工艺杂质

药物杂质因其可能对药品质量、安全性和有效性产生影响，目前成为国内外药品监管机构的重点关注内容之一。随着我国医药产品出口规模的扩大，了解国外法规市场的药物杂质控制要求、加强对药物杂质的分析与控制已成为国内药品生产企业共同关注的话题。杂质谱分析是指研究药物中存在的已知和未知杂质的分布情况，分析药物中杂质的来源和去向，通过杂质谱的研究，可以全面评估药物的安全性。对于药物生产阶段，杂质谱研究可以在工艺过程中建立完整可靠的杂质分析方法，对工艺的关键步骤监控杂质的变化情况，验证杂质分析方法并转移到 QA/QC，对于药物研发阶段，需要对工艺研发过程中的杂质进行鉴定和表征并进一步确认杂质的来源，研发人员根据分析结果可以评价药物的安全性和与原研药的一致性，并根据杂质来源进一步优化工艺，降低或消除杂质的产生。

药物杂质因其可能对药品质量、安全性和有效性产生影响，目前成为国内外药品监管机构的重点关注内容之一。随着我国医药产品出口规模的扩大，了解国外法规市场的药物杂质控制要求、加强对药物杂质的分析与控制已成为国内药品生产企业共同关注的话题。任何影响药物纯度的物质统称为杂质，人用药物注册技术要求国际协调会（简称 ICH）对杂质的定义为药物中存在的，化学结构与该药物不一致的任何成分。药物中含有杂质会降低疗效，影响药物的稳定性，有的甚至对人体健康有害或产生其他毒副作用。因此，检测有关物质，控制纯度对确保用药安全有效，对保证药物质量非常重要。杂质谱分析是指研究药物中存在的已知和未知的杂质的分布情况，分析药物中杂质的来源和去向，通过杂质谱的研究，可以全面的评估药物的安全性。对于药物生产阶段，杂质谱研究可以在工艺过程中建立完整可靠的杂质分析方法，对工艺的关键步骤监控杂质的变化情况，验证杂质分析方法并转移到QA/QC，对于药物研发阶段，需要对艺研发过程中的杂质进行鉴定和表征并进一步确认杂质的来源，研发人员根据分析结果可以评价药物的安全性和与原研药的一致性，并根据杂质来源进一步优化工艺，降低或消除杂质的产生。

赛默飞的离子阱技术有效解决了药物杂质研究难题，其高灵敏度和宽广的动态范围能够采集到药物中微量杂质的有效质谱信息；离子阱的多级质谱能力可以获得杂质的“指纹图谱”-- 离子树，结合强大的结构解析软件可以对工艺杂质或降解产物的结构进行深入有效的剖析；结合高效的色谱分离、深入的多级质谱分析和智能化的解析软件，赛默飞建立了基于离子阱质谱技术的药物杂质分析解决方案。

聚丙烯以高纯度丙烯为原料。在丙烯的生产过程中，会产生一些杂质，这些杂质含量过高，会影响丙烯的 聚合反应速率，甚至导致催化剂中毒。建立有效的丙烯中微量烃类杂质的分析方法，对于制定生产工艺条 件，内部质量控制以及开发研究具有重要意义。

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药品包装容器及组件在生产加工的过程中因原材料引入、工艺残留的有害元素杂质可能影响药品质量和安全，因此对其进行控制是非常有必要的。参考国家药典委发布的《4214 药包材元素杂质测定法》（公示稿）使用岛津电感耦合等离子体质谱仪ICPMS-2030系列对塑料类、含纸类药品包装容器及组件进行了元素杂质总量的测定。该方法操作简单，准确度高，能够科学有效的对药包材元素杂质总量测定起到指导作用。

由于杂质中某些污染物本身具有毒性，并且可能对药物稳定性和保 质期造成负面影响或可能引发不必要的副作用，需要关注药物成分 中是否存在杂质。因此，必须对原材料（包括水（用于药品生产）、 中间产物、活性药物成分 (API)、赋形剂（稳定剂、填料、粘合剂、 着色剂、香精、涂料））和最终剂型中的有机和无机（元素）杂质进 行监测和控制。此外，还必须监测由生产工艺引入的杂质，诸如生 产工艺设备中的催化剂残留和污染物，并且必须评估包装和容器封 闭系统 (CCS) 造成污染的可能性。使用 Agilent 7800 ICP-MS 以及配套开发并优化的方法进行分析，在处理有机溶剂时表现出极佳的性能，可得到准确、精密的结果，表明这是一种用于分析药物成分中元素杂质的可靠解决方案。

