神经节苷脂

接手一项目，神经节苷脂钠GM1制备，准备反相制备，乙腈成本毒性方面弃用，准备甲醇乙醇准备，分析柱1.5min出峰，比例不管怎么调出峰时间变化不大，而且一针比一针的峰低，急切求高手指点

体外神经细胞的培养已成为神经生物学研究中十分有用的技术手段。神经细胞培养的主要优点是:(1)分散培养的神经细胞在体外生长成熟后,能保持结构和功能上的某些特点, 而且长期培养能形成髓鞘和建立突触联系,这就提供了体内生长过程在体外重现的机会。(2)能在较长时间内直接观察活细胞的生长、分化、形态和功能变化,便于使用各种不同的技术方法如相差显微镜、荧光显微镜、电子显微镜、激光共聚焦显微镜、同位素标记、原位杂交、免疫组化和电生理等手段进行研究。(3)易于施行物理（如缺血、缺氧）、化学和生物因子（如神经营养因子）等实验条件, 观察条件变更对神经细胞的直接或间接作用。(4)便于从细胞和分子水平探讨某些神经疾病的发病机制，药物或各种因素对胚胎或新生动物神经细胞在生长、发育和分化等各方面的影响。 我们实验室从80年代始开展了神经细胞的体外培养工作，取得了一些经验，现将培养细胞分类及方法简要介绍如下:一.鸡胚背根神经节组织块培养 主要用于神经生长因子（NGF）等神经营养因子的生物活性测定。在差倒置显微镜下观察以神经突起的生长长度和密度为指标半定量评估NGF的活性。1． 材料和方法 （1）选正常受精的鸡蛋，置于37℃生化培养箱内孵化，每日翻动鸡蛋一次。 （2）取孵化8-12 d 的鸡蛋, 用70% 酒精消毒蛋壳，从气室端敲开蛋壳，用消毒镊剥除气室部蛋壳。（3）用弯镊钩住鸡胚颈部，无菌条件下取出鸡胚置小平皿内，除去头部后，腹侧向上置 灭菌毛玻璃片上,用眼科弯镊子打开胸腹腔，除去内脏器官。（4）在解剖显微镜下，小心除去腹膜，暴露脊柱及其两侧，在椎间孔旁可见到沿脊柱两侧 排列的背根节（图1），用一对5号微解剖镊小心取出。（5）置背根节于解剖溶液内，用微解剖镊去除附带组织，接种于涂有鼠尾胶的玻璃或塑料 培养瓶中，在DMEM无血清培养液中培养。2． 结果鸡胚背根神经节在含神经生长因子(NGF, 2.5S，20ng/ml)的无血清培养液中培养24 h,神经节长出密集的神经突起。而未加NGF的神经节培养24 h, 未见神经突起生长。二．新生大鼠、新生小鼠及鸡胚背根神经节分散细胞培养背根神经节（DRG）细胞起源于神经嵴，NGF研究先驱Levi-Montalcini的实验表明，外原性NGF能刺激DRG细胞生长发育并形成广泛的神经网络。在体外，分离培养的神经节在NGF存在的情况下，神经突起的生长在一天之内可长达数毫米，因此，利用培养的DRG细胞，进行轴突生长发育的研究，是最为经典而常用的方法之一。

[color=#191919]是为了解决温饱吗？不是。如果为了解决温饱，那应该养牛然后宰了吃肉，肉里含有大量的脂肪蛋白，而养牛吃肉，牛只要足够大就行了。可是如果我们要获得牛奶，还需要让奶牛交配、生小牛，随后才能获得牛奶，可是牛奶中88%是水，含有的脂肪和蛋白跟吃肉是没法儿比的，但是为什么只有牛奶才称为最接近完美的食物呢？因为人们很早就认识到，只有乳才能把我们养大，让我们发育、健康成长，除了它什么都不行。随着科学研究的发展，尤其是生命科学的发展，人们发现牛奶中除了基本营养物以外，还有很多含量极低但有生物功效的活性物质，如[/color][color=red]生物活性乳蛋白、β-乳球蛋白、α-乳球蛋白、乳铁蛋白、免疫球蛋白、溶菌酶、乳过氧化物酶、、糖巨肽、磷酸肽、低聚糖、共轭亚油酸、极性脂类、神经节苷脂、鞘脂类、中链甘油三酯、反式脂肪酸、乳矿物质、生长因子、乳中的约16种激素、维生素和核苷酸[/color][color=#191919]，已被证明具有有利于人体健康的特性和功能。这些已被证实的有益作用包括抗菌、生物稳定、降血压、抗黏附、抗糖尿病、抗胆固醇、抗癌、免疫调节、防龋齿、减肥、益生菌和益生元。[/color]

