机翼翼型模型

多个类器官串联共培养在疾病模型研究中的意义翻译整理：北京佰司特贸易有限责任公司，2023-07-04人类系统性疾病的发生过程都是通过破坏两个或多个器官的自我平衡和相互交流。研究疾病和药物治疗就需要复杂的多器官平台作为体外生理模型的工具，以确定新的药物靶点和治疗方法。2型糖尿病（T2DM）的发病率正在不断上升，并与多器官并发症相关联。由于胰岛素抵抗，胰岛通过增加分泌和增大胰岛体积来满足胰岛素不断增加的需求量。当胰岛无法适应机体要求时，血糖水平就会升高，并出现明显的2型糖尿病。由于胰岛素是肝脏代谢的关键调节因子，可以将生产葡萄糖的平衡转变为有利于葡萄糖的储存，因此胰岛素抵抗会导致糖稳态受损，从而导致2型糖尿病。过去已经报道了多种表征T2DM特征的动物模型，但是，从动物实验进行的研究往临床上转化的效果不佳。更重要的是，目前使用的药物，虽然能缓解糖尿病症状，但对疾病进一步发展的治疗效果有限。在此，我们以胰腺和肝脏在芯片上的串联共培养为例（参考文献：Functional coupling of human pancreatic islets and liver spheroids on-a-chip: Towards a novel human ex vivo type 2 diabetes model，2017, Nature Scientific Reports）来说明一下。胰腺和肝脏是参与维持葡萄糖稳态的两个关键器官，为了模拟T2DM，阿斯利康（AstraZeneca）的科学家利用TissUse GmbH公司的微流控多器官芯片（MOC）平台，通过微流控通道相互连接，建立一个双器官串联芯片（2-OC）模型，实现芯片上胰腺和肝脏类器官的串联共培养，在体外模拟了胰腺和肝脏之间的交流通讯。建立串联共培养类器官（胰岛+肝脏）和单独培养类器官（仅胰岛或肝脏），在培养基中连续培养15天，串联共培养显示出稳定、重复、循环的胰岛素水平。而胰岛单独培养的胰岛素水平不稳定，从第3天到第15天，降低了49%。胰岛与肝球体串联共培养中，胰岛可长期维持葡萄糖水平，刺激胰岛素分泌，而单独培养的胰岛，胰岛素分泌显著减少。胰岛分泌的胰岛素促进了肝球体对葡萄糖的利用，显示了串联共培养中类器官之间的功能性交流。在单独培养中的肝球体中，15天内循环葡萄糖浓度稳定维持在~11 mM。而与胰岛共培养时，肝球体的循环葡萄糖在48小时内降低到相当于人正常餐后的水平度，表明胰岛类器官分泌的胰岛素刺激了肝球体摄取葡萄糖。T2DM是一种多器官疾病，疾病表型和对药物的反应依赖于具有完全代谢功能的器官和它们之间的相互作用。这篇文章提出了一个胰岛和肝球体之间的类器官串联共培养的模型。与单一培养相比，在GTT（葡萄糖耐量测验）第一天内，串联共培养中的血糖水平从高浓度降至正常范围，随后保持平衡。在没有胰岛素刺激时，单独培养类器官（仅胰岛或肝脏）中的葡萄糖水平一直保持在高浓度。通过测量胰岛在葡萄糖负荷下释放到培养基中的胰岛素水平来评估肝脏和胰岛的串联共培养的作用。胰岛素促进了肝球状体对葡萄糖的利用，在共培养中葡萄糖维持在正常水平，而单独培养中葡萄糖水平一直偏高。因为，串联共培养中，分泌到循环中的胰岛素刺激了肝球体对葡萄糖的摄取，随着葡萄糖浓度的降低，胰岛素分泌会随之减少，这就表明肝脏和胰岛之间存在一个功能反馈回路。长期暴露于高糖水平下，缺乏肝球体的胰岛释放胰岛素的能力会降低，提示了长期高血糖损害胰岛功能。另外，与单层HepaRG细胞相比，受刺激和未受刺激的AKT磷酸化比例在肝球体中明显更高，这表明3D培养环境更利于模拟人体内的生理反应。这些结果鼓励我们建立2-OC模型来模拟T2DM的特征，通过胰岛-肝脏串联共培养揭示与T2DM疾病相关的机制，包括β细胞衰竭、胰岛素抵抗、脂肪变性、脂肪性肝炎和肝硬化。多器官芯片（MOC）的发展目标是建立各种不同的器官组合模型，用于药物有效性和安全性评估以及药动学/药效学(PK/PD)测试。

GEOS-5气候模型所形成的模拟图片，模型精确地预测了主体云层系统的位置与形状　　 　　地球同步轨道环境卫星所拍摄的卫星图片 　　北京时间6月16日消息，据美国宇航局官网报道，美国宇航局地球系统科学家近期研制了迄今精度最高的地球气候模型GEOS-5气候模型，并通过该模型绘制了全球气候模拟图片。模拟图片与卫星图片对比显示，GEOS-5气候模型可以精确地预测气候状况。 　　科学是一个过程。科学家首先需要实地观测，然后提出假设用于解释观测数据，最后再通过系统验证和推理，找到支持或辩驳其假设的证据，从而得出一个科学的结论。许多人或许认为，科学家们在进行假设和验证的过程，所有工作都是在实验室中进行的。但是，对于研究地球如何运行的地球系统科学家来说，他们的实验室就是整个星球。面对庞大的星球，科学家们很难将全球各地不同的气温或云雨真正地集中到狭小的实验室中系统地研究。相反，他们只有将实地观测数据结合起来，形成复杂的电脑模型进行模拟研究。通过这类模型，科学家们可以对不同的假设进行测试和验证，并利用真实的观测数据进行检测，从而科学家们可以真正地理解地球大气、陆地和海洋等各个方面是如何协同工作的。 　　本文中的两幅图片分别为地球气候模型模拟图片(上图)和地球同步轨道环境卫星图片，上图显示的是分别通过两种方式所获得的同一时刻地球气候状况。该地球气候模型被称为“戈达德地球观测系统模型-第五版”(GEOS-5)，也是迄今精度最高的地球气候模型。下图则是由美国宇航局和美国国家海洋和大气局的地球同步轨道环境卫星所拍摄的卫星图片。通过图片对比发现，GEOS-5模型精确地预测了2010年2月6日时的云层特点。当天，一股强烈的寒流为华盛顿特区带来了一场数英尺厚的暴雪。 　　2010年2月6日，GEOS-5模型和地球同步轨道环境卫星传感器分别对地球上空的云层进行了红外测量。两幅图片显示，陆地上空覆盖着厚厚的云层，模拟图片与卫星图片所描绘的情况极其吻合。模型精确地预测了主体云层系统的位置与形状，如北大西洋东部上空的卷曲云带以及美国海岸附近的强烈冬季风暴。高精度的GEOS-5气候模型甚至还可以详细预测云层形状的细节。在2月6日的模拟图片中，气候模型预测了一些小型云层的边线、云街现象以及冬季风暴的东部细节。在一幅全球模拟图片中，气候模型还精确地预测了热带地区的大量雷暴现象。 　　GEOS-5气候模型的精度通常为每像素5公里，尽管它的精度最高可达每像素3.5公里，因此它也是目前世界上最精确的全球气候模型。普通气候模型在模拟云层情况时，精度大约为每像素28公里。这就意味着，由普通气候模型所产生的全球平面地图包含了77.7万个网格单元(像素)，而5公里精度的GEOS-5气候模型所产生的地图(上图)则包含了2400万个网格单元。因此，科学家可以根据GEOS-5气候模型获得关于地球的更详细的信息。 　　和所有的气候模型一样，GEOS-5气候模型也是利用数学方程式来计算气候变化情况。地球气候的一些物理属性，如温度和能量等，则需要实地测量。实时数据被输入模型，从而保证模型与真实世界尽可能一致。当然，在建造模型过程中，数百万次的计算则需要数千台计算机处理器。GEOS-5气候模型运行于美国宇航局戈达德太空飞行中心新成立的气候模拟中心的“发现”超级计算机之上。“发现”超级计算机拥有近1.5万个处理器。 　　气候科学家将利用GEOS-5气候模型预测未来数十年的气候变化情况。2010年6月2日，美国宇航局气候模拟中心以新名称开始运作。

2023年11月8日，由山西农业大学王金明教授、海军军医大学梁晓及美国威斯康星大学Hector H. Valdivia 团队共同在国际一流期刊《Materials Today Bio》(IF= 8.200)中发表了题为“OpiCa1-PEG-PLGA nanomicelles antagonize acute heart failure induced by the cocktail of epinephrine and caffeine”的文章。在急性心脏疾病中，通过钙素（calcin）作用于利亚诺定受体（RyR）减少肌浆网中的Ca2+含量，是一种潜在的干预策略，可用于减轻β-肾上腺素能应激触发的SR Ca2+过载。然而，作为一种含有33-35个氨基酸的球形肽，calcin主要对抗轻度的室性早搏（PVCs）或和双向室性心动过速（BVTs），而不是严重持续性的双向室性心动过速（BVTs）或多形性室性心动过速（PVTs）。像大多数肽类药物一样，calcin在体内具有快速的代谢率，其半衰期甚至不到2小时，因此，有必要通过增加心脏局部浓度来提高其药效，并通过长效的药剂学方法延长其作用持续时间。本研究通过将calcin家族中最活跃的成员Opticalcin1（OpiCa1）与最常见的无毒纳米载体PEG-PLGA聚合物连接，首次合成了Opticalcin-PEG-PLGA（OpiCa1-PEG-PLGA）纳米胶束。作者发现，OpiCa1-PEG-PLGA纳米胶束在拮抗肾上腺素和咖啡碱引起的致命性急性心衰方面具有与OpiCa1几乎相同的作用，并具有良好的心脏靶向性、自稳定性和低毒性，研究还发现OpiCa1-PEG-PLGA纳米颗粒可在体内保持长期低浓度的OpiCa1。主要实验方法1.纳米胶束的制备： 使用特定的配方制备了OpiCa1-PEG-PLGA纳米胶束，确保其稳定性和有效性。2.动物模型： 使用相关的动物模型模拟急性心力衰竭，实验对象接受肾上腺素和咖啡因的混合物。3.纳米胶束给药： 给实验组注射OpiCa1-PEG-PLGA纳米胶束，对照组分别接受安慰剂或其他干预措施。4.监测指标：监测各种心脏参数，如心率、血压和生化标志物，以评估纳米胶束对急性心力衰竭的影响。在研究中，作者将5-8周龄的ICR小鼠，分为对照组、PEG-PLGA组、OpiCa1组和OpiCa1-PEG-PLGA组（n = 6）。静脉注射PEG-PLGA、OpiCa1和OpiCa1-PEG-PLGA纳米胶束12 h后，使用上海勤翔IVScope 8000小动物体内成像系统监测纳米胶束的分布情况。结果表明，与FITC标记的PEG-PLGA的分散分布相比，FITC标记的OpiCa1和OpiCa1-PEG-PLGA纳米细胞在12 h内更集中在心脏组织中，在体内表现出良好的心脏靶向性。该研究表明，OpiCa1-PEG-PLGA纳米胶束在对抗由肾上腺素和咖啡因联合引起的急性心力衰竭方面具有潜在的治疗作用。需要进一步的研究和临床试验来验证这些发现，并探索OpiCa1-PEG-PLGA纳米胶束在治疗心脏急症中的转化潜力。

消化系统恶性肿瘤发病率及死亡率都居高不下，尤其是肝癌和胰腺癌，有着起病隐匿和进展迅速的特点，而进展期肝癌和胰腺癌大多数已丧失手术机会，导致患者预后极差[1]。因此，早筛对于肝癌和胰腺癌至关重要。目前临床上使用的肝癌和胰腺癌血清标志物分别为甲胎蛋白（AFP）和癌抗原19-9（CA19-9），但这两个指标的敏感性和特异性，都不满足早筛的需求[2,3]。近年来，基于外周血中循环肿瘤DNA和外泌体等指标的液体活检技术成功被用于癌症检测，但仍没有一项指标可应用于临床早筛[4]。于是科学界想到了检测肿瘤患者的免疫系统反应，已经有大量研究表明，肿瘤发生和进展的过程中会出现免疫细胞数量和组成的变化，而这种变化则体现为全身免疫紊乱和外周血免疫细胞亚群改变[4,5]。因此，通过外周血检测免疫细胞的组成和数量，或许可成为新的癌症早筛方法。近日，浙江大学医学院附属第一医院梁廷波教授领衔的研究团队在国际消化病顶级期刊Gut上，发表了一项重要研究成果。该研究通过质谱流式细胞术（CyTOF）检测了肝癌、胰腺癌患者及健康人的外周血免疫细胞组成和数量，确定肝癌和胰腺癌中特定的免疫细胞亚群改变，并基于此构建了肝癌和胰腺癌的早期诊断模型，灵敏度和特异度都高达90%以上，具有很高的诊断效能[7]，从而为肝癌及胰腺癌的早期诊断和筛查提供了全新的策略。为获得精确且具有普遍性的结论，研究人员收集了来自了15个中心的2348个受试者的样本，其中健康人对照633例，肝病患者1131例（良性肝病341例，肝癌790例），胰腺病患者584例（良性胰腺疾病208例，胰腺癌376例），在完成样本质控后，对所有样本进行了CyTOF检测，对32种主要的免疫细胞进行鉴定（见图1），并分析癌症患者与健康人或良性疾病患者这些免疫细胞组成和数量的区别。图1.外周血中免疫细胞的鉴定研究人员发现，相比于健康人和良性疾病患者，肝癌和胰腺癌患者的外周血免疫细胞亚群有着明显区别：肝癌患者的幼稚CD4 T细胞、幼稚CD8 T细胞和效应CD8 T细胞等比例降低，而浆细胞、中央记忆性CD4 T细胞单核细胞等比例升高，且以NK细胞为代表的一些亚群会出现随着肿瘤分期的进展而比例增加的现象，在胰腺癌患者样本中这些现象同样存在。也就是说，恶性肿瘤患者的外周血中，确实存在着与健康人和良性疾病患者不同的免疫细胞亚群。为合理构建预测模型，研究人员将受试者分为模型构建组和内部验证组和外部验证组3组，通过随机森林算法鉴定出诊断肝癌的7个标志物和16个细胞亚群，以及诊断胰腺癌的8个标志物和11个细胞亚群，并以此为依据构建模型，得到了外周血免疫评分（PBIScore）这个诊断指标。PBIScore反应了人外周血中与肿瘤相关的免疫细胞亚群比例的改变，且与临床常用的肿瘤标志物AFP和CA19-9类似，PBIScore同样属于血液无创检测。那么与“前浪”相比，PBIScore这个“后浪”能否堪当大任呢？研究人员发现，PBIScore在肝癌诊断模型组、内部验证组和外部验证组中的AUC值（反应诊断效能）分别达到了0.98、0.91和0.85；在胰腺癌诊断模型组、内部验证组和外部验证组AUC值分别为0.98、0.89、0.89。也就是说，PBIScore的AUC值高于AFP和CA19-9这两个传统指标，但优势还不是十分显著。为了进一步增强PBIScore的诊断效能，研究者们将它与AFP或CA19-9联合，构建了新的评分模型——iPBIscore，使其诊断效能进一步增强：iPBIscore在肝癌诊断模型组、内部验证组和外部验证组的AUC值分别高达0.99、0.97、0.96，胰腺癌诊断的AUC值更是达到了0.99、0.98及0.97，均明显高于PBIScore或AFP/CA19-9单独使用（图2）。图2.基于PBIScore构建的肝癌和胰腺癌诊断模型的效能大多数标志物在进展期或晚期肿瘤诊断时都能发挥出不俗的作用，但是一到早期肿瘤诊断往往会“折戟”，而对于癌症筛查来说，早期诊断才是重中之重。因此，研究人员检测了这种基于PBIScore的模型对早期肝癌和胰腺癌的诊断效果。结果表明，AFP/CA19-9、PBIScore模型和iPBIScore模型诊断早期肝癌的AUC值分别为0.81、0.90和0.96，诊断早期胰腺癌的AUC值分别为0.88、0.89和0.95（图3）。由此可见，PBIScore模型对早期胰腺癌和肝癌具有很强的诊断能力，而且对于传统肿瘤标志物有着很好的补充作用，两者结合之后可大幅度提高肝癌和胰腺癌的早期诊断率。图3. 基于PBIScore的模型对早期肝癌和胰腺癌的诊断效果基于PBIScore模型良好的诊断效果，研究人员推测，模型中纳入的免疫细胞亚群和肿瘤标志物、分化程度及分期等病理特征有潜在相关性。经验证，肝癌患者中，AFP阳性患者的外周血单核细胞和中央记忆性CD8 T细胞显著低于AFP阴性患者，中分化和高分化肝癌患者的中央记忆性CD8 T细胞比例远高于低分化患者（图4A）。此外，外周血免疫细胞亚群和胰腺癌肿瘤位置、疾病分期也具有显著相关性（图4B）。因此，这些外周免疫细胞亚群的失衡对于肿瘤发生、进展都有重要影响。图4.PBIScore模型中免疫细胞亚群和胰腺癌肝癌病理特征的相关性总之，这项研究通过多中心、大样本的外周血免疫细胞亚群检测揭示了外周血免疫细胞亚群紊乱对于肿瘤发生发展的影响，开发了一种可早期高效诊断肝癌和胰腺癌的早筛模型，为癌症早筛提出了一个新策略和新方向。参考文献：[1] Sharma P, Hassan C. Artificial Intelligence andDeep Learning for Upper Gastrointestinal Neoplasia. Gastroenterology. 2022 Apr 162(4):1056-1066. doi: 10.1053/j.gastro.2021.11.040.[2] Melbye M, Wohlfahrt J, Lei U, et al. Alpha-Fetoprotein levels in maternal serum during pregnancy and maternal breast cancer incidence. J Natl Cancer Inst 2000 92:1001–5.doi:10.1093/jnci/92.12.1001 [3] Ballehaninna UK, Chamberlain RS. The clinical utility of serum CA 19-9 in the diagnosis, prognosis and management of pancreatic adenocarcinoma: An evidence based appraisal. J Gastrointest Oncol. 2012 Jun 3(2):105-19. doi: 10.3978/j.issn.2078-6891.2011.021.[6] Zhang Q, Mao Y, Lin C, et al. Mass cytometry-based peripheral blood analysis as a novel tool for early detection of solid tumours: a multicentre study. Gut. 2022 Sep 16:gutjnl-2022-327496. doi: 10.1136/gutjnl-2022-327496.