采用由 12.01 版 ACD/AutoChrom 软件控制的 Agilent 1200 系列方法开发解决方案开发的分析方法，分离含水杨酸及其已报道工艺杂质的样品。在 AutoChrom 的控制下，将色谱柱置于 4 个温控区域中时，色谱仪能够筛选最多 7 种色谱柱、13 种缓冲液和 2 种有机溶剂。该软件可帮助安排最佳的后续实验，使分析人员能够获取成功几率最高的实验条件，专注于快速开发方 法。本研究采用五种流动相改性剂对三种色谱柱（Agilent ZORBAX StableBond SB-C18、ZORBAX Eclipse Plus C18 和 StableBond SB-Aq）进行了筛选。在整个实 验过程中，温度保持在 25 ° C。首先对 15 种溶剂柱实验进行了筛选。随后开展了若干次实验来建立保留模型。最终获得了在 3 分钟内完成等度分离的解决方案。

三（乙基膦酸）铝属于农药中的杀菌剂，国内生产厂家大多采用铵盐二步法进行生产。该工艺简单，反应平稳，原料易得。但由于在生产中用到过量的硫酸铝，导致原药中的主要杂质为硫酸盐，另外还包括磷酸二乙酯、亚磷酸根、氯离子和磷酸根等杂质。关于三（乙基膦酸）铝及其杂质的分析方法已经有较多的文献报道，主要包括化学滴定法、分光光度法、气相色谱法、液相色谱法、离子色谱法等，但是对杂质磷酸二乙酯进行分离分析的报道较少。本文优化了分离条件，实现同时分离三（乙基膦酸）铝原药中六种阴离子的目的。

对于工业用甲基叔丁基醚而言，其合成工艺复杂，杂质种类较多，其纯度及杂质含量测定要求严格，对分析仪器灵敏及稳定性极具考验。福立仪器采用GC9720Plus气相色谱仪，参考《SH/T 1550-2012业用甲基叔丁基醚(MTBE)纯度及杂质的测定 气相色谱法》中两种方案，分别对两组甲基叔丁基醚相关样本（样本来源于该标准起草单位）进行测定,以校正面积归一化法测定纯度。

赛默飞的离子阱技术有效解决了药物杂质研究难题，其高灵敏度和宽广的动态范围能够采集到药物中微量杂质的有效质谱信息；离子阱的多级质谱能力可以获得杂质的“指纹图谱”-- 离子树，结合强大的结构解析软件可以对工艺杂质或降解产物的结构进行深入有效的剖析；结合高效的色谱分离、深入的多级质谱分析和智能化的解析软件，赛默飞建立了基于离子阱质谱技术的药物杂质分析解决方案。

碳酸二苯酯和双酚A产生酯交换和缩聚反应,制得聚碳酸酯.聚碳酸酯耐压、透明性好,在机械制造、电子电器、军事及照明工业.安全与医疗器械等许多方面有着广泛的用途,是一种性能优良的工程塑料.聚碳酸酯的色泽与许多因素有关.由于原料碳酸二苯酯在制造过程中,一些沸点与之相近的杂质极易残留在产品里.要想得到高质量的聚碳酸酯,必须使其每一种杂质含量控制在100μ g/g以下.至今未见报道同时检测碳酸二苯酯中3种微量杂质的分析方法.因此,本文结合单位工艺研究建立了一种用液相色谱进行分析的方法.

利用双三元在线除盐技术，在保留原一维不挥发性流动相的基础上，对样品中的主化合物及杂质进行分离，达到较好的分离度，结合二维色谱柱切换技术实现在线脱盐，二维采用质谱兼容性流动相，将收集环中馏分脱盐后转入质谱，通过去卷积软件处理采集数据，可以了解寡肽样品电荷分布范围及其分子量。该方法重现性良好，自动化程度高，值得推广