随着人口老龄化，糖尿病患病率持续上升，最新数据显示全球大约有5.366亿人患有糖尿病（患病率10.5%），预计到2045年患病人数将达到7.832亿（患病率12.2%）[1]。随着时间的推移，大约50%的糖尿病患者会发展为糖尿病周围神经病变（diabetic peripheral neuropathy，DPN）[2]。DPN是一种以感觉神经病变为主，并累及自主神经系统的神经退行性疾病，表现为远端肢体对疼痛、温度、振动和本体感觉的丧失[3]，是下肢截肢和致残性神经病理性疼痛的主要原因[4]。高血糖、血脂异常、微血管损伤、氧化应激、炎症、线粒体功能障碍、晚期糖基化终末产物（advanced glycosylation end products，AGEs）、神经营养因子缺失等在DPN中具有重要作用。目前，治疗DPN的主要目的是缓解症状和疼痛管理[5]，针对DPN的疼痛管理，主要应用抗抑郁药物、抗惊厥药物和阿片类镇痛药物，通过抗氧化应激、改善微循环、纠正代谢紊乱、营养神经、缓解疼痛等机制减轻DPN症状。临床上大多数被批准用于治疗DPN的药物如硫辛酸、依帕司他、阿米替林、丙米嗪、加巴喷丁等，虽能有效减轻疼痛，但存在作用途径单一、耐药性差，容易出现头晕、嗜睡、恶心、失眠、视力模糊等不良反应。此外，目前没有新的治疗疼痛性DPN的疗法被批准，临床最有效的一线药物或联合用药尚不清楚[6]。因此，寻找新的治疗DPN的药物刻不容缓。黄芪桂枝五物汤（Huangqi Guizhi Wuwu Decoction，HGD）作为经典名方之一，由黄芪、桂枝、芍药、生姜、大枣组成，具有益气活血、和营通脉的疗效[7]，对缓解DPN引起的疼痛、麻木等症状疗效显著，被广泛用于DPN的治疗，具有良好的研究价值和发展前景。本文就DPN的发病机制、HGD治疗DPN的药效基础、临床研究及作用机制进行综述，为HGD治疗DPN的临床应用提供科学依据和理论基础。 1 DPN的发病机制DPN是糖尿病患者常见的严重并发症之一，目前其发病机制尚未完全明确，是由多种病理因素相互作用的结果。以高血糖参与的异常代谢通路为基础，包括多元醇通路、AGEs堆积、己糖胺通路、蛋白激酶C（protein kinase C，PKC）信号通路、内质网应激等[8]，这些异常的代谢通路可引起炎症反应、血管内皮增生、神经纤维损伤、破坏线粒体稳态，产生大量活性氧和活性氮自由基，导致氧化应激反应，造成组织损伤。此外活性氧的增加还会激活聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶（poly ADP-ribose polymerase，PARP）信号通路，导致神经血管损伤，诱发氧化应激，而氧化应激又会对通路形成正反馈，造成恶性循环。除了高血糖引起的异常代谢通路外，脂代谢异常、神经生长因子（nerve growth factor，NGF）及神经营养不足、胰岛素抵抗等[9]也与DPN的发生发展密切相关。研究发现，糖尿病患者血浆游离饱和脂肪酸的浓度通常会升高，而长链饱和脂肪酸，如棕榈酸酯和硬脂酸酯，会阻碍线粒体的功能及其运输，导致感觉背根神经节的神经元凋亡[10]。脂代谢异常会生成二酰甘油，刺激多元醇通路和PKC通路，细胞内的游离脂肪酸还能够激活核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB），诱发炎症反应，刺激产生活性氧，破坏线粒体，加剧氧化应激反应[11]。NGF能促进中枢和外周神经元的生长、发育、分化、成熟，维持神经系统的正常功能，加快神经系统损伤后的修复[12]。有研究发现，在糖尿病动物皮肤中，NGF的产生受到抑制[13]。胰岛素信号传导也可能是引起DPN的原因之一，胰岛素不仅是一种激素，同时也是一种具有神经营养作用的神经保护因子[14]。炎症反应主要通过释放炎症因子参与DPN的发生和发展，细胞间黏附因子促进白细胞的迁移和活化，在趋化因子的影响下，单核细胞和巨噬细胞等吞噬细胞到达DPN受损组织并激活，然后分泌包括白细胞介素（interleukin，IL）在内的多种炎性因子，如IL-1β、IL-6和肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）等[15]。这3种炎症因子可以影响DPN神经损伤，破坏雪旺细胞与轴突之间的沟通[16-17]，DPN的发生和严重程度与TNF-α在内的炎症因子相关联，炎症因子参与疼痛和痛觉过敏的产生，并增加血神经屏障的渗透性，将TNF-α注射到坐骨神经可诱导炎症性脱髓鞘或轴索变性[18]。氧化应激被认为是导致DPN多种代谢途径受损的共同引发因素，大量研究表明高血糖可导致氧化应激的产生，并对周围神经中的神经元和雪旺细胞产生损伤[19]。引发氧化应激的原因是活性氧的过量产生，氧化还原平衡被打破导致抗氧化系统失调[20]，最终造成组织损伤。高血糖引起的异常代谢通路：多元醇通路、AGEs通路、PARP通路等最终都会引起细胞内氧化应激反应，多元醇通路和PARP通路中消耗了大量的还原性辅酶，导致胞内活性氧清除能力不足，AGEs代谢过程中产生大量活性氧，导致氧化应激反应。综上，DPN的发病机制十分复杂，其病理生理学的核心是神经代谢受损和生物能衰竭[9]，高血糖及异常代谢通路、胰岛素抵抗、脂代谢异常、NGF缺失、炎症反应、氧化应激等机制相互影响，造成恶性循环，损伤周围神经组织，最终导致DPN的发生。 2 HGD治疗DPN的方证基础和药效基础2.1 方证基础在中医理论中并未记载DPN病名，但根据其肢体麻木、疼痛等症状可归属于中医“痹证”“痛证”“痿痹”等范畴[21]。《素问奇病论》中提出“此肥美之所发也，此人必数食甘美而多肥也。肥者令人内热，甘者令人中满，故其气上溢，转为消渴。”消渴患者病因多为饮食不节、情志失调等，燥热内盛，煎熬阴液，气血滞而不行。《黄帝内经素问痹论》[22]曰：“病久入深，荣卫之行涩，经络时疏，故不痛，皮肤不营，故为不仁。”消渴日久，但见手足麻木，肢体如冰。DPN病机多因消渴日久，气阴损耗，阴虚邪热内生，精华内涸，导致血气凝滞，络脉不通，不能外输四肢而发病，属本虚标实，瘀血贯穿了疾病的始终。倪青教授认为，该病主要病机可总结为虚、瘀，虚即气阴亏虚，瘀为瘀血阻络，因虚致瘀，虚瘀相兼，虚为本，瘀为标，贯穿DPN的始终[23]。仝小林院士认为DPN属于糖尿病“郁、热、虚、损”4大阶段中的虚、损阶段，脏腑热、经络寒，总以脾虚为本，通补兼施、寒热并用是仝院士辨治DPN的治疗大法[24]。《素问逆调论》[22]云：“营气虚则不仁，卫气虚则不用。”肌肉筋骨失于濡养，故见手足麻木、感觉减退，犹如风痹之状；气阴两虚迁延不愈，阴损及阳，阳虚失煦，故四肢厥冷；气血阴阳俱虚，血行缓滞因热成瘀，痹阻脉络，不通则痛，故见皮肤肌肉刺痛，入夜尤甚；久病肝肾脾胃虚弱，聚湿成痰，痰瘀互结，肢体脉络失荣，故见肌肉日渐萎缩、软弱无力。张仲景在《金匮要略》中对血痹虚劳进行了论述，认为血痹、虚劳都是由于气血不足引起的慢性虚损性疾病，因此，DPN与血痹虚劳具有相关性[25]。HGD出自《金匮要略血痹虚劳病脉证治篇》，是治疗素体营卫不足，外受风邪所致血痹的常用方。方中黄芪补气，为君药。桂枝既能扶助卫阳以祛风邪，又能温通血脉以行血滞，与黄芪相伍，共奏益气扶阳，和血通痹之效。芍药养血，与桂枝相伍，共奏调和营卫，和血通痹之效，2药共为臣药。生姜、大枣养血益气，助芪、芍之力，又能调和营卫，扶阳祛风，共为佐使。诸药相伍，共奏补气温阳，和血通痹之功。2.2 药效基础现代药理实验证明，HGD的主要活性成分为黄酮类和苷类，如毛蕊异黄酮葡萄糖苷、毛蕊异黄酮和刺芒柄花素，可促进胰岛素释放而发挥降糖作用[26]。网络药理学预测HGD可以通过抗氧化应激、抗炎、阻止胆碱能神经信号传递、降低内质网应激水平等[27]，直接或间接地发挥保护神经纤维、减轻疼痛、促进能量代谢及神经修复的作用。黄芪性甘，微温，有敛疮生肌、益卫固表、补气升阳的作用[28]。药理实验和临床研究表明，黄芪在抗炎、抗氧化、改善微循环、降血糖、增强免疫等方面疗效显著[29-31]。黄芪皂苷IV是黄芪的主要活性成分之一，《中国药典》2020年版将黄芪皂苷IV确定为黄芪质量控制的重要指标。研究发现，黄芪皂苷IV 24 mg/kg可有效提高DPN大鼠腓总神经运动传导速度，降低血糖浓度和糖化血红蛋白（glycosylated hemoglobin，GHb）水平，减少神经细胞中AGEs的积累，从而有效抑制DPN大鼠有髓纤维面积的减少和节段性脱髓鞘的增加[32]。Yin等[33]通过构建DPN大鼠模型和DPN雪旺细胞损伤模型发现，黄芪皂苷IV 80 mg/kg能够通过增强自噬，减轻雪旺细胞凋亡引起的DPN髓鞘损伤，改善神经功能。Ben等[34]应用黄芪皂苷IV 60 mg/kg连续12周干预DPN大鼠模型，发现黄芪皂苷IV能够改善DPN大鼠背根神经节中线粒体的损伤，显著减少DPN大鼠的机械性异常疼痛，提示黄芪皂苷IV在治疗DPN中有着巨大潜力。桂枝具有散寒解表、温通经脉的功效，临床常用于镇痛、抑菌、抗过敏及促进血管舒张、抗血小板聚集等[35-36]。目前DPN的发病机制被认为与胰岛素缺乏或胰岛素抵抗、高血糖和血脂异常有关[6]，桂枝提取物不仅具有降血糖的作用[37-38]，还可以减少肠道对胆固醇和脂肪酸的吸收[39]。现代药理研究发现，桂枝主要含有挥发油类和有机酸类化合物成分[40]，其中挥发油中的主要药效成分为肉桂醛。Chun等[41]通过构建肉桂醛调控的编码基因对周围神经变性影响的生物信息学分析发现，肉桂醛能够通过影响雪旺细胞氧化应激反应而抑制周围神经变性。背根神经节神经元对高葡萄糖浓度应激的易感性与DPN的发生发展有关，是DPN损伤的靶细胞[42]。Shi等[43]通过构建高糖诱导的背根神经节神经元细胞模型发现，肉桂醛100 nmol/L能够通过抑制NF-κB通路，从而起到保护背根神经节神经元作用，减少细胞凋亡。另有研究发现，肉桂醛20、40 mg/kg可显著降低糖尿病大鼠的血糖水平，逆转糖尿病大鼠的神经炎症反应和神经递质水平的变化，提示肉桂醛在防治DPN方面具有巨大潜力[44]。现代药理研究发现，白芍化学成分主要有单萜及其苷类、三萜类、黄酮类等，具有抗炎、镇痛、抗血栓、抗氧化、降血糖等作用[45-46]。Huang等[47]通过大鼠坐骨神经受损实验发现，白芍提取物能显著增强神经突起的生长及其生长相关蛋白和突触素的表达，有助于促进周围神经再生，提示白芍提取物可能是一种潜在的神经生长促进因子。《中国药典》2020年版中将芍药苷定量控制作为对白芍的含量测定项，表明芍药苷是白芍的重要质量标志物。研究发现，芍药苷100 μmol/L具有显著的抗氧化应激作用，可以通过激活核因子E2相关因子2（nuclear factor E2 related factor 2，Nrf2）/抗氧化反应元件（antioxidant response element，ARE）信号通路保护雪旺细胞免受高糖诱导的氧化损伤[48]。朱晏伯等[49]通过观察芍药苷对高糖环境下雪旺细胞线粒体动力学的影响，发现芍药苷100 μmol/L能促进高糖环境下雪旺细胞线粒体融合，降低分裂，维持线粒体动力学平衡，改善线粒体形态与功能，降低雪旺细胞凋亡。邢琪昌等[50]构建了芍药苷-疾病-靶点网络分析，结果得出芍药苷具有降血糖、抗氧化、减轻神经炎症和疼痛等功效，在治疗DPN中具有潜在的应用价值。生姜是一种广泛使用的药食同源类中药，具有辛温解表、温里散寒的功效[51]，现代药理研究表明生姜具有抗炎镇痛、抗糖尿病、增强免疫力等作用[52]。生姜可通过促进外周血葡萄糖的利用，纠正受损的肝肾糖酵解，限制糖异生物质的形成，从而有效地控制组织糖原含量[53]。此外，炎症反应与DPN的发生发展密切相关[54]，生姜提取物还能够显著抑制炎性因子IL-6和TNF-α的表达，减轻白细胞浸润或水肿的形成，起到保护神经的作用[55]。Shen等[56]通过构建DPN大鼠模型，并用生姜提取物进行治疗，发现生姜提取物不仅可以减轻疼痛，还可以调节DPN大鼠肠道菌群微生物的组成，表明生姜提取物靶向肠道微生物群可能是治疗DPN的一种新治疗策略。6-姜烯酚是生姜中的重要生物活性化合物之一[57]，已广泛用于治疗多种疾病。Nurrochmad等[58]研究发现，6-姜烯酚15 mg/kg和生姜提取物400 mg/kg能够降低血糖，减轻糖尿病神经疼痛小鼠模型的热痛和机械疼痛，减轻坐骨神经微结构受损程度，提示6-姜烯酚和生姜提取物对糖尿病神经疼痛小鼠具有抗痛觉过敏和神经保护作用。大枣具有增强免疫、抗氧化的功效[59]。小胶质细胞激活介导的神经炎症在DPN神经病理性疼痛中起着重要作用[60]。大枣提取物对小胶质细胞的激活有抑制作用，可减轻小胶质细胞一氧化氮释放的增加，同时降低促炎因子IL-6、IL-1β和TNF-α的表达，改善神经性疼痛[61]。另有研究证实，大枣提取物还能促进神经末梢乙酰胆碱释放，刺激胰腺细胞促进胰岛素释放，起到降低血糖的作用[62]。Kaeidi等[63]将大鼠肾上腺嗜铬细胞瘤PC12细胞作为DPN体外模型，研究大枣提取物对PC12细胞中葡萄糖诱导的神经毒性的神经保护作用，发现大枣提取物300 μg/mL可降低高葡萄糖诱导的细胞毒性，并阻止活性氧的生成，抑制神经细胞凋亡，表明大枣提取物具有减轻DPN的治疗潜力。上述研究为阐明HGD是治疗DPN的标准方剂提供了有力证据。药效基础研究发现，5味中药能够通过降血糖、抗炎、抗氧化、修复受损神经、调节肠道微生物群、改善线粒体形态与功能等多种途径防治DPN的发生发展。然而关于HGD全方治疗DPN的研究尚缺乏相关模型的入血成分、药动学分析，因此利用现有中药分析技术明确其药效物质基础，特别是HGD体内外化学成分分析及量效关系研究，在治疗DPN方面具有重要意义。3 HGD治疗DPN的临床研究近年来，临床研究证明使用HGD可有效治疗DPN，通过增减药味，或联合化学药、其他方剂及外用疗法，达到治疗疾病，改善患者生活质量的目标。3.1 原方应用在临床治疗治疗中，因为患者年龄、病程、症状严重程度等不同，所以直接采用原方剂量治疗的案例比较少。胡宗华[64]将90例DPN患者分为对照组和观察组，对照组给予甲钴胺片治疗，观察组给予HGD治疗，结果显示观察组空腹血糖、餐后血糖、血液流变学指标均低于对照组。雷琳丽[65]应用HGD治疗DPN患者发现，HGD组空腹血糖、感觉神经传导速度、下肢振动感觉阈值均优于甲钴胺组，总有效率达93.33%。这2项临床研究表明HGD对于缓解DPN患者的血糖及症状方面效果显著。3.2 复方加减联合化学药HGD加减和甲钴胺联合应用，可明显改善患者四肢麻木、烧灼、疼痛、针刺感等临床症状[66]，降低血清TNF-α炎性因子，提高超氧化物歧化酶水平[67]。HGD加减与盐酸法舒地尔注射液组合可以降低DPN患者空腹血糖、餐后2 h血糖、HbA1c、总胆固醇等指标，显著改善感觉神经传导速度和运动神经传导速度[68]。在一项为期12周治疗DPN的研究中[69]，HGD、依帕司他、长春西汀注射液三者联合治疗，周围神经传导速度显著提高，中医证候积分较治疗前显著降低且优于对照组，血糖得到明显改善。根据以上临床研究，发现HGD加减联合化学药可有效降低患者血糖水平，抑制炎症反应发生及发展，改善氧化应激，减轻麻木、疼痛等临床症状，进而提升了患者的生活质量。可总结以下用药加减规律：若舌脉以血瘀为主，临床症状以刺痛为主，则加用当归、川芎、桃仁、三七等活血类药物；若患者肢体疼痛以刺痛且有定处为主，则加用鸡血藤、红花、牛膝、丹参等活血祛瘀止痛类药物；若患者肢体疼痛加重，出现入夜痛甚，则加用全蝎、地龙、没药、乳香等以痛经活络消痹止痛；若患者肢体出现水肿，则加用苍术、薏苡仁、木瓜等利水除湿、通络除痹。目前常用的化学药有甲钴胺、依帕司他、阿司匹林肠溶片、盐酸法舒地尔等药物。见表1。图片3.3 复方加减联合其他方剂相比于单独应用和联合化学药应用，HGD联合当归四逆汤、补阳还五汤、桃红四物汤等方剂治疗DPN，也取得良好的疗效。HGD联合当归四逆汤治疗DPN患者后，患者肢体冰冷、疼痛和麻木等临床症状大幅减轻，神经系统反射基本恢复正常[79]，患者肢体血流速度得到改善[80]。HGD和补阳还五汤组合治疗总有效率达92%，临床症状明显缓解，神经传导速度增幅较高，密歇根糖尿病审计病变积分明显低于对照组[81]。连珍珍等[82]应用HGD合桃红四物汤加减治疗DPN研究显示，患者治疗前后血糖、HbA1c、中医证候积分、密歇根糖尿病审计病变积分、神经传导速度均有好转。当归四逆汤温经散寒、养血通脉，主治血虚寒厥证。补阳还五汤具有补气、助阳、通络化瘀的功效，主治气虚血瘀之证。桃红四物汤养血活血，主治血虚兼血瘀证。HGD联合补阳还五汤、当归四逆汤、桃红四物汤等方剂治疗DPN，能够有效减轻患者肢体冰冷、疼痛麻木等临床症状，改善神经传导速度，降低血糖。DPN的病因病机复杂多样，但以虚为本、瘀为标，肌肉筋骨失于濡养，致使手足麻木、厥冷、痹阻脉络、不通则痛。因此在临床治疗中，应补气补血补阳、活血化瘀通络。3.4 复方加减联合针灸在临床中，HGD还可以联合针灸治疗DPN。在孟凡冰等[83]的临床研究中，服用HGD，同时联合针灸治疗，血液黏度、多伦多临床评分均下降，神经传导速度也显著提升。赵荣等[84]研究发现，经HGD联合针灸治疗DPN后，患者肢体麻木、疼痛、无力的症状明显好转，中医证候积分量表较治疗前下降，对比患者治疗前后血常规、肝肾功能、心电图指标，差异无统计学意义，表明HGD联合针灸治疗DPN临床疗效确切且安全性较高。相较于单用HGD加减治疗，联用针灸后，临床症状缓解方面疗效更佳。部分穴位如三阴交、太溪和内关穴下有神经走行，针灸针对神经直接刺激后，可明显提高对神经功能的良性调节作用。四肢关节以下的腧穴，如足三里、三阴交、曲池、内关等，能够起到疏通局部经络气血的作用。针对DPN的关键病机，辅以关元穴、肾俞穴、胰俞穴、脾俞穴等，能达到补虚培元、调和脏腑的功效。见表2。图片3.5 复方加减联合其他疗法此外，HGD还可以联合中药足浴、穴位敷贴、高压氧等疗法共同治疗DPN。一项临床实验显示[91]，口服HGD联合中药足浴（丹参、艾叶、红花、凤仙透骨草、皂角刺各20 g，肉桂、川椒各10 g），临床疗效优于对照组。HGD配合涌泉穴穴位贴敷治疗DPN后，患者全血高切比黏度、全血低切比黏度、血浆黏度水平均明显下降，有效改善了患者的血糖水平[92]。以上临床实验表明，HGD治疗DPN效果显著，有单独应用、联合化学药、针灸、中药足浴和穴位贴敷等用法，有效改善DPN患者糖脂代谢、血液流变学，降低患者血糖水平、氧化应激指标，抑制炎症反应，降低中医证候积分，提高神经传导速度，减轻DPN患者疼痛、麻木、四肢厥冷等临床症状。4 HGD治疗DPN的机制研究4.1 降低血糖，改善糖脂代谢高血糖是糖尿病前期、糖尿病前期神经病变、DPN的主要危险因素[93]，不仅会直接损伤神经，其介导的多种异常代谢途径，如多元醇通路、AGEs通路、己糖胺通路，会通过激活炎症反应、氧化应激、线粒体功能障碍等造成神经屏障破坏、周围微血管损伤，最终累及神经。除高血糖激活的异常代谢途径，最近的研究表明血脂异常也在DPN发生发展中起着重要作用[11]。刘曼曼等[94]研究发现HGD可有效降低DPN患者空腹血糖、餐后2 h血糖、HbA1c，患者肢体神经传导速度、麻、凉、痛等症状得到改善。林云梅等[95]采用HGD治疗DPN患者，检测患者血糖、血脂水平发现，治疗组空腹血糖、餐后2 h血糖、总胆固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白胆固醇均显著下降。这2项研究表明HGD能够有效调节DPN患者机体血糖、血脂水平，改善受损神经组织。4.2 抑制异常代谢通路4.2.1 抑制AGEs通路 在糖尿病患者中，神经组织被过度糖化，导致蛋白质、脂质、核酸等与还原糖类发生非酶促反应生成AGEs[96]。糖尿病患者皮肤和周围神经存在大量AGEs，特别是神经元、雪旺细胞、神经内膜和神经外膜微血管中[97]。AGEs与晚期糖基化终产物受体（receptor for advanced glycationend products，RAGE）结合后引起内皮功能障碍、氧化应激和促炎信号的传导[98]。方颖等[99]通过高脂饲养联合ip链脲佐菌素建立DPN大鼠模型，经HGD干预后，发现DPN大鼠血清IL-1β、TNF-α炎症因子的含量显著降低，其作用机制可能与减少AGEs蓄积，阻断AGEs/RAGE/NF-κB信号有关。4.2.2 调节内质网应激，抑制细胞凋亡 高血糖能够扰乱蛋白质稳态并上调未折叠的坐骨神经蛋白[100]，而内质网腔内未折叠或错误折叠蛋白的积累会诱导内质网应激[101]，最终激活环磷酸腺苷反应元件结合转录因子同源蛋白（C/EBP-homologous protein，Chop）导致细胞凋亡[102]。张岩等[103-104]通过构建DPN大鼠模型发现，经HGD组干预后，DPN大鼠Chop蛋白表达显著降低，HGD可以通过调节内质网应激途径抑制细胞凋亡。此外，HGD还能够显著降低坐骨神经细胞凋亡相关B细胞淋巴瘤-2相关X蛋白和半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-12蛋白的表达，抑制坐骨神经细胞凋亡并改善和修复糖尿病大鼠坐骨神经损伤。内质网应激介导Chop凋亡蛋白的同时，也激活了c-Jun氨基末端激酶（c-Jun N-terminal kinase，JNK）[105]，JNK可以抑制髓鞘蛋白的产生，诱导雪旺细胞去分化，从而导致脱髓鞘和神经损伤的发生[106]。肖凡等[107]研究发现，HGD给药组DPN小鼠神经纤维和髓鞘出现再生，空腹血糖、鼠尾热痛觉敏感程度、坐骨神经传导速度、坐骨神经组织病理状态均显著优于模型组，JNK蛋白表达也显著减少，推测HGD可能通过抑制内质网应激水平来改善DPN大鼠坐骨神经功能、减轻坐骨神经组织损伤。4.3 抗炎镇痛DPN与炎症反应密切相关，炎症标志物的水平可以预测DPN的发生和发展[108]。多项临床研究证明，HGD可以有效降低IL-6、TNF-α等炎症因子水平，改善神经传导速度[109-110]。miR-146a是一种短链非编码RNA分子，miR-146a与糖尿病慢性并发症间存在独立的负相关关系[111]，在长期高血糖的情况下，miR-146a的表达下降，NF-κB的抑制减弱，导致IL-1β和TNF-α炎性因子表达水平升高[112]。郭咏梅等[113]研究发现，HGD可以上调DPN大鼠模型miR-146a基因表达，降低DPN大鼠血清中炎症因子IL-1β和TNF-α水平，以及机械痛阈值，提高神经传导速度，推断HGD治疗DPN的机制与抑制炎症反应有关。周雯等[114]研究发现，HGD能够呈剂量相关性降低DPN大鼠血清IL-1β、TNF-α水平，减轻周围神经组织炎症损伤。4.4 抗氧化应激氧化应激被认为是导致DPN多种代谢途径受损的共同引发因素，过多的活性氧除造成轴突变性外，还会导致神经纤维的功能减退，与DPN的发生发展密切相关[115]。经HGD干预后DPN大鼠血糖、丙二醛水平显著下降，血清谷胱甘肽水平升高，提示HGD具有抗氧化作用[116]。硫氧还蛋白（thioredoxin，Trx）是一种广泛存在于生物体内的氧化还原调节蛋白，不仅可以通过清除活性氧来抵抗细胞内的氧化应激，还可以作为一种生长因子促进细胞的生长[117]，而硫氧还蛋白互作蛋白（thioredoxin-interacting protein，TXNIP）是Trx的生理抑制剂，能下调Trx表达。张文娓等[118]通过研究HGD对DPN大鼠周围神经组织Trx及TXNIP表达的影响，发现HGD可明显提高Trx的表达，降低TXNIP的表达，进一步表明HGD可通过抗氧化应激来治疗DPN。4.5 营养神经修复NGF在外周神经纤维重建和中枢神经系统的营养维持中具有重要作用[119]，有研究发现NGF可明显缩短神经再生长和髓鞘再生时间[120]。多项实验研究表明HGD可有效改善DPN大鼠坐

