手性药物

我的课题方向是电泳分离手性药物，想问一下手性药物最多出几个峰？一个手性中心的分子

手性药物分离时，是不是类似的手性中心基本上用类似的条件就可以分离啊？

手性药物药学研究的基本要求如下：在原料药制备工艺研究时应根据手性中心的引入方式，采取有效的过程控制手段，严格控制产品的光学纯度；在结构确证时，需结合其制备工艺、结构确证用对照品及文献数据等已有的研究基础，选择合适的方式来证明该药物的立体构型；制剂的处方与工艺研究过程中应注意保证手性药物立体构型的稳定；质量研究时应结合工艺确定需研究控制的立体异构体杂质，并注意验证各手性分析方法的立体专属性，在制订质量标准时从各个方面控制产品的光学特性与光学纯度；在稳定性研究时，应设立灵敏的光学纯度质控指标，以监测立体构型的稳定性。 药物的研发一般分为三个不同的专业：药学、药理毒理及临床，在研究的过程中，这三个专业之间是紧密联系、相互印证的。即使在药学专业内部的各项研究间也是如此，在各项研究的过程中需要随时参考其它研究的结果，才能使我们的研究工作更为全面与准确。下面分别论述各药学研究间的关系：

液相色谱法分离手性药物[~95262~]