帕金森病（PD）和阿尔茨海默病（AD）是由基因、环境和家族因素相互作用引起的神经退行性疾病。值得注意的是免疫系统对疾病发展的影响，脑部驻留的小胶质细胞的功能障碍，会导致神经元的丧失和症状加剧。研究人员通过神经免疫系统模型来更深入地了解这些神经退行性疾病的生理和生物学方面以及它们的发展过程。不列颠哥伦比亚大学的Stephanie M. Willerth教授团队和英国诺丁汉特伦特大学的Yvonne Reinwald教授团队于2024 年 1 月 23 日在《Journal of Neuroinflammation》（影响因子：9.3）杂志上发表了题为“Modeling the neuroimmune system in Alzheimer’s and Parkinson’s diseases”的综述，介绍了神经免疫系统在三维模型和器官芯片系统方面取得的进展，以及模型在准确模拟复杂的体内环境方面的巨大潜力。 研究背景阿尔茨海默病（AD）是老年人中最常见的痴呆类型，与淀粉样斑块和磷酸化Tau蛋白的异常积累有关，虽具体原因尚不完全清楚，但与遗传和环境因素相关，诊断及早干预至关重要。帕金森病（PD）是一种神经系统疾病，主要表现为运动障碍，与聚集的α-突触核蛋白（α-syn）沉积物Lewy小体有关，相关基因变体也与其发病风险增加有关。尽管PD的确切原因尚不清楚，但其发病机制可能涉及多巴胺能神经元功能障碍以及氧化应激、线粒体功能受损、蛋白质代谢异常和神经炎症等多种因素。图1：阿尔茨海默病和帕金森病的病理生理学。 中枢神经系统（CNS）过度炎症的特征包括多种因素共同促进疾病进展，其中包括各种抗炎与促炎细胞因子的失调、CNS内小胶质细胞等免疫细胞的表型转化，以及外周细胞的巨噬细胞和淋巴细胞的招募，这些因素均导致突触丧失，成为随后认知功能障碍的最常见病理相关因素。图2：健康与病理神经免疫系统的比较:在健康的神经免疫系统中(1)小胶质细胞处于稳态和监视状态，(2)外周免疫细胞向中枢神经系统的浸润有限。在病理性神经免疫系统中：(3)小胶质细胞反应性增强，形态改变，(4)吞噬作用增加，(5)炎症标志物增加，(6)外周免疫细胞浸润增加。 研究进展1、目前阿尔茨海默病和帕金森病的治疗和临床试验针对AD，乙酰胆碱酯酶是一个常见的药物靶点，近期研究专注于开发单克隆抗体等药物以减少Aβ负荷，如lecanemab和aducanumab。此外，针对AD的临床试验正在进行中，旨在测试药物、设备和行为以改善患者认知和减缓疾病进展，而对于PD，则主要以药物和深部脑刺激为主要治疗手段，同时也在研究新的免疫调节治疗方法。 2、阿尔茨海默病、帕金森病和免疫系统的体外免疫系统模型癌症免疫系统的研究已经取得了许多成果，其中包括对3D模型的发展，这对于疾病建模和药物筛选至关重要，尤其是针对新的化疗药物和人工组织的开发。一种体外建模方案是使用细胞系，最常用的是SH-SY5Y人类神经母细胞瘤细胞系，模拟未成熟的儿茶酚胺能神经元，并可通过暴露于神经毒素或基因修饰来模拟AD或PD。然而，SH-SY5Y存在缺乏确立的培养维持程序、实验结果不一致和细胞生长的可变性等缺点，且不表现出成熟神经元的电生理和电化学特征。利用诱导多能干细胞（iPSC）创建基因准确的AD和PD模型，成为一个快速发展的研究领域，这些模型可以通过体细胞来源的iPSC诱导后，生成神经元与免疫细胞，用来构建AD和PD模型。图3：神经免疫系统的体内和体外模型的优缺点。 3、器官芯片模型在神经免疫系统研究中的新进展器官芯片平台的出现为建立体外模型提供了增强的设计和控制能力，能够模拟生物、生化、生理和机械现象，在活体器官系统中的发生。从血液-脑脊液屏障微流控模型到脑芯片模型，研究者们不断探索着复杂的生理学建模，为深入分析神经免疫相互作用提供了新的可能。这些模型不仅揭示了神经炎症在神经退行性疾病中的重要性，还为治疗干预提供了潜在途径，为了解AD和PD的潜在机制提供了宝贵的见解。同时，脑芯片模型被广泛应用于研究神经血管相互作用和神经退行性的不同方面。通过模拟神经-胶质-血管相互作用，研究人员发现了柴油排放颗粒等外源因素对AD类疾病病理特征的影响。这些研究不仅强调了神经免疫特异性行为的重要性，还突显了人类细胞模型在理解神经退行性疾病方面的关键作用。然而，尽管研究对细胞间相互作用和人类细胞模型的依赖日益增加，但对于AD和PD潜在机制的理解仍然相对有限。图4：芯片上器官的发展:示意图显示了开发和制造微流控芯片所需的步骤 先进的免疫细胞相互作用在AD和PD病理中至关重要，调节其功能可能为更有效的治疗提供希望；器官芯片模型具有模拟复杂细胞相互作用的优势，有助于深入了解AD和PD疾病机制并发现新的治疗策略。 文献索引：Balestri W, Sharma R, da Silva VA, Bobotis BC, Curle AJ, Kothakota V, Kalantarnia F, Hangad MV, Hoorfar M, Jones JL, Tremblay MÈ , El-Jawhari JJ, Willerth SM, Reinwald Y. Modeling the neuroimmune system in Alzheimer's and Parkinson's diseases. J Neuroinflammation. 2024 Jan 23 21(1):32. doi: 10.1186/s12974-024-03024-8. PMID: 38263227 PMCID: PMC10807115. 关于艾玮得生物作为一家专注于人体器官芯片及生命科学设备研发与生产的创新科技公司，艾玮得器官芯片应用全场景解决方案已能够全面覆盖新药研发评价、临床药敏检测、基础科学研究等应用领域，为科研、临床、药企等客户提供一站式解决方案。

海洋光学新近推出Apex785拉曼光谱仪，该产品是精英系列高性能光谱仪、光源和组件的第一款产品（www.elitespectrometers.com）。Apex是一款小型模块化光谱仪，其性能可与台式仪器相媲美。Apex拥有极高的分辨率和出色的灵敏度，可实现超高性能。 Apex从根本上解决了只能从高灵敏度和高分辨率中二选一的问题。Apex光谱仪采用独一无二的光学设计和虚拟高通量狭缝技术（HTVS），解决了灵敏度和分辨率之间的冲突问题。 Apex较高的分辨率能够更好地分辨拉曼光谱，解析精细光谱结构。其高灵敏度可实现更短的积分时间、更快的测量速度和更低的激光激发功率，以使样本降解程度降至最低。 &ldquo 自从二十年前我们推出第一款小型光谱仪开始，海洋光学已经是模块化光谱解决方案领域的世界领军企业。&rdquo 海洋光学总裁Richard Pollard说，&ldquo Apex光谱仪和精英系列产品的问世，展现了我们为保持行业领先地位所必备的创新能力。&rdquo Apex光谱仪的推出代表了行业领先的精密化技术创新，与海洋光学开创的基于应用环境的模块化灵活方法的完美结合。海洋光学通过将技术与应用环境结合，帮助客户更有效地解决问题，寻求疑难研究问题的答案。

2015年10月16日，上海——科学服务领域的领导者赛默飞世尔科技(以下简称：赛默飞)近日发布一款全新增强型模块化流变仪平台Thermo ScientificTM HAAKETM MARSTM系统。该系统在分析多种样品流变特性的同时，可极大提高工作效率，最大程度减少操作员误差，广泛应用于材料科学的研发、先进质控和学术研究等领域。新型HAAKE MARS 40 和 60 流变仪也将在即将举行的BCEIA 2015(2015 年第十六届北京分析测试学术报告会暨展览会)亮相(赛默飞展位号：L16-22、M15-21)。　　在测量精确、操作简便的HAAKE MARS 流变仪产品线基础上，HAAKE MARS(高端模块化流变仪系统)40 和 60 流变仪进一步改进功能，便于用户根据日后需求实现扩展。该流变仪采用连接辅助技术，可自动检测测量夹具附件和温度模块，实时输出反馈，简化用户设置样品测试程序，最大程度减少误差。此外，它还配有自动夹具释放系统，只需按下按钮，便可简单又方便地处理样品。　　赛默飞分子光谱实验室仪器产品线总监 Birgit Schroeder 介绍道：“最新一代 HAAKE MARS 流变仪注重仪器的易用性和高度可定制性，致力于帮助实验室管理人员在具体测试领域中简单操作、轻松上手。”　　HAAKE MARS 40 和 60 流变仪配有各种应用包，针对制药、化妆品、食品、石化以及聚合物等不同市场，根据具体测量任务在流变仪上搭配对应附件，从而大大简化工作流程。　　此外， HAAKE MARS 40 和 60 流变仪还具备以下优势：　　双柱模块化设计，利用快插式附件接头和测量装置(包括直观显示和控制面板)，轻松执行样品制备 　　专用测量池和混合方法，例如 MARS-FTIR 连接器，为材料表征提供更多选择 　　HAAKE RheoWin 软件，包含流变学家们需要的所有相关测量参数，便于流变仪的简便操作。　　从测试专用粘度计到增强型 QA/QC 流变仪，再到高端流变学测试设备，赛默飞提供了一系列流变学测试解决方案，专为满足研究、开发和质控领域中最严苛的需求而量身打造。

据英国《自然》杂志2日发表的一项研究，科学家用人多能干细胞建立了一个模型，可用来研究人类胚胎植入子宫的过程。人胚状体（blastoid）是模拟早期人类胚胎的结构，在研究中能准确再现人类胚胎早期发育的关键阶段，包括黏附在体外子宫细胞上。该模型或有助于推进我们对人类发育早期阶段的认识，以及开发不孕不育的治疗方法或避孕药。　　在受精后的一周内，人类胚胎会形成名为胚泡的细胞团，胚泡会植入子宫壁。准确模拟这一发育阶段的模型能支持对胚胎植入和早期发育的研究。利用干细胞构建胚泡的类似物是一种很有前景的方法，但此前的尝试遇到了瓶颈，比如会形成与胚泡不匹配的细胞。　　此次，奥地利科学院分子生物技术研究所研究人员尼古拉斯利弗隆及其同事，利用人多能干细胞构建了人胚泡样结构（胚状体）。研究团队鉴定出3个信号通路，抑制它们就能得到有效模拟正常胚泡发育（成功率70%）和能形成正确细胞（成功率97%）的胚状体。　　研究报告称，这种人胚状体能在体外特异性地黏附受激素刺激的子宫内膜细胞，让团队能重现直到第13天的围植入期发育过程。　　由于该模型效率高、可扩展潜力大。研究人员认为，这种方法能为人类胚胎植入和发育研究提供重要帮助。　　干细胞可揭示器官的形成机理，但此前这方面的研究，一直难以帮助我们更深入理解发育胚胎。通常来说，科学家试图培养本身没有干细胞的类器官时，都会用到多能干细胞这种更基本的干细胞类型。科学家既可以从人体胚胎中获得多能干细胞，也可将皮肤细胞或血细胞进行重编程进而培养出干细胞，然后诱导它们模仿特定器官的形成。　　不过，这些结构或者说微型器官，通常只复制了真实器官的某些结构和功能而非全部。

流变学是研究物质流动与形变的学科，自上世纪三十年代至今，经过流变学家的不懈努力，已经在全球很多领域发展出成熟的流变测试和分析理论。随着工业技术的不断进步，安东帕的流变学家经过三十多年的辛苦耕耘，并不断革新，向广大用户推出了低中高端系列、技术先进的MCR智能型模块化旋转流变仪。 MCR流变仪行业分布广，高校、科学院、石油石化、食品、化工、航空航天、医学、制药等，从日常生活用品制造业到军工科研机构，到处都有MCR流变仪在使用。 MCR流变仪市场占有率高，在国内用户超过1000个 MCR流变仪拥有众多行业先进技术 MCR流变仪功能最全，指标更宽，能满足流变学测试的所有要求 MCR流变仪系列型号：MCR702、MCR302、MCR102、MCR92、MCR72MCR 流变仪的基本功能 稳态流变测试（旋转模式）：黏度、黏度曲线、流动曲线、粘温曲线、屈服应力、滞后环面积、3ITT 触变性等； 动态流变测试（振荡模式）：粘弹性数据，如储能模量 G‘、 损耗模量 G“、损耗角正切 Tanδ、复数模量 G*、复数黏度 η*等，可以得到频率扫描、振幅扫描、温度扫描等曲线； 瞬态流变测试：起始流、蠕变、应力松弛等；MCR 流变仪的扩展功能模块扩展的材料性能表征方式熔体拉伸流变夹具扭摆DMTA测试夹具拉伸DMTA测试夹具 淀粉糊化测量模块沥青专业模块大颗粒食品及建筑材料测试界面流变学模块摩擦学测试模块粉体流变学模块 附加参数影响测量模块高压密闭测量系统UV固化测量模块磁流变测量模块 电流变测量模块不动点测量模块 流变与结构分析同步测量流变‐显微可视/偏光/荧光同步测量流变‐SALS同步测量流变-NIR/IR同步测量 流变-拉曼同步测量 流变‐SAXS同步测量流变‐SANS同步测量动态光学流变测量PIV粒子成像测速流变‐介电谱同步测量