心脑血管疾病是全球发病率、死亡率最高的疾病，近年来以动脉粥样硬化为代表的心脑血管疾病的发病率持续升高，严重威胁人们的身体健康，给家庭和社会带来沉重的负担，已成为一个重要的公共卫生问题[1]。心血管疾病已成为威胁人类健康的最主要疾病，其中动脉粥样硬化是心血管疾病的主要原因和病理基础。动脉粥样硬化常累及大动脉、中动脉，临床主要特征为慢性管腔狭窄，是冠心病、脑梗死、外周血管疾病等心脑血管疾病的主要病理基础，可影响心脏、大脑、肾脏、眼睛、外周血管的动脉系统[2]。大黄素从大黄、虎杖的根和树皮中获得的蒽醌衍生物，是橙色长针状晶体，易溶于醇和碱性溶液，几乎不溶于水[3]。大黄素具有抗肿瘤、抗炎、免疫抑制、镇痛、器官保护等多种药理作用，临床可用于痢疾、肺炎、脑炎、中耳炎、小儿麻痹、肝炎、肿瘤、心脑血管疾病等多种疾病的治疗[4]。大黄素可通过降低炎症反应、降低氧化应激反应、调节脂质代谢、阻止血管平滑肌增殖、保护血管内皮功能、稳定动脉粥样硬化斑块等多种途径对动脉粥样硬化发挥防治作用。本文综述了大黄素防治动脉粥样硬化的作用机制研究进展，为大黄素防治动脉粥样硬化的临床应用提供参考。 1 降低炎症反应 1.1 阻止核因子-κB（NF-κB）激活 NF-κB是动脉粥样硬化的重要信号通路，可介导主动脉平滑肌细胞中促炎细胞因子和生长/迁移因子表达，促进主动脉平滑肌细胞的增殖和迁移，促进动脉粥样硬化的形成[5]。Meng等[6]使用大黄素干预大鼠主动脉平滑肌细胞，结果0.1～10 μmol/L大黄素可呈浓度相关性抑制肿瘤坏死因子-α（TNF-α）对主动脉平滑肌细胞的促增殖作用，阻止主动脉平滑肌细胞迁移和基质金属蛋白酶（MMP）-2、MMP-9的表达，降低白细胞介素（IL）-6、IL-1β、血管细胞黏附分子-1、细胞间黏附分子-1、单核细胞趋化蛋白1（MCP-1）等炎症因子的表达，抑制TNF-α引起的主动脉平滑肌细胞中NF-κB的活化，结果证实大黄素可通过阻止NF-κB激活以发挥抗炎作用，降低动脉粥样硬化的病情。赵剑锋等[7]使用高脂饲料饲养大鼠建立动脉粥样硬化模型，结果600、900、1 200 mg/kg大黄素能呈浓度相关性抑制大鼠体质量增加，继而降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、总胆固醇（TC）的水平，显著降低超敏C反应蛋白（hs-CRP）、纤维蛋白原（FIB）的水平，表明大黄素可通过抗炎发挥抗动脉粥样硬化的作用。吴迪等[8]使用大黄素干预大鼠血管平滑肌细胞，结果50 μmol/L大黄素能抑制血管平滑肌细胞重叠和变性，抑制CRP、一氧化氮合酶（iNOS）、TNF-α基因和蛋白的表达，表明大黄素能通过抑制多种炎症因子的表达发挥抗动脉粥样硬化的作用。 1.2 调节γ-干扰素（IFN-γ）、MCP-1的分泌 IFN-γ属于II型干扰素，能抑制LDL-C的表达，阻止泡沫细胞的形成，在动脉粥样硬化进程中发挥双向调节作用[9]。MCP-1能促使单核细胞聚集，促进泡沫细胞形成，加速动脉粥样硬化的形成，介导多种促炎因子的分泌和血管内皮的增殖[10]。夏丽等[11]使用大黄素干预高脂饲料诱导的载脂蛋白E缺陷动脉粥样硬化小鼠，结果显示，10、20、40 mg/kg大黄素能降低小鼠LDL-C、TC、三酰甘油（TG）的水平，提高高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）的水平，上调IFN-γ基因的表达，下调MCP-1基因的表达，降低血清IFN-γ、MCP-1水平，表明大黄素可通过调节IFN-γ、MCP-1的分泌减轻炎症反应，发挥抗动脉粥样硬化的作用。 1.3 抑制同型半胱氨酸（Hcy）的表达 血浆Hcy水平升高是动脉粥样硬化的独立危险因素，能够通过活性氧（ROS）和丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路刺激血管平滑肌细胞中CRP的表达，加剧血管壁的炎症过程，从而促进动脉粥样硬化进程[12]。Pang等[13]使用大黄素干预大鼠血管平滑肌细胞，发现0.1、1、10、100 μmol/L大黄素能呈浓度相关性降低血管平滑肌细胞的活力，有效降低Hcy引起血管平滑肌细胞的CRP的表达，抑制细胞外信号调节激酶（ERK）1/2和p38磷酸化进程，以浓度相关性方式拮抗Hcy对过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）表达的抑制作用，还有助于降低大鼠血清Hcy和CRP水平，表明大黄素通过抑制Hcy表达以阻止ERK1/2/p38信号通路激活和促进PPARγ表达，发挥抗动脉粥样硬化作用。 2 降低氧化应激反应 缺氧、氧化应激可通过磷脂酰肌醇3-激酶途径激活磷脂酶C，导致神经酰胺的形成，神经酰胺可调节细胞凋亡和炎症，有助于动脉粥样硬化或血栓性疾病的发展[14]。Hei等[15]使用1%胆固醇和5%脂肪的饮食喂食家兔建立动脉粥样硬化模型，结果10 mg/kg大黄素能显著降低兔血清丙二醛（MDA）、氧化低密度脂蛋白（OX-LOL）的水平，提高血清超氧化物歧化酶（SOD）的水平，显著减轻家兔动脉粥样硬化程度，降低主动脉的神经酰胺浓度、鞘磷脂酶活性和凋亡泡沫细胞指数，结果证实大黄素可通过抗氧化应激反应发挥抗动脉粥样硬化的作用。张翔等[16]使用大黄素治疗高脂饲料喂养的动脉粥样硬化大鼠，结果发现20、40、80 mg/kg大黄素有助于提高大鼠的体质量，呈剂量相关性降低MDA的水平，升高SOD、总抗氧化能力（T-AOC）的水平，减轻平滑肌细胞增生和向内膜迁移，提示大黄素通过抗氧化应激反应发挥抗动脉粥样硬化的作用。张翔等[17]使用大黄素治疗高脂饲料建立的动脉粥样硬化大鼠，结果20、40、80 mg/kg大黄素能浓度相关性降低LDL、TG、TC的水平，提高HDL的水平，上调SOD、T-AOC的水平，降低MDA的水平，减轻平滑肌增生、内膜迁移、内膜水肿等动脉粥样硬化改变，提示大黄素可通过抗氧化应激反应发挥抗动脉粥样硬化的作用。 3 调节脂质代谢 3.1 消耗胆固醇以破坏脂筏 脂筏位于细胞膜和内膜中，是含有高浓度胆固醇和鞘糖脂的微结构域，参与多种信号通路的活化，可加剧炎症反应，促进动脉粥样硬化的发展，GM1-神经节苷脂是脂筏的标志物，脂质筏的破坏将导致GM1-神经节苷脂从脂筏重新分布到细胞膜非脂质筏结构域[18]。胆固醇是脂筏中主要成分，胆固醇富集使脂筏比细胞膜周围富含磷脂的非筏相更紧密，消耗脂筏中的胆固醇可破坏脂筏[19]。Meng等[20]使用大黄素干预原代人脐静脉内皮细胞，结果1～50 μmol/L大黄素能显著降低脂多糖引起的IL-1β、IL-6、IL-8、趋化因子配体2、MCP-1等多种炎症因子的分泌，阻断核因子κB抑制因子α（IκBα）的降解和NF-κB活化，大黄素将脂筏中的GM1-神经节苷脂分散到膜或内膜的非脂质筏结构域，证实大黄素通过消耗胆固醇来破坏脂筏，阻止脂多糖诱导的人脐静脉内皮细胞中NF-κB活化，发挥抗炎作用，以减轻动脉粥样硬化进程。 3.2 激活PPARγ信号通路 PPARγ在巨噬细胞中大量表达，尤其是动脉粥样硬化内的脂质泡沫细胞，PPARγ通过转录诱导ox-LDL参与动脉粥样硬化进程，还能促进ATP结合盒转运体（ABC）A1、ABCG1的表达，通过肝X受体α（LXRα）介导巨噬细胞中胆固醇的外排，在动脉粥样硬化的炎症反应、胆固醇稳态中发挥关键作用[21]。Fu等[22]使用大黄素干预THP-1单核巨噬细胞，结果1、5、10 μmol/L大黄素能促进细胞中PPAR-γ蛋白和基因的表达，以浓度相关性促进载脂蛋白A1诱导的巨噬细胞内胆固醇外排，还能促进THP-1细胞中LXR-α（PPARγ靶点）的蛋白和基因的表达，促进ABCA1、ABCG1的表达，证实大黄素可通过激活PPARγ信号通路以促进胆固醇排除，发挥抗动脉粥样硬化的作用。Zhou等[23]使用脂肪喂养载脂蛋白E建立小鼠动脉粥样硬化斑块模型，结果发现10 mg/kg大黄素能显著减轻斑块中脂质核心面积和胶原蛋白数量，抑制斑块MMP-9、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（GM-GSF）的表达，促进PPARγ的表达，提示大黄素可通过激活PPARγ信号通路以促使动脉粥样硬化斑块稳定有关。 4 阻止血管平滑肌增殖 动脉内膜血管平滑肌细胞的增殖是动脉粥样硬化斑块形成的关键步骤，诱导动脉内膜血管平滑肌细胞凋亡或细胞周期停滞，还会损害血管内皮细胞生理机能，导致内膜增生[24]。Xu等[25]使用大黄素干预动脉内膜血管平滑肌细胞，发现0.05～5 μmol/L大黄素可呈浓度相关性抑制动脉内膜血管平滑肌细胞的增殖，显著降低了细胞周期蛋白依赖性激酶1（CDK1）、Ki67、E2F-1基因表达，显著降低线粒体活性，还能显著减轻大鼠损伤动脉的内皮化进程，证实大黄素可通过阻止血管平滑肌增殖以抗动脉粥样硬化。 活化的半胱天冬酶（Caspase）能促使Bid断裂，诱导细胞色素C从线粒体释放，激活线粒体途径，继而激活下游Caspase-3、Caspase-8、Caspase-9，导致多种DNA链断裂，导致细胞凋亡，以阻止血管平滑肌增殖[26]。Heo等[27]使用大黄素干预大鼠主动脉平滑肌细胞，发现0.1、1、10 mmol/L大黄素能浓度相关性抑制血小板源生长因子诱导的主动脉平滑肌细胞增殖，抑制IκBα的磷酸化，促进主动脉平滑肌细胞凋亡，促进Caspase-3、Caspase-8、Caspase-9的表达，还能调节B淋巴细胞瘤-2（Bcl-2）的表达，促使MMP紊乱，证实大黄素通过Caspase途径促进线粒体依赖性细胞凋亡，进而阻止血管平滑肌细胞增殖，降低动脉粥样硬化发生。 5 保护血管内皮功能 内皮型一氧化氮合酶（eNOS）/一氧化氮（NO）系统与动脉粥样硬化密切相关，前者活性降低可促进内皮细胞增生，抑制NO的合成，后者能强效促使血管舒张，阻止血管平滑肌增殖和血栓形成[28]。吴健虹等[29]使用大黄素治疗膳食诱导的高脂血症大鼠，10 mg/kg大黄素能显著降低LDL-C、TG、TC的水平，降低肝脏脂肪变性程度，显著提高胸主动脉的总NO的水平和eNOS基因和蛋白的水平，证实大黄素能上调eNOS/NO系统以保护血管内皮细胞，减轻动脉粥样硬化的风险。 6 稳定动脉粥样硬化斑块 MMP能特异性降解细胞外基质中多种胶原蛋白的表达，破坏动脉粥样硬化斑块纤维帽结构，导致血栓形成和斑块破裂[30]。白文武等[31]使用大黄素治疗高脂饮食建立的载脂蛋白E缺陷小鼠模型，结果60 mg/kg大黄素能显著抑制血管内膜增厚和平滑肌增生，抑制粥样斑块的形成，下调MMP-2、MMP-9的表达，提高组织抑制剂1（TIMP-1）的表达，证实大黄素可通过调节MMP的分泌以稳定动脉粥样硬化斑块，发挥抗动脉粥样硬化的作用。 7 结语 大黄素可通过降低炎症反应、降低氧化应激反应、调节脂质代谢、阻止血管平滑肌增殖、保护血管内皮功能、稳定动脉粥样硬化斑块等多种途径对动脉粥样硬化发挥防治作用。由于大黄素用于人体的机制尚不明确，目前大黄素多用于动物研究，尚未用于临床试验，因此，需要进一步的研究和更多的试验来验证大黄素对人动脉粥样硬化的益处。大黄素的肝毒性、肾毒性和口服生物利用度差的问题应该在未来的研究中得到解决。总之，大黄素防治动脉粥样硬化具有良好的应用前景，可能在未来用于临床实践。