随着食品安全曝光出的问题 药品的安全问题国家也开始重视了 其中手性药物最容易钻空子 下面的资料有助于大家对手性药物分离有所了解 由于药物对映体之间在药理、毒理及吸收等方面存在较大差异，因此，建立分离和测定对映体化合物的方法十分重要。HPLC法在分离和测定药物对映体的常用方法，包括手性衍生化试剂、手性流动相和手性固定相在药物对映体分离测定中的应用。对对映体化合物的分析鉴定有指导意义。　　手性化合物的拆分是当前分析化学中最为活跃的领域之一，自然界中的许多化合物都是有旋光性的，而合成手性药物中大多(88%)是外消旋体，许多手性药物的对映体在生理过程中显示了不同生理活性。据研究反应停的致畸作用主要是由于其(S)-(-)异构体所致。因此，建立高专属性、高灵敏度、高分离度的对映体拆分和测定方法，对提高药物的活性、减小副作用，深入研究药物的作用机理等具有重要的理论和实际意义。　　对映体化合物之间除对偏振光的偏转方向不同外，具有完全相同的理化性质，因而其分离比较困难。传统的拆分方法有分步结晶、微生物和酶消化法等，或者用手性衍生化试剂将其转化成非对映体，然后根据其物理性质不同进行分离，但这些方法难于进行微量的分离和测定。80年代以来，随着快速、准确、微量的光学异构体的HPLC拆分及测定方法的建立和发展，使HPLC迅速成为药物对映体分离和测定最为广泛应用的方法。　　手性HPLC拆分法是以现代HPLC技术为基础，引入手性环境使对映异构体间呈现物理特征的差异而进行分离。通常分间接法和直接法，前者是对映体混合物以手性试剂作柱前衍生，形成一非对映体，然后以常规(偶也见手性)固定相分离。后者是直接以手性流动相(CMP)或手性固定相(CSP)直接进行分离。　　1、手性衍生化试剂法　　手性衍生化试剂(CDR)法是在分子间引入手性中心，其产物为非对映异构体(diastereomer，DSTM)，从而进行分离。　　下列情况通常选用CDR法进行拆分：(1)不宜直接拆分。添加某些基团，以增加色谱系统的选择性。如游离胺类在CSP上往往是颇弱的色谱性质，生成中性化合物后则获显著改善。(2)提高紫外或荧光检测的效果。刘雁鸣等用NBD-(L)-APY荧光试剂柱前衍生化测定布洛芬对映体，提高了检测灵敏度。对CDR的要求通常为：溶质分子至少有一个(多个时其性质各不相同)功能团供衍生(多为-NH2，-OH或-COOH)。光学活性试剂必需是手性高纯度；反应条件必须温和、简便；宜附有发色或荧光基团。　　目前，已有许多商品化的CDR可供选用，常见的CDR可分为以下几类：(1)异硫氰酸酯和异氰酸酯类此类试剂易与大多数醇类及胺类化合物反应进而被分离，如麻黄素类，肾上腺素类，肾上腺素拮抗剂，儿茶酚胺类等。王亚芹等采用S( )-1-(1-苯基)乙基异氰酸酯为衍生化试剂分析了血浆中普罗帕酮的对应体，并研究了其在健康人体内的药代动力学。邱宗荫等用乙酰葡萄糖异硫氰酸酯(GITC)为柱前CDR，以反相HPLC法测定血浆中地佐西平对映体的血药浓度，线性范围为5～200μg.L-1。陈冰等用GITC为柱前CDR，用反相HPLC法测定血浆中普罗帕酮对映体的血药浓度，适合用于临床药动药效学研究。(2)萘衍生物类由于此类化合物有利于提高立体选择性和检测灵敏度，因此萘的各种衍生物用作手性试剂十分普遍。Wainer等选用萘甲醛(NDH)为手性试剂，与其缩合成恶唑烷衍生物，成功地分离了麻黄碱、4-甲氧基麻黄碱、伪麻黄碱。Bhatti等用S-( )-1-(1-萘基)-乙基异氰酸酯为CDR，用HPLC法测定了人血浆中美托洛尔对映体浓度。(3)酰氯与磺酰氯类此类试剂可与化合物直接缩合，或与样品反应后，再引入其它基团，合成更有利于拆分与检测的衍生物。Sallustio等以SOCl2与芳丙酸类消炎镇痛药如2-苯丙酸、酮洛芬及非诺洛芬的血浆样品提取物反应，然后再与R-2-苯乙胺成酰胺衍生物，产物以NP(Sil，乙腈∶二氯甲烷，5∶95)分离，异构体均可完全拆分。(4)光学活性氨基酸类为最早采用的色谱手性试剂，为提高反应活性和定量回收率，常将羧基转化成酰氯、酸酐等。此类试剂广泛用于胺、羧酸及醇类药物，尤其是氨基酸类，其衍生化法多基于肽合成原理。　　本类方法要求手性药物具有活泼反应基团，同时两个对映体的衍生化速度应相同，否则会引起非对映体与原对映体的组成产生差异，另外要求手性衍生化试剂光学纯度高，反应要迅速、彻底，因此应用受到一定限制。　　2、直接方法　　直接方法是在分子间引入手性环境，即采用手性流动相或手性固定相不经柱前衍生化直接分离药物对映体的方法，该法近年发展迅速。　　2.1 手性流动相拆分法向流动相中加入一手性试剂，它与溶质常以氢键、离子键或金属离子的配位健生成非对映体缔合物，从而以常规HPLC固定相分离。分离机理为：(1)在流动相中形成立体选择性复合物；(2)手性流动相添加剂(CMPA)与固定相之间发生作用，形成动态的CSP，该法可通过改变CMPA的种类、浓度及流动相的组成而优化分离条件。　　常用的CMPA主要有：(1)环糊精类主要是α-、β-和γ-环糊精及其衍生物。Eto等用β-环糊精测定了数种巴比妥类和乙内酰脲类药物在生物体液中的对映体浓度。谢剑炜等用β-环糊精手性流动相添加剂，用反相HPLC法首次抗胆碱能药物盐酸戊乙奎醚、盐酸苯环壬酯和盐酸卡马特灵，3个手性药物4对对映体完全达到基线分离。(2)手性离子对试剂，karlsso等以N-苯甲酰甘氨酰脯氨酸作为CMPA，分离测定了血浆中(R)-和(S)-普萘洛尔。与HPLC中的离子对法的差别主要在于前者是手性离子对试剂，由于CMPA价格昂贵，其体系稳定性差等原因，应用受到一定的限制。范柏等用L-苯丙氨酸为配合剂，Cu2 为配合离子，用简便的手性配合交换反相HPLC法成功拆分了氧氟沙星对映体，手性流动相为6mmol.L-1L(D)-苯丙氨酸，3mmol.L-1硫酸铜-甲醇(83∶17)。　　2.2 手性固定相拆分法由于CSP技术的飞速发展，采用CSP分离对映体化合物的方法应用越来越广泛。目前，商品化的手性柱已有数十种，却无一具有类似ODS柱那样普遍的适应性，且价格昂贵。随着手性识别机理的深入研究，新方法、新理论不断提出，预计将会有价廉、适应性广的CSP面世。(1)环糊精键合相α-、β-和γ-环糊精(CD)是分别由6～8个葡萄糖单位通过α-(1、4)连接构成的环状低聚糖，CD-CSP通过共价键将CD分子键合到硅胶上，形成对水稳定的键合相。β-CD键合相的立体选择性较好，应用最多。β-CD柱上分离较好的化合物通常其手性中心为分子中环状结构的一部分，或至少与两个SP2杂化碳原子相连。Berthod等采用商品的β-CD柱(CydobondⅠ)和γ-CD柱(CydobondⅡ)拆分了25种不同类型的手性药物，其中对映体之间达基线分离的有11种。(2)吸附络合物形成相要想实现手性识别，手性化合物与CSP之间至少应存在三种相互作用，称为三点识别模式。这些作用可以是氢键、静电作用、疏水作用、π-π作用、偶极-偶极作用或空间作用，一般通过将某些氨基酸，如(R)-或(S)-苯基甘氨酸等分子中的α-氨基与3，5-二硝基苯甲酰氯反应后，离子或共价键合到氨丙基硅胶上而制得。该类固定相通常按正相方式操作，其在药物分析中应用较少，后来，RUSTUM等发现也可使用反相分离系统，从而扩展了其应用范围。(3)手性聚合物相用不同方法将纤维素衍生物涂复于大孔硅胶上而制得，在此类固定相上得到成功分离的化合物大都含有苯基、羰基、腈基、磺酰基或羟基等。目前，纤维素—三(3.5一二甲基苯基氨基甲酸酯)手性固定相应用较多。例如，用三(3，5-二甲苯基氨基甲酸酯)纤维素衍生物为CSP对血浆中普萘洛尔对映体的测定。Shibukawa等人采用3，5-二甲苯基氨基甲酸酯衍生化的直链淀粉手性固定相(AD-CSP)分离了维拉帕米及其代谢产物去甲维拉帕米的对映体，方法的线性范围为2.5～100μg.L-1。(4)蛋白质键合相以离子键(或共价键)和蛋白交联作用将蛋白质固定于硅胶上，利用蛋白质分子与手性化合物分子间的立体选择性作用，进行药物对映体分离，其机理一般有氢键、静电作用、疏水作用、离子对和离子交换作用。将α1-酸性糖蛋白(α1-AGP)固定到硅胶上而制得AGP柱可直接分离许多碱性、酸性及中性药物对映体。钟大放等用CHIRAL-AGP柱，选择不同流动相分别拆分了SFZ-47、KMBZ-009和地丙苯酮3种药物的4对对映体，并研究了SFZ-47在家犬体内的药代动力学。Schmidt等人以α1-酸性糖蛋白为CSP测定人体血浆中美沙酮对映体的含量。Orn等以α1-酸性糖蛋白为CS