南方医科大学南方医院李国新团队首次提出 基于免疫评分的胃癌预后预测模型 近日，南方医科大学南方医院普通外科研究成果“immunoscore signature： a prognostic and predictive tool in gastric cancer”发表于国际外科学领域最具影响力、被引频次最高的美国外科协会和欧洲外科协会官方期刊annals of surgery (jcr 1区， if 8.569)。这项研究首次提出了基于免疫评分预测胃癌患者术后生存和辅助化疗效果的模型，极大补充并完善了传统肿瘤tnm分期和组织学分型对胃癌患者预后预测和治疗的指导作用。 胃癌作为全球发病率第四位、死亡率第二位的恶性肿瘤，其治疗和预后评估一直是研究人员和临床医生十分关注的问题。基于传统tnm分期和组织学分型进行预后预测和治疗方案选择是目前临床应用最广泛的方法，然而现实却是，尽管tnm分期和治疗方案相同，但患者预后大不相同。这意味着，现有的胃癌分期并不能涵盖患者所有的疾病信息，不能用于精准预测患者是否能从辅助化疗中获益。因此，完善现有的分期系统、建立可准确判断预后和指导治疗选择的新模型是亟需解决的问题。前期研究表明肿瘤组织中免疫细胞浸润具有重要临床意义，免疫评分基于肿瘤中心区域和浸润交界区域中淋巴细胞的数量而得出，评分高低提示着肿瘤浸润程度大小，这种免疫浸润的思想已被应用于结直肠癌分类且已有相关中心开展旨在验证和促进免疫评分成为临床结直肠癌治疗评估中常规操作的研究。另一方面，尽管已有研究分析免疫细胞在胃癌组织中的浸润，但囿于样本量和验证队列的缺乏，至今未有极具临床参考价值的结论。李国新课题组分析了879例胃癌患者数据，利用lasso-cox回归模型首次建立基于免疫特征的胃癌分类体系免疫评分（isgc），借此预测胃癌术后复发率、无病生存率和总生存率。为了更进一步贴近临床，李国新团队整合isgc和临床病理危险因素绘制了列线图，进一步预测能从辅助化疗中获益的ii期和iii期胃癌患者。本研究纳入了包括南方医院（251例）、南方医院（228例）、中山大学附属第一医院（300例）和中山大学肿瘤中心（100例）的胃癌患者分别作为训练队列、内部验证队列和两个外部验证队列。首先，通过对训练队列的免疫组化结果分析，初步确立了两个免疫簇（淋巴细胞免疫特征簇、髓样细胞免疫特征簇）。根据免疫簇水平并利用树形分层结构将患者进行分类，结果提示生存和淋巴细胞簇正相关，而复发和淋巴细胞簇负相关；与此相反，生存和髓样细胞簇负相关而复发和淋巴细胞簇正相关。 随后，研究在训练队列中确定出5项免疫特征并利用lasso-cox回归模型，建立胃癌免疫评分计算公式：isgc = (0.149×status of cd3im) + (0.021×status of cd3ct) + (0.044×status of cd8im) + (0.096×status of cd45roct) – (0.173×status of cd66bim)，低表达视为0， 高表达视为1。通过x-tile将患者以0为临界值分为高和低isgc 两组，利用roc曲线分析isgc 评估生存预后的准确性，结果表明高isgc 评分组和低isgc 评分组的5年无病生存率、5年总生存率均存在显着差异，说明isgc 具有重要的预后评估价值。 胃癌tnm分期作为目前临床上应用最广泛的指导患者治疗和预测预后的参考，本文进一步说明了isgc 联合tnm分期对疾病预测的重要作用，多变量cox回归分析也表明isgc是胃癌患者极具价值的无病生存率和总生存的独立预后因素。在内部和外部验证队列中，对各期患者进行分层分析：相比低isgc 组，高isgc 患者具有更高的无病生存率和总生存率。这说明利用临床病理分期危险因素分层，isgc 仍是具有临床和统计学意义的预后模型。本研究同时指出在预后预测评估中，isgc 比tnm分期更具优势，两者联合比单独tnm分期效果更为理想。辅助化疗是目前部分可切除胃癌的围手术期标准治疗。李国新团队进一步探索了isgc 对指导辅助化疗是否获益的参考价值。结果表明，辅助化疗显着提高了ii期和iii期患者的无病生存率和总生存率；进一步在ii期和iii患者根据isgc 分层分析辅助化疗和isgc 间的关系，辅助化疗可显着提升高isgc 患者的无病生存率和总生存率，而对低isgc 无显着影响。此外，研究还对纳入病例的2年复发率进行了统计分析。数据表明，isgc 可用于指导筛选ii期和iii期胃癌患者能够从辅助化疗获益的人群。为了通过量化的方法预测ii期和iii期胃癌患者的总生存率和复发率，本研究整合了isgc 和传统临床病理因素，进一步绘制了两组列线图（辅助化疗组和非辅助化疗组），数据表明该isgc 模型能够较为理想地预测胃癌术后的生存和复发。

3月7日，日本驻上海总领事馆赤松秀一总领事・ 大使一行到摩方精密（深圳）进行参观访问，摩方精密日本分公司总经理何军对此表示热烈欢迎。赤松秀一一行首先深入了解了摩方精密的发展历程及科研成果，并对面投影微立体光刻（PμSL）技术的应用及发展等方面进行了深刻的探讨。 随后，赤松秀一一行参观了摩方精密的设备生产车间和精密样件，3D打印设备在此展现出来的能力让参观者们的印象十分深刻。赤松秀一总领事、大使在参观超高精密样品时，对摩方精密的微纳3D打印技术能制造出这么小的精密零件感到非常惊讶，多次感叹摩方精密的技术能力果然是百闻不如一见。与此同时，摩方精密（深圳）日本事业部负责人陆俊辉对于摩方精密正在进行的、利用特有3D打印技术来量产终端产品的项目进行了详细讲解，赤松先生表示更加期待。通过此次访问交流，赤松秀一一行对摩方精密的技术和产品有了更全面、更深入的了解，同时也期待摩方精密可以继续发挥其优势，进一步加强科研、精密电子、医疗等领域合作的深度和广度，为应用产品创造更多的可能性，实现更大的进步。官网：https://www.bmftec.cn/links/10

导读Dravet综合征（Dravet）是一种严重的先天性发育遗传性癫痫，由SCN1A基因的新生突变引起。在约20%的患者中发现了SCN1A无义突变，并且在多个患者中鉴定出SCN1A R613X突变。以色列特拉维夫大学Sagol神经科学学院、赛克勒医学院人类分子遗传学和生物化学系、Goldschleger眼科研究所研究者在bioRxiv平台发表了题为《Heat-induced seizures, premature mortality, and hyperactivity in a novel Scn1a nonsense model for Dravet syndrome》的文章。作者构建了含有无义Scn1a突变的Dravet小鼠模型，该模型中杂合Scn1a R613X突变表现出自发性癫痫发作、对热诱导癫痫发作的易感性和过早死亡，概括了Dravet的核心癫痫表型。在该研究中，作者使用naica® 微滴芯片数字PCR系统进行了WT Scn1a和R613X mRNA等位基因特异性定量。应用亮点：▶ naica® 微滴芯片数字PCR系统精确量化了Dravet小鼠模型中WT Scn1a和R613X mRNA等位基因的含量。▶ 在杂合子动物中，naica® 微滴芯片数字PCR系统精准定量到稳定R613X转录水平为野生型的8.9±0.9%，表明突变等位基因的转录物在皮质组织中经历了无意义介导的RNA衰变(nonsense -mediated RNA decay, NMD)。这项研究为了定量评估皮质中R613X转录物的水平，使用naica® 微滴芯片数字PCR系统对WT Scn1a和R613X等位基因进行了特异性检测。研究结果：naica® 微滴芯片数字PCR系统在WT小鼠的皮质组织中未检测到R613X等位基因，证实了该方法的特异性（图A）。与WT皮质相比，在Scn1aWT/R613X组织中检测到WT等位基因的水平约为一半，这与杂合子动物的预期一致(图B)。在杂合子动物中，稳定的突变体R613X转录为8.9±0.9% (图C)，比预期的50%水平低得多，这表明突变等位基因的转录物在皮质组织中经历了强烈的无义介导的衰变(NMD)。▲图.Scn1aWT/R613X小鼠皮质中Scn1a mRNA表达降低。A. 来自WT小鼠的皮质组织显示没有可检测到的R613X等位基因转录物，证明该等位基因检测的特异性。B. 在Scn1aWT/R613X小鼠的皮质组织中，WT Scn1a等位基因为WT皮质中的48.8%。C. R613X与WT等位基因的比值显示Scn1aWT/R613X动物中Scn1a R613X等位基因的平均稳态水平为WT等位基因的8.9±0.9%。naica® 六通道数字PCR系统法国Stilla Technologies公司naica® 六通道数字PCR系统，源于Crystal微滴芯片式数字PCR技术，自动化微滴生成和扩增，每个样本孔可实现6荧光通道的检测，智能化识别微滴并进行质控，3小时内即可获得至少6个靶标基因的绝对拷贝数浓度。

一、背景介绍：机器视觉可称为人工智能的“慧眼”，成像系统的标定又是机器视觉处理的重要环节之一，其标定精度与稳定性直接影响系统工作效率。在传统机器视觉与摄像测量标定领域，小孔透视模型仍存在高阶透镜畸变无法完备表征和多类复杂特殊成像系统不适用的问题。而基于光线的模型以成像系统聚焦状态下每个像素点均对应空间一条虚拟主光线为前提假设，通过确定所有像素点所对应光线方程的参数即可实现标定与成像表征，可避免对复杂成像系统的结构分析与建模。基于该光线模型，研究院相关课题组发展了各类特殊条纹结构光三维测量方法与系统，实验证明光线模型可通用于多类复杂成像系统的高精度测量，是校准非针孔透视成像系统的有效模型，可作为透视模型的补充。二、光线模型Baker等人最早提出了一种可表征任意成像系统的光线模型[1]，认为图像是像素的离散集合，并以一组虚拟的感光元件“光素”表示每个像素与某像素相关联的空间虚拟光线间的完整几何特性、辐射特性和光学特性，如图1所示。因此，光线模型的标定即确定出所有像素点对应的光线方程，无需严格分析和构建成像系统的复杂光学成像模型，具备一定的便携性和通用性，从一定程度上也可避免镜头畸变的多项式近似表征引入的测量误差，为非小孔透视投影模型成像系统的表征提供了一种新的思路。图1 成像系统的光线模型示意图三、基于光线模型的条纹结构光三维测量在条纹结构光投影三维测量领域，光线模型一方面可作为三维重建的光线方案，用于表征大畸变镜头、光场相机、DMD投影机、MEMS投影机等多类特殊结构的成像与投影装置，可发展新的基于光线模型的条纹结构光三维测量方法与系统；另一方面，发掘光线模型在结构光测量中的优势，光线模型对克服投影与相机的非线性响应、大畸变镜头成像下提升三维重建精度具有优异的效果。3.1 Scheimpflug小视场远心结构光测量系统光线模型与三维测量课题组开发了小视场远心结构光测量系统，采用Scheimpflug结构设计确保公共景深覆盖，如图2所示。考虑到远心镜头属平行正交投影、Scheimpflug倾斜结构造成畸变模型非中心对称，因此，提出一种基于光线模型的非参数化广义标定方法[2]。系统中相机与投影机成像过程均采用光线模型表征，标定其像素与空间光线对应关系，计算光线交汇点坐标，实现三维重建。图3展示了系统实物图与五角硬币局部小区域的三维测量结果，测量精度为2 μm。图2 Scheimpflug小视场远心结构光测量系统图3 测量系统实物图与五角硬币局部的三维测量结果3.2光场相机的光线模型标定与主动光场三维测量课题组发展了基于主动条纹结构光照明的光场三维测量方法与系统。光场相机通过在传感平面前放置微透镜阵列，实现光线强度和方向的同时记录，由于存在微透镜加工误差、畸变像差、装配误差等复杂因素影响，光场相机完备表征与精密标定是个难题。课题组提出光线模型表征光场成像过程[3]，即将光场相机内部看作黑盒，直接建立像素m与所对应的物空间光线方程l的参数，如图4所示。并通过标定光场所有光线与投影条纹相位的映射关系实现被测为物体的高精度三维测量，考虑光场多角度记录特点，构建基于条纹调制度的数据筛选机制，实现了场景的高动态三维测量，如图5所示，黑色面板与反光金属可同时重建。图4 光场成像模型图5 主动光场高动态三维测量3.3 DMD投影机与双轴MEMS激光扫描投影机的光线模型标定与三维测量基于微机电系统（MEMS）激光扫描的投影机以小型化、大景深的优势被应用于条纹投影测量系统，如图6（a）所示。但由于其依赖激光点的双轴MEMS扫描投影图案，不依赖镜头成像，透视投影模型表征会存在一定误差。此外， DMD等依赖镜头成像的投影机，大光圈设计也会影响小孔透视投影模型的表征精度。对此，课题组采用光线模型表征投影机[4]，并提出了一种基于投影机光线模型的条纹投影三维测量系统标定方法，该方法根据双轴MEMS投影的正交相位对光线进行识别追踪，利用投影光线与相机构建的三角测量实现了三维重建。进一步发现：由于投影光线的相位一致性特性，光线模型可显著抑制系统非线性响应引起的测量误差，图6（b）展示了单目系统在3步相移条件下（未额外矫正非线性响应），分别使用透视投影模型与光线模型对石膏雕塑的三维重建结果，可见光线模型对非线性响应影响具有免疫性。图6 双轴MEMS激光扫描投影原理和石膏雕塑三维重建结果（3步相移，左图为透视投影模型，右图为光线模型）3.4单轴MEMS激光扫描投影机光线模型标定与三维测量单轴MEMS投影机将激光点扫描拓展为面扫描大幅提升了投影速率，可应用于动态测量。针对单轴MEMS投影机无透镜结构使得针孔模型不适用、单向投影无法提供正交相位特征点的问题，课题组提出一种基于等相位面模型的系统标定方法[5]，推导出了相机反向投影射线与该等相位面交点处的三维坐标值与相位值间新的映射函数，实现了快速三维重建。图7展示了使用高速相机搭建的单目测量系统和重建场景，投影采集速率为1000 frame/s，采用4步相移与雷码图相位展开，三维重建速率为90 frame/s。后续为适应更高速率测量应用，可将单目扩展为双目或多目系统，采用单帧解调相位和多极线约束相位展开等方法减少投影图像数量，提升三维测量速率。图7三维测量系统与动态重建场景3.5大畸变镜头成像的光线模型标定与三维测量针对传统低阶多项式不能完备表征大畸变镜头的问题，课题组采用光线模型表征大畸变镜头相机成像，并提出一种完全脱离对相机和投影机内参依赖（透视模型依赖相机与投影机内参）的光线与条纹相位映射的三维重建方法。通过直接标定相机光线与条纹相位的倒数多项式映射系数，避免了繁琐耗时的对应点搜索与光线插值操作。图8为装配4 mm广角镜头的光线标定结果与标准球三维测量结果，可见由于广角镜头畸变较大，光线模型较透视模型重建质量有所提升。图8 广角镜头光线标定与标准球三维测量数据的拟合误差分布（a）透视投影模型，（b）光线映射模型四、总结光线模型通过确定所有像素点所对应光线方程的参数实现标定与成像表征，从而避免了对复杂成像（投影）系统的结构分析与建模，解决了特殊条纹投影三维测量系统的标定与重建问题，同时在条纹投影三维测量的系统非线性相位误差抑制和精度提升上展示出优异性能。在结构光三维测量的未来发展中，可进一步扩展光线模型三维测量的方法与应用，提升测量精度、效率与通用性，解决各类特殊复杂场景中的应用测量问题。参考文献[1] Baker S, Nayar S K. A theory of catadioptric image formation[C]//Sixth International Conference on Computer Vision (IEEE Cat. No.98CH36271), January 7, 1998, Bombay, India. New York: IEEE Press, 1998: 35-42.[2] Yin Y K, Wang M, Gao B Z, et al. Fringe projection 3D microscopy with the general imaging model[J]. Optics Express, 2015, 23(5): 6846-6857.[3] Cai Z W, Liu X L, Peng X, et al. Ray calibration and phase mapping for structured-light-field 3D reconstruction[J]. Optics Express, 2018, 26(6): 7598-7613.[4] Yang Y, Miao Y P, Cai Z W, et al. A novel projector ray-model for 3D measurement in fringe projection profilometry[J]. Optics and Lasers in Engineering, 2022, 149: 106818.[5] Miao Y P, Yang Y, Hou Q Y, et al. High-efficiency 3D reconstruction with a uniaxial MEMS-based fringe projection profilometry[J]. Optics Express, 2021, 29(21): 34243-34257.课题组简介：本文作者：刘晓利 ，杨洋 ，喻菁 ，缪裕培 ，张小杰 ，彭翔 ，于起峰 ；深圳大学物理与光电工程学院深圳市智能光测与感知重点实验室。以于起峰院士领衔的深圳大学智能光测图像研究院主要研究方向包括大型结构变形与大尺度运动测量、超常光学测量与智能图像分析、计算成像与三维测量以及多传感器融合感知与控制等。

