性和稳定性。2. 电子迁移率高: 小分子材料通常具有较高的电子迁移率， 这有助于提高电池的光电转换效率。3. 溶液加工性: 小分子材料通常易溶于有机溶剂， 适合溶液加工技术， 例如旋涂、 刮涂和印刷， 这些技术具有低成本和大面积制备的潜力。4. 结构灵活性: 小分子材料的化学结构可以通过分子设计灵活调整， 以优化光吸收、 电荷传输和能级匹配。5. 热稳定性: 小分子材料的结构稳定性较高， 一般具有更好的热稳定性， 这有助于提高电池的使用寿命。缺点:1. 薄膜形成难度: 小分子材料在成膜过程中容易出现结晶和相分离现象， 这会影响薄膜的均匀性和电池性能。2. 溶剂选择有限: 虽然小分子材料可以溶解在有机溶剂中， 但合适的溶剂选择有限， 这可能会影响制程的灵活性。3. 机械柔韧性较差: 小分子材料的机械柔韧性一般不如聚合物材料， 这可能会影响电池在柔性基板上的应用。4. 成本相对较高: 由于小分子材料的合成过程较为复杂， 纯度要求高， 其成本通常高于聚合物材料。5. 能级匹配挑战: 小分子材料的能级匹配需要精确设计， 这对材料设计和制备提出了更高的要求。另外， ASM OPV 系统也存在着一些问题， 例如 其分子堆积和聚集结构通常比聚合物系统更加脆弱， 导致其在实际应用中更容易发生性能衰退。近期， 香港理工大学李刚教授团队 在 Advanced Materials 期刊上发表了重要研究成果， 为提升全小分子有机太阳能电池的稳定性指明了新方向。

作为分子互作“金标准”的Biacore一直在病毒传播机制、致病机理及治疗性药物研发上有卓越突破，在此小编就详细为大家介绍Biacore在不同病毒入侵与传播机制以及相应药物研发中的应用，希望借此让大家对病毒有充分的了解，同时助力科研工作者在本次疫情研究中尽快取得突破。

目标化合物在不同流动相pH值下的保留行为反映了其pKa值。在方法开发的初始阶段进行流动相pH筛选，以评估pH对分离度的影响。然而，pH筛选需要配制多个不同pH值的流动相，该过程的自动化可以提高方法开发的效率并避免配制错误。由于LabSolutions MD有pH筛选的专用数据库和流动相混合功能，因此可以通过在线配制任何pH浓值的流动相来实现整个pH筛选过程的自动化。本文介绍了如何使用LabSolutions MD自动化pH筛选功能以分离12种小分子药物，从而更有效地评估最佳pH。

我们借助于TSQ Altis的高灵敏度建立了一种基于沉淀酶解法的IgG-1类型单抗药物临床前生物分析的通用方法。该方法操作简单，价格低廉且具有高度通用性，可使用于临床前动物模型的所有生物基质。此外该方法还可以在测量体内药物浓度的同时监控单抗大分子药物的结构完整性。该方法广泛适用于药物开发的早期筛选以及药物的临床前研究阶段，提供注册必需的药代和药效动力学以及吸收/分布/代谢/排泄数据。该方法可为广大药企和CRO公司节约大量的方法开发时间， 并提供更多维的信息帮助制药工作者在早期判断候选抗体的成药可能性。