大家好！有没有在做手性药物分析的阿？由于试验所用样品量很少，购买少量比较麻烦，如果有人在做，我们可以合作购买或者交换分析，我这有十几种手性药物，有意者速与我联系，回帖或发邮件qianwei1108@163.com

最近在C18色谱柱上做手性药物的质量标准，因为左旋不是有效成分，所以被归为杂质。在定位时发现杂质左旋与有效成分右旋药物的峰是重叠的。但是中国药典和欧洲药典是用C18柱做此药物的含量测定，这样会不会测出的是左旋和右旋的总含量啊，那还准确吗~~http://simg.instrument.com.cn/bbs/images/brow/em09511.gif

碱性手性药物为什么要在酸性介质中拆分？

手性是自然界的一种基本属性，组成生物体的很多基本结构单元都具有手性，在本指导原则中所指的手性药物主要是指含手性中心的药物，其它类型的手性药物也可参考本指导原则的基本要求。该文件从国家食品药品监督管理局下载，希望有用。

碱性手性药物为什么要在酸性介质中拆分？[em31]

【WEBINAR】开讲啦！8月21日周五下午14:00“手性药物合成、纯化和表征技术进展“主题网络会议[b]手性药物[/b]（[b]Chiral drug[/b]）是指药物分子结构中引入手性中心后，得到的一对互为实物与镜像的对映异构体。分子式相同，但是每一对化学纯的对映异构体的理化性质有所不同。如我们熟悉的“反应停”事件，具有手性的一对药物的药理作用可能天壤之别。低于50个原子组成的有机小分子药物，很大一部分具有手性。其药理作用是通过与体内大分子之间严格手性匹配与分子识别后实现。含手性因素的化学药物的对映体在人体内的药理活性、代谢过程及毒性存在显著的差异。当前，手性药物研究已成为新药研究的重要方向之一。因此，有必要开展围绕手性药物合成与分析检测相关技术与发展开展相关的技术交流。为广大从事[color=#ff0000][b]药物合成与分析检测相关[/b][/color]的工作者提供学术、技术交流的平台，仪器信息网将于[color=#ff0000][b]2020年8月21日[/b][/color]举办“[b]手性药物合成、纯化及表征技术进展[/b]”主题网络研讨会。【专家预览】【1】许家喜(北京化工大学 教授)【2】胡伟(Anton Paar 安东帕)【3】杨金囤(赛莱默)【4】王玉记(首都医科大学药学院 教授)参会地址：[url=https://www.instrument.com.cn/webinar/meetings/chiraldrug2020/]点击打开链接[/url]欢迎报名参加！

各位高手，我用毛细管电泳拆分手性药物，所用的样品溶度是一样的，为什么当拆分开始的双峰的峰面积都比单峰的峰面积大了一半以上.