第六章 1，脂肪酸（fatty acid）：是指一端含有一个羧基的长的脂肪族碳氢链。脂肪酸是最简单的一种脂，它是许多更复杂的脂的成分。 2，饱和脂肪酸（saturated fatty acid）：不含有—C=C—双键的脂肪酸。 3，不饱和脂肪酸（unsaturated fatty acid）：至少含有—C=C—双键的脂肪酸。 4，必需脂肪酸（occential fatty acid）：维持哺乳动物正常生长所必需的，而动物又不能合成的脂肪酸，Eg亚油酸，亚麻酸。 5，三脂酰苷油（triacylglycerol）：那称为甘油三酯。一种含有与甘油脂化的三个脂酰基的酯。脂肪和油是三脂酰甘油的混合物。 6，磷脂（phospholipid）：含有磷酸成分的脂。Eg卵磷脂，脑磷脂。 7，鞘脂（sphingolipid）：一类含有鞘氨醇骨架的两性脂，一端连接着一个长连的脂肪酸，另一端为一个极性和醇。鞘脂包括鞘磷脂，脑磷脂以及神经节苷脂，一般存在于植物和动物细胞膜内，尤其是在中枢神经系统的组织内含量丰富。 8，鞘磷脂（sphingomyelin）：一种由神经酰胺的C-1羟基上连接了磷酸毛里求胆碱（或磷酸乙酰胺）构成的鞘脂。鞘磷脂存在于在多数哺乳动物动物细胞的质膜内，是髓鞘的主要成分。 9，卵磷脂（lecithin）：即磷脂酰胆碱（PC），是磷脂酰与胆碱形成的复合物。 10，脑磷脂（cephalin）：即磷脂酰乙醇胺（PE），是磷脂酰与乙醇胺形成的复合物。 11，脂质体（liposome）：是由包围水相空间的磷脂双层形成的囊泡（小泡）。 12，生物膜（bioligical membrane）：镶嵌有蛋白质的脂双层，起着画分和分隔细胞和细胞器作用生物膜也是与许多能量转化和细胞内通讯有关的重要部位。 13，内在膜蛋白（integral membrane protein）：插入脂双层的疏水核和完全跨越脂双层的膜蛋白。 14，外周膜蛋白（peripheral membrane protein）：通过与膜脂的极性头部或内在的膜蛋白的离子相互作用和形成氢键与膜的内或外表面弱结合的膜蛋白。 15，流体镶嵌模型（fluid mosaic model）：针对生物膜的结构提出的一种模型。在这个模型中，生物膜被描述成镶嵌有蛋白质的流体脂双层，脂双层在结构和功能上都表现出不对称性。有的蛋白质“镶“在脂双层表面，有的则部分或全部嵌入其内部，有的则横跨整个膜。另外脂和膜蛋白可以进行横向扩散。 16，通透系数（permeability coefficient）：是离子或小分子扩散过脂双层膜能力的一种量度。通透系数大小与这些离子或分子在非极性溶液中的溶解度成比例。 17，通道蛋白（channel protein）：是带有中央水相通道的内在膜蛋白，它可以使大小适合的离子或分子从膜的任一方向穿过膜。 18，（膜）孔蛋白（pore protein）：其含意与膜通道蛋白类似，只是该术语常用于细菌。 19，被动转运（passive transport）：那称为易化扩散。是一种转运方式，通过该方式溶质特异的结合于一个转运蛋白上，然后被转运过膜，但转运是沿着浓度梯度下降方向进行的，所以被动转达不需要能量的支持。 20，主动转运（active transport）：一种转运方式，通过该方式溶质特异的结合于一个转运蛋白上然后被转运过膜，与被动转运运输方式相反，主动转运是逆着浓度梯度下降方向进行的，所以主动转运需要能量的驱动。在原发主动转运过程中能源可以是光，ATP或电子传递；而第二级主动转运是在离子浓度梯度下进行的。 21，协同运输（contransport）：两种不同溶质的跨膜的耦联转运。可以通过一个转运蛋白进行同一方向（同向转运）或反方向（反向转运）转运。 22，胞吞（信用）（endocytosis）：物质被质膜吞入并以膜衍生出的脂囊泡形成（物质在囊泡内）被带入到细胞内的过程。

夏天无块茎含有延胡索乙素、原 阿片碱等生物碱，固有之痛作用。夏天无总碱对兔颈上交感神经节复合动作电位有浓度依赖性抑制作用。注：出自《江西医学院学报》

霍乱弧菌　　霍乱弧菌包括两个生物型：古典生物型(Classical biotype)和埃尔托生物型(EL-Tor bio-type)。这两种型别除个别生物学性状稍有不同外，形态和免疫学性基本相同，在临床病理及流行病学特征上没有本质的差别。自1817年以来，全球共发生了七次世界性大流行，前六次病原是古典型霍乱弧菌，第七次病原是埃尔托型所致。　　1992年10月在印度东南部又发现了一个引起霍乱流行的新血清型菌株(0139)，它引起的霍乱在临床表现及传播方式上与古典型霍乱完全相同，但不能被01群霍乱弧菌诊断血清所凝集，抗01群的抗血清对0139菌株无保护性免疫。在水中的存活时间较01群霍乱弧菌长，因而有可能成为引起世界性霍乱流行的新菌株。　　(一)形态与培养特性　　新从病人分离出古典型霍乱弧菌和ELtor弧菌比较典型，为革兰氏阴性菌，菌体弯曲呈弧状或逗点状，菌体一端有单根鞭毛和菌毛，无荚膜与芽胞。经人工培养后，易失去弧形而呈杆状。取霍乱病人米泔水样粪便作活菌悬滴观察，可见细菌运动极为活泼，呈流星穿梭运动。营养要求不高，在PH8.8～9.0的碱性蛋白胨水或平板中生长良好。因其他细菌在这一PH不易生长，故碱性蛋白胨水可作为选择性增殖霍乱弧菌的培养基。在碱性平板上菌落直径为2mm,圆形，光滑，透明。　　霍乱弧菌能还原硝酸盐为亚硝酸盐，靛基质反应阳性，当培养在含硝酸盐及色氨酸的培养基中，产生靛基质与亚硝酸盐，在浓硫酸存在时，生成红色，称为霍乱红反应，但其他非致病性弧菌亦有此反应，故不能凭此鉴定霍乱弧菌。EL Tor型霍乱弧菌与古典型霍乱弧菌生化反应有所不同。前者Vp阳性而后者为阴性。前者能产生强烈的溶血素，溶解羊红细胞，在血平板上生长的菌落周围出现明显的透明溶血环，古典型霍乱弧菌则不溶解羊红细胞。个别EL Tor型霍乱弧菌株亦不溶血。　　(二)抗原性　　根据弧菌O抗原不同，分成Ⅵ个血清群，第Ⅰ群包括霍乱弧菌的两个生物型。第Ⅰ群A、B、C三种抗原成份可将霍乱弧菌分为三个血清型：含AC者为原型(又称稻叶型)，含AB者为异型(又称小川型)，A、B、C均有者称中间型(彦岛型)。　　(三)抵抗力　　霍乱弧菌古典生物型对外环境抵抗力较弱，EL-Tor生物型抵抗力较强，在河水、井水、海水中可存活1～3周，在鲜鱼，贝壳类食物上存活1～2周。　　霍乱弧菌对热，干燥，日光，化学消毒剂和酸均很敏感，耐低温，耐碱。湿热55℃，15分钟，100℃，1～2分钟，水中加0.5ppm氯15分钟可被杀死。0.1%高锰酸钾浸泡蔬菜、水果可达到消毒目的。在正常胃酸中仅生存4分钟。　　(一)致病性　　人类在自然情况下是霍乱弧菌的唯一易感者，主要通过污染的水源或饮食物经口传染。在一定条件下，霍乱弧菌进入小肠后，依靠鞭毛的运动，穿过粘膜表面的粘液层，可能藉菌毛作用粘附于肠壁上皮细胞上，在肠粘膜表面迅速繁殖，经过短暂的潜伏期后便急骤发病。该菌不侵入肠上皮细胞和肠腺，也不侵入血流，仅在局部繁殖和产生霍乱肠毒素，此毒素作用于不粘膜上皮细胞与肠腺使肠液过度分泌，从而患者出现上吐下泻，泻出物呈“米泔水样”并含大量弧菌，此为本病典型的特征。　　霍乱肠毒素本质是蛋白质，不耐热，56℃经30分钟，即可破坏其活性。对蛋白酶敏感而对胰蛋白酶抵抗。该毒素属外毒素，具有很强的抗原性。现已能将该毒素高度精制成晶状，仍保持极强的生物学活性。　　霍乱肠毒素致病机理如下：毒素由A和B两个亚单位组成，A亚单位又分为A1和A2两个肽链，两者依靠二硫链连接。A亚单位为毒性单位，其中A1肽链具有酶活性，A2肽链与B亚单位结合参与受体介导的内吞作用中的转位作用。B亚单位为结合单位，能特异地识别肠上皮细胞上的受体。1个毒素分子由一个A亚单位和4℃6个B亚单位组成多聚体。霍乱肠毒素作用于肠细胞膜表面上的受体(由神经节苷脂GM1组成)，其B亚单位与受体结合，使毒素分子变构，A精致单位进入细胞，A1肽链活化，进而激活腺苷环化酶(AC)，使三磷酸腺苷(ATP)转化为环磷酸腺苷(cAMP)，细胞内 cAMP浓度增高，导致肠粘膜细胞分泌功能大为亢进，使大量体液和电解质进入肠腔而发生剧烈吐泻，由于大量脱水和失盐，可发生代谢性酸中毒，血循环衰竭，甚至休克或死亡。　　(二)免疫性　　患过霍乱的人可获得牢固的免疫力，再感染者少见。病人在发病数日，血液中即可出现特异性抗体，7℃14天抗体滴度达高峰，随后逐渐下降至较低水平，但能持续约3个月之外。病后小肠内可出现分泌型lgA。体液抗体与免疫的关系尚不清楚，一般认为局部 SlgA可在肠粘膜与病菌之间形成免疫屏障，有阻断粘附和中和毒素的作用。

