清洁验证淋洗水

目的:中国２０１０ 年版ＧＭＰ 要求制药企业对生产设备进行清洁验证，总有机碳ＴＯＣ分析是适用于清洁验证的分析方法。 方法:对妥布霉素的生产设备，建立了淋洗法与擦拭法结合的清洁规程ꎬ 用ＴＯＣ 分析仪检测清洁验证的样品。结果:ＴＯＣ 分析妥布霉素ꎬ 得到良好的线性、回收率及精确度， 建立的清洁验证规程可行ꎬ 对实际的清洁验证样品检测，ＴＯＣ数据重现性良好，低于设立的允许残留限值。结论:ＴＯＣ 方法适用于制药设备的清洁验证，ＴＯＣ 表征所有的有机物污染程度，为设备清洁验证提供了有力的安全性和可靠性。

清洁验证是现行药品生产质量管理规范（cGMP，Current Good Manufacturing Practices）的重要组成部分，旨在保证药品的纯度、质量、疗效。患者的安全始终是最重要的。多年来，法规始终要求对清洁过程进行验证。然而许多厂商至今仍然沿用传统方法，即提取淋洗水和擦拭棉签样品，然后在实验室分析总有机碳（TOC）和电导率，以达到法规要求。传统的清洁验证方法虽然合规，却十分耗时，错误机率大，资本设备利用率低。目前行业将在线清洁验证视为更有效、更可持续的清洁验证和确认方法。本文简要介绍苏伊士公司提供的解决方案，即使用Sievers* M9分析仪来分析TOC和电导率，进行精准、清晰、严谨的清洁验证和确认。

清洁验证研究和持续的清洁周期监控都需要使用TOC浓度低且稳定的样品瓶来进行灵敏度和可靠性高的擦拭和淋洗样品分析。使用TOC浓度较高且差异较大的清洁验证套装，会增加失败的风险，从而不得不进行额外清洁，或者做出不准确的设备清洁度评估，导致代价高昂甚至危险的后果。本文评估以下两种不同的清洁验证套装，均包括低TOC棉签和TOC样品瓶：1) Sievers清洁验证套装2) Texwipe TX3342 TOC清洁验证批量套装

为了保护患者的安全，制药行业有着非常严格的法规要求。对于注射用水 (WFI)、纯化水(PW) 和高纯水 (HPW) 的制备、使用和检测，法规要求尤为严格。《美国药典》(USP)、《欧洲药典》(EP) 以及其它药典法规针对用于制药以及生物技术生产过程中的制药用水水质（化学和微生物杂质含量）以及测试设备都制订了严格的指导原则。密切监控总有机碳 (TOC) 和电导率是确保在整个生产过程中保持水的正确化学性质的一种方式。将WFI、HPW 和 PW 用于清洁和验证过程设备和过程容器是常见的做法，这些水和测试它们的仪器，都需要符合 USP Chapter 或 EP2.2.44 对 TOC 的规定。纯化水的 TOC 极限值为在 25 ° C 温度条件下，500 ppb。（注：《日本药典》特别规定：当 TOC 监测用于过程控制在线测量时 TOC 极限值为 300ppb，离线测量时为 400 ppb。）见表 1。在药品生产过程中，工艺容器、发酵罐、工艺管道、药品包装机、以及与产品接触的其他设备必须采用用户规定并得到验证的清洁方法。彻底的清洁过程用于防止不同的产品批次之间或容器壁以及设备上微生物积聚而导致的交叉污染。常见的清洁过程包括：WFI、HPW 或 PW 清洗，化学原位清洁 (CIP) 结合 WFI 冲洗或原位蒸汽清洁(SIP)。CIP 过程通常用于工艺容器的的清洁，先使用酸冲洗/喷淋，然后进行碱性处理，最后是多次 WFI 冲洗。

为了保护患者的安全，制药行业有着非常严格的法规要求。对于注射用水 (WFI)、纯化水(PW) 和高纯水 (HPW) 的制备、使用和检测，法规要求尤为严格。《美国药典》(USP)、《欧洲药典》(EP) 以及其它药典法规针对用于制药以及生物技术生产过程中的制药用水水质（化学和微生物杂质含量）以及测试设备都制订了严格的指导原则。密切监控总有机碳 (TOC) 和电导率是确保在整个生产过程中保持水的正确化学性质的一种方式。将WFI、HPW 和 PW 用于清洁和验证过程设备和过程容器是常见的做法，这些水和测试它们的仪器，都需要符合 USP Chapter 或 EP2.2.44 对 TOC 的规定。纯化水的 TOC 极限值为在 25 °C 温度条件下，500 ppb。（注：《日本药典》特别规定：当 TOC 监测用于过程控制在线测量时 TOC 极限值为 300ppb，离线测量时为 400 ppb。）见表 1。 在药品生产过程中，工艺容器、发酵罐、工艺管道、药品包装机、以及与产品接触的其他设备必须采用用户规定并得到验证的清洁方法。彻底的清洁过程用于防止不同的产品批次之间或容器壁以及设备上微生物积聚而导致的交叉污染。常见的清洁过程包括：WFI、HPW 或 PW 清洗，化学原位清洁 (CIP) 结合 WFI 冲洗或原位蒸汽清洁(SIP)。CIP 过程通常用于工艺容器的的清洁，先使用酸冲洗/喷淋，然后进行碱性处理，最后是多次 WFI 冲洗。