最近在做氨基酸及手性药物分离，分出来的峰峰高不等，但有人说峰高应该是 等高的，尤其是氨基酸！有谁知道是为什么吗？

自然 界存在各种各样的手性现象，比如蛋白质、氨基酸、多糖、核酸、酶等生命活动重要基础物质，都是手性的。据，在研发的1200种新药中，有820种是手性的，占世界新药开发的68％以上。美国 FDA 在1992年发布了手性药物指导原则，该原则要求各医药 企业 今后在新药研发上，必须明确量化每一对映异构体的药效作用和毒理作用，并且当两种异构体有明显不同作用时，必须以光学纯的药品形式上市。随后欧共体和日本也采取了相应的措施。此项措施大大促进了手性药物拆分技术的 ，手性药物的研究与开发，已经成为当今世界新药发展的重要方向和领域。当前大多数药物是以外消旋体的形式出现，即药物里含有等量的左右两种对映体。但是近年来单一对映体药物市场每年以20%以上的速度增长。1993年全球100个热销药中，光学纯的药物仅仅占20%；然而到了1997年，100个中就有50个是以单一对映体形式存在，手性药物已占到世界医药市场的半壁江山。在1993年，手性药物的全球销售额只有330亿美元；到了1996年，手性药物世界市场已经增长到730亿美元；2002年总销售额更是达到1720亿美元，2010年可望超过2500亿美元。广阔的应用前景和巨大的市场需求触发了更多的医药企业和学者探索更新更高效地获得单一手性化合物的方法。　　目前获得单一手性化合物的方法有3种：①手性源合成法：以手性物质为原料合成其他手性化合物。②不对称催化合成法：是在催化剂或酶的作用下合成得到单一对映体化合物的方法。③外消旋体拆分法：是在拆分剂的作用下，利用物理化学或生物方法将外消旋体拆分成两个对映体。外消旋体拆分法作为一种经典的分离方法，在此显示出其 省时的优势，在工业生产上得到广泛的应用。目前，外消旋体拆分法可分为结晶拆分、化学拆分、生物拆分、色谱拆分、膜拆分和手性萃取拆分等方法。本文作者根据国内外相关 文献 报道，对外消旋体的几种拆分方法进行了综述。　　 1 经典结晶法　　用结晶的方式进行外消旋体的分离，是手性化合物拆分中最常用也是最主要的方法。传统的拆分法过于繁琐,而结晶法实际上是机械分离法的改进。经典的接种结晶法是在一个热的外消旋体混合物的饱和溶液中，加入适量的某一对映体的晶种进行诱晶，适当冷却，这一对映体由于过饱和从外消旋混合物中析出，分别加入两种对映体晶种，就可以得到两种对映异构体。如 L-甲基多巴的生产即采用此法。对于不生成外消旋混合物的化合物，可通过手性酸、碱等拆分试剂将其转化成非对映异构体盐后，再进行反复结晶。如 D-苯基甘氨酸的 Amdeno 制备法即是用樟脑磺酸盐作拆分剂进行结晶，年产量上千吨。接种结晶法工艺简单，经济又方便，但通常只能间歇生产，一次收率较低。　　 2 化学拆分法　　化学拆分法是广泛使用的一种方法。根据手性试剂与外消旋体反应所得生成物不同可分为以下几种。　　2.1 经典拆分法　　如果外消旋体分子含有如羧基、氨基、羟基或者双键等活性基团，可让其与某一光学活性试剂（拆分剂）进行反应，生成两种非对映异构体的盐或其它复合物，再利用它们物理性质（如溶解度）和化学性质的不同将两者分开，最后把拆分剂从中分离出去，便可得到单一对映体。拆分成功的关键是选择合适的拆分剂。适用于这类光学拆分方法的外消旋体有酸、碱、醇、酚、醛、酮、酰胺及氨基酸等。其过程如下式（1）所示：　　(DL)-A+(D)-B→（D）-A·（D）-B+（L）-A·（D）-B（1）　　这种经典的方法运用广泛，但其也有明显的局限性，比如拆分剂和溶剂的选择较为盲目；拆分剂价格昂贵；收率和e.e.值不高等。近年来，随着主－客体化学的深入研究，开发出了包结拆分和组合拆分等新型手性拆分技术，在一定程度上弥补了经典成盐拆分法的不足。　　2.2 组合拆分　　组合拆分(combinatorial resolution) 是近年来报道的一种新方法，它的原理是采用一组同一结构类型的手性衍生物拆分剂家族(resolving agent family) 代替单一的手性拆分剂进行外消旋化合物的拆分。这些拆分剂家族往往是以常用的手性拆分剂为原料，经结构修饰得到的衍生物。也可以是含有不同取代基的某一类结构类型的化合物。Wynberg 设计了一系列芳香环取代的衍生物组成不同的拆分剂家族，首次将该方法应用于化学拆分中。经过实验验证，酒石酸类衍生物的拆分剂家族 T 和TA（1），可用于碱性化合物的拆分，α-苯乙胺类拆分剂家族PE-I，PE-II 和PE-III（图2），通常用于酸性化合物的拆分。　　实际操作时将拆分底物与拆分剂家族以 1∶1 的形式，于同一溶剂中进行拆分。这种组合拆分方法和前述的经典拆分方法比较，具有结晶速度快，收率高，纯度高等特点。　　2.3 包结拆分　　包结拆分是由日本化学家 Toda 教授发明的，其原理是利用非共价键体系，如氢键和分子间的次级作用，使外消旋体的一个对映异构体与手性拆分剂发生包结，形成稳定的超分子配合物，再通过结晶方法将两个对映体分开。由于主体和客体分子不发生化学反应，只存在分子间作用力，所以很容易通过柱层析、溶剂交换和逐级蒸馏等与客体分离，然后再循环利用。因此，包结拆分具有操作简单、成本低廉、易于规模生产，具有很高的工业价值。Toda 等还采用氯化 N-苄基辛可尼定作为包结主体，在甲醇中首次成功地拆分了外消旋的联二萘酚，光学纯度（e.e.值）达到100%。邓金根等用光学纯联二萘酚类化合物和酒石酸衍生物等手性化合物作为包结主体，选择性地与某种构型的奥美拉唑形成包结络合物，并以结晶形式出现，而另一种对映体则留在溶剂中，然后用层析的方法将包结主体和奥美拉唑分离，可制得两种对映体。其中具有药效作用的 S-奥美拉唑总收率可达88%，e.e.值为100%。过程如图3所示。　　2.4 动力学拆　　分经典动力学拆分的原理在于两个对映体与某一手性试剂的作用, 中间体是一对非对映异构体，反应速度一般存在差异。利用它们反应的动力学差异，从而达到拆分的目的。通过经典动力学得到的光学纯产物的最大产率为50％，多数情况下，有一个异构体是没用的，这将浪费一半的原料。因此，为了克服以上缺点，人们开始采用动态动力学拆分方法，就是在拆分过程中伴随着底物的现场消旋化，从而使那一半没用的对映体转化为消旋体继续拆分。理论上产率可达到100%，这在工业应用上将具有重大的意义。　　 3 生物拆分法　　酶的活性中心是一个不对称结构，这种结构有利于识别消旋体。在一定条件下，酶只能催化消旋体中的一个对映体发生反应而成为不同的化合物，从而使两个对映体分开。反应产物的e.e.值可达100%。随着酶固定化、多相反应器等新技术的日趋成熟，越来越多的酶已用于外消旋体的拆分。徐刚等通过对不同来源酶的筛选,找到了 Novozym 435和 Alcaligenes sp两种选择性较好的酶,有效拆分制备了(S)-2-氯-1-(2-噻吩)-乙醇，产率为48.6％，e.e.值为98.5％。酶催化立体选择性强、反应条件温和、操作简便、副反应少、产率高、成本低，且不会造成污染，这些都使得用酶拆分外消旋体成为理想的选择。酶法拆分外消旋体在实验室制备和工业生产中都已取得长足的进步，但是仍然有其局限性。比如菌种筛选困难、酶制剂不易保存、产物后处理量大，以及通常只能得到一种对映体等缺点。尽管如此，利用微生物进行手性药物的合成及对映体的拆分仍是当前研究热点。　　 4 色谱拆分法　　色谱法是目前手性药物分析和分离中应用最广最有效的方法之一。主要应用分为两类：分析级水平和制备级水平。用于分析领域的色谱拆分法包括气相色谱（GC）、高效液相色谱（HPLC）、超临界流体色谱（supercritical fluid chromatography，SFC）、毛细管电泳（CE）等。在制备领域中，高效液相色谱的应用较为广泛。另外，在工业化生产中比较成熟、比较前沿的是模拟移动床（simulated moving bed，SMB）技术。　　4.1 高效液相色谱　　高效液相色谱法在手性药物拆分中的应用是最广泛的，是药物质量控制、立体选择性的药 和毒理学研究的重要手段。 HPLC 分离药物对映体的方法可分为间接法和直接法。前者又称为手性试剂衍生化法，后者又可分为手性固定相法（CSP）和手性流动相添加剂法（CMPA）。间接法是利用手性药物对映体混合物在预处理中进行柱前衍生化，形成一对非对映异构体，根据其理化性质上的差异，使用非手性柱得以分离。该法分离效果好，分离条件简便，一般的非手性柱可满足要求，但需要高纯度的衍生试剂，操作比较麻烦。直接拆分法中的 CMPA 法是在流动相中加入手性添加剂，利用非手性固定相 HPLC 进行拆分；而 CSP法发展异常迅速，目前已开发的商品化手性固定相有多糖类、蛋白类、环湖精类、冠醚类等，其中多糖类衍生物手性识别能力强，方法也较成熟。直接法可用 Dalglsh 于1952年提出的着名的“三点作用原理”来解释：药物一个对映体先与手性固定相或流动相的添加剂间发生分子间的三点作用，同时另一对映体则发生二点作用，前者形成的分子复合物较后者稳定，用 HPLC 法依次使其对映体分离。郭娜等采用羟丙基-β-环糊精为手性流动相添加剂,拆分了奥昔布宁对映体，分离度为 1.54,检测限为 1.0 ng。HPLC 法用于对映体药物的拆分，具有多种途径，各具特色，可