抗体药物偶联物 (ADC) 是制药公司药物开发途径中快速发展的一类新型生物治疗药物。ADC的制备方法是通过化学方法将具有生物活性的小分子药物与单克隆抗体相连。ADC 通过结合高效细胞毒性药物与靶标特异性抗体将细胞毒性药物直接送达病变组织，同时限制药物在非目标组织中的毒性。药物/抗体比率 (DAR) 是抗体所连接药物数量的平均值，它是 ADC 的重要属性。由于低载药量会降低效力，而高载药量则会对药代动力学 (PK) 和毒性产生负面影响，因此 DAR 值能够对药效产生影响。目前的偶联化学方法有赖氨酸侧链酰胺化或半胱氨酸链间二硫键还原，载药量通常为 0 ~ 8 个药物分子 (D0 ~ D8)/抗体。LC/MS 是测定 ADC 的 DAR 和载药量分布的常用分析方法， 也是鉴定不同种类载药 ADC 的关键方法。多数情况下可直接使用 LC/MS 分析完整 ADC 从而确定 DAR 值。而在需要有关轻链和重链的具体 DAR 信息时，则可能要在 LC/MS 分析前对 ADC 进行还原。此外，还可能需要在 LC/MS 分析前对 ADC 进行去糖基化以进一步降低谱图复杂性。LC/MS 分析前的 ADC 样品前处理通常由手动完成，因此可能引入变异性并对通量产生限制。Agilent AssayMAP Bravo 是一款简单易用的自动化样品前处理系统，能够提高可重现性、通过减少手动操作时间节省人力、具有可扩展性（可同时运行 8 – 96 个样品)、简化人员间和站点间的方法转移，并能最大限度减少人为误差。AssayMAP Bravo 是一款适用于上述反应的强大自动化样品前处理平台。AssayMAP Bravo 自动化样品前处理平台与安捷伦 LC/MS 和 MassHunter/BioConfirm/ DAR 计算器软件相结合，能够针对 ADC DAR 计算提供可重现的便捷解决方案。本应用简报中采用 Agilent AssayMAP Bravo 平台对经/未经去糖基化的完整和还原态 ADC 进行了平行处理，并采用安捷伦 LC/MS 对其进行分析，随后通过安捷伦 DAR 计算器确定 DAR。

多肽药物是介于大分子蛋白/抗体类药物和小分子药物之间的一类重要的药物分子，因其生物活性高、靶向专一性高、选择性高、毒副作用低等优点而被广泛应用于疾病治疗领域[1]。ThermoObitrap因其超高的分辨率，质量轴稳定性，已经广泛应用在了多肽药物结构表征中。Obitrap 作为高分辩还具有极高灵敏度和线性范围，因此也被越来越多的应用到药物的定量研究中。PTH 是甲状旁腺主细胞分泌的由84个氨基酸组成的多肽类激素，其对于维持钙磷代谢的稳定起着至关重要的作用。特立帕肽（SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNF，4117.7 Da）是一种人工重组合成的人PTH 1-34多肽，是第一个被美国食品药品监督管理局（Food and DrugAdministration，FDA）批准的抗骨质疏松性骨折的骨合成药物。

抗体偶联药物（Antibody-Drug Conjugate，ADC）是通过连接子将小分子化合物偶联至靶向性抗体或抗体片段上的一类新型的生物技术药物，可以增强药物靶向性和稳定性、减少临床毒副反应、提高治疗指数，兼具传统小分子药物的杀伤效应和抗体药物的靶向性，主要应用于抗肿瘤或者其他疾病的靶向治疗。

我们借助于TSQ Altis的高灵敏度建立了一种基于沉淀酶解法的IgG-1类型单抗药物临床前生物分析的通用方法。该方法操作简单，价格低廉且具有高度通用性，可使用于临床前动物模型的所有生物基质。此外该方法还可以在测量体内药物浓度的同时监控单抗大分子药物的结构完整性。该方法广泛适用于药物开发的早期筛选以及药物的临床前研究阶段，提供注册必需的药代和药效动力学以及吸收/分布/代谢/排泄数据。该方法可为广大药企和CRO公司节约大量的方法开发时间， 并提供更多维的信息帮助制药工作者在早期判断候选抗体的成药可能性。