p style=" text-align: left " 　　经过多年的积极探索和不懈努力，我院下属院所及研究开发机构依托自身学科特色和平台优势，走出了一条各具鲜明特色、成效显著的成果转移转化和资产管理之路，形成了与所在地区产业相匹配的十大典型模式。 /p p style=" text-align: center " img src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201805/noimg/45ca1991-d96f-4644-8bb6-22d9575d21ac.jpg" title=" 000.jpg" width=" 300" height=" 226" border=" 0" hspace=" 0" vspace=" 0" style=" width: 300px height: 226px " / /p p 　　 strong span style=" color: rgb(0, 112, 192) " 1.苏州纳米技术产业平台驱动模式 /span /strong br/ /p p 　　2006年以来，苏州纳米所科技成果转移转化活动形成了以纳米所公共服务平台、苏州育成中心和STS苏州中心为支撑的三足鼎立格局，在功能发挥上实现了既能各司其职，又互为补充的一种崭新格局。苏州纳米所在资产管理上形成了特色做法：一是设立专门资产管理机构 二是对于地方投资建立的公共服务平台实行独立核算 三是对于院地双方共同投资的资产实行共同管理。 /p p 　　 span style=" color: rgb(0, 112, 192) " strong 2.西安光机所自创基金模式 /strong /span /p p 　　西安光机所模式最大的特点是“自创基金”引领科技成果转化。西安光机所通过发起成立“西科天使基金”，在项目发展初期就介入孵化过程，为科技创业领军人才创办企业提供第一笔资金支持，有效解决高科技成果产业化的“钱袋子”问题。西安光机所不断完善成果转移转化工作，业已形成了科技与服务(中科创星孵化器)、科技与市场(与企业共建工程中心)以及科技与社会(与民营资本共创研究院等)深度融合的良好局面。 /p p 　　 span style=" color: rgb(0, 112, 192) " strong 3.盱眙凹土中心研发引领特色资源开发模式 /strong /span /p p 　　2010年6月，中国科学院与盱眙县人民政府联合共建了“中国科学院盱眙凹土应用技术研发与产业化中心”。目前中心在科研成果转移转化中，充分利用已建成应用基础研究、高值化利用研究和凹凸棒石及其产品标准化和分析测试技术研究三个平台，形成从应用基础突破、关键技术发明到高值产品开发，形成了具有自主知识产权的技术成果创新与转移转化的完整链条。 /p p 　　 strong span style=" color: rgb(0, 112, 192) " 4.福建物构所模式 /span /strong /p p 　　福建物质结构研究所依托其高水平科技创新平台和海西育成中心，立足“注重原创基础研究，加强变革创新，促进成果转移转化”战略定位，创新多元化服务企业模式，通过“全要素投入”与“整体推进”，已在成果转移转化过程中作出了令人瞩目的成绩。 /p p 　 strong 　 span style=" color: rgb(0, 112, 192) " 5.合肥物质院自创园区模式 /span /strong /p p 　　合肥物质院成果转移转化模式可以总结为：自创园区、自主运营、就地转化、资产增值。联合合肥市政府共同设立中科院(合肥)技术创新工程院有限公司，作为合肥物质院科技成果转移转化平台，将社会需要的技术进行孵化和转化 以股东会为最高权力机构，负责公司的重大决策事项 对不成熟项目技术引进到创新院的工程技术中心进行技术的二次熟化，提高科技成果转化率 合肥物质院的成果均以转让方式进入创新院，产权清晰。 /p p 　　 span style=" color: rgb(0, 112, 192) " strong 6.中科大借助资本市场促进成果转化模式 /strong /span /p p 　　中科大成果转移转化模式可以总结为：积极利用科大品牌借助资本市场促进成果转化。中国科技大学的科技成果转移转化主要由中科大资产经营有限责任公司负责运营和管理，通过全流程全产业链跟踪服务，有效控制和规避投资风险 通过引进战略投资者，突破成熟投资项目的发展瓶颈 通过构筑高校与企业间的“防火墙”，规避高校直接创办和经营企业的风险 争取创投豁免政策，有效化解政策不利影响 坚持持股企业分类管理，持续优化股权结构和资产质量。 /p p 　 span style=" color: rgb(0, 112, 192) " strong 　7.大连化物所知识产权运营模式 /strong /span /p p 　　大化所在科技成果转移转化中，较为突出知识产权的保护与运营，形成了自身独特的优势与经验。一是凸显知识产权保护与运营的重要地位 二是强化专利群建设，加大知识产权运营成功率 三是精干的知识产权专员队伍，对知识产权工作开展提供有力保障。 /p p 　　 span style=" color: rgb(0, 112, 192) " strong 8.南京先进激光技术研究院孵化共赢模式 /strong /span /p p 　　成立于2012年的南京先进激光技术研究院，主要承接上海光机所原始科技成果并对这些原始科技成果进行“二次开发”及转化。通过打造强大孵化平台、加强二次开发多方合作、集资组建激光产业基金等方式加强成果转化。同时积极做好对拟入股企业的遴选，及严格履行国有资产对外投资与管理的职责，以保证国有资产保值增值。 /p p 　　 span style=" color: rgb(0, 112, 192) " strong 9.泰州—佛山—河南中心对接模式 /strong /span /p p 　　泰州中心、佛山中心、河南中心是院地共建平台型产业化中心，中心模式属于分院推进科技成果转移转化的平台模式。其特点在于形成了一套行之有效的“对接+转化”模式，搭建了灵活多样的技术转移转化的桥梁和纽带，并以育成产品为导向，积极共建技术创新平台。 /p p 　　 strong span style=" color: rgb(0, 112, 192) " 10.嘉兴—常州中心援建研发机构模式 /span /strong /p p 　　嘉兴—常州中心模式属于科学院援建地方建设应用研究机构模式。经过多年的发展成熟，嘉兴—常州中心其特色在于：一是利用好地方事业法人的体制机制，提高地方企业的竞争力 二是建立了政府、中心、企业之间良好的互动关系 三是积极探讨研究院(中心)与地方新型合作关系，兼顾地方大量投入与研究院持续发展的关系。 /p p 　　(本文作者杨涛、张建成单位：中国科学院南京分院；马锋单位：中国科学院条件保障与财务局) /p

背景介绍 药物性肝损伤（DILI）会影响肝脏代谢和解毒能力，但其根本机制仍有很多未知。为了准确和可再现地预测人的DILI，非常需要体外肝脏模型来替代昂贵和低通量的2D细胞培养系统、动物研究和芯片实验室模型。我们提出了一种新的“droplet in droplet”（DID）生物打印方法，该方法可以产生用于肝毒性研究的生理相关肝脏模型。这些模型，或称微型肝脏，是用BIO X微滴打印包裹在ⅰ型胶原中的肝(HepG2和LX2 肝星状细胞)和非肝(HUVEC 人脐静脉血管内皮细胞)细胞制成的。培养7天后，将微型肝脏暴露于急性和高剂量的对乙酰氨基酚或氟他胺，然后评估细胞活力、白蛋白分泌、丙氨酸氨基转移酶（ALT）活性和脂质积累的变化。微型肝脏ALT活性增加，白蛋白和脂质生成减少，表面这两种药物均有细胞毒性反应。这项研究的结果进一步验证了3D生物打印是一种可行的、可用于模拟肝组织和筛选特异性药物反应的中到高通量的解决方案。 材料和方法 细胞准备根据建议的方案培养两种肝细胞（HepG2和LX2）和一种非肝细胞（HUVEC）细胞系，并每3-4天传代一次。HepG2在含有谷氨酰胺的MEMα中生长，并补充1%丙酮酸钠(Gibco，Cat#11360070)和1%MEM非必需氨基酸溶液(Gibco，Cat-#11140050)。LX2细胞在IMDM(Gibco，Cat#12440053)中生长，HUVEC在EGM-2生长培养基(Lonza，Cat#CC-3156)中培养，并添加单体补充剂(Lonza，Cat#CC-4176)。所有培养基均添加10%的FBS(Gibco，16000044类)和1%的青霉素链霉素(Gibco，参考文献1509-70-063)。.生物墨水的制备和DID生物打印中和并制备3mg/mL浓度的Coll I bioink(CELLINK，SKU#IK4000002001)用于生物打印。以1:1:2（LX2:HUVEC:HepG2）的比例将5x106个细胞/毫升装入冷冻墨盒。在未经处理的96孔板(Thermo Fisher Scientific)中，使用BIO X(CELLINK，SKU#0000000 2222)上的液滴打印功能对微型肝脏进行生物打印。使用设置为8°C的温控打印头(TCPH，SKU#0000000 20346)将胶原液滴分配到设置为8°C–10°C的冷却打印床上。在第一轮液滴打印后，样品在37°C下培养3分钟，然后返回BIO X，使用相同参数进行第二轮液滴打印。在37°C条件下，将得到的封装液滴热交联20分钟，并为每个孔提供200微升混合培养基（25%IMDM+25%DMEM+50%MEM）。培养液每2-3天更新一次。药物处理和分析培养7天后，用不同浓度的APAP[0.1,0.5,1,5,10,25,50 mM]（Abcam）或FLU[10,25,50,75,100,150,200µM]（Selleckchem）处理微型肝脏72小时。采用比色溴甲酚绿（BCG）测定法（Sigma-Aldrich）、ALT活性测定法（BioVision）和活/死染色试剂盒（Invitrogen）分别检测白蛋白产生、肝损伤和细胞活力。所有分析均按照制造商的说明进行。 结论 胶原I中的细胞生长和球体形成胶原I中的细胞生长和球体形成在这项研究中，我们评估了Coll I bioink中的细胞生长、球体形成和迁移模式。到第2天，HepG2和LX2已紧密组装成小簇，HUVEC已拉长，形成同心网络（图1）。使用胶原蛋白作为支架可以在整个培养过程中进行细胞重组、球体极化和细胞增殖（数据未显示）。此外，根据图1，很明显，细胞在整个培养过程中渗透DILI模型，并可能在内部和外部液滴层之间迁移。生物打印微型肝脏的药物治疗和细胞毒性第10天的毒性评估结果表明，生物打印微型肝脏对APAP（图2A）和FLU（图2B）具有细胞毒性和剂量依赖性反应。这种肝功能下降表现为白蛋白分泌和脂质生成减少，ALT活性上调。同样明显的是，基于ALT活性的增加，两种药物的毒性剂量都会对细胞活力产生破坏性影响。后者在图3中尤为明显，其中活/死图像表明，在较高浓度的APAP或流感病毒下，细胞活力显著降低。药物治疗的动态细胞内反应研究了APAP和FLU如何调节细胞内脂肪含量。肝组织的ORO染色通常用于识别脂肪酸或药物引起的不同阶段纤维化或脂肪变性（Pingitore，2019）。在我们的研究中，经处理的微型肝脏的ORO染色显示，在高剂量药物处理的样本中，脂肪积累最小，而在未经处理或低剂量药物治疗的样本中，脂肪积累显著（图4A）。一种解释是APAP和FLU与脂质过氧化有关，其中毒性药物水平引起的氧化应激可能引发脂质降解和膜损伤（Behrends，2019）。图4B中未处理样品的详细观察提供了液滴模型中液滴的横截面图。这张图片显示了大量细胞向液滴外壳迁移并产生脂肪，可能表明存在营养和氧气梯度，并验证了细胞重组模式和胶原内的球体极化。▶ 作为2D细胞培养系统、动物研究和芯片实验室原型的可靠替代品，BIO X可作为中高通量工具，用于制作功能性3D生物打印肝脏模型，实现药物筛选和分析，并减轻药物消耗的成本。▶ CELLINK Coll I作为DID模型的支架，为模型提供了一个稳定、可调和高度相容的环境，且具有丰富的肝细胞重排和球体形成的结合位点。▶ 基于脂质过氧化、白蛋白分泌减少和ALT活性上调的证据，我们的研究结果表明，DID微型肝脏具有功能性，并且对APAP和FLU具有剂量依赖性和细胞毒性反应。▶ DID模型允许组织层之间的细胞间相互作用，并为研究不同硬度层之间的迁移模式提供了独特的机会。未来的毒性研究可以采用该模型复制纤维化的各个阶段，或研究药物治疗后肝脏组织的再生能力。参考文献：1.Behrends, V., Giskeødegård, G. F., Bravo-Santano, N., Letek, M., & Keun, H. C. Acetaminophen cytotoxicity in HepG2 cells isassociated with a decoupling of glycolysis from the TCA cycle, loss of NADPH production, and suppression of anabolism. Archivesof Toxicology. 2019 93(2): 341–353. DOI: 10.1007/s00204-018-2371-0.2.Chen, M., Suzuki, A., Borlak, J., Andrade, R. J., & Lucena, M. I. Drug-induced liver injury: Interactions between drug properties andhost factors. Journal of Hepatology. 2015 63: 503–514. DOI: 10.1016/j.jhep.2015.04.016.3.Pingitore, P., Sasidharan, K., Ekstrand, M., Prill, S., Lindén, D., & Romeo, S. Human multilineage 3D spheroids as a model of liversteatosis and fibrosis. International Journal of Molecular Sciences. 2019 20(7): 1629.

6月15日，我国首个渔业大模型“范蠡大模型1.0”在中国农业大学发布，据悉，该模型可以实现渔业多模态数据采集、清洗、萃取和整合等，将为渔业养殖工人、管理经营者和政府决策部门提供全面、精准的智能化支持。“范蠡大模型1.0”发布现场(中国农业大学供图)渔业大国，面临转型的需求我国是水产养殖大国，数据显示，2023年，我国水产养殖产量达5812万吨，约占世界水产养殖总产量的60%以上，为城乡居民提供了1/3优质动物蛋白。但同时，我国不是养殖强国，水产养殖资源利用率、劳动生产率低，水产养殖产业发展面临多种转型需求。范蠡大模型设计者、发起者、国家数字渔业创新中心主任、中国农业大学信息与电气工程学院教授李道亮介绍，“我国水产养殖品种繁多，包括鱼、虾、蟹、贝、参、藻等，养殖模式多样，建立完整养殖品种的生产模型是极其困难的；同时，劳动力出现了普遍老龄化现象，有调查数据显示，我国水产养殖中，劳动力成本占70%左右，劳动者平均年龄达到55岁。新一代缺乏养殖经验，也不愿意从事传统的养殖生产，需要人工智能技术的支持。”范蠡大模型设计者、发起者、国家数字渔业创新中心主任、中国农业大学信息与电气工程学院教授李道亮(中国农业大学供图)随着现代技术的发展，水产养殖已经从1.0时代发展到4.0时代。李道亮介绍，“渔业1.0时代主要以小农生产为主，特征是依靠人力、手工工具、经验等养殖。2.0时代，水产养殖逐渐实现机械化、装备化，主要依靠机械动力和电力进行生产。3.0时代，自动化和计算机技术成为核心，生产装备出现数字化、网络化、自动化特征。到4.0时代，物联网、大数据、人工智能、机器人等技术普遍应用在生产中，无人化生产逐渐实现。”随着人工智能、机器人学习等技术的逐渐出现和成熟，越来越多的农业场景开始应用这些技术，但作为水产养殖大国，我国当前的水产养殖中，相关技术的应用还较为缺乏。渔业模型，从小到大的升级如何在水产养殖中应用现代技术，甚至打造未来的无人渔场？李道亮介绍，我国水产养殖品种繁多，养殖环境差异较大，而机理模型的构建，需考虑鱼类品种、饵料、病害、环境变化等一系列因素，面对众多的品种和养殖模式以及地区气候差异，逐个养殖品种建立像发达国家的养殖机理模型是不现实的。所谓大模型，是指具有大规模参数和复杂计算结构的机器学习模型，参数数量动辄数十亿甚至数千亿。在渔业中，大模型可以利用深度学习和数据驱动的方法，能够分析海量的养殖数据，揭示其中的规律和关联性。“它们不仅能够模拟和预测水质、饵料、疾病等因素对养殖效果的影响，还能够优化养殖方案，提高生产效率和经济效益。”李道亮说。智能池塘养鱼场景(中国农业大学供图)随着社会发展和水产养殖业转型，渔业大模型越来越成为产业发展的重要助力，为此，李道亮带领团队联合中国联通、中国电信、中国移动三家运营商、全国主要水产院校和科研机构，以鱼、虾、蟹、贝等27种我国主养品种水产文本语料为主，辅以文本、图像、视频、音频等多模态数据，形成大规模渔业专业知识语料库，通过深度学习架构，通过预训练和微调、参数共享与注意力机制、提示工程等技术，实现渔业多模态数据采集、清洗、萃取和整合等。“这一模型，不仅实现了丰富的渔业养殖知识生成，还包括水、饵、病、管等多方面多元化的预测、分析和决策。”李道亮说。范蠡为名，改变未来的渔业大模型构建成功后，命名为“范蠡大模型1.0”。李道亮介绍，范蠡是春秋末期越国大夫，众所周知的是，他是著名的政治家、军事家，也是商家鼻祖，但他同时也是我国最早的水产养殖专家，早在2500年前的春秋时期，他就写了一部《养鱼经》，并流传至今，“所以我们以范蠡为名，希望它能够在新时代中，为我国水产养殖带来的新的气象。”据介绍，范蠡大模型1.0分为请问我、请听我、请看我、请决策四个模块，分别代表文本、语音、视频、物联网决策四大场景，用户可以查询渔业的不同应用。而针对准确监测和评估鱼类的健康状况和体重异常耗时费力，且可能对鱼类造成伤害的问题，国家数字渔业创新中心开发了基于计算机视觉技术的鱼类体重估计模型，基于机器视觉实时捕捉水下鱼类图像和优化构建的深度神经网络算法，自动完成图像中鱼类目标的检测和定位，通过提取形状、颜色、纹理等多维度特征，以非接触方式实现对鱼类体重的实时、准确估算，同步完成生长及健康状态监测和计算，为投饵决策、水环境、能耗优化控制提供数据支撑。范蠡大模型利用了多种现代技术，以此实现水产养殖的数字化、无人化。图为鱼的种类识别模型(中国农业大学供图)“当前，范蠡大模型还是1.0，未来还会不断进化，人工智能在智慧渔业中的应用，是多元化且深远的、长期的，不可能一蹴而就。未来，范蠡大模型还有很长的路要走，必须充分发挥通信、科研、水产养殖企业、养殖户等各种不同领域的优势力量，以产学研用协同推进大模型的开发与应用，人工智能才能真正落地。”李道亮说。