通常，可以用Sievers M9 便携式分析仪在几分钟或几小时内完成产品转换监测或样品定期监测，帮助一个或多个产品设施提供高效率。此方法简便易行，可以节省产品转换成本，且不影响分析性实验室进行定期水取样或其它清洁验证的TOC取样。质控和生产团队可以实时记录分析结果，快速签署验证包和产品转换记录，严格确保设备清洁，为下一批产品的生产做好准备。

根据GMP、FDA等的要求，利用vario TOC cube对清洁验证中清洗水中的总有机碳进行高精准测定，优异的结果重现性。仪器使用便捷、维护简单、数据精准、灵敏度高，完全满足制药领域客户需求。

依据制药领域的检测需求，药品批次之间需进行清洁验证，其包含的清洗水与棉签样品均需进行总有机碳的测定。总有机碳作为验证的手段之一，不仅测量快速、简单，且结果准确、灵敏度高！

清洁验证的在线 TOC 方法：应用PAT 原理，增强自动化程度、真正质量控制且降低成本。本应用文献提供通用的指导，如何使用Sievers 500 RL 在线TOC 分析仪，监控经过自动CIP 工艺的最后注射用水（WFI）或纯化水（PW）步骤。

制药行业对TOC分析的灵敏度和精确度，有着更高的要求，multiN/C pharma专为制药行业所设计。分别有湿法和干法的型号。可用于超纯水，注射用水，纯化水，或者清洁验证swab-test擦拭实验中的液体和固体样品分析。

清洁验证对于cGMP生产至关重要，用以确保产品质量和患者安全。总有机碳（TOC）检测是一种证明设备清洁度的合规方法。与专属性方法不同，TOC可以在提高工艺效率的同时提供对清洁度的全面了解。无论您是清洁验证的新手还是经验丰富的TOC分析仪用户，本白皮书将为所有级别的人员介绍什么是清洁验证、如何以及为何要使用TOC方法进行清洁验证。

确定用于清洗验证和纯化水应用的最佳TOC分析仪，通常会有两种常用检测技术的比较:，NDIR检测和膜电导率。本研究中，在药物的应用上，通过使用几种不同的基质和分析物，分析比较这两种分析检测技术。

清洁验证工艺的一大关键问题是如何建立实用的、可实现的、可确认的、有科学依据的可接受标准限值。本应用文献概述了如何用TOC分析法来建立可接受标准限值，并使可接受标准限值符合FDA关于清洁验证生命周期法的最佳操作指南。

在清洁验证和纯水测试领域内如何选择总有机碳（TOC）分析仪需要考虑目前市面上众多检测技术。由于不同TOC分析仪制造商会使用不同的测试技术从而对分析数据产生影响，导致用户在选择上更加困难。在水样浓度较广的范围内，采用 SPC-NDIR 检测技术可以为 TOC 测试提供较好的分析性能。

TOC分析法是测量残留物、监测清洁工艺、降低总体风险的有效方法。我们提供Sievers系列产品，包括能够解决您的一切清洁验证和确认需求的TOC解决方案、服务、支持。

本应用文献比较了分别用HPLC和TOC分析法时的仪器购置成本、年维护成本、年操作成本，得出了用TOC分析法进行清洁验证时所能够节省的费用。

清洁验证 (CV) 是药品生产质量管理规范 (GMP) 对原料药和药品生产的要求。大多数药物的清洁验证研究通常选用配备紫外检测器的液相色谱仪，其灵敏度水平约为 20-50 ng/mL。对于高效药物，应用配备扩展光程流通池的紫外检测或质谱检测可实现灵敏度水平低至 ng/mL 的清洁验证方法。在 Agilent 6150 系列单四极杆液质联用系统上使用安捷伦喷射流离子源的UHPLC/MS 方法具有更高的灵敏度，其显示出更低（约 0.5 ng/mL）的定量限 (LOQ)。此外，采用更高的进样量可进一步降低 LOQ。本研究介绍了对浓度范围为 0.5 ng/mL 至 1000 ng/mL 的五种模型药物的 2 分钟通用清洁验证方法。该通用清洁验证检测方法通常可适用于许多不同的药物，只需极少的方法开发、认证和转换工作。本应用简报还介绍了采用用户补充的 NIST 质谱库搜索程序鉴定未知化合物。

根据药典的要求，利用Acquray TOC系列产品进行清洁验证中清洗水中总有机碳那（TOC）进行高精准的测定。仪器使用便捷、维护简单、数据精准，完全满足制药领域客户需求。