在手性药物分析中,怎样判断出的两个峰是肩峰还是真正的左右旋体...??因为第二个峰离第一个峰很近.而且比较小...

紧急求助：FDA及ICH等国外发布的手性药物方面的指导原则，急求，非常感谢！

[font=&]【WEBINAR】开讲啦！8月21日周五下午14:00“手性药物合成、纯化和表征技术进展“主题网络会议[/font][b]手性药物[/b][font=&]（[/font][b]Chiral drug[/b][font=&]）是指药物分子结构中引入手性中心后，得到的一对互为实物与镜像的对映异构体。分子式相同，但是每一对化学纯的对映异构体的理化性质有所不同。如我们熟悉的“反应停”事件，具有手性的一对药物的药理作用可能天壤之别。低于50个原子组成的有机小分子药物，很大一部分具有手性。其药理作用是通过与体内大分子之间严格手性匹配与分子识别后实现。含手性因素的化学药物的对映体在人体内的药理活性、代谢过程及毒性存在显著的差异。[/font][font=&]当前，手性药物研究已成为新药研究的重要方向之一。因此，有必要开展围绕手性药物合成与分析检测相关技术与发展开展相关的技术交流。[/font][font=&]为广大从事[/font][font=&][color=#ff0000][b]药物合成与分析检测相关[/b][/color][/font][font=&]的工作者提供学术、技术交流的平台，仪器信息网将于[/font][font=&][color=#ff0000][b]2020年8月21日[/b][/color][/font][font=&]举办“[/font][b]手性药物合成、纯化及表征技术进展[/b][font=&]”主题网络研讨会。[/font][font=&]【专家预览】[/font][font=&]【1】许家喜(北京化工大学 教授)[/font][font=&]【2】胡伟(Anton Paar 安东帕)[/font][font=&]【3】杨金囤(赛莱默)[/font][font=&]【4】王玉记(首都医科大学药学院 教授)[/font][font=&]参会地址：[/font][font=&][url=https://www.instrument.com.cn/webinar/meetings/chiraldrug2020/]点击打开链接[/url][/font][font=&]欢迎报名参加！[/font]