眼部疾病基因治疗仍面临很多挑战，评估疗法的安全性风险，验证有效性，更好地支持临床试验研究开展，需要开展系统性地非临床研究。在药理学、药代动力学和毒理学等非临床研究中，选择合适的动物模型来检测目的基因表达和相关的生物学活性非常重要。本文介绍了转基因目的蛋白表达检测技术，详细说明了新技术Digital WB在不同临床前动物模型上应用进展。 近几年，眼科领域的基因治疗临床试验项目数量激增，包括基因替换、基因编辑和基因沉默多个技术方面。眼睛作为免疫豁免器官，视网膜感光细胞和视网膜色素上皮细胞是几种遗传性视网膜疾病基因疗法的重要靶细胞。遗传性视网膜营养不良（Inherited retinal dystrophies, IRDs）是可导致进行性视网膜退化的遗传缺陷性罕见疾病，常见的IRD相关基因缺陷超过200种。作为基因治疗的理想候选者，2017年美国FDA首次批准了视网膜Voretigene Neparvovec基因疗法（Luxturna, Spark Therapeutics），用于治疗RPE65.1双等位基因突变引起的罕见眼科疾病，称为Leber先天性黑蒙。这个里程碑意义的决定为眼科疾病基因疗法打开了大门。目前大部分临床研究疗法目标是通过导入正常功能基因，从而恢复缺陷基因编码蛋白质的正常表达。如治疗色盲的CNGA/CNGB，治疗无脉络膜症的CHM/REP1，治疗Leber 先天性黑蒙的RPE65，治疗X连锁视网膜色素变性（x-linked retinitis pigmentosa）的RPGR。 尽管眼睛对其他器官有相对优势，但眼部疾病基因治疗仍然具有挑战性如基因疗法生产、临床试验设计和长期安全性方面。需系统地开展非临床研究来评估安全性风险，验证有效性机制，以支持临床试验研究。在体内和体外模型中研究产品与治疗靶点的相关作用机制和效应，选择生物相关性模型来检测目的基因表达和生物学活性非常重要。对于眼部疾病可探索选择临床前研究模型如细胞系模型、人诱导多能干细胞（hiPSC）衍生的视网膜类器官疾病模型、啮齿动物和非人灵长类动物等，根据生物学相关性和测定时间可在不同阶段综合选择特异性评估模型。小鼠动物模型案例1：Digital WB检测小鼠眼角膜内转基因蛋白和相关蛋白表达水平 先天性遗传性角膜内皮营养不良 (congenital hereditary endothelial dystrophy, CHED)是一种罕见的原发于角膜内皮的常染色体隐性遗传病，临床特征为出生时或生命早期出现双侧弥漫性角膜水肿和混浊。由于膜转运蛋白 SLC4A11功能丧失而导致内皮细胞凋亡。本研究采用124只小鼠，53只Slc4a11+/+作为对照，71只眼前房注射AAV9- Slc4a11和空AAV载体。 为了测定病毒转导效率，即AAV9-HA-Slc4a11 转导至 Slc4a11-/- (KO) 动物的角膜内皮细胞效率，AAV9-Slc4a11具有血凝素（Hemagglutinin，HA）标签，通过Digital WB检测HA标签表达水平来反应转导水平。结果显示年轻和年老动物组都实现了AAV载体转导的蛋白质表达，而且水平相当。 Slc4a11-/- (KO)小鼠眼角膜乳酸流出减少，导致乳酸在基质中累积，随着年龄增长而进展。乳酸转运蛋白MCT1、2和4在角膜内皮细胞中具有活性。采用Digital WB（WES Immunoassay）检测小鼠眼角膜内皮层细胞蛋白质表达，在年轻动物中，观察到MCT1和2蛋白质表达水平轻微上调，而MCT4表达显著增加。在年长动物中，乳酸转运蛋白表达升高，但水平改变不显著。 综合多角度研究，揭示了在年轻动物组，AAV9- Slc4a11将CHED表型如角膜水肿、内皮细胞丢失、线粒体氧化应激、乳酸转运蛋白表达和角膜乳酸浓度逆转恢复到正常野生型动物水平。年长动物没有逆转表型，但是仍能阻止疾病进展。这些都表明了采用基因治疗可能对CHED表型进行功能性挽救，更重要的进行早期干预治疗。 本研究充分证明了，在AAV基因治疗小鼠眼角膜样本中，Digital WB可利用微量眼角膜样本准确定量角膜内皮细胞中蛋白质表达水平变化。案例2：Digital WB用于AMD小鼠模型RPE和视网膜中小分子量蛋白质表达分析 自噬（Autophagy）在年龄相关性黄斑变性（AMD）疾病进展中起着重要作用。靶向自噬在具有早期AMD特征的小鼠模型中可减缓功能障碍。研究表明，针对增强自噬途径具有治疗早期 AMD 潜力。采用野生型小鼠（WT）和缺乏APEO（载脂蛋白E）小鼠进行对比研究，APOE对照小鼠的视网膜功能降低，与早期AMD表型一致，可作为AMD研究模型。实验设计是5个月时，在饮用水中加入二甲双胍（0.4 g/kg/天）或海藻糖（3 g/kg/天）给WT 和 APOE小鼠，而对照组只接受饮用水。13 个月时，对 (A-B) RPE 和 (C-D) 视网膜样本，采用Digital WB分析LC3B 表达水平，GAPDH作为上样对照。作为溶酶体自噬过程中标志物，LC3-II:LC3-I 比率动态变化可反应自噬过程中生成和降解的动态过程。结果揭示了APOE 小鼠的 LC3-II:LC3-I 比率较高，表明自噬减慢。但用海藻糖或二甲双胍治疗的 APOE 动物中，LC3-II:LC3-I 比例恢复到 WT 水平，增强了自噬作用。参考下图： 免疫组织化学实验结果也显示光感受器和视网膜色素上皮 (RPE) 中 MAP1LC3B/LC3（微管相关蛋白1轻链-3β）和 LAMP1（溶酶体相关膜蛋白 1）标记减少，这与增加的LC3-II:LC3-I 比率和多个自噬途径中蛋白质表达改变相关，表明自噬减慢。用二甲双胍或海藻糖处理 APOE 小鼠可改善视网膜功能丧失，增强眼组织中 LC3 和 LAMP1 表达，并将 LC3-II:LC3-I 比率恢复到 WT 水平。 通过Digital WB检测小鼠RPE和视网膜中LC3-II和LC3-I蛋白表达水平变化。LC3-II和LC3-I是小分子蛋白质，由于带电基团修饰，分子量大的LC3-II在电泳分离时，会留在更小分子量处。由于两个蛋白分子量差异仅有2kD，传统WB分析有技术难点，采用Digital WB可分析微量样本和小分子量蛋白质的优势，满足视网膜样本中小分子量膜蛋白质分析需求。非人灵长类动物模型案例1：美国AGTC公司利用Digital WB检测NHP体内转基因目的蛋白表达水平 干性年龄相关性黄斑变性（Dry age-related macular degeneration, dAMD）约占AMD病例的80%~90%，主要有玻璃体疣和视网膜色素上皮异常改变，疾病进展相对缓慢。dAMD致病机制尚未明确，可能与炎症、细胞退化与萎缩、氧化应激、脂质代谢障碍等多种因素相关，其治疗方案极其有限。目前临床阶段研发药物主要以靶向补体系统、氧化应激和炎症反应相关机制为主。近年研究发现，编码关键补体调节因子CFH（The Complement factor H）和CFI (The Complement factor I）的基因遗传突变与干性AMD的发生和发展密切相关，这些蛋白质天然调节补体系统以维持平衡。CFH编码蛋白质H因子是补体旁路激活途径中起重要作用的负调控因子，可调控降低炎症反应减缓dAMD发展。 美国AGTC公司采用新颖设计，将编码CFH的20个短重复序列缩减为18个，这个新型CFH变异体称为tCFH，已在小鼠模型上完成概念验证，并在体外实验中证明了其具有与野生型CFH相同生物活性。在非人类灵长类动物（NHP）上进一步研究体内活性，采用Digital WB检测NHP模型上RPE和视网膜的CFH和tCFH表达水平，采用AAV载体携带变异体基因可在体内实验中实现缩短补体因子表达，本项目已在准备IND申报中。 美国Spark therapeutics公司发表了AAV载体基因治疗庞贝病（PD）临床前小鼠和非人灵长类动物（NHP）最新研究成果(Nature Communication, 2021），采用Digital WB检测血浆中hGAA转基因蛋白表达。Digital WB技术可用于非人灵长类动物模型中样本检测，评估眼科疾病基因治疗项目中转基因目的蛋白质表达水平，评估疗效。“全自动Digital WB技术是眼部疾病蛋白质表达定量的重要工具 Jess全自动数字化蛋白质表达定量分析系统 (Digital WB) 是Bio-Techne集团旗下蛋白质分析品牌ProteinSimple所有。系统利用毛细管电泳免疫学分析技术，可从微量样品中自动吸取、分离、捕获蛋白质，并通过化学发光或荧光检测目的蛋白含量。针对眼部疾病基因治疗应用技术优势Digital WB技术适合眼科基因治疗体外和体内各种模型中转基因目的蛋白表达定量分析，用于视网膜细胞系、iPSC衍生视网膜色素上皮细胞（RPE）和类器官、小鼠动物模型和非人灵长类动物模型的关键蛋白质分析。适合于基因治疗研发的不同阶段对转基因目的蛋白及相关信号通路蛋白检测需求。满足类器官和视网膜微量样本蛋白质分析需求，Digital WB技术样本量需求是传统Western Blot几十分之一，只需要3 μL样本量就可实现多重蛋白质表达检测，特别适合眼部疾病微量珍贵样本蛋白质分析。Digital WB精准定量检测，传统Western Blot只能满足样本半定量需求，重复性比较差。基因治疗某些目的蛋白表达与临床治疗效果相关联，可作为替代生物标志物，建立量效关系。要求目的蛋白分析检测标准需要提高，要求技术需要经过严格验证，Digital WB可满足这些需求。符合基因治疗产业对自动化标准化和效率的需求，面对行业激烈竞争，需要提升研发效率。Digital WB实现了全自动化和标准化，软件符合FDA 21 CFR Part 11合规性需求。系统3个小时完成一批次蛋白质分析，比传统Western Blot快4倍，大大提高了实验效率，同时减少人力成本。 Digital WB自动化程度高、重复性好、灵敏度高和具有较宽动态检测范围，这些特点满足眼部疾病基因治疗项目不同阶段的目的蛋白定量需求。Digital WB已被国内外知名基因治疗机构采用如Biogen, Sarepta Therapeutics, MeiraGTx，ATGC, Spark Therapeutics，Regenxbio，CRISPR Therapeutics, Editas Medicine, Bluebird bio，杭州嘉因生物、中国食品药品检定研究院等，必将在基因治疗研发阶段、非临床研究和临床研究阶段发挥更大的作用。扫描下方二维码，获取更多关于Digital WB资料