[font=宋体]神经退行性疾病是由于神经元或其髓鞘丧失所致的一类慢性、进行性损害疾病，按其病情缓急可分为急性神经退行性疾病和慢性神经退行性疾病，前者包括脑缺血（[/font]cerebral ischemia[font=宋体]，[/font]CI[font=宋体]）、脑损伤、癫痫（[/font]epilepsy[font=宋体]，[/font]EP[font=宋体]）；后者包括阿尔茨海默病（[/font]Alzheimer’s disease[font=宋体]，[/font]AD[font=宋体]）、帕金森病（[/font]Parkinson’s disease[font=宋体]，[/font]PD[font=宋体]）、亨廷顿病（[/font]Huntington’s disease[font=宋体]，[/font]HD[font=宋体]）、肌萎缩性侧索硬化（[/font]amyotrophic lateral sclerosis[font=宋体]，[/font]ALS[font=宋体]）及不同类型脊髓小脑[color=var(--weui-LINK)]共济失调[i][/i][/color]（[/font]spinocerebellar ataxias[font=宋体]，[/font]SCA[font=宋体]）等。随着我国人口老龄化现状的不断加剧，神经退行性疾病发病率日益升高，有研究推测我国[/font]2050[font=宋体]年[/font]AD[font=宋体]的患病人数可高达[/font]4 250[font=宋体]万[/font][sup][color=black][1][/color][/sup][font=宋体]，已[/font][font=宋体]然成为危及老年人身体健康和生活质量的另一大类疾病。现代医学认为神经退行性疾病发病机制与[color=var(--weui-LINK)]氧化应激[i][/i][/color]、线粒体功能障碍、兴奋性毒素、免疫炎症等相关。鉴于致病因素复杂性及病理变化不可逆性，故迄今为止针对神经退行性疾病还未能提出有效的治愈手段，临床上所使用的药物也大多只能改善症状，不能延缓疾病发展，从根本上逆转进行性神经变性[/font][sup][color=black][2][/color][/sup][font=宋体]。因此，开发防治神经退行性疾病的药物已成为一项重要的研究内容，也是亟待解决的一大难题。[/font] [font=宋体]杜仲为杜仲科植物杜仲[/font][i]Eucommia ulmoides[/i] Oliv. [font=宋体]的干燥树皮，属于陕西地区的道地药材之一，有补肝肾、强筋骨、安胎之功，在临床上应用广泛，主治肝肾不足所致腰膝酸痛、筋骨无力、头晕目眩、妊娠漏血、胎动不安等。其始载于我国汉代著作[color=var(--weui-LINK)]《神农本草经》[i][/i][/color]，谓其“杜仲，味辛，平。主腰脊痛；补中益精气，坚筋骨，强志；除阴下痒湿，小便余沥。久服轻身，耐老。”明朝李时珍在[color=var(--weui-LINK)]《本草纲目》[i][/i][/color]中亦曾云：“昔有杜仲，服此得道，因名思仙”，《圣惠方》中称杜仲散“治中风筋脉挛急”，均体现了杜仲极高的药用价值[/font][sup][color=black][3][/color][/sup][font=宋体]。现代药理学研究表明杜仲具有抗氧化、抗炎、神经保护等多重药理活性，现已被开发成多种药物制剂如全杜仲胶囊、参杞杜仲丸、健脑补肾丸、天智颗粒、怡心健脑颗粒等，临床上常用于改善认知障碍、健忘、睡眠障碍等神经系统疾病。近年来随着学者们对杜仲药理作用不断深入挖掘，发现其在治疗神经退行性疾病方面也表现出较好的治疗潜力，本文将对杜仲防治神经退行性疾病的作用机制进行归纳总结。 [/font][b][color=#ffffff][back=#0080ff]1 [font=黑体]化学成分[/font][/back][/color][/b][font=宋体]杜仲化学成分复杂，至今从中共分离出[/font]200[font=宋体]多种化合物，主要为木脂素类、环烯醚萜类、黄酮类、多糖类、甾体类、多糖类及酚酸类等。针对杜仲活性成分目前研究最多、组成成分最明确的就是木脂素类化合物，其中包括松脂醇二葡萄糖苷（[/font]pinoresinol diglucoside[font=宋体]，[/font]PDG[font=宋体]）、丁香脂二葡萄糖苷、丁香脂素单葡萄糖苷、松脂素、丁香脂素等[/font]55[font=宋体]种[/font][sup][color=black][4][/color][/sup][font=宋体]。[/font][font=宋体]《[color=var(--weui-LINK)]中国药典[i][/i][/color]》[/font]2020[font=宋体]年版已将[/font]PDG[font=宋体]作为评判杜仲质量优劣的指标成分之一，其规定杜仲皮中[/font]PDG[font=宋体]的质量分数不得少于[/font]0.10%[sup][color=black][5][/color][/sup][font=宋体]。此外，杜仲不同部位（皮、叶、枝）所富含的成分种类、含量在一定程度上均存在差异，如在杜仲皮中以木脂素类化合物为主，并且其数量和含量均为最高；杜仲叶中活性最高的是黄酮类化合物，如槲皮素、山柰酚、芦丁等；雄花中富含环烯醚萜类化合物杜仲苷、京尼平苷、桃叶珊瑚苷等，而种子中则更多偏向于不饱和脂肪酸[/font][sup][color=black][6][/color][/sup][font=宋体]。王传森等[/font][sup][color=black][7][/color][/sup][font=宋体]归纳总结了近[/font]10[font=宋体]种杜仲中具有神经保护作用的化学成分，其中包括木脂素类化合物[/font]PDG[font=宋体]、松脂醇，环烯醚萜类化合物桃叶珊瑚苷、京尼平苷、京尼平苷酸，黄酮类化合物槲皮素、黄芩素、千层纸素，以及苯丙素类化合物绿原酸、隐绿原酸、阿魏酸，上述活性成分可从抑制炎症反应、调控细胞凋亡、改善脑内神经递质水平等多重角度发挥神经保护作用，也为杜仲防治神经退行性疾病提供了较为充分的现代生物学证据。 [/font][b][color=#ffffff][back=#0080ff]2 [font=黑体]防治神经退行性疾病的作用机制[/font][/back][/color][/b]2.1 [font=黑体]抗氧化应激[/font][b][font=宋体]、[/font][/b][font=黑体]抗炎[/font][font=宋体]生理状态下，机体产生的活性氧簇（[/font]reactive oxygen species[font=宋体]，[/font]ROS[font=宋体]）可被体内超氧化物歧化酶（[/font]superoxide sismutase[font=宋体]，[/font]SOD[font=宋体]）和谷胱甘肽过氧化酶（[/font]glutathione peroxidase[font=宋体]，[/font]GSH-Px[font=宋体]）等抗氧化系统清除，其生成和清除过程处于动态平衡，以维持内环境稳定，而病理情况下机体生成[/font]ROS[font=宋体]的速度远远超过内源清除能力，以致[/font]ROS[font=宋体]大量堆积，使胞内[/font]DNA[font=宋体]、蛋白质、脂质等大分子化合物处于过氧化状态，不能发挥其正常生理功能[/font][sup][color=black][8][/color][/sup][font=宋体]。杜仲发挥抗氧化应激主要是通过维持[/font]SOD[font=宋体]、[/font]GSH-Px[font=宋体]、过氧化氢酶（[/font]catalase[font=宋体]，[/font]CAT[font=宋体]）活性，并降低丙二醛（[/font]malondialdehyde[font=宋体]，[/font]MDA[font=宋体]）的含量，以提高脑组织抗氧化能力及细胞活力、减轻氧化损伤[/font][sup][color=black][9-10][/color][/sup][font=宋体]。[/font]2019[font=宋体]年[/font]Zaplatic[font=宋体]等[/font][sup][color=black][11][/color][/sup][font=宋体]研究发现黄酮类化合物槲皮素能清除体内所积聚的羟基自由基（[/font]OH[font=宋体]）和[/font]ROS[font=宋体]以发挥神经保护作用，其机制可能与调控核因子[/font]- [font=宋体]红细胞[/font]2[font=宋体]相关因子[/font]2[font=宋体]（[/font]nuclear factor-erythroid 2 related factor 2[font=宋体]，[/font]Nrf2[font=宋体]）、[/font]C-Jun[font=宋体]氨基末端激酶（[/font]c-Jun [i]N[/i]-terminal kinase[font=宋体]，[/font]JNK[font=宋体]）、丝裂原活化蛋白激酶（[/font]mitogen-activated proteinkinase[font=宋体]，[/font]MAPK[font=宋体]）等信号通路相关。[/font][font=宋体]除了氧化应激，炎症反应也是神经退行性疾病发病机制中的关键因素，过度的神经炎症会加剧神经细胞的损伤，进一步推进神经系统疾病的发生发展[/font][sup][color=black][12][/color][/sup][font=宋体]。[/font]Kwon[font=宋体]等[/font][sup][color=black][13][/color][/sup][font=宋体]报道杜仲提取物能下调脂多糖诱导的环氧合酶[/font]-2[font=宋体]（[/font]cyclooxygenase[font=宋体]，[/font]COX-2[font=宋体]）、一氧化氮合酶（[/font]nitric oxide synthase[font=宋体]，[/font]NOS[font=宋体]）、肿瘤坏死因子[/font]-α[font=宋体]（[/font]tumor necrosis factor-α[font=宋体]，[/font]TNF-α[font=宋体]）、白细胞介素[/font]-1β[font=宋体]（[/font]interleukin-1β[font=宋体]，[/font]IL-1β[font=宋体]）的表达。同时，杨志友等[/font][sup][color=black][14][/color][/sup][font=宋体]也发现杜仲叶有效成分京尼平苷酸可通过调控[/font]p38 MAPK[font=宋体]、[/font]NF-κB[font=宋体]通路抑制[/font]TNF-α[font=宋体]、[/font]IL-1β[font=宋体]、白细胞介素[/font]-6[font=宋体]（[/font]interleukin-6[font=宋体]，[/font]IL-6[font=宋体]）分泌。以上研究结果表明杜仲具有良好的抗氧化应激、抗炎功效。[/font]2.2 [font=黑体]抑制神经细胞凋亡[/font][font=宋体]细胞凋亡是由凋亡基因所控制的细胞自主有序的死亡，目的是维持人体内环境稳定。凋亡生理过程涉及一系列基因的激活、表达及调控，如促凋亡基因[/font]B[font=宋体]淋巴细胞瘤[/font]-2[font=宋体]相关[/font]X[font=宋体]蛋白（[/font]B-cell lymphoma-2 associated X protein[font=宋体]，[/font][i]Bax[/i][font=宋体]）[/font][font=宋体]、胱氨酸天冬氨酸蛋白酶（[/font]cysteinasparate protease[font=宋体]，[/font][i]Caspase[/i][font=宋体]），抗凋亡基因[/font]B[font=宋体]淋巴细胞瘤[/font]-2[font=宋体]（[/font]B-cell lymphoma-2[font=宋体]，[/font]Bcl-2[font=宋体]）[/font][font=宋体]，抑癌基因[/font][i]p53[/i][font=宋体]以及癌基因[/font][i]C-myc[/i][font=宋体]等[/font][sup][color=black][15][/color][/sup][font=宋体]。研究表明，神经退行性疾病发生时海马组织细胞存在不同程度的凋亡水平，[/font]Bcl-2/Bax[font=宋体]水平降低，神经元凋亡率也明显升高[/font][sup][color=black][16][/color][/sup][font=宋体]。杜仲中多种化学成分均可抑制细胞凋亡，其中极具代表性的是[/font]PDG[font=宋体]。[/font]PDG[font=宋体]可上调抗凋亡基因[/font]Bcl-2[font=宋体]相关蛋白表达，具有良好的抑制神经细胞凋亡的作用[/font][sup][color=black][17][/color][/sup][font=宋体]。此外，桃叶珊瑚苷和绿原酸也具有类似功效，如在大鼠肾上腺嗜铬细胞瘤细胞（[/font]adrenai pheochromocytoma cells[font=宋体]，[/font]PC12[font=宋体]）实验中，绿原酸可抑制乙醇诱导的细胞凋亡，降低血清中[/font]Caspase-3[font=宋体]的表达水平；桃叶珊瑚苷则可通过抑制神经细胞凋亡，显著改善神经退行性疾病动物模型的运动及认知功能[/font][sup][color=black][18][/color][/sup][font=宋体]。[/font]2.3 [font=黑体]改善血管内皮功能障碍[/font][b][font=宋体]，[/font][/b][font=黑体]促进血管新生[/font][font=宋体]血管内皮功能障碍和脑血管舒缩反应性受损是神经退行性疾病的神经学早期变化，有研究观察到神经退行性疾病更是多与脑小血管疾病合并出现，因此积极促进血管再生是克服持续微血管功能障碍的关键[/font][sup][color=black][19][/color][/sup][font=宋体]。杜仲提取液可调控大鼠内皮细胞基质金属蛋白酶[/font]2[font=宋体]（[/font]matrix metalloproteinase 2[font=宋体]，[/font]MMP-2[font=宋体]）和组织金属蛋白酶抑制因子（[/font]tissue inhibitor of metalloproteinase 2[font=宋体]，[/font]TIMP-2[font=宋体]）的表达，参与血管内皮基质调节，促进血管新生、重构[/font][sup][color=black][20][/color][/sup][font=宋体]。全杜仲胶囊可升高血清中血管内皮生长因子（[/font]vascular endothelial growth factor[font=宋体]，[/font]VEGF[font=宋体]）、成纤维细胞生成因子（[/font]basic fibroblast growth factor[font=宋体]，[/font]bFGF[font=宋体]）表达水平，对治疗股骨头缺血性坏死起着协同作用[/font][sup][color=black][21][/color][/sup][font=宋体]。内皮祖细胞是血管内皮细胞的前体，在诱导血管生成和血管修复方面发挥重要作用。有研究表明杜仲中的槲皮素具有动员内皮祖细胞（[/font]endothelial progenitor cell[font=宋体]，[/font]EPCs[font=宋体]）归巢的功能，可通过激活磷脂酰肌醇[/font]-3-[font=宋体]羟激酶（[/font]phosphatidylinositol-3-hydroxykinase[font=宋体]，[/font]PI3K[font=宋体]）[/font]/[font=宋体]蛋白激酶[/font]B[font=宋体]（[/font]protein kinase B[font=宋体]，[/font]Akt[font=宋体]）[/font][font=宋体]信号通路，促进血清中[/font]EPCs[font=宋体]增殖分化，穿过血脑屏障到达病灶区，以修复受损脑血管[/font][sup][color=black][22][/color][/sup][font=宋体]。同为黄酮类成分千层纸素能提高[/font]EPCs[font=宋体]的迁徙能力，更好地促进血管新生[/font][sup][color=black][23][/color][/sup][font=宋体]。[/font]2.4 [font=黑体]提高神经突触可塑性[/font][font=宋体]突触可塑性作为神经功能网络重建的基础，是大脑学习、记忆的基本神经生物机制，在神经退行性疾病的治疗中具有重要意义。杜仲水提物具有与神经生长因子相似的诱导功能，可促使[/font]PC12[font=宋体]细胞胞体变大、逐渐伸出突触，分化为具有神经细胞形态特征的神经元样细胞[/font][sup][color=black][24][/color][/sup][font=宋体]。张秀峰等[/font][sup][color=black][25][/color][/sup][font=宋体]提出杜仲叶总黄酮可通过调控[/font]Ras[font=宋体]同源基因家族蛋白[/font]A/Rho[font=宋体]相关卷曲螺旋蛋白激酶（[/font]Ras homolog gene family memberA/Rho associted coiled coil forming protein kinase[font=宋体]，[/font]RhoA/ROCK[font=宋体]）通路激活神经元骨架结构改变，促使神经元及突触生长相关蛋白表达，达到抑制脑出血后血肿周围组织神经元损伤、凋亡及修复神经功能的目的。同时，[/font]Kim[font=宋体]等[/font][sup][color=black][26][/color][/sup][font=宋体]通过体外实验发现桃叶珊瑚苷也可以促进神经干细胞的神经元标志物表达，并增加海马干细胞中神经元树突的延伸率。此外，该实验还探讨了桃叶珊瑚苷是否可以改善坐骨神经损伤大鼠的受伤轴突，结果显示其不仅可以促进轴突再生，还能增加生长轴突的厚度。[/font]2.5 [font=黑体]保护线粒体功能[/font][font=宋体]线粒体稳态失衡已被确定为多种神经退行性疾病的中心机制，线粒体功能障碍不仅会影响细胞氧化磷酸化，还会造成[/font]ROS[font=宋体]、钙离子堆积，引起神经元损伤或凋亡[/font][sup][color=black][27][/color][/sup][font=宋体]。据报道，槲皮素可作为线粒体解偶联剂，通过降低线粒体膜电位水平来改善线粒体功能障碍，并恢复三磷酸腺苷（[/font]adenosine triphosphate[font=宋体]，[/font]ATP[font=宋体]）[/font][font=宋体]合成，保证对细胞的能量供应[/font][sup][color=black][28][/color][/sup][font=宋体]。[/font]Wang[font=宋体]等[/font][sup][color=black][29][/color][/sup][font=宋体]则认为槲皮素对线粒体的保护作用可能是依赖于促进线粒体[/font]Keima[font=宋体]荧光蛋白表达，以此来增强[/font]SOD[font=宋体]活性、抑制[/font]α-[font=宋体]突触核蛋白（[/font]α-synuclein[font=宋体]，[/font]α-Syn[font=宋体]）积累、减少线粒体损伤，进而延缓疾病的进展。另外，线粒体蛋白、线粒体转录因子在维持线粒体功能和生物合成中也起到重要作用，在[/font]1-[font=宋体]甲基[/font]-4-[font=宋体]苯基吡啶离子（[/font]1-methy-4-phenylpyridine[font=宋体]，[/font]MPP[sup]+[/sup][font=宋体]）诱导多巴胺（[/font]dopamine[font=宋体]，[/font]DA[font=宋体]）能神经元线粒体损伤的实验中，[/font]Kang[font=宋体]等[/font][sup][color=black][30][/color][/sup][font=宋体]发现，槲皮素能升高[/font]MPP[sup]+[/sup][font=宋体]所抑制的线粒体蛋白、线粒体转录因子表达水平，且显著减轻线粒体破碎、维持线粒体长度，进一步验证了杜仲的线粒体保护作用。[/font]2.6 [font=黑体]重塑肠道菌群作用[/font][font=宋体]肠道微生物作为胃肠道与大脑之间的“桥梁”，其中菌群的代谢产物脂多糖、胆汁酸、短链脂肪酸及氧化三甲胺等均会通过多种分子机制干预疾病的发展[/font][sup][color=black][31][/color][/sup][font=宋体]。目前，国内外已有大量研究通过采用益生菌定殖和定向重塑肠道菌群来治疗神经退行性疾病，如[/font]2022[font=宋体]年[/font]Zhu[font=宋体]等[/font][sup][color=black][32][/color][/sup][font=宋体]给予[/font]AD[font=宋体]小鼠[/font]ig 2[font=宋体]种不同来源的短双歧杆菌，结果发现短双歧杆菌可有效提高肠道内短链脂肪酸的水平，修复受损的肠道上皮屏障，预防神经炎症的发生，改善[/font]AD[font=宋体]小鼠认知障碍。[/font]Wang[font=宋体]等[/font][sup][color=black][33][/color][/sup][font=宋体]使用植物乳杆菌联合美金刚治疗[/font]AD[font=宋体]，发现植物乳杆菌可通过重塑肠道菌群以增强美金刚的疗效。杜仲提取物不仅可升高高脂血症大鼠模型肠道内厚壁菌门及疣微菌门丰度，降低拟杆菌门、变形菌门等有害菌丰度，较好地调控脂代谢紊乱，还可以通过影响肠道菌群调控机体多糖的分解和吸收能力，促进小鼠海马齿状回神经干细胞的分化存活，提高其学习记忆能力[/font][sup][color=black][34-35][/color][/sup][font=宋体]。[/font]2.7 [font=黑体]调节下丘脑[/font][b]-[/b][font=黑体]垂体[/font][b]-[/b][font=黑体]肾上腺轴[/font][b][font=宋体]（[/font]hypothalamic-pituitary-adrenal[font=宋体]，[/font]HPA[font=宋体]）[/font][/b][font=黑体]轴相关神经递质[