三氟甲磺酸是一种有机超强酸，具有强腐蚀性和吸湿性，在医药合成和化工合成领域应用广泛，其纯度将直接影响下游产品的产率和质量。三氟甲磺酸的生产过程中使用到氟化氢、浓硫酸等试剂原料，直接导致了三氟甲磺酸成品中不可避免地残余一定量的氟化物、硫酸盐等杂质。因此，建立准确测定三氟甲磺酸中痕量杂质离子的分析方法，将有助于改善生产工艺，提高产品质量，成为有机氟化工行业的迫切需求。刘玉珍等采用离子对色谱-电导检测的方法分离测定了三氟甲磺酸及四氟硼磺酸等离子液体组分的含量。然而，方法以离子对试剂为流动相，小分子量的氟离子、氯离子等组分分离度不佳。李文[4]等建立了同时分离分析三氟甲磺酸及常见阴离子的离子色谱分析方法，以邻苯二甲酸氢钾为淋洗液，直接电导检测。方法实现三氟甲磺酸与常见阴离子的基线分离，但随着三氟甲磺酸基体浓度的增加，氟化物的分离测定逐渐受到干扰，甚至不能进行准确定量，故不适合于高浓度、高酸度三氟甲磺酸样品中杂质检定分析。本注解选用高容量IonPac AS18高效阴离子交换分析柱，以氢氧化钾溶液为淋洗液，梯度淋洗，实现了高浓度、高酸度三氟甲磺酸基体中痕量氟离子、氯离子和硫酸盐的准确测定。方法重复性较好，准确性较高。

世界各国的法规机构如EMA、ICH、FDA等都对基因毒性杂质做了明确的规定和要求。目前基因毒性列表中有1574种致癌物质。药品制备工艺中往往会存在溶剂残留问题。而这些残留的溶剂中有许多是基因毒性杂质。由于药品基质复杂，干扰大，因此采用GC-MS/MS中MRM（多反应监测）方式可以有效排除基质干扰，提高仪器的选择性和灵敏度。能够有效的监控药品中 3,4-二氯苯胺的残留量。

本研究展示了一种比较品牌和仿制非处方 (OTC) 对乙酰氨基酚药物中相关杂质的方法。该工作流程包括 Agilent InfinityLab 液相色谱/质谱选择性检测器 (LC/MSD iQ) 和Agilent 1290 Infinity II 液相色谱系统。本研究鉴定的杂质浓度低于使用 UV 能够可靠检出的浓度。Agilent LC/MSD iQ 可以轻松检出 OTC 药品中存在的低至皮克级柱上量 (ng/mL)的杂质。分析品牌和仿制 OTC 药中的杂质，并进行对比。该品牌药含有四种可检出杂质：4-氨基苯酚、RC-A、RC-B 和 RC-D，而仿制药含三种可检出杂质：4-氨基苯酚、RC-A 和 RC-B。即使对品牌药的分析显示存在更多检出杂质，但仿制药中这些杂质的浓度更高。两种 OTC 产品均按照 USFDA 指南[3] 生产，且杂质浓度远低于指南中规定的浓度：15 μ g/mL 或 0.03% API。在这些浓度下，UV 检测器无法可靠地定量这些杂质。此外，在两种 API 之间观察到的杂质谱差异可以归因于原材料来源以及制造过程中使用的合成和纯化工艺差异。

高纯氯化氢是集成电路生产中硅片蚀刻、钝化、外延、气相抛光、吸杂和洁净处理等工艺的重要材料，也可用于金属冶炼，光导通讯和科学研究等领域。随着大规模集成电路的发展，对氯化氢纯度的要求越来越高，除了应具有99.999%以上的纯度，对其中杂质的含量要求越来越苛刻，尤其要求严格限制碳氢化合物和碳氧化合物的含量，以防止硅片加工过程中碳的形成。之前我国大多从美、日等国进口电子级氯化氢，但近年来，我国电子工业所需的化学气体研制，在技术上已有不少突破和发展。国内也有单位已成功开发出相关的电子级氯化氢产品，但还远不能满足市场需求，市场前景广阔。

本文建立了 乙醇中挥发性杂质 的 GC测定方法。结果表明， 参照 中国药典的分析方法， 采用色谱柱SH-624 (30 m, 0.32 mm × 1.8 μm)分析 对照 溶液 b 乙醛和甲醇 的 分离度 大于 1.5，峰形和重现性良好，满足《中国药典》 需求 。此方法可为 乙醇中挥发性杂质 的测定 提供参考 。

精对苯二甲酸（PTA）是聚酯生产的主要原料之一，其中，4-CBA和p-TOL是PTA工艺反应中生成的主要杂质，其含量高低对聚酯产品质量影响较大。因此，4-CBA和p-TOL等杂质的检测对于PTA的质量控制具有重要意义。依据GB/T 30921.1-2014标准，使用高效毛细管电泳系统分析工业用精对苯二甲酸中的杂质，羧基苯甲醛（4-CBA）和对甲基苯甲酸（p-TPL）含量进行分离。实验结果验证了毛细管电泳Capel一次可以同时测定对苯二甲酸中的 4 -CBA 和 p -TOL, 杂质均获得较好分离，操作简便，结果准确,完全够满足对苯二甲酸生产质控和产品质量检测的需求。