抗体药物偶联物 (ADC) 是一类新兴生物治疗药物，旨在通过将药物与单克隆抗体相连实现靶向给药。与小分子药物不同，ADC 不是单分子实体，而是一类异质性的抗体，每种抗体所携带的药物数量以及经历的翻译后修饰都各不相同。药物/抗体比率 (DAR) 是指 ADC 偶联的药物的平均数量。DAR 是 ADC 开发过程中需要优化和密切监测的关键质量属性，因为它将影响疗效和毒性。由于药物的释放，在血液循环中 ADC 的 DAR 将随时间发生变化。因此，制定一套测定药代动力学 (PK) 研究样品中 ADC DAR 的稳定解决方案非常关键。要确定 ADC DAR，首先必须纯化血清中的 ADC，然后使用 LC/MS 对其进行分析。通常该工作流程中的样品前处理和数据分析环节需耗费大量人力，因此易受变异性和人为误差影响。本应用简报介绍了一种用于测定血清样品中 ADC DAR 的解决方案，该方案采用 Agilent AssayMAP Bravo 平台对 ADC 进行自动亲和纯化；将 Agilent 1290 Infinity UHPLC 与Agilent 6550 Q-TOF 质谱仪联用，用于采集准确的完整蛋白分子量数据；并利用 Agilent MassHunter BioConfirm 和 DAR 计算器软件确定 ADC 质量和 DAR。该工作流程可节省人力、降低变异性以及减少产生与 ADC DAR 测定相关的人为误差的可能性，而且仅需很少的工作量即可扩展样品处理量。

同一分子的不同晶型具有不同的物理化学性质（如溶解度、热力学稳定性、生物相容性和疗效），因此，对活性药物成分 (API) 的多晶型表征十分必要。了解多晶型形成的条件和化学性质是保证药物性能一致性和产品质量控制的关键。红外 (IR) 光谱常用于鉴定不同的药物晶型，Agilent 8700 LDIR 激光红外成像系统可快速鉴定和区分固体制剂中的多种晶型。

珀金埃尔默第三代毒品芬太尼类药物快速检测解决方案，包含红外光谱现场快速检测、气质联用现场快速筛选、液质联用分析解决方案。

生物技术药物正在利用基因组编辑和细胞融合等生物技术进行开发。近年来，由于有望有效治疗各种疾病，包括难治性疾病，其中一些药物已在世界范围内推广使用。众所周知，抗体药物，如单克隆抗体（mAb）和抗体偶联药物（ADC），由于其对靶向物质的特异性和亲和力，已知具有良好的治疗效果并可减少不良反应。然而，由于这些生物技术药物是使用动物细胞制造而成，确保药物结构的均一性，是要面临的挑战，这是化学合成小分子药物不曾遇到的。因此，生物技术药物在每个生产工艺中都需要合理的质量控制。例如，ICH-Q6B1),2)提出了生物制品的规范和测试规程，规定在生产过程中产品有关物质应进行分离和/或确定其百分含量。多数情况下，这些检测均使用液相色谱法进行分析。

使用APGC实现“软”电离，生成[M+H]+离 子，然后进行自动化化合物目标解析。 鉴定化学反应中的目标化合物是药物化学实验室中化学家面临的一个主要挑战。使用自助式分析应用快速获得这种化合物的反应信息，对于现代研究部门来说具有重要价值。大气压气相色谱(APGC)是一种支持将气相色谱仪与配备大气压化学电离(APCI)源的质谱仪联用的离子源。它将GC分离与软电离相结合，通常产生分子离子或准分子离子。该系统与带OpenLynx的MassLynx软件相结合，是监测和鉴定小分子的一款强大工具。 通过质子化电离条件下的自动化解析过程，发现化合物目标匹配[M+H]+。 该应用针对在电喷雾电离(ESI)条件下，未表现出最佳响应的化学中间体和化合物进行了优化。APGC-MS系统与自动化解析和报告过程相结合，为研究化学家提供了一款非常强大的自助式分析应用工具。本应用纪要的目的是展示自助式APGC-MS为监测化学反应带来的速度和易用性优势。

其中siRNA药物作为核酸药物研发的热点，凭借基因沉默效率高、不良反应可控、合成方便等优点，在新药研发领域得到了广泛应用，有望成为继小分子和抗体药物后最有希望开发出新药的药物。