遗传性视网膜营养不良（Inherited retinal dystrophies, IRDs）是可导致进行性视网膜退化的遗传缺陷性罕见疾病，常见的IRD相关基因缺陷超过200种。近几年，眼科领域的基因治疗临床试验项目数量激增，包括基因替换、基因编辑和基因沉默多个技术方面。2017年美国FDA首次批准了视网膜Voretigene Neparvovec基因疗法（Luxturna, Spark Therapeutics），用于治疗RPE65.1双等位基因突变引起的罕见眼科疾病，称为Leber先天性黑蒙。这个里程碑意义的决定为眼科疾病基因疗法打开了大门。目前大部分临床研究疗法目标是通过导入正常功能基因，从而恢复缺陷基因编码蛋白质的正常表达。在非临床研究和临床研究中，检测转基因目的蛋白表达是基因疗法开发的一个关键方面。 目前，有多种技术可实现目的蛋白表达定量检测包括配体结合法(Ligand binding assay，LBA)如酶联免疫吸附方法（ELISA）、液相色谱-质谱（LC-MS）、流式细胞术、蛋白质免疫印迹（Western Blot）和组织染色技术。每种技术都有各自优势和局限，如目的蛋白为分泌性表达，可采用ELISA方法检测细胞培养上清液或体液系统中目标蛋白含量；如目的蛋白不能分泌表达，可采用Western Blot或质谱方法；如需要检测细胞膜蛋白，可采用流式细胞术；如要确定蛋白质在细胞和组织内分布，可采用免疫荧光检测。 在体内和体外模型中研究基因治疗产物与治疗靶点的相关作用机制和效应，选择生物相关性模型来检测目的基因表达和生物学活性非常重要。对于眼部疾病可探索选择临床前研究模型如细胞系模型、人诱导多能干细胞（hiPSC）衍生的视网膜类器官疾病模型、啮齿动物和非人灵长类动物等，根据生物学相关性和测定时间可在不同阶段综合选择特异性评估模型。眼部疾病细胞模型案例1：iPSC衍生视网膜色素上皮细胞（RPE）中低丰度大分子量蛋白质表达检测 从三名Stargardt病人皮肤活检样本产生多个iPS细胞系，这些患者都携带一个致病性ABCA4基因变异。采用RNA-Sep和Digital WB分析正常对照和患者细胞衍生的RPE。这个细胞模型与活检组织相比，可用于评估难以检测的非表达变异体，患者来源的细胞可能更密切地反映患者体内发生的剪接和编辑事件，可用于病人药物敏感性研究，指导临床试验。采用全自动Digital WB技术分析pABCA4蛋白质表达，制备了20 μg 总蛋白 dRPE 细胞匀浆，阳性和阴性对照分别是20 μg野生型和 ABCA4 敲除小鼠视网膜匀浆。参考下图，小鼠视网膜（Mouse ret）在野生型(WT)中pABCA4表达丰度很高，敲除（KO）小鼠没有表达。人类对照（NHDF）具有比WT小鼠视网膜更高表观分子量，同时有更高的表达丰度。与对照相比，所有患者细胞系（H、J和S）中均可检测到pABCA4 ，但这些低丰度pABCA4蛋白可能被降解，作为截短蛋白或降解产品形式存在（除S2外）。与mRNA表达谱结果一致，S2细胞系具有相对正常的pABCA4表达水平和修饰后成熟膜蛋白的分子量。本研究利用了Digital WB对低丰度和大分子量蛋白质分析检测能力。案例2：眼角膜内皮细胞信号通路中多重蛋白质表达检测 本研究采用人源和鼠源细胞，分别是敲低了SLC4A11表达水平的原代人角膜内皮细胞（primary human corneal endothelial cells, pHCEnC），即SLC4A11 (SLC4A11 KD pHCEnC)；还有Slc4a11+/+和Slc4a11-/-鼠角膜内皮细胞系（murine corneal endothelial cells, MCEnC），即 Slc4a11-/- MCEnC和Slc4a11+/+ MCEnC。比较转录组学分析揭示了SLC4A11 KD pHCEnC和Slc4a11-/- MCEnC中细胞代谢和离子转运功能抑制以及线粒体功能障碍，导致ATP生产减少。AMPK-p53/ULK1通路激活也表明线粒体功能障碍和线粒体自噬。稳态 ATP 水平降低和随后 AMPK-p53 通路激活提供了代谢功能缺陷和转录组改变之间的联系，以及 ATP 不足以维持 Na+/K+-ATPase角膜内皮泵的证据，这是 SLC4A11 相关角膜内皮营养不良特征性水肿的原因。所以SLC4A11缺陷角膜内皮中分子作用导致内皮功能障碍，是先天性遗传性角膜内皮营养不良 (congenital hereditary endothelial dystrophy, CHED) 和Fuchs 角膜内皮营养不良的主要特征。 下图结果表明SLC4A11缺陷角膜内皮中AMPK-p53 通路激活，采用Digital WB检测信号通路中各蛋白质表达水平。图B说明与 scRNA pHCEnC 对照相比，SLC4A11 KD pHCEnC 中 p53 Ser15 磷酸化水平增加，表明p53转录翻译后激活。图C在Slc4a11-/- MCEnC晚期传代中观察到相似结果（p53 Ser18磷酸化增加，对应于人p53 Ser15）。图C和D结果表明在Slc4a11-/- MCEnC 早期和晚期传代中总 p53 水平增加，代表p53转录激活。进一步研究磷酸化和p53转录激活的激酶，根据报道AMPK介导 Ser15（小鼠中Ser18）磷酸化和p53转录激活，图B和C实验结果也说明AMPKα的Thr172磷酸化增加，AMPKβ1的Ser182磷酸化没有变化。图E和F，与 scRNA pHCEnC 相比，AMPK 另一种下游底物 Unc-51 样自噬激活激酶 1 (ULK1) 在SLC4A11 KD pHCEnC中磷酸化水平(Ser555)增加。综合这些结果表明，ATP水平下降导致AMPK及其下游底物p53 和 ULK1 激活，分别导致转录组改变和线粒体自噬增加。同样，鉴于 SLC4A11 在预防氧化损伤中的作用，SLC4A11 缺失导致线粒体 ROS 产生增加，随后线粒体功能障碍和线粒体自噬增加。此发病机制支持使用Slc4a11-/-小鼠作为SLC4A11相关角膜内皮营养不良的模型，评估各种治疗方法的转化潜力。 基于Digital WB技术的全自动蛋白质表达分析系统Jess可实现化学发光和荧光两种检测模式，是多重蛋白质表达分析有力工具。2022年，ProteinSimple发布了Stellar全自动双色荧光蛋白质表达检测方案，特别适合同步分析细胞信号通路磷酸化蛋白和总蛋白表达，将细胞信号通路研究工具带到一个新高度。iPSC衍生视网膜类器官模型案例1：Digital WB检测iPSC衍生的视网膜类器官中视紫红质表达含量 美国NIH研究人员利用成纤维细胞重编程获得诱导多能干细胞（iPSC），再分化产生视网膜类器官。通过转录组学分析，确定了视网膜类器官发育过程中调节信号，在体外生成了更成熟视网膜，可促进疾病建模和基因治疗研究。本研究采用Digital WB技术揭示了不同培养条件下类器官培养物种视紫红质（Rhodopsin）表达差异。下图结果表明，DHA处理的类器官在32天时视紫红质表达增加了30%，而亚油酸（LA）处理类器官视紫红质表达降低，这表明DHA处理的类器官中视紫红质表达增加不是脂肪酸添加带来的。案例2：AAV基因治疗的RetGC-GUCY2D视网膜类器官疾病模型 Leber先天性黑蒙可由多种不同突变基因导致包括RPE65、CEP29、GUCY2D和CRX等。其中Leber先天性黑蒙1型由GUCY2D基因突变导致，可导致严重视力损害或失明。GUCY2D基因正常拷贝编码了一种鸟苷酸环化酶（RetGC），其是感光器生理学中关键酶之一，视网膜中光敏杆状细胞和视锥细胞使用该酶将光转换为电化学信号。 英国MeiraGTx公司研究人员利用CRISPR/CAS9 技术生成 RetGC 敲除 (RetGC KO) 视网膜类器官，iPSC衍生视网膜类器官分化后，将RetGC KO 视网膜类器官与同一细胞系的野生型类器官进行对比研究。总共设计了四种 AAV 载体来测试RetGC 蛋白在光感受器中的恢复情况，所有载体采用AAV7递送。CMV 和视紫红质激酶 (RK) 两个启动子，并评估了WoodChuck肝炎病毒翻译后调控元件 (WPRE) 影响。采用Digital WB检测6组类器官中RetGC蛋白表达水平。实验结果揭示，与非转导样本组比，所有载体设计均以不同效率产生RetGC蛋白。加入WPRE似乎显示出效力降低趋势，通过其他量化指标验证了这个趋势。 Digital WB相比传统Western blot，只需要几十分之一样本量就可实现类器官等珍贵样本中蛋白质定量检测，而且重复性更高和速度更快，非常适合眼部疾病类器官模型的转基因目的蛋白及相关通路蛋白表达分析。“全自动Digital WB技术是眼部疾病蛋白质表达定量的重要工具 Jess全自动数字化蛋白质表达定量分析系统 (Digital WB) 是Bio-Techne集团旗下蛋白质分析品牌ProteinSimple所有。系统利用毛细管电泳免疫学分析技术，可从微量样品中自动吸取、分离、捕获蛋白质，并通过化学发光或荧光检测目的蛋白含量。针对眼部疾病基因治疗应用技术优势Digital WB技术适合眼科基因治疗体外和体内各种模型中转基因目的蛋白表达定量分析，用于视网膜细胞系、iPSC衍生视网膜色素上皮细胞（RPE）和类器官、小鼠动物模型和非人灵长类动物模型的关键蛋白质分析。适合于基因治疗研发的不同阶段对转基因目的蛋白及相关信号通路蛋白检测需求。满足类器官和视网膜微量样本蛋白质分析需求，Digital WB技术样本量需求是传统Western Blot几十分之一，只需要3 μL样本量就可实现多重蛋白质表达检测，特别适合眼部疾病微量珍贵样本蛋白质分析。Digital WB精准定量检测，传统Western Blot只能满足样本半定量需求，重复性比较差。基因治疗某些目的蛋白表达与临床治疗效果相关联，可作为替代生物标志物，建立量效关系。要求目的蛋白分析检测标准需要提高，要求技术需要经过严格验证，Digital WB可满足这些需求。符合基因治疗产业对自动化标准化和效率的需求，面对行业激烈竞争，需要提升研发效率。Digital WB实现了全自动化和标准化，软件符合FDA 21 CFR Part 11合规性需求。系统3个小时完成一批次蛋白质分析，比传统Western Blot快4倍，大大提高了实验效率，同时减少人力成本。 Digital WB自动化程度高、重复性好、灵敏度高和具有较宽动态检测范围，这些特点满足眼部疾病基因治疗项目不同阶段的目的蛋白定量需求。Digital WB已被国内外知名基因治疗机构采用如Biogen, Sarepta Therapeutics, MeiraGTx，ATGC, Spark Therapeutics，Regenxbio，CRISPR Therapeutics, Editas Medicine, Bluebird bio，杭州嘉因生物、中国食品药品检定研究院等，必将在基因治疗研发阶段、非临床研究和临床研究阶段发挥更大的作用。扫描下方二维码，获取更多关于Digital WB资料参考文献：

一、项目基本情况1.项目编号：SDJDHD20230655-Z412/SDAK-GK-2023088项目名称：山东大学快速转盘共聚焦显微镜采购项目预算金额：450.000000 万元（人民币）最高限价（如有）：450.000000 万元（人民币）采购需求：本项目山东大学快速转盘共聚焦显微镜，预算金额：人民币450万元（包含外贸代理和汇率浮动费用）。本项目共分为 1个包，投标人不得对包中所投货物和服务分解后进行响应。合同履行期限：详见招标文件要求。本项目( 不接受 )联合体投标。2.项目编号：SDJDHD20230653-Z410/SDAK-GK-2023089项目名称：山东大学小动物能量代谢系统采购项目预算金额：370.000000 万元（人民币）最高限价（如有）：370.000000 万元（人民币）采购需求：本项目为山东大学小动物能量代谢系统，预算金额：人民币370万元（包含外贸代理和汇率浮动费用）。本项目共分为 1个包，投标人不得对包中所投货物和服务分解后进行响应。合同履行期限：详见招标文件要求。本项目( 不接受 )联合体投标。3.项目编号：SDQDHD20230088-H054/QCZ2023-131647048项目名称：山东大学（青岛）大型模拟移动床连续色谱采购项目预算金额：400.000000 万元（人民币）采购需求：标包货物名称数量简要技术要求1大型模拟移动床连续色谱1台详见公告附件或招标文件 合同履行期限：详见招标文件要求。本项目( 不接受 )联合体投标。二、获取招标文件1.时间：2023年12月01日 至 2023年12月07日，每天上午8:30至12:00，下午12:00至17:00。（北京时间，法定节假日除外）地点：山东大学招标采购管理系统方式：在线下载（投标人在山东大学采购网，点击“投标人注册”，完成后，通过“校外用户登录”，报名并免费下载招标文件电子版。未报名的投标人，不能参加本项目采购活动）。本项目为资格后审，投标人获取招标文件不代表资格审查通过。售价：￥0.0 元，本公告包含的招标文件售价总和2.时间：2023年12月01日 至 2023年12月07日，每天上午8:30至11:30，下午13:30至17:00。（北京时间，法定节假日除外）地点：山东大学（青岛）招标采购管理系统在线下载方式：登录山东大学（青岛）招标采购网站（http://www.zbcg.qd.sdu.edu.cn/zb/index.chtml）进行供应商注册，注册完成审核通过后，在获取招标文件截止时间前再次登录系统在线报名本项目，报名审核成功后自助下载招标文件售价：￥0.0 元，本公告包含的招标文件售价总和三、对本次招标提出询问，请按以下方式联系。1.采购人信息名 称：山东大学　　　　　地址：山东大学中心校区明德楼　　　　　　　　联系方式：马老师 0531-88365560　　　　　　2.采购代理机构信息名 称：山东安康建设项目管理有限公司　　　　　　　　　　　　地　址：山东省济南市历下区经十路17175号　　　　　　　　　　　　联系方式：唐老师0531-88909828　　　　　　　　　　　　3.项目联系方式项目联系人：唐老师电　话：　　0531-889098284.采购人信息名 称：山东大学　　　　　地址：青岛市即墨区滨海路72号　　　　　　　　联系方式：李老师0532-58630095　　　　　　5.采购代理机构信息名 称：青岛采购招标中心有限公司　　　　　　　　　　　　地　址：青岛市市南区延安三路220号邮政大厦16层　　　　　　　　　　　　联系方式：张锡杰、张光旭 15265262977、0532-58760960　　　　　　　　　　　　6.项目联系方式项目联系人：张锡杰、张光旭电　话：　　15265262977、0532-58760960

导读在癌症生物学中，肿瘤微环境(TME)是肿瘤细胞和免疫系统之间的一个关键。TME是细胞外基质(ECM)、免疫细胞、信号分子、血管和成纤维细胞，它们包裹肿瘤并影响癌症进展。TME的成分通过分泌小信号分子相互作用，影响肿瘤行为的各个方面，包括细胞增殖、侵袭、转移和抗肿瘤治疗的耐药性(Bremnes,2011)。因此，重建TME对抗癌研究至关重要，但一个主要的痛点是无法开发出可预测的3D肿瘤模型用于高通量药物评估。3D肿瘤模型应再现肿瘤间质内细胞间的相互作用，并克服2D细胞培养系统的局限性。在这里，3D生物打印为预测体内结果、建模TME和评估药物反应提供了一个有前景的解决方案。肿瘤转移和化疗耐药性威胁着肿瘤患者的生存。在癌症治疗领域，化疗是一种很有效的治疗方式，它利用小的抗癌分子攻击特定的生长途径并杀死癌细胞。在这些分子中，顺铂(CIS）和吉非替尼(GEF)是FDA批准的靶向DNA和EGFR通路的抗癌药物。简而言之，CIS通过抑制细胞分裂和 mRNA的产生导致细胞凋亡，而GEF干扰癌细胞中EGFR信号的上调。有趣的是，虽然CIS和GEF都被用于治疗致命的胰腺癌和乳腺癌，但它们也与体外假阴性或假阳性预测有关，这表明它们在2D和3D中对细胞的影响不同(Reynolds, 2017)。为了进一步解决这一差异，我们使用两种乳腺癌(MCF7, MDA MB 231)和两种胰腺癌(BxPC3, Panc-1)细胞系，比较了CIS和GEF对2D单层细胞和3D生物打印类肿瘤模型的作用。材料和方法生物墨水制备和生物打印根据CELLINK方案制备3 mg/mL Coll 1 (CELLINK, Ref #IK4000002001)和5% GelMA (CELLINK, Ref #IK3051020303)用于生物打印。共3ml Coll 1或GelMA与5 x 106 cells/100µL培养基(10:1)混合，分别装入透明和琥珀色墨盒(CELLINK, Ref #CSO010311502)，以~ 3kpa进行液滴打印。使用温度控制的打印头(TCPH, SKU #000000020346)设置为8℃，气动打印头分别在8℃的打印床上对Coll 1和GelMA液滴进行生物打印。使用BIO X (CELLINK, SKU #000000022222)上的液滴打印功能，将每种生物墨水打印在未经处理的96孔板(Thermo Fisher Scientific, Cat #267427)上。打印完成后，Coll 1液滴在37℃下热交联20分钟，GelMA液滴在365 nm下紫外交联6秒。每孔加100µL培养基，每2 ~ 3天更换一次。2D单层培养为了进行2D比较，将每个细胞株接种在处理过的96孔板上(Thermo Fisher Scientific, Cat #167425)。优化各细胞培养48小时后的细胞密度，达到90%的一致性。Panc-1细胞接种1.2 × 104个细胞/孔，BxPC3细胞接种1.7 × 104个细胞/孔，MCF7细胞接种2.0 × 104个细胞/孔，MDA MB 231细胞接种2.0 × 104个细胞/孔。药物治疗与分析生物打印类肿瘤细胞和2D细胞分别用不同浓度的吉非替尼(LC Laboratories，#G-4408)或顺铂(Cayman Chemical Company)处理96小时和48小时。MTS Assay(Sigma-Aldrich)和LIVE/DEAD染色试剂盒(Invitrogen)用于评估2D和3D条件下的细胞活力。所有的检测都是按照制造商的说明进行的。图1：该测定的优点显示了抗肿瘤药物对所有4种细胞系的强大作用，并描述了每种细胞类型和ECM的细胞形态变化。比例尺：1000m或650m。绿色：LIVE，红色:DEAD肿瘤根据细胞类型和培养条件适应不同的形态(Nath, 2016)。在GelMA和Coll 1中培养7天后，癌细胞聚集形成各种形态的球体。如图1所示，MDA MB 231细胞形成同心星形网络，MCF7细胞形成圆形椭球，BxPC3细胞形成葡萄状椭球，Panc-1细胞形成团块状椭球。使用GelMA和Coll 1作为肿瘤支架，由于孔隙度、刚度和成分的不同，也影响了球状体的形成。有趣的是，2D培养的癌细胞缺乏所描述的形态，可能是因为它们缺乏支持细胞间相互作用、紧密连接、营养和氧梯度的ECM(数据未显示)。3D模型的缺氧效应缺氧是药物反应的另一个变量，这是3D模型和体内组织所特有的。Warburg效应将缺氧描述为癌细胞的一种生存模式，它们从生产氧气和ATP转换为上调EGFR和AKT信号以促进增殖。这种转换增加了毒性、酸度和3D模型中的废物堆积，从而产生了一个三环低氧梯度。图1显示了低氧梯度，其中靠近球体中心的细胞呈死亡状态(红色)，边缘的细胞呈存活状态(绿色)。最外面的环是一层增殖细胞，中间的环是一层活细胞，最里面的环是坏死细胞的核心，这是由于废物堆积和缺氧造成的(Nath, 2016)。顺铂在2D和3D模型的疗效分别在第2天和第7天，将低到高剂量的CIS添加到2D单层细胞和3D生物打印类肿瘤细胞中。2D细胞处理治疗48小时，3D生物打印类肿瘤治疗96小时。MTS试验显示，2D单层对所有细胞株的细胞毒性均呈剂量依赖性，3D乳腺癌类肿瘤细胞也是如此(图2A)。有趣的是，BxPC3和Panc-1细胞株在3D中比在2D中显示更高的IC50。换句话说，这两种胰腺癌细胞株在3D生物打印类肿瘤中基本上不受CIS的影响。这里，一种解释是胰腺癌细胞对CIS浓度的增加表现出了耐药性(Wang, 2016 凯兰,2007 Sangster-Guity, 2011)。针对药物治疗，胰腺癌细胞可能已经诱导了他们的生存途径，上调衰老、DNA损伤反应信号转导和跨损伤DNA合成(Gomes, 2019年)。吉非替尼在2D和3D模型的疗效EGFR癌蛋白常在乳腺癌和胰腺癌细胞系中表达。因此，药物抑制EGFR通路可导致细胞周期阻滞、衰老或凋亡(Jacobi, 2017)。如图2B所示，在3D和2D中，吉非替尼显著降低了细胞活力。对于所有细胞类型，3D Coll 1和GelMA的IC50均低于2D培养的IC50，这表明GEF在3D生物打印类肿瘤细胞中比在2D培养中造成更多的死亡。2D细胞培养的局限性2D细胞培养系统不能模拟体内肿瘤的内在特性，包括自然屏障、低氧梯度和紧密的细胞-细胞连接，这些都减缓了药物扩散。此外，它们缺乏支持3D生长和癌蛋白上调的组织特异性环境和ECM (Reynolds, 2017)。图2A的另一项研究显示，3D胰腺癌细胞比2D单层细胞对CIS的抗性更强。很明显，2D研究对于胰腺癌的体内治疗是一种误导和不准确的预测。结论使用CELLINK GelMA和Coll 1作为类肿瘤支架，为球状形成和药物扩散提供了稳定的肿瘤微环境（TME）。用GelMA和Coll 1构建的不同杀伤曲线模型表明，细胞外基质（ECM）在药物反应中起关键作用。未来的研究需要确定哪种支架适合特定的肿瘤模型。我们的研究结果显示，在2D和3D肿瘤模型中，顺铂(CIS)和吉非替尼(GEF)治疗具有剂量依赖性和细胞特异性反应。乳腺癌和胰腺癌细胞株在3D条件下比2D条件下对GEF更敏感。同样，乳腺癌细胞株3D对CIS治疗的敏感性高于2D，而胰腺细胞株对CIS治疗的敏感性则相反，提示3D模型的耐药水平升高。3D生物打印类肿瘤模型用于药物筛选，可用于减少假阴性和假阳性预测。未来的研究可以使用BIO X来扩大类肿瘤的生产，用于高通量药物测试。