目的证实总有机碳法确实可以应用于中药产品的清洁验证，并建立总有机碳( TOC) 中药产品清洁验证方法。方法测定复方丹参装囊滴丸总有机碳量，结合方法学验证数据与检测实例评价总有机碳法用于清洁验证的效果。结果总有机碳法方法学验证结果符合人用药物注册技术要求国际协调会( ICH) 关于方法学实验的相应指导原则的( Q2B) 方法学验证要求。总有机碳法与超高效液相色谱法实例对比，检测结果更为准确。结论总有机碳法可以用于复方丹参装囊滴丸这一中药产品的清洁验证，并据此推论，总有机碳法可以用于部分中药的清洁验证。

清洁验证是药物生产过程中至关重要的一步。它是为了确保在同一设备中不同产品之间切换时不会发生交叉污染。标准的清洁验证程序是基于使用液相色谱(LC)检查清洁度。平均而言，假设验证测试已经通过，在生产过程恢复到下一次运行之前，它需要大约需要30分钟和大量的有机溶剂。在这项研究中，当使用IMS快速测量技术时，清洗周期可以显著减少。清洁检查使用氯吡格雷作为样本药物进行

稀NaOH溶液是制药业中常用的基本清洁剂，用于在转换产品前清洗生产设备。在进行清洁验证时，必须确定设备的最终冲洗液中是否有残留的清洁剂。NaOH分子本身不含碳，因而不产生TOC信号，但我们可以通过测量电导率来有效地检测NaOH。NaOH常伴随有痕量的有机碳，我们无法通过测量电导率来检测这些有机碳。如果不能清除这些有机碳，就会影响产品质量。因此检测NaOH中的碳污染，能够提高清洁工艺的验证效率。本研究中的数据表明，可以用Sievers M9分析仪来有效地测量NaOH的TOC和电导率。

稀KOH溶液是制药业中常用的基本清洁剂，用于在转换产品前清洗生产设备。在进行清洁验证时，必须确定设备的最终冲洗液中是否有残留的清洁剂。本研究证明Sievers M9 TOC分析仪能够通过测量总有机碳（TOC）和电导率来检测和定量分析残留的微量0.2M KOH（一种常用清洗剂）。

根据GMP、FDA的要求，利用Acquray TOC系列产品进行清洁验证中总有机碳那（TOC）进行高精准的测定。仪器使用便捷、维护简单、数据精准，完全满足制药领域客户需求。

目标残留物是有机材料，TOC可作为总有机材料的指数。在宽普分析中，可以测量冲洗水或设备表面水中的所有有机残留及不可预期的污染物。单一组分的分析不适合清洁剂残留测定，由于清洁剂的选择性吸收，各组分不能被一律的除去。TOC是整个产品的分析，可有效的用于生产监控。

根据GMP、FDA等的要求，利用vario TOC cube对清洁验证中固体样品中的总有机碳进行高精准测定，优异的结果重现性。仪器使用便捷、维护简单、数据精准、灵敏度高，完全满足制药领域客户需求。

建立了一套简单易行的蒸馏白酒中氰化物的离子色谱分析方法。利用阴离子交换色谱柱IonPac AS11-HC进行分离，常见的干扰物质不会干扰氰化物的测定。所需淋洗液由EG电解装置在线产生，无需操作者配制淋洗液，六分钟内可完成单次分析。脉冲安培检测器测定氰根，选择性好，且灵敏度高，可检测到 μ g/L浓度级别。样品无需复杂的蒸馏和衍生等处理步骤，经稀释过滤后即可进样检测，适用于市场上各品牌白酒样品的分析，也可应用于生产过程的实时监测，可保障生产效率、产品品质和消费者的饮酒安全。

梯度淋洗可以改善色谱峰的分离和缩短色谱总的分析时间。梯度淋洗分为高压梯度淋洗和低压梯度淋洗。多思梯度是低压梯度淋洗的一种，可以实现二元、三元、四元及多元梯度淋洗。多思梯度不仅可以改变淋洗液的同种组分的不同浓度，还可以实现不同组分的不同浓度的改变。多思加液器的加液精度高达计量管的万分之一，可以代替高压泵进行加液#采用多思梯度淋洗技术可以得到稳定的基线和良好的重复性。

建立了国产离子色谱梯度淋洗条件下测定食品中丙酸钙含量的方法。用水蒸气蒸馏法提取食品中丙酸钙，方法加标回收率96.58%~99.81%，最低检出限为5mg/L，相对标准偏差为0.75%。此方法缩短了分析时间，提高了灵敏度和精密度，为定性和定量分析提供了优良的途径。

医药生产中使用最广泛的辅料之一是超纯水。与此同时，超纯水也被用于清洁过程。不同的区域需要使用不同级别的纯水：纯水(PW)、高纯水（HPW）和注射用水（超纯水UPW）。药典规定上述各类制药用水TOC的含量不超过0.5mg/L C。

证明Waters ACQUITY UPLC H-Class与PDA(光电二极管阵列检测器)和ACQUITY QDa质谱检测器联用能够在清洁验证中实现可靠确证，并对紫外吸收能力较差或不含发色团的化合物进行高专属性且高灵敏度的定量分析。配合使用业内领先的CDS软件Empower执行控制时，此解决方案能够有效满足严格监管环境的要求，尤其适用于对数据完整性、SOP遵从性以及合规管理 有较高要求的领域。