http://img.dxycdn.com/trademd/upload/userfiles/image/2012/12/A1354686989_small.jpg这种“大脑”能够处理视觉线索，并在纸上复制它们 http://img.dxycdn.com/trademd/upload/userfiles/image/2012/12/A1354686990_small.jpg简图展示Spaun的处理信息的过程 北京时间12月4日消息，据国外媒体报道，加拿大一个科学家组称，他们已经研制出迄今为止最接近真实大脑的机能大脑模型。这个利用超级电脑运行的模拟大脑拥有的一个数码眼睛，可以用来进行视觉输入，它的机械臂能绘制出它对视觉输入做出的反应。这个模拟大脑非常先进，它甚至能通过IQ测试的基本测试。 加拿大滑铁卢大学的神经学家和软件工程师表示，这是迄今为止产生的世界上最复杂、最大规模的人类大脑模型模拟。这个名叫Spaun的大脑由250万个模拟神经元组成，它能执行8种不同类型的任务。这些任务的范围从描摹到计算，再到问题回答和流体推理(fluid reasoning)，可谓五花八门。测试期间，科学家亮出一系列数字和字母，让Spaun记入储存器，然后科学家亮出另一种字母或符号，作为指令，告诉Spaun借助它的记忆力做什么。随后机械臂会描绘出任务输出。该研究成果发表在《科学》杂志上。 Spaun的大脑由250万个神经元组成，它分解成一串模拟头盖骨子系统，其中包括前额皮质、基底神经节和丘脑，它们通过模拟神经元连接在一起，精确模拟真正的人类大脑的线路布局。这种模拟大脑的基本概念，是努力让这些子系统的行为很像真正的大脑：视觉输入经过丘脑处理，最终数据被储存在神经元里，然后基底神经节向一部分皮层发送任务指令。所有这些计算结果都是通过精确的生理学模拟进行的，模仿电压尖脉冲和神经传递素。Spaun甚至模拟了人类大脑的局限性，努力储存更多短期记忆，而不是少量记忆。从机械学上来说这个模拟大脑非常简单，但是它的变通能力非常惊人。 研究人员表示，在这种大脑的发展方面存在一些非常诱人的暗示：从简单任务开始，然后把它们积聚起来，组合到一起，制成具有复杂功能性的模型。由克里斯-埃利亚史密斯领导的这个科研组称，他们下一步是让Spaun具备自适应可塑性——通过简单的行动重新布局新线路、学习新任务的能力，而不只是按照事先编排好的程序做。作为终极目标，埃利亚史密斯非常看好Spaun的发展前景。他说：“它有助于我们了解大脑行为、生物基及其相关行为。这对所有类型的健康应用非常重要。”测试中他“杀死”人造神经元，并观察Spaun的执行能力的下降，这对了解自然衰老和退行性疾病至关重要。 Spaun是根据Nengo制成的，后者是用来模拟神经系统的一种图形化的开源软件包。如果你想模拟自己的大脑，你可以下载Spaun神经模型，不过你可能需要比台式电脑更强的执行能力。

http://i1.sinaimg.cn/IT/2011/0210/U5385P2DT20110210073410.jpg这种荧光液体可以注射到患者体内，使患者体内的神经发光，从而让通常不可见的神经现形。http://i3.sinaimg.cn/IT/2011/0210/U5385P2DT20110210073430.jpg　　这种液体是一种缩氨酸，可以帮助外科医生直接看清楚最敏感的神经，而不是像以前那样只能依赖于经验和电子监测设备。　　北京时间2月10日消息，美国加利福尼亚大学圣地亚哥分校科学家近日研制出一种神奇的荧光液体，这种液体可以注射到患者体内，使患者体内的神经发光，从而让通常不可见的神经现形。　　据介绍，这种液体是一种缩氨酸，可以帮助外科医生直接看清楚最敏感的神经，而不是像以前那样只能依赖于经验和电子监测设备。因此利用这种液体，可以在手术中避免因为意外伤害而导致神经疼痛或瘫痪等严重问题。　　科学家们表示，目前关于这种荧光液体的实验都是成功的。建筑工人在开始挖掘地面之前，需要清晰地了解地面之下埋设的电缆。这种荧光液体在医学上的功能就类似于此，它是由美国加利福尼亚大学圣地亚哥分校医学院一个研究团队研制的。科学家们将荧光液体注射进老鼠的体内后发现，缩氨酸在神经和其他组织之间形成了一种鲜明的对比。在医疗操作中，这种液体可以让手术更加容易。　　研究发现，用肉眼就可以识别出神经与其他组织之间的颜色差异，而且这种差异比利用其他方式产生的差异要大10倍。实验表明，这种液体的荧光效应通常在两个小时后开始消失，且至多持续8个小时，但对受测目标没有明显的副作用。此外，研究人员还惊讶地发现，这种缩氨酸还可以让受损的神经现形，只要那里还有血液流通。　　加州大学药理学、化学和生物化学教授罗杰尔-泰恩是该项研究的论文联合作者之一。泰恩表示，“我采用的原理是，建筑工人在挖掘地面时，他们需要清晰地知道地面之下的电缆分布情况。同样地，在肿瘤手术中，医生需要一个‘活地图’来显示神经的具体位置。”　　目前，外科医生通常依赖他们对人体结构的认识和肌动电流描记器等监测设备来确保手术不会伤害神经。他们需要利用电极发现运动神经。但是，对于一些更小、更敏感的神经，他们很难识别。论文联合作者之一、加州大学头部和颈椎外科学助理教授奎伊-努伊解释说，“外科手术中最优先的是要保护神经。比如，如果神经被肿瘤侵害，或者由于外伤或感染需要手术时，被侵害的神经也许看起来不像正常神经那样，或者它们已错位。这时就需要更清晰地定位这些神经。”　　努伊表示，未来这种缩氨酸将在人体上进行测试，但前提是需要继续精炼。“当然，我们目前还没有在人类患者身上测试这种缩氨酸。但是，我们已经证明这种荧光探测器可以标注人体内的神经。”科学家们的研究成果发表于《自然生物技术》杂志上。