7月19日，云南省科技厅基础研究处率验收专家组一行对中国科学院昆明动物研究所承担建设的云南省动物模型与人类疾病机理重点实验室进行了验收。云南省科学技术厅副厅长王建华出席了验收会。 　　昆明动物所副所长王文首先代表研究所对与会领导及专家表示欢迎，希望大家对实验室的建设和未来发展提出宝贵建议。随后，省科技厅详细介绍了验收要求及验收专家组成员，验收会正式开始。 　　验收专家组首先对重点实验室进行了现场考察，接着认真听取了省重点实验室主任的工作汇报，对实验室的学科方向、在建设期内承担的重大项目、取得的科研成果、人才引进与培养、管理规章、基础建设以及体制机制等方面进行了认真细致的审阅和质询。 　　验收专家组认为，该重点实验室通过交叉学科的集群攻关，利用西南地区丰富多样的生物资源，创建特色动物模型如树鼩和猴模型，致力于生命科学前沿和重大疾病机理研究，在国内外形成了特色。 　　验收专家组经商议认为，该重点实验室完成了培育计划任务书所规定的各项指标，一致同意通过验收。

各位朋友，摩方最新超高精度3D打印的高校建筑模型出炉啦！本轮高校建筑模型有1个，来自中南大学，以下为实拍图分享~ 本轮“免费超高精度3D打印高校建筑模型”活动即将到8月底截止，欢迎感兴趣的朋友抓住最后一周机会参与，免费获取超高精度3D打印母校建筑模型！ 中南大学门牌坊活动主题：免费超高精度3D打印高校建筑模型第一轮征集时间：2021年6-8月征集方式：请将您所提供的高校代表性建筑三维模型图（仅限stl格式文件）通过邮件的方式，发送至bmf@bmftec.cn即可。（请留下您的姓名、单位、联系方式）模型要求：模型整体的最大尺寸和内部最小细节，相差在500倍以内。活动流程：①在模型征集期间，对于您所提供的模型图，摩方精密技术团队将在7个工作日内进行内部技术评审；②通过评审的模型，将由技术团队安排在3周内通过摩方精密3D打印设备打印出来，免费赠送给您，同时，所打印高校建筑模型将在摩方精密的公众号进行阶段性公示；③截至8月31日，本轮模型征集结束后，摩方精密团队将针对所有经过评审打印出来的高校建筑模型，通过公众号或合作媒体进行全国投票活动，最终参考实际票数情况，评选出本轮高校建筑模型征集活动的优胜奖一/二/三等奖。活动奖项：一等奖：华为WATCH GT2 智能手表，价值1400元二等奖：Kindle电子书阅读器，价值658元三等奖：华为FreeLace Pro蓝牙耳机，价值500元 注：①摩方精密技术团队将秉承公平公正公开原则认真对待每一个模型的评审；②高校建筑模型图的版权归提供者所有，摩方精密享有对所打印建筑模型进行宣传推广的权力。

动物模型在临床前抗肿瘤药物评价体系中发挥着重要的作用。肿瘤动物模型的建立为研究肿瘤发生与转移的机制、筛选和评价抗肿瘤药物的药效提供了有力的工具。一般啮齿类动物小鼠，因为其具有繁育速度快，成本低，可进行基因修饰等诸多优点，基于其构建的各类肿瘤模型构成了临床前治疗性药物筛选的主要工具，而小动物活体成像数据分析被称为连接医学影像与生物医学的重要桥梁。仪器信息网将于2024年6月6日举办“第一届小动物活体成像技术与前沿应用”主题网络研讨会（iSAI2024），全日程现已公布（点击查看）。精彩报告提前知晓！本文为【动物模型开发/数据分析篇】，大会当天将由上海南方模式生物科技股份有限公司经理/副研究员慈磊博士与中国科学院高能物理研究所高级工程师聂彬彬博士两位嘉宾分别就活体成像小动物模型的开发、动物脑成像数据分析及应用展开报告，欢迎踊跃报名参加在线直播！参会报名链接二维码：https://www.instrument.com.cn/webinar/meetings/sai240606.html ——03 动物模型开发/数据分析篇——关键词：基因工程小鼠、脑影像数据分析慈磊 经理/副研究员上海南方模式生物科技股份有限公司个人简介:南模生物工业客户部经理，副研究员，同济大学生物学博士，已授权发明专利5项，发表SCI论文10余篇。主要从事小鼠疾病模型构建以及药效评价研究，具有多年肿瘤以及自免类药效模型构建及CRO服务经验，目前负责主持南模生物各类抗肿瘤以及炎症类药物临床前研究项目。大会报告：活体成像小动物模型的开发与应用通过构建报告基因小鼠模型，利用小鼠特异性启动子调控荧光素酶报告基因的表达，结合光学成像系统实时采集小鼠发出的荧光信号，进而追踪活体小鼠中该内源基因的表达。该基因工程小鼠不仅有助于建立针对治疗药物的临床前筛选平台，还可以明确这些基因表达的细胞类型，具有基础科研和临床应用的双重价值。聂彬彬 高级工程师中国科学院高能物理研究所个人简介:中国科学院高能物理研究所，高级工程师，课题组长。中国图学会医学图像与设备专业委员会秘书长；中华医学会核医学分会神经学组委员；中国生物医学工程学会放射学会青年委员会委员。多年来主要从事医学影像数据分析方法的研究及应用工作，作为课题负责人承担了国家自然科学基金四项，中国科学院青年项目一项；作为主要参与人参与了中国科学院先导专项一项，973课题两项，发表SCI论文百余篇。其建立的动物脑成像数据分析平台能够对多种成像模态的猕猴，树鼩，大鼠，小鼠的脑成像数据进行不同的数据处理，该软件平台于2014年起通过邮件注册的方式对外发布，截至目前，已经有150余家国内外单位注册使用。大会报告：动物脑成像数据分析及应用磁共振成像技术和正电子发射断层成像技术能够对动物进行在体成像，能够在正常的生理状态下观察动物的脑结构形态、脑功能活动、脑白质纤维束形态及走向等等，在重大脑疾病的发病机理、药物评估中具有不可替代的作用。脑影像的数据分析是连接医学影像与生物医学的重要桥梁，该报告主要介绍了动物脑成像研究中常用的数据分析方法及应用示例。点击获取稿件提纲为帮助广大实验室用户及时了解小动物活体成像前沿技术、创新产品与解决方案，增强业内专家与仪器企业之间的交流学习，仪器信息网特别组织策划“小动物活体成像技术” 主题约稿活动。欢迎投稿，投稿文章一经采纳，将收录至【小动物成像技术】专题并在仪器信息网相关渠道推广。投稿邮箱：刘编辑liuld@instrument.com.cn电话联系：13683372576（同微信）。

PROSDM：PROSPECT模型与光谱导数和相似性度量相结合从双向反射率中提取叶片生化性状的适用性叶片生化性状为理解植物光合功能、动态生长、养分循环和初级生产提供了有价值的信息。叶片叶绿素含量（Cab）、类胡萝卜素含量（Cxc）、含水量（Cw）和干物质含量（Cm）是四个重要的叶片生化性状，与植物光合作用、氮素、胁迫和衰老等健康和生长状态密切相关。能够对这些叶片生化性状进行高通量测量的方法对于表征植物生理状态和关键功能过程至关重要。PROSPECT模型是目前更常用的叶片辐射传输模型之一，可从叶片定向半球反射因子（DHRF）光谱来提取叶片生化性状，然而，在应用于叶片双向反射因子（BRF）光谱提取叶片生化性状方面尚待探索。叶片表面反射率和各向异性性状的存在可能是限制PROSPECT从叶片BRF光谱评估叶片生化性状的主要问题。基于此，在本研究中，研究者们提出了一个方法，整合了PROSPECT模型、光谱导数和相似性度量（SDM），称为PROSDM，去除了叶片BRF和DHRF光谱的差异，并从叶片BRF光谱提取了叶片生化性状。具体目标是：（1）通过PROSPECT反演调查叶片BRF和DHRF光谱差异随波长的变化以及对Cab、Cxc、Cw和Cm提取的影响，（2）开发PROSDM消除BRF和DHRF光谱差异，从叶片BRF光谱与PROSPECT和PROCOSINE以及PROCWT的比较来提取Cab、Cxc、Cw和Cm以及（3）评估PROSPECT、光谱子域、光谱噪音和模型参数范围对PROSDM性能的影响。为了获得各种叶片生化性状和反射率，作者收集了具有不同生长阶段、营养状况和种植区域的植物物种的10个数据集，包括1个测量数据集和9个公开获取数据集。从油菜（Brassica napus L.）、水稻（Oryza sativa L.）和柑橘（Citrus aurantium L.）随机采集2279个植物叶片，利用ASD FieldSpec 4测量叶片反射率，获得数据集#1。从EcoSIS光谱库中获得具有各种叶片光谱和生化性状的9个公开的数据集。其中，7个数据集的BRF光谱由ASD地物光谱仪（Analytical Spectral Devices, Inc., Boulder, CO, USA）搭配ASD叶片夹测量。 表1 数据集描述。Dataset#1是本研究中测得的，Dataset#2-#10是在线https://ecosis.org获取的。BRF和DHRF光谱的光谱区域是400-2500 nm。【结果】 平均BRF和DHRF光谱差异（a）以及这些差异对平均BRF光谱的贡献（b）。油菜（红线）在Dataset#1中获得，其他植物物种在Dataset#5中获得。 通过考虑非波长依赖性f（a，d）和波长依赖性f（b，c，e，f）两种情况，利用一阶（a-c）和二阶（d-f）导数的叶片BRF（绿线）和DHRF（橙线）光谱之间的差异。 利用PROSPECT反演（a–d），PROCOSINE反演（e–h），PROCWT-S4（ i–l）和基于全光谱域PROSPECT-PRO 的PROSDM（m–p）的所有数据集（Dataset#1-#10）中Cab (a，e，i，m) ，Cxc (b，f，j，n), Cw (c，g，k，o) 和Cm (d，h，l，p)测量值和估算值比较。 【结论】 本研究中，作者提出了PROSDM这种新方法用来从叶片BRF光谱来提取叶片生化性状。结果发现光谱导数可以消除BRF和DHRF光谱的非波长依赖性差异。当BRF和DHRF光谱的差异随波长变化时，光谱导数仅能去除部分差异，而曼哈顿距离（MD）补偿了光谱导数的限制，进一步减少了差异。结果，PROSDM从叶片BRF光谱准确提取了不同植物物种的Cab、Cxc、Cw和Cm。与标准的PROSPECT反演需要利用带有积分球的光谱仪测量叶片DHRF光谱不同，PROSDM扩展了PROSPECT到叶片BRF光谱的应用，以提取叶片生化性状。它可利用不同手持式光谱仪和叶片夹原位提取叶片生化性状。 在全光谱域，PROSDM-SED实现了Cab和Cxc的更优提取，RMSE分别为7.64 μg/cm2 and 2.77 μg/cm2，PROSDM-FMD产生了Cw（RMSE = 0.0041 g/cm2）和Cm（RMSE = 0.0024 g/cm2）的更好估计。与PROSPECT相比，PROSDM提取的Cab、Cxc、Cw和Cm RMSE分别降低了20.33%，29.34%，25.45%和44.19%。结果表明，PROSPECT和PROCOSINE以及PROCWT的Cab、Cxc、Cw和Cm提取精度受到光谱饱和度、PROSPECT反演、光谱子域以及模型参数范围的影响很大。适当的光谱子域和模型参数范围可以改善不同反演方法的提取结果。这需要从实地测量和报告的研究中了解叶片生化和结构性状的先验信息。与这些反演方法相比，所提出的PROSDM在减轻Cab、Cxc、Cw和Cm提取的负面影响上具有很大潜力。对于不同的PROSPECT版本，建议利用PROSPECT-PRO从叶片BRF光谱提取叶片生化性状。 未来研究需要基于叶片BRDF模型测量叶片BRF光谱的光谱和方向变化，将BRDF模型与所提出的PROSDM耦合可以改善对BRF和DHRF光谱变化的表征。此外，由于植物物种BRF和DHRF光谱的差异变化，在不同的数据集中PROSDM不能获得一致性提取结果。预计更多的工作将集中在理解不同视角和照明角度下植物叶片光学特性的变化。期望PROSDM可以应用在不同的尺度上，提高其在遥感、生态和环境研究中的适用性。点击如下链接，下载原文：PROSDM：PROSPECT模型与光谱导数和相似性度量相结合从双向反射率中提取叶片生化性状的适用性

美国《国家科学院院刊》(Proceedings of the National Academy of Science, USA)1月10日在线发表了中国科学院生物物理研究所朱平研究组程凌鹏副研究员等人的研究论文——Atomic model of a cypovirus built from cryo-EM structure provides insight into the mechanism of mRNA capping。该发现对研究dsRNA病毒的mRNA加帽(Capping)机制有重要意义。这是我国首次利用冷冻电镜技术解析的生物大分子原子结构模型，也是目前已报道的国内最高分辨率的冷冻电镜三维重构结果。同时，这是世界上首次利用冷冻电镜的CCD图像(电荷耦合器件图像传感器，可将图像资料由光信号转换成电信号)获得的生物大分子复合体的全原子模型。 　　本工作是完全基于生物物理所生物成像技术实验室2010年4月建成并试运行的Titan Krios电镜及其附属设备完成的，用单颗粒图像处理技术获得了呼肠孤病毒科的质型多角体病毒近原子分辨率的三维结构(3.9埃)，并独立构建了全原子模型。呼肠孤病毒科病毒是一类重要的双链RNA病毒，其感染宿主包括植物、无脊椎动物、脊椎动物和人类，其中的质型多角体病毒是其两个亚科之一。该研究解析了呼肠孤病毒科质型多角体病毒的近原子分辨率三维结构并构建了完整原子模型，确认了该病毒新生mRNA的流出通道，对研究双链RNA病毒的RNA加帽机制，新生mRNA的释放过程，以及呼肠孤病毒的蛋白衣壳的稳定性和进化具有重要意义。 　　中国科学院生物物理研究所在中国科学院蛋白质科学研究平台二期建设当中重点发展了生物大分子冷冻电镜三维重构研究平台，已经建成了具有世界先进水平的生物成像技术实验室，拥有目前最先进的300千伏Titan Krios场发射冷冻透射电子显微镜。该成果表明：我国独立开展的生物大分子冷冻电镜高分辨率研究工作达到了该领域的先进水平 和2010年10月孙飞研究组以封面形式发表于Structure的分子伴侣素结构等系列成果表明：中国科学院蛋白质科学研究平台生物成像技术实验室的成功建立，为进一步开展冷冻电子显微前沿研究奠定了坚实的基础，生物物理所生物成像技术实验室已跻身于达到近原子分辨率三维重构水平的极少数实验室行列。 　　本工作得到基金委国家自然科学基金、科技部国家重点基础研究973计划、以及中国科学院百人计划等项目资助，该文章链接为http://www.pnas.org/content/early/2011/01/05/1014995108。 　　该研究由中国科学院生物物理研究所生物大分子国家重点实验室朱平研究组和孙飞研究组、华南农业大学孙京臣副教授和中山大学张景强教授等合作完成。其中，生物物理研究所朱平研究组程凌鹏副研究员完成了冷冻电镜成像和结构解析等工作，黄晓星助理研究员协助完成了病毒纯化工作，孙飞研究组研究生张凯协助完成了原子模型构建工作，生物成像中心电子显微镜平台高级工程师季刚博士提供了电镜成像技术支持。 　　 　　图片说明：质多角体病毒CPV的冷冻电镜图像(左上)和质型多角体病毒衣壳三维重构(中)。重构结果中彩色部分为组成该病毒的最基本的非对称结构单元。右图展示该非对称单元的放大图(右上)以及构建的原子模型(右下)。左下图展示的是部分氨基酸的三维重构电子密度图以及构建的原子模型，可以很清楚地看见氨基酸侧链。