左卡尼汀和其2个中间体杂质均为带正电荷化合物，因此我们首先选择使用CAPCELL PAK SCX色谱柱对其进行保留，并使用PDA检测器检测。由左卡尼汀杂质结构式可知，两杂质紫外吸收非常弱，因此我们使用质谱对左卡尼汀及其两杂质进行检测，并使用CAPCELL PAK CR 1:4色谱柱对其进行了保留和分离。使用CAPCELL PAK CR 1:4柱进行LC-MS分析，左卡尼汀、杂质1、杂质2间得到了较好分离结果。 在进行LC-MS分析时，由于带正电荷化合物的静电吸引作用，我们发现左卡尼丁及杂质2均有一定程度的残留。因此建议客户在分析前对进样浓度进行考察，杂质浓度建议设置为定量限浓度，左卡尼汀浓度设置为杂质浓度100倍，以避免残留的发生。

四甲基氢氧化铵（TMAH）是一种广泛用于半导体光刻工艺和液晶显示器（LCD）生产中形成酸性光阻的基本溶剂。由于其在此类高要求应用中的广泛使用，使得对TMAH纯度的检测变得越来越重要。由于具有快速测定各种工艺化学品中超痕量浓度待测元素的能力，电感耦合等离子体质谱仪（ICP-MS）已成为了质量控制不可缺少的分析工具。然而，解决由基体带来的多原子干扰和由于含有碳造成的基体抑制效应是非常重要的。在直接分析有机溶剂时这些问题就显得尤为突出。本应用报告证明了NexION® 300S ICP-MS去除干扰，从而在使用高温等离子体的条件下通过一次分析就能够对TMAH中全部痕量水平的杂质元素进行测定的能力。

药物杂质研究对于研究者来讲是一个具有挑战性的领域。该实验使用离子阱串联飞行时间分析器对国际计量局（BIPM）分发的CCQM（国际物质量咨询委员会）样品进行了杂质的定性分析，LC-PDA-ESI-IT-TOF的结果显示该样品含有种杂质成分。根据从不同串级质谱采集的精确质量，4种杂质被分别确认为3-甲基黄嘌呤；可可碱；咖啡因和三甲基黄嘌呤，定性结果也被其他参与对比的国际实验室所证实。第5种杂质相对更加复杂并详细研究了其结构和裂解途径。

全自动机械杂质度仪

通常情况下，蚀刻液由硫酸和过氧化氢配制而成。由于是与其他化学物质一起使用的，任何金属杂质的引入都将会对IC器件的可靠性产生不利影响，因此需要使用的硫酸具有高纯度和高质量。由于具有快速测定各种工艺化学品中超痕量浓度待测元素的能力，电感耦合等离子体质谱仪已成为了质量控制不可缺少的分析工具。然而，在传统的等离子体条件下，往往存在氩离子与基质成分结合产生多原子干扰的情况。动态反应池使用四级杆质量过滤器建立动态带通，是消除目标元素干扰物的一种强有力的校正技术。使用非反应气体的碰撞池技术也被证明是一种减少特定多原子干扰的简单可行的方法。本应用报告证明了NexION 300 ICP-MS去除干扰，从而在使用高温等离子体的条件下通过一次分析就能够对H2SO4中全部痕量水平的杂质元素进行测定的能力。

1.痕量元素分析2.基体干扰正交橄榄石结构的磷酸铁锂（LFP）型锂离子电池因其不含贵重元素、原料廉价、资源极其丰富等成本因素，而得到广泛研究与应用。磷酸铁锂的生产工艺可采用碳酸锂、草酸亚铁、磷酸二氢铵为原料按化学计量比充分混匀后，在惰性气氛中低温预分解，再经高温焙烧，研磨制得。原材料草酸亚铁，具有来源广泛，价格低廉等优点。因合成过程中需大量使用该原料，所以草酸亚铁中杂质元素的含量，对产出的电池阳极材料的品质具有很大影响，故检测其中杂质元素的含量具有实际应用价值。同时该材料含有大量铁元素，而铁元素在光谱中拥有大量谱线，对于其中杂质元素的分析须选择合理的分析波长。本文采用盐酸消解样品，通过ICP-5000直接测定了草酸亚铁中9种杂质金属元素的含量。

使用2D-LC-IT-TOF杂质鉴定系统由于无需将非挥发性缓冲盐转换为挥发性缓冲盐，因此，可以将药典的方法直接使用，大大节省了方法开发人员的时间，并且保证了杂质定性的准确度