科技日报 2012年12月27日 星期四本报记者 李颖 给力产学研 与海外市场相比，我国中枢神经类药物市场尚处于起步阶段，主要表现在市场规模小、人均用药量小等。根据美国医药市场咨询公司IMSHealth预测：2012年全球中枢神经类疾病市场规模超2000亿美元，增速小于10%。但是反观中国市场，2012年中国中枢神经类疾病市场规模将超230亿元人民币，到2020年甚至将超过1000亿元人民币；且截至2012年6月，中枢神经市场与去年同比增长约30%，并持续保持高速增长的趋势。这样高壁垒、高毛利、高增长的新兴市场对外资制药企业有绝对的吸引力。 2012年1月以来，中国制造业开始经历30年以来最严酷的外资撤出严冬，由于中国地区劳动力成本的持续上涨及中国人口红利消失，外加中国境内竞争加剧，外资相继成为迁徙出中国制造业候鸟，但是在中枢神经制药（CNS）板块，外商直接投资（FDI）却呈现截然相反的势头，丹麦灵北制药、礼来等国际大型CNS企业加速升级在华研发机构及直接开设制药工厂，中国CNS市场方兴未艾，显然外来资本已深谋大局。 强强联合 深耕“领地” 从全球范围来看，中枢神经类药物过去几年依然保持了较快的增长速度，年均增长9.46%，是各类药物中销售总额最大的一类药物，其用药规模已经超过了心血管及肿瘤用药。 继与勃林格殷格翰就糖尿病药物联合开发及商业推广达成合作协议后，2011年4月，礼来与美敦力宣布结盟，利用美敦力的植入式给药系统技术结合礼来生物改良型胶质细胞源性神经营养因子（GDNF），合作开发一种治疗帕金森病的新方法。 作为在新兴市场的战略核心，礼来去年在中国成立了专门的中枢神经药物团队。加强研发，强化队伍，加快新药上市，礼来深入该领域的决心由此可见一斑。据礼来公司神经变性团队首席科学官MichaelL.Hutton博士介绍，采用生物合成技术设计的GDNF，能够克服该研究领域以前所面临的一些技术障碍。 GDNF仅仅是礼来研发产品线中的一个。目前，礼来在研的化合物达到近70个，其中处于Ⅲ期临床试验阶段的药物数量将增加至10个，这让礼来并不那么担心专利过期可能带来的挑战。礼来全球董事长、总裁兼首席执行官李励达透露，未来5年，礼来预计将在中国推出13只新药。 本土企业 蹒跚起步 中国中枢神经将持续保持高速增长的趋势，增长速度远高于国际市场。但是，与海外市场相比，我国中枢神经类药物市场尚处于起步阶段，主要表现在市场规模小、人均用药量小等。 由于我国对麻醉和精神类药品采取的定点生产和布局的政策，企业要获得该类药品的生产许可要求非常严格，即使是仿制药品企业数量也非常有限。定点生产企业也只能严格按照麻醉药品和精神药品年度生产计划安排生产。作为国内医药行业唯一一家专注于中枢神经药物细分市场的企业是恩华药业。相比于全球9.46%的年均增速，国内中枢神经类药物市场年均增速更高达15%。 目前，我国中枢神经药品市场主要由外资企业(包括合资企业)占据，各大外资制药企业均拥有中枢神经药品，且外资产品均在各细分市场占据相对优势。如阿斯利康的麻醉药品、美国礼来的抗焦虑抑郁药、西安杨森的抗精神病药、浙江杭州赛诺菲圣德拉堡民生制药公司的抗癫痫药等。中资企业达到规模生产的很少，除了恩华药业的力月西(镇静催眠)和福尔利(麻醉)、思利舒(抗精神病)、一舒(抗焦虑抑郁)外，还有西安力邦的异丙酚(麻醉)、重庆大西南的阿立哌唑(抗精神病)和文拉法辛(抗焦虑抑郁)。 综合数据库显示，排前10名的中枢神经类制药企业中，只有四家中资企业，除恩华药业外有北京四环、重庆大西南和西安力邦三家属于中资企业。 高手入局 整装待发 目前，中国各类精神类疾病患者达到1亿人以上，其中重度患者超过1600万人，70%的患者未得到有效治疗。显然，为了抢占中国市场，国际CNS巨头亦将目标锁定中国超过1亿患者，频频出手。礼来近年在全球裁员14%，却扩充礼来中国一倍员工人数；葛兰素史克升级中国研发中心为其全球神经科学研究总部，主导其全球范围内的神经类药物研发活动；而一向低调的丹麦灵北更是大动作连连，在今年陆续在华设立研发中心和生产工厂。 在中国天津建立自己的工厂是灵北的一大举措，其全球供应运营及工程部高级副总裁Lars Bang在接受采访时表示：“天津生产厂将是灵北全球的重要生产基地，也是灵北在亚洲建立的第一家生产厂。”为了填补中国治疗阿尔茨海默病市场需求缺口，天津生产厂计划在未来三年内的首期任务主要生产易倍申药物。 自1996年开始，灵北产品陆续进入中国市场；灵北中国总部和灵北学院先后在北京设立；2011年灵北在上海设立亚洲首个研发中心，该研发中心将逐步分担灵北全球范围内CNS的研发工作。显而易见，灵北不断将重心向中国市场倾斜的背后，是我国精神疾病患者对中枢神经类药物需求巨大的现状。 灵北制药作为高科技生物企业在天津开设制药工厂项目获得天津政府及天津西青开发区政府的大力支持。对此，作为中国大陆和香港地区负责人的Herman Santoni表示，灵北中国天津制药工厂建立后，灵北承诺加大药品研发投资，帮助培养中国药品研发类人才，推广抑郁教育和老年痴呆护理培训项目，为中国患者提供更优质的产品和服务。 在中枢神经系统领域拥有强大产品线的灵北，此前其产品黛力新、喜普妙、来士普、易倍申在华已有多年销售历史，患者及医生的认同度也较高。现在，灵北的经营模式正在发生变化，逐步建立和扩大自己的销售队伍，大力加深在华投资及本土化进程。 内外资企业打响争夺战 相较于OTC制药市场经历多年厮杀，中国本土制药企业及外资企业已经形成旗帜鲜明的控制格局，但是在CNS市场，由于中国本土中枢神经制药企业起步较晚，而社会经济高速增长带来精神及神经系统疾病高发，中国精神疾病患者对中枢神经类药物的需求巨大，使外资中枢神经制药企业占尽天时地利。 一方面本土制药企业中能够自主研发及生产中枢神经类药物的寥寥可数，而灵北、葛兰素史克等在中枢神经制药却拥有多年研发经验及多项成功产品，这是外资制药企业抢先占据中国CNS市场的先天优势。随着外资制药企业和外资品牌逐步进入我国市场，一些重磅中枢神经系统药物如喜普妙、百优解等销售迅速上升，规模先后过亿，外资制药企业完全有足够的时间，在中国本土制药企业完成中枢神经药物研发、临床试验、产品化之前，形成对市场的瓜分及占有。但是，鉴于中国的药品招标制度对于本土企业有一定的支持作用，未来本土企业也将会进入这一领域。 无疑，在中枢神经类药物市场，一场外资药企间的市场争夺战正在悄然打响。

【搜狐科学消息】　据美国《连线》杂志报道，美国编码人员和神经学家正联手绘制出兔眼的超显微图像，此图像涉及每一个细胞，其大小可达20万亿字节。通过比较正常与损坏视网膜的图像，科学家从而揭示导致失明的原因，或许从中能找到治愈损伤眼睛的好办法。　　这是一项伟大的创新工程，得借助专业软件、电子显微镜和特别锋利的刀才能完成。如果一切顺利，该科研组将成为第一个制作出哺乳动物眼睛的神经回路图。　　罗伯特马克领导的科学家小组希望分享他们的技艺。在最新出版的《公共科学图书馆生物学》杂志上，他们罗列了用特殊工具绘制感觉器官图并用特殊工具收集数据的方法。这个软件是免费的，最终将收入大量的数据，从而使它成为一种网络应用。下面是这些视觉探索家所利用的工具以及他们所制作的一些非常令人震惊的图片。[color=#DC143C][size=4]下面就带您来揭密如何用电子显微镜描绘神经回路吧[/size][/color]

[b][size=15px][color=#595959]阿尔茨海默病[/color][/size][size=15px][color=#595959](AD)[/color][/size][/b][size=15px][color=#595959]是老年人中最常见的神经退行性疾病。作为一种传统的中药，[b]天丝饮[/b]出自《辨证录》，由[b]巴戟天和菟丝子[/b]组成，已被广泛用于[b]补肾[/b]。有趣的是，天思饮也被用来治疗痴呆、[/color][/size][b][size=15px][color=#595959]抑郁症[/color][/size][/b][size=15px][color=#595959]和其他神经系统疾病。研究表明，天丝饮对东莨菪碱引起的小鼠记忆缺陷、胆碱能[/color][/size][b][size=15px][color=#595959]功能障碍[/color][/size][/b][size=15px][color=#595959]、氧化损伤和神经炎症具有保护作用。然而，其治疗神经退行性疾病如阿尔茨海默病的潜力及其潜在机制尚不清楚。[/color][/size] [size=15px][color=#595959]该研究旨在评价天丝饮对AD的治疗作用，并探讨其作用机制。[/color][/size][size=15px][color=#595959][/color][/size] [size=15px][color=#595959]采用β淀粉样蛋白(Aβ)肽或过表达淀粉样前体蛋白(APP)处理的N2a细胞建立AD细胞模型。采用秀丽隐杆线虫和3 × Tg-AD小鼠模型评价其体内抗AD作用。天丝饮分别以10、15、20 mg/kg/d给药，连续8周。采用Morris水迷宫和恐惧条件反射实验考察其对小鼠记忆缺陷的保护作用。利用[/color][/size][b][size=15px][color=#595959]网络药理学、[/color][/size][size=15px][color=#595959]蛋白质[/color][/size][size=15px][color=#595959]组学分析[/color][/size][/b][size=15px][color=#595959]和超高效[url=https://insevent.instrument.com.cn/t/5p][color=#3333ff]液相色谱[/color][/url]-质谱/质谱(UHP[url=https://insevent.instrument.com.cn/t/Yp][color=#3333ff]LC-MS[/color][/url]/MS)分析其潜在的分子机制，并通过Western blotting和[/color][/size][b][size=15px][color=#595959]免疫[/color][/size][/b][size=15px][color=#595959]组织化学进一步研究其分子机制。[/color][/size] [align=center][size=16px][color=#3573b9]结[/color][/size][size=16px][color=#3573b9]果[/color][/size][/align] [size=15px][color=#595959][/color][/size][size=15px][color=#595959]天丝饮可提高Aβ处理的N2a细胞和表达APP的N2a-APP细胞的细胞活力。天思饮还能降低ROS水平，延长转基因AD样秀丽隐杆线虫模型的寿命。天丝饮中剂量口服可有效恢复3 × Tg小鼠的记忆损伤。天丝饮通过[b]抑制神经胶质细胞活化、下调炎症细胞因子、减少tau磷酸化和Aβ沉积，进一步抑制神经炎症[/b]。利用UHP[url=https://insevent.instrument.com.cn/t/Yp][color=#3333ff]LC-MS[/color][/url]/MS和网络药理学技术，从天丝饮68种成分中鉴定出17种植物化学物质为潜在的抗AD活性成分。通过网络药理学和质谱分析，确定了天丝饮抗AD的靶点为[b]MAPK1、BRAF、TTR和Fyn[/b]。[/color][/size] [align=center][size=16px][color=#3573b9]结论[/color][/size][/align] [b][size=15px][color=#595959][/color][/size][/b][size=15px][color=#595959]该研究证实了天丝饮对AD的保护作用，表明[b]天丝饮可通过调节炎症反应改善Aβ水平、tau病理和突触紊乱[/b]。这些发现为天丝饮治疗AD提供了重要的见解。[/color][/size][size=15px][color=#595959][/color][/size]

坐骨神经是支配下肢的主要神经，当坐骨神经病变，沿坐骨神经通路即腰、臀部、大腿后、小腿后外侧和足外侧发生的疼痛症状群，称为坐骨神经痛。若疼痛反复发作，迁延不愈则会出现患侧下肢肌肉萎缩，或出现跛行，属于腰腿痛的范畴。 本病男性青壮年多见，近些年来尤其常见于做办公室工作和使用电脑时间过长的人群。疼痛程度及时间常与病因及起病缓急有关。 坐骨神经痛可分为原发性和继发性两大类： 原发性坐骨神经痛 原发性为坐骨神经的炎症引起的疼痛，以单侧者居多，可常和肌纤维炎同时发生。主要发病原因为寒冷潮湿及扁桃腺炎、前列腺炎、牙龈炎、鼻窦炎等其他炎症病灶感染，有的同时伴发肌炎及肌纤维组织炎。 继发性坐骨神经痛 继发性坐骨神经痛由于邻近病变的压迫或刺激引起，又分为根性和干性坐骨神经痛，分别指受压部位是在神经根还是在神经干。根性多见，病因以椎间盘突出最常见，其他病因有椎管内肿瘤、椎体转移病、腰椎结核、腰椎管狭窄等；干性可由骶髂关节炎、盆腔内肿瘤、妊娠子宫压迫、髋关节炎、臀部外伤、糖尿病等所致。 对于继发性坐骨神经痛，需要在进行原发病治疗的基础上进行疼痛的缓解。在坐骨神经痛急性发作期，应该按照以下方式进行相应的缓解治疗。 1、卧床休息： 特别是椎间盘突出早期卧硬床休息3-4周，有的患者症状自行缓解。 2、应针对病因治疗： 腰椎间盘脱出急性期卧硬板床休息1－2周常可使症状稳定。 3、药物治疗： 可根据个人情况服用相应的非甾体类镇痛药（遵医嘱）。 4、[b]低频电刺激治疗[/b]： 可先进行止痛，后选用促进血液循环的方案。在进行相应疼痛症状缓解的同时，改善神经周围及走行处血液循环及其他组织的生理功能。 非急性期可采取运动疗法进行缓解及预防，运动疗法仅适用于早期腰椎间盘突出症、先天性腰椎管狭窄症和梨状肌综合征等病所致的坐骨神经痛。 造成坐骨神经痛的病因有很多种，在选择相应治疗方案的时候一定要根据不同类型的坐骨神经痛进行相应的治疗。同时低频神经肌肉治疗中的血液循环和止痛方案可以应用在疼痛缓解和对神经、肌肉、血管生理功能恢复中。并且在日常生活中正确的坐姿、站姿对于疾病的预防和缓解都是非常有帮助的。培养健康的生活习惯，才是治疗疾病最佳的“良医妙药”。

【序号】：2【作者】：李锐1,2李多慧2全大萍【题名】：新型温敏型肝素-泊洛沙姆水凝胶包载神经生长因子对糖尿病外周神经损伤修复的作用【期刊】：中国药学杂志. 【年、卷、期、起止页码】：2019,54(12)【全文链接】：https://kns.cnki.net/kcms2/article/abstract?v=18Spvz_s8rHEiC_3mtm0aAE94PmAG9VQYLoPN3GQIp7WO5dqHLgpB_dRvf7yB_uJjHbPGxuAz9tDrp9qM3lW26E4RfMolCiifidgxBF8BnVYMobCW1Xg4icr07JR9oFUvOmj28dhEcgRsfrxVW-jDQ==&uniplatform=NZKPT&language=CHS

【序号】：5【作者】：陈琳张玉琪敖强【题名】：壳聚糖导管桥接修复周围神经缺损新进展【期刊】：神经损伤与功能重建. 【年、卷、期、起止页码】：2017,12(03)【全文链接】：

来源：中国科学报作者：段 歆涔字体大小： http://img.dxycdn.com/cms/upload/userfiles/image/2014/01/02/263371581_small.jpg针对BRAIN项目的NIH拨款申请将于2014年3月到期。图片来源：Wikimedia Commons在近一年的会议商讨和公开辩论后，美国国立卫生研究院（NIH）日前宣布了分配《使用先进革新型神经技术的人脑研究（BRAIN）倡议》资金的方案，这笔1.1亿美元的拨款旨在启动新技术的研发，绘制出人脑庞大而复杂的神经回路。简而言之，BRAIN计划着眼于一些宏观的理念，诸如研究大脑的所有 细胞，尽管目前可供完成该目标的数据少之又少。根据9月科学顾问委员会的报告，NIH呼吁六个“高优先级”研究领域提出拨款申请。美国国家神经疾病和中风研究所主任Story Landis说，NIH承诺在未来三年里每年向这些领域投入4000万美元。“我们希望这项额外的资金能成为现实。但很显然，这取决于我们的预算有多 少。”资金汇聚的六大领域主要包括，对理解神经元如何共同产生大脑行为有基本作用的新技术和方法的测试与发展。例如，将不同类型的脑细胞进行分类，并弄清它们如何在特定的神经回路中发挥作用。NIH将焦点放在创新上，这意味着大多数资金申请人不需要为自己的建议书提供初始数据，这和以往的常规方法有很大不同。Landis说，以往的方式吓跑了很多科学家和评审员，新方式为真正有创新性的想法提供了更大的空间和希望。NIH还公布了所有针对BRAIN计划申请资金的要求，它们包括：针对大脑不同类型的细胞开创性的分类方法，目标是在大脑中创造一个囊括所有细胞的 “汇总”；发展遗传性和非遗传性工具分析更敏感、精确、细致的大脑回路；发展能记录和控制大脑中大量神经元的新技术；将现有记录和控制神经元的技术应用到 更大规模的层面；成立跨学科团队研究神经回路活动如何在特定的行为或神经系统中发挥作用；成立包括成像科学家、工程师、材料科学家、纳米技术专家和计算机 科学家在内的团队以研发针对人脑的新一代非侵入性成像技术。