[align=left][b]会议简介：[/b][/align][font='微软雅黑',sans-serif][color=#656565] [/color][/font][font='微软雅黑',sans-serif]因不同的对映体在人体内常常具有不同的生物活性，手性药物已成为当今国际新药研究和开发的方向之一。实际应用中，利用手性固定相实现手性色谱分离既直接又简单，已成为中手性药物杂质分析的首选。手性对映体几乎具有完全一样的性质，这使得手性分离更具挑战性，如何选择手性色谱柱、如何获得理想的手性分离是大家普遍关心的问题，本次讲座我们将围绕[url=https://insevent.instrument.com.cn/t/Mp]气相[/url]手性柱的选择与分离优化与大家共同探讨。[/font][align=left][b][font='微软雅黑',sans-serif][color=#333333]主讲老师：[/color][/font][/b][/align][align=left][b][font='微软雅黑',sans-serif] 吴华[/font][/b][/align][align=left][font='微软雅黑',sans-serif] 2003[/font][font='微软雅黑',sans-serif]年加入安捷伦，长期从事实验室耗材特别是[url=https://insevent.instrument.com.cn/t/Mp]气相色谱[/url]耗材的技术支持，具有丰富的方法开发及应用经验。[/font][/align][align=left][font='微软雅黑',sans-serif][/font][/align][align=left][url=https://www.instrument.com.cn/webinar/meeting_18265.html]点击打开链接[/url][/align][align=left]欢迎大家参会交流！[/align]

毛细管电色谱用于手性药物分离的研究魏霞蔚（浙江大学药学院 杭州 310058）摘要：毛细管电色谱（CEC）是一种新型的微分离技术，结合了高效液相色谱（HPLC）和高效毛细管电泳（HPCE）两者的优势。本文主要以色谱柱的类型对CEC分类，一方面介绍了为了使手性药物更好地分离，人们在各类毛细管电色谱柱的优化中所做的一些工作；另一方面，对近几年开管柱-CEC、填充柱-CEC和整体柱-CEC在手性药物分离中的具体应用实例进行了总结。关键字：毛细管电色谱 对映体 手性拆分 药物分析下载链接：http://www.instrument.com.cn/download/shtml/155613.shtml

手性药物质量控制研究中，证明手性方法的立体专属性时，必须把所有异构体都得到，然后考察它们之间的分离度吗？其它的杂质是否要在手性方法中考虑呢？

[img]http://www.instrument.com.cn/bbs/images/affix.gif[/img][url=http://www.instrument.com.cn/bbs/download.asp?ID=16265]液相色谱法分离手性药物[/url]