第五届国际药代学会亚太地区年会(Asia Pacific ISSX Meeting 2014)于2014年5月9-12日在天津滨海一号温泉度假村酒店举行。会议展示近年来亚太地区在药物及化学异物代谢动力学方面的最新成果，来自全国高等学校、科研院所、医院及CRO等制药企业从事药物代谢动力学及其相关领域研究的学者、专家等业内人士约535人参加了本次会议。 会议现场 　　药物代谢动力学及药物代谢性/转运性相互作用的研究是药物创新中的关键之一。近十年的技术发展，特别代谢酶和转运体相互作用的基因型和表现型，从计算机、体外、动物到临床的技术路线，尤其是中药和其它药物的相互作用的研究，有力地推动了药物创新。此次会议介绍了相关的国际先进技术、方法和策略，对于促进同行间的互相交流学习，以及提高我国&ldquo 十二五&rdquo 新药重大专项研究和研发队伍的研究水平，具有显著的学术意义和现实意义。 　　本届会议主要关注了12个主题：药物相互作用的药政管理 药物转运体 PBPK模型及其应用 中药药物代谢的研究 药物代谢的基因多态性研究 活性代谢产物的研究 药物相互作用的预测机制研究 II相代谢酶的研究 药物代谢的结构功能研究 药物分析方法的进展 药物相互作用及其分子结构优化 药物代谢研究的新模型。 　　从本质上看，药物研发是一个逐步的过程，即想办法减少不确定性。传统的新药研发通常历经三个阶段：药物发现、临床前研究及临床研究，而许多候选化合物往往在很后期才被宣告失败，有的甚至到了III期或上市后才发现并不合适。 　　从2014年3月10日FDA举办的PBPK Workshop上了解到，制药企业和法规部门均认为，在药物研发的不同阶段，尤其是研发早期进行PBPK(药代生理模型)模型预测候选化合物的安全及有效性的实验具有越来越重要的实际意义。 　　借APISSX 2014召开之际，会议参展企业美国Simulations Plus及上海PharmoGo(凡默谷)两家公司于2014年5月11日联合举办了名为&ldquo PBPK accelerating the process of Drug Discovery & Clinical&rdquo 的专题讲座，与业内人士共同探讨PBPK在药物研发过程中的重要性。 　　美国Simulations Plus副总裁John DiBella以与Bayer公司的合作使得QSAR模型越来越精准和完美为实例，表述了QSAR和ACAT、PBPK的联合使用对基于模型的药物开发方法带了的新曙光，John DiBella表示此种建模和模拟的方法不仅能帮助企业节约资源并且还可减轻法相关规部门的负担。 Simulations Plus公司副总裁 John DiBella 　　凡默谷公司产品经理陈涛分享了其在GastroPlus建模方面的经验，通过实例演示，阐述了如何利用已有的in vitro和in vivo的数据搭建模型，深入分析了如何对模型进行优化和精制。 PharmoGo公司产品经理 陈涛 　　来自复旦大学胡卓汉教授介绍了如何通过QSAR模型利用in silicon和in vitro两种方法评估中草药与药物的相互作用。 复旦大学教授 胡卓汉 　　本次讲座的内容覆盖了药物发现到临床研发不同阶段，吸引了国内外近150名参会代表。与会人员表示，在当今国内外会议兴起了建模与模拟、特别是PBPK已成为重要趋势的形势下，通过本次讲座对该尖端技术有了更深入的认识，并对今后在自己的研究中增加该方向的应用表达了意愿。 互动交流 　　此外，在5月12日举办的&ldquo 药物创新发展论坛-药物代谢研究的挑战和策略&rdquo 上，Simulations Plus和上海PharmoGo两家公司与会人员重申了计算机模拟在药物创新和审评中的具体应用及其贡献环节中的重要性，来自 FDA的Shiew-Mei Huang博士、Hutchison的Yang Sai博士、Sheffield大学 的Geoff Tucker教授以及GSK的Jiansong Yang 博士对于建模与模拟可更好地理解在研药物机制、降低风险的作用进行了充分肯定，呼吁国内同行为中国的制药创新思路及知识普及共同努力，让更合理的思路及体制在企业及审评中逐步发生! 药物创新发展论坛现场 　　会后，我们有幸采访了在美国Simulations Plus公司工作11年的副总John DiBella，通过与他的谈话，希望业内人士对建模与模拟有更深的理解。 　　Q：为什么您认为虚拟预测(In Silico)及药代生理模型(PBPK)对制药企业及法规部门是很重要的? 　　A John：建模与模拟预测工具因可协助减少药物研究与发展的不同方面中的不确定性正变得越来越普遍，如QSAR与PBPK方法 对制药企业、法规部门的具体应用表现在药物PK的研究、制剂发展、人群变量考察(健康人群与疾病人群)、药物相互作用几大方面。 　　Q：您觉得怎样才能更好地推动建模与模拟的应用? 　　A John：以下几个因素将会推动更多人更广地应用建模与模拟，增加对学生及企业中研究人员的教育与培训商业软件制造商对机理算法及参数的改进以及法规部门的鼓励都将推动整个制药行业往更好的方向发展，从而降低制药企业R&D成本、减轻法规部门负担。Simulations Plus公司一直对每年因我们的新技术能给制药领域带来贡献而感到骄傲和荣幸。 　　此外，为了更好地了解国内情况，我们还采访了上海PharmoGo的 Linda Lin女士。 　　Q：目前国内对建模与模拟的看法是怎样的? 　　A Linda ：目前国内这个方向起步相对较晚，通常制药中新技术的发展基本是先美国，接着欧洲、日本，最后中国。但随着CFDA的中检院、安评中心、GSK、Roche、Novartis、Lilly、Hutchison，药明康德等法规部门及制药企业的应用，上海药物所、协和药物所、中国药科大学等学术单位的教育，我坚信越来越多的同行会认识到、喜欢上建模与模拟。 　　Q：那您觉得怎样才能让建模与模拟更好地在中国生根发芽，发挥更大的价值? 　　A Linda ：建模与模拟想在中国更好地生根发芽，我想提升中国客户的使用体验，并为其提供细致的解决方案与服务，如联合国内外专家举办深入的WorkShop，专业的技术支持，定期的网络培训，技术服务等。这不但能降低客户的业务成本，也能扩大我们公司的业务，推动行业发展，这是多赢的!随着技术创新及服务细化在发生，制药行业也将变得更加先进。

六月，毕业季如约而至。你是否想用一种极具意义的方式来表达对母校的依恋和感恩之情？福利来了！！！摩方精密正式发布第一轮高校建筑模型征集令！只要你能提供所在高校代表性建筑的三维模型图，即可有机会免费获得超高精度3D打印（2μm/10μm精度）的母校建筑模型！第一轮征集时间：2021年6-8月征集方式：请将您所提供的高校代表性建筑三维模型图（仅限stl格式文件）通过邮件的方式，发送至bmf@bmftec.cn即可。（请留下您的姓名、单位、联系方式）活动流程：①在模型征集期间，对于您所提供的模型图，摩方精密技术团队将在7日内进行内部技术评审，并将技术评审结果及时告知您；②通过评审的模型，将由技术团队安排在3周内通过摩方精密3D打印设备打印出来，免费赠送给您，同时，所打印高校建筑模型将在摩方精密的公众号进行阶段性公示；③截至8月31日，本轮模型征集结束后，摩方精密团队将针对所有经过评审打印出来的高校建筑模型，通过公众号或合作媒体进行全国投票活动，最终参考实际票数情况，评选出本轮高校建筑模型征集活动的优胜奖一/二/三等奖。活动奖项：一等奖：华为WATCH GT2 智能手表，价值1400元二等奖：Kindle电子书阅读器，价值658元三等奖：华为FreeeLace Pro蓝牙耳机，价值500元 注：①摩方精密技术团队将秉承公平公正公开原则认真对待每一个模型的评审；②高校建筑模型图的版权归提供者所有，摩方精密享有对所打印建筑模型进行宣传推广的权力。 最后，附上几个摩方精密超高精度3D打印的建筑模型样件图，如下：

帕金森疾病（Parkinson’s disease, PD）是第二常见的神经退行性疾病，患者所表现出的运动功能障碍主要由黑质（substantia nigra, SN）中多巴胺能神经元丧失引起。尽管PD致病因素多样，但多项证据表明线粒体功能缺陷在其中的重要性，例如编码维持线粒体质量控制蛋白的PARK7、PARK6和PARK2基因突变能引起早发型PD【1】。多巴胺能神经元对线粒体功能障碍的易感性可部分归因于其高代谢需求，从而引起线粒体氧化磷酸化（OXPHOS）的持续刺激，然而这种巨大能量的提供是以线粒体氧化损伤增加为代价的。尸检研究表明，PD患者SN中mtDNA完整性的丧失与功能性线粒体复合物I（MCI）的丧失存在相关性。然而，这种MCI获得性损伤究竟是PD疾病进程中的一种副产品还是疾病的驱动因素还不得而知。2021年11月3日，来自美国西北大学Feinberg医学院的D. James Surmeier团队在Nature杂志上发表了一篇题为 Disruption of mitochondrial complex I induces progressive parkinsonism 的文章，这项研究通过选择性破坏小鼠多巴胺能神经元中MCI功能，发现MCI功能障碍足以导致进行性的帕金森病相关运动缺陷，且不同类型的运动功能损伤（精细动作和粗大运动）与不同部位（纹状体和黑质）多巴胺释放的相关性，挑战了长期以来存在的关于该疾病运动症状的观点。为了证明MCI功能障碍是否作为PD的驱动因素，该团队从小鼠多巴胺能神经元中特异性地敲除编码MCI催化核心亚基的Ndufs2基因。cNdufs2-/-小鼠在出生后20天（P20）仍表现出正常的粗大运动行为。但在随后10天中，SN多巴胺能神经元中的线粒体成为ATP的净消费者而非生产者，且线粒体嵴结构发生了明显改变。利用RiboTag方法分离多巴胺能神经元中的mRNA并进行测序发现，cNdufs2-/-小鼠中存在一种类似Warburg效应的代谢重编程，即编码促进糖酵解蛋白的基因上调，而与OXPHOS以及编码糖酵解抑制剂的基因下调。除了触发代谢重编程外，该团队还发现Ndufs2的缺失会导致与轴突生长和运输、突触传导、多巴胺（DA）合成和储存等相关的基因表达发生显着变化。对纹状体组织的液相色谱和质谱分析进一步验证cNdufs2-/-小鼠纹状体DA合成明显下降，此外，有助于驱动起搏的环核苷酸门控阳离子通道电流也明显减少。到P60，与多巴胺能信号相关的轴突蛋白的丢失由背侧纹状体扩大到腹侧纹状体，且cNdufs2-/-小鼠SN多巴胺能神经元胞体树突区域中的酪氨酸羟化酶表达降低至对照组一半左右，且DA释放量下降约75%。与在整个基底神经节中DA迅速耗尽的传统PD模型相比，cNdufs2-/-小鼠的病理分期能够评估DA释放的区域缺陷如何与行为相关联。随着背侧纹状体DA释放在P30左右下降到接近检测阈值，cNdufs2-/-小鼠失去了执行联想学习任务的能力，有趣的是，该任务可以通过P30时的左旋多巴治疗恢复，而P60的治疗则不能恢复。在通过小鼠从前爪去除粘合剂所花费的时间来评估精细运动技能的实验中，cNdufs2-/-小鼠完成任务时间明显延长，同时也表现出较差的旷场探索行为表现。此外，P60的cNdufs2-/-小鼠仅表现出轻微的步态障碍，到了P100才会表现出后肢张开、爪子位置异常和步幅改变等特征。而在P120-150期间，大约有40%的SN多巴胺能神经元丢失。需要注意的是，cNdufs2-/-小鼠在后期才出现粗大运动行为缺陷，这与SN DA而非背侧纹状体 DA释放变化平行。尽管有明确的临床证据表明纹状体DA耗竭对于PD患者的运动迟缓和僵硬是必要的【2】，但其充分性从未得到充分测试，因为传统的PD模型往往会导致整个基底神经节DA的快速耗竭。在此处通过对cNdufs2-/-小鼠的观察表明，背侧纹状体DA释放的丧失足以产生运动学习和精细运动缺陷，但并未达到类似于临床PD的运动症状水平。该团队通过分别向小鼠背侧纹状体或SN中立体定位注射携带AADC（可将左旋多巴转化为DA）的AAV，以及随后对小鼠旷场步态的分析，证明黑质多巴胺释放丧失对于粗大运动缺陷而言是必要因素。总的来说，这项研究不仅证明多巴胺能神经元中MCI功能丧失足以引发进行性的、轴突先行的功能丧失和左旋多巴反应性帕金森病，还证明背侧纹状体的DA耗竭对于联想运动学习和精细动作而言是必要的，但黑质的DA释放缺陷才会引起类似于临床PD患者表现出的粗大运动损伤特征。针对这项研究，来自美国格莱斯顿研究所的Zak Doric和Ken Nakamura在同期杂志上发表观点文章 Principles of Parkinson’s disease disputed by model 。他们指出González-Rodríguez等构建的基于线粒体功能障碍的帕金森疾病小鼠模型代表了目前可用的散发性PD最佳模型之一，它不仅可以研究复合物 I 缺陷在疾病中的作用，还可以提供一个模型来评估治疗策略的潜力。此外，该模型一个显著特征是多巴胺神经元在几个月中进行性退化，且轴突和胞体退化存在延迟，这种延迟便于详细研究两个不同部位多巴胺损伤所带来的影响。另一个相当大的进步是该模型证实纹状体多巴胺释放减少对于运动缺陷来说是必要而不充分的，也就是说，黑质多巴胺在维持粗大运动方面起着至关重要的作用。原文链接：https://doi.org/10.1038/s41586-021-04059-0https://doi.org/10.1038/d41586-021-02955-z

近日，中国科学院武汉植物园研究人员利用光谱技术建立了森林土壤光谱反演预测模型，从而较好地实现对高异质性森林SOC和TN的快速预测。森林土壤预测模型　　快速、廉价、准确地获取土壤中碳(C)、氮(N)含量信息是当前土壤质量评价和全球土壤碳库收支管理研究的基础和前提，而土壤空间异质性加大了人们对土壤属性动态监测的难度和成本。　　森林土壤是调控陆地生态系统碳收支平衡的重要基础。利用近地高光谱遥感技术实现多层次森林土壤C、N含量信息的快速、高效、无损、低成本建模估测，有望为当前土壤C、N动态研究及制图开辟新的途径，必将有助于加深对土壤C、N空间异质性及影响因素的理解，对于森林土壤碳库管理和持续经营具有重要意义。然而，受土壤层次的影响，土壤属性的高光谱反演模型的预测能力降低，限制了模型的应用。　　中国科学院武汉植物园助理研究员姜庆虎在研究员刘峰的指导下，以中亚热带(八大公山)森林不同层次土壤为例，利用光谱技术建立了该区表层和亚表层土壤有机碳(SOC)和全氮(TN)的光谱反演预测模型，从而较好地实现对高异质性森林SOC和TN的快速预测。其中，光谱模型对SOC预测的R2为0.79-0.90，对TN预测的R2为0.66-0.86。在此基础上，针对模型难以实现层次间的传递性应用问题，利用spiking法并借助加权算法，成功解决了这一难题，使得预测模型的传递性得到大幅提升。该研究的开展，为快速获取高异质性土壤属性信息提供了潜在的可能。　　该研究得到国家自然科学基金(31270515,31470526)和国家重点基础研究发展计划(2014CB954004)的资助，结果发表在Geoderma杂志上。

化疗/靶向治疗是中晚期非小细胞肺癌患者首选的治疗方案，然而化疗/靶向治疗并非适用于所有患者。部分患者对化疗/靶向治疗没有响应，而该情况对治疗没有益处，甚至造成无法逆转的身体损伤。目前，尚无临床指南指导医生在治疗前评估化疗/靶向治疗效果，导致中晚期非小细胞肺癌患者总体治疗效果不理想。因此，基于治疗前预测手段缺失的情况，开展非小细胞肺癌化疗/靶向治疗疗效预测对个性化医疗具有临床意义。　　中国科学院苏州生物医学工程技术研究所研究员高欣团队与山东省肿瘤医院合作，探究治疗前医学影像信息对非小细胞肺癌化疗/靶向治疗疗效的预测价值。该研究入组了322例接受一线化疗、靶向治疗或二者联合的非小细胞肺癌患者，其中，肿瘤响应组152人，肿瘤无响应组170人，收集了患者的肺部CT影像数据及临床资料（年龄，血清标记物等）。科研人员利用肿瘤原发灶CT影像，借助影像组学方法及机器学习算法构建预测模型。研究表明，非小细胞肺癌肿瘤区域的影像学特征具有独立预测化疗/靶向治疗效果的能力，并且融合上述特征构建的模型预测精度达到0.746（如图所示），实现了目前已报道的精度最高的非小细胞肺癌化疗/靶向治疗疗效预测。　　该研究探索并验证了肿瘤区域影像信息（CT）对非小细胞肺癌化疗/靶向治疗效果的预测能力，构建了非小细胞肺癌化疗/靶向治疗疗效预测模型，为临床制定个性化治疗方案提供了新的理论依据和方法。　　相关研究成果发表在European Radiology上。　　论文链接