在脑神经回路的突触传递中，信息是通过神经递质谷氨酸释放到突触间隙来传递的，除了传递所需的谷氨酸外，多余的谷氨酸会被周围的细胞迅速回收。然而，如果谷氨酸未被回收而残留下来，则会损伤突触功能，导致癫痫、精神疾病和发育障碍。

[b]大会介绍[/b][color=#444444]为了探讨教育对人的认知、行为、神经等领域产生的影响，提高国内教育与认知行为、神经科学的科研及应用水平，推动相关领域的学术交流，国际应用科学与技术协会（IAAST）主办的第二届教育与认知、行为、神经科学国际会议（ICECBN2019）定于2019年12月21日在河南郑州召开。[/color][color=#444444]大会将邀请国内外高校、研究机构、医院、医药企业的相关专家、学者莅临参会，并通过特邀报告、专题讲座的形式就教育、认知行为与认知神经科学领域的最新学术进展和热点问题进行深入探讨，以为相关领域的研究学者提供一个展示最新科研成果、寻求全球合作的平台，促进相关领域学术成果的转化。[/color][b]大会议题[/b][color=#444444]1.教育学[/color][color=#444444]教育技术、体育科学、艺术教育、现代教育模式、教育科学研究方法、教育评价、教学方法、教育管理模式、教育心理学等[/color][color=#444444]2.认知、行为学[/color][color=#444444]认知心理学、微行为心理学、认知与情感计算、认知内隐性、认知神经、行为分析、组织行为、行为培养、认知行为疗法等[/color][color=#444444]3.神经科学[/color][color=#444444]神经发育、突触传递及可塑性、神经元兴奋性，胶质细胞、学习记忆、认知行为及神经环路、感觉系统、运动系统、内稳态、神经免疫、内分泌、神经变性疾病、心理研究、精神疾病、神经损伤和再生、人工神经网络、运动神经网络、脑电信号、体脑交互影响、情感计算等[/color][b]大会征文[/b][color=#444444]一、征稿范围[/color][color=#444444]所有大会议题[/color][color=#444444]二、论文发表形式[/color][color=#444444]1.会议论文集[/color][color=#444444]会议论文集结出版，出版后送交CPCI等数据库收录，检索类型ProceedingsPaper。[/color][color=#444444]2.SCI会议摘要[/color][color=#444444]SCI会议摘要即对当前研究进行高度凝练，保留核心内容，以长摘要的形式发表出来，一般为300-500个单词。发表之后送交SCI数据库收录，有独立WOS检索号，检索文献类型为MeetingAbstract。[/color][color=#444444]3.SSCI全文[/color][color=#444444]遴选的优秀论文可推荐发表至SSCI期刊，检索类型为Article,不含会议信息。[/color][color=#444444]4.普通国际期刊[/color][color=#444444]部分接收论文可安排至普通国际期刊发表，并送交Scopus，CNKI（知网），GoogleScholar，CrossRef等数据库收录。[/color][color=#444444]更多征稿信息，请访问：ICECBN2019官方网站。[/color][b]重要日期[/b][color=#444444]会议日期：2019年12月21日[/color][color=#444444]截稿时间(第一轮)：2019年10月31日[/color][b]联系我们[/b][color=#444444]会务秘书：尤老师[/color][color=#444444]电话：15515536262[/color][color=#444444]邮箱：icecbn@163.com[/color]

仪器老是规律性实验一半就停止，每次都要需要重新启动电脑一次才能把整个方法走完。。神经质了。。查了电脑连接什么的没有问题，软件也没有问题。不知道是什么原因导致的。http://simg.instrument.com.cn/bbs/images/brow/em09508.gif

请教神经递质的标准品哪里有卖啊?

自然》：科学家发现神经系统“交警”蛋白质MEC-17帮助维持大脑细胞内的“交通秩序”美国研究人员发现一种蛋白质帮助维持大脑细胞内的“交通秩序”，“指挥”细胞内营养物质和废弃物何去何从。这一发现有助研究帕金森氏症和阿尔茨海默氏症（早老性痴呆症）等神经系统疾病的治疗方法。“交警”这种蛋白质名为MEC-17。它的发现纯属好奇结果。美国趣味科学网站9月8日援引佐治亚大学富兰克林艺术和科学学院细胞生物学系教授亚采克·格蒂希的话报道：“这一项目没有任何医学或科学驱动，纯粹是因为好奇细胞内运输机制，但看起来我们确定了神经系统内发挥重要作用的一种酶。”格蒂希说，细胞内有一个管道网，称为微管，这些微管由蛋白质组成，承担细胞内部物质运输，还在细胞生长、细胞间发送信号等方面发挥重要作用。而这个管道网内的交通信号指示就是一种名为“乙酰化标记”的化学添加剂，明确指示微管将何种蛋白质运往大脑细胞内何处。研究人员发现，乙酰化标记存在于大脑负责发送信号的神经细胞内的微管，而负责接收信号的神经细胞内的微管没有这一标记。催化事实上，研究人员早在1983年就发现了乙酰化标记，但直到近期才了解它的作用在于系统管理微管内运输物质的动力蛋白。不过，研究人员一直不清楚乙酰化标记形成的细胞过程，换句话说，哪一种酶决定这一“交通信号”在何地发挥作用。格蒂希和同事分别研究了原生动物四膜虫、线虫、斑马鱼和人体癌细胞后发现，MEC-17就是负责微管乙酰化的“交警”。研究人员发现，MEC-17在微管乙酰化反应中起到催化作用。具体到线虫，这种酶与它的触感有关；在斑马鱼身上，MEC-17损耗会导致神经肌肉缺陷。研究结果由权威期刊《自然》杂志发表。运用先前一些研究结果显示，亨廷顿氏症、帕金森氏症和阿尔茨海默氏症等神经退化性疾病患者的微管乙酰化标记水平发生改变。格蒂希说，确认MEC-17这种酶，了解它的工作机制之后，制药企业就可以开发药物抑制或提高它的活性，从而治疗神经退化性疾病。格蒂希的研究小组由多家实验室成员组成。他将这项研究成果归功于大家精诚合作，“一起努力才让我们能够使用各种模型，结果发现MEC-17参与的微管乙酰化过程是一种***性保留作用。没有亲密合作，那不可能实现”。新华网

我要测大鼠脑组织中的神经递质含量，用液相色谱，有代做的公司吗？谢谢

【序号】：2【作者】：鲁正宇【题名】：聚己内酯/几丁糖—神经营养因子-3多通道神经导管修复大鼠坐骨神经缺损的实验研究【期刊】：中国人民解放军海军军医大学【年、卷、期、起止页码】：2023【全文链接】：https://kns.cnki.net/kcms2/article/abstract?v=hqt_j-uEELFPBonMmeY4CXYJt15MzEqPbIZwAi9KGr_K6lWlPFCF9RmB2DZHadt2qxH9QmcxSj2vMIjNa2QqdxgXfxaq9JgKOuSefNflQVv2sgoh8XiaDx5eem1E-4TAmnYLx4yLiOJUvTXgbvh0kQ==&uniplatform=NZKPT&language=CHS

[b][size=15px][color=#595959]抑郁症[/color][/size][/b][size=15px][color=#595959]是全球范围内高患病率的慢性精神障碍，抑制血清素再摄取、单胺氧化酶、吲哚洛尔和电休克疗法是改善抑郁症状的主要治疗方法。然而，令人不满意的效果和副作用阻碍了它们在抑郁症治疗中的应用。慢性应激相关的激素失衡损害[b]海马神经发生[/b]，导致抑郁和焦虑行为。因此，靶向神经发生是一种很有前途的[/color][/size][size=15px][color=#595959]抗抑郁[/color][/size][size=15px][color=#595959]治疗策略。[/color][/size] [b][size=15px][color=#595959]牛黄清心丸(NHQXW)[/color][/size][/b][size=15px][color=#595959]是一种治疗精神障碍的中药方剂，几项体外和体内实验表明，几种活性化合物和草药提取物具有潜在的神经原性作用，但其抗抑郁作用及其机制尚未得到证实。[/color][/size] [size=15px][color=#595959]该研究通过慢性约束应激(CRS)小鼠模型和慢性皮质酮(CORT)应激(CCS)小鼠模型，验证了NHQXW通过调节[b]TrkB/ERK/CREB信号通路[/b]改善抑郁样行为和海马神经发生的假设。抑郁样小鼠模型口服NHQXW，阳性对照组氟西汀。评估了NHQXW对抑郁和焦虑样行为的影响，并确定了NHQXW对诱导海马神经发生的影响。[/color][/size][size=15px][color=#595959][/color][/size][size=15px][color=#595959][/color][/size][size=15px][color=#595959][/color][/size] [align=center] [/align] [size=15px][color=#595959][/color][/size][size=15px][color=#595959]NHQXW治疗可显著改善慢性应激小鼠的抑郁样行为。NHQXW显著改善CRS小鼠和CCS小鼠海马神经发生。通过调节CCS小鼠海马区BDNF、TrkB、p-ERK (T202/T204)、p-MEK1/2 (S217/221)和p-CREB (S133)的表达水平，确定NHQXW的潜在神经源性机制。NHQXW显示其抗抑郁和神经源性作用与氟西汀相似。此外，NHQXW治疗在预防CCS小鼠戒断相关的反跳症状方面显示出长期效果。此外，在生物活性指导的质量控制研究中，[b]甘草苷被鉴定为NHQXW的生物活性化合物之一，具有促进神经发生的生物活性[/b]。[/color][/size][size=15px][color=#595959][/color][/size][font=mp-quote, -apple-system-font, BlinkMacSystemFont, &][size=15px][color=#595959][/color][/size][/font][font=mp-quote, -apple-system-font, BlinkMacSystemFont, &][size=15px][color=#595959][/color][/size][/font] [size=15px][color=#595959][/color][/size][color=#3573b9]讨论[/color][b][size=15px][color=#595959][/color][/size][/b][font=mp-quote, -apple-system-font, BlinkMacSystemFont, &][size=15px][color=#595959][/color][/size][/font] [b][size=15px][color=#595959]NHQXW可能是一种很有前途的中药配方，可以减轻抑郁和焦虑样行为，对抗慢性压力和抑郁[/color][/size][/b][size=15px][color=#595959]。潜在的抗抑郁机制可能通过刺激TrkB/ERK/CREB信号通路与其神经源性活动相关。[/color][/size] [size=15px][color=#595959]对于选择性标记化合物如芍药苷、甘草素、胆红素、黄芩苷等，为了确定其在整个方剂中的生物活性，还需要进一步研究其[b]口服NHQXW后的生物利用度、药代动力学和药效学[/b]。因此应该进一步探索NHQXW抗抑郁和神经发生作用的潜在机制和活性成分，为未来的临床试验提供坚实的实验证据。[/color][/size]

[b][size=15px][color=#595959]神经性疼痛(NP)[/color][/size][/b][size=15px][color=#595959]是临床上常见的慢性疾病，严重影响患者的[/color][/size][b][size=15px][color=#595959]生活质量[/color][/size][/b][size=15px][color=#595959]。非甾体抗炎药(NSAIDs)和抗癫痫药物仍然是NP的主要治疗方法。然而，有限的镇痛效果和广泛的副作用使许多患者仍然忍受着难以置信的痛苦。[/color][/size] [b][size=15px][color=#595959]元胡止痛片(YZP)由延胡索（YH）和白芷（BZ）[/color][/size][/b][size=15px][color=#595959]组成，是治疗神经性疼痛的知名中药方剂，临床疗效满意。然而，其潜在的[b]药理机制[/b]及其[b]配伍原理[/b]尚不清楚。[/color][/size] [size=15px][color=#595959]该研究旨在从基因和生物学水平探讨YZP对神经性疼痛的镇痛和配伍机制。[/color][/size] [size=15px][color=#595959][/color][/size][size=15px][color=#595959]分别给慢性压缩性损损伤大鼠灌胃YZP、YH、BZ提取物，测定机械超敏反应，评价YH与BZ配伍前后的镇痛作用。然后，通过[b]RNA-seq[/b]和[b]生物信息学[/b]分析来阐明YZP镇痛和配伍的潜在机制。最后，分析了关键基因的表达水平和显著性差异。 [/color][/size] [size=15px][color=#595959][/color][/size][size=15px][color=#595959]在行为学上，YZP和YH均能有效缓解CCI大鼠的机械异常痛，且YZP优于YH。相比之下，没有观察到BZ的镇痛作用。遗传上，YZP、YH和BZ分别逆转了CCI大鼠脊髓中52、34和42个异常基因的表达水平。从力学上讲，YZP主要通过调节[b]炎症反应[/b]和神经肽信号通路来缓解NP，这是YH的主要有效过程。有趣的是，YZP的有效靶点尤其富集于白细胞活化和细胞因子介导的信号通路。此外，BZ通过促进骨骼肌组织再生和调节钙离子转运，对YH的镇痛作用有辅助增强作用。[/color][/size][size=15px][color=#595959][/color][/size][size=15px][color=#595959][/color][/size] [b][size=15px][color=#595959]YH作为君药在YZP的镇痛作用中起主导作用[/color][/size][/b][size=15px][color=#595959]，YZP通过抑制脊髓炎症和神经肽信号通路有效缓解NP。BZ作为臣药，不仅可以协同增强YH的镇痛过程，还可以帮助缓解NP的伴随症状。由此可见，YZP的镇痛效果明显优于单味药元胡和白芷。[/color][/size] [size=15px][color=#595959]综上所述，该研究结果为[b]了解YZP的药理机制和配伍原理提供了新的见解[/b]，可能为其在NP治疗中的临床应用提供支持。[/color][/size]

用LC-MSMS测定几种神经递质的混标样品，结果，有的物质XIC离子流图很好，可有的物质峰型不好，且前后噪声信号太高。怎么办？这只是混标，不是实际样品。