电泳分离手性药物时，大家错采用单因素试验还是正交试验？

手性是自然界的一种普遍现象，构成生物体的基本物质如氨基酸、糖类等都是手性分子。手性异构体(对映体)在药物中占有很大的比例，据统计，已知药物中约有30%~40%是手性的。经由化学合成得到的药物往往是对映体，不是单一的光学异构体。虽然其物理化学性质基本相同，但是由于药物分子所作用的受体或靶位是氨基酸、核苷、膜等组成的手性蛋白质和核酸大分子等，它们对与其结合的药物分子的空间立体构型有一定的要求，因此，对映体药物在体内往往呈现很大的药效学、药动学等方面的差异(图1)。鉴于此，美国食品医药管理局(FAD)规定，今后研制具有不对称中心的药物，必须给出手性拆分结果，欧共体也采取了相应措施，因此手性拆分已成为药理学研究和制药工业日益迫切的课题。　　利用化学拆分法、超临界流体色谱法、膜法、酶法以及模拟流动床法分离药物对映体，已成为新药研究和分析化学的领域之一。本文综述了近几年来利用上述方法拆分手性异构体研究的新进展。　　1 化学法　　化学拆分法是广泛使用的一种方法，经典的化学拆分是利用手性试剂与外消旋体反应，生成两个非对映异构体，再利用其物理性质的差异将其拆分。但此类方法存在收率较低、拆分剂消耗大及在拆分的化合物类型上受到限制等缺点。近几年来，随着主客体化学的深入研究而发展起来的包结拆分(inclusion resolution)由于其拆分效率高、操作简单及适用条件广泛等优点而受到重视。　　包结拆分的基本原理是：手性主体化合物通过氢键及分子间的次级作用，选择地与客体分子中一个对映体形成稳定的包结络合物析出来，从而实现对映体的分离，如图2所示。　　　　由于包结拆分中主体分子与客体分子间不发生任何化学反应，只是通过分子间作用力来实现拆分，因而很容易地通过如柱、溶剂交换以及逐级蒸馏等手段与客体分离和可循环使用。甾类化合物是最优良的包结主体之一，因为其化学结构中富含多种功能基且刚性很强，其中胆汁酸类衍生物(图3)广泛地应用于手性醇、酮及手性亚砜类化合物的拆分。　　Hisakazu等利用一种酒石酸衍生物nonane］(图4)作为包结主体拆分了外消旋的甲基取代环丙烯等一系列化合物，经蒸馏后，得到光学纯度为28%~75%的包结络合物。　　2 超临界流体色谱法(SFC)　　超临界流体色谱具有简单、高效、易于变换操作条件等优点，已成为和高效液相色谱(HPLC)和气相色谱(GC)互为补充的拆分方法，因其具有独特的优越性，应用前景极为广阔。Petersson对1993年以前SFC在手性化合物分离上的应用作了综述［5］，李桦等总结了SFC在手性药物拆分中的优越性［6］。　　根据手性选择剂种类不同，SFC分离方式主要包括［7］氨基酸和酰胺类手性固定相、Prikle型手性固定相、环糊精型键合固定相、多糖型的手性固定相以及其他手性固定相如聚甲基异丁烯酯等。但是SFC正处于迅速发展阶段，各种参数(如温度、压力、流动相的组成和密度等)对分离度的影响机制还未完全清楚。人们可借鉴HPLC、GC、HPCE手性分离的经验和成果，研制出各种类型的适合SFC分析的手性固定相及操作条件。　　最近，Nozal［7］等用Chiralpak AD柱和Chiralcel OD柱在SFC条件下拆分了驱肠蠕虫药阿苯哒唑亚砜化合物(图5)，并研究了甲醇、乙醇、2丙醇及乙腈等有机溶剂对立体选择型的影响。结果表明，在以Chiralpak AD柱为固定相时，用2丙醇可以获得最好的拆分效果；而在Chiralcel OD柱上用甲醇效果最好。　　3 膜分离法　　氨基酸的生物转移通常是由埋在生物膜中的载体蛋白来传递的，这种转移的对映体选择性是非常高的。很久以来，人们就希望将这种对映体转移体系用于分离技术中，通过膜分离进行旋光异构体的拆分正是这种生物过程的模拟。　　3.1 液膜分离法　　1979年D.J.cram等首先报道了一种膜分析方法。在这种液膜体系中，手性分子(主体)与外消旋(客体)结合，通过氯仿载其从一水溶液至另一水溶液再释放出来。这种装置能够同时连续地将外消旋体拆分为两个对映体，得到旋光纯度为70%~90%。另外，一种氨基酸光学拆分液体膜在光学活性冠醚中浸入聚合薄膜的形式而得以制备［8］。手性冠醚(图6A)通过液体膜可作为氨基酸及胺类对映体选择性的中间媒介，几乎所有的氨基酸都可通过它们的对映体形式分离，其中大空间位阻基团的氨基酸会有较高的光学拆分率。　　3.2 手性固定膜　　近年来，对映体膜分离的另一个新发展是手性固体膜的发展［9］。Maruryama等认为，物质通过膜的渗透是由被拆分物质早膜中的分配行为和他们在膜中的扩散速度来决定的。为了提高膜的对映体选择性，需要优化这两个因素。据此他们制备了有两亲性侧链的α螺旋链聚氨基酸衍生物，作为手性膜材料，成功拆分了酪氨酸和色氨酸，D，L对映体的渗透比率大于8.0，经过500 h的渗透，选择性没有下降。纤维素衍生物固体膜在手性拆分中的应用也较多。尤其是纤维素三(3.5二甲基苯基氨甲酸酯，CTPC)(图6B)膜表现出极好的手性选择性。Jang［10］等最近用海藻酸钠(SA，图6C)和脱乙酰壳多糖(CS，图6D)分别与戊二醛所生成的交联复合物作为膜材料，对外消旋的色氨酸进行了拆分，光学纯度达98%以上。　　4 模拟流动床色谱(SMB)法　　模拟流动床色谱(simulated moving bed chromatography)技术是由D.B.Broughton在1961年的一个专利中提出来的。最初这种技术用于正己烷和环己烷的分离，后来又用于间二甲苯和对二甲苯的大规模制备。模拟流动床手性拆分系统在运行过程中，旋转阀间歇性地开关，控制在不同时间外消旋体的进样、新溶剂的注入和两个旋光异构体的提取位置。SMB的流程简图如图7所示［11］。　　装置是由12根色谱柱串联，由一循环泵将最后一根柱子中的溶液泵回到第一根形成环路。将外消旋混合物在两根柱子之间加入，经一段时间后，保留时间小的组分在前面，保留时间长的组分在后面，在预定的时间和位置，分别将其取出小部分。因为流动相的运动和固定相是相对反向的，因此这种逆流色谱性质使得传质驱动力达到最大，这样就减小了洗脱剂的消耗量。　　Nagamatsu［12］等用中等规模的SMB成功的拆分了奎尼丁甲羟戊酸酯(DOLE，图8)，所采用的是分析型Chiralcel OF柱，流动相为ψ(正己烷∶2丙醇)=8∶2，流速为1.0 mL/min。试验还通过计算机软件寻求最佳的操作条件，结果表明，较高的流速和较短的间歇时间可以提高对映体的拆分，其无论是从产率和溶剂消耗量上都优于液相色谱法。　　5 酶法　　应用酶和微生物在底物上引进手性中心的方法有很久的历史了，如氢化可的松及维生素C的生产等。因为酶的活性中心是一个不对称环境，有利于识别消旋体，在一定条件下，酶只能催化消旋体中的一个对映体发生反应而成为不同的化合物，从而使两个对映体分开，反应产物的对映过剩百分率可达100%。另外，酶催化的反应大多在温和的条件下进行，温度通常不超过0~50 ℃，pH值接近中性；而且酶无毒，易降解不会造成环境污染，适于大规模生产。因此，用催化效率高、专一性强的酶拆分消旋体是获取对映体纯化合物的捷径。随着酶固定化技术、多相反应器等新技术日趋成熟，大大促进了酶拆分技术的发展，脂肪酶、酯酶、蛋白酶、转氨酶等诸多酶类已用于外消旋体的拆分［13］。　　脂肪酶(Lipase)是研究最早的一类酶，是一类特殊的酯键水解酶。脂肪酶具有高度的选择性和立体专一性，且反应条件温和，副反应少，适用于催化非水相介质中的化学反应。Michimasa［14］等分别用Pseudomonas sp脂肪酶和猪胰脂肪酶(PPL)对2苯1丙醇进行了拆分，反应是通过两种酶分别催化酯交换反应而进行，使得对映体拆分率分别提高到了39%和41%。　　另外，酯酶具有很高的工业价值，其应用前景也极为广阔。最近，Jianxin［15］等利用Pseudomaonas cepacia脂肪酶拆分了一类酰基取代的1环己烯衍生物。因为在抗体或抗肿瘤的天然活性物质中常含有此基团，是一类极有药用前途的母核。该方法通过酶催化酯交换反应，而得到了产率较高的光学纯化合物，且提供了反应过程监测方法，因此可有效的推广到该类化合物的一系列衍生物的合成与拆分，其主要反应如图9所示。图9 1-环己烯衍生物的拆分Fig.9 The resolution of derivates of 1-hexene 　　随着科技的进步，酶法在实现手性药物的拆分和生物转化方面发挥着越来越大的作用，各种新的方法与技术正层出不穷，抗体酶、交联酶晶体、固定化酶及非水相酶学等都成为当今酶学研究的活跃领域，这些技术的发展与完善必将推进拆分技术的发展。　　6 小结　　目前在药物对映体拆分中，采用的主要手段是气相色谱法和高效液相色谱法［18］，但因其手性柱费用高，易污染且手性衍生化常带进副产物等缺点仍需进一步研究。而SFC正处于发展阶段，虽各种参数的影响尚未完全清楚，但随其理论和技术的日臻完善，SFC在手性物质分析的应用上将得到进一步发展。模拟流动

我在作手性药物拆分，但是目前可用的手性药物都比较常见了，有没有新的手性药物可以赠送给我们一点（也考虑给一定回报，但购买能力有限，所以希望试剂公司不要联系了）。或者我们互通有无。如果有的话，可以发信给我：sillyrain@tom.com或者直接在下面回帖子。谢谢关注！

最近楼主在手性拆分中遇到一难题，希望电泳区的版友指点迷津！药物为一含有两个手性碳的氨基酸类衍生物，极性较大，RS与SR易溶于水，RR、SS易溶于甲醇，呈酸性，pH大约2.3左右，分子结构比较小，曾用CE手性添加的办法，用了诸如α、β、HP、M-环糊精、冠醚、万古霉素、替考拉宁、配体交换；HPLC中用了反相手性柱，手性添加剂（β-环糊精、配体交换等）都分不开。各位大侠还有什么能支招的呀？

需要一种强极性药物来做实验，不是学药的，不了解有哪些是水溶性药物，最好是抗生素，请各位帮帮忙

湖南这边，请教哪位大神知道有[url=https://insevent.instrument.com.cn/t/Mp]气相色谱[/url]手性柱的工厂，制药小厂分离手性混合物用，毫克级，谢谢。

碱性药物（非衍生化）色谱柱/前处理小柱：DM-5 30m x 0.25mm x 0.25um色谱条件柱温：100 oC - 325 oC, 4℃/min ( 10 min )载气：He, 30 cm/sec, 100 ℃进样方式：分流, 50:1, 250 ℃样品：碱性药物样品, 1.0 μL, 1000ng/μL检测：FID, 1.28 x 10-10 AFS, 320 ℃ http://www.dikma.com.cn/Public/Uploads/images/CPR00236(2).png 1. 烟碱；2. 苯佐卡因；3. 可替宁；4. 度冷丁；5. 咖啡因；6. 苄非他明；7. 氯胺酮；8. 苯海拉明；9. 利多卡因；10. 苯托沙敏；11. 扑敏宁；12. 吩噻嗪；13. 右甲吗南；14. 美沙酮；15. 阿米替林；16. 曲米帕明；17. 丁卡因；18. 美吡拉敏；19. 去氧安定；20. 布比卡因；21. 天仙子碱；22. 可卡因；23. 吗啡；24. 安定；25. 氯丙嗪；26. 替马西泮；27. 氟硝安定；28. 溴西泮；29. 普拉西泮；30. 乙酰丙嗪；31. 氟西泮；32. 罂粟碱；33. 氯硝西泮；34. 氟哌啶醇；35. 阿普唑仑；36. 三唑仑；37. 硫利达嗪；38. 曲唑酮

手性分离法有手性固定相法和手性添加剂法，有老师用过手性添加剂法吗？一般都有哪些添加剂呢？还有衍生法大家常用吗？